PERAN TREATMENT DAN STANDAR

Terhadap Ketahanan Hidup Penderita Kanker Paru*
Iswandi (0806470421), email : iswandi_2k@yahoo.com

Metodologi 111111111111111111111111111111111i Desain penelitian ini adalah Randomized Clinical Trial (RCT). Tujuan utama penelitian ini adalah untuk melihat peran antara treatment dan standar terhadap ketahanan hidup penderita kanker paru. Selain itu juga ingin melihat apakah Karnofsky Performance Score dan tipe sel besar (large cell type) berpengaruh terhadap peran treatment dan standar. Selanjutnya juga ingin dicari model yang paling parsimoni variable apa saja yang paling mempengaruhi waktu ketahanan hidup penderita kanker paru dari beberapa factor tersebut. Data yang akan diolah dan dianalisis adalah “vets.dta” yaitu data waktu survival perhari pada 137 pasien dari Veteran’s Administration Lung Cancer Trial (Kalbfleisch and Prentice, 1980). Beberapa variabel yang ada dalam file ini adalah : 1. Terapi yaitu jenis pengobatan yang diberikan, terbagi atas standar (coding=1) dan treatment test (coding=2). 2. Tipe sel 1, terbagi atas besar (coding=1) dan selainnya (coding=0). 3. Tipe sel 2, terbagi atas adeno (coding=1) dan selainnya (coding=0). 4. Tipe sel 3, terbagi atas kecil (coding=1) dan selainnya (coding=0). 5. Tipe sel 4, terbagi atas squamous (coding=1) dan selainnya (coding=0) 6. Survival time yaitu waktu ketahanan hidup (hari). 7. Performance status yaitu nilai skor Karnofsky Performance (0=terburuk…100=terbaik). 8. Durasi penyakit (bulan) 9. Usia (tahun) 10. Terapi terdahulu yang terbagi atas tidak pernah (coding=0) dan beberapa (coding=10) 11. Status yakni status penderita kanker paru, terbagi atas sensor (coding=0) dan mati (coding=1).

Hasil 111111111111111111111111111111111111111 Rata-rata Survival dan Median Survival Dengan melihat rata-rata survival dan median survival didapatkan beberapa interpretasi. Misalnya pada variabel terapi memperlihatkan bahwa rata-rata survival kelompok treatment test lebih panjang dibandingkan kelompok standar. Pada kelompok standar mempunyai rata-rata survival 115.14 hari sedangkan kelompok treatment test lebih panjang 128.21 hari. Perbedaan rata-rata survival pada kedua kelompok ini -setelah dilakukan uji t- ternyata tidak menunjukkan perbedaan secara signifikan (t=-0.48 ; p value=0.629). Perbandingan median survival kedua kelompok juga terlihat berbeda yaitu 52.5 hari pada kelompok treatment test dan 97 hari pada kelompok standar. Sementara pada variabel lain, misalnya tipe sel 1 menunjukkan hal yang sama yaitu walaupun antara pasien dengan tipe sel besar dengan yang tidak memiliki perbedaan rata-rata survival dan perbedaan median survival, namun hasil uji perbedaan dua mean antara kelompok penderita dengan tipe sel besar dengan kelompok yang tanpa sel besar ternyata menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan. Pada penderita dengan tipe sel besar memiliki rata-rata survival 166.11 hari dan median survival 156 hari, sedangkan pada penderita tanpa sel besar rata-rata survival 110.71 hari dan median survival 55 hari. Uji t untuk kedua kelompok tersebut dihasilkan nilai -1.64 dengan nilai p value=0.102.

