GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV

Prezentele proto o!le !" #o$t %nto &'te (e) Pro#* "n'+* (r* T"(or UDRI,TOIU - U*M*F* Cr!'o+!. Pre/e('ntele So 'et01'' Ro&2ne (e P$'3'!tr'e B'olo4' 0 /' P$'3o#!r&! olo4'e5 Pro#* "n'+* (r* Dr!4o/ MARINESCU - U*M*F* Cr!'o+!. V' epre/e('ntele So 'et01'' Ro&2ne (e P$'3'!tr'e B'olo4' 0 /' P$'3o#!r&! olo4'e5 Pro#* "n'+* (r* Del'! PODEA - Un'+er$'t!te! (e Ve$t Ar!(5 Pro#* "n'+* (r* Po&p'l! DEHELEAN - U*M*F* V' tor B!6e/ T'&'/o!r!. Pre/e('ntele A$o '!1'e' Ro&2ne (e P$'3'!tr'e* A" ol!6or!t) Pro#* "n'+* (r* D!n PRELIPCEANU - U*M*F* C!rol D!+'l! B" "re/t'5 Pro#* "n'+* (r* A"rel NIRE,TEAN - U*M*F* T2r4" M"re/5 Pro#* "n'+* (r* Io!n! MICLU7IA - U*M*F* I"l'" H!1'e4!n" Cl"8 N!po !5 Pro#* "n'+* (r* Ro9!n! CHIRI7 - U*M*F* Gr* T* Pop! I!/'5 Con#* "n'+* (r* Cr'$t'nel ,TEFNESCU - U*M*F* Gr* T* Pop! I!/'*

: &!rt'e ;<:<

GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

1

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care s respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic pacien ilor peste !" ani #i are scopul s $ndrume #i nu s limiteze %udecata #i e&perien a clinicianului. Schizofrenia este o afec iune psihiatric ma%or, multisistemic, cu un suport neurobiologic conturat, caracteriz'ndu(se prin afectarea $ntregii personalit i. Principalele simptome $nt'lnite $n schizofrenie pot fi grupate $n simptome pozitive (delir, halucina ii), simptome negative (aplatizarea afectiv, apatie, hipobulie), alterare cognitiv, simptome depresive, manifestri comportamentale de tipul agita iei psihomotorii sau inhibi iei psihomotorii. Se consider c maladia prezint o mare heterogenitate simptomatologic, corelat cu modele neurobiologice diferen iate, $n consecin , abordarea terapeutic lipsit de adecvare farmacologic bazat pe un model neurobiologic e&plic par ial e#ecurile terapeutice $nregistrate, frecven a $nalt a remisiunilor incomplete, a recidivelor #i evolu iei cronice defectuale. Se asociaz comorbidit i psihiatrice (depresie, adic ie, comportament autolitic, deteriorare cognitiv important) #i non(psihiatrice disfunc ii importante boli (dis)inezie tardiv, fenomene e&trapiramidale, diabetul zaharat, hiperprolactinemii, se&uale, cardiovasculare, dislipdemiile,

hipertensiunea arterial, sindromul metabolic) ce determin un grad de invaliditate #i dependen marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de $ngri%ire semnificativ crescute. *iscul evolu iei de proast calitate este direct propor ional cu slaba calitate a remisiunilor, iar evolu ia cronic se coreleaz cu episoadele multiple #i cu scderea aderen ei #i complian ei la tratament. Evolu ia schizofreniei este dependent de men inerea integrit ii #i func ionalit ii structurilor cerebrale #i pstrarea neuroprotec iei. +odificrile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic anticipeaz disconectivitatea #i rezisten a terapeutic. ,ntipsihoticele din prima genera ie (neurolepticele) scad semnificativ neuroprotec ia, comparativ cu antipsihoticele din a doua genera ie (-iebermann, .//0). 1n ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei #i au fost propu#i algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco(economice, evaluari tip cost(eficienta pe termen mediu si lung. 1n toate ghidurile elaborate incepand cu anii 23/ e&ist un patern comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua genera ie, printre op iunile pentru tratamentul de prima linie. 4ocumentul de fa se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezint numeroase oportunit i de evitare a stigmatizrii #i de men inere a pacien ilor $n comunit ile lor. 5ratamentului $n faza acut conform 6 Practice 7uidelines for the 5reatment of Patients 8ith Schizophrenia6 are drept scop prevenirea agravarii strii pacientului, controlul tulburarilor de

comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de func ionare, dezvoltarea unei alian e cu pacientul #i a unei colaborri str'nse cu familia acestuia, formularea planurilor de tratament pe termen scurt #i lung, asigurarea asisten ei adecvate de men inere #i urmrire a pacientului $n comunitate #i adaptarea scopurilor tratamentului $n conte&tul comunit ii $n care are loc tratamentul. DATE EPIDEMIOLOGICE 9nciden a schizofreniei este foarte diferit $n diverse studii, av'nd ca limite e&treme :/ #i .:/ o;oooo. Prevalen a afec iunii se situeaz $n %urul cifrei de ! <. Pe se&e, distribu ia schizofreniei este cvasiegal. 4ate epidemiologice recente corelate cu studii de neuropsihologie eviden iaz faptul c tulburrile cognitive #i unele disabilit i #i simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod eviden iindu(se mai ales prin simptomatologia pozitiv. 4ebutul se situeaz $n ma%oritatea cazurilor $naintea v'rstei de =/ de ani. Pornind de la modelul propus de >ro8 (schizofrenie pozitiv #i negativ), Eaton ? !33@, grupeaz factorii de vulnerabilitate neurobiologic $n dou surseA $"r$! A ? corelat probabil cu factori genetici, non(lezional cerebral, are o distribu ie uniform, cu un risc de boal apreciat la .,: < din popula ia ce trie#te sub spectrul schizofrenieiB ? $ 3'zo#ren'! #0r0 &o('#' 0r' $tr" t"r!le on$er+!t0* $"r$! B ? afecteaz /,. < din popula ia general. ,ndreasen ? !330, aprecia prevalen a sa la ./(:/ < din totalul cazurilor de schizofrenie. ,ceast surs este considerat ca fiind corelat cu factori de agresiune cerebral (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primar neurobiologic #i biochimic) ? $ 3'zo#ren'! $tr" t"r!le ere6r!le /' ('$ one t'+'t!te pr'&!r0* Schizofrenia cu modificri structurale cerebrale #i disconectivitate primar este sugerat de o serie de constatriA ,namnez pozitiv pentru traumatisme obstetricale #i manifestri de tip hipo&ic intra(, peri( #i postnatalC Prezen a manifestrilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificri EE7 de tip iritativ)C Semne neurologice minime (piramidale, e&trapiramidale #i cerebeloase) e&istente anterior instituirii medica iei antipsihotice. Dtilizarea antipsihoticelor din prima genera ie la pacien ii cu schizofrenie cu modificri structurale cerebrale #i disconectivitate primar amplific semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (dis)inezie tardiv, par)insonism, evolu ie pseudo(demen ial) ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE ,I PSIHOFARMACOLOGICE 1. Factori de neurodezvoltare. " &o('#' 0r' ere6r!le " one t'+'t!te

Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferin ele fetale, sezonalitatea #i infec iile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, to&ici, infec io#i sau hipo&ici. 5endin a actual este de a accepta ipoteza conform creia $n sursa E de vulnerabilitate se $ntreptrund anomalii de neurodezvoltare #i elemente neurodegenerative. 2. Factori neurobiologici. 4isfunc iile #i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modalit i de e&primare neurobiochimicA H'po#ront!l'et!te pr'&!r0, datorat hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant la nivelul corte&ului frontal dorso(medial, corelat semnificativ cu disfunc iile cognitive, av'nd la baz o disfunc ie primar a autoreceptorilor de tip 4!. H'po#ront!l'et!te $e "n(!r0, consecin a perturbrii balan ei 4,;7,E,, prin intermediul blocadei receptorilor de tip 4. striatali, cu declan#area hiperactivit ii neuroto&ice a sistemului glutamat. Studii de neuroimagistic +*9 #i >5 au eviden iat ('$ one t'+'t!te! +ert' !l0 $ntre circuitele corticale #i subcorticale, fiind implicate predominent corte&ul prefrontal, nucleii talamici #i cerebelul. ,ceast perturbare a conectrii circuitelor cortico(subcorticale a fost definit drept dismetrie cognitiv, tulburare primar $n schizofrenie (,ndreasen, !33F), caracterizat prin dificult i de selectare, procesare, coordonare #i rspuns ale informa iei. *olul talamusului $n stabilirea cone&iunilor $ntre eta%ul cortical #i cel subcortical ocup un loc central $n cercetrile actuale. 4eficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat #i cu disfunc ia de coordonare $ntre emisferele cerebrale, mai ales pentru func iile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei !$'&etr'' ne"ro$tr" t"r!le s(ar datora $n schizofrenie unei alterri selective a zonelor temporo(parietale din cele dou emisfere. >utting ? !330, sugereaz c disfunc ionalitatea emisferului st'ng $n schizofrenie ar fi o consecin a incapacit ii emisferului drept de a func iona la $ntreaga capacitate, cu diminuare evident #i alterare func ional #i structural a balan ei interemisferice. ,lte asimetrii neurostructurale eviden iate $n schizofrenieA ,trofii #i aplazii de tip focal la nivelul emisferului st'ngC Gentriculomegalie predominent st'ngC *educerea densit ii emisferului st'ngC ,lterarea structural #i func ional a lobului temporal st'ngC *educerea volumului substan ei cenu#ii #i albe, localizate $n lobul temporal st'ng, mai ales la nivelul girusului temporal superior #i medialC ,trofii #i reducerea volumului regiunilor hipocampice #i parahipocampice, predominent st'ngi. Not: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterri semnificative de tip deficitar ale funciei cognitive i cu simptome negative. De un interes particular se bucur observaiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare i funcionare la nivelul

corpului calos, disconectiviti de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie median), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv. +ecanismele apoptotice primare, datorate alterrilor neurobiologice determinate de tulburri de neurodezvoltare, consecin e imediate la nivel prefrontal, temporo(limbic, striatal #i entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post(mortem #i neuroimagistice, responsabile de rezisten a terapeutic primar $n corela ie direct cu sursa E de vulnerabilitateC +ecanismele apoptotice secundare, consecin a blocadei pe termen lung a receptorilor 4 . prin substan e antipsihotice, ceea ce genereaz eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea stresului o&idativ ca #i consecin direct a activit ii glutamatergice accentuate. ,cest tip de apoptoz are drept int nivelul hipocampal #i parahipocampal precum #i nucleii talamici, gener'nd amplificarea deficitelor cognitive primare #i a rezisten ei terapeutice. 3. Factorii neurobiochimici ,nomaliile de neurochimie cerebral constituie o verig important a vulnerabilit ii biologico( genetice $n schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apari ia principalelor clase de medicamente cu ac iune antipsihotic. Dlterior, studii de psihofarmacologie clinic au validat strategiile terapeutice $n rela ie direct cu criteriul adecvan ei. >ele mai cunoscute ipoteze biochimice $n schizofrenie suntA a. poteza dopaminergic. Plec'nd de la observa iile lui van *ossum asupra efectului halucinogen produs de agen ii dopaminomimetici, *andrup #i +un)vad ? !3@", sus in ipoteza implicrii dopaminei $n schizofrenie, validat ulterior prin urmtoarele argumenteA substan ele 4, agoniste pot induce psihoze paranoide schizoformeC neurolepticele inhib activitatea dopaminergic, produc'nd ameliorarea simptomatologieiC hiperactivitatea dopaminergic se manifest diferen iat ? presinaptic (cre#te sinteza #i eliberarea dopaminei) #i postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativ #i calitativ a receptorilor dopaminici sau a altor componente din comple&ul receptor). b. poteza serotoninergic. *odnight ? !33=, bazat pe propriet ile psihotomimetice ale unor substan e psihoactive de tip -S4 .:, ce manifest o activitate crescut pentru receptorii serotoninergici de tip :(H5., lanseaz ipoteza implicrii serotoninei $n etiopatogenia schizofreniei. *eceptorii :(H5. au o distribu ie crescut $n regiunile cerebrale implicate $n medierea func iilor comportamentale, inclusiv la nivelul corte&ului frontal, e&ercit'nd un puternic rol de control asupra sistemului 4,. *olul sistemului serotoninic $n etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu ac iune puternic antagonist a receptorilor :(H5 . ? clozapin, olanzapin #i risperidon. c. poteza noradrenergic. -a baza acestei ipoteze se situeaz rela iile de heteroreglare e&istente $ntre sistemele dopaminic #i noradrenergic. 1n schizofrenie se sus ine o cre#tere a activit ii receptorilor alpha.(I,, hiperactivitatea acestora corel'ndu(se cu sindromul de e&cita ie

psihomotorieC de asemenea, se raporteaz, $n studii post(mortem, o cre#tere important a numrului acestor receptori. d. poteza !"#"$ergic. 9mplicarea sistemului 7,E, a fost sus inut de *oberts ? !3"., bazat pe rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post(mortem au relevat $n esutul cerebral #i ->* la pacien ii cu schizofrenie o reducere evident a activit ii neuronilor 7,E,. Esen a ipotezei 7,E,( ergice a schizofreniei const $n reducerea efectului inhibitor al neuronilor 7,E,(ergici, determin'nd o cre#tere a activit ii dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice #i $n corte&ul temporal. Per$pe t'+e p$'3o#!r&! olo4' e ! t"!le Jactorii neurobiologici #i neurobiochimici aduc $n discu ie prezen a $n clinica schizofreniei a unor sindroame specifice ce devin inte terapeutice #i a cror responsivitate la substan e antipsihotice conven ionale sau atipice este diferit.

T!6el I S'&pto&e Pozitive Iegative 4isfunc ionalit i cognitive 4epresive ,gita ie psihomotorie 9nhibi ie psihomotorie AP on+en1'on!l KKK K( ( K( KKK K AP !t'p' KKK KKK KK KK KKK KK

E&ist diferen e ma%ore #i $ntre profilul de siguran ; efecte adverse #i tolerabilitate $ntre antipsihotivele conven ionale #i cele atipice. T!6el II E#e te !(+er$e Simptome e&trapiramidale Prolactinemie 4is)inezie tardiv Hipotensiune ortostatic Prelungirea intervalului L5 Sindrom metabolic >rize comi iale 4iabet zaharat +oarte subit Sindrom neuroleptic malign Sindrom serotoninergicM 4eteriorare cognitiv AP on+en1'on!l KKK KK KKK KK KKK K K K KK KKK K( KK AP !t'p' K K K( K( K( KK K K K K( K K(

% risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice. &bservaie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de e&isten a $n antecedente a unui episod similar.

T!6el III Ant'p$'3ot' ele ('n ! (o"! 4ener!1'e /' ('$#"n 1''le &et!6ol' e

,ntipsihotic >lozapin Nlanzapin *isperidon Luetiapin ,ripiprazolM OiprasidonM

>re#tere $n greutate KKK KKK KK KK K;? K;?

*isc diabet K K 4 4 ? ?

pentru

+odificarea lipidic K K 4 4 ? ?

profilului

' ( efect crescut) * ( fr efect) D( rezultate discrepante) % substane noi fr date pe termen lung

T!6el IV Proto ol"l (e &on'tor'z!re pentr" p! 'en1'' tr!t!1' " !nt'p$'3ot' e ('n ! (o"! 4ener!1'e=
B!$el'ne > ? :; $0pt* A A A A A A A A A A Tr'&e$tr'!l An"!l C'n 'n!l $0pt* $0pt* I$tor' "l per$on!l @ #!&'l'!l A Gre"t!te BBMIC A A A C'r "&#er'n1! !6(o&'n!l0 A Ten$'"ne! !rter'!l0 A Pro#'l"l 4l" '(' r!p'( A Pro#'l"l l'p'(' r!p'( A +onitorizarea mai frecvent poate fi susinut i de starea clinic (4up Con$en$"$ De+elop&ent Con#eren e on Ant'p$D 3ot'

Dr"4$ !n( O6e$'tD !n( D'!6ete$ ?

,merican 4iabetes ,ssociation, ,merican PsPchiatric ,ssociation, ,merican ,ssociation of >linical Endocrinologist, Iorth ,merican ,ssociation for the StudP of NbesitP, Diabetes ,are, volume -., number -, februar/ -001.)

Eviden ele psihofarmacologice privind eficacitatea #i tolerabilitatea sunt net $n favoarea antipsihoticelor din a doua genera ie, scz'nd semnificativ costurile $ngri%irilor pe termen mediu #i lung, reduc'nd perioada #i numrul recderilor, cresc'nd semnificativ calitatea vie ii pacien ilor. 1n plus, antipsihoticele din a doua genera ie au modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic, influen 'nd simptome pozitive, negative, depresive, amelior'nd cogni ia #i men in'nd neuroprotec ia. >resc semnificativ complian a #i aderen a la tratament, favoriz'nd alian a terapeutic #i $mbunt ind semnificativ evolu ia #i prognosticul bolii $n condi iile tratamentului precoce cu aceste substan e $nc de la primul episod psihotic. N aten ie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico(genetici pentru depresie #i suicid $n schizofrenie (!F< suicid finalizat ? Eald8in, .//!)A Jactori primari ? genereaz dezechilibre ale balan ei 4,;:(H5 #i sunt obiectiva i prin indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv #i adictivC Jactori secundari ? consecutivi blocadei prelungite a receptorilor 4. clasici nigrostriatali.

Jactorii clinici de risc ma%or pentru suicid $n schizofrenie sunt reprezenta i de persisten a simptomelor negative #i a depresiei, prezen a fenomenelor e&trapiramidale, deteriorarea cognitiv

#i alterarea func ionalit ii sociale. 5ratamentul $ndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple #i remisiuni incomplete anticipeaz comportamentul autolitic. >orela iile neurobiologice $ntre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele int,substratul neurobiologic #i neurobiochimic sugereaz comple&itatea modelului etiopatogenic al schizofreniei #i limitele efeicien ei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).

T!6el V S'n(ro!&e 4istorsiunea realit ii S'&pto& e Pozitive S"6$tr!t ne"ro6'olo4' ('$#"n 1'on!l @ lez'on!l 4N-P> st'ng (suprastimulare) -ob temporo(median st'ng 5alamus -ob temporal st'ng >orte& cigular anterior drept -eziuni bilaterale ale nucleului caudat >orte& frontal Q S"port 6'o 3'&' Hiperactivare 4, Hipoactivare 4, 4ezechilibru 4,;:(H5 4ezechilibru 4,;:(H5 Hiperactivarea I,, 4, #i :( +i&te H5 Hipoactivitate 7,E, Hipoactivitate :(H5 #i 4, 4ezechilibru multiplu

4ezorganizare Srcire psihomotorie E&cita ie psihomotorie 4epresie

Iegative

Iegative

Iegative

Oona mezolimbic

ETAPELE EVOLU7IEI SCHIZOFRENIEI 1n momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmtoarele etape de evolu ieA Et!p! pre&or6'(0, caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip schizotipal), disfunc ionalit i cognitive (deficit de aten ie, alterri ale memoriei de lucru), inabilitate rela ional social. 1n aceast etap se eviden iaz la peste :/< din pacien i semne minore neurologice (semne piramido(e&trapiramidale, dismetrii, dificult i de orientare st'nga(dreapta). Et!p! pro(ro&!l0, caracterizat prin scderea semnificativ a capacit ilor cognitive #i pierderea tangen ial a contactului cu realitatea (retragerea social #i inabilitatea de prospectare a viitorului). Pr'&"l ep'$o( p$'3ot' , caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitiv la care se asociaz setul de simptome ce permite $ncadrarea diagnostic $n conformitate cu clasificarea interna ional.

Re&'$'"ne!, definit prin urmtoarele criteriiA o scor P,ISS R= la urmtorii itemi pe o perioad de cel pu in @ luniA P! idea ie delirantC P. dezorganizare conceptualC P= comportament halucinatorC 73 con inut neobi#nuit #i aberant al g'ndurilorC 7: manierism $n procesele ideative #i posturalC I! afect aplatizatC I0 retragere socialC I@ lips de spontaneitate #i cursivitate a conversa iei.

Re! "t'z!re! reprezentat de reapari ia simptomelor pozitive cu dep#irea scorurilor P,ISS la itemii sugera i de remisiune $n mai pu in de @ luniC Re 0(ere!. reprezentat de un nou episod psihotic instalat dup cel pu in @ luni de la remisiune. F! tor'' (e r'$ pentr" ep'$o( p$'3ot' . re! "t'z!re. re 0(ere se grupeaz $nA

Jactori socio(demografici mediu social defavorabil, handicapul social #i discriminarea social #i nivel socio(cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven de 0 ori mai mare dec't cele cstorite)C

Jactori predispozan i genetici (prezen a tulburrilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul 9), traumatisme obstetricale cu asfi&ie prelungit la na#tere #i episoade convulsive febrile sau to&icoze $n primele !. luni de via , consum de substan e psihodisleptice $n timpul sarcinii sau cu anemie sever, discrazie sanguinC

Jactori precipitan iA psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emo ional ? mama schizofrenigen, sau familie cu e&presie emo ional foarte ridicat, consumul de substan e psihodisleptice.

