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“SISTEMAS DE DESECACIÓN DE GRANULADOS”

ÍNDICE
Introducción

Secado de sólidos humedecidos
Contenido de humedad de los sólidos humedecidos
Contenido total de humedad
Agua libre
Contenido de humedad en equilibrio
Agua ligada
Humedad relativa (HR) del aire
Temperatura de la ampolla húmeda y de la ampolla seca
Contenido de humedad en el aire
Relación entre el contenido de humedad en equilibrio y la humedad relativa
Pérdida de agua de los sólidos humedecidos

Métodos de secado

Secado de sólidos humedecidos por convección
Lecho fijo (o estático) de secado por convección
Secador de bandeja
Velocidad de secado en los lechos fijos
Período de velocidad constante
Primer período de descenso de la velocidad
Segundo período de descenso de la velocidad
Secadores por convección dinámicos
Secador de lecho fluido
Ventajas del secado en lecho fluido
Desventajas del secado en lecho fluido

Secado conductivo de sólidos humedecidos
Horno de vacío
Secador por volteado al vacío
Secado de sólidos humedecidos por radiación
Transmisión del calor radiante
Uso de la radiación infrarroja
Uso de la radiación microondas
Producción y acción de los microondas
Secador microondas para gránulos
Ventajas del secado por microondas
Desventajas del secado por microondas
Secadores para soluciones diluidas y suspensiones
Secador de tambor
Ventajas del secador de tambor
Secador por vaporización
Ventajas del proceso de secado por vaporización
Desventajas del proceso de secado por vaporización
Uso del proceso de secado por vaporización
Liofilización

Diagrama de fase del agua
Aplicación del diagrama de fase del agua a la liofilización
Etapas del proceso de liofilización
Etapa de congelación
Congelación de la cubierta
Congelación por centrífuga evaporativa
Etapa de aplicación del vacío
Etapa de sublimación
Secado primario
Transferencia de vapor
Extracción del vapor

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Velocidad de secado
Secado secundario
Envasado
La liofilización en la práctica
Ventajas
Desventajas
Usos de la liofilización
Migración de solutos durante el secado
Migración intergranular
Migración intragranular
Consecuencias de la migración de solutos
Pérdida de principio activo
Moteado de los comprimidos de color
Migración de los aglutinantes solubles
Influencia de los factores de formulación en la migración de solutos
Naturaleza del sustrato
Viscosidad del líquido de granulación
Influencia de los parámetros del proceso sobre la migración de solutos
Método de secado
Contenido inicial de humedad
Algunos aspectos prácticos de la minimización de la migración de solutos

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INTRODUCCIÓN

El secado es una operación importante en la fase primaria de la fabricación farmacéutica (es decir, en la
síntesis de principios activos) y habitualmente es la última etapa del proceso antes del envasado, siendo
importante que la humedad residual sea suficientemente baja como para prevenir el deterioro del
producto durante el almacenamiento y garantizar unas propiedades de deslizamiento libre durante su uso.

Es igualmente importante (y, probablemente, más frecuente) en la fabricación secundaria (de la forma
posológica) después del procedimiento habitual de granulación por vía húmeda durante la preparación de
los gránulos antes de la compactación del comprimido. En consecuencia, la estabilidad, las propiedades
de deslizamiento y la compactibilidad dependen de la humedad residual.

Antiguamente, las soluciones o suspensiones se concentraban primero por evaporación del máximo de
líquido posible antes del secado de la pasta intermedia que se obtenía en ese procedimiento. Los equipos
como el secador por vaporización (véase más adelante) son ahora capaces de producir un producto seco
a partir de la solución o suspensión en una sola operación.

La mayoría de los materiales farmacéuticos no están totalmente exentos de humedad (seco como el
hueso), sino que contienen algo de agua residual dependiendo de la temperatura y de la humedad del
aire ambiente a la que están expuestos.

Algunos productos cristalizados húmedos pueden liberarse de gran parte de su humedad residual me-
diante un tratamiento inicial en una centrífuga “eliminadora de agua.” que tiene una construcción similar
una secadora doméstica. No obstante, el secado se define como la extracción de todo o la mayor parte
del líquido mediante el suministro de un calor latente que provoca la vaporización térmica, es decir, que
un líquido se convierte en vapor. En la maya ria de los casos el “líquido”, será agua, pero también puede
ser necesario eliminar disolventes volátiles, como isopropanol, en un proceso de secado. Las
propiedades físicas son similares en cuanto a la naturaleza de líquido, aunque los disolventes volátiles
se suelen recuperar posteriormente por condensación (en lugar de expulsarse hacia la atmósfera). La
toxicidad y carácter: inflamable de los disolventes orgánicos plantean problemas de seguridad.

SECADO DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS

Para entender esta operación, es necesaria una explicación preliminar de algunos términos importantes
que se definen y explican a continuación utilizando el agua (el disolvente farmacéutico más utilizado). Sin
embargo, estas explicaciones y conceptos son igualmente aplicables a otros líquidos relevantes (como
etanol, isopropanol, etc.).

Contenido de humedad de los sólidos humedecidos

El contenido de humedad de un sólido humedecido se expresa como kilogramos de humedad asociados a
1kg del sólido sin humedad o “seco” como el hueso.,. Es decir, un contenido de humedad de 0,4 indica
que hay 0,4kg de agua extraíble por kilogramo de sólido “seco”, que se obtendrá después del secado
completo. A veces se calcula como el contenido porcentual de humedad

Contenido total de humedad

Es la cantidad total de líquido que se asocia a un sólido humedecido. En el contexto del secado, no todo
el líquido se puede extraer fácilmente por los procesos simples de evaporación que usan la mayoría de
los secadores farmacéuticos. El agua que se extrae fácilmente se denomina contenido de humedad libre,
mientras que la humedad que es más difícil de extraer en la práctica se conoce como contenido de hume-
dad en equilibrio. El agua que se extrae fácilmente se conoce también como agua libre.

Agua libre. Esta agua existe como un líquido y ejerce su presión de vapor completa, por lo que se puede
extraer fácilmente por evaporación. Durante el proceso de secado, esta agua se pierde fácilmente, pero el
sólido resultante no queda completamente libre de moléculas de agua; es lo que se conoce como seco al
aire.

Contenido de humedad en equilibrio

Los procesos de secado por evaporación no eliminarán toda la humedad presente en el producto
humedecido, porque el sólido se equilibra con la humedad que haya en el aire. El contenido de humedad
que haya en un líquido en condiciones ambientales de equilibrio se conoce como contenido de humedad
en equilibrio y su valor varia con la temperatura, humedad y naturaleza del sólido.

Agua ligada. Parte de la humedad que hay en un sólido humedecido se puede adsorber en las superficies
del sólido o se puede adsorber dentro de su estructura hasta tal punto que se evita el desarrollo de su

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presión de vapor completa y su eliminación por evaporación. Esta humedad se describe como «ligada» y
es más difícil de extraer que el agua libre. El agua adsorbida se une a la superficie del sólido como
moléculas individuales de agua que pueden formar una mono o bicapa en la superficie del sólido. El agua
absorbida existe en forma liquida pero queda atrapada en los capilares del interior del sólido por la tensión
de superficie, de forma que no puede ejercer su presión de vapor completa ni se pierde fácilmente por
evaporación.

