Dr. Triyanti K.

Ananta Putri Fakultas Kedokteran UNSWAGATI CIREBON

 Heme

adalah kompleks senyawa protoporfirin IX dengan logam besi yang merupakan gugus prostetik berbagai protein seperti hemoglobin, mioglobin, katalase, peroksidase, sitokrom c dan triptophan pirolase. Kemampuan hemoglobin dan mioglobin mengikat oksigen tergantung pada gugus prostetik ini yang sekaligus memberi warna khas pada kedua hemeprotein tersebut.

 Heme

terdiri atas bagian organik dan suatu atom besi. Bagian organik protoporfirin tersusun dari empat cincin pirol. Keempat nya terikat satu sama lain melalui jembatan metenil, membentuk cincin tetrapirol. Empat rantai samping metil, dua rantai samping vinil dan dua rantai samping propionil terikat kecincin tetrapirol tersebut .

 Atom besi didalam heme mengikat keempat atom nitrogen dipusat cincin protoporfirin. Hanya bila besi dalam bentuk fero. Atom besi dapat berbentuk fero (Fe2+) atau feri (Fe3+) sehingga untuk hemoglobin yang bersangkutan disebut juga sebagai ferohemoglobin dan ferihemoglobin atau methemoglobin. senyawa tersebut dapat mengikat oksigen .

dan perak. nikel. dgn berbagai macam fungsi biologis. Empat atom nitrogen di tengah molekul porfirin dpt mengikat ion logam seperti magnesium. besi. . seng. Porfirin adalah suatu senyawa organik yang mengandung 4 cincin pirol. suatu cincin segi lima yg tdd 4 atom karbon dgn atom nitrogen pada satu sudut. tembaga. Senyawa ini ditemukan pada sel hidup hewan dan tumbuhan. kobal.

6 sampai 7 gram hemoglobin disintesis setiap hari untuk menggantikan heme yang hilang dalam proses katabolismenya.Sebagai gugus prostetik dari banyak protein. Sebagai contoh. Pembentukan dan pemecahan komponen porfirin dari hemoglobin berperan dalam menjaga keseimbangan nitrogen tubuh. . heme membentuk sejumlah hemeprotein yang secara terus menerus mengalami proses sintesa dan degradasi.

Eritrokruorin -terdapat pada beberapa invertebrata -fungsi: hampir sama dengan Hb 3. metaloporfirin terkonjugasi dengan protein membentuk senyawa-senyawa antara lain: 1. Hemoglobin (Hb) -mrpkn porfirin besi yang terikat pada protein globin -fungsi: mengangkut O2 di darah 2. Mioglobin -pengangkut O2 di jaringan otot (pigmen pernafasan) . Di alam.

Sitokrom -fungsi: pemindah elektron pada proses redoks 5.4. Triptofan pirolase -mengkatalisa oksidasi triptofan menjadi formil kinurenin . Katalase -heme + protein -pemecah 2H2O2 menjadi 2H2O + O2 6.

Membentuk senyawa sbg pengangkutan O2 2. Membentuk senyawa sbg pengangkutan elektron 3. Membentuk senyawa sebagai enzim enzim tertentu . Perbedaan antara porfirin satu dengan yang lain adalah jenis senyawa yang mensubstitusinya . Fungsi porfirin: 1.

Enzym ALA sintase merupakan enzym pengendali kecepatan reaksi . Langkah awal biosintesa porfirin pada mamalia ialah kondensasi suksinil ko-A yang berasal dari siklus asam sitrat dalam mitokondria dengan asam amino glisin membentuk asam α amino β ketoadipat. Asam diatas segera mengalami dekarboksilasi membentuk χ amino levulenat atau sering disingkat ALA. dikatalisis oleh χ amino levulenat sintase dan memerlukan piridoksal phosfat untuk mengaktifkan glisin.

