Cancerul esofagian

VI. CANCERELE DIGESTIVE

Lucian Miron, Mihai Marinca

Cancerele tubului digestiv reprezintă circa 20% dintre toate cancerele viscerale şi
determină 25% dintre decesele prin cancer, fiind în creştere constantă ca frecvenţă de
mai multe decenii, în special în ţările cu nivel socio-economic crescut. Totuşi, în cadrul
acestui grup heterogen de neoplazii, unele prezintă istorii naturale diferite: scăderea
incidenţei cancerelor gastrice şi de colon, de exemplu.
Deşi există modificări preneoplazice caracteristice, precum şi factori de risc bine
cunoscuţi, diagnosticul precoce al cancerelor digestive rămâne puţin performant, marea
majoritate a acestora fiind descoperite tardiv.
Tratamentul chirurgical rămâne mijlocul terapeutic principal în oncologia digestivă.
Totuşi, ţinând cont de rezultatele mediocre, este adesea necesar recursul la alte
tratamente asociate, în special cele radio-chimioterapice.
Chimioterapia singură nu este curativă la pacienţii cu boală clinic metastatică. Recent,
noile citostatice (camptotecin, oxaliplatin) şi noile molecule „ţintite” şi-au demonstrat
eficacitatea, lărgind sfera de acţiune terapeutică în cancerele digestive considerate iniţial
chimiorezistente.


Cancerul esofagian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul esofagian (CE) reprezintă circa 1% dintre toate cancerele şi 6% dintre toate
cancerele gastrointestinale; mortalitatea înaltă rivalizează cu cea prin cancer pancreatic
şi este de circa 4 ori mai crescută faţă de a cancerelor rectale. Incidenţa brută (6,6/
100.000 locuitori/an) şi mortalitatea (6,1/100.000 locuitori/an) sunt în creştere în
Uniunea Europeană; vârsta medie de apariţie este de 67 ani (rar sub 25 ani) [1].
În întreaga lume sunt consemnate în prezent circa 500.000 cazuri de CE, dar există o
marcată variaţie geografică; regiunile cu incidenţă crescută includ China (Linxian), Iran,
Franţa şi Africa de Sud [2].
Factori de risc
Fumatul pe termen lung şi consumul de alcool sunt factorii cei mai importanţi de risc
pentru carcinoamele scuamocelulare, iar esofagul Barett, obezitatea, refluxul gastro-
esofagian sunt incriminate pentru adenocarcinoamele esofagiene.
Factori predispozanţi
• sindrom Howel-Evans sau tilosis (hiperkeratoză palmo-plantară, achalazia cardiei)
(30% din cazuri);
• sindrom Plummer-Vincent (anemie feriprivă, disfagie, fald esofagian) (10%);
• esofag scurt (5%);
• esofagită peptică (1%);
• boală celiacă, achalazie, infecţii cu Human Papilloma Virus (HPV), cancere de sferă
ORL etc. [3].
169
CANCERELE DIGESTIVE
HISTOLOGIE
Sediul cel mai frecvent al CE este 1/3 inferioară a esofagului (toracic inferior, 43%),
urmată de 1/3 medie (toracic superior, 37%) şi cea superioară (cervical, 20%).
Carcinoamele epidermoide sunt cele mai frecvente (95%) şi se localizează în 1/3
superioară; adenocarcinoamele (5%) se localizează aproape exclusiv în 1/3 inferioară.
În numeroase ţări vestice, incidenţa adenocarcinoamelor esofagiene (esofag distal şi
joncţiune gastroesofagiană – tipic la nivelul esofagului Barett) este în creştere rapidă,
incidenţa carcinoamelor scuamocelulare fiind în scădere.
Clasificarea Siewert subîmparte tumorile joncţiunii gastroesofagiene în 3 tipuri: tip I (tumori ale
esofagului distal), tip II (tumori ale cardiei) şi tip III (tumori gastrice subcardiale) [4].
Printre tumorile maligne neepiteliale, leiomiosarcomul este cel mai frecvent, mai rare
fiind rabdomiosarcoamele, coriocarcinoamele şi mioblastoamele.
Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) pot surveni la nivel esofagian, dar de obicei
sunt benigne.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• semne precoce: disfagie progresivă, pierdere ponderală rapidă, senzaţie de presiune
retrosternală, durere iradiată interscapular în timpul deglutiţiei;
• semne tardive: paralizie a corzii vocale drepte/ diafragmatică, regurgitaţie, tuse;
• examenul fizic: adenopatii cervico-supraclaviculare, caşexie sau hepatomegalie.
Investigaţii paraclinice
• esofago-gastro-fibroscopie cu biopsie;
• tranzit esofagian baritat: stenoză neregulată, lacună sau imagine de adiţie;
• radiografie toracică;
• ecografie abdominală;
• examen CT toraco-abdominal:
− extensie peri-esofagiană aortică, traheo-bronşică şi/sau în ganglionii paraesofagieni şi
mediastinali;
− metastaze hepatice (35%), pulmonare (20%), osoase (9%) şi suprarenaliene;
• scintigrafie osoasă şi/sau examen CT cerebral – doar în cazul apariţiei de simptome
osoase, respectiv neurologice;
• examen prin IRM – rezultate similare cu examenul CT;
• fibroscopie traheo-bronşică: extensie bronşică de vecinătate (necesară în tumorile cu
dimensiuni > 25 mm pentru a exclude invazia traheei sau fistula traheoesofagiană);
• endoscopie cu ultrasunete (EUS) – poate completa informaţiile obţinute prin
examenul CT:
− profunzimea invaziei;
− metastazele în ganglionii periesofagieni (50%);
− depistarea precoce a tumorii recidivate [5,6];
• tomografie cu emisie de pozitroni (PET) - utilă atunci când examenul CT este negativ
pentru boala metastatică, iar diagnosticul ar putea schimba tratamentul (20-25%
dintre pacienţi) [7];
• mediastinoscopie, laparotomie - rar utilizate.
170
Cancerul esofagian
STADIALIZARE
În Europa este utilizată clasificarea TNM a tumorilor esofagiene a UICC, în timp ce în
S.U.A. este utilizată cea elaborată de AJCC; aceste două stadializări sunt foarte
apropiate.
Ediţia a 6-a a stadializării TNM UICC/AJCC (2002) nu aduce modificări clasificărilor
precedente [8].
Din punct de vedere practic, este importantă împărţirea esofagului în segment cervical
(18 cm de la arcada dentară), toracic superior (21 cm) şi toracic inferior (32 cm).

TABEL 6-1. Stadializarea TNM UICC/AJCC 2002 a cancerelor esofagiene

T (tumora primară)
To fără semne de tumoră esofagiană primitivă
Tis carcinom in situ
T1 tumoră ce invadează lamina proprie sau submucoasa
T2 tumoră ce invadează musculatura proprie
T3 tumoră ce invadează adventicea
T4 tumoră ce invadează structurile adiacente

N (adenopatiile loco-regionale)
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze în ganglionii regionali

M (metastazele la distanţă)
Mo fără prezenţa metastazelor la distanţă
M1 cu prezenţa metastazelor la distanţă
Pentru tumorile esofagului toracic inferior - M1a metastaze în ganglioni celiaci
- M1b alte metastaze la distanţă
Pentru tumorile esofagului toracic superior - M1a nu se aplică
- M1b alte metastaze la distanţă/ în ganglionii non-regionali

pTNM Clasificarea patologică
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic al piesei de limfadenectomie mediastinală va include ≥ 6 ganglioni
profunzi.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA T2-3 No Mo
Stadiul IIB T1-2 N1 Mo
Stadiul III T3 N1 Mo
T4 Orice N Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1
Stadiul IVA Orice T Orice N M1a
Stadiul IVB Orice T Orice N M1b


Diagnostic diferenţial
• tumori esofagiene benigne;
• stenoza esofagiană post caustică;
• achalazia cardiei;
• cancerul gastric al fornixului [9].
171
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUŢIE
CE se extinde pe cale limfatică, prin contiguitate sau pe cale hematogenă.
Diseminarea limfatică poate fi submucoasă sau intramurală, pe o distanţă de 5-10 cm de
tumora primară şi la ganglionii regionali. Când tumora se localizează în porţiunea medie
a esofagului sunt interesaţi (2/3 cazuri) şi ganglionii subdiafragmatici. Dacă tumora
primară se localizează în porţiunea terminală a esofagului, ganglionii pericardiali şi
coronarieni sunt afectaţi în peste 80% cazuri.
În fazele avansate de evoluţie, complicaţiile mai frecvente sunt reprezentate de: fistule
de perete posterior al traheei/ bronhiei stângi, mediastinite, hemoragii grave (prin
interesarea sau perforarea marilor vase mediastinale) [10].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este mijlocul cel mai important în tratamentul CE cu extensie locală sau
loco-regională şi reprezintă cea mai bună şansă pentru vindecare, paliaţia disfagiei
şi/sau controlul local.
Chirurgia cu scop curativ
Procedurile chirurgicale includ o varietate de rezecţii radicale largi (Ro, margini de
rezecţie > 5 cm în ţesut sănătos) ale tumorii primare, cu limfadenectomie regională
(esofagectomie transtoracică/ transhiatală/ toracică totală, laringo-esofagectomie [CE
cervical], esofagectomie radicală în bloc, rezecţie endoesofagiană endotoracică).
Există o relaţie demonstrată între volumul rezecţiei tumorale şi rezultatele obţinute,
rezecţia incompletă prezentând doar un beneficiu minim sau nici un avantaj.
Intervenţia de elecţie în CE constă în excizia "în bloc" a tractusului esofagian, cu ≥ 10 cm de ţesut
sănătos în amonte şi aval de neoplazie. Concomitent se extirpă întreg ţesutul mediastinal posterior
care înconjoară esofagul. În funcţie de experienţa chirurgicală, se va practica limfadenectomia
lărgită prin extensia de la plexul celiac (inferior) până la vasele pulmonare (superior). În general,
pacienţii cu CE cervicale nu sunt consideraţi candidaţi pentru rezecţia locală [3,4].
Vârsta singură nu mai reprezintă o contraindicaţie a chirurgiei.
Controverse:
• tipul de intervenţie preferabil: transtoracic, transhiatal, altele;
• extensia rezecţiei (axială, radială, limfatică);
• metodele de reconstrucţie;
• validitatea conceptului de esofagectomie „de salvare” [1].
Mortalitatea operatorie este de 5-10%, iar supravieţuirea pe termen lung nu depăşeşte
25% dacă sunt invadaţi ganglionii regionali. La pacienţii la care rezecţia completă este
posibilă (25-30%), supravieţuirea la 5 ani este de 15-30%. Supravieţuirea generală la 5
ani la pacienţii cu CE operaţi variază între 5 şi 20% [10].
Chirurgia paliativă
• Laserterapia endoscopică pentru combaterea obstrucţiei şi/sau hemoragiei
(mortalitate <1%) necesită dilataţie mecanică prealabilă, în şedinţe repetate.
Fotosensibilizarea tumorilor esofagiene cu un derivat de porfirină creşte energia
laser absorbită de tumoră, dar se asociază cu riscul de fotosensibilizare generalizată
(durează 4-6 săptămâni).
172
Cancerul esofagian
• Dilatarea esofagiană poate fi eficace în combaterea disfagiei la peste 90% din
pacienţi. Efectul său este însă temporar (durată medie ≤ 4 săptămâni).
• Protezarea endoesofagiană este necesară la circa 15% dintre pacienţii cu CE
obstructiv. Sunt disponibile 17 tipuri de proteze expandabile, relativ uşor de inserat
sub ghidaj endoscopic sau fluoroscopic, cu o rată de succes tehnic de 85-95%.
Eficacitatea este de 80-100%, dar cu o durată a răspunsului de 5-6 luni. Rata de
complicaţii precoce şi tardive este de 10-20%.
Avantaje: creşte capacitatea de înghiţire a salivei, permite alimentaţia orală, reduce
riscul de aspiraţie prin fistulă esotraheală.
Dezavantaje: perforaţie, dislocare, necroză, simptome de reflux, sângerare, senzaţie de
corp străin, preţ de cost foarte crescut.
Contraindicaţii: localizare tumorală la mai puţin de 2 cm de sfincter, speranţă de viaţă <
6 săptămâni, pacient necooperant.
• Dieta constă în eliminarea alimentelor care blochează esofagul sau aderă la locul de
fixare a protezei.
• Stent-urile pot fi utilizate cu succes înainte sau după chimio-radioterapie, pentru
combaterea edemului indus de tratament, care agravează iniţial disfagia [1,3,4].
• Sondele de gastrostomă sunt necesare pentru nutriţia enterală numai cu indicaţii
precise (a se vedea capitolul „Nutriţia la pacientul oncologic”) [11,12].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia externă
Carcinomul epidermoid al esofagului este radiosensibil.
Radioterapia definitivă
• Radioterapia externă (RTE) poate fi utilizată în tumorile inoperabile cu extensie
inferioară, cu intenţie curativă la 5-10% din cazurile fără metastaze sau fistule
traheo-bronşice (DT ≥ 50-60 Gy, fracţionare convenţională).
• RTE cu intenţie curativă este recomandată şi în cazurile cu tumori limitate dar cu
contraindicaţii medicale, sau cu o localizare anatomică care face dificil abordul
chirurgical.
Persistenţa sau recidiva tumorii primare după RTE se întâlnesc în 56-85% din cazuri.
Pacienţii care răspund la RTE pot fi propuşi pentru rezecţia chirurgicală.
Supravieţuirea pacienţilor trataţi cu RTE singură nu s-a modificat substanţial în ultimele
două decade: ratele de supravieţuire la 1, 2 şi 5 ani sunt de 33%, 8% şi respectiv, 7%, iar
supravieţuirea mediană este de circa 12 luni.
Radioterapia singură este considerată paliativă, şi se recomandă la pacienţii incapabili să
tolereze chimio-radioterapia concomitentă [1].
Radioterapia preoperatorie
Studiile randomizate nu au demonstrat că RTE preoperatorie singură ar aduce un
beneficiu la pacienţii cu CE; aceasta nu determină o creştere semnificativă a procentelor
de rezecabilitate şi nici a supravieţuirii globale.
• Tratamentul radioterapic preoperator nu se recomandă în afara studiilor clinice şi
nu-şi găseşte indicaţii în practica curentă actuală [13].
173
CANCERELE DIGESTIVE
Radioterapia postoperatorie
RTE ca singură modalitate terapeutică postoperatorie nu a confirmat beneficii în CE.
• Este indicată, dacă rezecţia chirurgicală este incompletă, sau marginile de rezecţie
sunt pozitive; scade semnificativ riscul de recidivă (de la 35% la 10%) la pacienţii cu
ganglioni negativi după rezecţia curativă, fără efect aparent pe supravieţuire [10,14].
Brahiterapia
• Brahiterapia de paliaţie poate fi utilizată numai în anumite cazuri bine selecţionate ca
tratament simptomatic şi poate fi preconizată în completarea RTE sau ca alternativă
terapeutică la pacienţii prealabil trataţi cu RTE.
• Paliaţia este obţinută în 50-90% din cazuri.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Carcinoamele scuamocelulare par a fi mai sensibile la chimioterapie, dar nu există nici
o diferenţă în rezultatele pe termen lung între acestea şi adenocarcinoame.
Chimioterapia paliativă
Chimioterapia (CHT) reprezintă frecvent o modalitate de tratament paliativ eficace; va
fi asociată cu chirurgia, RT sau protezarea esofagiană în scopul combaterii disfagiei.
Agenţii chimioterapici utilizaţi în monoterapie determină rate de răspuns (RR) de 15-25%
(răspunsuri parţiale, de scurtă durată – 2-5 luni), fără impact asupra supravieţuirii.
Polichimioterapia cu cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU), taxani creşte RR (până la 45-80%), durata
răspunsului (7 luni), dar şi toxicitatea secundară, fără a ameliora însă supravieţuirea; rezultatele
rămân nesatisfăcătoare [12].
• Asocierea cisplatin cu 5-FU este regimul actual cel mai frecvent utilizat (eventual
concomitent cu RTE), atât în boala localizată cât şi pentru paliaţia bolii metastatice.
În prezent, datele care să clarifice rolul CHT în formele metastatice de CE lipsesc.
Terapia simptomatică, intensivă, rămâne o alternativă de preferat la vârstnici sau la
pacienţii cu stare generală alterată [21].