Humedad relativa (HR) del aire

El aire a una temperatura dada es capaz de captar el vapor de agua hasta que se satura (HR 100%). Se
trata de una solución simple de agua en el aire que sigue las reglas de la mayoría de las soluciones, como
es el aumento de la solubilidad al aumentar la temperatura, una solubilidad máxima con una temperatura
particular (saturación) y la precipitación del so luto por enfriamiento (condensación, lluvia). Si aumenta la
temperatura, el aire podrá captar más humedad y la humedad relativa disminuirá.

Este efecto se debe a que la HR porcentual se puede definir como:

Presión de vapor del vapor de agua en el aire
×100
Presión de vapor del vapor de agua en el aire
saturado a la misma temperatura

Este resultado es aproximadamente igual a la saturación porcentual, que es el cociente:

Masa de vapor presente por kg de aire seco ×100
Masa de vapor requerido para saturar 1 kg
de aire con la misma temperatura

Esta relación muestra que la humedad relativa del aire depende no sólo de la cantidad de humedad
presente en el aire, sino también de su temperatura, ya que la cantidad de agua necesaria para saturar el
aire depende también de la temperatura.

Obsérvese que durante el secado por convección, en el que el aire caliente se hace pasar sobre la
superficie de un sólido húmedo, la humedad relativa puede aumentar como consecuencia de dos factores
distintos:

1. Captación del vapor de agua evaporado desde el sólido humedecido.
2. Enfriamiento del aire suministrado a medida que transfiere calor hacia el sólido humedecido
(enfriamiento por evaporación).

Si el enfriamiento es excesivo, la temperatura del aire puede caer hasta el valor conocido como punto de
rocío, en el que el agua liquida se condensará y depositará.

Temperatura de la ampolla húmeda y de la ampolla seca
Si se preparan dos termómetros similares, y se mantiene la ampolla de uno
húmeda con una mecha de algodón humedecido sumergida en un reservorio
con agua, este termómetro registrará una temperatura más baja que la de su
vecino que tiene la ampolla seca. Esta diferencia se debe al enfriamiento
evaporativo, ya que el calor latente de la evaporación se capta del calor
sensible del agua que rodea la ampolla. De forma similar, la temperatura de un
sólido humedecido se mantiene baja mientras conserve el agua libre, pero
aumenta hacia la temperatura del aire de secado a medida que avanza el
secado. Por fortuna, muchos materiales pueden soportar temperaturas más
altas cuando se encuentran en estado seco.

Las dos temperaturas serán iguales sólo cuando la humedad relativa sea del
100%, ya que en esas condiciones no habrá evaporación de agua del
manguito. En realidad, la relación entre la temperatura de la ampolla seca y la
disminución de temperatura en la ampolla húmeda como consecuencia de la
evaporación es tan precisa que estas lecturas se pueden usar para calcular con
cierta exactitud la humedad relativa porcentual del aire.

Contenido de humedad en el aire

El contenido de humedad en el aire es el contenido de humedad expresado como kg de agua por kg de
aire como “hueso seco”, y se debe distinguir de la humedad relativa. El contenido de humedad no se

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altera por el cambio de la temperatura sólo, excepto si se capta
más humedad desde el aire.

Relación entre el contenido de humedad en equilibrio y la
humedad relativa

El contenido de humedad en equilibrio de un sólido expuesto al
aire húmedo varía con la humedad relativa, como se muestra en
algunos trazados típicos. Las condiciones atmosféricas
habituales son del orden de 20°C y humedad relativa del 70-
75%, por lo que sí se expone a la atmósfera un mineral como
caolín contendrá aproximadamente un 1 % de humedad,
mientras que un producto con almidón puede contener hasta un
30% o más. Los materiales expuestos a las condiciones
húmedas ganarán en humedad, por lo que el secado hasta un
contenido en humedad menor del que tendrá el material en sus
condiciones normales de uso no supone ninguna ventaja.

Pérdida de agua de los sólidos humedecidos
Como se ha explicado anteriormente, el agua libre se pierde
fácilmente por evaporación hasta que se alcanza el contenido
de humedad en equilibrio del sólido. Una vez que el sólido
alcanza su contenido de humedad en equilibrio, si se prolonga
el tiempo de secado no cambiará el contenido de humedad,
precisamente porque ya se ha alcanzado la situación de
equilibrio. La única forma de reducir el contenido de humedad
del sólido es reducir la humedad relativa del aire ambiente, lo
que puede hacerse mecánicamente a gran escala con un
sistema de aire acondicionado. A pequeña escala, se usan
habitualmente desecadores. El gel de sílice (un secante
normal de laboratorio) no capta agua directamente del sólido,
sino que actúa extrayendo el agua del aire, es decir,
reduciendo la humedad relativa hasta aproximadamente el 5-
10%, lo que, a su vez, desplaza la curva de secado hacia la
izquierda y reduce el contenido de humedad de los sólidos
que se encuentran en el desecador. El pentóxido de fósforo
actúa de forma idéntica, pero tiene una afinidad aún mayor
por el agua en el aire almacenado.

Hay que destacar que, en este punto, la humedad puede recuperarse muy rápidamente desde la atmós-
fera si el sólido “seco” se expone al aire ambiente. Por tal motivo, no es necesario «sobresecar» el
producto. Si es necesario dejar un contenido bajo de humedad residual por la inestabilidad hidrolítica del
material, el producto seco debe sellarse con un método eficaz frente a la entrada de humedad. También
hay que mencionar que algunos materiales (los gránulos de comprimidos son un ejemplo clásico) tienen
unas propiedades de compactación mejores si se queda una pequeña cantidad (1-2%) de humedad
residual.

MÉTODOS DE SECADO

Cuando se estudia la forma de secar un material hay que tener en cuenta los siguientes aspectos:

 Sensibilidad al calor del material que se seca.
 Características físicas del material.
 Necesidad de asepsia.
 Naturaleza del líquido que se va a extraer.
 Escala de funcionamiento.
 Fuentes de calor disponibles (vapor, eléctrico).

Los principios generales de un secado eficiente se pueden resumir:

 Gran superficie para transferir calor. Transferencia eficaz del calor por unidad de superficie (para
suministrar suficiente calor latente de vaporización o calor de sublimación en caso de la liofilización).
 Transferencia eficaz de la masa del agua evaporada a través de las capas limítrofes, es decir,
turbulencia suficiente para minimizar el grosor de las capas circundantes.
 Extracción eficaz del vapor, es decir, un aire con humedad relativa baja a una velocidad adecuada.
Es conveniente clasificar los secadores farmacéuticos según el método de transferencia de calor que

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utilizan, es decir, convectivo, conductivo o radiante

SECADO DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS POR CONVECCIÓN

Lecho fijo (o estático) de secado por convección

Los factores que afectan a este tipo de secado se pueden ilustrar haciendo referencia a la construcción y
uso de una forma simple de secador, el secador de bandeja (con estantes o compartimientos).
Secador de bandeja
Un tipo eficaz de secador de bandeja es el de circulación
dirigida. El aire fluye en la dirección de las flechas sobre cada
estante por orden. El material húmedo se coloca en las bandejas
poco profundas que descansan en los estantes y los elementos
eléctricos o las chimeneas calentadas por vapor se sitúan como
se ve en la imagen, por lo que el aire se recalienta
periódicamente después de que se haya enfriado al pasar sobre
el material húmedo de un estante y antes de pasar sobre el
material del siguiente.

El calor de evaporación latente requerida se transfiere por convección desde el aire y la velocidad de
transferencia de calor se puede escribir como:

Velocidad de transferencia de calor, (dH/dt) = hc4 ΔT

Donde he es el coeficiente de transferencia de calor para la transferencia de calor convectivo. El valor de
hc oscila habitualmente en torno a 10-20 W m-2 K-l, por lo que la transferencia de calor desde el aire es
relativamente ineficaz y el secado convectivo es lento, de tal forma que los materiales húmedos pueden
tardar hasta 24 horas en secarse.