. 4 molekul PBG berkondensasi membentuk hidroksi metil bilana. Di dalam sitosol 2 molekul ALA berkondensasi dan mengalami reaksi dehidrasi membentuk porfobilinogen/PBG yang dikatalisis oleh ALA dehidratase. suatu tetrapirol siklik. suatu tetrapirol linier oleh enzym uroporfirinogen I sintase atau disebut juga PBG deaminase kemudian terjadi reaksi siklisasi spontan membentuk uroporfirinogen.

. di bentuk uroporfirinogen I yaitu suatu bentuk isomer simetris yang tidak fisiologis. yang mempunyai susunan rantai samping asimetris. Pada keadaan normal uroporfirinogen I sintase adalah kompleks enzym dengan uroporfirinogen III kosintase sehingga kerja kedua kompleks enzym tersebut akan membentuk uroporfirinogen III. Bila kompleks enzym abnormal atau hanya terdapat enzym sintase saja.

mengalami dekarboksilasi dan oksidasi membentuk protoporfirinogen III oleh enzym koproporfirinogen oksidase. uroporfirinogen I atau III mengalami dekarboksilasi membentuk koproporfirinogen I atau III dengan melepas 4 molekul CO2 hingga rantai samping asetat pada uroporfinogen menjadi metil. dimana dua rantai samping propionat koproporfirinogen menjadi vinil. reaksi ini dikatalisis oleh uroporfirinogen dekarboksilase. Hanya koproporfirinogen III yang dapat kembali masuk kemitokondria. . Rangka porfirin sekarang telah terbentuk.

 Protoporfirinogen III dioksidasi menjadi protoporfirin III oleh protoporfirinogen oksidase yang memerlukan oksigen. Protoporfirin III diidentifikasi sebagai isomer porfirin seri IX dan disebut juga dengan protoporfirin IX. Penggabungan besi (Fe 2+) ke protoporfirin IX yang dikatalisa oleh Heme sintase atau Ferro katalase dalam mitokondria akan membentuk heme. . Porfirin tipe I dan III dibedakan berdasar simetris tidaknya gugus substituen seperti asetat. propionat dan metil pada cincin pirol ke IV.

. Penyakit turunan atau bisa berupa penyakit yang didapat yang disebabkan oleh defisiensi salah satu enzym pada jalur biosintesa heme dan mengakibatkan penumpukan dan peningkatan porfirin atau prazatnya dijaringan atau didalam urine.

Protoporfiria (gabungan) . Porfiria hepatik 3. Porfiria dikelompokkan menjadi 3 golongan yaitu : 1. Porfiria eritropoetik 2.

tjd krn ketidak seimbangan enzym kompleks uroporfirinogen sintase dan kosintase. urine pasien merah karena ekskresi uroporfirin I dlm jmlh besar. koproporfirin I dan derivat simetris lainnya. Pada jenis porfiria ini dibentuk uroporfirinogen I yg tdk diperlukan dalam jumlah besar. gigi yang berfluoresensi merah krn deposisi porfirin dan kulit yg hipersensitif thd sinar karena porfirin yg diaktifkan cahaya bersifat sangat reaktif . Penyakit ini diturunkan secara otosomal resesif dan memunculkan fenomena berupa eritrosit yang berumur pendek. Porfiria eritropoetik. merupakan kelainan kongenital. Juga tjd penumpukan uroporfirin I.

 Porfiria hepatik dibagi menjadi beberapa jenis antara lain : .Koproporfiria herediter .Porfiria cutanea tarda .Porfiria variegata .Intermitten acute porfiria ( IAP ) .Porfiria toksik .