* Sebagai tugas mata kuliah Analisis Survival, Program Pasca Sarjana FKM-UI, Dosen pengajar : Pandu Riono, MD, MPH. Ph.D

iswandi_2k@yahoo.com

-1

-1

Analisis Survival Variabel Terapi (tx) Pada awal, variabel terapi terlihat bahwa usia survival pasien dengan treatment dan standar terlihat tidak begitu berbeda. Namun selanjutnya treatment lebih baik dibandingkan dengan standar pada awal hari, dimana probabilitas untuk survive pada kelompok treatment lebih besar dibandingkan kelompok standar. Setelah menginjak hari ke 200an terlihat adanya titik perpotongan yang menunjukkan adanya persamaan probabilitas usia survival kelompok treatment test dan standar. Berdasarkan perhitungan didapatkan bahwa pasien yang diberikan treatment pada hari ke-249 masih memiliki estimasi survival 16,5%, sedangkan pada standar 15.9%. Dari hasil log-rank test terlihat bahwa p-valuenya > 0.05 yaitu 0.93 (chi2=0.01) mengindikasikan bahwa usia survival pada kedua kelompok tidak terdapat perbedaan yang cukup signifikan.
Grafik 1 : Estimasi survival antara kelompok treatment dengan kelompok standar pada variabel terapi
1.00

Peranan variabel large cell type (ct1) pada pengaruh terapi terjadinya kematian kanker paru dijelaskan pada table 3 dan grafik 2. Pada pasien dengan large cell type nilai hazard ratio 1.536 (95% CI: 0.692-3.409), namun nilai HR tersebut tidak signifikan karena p value > 0.05 dan convidence intervalnya melewati nilai 1. Tidak adanya perbedaan yang signifikan dalam estimasi survival antara pemberian treatment dan pemberian standar pada pasien large CT juga terlihat pada grafik 2, dimana walaupun pada awal Nampak terlihat perbedaan, namun selanjutnya kedua garis tersebut (treatment dan standar) saling bersilangan satu sama lain. Hal ini berarti pemberian terapi baik treatment maupun standar pada pasien large CT tidak memberikan perbedaan yang berarti. Sementara pada pasien non large CT nilai hazard rasio variabel terapi sebesar 0.899, dari nilai p value dan CI menunjukkan juga tidak adanya perbedaan yang signifikan. Dari grafik juga terlihat kedua garis Nampak berhimpit dan bersilangan satu sama lain.
Tabel 3 : Beberapa nilai hazard rasio (HR Crude) pada peran Large CT dalam pengaruh terapi terhadap terjadinya kematian kanker paru

Kaplan-Meier survival estimates

0.25

0.50

0.75

* HR adjusted terapi dimana factor large CT sudah dikendalikan **HR adjusted large CT dimana factor terapi sudah dikendalikan

0.00

0

200

400 600 analysis time tx = 1 tx = 2

800

1000

Hazard ratio kasar dari variabel terapi didapatkan nilai sebesar 1.016 (95% CI: 0.713-1.448). Ini berarti pasien yang diberikan obat standar memiliki ratio bahaya untuk terjadinya kematian kanker paru sebesar 1.016 kali dibandingkan dengan pasien yang diberikan treatment. Nilai hazard ratio ini diperoleh tanpa melakukan pengendalian terhadap factor large cell type (tc1) dan performance status (perf).
Tabel 2 : Nilai Hazard ratio kasar (HR Crude) masing-masing variabel terhadap terjadinya kematian pada penderita kanker paru.

Untuk melihat apakah variabel large CT (ct1) merupakan factor confounding dalam hubungan antara variabel terapi terhadap terjadinya kematian kanker paru, maka harus dilihat prosentase selisih HR crude dengan HR adjusted terhadap HR crude itu sendiri. Dari table 3, didapatkan prosentase selisih tersebut sebesar -4.531% yang menunjukkan variabel large CT bukan merupakan confounding terhadap hubungan antara terapi dengan kematian kanker paru.

