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SOP/QA-/1 QA 4 5 Version 1

Documento para revisión: Fecha VALIDACIÓN DE LIMPIEZA
1. Introducción:

La validación o calificación de limpieza es la generación de evidencia documentada que demuestra que una operación de limpieza es consistentemente capaz de limpiar a predeterminados niveles de limpieza. Es un importante mecanismo para proteger los productos farmacéuticos de la contaminación cruzada. Las instalaciones de fabricación de líquidos serán validadas basado sobre el enfoque de la matriz donde se seccionará por el criterio de peor caso.
2. Objetivo:

Este ejercicio tiene por objeto validar las instalaciones de fabricación de líquidos a fin de garantizar que los procedimientos de limpieza remueven consistentemente residuos de activos farmacéuticos de las instalaciones de fabricación y equipo a predeterminados niveles de aceptación. Este ejercicio no es aplicable a la limpieza para operaciones no rutinarias tales como derrames o rupturas durante la fabricación.

3. Alcance

Se validará el procedimiento seguido para la limpieza de los equipos de fabricación y locales. Los siguientes equipos que entran en contacto directo con los activos son críticos y serán considerados durante la validación: Recipiente de fabricación de líquidos, bomba peristaltica de llenado. El otro equipo usado durante la fabricación, pero que no entran en contacto con los activos no se considerarán durante la validación. 4. Equipo de Validación: Nombre: Designación Gerente Producción QA Executive Responsabilidades de Drawing validation protocols,Execution of protocol(Cleaning of equipment as per SOP),selection of worst case scenario Co-ordinating the selection of worst case scenario,analytical support(sampling,testing),documentation of results Approval of validation protocols

QA Manger

5. Productos cubiertos bajo el ejercicio:

La siguiente es una lista de productos fabricados en las instalaciones/equipo cubiertos por este ejercicio: Give List

6. Lista de los equipos: La siguiente es una lista de los equipos cubiertos bajo este ejercicio:

Equipo Recipiente de granel Tubería Bomba peristáltica Máquina llenadora Bomba llenado Tubería silicón de de

Asset No.

Producto A

Producto B

Producto C

PNO de referencia

PNO evaluado

1 1 P X Line 1

Equipo usado durante la fabricación de los productos A y C. Las matices pertinentes se dan para cada fabricación del producto junto con la clave al final de la table.
7. Procedimiento de limpieza: El siguiente procedimiento de limpieza

común ha sido racionalizado para la limpieza del equipo: a) Limpie la superficie del recipiente usando chorros de agua desmineralizada. b) Lave con agua caliente seguida por lavado de agua desmineralizada. Give steps in brief Este ejercicio de validación de limpieza incluye los productos en contacto con el equipo – por ejemplo, tanques de solución, tanques de reposo, bombas de llenado-. Este ejercicio de validación de limpieza no incluye equipos que equipos que no entran en contacto con el producto como por ejemplo, superficies externas de equipos cerrados, bombas peristálticas , sistemas de desecho.

Antes de comenzar este ejercicio, se han revisado todos los procedimientos de limpieza para asegurar que el procedimiento está bien definido, reproducible y puede validarse. Es también claro si se necesita un tratamiento diferente para un producto en particular. Cada procedimiento de limpieza fue revisado para parámetros tales como definiciones ambiguas de la limpieza del lugar y el equipo, instrucciones de desamblado y ensamblado, elementos auxiliares de la limpieza, concentración de los agentes de limpieza, número de lotes consecutivos, antes de la limpieza, tiempo máximo entre el uso del equipo y la limpieza, definición de parámetros clave tales como la calidad del agua, temperature, duración, número de ciclos de enjuague (mínimos y máximos), secado (sise require), etc. Las referencias de los PNOs pertinentes se mencionan en la tabla anterior.
8. Enfoque de la validación:

Se ha elegido el enfoque de matriz ya que el mismo procedimiento de limpieza se sigue para todo el equipo y las areas independientemente de los productos fabricados en las instalaciones. Se eligió el peor caso de contaminate, recipient y equipo para validar el procedimiento de limpieza. El enfoque sencillo por ejemplo de validar cada pieza del equipo para cada producto manufacturado es impractico debido a que están involucrados un gran número de productos. El enfoque de matriz permite que la validación se enfoque en los productos más críticos.

9. Identificación del compuesto marcador:

La matriz identificación del marcador se prepara para identificar el compuesto marcador.