TABEL 6-2. Protocoale de CHT utilizate în cancerul esofagian

PF
Cisplatin 75-100 mg/m² I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 1000 mg/m²/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele1-4(5)
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

PFC
Cisplatin 75-100 mg/m² I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 1000 mg/m²/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele1-4(5)
Paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
RR 37.7%

IP
Irinotecan 65 mg/m²) I.V. ziua 1
Cisplatin 30 mg/m² I.V. zilele 1,8,15,22
Se repetă la fiecare 6 săptămâni.
RR 57%


174
Cancerul esofagian
Chimioterapia adjuvantă
Esofagectomia este asociată cu morbiditate perioperatorie considerabilă, comparativ cu
cancerul mamar, de exemplu, care limitează uneori opţiunile terapeutice ulterioare.
Chimioterapia adjuvantă a fost evaluată în două studii care au inclus numai pacienţi cu
carcinoame epidermoide. Nu au fost observate diferenţe în termenii supravieţuirii.
• Chimioterapia postoperatorie nu este recomandată ca practică de rutină (I,A) [20].
Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie)
Tratamentul chimioterapic preoperator poate determina o creştere a rezecabilităţii, fără
creşterea mortalităţii şi morbidităţii operatorii; rata recidivelor la distanţă a fost
considerabil redusă cu CHT neoadjuvantă, dar recidiva locală a rămas nemodificată.
Se poate utiliza asocierea cisplatin/5-FU, 2-3 cicluri înainte de intervenţia chirurgicală
(şi 2 cicluri postoperator, dacă pacientul prezintă răspuns histologic sau boală
staţionară). Oxaliplatin ar putea deveni candidat la utilizarea în CHT preoperatorie [19].
Ratele de răspuns la polichimioterapia neoadjuvantă pot depăşi 40-50%, dintre care
peste 25% dintre pacienţi pot obţine răspuns histologic complet; totuşi, supravieţuirea
nu este ameliorată în CE epidermoide comparativ cu chirurgia singură (studiu pe 440 de
pacienţi). În ciuda beneficiilor teoretice potenţiale, sunt necesare alte studii care să
demonstreze avantajul CHT preoperatorii în supravieţuirea pacienţilor cu CE rezecabil.
• În adenocarcinoamele esofagiene, CHT preoperatorie a devenit un standard în Marea
Britanie şi unele ţări de Europa, în timp ce în S.U.A. acesta este chirurgia singură sau
chimio-radioterapia definitivă (fără chirurgie).
• În cancerele epidermoide esofagiene în stadii potenţial rezecabile (I-III), CHT
neoadjuvantă singură nu este un tratament standard.
Terapiile asociate: Chimio-radioterapia
Fiecare pacient cu CE trebuie evaluat individual. La persoanele fără comorbidităţi, cu
status bun de performanţă, stadiu avansat şi dorinţă de a fi tratat în manieră agresivă,
chimio- şi/sau radioterapia preoperatorie poate fi propusă după o discuţie cu pacientul.
Pacienţii vârstnici, sau medical compromişi, care sunt incapabili să tolereze efectele
secundare severe ale chimio-radioterapiei, vor fi trataţi chirurgical [10].
• Chimio-radioterapia concomitentă este considerată actual standard de tratament
pentru pacienţii cu CE nerezecabil, sau o alternativă la chirurgie în CE rezecabil.
Chimio-radioterapia preoperatorie
Rezultatele nesatisfăcătoare după chirurgia imediată, datorate în mare parte tehnicilor
chirurgicale neadecvate, au concentrat atenţia asupra tratamentelor asociate (chimio-
radioterapia) preoperator, mai ales în stadiile II-III de CE. Această modalitate rămâne
controversată, datorită atât dificultăţii de a dispune preoperator de o stadializare corectă,
cât şi rezultatelor contradictorii din studiile clinice randomizate.
Rezultatele chimio-radioterapiei (CHT-RT) fără chirurgie sunt comparabile cu cele
obţinute prin chirurgia singură [12].
Când se preconizează un tratament preoperator, este necesară o stadializare mai
agresivă, prin examen endoscopic (eventual cu ultrasunete), CT, laparoscopie; frecvent
este necesară montarea unei sonde de gastrostomă pentru nutriţie.
Rezultatele studiilor randomizate au demonstrat obţinerea de răspunsuri complete (RC)
la mai mult de 25% dintre pacienţi, ca şi o creştere a supravieţuirii [15].
175
CANCERELE DIGESTIVE
Asocierea concomitentă a chimio-radioterapiei determină efecte secundare importante
cu impact profund asupra stării de nutriţie a pacientului.
CHT-RT concomitentă este o cauză majoră a sindromului anorexie-caşexie la pacienţii
cu CE. Din acest motiv, instituirea precoce a terapiei nutriţionale este un principiu de
tratament în CE avansat [16,17,18].
Chimio-radioterapia adjuvantă
• Chimio-radioterapia adjuvantă rămâne în curs de studiu [10,20].
CHT-RT adjuvantă a fost testată într-un studiu randomizat (US Intergroup INT0116,
556 pacienţi) ce demonstrează ameliorarea supravieţuirii fără boală şi a supravieţuirii la
3 ani numai la pacienţii cu limfadenectomie extensivă (D2) şi CHT-RT. Totuşi, se
remarcă toxicitatea hematologică severă (grad 3/4 la 54% dintre pacienţi) şi toxicitatea
digestivă (grad 3/4 la 33% dintre pacienţi).

Recomandări NCCN 2006: „Pacienţii cu adenocarcinoamele joncţiunii eso-gastrice trataţi
chirurgical trebuie să primească CHT-RT postoperatorie dacă stadiul iniţial este IB sau
mai mare, mai ales dacă tumora invadează ganglionii limfatici regionali.” [22].
Chimio-radioterapia definitivă
Chimio-radioterapia definitivă trebuie utilizată la pacienţii cu contraindicaţii medicale
sau la cei cu tumori nerezecabile din punct de vedere tehnic (mai ales la cei cu carcinom
epidermoid), în cazul lipsei de experienţă a chirurgului toracic în practicarea
esofagectomiei sau al preferinţei pacientului/ medicului către un tratament
nechirurgical.
Rezultatele mai multor studii au evidenţiat o creştere a procentelor de răspuns cu o
supravieţuire mai lungă după asocierea CHT cu cisplatin şi 5-FU la RT (studiul RTOG
85-01: rate de supravieţuire la 5 ani de 27% vs. 0% după RT singură, supravieţuire
mediană 14.1 vs. 9.3 luni) [12].

TABEL 6-3. Chimio-radioterapia concomitentă în CE

5-Fluorouracil 1000 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1-4,29-32,50-53,71-74
Cisplatin 75mg/m² I.V. zilele 1,29,50,71

Radioterapie 2.0 Gy/zi 5 zile/săptămână săptămânile 1-5 (DT 50 Gy)


Pacienţii ce primesc tratament concomitent chimio-radioterapic prezintă un răspuns
local crescut şi scăderea frecvenţei recidivelor, însă cu preţul unei toxicităţi secundare
crescute (esofagită, neuropatii, leucopenii).
Efectele secundare ale CHT-RT concomitente sunt severe în 44% din cazuri şi cu risc
vital în 20% din cazuri, faţă de 25%, şi respectiv 3%, la pacienţii trataţi cu RT singură.
Esofagita este universală şi face necesară susţinerea nutriţională, prin plasarea unei
sonde de enterostomie pentru alimentare (alimentarea parenterală este dificilă datorită
administrărilor cvasicontinue de CHT în protocoalele de mai sus).
Din aceste motive, administrarea concomitentă a CHT-RT poate fi propusă numai
pacienţilor cu vârste tinere, cu status de performanţă bun, cu stare de nutriţie acceptabilă
şi care îşi asumă o toxicitate secundară întotdeauna severă [21].
176
Cancerul esofagian
Noile terapii
Trei noi clase de terapii biologice sunt în curs de studiu în cancerele esofagiene şi
gastrice: anticorpii monoclonali şi inhibitorii tirozinkinazici (TKI) ai receptorului
factorului de creştere epidermal (EGFR, prezent în 70% dintre CE epidermoide) şi ai
factorului vascular endotelial de creştere (VEGF, prezent în 50% dintre CE) şi reglatorii
ciclului celular.
• Studiile actuale evaluează rolul TKI de EGFR cu administrare orală (gefitinib,
Iressa
®
; erlotinib, Tarceva
®
), şi respectiv cel al anticorpilor monoclonali anti-VEGF
(bevacizumab, Avastin
®
) în CE, ca o componentă a tratamentului preoperator.
• Kinazele ciclin-dependente (cdk) sunt reglatori ai ciclului celular care pot fi ţintiţi
direct prin molecule mici (mai active când se asociază cu CHT sau/şi RT). Dintre
inhibitorii de cdk, flavopiridol este cel mai avansat în studiile clinice; un studiu actual
de fază II testează asocierea docetaxel săptămânal cu flavopiridol vs. docetaxel
singur la pacienţii cu cancere eso-gastrice avansate.
• Survivin este un membru al familiei de proteine inhibitorii a apoptozei (IAP) care
reglează ciclul celular şi este supraexprimat în cancerele digestive. Comparativ cu
celulele epiteliale nemaligne, celulele de cancer eso-gastric exprimă nivele de
survivin crescute de 10 ori. Un studiu actual ce utilizează rebamipide (inhibitor al
expresiei de survivin) a demonstrat activitate pozitivă şi toleranţă bună la aceşti
pacienţi.
• Studiile epidemiologice au sugerat că utilizarea medicaţiei AINS ar putea reduce
incidenţa CE, posibil prin inhibarea ciclooxigenazei 2 (COX2), o enzimă indusă de
citokine, factori de creştere şi oncogene care contribuie la sinteza prostaglandinelor
în ţesuturile neoplazice inflamate. Sunt planificate studii care să investigheze
eficacitatea AINS sau a altor inhibitori de COX2 la pacienţii cu esofag Barett.
Terapia de susţinere
Prevalenţa tulburărilor nutriţionale, valoarea lor predictivă privind incidenţa şi
severitatea complicaţiilor în timpul tratamentului este bine stabilită la pacienţii cu CE.
Terapia de susţinere (paliativă) ocupă un loc important în tratamentul CE, cele mai
frecvente simptome care necesită paliaţie fiind disfagia şi durerea, cu împiedicarea
aportului alimentar. Incidenţa tulburărilor nutriţionale este de 78,9%, acestea fiind
datorate obstrucţiei mecanice, anorexiei dar şi alterărilor metabolice (sindromul de
anorexie-caşexie). Terapia oncologică activă contribuie la deteriorarea statusului
nutriţional (radioterapia poate induce esofagită, ulterior fibroză şi strictură;
chimioterapia induce greţuri, vărsături, anorexie; intervenţiile chirurgicale interferează
cu anatomia normală, ceea ce conduce invariabil la deteriorarea statusului nutriţional).
Un număr redus de studii au abordat tratamentul nutriţional la pacientul cu cancer
esofagian. Deşi acestea raportează ameliorarea variabilelor biologice (greutate, balanţă
azotată, albumină serică), nu au demonstrat ameliorarea supravieţuirii sau scăderea
mortalităţii asociate suplimentării nutriţionale.
Evaluarea nutriţională reprezintă primul pas în identificarea şi tratamentul tulburărilor
nutriţionale, şi include: anamneza nutriţională, examinarea fizică, curba ponderală, şi
parametrii biofizici. În majoritatea cazurilor, nutriţia enterală este preferată datorită
conservării integrităţii intestinale, scăderii riscului de complicaţii post-terapeutice şi a
preţului de cost.

177
CANCERELE DIGESTIVE
Restabilirea aportului alimentar se poate obţine prin:
• Intervenţii chirurgicale (by-pass, gastro-/ jejunostomie).
• Radioterapie externă (DT 40-45 Gy), fie singură, fie în asociere cu chimioterapia,
(oferă paliaţia disfagiei la 80% dintre pacienţi, iar 50% o menţin până la deces).
• Laserterapie, dilatare (balon, bujii) sau protezare (stent) – dacă pacienţii necesită
paliaţie rapidă.
• Brahiterapie endocavitară – dacă radioterapia externă nu este posibilă.
• Nutriţie parenterală – utilitate neclară la pacienţii trataţi chimio-radioterapic (nu se
recomandă ca tratament de rutină).
Decizia de a aplica nutriţia enterală sau parenterală la pacienţii cu boală avansată,
incurabilă necesită reconsiderarea atentă a scopului şi indicaţiei intervenţiei nutriţionale.
Terapia de susţinere nutriţională nu trebuie administrată la pacienţii la care nu este
posibil un tratament antitumoral (cel puţin paliativ) eficace; aceştia vor fi mai bine
trataţi cu analgezice şi îngrijiri paliative ambulatorii.
Terapia nutriţională precoce şi abordul pluridisciplinar pot conduce la ameliorarea
toleranţei la tratament a pacienţilor cu CE trataţi chimio-radioterapic [23].
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul I
• Chirurgia radicală reprezintă tratamentul standard (supravieţuirea la 3 ani este de
75% în cazul unei rezecţii complete, dar nu depăşeşte 25% dacă sunt invadaţi
ganglionii regionali).
• Pacienţii care din motive medicale nu pot suferi intervenţia chirurgicală vor fi supuşi
chimio-radioterapiei, cu rezultate superioare RT singure (I,A).
Stadiul IIA
• În cazul adenocarcinoamelor, chirurgia este tratamentul de rutină.
• Chirurgia singură nu este alegerea optimă, dacă rezecţia completă a tumorii nu este
posibilă (30% dintre tumorile T3, şi 50% dintre tumorile T4). În aceste situaţii, se
recomandă RT postoperatorie pentru a creşte controlul local. Supravieţuirea pe
termen lung rareori depăşeşte 15% chiar în cazul rezecţiei complete.
• Se poate interveni chirurgical după chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modalităţi nu au fost probate de studiile multicentrice de fază III.
Stadiul IIB
• Se poate propune rezecţia chirurgicală iniţială, dar rezultatele sunt nesatisfăcătoare
la pacienţii cu afectare ganglionară.
• Se poate interveni chirurgical după chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modalităţi nu au fost probate de studiile multicentrice de fază III.
• Chimioterapia primară concomitentă cu radioterapia s-a dovedit benefică (studiul
RTOG 85-01 sau studiul European)
Stadiul III
• Rezecţii chirurgicale paliative pot fi luate în considerare pentru toate leziunile T3.

178
Cancerul esofagian
Recomandări ESMO 2005:
„Pacienţii cu boală local-avansată ar putea beneficia de chimioterapie preoperatorie, şi în
special de chimio-radioterapie preoperatorie, prin creşterea ratelor de rezecţie completă
tumorală, creşterea controlului local şi ameliorarea supravieţuirii (I,B). Totuşi, chimio-
radioterapia preoperatorie poate creşte mortalitatea postoperatorie. Pacienţii cu răspuns
tumoral iniţial la chimio-radioterapie ar putea să nu beneficieze de chirurgie, motiv
pentru care ar trebui trataţi numai prin chimio-radioterapie definitivă (II,B).
Protocolul cisplatin cu 5-FU asociat cu RT, urmat de chirurgie, poate fi considerat cea
mai bună opţiune terapeutică (II,B). În prezent, nu este clar dacă RT creşte supravieţuirea
comparativ cu chimioterapia singură, şi care pacienţi nu ar beneficia de chirurgie” [20].
Stadiul IV
La momentul diagnosticului, circa 50% din pacienţii cu CE vor prezenta metastaze şi
sunt candidaţi la terapia paliativă. Pacienţii cu boala metastatică prezintă o supravieţuire
medie de 6 luni.
Opţiunile terapeutice standard sunt:
• Montarea unui stent esofagian
• Laserterapia endoluminală (distrucţie tumorală prin electrocoagulare).
• Radioterapia cu sau fără intubare intraluminală şi dilatare (DT 30 Gy, 2 Gy/fracţie,
zilele 1-5, săptămânile 1-3).
• Brahiterapia intraluminală.
• Chimioterapia – răspunsuri parţiale la pacienţii diagnosticaţi cu adenocarcinoame
esofagiene distale metastatice:
− Până în prezent, nu sunt disponibile date care să clarifice rolul chimioterapiei în formele
metastatice de cancer esofagian.
− Se administrează regimuri de CHT similare cu cele utilizate în carcinoamele gastrice, sau în
carcinoamele epidermoide de sferă ORL, dar cu răspunsuri obiective mai modeste. CHT nu
a fost asociată cu o prelungire a supravieţuirii.
• Terapia simptomatică (alternativă recomandabilă la vârstnici sau la pacienţii cu stare
generală alterată).

Recomandări ESMO 2005:
„Tratamentul în stadiul IV este paliativ. Chimioterapia poate fi administrată numai la
anumiţi pacienţi (III,B).
Protezarea (stent) esofagiană poate fi cost-eficientă pentru restaurarea nutriţiei orale
(III,B). Disfagia este rapid combătută după montarea stent-ului, dar o ameliorare pe
termen lung a disfagiei se poate obţine cu RT paliativă în doză unică de 12 Gy sau prin
brahiterapie intracavitară (II,B)” [20].
Boala recidivată
Recidivele esofagiene prezintă probleme dificile de paliaţie.
Opţiunile terapeutice în aceste situaţii se bazează pe tratamentele de susţinere şi cele
simptomatice.
Excepţional, pot fi utilizate RT sau CHT.
179
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Cei mai buni factori predictivi pentru prognostic sunt:
• prezenţa invaziei ganglionare (în special celiacă – M1a, depistată prin EUS)
• prezenţa metastazelor la distanţă [4]
Cancerul esofagian rămâne o neoplazie cu prognostic foarte grav. Supravieţuirea medie
nu depăşeşte 12 luni, iar la 5 ani mai sunt în viaţă mai puţin de 10% dintre pacienţi.
Atunci când tumora este diagnosticată în stadiile iniţiale şi când posibilitatea de rezecţie
completă este crescută, supravieţuirea la 5 ani creşte la 20-25% (experienţa ţărilor
orientale, Japonia şi China).
CE poate fi vindecat atunci când este diagnosticat în stadiul I; invazia ganglionilor
regionali reduce procentele de supravieţuire de la 30 la 10%.
Cele mai bune rezultate după chirurgie se concretizează în supravieţuiri la 5 ani între
10-20%; radioterapia poate determina supravieţuiri la 5 ani de 20% [1].
URMĂRIRE
Nu există un standard de supraveghere la pacienţii cu CE avansat loco-regional. Se
practică examenul clinic cu anamneza simptomelor recente, hemoleucograma, ureea,
electroliţii, testele hepatice la fiecare 4 luni în primul an, ulterior la 6 luni timp de 2 ani
şi apoi anual.
Radiografia toracică, examenul CT abdominal/ toracic şi endoscopia digestivă
superioară se vor solicita când aspectul clinic este sugestiv pentru recidive sau
metastazare.