Hay otro factor importante que controla la velocidad de secado: el vapor de agua debe atravesar las
capas limítrofes que se encuentran en la superficie dentro del chorro de aire turbulento. Para que ello
ocurra, la humedad relativa del aire debe mantenerse muy por debajo del nivel de saturación y las capas
limítrofes deben ser pequeñas. Estas condiciones se consiguen si se mantiene un flujo de aire turbulento
enérgico sobre la superficie y con el recalentamiento periódico del aire a medida que desciende la
temperatura, de forma que puede captar más humedad.
Velocidad de secado en los lechos fijos
Se ha encontrado que la velocidad a la que se produce el
secado tiene ciertas fases en las que el cambio del contenido de
humedad se dibuja frente al tiempo. Entre A y B la relación es
lineal, lo que se conoce como periodo de velocidad constante,
mientras que entre B y e la velocidad de pérdida de humedad
disminuye y se conoce como periodo de velocidad descen-
dente. El final del período de velocidad constante, B, se
denomina contenido de humedad crítico.

El primer periodo de velocidad descendente mantiene una relación lineal, es decir, el descenso de la
velocidad de secado es uniforme, mientras que en el segundo periodo de velocidad descendente hay un
descenso continuo de la velocidad de secado hasta que se alcanza el equilibrio del contenido de
humedad. A continuación se analizará cada uno de estos periodos con mayor detalle.

Período de velocidad constante. En unas condiciones dadas de temperatura y humedad, la mayoría
de las sustancias se seca con una velocidad similar en el período de velocidad constante. Se ve que
la velocidad de evaporación del lecho de secado es similar a la del disolvente solo desde una
superficie sin líquido en las mismas condiciones, lo que indica que la evaporación se produce desde la
superficie húmeda del sólido y que la superficie se mantiene húmeda en este período como
consecuencia de que el líquido se está reemplazando desde debajo con la misma velocidad con la
que se evapora.

Los factores que controlan este período son la velocidad a la cual se puede transferir el calor y la
velocidad de extracción del vapor, como ya se ha comentado.

Primer período de descenso de la velocidad. A medida que se elimina la humedad de la superficie, se
alcanzará un punto en el que la velocidad de evaporación no es suficiente para saturar el aire que está en
contacto con la superficie. En estas condiciones, la velocidad de secado estará limitada por la velocidad
de transferencia capilar del líquido hacia la superficie del lecho húmedo y, como esto es cada vez más

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difícil a medida que el lecho se seca, el nivel de disolvente disminuye y, por tanto, tiene que recorrer un
trayecto mayor hasta el punto de evaporación. En consecuencia, la velocidad de secado disminuye
continuamente.

Finalmente, no se producirá movimiento del disolvente hacia la superficie, por ejemplo, cuando el agua se
encuentre en estado pendular y terminará el secado de la superficie. A medida que disminuye la velocidad
de secado se usará menos calor en forma de calor de evaporación latente y se reducirá la entrada de
calor.

Segundo período de descenso de la velocidad. Toda la humedad que permanezca dentro del lecho de
secado al final del primer período de descenso de velocidad no se podrá eliminar, por lo que ese secado
no puede producirse en la superficie. En consecuencia, el plano de evaporación se repliega desde la
superficie hacia el interior del sólido y la velocidad de secado depende del movimiento del vapor a través
de los poros del lecho hacia la superficie, en general por difusión molecular.

La humedad atmosférica mínima que existe por encima del sólido ayudará a mantener el gradiente
máximo de presión de vapor. Además, la conductividad térmica del sólido disminuye cuando se va
secando; si el sólido es termoestable, se puede dejar que los gradientes de temperatura aumenten para
mantener la velocidad de transferencia del calor, pero es necesario reducir el calentamiento si el material
es termolábil.

En el funcionamiento de un secador de bandeja es habitual extraer el material seco de las bandejas cerca
de la entrada de aire y reemplazarlo con las bandejas que tienen un material parcialmente seco de las
bandejas más alejadas. Las bandejas que tienen material húmedo nuevo se van colocando en los
estantes vacíos y, de esta forma, el aire que sale (más húmedo) está en contacto con el material más
húmedo.

Secadores por convección dinámicos

Secador de lecho fluido

El secador de lecho fluido proporciona un método excelente para obtener un buen contacto entre el aire
de secado húmedo y las partículas húmedas. En primer lugar, se comentarán los principios generales de
la fluidización para pasar después a su aplicación en el método de secado.

Pensemos en una situación en la que una macropartícula se encuentra dentro de un vaso cuya base está
perorada, permitiendo el paso del sólidos desde debajo a través del lecho. El fluido puede ser un líquido o
un gas pero, para esta descripción, se asumirá que es aire, ya que es directamente relevante al proceso
de secado.

Si la velocidad del aire que atraviesa el lecho aumenta gradualmente y se
mide la caída de presión a través del lecho, el gráfico de funcionamiento
muestra varias regiones diferenciadas. En primer lugar, cuando la
velocidad del aire es baja, A, se produce un flujo entre las partículas sin
provocar alteraciones, pero a medida que aumenta la velocidad se
alcanza un punto, B, en el que la caída de presión ha alcanzado un valor
en el que el arrastre sobre la partícula es igual a la fuerza de gravedad
que se ejerce sobre la misma. Se produce una redistribución de partículas
para ofrecer la menor resistencia posible, C, y finalmente quedan
suspendidas en el aire y se pueden desplazar; la caída de presión a
través del lecho disminuye ligeramente debido a la mayor porosidad O.

Un nuevo incremento de la velocidad del aire hace que las partículas se separen y se muevan libremente
y el lecho está completamente fluidizado. Cualquier incremento sucesivo de la velocidad separa más las
partículas, es decir, el lecho se expande sin un cambio apreciable de la caída de presión, E, cuando la
velocidad del aire es suficiente para arrastrar las partículas sólidas y transportarlas fuera de la parte
superior del lecho.

La fluidización de la región O-E es irregular y gran parte del aire fluye en forma de burbujas, por lo que se
utiliza el término lecho hirviente para describirlo. El factor importante es que se producen condiciones de
gran turbulencia y las partículas se mezclan manteniendo un buen contacto entre ellas y el aire, es decir,
las condiciones de turbulencia provocan unas velocidades de transferencia de calor y de masa mayores
si se usa aire caliente; en consecuencia, la técnica de lecho fluido ofrece un medio para el secado rápido.
Se comercializa con tamaños que permiten capacidades desde 1 kg en el laboratorio hasta 200-500 kg
durante la producción.