Pada penyakit ini dijumpai ekskresi porfobilinogen dan asam amino levulenat yang meningkat menyebabkan urine berwarna gelap. diturunkan secara otosomal dominan. IAP terjadi karena defisiensi partial uroporfirinogen I sintase. Terdapat peningkatan ekskresi koproporfirinogen dan menyebabkan urine berwarna merah. .  Koproporfiria herediter terjadi karena defisiensi partial koproporfirinogen oksidase. diturunkan secara otosomal dominan.

heksachlorobenzene.  Porfiria cutanea tarda terjadi karena defisiensi partial uroporfirinogen dekarboksilasi. Pb dan sebagainya. barbiturat. Porfiria variegata tjd krn defisiensi partial protoporfirinogen oksidase. Tdp peningkatan ekskresi hampir seluruh zat-zat antara sintesis heme. . diturunkan secara otosomal dominan. Terdapat peningkatan ekskresi uroporfirin yang bila terpapar cahaya menyebabkan urine berwarna merah.  Porfiria toksik atau akuisita disebabkan oleh obat atau zat toksik seperti griseofulvin.

. Protoporfiria atau protoporfiria gabungan dikarenakan terjadinya defisiensi partial ferrokatalase. Terdapat peningkatan ekskresi protoporfirin dalam urine. diturunkan secara autosomal dominan.

2. Gejala klinis yg dpt muncul dikelompokkan dalam dua patogenesis. . 1. peristiwa ini memunculkan gejala-gejala fotosensitivitas. porfirin akan bereaksi dengan O2 molekuler membentuk suatu radikal bebas yang sangat reaktif dan merusak jaringan atau kulit dimana porfirin terdeposisi. yaitu bila kelainan enzym sintesa heme menyebabkan penumpukan asam amino levulenat dan porfobilinogen di sel atau cairan tubuh akan menghambat kerja ATP ase dan meracuni neuron sehingga menimbulkan gejala-gejala neuro-psikiatri bila kelainan enzym sintesa heme menyebabkan penumpukan porfirinogen di kulit dan di jaringan lain akan teroksidasi spontan membentuk porfirin yang apabila terpapar dengan cahaya.

steroid dan lain-lain. alkohol. Pemberian anti oksidan seperti karoten. .450 seperti obat anestesia. Hindari zat-zat toksik penyebab porfiria. Pemberian zat-zat seperti glukosa dan hematin yang menekan kerja ALA sintase untuk menghambat pembentukan pra zat porfirin. Obat yang dapat dipakai dan beberapa tindakan yang dianjurkan seperti misalnya hindari preparat atau obat yang merangsang aktifitas sitokrom P. Therapi yang dapat diberikan hanyalah bersifat symptomatik karena therapi kausal yang bersifat genetik masih sulit dikerjakan. vitamin E dan C juga dapat dianjurkan pemakaian tabir surya guna menggurangi pemaparan terhadap cahaya.

masa hidup erytrosit manusia sekitar 120 hari. Dalam keadaan fisiologis. eritrosit mengalami lisis 1-2×108 setiap jamnya pada seorang dewasa dengan berat badan 70 kg. . Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan dari sirkulasi dan dihancurkan oleh limpa. dimana diperhitungkan hemoglobin yang turut lisis sekitar 6 gr per hari.

 Katabolisme heme dari semua hemeprotein terjadi dalam fraksi mikrosom sel retikuloendotel oleh sistem enzym yang kompleks yaitu heme oksigenase yang merupakan enzym dari keluarga besar sitokrom P450. suatu tetrapirol linier. . Langkah awal pemecahan gugus heme ialah pemutusan jembatan α metena membentuk biliverdin.

Pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+ yang dapat digunakan kembali. karbon monoksida yang berasal dari atom karbon jembatan metena dan biliverdin. suatu pigmen berwarna hijau akan direduksi oleh biliverdin reduktase yang menggunakan NADPH sehingga rantai metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III – IV dan membentuk pigmen berwarna kuning yaitu bilirubin. . Biliverdin. reaksi-reaksi ini memerlukan oksigen dan NADPH. Besi mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan oksidasi.