Recomandare ESMO 2005:
„Nu există dovezi că urmărirea regulată după tratamentul iniţial influenţează
rezultatele. Vizitele de urmărire trebuie concentrate pe simptomele, problemele de
nutriţie şi psiho-sociale ale pacientului” [20].

Bibliografie
1. Leonard DG, Kelsen DP, Allegra CJ. Esophageal cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins 2005:61-71
2. Alberts R.S, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 185-195.
3. Chau I, Cunningham D. Cancer of the oesophagus. În: Williams C, ed. Evidence-based oncology. Londra:
BMJ Books 2003:223-242.
4. Posner MC, Forastiere AA, Minsky BD. Cancer of the esophagus. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:861-908.
5. Miron L. Cancerul esofagian. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid terapeutic. Iaşi: Editura
Tehnopress, 2003:105-113.
6. Heitmiller FR, Forastiere AV. Esophagus. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1517-1545.
7. Kleinberg LR, Forastiere AA, Heitmiller R. Esophagus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1787-1818.
8. American Joint Committee on Cancer. Esophagus. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:91-98.
9. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Carcinoma dell’ esofago. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Mason, 2003:847-954.
10. Urshel JD. Esophageal cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:664- 679.
180
Cancerul esofagian
11. Boyce HW. Esophageal malignancies and premalignant conditions. In: Kirsner J, ed. The growth of
gastroenterologic knowledge during the twentieth century. Malvern: Lea & Febiger, 1994:11-34.
12. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:
long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology
Group. JAMA 1999;281(17):1623-167.
13. Smith TJ, Ryan LM, Douglass HO Jr, et al. Combined chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone for early
stage squamous cell carcinoma of the esophagus: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42 (2): 269-276.
14. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase
III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation
therapy. J Clin Oncol 2002; 20(5):1167-1174.
15. Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with
surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 1997; 337(3):161-167.
16. Bates BA, Detterbeck FC, Bernard SA, et al. Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by
esophagectomy for localized esophageal carcinoma. J Clin Oncol 1996;14(1):156-163.
17. Kelsen DP, Bains M, Burt M. Neoadjuvant chemotherapy and surgery of cancer of the esophagus. Semin
Surg Oncol 1990;6(5):268-273.
18. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 257-263.
19. Chong G, Cunninham D. Oesophagian cancer: preoperative chemotherapy. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv87-iv91.
20. Stahl M, Kataja VV, Oliveira J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatemnt and
follow up of esophageal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i26-i28.
21. Scheithauer W. Esophageal cancer: chemotherapy. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv83-iv86.
22. Urba S. Esophageal cancer: preperative or definitive chemoradiation. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv983-
iv96.
23. Riccardi D, Allen K. Nutritional management of patients with esophageal and esogastric junction cancer.
Moffitt Center Cancer Control Journal 1999;6(1):12-15.
24. Paz BI, Hwang JJ, Iyer R. Esophageal cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:251-271.
25. Stahl M. Esophageal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii15-ii16.

181
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul gastric
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul gastric (CG) reprezintă a doua cauză de deces prin cancer în lume (12,1% din
totalitatea deceselor prin cancer) şi a doua sau a treia neoplazie ca frecvenţă. Prevalenţa
şi mortalitatea CG (particular a localizărilor distale) a scăzut semnificativ în toate
regiunile geografice, şi la toate vârstele, cu 2% până la 7% pe an.
Incidenţa CG în Uniunea Europeană este actual de 18.9 cazuri/ 100.000 locuitori/ an, cu
rate de 1,5 ori mai crescute la sexul masculin şi cu vârful de incidenţă în decada a
şaptea; mortalitatea este de 14,7 cazuri/ 100.000 locuitori/ an. În Japonia, Europa de Est
şi America de Sud (în special Chile şi Costa Rica), incidenţa CG este epidemică. În
Japonia, incidenţa CG este maximă (100 cazuri/100.000 locuitori/an) şi reprezintă prima
cauză de deces prin cancer. La nivel modial, CG reprezintă aproximativ 930.000 de
cazuri noi şi determină mai mult de 700.000 de decese [1,2].
ETIOLOGIE
Principalii factori asociaţi cu risc crescut de CG sunt:
• nutriţionali:
− consumul scăzut de grăsimi şi proteine;
− consumul de carne sau peşte sărat;
− consumul crescut de nitraţi;
− dieta săracă în vitaminele A şi C.
• de mediu:
− preparare insuficientă a mâncării;
− lipsa refrigerării;
− dietă hidrică săracă;
− profesie: industria cauciucului, mine de cărbuni;
− fumatul.
! alcoolul nu a demonstrat o relaţie cauzală cu apariţia CG
• sociali:
− condiţie socio-economică precară.
• iatrogeni:
− intervenţii chirurgicale anterioare pe stomac, în special pentru ulcer gastric.
! tipul intervenţiei nu influenţează riscul relativ.
• infecţioşi:
− Helicobacter pylori este detectat în 90% dintre neoplaziile gastrice de tip intestinal, în 32%
din leziunile de tip difuz şi în limfomul gastric.
• genetici:
− anomalii ale genei p53, observate în > 60% din CG;
− alterarea genei APC în >50% dintre adenocarcinoamele bine diferenţiate;
− amplificarea oncogenei c-met în CG avansat [2].
• leziuni premaligne:
− gastrita cronică atrofică sau hipertrofică (boala Ménètrier);
− anemia pernicioasă;
− indivizi cu grup sangvin AII (CG predominant de tip infiltrativ, mai rar exofitic);
− metaplazia intestinală (80% din piesele de rezecţie în Japonia).
182
Cancerul gastric
HISTOLOGIE
Recomandare ESMO 2005: „Diagnosticul de cancer gastric trebuie bazat pe biopsia
gastroscopică / chirurgicală, iar histologia se va formula în acord cu clasificarea OMS.”

Circa 90-95% din CG sunt adenocarcinoame (difuz, papilar, tubular, mucinos, de tip
intestinal etc.), restul de 5% fiind leiomiosarcoame, limfoame, tumori carcinoide,
carcinoame (scuamocelulare, nediferenţiate, cu celule “în inel cu pecete”); tumorile
gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezintă 2-3% din toate tumorile gastrice, şi sunt
cel mai frecvent localizate la nivel gastric [4,5].
Localizarea cancerelor la nivelul stomacului este distală în 40% din cazuri, proximală în
35% din cazuri şi la nivelul corpului gastric în 25% din cazuri.
• Clasificarea histologică (Lauren):
− tip difuz (leziuni unice sau depozite reduse de celule mici în submucoasă);
− tip intestinal (celule mari columnare, cu infiltrate inflamatorii, localizate în arii de gastrită
atrofică sau metaplazie intestinală);
− tipuri mixte.
• Clasificarea anatomică macroscopică:
− tipul cu diseminare superficială, focală (polipoidă, aspect fungic sau ulcerativ);
− tipul infiltrativ (linita plastică).
• Clasificarea Societăţii Japoneze de Endoscopie (JES):
− tip I (polipoid sau pseudotumoral);
− tip II (plat, minim supradenivelat/subdenivelat);
− tip III (cancer asociat cu ulcer adevărat).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• astenie;
• dureri minime (jenă, disconfort) epigastrice şi/sau abdominale;
• disfagie (CG cardial);
• pierdere ponderală, anorexie/saţietate precoce (linita plastică);
• eructaţii,vărsături (CG antral);
• hematemeză (10-15%), melenă/hemoragii oculte în materiile fecale;
• masă tumorală palpabilă în epigastru;
• adenopatie metastatică supraclaviculară stângă (semnul Virchow-Troisier) sau axilară
stângă (semnul Irish);
• noduli subcutanaţi periombilicali (semnul Sister Mary Joseph);
• hepatomegalie, icter, ascită (stadiu foarte avansat, incurabil);
• sindroame paraneoplazice:
− achantosis nigricans (55%);
− polimiozita, dermatomiozita;
− eritem circinat, pemfigoid;
− demenţa, ataxia cerebeloasă;
− tromboza venoasă idiopatică;
− sindrom Cushing ectopic sau sindrom carcinoid (rar);
− semnul Lesser-Trélat.
183
CANCERELE DIGESTIVE
Investigaţii paraclinice:
• anemie hipocromă hiposideremică;
• anemie Biermer;
• markerii tumorali:
− antigenul carcino-embrionar (ACE) este crescut în 40-50% din cazuri (util în urmărirea
pacienţilor, nu însă şi în screening);
− alfa-fetoproteina (AFP) şi CA19.9 sunt crescute la 30% dintre pacienţii cu CG.
• radiografia abdominală cu substanţă de contrast (BaSO
4
) nu facilitează biopsia (în
75% din cazuri), dar prezintă avantajul non-invazivităţii; permite diagnosticul pozitiv
al unor leziuni de 5-10 mm:
− pierderea mobilităţii peretelui gastric;
− defecte de umplere (imagini lacunare);
− alterări ale mucoasei cu imagine de ulceraţie şi/sau zonă extinsă de rigiditate a peretelui
gastric (linita plastică).
• tomografia computerizată (torace, abdomen, pelvis) permite aprecierea:
− extensiei tumorii primare;
− implicării ganglionilor limfatici regionali;
− metastazelor la distanţă.
• ecografia endoscopică (sonde de 7.5-12 MHz) este o modalitate de stadializare
complementară examenului CT, excelentă pentru evaluarea:
− extensiei în profunzime;
− statusului ganglionilor regionali, perigastrici.
• scintigrafia osoasă se efectuează în scopul detectării metastazelor osoase, la pacienţi:
− simptomatici, cu dureri osoase sugestive;
− asimptomatici, dar cu valori crescute ale fosfatazei alcaline.
• gastrofibroscopia:
− prezenţa tumorii de diferite aspecte (vegetantă, ulcerată, linita plastică);
− tumorile submucoase infiltrative sau extensia extramurală la nivelul nervilor vagi pot fi
detectate prin alterări funcţionale (peristaltism anormal, scăderea distensibilităţii pereţilor
gastrici, tulburarea funcţiei pilorice) [6,7,8].
Ulcerele peptice persistente refractare la tratament trebuie prompt evaluate radiologic
(examen baritat) sau endoscopic !
• laparoscopia (asociată sau nu cu ecografia laparoscopică):
− detectează metastazele oculte hepatice sau peritoneale;
− permite o stadializare cu o acurateţe mai mare (este complementară evaluării CT);
• laparotomia exploratorie determină extensia bolii cu mult mai mare exactitate decât
examinarea CT.
STADIALIZARE
Actualul sistem de stadializare TNM utilizat în CG nu ia în considerare:
• localizarea tumorală la nivelul stomacului;
• tipul histologic;
• tipul creşterii tumorale (linita plastică);
• rezecabilitatea bolii [9].
184
Cancerul gastric
TABEL 6-4. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CG

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evidenţiată
To fără evidenţierea tumorii primare
Tis carcinom in situ (tumoră intraepitelială, fără invazia laminei propria)
T1 tumora invadează lamina propria sau submucoasa
T2 tumora invadează stratul muscular sau subseros*
* penetrarea stratului muscular, cu extensie la nivelul ligamentelor gastrocolic sau gastrohepatic sau al marelui,
respectiv al micului epiploon, fără perforarea seroasei peritoneale viscerale ce acoperă aceste structuri, se
clasifică drept T2; dacă peritoneul visceral, ce acoperă ligamentele gastrice sau epiploanele este perforat, atunci
tumora este clasificată drept T3.
T2a tumora invadează muscularis propria
T2b tumora invadează subseroasa
T3 tumora invadează seroasa viscerală peritoneală
T4 tumora invadează structurile adiacente (splina, colonul transvers, ficatul, diafragmul,
pancreasul, peretele abdominal, glanda suprarenală, rinichiul, ansele intestinului subţire,
retroperitoneul)**
** extensia intramurală la nivelul duodenului sau esofagului este clasificată după cel mai profund nivel de invazie,
pe oricare localizare, inclusiv stomacul.

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evidenţiaţi
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze în 1-6 ganglioni limfatici regionali
N2 metastaze în 7-15 ganglioni limfatici regionali
N3 metastaze în mai mult de 15 ganglioni regionali
** ganglionii regionali sunt cei situaţi de-a lungul marii şi micii curburi, arterei gastrice stângi, hepatice comune,
splenice, celiace, şi ganglionii hepatoduodenali. Alte adenopatii intra-abdominale (retropancreatice, mezenterice,
paraaortice) sunt clasificate drept metastaze la distanţă.

M (metastazele la distanţă)
Mx nu se evidenţiază metastaze la distanţă
Mo fără metastaze la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente

pTNM Clasificarea patologică
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.
pNo – Examinarea histologică va include obişnuit 15 sau mai mulţi ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T1 N1 Mo
T2a/b No Mo
Stadiul II T1 N2 Mo
T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA T2a/b N2 Mo
T3 N1 Mo
T4 No Mo
Stadiul IIIB T3 N2 Mo
Stadiul IV T4 N1-3 Mo
T1-3 N3 Mo
Orice T Orice N M1