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Ventajas del secado en lecho fluido

l. Una transferencia eficiente del calor y la
masa proporciona unas velocidades de
secado altas, de forma que los tiempos de
secado son más cortos que cuando se
utilizan los secadores de convección de
lecho estático. Por ejemplo, un lote de
gránulos para comprimidos puede secarse
en 20-30 minutos, mientras que un
secador de bandeja requeriría muchas
horas. Además de las ventajas
económicas evidentes, se minimiza el
choque de calor sobre los materiales
termolábiles.
2. El estado fluidizado del lecho garantiza que se produce el secado desde la superficie de todas las
partículas por separado y no sólo desde la superficie del lecho. En consecuencia, la mayor parte del
secado se producirá con una velocidad constante y el periodo de descenso de la velocidad (cuando es
mayor el peligro de sobrecalentamiento) es muy breve.
3. La temperatura de un lecho fluido es uniforme en toda su extensión y se puede controlar con precisión.
4. La turbulencia del lecho fluido hace que se produzca cierto desgaste en la superficie del gránulo, lo que
hace que el producto sea más esférico y que fluya mejor.
5. El movimiento libre de cada partícula elimina el riesgo de que migren los materiales solubles, como
sucede en los lechos estáticos (véase más adelante).
6. Los recipientes pueden ser móviles, haciendo que la manipulación y los movimientos en torno a la zona
de producción sean sencillos y reduciendo los costes laborales.
7. Unos tiempos de secado cortos significan que la unidad tiene una alta producción utilizando una
pequeña superficie de suelo.

Desventajas del secado en lecho fluido

l. La turbulencia del estado fluidizado puede provocar un desgaste excesivo de algunos materiales,
dañando algunos gránulos y generando mucho polvo durante la producción.
2. Las partículas finas pueden quedar atrapadas en el aire de fluidización y se deben recoger con filtros
de bolsa, evitando su segregación y la pérdida de micropartículas.
3. El movimiento enérgico de las partículas en el aire caliente puede provocar la generación de cargas
eléctricas estáticas, por lo que se deben tomar las medidas adecuadas. Una mezcla de aire en la que
hay un polvo o materias orgánicas de pequeño tamaño, como almidón y lactosa, puede explotar
violentamente si se incendia por una chispa causada por las cargas estáticas. El peligro aumenta si el
material del lecho fluido contiene un disolvente volátil, como isopropanol. Es esencial disponer de una
toma de tierra adecuada.

SECADO CONDUCTIVO DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS

En este proceso, el sólido humedecido entra en contacto térmico con una superficie caliente y el grueso
de la transferencia de calor se produce por conducción

Horno de vacío

Este equipo es un buen ejemplo de un
secador de conducción, aunque ya no se
usa tanto como antes. El horno de vacío
consta de un vaso con cubierta que tiene
una construcción suficientemente
robusta como para soportar el vacío en
el interior del horno y la presión del vapor
en la cubierta. Además, los soportes de
los estantes forman parte de la cubierta,
lo que da una mayor superficie para
conducir la transferencia de calor.
El horno se puede cerrar con una puerta que se puede bloquear para obtener un sellado estanco al aire.
El horno se conecta con una bomba de vacío a través de un condensador y un recipiente para líquidos,
aunque si el líquido que se extrae es agua y la bomba es del tipo eyector, que puede manipular el vapor
de agua, la bomba se puede conectar directamente con el horno.

La presión de funcionamiento puede llegar a ser de sólo 0,03-0,06 bares, presión a la que el agua hierve

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a 25-35°C: Algunos hornos pueden ser de gran tamaño (p. Ej., 1,5 m3 y 20 estantes), pero los hornos de
vacío se usan poco en la actualidad para la producción, aunque son frecuentes en los laboratorios de
desarrollo donde son habituales para el secado de muestras más pequeñas, en particular cuando es
incierta la estabilidad del fármaco ante el calor o la formulación.

La principal ventaja del horno de vacío es que el secado se produce con una temperatura baja y que,
como hay poco aire presente, el riesgo de oxidación es mínimo. La temperatura del sólido que se seca
aumentará hasta la temperatura del vapor o del agua al final del secado, lo cual no suele ser perjudicial.

Secador por volteado al vacío
El secado por volteado al vacío ha encontrado su aplicación en la industria farmacéutica. El diseño de un
secador por volteado de este tipo es similar al de la mezcladora en Y cónica grande. El vaso tiene una
cubierta de vapor y está conectado al vacío. Se puede usar para el secado de gránulos de comprimidos,
que se van volteando alrededor de la superficie calentada a medida que el vaso va volteándose
lentamente. La velocidad de transferencia de calor en este equipo es mucho mayor que la que se puede
alcanzar con un horno de vacío convencional, donde el material permanece estático.

SECADO DE SÓLIDOS HUMEDECIDOS POR RADIACIÓN

Transmisión del calor radiante

La transmisión del calor por radiación difiere de la transferencia de calor por conducción o convección en
que no es necesario que haya un medio de transferencia (sólido, líquido o gaseoso). La energía calórica
en forma de radiación puede atravesar espacios vacíos o viajar a través de la atmósfera prácticamente sin
pérdidas. Si incide sobre un cuerpo capaz de absorberla, se manifiesta a continuación como calor,
aunque una proporción puede reflejarse o transmitirse.

Uso de la radiación infrarroja
El calentamiento por infrarrojos se usaba antes para secar productos farmacéuticos como gránulos húme-
dos, pero adolece de la desventaja de que se absorbe muy rápidamente y no penetra mucho en la masa
húmeda. Las capas superficiales se secan con rapidez y la absorción de más energía aumenta la
temperatura del material seco hasta un valor elevado, que a menudo es perjudicial para el producto. Por
este motivo, ahora se usa raramente como fuente de calor en la fabricación farmacéutica

Uso de la radiación microondas

Aunque la energía de la región infrarroja es más fácil de generar, hay otras longitudes de onda mayores
que pueden generar calor cuando la radiación es absorbida por un sólido humedecido. La radiación
microondas emitida en un margen de longitud de onda entre 10mm y 1mm penetra mucho mejor que la
radiación IR. Los secadores microondas pueden tener su utilidad en la industria farmacéutica.

Producción y acción de los microondas
Los microondas se producen por un dispositivo electrónico conocido como magnetrón. La energía
microondas se refleja hacia abajo en un conducto rectangular (conocido como guía de la onda) o
simplemente se transmiten a través de una ventana transparente de polipropileno hacia la cámara de
secado. Para evitar la interferencia con la radio y la televisión, se permite funcionar sólo en ciertas
frecuencias que normalmente oscilan entre 960 y 2.450 MHz.

La penetración de las microondas en el producto húmedo es tan buena que el calor se genera uniforme-
mente en el interior del sólido.
Tabla 1: Factores que afectan a la pérdida
Cuando las microondas caen sobre sustancias que de energía microondas con algunos disolventes y
tienen una estructura electrónica adecuada excipientes farmacéuticos
(moléculas polares pequeñas, como el agua), los
electrones de la molécula intentan resonar en Material Factor de pérdida
simpatía con la radiación y la “fricción”) Molecular
resultante genera calor. Los sólidos secos no Metanol 13,6
resuenan tan bien como el agua, por lo que se Etanol 8,6
puede evitar calentar en exceso una vez que se ha Agua 6,1
eliminado el agua. Este aspecto queda claramente Isopropanol 2,9
indicado por los factores de pérdida que se exponen Acetona 1,25
en la Tabla.1. El factor de pérdida es una medición Almidón de maíz 0,41
del cociente de la energía microondas absorbida por Carbonato de magnesio 0,08
las moléculas individuales; cuanto mayor sea el Lactosa 0,02
número, mayor es la absorción de energía

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microondas.
En la Tabla 1 se mencionan estos valores para algunos disolventes y excipientes de uso habitual.
Claramente, la absorción de la energía microondas es bastante mayor para las moléculas polares
pequeñas que para las moléculas mayores y menos polares.

