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-lactmicos y otros antibiticos activos en la pared y membrana celulares

McDonough Ivonne Medrano Medina Mariana Meza Ferro Alejandro Miranda De Robles Enrique Montao Mattar Roberto

Penicilinas
Las

penicilinas comparten caractersticas qumicas, mecanismos de accin, farmacologa y particularidades inmunitarias con las cefalosporinas, monobactamicos, carbapenemicos e inhibidores de la -Lactamasa. Todos estos son compuestos -lactmicos, son llamados as por su anillo Lactamico.

Estructura qumica de penicilina.


Todas las penicilinas tienen esta estructura bsica (A) Anillo de Tiazolidina (B) Anillo B Lactamico La hidrolisis del anillo Lactamico B por las lactamasas B bacterianas da como producto el acido peniciloico, el cual carece de actividad antibacteriana.

Clasificacin.
Los

radicales de la fraccin de acido 6aminopenicilanico determinan las propiedades farmacolgicas y antibacterianas esenciales de las molculas resultantes. Penicilinas. (penicilina G) Penicilinas anti estafiloccicas (Nafcilina) Penicilinas de Espectro ampliado (ampicilina)

Penicilinas (penicilina G)
Tienen

la Mxima actividad contra los microorganismos gram positivos, cocos gram negativos y anaerobios no productores de BLactamasas Poca actividad contra los bacilos gram negativos y son susceptibles de hidrolisis por B-Lactamasas.

Tienen

Radical.

Alta

Actividad contra bacterias Gram positivas. Poca Actividad contra bacterias gram negativas. Lbil al acido, es destruida por la B-Lactamasa. Se une a protenas en un 60%.

Penicilinas anti estafiloccicas (Nafcilina)


Estas

penicilinas son resistentes a la BLactamasa de los estafilococos. Tienen actividad contra estafilococos y estreptococos, pero no contra enterococos, bacterias anaerobias, cocos y bacilos gram negativos.

Radical

Unin

dbil a las protenas (90%), resistente a la B- Lactamasa de estafilococos.

Penicilinas de Espectro ampliado (ampicilina)


Estos

farmacos conservan el espectro antibacteriano de la penicilina y tienen mejor actividad contra microorganismos gram negativos, al igual que las penicilinas son relativamente susceptibles a las B-Lactamasas.

Radical

Similar

a la penicilina G (destruida por la B-Lactamasa) pero estable en presencia del acido y mas activa contra bacterias gram negativas. La carbenicilina tiene un grupo COOHNa en lugar del NH2

Mecanismo de Accin.
Inhiben

la proliferacin bacteriana por interferencia con la reaccin de transpeptidacion en la sntesis de la pared celular. pared celular esta constituida por un complejo de polisacridos y polipptido, el peptidoglucano. El polisacrido contiene azucares alternantes (NAcetil glucosamina y N-Acetilmuramico)

La

Mecanismo de Accin

Un pptido de 5 aminocidos esta enlazado con el azcar acido N-AcetilMuramico, que termina en D-alanil D-Alanina. La protena de unin de penicilina(PBP) retira la alanina lateral en el proceso de formacin del enlace cruzado con un pptido cercano. Estos enlaces dan a la pared estabilidad y rigidez estructural.

Mecanismo de Accin.

Los Antibiticos B-Lactamicos se unen covalentemente al sitio activo de la PBP, lo que inhibe la reaccin de transpeptidacion y detiene la sntesis de peptidoglucanos por lo que la clula muere.

Los antibiticos B-Lactamicos eliminan a las clulas bacterianas solo cuando se encuentran en proceso de crecimiento activo y sntesis de pared celular.

Resistencia.

La resistencia a las penicilinas y otros B-Lactamicos se debe a uno de los 4 mecanismos generales: Inactivacin de los antibiticos por la B-Lactamasa. Modificacin del PBP. Alteracin de la penetracin del frmaco a la PBP

La produccin de B- Lactamasas es el mecanismo mas frecuente de resistencia, se han identificado cientos de B-Lactamasas diferentes, algunas producidas por Staphylococcus Aureus, Escherichia Coli etc.