185
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Supravieţuirea la 5 ani în CG local avansate este redusă la 5-15%, în ciuda eforturilor
constante de ameliorare diagnostică şi terapeutică. Circa 20% dintre pacienţi se prezintă
cu boală rezecabilă. Riscul de recidivă loco-regională sau la distanţă este mai mare de
80%, chiar după gastrectomia curativă [3].
Cel mai important element cu importanţă prognostică rămâne diagnosticul precoce al
bolii. Este în continuare intens discutată importanţa limfadenectomiei regionale şi a
extensiei acesteia.
Factorii asociaţi cu prognostic nefavorabil sunt:
• vârsta avansată;
• localizarea proximală;
• pierderea ponderală >10%;
• aspectul de linnitus plastica;
• grad histologic scăzut (G3-4);
• invadarea a >4 ganglioni limfatici;
• tumori aneuploide (flowcitometrie).
Analiza multifactorială a studiilor publicate relevă ca factori prognostici semnificativi:
• infiltrarea peretelui gastric (invazia sau nu a seroasei);
• prezenţa metastazelor ganglionare [10].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical este unica soluţie cu intenţie curativă. Problema rămâne aceea
de a stabili care sunt pacienţii candidaţi la rezecţie. În ţările europene, circa 18% din
pacienţii cu cancer gastric sunt inoperabili, 19% sunt supuşi unei intervenţii paliative şi
numai 37% sunt susceptibili de intervenţie curativă.
Rezecţia chirurgicală rămâne tratamentul definitiv în stadiile precoce de CG (T1-2), cu
supravieţuiri la 5 ani de la 70% la 95%. Totuşi, formele de CG care, deşi localizate, sunt
asociate cu extensie tumorală dincolo de submucoasă, prezintă supravieţuiri la 5 ani de
doar 20-30% din cazuri [12].
Tratamentul chirurgical cu intenţie curativă
• Obiectivele tratamentului chirurgical în CG potenţial curabile sunt: confirmarea
rezecabilităţii, rezecţia extinsă, stadializarea patologică cât mai corectă, refacerea
continuităţii tubului digestiv şi a funcţiei gastro-intestinale.
Aprecierea posibilităţilor de rezecţie
Laparoscopia s-a dovedit o excelentă modalitate pentru evaluarea extensiei şi a
rezecabilităţii bolii (înaintea efectuării laparotomiei), fiind complementară explorărilor
imagistice prin acurateţea diagnosticului însămânţărilor peritoneale sau al metastazelor
hepatice mici, nedecelabile prin alte metode; în cazul tumorilor nerezecabile,
laparoscopia reduce morbiditatea, timpul de spitalizare şi costurile de diagnostic.
În plus, ecografia laparoscopică reuşeşte să identifice leziunile cu risc crescut de
recidivă (T3-4), care necesită tratament chimioterapic neoadjuvant.
186
Cancerul gastric
Extensia rezecţiei (aprecierea gradului de rezecţie)
• Rezecţia gastrică depinde de localizarea şi de extensia tumorii primare. Gastrectomia
subtotală este preferată celei totale, care nu aduce nici un beneficiu pentru
supravieţuire şi este grevată de o morbiditate ridicată.
Singurele excepţii în care poate fi aplicată gastrectomia totală sunt: (a) cancerul treimii
superioare (proximale) a stomacului (caracterizat printr-o incidenţă crescută a penetrării
seroasei, tumori mari ulcero-infiltrative, metastaze ganglionare); (b) infiltrarea tumorală
difuză sau tumora de corp gastric cu extensie până la 6 cm spre cardia sau pilor.
Intervenţia va include în aceste cazuri rezecţia esofagului inferior (se asociază frecvent
cu infiltrarea vaselor limfatice submucoase esofagiene), a duodenului proximal şi
omentectomia. În tumorile cu localizare mediană sau distală este suficientă o margine
de siguranţă de 5 cm la periferia tumorii macroscopice [14,15].
Extensia limfadenectomiei
Trebuie excizaţi cel puţin 15 ganglioni limfatici pentru o stadializare N valabilă.
Limitele rezecţiei ganglionare în timpul gastrectomiei sunt încă un subiect de
controversă. De regulă, limfadenectomia include lanţurile limfatice situate de-a lungul
arterelor celiace, gastrică stângă, splenică şi hepatică (nivel D2), ceea ce permite o
stadializare pTNM mai corectă decât în cazul rezecţiei ganglionare D1 (numai
adenopatiile paracardiale şi perigastrice).
• Limfadenectomia extinsă (D2 sau mai mult) a fost corelată cu o stadializare mai
precisă, o îmbunătăţire a controlului loco-regional şi o creştere a supravieţuirii (cu
excepţia cazurilor cu metastaze peritoneale, diseminări ganglionare distale sau linită
plastică). În cazul CG depistat precoce, limfadenectomia sistematică poate anula
diseminarea ganglionară. Datele studiilor retrospective au arătat că disecţia D2 este
sigură şi nu prezintă o morbiditate excesiv de crescută (deşi două trialuri europene
mai recente indică o rată crescută a morbidităţii şi mortalităţii).
Totuşi, ţinând cont de valoarea sa terapeutică, disecţia D2 poate fi aplicată pe cazuri
selectate de pacienţi şi nu de rutină [12].
Rezecţia organelor adiacente
• Rezecţia organelor adiacente este indicată în cazul diverselor complicaţii ale CG,
cum ar fi ocluziile, perforaţiile în cavitatea peritoneală sau penetrarea în organele
vecine. Splenectomia nu este indicată de rutină datorită ratei crescute a complicaţiilor
ulterioare, cu excepţia extensiei tumorale directe [14].
Tratamentul chirurgical paliativ
Deoarece supravieţuirea pacienţilor cu CG avansat este oricum redusă, beneficiul
oricărei operaţii efectuate, privit ca ameliorare simptomatică, trebuie să depăşească
morbiditatea şi mortalitatea perioperatorie.
• Indicaţiile chirurgiei paliative sunt: durerea, hemoragia, disfagia şi ocluzia.
• Tehnica operatorie constă în rezecţia gastrică paliativă sau by-pass-ul intestinal.
La anumiţi pacienţi selecţionaţi, rezecţia tumorii primare realizează o ameliorare
simptomatică mai evidentă, chiar în prezenţa bolii reziduale macroscopice, cu o
morbiditate şi o mortalitate acceptabile. Indicaţiile de gastrectomie paliativă nu sunt
încă stabilite, depinzând de maniera de tratament a centrului spitalicesc în care este
internat bolnavul.
187
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia adjuvantă
Carcinomul gastric este relativ rezistent la radioterapie (RT).
Radioterapia poate scădea rata recidivelor locale dar nu ameliorează supravieţuirea ca
modalitate unică postoperatorie. RT postoperatorie poate fi preconizată la pacienţii care
nu sunt candidaţi pentru chimioterapie.
Pacienţii cu tumori T3-T4 prezintă un risc crescut de recidivă locală după tratamentul
chirurgical radical (ablaţia tumorii macroscopice), chiar şi cei fără adenopatii prezente
(No) având o supravieţuire la 5 ani de doar 50%. Se pare că radioterapia externă
acţionează asupra adenopatiilor regionale sau seroasei gastrice invadate, şi sterilizează
marginile de rezecţie [2,12].
• Se poate administra o doză moderată de RT (40 Gy), eventual asociată cu
chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) şi leucovorin.
Radioterapia paliativă
La pacienţii cu recidivă locală / metastaze, se utilizează uneori doze moderate de RT
externă, mai degrabă în scopul paliaţiei simptomelor decât al ameliorării supravieţuirii.
• Recidiva gastrică locală/loco-regională sau adenopatiile metastatice survin în 40-65%
dintre pacienţi după o rezecţie gastrică cu intenţie curativă. RT singură nu a
demonstrat un efect de creştere a supravieţuirii, dar RT (DT 40 Gy, în 4 săptămâni)
în asociaţie cu 5-FU (15 mg/kg/zi I.V., în primele 3 zile de RT) poate ameliora
supravieţuirea la pacienţii cu boală localizată dar nerezecabilă.
• Această modalitate este limitată de posibilităţile tehnice, riscurile inerente ale
iradierii abdominale, delimitarea optimă necunoscută a câmpurilor de iradiere şi
diminuarea statusului de performanţă al acestor pacienţi.
• La pacienţii cu recidivă locală focală se poate încerca administrarea postoperatorie a
unor doze crescute de RT, în încercarea de a prelungi supravieţuirea, deşi în literatura
actuală nu există date care să susţină această indicaţie [16].
• În boala avansată, RT poate fi utilizată pentru paliaţia hemoragiei gastrice, durerilor
şi vomismentelor datorate obstrucţiei, metastazelor osoase sau cerebrale.
• Dozele administrate pentru paliaţia durerii sunt mai mici decât în terapia adjuvantă
(DT
max
40 Gy).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Multe citostatice au fost studiate pe parcursul a 20 ani în tratamentul CG. Deşi ratele de
răspuns s-au ameliorat continuu, supravieţuirea pacienţilor cu boală avansată continuă
să fie redusă.
Monochimioterapia
Principalul chimioterapic studiat în monoterapie a fost 5-fluorouracil (5-FU), care a
demonstrat o rată de răspuns (RR) obiectiv de 21%. Alţi agenţi chimioterapici
investigaţi au fost mitomicina C (RR 30%), doxorubicina (RR 17%), cisplatin (RR
19%), ftorafur (RR 27%). Noii agenţi de tipul taxanilor au demonstrat răspunsuri
obiective de 5% (paclitaxel) până la 14% (docetaxel). Fluoropirimidinele orale (UFT,
capecitabină), camptotecin, oxaliplatin sunt în studiu. Capecitabina s-a demonstrat a nu
fi inferioară faţă de 5-FU, iar eficacitatea oxaliplatin nu este inferioară cisplatin.
188
Cancerul gastric
Polichimioterapia
Asocierile de citostatice au fost utilizate pentru a ameliora rezultatele; s-au făcut
numeroase încercări de a dezvolta protocoale de CHT mai eficiente (RR 5-50%). Până
acum nici unul din protocoalele studiate nu s-a dovedit superior, din punct de vedere al
supravieţuirii, comparativ cu monochimioterapia cu 5-FU.
• Asocierea PF (cisplatin, 5-FU) a reprezentat protocolul "standard" în CG, în
principal datorită efectelor secundare relativ reduse.
• Asocierea FAM (5-FU, adriamicin, mitomicina C) a fost larg utilizată în anii 1980;
RR obţinute sunt de maxim 42%, cu o supravieţuire mediană de 12,5 luni; este
asociată cu efecte secundare semnificativ mai mari decât monoterapia cu 5-FU, fără
beneficii suplimentare pentru supravieţuire şi durata răspunsului.
• Asocierea FAMTX (5-FU, adriamicin, metotrexat), protocol ce aplică principiul
modulării biochimice al 5-FU, determină RR de 40% (12% RC) şi supravieţuire
mediană de 7-12 luni. Nu prezintă avantaje faţă de monoterapia cu 5-FU.
• Asocierea ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) determină RR de 50-70% şi supravieţuiri
mediane de 10-17 luni; a devenit un standard în Canada şi unele ţări din Europa
(recomandare ESMO), fiind superior FAMTX [18].
• Asocierea EAP (etoposid, adriamicin, cisplatin) determină RR de 50% în boala
metastatică şi de 70% în boala localizată, cu supravieţuiri mediane de 10-17 luni; este
mai puţin benefic la pacienţii cu carcinomatoză peritoneală şi alte M1; determină
toxicitate importantă, cu decese în 10% din cazuri.
• Asocierea ELF (etoposid, 5-FU modulat cu leucovorin) determină RR de 48% (12%
RC), supravieţuire mediană de 10 luni; efectele secundare mai reduse o recomandă la
pacienţii vârstnici, cu funcţie renală alterată.
• Asocierea MLP-F (metotrexat, cisplatin, 5-FU şi leucovorin) determină RR de 82%
(33% RC) şi supravieţuire mediană de 16 luni; acest regim ameliorează rezultatele în
boala metastatică dar cu preţul unei toxicităţi severe la 25% din pacienţi ce necesită
spitalizare; procentajul de RC este obţinut şi prin asocierea RT.
• Asocierea FAP (5-FU, adriamicin, cisplatin) determină RR de 34% şi supravieţuire
mediană de 30 săptămâni, dar cu o toxicitate secundară semnificativă.
• Asocierea PELF (cisplatin, epirubicin, 5-FU cu leucovorin) determină RR de 43%,
cu preţul unor efecte secundare importante.
Mai multe studii mari randomizate sunt în curs, comparând de exemplu docetaxel şi
cisplatin cu PF, sau irinotecan şi cisplatin cu PF. Capecitabina şi oxaliplatin oferă
alternative la 5-FU şi cisplatin şi sunt încorporate în regimurile actuale de referinţă în
studiile clinice: ECF, ECX, EOF şi EOX [23].

Foarte recent, o meta-analiză a studiilor randomizate de fază II şi III care au evaluat
eficacitatea şi tolerabilitatea chimioterapiei la pacienţii cu cancer gastric (utilizând
bazele de date Cochrane Controlled Trials Register, Medline, Embase şi Cancerlitt)
până în februarie 2005 ajunge la următoarea concluzie: „Cele mai bune rezultate de
supravieţuire sunt obţinute prin utilizarea unei asocieri de trei citostatice conţinând
5-fluorouracil, o antraciclină şi cisplatin. 5-FU administrat în bolus determină o rată mai
crescută de decese datorate toxicităţii, spre deosebire de administrarea continuă în
regimul cu epirubicină, cisplatin şi 5-FU (ECF)” [24].
189
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-5. Protocoale de chimioterapie în cancerul gastric

FAMTX
Metotrexat 1500 mg/m
2
I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 1500 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30’), la 1h după MTX ziua 1
Calciu folinat 15 mg/m
2
x 4/zi P.O. zilele 2-3
Doxorubicin 30 mg/m
2
I.V.(perfuzie 30’) ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

PLF
Cisplatin 50 mg/m
2
I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,15
Calciu folinat 500 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30’) înainte de 5-FU zilele 1,8,15,22
5-Fluorouracil 2600 mg/m
2
I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1,8,15,22
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

EFP (standard ESMO)
Epirubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 60 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurtă) ziua 1
5-Fluorouracil 200 mg/m
2
I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 8 cicluri).

EAP
Etoposid 120 mg/m
2
I.V. zilele 4-6 sau
100 mg/m
2
I.V. (la pacienţii cu vârste > 60 ani)
Adriamicin 20 mg/m
2
I.V. zilele 1,7
Cisplatin 40 mg/m
2
I.V. zilele 2,8
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

Protocoale experimentale, de linia a II-a
CI
Cisplatin 80 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurtă) ziua 1
Irinotecan 75 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurtă) zilele 1,15
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

DCF
Cisplatin 75 mg/m
2
I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Docetaxel 75mg/m
2
I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
5-Fluorouracil 750 mg/m
2
I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1-5
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 8 cicluri).

Chimioterapia neoadjuvantă
Chimioterapia preoperatorie (însoţită sau nu de administrarea intraperitoneală de
citostatice) este în prezent studiată într-un număr de centre din SUA, aplicarea sa în
clinică necesitând însă trialuri de fază III pentru confirmarea rezultatelor. Aparent,
ameliorează procentul de rezecabilitate al tumorilor local avansate, până la 72-77%, în
diverse studii, fără o creştere semnificativă a morbidităţii şi mortalităţii perioperatorii.
Studiul NCRI MAGIC (503 pacienţi) este primul ce identifică un avantaj de
supravieţuire pentru chimioterapia perioperatorie (24 luni vs. 20 luni). Pe baza
rezultatelor recente ale acestui trial, regimul ECF, preferat în Anglia şi unele ţări din
Europa, ar trebui considerat o opţiune terapeutică preoperatorie la pacienţii cu cancere
gastrice rezecabile. Beneficiile acestei atitudini sunt scăderea volumului tumoral,
substadializarea, creşterea susceptibilităţii de rezecţie curativă, a supravieţuirii generale
şi a intervalului liber de progresie a bolii [20].
190
Cancerul gastric
Chimioterapia adjuvantă
Chimioterapia adjuvantă singură nu a fost acceptată ca standard terapeutic, deoarece nu
şi-a demonstrat eficacitatea în studiile mari randomizate de fază III, deşi meta-analizele
sugerează tendinţe spre obţinerea unui beneficiu (redus). Mai mult, analiza de subset
demonstrează că acest beneficiu se aplică numai în studiile întreprinse în Asia şi Europa
de Vest. Rolurile chimioterapiei intraperitoneale şi a terapiilor biologice ţintite în
adjuvanţa CG rămân a fi definite [26].
Chimio-radioterapia
Pacienţii cu CG în stadii avansate (T3-4, orice N, Mo) prezintă un risc foarte crescut de
recidivă după chirurgia potenţial curativă (rezecţia tuturor tumorilor macroscopice).
• Asocierea chimio-radioterapiei preoperatorii la pacienţii high-risk conduce la
beneficii aparente de reducere a bolii loco-regionale, de obţinere a unei paliaţii pe
termen lung şi poate converti cancerele nerezecabile în rezecabile.
• Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii în CG avansate este considerată un
standard în SUA, dar nu este acceptat pretutindeni în Europa datorită toxicităţii
iradierii abdominale şi a tipului de chirurgie recomandat.
Publicaţii recente tind să acorde un beneficiu asocierii chimio-radioterapiei
postoperatorii numai în cazurile cu risc crescut de recidivă, unde aceasta poate ameliora
atât supravieţuirea generală cât şi supravieţuirea fără recidivă.
Un studiu de referinţă (INT-0166) a demonstrat un beneficiu semnificativ de
supravieţuire generală (50% vs. 41%) şi supravieţuire fără boală (48% vs. 31%) pentru
chimio-radioterapia adjuvantă comparativ cu chirurgia singură [21].

TABEL 6-6. Protocoale de chimio-radioterapie în cancerul gastric

Asociere secvenţială:
5-Fluorouracil 425 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Acid folinic 20 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Se administrează 1 ciclu înaintea RT şi 2 cicluri după RT.

Asociere concomitentă:
5-Fluorouracil 400 mg/m
2
I.V. zilele 1-4 şi 33-35
Acid folinic 20 mg/m
2
I.V. zilele 1-4 şi 33-35

Radioterapie 180 cGy, 5 zile/săptămână, 5 săptămâni (DT 45 Gy)