iswandi_2k@yahoo.com

-2

Peranan variabel performance status juga perlu dikaji pada pengaruh terapi terhadap terjadinya kematian kanker paru (table 4). Pada pasien dengan performance status buruk dan sedang nilai hazard ratio variabel terapi masing-masing sebesar 1.373 dan 1.113 namun dari p-value dan CI menunjukkan tidak adanya signifikansi. Tidak adanya perbedaan yang signifikan dalam estimasi survival antara pemberian treatment dengan pemberian standar pada pasien performance status buruk dan sedang dapat terlihat pada grafik 3 dimana kedua grafik memperlihatkan kedua garis (treatment dan standar) dari kedua grafik tersebut saling berhimpitan satu sama lain. Hal ini berarti pemberian terapi baik treatment maupun standar pada pasien status performance buruk dan status performance sedang tidak memberikan perbedaan yang berarti. Sementara pada pada pasien dengan status performance baik nilai hazard ratio variabel terapi sebesar 0.364 dan dari p-value dan CI menunjukkan adanya signifikansi. Perbedaan estimasi survival antara pasien status performance baik yang diberikan treatment dengan pasien status performance baik yang diberikan standar terlihat pada grafik 3 memperlihatkan perbedaan kedua garis (band) tersebut cukup lebar dan terlihat bahwa pasien dengan status performance baik yang diberikan treatment memiliki estimasi survival yang lebih kecil. Dengan demikian status performance baik merupakan factor protektif umtuk terjadinya kematian kanker paru interpretasinya semakin tinggi skor performance status maka ratio bahaya untuk terjadinya kematian kanker paru semakin kecil.
Tabel 4 : Beberapa nilai hazard rasio (HR Crude) pada peran performance status (perf1) dalam pengaruh terapi terhadap terjadinya kematian kanker paru

Untuk melihat apakah variabel status performance merupakan factor confounding dalam hubungan antara variabel terapi terhadap terjadinya kematian paru, maka harus dilihat prosentase selisih HR crude dengan HR adjusted terhadap HR crude itu sendiri. Dari table 4, didapatkan prosentase selisih tersebut sebesar 12.60%, yang menunjukkan bahwa variabel status performance ada kemungkinan sebagai confounding terhadap hubungan antara terapi dengan terjadinya kematian kanker paru.

Selain itu perlu dilihat apakah rata-rata skor Karnofsky Performance pada kelompok treatment dan kelompok standar berbeda maka perlu dilakukan uji t. Dari perhitungan didapatkan bahwa rata-rata skor status performance pada kelompok treatment sebesar 59.20 sedangkan pada kelompok standar sebesar 57.93. Perbedaan tersebut ternyata tidak signifikan, karena dari uji t didapatkan p-value=0.710 (> 0.05) dan nilai t=0.371. Dihitung juga median performance status (perf) pada kelompok treatment dan standar yang ternyata sama sebesar 60. Hal ini dapat disimpulkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang signifikan tentang jumlah skor Karnofsky Performance pada kelompok treatment dan kelompok standar. Analisis Survival Variabel Large Cell Type (ct1) Pada variabel ct1 terlihat bahwa gambaran kurva estimasi survival cukup menarik sebagaimana terlihat pada grafik 4. Pada grafik tersebut, kurva antara pasien dengan large cell type dan non large CT bersilang pada

a

Cut of point ditentukan melalui median perf yang didapatkan 60, sehingga performance status buruk antara 0 – 59 Pada status menengah ditentukan antara nilai median dan percentile 75% yaitu antara 60 – 74 c Pada status baik ditentukan antara percentile 75% dan nilai max 75 – 100 * HR adjusted terapi dimana factor performance status (perf) sudah dikendalikan **HR adjusted performance status (perf) dimana factor terapi sudah dikendalikan
b

iswandi_2k@yahoo.com

-3

waktu survival sekitar 250 hari. Pada waktu survival antara 1 sampai 249 hari pasien kelompok large CT memiliki estimasi survival yang lebih tinggi dibandingkan pasien non large CT, namun setelah menginjak hari ke 250an terlihat adanya titik perpotongan yang menunjukkan adanya persamaan probabilitas usia survival kelompok CT other dan cell type large.
Grafik 4 : Estimasi survival antara pasien kelompok large CT dan pasien kelompok non large CT pada variabel ct1

0.75

1.00

Kaplan-Meier survival estimates

waktu survival 121 hari memiliki estimasi survival lebih tinggi yaitu 47.62% sedangkan pada non large CT estimasi survivalnya hanya 18.86%. Dari uji log rank juga didapatkan nilai Pr>chi2 signifikan yaitu 0.0146 (chi2=5.97). Berikutnya pada waktu survival 250 – 999 hari didapatkan hasil sebaliknya bahwa pada pasien non large CT pada waktu survival 529 hari memiliki estimasi survival yang lebih tinggi yaitu 25% sedangkan pasien large CT survivalnya hanya 16.67%. Dari uji log rank didapatkan nilai Pr>chi2 tidak signifikan 0.0679 (chi2=3.33).
Grafik 5 : Gambaran estimasi survival variabel large CT (ct1) pada kelompok waktu survival 1-249 hari dengan kelompok waktu survival 250 – 999 hari