Farmacocintica

La absorcin del frmaco administrado por va oral difiere para las diversas penicilinas. Depender de: - Estabilidad al cido - Unin a protenas

La nafcilina tiene absorcin intestinal variable. No adecuada para administracin oral. La dicloxacilina, ampicilina y amoxicilina son estables en cido y bien absorbidas. La absorcin de casi todas las penicilinas orales (excepto amoxicilina) es alterada por la ingesta de alimentos.

Se recomienda la va intravenosa que la intramuscular, dado el dolor que produce esta ltima.

Las

penicilinas con elevada unin a protenas (nafcilina) alcanzan ms bajas concentraciones de su forma libre en suero, que las de menor unin a protenas (penicilina G, ampicilina).

La

unin a protenas resulta de importancia clnica cuando es mayor a 95%. Dado que las penicilinas se distribuyen por todos los tejidos, y son molculas polares, por lo que, las concentraciones intracelulares son menores que extracelulares.
penicilinas benzatnica y procanica estn formuladas para retrasar la absorcin y dar como resultado concentraciones prolongadas en sangre y en tejidos.

Las

La penicilina es excretada rpidamente por los riones y pequeas cantidades se eliminan por otras vas. La dosis debe ajustarse de acuerdo a la funcin renal. La nafcilina se elimina principalmente por excrecin biliar. La oxacilina, dicloxacilina y cloxacilina se eliminan tanto por el rin como por excrecin biliar. No requieren ajustes cuando existe insuficiencia renal.

Usos clnicos
Con

excepcin de amoxicilina, las penicilinas deben administrarse 1 a 2 h antes o despus de la comida. Las concentraciones sricas de la penicilinas puede alterarse por administracin simultnea de probenecid.

Penicilina G
Es

el frmaco ideal para tratar las infecciones causadas por estreptococos, meningococos, enterococos, neumococos susceptibles y estafilocosos no productores de B-lactamasa. penicilina G a dosis alta tambin puede administrarse en solucin intravenosa en forma continua.

La

Penicilina V
Forma
Est

oral del antibitico.

indicada solo en infecciones menores dada su mala biodisponibilidad, la necesidad de dosificacin cada 6 horas y su estrecho espectro antibacteriano.

La

amoxicilina a menudo de utiliza en su lugar.

Penicilina G benzatnica y procanica


En

inyeccin intramuscular aportan concentraciones bajas pero prolongadas. Son eficaces para el tratamiento de faringitis por estreptococos hemolticos B. Es eficaz en el tratamiento de la sfilis. Antes utilizada para neumona neumoccica y sfilis, pero ahora existen cepas resistentes.

Penicilinas resistentes a la lactamasa B de estafilococos.


Meticilina Nafcilina Isoxazolilpenicilina

Estas penicilinas semisintticas estn indicadas para infecciones por estafilococos productores de B lactamasa.

En aos anteriores se utilizaba meticilina, pero ha incrementado la tasa de resistencia de estafilococos a meticilina.
Para infecciones causadas por cepas de estafilococos susceptibles a metacilina, se consideran los frmacos ideales.

La

isoxazolilpenicilina como la oxacilina, cloxacilina o dicloxacilina, es adecuada para el tratamiento de infecciones estafiloccicas leves a moderadas, localizadas. Todas son estables en cido, y tienen biodisponibilidad razonable. Los alimentos interfieren con su absorcin. Para infecciones estafiloccicas sistmicas graves, la oxacilina o nafcilina.

Penicilinas de espectro ampliado


Aminopenicilinas Carboxipenicilinas Ureidopenicilinas

Tienen mayor actividad que la penicilina G contra bacterias gramnegativas, por su capacidad de penetrar la membrana externa. Son inactivadas por muchas lactamasas B. Las aminopenicilinas, ampicilina y amoxicilina, tienen espectros de actividad idnticos, pero la amoxicilina tiene mejor absorcin oral.

Estos frmacos se toman por va oral para tratar infecciones de vas urinarias, sinusitis, otitis e infecciones de vas respiratorias bajas.