Chimioterapia paliativă
Chimioterapia paliativă poate determina paliaţia satisfăcătoare a simptomelor în CG
avansat (beneficiu clinic) şi, uneori, remisiuni durabile.
În ultimele studii efectuate cu regimuri de tip FAMTX s-a obţinut totuşi o ameliorare a
supravieţuirii, faţă de tratamentul simptomatic (supravieţuire la 1 an de 40%, iar la 2 ani
de 10%, în timp ce aproape toţi pacienţii care primesc numai tratament simptomatic
decedează în cursul primului an de la diagnostic).
Asocierea DCF (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) a demonstrat un beneficiu clinic
(ameliorarea statusului Karnofsky, greutăţii corporale şi supravieţuirii fără durere), şi
chiar prelungirea supravieţuirii comparativ cu protocolul PF (cisplatin/5-FU) la pacienţii
cu cancere gastro-esofagiene avansate (un singur studiu randomizat – V325) [28].
191
CANCERELE DIGESTIVE
Chimioterapia intraperitoneală
Aplicarea chimioterapiei intraperitoneale se bazează pe apariţia, obişnuită în cancerul
gastric, a recidivelor peritoneale şi hepatice, părând capabilă să trateze micrometastazele
cu această localizare. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că laparotomia creşte
riscul de extensie abdominală şi implantare la nivelul cavităţii peritoneale.
• Tratamentul se poate efectua cu mitomicină C, 5-FU şi analogii săi, cisplatin.
Citostaticele se introduc în timpul laparoscopiei exploratorii după rezecţia tumorii
primare şi se lasă în cavitatea peritoneală 1-2 ore, ceea ce permite o mare intensitate
a dozei fără toxicitate sistemică. Diverse studii arată rezultate contradictorii, în ceea
ce priveşte ratele de răspuns şi durata supravieţuirii.
• O modalitate deosebită o constituie perfuzia peritoneală hipertermică continuă, care
se dovedeşte eficientă numai în tratamentul bolii peritoneale de volum mic.
Principalele indicaţii sunt prezenţa carcinomatozei peritoneale după rezecţia tumorii
primare, sau riscul crescut de recidivă cu aceeaşi localizare.
Procentele de supravieţuire la 3 ani sunt mai crescute, comparativ cu pacienţii netrataţi,
dar fără diferenţe semnificative.
Ca efecte secundare, poate afecta anastomoza operatorie sau prelungi ileusul
postoperator.
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
În funcţie de prezentarea bolii, se disting trei modalităţi de abord terapeutic:
• boala localizată – chirurgia este opţiunea principală, cu posibilitatea discutabilă de a
utiliza radioterapia şi/sau chimioterapia ca tratamente adjuvante;
• boala local avansată nerezecabilă – radio- şi/sau chimioterapia pot ameliora
supravieţuirea numai la un număr redus de cazuri;
• boala diseminată – terapia este de obicei exclusiv paliativă şi simptomatică [2].
Stadiul 0
• Supravieţuirea la 5 ani la pacienţii trataţi cu gastrectomie şi limfadenectomie,
raportată în Japonia (unde CG este diagnosticat frecvent în stadiul 0), este mai mare
de 90%, fapt confirmat şi de studiile americane [2,13,18].
Stadiul I
• rezecţie gastrică subtotală (sau totală în cazuri selecţionate) şi limfadenectomie
regională;
• chimio-radioterapie postoperatorie – recomandată la pacienţii cu ganglioni pozitivi
(T1, N1) şi cu invazia musculară (T2, No);
• chimioterapie neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
Stadiul II
• intervenţie chirurgicală parţială sau extinsă (în funcţie de localizarea tumorii
primare, aşa cum a fost descrisă anterior); rolul limfadenectomiei D2 este nesigur, şi
unele studii semnalează o morbiditate secundară crescută;
• chimioterapia adjuvantă – recomandată;
• chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
192
Cancerul gastric
Recomandări ESMO 2007:
„Judecată prin prisma analizelor combinate, chimioterapia (CHT) pre- şi postoperatorie
cu regimul ECF creşte rata de rezecţie R0, supravieţuirea fără progresie şi
supravieţuirea generală la pacienţii cu adenocarcinoame gastrice sau eso-gastrice
(studiul european MAGIC). Pe baza acestui studiu, CHT perioperatorie cu regimuri tip
ECF poate fi considerată o alternativă la CHT-RT postoperatorie, la pacienţii cu
adenocarcinoame gastrice şi ale joncţiunii esogastrice rezecabile.
CCHT adjuvantă conferă un beneficiu minim de supravieţuire (III,C), deşi acesta nu a
fost demonstrat în studiile individuale. Deoarece toxicitatea CHT postoperatorii este
considerabilă, selecţia atentă a pacienţilor pentru acest tratament este obligatorie” [27].
Stadiul III
• chirurgia radicală – rezecţia curativă este rezervată pacienţilor fără extensie
ganglionară regională la momentul explorării chirurgicale;
• chimioterapia adjuvantă – recomandată;
• chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
Toţi pacienţii cu tumori rezecabile vor fi operaţi, 15% din aceştia putând fi vindecaţi
chirurgical, în special dacă extensia limfatică este minimă (< 7 ganglioni regionali).
Supravieţuirea generală în condiţiile aplicării tratamentelor actuale uni- şi multimodale
este însă scăzută.
Terapia cazurilor cu rezecţie incompletă/inoperabili rămâne paliativă.
Toţi pacienţii din stadiul III de boală vor fi consideraţi candidaţi potenţiali pentru
trialuri clinice.
Stadiul IV
• chirurgia radicală trebuie practicată ori de câte ori este posibil, urmată de CHT-RT;
• chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică.
Toţi pacienţii nou diagnosticaţi cu boală metastatică vor fi consideraţi candidaţi
potenţiali pentru participarea la studii clinice.

Recomandări ESMO 2005:
„Pacienţii cu CG stadiul IV pot fi luaţi în considerare pentru chimioterapie paliativă.
Sunt utilizate în general asocieri cu cisplatin, 5-fluorouracil cu sau fără antracicline
(ECF, ECF), iar la pacienţii vârstnici cu perturbări ale funcţie renale se poate administra
asocierea PLF sau monoterapia cu 5-fluorouracil.
Asocierea ECF: epirubicină 50 mg/m
2
, cisplatin 60 mg/m
2
şi 5-fluorouracil 200 mg/m
2
/zi
perfuzie continuă 21 zile, este unul dintre cele mai active regimuri actuale (II,A).
Pot fi luate în considerare regimuri alternative ce includ: oxaliplatin, irinotecan,
docetaxel şi fluoropirimidine orale (capecitabină, UFT)” [24].
Boala recidivată
• chimioterapia paliativă (FAP, ECF, PLF; 5-FU monoterapie);
• terapia laser endoscopică / electrocauterizarea (posibil utile în leziunile obstructive);
• radioterapia paliativă (combaterea hemoragiei, durerii şi obstrucţiei) [22,24].
Pacienţii selecţionaţi vor intra în trialuri clinice de fază I şi II cu noi agenţi citostatici.
193
CANCERELE DIGESTIVE
REZULTATE
Rezultatele terapeutice actuale în cancerul gastric rămân nesatisfăcătoare.
• Supravieţuirea la 5 ani în absenţa invaziei seroasei gastrice variază între 33-67%, dar
scade la valori de 15-20% în prezenţa acesteia. Prezenţa metastazelor ganglionare
reduce supravieţuirea de la 35-40% (No) la 10-15% (N+).
• În ciuda impactului pozitiv al CHT actual disponibile, prognosticul pacienţilor cu CG
avansate inoperabile este dramatic, cu o supravieţuire mediană de numai 7-10 luni în
majoritatea studiilor clinice. Deşi beneficiile quod ad vitam ale CHT ar putea fi mai
mari la anumiţi pacienţi, principiile tratamentului paliativ trebuie avute în vedere la
majoritatea acestora. În faţa acestor cazuri trebuie mereu reamintită definiţia OMS a
îngrijirii paliative: „totalitatea intervenţiilor care asigură calitatea vieţii pacientului şi
familiei sale în faţa problemelor asociate bolii ce ameninţă viaţa”.
• Este posibilă o ameliorare a rezultatelor prin utilizarea CHT şi RT externe
neoadjuvante, a CHT postoperatorii în formele rezecabile şi a noilor citostatice.
URMĂRIRE
Deşi nu există actual standarde de supraveghere a pacienţilor cu CG după tratamentul
chirurgical, efectuarea anamnezei şi examenului clinic la fiecare 4 luni timp de un an,
apoi la 6 luni timp de 2 ani şi ulterior anual, pare rezonabilă. Vor fi solicitate examene
paraclinice şi imagistice numai când sunt sugerate de prezenţa unor simptome clinice.
Deficitul de vitamină B
12
se poate dezvolta la majoritatea pacienţilor cu gastrectomie
totală şi la 20% dintre cei cu gastrectomie subtotală, la un interval de 4-10 ani.
Suplimentarea de vitamină B
12
se face cu doze de 1000 µg intramuscular lunar [18].
Urmărirea pacienţilor după rezecţia gastrică completă presupune inclusiv evaluarea
probelor hepatice, determinarea CEA şi radiografia toracică.

Recomandări ESMO 2005:
„Nu există nici o dovadă că urmărirea intensivă, regulată după terapia iniţială
ameliorează rezultatele. În majoritatea cazurilor se recomandă efectuarea vizitelor în
funcţie de simptome (grad de recomandare D). În caz de apariţie a simptomelor de
recidivă se va recomanda un examen fizic şi teste sangvine. Investigaţiile radiologice
trebuie luate în considerare la pacienţii candidaţi pentru chimioterapie paliativă” [25].

Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195.
2. Pister PWT, Kelsen DP, Powell SM, et al. Cancer of the stomach. În: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:909-944.
3. Ungureanu G, Miron L. Cancerul gastric şi duodenal. În: Ungureanu G, Covic M, eds. Terapeutica
medicală. Iaşi: Editura Polirom, 2000:251-260.
4. Fine G, Chan K. Alimentary tract. În: Kissane JM, ed. Anderson's pathology. 8th ed. Saint Louis: CV
Mosby, 1985:1055-1095.
5. Maehara Y, Sakaguchi Y, Moriguchi S, et al. Signet ring cell carcinoma of the stomach. Cancer 1992;
69(7):1645-1650.
6. Gunderson LL, Donohue JH, Alberts SR. Cancer of the stomach. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology.
3th ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1819-1862.
7. Robustelli della Cuna G, Bondadonna G. Neoplasie dell’ aparato dirigente. În: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:954-969.
194
Cancerul gastric
8. Bonin SR, Roderich E, Scwartz RE. Gastric cancer. În: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 7th ed. New York: CMP, 2004:259-271.
9. American Joint Committee on Cancer. Stomach. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:99-106.
10. Miron L. Cancerul gastric. În: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iaşi: Editura
Tehnopress, 2003:125-130.
11. Miron L. Cancerul gastric. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi practică.
Iaşi: Editura Kalos, 2005:182-217.
12. Saif MW. Gastric cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical
oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:73-90.
13. Hundahl SA, Macdonald JS, Smalley SR. Stomach.. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology -
an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:680-703.
14. Brennan MF, Karpeh MS Jr. Surgery for gastric cancer: the American view. Semin Oncol 1996;
23(3):352-9.
15. Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year
survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann
Surg 1999;230(2):170-8.
16. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery
alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345(10):725-
730.
17. Kelsen DP. Postoperative adjuvant chemoradiation therapy for patients with resected gastric cancer:
Intergroup 116. J Clin Oncol 2000;18(suppl.21):32S-40S.
18. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott. Williams & Wilkins, 2003:231-293.
19. Bugat R. The treatment of gastric cancer. State of the art and new drugs. În: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). Paris, 2004:22-23.
20. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without
preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002;
359(9319):1727-1733.
21. National Comprehensive Cancer Network. Gastric cancer. În: NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology, June 2006. www.nccn.org
22. Starling N, Cunningham D. The role of systemic therapy for localised gastric cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x115-x121.
23. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systemic review
and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-2909.
24. Cunningham D, Jost LM, Purkalne G, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of gastric cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i22-i24.
25. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:263-289.
26. Mahtani RL, Rodger JW, Macdonald JS. Gastric cancer: adjuvant therapy. In: Macdonald JS, ed.
Advances in the management of gastric cancer. New York: COAB CMP Oncology, 2006:35-53.
27. Cunningham D. Gastric cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, tratment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii17-ii18.
28. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and
cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastro-
esophageal cancer adenocarcinoma: The V-225 Study Group. J Clin Oncol 2007;25(22):3205-3209.

195
CANCERELE DIGESTIVE
196
Cancerele intestinului subţire
EPIDEMIOLOGIE
Tumorile intestinului subţire reprezintă 1-2% din toate neoplaziile gastro-intestinale.
Factorii de risc pentru cancerul intestinului sunt:
• sindromul Peutz-Jeghers (transformare malignă 2-3%);
• sindromul Gardner;
• boala Crohn;
• neurofibromatoza [1].
HISTOLOGIE
Marea majoritate a neoplaziilor intestinale este reprezentată de tumorile benigne (35%),
restul cazurilor fiind adenocarcinoame (> 50%), limfoame (22%), tumori carcinoide
(11%) şi sarcoame (7%).
Tumorile maligne se distribuie la nivel duodenal (25%), jejunal (27%) şi ileal (48%).
Adenocarcinoamele reprezintă majoritatea tumorilor maligne ale intestinului subţire,
mai ales duodenale (35%) – supraampular/periampular/subampular – şi jejunale (39%).
Tumorile carcinoide ale intestinului subţire sunt privite ca o entitate separată (prezentată
în capitolul “Tumori endocrine”) [2].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic sunt:
• masă abdominală palpabilă;
• semne de ocluzie intestinală;
• durere abdominală persistentă;
• hemoragii oculte în materiile fecale / hemoragie digestivă de origine neclară [3].
Diagnosticul paraclinic este dificil, în absenţa semnelor radiologice de ocluzie
intestinală, mai ales pentru tumorile primare jejunale sau ileale.
STADIALIZARE
Stadializarea carcinoamelor de intestin subţire se face conform sistemului TNM UICC
1997, care a rămas nemodificat în ediţia a 6-a TNM AJCC/UICC 2002 [4].

TABEL 6-7. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 a carcinoamelor de intestin subţire

T (tumora primară)
Tx tumora primitivă nu este definită
To fără evidenţa tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora invadează lamina proprie sau submucoasa
T2 tumora invadează musculara proprie
T3 tumora depăşeşte musculara proprie, sau invadează submucoasa, sau trece în ţesutul
perimuscular, neperitonealizat (mezenter/ retroperitoneu, cu extensie ≤2 cm)
T4 tumora perforează peritoneul visceral, invadează direct alte organe sau ţesuturi
(inclusiv ansele intestinului subţire), mezenterul, retroperitoneul (>2 cm), peretele
abdominal (pe cale seroasă) sau duodenul, inclusiv invazia pancreasului
Cancerele intestinului subţire
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii limfatici regionali nu sunt definiţi
No absenţa metastazelor în ganglionii regionali
N1 metastaze la nivelul ganglionilor regionali

M (metastazele la distanţă)
Mo absenţa metastazelor la distanţă
M1 prezenţa metastazelor la distanţă

pTNM Clasificarea patologică
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic după limfadenectomia regională trebuie să cuprindă ≥10 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-4 No Mo
Stadiul III orice T N1 Mo
Stadiul IV orice T orice N M1

PROGNOSTIC
Majoritatea cancerelor de intestin subţire sunt diagnosticate în faze avansate de boală,
datorită simptomatologiei nespecifice. În general, prognosticul nu este favorabil: după
extirparea chirurgicală completă, supravieţuirea globală la 5 ani este de 25%.
• Stadiul bolii este cel mai important factor predictiv pentru supravieţuire în
adenocarcinoamele intestinului subţire; alţi factori prognostici adverşi sunt vârsta
(mai mare de 75 ani) şi localizarea duodenală. Supravieţuirea generală la 5 ani este
de 20% (65%, 48%, 35% şi 4% pentru stadiile I, II, III, şi respectiv IV) [5].
• În limfoamele intestinului subţire, tratamentul multimodal asigură o supravieţuire
globală la 5 ani de 50%.
• În general, leiomiosarcomul prezintă un prognostic mai favorabil decât
adenocarcinomul, după chirurgia cu intenţie curativă supravieţuirea la 5 ani fiind de
50-75%. În cazul rezecţiilor paliative, supravieţuirea la 5 ani este de 25%.
• Carcinoidele intestinului subţire tind să prezinte o evoluţie clinică indolentă. Acestea
rămân localizate la nivelul intestinului subţire, speranţa de viaţă fiind asemănătoare
cu cea a populaţiei generale. Extensia la ganglionii regionali în cazul tumorilor
complet rezecabile comportă o supravieţuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din
pacienţii cu tumori nerezecabile şi circa 30% din pacienţii cu diseminări hepatice
sunt în viaţă la 5 ani. Odată cu apariţia sindromului carcinoid, durata medie de
supravieţuire este de circa 3 ani [7].
EVOLUŢIE
Adenocarcinoamele intestinului subţire metastazează în ganglionii regionali şi ulterior
în ficat, plămân şi os. Sarcoamele diseminează hematogen la nivel pulmonar, hepatic şi,
mai rar, în ganglionii limfatici regionali.
Complicaţiile mai frecvente sunt: ocluzia, invaginaţia, perforaţia intestinală şi
hemoragia. Sindromul carcinoid comportă apariţia unor episoade paroxistice de: astm
bronşic, fenomene vasomotorii şi tulburări acute de tranzit [6].
197
CANCERELE DIGESTIVE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Prima opţiune terapeutică este rezecţia chirurgicală, când aceasta este posibilă.
Chimioterapia (CHT) se administrează fără rezultate semnificative; radioterapia (RT) nu
este utilizată în general.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezintă tratamentul de elecţie şi presupune rezecţia segmentară cu margini
largi a intestinului (> 10 cm proximal şi distal), cu ablaţia ganglionilor regionali şi a
mezenterului adiacent.
• În neoplaziile duodenale, se practică duodeno-cefalopancreatectomia.
• În localizarea ampulară se practică o intervenţie care să conserve pilorul, pentru a
menţine activitatea funcţională a stomacului.
• Rolul chirurgiei „de citoreducţie tumorală” (debulking) în formele local avansate de
cancere intestinale rămâne controversat.
• În prezenţa metastazelor hepatice, după rezecţia tumorii primare se poate recurge la
metastazectomie, luând în consideraţie posibilitatea ameliorării simptomelor (scop
paliativ) şi eventual prelungirea supravieţuirii.
Ca şi în alte neoplazii gastro-intestinale, chirurgia reprezintă modalitatea principală de
tratament şi ratele de vindecare sunt proporţionale cu posibilitatea de rezecţie completă.
Supravieţuirea generală la 5 ani în tumorile complet rezecate este de numai 20%. Ratele
de supravieţuire la 5 ani la pacienţii cu leiomiosarcom (cea mai frecventă formă de
sarcom primar a intestinului subţire) rezecat sunt de aproximativ 50% [7].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) are indicaţii clare (limitate) doar în limfoamele intestinului subţire.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
• Experienţa utilizării chimioterapiei în adenocarcinoamele intestinului subţire este
redusă, motiv pentru care se preferă aplicarea principiilor valabile în tratamentul
cancerelor de colon. În general, rezultatele sunt însă dezamăgitoare.
− Cele mai utilizate citostatice sunt 5-fluorouracil (5-FU) şi mitomicina C, ce au demonstrat
un nivel cert, deşi modest, de activitate.
− Asocierea la 5-FU a doxorubicinei, BCNU sau ciclofosfamidei nu a demonstrat o ameliorare
substanţială a rezultatelor.
• Chimioterapia adjuvantă nu se poate recomanda în adenocarcinoamele intestinului
subţire pe baza datelor obiective actuale.
• Chimioterapia adjuvantă este indicată în cazul limfoamelor intestinale cu următorii
factori de risc nefavorabili prezenţi:
− histologia de limfom de înaltă agresivitate (cu celule mari);
− masă abdominală de mari dimensiuni (diametru > 7 cm);
− stadiul avansat în clasificarea Ann Arbor.
Se utilizează asociaţiile chimioterapice utilizate în limfoamele maligne cu debut
ganglionar (a se vedea capitolul „Limfoame maligne non-hodgkiniene”), cu supra-
vieţuiri la 5 ani între 40-50%.
• Nici în cazul leiomiosarcoamelor intestinale chimioterapia nu întruneşte suficiente
argumente de eficacitate spre a fi recomandată de rutină.
198
Cancerele intestinului subţire
• Chimioterapia se recomandă în cazul tumorilor carcinoide în fază avansată,
nerezecabile, în prezenţa a cel puţin 4 elemente:
− afectare hepatică funcţională prin progresia bolii;
− tumora cu creştere rapidă;
− prezenţa de semne prognostice nefavorabile;
− excreţiei urinare de 5-HIAA mai mare de 150mg/zi.
Asociaţia citostatică cea mai eficace include: streptozocin, 5-FU, ± antraciclină.
Eficacitatea terapiei cu IFN-α recombinat este redusă (RR < 20%), dar este în măsură să
controleze satisfăcător (40-50% cazuri) simptomatologia (diaree şi flush cutanat) şi să
reducă chiar şi secreţia urinară de 5-HIAA [8].
STRATEGIA TERAPEUTICĂ
Opţiunile standard de tratament în neoplaziile intestinului subţire variază în funcţie de
stadiu şi de histologia tumorii.
Adenocarcinoame
Tumori de mici dimensiuni (rezecabile)
• Opţiunea standard este rezecţia chirurgicală radicală.
Tumori nerezecabile / metastatice
Se optează pentru:
• by-pass chirurgical al leziunii obstructive;
• radioterapie (RT) paliativă;
• tehnicile de radio-chimioterapie concomitentă (CHT cu rol de radiosensibilizare) – în
curs de evaluare;
• testarea de noi citostatice (ex. derivaţii de camptotecin) în studii de fază I şi II – în
boala metastatică.
Leiomiosarcoame
• Opţiunile terapeutice sunt identice cu cele aplicabile în adenocarcinoame.
În faţa histologiei de leiomiosarcom intestinal se va avea în vedere şi posibilitatea
diagnosticului de tumoră gastro-intestinală stromală (TGIS), motiv pentru care trebuie
solicitat un examen imunohistochimic pentru depistarea expresiei proteinei c-Kit.
Limfoame
Tumori localizate la peretele intestinal (IE)
Opţiunile terapeutice standard sunt:
• rezecţia chirurgicală singură cu prelevarea a minimum 12 ganglioni şi examen
histologic extemporaneu;
• dacă ganglionii sunt negativi (No) se poate recomanda chimioterapia opţional;
• în cazul extensiei bolii la ganglionii regionali (N+), CHT este tratamentul de elecţie.
Tumori avansate nerezecabile
Se recomandă:
• polichimioterapie;
• RT – ar putea reduce riscul recidivelor în patul tumoral.
199
CANCERELE DIGESTIVE
Tumori gastro-intestinale stromale (TGIS)
Tumori rezecabile
Tratamentul standard este chirurgia radicală:
• rezecţie intestinală segmentară, cu excizia în bloc a oricărei structuri aderente, dar
fără excizia extensivă a mezenterului (deoarece nu se cunoaşte riscul de metastazare
ganglionară)
Tumori nerezecabile / metastatice
Se pot avea în vedere următoarele opţiuni terapeutice:
• by-pass chirurgical (paliativ) al leziunilor obstructive / nerezecabile;
• rezecţie paliativă;
• RT paliativă;
• CHT paliativă;
• imatinib mesilat – în TGIS metastatice (a se vedea capitolul „Tumori gastro-
intestinale stromale”).
Boala recidivată
În boala recidivată local se poate recomanda:
• chirurgia;
• RT paliativă;
• CHT paliativă:
− în adenocarcinoamele sau TGIS de intestin subţire recidivate nu există o chimioterapie
considerată eficace.
− în limfoamele recidivate, chimioterapia rămâne tratamentul principal.
• includerea în studii clinice care să evalueze noi modalităţi terapeutice precum
chimio-radioterapia [6].

