Frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Ao 2006: 34 Principios activos 368 Especialidades Farmacuticas

Analgsicos Antipirticos Antiinflamatorios Antirreumticos Antigotosos Antiagregantes

Resfriado comn Queratolticos .

Felix Hoffmann is known for having synthesized acetylsalicylic acid (ASA) for the first time in a stable form usable for medical applications (August 10 1897). Bayer marketed this substance as Aspirin

Profa. Mercedes Salaices Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina Universidad Autnoma de Madrid

7 de Febrero 2012 The New York Times (1917) 1923 advertisement

Advertisement for Aspirin, Heroin, Lycetol, and Salophen

Evolucin del uso de AINEs en Espaa

(1992-2006)

Clasificacin de los AINES

34 principios activos y 368 especialidades farmacuticas

Grupo farmacolgico cidos: Salicilatos Enlicos: Pirazolonas Pirazolidindionas Oxicams

En 2006 se utilizaron, con cargo al SNS, 47 dosis diarias por 1.000 habitantes y da. Este uso es equivalente a si 5 habitantes de cada 100 tomaran diariamente un AINE. En estos datos no se contempla el uso de AINEs sin receta.

Frmaco prototipo cido acetilsaliclico Metamizol Fenilbutazona Piroxicam y meloxicam

Grupo farmacolgico Actico: Indolactico Pirrolactico Fenilactico Piranoidoactico Propinico Antranilico Nicotnico No cidos: Sulfoanilidas Alcanonas Paraaminofenoles

Frmaco prototipo Indometacina Ketorolaco Diclofenaco Etodolaco Naproxeno ibuprofeno Naproxeno, cido mefenmico Clonixina Nimesulida Nabumetona Paracetamol

Grupo farmacolgico COXIB (Inhibidores selectivos de la COX-2)

Frmaco prototipo Celecoxib Parecoxib Lumiracoxib Etoricoxib Rofecoxib (retirado) Valdecoxib (retirado)

Acciones farmacolgicas
Accin analgsica
PGE2

Acciones farmacolgicas
Accin analgsica
Accin farmacolgica Analgesia: Efi i Eficacia Usos clnicos

Accin antiinflamatoria + Accion antihiperalgsica En las astas dorsales, la PGE2 induce hiperexcitabilidad reduciendo l accin la i inhibidora i hibid de d la glicina

AINES

Opiaceos

M d d Moderada Cefalea, artralgias mialgias, dolores moderados Antitrmica, antiinflamatoria, antiagregante, uricosrica

I t Intensa Dolores viscerales dolores intensos Narcosis, sueo, dependencia, tolerancia

PGE2

Perifricamente, la PGE2 aumenta la excitabilidad de los nociceptores, facilitando la activacin de canales de Na+
Florez, 5 Edicin

Otras acciones:

Acciones farmacolgicas
Accin analgsica s Accin antitrmica LPS IL-1 PG Accin antiinflamatoria

Acciones farmacolgicas
Accin analgsica Accin antitrmica Accin antiinflamatoria Accin uricosrica
Fenilbutazona, salicilatos (dosis altas) Aspirina (dosis bajas)

Fiebre

- Todos los AINEs son analgsicos y antipirticos - Todos excepto paracetamol son antiinflamatorios - Algunos (indometacina y piroxicam) tienen mucha actividad antiinflamatoria

Accin antiagregante plaquetaria

Raju et al. Am J Med 124:621-629,2011

Ischemic cardiovascular events in participants treated with and without aspirin.

100,076 patients

Estmulos fisiolgicos AA COX-1 constitutiva

Estmulos inflamatorios
Macrfagos/otras clulas

Citocinas: Il-1, TNF-

COX-2 inducible

AINES
TXA2 plaquetas
PGI2 G Endotelio Mucosa gstrica Intestino, etc

Aspirin prevents deaths, myocardial infarction, and ischemic stroke when used in the primary prevention of cardiovascular disease.

PGE2 G rin
Mucosa gstrica, etc

P t Proteasas

PG PGs

Otros mediadores inflamatorios

Funciones fisiolgicas

Inflamacin

Efectos colaterales

Efectos antiinflamatorios

Selectividad relativa de AINES por COX-1 y COX-2

Los AINEs no selectivos bloquean ambos canales

(mediante la unin a la Arg 120)

Slo la aspirina bloquea irreversiblemente la COX-1 (acetila Ser 530 de COX-1) y menos la COX-2 (acetila Ser 516 de COX-2)
CITOSOL

COX-1

COX-2

Ser (516) Arg (120) Punto de unin no selectivo Iso (523) Ser (530) Canal ms ancho Arg (120) Val (523) Punto de unin en el bolsillo lateral

cido araquidnico

Antman, E. M. et al. Circulation 2005;112:759-770

RETICULO ENDOPLASMICO

Copyright 2005 American Heart Association

Adaptado de Rang y Dale (2003)