Katabolisme heme dari semua protein heme tampaknya dilaksanakan di fraksi mikrosom sel oleh disebut heme-oksigenase. yang membentuk hemen.globin akan di urai menjadi asam-asam amino pembentuknya yang kemudian dapat digunakan kembali. . Jika hemoglobin dihancurkan. Sistem heme oksigenase adalah sistem yang dapat di induksi oleh substrat. besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk feri. Pada saat heme yang berasal dari protein heme mencapai sistem oksigenase.

besi feri dibebaskan dan karbon monoksida dihasilkan serta terbentuk biliverdin dari pemecahan cincin tetrapirol dengan jumlah molar yang setara. Diperkirakan bahwa 1 g hemoglobin menghasilkan 35 mg bilirubin. . Pembentukan belerubin harian pada orang dewasa adalah sekitar 250-350 mg yang terutama berasal dari hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh dari eritropoiesis inefektif dan berbagai protein heme lain. Besi fero kembali dioksidasi menjadi bentuk feri. Dengan penambahan oksigen lain. misalnya sitokrom P450.

Konjugasi bilirubin dengan glukuronat di retikulum endoplasma 3.Perubahan kimia heme menjadi bilirubin oleh sel retikuloendotel dapat diamati in vivo sebagai warna ungu heme dalam hematom yang secara perlahan berubah menjadi pigmen kuning bilirubin. Bilirubin yang dibentuk di jaringan perifer diangkut ke hati oleh albumin plasma. Sekresi bilirubin terkonjugasi kedalam empedu. berlangsung terutama dihati. . Penyerapan bilirubin oleh sel parenkim hati 2. Metabolism ini dapt dibagi menjadi tiga proses: 1. Metabolisme bilirubin selanjutnya.

. Bilirubin dari jaringan retikuloendotel adalah bentuk yang sedikit larut dalam plasma dan air. berasal dari pemecahan hemoglobin. Dalam setiap 1 gr hemoglobin yang lisis akan membentuk 35 mg bilirubin. proses erytropoetik yang tidak efekif dan pemecahan hemprotein lainnya. Bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh albumin ke hepar. Perhari bilirubin dibentuk sekitar 250–350 mg pada seorang dewasa. Dalam 100 ml plasma hanya lebih kurang 25 mg bilirubin yang dapat diikat kuat pada albumin. Bilirubin yang melebihi jumlah ini hanya terikat longgar hingga mudah lepas dan berdiffusi kejaringan.

dikatalisis oleh enzym bilirubin glukoronosiltransferase. Bilirubin nonpolar akan menetap dalam sel jika tidak diubah menjadi bentuk larut. Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut yang dapat diekskresikan dengan mudah kedalam kandung empedu. . Proses perubahan tersebut melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan dengan bilirubin. Bilirubin yang sampai dihati akan dilepas dari albumin dan diambil pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin.

memerlukan UDP asam glukoronat sebagai donor glukoronat. Reaksi konjugasi ini berlangsung dua tahap. Hati mengandung sedikitnya dua isoform enzym glukoronosiltransferase yang terdapat terutama pada retikulum endoplasma. Tahap pertama akan membentuk bilirubin monoglukoronida sebagai senyawa antara yang kemudian dikonversi menjadi bilirubin diglukoronida yang larut pada tahap kedua. .

Dalam keadaan fisiologis. seluruh bilirubin yang diekskresikan ke kandung empedu berada dalam bentuk terkonjugasi . Ekskresi bilirubin larut kedalam saluran dan kandung empedu berlangsung dengan mekanisme transport aktif yang melawan gradien konsentrasi.

 Bilirubin terkonjugasi yang mencapai ileum terminal dan kolon dihidrolisa oleh enzym bakteri β glukoronidase dan pigmen yang bebas dari glukoronida direduksi oleh bakteri usus menjadi urobilinogen. . Sebagian besar urobilinogen berada pada feces akan dioksidasi oleh bakteri usus membentuk sterkobilin yang berwarna kuning kecoklatan. suatu senyawa tetrapirol tak berwarna. Sejumlah urobilinogen diabsorbsi kembali dari usus ke perdarahan portal dan dibawa keginjal kemudian dioksidasi menjadi urobilin yang memberi warna kuning pada urine.