0.00

0.25

0.50

0

200

400 600 analysis time ct1 = 0 ct1 = 1

800

1000

Dari hasil log-rank test terlihat didapatkan nilai Pr>ch2 yang tidak bermakna. Uji log rank didapatkan nilai Pr>ch2=0.082 (ch2=3.02), yang mengindikasikan bahwa usia survival pada kedua kelompok tidak terdapat perbedaan yang cukup signifikan. Sedangkan asumsi yang dibangun oleh test of proportional hazard assumption(global test) tidak dapat diteruskan, karena nilai Pr>ch2=0.0074 (time : rank(t)) yang berarti bermakna. Karena ketidaklaziman kurva estimasi survival di atas perlu dilakukan analisis lanjutan dengan membagi menjadi dua kelompok yang memakai patokan cut of point titik persilangan kedua kurva di atas. Analisis ini untuk melihat apakah pada waktu survival antara 1249 hari pasien dengan large CT secara signifikan memiliki estimasi survival yang lebih tinggi dari pasien non large CT atau tidak? Dan bagaimana pula kondisi tersebut pada waktu survival antara 250 sampai 999 hari?. Setelah dilakukan analisis lanjutan didapatkan gambaran sebagaimana pada grafik 5. Berdasarkan perhitungan pada kelompok waktu survival 1-249 hari didapatkan hasil bahwa pada pasien large CT pada

Pada table 2, hazard ratio kasar dari variabel ct1 didapatkan nilai sebesar 0.681 (95% CI: 0.440 – 1.054). Namun demikian nilai HR ini tidak signifikan karena pvalue>0.05 dan CI-nya melewati angka 1. Berarti secara umum -tanpa melakukan pembagian waktu survivaltidak ada perbedaan hazard ratio pada pasien large CT maupun non large CT terhadap terjadinya kematian kanker paru. Analisis Survival Variabel Performance Status (perf) Sebelum melakukan analisis variabel perf (performance status), karena datanya merupakan data kontinu maka terlebih dahulu dilakukan kategorisasi. Sebagaimana yang dilakukan sebelumnya, perf dibagi menjadi 3 kelompok yaitu buruk 0-59, sedang 60-74 dan baik 75-100. Pada analisis variabel perf terlihat bahwa pasien dengan skor performance status buruk memiliki estimasi survival lebih pendek jika dibandingkan dengan pasien skor performance status sedang dan baik. Sementara pasien dengan skor performance status sedang dengan pasien status baik terlihat memiliki estimasi survival yang tidak begitu berbeda walaupun pada awal sebelum hari ke-200 kelompok skor performance baik memiliki estimasi survival lebih

iswandi_2k@yahoo.com

-4

panjang (gambar 6). Berdasarkan perhitungan didapatkan bahwa pasien dengan performance status baik pada waktu survival 249 hari memiliki estimasi survival yang paling tinggi yaitu 24.38%, sedangkan pasien dengan performance status sedang estimasi survival-nya sebesar 20.76% dan pasien dengan performance status buruk estimasi survivalnya 5.77%.
Grafik 6 : Estimasi survival antara kelompok performance status buruk 0-59, sedang 60-74 dan baik 75-100 pada variabel performance status.

0.25

0.50

0.75

1.00

Kaplan-Meier survival estimates

Selanjutnya dilakukan uji confounding, walaupun sebenarnya uji ini telah dilakukan di awal. Untuk mengetahui factor confounding maka harus dilihat prosentase selisih HR crude dengan HR adjusted terhadap HR crude itu sendiri pada variabel kandidat confounding. Pada model ke-3, variabel ct1 dikeluarkan didapatkan prosentase selisihnya sebesar 1.24%, dengan demikian variabel ct1 bukan confounding dan harus dikeluarkan dari model. Selanjutnya pada saat variabel perf dikeluarkan diperoleh prosentase selisih sebesar 13.49%, untuk itu variabel perf harus tetap ikut dalam model sebagai confounding hubungan antara pemberian terapi dan waktu ketahanan hidup penderita kanker paru.
Tabel 5 : Tahapan pembuatan model the cox proportional hazard (PH) pada masing-masing variabel terhadap terjadinya kematian kanker paru

