CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS Compounds used in treatment of diseases ANTIMICROBIAL AGENTS Compounds used in treatment of microbial diseases CATEGORIES OF ANTIMICROBIAL

AL AGENTS Antibiotics : biologically produced by microbes Synthetic Semi-synthetic : other chemical groups are added a nucleus of antibiotic ANTIBIOTIC: Chemical produced by a microorganism that kills or inhibits the growth of another microorganism ANTIMICROBIAL AGENT: Chemical that kills or inhibits the growth of microorganisms Disinfectant: antimicrobial agentused only on inanimate objects Pasteurization: destruction of all disease-producing microorganisms or reduction in spoilage microorganisms Sterilization: killing or removal of all living organisms and their viruses Chemotherapeutic agent: antimicrobial agent that can be used internally CHARACTERISTICS OF ANTIBACTERIAL AGENTS: 1.Selective Toxicity Inhibit growth of bacteria without damage to host Due to differences between bacterial and human cells at four major sites: o Cell wall o Cell membrane o Ribosomes o Nucleic acids 2. Spectrum of Activity Broad Spectrum: Active against both gram-positive and gram-negative bacteria e.g. tetracycline, quinolones. Narrow spectrum: Active against one or very few types of bacteria Vancomycin for Staph. & Enterococci. Metronidazole- antiamoebic and antiprotozoal 3. Cidal vs Static Bactericidal Agents that kill bacteria

 Are useful in life-threatening infections Also useful in patients with low WBC count Bacteristatic Agents that inhibit but do not kill bacteria Bacteria may grow again when drug is withdrawn Host defences are needed to kill bacteria In large doses may become bactericidal *Beberapa antibiotik dapat menjadi bakteriostatik dan bakterisidal, tergantung pada durasi, dosis paparan dan keadaan bakteri menyerang. Sebagai contoh, aminoglikosida, fluoroquinolones, dan metronidazol mengerahkan tergantung konsentrasi karakteristik membunuh; tingkat mereka membunuh meningkat dengan meningkatnya konsentrasi obat. ANTIMICROBIALS: MECHANISMS OF ACTION

SITE OF ACTION OF INHIBITORS OF CELL WALL SYNTHESIS

A: BETA LACTAMS Have a beta-lactam ring in their molecule (all bactericidal) Penicillins Cephalosporins Carbapenems Monobactams B: GLYCOPEPTIDES Vancomycin & Teicoplanin C: CYCLOSERINE & BACITRACIN A: BETA LACTAMS 1. Penicillins Act by inhibiting cross-linking of peptidoglycan by binding with penicillin binding proteins (PBPs) on the cytoplasmic mamebrane leads to : Accoridng to type of PBPs cell lysis ovoid cell filament cellAccoridng to type of PBPs 2. Cephalosporins Inhibit cross-linking of peptidoglycan Majority are produced by molds of genus cephalosporium Advantage over Penicillins Broad range of activity Less susceptibility to b-lactamases Fewer hypersensitivity reactions 3. Carbapenems (imipenem, meropenem) Broadest activity of the b-lactams G+ve, G-ve and anaerobes Marked resistance to b-lactamases 4. Monobactams Selective activity against G-ve bacilli including Pseudomonas Resistant to most b-lactamases B: GLYCOPEPTIDES Block the formation of precursors of peptidoglycan Vancomycin - bactericidal against G+ve. Drug of choice against MRSA C: CYCLOSERINE & BACITRACIN Cycloserine - second-line anti-TB drug

Bacitracin

- for superficial skin infections

SITE OF ACTION OF INHIBITORS OF CELL MEMBRANE FUNCTIONS A. Antibacterials A few drugs in this group Due to structural similarity of bacterial and human cell membranes Polymyxins disrupt phospholips leakage of cell contents. B. Anti-fungals 1. Polyenes Act by binding with ergosterol in cell membrane large pores leakage of cell contents Nystatin, amphotericin-B, candicidin, trichomycin 2. Imidazoles Act by inhibiting ergosterol synthesis Clotrimazole (Canesten) - Topical agents Ketoconazole Fluconazole SITE OF ACTION OF INHIBITORS OF PROTEIN SYNTHESIS