Secador microondas para gránulos

Un secador microondas es usado para el secado de
gránulos y está diseñado para operar con un ligero vacío.
Esto último no es esencial en sí mismo para el uso de las
microondas, pero el flujo de aire permite la extracción
continua del disolvente evaporado. La radiación se genera
por varios magnetrones que producen cada uno 0,75 Kw
a 2.450 MHz. La radiación pasa a través de la ventana de
polipropileno hacia la cámara de secado, donde la
absorbe el líquido de los gránulos húmedos que hay en la
bandeja. El calor generado en la masa expulsa la
humedad y el vapor producido se elimina con el flujo de
aire a medida que se va formando. Cuando el secado es
casi completo, la intensidad del campo de radiación
aumentará porque los sólidos secos no la absorben tan
fácilmente como el agua. Los magnetrones van
apagándose progresivamente de forma automática al
detectar este aumento, para conseguir el control
adecuado del contenido final de humedad y minimizar el
peligro de sobrecalentamiento.

Ventajas del secado por microondas.

Se dice que el secado con microondas tiene las siguientes ventajas:

l. Proporciona un secado rápido con unas temperaturas más bien bajas.
2. La eficiencia térmica es alta, ya que el revestimiento y el aire del secador se mantienen fríos. La
mayoría de la energía microondas es absorbida por el líquido del material húmedo.
3. El lecho es estacionario, lo que evita problemas de polvo y desgaste.
4. La migración de solutos se reduce porque hay un calentamiento uniforme de la masa húmeda.
5. El equipo es muy eficiente y refinado. En este tipo de máquinas se han incorporado todos los requisitos
de seguridad del producto y del operario sin perjuicio de las normas de BPF.
6. Es posible determinar el punto final de la granulación al medir la energía microondas residual (que
aumenta bruscamente cuando queda poco disolvente por evaporar).

Desventajas del secado por microondas

1. El tamaño de lote de los secadores microondas de producción comercial es menor que el de los
secadores de lecho fluido existentes.
2. Se deben tomar precauciones para proteger a los operarios de la radiación microondas, que puede
provocar daños en órganos como ojos y testículos. Para ello, se usan los dispositivos (“de seguridad”
que impiden la generación de microondas hasta que se haya sellado la cámara de secado.

SECADORES PARA SOLUCIONES DILUIDAS Y SUSPENSIONES

El objetivo de estos secadores consiste en diseminar el liquido sobre una gran superficie para la
transferencia de calor y masa y proporcionar un medio eficaz de recogida del sólido seco. Se usan dos
tipos principales; el primero disemina el liquido sobre una lámina fina en un tambor y el segundo dispersa
el liquido en forma de vaporizado con gotas pequeñas.

Secador de tambor

El secador de tambor consiste en un tambor de 0,75-
1,5 m de diámetro y 2-4 m de largo que se calienta
internamente, habitual mente con vapor, y que gira
sobre su eje longitudinal. El líquido se aplica sobre la
superficie del tambor y se disemina como una
película, lo que puede hacerse de varias formas. La
más sencilla es la que se muestra en el diagrama,
donde el tambor se sumerge en una cuba de
alimentación.

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La velocidad de secado se controla manipulando la velocidad de rotación del tambor y su temperatura. El
tambor se puede calentar con vapor o con agua caliente y el producto se va arañando de la superficie del
tambor mediante una cuchilla.

Ventajas del secador de tambor

1. El método consigue un secado rápido y la película fina que se disemina sobre una gran superficie da
lugar a una transferencia rápida de calor y masa.
2. El equipo es compacto, ocupando mucho menos espacio que un secador por vaporizado, por ejemplo.
3. El tiempo de calentamiento es corto, sólo de algunos segundos.
4. El tambor se puede incluir en una cubierta de vacío, lo que permite reducir la temperatura de secado.
5. El producto se obtiene en forma de viales que son cómodos para muchos procesos.

La única desventaja es que las condiciones operativas son críticas y que es necesario imponer un control
cuidadoso de la velocidad de alimentación, del grosor de la película, de la velocidad de giro del tambor y
de su temperatura.

El secador de tambor puede manejar varios materiales, ya sea en
soluciones o en suspensiones. Con este procedimiento se secan
sustancias como derivados de almidón, sales ferrosas y suspensiones de
caolin y óxido de cinc.
Secador por vaporización
El secador por vaporización proporciona una gran superficie para la
transferencia de calor y masa al atomizar el líquido en gotas pequeñas
que se vaporizan en un chorro de aire caliente, de forma que cada gota
se seca formando una partícula sólida individual.

Hay muchas formas de secadores por vaporización. Un diseño típico es
en el que la cámara de secado simula un ciclón, lo que garantiza una
buena circulación del aire, facilita la transferencia de calor y masa y
fomenta la separación de partículas secas desde el aire en movimiento
por la fuerza centrífuga.

Las características de las partículas se controlan con el tamaño de
la gota, por lo que es importante el tipo de atomizador. Los
atomizadores de chorro se bloquean fácilmente por la evaporación
rápida y el depósito de los sólidos en la boquilla, con lo que es
probable que el tamaño de la gota sea variable. No sucede así con
los atomizadores giratorios. El líquido se introduce sobre el disco
que gira a una velocidad alta (hasta 20.000 rpm). Se forma una
película que se disemina desde el pequeño disco hasta un
recipiente hemisférico grande invertido, haciéndose más fina y
dispersándose finalmente desde el borde en forma de una
vaporización fina y uniforme. Además, el atomizador giratorio tiene
la ventaja de ser igualmente eficaz con soluciones y suspensiones
de sólidos y puede funcionar eficazmente con distintas velocidades
de alimentación.

El aire entra en la cámara tangencialmente y gira las gotas que se
van secando alrededor de la cámara para aumentar su tiempo de
residencia y, por tanto, el tiempo de secado. De cara a la industria
farmacéutica, es habitual filtrar el aire y calentarlo directamente
mediante un intercambiador de calor. El polvo que se
transporta en el chorro de salida de aire puede recuperarse
con un separador de tipo ciclón o una bolsa de filtro.

Los productos secados por vaporización se pueden reconocer
fácilmente por su aspecto uniforme. Las partículas tienen una
forma característica de esferas huecas que a veces tienen un
pequeño orificio. Esta forma deriva del proceso de secado, ya que
la gota entra en el chorro de aire caliente y se seca en la cara
exterior para formar una costra externa que todavía contiene
líquido en su interior. Este líquido se vaporiza a continuación y el
vapor interno escapa perforando un orificio en la esfera.

Ventajas del proceso de secado por vaporización

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1. Hay millones de pequeñas gotas que proporcionan una gran superficie para la transferencia de calor y
masa, por lo que la evaporación es muy rápida. El tiempo de secado real de una gota sólo es una
fracción de un segundo y el tiempo total en el secador es sólo de algunos segundos.
2. Como la vaporización es muy rápida, las gotas no alcanzan una temperatura elevada. La mayoría del
calor se usa como calor de vaporización latente y la temperatura de las partículas se mantiene baja por
el enfriamiento que se produce durante la evaporación.
3. La forma característica de la partícula da un producto de alta densidad aparente que, a la vez, tiene
una velocidad de disolución rápida (una gran superficie).
4. Siempre que se use un atomizador adecuado, el polvo resultante tendrá un tamaño de partícula
uniforme y controlable.
5. El producto se desliza libremente, con partículas prácticamente esféricas, y es especialmente
adecuado para la fabricación de comprimidos por sus excelentes propiedades de fluidez y
compactación.
6. Los costes laborales son bajos, generándose en el proceso un polvo seco que se desliza libremente a
partir de una solución diluida, en un solo paso y sin ninguna manipulación.