Psihiatria biologic, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacien ii cu trsturi premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofreniaA scderea volumului hipocampic, cre#terea volumului #i a activit ii la nivelul striatumului #i putamenului, scderea metabolismului glucozei la nivelul corte&ului prefrontal #i asimetrie structural #i metabolic la nivel talamic. ,socierea mai multor elemente de risc cu mar)eri neurobiologici au determinat introducerea no iunii de factor de risc cu semnifican 2nalt, %ustific'nd $n condi ii standardizate interven ia terapeutic precoce cu substan e antipsihotice. DIAGNOSTIC ,I FORME CLINICE 1n clasificarea interna ional a tulburrilor mentale #i de comportament ? 9>4 !/, schizofrenia ocup un capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale #i cele delirante (J./(J.3). Se

subliniaz $n primul r'nd faptul c tulburrile g'ndirii, percep iei #i ale afectelor sunt fundamentale #i caracteristiceB, astfel $nc't ele duc la pierderea sentimentului de identitate #i autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv. Persoanele care sufer de boal $ncep s aib o capacitate limitat de a interac iona cu al i oameni #i adesea se retrag din lumea e&terioar. ,spectul clinic al schizofreniei variaz mult de la un pacient la altul si de la un episod al bolii la altulC cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitareA 5ulburarea de g'ndireA dedus de obicei din anormalit ile limba%ului scris #i vorbit, cum ar fi slbirea asocia iilor, digresiunile continue $n vorbire, srcia con inutului vorbirii #i utilizarea unor e&presii idiosincratice. 4elirurileA credin e false bazate pe inferen e incorecte despre realitate, $n contradic ie cu fondul social #i cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referin , control sau persecu ie. HalucinatiileA percep ii senzoriale $n absen a unor stimuli e&teriori. Halucina iile auditive ($n special vocile) #i senza iile fizice bizare sunt cele mai frecvente. ,fectul anormalA reducere a intensit ii sau variabilit ii emo ionale rspunsuri afective inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al conte&tului comunicrii. Perturbrile comportamentului motorA adoptarea pentru un timp $ndelungat a unor pozi ii bizareC scheme de mi#cri repetate, lipsite de scopC activitate intens #i dezorganizat sau reducerea mi#crilor spontane, cu o aparent ignorare a mediului. 4istinc ia dintre cele dou categorii largi ale simptomelor pozitive #i negative a c'#tigat o larg acceptare. Simptomele pozitive sunt acelea care par s reflecte un e&ces sau o distorsionare a func iilor normale, simptomele negative sunt acelea care par s reflecte diminuarea sau pierderea func iilor normale. >onceptul de schizofrenie se bazeaz pe patru clustereA simptome pozitive, negative, afective (depresive) #i cognitive. 4e#i nu e&ist simptome patognomonice, se men ioneaz anumite grupuri de importan special pentru diagnostic, cum ar fiA ecoul, rsp'ndirea, inser ia sau furtul g'ndiriiC idei delirante de control #i influen C halucina ii auditive comentative sau venind dintr(o anumit parte a corpuluiC idei delirante bizareC comportament catatonicC simptome negative (apatie, srcirea limba%ului, aplatizarea afectiv, retragerea social, avoli ie, lips de interes). >riteriul de timp impus de clasificarea interna ional, mult mai pu in restrictiv dec't cel al manualului ,socia iei ,mericane de Psihiatrie ? 4S+ 9G 5*, este de ! lun de prezen continu a cel pu in unuia (ideal dou) din simptomele enumerate mai sus.

10

T!6el VI Corel!1'' %ntre #or&ele l'n' e (e $ 3'zo#ren'e DSM IV. ICD :< /' l!$'#' 0r'le p$'3o#!r&! olo4' e
Cl!$'#' !re p$'3o#!r&! olo4' 0 DSM IV 5ipul paranoid 5ip dezorganizat 5ip catatonic 5ip rezidual 5ip nediferen iat 5ulburare schizoafectiv ICD :< Schizofrenie paranoid Schizofrenie hebefrenic Schizofrenie simpl Schizofrenie catatonic Schizofrenie rezidual 4epresie post(schizofrenic Schizofrenie nediferen iat ,lte forme de schizofrenie Schizofrenie cenestopat Schizofrenie fr alt precizare 5ip 999 Schizofrenie cu simptome mi&te 5ip 99 Schizofrenia cu simptome negative CroE @ An(re!$en 5ip 9 Schizofrenia cu simptome pozitive

Pe 6!z! ele&entelor (e ('!4no$t' !& '(ent'#' !t >

"pr'n$e %n ICD :< /' ! pr'n 'p''lor p$'3'!tr'e' 6'olo4' e. "

l"$tere (e p! 'en1'. rele+!nte %n !6or(!re! ter!pe"t' 0 ('#eren1'!t0.

!pl' !re! ! (o"0 pr'n 'p'' (e 6"n0 pr! t' 0 &e(' !l0) I. Principiul neuroproteciei i conservrii cognitive care trebuie s fie primordial n urmtoarele circumstane! !. Per'o!(! (e (e6"t ? include manifestrile prodromale, primul episod de boal #i !(. ani de la debutul clinicC .. For&! " $'&pto&e ne4!t'+e /' (e#' 't o4n't'+ semnificativ, cu risc suicidar important #i cu elemente de lezionalitate eviden iabile anamnestic, clinic sau paraclinicC II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual adresat n special! =. For&e' " $'&pto&!tolo4'e pre(o&'n!nt poz't'+0, fr deficit cognitiv semnificativ #i simptome afective sau elemente lezionaleC 0. For&e' ron' e, reziduale. EVOLU7IE ,I PROGNOSTIC Evolu ia $n timp a schizofreniei variaz considerabil de la o persoan la alta. >ei mai mul i pacien i au perioade de e&acerbare #i de remisiune a simptomelor, $n timp ce al ii pstreaz un nivel stabil al simptomelor #i al dizabilit ii, nivel care poate s se $ntind de la moderat la sever. +a%oritatea pacien ilor au cel pu in unul, adesea mai multe episoade, dup primul lor episod psihotic. Evolu ia schizofreniei mai este influen at #i de orientarea #i motivarea personal precum #i de spri%inul primit, sub forma asisten ei pentru refacerea capacit ilor #i pentru recuperare. N mic parte ($n %ur de !/<) din pacien i rm'n sever bolnavi pe perioade $ndelungate de timp. (Eleuer, !3"F) +ul i pacien i nu revin la starea lor anterioar de func ionare mintal. >u toate acestea, $ntre

11

o %umtate #i dou treimi din oamenii cu schizofrenie se amelioreaz semnificativ sau recupereaz, unii dintre ei aproape complet. Printre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara includerea in cadrul unui program comple& care implica diverse abordri terapeutice, de obicei inseparabil legate $ntre ele, care trebuie s fie utilizate simultan. (Eleuer, !3"F). >ercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de sanatate mintala (4DP ( 6duration of untreated psPchosis6 ; durata psihozei netratate) este frecvent asociata cu raspuns incetinit sau incomplet (-oebel et al, !33.) si cu risc crescut de recaderi in urmatorii . ani (Sohnstone et al, !33@). Pe scurt, schizofrenia nu urmeaz o singur cale. >a #i $n cazul altor boli, mintale #i somatice, evolu ia bolii #i recuperarea sunt determinate de o constela ie de factori biologici, psihologiei #i socio(culturali. 4at fiind c ace#ti factori pot fi influen a i #i c $n prezent au devenit disponibile noi mi%loace farmacologice, e&ist #anse considerabile ca pacien ii s duc o via independent, s $#i poarte singuri de gri% #i s $#i reia activitatea $n familie #i la locul de munc. STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N SCHIZOFRENIE O6'e t'+e ter!pe"t' e 4ener!le) *educerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive #i afectiveC Nb inerea remisiuniiC Prevenirea recderilorC Siguran a #i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse #i a riscurilor terapeuticeC ,sigurarea neuroprotec iei cu conservarea eficien ei sinaptice #i evitarea modificrilor structurale cerebrale* A* Tr!t!&ent"l pr'&"l"' ep'$o( p$'3ot' Se recomand utilizarea antipsihoticelor din a doua genera ie datorit eficien ei pe simptome pozitive, negative #i cognitive, $n condi ii de toleran #i siguran semnificativ superioare antipsihoticelor conven ionale. Principalele antipsihotice atipice validate suntA amisulprid, olanzapin, risperidon, Tuetiapin, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon. E&isten a formelor in%ectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condi iilor de urgen (agita ie psihomotorie ma%or, comportament disruptiv, agresivitate)A olanzapin, aripiprazol, ziprasidon. Dtilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol #i zuclopenti&ol este limitat, datorit apari iei efectelor e&trapiramidale severe #i a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune trecerea la un antipsihotic atipic. B* F!r&! oter!p'! %n ep'$o("l ! "t (e $ 3'zo#ren'e 4ecizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnun it a pacientului. E&aminarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament hetero( sau autoagresiv #i consecin ele previzibile ale $nt'rzierii tratamentului. 4at fiind c nu e&ist teste

12

definitive pentru tulburrile psihotice acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor #i semnelor clinice. 5impul dintre debutul simptomelor psihotice #i primul tratament (durata psihozei netratate) este invers propor ional cu rapiditatea instalarii rspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia #i cu severitatea simptomelor negative. Este %ustificat ca $n unele cazuri s se $nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu a fost fcut o categorializare diagnostic specific. ,ceast decizie a%ut de obicei, de asemenea, s se fac fa #i simptomelor asociate care se $nt'lnesc $n psihoza acut, cum ar fi an&ietatea. 5ratamentul precoce este %ustificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de violen , de a evita consecin ele sociale devastatoare ale schizofreniei $n termenii re%ec iei de ctre comunitate #i reintegrarea dificil ulterioar $n comunitate. *ecent, a aprut o controvers ma%or $nso it de dileme etice $n legtur cu propunerile de a introduce tratamentul atunci c'nd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor psihotice (!/), cu alte cuvinte ( $nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul #tiin ific $n favoarea acestei proceduri rmne echivocC $n consecin , $n opinia noastr, tratamentul antipsihotic nu trebuie ini iat dec't $n prezen a simptomelor psihotice. ,legerea cadrului de tratament (plasarea $n sec ii de spital, $ntr(un spital de zi, un centru de criz, o locuin comunitar sau managementul $n facilit i ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situa iei #i suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specific, de disponibilitatea diferitelor op iuni terapeutice $n diferite medii, de cooperarea #i preferin ele pacientului #i de caracteristicile sistemului de asisten a snt ii. 1n timp ce suportul comunitar poate s a%ute pacientul s stea $n afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesit spitalizarea. 4e regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur pentru pacient #i pentru cei din %ur #i cel mai pu in restrictiv cu putin . 1n managementul pacien ilor agita i sau violen i, securitatea pacientului #i a personalului trebuie s fie asigurat $n primul r'nd. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente a%utoare pentru a evita orice confruntare. 1n astfel de situa ii pacientul trebuie plasat $ntr(un cadru sigur, folosind restr'ngeri fizice sau secluzia (izolarea) atunci c'nd este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare intramusculara. +edica ia antipsihotica trebuie folosit cu pruden la pacien ii care au suferit un traumatism cranian. Nri de c'te ori este posibil, administrarea per os trebuie preferat. 1n faza acut, interven ia psihoterapeutic trebuie s inteasc reducerea situa iilor, mediului, sau evenimentelor de via suprastimulante #i stresante. Psihiatrul #i ceilal i membri ai echipei trebuie s furnizeze suport. >omunicarea cu pacientul #i precizarea e&pecta iilor trebuie s fie simple, clare #i coerente. Participarea familiei trebuie s includ psihoeduca ie, ameliorarea strategiilor de a tace fa #i de a rezolva probleme, $mbunt irea comunicarii, reducerea stresului #i suportul familial. Programele de interven ie precoce sunt concepute pentru a educa pacien ii #i familiile $n legtur cu

13

simptomele prodromale #i a(i $ncura%a s solicite interven ia precoce, $n special $n cazul recderii iminente. Pacien ilor #i membrilor de familie trebuie s li furnizeze informa ii cu privire la natura #i managementul bolii #i trebuie s fie $ncura%a i s colaboreze la planificarea #i implementarea tratamentului. Principalele scopuri ale interven iilor psihosociale $n managementul tulburrilor psihotice sunt cre#terea, men inerea sau introducerea func ionrii mai bune $n sfera interpersonal #i $n cea social #i promovarea vie ii independente. ,bordrile psihosociale de baz, care au fcut obiectul a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea social, reabilitarea voca ional, interven ia familial, antrenarea abilit ilor #i managementul propriei boli, reabilitarea cognitiv, precum #i tratamentul integrat al dublelor diagnostice. Ale4ere! !nt'p$'3ot' "l"' Ndat ce a fost stabilit nevoia de tratament medicamentos al unei tulburri psihotice acute, selec ionarea medica iei potrivite este o sarcin de importan esen ial. 1n prezent este disponibil o gam larga de antipsihotice. Pe l'ng agen ii conven ionali, antidopaminergici, au aprut $n ultimii c' iva ani numeroase antipsihotice noi, de genera ia a doua. 7hidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstanteA pacient nou diagnosticat cu schizofrenieC rspuns inadecvat ; absent fa de antipsihoticele tipiceC raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante.

+edicul trebuie s aleaga medicamentul optim care s determine remisiunea rapid fr stigmatizarea pacientului, s fie u#or de administrat #i bine tolerat. -a alegerea cii de administrare trebuie luate $n considerare dorin a #i abilitatea de a coopera ale pacientului, precum #i nevoia de tranchilizare rapid. Siguran a in administrare #i posibilele efecte secundare trebuie luate $n considera ie, pentru c afecteaz calitatea vie ii pacien ilor, cooperarea #i atitudinea acestora fa de terapie. 1n prezen a complian ei par iale pot fi luate $n considerare tabletele cu dizolvare rapid sau formulrile lichide. E&perien a subiectiv #i rspunsul la tratamentele anterioare, eviden iate printr(o analiz atent a istoricului medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de selec ie #i pot s rezulte $ntr(o acceptare mai bun a medica iei. Dn alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asisten a snt ii #i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale asisten ei de sntate. 1n op iunea terapeutic, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomand urmtorii pa#iA P!$"l I) D'!4no$t' "l $"6t'p"l"' (e $ 3'zo#ren'e (>ro8, !33/C ,ndreasen, !33@)A 5ip 9 ? cu simptome predominent pozitiveC 5ip 99 ? cu simptome predominent negativeC 5ip 999 ? cu simptome mi&te.

14

P!$"l II) Corel!re! $"6t'p"l"' (e $ 3'zo#ren'e " $"r$! (e +"lner!6'l't!te preciz'ndu(se dac provine din spectrul $ 3'zo#ren'e' #0r0 &o('#' 0r' $tr" t"r!le on$er+!t0 sau al $ 3'zo#ren'e' pr'&!r0. P!$"l III) Op1'"ne! ter!pe"t' 0 orel2n( p!/'' I /' II* 1n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate $naltA amisulprid, risperidon, ziprasidon, olanzapin, Tuetiapin, aripiprazol, paliperidon. >'nd situa ia clinic impune se pot folosi formele in%ectabile ale olanzapinei, ziprasidonei #i aripiprazolului. Not: 3a pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsi4oticelor convenionale (4aloperidol, clopi5ol, fluan5ol) este oportun numai la cei cu toleran bun i absena cvasicomplet a elementelor deficitare cognitive, fr antecedente sau elemente care ar sugera un substrat lezional cerebral, provenind din r6ndul sc4izofreniei fr modificri structurale cerebrale i conectivitate conservat. ,4iar 2n aceste condiii, apariia 789 impune trecerea la un antipsi4otic atipic, de preferin olanzapina, :uetiapina aripiprazol sau paliperidon. 1n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indica ie ma%or, fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor conven ionale (neuroleptice). ineficacitatea neurolepticelor pentru acest tip de simptome. 1n schizofrenia cu simptome mi&te, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie. Not: "pariia efectelor adverse, c4iar 2n condiiile medicaiei atipice impune sc4imbarea terapeutic, suger6ndu$se urmtoarele variante: 789 * trecere la :uetiapin, olanzapin, aripiprazol) 8rolactinemie * trecere la :uetiapin (aripiprazol ')) 9indrom metabolic * trecere la ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, risperidon, paliperidon) 8relungirea intervalului ;T * trecere la aripiprazol, amisulprid) 9edarea e5cesiv * trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon, paliperidon) ,omportament disruptiv, agresiv * trecere la :uetiapin) ,omportament autolitic recurent * trecere la clozapin. 7fecte adverse la tratamentul cu risperidon, trecerea la paliperidon (metabolitul activ) reduce semnificativ riscul acestora. C* TRATAMENTUL DE STABILIZARE @ NTRE7INERE 5ratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, $n fazele de stabilizare #i de men inere ($ntre inere). Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai bun $n episodul acut, $n condi ii de toleran #i lips de efecte adverse, cu men inerea eficacit ii pe toat gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive #i cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura c nivelul de func ionare #i calitatea vie ii " &o('#' 0r' $tr" t"r!le ere6r!le " one t'+'t!te ere6r!le " ('$ one t'+'t!te

15

pacientului se men in #i se amelioreaz, $n timp ce simptomele sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate. 1n cazul apari iei unor simptome noi, de e&emplu, simptome negative sau depresive, poate fi luat $n considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. 4up primul episod de boal, de obicei se recomand o perioad de !.(.0 de luni de tratament de men inere. -a pacien ii cu episoade multiple, perioada de $ntre inere este mai lungC $n astfel de cazuri se recomand s se continue utilizarea tratamentului antipsihotic pentru cinci ani dup dispari ia simptomelor psihotice. ,deren a #i complian a la tratament poate fi semnificativ $mbunt it prin utilizarea antipsihoticelor atipice cu ac iune prelungit in%ectabile (risperidon, olanzapin) sau cu administrare oral (Tuetiapin). ,ntipsihoticele atipice in%ectabile cu ac iune prelungit conserv eficacitatea produsului oral cu scderea semnificativ a riscului apari iei efectelor adverse. Not: <tilizarea neurolepticelor depozit (4aloperidol, flupenti5ol, clopenti5ol, flufenazin) este limitat cazurilor cu evoluie prelungit, episoade multiple, comportament disruptiv 2n care intele terapeutice sunt predominent simptomatice, fiind considerat depit etapa etiopatogenic. D* RSPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT F REZISTEN7A LA TRATAMENT Dna din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacien i a cror boal nu rspunde complet la tratamentul antipsihotic (rezisten a la tratament). *ecomandrile cu privire la durata administrrii unui anumit tratament se $ntind de la .(0 sptm'ni la c'teva luni. Dnii autori sugereaz c absen a oricrei descre#teri a severit ii simptomelor $n primele dou sptm'ni de tratament indic faptul c pacientul nu se va ameliora. Dn rspuns $nt'rziat se poate astepta $n recderile bolii la pacien ii cu evolu ie cronic a schizofreniei sau atunci c'nd e&ist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament $n trecut. ,ntipsihoticele de genera ia a doua trebuie luate $n considerare $n cazurile de rezisten terapeutic la alte medicamente, dar si pentru pacien ii care nu tolereaz efectele secundare ale unui anumit medicament. Principalele antipsihotice atipice recomandate $n schizofrenia rezistent sunt clozapina #i sertindolul. Ieurolepticele $n formele rezistente cresc riscul de apari ie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, dis)ineziei tardive #i mor ii subite. Ter!p''le ero' e sus inute de unii autori (Stahl, .//:) pot fi folosite $n situa ii e&cep ionale, fiind insituite $n condi ii de spital (5aPlor, !333) $nso ite de msuri de monitorizare specialA asociere antipsihotice de genera ia a doua cu SS*9 sau nefazodon (riscuri crescute de sindrom serotoninergic)C asociere clozapin K sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate)C asocieri $ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc ma%or de poten are #i sumare a efectelor adverse)C asocieri $ntre antipsihotice conven ionale #i atipice ce nu #i(au dovedit eficacitatea, cresc'nd e&ponen ial riscul de dis)inezie tardiv #i moarte subit.