Reacciones adversas
Las

penicilinas son notoriamente atxicas. Sus efectos adversos se debe principalmente a hipersensibilidad. Por el riesgo de anafilaxia, debe administrarse la penicilina con precaucin o utilizarse un frmaco sustituto.

Las reacciones incluyen:


Choque

anafilctico (muy poco frecuente) Reacciones tipo enfermedad del suero: - urticaria - fiebre - edema articular - prurito - alteraciones respiratorias

CEFALOSPORINAS
Similares

a las penicilinas pero ms estables ante muchas -lactamasas bacterianas Espectro de actividad ms amplio Cepas de E. coli y Klebisiella expresan lactamasas de amplio espectro que peueden hidrolizar a las cefalosporinas No son activas contra enterococos y L. monocytogenes

Estructura Qumica
B A

cido- 7-aminocefalospornico

Estructura Qumica
La

actividad antimicrobiana intrnseca de las cefalosporinas es baja, pero la unin de diversos grupos R1 y R2 ha originado cientos de compuestos potentes de baja toxicidad Las cefalosporinas pueden clasificarse en cuatro generaciones, dependiendo principalmente de su espectro de actividad microbiana

Cefadroxilo

R2
R1

Primera Generacin
Muy

activas contra cocos grampositivos, como neumococos, estreptococos y estafilococos No son activas contra cepas de MRSA E. coli, K. penumoniae y P. mirabilis, Peptococcus, Peptostreptococcus = generalmente sensibles P. aeruginosa, Proteus indol+, Enterobacter sp, S. marcescens, Citrobacter y Acinectobacter, B. fragilis generalmente resistentes

Farmacocintica y dosificacin
A.

Oral:

Cefalexina, cefadrina y cefadroxilo se absorben en intestino en grado variable Concentraciones sricas: 15 20 g/ml
Cefalexina

y cefradina: 0.25g 0.5g/6h Cefadroxilo: 0.5g 1g/12h


B.

Parenteral

Cefazolina: solucin IV de 1g/8h

C. max: 90 - 120 g/ml

Excrecin principalmente por riones (Filtrado Glomerular + SecrecinTubular)

Usos Clnicos
Aunque

son cefalosporinas de amplio espectro y relativamente atxicas, rara vez constituyen el frmaco ideal para tratar cualquier infeccin Las cefalosporinas orales pueden usarse para el tratamiento de IVUs, infecciones producidas por estafilococos y estreptococos (celulitis y abcesos de tejidos blandos) No debe confiarse en estas ante infecciones sistmicas graves

Usos Clnicos
La

cefazolina (cefalosporina parenteral) es ideal para la profilaxis quirrgica Puede ser de opcin en infecciones en las que es el frmaco menos txico (infecciones por E. coli o K. penumoniae productoras de penicilinasa) No cruza BHE y no puede usarse para tartar la meningitis Es una alternativa de la penicilina contra estafilococos en pacientes alrgicos

Segunda Generacin
7 cefalosporinas Cefaclor Cefamandol Cefonicida Cefuroxima Cefproxil Loracarbef Ceforanida 3 cefamicinas Cefoxitina Cefmetazol Cefotetn

Segunda Generacin
Activos

contra microorganismos inhibidos por cafalosporinas de primera generacin, pero adems tienen una cobertura ampliada para Gram negativos Presentan distintos grados de actividad contra Klebsiella, H. influenzae, Serratia y B. fragilis No son activos contra enterococos o P. aeruginosa

Farmacocintica y dosificacin
A.

Oral:
10

Cefaclor, cefuroxima axetilo, cefprozil y loracarbef


15mg/kg/da (2-4 dosis) El cefaclor es ms suceptible a la -lactamasa

B.