Bibliografie
1. Zeh H III. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1035-48.
2. Serour F, Dona G, Birkenfeld S, et al. Primary neoplasms of the small bowel. J Surg Oncol 1992;
49(1):29-34.
3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’ apparecchio dirigente. În: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. Milano: Masson, 1999:907-913.
4. American Joint Committee on Cancer. Small intestine. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002:107-112.
5. Rose DM, Hochwald SN, Klimstra DS, et al. Primary duodenal adenocarcinoma: a ten-year experience
with 79 patients. J Am Coll Surg 1996;183(2):89-96.
6. North JH, Pack MS. Malignant tumors of the small intestine: a review of 144 cases. Am Surg 2000;
66(1):46-51.
7. Coit DG. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1204-
1216.
8. Donohue JH. Adenocarcinoma and other small intestinal malignancies. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:733- 745.
9. National Comprehensive Cancer Network. Small Intestine Cancer. In: NCCN Clinical practice guidelines
in oncology, January 2007. www.nccn.org
10. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 269-270.

200
Tumorile gastro-intestinale stromale
201
Tumorile gastro-intestinale stromale

Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) sunt cele mai frecvente tumori
mezenchimale care survin la nivelul aparatului digestiv (80%), reprezentând circa 5%
din toate sarcoamele de părţi moi, dar numai 3% din tumorile gastrointestinale. Înainte
de apariţia imunohistochimiei, majoritatea sarcoamelor cu celule fusiforme ale tubului
digestiv erau clasificate ca leiomioame sau leiomiosarcoame (datorită similitudinii
histologice cu muşchiul neted) şi, ocazional, ca tumori neurogene [1].
Iniţial, termenul de TGIS a fost unul pur descriptiv, dezvoltat în 1983 de către Mazur şi
Clark pentru a defini neoplasmele gastrointestinale non-epiteliale care nu prezentau
trăsături imunohistochimice de celule Schwann şi nici caracteristici ultrastructurale
specifice muşchiului neted [2].
EPIDEMIOLOGIE
Epidemiologia TGIS este incomplet cunoscută. Incidenţa este de aproximativ 11-15
cazuri/milion locuitori/an, cu o prevalenţă de 10-20 cazuri la un milion de locuitori.
La momentul prezentării, majoritatea pacienţilor cu TGIS sunt în decada a cincea sau a
şasea de viaţă, rareori, unele TGIS sunt diagnosticate la pacienţii cu vârste mai mici de
40 ani (vârsta medie 66-69 ani).
Nu este demonstrată nici o relaţie de: rasă, etnie, ocupaţie sau distribuţie geografică, dar
există o discretă predominenţă masculină [3].
HISTOLOGIE
TGIS sunt tumori cu celularitate moderată sau bogată, morfologic heterogene, de la
aspectul cu celule fusiforme (spindle-cell) la tipul epitelioid şi variate forme mixte:
• forma fusiformă (70-80%):
− celule alungite cu nucleu aplatizat şi citoplasmă bazofilă sau eozinofilă;
− pot simula tumori de muşchi neted sau tumori de teacă neurală;
− pot prezenta vascularizaţie bogată, hemoragii, hialinizare sau degenerescenţă mixoidă.
• forma epitelioidă (20-30%):
− celule rotunde sau poligonale cu nuclei rotunzi centrali sau excentrici; acestea pot prezenta
mitoze dar tipic prezintă o evoluţie mai benignă spre deosebire de varianta cu celule
fusiforme [4].
Majoritatea TGIS se dezvoltă din tunica externă musculară şi din acest motiv sunt
predominant exofitice (se dezvoltă de-a lungul peretelui intestinal, protuzând în
cavitatea abdominală). În tumorile mici, mucoasa suprajacentă este frecvent intactă, dar
ulcerarea poate apare în cele mari, agresive.
Agresivitatea TGIS a fost subestimată. Circa 50% din TGIS sunt metastatice sau
clasificate cu „risc crescut” la momentul diagnosticului [8].
Invazia organelor de vecinătate poate fi semnalată în 1/3 din cazuri. Metastazele sunt
frecvente şi pot fi observate în 50% din cazuri. Ficatul este cel mai frecvent afectat
(65%), urmat de peritoneu (21%). Metastazele în ganglionii limfatici, pulmonare şi
osoase sunt considerate rare [10].
Majoritatea pacienţilor dezvoltă recidive după rezecţia chirurgicală completă. Sediile
cele mai frecvente de recidivă sunt ficatul şi peritoneul [5].
CANCERELE DIGESTIVE
Biologie moleculară
TGIS definesc un grup distinct de tumori gastrointestinale cu originea în celulele
interstiţiale Cajal (CIC), care acţionează ca reglatoare ale peristaltismului intestinal (rol
de pace-maker). CIC exprimă în mod normal c-Kit (CD117) – receptor tirozinkinazic
tip III pentru factorul de creştere al celulei stem (SCF).
• Aproximativ 95% din TGIS prezintă coloraţie pozitivă pentru c-Kit (CD117), care
reprezintă cea mai bine definită caracteristică imunoreactivă a TGIS şi le diferenţiază
de tumorile cu origine reală în muşchiul neted (ex. leiomioame şi leiomiosarcoame)
şi de cele derivate din creasta neurală (ex. schwanoame şi neurofibroame) [6].
c-Kit este o glicoproteină membranară care serveşte ca receptor pentru SCF şi prezintă activitate
tirozinkinazică, corelată cu expresia receptorului de creştere a plachetelor (PDGF), factorul de
stimulare a macrofagelor şi ligandul FLT3. Funcţia c-Kit este critică pentru funcţionarea CIC şi a
precursorului celulelor hematopoietice, mastocitelor şi celulelor germinale. SCF este responsabil
pentru promovarea creşterii tumorale şi prevenirea morţii celulare în multe din aceste neoplasme.
Imunocoloraţia poate fi pozitivă şi pentru alţi markeri: Bcl-2 (80%), CD34 (70%), actina specifică
musculară (50%), actina muşchiului neted (35%), proteina neurală S-100 (10%) şi desmina (5%).
• Totuşi, şi alte tumori maligne (melanoamele maligne, seminoamele, sarcoamele şi
unele leucemii) pot exprima CD117. Din fericire, distincţia dintre TGIS şi acestea
poate fi efectuată pe criterii histologice [7].
• TGIS sunt caracterizate şi prin mutaţii la nivelul genei c-Kit, localizată pe braţul lung
al cromozomului 4 (4q11-q12), care codifică un receptor tirozinkinazic implicat în
transducerea semnalului biologic la nivel extracelular. Proto-oncogena c-KIT
prezintă un rol în dezvoltarea hematopoiezei normale, ca şi în migrarea celulelor
stem, fiind exprimată pe mastocitele umane, celulele mieloide, melanocite, celulele
epiteliale mamare şi CIC normale.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
TGIS pot surveni în orice parte a tubului digestiv, cel mai frecvent în stomac (> 70%) şi
intestinul subţire (20-30%), dar pot apare şi la nivelul rectului (5%), esofagului (2%) şi
în localizări variate (5%) precum: vezica biliară, pancreas, mezenter, epiplon şi
retroperitoneu. Manifestările clinice sunt foarte variabile, depinzând de localizare şi de
dimensiunea tumorii.
• Frecvent, TGIS de dimensiuni reduse (obişnuit asimptomatice, datorită originii
submucoase şi tendinţei de creştere exofitice) sunt diagnosticate ocazional, în cursul
unei explorări imagistice, endoscopice sau al unei intervenţii chirurgicale.
• Dimensiunile tumorilor sunt în general situate între 2 şi 30 cm la momentul
diagnosticului. Cele mai frecvente simptome sunt: hemoragia digestivă acută
(ulceraţii mucoase sau ruptură tumorală [25%]), anemia (hemoragii oculte), senzaţia
de disconfort, plenitudine sau durerea abdominală; o masă abdominală palpabilă se
poate întâlni la unii pacienţi. Localizarea submucoasă poate determina obstrucţie sau
perforaţie, în special în localizările esofagiene sau de intestin subţire. Tumorile
esofagiene se pot prezenta cu disfagie, iar cele care survin în duoden se pot asocia cu
compresiunea capului pancreatic cu febră şi icterul. TGIS rectale se pot asocia cu
simptom de efect de masă precum: disuria, flux urinar întrerupt datorat invaziei
vezicii urinare [10].
202
Tumorile gastro-intestinale stromale
Investigaţii imagistice
Pentru evaluarea TGIS sunt disponibile mai multe metode imagistice ce includ:
ecografia abdominală, examenul computer tomografic (CT), imagistica în rezonanţă
magnetică (IRM) şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET).
• Examenul CT este de elecţie în evaluarea TGIS, fiind accesibil şi cu acurateţe
crescută (particular pentru metastazele hepatice). Poate furniza informaţii utile pentru
diferenţierea TGIS de limfoame şi tumorile epiteliale gastrointestinale, şi pentru
diagnosticul ocluziei intestinale (30% din TGIS). Ocazional, pot fi detectate prin CT
tumorile intestinale mici; poate, de asemenea, ghida biopsia transparietală. Odată cu
introducerea noilor terapii moleculare, examenul CT are un rol important în
evaluarea răspunsului la tratament şi a recidivelor în TGIS [8,11].
Diagnostic diferenţial
Deoarece TGIS prezintă un spectru morfologic relativ mare, diagnosticul diferenţial
include un număr de tumori mezenchimale, neurale şi neuroendocrine ce pot apărea în
abdomen: leiomioame, leiomiosarcoame, schwanoame, tumori solitare fibroase, tumori
mioblastice inflamatorii, fibromatoză, sarcom sinovial, tumori neuroendocrine
pancreatice (carcinoide şi insulare), tumori de glomus gastric, mezoteliom malign,
angiosarcom carcinom sarcomatoid.
• Fibromatoza şi leiomiosarcomul sunt entităţile clinico-patologice cel mai frecvent
confundate cu TGIS.
Succesul recent în tratamentul TGIS cu imatinib mesilat (Glivec
®
) a deschis o nouă
prioritate în a efectua acest diagnostic cu acurateţe [9].
PROGNOSTIC
Majoritatea TGIS prezintă un potenţial malign incert. Aprecierea riscului de recidivă
este importantă, deoarece se va pune problema unui tratament adjuvant.
Progresia acestor tumori urmează o evoluţie caracteristică, care include recidiva la
nivelul rezecţiei, diseminarea intra-abdominală sau seroasă şi dezvoltarea metastazelor
hepatice. Se menţionează că şi în TGIS cu risc scăzut, recidivele se pot întâlni chiar şi
după 20 ani. Din acest motiv, majoritatea experţilor nu consideră TGIS ca entităţi cu
adevărat benigne [11,12].
• Vârsta, indexul mitotic şi mărimea tumorii primare (< 5 cm vs. > 5 cm) sunt factori
prognostici independenţi.
− Supravieţuirea la 5 ani este de 20% în tumorile cu diametru > 10 cm şi de aproximativ 60%
în cele cu diametru < 5 cm. Tumorile de dimensiuni mici (< 1cm) descoperite incidental
sunt aproape invariabil benigne [10].
− Tumorile cu activitate mitotică crescută (> 50 de mitoze pe câmpul microscopic de înaltă
rezoluţie) sunt considerate agresive, cu potenţial crescut de malignitate.
• Pacienţii cu ruptura tumorii în cavitatea abdominală înainte sau în timpul chirurgiei
prezintă un risc foarte crescut de recidivă [12].
• Aneuploidia este un factor prognostic negativ pentru TGIS, dar analiza prin
citometria de flux nu este utilizată în practica diagnostică curentă.
• O altă trăsătură prognostică este localizarea tumorală.
− Mai multe studii au demonstrat că tumorile cu localizare primară gastrică prezintă un
prognostic mai bun decât cele localizate la nivelul intestinului subţire sau rectului.
203
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-8. Evaluarea riscului de recidivă în TGIS rezecabile [12]

Categoria de risc Mărime T Indice mitotic
Risc foarte redus < 2 cm < 5/50 CRI
Risc scăzut 2-5 cm < 5/50 CRI
Risc intermediar < 5 cm 6-10/50 CRI
5-10 cm < 10/50 CRI
Risc crescut > 5 cm > 5/50 CRI
> 10 cm orice rată mitotică
orice dimensiune > 10/50 CRI
CRI - per câmp microscopic de rezoluţie înaltă

TABEL 6-9. Factorii prognostici pentru TGIS localizate [12,23]