Desventajas del proceso de secado por vaporización

1. El equipo es muy voluminoso, con un equipo auxiliar caro. En instalaciones grandes, la cámara de
secado sola puede ocupar hasta 15 m de alto y 6 m de diámetro.
2. La eficiencia térmica global es más bien baja, ya que el aire debe estar suficientemente caliente cuando
sale del secador para evitar la condensación de la humedad. Además, volúmenes grandes de aire
calentado atraviesan la cámara sin entrar en contacto con una partícula y no contribuyen directamente
al proceso de secado.

Uso del proceso de secado por vaporización. El secador por vaporización puede usarse para secar
prácticamente cualquier sustancia en solución o suspensión. Es más útil para materiales termolábiles, en
particular si se manipulan continuamente y en grandes cantidades; se pueden alcanzar producciones de
2.000 kg/h, aunque en las plantas farmacéuticas son habitualmente algo menores.

Como ejemplo de sustancias solubles e insolubles que se secan por vaporización se pueden citar el ácido
cítrico, la gelatina de fosfato sódico, el almidón, el sulfato de bario, el fosfato cálcico y algunas
formulaciones de antibióticos en polvo para reconstitución en jarabes. El secado por rociado también
puede producir partículas esféricas en un intervalo respirable de 1-7mm, que se han usado
satisfactoriamente para administración de fármaco s a partir de inhaladores de polvo.

Es posible hacer que los secadores por vaporización trabajen en condiciones asépticas si se usa aire
caliente filtrado para secar productos como el hidrolizado de suero. Además, algunos secadores por
vaporización operan en un modo de circuito cerrado con un gas inerte que minimiza la oxidación del
producto. Los disolventes volátiles pueden recuperarse si se usan estos sistemas.

LlOFILlZACIÓN

La liofilización es un proceso que se usa para secar materiales muy sensibles. Permite el secado sin
producir un daño excesivo en proteínas, productos sanguíneos e incluso microorganismos, que retienen
una viabilidad pequeña pero aún significativa.

En este proceso, la solución o suspensión liquida original se congela y se reduce la presión por encima
del estado de congelación, eliminándose el agua por sublimación. De ese modo tiene lugar una transición
liquido-vapor, como sucede con los secadores comentados previamente, pero aquí se encuentran
implicados tres estados de la materia: liquido a sólido y después sólido a vapor.

En consecuencia, la teoría y práctica de la liofilización se basan en que se entienda y se aplique el
diagrama de fase del sistema de agua.

Diagrama de fase del agua
El diagrama consta de tres zonas separadas, cada una de las cuales representa una fase aislada del
agua, sólida, liquida o vapor. Dos fases pueden coexistir a lo largo de una línea en condiciones de presión
y temperatura definidas por cualquiera de los puntos de la misma. El punto O es un punto único en el que
las tres fases pueden coexistir y se conoce como el punto triple. Sus coordenadas son una presión de 610
Pa y una temperatura de 0,0075°C.

Las líneas del diagrama de fase representan las líneas de equilibrio en la superficie de contacto y
muestran:

1. El punto de ebullición del agua cuando se va reduciendo al disminuir la presión externa por encima del
agua (BO).

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2. La variación del punto de fusión del hielo al reducirse la presión externa por encima de él. Hay un
aumento muy pequeño del punto de fusión (AO).
3. La reducción de la presión de vapor ejercida por el hielo a medida que se reduce la temperatura (CO).

Al calentar el hielo con una presión atmosférica constante,
se fundirá cuando la temperatura sobrepase los O°C. Con
esta temperatura y presión constantes, cambiará y se
convertirá en agua. Si se continúa calentando, aumentará
la temperatura del agua hasta los 100°C, si se sigue
añadiendo calor, y el agua líquida se convertirá en vapor
de agua a 100°C.

No obstante, si el hielo sólido se mantiene con una
presión menor que el punto triple, al calentarlo se subli-
mará y pasará directamente a vapor de agua sin pasar
por la fase líquida. Esta sublimación, y por tanto el
secado, puedan producirse a una temperatura por debajo
de O°C, pero sólo si se impide que la presión aumente por
encima de la presión del punto triple y, para garantizar
que sucede así, el vapor implicado debe extraerse tan
deprisa como se forme. Puede pensarse que como el
proceso se efectúa a una temperatura baja, el calor
requerido para sublimar el hielo será pequeño. En
realidad, el calor de sublimación latente del hielo a 2.900
kJ kg-I es apreciablemente mayor que el calor de
evaporación latente del agua a presión atmosférica y es el
que se debe suministrar para que el proceso tenga lugar.

Aplicación del diagrama de fase del agua a la liofilización

El secado por liofilización de productos como el plasma sanguíneo, aunque es sencillo en teoría, presenta
varios problemas prácticos.

1. La depresión del punto de congelación causada por la presencia de solutos disueltos significa que la
solución debe enfriarse hasta muy por debajo de la temperatura normal de liofilización del agua pura,
habitualmente entre -10 y -30°C. En parte, se debe a que, evidentemente, no es agua pura lo que se
está liofilizado y, por tanto, la presencia de los solutos disueltos desplazará el diagrama de fase del
agua pura.
2. La sublimación puede producirse sólo en la superficie congelada y es un proceso lento
(aproximadamente, un 1 mm de espesor del hielo por hora), por lo que la superficie debe aumentar con
todos los volúmenes usados, excepto si son muy pequeños, y el grosor del líquido debe reducirse
antes de la liofilización para reducir el grosor del hielo que se debe sublimar.
3. Con presiones bajas se producen volúmenes grandes de vapor de agua que deben eliminarse
rápidamente para prevenir que la presión aumente por encima del punto triple.
4. Es frecuente que el material seco tenga que ser estéril, y también debe prevenirse que recupere la
humedad antes del envasado final.

Etapas del proceso de liofilización

Etapa de congelación

El material líquido se congela antes de aplicar el vacío para evitar la formación de espuma, y se usan
varios métodos para producir una gran superficie congelada.

Congelación de la cubierta. Se utiliza para volúmenes más bien grandes, por ejemplo de productos
sanguíneos. Los frascos se hacen girar lentamente y en posición casi horizontal en un baño refrigerado.
El líquido se congela formando una fina capa que rodea la circunferencia interna de la botella. La
congelación es lenta y se forman grandes cristales de hielo, lo que es un inconveniente del método
porque pueden dañarse las células sanguíneas y reducir la viabilidad de los cultivos microbianos.

En un congelador de giro vertical se hacen girar los frascos individualmente en posición vertical para que
la fuerza centrífuga forme una capa circunferencial de solución que se enfría con un chorro de aire frío. La
solución se enfría y congela rápidamente, con la formación de pequeños cristales de hielo.

Congelación por centrífuga evaporativa. Es un método similar en el que la solución se hace girar en
envases pequeños dentro de la centrífuga, con lo que se impide la formación de espuma cuando se aplica
el vacío. El vacío provoca la ebullición a temperatura ambiente y elimina tanto calor latente que la solución
se enfría rápidamente y se congela instantáneamente. Se extrae aproximadamente el 20% del agua antes

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de la liofilización y no es necesario refrigerar el producto. Las ampollas se congelan habitualmente de esta
forma; se hace girar varias en una posición angulada horizontal en un cabezal especial de centrífuga para
que el líquido se expulse hacia fuera y se congele en forma de cuña.

Etapa de aplicación del vacío

Los envases y el material congelado deben conectarse a una fuerza de vacío suficiente para que la
presión caiga por debajo del punto triple y extraer los volúmenes grandes de vapor a baja presión
formados durante el secado. De nuevo, es normal encontrar un exceso de volumen en la práctica para
garantizar que el producto en cuestión se encuentra por debajo de su punto triple. Habitualmente, se unen
varios frascos o viales a las distintas tomas de una llave múltiple, que se conecta a la fuente de vacío.