Parenteral

Las dosis y sus intervalos varan dependiendo del agente especfico C. max: 75 - 125 g/ml La administracin IM es dolorosa y debe evitarse

Todas se eliminan por el rin

Usos Clnicos

Las cefalosporinas de segunda generacin orales son activas contra H. influenzae, M. catarrhalis productoras de -lactamasa

Se usan para tratar principalmente sinusitis, otitis e infecciones de vas respiratorias bajas Cefoxitina, cefotetn y cefmetaxol pueden usarse para tratar infecciones mixtas por anaerobios como peritonitis y diverticulitis Cefuroxima: se usa para tratar la neumona adquirida en la comunidad porque es activa contra H. influenzae y K. pneumoniae productoras de -lactamasa y neumococos resistentes a la penicilina

Tercera Generacin
Cefalosporinas Cefoperazona Cefotaxima Ceftazidima Ceftizoxima Ceftriaxona Cefixima Cefpodoxima
Cefdinir Cefditoren Cetfibuten Moxalactam

Tercera Generacin
cobertura de Gram negativos Algunas pueden atravesar BHE Son activas contra Citrobacter, S. marcescens, Providencia sp, cepas de H. influenza y Neisseria productoras de lactamasa Ceftazimida y cefoperazona son tiles contra Pseudomonas aeruginosa Serratia, Providencia y Citrobacter producen una cefalosporinasa que las hidroliza Ceftizoxima y moxacalactam son activos contra Bacteroides fragilis
Mayor

Farmacocintica y dosificacin
A.

Parenteral

Inyeccin IV de 1g produce concentraciones sricas de 60 a 140 g/ml Alcanzan cifras suficientes en el LCR para inhibir a casi todos los microorganismos patgenos

La excrecin de cefoperazona y ceftriaxona es principalmente por vas biliares

Las otras se excretan por rin

Usos Clnicos

Se usan para tratar infecciones por microorganismos que son resistentes a casi todos los dems farmacos Las cepas que expresan -lactamasas de espectro ampliado no son suceptibles Ceftriaxona y cefotaxima son tiles en el tratamiento de las meningitis, incluidas las secundarias a neumococos, meningococos, H. influenzae y bacilos Gram negativos entricos susceptibles, pero no por L. monocytogenes Otras indicaciones potenciales incluyen el tratamiento emprico de la septicemia

Cuarta Generacin
Cefepina:

Es ms resistente a la hidrlisis por -lactamasas cromosmicas (p. ej., aquellas producidas por Enterobacter)
Se

pueden hidrolizar por -lactamasas de espectro ampliado Tiene buena actividad contra P. aeruginosa, Enterobacteriacea, S. aureus y S. pneumoniae, Haemophilus y Neisseria Atraviesa BHE Es eliminada por va renal Tiene una vida media de 2h Puede ser utilizada contra Enterobacter

Cefalosporinas contra MRSA


Ceftarolina

fosamilo y ceftobiprol medocaril Ambos tienen una mayor unin a la protena transportadora de penicilina 2a, que media la resistencia a la penicilina en los estafilococos, con actividad bactericida resultante contra esas cepas Tienen cierta actividad contra enterococos y un espectro amplio contra microorganismos Gram negativos Ninguno es activo contra las cepas productoras de -lactamasa de espectro ampliado

Efectos adversos
A.

Alergia: Las cefalosporinas son sensibilizantes y pueden despertar diversas reacciones de hipersensibilidad que son idnticas a las de las penicilinas, incluyendo anafilaxia, fiebre, exantemas, nefritis, granulocitopenia y anemia hemoltica

Los pacientes con antecedentes de anafilaxia ante las penicilinas no deben recibir cefalosporinas

B.

Toxicidad: La irritacin local puede producir dolor intenso despus de la inyeccin intramuscular y tromboflebitis despus de la inyeccin intravenosa

Se ha demostrado toxicidad renal A menudo causan hipoprotrombinemia y tastornos hemorrgicos Debe evitarse el consumo de alcohol

Otros frmacos B lactmicos


Monobactmicos

*Frmacos con un anillo B lactmico *Resistentes de manera relativa a las B lactamasas *Activos contra bacilos G- (incluyendo pseudomonas y serratia). *No actividad contra bacterias G+ o anaerobios.