Prognostic Favorabil Intermediar Nefavorabil
Tipul histologic fusiform epiteloid mixt
Mitoze CRI <3 3-15 >15
Tipul mutaţiei Kit missens exon 11 deleţii, inserţii exon 11 mutaţii exon 9 sau 13
Mărimea tumorii <5 cm 5-10 cm >10 cm
Sex feminin – masculin
CRI - per câmp microscopic de rezoluţie înaltă
PRINCIPII DE TRATAMENT
În general, tratamentul optim pentru TGIS este chirurgia; formele nerezecabile şi
metastatice prezintă un prognostic nefavorabil, cu o supravieţuire mediană de 12 luni şi
un răspuns slab la chimioterapia uzuală a sarcoamele de părţi moi [13].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
• Chirurgia reprezintă principala terapie la pacienţii cu TGIS primare, localizate, al
cărei scop principal este rezecţia tumorală totală.
Pentru TGIS rezecabile, confirmarea histologică preoperatorie nu este necesară (risc
crescut de ruptură, hemoragie sau diseminare).
Din aceleaşi motive, tumora trebuie înlăturată chirurgical în bloc (margini de rezecţie în
ţesut sănătos). Limfadenectomia extinsă nu este necesară de rutină, deoarece
metastazele ganglionare sunt rare.
• Rezultatele sunt relativ bune pentru pacienţii cu tumori cu risc scăzut sau
intermediar, dar recidiva este aproape inevitabilă (80-90% din cazuri), chiar după
rezecţia completă, în cazul tumorilor de risc crescut; supravieţuirea la 5 ani în aceste
cazuri este de 54%.
Datorită evoluţiei imprevizibile postoperatorii este necesară urmărirea prin metode
imagistice pentru depistarea precoce a recidivei, ceea ce asigură un beneficiu de
supravieţuire.
Deşi majoritatea recidivelor survin în primii 2 ani de la rezecţie, în tumorile cu index
mitotic scăzut metastazarea poate surveni şi după 10 ani. Recidiva este mai frecventă la
nivel local şi peritoneal, şi este frecvent asociată cu metastaze hepatice (şi uneori
peritoneale, spre deosebire de majoritatea sarcoamelor de părţi moi, care metastazează
la nivel pulmonar).
• Pacienţii cu recidive prezintă prognostic nefavorabil. Tratamentul recidivei prin
chirurgie, embolizare arterială sau iradiere este ineficace [14].
204
Tumorile gastro-intestinale stromale
Tratamentul loco-regional: (Chemo)embolizarea arterială hepatică
• Embolizarea arterială hepatică sau chemoembolizarea (CHEAT) reprezintă o formă
atractivă de paliaţie la pacienţii cu TGIS metastazate hepatic.
Ocluzia arterială este eficace, deoarece tumora este hipervascularizată. Nu este clar dacă
rezultatele CHEAT sunt datorate ameliorării concentraţiei locale a citostaticului sau
întreruperii vascularizaţiei tumorale [10].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
• Eficacitatea radioterapiei (RT) în TGIS nu a fost probată.
Deşi RT este esenţială în terapia locală a sarcoamelor de părţi moi ale extremităţilor, în
TGIS rolul acesteia este minim datorită potenţialului toxic pentru ţesuturile
înconjurătoare şi necesităţii iradierii pe câmpuri mari.
RT poate fi utilizată ocazional pentru paliaţia simptomelor TGIS, cum ar fi hemoragia la
nivelul recidivei tumorale peritoneale.
La pacienţii cu boală recidivată local sau diseminată, rezultatele terapiei chirurgicale
secundare şi ale RT determină rezultate uniform nefavorabile [3,6].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
• Chimioterapia (CHT) convenţională prezintă o utilitate minimă în tratamentul TGIS
primare sau recidivate [1,2,7].
Este dificil a se evalua răspunsul TGIS la CHT convenţională. Analiza studiilor istorice
publicate a demonstrat rate de răspuns reduse (0-15%) la o varietate de agenţi citostatici
clasici activi în sarcoamele de părţi moi (ex. doxorubicin, ifosfamidă).
Tradiţional, standardul de îngrijire după rezecţia completă a tumorii primare este
observaţia simplă, fără tratament adjuvant: aceasta reflectă în fapt ineficacitatea CHT
convenţionale. Cu această strategie, în TGIS localizate, supravieţuirea la 1 şi 3 ani a fost
de 90% şi, respectiv de 58% [14].
Chimioterapia intraperitoneală
• O strategie terapeutică incluzând citoreducţia peritoneală şi CHT intraperitoneală cu
cisplatin şi doxorubicin a fost preconizată de unii clinicieni.
• Deoarece metastazele peritoneale ale TGIS sunt superficiale, CHT intraperitoneală
cu mitoxantron după citoreducţia chirurgicală este sigură şi fezabilă. Toxicitatea a
fost redusă şi timpul de supravieţuire a crescut de la 8 la 21 luni. Astăzi, CHT
intraperitoneală este rezervată pacienţilor cu tumori rezistente la imatinib [11].
Tratamentul sistemic: Noile terapii moleculare
Dezvoltarea inhibitorilor de tirozinkinază a schimbat tratamentul TGIS nerezecabile.
• Imatinib mesilat (STI571, Glivec
®
) un inhibitor al diferite tirozinkinaze, incluzând
BCR/ABL, c-Kit şi receptorului factorului de creştere plachetar (PDGF-R). Inhibiţia
BCR/ABL explică activitatea spectaculoasă a imatinib în leucemia mieloidă cronică
(LMC), în timp ce inhibiţia c-Kit explică activitatea în TGIS [15].
Experienţa privind utilizarea imatinib este foarte recentă. Imatinib a fost aprobat în mai
2001 pentru tratamentul LMC rezistente la terapia cu interferon, şi în februarie 2002
pentru TGIS metastatice [16].
În prezent, imatinib mesilat este considerat tratamentul standard pentru formele
avansate, inoperabile şi metastatice de TGIS.
205
CANCERELE DIGESTIVE
Doza optimă de imatinib nu este standardizată dar, uzual, doza de atac variază între 400
şi 1000 mg/zi. Este bine cunoscut că doza optimă variază de la pacient la pacient şi până
ce vor fi disponibile alte date se începe cu doza de 400 mg/zi P.O.; la pacienţii în
progresie, doza se poate creşte la 600-800 mg. Nu este clar dacă dozele mai mari oferă o
eficacitate superioară.
Durata optimă a tratamentului nu a fost încă stabilită, dar se recomandă continuarea
administrării până la progresia bolii.
Ratele de răspuns (RR) variază între 51-75% şi rata generală de control al tumorii este >
90%. Aproximativ 65-70% din pacienţi obţin un răspuns parţial şi alţi 15-20% aspect de
boală stabilă. Durata mediană a răspunsului este de 12-15 săptămâni. Unele TGIS
reacţionează lent şi obţinerea unui răspuns parţial poate dura şi 1 an. Numai 5% din
pacienţii cu TGIS obţin un răspuns complet [13].
Sunt în curs noi studii privind rolul imatinib mesilat ca tratament adjuvant sau
neoadjuvant. Tratamentul adjuvant cu imatinib este eficace în boala minimă reziduală,
dar nu şi în boala local avansată [16,17].
În TGIS metastatic, rezecţia chirurgicală completă urmată de tratament cu imatinib nu
aduce beneficii suplimentare faţă de tratamentul cu imatinib de primă linie singur
(studiul BFR14, ASCO 2006).
Efectele adverse principale ale imatinib (tratabile la majoritatea pacienţilor) sunt:
• astenie moderată;
• dureri abdominale;
• rash;
• diaree;
• edem periorbitar;
• crampe musculare intermitente;
• hemoragiile gastro-intestinale intermitente (comunicate la câţiva pacienţi) sunt
asociate cu sinteza masivă de factor de necroză tumoral (TNFα) indusă de acest
agent [18].
Fenomenul de instalare a rezistenţei la imatinib reprezintă principalul obstacol al
tratamentului. Rezistenţa primară este definită ca progresia (în general multifocală) în
primele 6 luni de terapie cu imatinib; aceste tumori prezintă mutaţii în exonul 9 al Kit,
sau c-Kit wild type, sau mutaţii la nivelul PDGFRα. Rezistenţa secundară este definită
ca progresia care survine după 6 luni de tratament cu imatinib şi cunoaşte două tipuri:
parţială şi multifocală.
Aproximativ 12-14% dintre pacienţi manifestă rezistenţă primară la imatinib, peste 40%
dezvoltă rezistenţă secundară în decurs de circa 2 ani, iar o proporţie redusă de pacienţi
nu tolerează terapia iniţială cu imatinib [19,20].
Studii preliminare sugerează următoarele 4 mecanisme de rezistenţă la imatinib, după
modelul LMC:
− achiziţia unor mutaţii punctiforme la nivelul genei c-Kit sau PDGF;
− amplificarea genomică a c-Kit;
− supraexpresia kinazei;
− activarea unei căi alternative (necunoscută încă) cu pierderea supraexpresiei c-Kit şi
rezistenţă funcţională în tumorile iniţial sensibile la imatinib [21].
La pacienţii cu TGIS multifocale în progresie după imatinib sunt testate noi terapii
pentru a combate mecanismele rezistenţei moleculare.
206
Tumorile gastro-intestinale stromale
• Inhibitorul kinazic cu ţintă multiplă sunitinib (SU11248, Sutent
®
) este actual testat în
studii de fază III, fiind activ într-o varietate de TGIS cu mutaţii dobândite, rezistente
la imatinib.
Un studiu de fază II privind utilizarea sunitinib la pacienţii cu TGIS rezistente la
imatinib a determinat remisiune parţială la 8% din pacienţi şi aspecte de boală staţionară
pe o perioadă > 6 luni la 37% din pacienţi.
Sunitinib este asociat cu eficacitate semnificativă şi tolerabilitate acceptabilă la pacienţii
cu TGIS rezistenţi sau intoleranţi la imatinib. Totuşi, nu pare să aibă o acţiune
inhibitorie eficace la pacienţii cu TGIS recidivate, cu mutaţii genice ale c-Kit la nivelul
exonului 11 [22].
• Alte medicaţii în studiu vizează mecanismele de semnal biologic intracelular, precum
calea rapamycinei, prin administrarea combinaţiei RAD001 + imatinib (la pacienţii
cu TGIS cu progresie documentată după imatinib în monoterapie), şi PKC 412.
• Alte asociaţii sunt în curs de evaluare.
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Boala localizată
• excizia chirurgicală completă a tumorii, cu margini de rezecţie libere (câţiva
centimetri):
− se evită ruptura tumorală;
• tratamentul adjuvant şi/sau neoadjuvant cu imatinib este considerat experimental şi
nu se administrează de rutină:
− ar putea fi luat în considerare la unii pacienţi, pentru a obţine conservarea organului;
− se recomandă în cazul rupturii tumorale.
• radioterapia (RT) sau chimioterapia convenţională (CHT) nu prezintă o valoare
dovedită în adjuvanţă [13].
Boala recidivată/ metastatică
► Terapia de primă linie
• imatinib 400-600 mg/zi P.O. (doza de iniţiere standard); doza de 800 mg/zi P.O.
determină un avantaj în timpul de progresie a bolii (PFS), în special la pacienţii cu
mutaţii în exonul 9 al c-Kit, dar fără un avantaj de supravieţuire;
• rezecţia chirurgicală a tumorilor reziduale la pacienţii responsivi poate fi luată în
considerare în cazuri selectate, dar beneficiul terapeutic nu este probat în studii
clinice randomizate;
• excizia metastazelor infectate sau obstructive este necesară.

► Progresia TGIS în cursul terapiei cu imatinib
• creşterea dozelor de imatinib la 800 mg/zi, dacă acest lucru este fezabil;
• chirurgie sau radioterapie paliativă pentru metastazele solitare cu creştere rapidă, în
cazuri selectate;
• sunitinib (mai ales în TGIS cu mutaţia c-Kit în exonul 9);
• includerea în studii clinice [3,13,23].



207
CANCERELE DIGESTIVE
208
FIGURA 6-1. Algoritm de tratament în TGIS

Recomandări ESMO 2007:
„Tratamentul de elecţie în TGIS localizate este chirurgia (II,A). Pentru TGIS localizate,
tratamentul adjuvant este experimental.
În TGIS metastatice sau recidivate, imatinib este standardul de tratament (II,A), în timp
ce rolul chirurgiei nu este cunoscut.
În TGIS localizate, rezecţia limitată tip wedge a stomacului şi/sau cea segmentală a
intestinului este considerată adecvată deoarece acestea tind să se prezinte ca tumori
exofitice, fără afectarea ganglionilor regionali (III,B).
Adesea, pentru esofag, duoden şi rect, rezecţiile tip wedge nu sunt fezabile, astfel încât
se efectuează de elecţie rezecţii largi.
În cazul TGIS omentale sau mezenterice, sunt recomandate rezecţii complete în bloc.
De asemenea, tumorile aderente de organe se vor rezeca în bloc, pentru a evita ruptura
capsulei sau diseminarea abdominală.
Deşi rezecţia cu margini pozitive a tumorii (rezecţie intratumorală) nu este clar
detrimentală pentru supravieţuire, re-excizia trebuie luată în considerare în cazul
tumorilor excizate intralezional fără infiltrarea suprafeţei seroase (IV,C).





























1
Criterii de diagnostic:
• Localizare gastro-intestinală, mezenterică
• Histologie convenţională tipică pentru TGIS
• CD117 pozitiv (TGIS CD117 negativ trebuie tratat ca TGIS CD117 pozitiv
– Blackstein, ASCO 2005, #9010)
2
inoperabil sau nu se poate efectua intervenţie chirurgicală conservativă
3
ASCO 2005: Rutkowski (#9037), Gronchi (#9038)
4
ESMO Consensus Guidelines, Blaz et al., Ann Oncol 2005
5
Radio Frequency Ablation, Laser Induced Thermo Therapy





P. Reichardt – Optimizing therapy for GIST patients,
EJ C Supplements Vol. 4, Suppl. 1 (2006) 19-26
EVALUARE
Diagnostic de tumoră intra-abdominală
Diagnostic diferenţial TGIS
Stadializare
Biopsie, dacă este necesar, pentru stabilirea strategiei terapeutice
Diagnostic histopatologic TGIS
1
Metastatic
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Progresie Boală stabilă
Răspuns terapeutic
Se continuă terapia cu
imatinib 800 mg/zi
Inoperabil
2
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Secundar operabil:
Rezecţie
3
Primar operabil:
rezecţie
Progresie Boală stabilă
Răspuns terapeutic
Se continuă terapia cu
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Rezecţie incompletă
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Rezecţie completă
Terapie adjuvantă cu
imatinib în cadrul
studiilor clinice
Se continuă terapia cu
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
EVALUARE
Escaladarea dozei la
800 mg/zi
Progresie Boală stabilă
Răspuns terapeutic
Progresie
locală
Progresie
sistemică
800 mg/zi
4
+
Tratament local
(chirurgical, RFA, LITT
5
)
Studii clinice
Imatinib+RAD001
Imatinib+PKC412
Imatinib+AMN107
Sunutinib
Tumorile gastro-intestinale stromale
Tratamentul adjuvant cu imatinib se va administra numai în cadrul studiilor clinice
randomizate. Tratamentul preoperator cu imatinib în scop de citoreducţie se va
administra numai pentru tumorile inoperabile sau când se preconizează o intervenţie
chirurgicală conservatorie.
Pentru tumorile inoperabile şi/sau metastatice, tratamentul cu imatinib trebuie început
imediat, chiar dacă tumora nu este evaluabilă (IV,C). Nu este dovedit că rezecţia
completă a tumorii după un răspuns la imatinib ar fi utilă la aceşti pacienţi.
Imatinib 400 mg/zi este recomandat ca tratament de linia I în stadiile avansate, câtă
vreme rezultatele a 2 studii randomizate ce compară dozele de 400 şi 800 mg nu au fost
comunicate încă (I,A). De remarcat că cel mai mare studiu disponibil a comunicat o
tendinţă de creştere a supravieţuirii fără progresie după doze de imatinib de 800 mg
numai la pacienţii cu mutaţii în exonul 9 a genei c-Kit.
Întreruperea tratamentului cu imatinib este asociată cu un risc crescut de recidivă, chiar
la pacienţii cu remisiune completă.
Deşi majoritatea pacienţilor (dar nu toţi) răspund la tratamentul de reinducţie cu
imatinib, administrarea medicamentului nu trebuie sistată decât în cadrul unor studii
clinice” [23].
EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT

Recomandări ESMO 2007:
„Examenul CT este considerat de elecţie în evaluarea răspunsului (I,B). Criteriile
standard pentru evaluarea răspunsului prin examenul CT (RECIST / OMS) nu prezintă
suficientă acurateţe pentru identificarea responsivilor. Pe lângă pacienţii cu răspuns
parţial (RP), tratamentul cu imatinib este de asemenea benefic la pacienţii cu boală
staţionară (BS – variaţiile de mărime cuprinse între -30% şi +20%) după criteriile
convenţionale RECIST, şi chiar la pacienţii care prezintă o creştere iniţială >20% a
volumului tumoral în primele 6 luni de tratament, asociindu-se cu o ameliorare clinică
semnificativă sau un răspuns tumoral la examenul tomografic cu emisie de pozitroni 18-
fluorodeoxiglucoză (PET-
18
FDG).
De fapt, răspunsul TGIS la tratament a fost redefinit prin intermediul examenului PET,
reducerea dimensiunilor tumorii cu >10% sau scăderea densităţii tumorale cu >15%
fiind identificate ca net superioare sistemului RECIST în termenii valorii prognostice.
PET-
18
FDG este foarte sensibil în depistarea răspunsului tumoral precoce, dar costul
crescut îi limitează disponibilitatea.
Când TGIS răspunde la tratamentul cu imatinib, masa tumorală devine rapid
hipoatenuată la examenul CT cu substanţă de contrast, în timp ce reducerea
dimensiunilor tumorii poate să survină după câteva luni sau deloc. Această reducere a
densităţii tumorale la examenul CT (măsurată în unităţi Hounsfield) reflectă pierderea
vascularizaţiei tumorale şi este asociată în general cu reducerea activităţii metabolice la
examenul PET-
18
FDG – scăderea captării glucozei (II,A). Ameliorarea simptomatică,
reducerea densităţii tumorale la examenul CT şi răspunsul PET sunt factori predictivi ai
controlului tumoral după tratamentul cu imatinib” [19,22,23].
209
CANCERELE DIGESTIVE
URMĂRIRE
Nu există recomandări specifice pentru urmărirea pacienţilor cu TGIS.
Recidivele survin mai frecvent la nivelul peritoneului sau ficatului. Nu se ştie dacă
tratamentul precoce cu imatinib al pacienţilor cu TGIS avansate ameliorează rezultatele.