0.00

0

200

400 600 analysis time perf1 = 1 perf1 = 3 perf1 = 2

800

1000

Dari uji log rank didapatkan nilai Pr>chi2 signifikan yaitu 0.0000 (chi2=29.18). sedangkan Pada table 2, hazard ratio kasar dari variabel performance status tanpa pengelompokan- didapatkan nilai sebesar 0.967 (95% CI: 0.958-0.927). Ini berarti semakin tinggi skor performance status maka ratio bahaya untuk terjadinya kematian kanker paru semakin kecil sebesar 0.967 kali. The Cox Proportional Hazard (PH) Model Dengan menggunakan The Cox Proporsional Hazard, kita ingin melihat interaksi berbagai variabel sebagai upaya untuk menentukan sebuah model yang sederhana dan lengkap. Dalam analisis ini, pertamatama disusun sebuah model yang mencakup semua variabel dan variabel interaksi. Selanjutnya dilakukan penilaian interaksi. Variabel dikatakan berinteraksi bila p-valuenya < 0.05, seleksinya dengan mengeluarkan secara bertahap dari variabel interaksi yang p valuenya terbesar. Dari model 1 interaksi tx*ct1 dikeluarkan. Setelah model ke-2, interaksi tx*perf juga dikeluarkan karena p-valuenya > 0.05. Dengan demikian kesimpulannya tidak ada variabel interaksi, langkah selanjutnya uji confounding. Sehingga dapat disimpulkan bahwa model akhir dari modeling ini adalah antara terapi dengan performance status yang secara matematis dapat dinyatakan sebagai berikut : Model akhir : h(t,X) = ho (t) eβ1 terapi + β2 performance status Kesimpulan 11111111111111111111111111111111 Pertama, studi ini tidak dapat membuktikan terapi dengan pemberian treatment dapat memberikan hasil yang lebih baik dibandindingkan dengan pemberian standar. Kedua, large cell type nampaknya tidak berpengaruh pada hubungan antara terapi dengan terjadinya kematian kanker paru. Ketiga, skor performance status nampaknya berpengaruh pada hubungan antara terapi dengan terjadinya kematian

iswandi_2k@yahoo.com

-5

kanker paru. Keempat, tidak terdapat perbedaan yang signifikan tentang jumlah skor Karnofsky Performance pada kelompok treatment dan kelompok standar. Kelima, secara umum tidak ada perbedaan estimasi survival pada pasien large CT maupun non large CT, namun sebelum memasuki hari ke 250an terlihat jarak dua garis hingga adanya titik perpotongan. Keenam, semakin tinggi skor performance status maka ratio bahaya untuk terjadinya kematian kanker paru semakin kecil sebesar. Ketujuh, dalam analisis The Cox Proportional Hazard Model dihasilkan sebuah model yang parsimoni yaitu model antara terapi dan performance status. Daftar Pustaka11 111111111111111111111111111111
1. Kleinbaum and Klein. 2005. Survival Analysis A SelfLearning Text, Springer. 2. Kleinbaum et.all. 1998. Applied regression analysis and Other Multivariable Methods, Duxbury Press. 3. Rabe, Hesketh and Everitt. 2004. A Handbook of Statistical Analyses Using Stata. Chapman & Hall/CRC. 4. Materi Kuliah Survival Analysis oleh Dr. Steve Selvin (Dep of Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health).2005. Diunduh dari http://www.biostat.jhsph.edu/~beglesto/survival2005.ht m 5. Statistical Computing Seminars Survival Analysis with Stata. Diunduh dari www.ats.ucla.edu/stata/survival_ucla.htm

iswandi_2k@yahoo.com

-6

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful

Master Your Semester with Scribd & The New York Times

Special offer for students: Only $4.99/month.

Master Your Semester with a Special Offer from Scribd & The New York Times

Cancel anytime.