Aztreonam

-Se administra por va intravenosa c/ 8hrs en dosis de 1 a 2 g -Concentraciones sricas mximas de 100 g/mL -Vida media de 1 a 2 h y se prolonga en caso de IR

Inhibidores de B lactamasa
(Ac. Clavulnico, sulbactam y tazobactam)

*Parecidas a las molculas B lactmicas *Por si mismas tienen poca actividad antibacteriana *Potentes inhibidores de muchas pero no de todas las B lactamasas. *Pueden proteger a las penicilinas hidrolizables de inactivacin por estas enzimas. *Los inhibidores B lactamasas son ms activos contra B lactamasas Ambler clase A. *No son buenos inhibidores de B lactamasas clase C. *Si inhiben las B lactamasas cromosomales de Bacteroides y Branhamella.

Los 3 inhibidores difieren ligeramente con respecto a su farmacologa, estabilidad, potencia y actividad. El espectro antibacteriano de la combinacin se determina por la penicilina, no por el inhibidor de B lactamasa.

Un inhibidor extender el espectro de una penicilina por inactivar a la B lactamasa que inactivara a la penicilina , ya que el inhibidor es activo contra la B lactamasa presente.

La combinacin ampicilina- sulbactam

Combinacin penicilina B lactamasa


Se utiliza para el tratamiento de infecciones aerobias y anaerobias mixtas como infecciones intraabdominales, en pacientes inmunocomprometidos como inmunocompetentes.

Las dosis son las mismas utilizadas para agentes nicos excepto que la dosis recomendada de la piperaciclinatazobactam es de 3g c 6 h.

Carbapenmico s
El doripenem , ertapenem, imipenem y meropenen tienen autorizacin de uso en EUA. El Imipenem tiene un amplio espectro con buena actividad contra muchos bacilos G- incluidos Pseudomonas aeruginosa, microorganismos G+ y anaerobios, es resistente a la mayor parte de lactamasas B pero no a la metalo- B lactamasa. Enterococcus faecium, Clostridium difficile, Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia son resistentes a meticilina.

Imipenem
Es inactivado por las deshidropeptidasas en los tbulos renales, ocasiona concentraciones urinarias bajas. Por eso se administra con cilastatina (inhibidor).

Meropenem
Actividad mayor contra aerobios G- y ligeramente menor contra G+, no es biotransformado por las deshidropeptidasas renales por lo que no requiere un inhibidor.

Ertapenem
Es menos efectivo que los anteriores contra especies de P. aeruginosa y Acinetobacter. No sufre degradacion por la deshidropeptidasas renal.
Los carbapenems penetran bien a los lquidos y tej corporales incluyendo el liquido cefalorraqudeo. Todo se excreta por va renal.

*Dosis comn de imipenem es 0.25 a 0.5 g por va IV c/ 6 u 8 h (vida media de 1 h). *Meropenem 1 g por via IV c/ 8 h

Ertapene m
Vida media 4 h y se administra nica dosis diaria de 1 g por va IV o IM (lidocana 1%). El tratamiento de carbapenem esta indicado para infecciones por P. aeruginosa resistentes a otros medicamentos y para infecciones mixtas causadas por aerobios y anaerobios.

Efectos adversos sobre todo con el imipenem son naseas, vmito, diarrea, erupciones cutneas y reacciones en el sitio de aplicacin.

Otros agentes con actividad sobre la pared y membrana celulares

Vancomicin a

Antibitico producido por Streptococcus orientalis, con la nica excepcin de Flavobacterium, es activa solo contra bacterias G+, especialmente estafilococos.

Mecanismo de accin

Inhibe la sntesis de la pared celular por unirse a la terminacin D-Ala-D-Ala del pentapeptido peptidoglucano. Inhibe la transglucosilasa, previniendo la elogancion ulterior del peptidoglucano y su entrecruzamiento, debilitando al peptidoglucano y la clula se vuelve susceptible a la lisis, la membrana es daada lo que contribuye al efecto antibacteriano.

Actividad antibacteriana

La vancomicina es bactericida para G+ en concentraciones de 0.5 a 10 g/mL para la mayor parte de los estafilococos patgenos, incluyendo productores B lactamasa y resistentes a nafcilina y meticilina, los cuales son destruidos mediante 2 g/mL o menos.