16

E* TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICA7IA ANTIPSIHOTIC 5ratamentul par)insonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face cu antipar)insoniene, fenomenele e&trapiramidale constituind un important indicator de scdere a neuroprotec iei. ,v'nd $n vedere #i riscul aamplificrii deteriorrii cognitive prin medicamente antipar)insoniene anticolinergice, apari ia EPS la un pacient cu schizofrenie trebuie s determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapin, aripiprazol, Tuetiapin) (Stanniland #i 5aPlor, .///C >aroff, .//.). ,pari ia a)atisiei poate fi tratat pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine #i;sau ciproheptadin, dar indica ia ma%or este cea de schimbare. 1n caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de cre#tere a prolactinemiei ? Tuetiapin, olanzapin (5urone, .//.), sau tratament cu agoni#ti dopaminergici. -a apari ia dis)ineziei tardive, se va sista corectorul antipar)insonian #i gradat antipsihoticul, asociindu(se vitamina E #i >lonazepam, apoi tratament de elec ie cu clozapin (4aniel, .//.). Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare $ntr(o sec ie de terapie intensiv #i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitate mic de blocare a receptorilor 4. (clozapin, olanzapin, Tuetiapin) (-emmens, !333). 1n cazul $n care pacientul nu(#i poate controla cre#terea $n greutate sau prezint intoleran la glucoz, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice #i a diabetului zaharat). Not: apariia manifestrilor convulsive poate aprea la o treime din cazurile tratate cu clozapin, iar discrazia sanguin la 0,- * 0,=> din pacienii sub tratament cu clozapin. Preven ia efectelor adverse va fi realizat prin selec ia corect a cazurilor, individualizarea tratamentului, monitorizare specific #i schimbarea terapiei $n condi iile apari iei, men inerii #i riscului determinat de efectul advers.

MEDICA7IA ANTIPSIHOTIC
I* ANTIPSIHOTICELE CONVEN7IONALE @ NEUROLEPTICELE)

17

AC7IUNE TERAPEUTIC ,ntipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradi ional $n tratamentul schizofreniei #i tulburrilor psihotice. -a mul i pacien i boala manifest un rspuns $n general bun la administrarea acestor medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive $n faza acut a bolii, durata episoadelor se reduce. ,ntipsihoticele cu poten ridicat #i cu poten sczut nu sunt numai blocante stereo(neselective ale dopaminei 4., ci pot avea afinitate #i pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa adrenergici #i alte sisteme de receptori. Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor conven ionale se datoreaz blocadei sistemului dopaminic, $n special a receptorilor 4 .. 4ovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (deliruri, halucina ii, tulburri de g'ndire, perturbri comportamentale) deriv din studiile controlate $ncepute $n anii 2:/ #i din e&perien a clinic e&tensiv de p'n acum. ,ntipsihoticele conven ionale scurteaz episoadele psihoticeC totu#i, eficacitatea lor poate fi mai mic $n prevenirea recderilor, din cauza problemelor de complian . >hiar dac administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele conven ionale sunt unanim considerate mai pu in eficiente $n tratamentul simptomelor negative #i afective #i al afectrilor cognitive. 1n fapt, ele pot chiar s induc sau s $nrut easc simptomele negative. ,pro&imativ =/(:/< din pacien i sufer de simptome rezidualeC conform altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. Prevalen a ridicat a efectelor secundare poate, de asemenea, s limiteze utilizarea lor #i, s rezulte, $n cele din urm, $n noncomplian . Iumrul pacien ilor care nu rspund la tratamentul farmacologic este mareC date mai vechi au sugerat c apro&imativ =/< din pacien i nu manifest un rspuns terapeutic suficient la antipsihoticele conven ionale. T!6el VII ,ntipsihotice conven ionale
DCI >hlorpromazinum -evomepromazinum Haloperidolum Mo( prezent!re Sol. 9n%. : mg;ml, fiola : ml >pr. .: mg Jiole .: mg;ml >pr. : mg Sol. 9n%. : mg;ml (! ml) Ouclopenthi&olum Sol. Nral /,. <, fl. !/ ml >pr. Jilm. !/, .: mg Pic. Nrale, sol. ./ mg;ml 5hioridazinum Sol. 9n%. :/ mg;ml, fiola ! ml 4ra%. :, :/ mg Doze "z"!le ":(!:/ mg;zi, cre#tere gradat .:(!// mg;zi P'n la =/ mg;zi (cazuri severe) 4oza de $ntre inereA :(!/ mg;zi ./(!:/ mg;zi 1ntre inere ./(:/ mg;zi 4oza ini iala ./(0/ mg;zi, p'n la ://(@// mg;zi 4oza de $ntre inere !//(.// mg;zi

T!6el VIII Poten a antipsihoticelor conven ionale #i profilul reac iilor adverse Produs Potenta Efect sedativ Efect hipotensor Efect anticolinergic Efect e&trapiramidal

18

>lorpromazina Jlufenazina Haloperidol 5ioridazina 5rifluoperazina

%oasa inalta inalta %oasa inalta

crescut moderat scazut crescut moderat

crescut scazut scazut crescut scazut

moderat scazut scazut crescut scazut

scazut crescut crescut scazut crescut

"daptare dupa ?/man 97, "rana !@, Aosenbaum BC. ?andbooD of 8s/c4iatric Drug T4erap/, editia a E$a.

*ata $nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniaz poten ialul disconectiv, neurostructural cu cre#terea important a costurilor prin internri repetate #i rezisten terapeutic. T!6el IA R!t! re 0(er'lor ("p0 pr'&"l ep'$o( p$'3ot' tr!t!t " !nt'p$'3ot' e on+en1'on!le ,utori Uane et all. (!3F.) *abiner et al. (!3F@) >ro8 et al. (!3F@) Prudo and Elum (!3F") +c>readie et al. (!3FF, !33.) *a%)umar and 5hara (!3F3) *obinson et al. (!333) E#e te !(+er$e -imiteaz drastic op iunea terapeutic, scad semnificativ complian a #i aderen a la tratament, amplific riscul pentru complica ii neurologice, somatice #i psihoendocrine ceea ce sugereaz poten ialul disconectiv al acestor substan e. manifestri e&trapiramidale direct propor ionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip 4.A o o o precoce (reac iile distonice) timpurii (par)insonismul medicamentos, a)athisie, sindromul a)athisie ; disforie) tardive (dis)inezia tardiv) Not: apariia manifestrilor e5trapiramidale 2n orice moment al tratamentului cu o substan antipsi4otic poate constitui unb important marDer spre evoluia de tip neurodegenerativ i rezisten terapeutic. manifestri anticolinergice direct propor ionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip +! (efect antimuscarinic)A o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestri confuzionale $n condi ii de discontinuitate) 4urata follo8(up (ani) =.: ! . : : = : @3 .3 :: F/ "/ :3 F. Procenta% recderi

19

periferice (grea , constipa ie, disurie, glob vezical, cre#terea tensiunii intraoculare ( pseudoglaucom)

hipotensiunea ortostatic direct propor ional cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip noradrenergic alpha.A o o hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiacC hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul corte&ului frontal (sindromul de hipofrontalietate indus prin scderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei negative #i a riscului lezional la nivelul corte&ului frontal. Not: 4ipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina accidente traumatice prin cdere, predominent cranio$cerebrale, cu consecine maFore.

cardioto&icitateA o cre#terea intervalului L5 #i tendin a la aritmie cardiac, moartea subitC (,bdelma8la V +itchell, .//@) Not: riscul cardioto5ic, evaluarea factorilor de risc i atitudinea de bun practic medical 2n prevenia i tratamentul acestora va fi discutat i comparativ dup trecerea 2n revist a antipsi4oticelor atipice. T!6el A R'$ "l (e !r't&'' !r('! e l! ne"rolept' e (,bdelma8la V +itchell, .//@)
S"6$t!n10 >lorpromazin Pimozid 5ioridazin 5rifluoperazin Haloperidol Sulpirid Str" t"r0 3'&' 0 Jenotiazin alifatic 4ifenibutilpiperidin Piperidin Piperazin Eutiloferon Eenzamid substituit R'$ !r('! e 1nalt 1nalt 1nalt Sczut Sczut Sczut (e !r't&''

hiperprolactinemie determinat de blocarea e&cesiv a receptorilor 4. de la nivelul zonei tubero(infundibulare poate avea urmtoarele consecin e somaticeA galactoree, risc pentru cancerul de s'n, amenoree, disfunc ie se&ual, diminuarea fertilit ii, osteoporoz, prolactinom, risc cardio(vascular. Not: nivelul 2nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat 2ndelungat de timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator ,T) i creterea agresivitii.

*isc crescut pentru crize comi iale #i trasee EE7 de tip iritativ (>entorrino, .//.)A o trifluoperazina ? risc $nalt, clorpromazina ? risc mediu, haloperidol ? risc sczut. Not: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de e5istena 2n antecedente a terapeiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapin.

20

sedare e&cesiv, corelat cu blocarea e&cesiv a receptorilor histaminici H!, poate scdea semnificativ complian a #i aderen a la tratament #i poate masca comorbidit i somatice #i agravarea simptomelor de tip negativ #i cognitiv.

cre#tere $n greutate sindrom metabolic diabet zaharat de tip 99 sindrom neuroleptic malign alte efecte adverse mai pu in prezenteA oftalmologice (retinita pigmentar), dermatologice (rashul #i fotodermatoza).

,dministrarea neurolepticelor va fi individualizat #i diferen iat $n func ie de ac iunea acestora, toleran a #i reactivitatea bolnavului in'nd cont de faptul c nu este lipsit de riscuri (sindromul neuroleptic malign, agranulocitoz, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de efectele adverse, e&trapiramidale sau cardiovasculare. 5oleran a la neuroleptice este foarte diferit, dependent de factori farmaco)inetici, farmacodinamici #i de metabolismul proteic, neurolepticele circul'nd legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutic). T!6el AI Ne"rolept' e " ! 1'"ne prel"n4't0
DENUMIRE INTERNA7IONAL Pipotiazina palmitat Jlufenazina sau decanoat enantat DENUMIRE COMERCIAL Piportil -0 Piportil -. +oditen +odecat -Pogen Jlupenti&ol Ouclopenti&ol Haloperidol decanoat Jluspirilen Penfluridol Pimozid >lopenti&ol Proli&in Jluan&ol >lopi&ol Haldol 9map Semap Nrap Sordinol fiole . <, 0/ mg fiole !/ <, !// mg fiole .// #i :// mg fiole :/ mg fiole . mg cp. ./ mg cp. ! #i 0 mg fiole .// mg ./(0/ mg ; .(= spt. !// mg ; =(0 spt. .// mg ; spt. :/ mg ; 0 spt. 0(!/ mg ; spt. ./(0/ mg ; spt. .(!. mg ; spt. .//(0// mg ; .(0 spt. MOD PREZENTARE fiole !// mg fiole .: mg fiole !/ #i .: mg DE DOZA TERAPEUTIC !//(.// mg ; 0 spt. .:(": mg ; . spt. .:(:/ mg ; lun

21

II* ANTIPSIHOTICELE DE GENERA7IA A DOUA BANTIPSIHOTICE ATIPICE. NOVEL. SDAC ,ntipsihoticele de a doua genera ie constituie un grup eterogen de medicamente. N defini ie scurt, a%ustat le descrie ca antipsihotice cel pu in la fel de eficiente #i mult mai bine tolerate dec't antipsihoticele conven ionale, $n msura $n care este vorba despre EPS. >lozapina a fost primul antipsihotic atipic, introdus $n anii 2@/ #i 2"/ urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, Tuetiapina, ziprasidona. Propriet ile clinice unice, at't $n termenii eficacit ii c't #i $n cei ai tolerabilit ii, au distins clar acest grup de antipsihoticele conven ionale, 6tipice6. >hiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii 4. post(sinaptici, ele difer $n capacitatea de a inti o multitudine de sisteme de neurotransmi tori, fa de care au afinit i foarte diferite (="). ,u fost subliniateA afinitatea lor fa de receptorii serotoninici (:(Hf), ocuparea selectiv din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici 4 . #i 4= $n aria mezolimbic (blocada e&trastriatal) #i activit ile multiple #i simultane de legare de neurotransmi tori. Dna din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor G$?T- D-. ,ntipsihoticele de genera ia a doua se clasific $n func ie de mecanismul lor de ac iune asupra diferitelor sisteme de receptoriA antagoni#ti selectivi ai dopaminei (4.94=) (de e&., amisulprid)C agoni#ti de serotonin;dopamin;alfa(l (S4,) (de e&., risperidon, ziprasidon,

paliperidon, sertindol)C antipsihotice cu ac iune multireceptoral (multi$acting receptor targeting antips/c4otics, +,*5,) (de e&., clozapin, olanzapin, Tuetiapin, zotepin)C agoni#ti par iali dopaminergici #i serotoninergici (de e&., aripiprazol).

,misulpridul $n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D- DE presinaptici #i accentueaz sinteza #i eliberarea de dopamin, reduc'nd astfel simptomele negative. afective #i. par ial, pe cele cognitive. 4ozele mai mari de amisulprid, la fel ca #i cele ale altor antipsihotice din genera ia a doua, inhib specific receptorii dopaminici postsinaptici e&trastriatali #i, astfel. amelioreaz simptomele pozitive. +edicamentele S4, blocheaz nu numai receptorii dopaminici 4., >9, pnn inhibarea receptorilor :(H5 ., cresc, de asemenea #i eliberarea de dopamin $n corte&ul prefrontal #i, astfel, reduc simptomele negative, afective #i EPS. Propriet ile grupului +,*5, sunt identice cu cele ale S4,C adi ional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici cre#te eliberarea presinaptic de acetilcolin (efect procognitiv) iar blocarea receptorului histaminic H! induce sedare #i posibil cre#tere $n greutate. Propriet ile farmacologice ale antipsihoticelor de genera ia a doua defmesc, de asemenea, profilul lor clinic de siguran . >u e&cep ia amisulpridului, risperidonei #i zotepinei, nu conduc la cre#teri

22

sus inute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H! #i a receptorilor noradrenergici alfa !), hipotensiunea ortostatic (blocarea receptorilor noradrenergici alfa !), cre#terea $n greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) #i prelungirea intervalului L5 pe electrocardiogram. >lozapina #i zotepina au fost asociate cu un poten ial proconvulsivant dependent de doz, iar amisulpridul #i risperidona pot produce hiperprolactinemie #i, mai rar, semne e&trapiramidale. +ai recent, au devenit disponibile forme lichide (risperidon), tablete cu dizolvare rapid (olanzapin) precum W9 preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin, ziprasidona) #i formulri ca microsfere depozit (risperidon). Eficacitatea terapeutic $mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective #i cognitive, precum #i $n managementul pe termen lung #i la pacien ii rezisten i la tratament sunt trecute $n revist $n capitolele urmtoare. Not: 8rivirea noastr general asupra antipsi4oticelor de a doua generaie se bazeaz numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu$orb, controlate, publicate ca articole integrale. 9tudiile desc4ise nu au fost incluse. Hn privina efectelor secundare, sunt listate e5emple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate 2n literatur. Trecerea 2n revist, in ordine alfabetica, nu include o list complet a tuturor efectelor adverse raportate. "#I$%&P'I( ,misulpridul este un antagonist specific al dopaminei, bloc'nd receptorii dopaminici 4 .;4= pre( #i postsinaptici $n mod dependent de doz. Eficacitatea sa $n agita ia acut nu a fost studiat. 1n studiile controlate la pacien i cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotic similar cu cea a antipsihoticelor conven ionale ( haloperidolul, flupenti&olul, flufenazina sau risperidonul. ,misulpridul a fost mai eficient $n reducerea simptomelor negative #i depresive, incluz'nd tendin ele suicidare, dec't haloperidolul #i dec't flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul #i risperidona. 1n indica iile din afara schizofreniei, s(a constatat c amisulpridul este eficient $n studiile controlate ale distimiei #i depresiei #i $ntr(un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, $n autismul infantil. Eficacitatea sa $n agita ia acut nu a fost studiat. ,misulpridul induce eliberarea de prolactinC inciden a EPS este mai mic dec't $n cazul antipsihoticelor conven ionale. >u administrareaamisulpridului s(au asociat disfunc ie se&ual, insomnie, an&ietate, cre#tere $n greutate #i, rar, cre#terea hormonului stimulator al tiroidei (5SH). "'IPIP'")*& Eficacitatea aripiprazolului $n schizofrenie este mediat prin intermediul unei combina ii de efect agonist par ial la nivelul receptorilor dopaminergici 4. #i serotoninergici :H5!a #i de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici :H5.a. ,ripiprazolul a demonstrat propriet i

23

antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic #i propriet i agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. n vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici 4. #i 4=, serotoninergici :H5!a #i :H5.a #i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici 40, serotoninergici :H5.c #i :H5", alfa(! adrenergici #i histaminergici H!. 4e asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderat de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei #i afinitate nesemnificativ pentru receptorii muscarinici. 9nterac iunea cu al i receptori $n afara subtipurilor de receptori dopaminergici #i serotoninergici poate e&plica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Profilul de efecte adverse arat o tendin sczut ctre producerea efectelor e&trapriamidale #i hiperprolactinemie. +edicamentul nu induce cre#tere $n greutate #i sindrom metabolic, $n unele studii semnal'ndu(se chiar o scdere a greut ii #i o ameliorare semnificativ a profilului dislipidemic. Iu cre#te nivelul glucozei libere, av'nd un risc practice nul de induc ie a diabetului zaharat. 4atorit propriete ilor agonistice prodopaminergice (agonist par ial), $mbunt e#te semnificativ simptomele negative, are risc sczut pentru hipotensiune ortostatic #i nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic ac iune pe simptomatologia pozitiv #i negativ. ,ripiprazolul este disponibil #i sub form de solu ie in%ectabil intramuscular, ceea ce permite utilizarea $n situa ii de urgen (studiu >I!=F/!=). >ele mai frecvente efecte adverse dup administrarea intramuscular au fostA insomnia, cefaleea, an&ietatea. +&*)"PI,>lozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua genera ie, cu eficacitate #i efecte secundare bine documentate. >lozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific $n profilul su farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate, :H5.(4., caracteristicp ce a demnostrat pe modelul e&perimental c, serotonina #i dopamina particip la filtrarea mesa%elor aferente spre corte&ul prefrontal, prin intermediul receptorilor :H5.(4. (+atz, !33/, 7odhout, !33!), e&plic'nd ameliorarea tulburrilor cognitive la schizofrenii trata i cu clozapin. 4e altfel, caracteristic clozapinei este spectrul larg al ac iunii blocante e&ercitat aspura receptorilor 4. varian i, (receptorii 4=;40) corespunztori proiec iilor la nivel mezolimbic #i mezocortical a ariei ,!/, $nalta afinitate pentru receptorii 40 #i e&trem de slab ac iune blocant fa de receptorii 4. clasici ai zonei negrostriatale ,3. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica ac iune anticolinergic determinat de blocada receptorilor +!(+:. 4ovezile asupra eficacit ii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. >lozapina #i(a manifestat superioritatea fa de medicamentele conven ionale la pacien ii rezisten i la tratament, iar eficacitatea ei la non(responden ii par iali a fost comparabil cu aceea a altor antipsihotice de a doua genera ie ( risperidona #i olanzapina. S(a constatat, de asemenea, c clozapina este eficient $n reducerea simptomelor negative, afective #i cognitive, #i $n general superioar sau egal fa de alte alte antipsihotice. Jormularea in%ectabil a medicamentului, pentru administrarea intramuscular, este $nc disponibil $n c'teva ri.