Los AINEs selectivos por la COX-2 bloquean el canal de la COX-2, pero pueden ser demasiado grandes para entrar en el canal de la COX-1
Lumiracoxib>etoricoxib>rofecoxib>valdecoxib>>celecoxib
CITOSOL

Efectos adversos AINEs

Los AINES causan el 46,3 % de los ingresos

hospitalarios por efectos adversos de frmacos

COX-1

COX-2
Aspirina
Efectos adversos

31% 50,2% 53,7% 3,3% 46,5%

0 10 20 30 40 50 60

Punto de unin no selectivo Canal ms ancho

Punto de unin en el bolsillo lateral

Intoxicaciones Fracaso teraputico

15,3%

Resto AINES Resto de frmacos

% de ingresos hospitalarios por frmacos

RETICULO ENDOPLASMICO
Adaptado de Rang y Dale (2003)

Datos de Josep Ribas. Hospital Cnico de Barcelona

Efectos adversos AINEs

Gastroerosivos (gastropata por AINEs, nuseas,
vmitos, gstritis, diarrea, lceras gstricas o duodenales, hemorragias digestivas) (34-46 %).

Paracetamol y Coxib apenas los produce. El resto de AINES los producen en mayor o menor medida. El riesgo aumenta con:

AINEs potentes De accin prolongada Dosis altas Tratamientos largos Uso de varios simultneamente Cuando se asocian con esteroides o anticoagulantes
Figure 14-3 The risk of gastrointestinal complications with various non-steroidal anti-inflammatory drugs. The risk is shown relative to ibuprofen (relative risk = 1). Ibuprofen, given in a dose of 1200 mg daily, itself carries a risk double that of placebo. The lines represent 95% confidence intervals. (From a figure by Hawkey, 2001; data derived from a meta-analysis of 12 comparative studies in Henry et al., 1996.)
Downloaded from: StudentConsult (on 15 February 2010 04:59 PM) 2005 Elsevier

Mecanismo de la gastrotoxicidad
LESIN EPITELIAL
Efectos directos Retrodifusin de H+ Metabolismo oxidativo Secrecin S i cida id Secrecin de moco Secrecin de HCO3Flujo sanguneo a la mucosa Proliferacin epitelial E Expresin i de d molculas l l de d adhesin Adherencia de neutrfilos Isquemia microvascular Liberacin radicales libre/proteasas Efectos por inhibicin de COX

Profilaxis de la gastrotoxicidad
LESIN MICROVASCULAR
PG, Leucotrienos Citocinas

Identificar los pacientes de alto riesgo Utilizar AINEs con proteccin entrica Utilizar Misoprostol, omeprazol o antihistamnicos H2

Efectos adversos AINEs

Gastroerosivos (gastropata por AINEs,
nuseas, vmitos, diarrea, lceras gstricas o duodenales, hemorragias digestivas).

Efectos adversos AINEs

Gastroerosivos (gastropata por AINEs,
nuseas, vmitos, diarrea, lceras gstricas o duodenales, hemorragias digestivas).

Reacciones de hipersensibilidad:
-urticaria, eritema, petequias, fotosensibilidad, shock anafilctico (pirazolonas)

Reacciones de hipersensibilidad Alteraciones renales (reduccin de la funcin renal,

retencin de agua y sodio, edemas, toxicidad renal crnica)

Alteraciones renales (reduccin de la funcin

renal, retencin de agua y sodio, edemas, toxicidad renal crnica)

Alteraciones hepticas (paracetamol) Alteraciones respiratorias (asma) Alteraciones hematolgicas

Alteraciones hepticas (paracetamol) Alteraciones respiratorias (asma) (AAS) Alteraciones hematolgicas (agranulocitosis con
fenilbutazona, dipirona; anemia aplsica con fenilbutazona, indometacina, diclofenaco; anemia hemoltica con cido mefenmico, AAS e ibuprofeno)

Efectos adversos de los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2 Efecto

Gastrointestinales Alteraciones hepticas Alteraciones hematolgicas Alteraciones renales Reacciones de hipersensibilidad

Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 Inhibitors. VIGOR Trial
(Mukherjee et al., JAMA. 2001;286:954-959)

8076 pacientes con artritis reumatoide

Inhibidores no selectivos
Si Si Si Si Si

Inhibidores selectivos
No No No Si ?

Efectos adversos: hipertensin arterial, insuficiencia cardiaca, insuficiencia ventricular izquierda infarto de miocardio

Figure 1. Time to Cardiovascular Adverse Event in the VIGOR Trial Relative risk (95% confidence interval) = 2.38 (1.39-4.00); P<.001. VIGOR indicates (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research).

Incidencia de acontecimientos trombticos en el ensayo clnico APPROVe (tomado de Bresalier et al. 2005)
Acontecimiento Cardiovascular Acontecimientos cardiacos Infarto Muerte sbita Angina inestable Accidentes cerebrovasculares Rofecoxib (N=1287)
(Incidencia por 100 aos-p)

Placebo (N=1299)
(Incidencia por 100 aos-p)

RR (IC 95%)

46 (1,50) 23 3 7 15 (0,49)

26 (0,78) 12 3 4 7 (0,21)

2,8 (1,4-5,5)

2,3 (0,9-6,7)

1 de octubre de 2004
NOTA INFORMATIVA de la Agencia Espaola del Medicamento: Ref. 2004/10 - COMUNICACIN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS
.