Selective toxicity is due to differences in ribosomes In human cells 80S = 60S & 40 S subunits Bacterial cells 70S = 50S & 30S subunits A. Drugs that act on 30S subunit 1. Aminoglycosides Streptomycin Gentamicin/Amikacin Change shape of 30S portion & blocks initiation of translation Are bactericidal Are toxic for kidneys and ears Poorly absorbed from GIT given by injections

2. Tetracyclines - Doxycycline Minocycline Block attachment of tRNA to mRNA-ribosome complex Are bacteriostatic against G+ve & G-ve bacteria mycoplasma, chlamydiae and rickettsiae Cause staining of teeth in young children

B. Drugs that act on 50S subunit 1. Chloramphenicol Inhibit formation of peptide bond Bacteriostatic / Bactericidal Causes bone marrow suppression aplastic anaemia 2. Macrolides Erythromycin,Clarythromycin, Azithromycin Prevent movement of ribosome along mRNA Bacteriostatic One of the least toxic drugs SITE OF ACTION OF INHIBITORS OF NUCLEIC ACID SYNTHESIS A. Inhibitors of mRNA synthesis Rifampicin Inhibits mRNA synthesis by affecting DNA-dependent polymerase of bacterial cell without affecting human cells First-line anti-TB drug. B. Inhibitors of DNA synthesis 1. Quinolones (naldixic acid) Inhibit DNA gyrase which maintains the supercoiling of closed circular DNA Are broad spectrum bactericidal 2.Fluroquinolones Ciprofloxacin,Ofloxacin, Sparfloxacin Are broader spectrum than quinolones Damage growing bones so not given to pregnant women and young children.

UNCERTAIN MECHANISMS OF ACTION Isoniazid (INH), Ethambutol, Pyrazinamide Are first line anti-TB drugs Metronidazole (Flagyl) Probably inhibit DNA synthesis Bactericidal against G-ve anaerobes and Protozoa (Giardia and Trichomonas) Chemoprophylaxis Is the use of antimicrobial agents to prevent infections as: A. In normal persons exposed to pathogens Rifampicin 600 mg twice daily during outbreaks of meningitis. Isoniazid (INH) to prevent TB in those recently infected. Tetracycline to prevent plaque B. In persons with high susceptibility to infections Opportunistic infections in immunosuppressed persons like AIDS Recurrent urinary tract infections (UTI ) Congenital and rheumatic heart diseases C. Prior to Surgery Tooth extraction to prevent endocarditis Colorectal surgery to prevent peritonitis and wound infections

ANTIMICROBIAL RESISTANCE Relative or complete lack of effect of antimicrobial against a previously susceptible microbe Increase in MIC Mekanisme Resistensi 1. Mencegah akses 2. Menghilangkan agen antimkroba dari sel menggunakan efflux pump 3. Inanktivasi agen anti mikroba melalui modifikasi dan degradasi. 4. Modifikasi dari target antimikroba

MEKANISME RESISTENSI

KHUSUS SARANA UNTUK MENCAPAI RESISTEN Penghancuran cincin beta-laktamase oleh enzim. Dengan cincin beta-laktam hancur, antibiotik tidak akan lagi memiliki kemampuan untuk mengikat PBP (Penisilin-mengikat protein), dan mengganggu sintesis dinding sel.

CONTOH

Enzimatik

Resistensi staphylococi terhadap penisilin; Resistensi Enterobacteriaceae terhadap penicllins, sefalosporin, dan aztreonam

Perubahan sasaran

Perubahan pengikat protein penisilin Perubahan Mutasi untuk PBPs asli atau akuisisi PBPs berbeda akan menyebabkan ketidakmampuan antibiotik untuk mengikat PBP dan menghambat sintesis dinding sel

Resistensi terhadap methicillin staphylococci dan oksasilin

Penurunan serapan

Menurun nya pembentukan saluran Porin Karena ini adalah di mana betalaktam menyeberangi membran luar untuk mencapai PBP dari bakteri Gram-negatif, perubahan dalam angka atau karakter dari saluran ini dapat mengurangi penyerapan Betalactam

Enterobacter aerogenes Ketahanan, Klebsiella pneumoniae dan Pseudomonas aeruginosa terhadap imipenem

Perubahan sasaran

Perubahan dalam struktur molekul komponen dinding sel prekursor menurun mengikat vankomisin sehingga sintesis dinding sel mampu untuk melanjutkan.