24

1n indica ii $n afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmat $n studiile controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile Par)inson #i Huntington. ,dministrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apari ie al agranulocitozei poten ial letale. Iecesitatea de a lua precau ii de siguran , de a monitoriza regulat numrul de leucocite #i poten ialul epileptogen (clozapina induce scderea dependent de doz a pragului convulsivant) limiteaz utilizarea acestui medicament ca medicament de prima linie. Printre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersaliva ia, constipa ia, hipotensiunea, cre#terea $n greutate #i anormalit ile glucozei #i ale lipidelor la pacien ii predispu#i (risc $nalt pentru sindrom metabolic). ,nalizele bazelor de date de siguran post(mar)eting sugereaz c clozapina se asociaz rar cu risc crescut de miocardit letal, $n special $n cursul primelor luni de tratament, dar fr s se limiteze la acest interval. -a pacien ii la care se suspecteaz miocardit, tratamentul cu clozapin trebuie $ntrerupt imediat. *&",)"PI,,ntipsihotic cu ac iune multireceptoral, asupra receptorilor de tip 4, :H5., :H5@, :H5", H!, +!, ,lpha.. ,re o capacitate $nalt de blocare a receptorilor de tip 4., e&ercit'nd un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte e&trapiramidale fiind minimalizat datorit selectivit ii $nalte de blocare a receptorilor :H5. de la nivelul rapheului dorsal. >alitatea specific de blocare a receptorilor de tip :H5@, :H5" $i confer o ac iune procognitiv. Puternica ac iune antihistaminic determin sedarea e&cesiv, cre#terea $n greutate #i riscul pentru sindromul metabolic, $n timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determin efect hipotensor. Eficacitatea olanzapinei $n tulburrile psihotice acute a fost demonstrat $n studii controlate, at't fa de placebo c't #i cu un comparator activ. Pe l'ng superioritatea fa de placebo, olanzapina a fost la fel de eficient ca haloperidolul $n tratamentul e&acerbrilor acute ale schizofrenieiC a fost superioar haloperidolului #i risperidonului. Dn alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonul. Nlanzapina a fost, de asemenea, mai eficient ca haloperidolul $n $ndeprtarea simptomelor negative #i afective (an&ietate;depresie) #i cognitive la pacien ii cu e&acerbare acut a schizofreniei. -a pacien ii par ial rezisten i, olanzapina a fost la fel de eficient ca #i clozapina #i mai bun dec't haloperidolul. Nlanzapina nu induce simptome e&trapiramidale $n rate mai mari dec't placebo, cu e&cep ia a)atisiei. 5ratamentul cu olanzapin se asociaz cu cre#tere $n greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat #i posibil cu cre#terea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesit monitorizare conform standardelor de bun practic medical. Nlanzapina este disponibil, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapidC recent, a devenit disponibil o formulare in%ectabil a olanzapinei. 1n studiu dublu(orb controlat placebo $n managementul agita iei acute din schizofrenie, olanzapina parenteral a fost superioar fa de placebo precum #i la fel de eficient ca haloperidolul, dar cu debut mai rapid al ac iunii. Pacien ii trata i cu olanzapin au semnificativ mai pu ine EPS #i nu au distonie acut. -a pacien ii cu agita ie

25

acut cu manie bipolar, olanzapina a fost superioar fa de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam. Nlanzapina prezint forma de administrare in%ectabil intramuscular (*,9+ ? rapid intramuscular), permi 'nd controlul semnificativ al urgen elor din tratamentul schizofreniei #i forma in%ectabil cu ac iune prelungit (zPp(adhera) administrat la . sau 0 sptm'ni. P"&IP.'I(*,Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale crui propriet i farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradi ionale. Paliperidona se leag puternic de receptorii serotoninergici :(H5. #i dopaminergici 4.. Paliperidona blocheaz de asemenea receptorii adrenergici alfa! #i, $ntr(o msur mai mic, receptorii histaminergici H! #i adrenergici alfa.. ,ctivitatea farmacologic a enantiomerilor (K) #i (() de paliperidon este calitativ #i cantitativ similar. Paliperidona nu se leag de receptorii colinergici. >hiar dac paliperidona este un antagonist 4. puternic, despre care se crede c amelioreaz simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoac mai pu in catalepsie #i scade $ntr(o msur mai mic func iile motorii dec't neurolepticele tradi ionale. ,ntagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendin a paliperidonei de a determina reac ii adverse e&trapiramidale. Pstreaz profilul de eficacitate al risperidonei $n condi ii de toleran #i siguran superioare. 9ndica ia ma%or a produsului este reprezentat de episodul acut de schizofrenie #i tratamentul de $ntre inere al acesteia. Eficacitatea produsului este sus inut de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo, conduse de echipe redutabile (Uane et al, .//@, 4avidson et al, .//@, Uramer et al. .//", 5zimos et al, .//@), principalele indica ii find $n tulburare psihotic acut, schizofrenie, tulburare schizoafectiv, iar ca particularit i are un debut de ac iune mai rapid comparativ cu al i agen i antipsihotici, cre#tere limitat $n greutate (apro& @<), inciden sczut a EPS, efect benefic asupra arhitecturii #i calitatii somnului. /%.0I"PI,,ntipsihotic din a doua genera ie cu ac iune antagonist pe receptorii din spectrul dopaminic, 4. #i 4. varian i (4=, 40) #i 4!, spectrul serotoninic (:H5!,, :H5.,, :H5.>, :H5") #i spectrul noradrenergic (alpha! #i alpha.). ,c iunea antagonist semnificativ pentru receptorii histaminici H!#i relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determin sedarea, dar #i o efectele secundare defavorabile. N calitate farmacologic particular a Tuetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip 4., comparativ cu toate celelalte antipsihotice #i capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologic ce determin riscul minim pentru fenomene e&trapiramidale #i lipsa de induc ie a cre#terii prolactinei, fapt confirmat de studii PE5. (Uapur, .//!)

26

1n tratamentul pacien ilor cu e&acerbare acut a schizofreniei, Tuetiapina a fost mai eficient dec't placebo #i la fel de eficient ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul #i clorpromazina. Luetiapina nu a fost superioar haloperidolului #i clorpromazinei $n privin a influen rii simptomelor negative dar a fost mai eficient dec't haloperidolul #i risperidonul $n reducerea simptomatologiei depresive. 1n dou studii controlate Tuetiapina a fost apreciat ca mai eficient dec't haloperidolul $n tratamentul disfunc iei cognitive. P'n acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacit ii Tuetiapinei $n alte. indica ii. *iscul de inducere a simptomelor e&trapiramidale nu a fost mai mare dec't la placebo. Efectele secundare ale Tuetiapinei includ ame eala #i hipotensiunea, tahicardie, cre#terea $n greutate cu risc poten ial de sindrom metabolic #i diabet, cre#terea tranzitorie a enzimelor hepatice. >ataracta a fost raportat $n studiile la animale, dar nu a fost confirmat $n utilizarea clinic. 4ate recente au subliniat faptul c administrarea Tuetiapinei sub forma oral orodispersabil cu ac iune prelungit poate fi fcut $ntr(o manier rapid cu trecerea progresiv de la =// mg spre doza ma&im de 3// mg. 9ndica ia ma%or a preparatului este pentru schizofrenie #i tulburarea bipolar ? depresia bipolar. >alit ile sedative pot constitui indica ie $n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse o indic ca #i solu ie de schimb $n situa iile prezen ei nivelelor $nalte de prolactin #i a manifestrilor e&trapiramidale. Preparatul are #i forma de prezentare cu eliberare prelungit, comprimate filmate ce permit administrarea cu complian crescut. 'I$P.'I(*,*isperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu propriet i unice. ,re o afinitate ridicat pentru receptorii serotoninergici :(H5. #i dopaminergici 4.. *isperidona se leag de asemenea de receptorii alfa!(adrenergici #i, cu o afinitate mai sczut, de receptorii H!(histaminergici #i alfa.( adrenergici. *isperidone nu are afinitate pentru receptorii colinergici. 4e#i risperidone este un potent antagonist 4., considerat a $mbunt i simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai pu in depresia activit ii motorii #i inducerea catalepsiei. ,ntagonismul central echilibrat al serotoninei #i al dopaminei poate reduce inciden a efectelor secundare e&trapiramidale #i e&tinde activitatea terapeutic asupra simptomelor negative #i afective ale schizofreniei.
*isperidona a fost testat $n studii multicentru, la pacien i diagnostica i cu schizofrenie acut #i

cronic. -a pacien ii cu e&acerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate similar cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopenti&o!ului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei #i amisulpridului. 1n dou studii, risperidona a fost mai pu in eficient dec't clozapina #i $ntr(un trial a fost inferioar amisulpridului $n privin a anumitor variabile. +ai mult, $n ceea ce prive#te reducerea simptomelor negative, afective #i cognitive, risperidona a fost superioar antipsihoticelor conven ionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul #i

27

zuclopenti&olul #i $n cele mai multe compara ii a fost egal cu alte antipsihotice de genera ia a doua ( clozapina, olanzapina #i amisulpridul. 4intr(un total de .@ de studii, 0 studii au demonstrat risperidona mai pu in eficient dec't olanzapina, clozapina #i haloperidolul $n reducerea simptomelor negativ, afective #i cognitive. 1n studiile controlate $n alte tulburri psihotice, risperidona a fost eficient terapeutic $n tulburarea schizoafectiv #i $n tulburarea bipolar (maniacal). ,dministrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefic $n studii controlate $n simptomele comportamentale #i psihologice ale demen ei (EPS4), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintal #i cu tulburri pervazive ale dezvoltrii, $n tulburarea 5ourette, $ns pe un lot foarte mic de subiecti, #i ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SS*9) $n tulburarea obsesiv compulsiv refractar. ,u fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari de risperidon $n tulburarea Par)inson ($nrut irea simptomelor motorii) #i $n tulburarea depresiv #i dependen a de cocain. E&ist un risc dependent de doz de apari ie a EPS #i de cre#tere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacien ii trata i cu risperidon cu toate c EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz sub cea de @ mg pe zi. *isperidon induce, de asemenea, insomnie, cre#tere moderat $n greutate #i hipotensiune. 1n prezent e&ist o formula ie cu durat lung de ac iune a risperidonei (in%ec ii cu microsfere), pentru tratamentul de $ntre inere al pacien ilor cu schizofrenie. 4e asemeni e&ist #i forma de solu ie cu administrare oral ce permite o mai bun fle&ibilitate a dozelor, fiind medica ia de elec ie pentru $ncrcarea cu risperidon $n primele dou sptm'ni, concomitent cu administrarea formei cu ac iune prelungit. Not: 8reparatul inFectabil cu eliberare prelungit 2i atinge nivelul farmacologic de aciune 2n a I-$I1$a zi de la administrare, motiv pentru care acest interval va fi acoperit de administrarea per$os. $.'0I,(*& Profilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul su inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic #i din efectele de echilibrare e&ercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici 4 . #i serotoninergici :H5. ca #i a receptorilor X!( adrenergici. 1n studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmental (,5G) cu o selectivitate mai mare de apro&imativ !// de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede c inhibarea neuronilor din nigrostriat este implicat $n reac iile adverse motorii de tip e&trapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice. +edicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru cre#terea concentra iei de prolactin seric prin blocarea dopaminei. >oncentra iile de prolactin la pacien ii $n tratament cu sertindol rm'n $n limite normale, at't $n studiile pe termen scurt c't #i $n tratamentul de lung durat (un an).

28

Sertindolul nu afecteaz receptorii muscarinici #i histaminici H!. ,ceasta este confirmat de absen a efectelor anticolinergice #i sedative $n rela ie cu ace#ti receptori. Sertindolul prezint un profil de siguran cu risc sczut pentru efecte e&trapiramidale #i sindrom metabolic. ,re ac iune procognitiv recunoscut #i nu produce sedare e&cesiv. 4e asemeni, nu determin sindrom metabolic, diabet zaharat #i dislipdemie. ,c ioneaz comple& pe simptome pozitive, negative, discognitive, amelior'nd defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de elec ie $n schizophrenia cu rezisten terapeutic. Principalul efect advers semnalat $n ma%oritatea studiilor observa ionale este riscul de prelungire a intervalului L5. )IP'"$I(*,,ntipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici 4. #i 4= #i receptorii serotoninergici de tip :H5. #i :H5.>. >apacitatea de blocare #i inhibi ie a recaptrii sinaptice pentru serotonin #i noradrenalin este datorat efectului preparatului asupra receptorilor :H5!,, :H5!4 #i noradrenergici alpha!, propriet i particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Oiprasidona nu are ac iune antimuscarinic (efect procognitiv) #i ac iune minim pe receptorii histaminici, responsabil $n unele cazuri de sedarea e&cesiv. +ecanismele farmacologice confer preparatului eficacitate $n schizofrenie #i tulburarea bipolar. Profilul de efecte secundare lipsit de induc ia cre#terii $n greutate, sindrom metabolic #i riscul minim pentru diabet zaharat $l indic ca #i antipsihotic de elec ie $n schimbarea terapeutic de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare men ionate. 1n e&acerbrile din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioar fa de placebo #i a manifestat eficacitate similar cu cea a haloperidolului. Oiprasidona nu a fost mai eficient dec't haloperidolul $n reducerea simptomelor negative, pozitive #i afective ale schizofreniei. Oiprasidona este disponibil, de asemenea, $ntr(o formulare ca in%ec ie intramuscular pentru controlul agita iei acuteC $ntr(o compara ie dublu(orb cu haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficient #i mai bine tolerat. Oiprasidona a manifestat, de asemenea, o bun eficacitate $n studiile controlate la pacien ii cu tulburare schizoafectiva #i la copiii #i adolescen ii cu sindrom 5ourette. >a #i celelalte antipsihotice din genera ia a doua, ziprasidona este bine tolerat, $n special datorit inciden ei %oase a EPS. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s(a constatat cre#tere $n greutate. Dn efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului L5c si posibila relevan clinic a acestei modificri electrofiziologice. Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate grea , constipa ie, somnolen #i ame eal. Oiprasidona prezint #i forma in%ectabil intramuscular cu control semnificativ al urgen elor din schizofrenie. Not: "dministrarea oral 2n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelele plasmatice ale preparatului.

29

T!6el AII Ant'p$'3ot' ele !t'p' e

DCI ,misulpridum ,ripiprazolu m >lozapinum Prezent!re >p. .// mg >p. :, !/, !:, =/ mg Jl. sol. !.= ml (",: mg;ml) (9+) 5b. .:, !// mg >p. :, !/ mg, Nlanzapinum Paliperidonu m Luetiapinum Jl. !/ mg pulbere (9+) >p. :, !/, !:, ./ mg. (orodisp.) >p. elib. prelung., !, :, =, @, 3, !. mg. 5b. .:, !//, .// mg >p. Y* :/, .//, =//, 0// mg (elib. prelung.) 5b. !, ., =, 0 mg Jl. sol. oral =/ ml, !// ml (!mg;!ml) =(@ !/(./ Doz0 B&4C =//(F// ./(=/ .//(@// A 1'"ne 4.;4= :(H5. antagonist #i modulator al transmisiei dopaminergice 4!;40 antagonist 4., :(H5., :( H5", :(H50, :(H5! #i +0 ,ntagonist H5.>;+=;+0 +etabolit activ al risperidonum cu acelea#i propriet i farmacologice 4.;:(H5. moderat X. antagonist 4!;4.;40;:(

=(!.

=//(F//

*isperidonu m

Puternic (par ial)

antagonist

:(H5.;4.

Elocant al receptorilor 4., :H5. Sertindolum >p. film. 0, !., !@, ./ mg. 0(./ mezencefalici, receptorii X!, anticolinergic Oiprasidonum >ps. ./, 0/, @/, F/ mg Jl. ./ mg;ml liofilizat (9+) F/(!@/ :(H5.;4. antagonist ac iune fr pe ac iune

T!6el AIII Ant'p$'3ot' e !t'p' e 'n8e t!6'le " el'6er!re prel"n4't0 DCI@Co&er '!l Nlanzapinum (OPp(,dhera) *isperidonum (*ispolept >onsta) Prezent!re .!/ mg pulbere #i solvent Doz0 B&4C .!/mg;. spt. 0/: spt. mg;. Puternic antagonist :(H5.;4. (par ial) mg 0 ,ntagonist 4!;4.;40;:(H5.>;+=;+0 A 1'"ne

Jl. .: mg, =".: .:(:/ mg spt.

,ntipsihoticele atipice constituie medica ia de elec ie pentru primele episoade din schizofrenie cu sau fr disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima genera ie pe toat gama de simptome #i sindroame cu risc minim de induc ie a efectelor secundare ce pot fi mar)eri ai evolu iei defavorabile (simptome e&trapiramidale, hiperprolactinemie, modificri cardiovasculare).

30

CONCLUZII Progresele realizate $n tratamentul farmacologic #i non.biologic al psihozelor impun ca in momentul actual schizofrenia sa fie considerata o afectiune care raspunde la tratament si de aceea necesita un mangement corespunzator. Sunt disponibile programe care a%uta pacientii sa isi dezvolte abilitatile sociale, sa se reintegreze in viata sociala, sa inteleaga boala si impactul acesteia, sa realizeze o recuperare functionala. *ezultatele studiilor dublu(orb, controlate, arat c eficacitatea antipsihoticelor de a doua genera ie $n tratamentul simptomelor pozitive este similara sau $n unele cazuri superioar celei a medicamentelor conven ionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a doua genera ie $n prevenirea recderilor pe termen mediu este mai mare sau egala cu aceea a medicamentelor conven ionale. +edica ia antipsihotic de a doua genera ie poate s amelioreze simptomele negative #i pe cele afective #i cognitive. Superioritatea unora dintre ace#ti agen i fa de antipsihoticele conven ionale a fost demonstrat. ,ntipsihoticele de a doua genera ie sunt $n general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai pu in frecvente #i mai pu in severe #i cu o complian mai bun decat neurolepticele tradi ionale. 4isponibilitatea formulrilor i.m. cu ac iune rapid ale olanzapinei #i ziprasidonului va face posibil utilizarea lor eficient $n tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. E&ista de%a suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua genera ie ca o op iune ferma $n tratamentul de prima linie al tulburrilor psihotice acute. 4e#i costurile lor de achizi ie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua genera ie a%ut la reducerea ratelor de recdere #i de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de pacien i, care au raportat ameliorarea calit ii vie ii. 1n acest fel, antipsihoticele de genera ia a doua au poten ialul de a fi cost(eficiente $n perspectiva pe termen mediu #i lung. ,ceast afirma ie este spri%init de constatrile diferitelor studii farmacoeconomice. 4atorit eficacitatii, profilului lor de siguran favorabil, compliantei pacientului, utilizarea noilor antipsihotice este op iunea de prima linie preferabil $n tratamentul pacien ilor cu prim episod psihotic #i $n primii : ani de evolu ie. 1n acela#i timp, este important s notm c e&ist un mare grad de variabilitate interindividual $n termenii rspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician rm'ne s selecteze medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, pstr'nd $n minte $ntotdeauna necesitatea managementului individual.

31

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea depresiv, care s respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic pacien ilor peste !" ani #i are scopul s $ndrume #i nu s limiteze %udecata #i e&perien a clinicianului. DATE EPIDEMIOLOGICE 4epresia este fr $ndoial una dintre cele mai frecvente tulburari $nt'lnit $n popula ieC riscul de a dezvolta o tulburare depresiv de(a lungul vie ii este de !:<. (-am *aPmond Z., +o) Hiram,

32

.//F) >onform N+S (Nrganiza ia +ondial a Snt ii), $n prezent, tulburarea depresiv este a patra cauz de dizabilitate iar $n anul ././ se preconizeaz c va a%unge pe locul doi, dup bolile cardiovasculare. (Sadoc), .//") Prevalen a e&act a acestei tulburari nu este $nc stabilit datorit variet ii criteriilor de diagnostic utilizate $n studiile epidemiologice, fiind estimat a fi de :(!.< la brba i #i !.(./< la femei. (Uanner, .//:) 5ermenul BdepresieB este inadecvat deoarece acesta se refer la o singur boal, pe c'nd depresia are o serie de manifestri clinice, fiind mai potrivit sintagma Btulburri depresiveB. 1n datele ,merican PsPchiatric ,ssociation (.///), inciden a tulburrii depresive ma%ore ar fi de ! < la brba i #i = < la femei, v'rsta medie este de 0/ ani pentru ambele se&e, :/ < din cazuri debut'nd $nainte de 0/ ani, iar !/ < dup @/ ani. *iscul genetic este de apro&imativ !/(!= < pentru rudele de gradul 9, cu o rat de concordan mai mare pentru monozigo i dec't pentru dizigo i, dar raportul nu este at't de mare ca cel constatat $n tulburarea bipolar. Psihiatria biologic $ncearc s aduc date obiective, indicatori de tip neurobiochimic sau structural cerebral, care s confirme diagnosticul tulburrii depresive pe baza eviden elor biologice. Prima $ncercare de evaluare epidemiologic pe baze biologice $i apar ine lui -opez 9bor (!3FF), care a corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonin cu riscul de dezvoltare a depresiei. 4atele obiective ale psihiatriei biologice sugereaz c neurobiochimia #i neurobiologia tulburrii depresive ac ioneaz pe mai multe sisteme de neuromedia ie, serotonina #i disfunc ionalitatea sa fiind numai una din modalit ile etiopatogenice ale depresiei ce evolueaz $n func ie de v'rsta pacientului pe modelul de vulnerabilitate multifactorial.