Etapa de sublimación
Se debe suministrar el calor para la sublimación. En estas condiciones, el hielo sublima lentamente
dejando un sólido poroso que contiene aproximadamente un 0,5% de humedad después del secado
primario.

Secado primario. El secado primario puede reducir el contenido de humedad de un sólido liofilizado hasta
aproximadamente el 0,5%. El secado secundario efectuará una nueva reducción. Durante el secado
primario se debe proporcionar el calor de sublimación latente y extraerse el vapor.

Transferencia de vapor. La transferencia de vapor es crítica: una entrada de calor insuficiente prolonga el
proceso, que ya es lento, y el exceso de calor provocará la fusión.

Los frascos previamente congelados, de sangre, por ejemplo, se introducen en cilindros calentados indivi-
dualmente o se conectan a una llave de paso cuando se puede captar calor de la atmósfera.

Los materiales liofilizados se calientan desde el estante del secador, mientras que las ampollas pueden,
dejarse en el cabezal de la centrífuga o colocarse en una llave múltiple, pero, en cualquier caso, es
suficiente con utilizar el calor de la atmósfera.

En todos los casos debe controlarse la transferencia de calor ya que sólo se necesitan 5 W/m2/k y el
sobrecalentamiento producirá la fusión. Es importante apreciar que, aunque se requiera una cantidad
significativa de calor, no debe haber un incremento significativo de la temperatura y el calor añadido debe
ser suficiente para proporcionar únicamente el calor de sublimación latente y poco calor sensible.

Extracción del vapor. El vapor formado debe extraerse continuamente para evitar el aumento de presión
que detendría la sublimación. Para reducir suficientemente la presión, es necesario usar bombas de vacío
eficientes, habitualmente bombas giratorias de dos etapas a pequeña escala y bombas con eyector a gran
escala. A pequeña escala, el vapor se absorbe por un desecante como peróxido de fósforo y se enfría en
un condensador pequeño con dióxido de carbono sólido. Los condensadores con refrigeración mecánica
se usan a gran escala.

Para que el vapor fluya, la presión de vapor en el condensador debe ser menor que en la superficie
congelada y se necesita que haya una temperatura baja en el condensador. A gran escala, el vapor se
elimina habitualmente por bombeado, debiendo tener las bombas gran capacidad y no afectarse por la
humedad. El alcance de la capacidad de bombeo necesaria se desprenderá del hecho que, en las
condiciones de presión que se usan durante el secado primario, 1g de hielo formará 1000 litros de vapor
de agua. Para tal fin son más satisfactorias las bombas de eyección.

Velocidad de secado. La velocidad de secado durante la
liofilización es muy lenta, extrayéndose el hielo a una
velocidad en torno a 1mm de grosor por hora. La curva de la
velocidad de secado muestra una forma similar a la de una
curva de secado normal, produciéndose el secado a
velocidad constante durante la mayoría del tiempo.

El control informático permite vigilar el ciclo de secado. Hay
una presión de vapor óptima para la velocidad de
sublimación máxima, mientras que la entrada de calor y las
demás variables se ajustan para mantener este valor. La
liofilización continuada es posible en un equipo moderno en
el cual la cámara de vacío se conecta con un convector de
cinta y cierres de vacío; sin embargo, a pesar de estos
avances, la velocidad de secado total es aún lenta

Secado secundario

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La extracción de la humedad residual al final del secado primario se consigue elevando la temperatura del
sólido hasta 50-60°C. Se puede alcanzar una temperatura alta con muchos materiales, puesto que la
pequeña cantidad de humedad que queda no es suficiente como para estropear el producto.

Envasado

Se debe prestar atención a los productos liofilizados para garantizar su protección frente a la humedad.
Los envases deben cerrarse sin entrar en contacto con la atmósfera, si es posible, y las ampollas, por
ejemplo, se sellan sobre la llave múltiple mientras se mantiene el vacío. De lo contrario, el cierre se debe
efectuar en condiciones atmosféricas controladas.

La liofilización en la práctica

Ventajas

Como consecuencia de las características del proceso, la liofilización tiene ciertas ventajas especiales:

l. El secado tiene lugar a bajas temperaturas, por lo que la acción enzimática queda inhibida y la
descomposición química, en particular la hidrólisis, se minimiza.
2. La solución se congela de forma que el producto seco final es una red de un sólido que ocupa el mismo
volumen que la solución original, de forma que el producto es ligero y poroso.
3. La forma porosa del producto permite una solubilidad fácil.
4. No hay una concentración de la solución antes del secado, por lo que las sales no se concentran y
desnaturalizan las proteínas, como ocurre con otros métodos de secado.
5. Como el proceso se efectúa bajo un vacío alto, hay poco contacto con el aire y se minimiza la
oxidación.

Desventajas

La liofilización tiene dos desventajas principales:

1. La porosidad, la fácil solubilidad y la sequedad completa hacen que el producto sea muy higroscópico.
El envasado requiere condiciones especiales a menos que los productos se sequen en su envase
definitivo y se sellen in situ.
2. El proceso es muy lento y usa una planta complicada que es muy cara, por lo que no es un método de
secado general sino que se limita a ciertos tipos de productos valiosos que, debido a su sensibilidad al
calor, no se pueden secar con otros medios.

Usos de la liofilización

El método se usa para productos que no se pueden secar con ningún otro método de calor, como son
algunos productos biológicos, por ejemplo algunos antibióticos, productos sanguíneos, vacunas (como
BCG, fiebre amarilla o viruela), preparados de enzimas (como hialuronidasa) y cultivos microbianos. En
este último caso, se permite almacenar especies y cepas microbio lógicas determinadas durante períodos
prolongados con una viabilidad en torno al 10% cuando se reconstituyen.

MIGRACIÓN DE SOLUTOS DURANTE EL SECADO

La migración de solutos es el fenómeno que puede producirse durante el secado como consecuencia del
movimiento de una solución dentro de un sistema húmedo. El disolvente se desplaza hacia la superficie
de un sólido (desde donde se evapora), llevándose consigo cualquier so luto que esté disuelto. Muchos
fármacos y sustancias aglutinante s son solubles en el líquido de granulación y estos solutos pueden
desplazarse hacia la superficie del lecho de secado o de los gránulos durante el secado convectivo de
estos últimos y se pueden depositar allí cuando se evapora el disolvente. La migración de solutos que se
produce durante el secado puede provocar una variabilidad localizada de la concentración de fármacos y
excipientes solubles dentro del producto seco. La migración que se asocia con el secado de los gránulos
puede ser de dos tipos, intergranular (entre gránulos) e intragranular (dentro de cada gránulo).

Migración Intergranular

La migración intergranular, en la que los solutos se desplazan de gránulo a gránulo, puede dar lugar a
una distribución errónea grosera del principio activo. Puede producirse durante el secado de los gránulos
en un lecho estático (p. ej., en el secado en bandeja), ya que el disolvente y los solutos acompañantes se

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desplazan de gránulo en gránulo hacia la superficie del lecho, donde tiene lugar la evaporación. Cuando
los gránulos se comprimen en comprimidos pueden tener un déficit o un exceso de fármaco. Por ejemplo,
los experimentos encontraron que sólo el 12% de los comprimidos elaborados con un granulado de
warfarina secados en bandeja se encontraba dentro de los límites de la USP para contenido del fármaco.