Farmacocintic a
Vancomicina es absorbida del tracto gastrointestinal de manera escasa y se administra por va oral solo para el tratamiento de enterocolitis relacionada con los antibiticos (C. difficile).
La dosis parenteral debe ser administrada por IV una infusin por una hora de 1 g produce concentraciones sanguineas de 15 a 30 g/mL para 1 a 2 h.

El antibitico es distribuido por todo el cuerpo.

Usos clnicos
Vancomicina parenteral por sepsis o endocarditis, producida por estafilococo resistente a meticilina. Combinacin gentamicina-vancomicina es una alternativa para endocarditis enterococica en pacientes con alergia a penicilina.

Vancomicina-cefotaxima, ceftriaxona o rifampicina para el tratamiento de meningitis sospechada o conocida causada por neumococo muy resistente a penicilina.
Dosis recomendada es de 30 mg/kg/dia dividida en 2 o 3 dosis, adultos con funcion renal normal 1 g cada 12 h.

Reacciones adversas
-Irritacin tisular -flebitis en el sitio de la inyeccin -Escalofros y fiebre -Ototoxicidad -Nefrotocixidad -+ sindrome hombre rojo o cuello rojo.

Teicoplanina
Antibitico glucopptido. Se puede administrar tanto por va intramuscular, como intravenosa. Vida media larga (45-70h)- 1 x da. Disponible en Europa, pero sin aprobacin por la FDA.

Dalbavancina
Lipoglucopptido semisinttico derivado de la teicoplanina. Mejor actividad contra bacterias Gram + (MRSA, VISA). No activa contra VRE. Vida media de 6-11 das (Intravenosa1xsemana). Continua en perfeccionamiento.

Telavancina

2 mecanismos de accin:
Inhibe sntesis de pared mediante unin al extremo D-Ala-D-Ala. Fijacion en la membrana celular, alterando potencial de accin y aumenta la permeabilidad.

Vida media de casi 8h. Aprobacin en proceso por la FDA.

Otros Agentes Activos en la Pared o Membrana Celular

Daptomicina
Producto nuevo proveniente de lipopptidos de Streptomyces roseosporus. til contra microorganismos multiresistentes.

Eliminacin por va renal. Dosis:

4 mg/kg/dosis Infecciones de piel y tejidos blandos. 6 mg/kg/dosis Bacteriemia y endocarditis.

Deben vigilarse concentraciones de CkMB por posibles miopatas. No debes usarse en neumona, ya que es antagonizada por el surfactante pulmonar.

Fosfomicina

Fosfomicina trometamol inhibe la sntesis de la pared celular bacteriana en etapa temprana.

Inhibe a la enzima citoplsmica enolpiruvato transferasa e inhibe la formacion de precursores del cido Nacetilmurmico. Se transporta a la clula por transportador de glicerofosfato o glucosa-6-fosfato (Falla=Resistencia). Sinergismo con -lactmicos, aminoglucsidos o fluoroquinolonas.

Disponible en frmula oral o parenteral. Vida media de 4h. Aprobada para IVU bajas en mujeres. Parece de uso seguro en embarazo.

Bacitracina
Es una mezcla cclica de pptidos. Actividad contra Gram +. Interfiere en la desfosforilacin en el ciclo del transportador de lpidos. Es muy nefrotxica cuando se administra por va sistmica y se usa slo por aplicacin tpica.

La bacitracina, 500 unidades/g en ungento (a menudo combinada con polimixina o neomicina) est indicada para la supresin de la flora bacteriana mixta en lesiones superficiales de la piel, heridas quirrgicas o mucosas.

Cicloserina
Inhibe a muchos Gram + y Gram -, pero se usa casi exclusivamente para tratar la tuberculosis por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a frmacos de 1era lnea. Es un anlogo estructural de la Dalanina e inhibe su incorporacin al pentapptido peptidoglucano. Inhibe:

Alanina racemasa D-alanina ligasa

Produce toxicidad del SNC relacionada con la dosis, con cefalea, temblores, psicosis aguda y convulsiones. S las dosis orales se mantienen por debajo de 0.75 g/da, tales efectos se pueden evitar.