Jig. ! Gulnerabilitatea multipl implicat $n etiopatogenia depresiei. NEUROBIOLOGIA DEPRESIEI N PERSPECTIVA PSIHOFARMACOLOGIEI CLINICE 5ulburrile depresive au fost corelate cu modificri ale structurilor cerebrale implicate $n circuitele afectiv(emo ionale. Jorni&ul, girusul cingulat #i structurile parahipocampale sunt responsabile de stabilitatea emo ional;dispozi ional. ,lterarea sau func ionarea defectuoas a acestor regiuni are drept consecin perturbarea transmiterii informa iei la nivelul corte&ului frontal #i lobului temporal, modificri obiectivate de unele studii +*9 $n sindroamele depresive. ,migdala cerebral reprezint

33

structura subcortical ce se interpune ca un veritabil releu $ntre talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) #i eta%ul cortical. -a acest nivel se stabilesc %onc iuni $ntre diferitele ci de neurotransmisie :(H5, I,, 4,. Hipocampul stabile#te legturi str'nse cu structurile amigdaliene, e&ercit'nd un control direct asupra eficien ei neurotransmisiei. Perturbrile echilibrului $ntre diversele subsisteme de neurotransmisie prezente $n depresie, $n special ale balan ei :(H5;I,, conduc la alterarea semnalului de transduc ie a mesagerilor secunzi (c,+P). +en inerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificat de factori stresori, poate declan#a mecanismele apoptotice care au drept int zona hipocampic >,!;>,=, cu consecin e distructuve ireversibile. ,ceste mecanisme apoptotice pot fi declan#ate #i prin inadecvan terapeutic datorit modificrilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de medica ia antidepresiv pe termen lung. Principalele modificri structurale cerebrale prezente $n depresia primarA ventriculomegalie (lrgirea ventriculilor laterali #i a ventriculului =)C lrgirea #an urilor cerebrale, $n special a celor interemisferic #i silvian, fenomen caracteristic pentru vechii depresivi (5ana)a, !33.)C atrofia vermisului cerebelos (Zeinberg, !33.)C cre#terea rediodensit ii la nivelul nucleului caudat bilateral, eviden iat $n imagini >5 efectuate la vechi pacien i depresivi (Eeats, !33!)C diminuarea volumului nucleilor cauda i #i a putamenului, relevat prin studii +*9 (Husain, !33!C Urishman, !33.)C alterarea structurilor subcorticale, remarcat $n studii +*9 la depresivii ce au efectuat 5E> (*abins, !33!). 5ulburri func ionale cerebrale relevate de studii PE5 #i SPE>5A descre#terea flu&ului cerebral sanguin (>EJ [ cerebral blood flo8) #i a metabolismului cerebral (>+* [ cerebral metabolic rate) $n depresia ma%or (Eench, !33!)C descre#terea global a utilizrii metabolice a glucozei #i lipsa diferen ierii de utilizare $ntre polul anterior #i cel posterior cerebral (Euchsbaum, !3F@)C reducerea activit ii metabolice la nivelul corte&ului prefrontal dorso(lateral (4-PJ>), mai ales $n emisferul st'ng, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala H,+(4 (Ea&ter, !33!)C cre#terea activit ii lobului temporal drept (,msterdam, !33.)C densitate $nalt a receptorilor :(H5. $n emisferul drept la nivel frontal, parietal #i temporal (,gren, !33!). 4ate biochimice de psihofarmacologie clinic 5eoriile biochimice $n etiopatogenia depresiei se refer preponderent la modelul depresiei endogene (depresia primar ma%or), prezent'ndu(se mai multe ipoteze, dup cum urmeaz.

34

0eoriile monoaminergice *elev e&isten a unei deficien e de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmi torii cerebrali, referindu(se fie la noradrenalin (I,), fie la serotonin (:(H5). ,ceste teorii privesc deficitul de transmi tori numai $n sens cantitativ, duc'nd la $mpr irea $n dou subgrupe biochimice a depresiilor endogeneA prin deficit de serotonin, respectiv de noradrenalin, dozarea metaboli ilor pentru fiecare din ace#ti neurotransmi tori eviden iind nivele sczute la bolnavii depresivi. 4opamina (4,) a fost #i ea incriminat $n unele tipuri de depresie, din cauza frecven ei crescute a episoadelor depresive aprute $n cursul evolu iei bolii Par)inson. >u toate acestea, deficien a dopaminic poate fi evocat ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitat de depresii ( depresiile dopamin(dependente (444). 0eoria dezechilibrului ntre cile de transmitere , fost elaborat de 5issot ? !3":, #i const $n ipoteza unui dezechilibru $ntre I, #i :(H5, $n sensul unei hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din ac iunea competitiv la nivelul barierei hematoencefalice a precursorilor fiecreia dintre cile monoaminergiceA tirozina pentru I,, respectiv triptofanul pentru :(H5. sisteme de neurotransmi tori psihofarmacologice. Depre$'! /' $'$te&"l nor!(rener4' Z. E. EunneP, S. +. 4avis #i S. S. Schil)raut ( !3@:, consider deficitul noradrenergic la nivel limbic ca mecanism de baz $n declan#area depresiei, lans'nd astfel ipoteza catecolaminergic a bolii depresive. E&ist unele diferen e semnificative ale mar)erilor biologici pentru depresia prin deficit I, $ntre forma uni( #i ; sau bipolar. Galorile indicatorilor biochimici ai deficitului I, au rol $n predic ia rspunsului la terapia medicamentoas. Oarifian #i -oo ( !3F3, apreciaz c intervalul de !/(!: zile necesar apari iei efectului terapeutic la antidepresivele triciclice determin scderea semnificativ a numrului receptorilor adrenergici #i constituie un argument $n favoarea teoriei hipersensibilit ii receptorilor noradrenergici $n depresie. 1n depresie se eviden iaz urmtoarele anomalii ale sistemului I,A diminuare a eliberrii presinaptice a I, #i hipersensibilitate postsianptic adaptativC hiposensibilitate a receptorilor alpha. postsinapticiC hiposensibilitate presinaptic cu diminuarea modalit ilor presinaptice de eliberare a I,, determin'nd hiper(I, #i hiposensibilitate postsinaptic. 9mplica iile pe care le au $n etiopatogenia depresiei diferitele cerebrali sunt argumentele principale ale modelelor

Depre$'! /' $'$te&"l $eroton'ner4' Evaluarea activit ii serotoninice $nt'mpin dificult i metodologice, fiind influen at de factori de varia ie nelega i de boala depresiv (talie, v'rst, alimenta ie, ritm circadian #i sezonier). >u toate

35

acestea, deficitul neurotransmisiei serotoninergice reprezinr modelul biologico(biochimic cel mai evident pentru depresie. Serotonina este implicat $n etiologia depresiei pe baza urmtoarelor argumente (,sberg #i van Praag ( !3F0)A numr crescut de receptori :(H5. $n corte&ul frontal la sinuciga#iC curb :(H9,, mult sczut la sinuciga#iC curb sczut de :(H9,, $n ->* la cei cu tentative de suicid violenteC dozarea triptofanului liber arat valori sczute la depresivi.

4in punct de vedere biochimic, depresivii pot fi $mpr i i $n dou categorii, av'nd $n vedere nivelul serotonineiA nivel sczut ( subiec i predispu#i la sinucidere violent (mar)er obiectiv de apreciere a riscului suicidar)C nivel normal.

+odelul deficitului serotoninicB este sus inut de argumente psihofarmacologice clinice #i e&perimentaleA unele antidepresive triciclice inhib recaptarea monoaminlor #i, deci, #i a :(H5 (ac iune nespecific)C antidepresivele din genera ia a doua ( zimelidina, fluo&etina ( inhib specific recaptarea :( H5C administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua genera ie, antreneaz o desenibilizare a receptorilor :(H5. la proba cu iprindol (Perout)a, SnPder ( !3F@). 4esensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de ac iune pentru toate tratamentele cu antidepresive. *ezult din aceste observa ii faptul c, fr a ine cont de receptori, administrarea precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutic. Se impune totodat recunoa#terea rolului receptorilor pre( #i postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice. 5impul necesar desensibilizrii receptorilor :(H5!, este relativ lung (!/(.! zile) #i poate fi diminuat prin utilizarea unor substan e agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steato(dendritic (e&. Pindolol). 4eficitul transmisiei serotoninergice (:H5) este prima anomalie neurobiochimic descoperit $n etiopatogenia depresiei (,sberg #i Gan Praag, !3":). ,lterarea eficien ei transmisiei serotoninergice a fost confirmat de studii psihofarmacologice, neuroimagistice #i post(mortem. Studiile genetice au obiectivat riscul de boal prin indicatori de sintez presinaptic (valorile triptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptic (receptorii :H5) ? vulnerabilitatea genetic. (Ohang, .//:) Not: 8utem sugera c anomaliile transporterilor serotoninergici cu determinism genetic pot favoriza, fie trsturi de personalitate (trsturi depresive), fie

36

manifestri depresive (simptome depresive), confirm6nd c 2ntre predispoziia genetic i manifestarea clinic intervin i ali factori biologici, psi4ologici sau sociali (ipoteza stressului).

Depre$'! /' $'$te&"l (op!&'ner4' *olul dopaminei (4,) $n depresii este sugerat de argumente farmacologice #i terapeuticeA starea depresiv ce apare la trei zile dup na#tere, anterior lacta iei, a#a(numitul third(daP blueBC deficitul de dopamin din boala Par)inson asociat cvasiconstant cu depresii melancoliforme. -(dopa sau bromcriptina utilizate $n tratamentul par)insonismului amelioreaz depresia odat cu sindromul neurologicC administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie #i, totodat, o eliberare de dopamin. Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu propriet i preponderent dopaminergice ( amineptina, bupropionul #i nomifensina. Depre$'! /' $'$te&"l GABAFer4' +ecanismele 7,E,(ergice au fost $n general ignorate $n studiul tulburrilor depresive #i $n cele privind mecanismele de ac iune ale medicamentelor antidepresive. >u toate acestea, date recente au eviden iat c aceste mecanisme pot fi implicate $n etiopatogenia depresiei (-loPd ( !3F3). 1n tulburrile depresive, nivelele 7,E, $n ->* #i plasm sunt sczute, prezent'nd varia ii concordante cu modificrile dispozi ionale. +edicamentele 7,E,(ergice (progabid, furgabid) e&ercit efecte terapeutice la pacien ii depresivi. 4eci, mecanismele 7,E,(ergice %oac un rol evident $n modularea dispozi iei, cre#terea tonusului 7,E,(ergic, e&ercit'nd efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergic. Alte &e !n'$&e 6'o 3'&' e implicarea a&ei hipofizo(hipotalamo(corticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor pentru glucocorticoiziC implicarea factorilor neurotrofici (E4IJ ? Erain 4erived Ieurotrophic Jactor)C teoria neuroplasticit ii.

+odele psi4ofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutic 4atele recente de neurobiologie #i psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de medicamente antidepresive $n func ie de modelul biochimic al depresieiA Depre$'! pr'n (e#' 't (e nor!(ren!l'n0* Se caracterizeaz prinA o o aspectul clinic dominat de inhibi ia psihomotorie, $nso it de slbire $n greutate, deshidratare, uree crescut, bradicardie #i tendin la colapsC hipersomnie diurn, asociat cu insomnie matinalC

37

o o o o

deficit cognitivC EE7 computerizat tip 999 ? +atuse)C rspuns terapeutic rapid la amfetamine, cre#terea 7H la testul cu clonidinC limfocitele 5 #i >40 normale sau u#or sczute.

*spunde la antidepresivele cu ac iune noradrenergic nespecific (amo&apin, lofepramin, maprotilin, vilo&azin etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptrii noradrenalinei). Depre$'! pr'n (e#' 't (e $eroton'n0 $mbrac dou forme cliniceA o depresia an5ioas cuA o nelini#te psihomotorie marcat, pacientul pstreaz foarte pu in patulC insomnie de adormireC hiperfagie ( bulimieC EE7 computerizat tip 99 ( +atuse)C testul 4S5 negativC testul 5SH #i 5*H pozitiveC limfocitele 5 #i >40 sczute semnificativC celulele IU sczute.

depresia ostil, cu tendin la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferen e alcoolice #i to&icomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de depresie. -a acestea se asociazA ,H> pozitive pentru boala afectiv, suicid, alcoolism, comportament antisocialC EE7 computerizat tip 9 ( +atuse)C testul 4S5 negativC limfopenie cu celule polinucleare mult crescuteC limfocite 5 #i >40 cu tendin la scdere.

,ceast form poate rspunde la ,4 serotoninergice de tip clomipramin, trazodon, inhibitori selectivi ai recaptrii :(H5 (SS*9), 9+,N, antidepresive dualeB (mirtazapina, venlafa&ina). Depre$'! pr'n (e#' 't (e (op!&'n0 se manifest prinA o o o o o o depresie inhibat, cu somn agitat #i treziri multiple pe timpul nop iiC albirea precoce a pruluiC semne e&trapiramidale discreteC testul 4S5 \C ameliorarea la substan e dopaminergice (bromcriptina, piribendil)C limfocitele 5 normale.

5erapeutic, rspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina #i nomifensina), sau la cele alternative (bromcriptina), precum #i la cele specifice (bupropion).

38

Depre$'! pr'n (e#' 't (e ! et'l ol'n0 $mbrac un aspect polimorf, instabil #i variabil de la un moment la altul, dar $nso it $ntotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste psihometrice. 5erapeutic, se vor evita antidepresivele cu ac iune anticolinergic $n favoarea SS*9, 9+,N #i a antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodon, tianeptin, antidepresive dualeB, la care se pot asocia precursori de ,ch.

Depre$'! pr'n (e#' 't GABA (-loPd ( !33!), pare a fi forma ce se coreleaz cu modificri ale structurilor cerebrale eviden iabile la investiga iile neuroradiologice, lezionalitatea cerebral dator'ndu(se activit ii crescute compensatorii a acizilor amina i e&citatori (,,E) cu rol citoto&ic. ,ceast form de depresie se caracterizeaz prin rezisten terapeutic la ,4 clasice, rspunz'nd la substan e 7,E,(ergice asociate cu antidepresivele din noua genera ie #i moleculele antipsihotice atipice, iar $n ultim instan la 5E>.

Depre$''le &'9teA o depresia prin deficit G$?T J N", caracterizat clinic printr(un polimorfism simptomatologic, cu predominen a elementelor ostile #i a comportamentului suicidar recurent, la care se asociazA o testul 4S5 pozitivC testele 5SH #i 5*H pozitiveC limfocitele 5 normale sau crescute rspuns terapeutic la ,4 dualeB (mirtazapin, venlafa&in, nefazodon) sau inhibitori selectivi ai recaptrii :(H5 ; I,. depresie prin deficit G$?T i J sau N" asociat cu 4iperactivitatea D" prezint aspectul unei depresii cu simptome productive;delirante, care se amplific la testul cu bromcriptin. *spund selectiv la antipsihotice atipice de tip >-NO(li)eA Nlanzapina, >lozapina, sau benzamide de tip discriminantB ( Sulpirid, ,misulprid asociat cu antidepresive.

CLINICA TULBURRILOR DEPRESIVE Stare mintal caracterizat prin sim minte de triste e, singurtate, disperare, scderea stimei de sine #i autorepro#uriC semnele asociate includ inhibi ia psihomotorie sau, uneori, agita ia, scderea contactelor interpersonale #i simptome vegetative cum ar fi insomnia #i anore&ia (Uaplan, .//!). Cl!$'#' !re >lasificrile recente 9>4(!/ (!33.) #i 4S+(9G (!330) cuprind o serie de criterii specifice (de includere #i e&cludere) pentru toate $ncadrrile nosologice, precum #i un sistem multia&ial de $nregistrare. ,stfel, $n 9>4(!/ s(a renun at la dihotomia clasic endogenB #i psihogenB, delimit'nd tulburarea depresiv $n func ie de trei grade de severitate ? u#oar, medie #i sever, cu sau fr simptome somatice #i;sau psihotice congruente sau incongruente cu dispozi ia. 1ncep'nd cu 4S+(999*, s(a renun at la termenul de affective disorderB, care a fost $nlocuit cu cel de mood disorderB, introdus de 7illespie $n !3.@. 5ermenul de tulburare de dispozi ieB din 4S+

39

abordeaz aceea#i tematic ca #i cel de tulburare afectivB, dar prin el se face o delimitare mai precis a diferitelor forme de depresie. T!6el"l I Cl!$'#' !re no$o4r!#' 0 ICDF:< F*G;*< ? episod depresiv u#or F*G;*: ? episod depresiv mediu F*G;*; ? episod depresiv sever fr simptome psihotice F*G;*G ? episod depresiv sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispozi ia F*G;*? ? alte episoade depresive (atipice, mascate) F*G;*H ? episod depresiv fr precizare F*GG*< ? tulburare depresiv recurent, episod actual u#or (caracterizat prin apari ia repetat de episoade depresive $n absen a episoadelor maniacale) F*GG*: ? tulburare depresiv recurent, episod mediu F*GG*; ? tulburare depresiv recurent, episod actual sever fr simptome psihotice F*GG*G ? tulburare depresiv recurent, episod actual sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispozi ia F*GG*> ? tulburare depresiv recurent actualmente $n remisiune F*GG*? ? alte tulburri depresive recurente F*GG*H ? tulburare depresiv recurent fr precizare DSMFIV Episod depresiv ma%or ;HI*;9 ? tulburare depresiv ma%or, episod unic ;HI*G9 ? tulburare depresiv ma%or recurent $pecificaniA u#or, moderat, sever cu;fr elemente psihotice cronic cu elemente catatonice cu elemente melancoliforme cu elemente atipice cu debut post(partum $n remisiune par ial;total cu;fr remisiune total interepisodic cu pattern sezonier

1n cadrul 4S+(9G, sec iunea tulburrilor de dispozi ie este divizat $n = pr i. 1n prima parte sunt descrise episoadele dispozi ionale. ,cestea nu posed propriul lor cod diagnostic #i nu pot fi diagnosticate ca entit i separateC totu#i ele servesc ca puncte de spri%in pentru diagnosticul de tulburare. Partea a doua cuprinde seturile de criterii pentru tulburrile de dispozi ie (tulburrile depresive, tulburrile bipolare, tulburrile dispozi ionale datorate unei afec iuni medicale generale, tulburrile dispozi ionale induse de substan e psihoactive). Seturile de criterii pentru ma%oritatea tulburrilor dispozi ionale necesit prezen a sau absen a episoadelor dispozi ionale din prima sec iune. 1n partea a treia se fac precizri referitoare fie la cel mai recent episod dispozi ional, fie la evolu ia episoadelor recurente. S'&pto&!tolo4'e Simptomele tipice ale tulburrii depresive suntA

40

dispozi ie deprimata pentru cea mai mare parte a zilei, aproape $n fiecare zi, neinfluen at de circumstan e, prezent continuu cel pu in $n ultimele dou sptm'ni. pierderea interesului sau a plcerii $n activit i care $n mod normal erau plcute. astenie, fatigabilitate.

Simptome adi ionale $nt'lnite frecvent $n tulburarea depresiv suntA pierderea $ncrederii $n sineC sentimente de vinov ie, de culpabilitate, de autorepro#C g'nduri recurente de moarte sau sinucidere sau orice comportament de tip suicidarC diminuarea capacit ii de concentrare (indecizie, #ovial)C modificarea activit ii psihomotorii $n sensul agita iei sau inhibi iei psihomotorii tulburri de somn, de e&emplu insomnie, hipersomnie, somn superficial, neodihnitorC modificri ale apetitului $n sensul scderii sau cre#terii poftei de m'ncare, cu modificri corespunztoare de greutate (cel pu in :< fa de greutatea din luna precedent) ,lte simptome $nt'lnite $n tulburarea depresiv suntA constipa ia care este o consecin a sedentarismului, inhibi iei psihomotorii sau este un efect secundar al antidepresivelor cefalee accentuat matinal sau $n urma unor situa ii stresante dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau la nivelul coloanei dorso( lombare modificri de instinct se&ual cu scderea marcat a libidoului.

Simptomele somatice (5abelul nr. 99) ale sindromului depresiv suntA pierderea interesului sau a plcerii $n activit i $n mod normal plcuteC lipsa reac iei emo ionale la circumstan e #i evenimente e&terne plcuteC trezirea matinal cu . ore mai devreme dec't de obiceiC agravarea matinalC dovezi evidente #i obiective de lentoare sau agita ie psihomotorieC scderea marcat a apetitului, pierdere $n greutate (frecvent definite ca :< din greutatea corporal sau mai mult, $n ultima lun), scderea marcat a libidoului. 4e obicei, acest sindrom somatic este luat $n considerare dac sunt prezente cel pu in 0 simptome de acest tip. S'n(ro&"l $o&!t' on#or& ICDF:< pierderea interesului sau a plcerii $n activit i $n mod normal plcuteC lipsa reac iei emo ionale la circumstan e #i evenimente e&terne plcuteC trezirea matinal (cu . ore mai devreme dec't de obicei)C e&acerbare matinalC dovezi evidente #i obiective de lentoare sau agita ie psihomotorieC scderea marcat a apetituluiC pierderi $n greutate (frecvent definite ca :< din greutatea corporal sau mai mult, $n ultima lun)C

41

scderea marcat a libidoului.