Producto Producto A Producto B Producto C

Tamaño de lote

dosis (mg/día)

Ingrediente( s) activo (s)

Solubilidad (mg/ml)

Toxicidad Baja Alta media

Afinidad No Si No

Se eligirá el producto que es menos soluble, más tóxico y que tiene una afinidad para los materiales del equipo como el compuesto marcador. Se puede elegir más de uno. Si se usa detergente o agentes de limpieza, se deben realizar estudios de residuo y deben usarse como una sustancia marcadora adicional. 10. Selección de peor caso - Justificación - Peor caso del contaminante (activo)—Nombre----- Debido a que es ligeramente soluble en agua. - Peor caso del producto-----Debido a su tamaño de lote pequeño. - Peor caso de equipo-----Recipientes de fabricación, bombas de llenado (Las mangas de FBD son producto dedicado (para tabletas) por lo tanto tales partes no son críticas así que el criterio de aceptación para tales partes sera “visualmente limpio, seco y sin color” mientras se esté validando el proceso de limpieza.
11. Métodos de muestreo: Se usarán los siguientes métodos:

a) Inspección visual. b)Hisopeado directo sobre la superficie c) Análisis de la solución de enjuague El primero debe hacerse. Se puede elegir b o c, pero se prefiere el hisopado. Como es impráctico hisopear el 100% del area del equipo de fabricación, se definieron los puntos de muestreo y se dan en el diagrama siguiente: Diagram to be given

12. Determinación del area total común de la superficie en contacto con el

producto Cada equipo se midió y el equipo complicado se descompuso en figuras geométricas para poder realizar el cálculo. Equipo: PNO limpieza: de Superficie contaco con producto: Bowl, beater,lid en el Área de la superficie en contacto con el producto: 36,660 cm²

PLM(300 kg)

Total del área de la superficie de los equipos en contacto con el producto:

79,110 cm²

13. Variables en el proceso de limpieza: A) Temperatura del agente de limpieza: Generalmente se supone que el proceso de limpieza se mejorará incrementando la temperature del agua para promover la solubilización del material. El peor caso se ha validado donde se ha usado el agua por debajo de la temperatura establecida B) Duración de los enjuagues y volumen/Caudal del flujo: Una mayor duración así como un flujo más rápido aumenta la probabilidad de que se remueva el contaminante residual. Por lo tanto, se estudiaron la duración de los enjuagues y volumen/caudal de flujo más bajos de los indicados por el procedimiento C) Número de lavados/Ciclos de enjuague: Se dió un enjuague menos del procedimiento normal durante las corridas de validación. D) Tiempo entre uso y limpieza: Los procedimientos de limpieza estipulan los plazos máximos permisibles entre el uso del equipo y la limpieza. Se realizó un peor caso donde el plazo fue más del tiempo estipulado. E) Limpieza solo después de campañas: En el procedimiento de limpieza está definido el número máximo de lotes que comprenden una campaña y un tiempo máximo permisible lo cual incluye una campaña y las operaciones de limpieza. La validación de limpieza se hará después de 3

campañas consecutives cada una con diferente número de lotes y períodos de tiempo. F) Eficiencia del operador: Se ha abordado La consistencia de la limpieza entre dos operadores de limpieza. Los operadores han sido capacitados en las operaciones de limpieza y los registros se encuentra en ------------------------------------------14. Métodos analíticos de prueba:

El método analítico de prueba se ha validado y se encuentran en -----------La eficiencia del método de muestreo también se ha incluido en la validación del método. Se ha validado la técnica de hisopado para: - el solvente más efectivo para cada compuesto marcador.

el porcentaje del residuo del producto que el procedimiento de hisopado recobró para cada equipo del material bajo prueba Las condiciones de almacenamiento y el tiempo límite entre el muestreo y la prueba. El area de prueba recomendada para el hisopo es de 100 cm²

7. Límites y criterios de aceptación: A) No más de 10 ppm de cualquier producto debe encontrse en el siguiente producto (Ejemplo de cálculo): 10 ppm es equivalente a 10 mg en 1 kg 500 mg de cumpuesto x en 50 kg del compuesto y El criterio de aceptación sera no más de 500 mg de compuesto x en 50 kilos del lote del producto C. B) No más de 1/1000 (0.1%) de la dosis diaria estándar del contaminante debe aparecer en la dosis diaria estándar del siguiente producto. Ejemplo: 1/1000 del compuesto x, es 1/1000 de 5 mg = 5 microgramos

Dosis diaria estándar del producto C = 2 mg Criterio de aceptación: No más de 5 microgramos del compuesto x deben aparecer en 2 mg del producto C.
8. Revisión de la validación de limpieza:

Se realizará una vez cada tres años para confirmar que las operaciones de limpieza permanecen en estado validado. 17. Revalidación de limpieza: La revalidación o recalificación de los procesos de limpieza se realizará por cambios importantes o fallas identificadas durante el monitoreo de la validación de limpieza.

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