Resistensi terhadap vankomisin enterococci

Enzimatik modifikasi

Enzim mengubah Memodifikasi berbagai situs pada molekul aminoglikosida sehingga kemampuan dari obat ini untuk mengikat ribosom dan sintesis protein berhenti sangat berkurang atau hilang sama sekali.

Resistensi beberapa bakteri negatif Gram-positif dan Gram untuk aminoglikosida

Penurunan serapan

Perubahan angka atau karakter saluran Porin (melalui aminoglikosida yang melintasi membran luar untuk mencapai

Perlawanan dari berbagai bakteri Gram-negatif untuk aminoglikosida

ribosom dari bakteri gram negatif) sehingga penyerapan aminoglikosida berkurang.

Perubahan sasaran

Modifikasi protein ribosomal atau rRNA 16. Ini mengurangi kemampuan aminoglikosida untuk berhasil mengikat dan menghambat sintesis protein

Resistensi Mycobacterium spp terhadap streptomisin

Perubahan sasaran

Modifikasi protein ribosomal atau rRNA 16. Ini mengurangi kemampuan aminoglikosida untuk berhasil mengikat dan menghambat sintesis protein

Resistensi Mycobacterium spp terhadap streptomisin

Penurunan serapan

Perubahan pada membran luar mengurangi penyerapan obat dan / atau aktivasi pompa yang menghilangkan kuinolon sebelum konsentrasi intraseluler cukup untuk metabolisme DNA menghambat.

Perlawanan Gram negatif dan staphylococci (penghabisan mekanisme saja) untuk berbagai kuinolon

Perubahan sasaran

Perubahan subunit girase DNA menurunkan kemampuan kuinolon untuk mengikat enzim ini dan mengganggu proses DNA

Gram negatif dan Gram positif ketahanan terhadap kuinolon berbagai

RESISTENSI DIPEROLEH MELALUI MUTASI DAN TRANSFER GEN HORIZONTAL

REMEMBER!

SPECTRUM OF ACTIVITY

KASUS Sebagai contoh, kita tahu bahwa resistensi methicillin Staphylococcus aureus ini terutama disebabkan perubahan yang terjadi pada protein penisilin mengikat (PBP), yang merupakan protein yang beta-laktam antibiotik mengikat dan menonaktifkan untuk akibatnya menghambat sintesis dinding sel. Perubahan ini sebenarnya diberikan oleh ekspresi mec Sebuah gen tertentu dalam beberapa strain dari bakteri ini, yang diduga telah disebabkan oleh penggunaan berlebihan penisilin. Ekspresi ini mec hasil gen A dalam sebuah PBP alternatif (PBP2a) yang memiliki afinitas rendah untuk paling -laktam antibiotik, sehingga memungkinkan strain untuk mereplikasi di hadapan methicillin dan antibiotik yang terkait. Gangguan penisilin-mengikat protein (PBPs) menyebabkan afinitas berkurang betalaktam antibiotik (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, S. pneumoniae, Neisseria gonorrheae, Grup A streptococci, Listeria monocytogenes) Perubahan lapisan peptidoglikan dan ketebalan dinding sel mengakibatkan aktivitas berkurang dari vankomisin: Vankomisin-resistant S. aureus Perubahan prekursor vankomisin mengurangi aktivitas vankomisin: Enterococcus faecium dan E. faecalis Perubahan dalam subunit dari girase DNA mengurangi aktivitas fluoroquinolones: Banyak bakteri Gram-negatif Perubahan dalam subunit dari topoisomerase IV menyebabkan aktivitas berkurang dari fluoroquinolones: Banyak bakteri Gram positif, terutama S.auerus dan Streptococcus pneumoniae Perubahan RNA polimerase yang menyebabkan aktivitas berkurang dari rifampisin: Mycobacterium tuberculosis