Simptomele considerate somaticeB pot fi numite #i melancoliceB, vitaleB, biologiceB sau endogenomorfeB. ,cest sindrom somatic poate fi inregistrat #i codificat (utiliz'nd cel de(al : lea caracter) de cei care doresc s o fac, $ns totodat poate fi ignorat $n stabilirea diagnosticului. D'$poz'1'! $ntr(un episod depresiv sever este descris de ctre persoana respectiv ca fiind o dispozi ie deprimat, trist, disperat sau ca fr chefB. Dneori este descris ca dispozi ie iritabil sau an&ioas. 1n episoadele deosebit de severe aceast dispozi ie depresiv capt conota ii somatice, fiind descris ca dureroas, mai sever dec't cea mai intens durere fizic. 4ispozi ia deprimat din cadrul unui episod depresiv este relatat ca fiind diferit calitativ de triste e sau de doliu. E&ist cazuri $n care dispozitia depresiv este negat, dar poate fi eviden iat prin interviu. Dnii pacien i au un prag sczut pentru pl'ns, al ii $n schimb prezint o scdere a reactivit ii emo ionale iar al ii pun accentul mai cur'nd pe acuzele somatice (cefalee, dureri epigastrice, dureri precordiale care nu au substrat organic) dec't pe descrierea sentimentelor de triste e. P'er(ere! 'ntere$"l"' $!" pl0 er'' /' !n3e(on'! sunt aproape $ntotdeauna prezente, chiar #i $n absen a dispozi iei depresive. Subiec ii relateaz restr'ngerea sferei de interese, se simt mai pu in interesa i de hobbP(uri, nu mai simt nici o plcere pentru activit ile care anterior $mbolnvirii erau considerate rela&ante, distractive. Pacien ii $#i pierd interesul at't pentru ambian c't #i pentru propria persoan, inclusiv igien, inuta fiind $n consecin ne'ngri%it. Pacien ii depresivi sunt indiferen i fa de orice, chiar #i fa de activitatea se&ual, $#i pierd interesul erotic, ceea ce duce la mari disfunc ionalit i #i $n final la conflicte maritale. 1n cazuri e&trem de severe, pacien ii $#i pierd sentimentele fa de partener, fa de copii, a#a numita anestezie psihic dureroas. Eolnavul se pl'nge c nu se mai poate bucura, $nduio#a, $ntrista, c nu(#i mai poate manifesta sentimentele fa de persoane apropiate, pacientul suferind, chiar de o manier dureroas, deoarece nu mai poate rezona afectiv. ,cestei stri de paralizie emo ional i se pot asocia depersonalizarea, derealizarea. F!t'4!6'l't!te!. energia sczut, e&tenuarea, scderea randamentului, dificult i $n ini ierea unor ac iuni, sunt simptome relatate de ctre pacientul depresiv cu toate c activit ile pe care le efectueaz nu necesit mult energie. 1n episoadele depresive severe, chiar #i sarcinile zilnice, cum ar fi splatul, $mbrcatul diminea a sau m'ncatul sunt epuizante #i par a necesita un efort considerabil. 1n formele severe pacientul descrie un sentiment de greutate $n membre, ca #i cum ar fi de plumb sau ca #i cum s(ar deplasa prin ap. Apet't"l este de obicei redus, ma%oritatea subiec ilor afirm c se straduiesc s mn'nce sau, $n formele severe ace#tia descriu m'ncarea ca fiind fr gust. 1n formele de depresie atipic apetitul este uneori crescutC pacien ii pot dori compulsiv anumite alimente cum sunt dulciurile sau al i hidra i de carbon. >'nd modificrile de apetit sunt severe poate fi observat fie o pierdere a greut ii, fie o cre#tere a acesteia. Hiperfagia, alturi de bradi)inezie pot duce la obezitate #i sindrom metabolic. ,mbele tipuri de modificare a greut ii pot avea impact asupra imaginii #i stimei de sine.

42

R't&"l $o&nF+e43e este perturbatA cea mai comun tulburare de somn fiind insomnia. 4epresivii au de regul insomnie median (se trezesc $n cursul nop ii #i apoi au dificult i $n a readormi) sau insomnie terminal, (se trezesc cu c'teva ore mai devreme dec't este ora obi#nuit #i nu mai pot readormi) . ,tunci c'nd este prezent #i an&ietatea, poate s apar insomnia ini ial, de adormire, (pacientul adoarme abea dup o %umtate de or, o or dup ce se a#eaz $n pat). 1n formele de depresie atipic, indivizii pot prezenta hipersomnie nocturna sau diurn. Mo('#' 0r'le p$'3o&otor'' includ agita ia sau lentoarea. ,gita ia este rar $nt'lnit $n depresie #i se manifest prin incapacitatea de a sta lini#tit, mersul de colo(colo, fr'ntul m'inilor, frecarea tegumentelor, a hainelor sau a altor obiecte, tricotilomanie. N stare de agita ie e&trem numit raptus melancolic poate s apar brusc, la pacien ii aparent lini#ti i. -entoarea este considerat unul dintre simptomele principale ale depresiei, manifest'ndu(se $n vorbire, $n g'ndire sau $n mi#crile corpului. ,stfel este prezent bradilalia, bradipsihia #i bradi)inezia. -entoarea psihomotorie poate a%unge la intensitate e&trem $n cazul episoadelor depresive severe, manifest'ndu(se prin stupor sau catatonie ($n cazul episoadelor depresive cu elemente catatone). 1n acest caz pacientul este incapabil s indeplineasca p'n #i necesit ile primare. -entoarea psihomotorie poate fi evaluat cu precizie de ctre o scala dezvoltat de 4aniel Zidlocher #i colaboratorii si, scal numit Salp]tri^re *etardation Scale. Sent'&ent"l (e 'n"t'l't!te $!" (e "lp0 include aprecieri negative asupra propriei valori care nu corespund realit ii sau rumina ii $n legtur cu erori minore din trecut. Sentimentul de inutilitate sau de culp poate fi de intensitate delirant (c'nd un individ este convins c este rspunztor de nenorocirileB lumii). Pacientul poate prezenta hiperprose&ie pentru evenimentele negative ale vie ii cu hipoprose&ie pentru evenimentele pozitive, aliment'ndu(si astfel ideile prevalente negative. I(e'le $"' '(!re* 7'ndurile de moarte se refer at't la ideile prevalente de inutilitate, c'nd pacientul nu(#i mai gse#te rostul, gsind moartea o solu ie posibil #i o alternativ rezonabil (fr planuri specifice sau inten ionale), c't #i la planurile suicidare bine construite (modalitate, loc, timp) cu pregtirea activ a suicidului. 1n depresiile de intensitate sever, chiar dac g'ndurile de suicid sunt permanente, adesea pacientul nu dispune de energia necesar pentru a le duce la bun sf'r#it. Perioada cu risc ma&im de suicid este perioada ini ial a terapiei antidepresiveA energia amelior'ndu(se mai rapid comparativ cu dispozi ia depresiv #i ideile prevalente de inutilitate, pacientul este capabil s duc la bun sf'r#it planul su suicidar. +ul i subiec i acuz (eter'or!re! !p! 't01'' (e ! 42n('. (e ! $e on entr! $!" (e ! l"! (e 'z''* Secundar scderii capacit ii de concentrare a aten iei apare hipomnezia, drept urmare cei care desfasoara activit i intelectuale sunt adesea incapabili s realizeze performan ele anterioare. -a elevi, scderea notelor poate demonstra concentrarea redus a atentiei. -a v'rstnicii cu episod depresiv ma%or, dificult ile mnezice pot fi acuza principal, ceea ce face posibil stabilirea dignosticului eronat de demen . ,ceste tulburri cognitive se remit dup tratamentul antidepresiv. T"l6"r0r' !le 'n$t'n t"l"' $e9"!l* Scderea dorin ei se&uale apare at't la femei c't #i la brba i, sub form de frigiditate, respectiv impoten C tulburrile pot avea consecin e maritale. ,di ional,

43

femeile pot prezenta amenoree. Jrecvent, depresia este gre#it considerat o consecin a tulburrilor se&uale, pacien ii urm'nd tratamente hormonale, temporiz'ndu(se astfel tratamentul antidepresiv. Dn numr mic de pacien i diagnostica i cu depresie atipica, prezint cre#terea dorintei se&uale, chiar comportament de tip compulsiv. S'&pto&ele p$'3ot' e apar $n cadrul episoadelor depresive severe #i sunt reprezentate $ndeosebi de ideile delirante #i mai pu in de halucina ii. 9deile delirante pot fi congruente cu dispozi ia (idei delirante care sunt in concordan cu tema depresiv) sau noncongruente cu dispozi ia (idei delirante care nu sunt $n concordan cu tema depresiv), iar halucina iile pot fi de orice natur. S'&pto&ele $o&!t' e de tipul cefalee, dureri abdominale, dureri lombare, plapita ii, dureri genito( urinare, parestezii, etc, apar $n cadrul depresiei mascate, domin'nd tabloul clinic. D'!4no$t' "l on#or& ICDF:< /' DSMFIV .lemente de diagnostic pozitivA DispoziieA depresiv, iritabil sau an&ioas. +anifestri psi4ologice asociateA lips de $ncredere $n sine, stim de sine sczut, deficit de concentrare, pierderea interesului fa de activit ile obi#nuite, e&pecta ii negative, idei legate de moarte #i sinucidere. +anifestri somaticeA inhibi ie psihomotorie (sau agita ie), anore&ie cu pierdere $n greutate (sau cre#tere $n greutate), oboseal, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea dorin ei se&uale. 9imptome psi4oticeA deliruri de devalorizare #i pcat, de referin #i persecu ie, de modificare negativ a snt ii, de srcie, halucina ii depresive. ,riterii de e5cludereA absen a unei condi ii somatice #i;sau cerebrale, precum #i posibilitatea inducerii simptomatologiei de ctre o substan psihoactiv. .valuare Pentru evaluarea standard a depresiei se utilizeaz urmtoarele scaleA Hamilton 4epression Scale (H,+(4)C +ontgomerP(,sberg 4epression *ating Scale (+,4*S)C 7lobal ,ssessment Scale (7,S)C >linical 7lobal 9mpressions (>79). Se mai utilizeaz evaluarea cognitiv.

7valuare clinic istoria familial #i antecedente heredocolateraleC istoria psihiatric, istoricul tratamentului (probleme de complian , responsivitate la tratament, durata tratamentuluiC

44

factori de rezisten somatici (anemie feripriv, hipoproteinemie, disfunc ie tiroidian), adic ie #i consum de alcool, lipsa suportului socio(familial.

Probleme de diagnostic diferenial tulburare depresiv datorat unei condi ii medicale generaleC tulburare depresiv indus de substan eC doliuC tulburare schizoafectivC schizofrenieC tulburri de personalitateC tulburare de adaptare cu dispozi ie depresivC tulburri primare ale somnuluiC tulburri an&ioase cu depresie.

E+ol"1'e 4urata minim naturalp a unui episod depresiv este evaluat la =(3 luni. Se recunoscA episod depresiv unicC !(= episoade depresive pe parcursul vie iiC episoade multipleC episoade depresive $n cadrul tulburrii bipolare tip 9, 99 #i 999. 1n acest conte&t, remarcm tendin a de vira% dispozi ional de tip hipomaniacal sau maniacal sub medica ie antidepresiv, $n special antidepresive triciclice #i antidepresive din noua genera ie, cu ac iune dual (tulburare bipolar tip 9G). 1n cadrul evolu iei episodului depresiv sub tratament se recunosc urmtoarele fazeA acut, de rspuns terapeutic, remisiune, recdere #i recuren .

Jig. . Evolu ia episodului depresiv (dup +alhi #i Eridges, !33F)

45

Perspectiva biologic demonstreaz diferen e semnificative $ntre primul episod de depresie #i depresia cu episoade multiple. Primul episod depresiv este asociat unui deficit predominent presinaptic al unui singur neuromediator, responsivitatea terapeutic fiind dependent de adecvan a terapeutic. Prin adecvan terapeutic se $n elege alegerea unui antidepresiv c't mai apropiat de modelul etiopatogenic al bolii. 9nadecvan a terapetuic este o surs important de remisiuni incomplete cu recidive #i complica ii somatice poten iale sau cu rezisten terapeutic. Dn aspect de risc particular este reprezentat de tendin a la vira% dispozi ional. Primul episod depresiv are urmtoarele caracteristici biologiceA Sinaps cu plasticitate conservatC ,lterri ale unei singure linii biochimiceC >onservarea structurilor hipocampiceC *isc cardiovascular minimC Iivel cortizolic $n limite normale.

4epresia cu episoade multiple implicA Sinaps displasticC ,lterri structurale hipocampiceC *isc cardiovascular $naltC Hiperactivitate cortizolic ce amplific comorbidit ile somatice. Not: ,ondiiile de stres de tip 8T9D modific integrarea i adaptarea la condiii noi (coping modificat prin brutalitatea sc4imbrii statutului) amplific 4ipercortizolemia, perturb imunitatea, crete riscul cardiovascular i de alteri neurostructurale, 2n special asupra sistemelor cerebrale implicate 2n cogniie. Nrganizarea simptomatic comple& a depresiei cu raporturile de comorbiditate este influen at semnificativ de numrul de episoade #i calitatea remisiunii (fig. =)

Jig. = 4iagrama simptomatic $n func ie de numrul de episoade

46

COMORBIDIT7I SOMATICE ,I PSIHIATRICE (epresia i "1+ S(a eviden iat o prevalen a tulburrii depresive de .=< (!F(.F<) la patru luni dup accident vascular cerebral (5he Perth >ommunitP Stro)e StudP ( P>SS9)A !:< (!!(!3<) depresie ma%or #i F< (:(!!<) depresie minor. Iu s(a gasit o diferen semnificativ pe se&e si nici $ntre pacien ii la primul ,G> sau cu ,G> recurent. -a instalarea accidentului 3< dintre brba i #i !=< dintre femei aveau depresie diagnosticat. 4up un an, :@< dintre brba i (0/< depresie ma%or #i !@< minor) #i =/< dintre femei (!.< ma%or #i !F< minor) erau $nc depresivi. (-eff, !33/) (epresia i bolile cardiovasculare >omorbiditatea depresiei cu bolile cardiovasculare nu este $nt'mpltoare, ci este foarte probabil ca ele sa aib $n comun o vulnerabilitate genetic. ,u fost raportate valori ale prevalen ei depresiei ma%ore $ntre !"< #i ."< la pacien ii spitaliza i cu afec iuni ale coronarelor, depresia fiind considerat un factor de risc pentru boli coronariene #i stro)e, prin mecanisme ce implic factori de psihostress, dismetabolici, dar #i neurobiochimici, stress o&idativ #i scderea nivelului de dopamin ce favorizeaz spasmele vaselor mici (+eltzer, !33:) (epresia n schizofrenie 1n contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar $n schizofrenie rm'ne $nalt, cu o tendin de cre#tere permanent, suicidul finalizat fiind estimat ini ial la "< (Sohnston, !3F@), apoi la !=< (>ald8ell, !33/) #i actualmente la !F< (Sinclair, Eald8in, .//0), $n timp ce tentativele suicidare sunt estimate la ./(0/< (+eltzer, N)aili, !33:). Prezen a suicidului $n evolu ia pacientului cu schizofrenie a determinat #i reconsiderarea simptomatologiei depresive $n cadrul acestei entit i nosologice, depresia devenind o int important a strategiilor terapeutice. >atamneza efectuat de Siris (!33:), pe =/ de studii, estimeaz rata depresiei ca fiind variabil $ntre "< #i @:<, cu o medie de .:<. -eff (!33/) a considerat depresia din schizofrenie ca fiind o depresie de tip secundar cu 0 submodele de tip psihopatologicA depresia ca #i simptom reactiv la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive (con#tientizarea bolii #i implicit a gravit ii acesteia)C depresia secundar pierderii capacit ii de comunicare, direct propor ional cu retrac ia autist #i pierderea independen ei euluiC depresia ca #i simptom psihotic acut #i independent, evolu'nd dup episodul acut. simptomatologia prodromal de tip depresie atipic.

Dtiliz'nd >algarP 4epression Scale for Schizophrenia #i LualitP of -ife Scale ? Erasil a fost investigat prevalen a depresiei $n schizofrenie #i factorii de risc asocia i, inclusiv calitatea vie ii. 4epresia ma%or a fost prezent la :@< dintre pacien ii cu schizofrenie. 1n cazul pacien ilor cu o

47

calitate a vie ii sczut, e&ista trei factori asocia i depresieiA prezen a simptomelor de schizofrenie, numrul de medicamente administrate #i lipsa activit ilor casnice. (>ardoso, .//") (epresia n 2oala "lzheimer +odelul neurobiologic al bolii ,lzheimer este comple&, av'nd o puternic fundamentare e&plicativ de tip neurodegenerativ. 4ac simptomatologia clinic a bolii a fost evaluat corect $nc de la prima descriere, stadializarea #i evolu ia bolii au fost $n permanen o int a cercetrilor clinice, neurobiologice, neuropsihologice #i neuroimagistice, reu#indu(se o stadializare $n func ie de intensitatea elementelor deteriorative, $n concordan cu modificrile anatomo(patologice (Eraa), !333). *ecunoa#terea unei faze prodromale a bolii, descrierea sindromului +ild >ognitive 9mpairment (+>9) #i confirmarea faptului c :/< din pacien ii cu +>9, $n urmtoarele !@ luni $ntrunesc criteriile de diagnostic pentru boala ,lzheimer, reactualizeaz importan a diagnosticului precoce, e&ist'nd suficiente date care s sugereze posibilitatea unor evaluri obiective, corecte, bazate pe mar)eri neurobiologici, neuroradiologici #i neurobiochimici. 9mportan a evalurii depresiei $n prodromul #i evolu ia bolii ,lzheimer a fost determinat de recunoa#terea faptului c tulburarea depresiv reprezint un important factor de risc pentru dezvoltarea maladiei, atunci c'nd este situat prodromal #i un factor ce precipit deteriorarea cognitiv c'nd apare pe parcursul evolu iei bolii. Semnifica ia tulburrii depresive $n boala ,lzheimer poate fi asociat #i riscului cardiac #i vascular(cerebral, intensitatea depresiei fiind direct propor ional cu riscul de stro)e. 4epresia este cea cea mai frecvent tulburare psihopatologic non(cognitiv, at't $n fazele prodromale c't #i pe parcursul bolii ,lzheimer. Prevalen a tulburrii este estimat $n general $ntre =/(:/< (Nlin, .//.), iar pentru perioadele incipiente #i stadiul mediu de evolu ie $ntre !:(.0< (Po8lishta, .//0).

PROBLEME DE DIAGNOSTIC D'#eren1'ere! 4r!(elor (e $e+er't!te ! ep'$o!(elor (epre$'+e 4ispozi ia depresiv variaz de la o zi la alta, este adesea neinfluen at de circumstan e, dar poate totu#i prezenta o varia ie diurn caracteristic. 1n unele cazuri, an&ietatea, suferin a #i agita ia psihomotorie pot domina depresia, iar schimbarea dispozi iei poate fi mascat de tulburri adi ionale cum ar fiA iritabilitatea, consumul e&cesiv de alcool, comportamentul histrionic, e&acerbarea simptomelor fobice sau obsesionale pree&istente sau a preocuprilor hipocondriace. Pentru stabilirea diagnosticului de episod depresiv, indiferent de gradul de severitate, este

48

necesar o perioad de minimum . sptm'ni, put'nd fi acceptate #i perioade mai scurte de timp, dac debutul este rapid iar simptomele neobisnuit de severe. 4iferen ierea gradelor de severitate a episoadelor depresive (u#or, moderat, sever) a fost impus de necesit ile terapeutice. Ep'$o("l (epre$'+ "/or se caracterizeaz prin simptome depresive de intensitate redus, tabloul psihopatologic fiind dominat de anhedonie. ,stfel, pacientul prezint o dispozi ie depresiv de intensitate redus, (accentuat matinal), fatigabilitate, lentoare psihomotorie, scderea capacit ii de concentrare a aten iei care au drept consecin scderea randamentului profesional. ,pare o inhibi ie a instinctelor, respectiv scderea apetitului #i libidoului #i insomniile de trezire. Episodul depresiv u#or poate trece frecvent neobservat at't de ctre pacient c't #i de ctre antura%ul acestuia, de cele mai multe ori fiind pus pe seama oboselii. ,cest tip de episod depresiv nu necesit internare, subiec ii cu episoade depresive u#oare sunt $ntalni i mai frecvent $n asisten a primar. ,riterii de diagnostic pentru 7pisodul depresiv uor (CE-.0) 4ispozi ia depresiv, pierderea interesului #i a plcerii, fatigabilitatea crescut sunt simptomele tipice ale depresiei. Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel pu in . din cele = simptome tipice #i cel pu in $nc . din simptomele comune. Iici unul din simptome nu trebuie s aiba o intensitate deosebit. 4urata minim a $ntregului episod este de apro&imativ . sptm'ni. Subiec ii diagnostica i cu episod depresiv au unele dificult i $n a(#i $ndeplini activit ile profesionale #i sociale obi#nuite. >odificarea episodului depresiv usor presupune si un al :(lea caracter care se refer la prezen a sau absen a simptomelor somaticeA Episod depresiv u#or fr simptome somatice (J=..//) c'nd criteriile pentru episodul depresiv u#or sunt $ntrunite #i nu este prezent nici unul din simptomele somatice sau sunt prezente doar c'teva din ele. Episod depresiv u#or cu simptome somatice (J=../!) c'nd criteriile pentru episodul depresiv u#or sunt $ntrunite si 0 sau mai multe simptome somatice sunt deasemenea prezente (dac sunt prezente numai . sau =, dar ele sunt neobi#nuit de severe, poate fi %ustificat utilizarea acestei categorii). Ep'$o("l (epre$'+ &o(er!t se caracterizeaz printr(o dispozi ie depresiv mai intens dec't cea a episodului depresiv u#or, $ntreaga simptomatologie fiind sesizabil at't de ctre pacient c't #i de ctre antura%. Pacientul relateaz singur, fr a fi $ntrebat, dispozi ia trist #i restr'ngerea sferei de interese at't fa de prea%m c't #i fa de propria persoanC se asociaz bradilalia, bradipsihia, bradi)inezia, fatigabilitatea, trezirea matinal. 9nhibi ia instinctelor este mai accentuat comparativ cu episodul depresiv u#orA apare inapeten a cu scderea $n greutate,( pacientul fiind $ndemnat s se alimenteze), scderea libidoului cu frigiditate #i impoten . 9dea ia este centrat de ideile prevalente cu con inut depresiv (de autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate) care $ns nu sunt de intensitate delirant.