Consequences of COX inhibition for prostacyclin and thromboxane A2 production in normal and atherosclerotic arteries
Antman, E. M. et al. Circulation 2005;112:759-770

Suspensin de comercializacin de ROFECOXIB (VIOXX y CEOXX).

La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios Sanitarios, a solicitud del laboratorio titular, y en coordinacin con el resto de agencias de la Unin Europea, ha procedido a suspender la comercializacin de las especialidades farmacuticas VIOXX y CEOXX, cuyo principio activo es ROFECOXIB. Esta decisin ha venido precipitada por los resultados de un ensayo clnico en el que se demuestra que rofecoxib en tratamientos prolongados

Platelets: COX-1 Endothelial cells: COX-1 , COX-2

incrementa el riesgo de accidentes cardiovasculares graves

(especialmente infarto agudo de miocardio e ictus) en comparacin con placebo

Copyright 2005 American Heart Association

Valdecoxib (Bextra) presenta un riesgo aadido de reacciones cutneas graves y potencialmente fatales

Recomendaciones de la Agencia Europea del Medicamento sobre el uso de Coxib

(2005) Contraindicados en pacientes con patologa coronaria isqumica o cerebrovascular y en pacientes con arteriopata perifrica. Usarlos con precaucin en pacientes con factores de riesgo de enfermedad coronaria (hipertensin,
diabetes, hipercolesterolemia, tabaquismo). Etoricoxib est contraindicado en pacientes hipertensos

Prescribir la dosis mas baja durante el periodo de tiempo mas breve posible Alerta a las reacciones cutneas. Deben interrumpirse ante
la primera manifestacin de reaccin cutnea adversa

Estimates of rate ratios for non-steroidal anti-inflammatory drugs compared with placebo

31 trials 116429 patients

Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086

Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086

2011 by British Medical Journal Publishing Group

Estimates of rate ratios for non-steroidal anti-inflammatory drugs compared with placebo.

Efectos adversos AINEs

Gastroerosivos (gastropata por AINEs, nuseas, vmitos,
diarrea, lceras gstricas o duodenales, hemorragias digestivas).

31 trials 116429 patients

Reacciones de hipersensibilidad (urticaria, eritema, petequias,

fotosensibilidad, shock anafilctico)

Cardiovascular risk needs to be taken into account when prescribing ibi any non-steroidal t id l antiinflammatory drug.

Alteraciones hepticas (paracetamol) Alteraciones renales (reduccin de la funcin renal, retencin de agua y
sodio, edemas, alteraciones cardacas, toxicidad renal crnica)

Alt Alteraciones i respiratorias i t i (asma) Alteraciones hematolgicas (agranulocitosis con pirazolonas; anemia
aplsica con fenilbutazona, indometacina, diclofenaco; anemia hemoltica con cido mefenmico, AAS e ibuprofeno

Incremento del riesgo cardiovascular (celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, diclofenaco, ibuprofeno.) Reacciones cutaneas graves -eritema multiforme, dermatitis
exfoliativa, sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica,
Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086
2011 by British Medical Journal Publishing Group

(valdecoxib)

Efectos adversos de los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2 Efecto

Gastrointestinales Alteraciones hepticas p Alteraciones hematolgicas Alteraciones renales Reacciones de hipersensibilidad Incremento riesgo cardiovascular

Inhibidores no selectivos
Si Si Si Si Si Si?

Inhibidores selectivos
No No No Si Si Si

INDICACIONES TERAPUTICAS de los AINEs

Analgesia moderada Antipiresis AAS (no en nios), paracetamol, ibuprofeno Antirreumticos (artritis reumatoide, fiebre reumtica, osteoartritis, espondilitis) COXIB, otros AINEs Profilaxis cardiovascular AAS Ataque agudo de gota indometacina, fenilbutazona, piroxicam Resfriados (por su accin antitrmica y analgsica) Cierre del conducto arterioso indometacina Dermatologa (AAS es queratoltico) Prevencin cncer colorectal (AAS, COXIB )

Burn et al., The Lancet, Early Online Publication, 28 October 2011 doi:10.1016/S0140-6736(11)61049-0

1000 patients Ten years

Recomendaciones para el uso de AINEs en funcin del riesgo cardiovascular y gastrointestinal

Riesgo gastrointestinal Riesgo cardiovascular Bajo Bajo AINEs Intermedio AINEs + IBP COXIB Elevado COXIB + IBP

Elevado

AINEs + IBP

AINEs + IBP Evitar AINEs y COXIB

IBP : Inhibidores de la bomba de protones Adaptado de Farmacologa Humana. Flrez. 5 Ed.