Migración intragranular
Los métodos de secado basados en la fluidización y volteado con vacío mantienen los gránulos
separados durante el secado y, por tanto, se previene la migración intergranular que puede producirse en
los lechos fijos. No obstante, puede producirse la migración intragranular, en la que los solutos se
desplazan hacia la periferia de cada gránulo.

Consecuencias de la migración de solutos
Ambos tipos de migración de solutos puede dar lugar a varios problemas y algunas ventajas.

Pérdida de principio activo

La periferia de cada gránulo puede enriquecerse y su interior queda más vacío, lo que no tendrá
consecuencias a menos que la capa externa enriquecida se erosione y se pierda, como puede suceder
durante el secado en lecho fluido cuando el polvo rico en fármaco puede fluir hacia el aire y se transporta
hacia la bolsa del filtro o se pierde. Los gránulos sufren una pérdida neta de fármaco y, en consecuencia,
se encontrarán por debajo de la especificación con respecto a cantidad del principio activo.

Moteado de los comprimidos de color
Los comprimidos coloreados pueden prepararse si se añade un colorante soluble durante la granulación
por vía húmeda. La migración intragranular del color puede dar lugar a gránulos secos que tienen una
zona exterior más coloreada y una zona interior incolora. Durante la compactación se fracturan los
gránulos y el interior incoloro queda expuesto. A simple vista se ven fragmentos con color en un fondo
incoloro y los comprimidos aparecen moteados.

La migración puede reducirse si se utiliza
una «laca» de aluminio insoluble del
material coloreado (en la que el colorante
soluble queda fuertemente absorbido
sobre las partículas insolubles de
aluminio) con preferencia sobre el propio
colorante soluble. Sin embargo, no es una
respuesta completa porque otros factores
como un pH desfavorable pueden hacer
que los colorantes se desprendan de las
lacas y migren posteriormente. Este
comportamiento sugiere que es preferible
usar gránulos pequeños, que no se
fracturan con tanta facilidad, mejor que los
más grandes cuando el moteado es un
problema.

Migración de los aglutinantes solubles
La migración intragranular puede depositar un aglutinante soluble en la periferia de los gránulos y, de esa
forma, confiere una resistencia a la “tensión circunferencia” que hace que los gránulos sean más duros y
resistentes a la abrasión. Esta migración puede facilitar el proceso de aglutinación durante la
compactación del comprimido, como consecuencia del contacto entre moléculas de aglutinante (y no tanto
de fármaco-fármaco o fármaco-excipiente), por lo que a veces es beneficioso.

Se ha demostrado que muchos otros factores, como la formación del granulado, el método de secado y el
contenido de humedad, afectan a la migración del soluto.

Influencia de los factores de formulación en la migración de solutos

Naturaleza del sustrato

Los principios que rigen la migración de solutos son similares a los que se usan en la cromatografía en
capa fina, es decir, si el sustrato granulado tiene una afinidad por el soluto, se impedirá la migración.
Afortunadamente, parece que muchos de los excipientes habituales de comprimidos poseen esta afinidad.

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En consecuencia, es probable que la presencia de materiales absorbentes, como el almidón y la celulosa
microcristalina, minimice la migración de solutos en los comprimidos.

El uso de lacas de aluminio insolubles en agua (pigmentos) en lugar de colorantes hidrosolubles reduce
también e1.moteado. Este efecto también se ha visto con los colores de recubrimiento pelicular.
Viscosidad del líquido de granulación
Los fluidos de granulación más habituales son soluciones de polímetros cuya viscosidad es
apreciablemente mayor que la del agua sola. Esta viscosidad impide el movimiento de la humedad al
aumentar la fricción del fluido. Se ha demostrado que el aumento de la concentración y, por tanto, de la
viscosidad de una solución de PVP reduce la velocidad de migración de los fármacos en los gránulos
húmedos en lechos fijos. Con soluciones de metilcelulosa de una viscosidad similar se obtuvieron
velocidades de migración similares, demostrando que el efecto se debe a la viscosidad por si sola y no a
ninguna acción especifica de los aglutinantes.

Influencia de los parámetros del proceso sobre la migración de solutos

Método de secado

La migración intergranular en los lechos fijos de gránulos aparecerá siempre que un método de secado en
particular cree un gradiente de temperatura elevado, lo que da lugar a una mayor evaporación de las
zonas más calientes.

En el secado convectivo lento (p. Ej., durante el secado estático en bandeja) se producirá normalmente
una concentración máxima del so luto migrado en la superficie del lecho de secado, ya que el proceso de
secado es lo bastante lento como para mantener un flujo capilar de disolvente o soluto hacia la superficie
durante un período de tiempo prolongado.

El secado por radiación microondas da lugar a un calentamiento uniforme, característico de esta técnica,
lo que minimiza a su vez la migración de solutos.

Los métodos de secado que mantienen los gránulos en movimiento anularán el problema de la migración
intergranular, pero la intragranular sí puede producirse. Este fenómeno es más marcado en los gránulos
fluidificados. Por otro lado, los métodos de volteado al vacío reducen en gran medida la migración.

Contenido inicial de humedad

El contenido inicial de humedad del granulado también influirá en el grado de migración, ya que, cuanto
mayor sea el contenido de humedad, mayor será el movimiento de la misma antes de que se alcance el
estado pendular, en el cual la migración no puede continuar al no haber una capa continua de agua móvil
en estado liquido dentro del sólido húmedo.

Algunos aspectos prácticos de la minimización de la migración de solutos

Resulta útil enumerar las medidas que se pueden adoptar para minimizar la migración.

1. Usar la cantidad minima de líquido de granulación y garantizar que se distribuirá homogéneamente. Las
mezcladoras/granuladoras de alta velocidad consiguen una distribución mejor de la humedad que los
equipos más antiguos y los gránulos que se preparan con ellas muestran una menor migración.
2. Preparar los gránulos más pequeños que se deslicen con facilidad. En general, son satisfactorios
cuando el moteado sea un problema.
3. Evitar el secado en bandeja, a menos que no haya alternativa.
4. Si el secado en bandeja es inevitable, los gránulos secos se deben volver a mezclar antes de su
compresión. Con ello, se garantizará que se introducirá en la tableteadora una mezcla aleatoria de
gránulos enriquecidos y empobrecidos. Esta remezcla será más eficaz si el tamaño del gránulo es
pequeño, ya que habrá un mayor número de gránulos por matriz llena.
S. Si la migración intragranular puede ser un problema, valorar el secado al vacío o con microondas como
alternativas al secado en lecho fluido.

CONCLUSIONES

El secado es una operación importante en la fase primaria de la fabricación farmacéutica, y en algunas
ocasiones es la ultima en todo el proceso anterior al empaquetamiento o envasado, se tiene diferentes
tipos de secado como son: sólidos humedecidos por convección, conductivo de sólidos humedecidos,
sólidos humedecidos por radiación, para soluciones diluidas y suspensiones e incluso la liofilización es
otro método de secado.

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Todos y cada uno de ellos tienen un fin en común, el de eliminar humedad de nuestro excipiente o
principios activos a utilizar. Cada sustancia por propia naturaleza tiende a absorber pequeñas porciones
de agua, por lo que en ciertas etapas del proceso de fabricación altera sus funciones al unirse a otros
excipientes, así que para evitar esto se estudian cada una de la propiedades físicas de estos y así
obtener un buen secado y cumplir el objetivo final de un buen producto con características especificas
para su buen funcionamiento.

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