49

Sindromul somatic este $n general prezent, simptomele somatice fiind mai intense dec't $n cazul episodului depresiv u#or. 4epresia moderat asociaz frecvent cu an&ietatea, simptomele celor dou entit i fiind de obicei intricate. 4epresia mascat a aprut ca #i concept $n urm cu aproape ./ de ani, fiind descris de ctre Uielholtz $n cadrul episodului depresiv moderat. ,ceast entitate include acele forme ale depresiei care se manifest prin simptome $n#eltoare, care camufleaz simptomele depresive #i care se remit $n urma tratamentului antidepresiv. 5abloul clinic al acestui tip de depresie este dominat de simptome somatice, cele mai frecvente fiind durerile abdominale intense cu caracter colicativ saltant, constipa ie, inapeten , scdere ponderal. ,lte simptome asociate suntA cefaleea, durerile lombare, palpita iile, durerile genito(urinare, crampele #i furnicturile. ,cest tip de pacien i sunt mari consumatori de servicii medicale, prezent'ndu(se la medici de diverse specialit i, $n urgen , a%ung'nd doar $n final la psihiatru, substratul organic fiind absent. ,riterii de diagnostic pentru 7pisodul depresiv moderat (CE-.I) Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel pu in . din cele = simptome tipice, mentionate anterior, #i cel pu in = (preferabil 0) din simptomele comune. +ulte simptome pot prezenta un grad mai mare de severitate, fapt neesen ial, daca este prezent in general o gam larg de simptome. 4urata minim a $ntregului episod este de . sptm'ni. Dn subiect cu un episod depresiv moderat va avea de obicei dificult i importante $n a(#i continua activit ile sociale, profesionale sau domestice. ,l :(lea caracter poate fi utilizat #i $n acest caz pentru a specifica prezen a simptomelor somaticeA Episod depresiv moderat fr simptome somatice (J=..!/) c'nd criteriile pentru episodul depresiv moderat sunt $ndeplinite, iar simptomele somatice lipsesc sau sunt de mic intensitate. Episod depresiv moderat cu simptome somatice (J=..!!) c'nd criteriile pentru episodul depresiv de severitate moderat sunt $ndeplinite, #i 0 sau mai multe simptome somatice sunt prezente (dac sunt prezente numai . sau = simptome #i sunt neobi#nuit de severe, poate fi %ustificat folosirea acestei categorii). Ep'$o("l (epre$'+ $e+er. #0r0 $'&pto&e p$'3ot' e se caracterizeaz prin dispozi ie depresiv intens acompaniat $n special de tulburri ale activit ii motorii. ,ctivitatea motorie poate fi modificat fie $n sens pozitiv (agita ia psihomotorie), fie $n sens negativ (lentoarea psihomotorie care poate evolua p'na la stupor). Stuporul depresiv se caracterizeaz prin imobilitate complet sau aproape complet $n care subiectul pare $n epenit, este lipsit de reac ie la antura%, #i are o mimic $mpietrit care e&prim durere sau an&ietate. Se $nso e#te frecvent de refuzul pacientului de a comunica #i de a se alimenta (greutatea corporala scade dramatic). ,gita ia psihomotorie din strile depresive se mai nume#te Kraptus melancolicL, apare brusc, fr motiv, la bolnavi aparent lini#ti i anterior. Este o stare de nelini#te e&trem care poate include violen , uneori loviri, omucideri sau impulsiuni de autoliz.

50

9nstinctele sunt e&trem de perturbate, libidoul, instinctul alimentar #i cel de conservare fiind inhibate. *itmul somn(veghe este grav modificat, pacientul prezent'nd insomnii mi&te severe (de adormire, de trezire #i ale mi%locului nop ii). 4ispozi ia depresiv este ma&im diminea a, la trezire, c'nd poate s apar tentativa de autoliz $n manier de raptus suicidar. ,semenea episodului depresiv moderat, #i episodul depresiv sever se poate asocia cu an&ietate de intensitate sever, riscul suicidar fiind ridicat. Pacientul cu episod depresiv sever este incapabil s fac fa cerin elor sociale, profesionale #i familiale, prezentnd o scdere marcat a calit ii vie ii. ,riterii de diagnostic pentru episodul depresiv sever, fr simptome psi4otice (CE-.-) Pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine, toate cele = simptome caracteristice episodului depresiv moderat vor fi prezente #i $n plus, 0 sau mai multe simptome comune, unele av'nd intensitate sever. 4ac simptomele importante, cum ar fi agita ia sau lentoarea sunt marcate, pacientul poate fi refractar sau incapabil s descrie alte simptome $n detaliu. Episodul depresiv dureaz de obicei cel pu in . sptm'ni, dar dac simptomele sunt deosebit de severe, cu debut foarte rapid, diagnosticul poate fi stabilit #i la o durat a episodului sub . sptm'ni. 1n timpul episodului depresiv sever este foarte pu in probabil ca pacientul s(#i continue activit ile sociale, profesionale sau domestice. Sindromul somatic, este $ntotdeauna prezent $n episodul depresiv sever #i $n consecin nu va e&ista cel de(al :(lea caracter pentru codificarea acestuia. Ep'$o("l (epre$'+ $e+er. " $'&pto&e p$'3ot' e se mai nume#te depresie delirant deoarece simptomul dominant este delirul care se asociaz cu halucina iile #i $mpreun domin tabloul clinic. 4elirul este congruent dispozi ional atunci c'nd sunt prezente idei delirante micromanice cu con inut depresivA de culpabilitate;vinov ie, autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate, inutilitate #i delirul hipocondriac. 4elirul incongruent dispozi ional, include idei delirante cu con inut paranoid (de rela ie, persecu ie, pre%udiciu, urmrire). 9deile delirante de persecu ie sunt considerate congruente dispozi ional doar atunci c'nd tema acestora porne#te de la o premiz depresiv. *iscul suicidar este prezent #i $n acest caz, tentativa suicidar fiind realizat sub imperiul tririlor delirant halucinatorii. ,riterii de diagnostic pentru 7pisodul depresiv sever, cu simptome psi4otice (CE-.E) Dn episod este depresiv sever c'nd $ntrune#te criteriile mentionate anterior, pentru J=..., #i delirurile, halucina iile sau stuporul depresiv sunt prezente. 4elirurile implic de obicei ideea de pcat, srcie sau dezastre iminente, a cror responsabilitate poate fi asumat de pacient. Halucina iile auditive apar de obicei sub forma unor voci defimtoare sau acuzatoare iar cele olfactive sub form de mirosuri de murdrie, putrefac ie sau de carne $n descompunere. -entoarea psihomotorie sever poate evolua spre stupor. 4ac e necesar, delirurile sau halucina iile pot fi specificate ca fiind congruente sau incongruente cu dispozi ia. 9ncongruentB se refer la delirurile #i halucina iile neutre afectivA de e&. deliruri de referin fr nici un con inut de culpabilitate sau

51

acuzare, sau voci vorbind pacientului despre evenimente ce nu au semnifica ie emo ional deosebit. De#' 't"l o4n't'+ %n (epre$'e - !$pe t ep'(e&'olo4' e) Prevalen a deficitului cognitiv mediu $n depresie are valori cuprinse $ntre .:< #i :/<, cu mult mai mare dec't prevalen a deficitului cognitiv mediu la pacien i fr depresie (=< ( @<). N implica ie clinic important este aceea c deficitul cognitiv mediu sau un alt tip de deficit cognitiv prezent pe durata unui episod depresiv poate persista #i dup ameliorarea simptomatologiei depresive. (Potter, .//") Depre$'! "n'pol!r0 /' 6'pol!r0 4ivizarea depresiei $n cele dou categorii pare a fi dependent de factori de vulnerabilitate genetic #i biologic. 4atele studiilor epidemiologice au varia ii importante, fiind influen ate #i de componente etnice, culturale, sociale. Studiile de psihofarmacogenetic au confirmat riscul de vira% dispozi ional la administrarea de medicamente psihotrope. >u at't mai dificil este aceast dihotomie tradi ional nozografic, cu c't influen a factorului biologic cerebral este dependent de unele comorbidit i ce pot fi asociate tulburrii depresive ini ialeA factorul vascular, metabolic, traumati #i to&ic. 4epresia este estimat $n practica curent la nivelul asisten ei primare, la ./< din totalul pacien ilor cu suferin e psihiatrice. E&perien a noastr sugereaz c =/< din pacien ii depresivi fac la un moment dat al evolu iei un vira% dispozi ional, devenind depresii bipolare. Garia iile etnice pot fi corelate semnificativ cu diferen e genetice $n diferite popula ii, e&plic'nd valori epidemiologice diferite #i confirm'nd indirect fundalul neurobiologic. ,stfel, studii efectuate asupra popula iei chineze au estimat valori ale prevalen ei de /.0< pentru tulburarea bipolar #i !.0< pentru depresia unipolar ma%or. Pentru prevalen au fost sugerate rate de ..=< pe un an pentru depresia unipolar, comparativ cu ratele inciden ei anuale de ..:< pentru episodul maniacal #i !/.=< pentru depresia ma%or. (Uessler, !330) Pentru estimarea ratelor $n tulburarea bipolar #i depresia ma%or s(au folosit sonda%e epidemiologice pe zece triA Statele Dnite, >anada, Puerto *ico, Jran a, 7ermania de vest, 9talia, -iban, 5ai8an, >oreea, #i Ioua Oeeland. E&ist o varia ie larg a ratelor pentru depresia ma%or pe toat durata vie iiA !,:< $n 5ai8an, p'n la !3< $n -iban. *atele anuale pornesc de la /,F< $n 5ai8an p'n la :,F< $n Ioua Oeeland. Pentru tulburarea bipolar, ratele lifetime variaz $ntre /,=< $n 5ai8an #i !,:< $n Ioua Oeeland. (Zeissman, !33@) T!6el"l II Cl!$'#' !re! ep'$o!(elor (epre$'+e ("p0 $e+er't!te Episod depresiv D#or 4ou simptome tipice 4ou simptome comune +oderat 4ou simptome tipice 4ispozi ie depresiv sau pierderea interesului #i plceriiK0 simptome adi ionale (!)((3) 4eteriorare social #i profesional minor 4ispozi ie depresiv sau pierderea interesului #i >riterii 9>4(!/ >riterii 4S+(9G(5*

52

5rei sau mai multe simptome comune Sever 5rei simptome tipice Patru sau mai multe

plceriiK0 simptome adi ionale (!)((3) 4eteriorare social #i profesional moderat 4ispozi ie depresiv sau pierderea interesului #i plceriiK0 simptome adi ionale (!)((3)

simptome comune 4eteriorare social #i profesional ma%or Dup 3am A.@., +oD ?., Depression, &5ford <niversit/ 8ress, -00M, p. -N Not: Hn aprecierea intensitii episoadelor depresive, psi4iatria biologic atrage atenia asupra imprevizibilitii amplificrii simptomatologiei 2n condiiile evoluiei perturbate, fie de factori de stres, fie de vulnerabilitate biologic i bioc4imic. &pinia noastr este de a trata depresia cu aceeai seriozitate, indiferent de aparena intensitii. STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N TULBURAREA DEPRESIV 1n cadrul evolu iei depresiei se recunosc urmtoarele etapeA Et!p! pre&or6'(0, caracterizat prin prezen a simptomelor izolate de tip depresiv sau a trsturilor de personalitate de tip depresiv. Persisten a acestor modificri asociate cu spectrul tulburrii depresive $n antecedentele heredocolaterale poate constitui un moment de evaluare #i instituire a tratamentului precoce cu caracter profilactic. Et!p! pro(ro&!l0, caracterizat prin amplificarea unor simptome izolate, $n special persisten a tulburrii de somn, pierderea capacit ilor de coping #i reac ie emo ional, cu cantonarea $n atitudine defensiv. Jrecvent $n aceast etap pot aprea simptome somatice (masca somatic a tulburrii depresive). Pr'&"l ep'$o( (epre$'+, diagnostic bazat pe criteriile 9>4 sau 4S+, poate periclita e&isten a cotidian sau fizic a pacientului #i impune msuri terapeutice. Precocitatea tratamentului constituie o condi ie important a conservrii plasticit ii sinaptice. Not: Tratamentul cu substane antidepresive efectuat pe baza opiunii simptomatice i nu etiopatogenice, nerespect6nd criteriile adecvanei terapeutice determin remisiunea complet numai a -G> din cazuri. Re&'$'"ne!, definit prin ameliorarea simptomatologiei depresive evaluat pe scala Hamilton (scor H4S R") Not: Aemisiunea incomplet la primul episod este prezent la .G> din cazurile tratate 2n condiiile de nonadecvare terapeutic, riscurile remisiunii incomplete fiind: Aecidive frecvente $ episoade multiple) +odificarea raportului neurobiologic i neurobioc4imic) 9cderea neuroproteciei i neurolezionalitate) ,omplicaii somatice) Aezisten terapeutic.

53

Re 0(ere! reprezentat de reapari ia simptomelor depresive al cror scor H4S_!" $n primele @ sptm'ni dup prima diminuare a simptomelor sub scor H4SR", dar cel mai frecvent este semnalizat de remisiunea incomplet H4S_" sau de persisten a unor simptome izolate cum ar fi insomnia, fatigabilitatea, dificult ile cognitive.

Re "ren1!. reprezentat de un nou episod depresiv reaprut dup cel pu in @ luni de la remisiune, $n timp ce men inerea unei simptomatologii de tip remisiune incomplet pe o durat de peste @ luni determin persisten . F! tor'' (e r'$ pentr" ep'$o( (epre$'+. re 0(ere. re "ren10 se grupeaz $nA

Jactori socio(demograficiA mediu social defavorabil, handicapul social #i discriminarea social #i nivel socio(cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven de 0 ori mai mare dec't cele cstorite)C

Jactori predispozan i somaticiA apari ia sau persisten a unor tulburri somatice sau a unor condi ii somatice ce pot limita eficacitatea terapeuticC Jactori precipitan iA psihostresul social, consumul de substan e psihoactive sau psihodisleptice.

O6'e t'+e ter!pe"t' e 4ener!le) *educerea simptomelor depresive, a an&iet ii #i a disfunc iei cognitiveC Nb inerea remisiunii completeC Prevenirea recderilor, recidivelor, recuren ei #i persisten eiC Siguran a #i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse #i a riscurilor terapeutice, inclusiv a inde&ului terapeuticC Not: Ascul maFor al evoluiei depresiei este determinat de componenta suicidar, cel mai frecvent suicidul fiind efectuat cu medicaia prescris. ,sigurarea neuroprotec iei cu conservarea eficien ei sinaptice #i evitarea modificrilor structurale cerebrale* MEDICA7IA ANTIDEPRESIV Gener!l't01' >riteriile necesare unui antidepresiv ideal ar trebui, dup Jran) ? !33!, s permit controlul Responsivit ii, Remisiunii, Recderii, Recuren ei. 4up Eald8in ? .//=, antidepresivul ideal ar trebui s $ndeplineasc urmtoarele criteriiA eficacitateA o o o o $n toate tipurile clinice de tulburare depresivC $n depresia u#oar, moderat #i sever, ob inerea remisiunii $n episodul acutC la toate grupele de v'rstC

54

o o

instalare rapid a efectuluiC raport optim cost ; eficien .

acceptabilitate (complian )A o o o o o o doz unic zilnic (monodoz)C efecte adverse minimeC influen minim asupra activit ii profesionale ; habitualeC bun toleran $n afec iuni organice #i somaticeC lipsa de interac iuni medicamentoaseC siguran vital la over(dose.

Pr'n 'p!lele l!$e (e &e(' !&ente !nt'(epre$'+e "ntidepresive din prima generaie ? triciclice #i tetraciclice (imipramin, clomipramin, amitriptilin, do&epin, nortriptilin, maprotilin, mianserin). Efecte psihofarmacologice ? inhibitori ai recaptrii presinaptice pentru :(H5 #i I,, capacitate de blocare puternic a receptorilor postsinaptici :(H5 (amine ter iare) #i a receptorilor I, (amine secundare). Efecte adverseA efecte anticolinergice (reten ie urinar, constipa ie, cre#terea tensiunii intraoculare, producerea #i accentuarea deficitului cognitiv)C efecte antihistaminergice (sedare, cre#tere $n greutate)C efecte secundare blocadei receptorilor (I, (sedare, hipotensiune ortostatic)C efecte cardioto&ice (prelungirea intervalului L(5, bloc atrio(ventricular, saturarea membranei cu elevarea segmentului S5, aritmii, moarte subit)C efecte neuroto&ice (stri confuzionale, delirium, mi#cri dezordonate, convulsii)C efecte secundare speciale, riscul decesului la over(dose, av'nd un inde& terapeutic e&trem de sczut, riscul vira%ului hipomaniacal sau maniacal. >ontraindica iiA tulburri cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EU7 modificat #i;sau tulburri de ritm cardiacC glaucomC adenom de prostatC antecedente care sugereaz bipolaritateaC ,ntecedente de comportament suicidar, indicele to&ic al medica iei din prima genera ie fiind foarte apropiat de indicele terapeutic. 4atorit non(specificit ii psihofarmacologice a efectelor secundare #i a riscurilor de administrare, aceste medicamente antidepresive se recomand a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sntoase, care s dispun anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologic (clinic #i

55

EU7), neurologic (clinic #i EE7), hematologic, oftalmologic #i urologic. 4up instituirea tratamentului, pacien ii necesit reevaluri la interval de =(@ luni. T!6el III Propr'et01' p$'3o#!r&! olo4' e 'n +'tro pentr" !nt'(epre$'+ele on+en1'on!le
Iivel presinaptic 9nhibi ia recaptrii I, :(H5 4, K KK / K KKK / KK K / K K / KK / / KK KK / KK K / ,lpha! KKK KK KK KK K K K ,lpha . K / / / / K / Iivel postsinaptic ,finitate pentru receptori H! +DS> KKKK KKKK K KK KKK KK K KK KK K K K K KK :H5. KKK KK KKK KK K KKK K 4. / / / / / / /

,mitriptilina >lomipramina 4o&epin 9mipramina +aprotilina +ianserina Iortriptilina

Ant'(epre$'+e ('n ! (o"! 4ener!1'e Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei 3 $$'I (fluo&etin, fluvo&amin, paro&etin, sertralin, citalopram, escitalopram). Efecte psihofarmacologice 4ispun de propriet i relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru sertotonin. Efecte secundareA digestive (grea , vom) datorate activrii serotoninergice a receptorilor :(H5= presinapticiC agita ie psihomotorie #i cre#terea semnificativ a an&iet ii $n depresiile non(serotoniniceC a)atisie, par)insonismC sedare, ame eli (!/(./ <), disfunc ie se&ual la brba i #i femeiC sindrom de discontinuitateC sindrom serotoninergicC fenomene e&trapiramidale la persoanele cu vulnerabilitateC convulsii.

>ontraindica iiA depresiile non(serotoniniceC antecedente convulsivanteC par)insonism.

In3'6'tor'' (e re !pt!re ! nor!(ren!l'ne' - NRI Bre6o9et'n!C ,c iune psihofarmacologic propriet i relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru noradrenalin. Efecte secundareA activarea I, poate determina cre#terea an&iet ii #i insomnie.

>ontraindica iiA depresiile non(adrenergiceC

56

an&ietate marcat.

Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei 4 ,('I 5bupropionul6 ,c iune psihofarmacologic propriet i relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru I, #i 4, $n doze terapeutice, aduc'nd un beneficiu $n depresia dopamino(dependent (!/(!.< din totalul depresiilor). Efecte secundareA poten eaz riscul proconvulsivantC rare tulburri digestiveC insomnie.

>ontraindica iiA pacien ii cu antecedente de hipertensiune arterial, convulsii #i comportament suicidar. 5venlafa8ina7 dulo8etin7

Inhibitori ai recaptrii serotoninei7 noradrenalinei 4 ,$'I minalcipran6 ,c iune psihofarmacologic

dispun de propriet i relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru :(H5, I, $n func ie de doz (venlafa&ina). Not: Oenlafa5ina 2n doze mari (peste --G mg) influeneaz nivelul de dopamin fiind din acest punct de vedere un model de fle5ibilitate terapeutic. Hn plus, toate antidepresivele din aceast categorie par a avea cea mai rapid aciune 2n tulburrile depresive severe.

4ulo&etina #i minalcipranul influen eaz semnificativ fibromialgia.

Efecte secundareA cre#terea tensiunii arterialeC interferen cu citocromul P(0:/C rare tulburri digestive.

>ontraindica iiA pacien ii cu antecedente de hipertensiune arterial ce necesit strict monitorizareC pacien i cu algii persistente $n care suferin a organic de risc nu a fost precizat.

"ntidepresive ,a$$" 5mirtazapina7 trazodona6 ,c iune psihofarmacologic mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei #i ac iune postsinaptic asupra receptorilor :(H5. #i :(H5=, cu efecte digestive minime, amelior'nd disfunc ia se&ual. Efecte secundareA risc de vira% hipomaniacal #i maniacal.

57

Not: Trazodona dispune de efecte asemntoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua generaie cu modelul psi4ofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit 2n totalitate de efecte anticolinergice. Hn plus, amelioreaz calitatea somnului i 2mbuntete semnificativ 77! de somn. 7fectele sale digestive 2i limiteaz utilizarea la pacienii cu sensibilitate gastro$ intestinal. "ntidepresive cu aciune modulatoare serotoninergic 5tianeptina6 i serotoninergic9melatoninic 5agomelatina6 Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realiz'nd o ranforsare global a transmisiei :(H5. >a #i calit i speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezint interferen e cu citocromul P(0:/, put'nd fi utilizat $n asociere cu alte clase de medicamente $n situa ia depresiilor ce $nso esc tulburri somatice. ,re ac iune neuroplastic, ma%oritatea studiilor confirm'nd ameliorarea semnificativ a volumului hipocampal. "gomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii +5! #i +5.) #i un antagonist al receptorilor :H5.>. Studiile de afinitate indic faptul c agomelatina nu are niciun efect asupra recaptrii de monoamine #i nici o afinitate fa de receptorii alfa #i beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici #i ai benzodiazepinelor. ,gomelatina intensific eliberarea dopaminei #i noradrenalinei $n corte&ul frontal #i nu influen eaz concentra iile e&tracelulare de serotonin. ,gomelatina este metabolizat $n principal de ctre citocromul P0:/ !,. (>`P!,.) (3/<) #i de ctre >`P.>3;!3 (!/<). ,ontraindicaii: Hipersensibilitate la substan a activ sau la oricare dintre e&cipien iC insuficien hepatic (ciroz sau boal hepatic activ)C utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici de >`P!,. 7fecte adverse:cefalee, ame eli, grea , diaree, dureri la nivelul abdomenului superior , hiperhidroz, fatigabilitate, an&ietate Not: "u fost semnalate creteri PE ori limita superioar a valorilor normale ale "3"T iJsau "9"T Cl!$'#' !re! p$'3o#!r&! olo4' 0 ! !nt'(epre$'+elor Ant'(epre$'+e " ! 1'"ne pre(o&'n!nt pre$'n!pt' 0 B"n'&o(!leC) ac iune asupra unui singur neurotransmi tor (single target)A o o SS*9A fluo&etina, fluvo&amina, sertralina, paro&etina, citalopram, escitalopramC I*9A rebo&etina.

ac iune multipl (multiple target)A o o SI*9A venlafa&ina, dulo&etina, minalcipran I4*9A bupropion " ! 1'"ne preF /' po$t$'n!pt' 0 B("!leC nor!(rener4' 0 /'

Ant'(epre$'+e $eroton'ner4' 0)

58

tricicliceA o o o o o o imipraminaC clomipraminaC trimipraminaC nortriptilinaC amitriptilinaC do&epina.

tetracicliceA o o mianserinaC maprotilina. " $tr" t"r0 ' l' 0 J!t'p' 0K BnonFtr' ' l' e. nonFtetr! ' l' e. nonF

Ant'(epre$'+e IMAOC) o o o o

buspironaC trazodonaC tianeptinaC agomelatina.

Ant'(epre$'+e N!SSA o mirtazapina. prescurtrile utilizate 2n clasificarea antidepresivelor, ce reprezint

Not:

KacronimulQ aciunii farmacologie sunt utilizate i la prezentarea algoritmului terapeutic.

T!6el"l IV A 1'"ne! p$'3o#!r&! olo4' 0 $ele t'+0 ! !nt'(epre$'+elor ('n ! (o"! 4ener!1'e Seroton'n0 LFHT Nor!(ren!l'n0 NA Eupropion /;K K KK Jluo&etin KKKK / /;K Jluvo&amin KKKK / /;K +irtazapin KKK KK / Paro&etin KKKK / /;K *ebo&etin / KKKK / Sertralin KKKK / /;K 5razodon KK / / Genlafa&in KKKK KKK /;K Le4en(0A KKKK ( $naltC KKK ( moderatC KK ( slabC K ( foarte slabC / ( nul In(' !1''le "t'l'z0r'' &e(' !&entelor !nt'(epre$'+e Dop!&'n0 DA

59

,naliza semiologic a depresiei #i a modificrii simptomatologiei depresive de ctre medica ia antidepresiv a permis precizarea impactului terapeutic al acesteia, asupra con inutului #i formelor clinice de depresieA dispozi ia sau timia depresiv, e&primat prin triste e vital, durere moral, autoacuzare, comportament suicidar, proiec ie negativ a viitorului, rumina ii morbide cu idei recurente de moarte. Este vorba despre ac iunea timoanaleptic, antidepresivele fiind capabile de a cre#te tonusul dispozi ional #i chiar de a realiza vira%ul spre euforie sau manieC inhibi ia psihomotorie, cuprinz'nd dezinteresul pentru efectuarea oricror activit i. Este vorba despre ac iunea dezinhibitorie sau stimulant, psihotonicC an&ietatea, asupra creia ac ioneaz antidepresivele cu efect an&iolitic sau sedativ.

n #"n 1'e (e $e&'olo4'! (epre$'e'A depresia astenic, rspunz'nd la antidepresive psihotone, predominent noradrenergice sau duale (mirtazapina, venlafa&ina)C depresia inhibat (a)inetic), asociind disfunc ie cognitiv, are drept cauz disfunc ia noradrenergic dopaminergiceC depresia an&ioas, cu risc suicidar crescut, deseori corelat cu deficitul serotoninergic, ce beneficiaz de tratament cu antidepresive serotoniniceC depresia ostil, asociat cu factori de comorbiditate (adic ie, agresivitate, impulsivitate, suicid violent), datorat unui deficit :(H5. Ant'(epre$'+ele $"nt "t'le %n #or&e p!rt' "l!re (e (epre$'e) depresia mascat #i echivalen ele somatice depresiveC depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie fcut cu pruden #i controlul atent al efectelor secundareC tulburarea depresiv #i an&ioas a v'rstniculuiC depresia alcoolicului, $n care se recomand folosirea cu precdere a noilor antidepresive (fluo&etin, Prozac), cu rezultate promi toare #i mai ales a tianeptinei (>oa&il, Stablon), singurul antidepresiv ce nu interfereaz cu citocromul P 0:/C A 1'"ne! ter!pe"t' 0 ! !nt'(epre$'+elor (ep0/e/te. %n$0. +!$t"l !(r" !l (epre$''lor) este de semnalat $n primul r'nd eficien a lor $n tulburrile an&ioase #i, $n particular, $n cazul atacului de panic, cu bune rezultate $n "/(3/ < dintre cazuri $n cursul unui tratament de @( F sptm'ni, $n doze mai mici dec't cele prescrise $n tratamentul depresiei pure. *ezultatele sunt mai pu in convingtoare $n ceea ce prive#te an&ietatea de anticipare #i conduitele de evitare obsesivo(compulsiveC efectele dezinhibitorii sunt utile $n tratamentul schizofreniei cu simptome negative #i al sindromului postneuroleptic, $n tulburarea obsesivo(compulsiv #i dezvoltrile sau dopaminergic, sensibil la antidepresive noradrenergice #i

60

hipocondriace, eficacitatea lor fiind $ns inferioar utilizrii antipsihoticelor atipice $n schizofrenia cu fenomene negativeC efectul sedativ reduce tensiunea an&ioas #i ac ioneaz asupra tulburrilor somnuluiC ac iunea la nivel central este implicat $n tratamentul sindroamelor neurologice de tipul narcolepsiei, maladiei Par)inson, cefaleei #i migrenei, sindroamelor dureroase de origine central, indica ie preponderent pentru aminele ter iare, SS*9, antidepresivele dualeB, tianeptin. Dn rol deosebit $l ocup depresia post stro)eC $n domeniul patologiei psihosomatice antidepresivele #i(au dovedit ac iunea benefic $n boli digestive, enurezis, e%aculare precoce, sindroamele dureroase de natur canceroasC anumite antidepresive de tipul vilo&azinei #i minaprinei e&ercit un efect dezinhibitor asupra activit ii se&ualeC depresiile secundare, mai ales cele asociate cu comorbiditate somaticC sindromul de stres posttraumatic.

O6$er+!1'' '&port!nte) A* +edicamentele triciclice #i tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologic de ac iune, rspunz'nd par ial criteriului adecvan ei terapeuticeC au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutic fiind ob inut la doze $nalte cu un inde& terapeutic redus. 4etermin efecte secundare severe #i riscuri ma%ore $n administrarea $n ambulatoriu (into&ica ie voluntar cu risc letal $nalt prin cardioto&icitatea remarcabil #i inde&ul terapeutic foarte sczut). +edicamentele tri( #i tetraciclice nu pot fi, $n general, administrate $n monoterapie #i monodoz, necesit'nd asocieri (de cel pu in dou medicamente) cu an&iolitice #i tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic. 1n episodul acut de boal terapia trebuie ini iat obligatoriu $n spital #i supravegheat $n condi ii de spitalizare =/(0: zile (costuri foarte ridicate). 5erapia de $ntre inere (minim @(3 luni) amplific riscul pentru efecte secundare ale medica iei antidepresive triciclice #i tetraciclice, necesit'nd pe durata administrrii monitorizare cardiologic (clinic K EU7), oftalmologic, urologic, neurologic. +edica ia nu poate fi administrat la persoane $n v'rst, cu disfunc ii sau riscuri cardiovasculare, hepatice #i renale, epilepsie, depresie post(stro)e, depresie $n boala Par)inson sau alte afec iuni organice cerebrale, cu disfunc ie se&ual (cu e&cep ia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, $n sarcin #i perioada de alptare. ,ntidepresivele tri( #i tetraciclice pot fi administrate la pacien i de v'rst t'nr, fr riscuri somatice sau organice cerebrale, pacien i ce prezint siguran a supravegherii #i monitorizrii terapiei. 1n sf'r#it, prezint risc $nalt de vira% maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator (acid valproic, carbamazepin, litiu etc.).

61

B* Ioua genera ie de antidepresive cu ac iune predominent presinaptic sau dual (mirtazapina) are mecanisme de ac iune specific #i rspunde criteriului adecvan ei terapeutice $n totalitate, precum #i modelului antidepresivului ideal (dup Jran) #i Eald8in)A pot fi administrate $n monodoz #i monoterapie asigur'nd un control eficient at't al depresiei, c't #i al asocierilor comorbide ? an&ietatea #i tulburrile de somnC inde& terapeutic $naltC nu au efecte secundare cu risc vitalC complian net superioar.

,stfel, pot fi administrate la pacien i $n v'rst cu suferin e somatice precum #i $n $n depresia post( stro)e #i $n forma an&ioas.

MANAGEMENTUL MEDICAMENTOS AL TULBURRII DEPRESIVE TRATAMENTUL PRIMULUI EPISODA evaluare diagnostic corectC aprecierea modelului de adecvan psihofarmacologicC evaluarea riscurilor de administrare #i a complian eiC preven ia recderilor #i a recuren eiC

62

evitarea vira%ului maniacal.

1n alegerea substan ei antidepresive se va ine cont de predic ia responsivit ii, toleran , complian #i eficacitate $n profila&ia pe termen mediu #i lung, v'rsta #i starea fizic a pacientului, riscul suicidar. "lgoritm terapeutic* Se re o&!n(0 "r&0to!rele et!pe) L'n'! I Op1'"ne! A* SS*9 I*9 I4*9 IS*9 IaSS, 5ianeptina ,gomelatina L'n'! ! IIF! !. >re#terea dozelor (ma&imizare) cu monitorizarea atent a eventualelor riscuri ; efecte adverseC .. Schimbarea antidepresivului (s8itch)A Se recomand trecerea de la op iunea E la op iunea , (de evitat trecerea ,E). 1n locul SS*9 (fluo&etin, fluvo&amin, paro&etin, sertralin, citalopram, escitalopram) #i I*9 (rebo&etina) se recomand trecerea la antidepresive cu ac iune dual ? venlafa&ina, dulo&etina, minalcipran, mirtazapina, tianeptina, agomelatina. 1n locul mirtazapinei, antidepresiv cu ac iune noradrenergic #i serotoninergic se poate trece la venlafa&in $n doze mari, dulo&etin, agomelatin. L'n'! ! IIIF! poten area efectelor antideprtesive poate fi realizat prin asociere de precursori hormonali tiroidieni 5= sau buspironC asocierea a dou medicamente antidepresive (augmentare) din grupul , pentru poten area #i complementaritatea efectelor pe cele trei linii biochimice, :(H5, I, sau 4,, pre( i postsinaptic. L'n'! ! IVF! antipsihotice atipice, doze mici de olanzapin (: mg), Tuetiapin (!//(.// mg), aripiprazol (:(!/ mg) sau amisulprid (:/(!// mg) asociate sau nu unui antidepresiv din grupul ,, pot amplifica efectul antidepresiv, corecta elementele psihotice #i riscul vira%ului dispozi ional. Pre 'z0r') L'n'! I Op1'"ne! B* 5razodona sau ,45c ; ,45

63

*piunea " ? se folose#te c'nd criteriile de adecvan terapeutic psihofarmacologic sunt $ndeplinite pentru tulburarea depresiv, iar aceasta se afl la primul sau la primele episoade. 5oate antidepresivele din aceast op iune prezint siguran #i tolerabilitate $n administrare, complian semnificativ crescut comparativ cu op iunea E, put'nd fi utilizate $n terapia ambulatorie pe termen lung, evit'ndu(se discontinuit ile voluntare. *piunea 2 ? atunci c'nd criteriile de adecvan terapeutic nu sunt sigure sau tulburarea depresiv are multiple episoade evolutive #i;sau rspuns terapeutic incomplet la $ncercrile terapeutice anterioare. ,ntidepresivele triciclice #i cele tetraciclice vor fi utilizate numai la pacien i de v'rst t'nr, fr probleme somatice, neurologice #i cognitive, sau riscuri de administrare, $n special cardiovasculare. Iu se recomand utilizarea $n tratamentul ambulator #i se interzic la persoanele cu risc suicidar crescut. 5razodona nu are efecte anticolinergice, are bun complian , recomand'ndu(se $n tratamentul ambulator de $ntre inere #i la persoanele cu modificri evidente ale citoarhitecturii de somn sau la persoanele cu disfunc ie cognitiv. Not: Hn depresia bipolar sau la constatarea spectrului genetic al bipolaritii vor fi evitate antidepresivele ce pot induce viraFul dispoziional sau vor fi asociate timostabilizatoare.<tilizarea benzodiazepinelor va fi limitat J evitat, e5ist6nd at6t riscul dependenei, c6t i al potenrii disfunciei cognitive i riscul sindromului de sevraF benzodiazepinic. L'n'! ! IIF! ,re drept int optimizarea dozelor terapeutice, schimbarea antidepresivului pentru realizarea $n totalitate a criteriilor de adecvan . Iu se recomand trecerea de la trazodon la antidepresive tri( #i tetraciclice #i se contraindic trecerea de la grupul , la grupul E. Schimbarea unui antidepresiv din grupul , se va face $n cadrul aceluia#i grup (s8itch) de la un antidepresiv cu ac iune unimodal (presinaptic) single target spre unul cu ac iune multiple target, sau la un antidepresiv dual, din noua genera ie (mirtazapina, milnacipram). Not: 9e va ine cont de faptul c 2n primele episoade depresive este implicat o singur linie de neurotransmisie predominent presinaptic, 2n timp ce la episoadele multiple sunt deficiene bioc4imice 2n mai multe linii de neurotransmisie, implic6nd at6t polul pre$, c6t i polul postsinaptic. L'n'! ! IIIF! Poten area efectelor poate fi ob inut prin amplificarea semnalului presinaptic (terapie hormonal, 5=, buspiron) sau prin cre#terea receptivit ii #i capacit ii de transduc ie postsinaptic prin asocierea a dou antidepresive din clase farmacologice cu ac iune complementar pre( #i postsinaptic.

64

L'n'! ! IVF! poate fi deveni -inia 9, $n cazurile severe, cu simptome psihotice #i risc suicidar $nalt sau comportament autolitic recurent. MEN7INEREA TRATAMENTULUI 1n cazul responsivit ii, men inerea tratamentului cu antidepresivul ales pe o perioad de minimum 3 luni. -a pacien ii la care se estimeaz un risc poten ial de vira% hipomaniacal se vor asocia timostabilizatoarele. ,pari ia insomniei #i a nelini#tii an&ioase impune eventuala schimbare a antidepresivului. 4ozele utilizate vor fi sczute progresiv, evit'ndu(se sindromul de discontinuitate. TRATAMENTUL EPISODULUI RECURENT se va evita reluarea tratamentului cu antidepresive triciclice sau tetracicliceC utilizarea antidepresivului administrat la primul episod $n doze crescute sau trecerea la un alt antidepresiv cu ac iune farmacologic apropiatC schimbarea datorit fenomenului de displasticizare sinaptic de la un antidepresiv cu ac iune presinaptic la unul din noua genera ie, cu ac iune dualC $n cazul rspunsului favorabil, tratamentul va fi men inut minimum !.;.0 luni.

TRATAMENTUL EPISOADELOR DEPRESIVE MULTIPLE Jenomenul de plasticitate sinaptic indic utilizarea antidepresivelor din a doua genera ie, cu ac iune bimodal sau multipl, $n asociere cu timostabilizatoare #i;sau antipsihotice atipice (olanzapina, Tuetiapina, amisulprid $n doze minime) $n condi iile asocierii elementelor psihotice. TRATAMENTUL DEPRESIEI REZISTENTE reconsiderarea diagnosticuluiC reconsiderarea criteriilor de concordan psihofarmacologicC reevaluarea statusului cerebral #i somaticC utilizarea schemelor de terapii eroiceB prin asocieri a dou antidepresive din noua genera ie, cu mecanisme psihofarmacologice diferite (SS*9 K mirtazapinC venlafa&in K mirtazapinC rebo&etin K mirtazapin;venlafa&in). ,ceste strategii terapeutice urmresc reechilibrarea transmisiei sinaptice prin amplificarea transmisiei I, #i;sau :(H5. Jundalul deficitului dopaminic ce se amplific direct propor ional cu $naintarea $n v'rst impune utilizarea antidepresivelor cu ac iune dopaminergic (venlafa&ina $n doze mari, bupropion) sau asocierea unor activatori 4, prin stimularea autoreceptorilor 4! (amisulprid $n doze minime). -a pacien ii cu depresie rezistent #i risc suicidar se recomand utilizarea princeps a antipsihoticelor atipice. Not: niierea tratamentului cu substane antidepresive asociaz riscuri specifice fiecrei clase de substane antidepresive folosite, impun6nd o selecie strict pe

65

criterii medicale, evalu6ndu$se riscurile poteniale. 8e parcursul tratamentului pacientul va fi strict monitorizat pentru riscurile de sindrom serotoninergic, modificri cardiovasculare (4ipo$ i 4ipertensiune, prelungirea intervalului ;Tc, modificri discrazice sanguine sau modificri ale enzimelor 4epatice). 9tudii recente semnaleaz prezena sindromului metabolic la pacienii cu depresie aflai sub tratament antidepresiv. Hn aceast direcie, recomandm ca i o msur suplimentar aplicarea algoritmului de monitorizare asemntor cu cel folosit pentru substanele antipsi4otice.

66