Recomandări ESMO 2007:
„La pacienţii din grupele cu risc crescut sau intermediar, urmărirea prin examen CT la
fiecare 3-4 luni timp de 3 ani, apoi la fiecare 6 luni până la 5 ani este considerată
rezonabilă, deşi ratele de recidivă la pacienţii cu TGIS high risk sunt crescute, iar
recidivele tardive sunt rare (V,D).
La pacienţii cu TGIS din categoriile low risk sau very low risk se recomandă urmărirea
prin examen CT la fiecare 6 luni timp de 5 ani (V,D).
În prezent nu sunt date care să indice că aceste intervale sunt optime, sau că urmărirea
regulată prin examen CT ar fi benefică” [23].

Într-o perioadă mai scurtă de zece ani, TGIS au părăsit anonimatul pentru a deveni un
model de succes a terapiilor moleculare ţintite. Studiile actuale tind din ce mai mult să
acrediteze ideea că aceste tumori nu reprezintă o singură entitate uniformă, ci mai
curând o familie de neoplazii strâns înrudite. Sunt aşteptate progresele în definirea
căilor de semnal biologic care să conducă la continuarea succesele terapeutice în
tratamentul TGIS.
Odată cu ameliorarea tehnologiilor şi descifrarea de noi mecanisme moleculare în
cancer, translaţia spre noi terapii a tumorilor solide va continua după modelul TGIS.

Bibliografie
1. Clary BM, De Matteo RP, Lewis JJ et al. Gastrointestinal stromal tumours and leyomiosarcoma of the
abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Oncol 2001;8:290-299.
2. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1995;
19:507-519.
3. Joensu H. Introduction: the TGIS story in brief. În: EIS Sarcoma and TGIS ESMO International
Symposium - Gastrointestinal stromal tumors: a comprehensive update. Novartis Oncology 2006:18-22.
4. DeMateo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns
and prognostic factors for survival. Ann Surg 2002;23:51-58.
5. Crişan D, Olinici CD. Tumorile stromale gastro-intestinale – principii de diagnostic şi tratament. Rad &
Oncol Med 2003,4:213-217.
6. Demetri GD. Gastro-intestinal stromal tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 1050-
1060.
7. Miettinem M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochimical spectrum of TGISs at different sites
and their differential diagnosis with a refference to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000;13:1134-1142.
8. Corless CL, Flether JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2005;
22:3813-3825.
9. Labianca R, Taino R, Messina C. An overview on management of gastro-intestinal stromal tumours
(TGIS). În: Proceeding Book of the 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT).
Paris 2004: 65-69.
10. Saif WM. Other gastrointestinal tumors. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:145- 151.
11. Kamel RI, Elliot FK, Fishman EK. Imaging of gastrointestinal stromal tumor. În Chang AE, ed.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer Science, 2006:413- 424.
12. Fletcher CD, Berman JJ, Cortess C et al. Diagnosis off gastrointestinal stromal tumors: A consensus
approach. Hum Pathol 2002;152:459-465.
13. Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumor (TGIS). Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x280-x286.
210
Tumorile gastro-intestinale stromale
14. Miron L, Miron I. Gastrointestinal stromal tumors – from a poorly defined pathologic oddity to a
milestone in solid oncology. Maedica 2006;1(1):66-71.
15. Eisenberg BL. Imatinib messylate: a molecular targeted therapy for gastro-intestinal stromal tumors.
Oncology 2003;1:1615-1619.
16. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal
stromal tumors. Science 1998; 279:577-580.
17. Heinrich MC, Corless LC, Demetri DG, et al. Kinase mutation and imatinib response in patients with
metastatic gastro-intestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003;21:4342-4349.
18. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Ricala M, et al. Effect of tyrozin kinase inbibitor STI571 in a pacient
with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. New Engl J Med 2001;344:1052-1056.
19. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced
gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347-472.
20. Heinrich MC, Cortess CL, Blanke ChD, et al. Molecular correlates of imatinib resistence in
gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2006;24(29):4764-4775.
21. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT
oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene 2001;20:5054.
22. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, et al. Consensus Meeting for the management of gastrointestinal stromal
tumors - Report of the TGIS Consensus Conference 2004. Ann Oncol 2005;16(4):566-778.
23. Blay J-Y, Le Cesne A. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical recommandations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii27-ii29.
24. Reichardt P. Optimising therapy for GIST patients. EJC Suppl 2006;4(suppl.1):19-26.
25. Blanke CD. Gastrointestinal stromal tumors: three perspectives on current diagnosis and therapy. EJC
Suppl 2006;4(suppl.1):1-6.

211
CANCERELE DIGESTIVE
212
Cancerul colo-rectal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă 15% din toate cancerele umane (locul doi în
lume, al treilea în România la ambele sexe), cu rate crescute de morbiditate
(aproximativ 3,5 milioane cazuri anual) şi mortalitate (circa 400.000 pe an).
• Incidenţa CCR în Europa este de 58/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de
30/100.000 locuitori/an. În România, frecvenţa CCR este în creştere rapidă (dublarea
incidenţei şi mortalităţii în ultimii 20 de ani!), atingând în 2000 o incidenţă de
17,74/100.000 locuitori/an, care situează România printre ţările cu frecvenţă medie a
acestui neoplasm. CCR au devenit a doua cauză de deces prin cancer (după cele
bronho-pulmonar, dar devansând cancerul gastric), cu un număr de 4.150 decese în
2002 (19,05/100.000 locuitori) [1].
• Circa 50% din pacienţii cu CCR mor datorită acestei neoplazii; boala este operabilă
în 80% din cazuri, dar 35% dintre aceştia se prezintă cu recidive la distanţă [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc ai CCR sunt multipli [3]:
• Vârsta: riscul creşte cu vârsta: mai mult de 90% din CCR survin la pacienţii cu vârste
de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la pacienţii mai tineri de 40 ani.
• Sexul: incidenţa cancerului de colon este mai crescută la femei, iar cancerele rectale
sunt mai frecvente la bărbaţi.
• Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea creşte la bărbaţii de rasă neagră.
• Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc scăzut), tubulo-vilos
(risc intermediar), vilos (risc crescut).
• Polipii colo-rectali: polipii adenomatoşi prezintă potenţial de malignizare. Polipii de
mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociază cu creşterea incidenţei CCR, cei > 1 cm
determinând însă incidenţe crescute de 4-7 ori pentru polipoza multiplă; riscul de
malignizare a unui polip > 1 cm este de 2,5% la 5 ani, 8% la 10 ani şi 24% la 20 ani.
• Fumatul: creşte riscul de adenoame/ CCR de 2,5 ori.
• Obezitatea.
• Dieta: dietele vegetale cu conţinut bogat în fibre şi sărac în grăsimi pot reduce riscul
de CCR. Consumul crescut de grăsimi, glucide rafinate se asociază cu un risc crescut.
• Deficitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca
2+
a fost asociat cu o reducere a
riscului de adenoame recurente (studii randomizate).
• Deficitul de micronutrimente: carenţa în folaţi, vitamina E şi D creşte riscul de CCR.
• Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienţii cu CCR au un istoric de colită
ulcerativă (CU), riscul de CCR crescând de 7-11 odată ori cu vârsta: 3% la 15 ani de
la debutul CU, 5% la 20 ani şi 9% la 25 ani. Boala Crohn creşte riscul de CCR de
1.5-2 ori.
• Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienţii cu istoric de cancere colice
la rude de gradul I.
− Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoasă familială (FAP), sindromul
Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenoma syndrome,
FAS], polipoza juvenilă), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR.
Cancerul colo-rectal
− Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant (penetranţă familială 90%)
caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice şi extradigestive (sân,
ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice (HNPCC),
sincrone şi metacrone, ce survin la vârste <50 ani la cel puţin 3 membri din aceeaşi familie,
minim 2 generaţii succesive.
• Alţi factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sân, endometru, ovar);
expunerea la azbest şi infecţiile virale cu papiloma virusuri pot determina CCR.
HISTOLOGIE
Tipurile histologice de cancer de colon includ:
• Adenocarcinoamele (majoritatea CCR);
• Carcinoamele mucinoase (coloide);
• Carcinoamele cu celule „în inel cu pecete”;
• Tumorile schiroase;
• Tumorile cu diferenţiere neuroendocrină – prognostic tipic mai nefavorabil decât
variantele de adenocarcinom pur [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul CCR sunt:
• colonul drept: durere abdominală, melenă, masă abdominală palpabilă;
• colonul stâng: tulburări de tranzit, dureri, modificări ale calibrului materiilor fecale;
• rect: rectoragii, tenesme, dureri abdominale, masa rectală palpabilă.
• stadii avansate: pierdere ponderală, hepatomegalie, icter, anemie.
Examenul fizic va include obligatoriu: tuşeul rectal, aprecierea stării generale, a
prezenţei adenopatiilor periferice şi a hepatomegaliei [5].
Investigaţii paraclinice
• Evaluarea generală: bilanţ hematologic, biochimic; radiografie toracică.
• Rectoscopia şi colonoscopia: vizualizarea tumorii, biopsia şi examenul histologic,
precum şi căutarea unei a doua leziuni (polip).
• Clisma baritată: lacune neregulate, ulceraţii, stenoze; examenul în dublu contrast
este important pentru diagnosticul leziunilor mici şi al polipilor.
• Examenul computer tomografic (CT) abdomino-pelvin: prezenţa metastazelor
hepatice sau peritoneale şi evaluarea nivelului de penetraţie a peretelui colic.
• Ecografia endoscopică (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor mari, în special
rectale (combinaţia dintre tuşeul rectal şi ecografia endorectală poate preciza
indicaţia de operabilitate şi defini grupul de pacienţi ce beneficiază de chimio-
radioterapie preoperatorie) [6]
• Markerii tumorali: rol diagnostic redus, dar valoroşi în monitorizarea recidivei.
− Antigenul carcinoembrionar (CEA) este cel mai utilizat pentru urmărirea evoluţiei CCR şi
detecţia precoce a recidivei locale şi a metastazelor hepatice, dar este prea puţin sensibil şi
specific pentru a fi utilizat în depistarea precoce. Creşterea CEA seric este corelată cu
diferenţierea histologică, stadiul şi gradul de afectare viscerală. Alţi markeri (CA19.9 şi
TAG-72) sunt utilizaţi în monitorizarea recidivelor, în completarea dozării CEA [7]

213
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-10. Bilanţul preterapeutic în CCR [8]

Standard:
- Anamneza; antecedentele familiale şi personale
- Examen clinic general
- tuşeu rectal (la femei: examen ginecologic prin examen cu valve şi tuşeu vaginal)
- colon: colonoscopie (confirmare prin biopsie, verificarea tumorilor sincrone)
- rect: rectoscopie (confirmare prin biopsie), completată cu colonoscopie (tumori sincrone)
- Ecografie abdomino-pelvină
- Examen CT abdomino-pelvin
- rect: ecografie endorectală / CT / IRM pelvin (aprecierea necesităţii RT preoperatorii)
- Radiografie toracică
- Markeri tumorali: antigen carcinoembrionar (CEA)
- Hemoleucograma completă, testele de coagulare
- Probe hepatice şi renale

Opţional:
- Clisma baritată cu dublu contrast (în caz de dificultăţi la colonoscopie)
- IRM abdomino-pelvin (în caz de alergie la substanţa de contrast)
- Dozarea CA19.9 (dacă CEA este negativ)


STADIALIZARE
Se recomandă utilizarea cu prioritate a ediţiei a 6-a (2002) a sistemului de stadializare
TNM AJCC/UICC [9].

TABEL 6-11. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor de colon

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi definită
To fără evidenţa tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora ce invadează submucoasa
T2 tumora ce invadează muscularis propria
T3 tumora ce invadează peretele muscular până la subseroasă
T4 tumoră ce invadează direct alte organe sau structuri de vecinătate şi/sau perforează
peritoneul visceral

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx starea ganglionilor regionali nu poate fi definită
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze în 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali
N2 metastaze în > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali
N3 metastază în oricare dintre ganglionii situaţi în lungul arterelor ileo-colice, colică dreaptă,
colică medie, colică stângă, mezenterică inferioară şi rectală superioară

M (metastazele la distanţă)
Mx prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi dovedită
Mo fără prezenţa metastazelor la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente

pTNM Clasificarea patologică
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.
pNo - Examinarea histologică a adenopatiilor regionale va trebui să includă minim 12 ganglioni.
214
Cancerul colo-rectal
Gruparea pe stadii Supravieţuire la 5 ani (%)
Categoria TNM Dukes* Astler-Coller modificat
Stadiul 0 Tis No Mo – – 100
Stadiul I T1 No Mo A A 93.2
T2 No Mo A B1
Stadiul IIA T3 No Mo B B2 84.7
Stadiul IIB T4 No Mo B B3 72.2
Stadiul IIIA T1-2 N1 Mo C C1 83.4-59.8
Stadiul IIIB T3-4 N1 Mo C C2/C3 64.1-42.0
Stadiul IIIC Orice T N2 Mo C C1/C2/C3 44.3-27.3
Stadiul IV Orice T Orice N M1 – D 8.1

* stadiul Dukes B este compus din 2 subgrupe prognostice: mai bun (T3NoMo) şi mai puţin favorabil (T4NoMo)
PRINCIPII DE TRATAMENT

CANCERUL DE COLON
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezintă modalitatea terapeutică principală în cancerul de colon.
• Radicalitatea intervenţiei chirurgicale presupune exereza largă a segmentului
intestinal afectat tumoral şi a segmentului de drenaj limfatic; obţinerea de margini
libere proximal, distal şi lateral are importanţă capitală.
Rezecabilitatea cancerelor de colon depăşeşte 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inoperabile.
Mortalitatea perioperatorie variază între 3-10%, depăşind 15% doar în rezecţia abdomino-pelvină.
• Tipul de intervenţie operatorie este condiţionat de localizare, dimensiunea, extensia
tumorii şi starea generală a pacientului, putând consta în colectomie (dreaptă/
transversă/ intermediară/ stângă) sau rezecţie sigmoidiană.
• Numărul ganglionilor limfatici rezecaţi şi examenul histologic al acestora este foarte
important pentru o stadializare precisă.
• Intervenţia chirurgicală paliativă (pentru simptome precum obstrucţia acută sau
sângerările persistente) include colostomia sau chiar rezecţia bolii metastatice.
Metastazectomia hepatică este asociată cu o mortalitate < 5% şi o morbiditate perioperatorie de
30%, putând determina o supravieţuire la 5 ani de 26-38%. Rezultatele pot fi ameliorate prin
asocierea terapiilor sistemice şi loco-regionale. Contraindicaţii: boala extrahepatică, dimensiunile
leziunii (>10 cm), prezenţa metastazelor multiple sau valori ale CEA > 200 mg/ml [10].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Nu sunt disponibile date din studii randomizate care să susţină utilizarea radioterapiei
(RT) în tratamentul cancerelor de colon.
• RT postoperatorie (DT 45 Gy, 1.8 Gy/zi) este testată la pacienţi cu risc de recidivă:
− în stadiul B
3
– cu extensie la întreg peretele colic, cu aderenţă sau invazie a structurilor
vecine şi ganglioni negativi;
− în stadiul C
3
– ca în stadiul B
3
, dar cu ganglionii regionali pozitivi;
− în cazul tumorilor suprainfectate sau fistulizate;
− în cazul bolii reziduale după excizia incompletă [1].
În aceste subgrupuri de pacienţi, RT poate ameliora controlul local şi supravieţuirea fără
semne de boală. Asocierea chimioterapiei (5-fluorouracil cu acid folinic) reprezintă o
tentativă de ameliorare a rezultatelor terapeutice.
215
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia adjuvantă
Tratamentul cancerelor de colon a parcurs substanţiale progrese în ultimii 10-15 ani. În
baza studiilor actuale se pot deduce următoarele concluzii cu privire la chimioterapia
(CHT) adjuvantă:
• CHT adjuvantă timp de 6 luni în stadiul III (Dukes C) reduce rata de recidivă (63%
vs. 58%) şi ameliorează riscul de deces cu 25-30%, şi supravieţuirea absolută cu 10-
15%. Oricare dintre regimurile utilizate oferă rezultate echivalente.
• Valoarea CHT adjuvante în stadiul II (Dukes B) nu este încă certă; această opţiune
poate fi rezonabil oferită pacienţilor tineri, informaţi, cu caracteristici de risc crescut:
− bine stabilite – debut prin ocluzie intestinală;
− – perforaţia peretelui intestinal;
− – aderenţă tumorală.
− mai puţin certe – tumori puţin diferenţiate;
− – invazie venoasă/ limfatică/ perineurală;
− – valori crescute preoperator ale AFP [10].
• Protocolul recomandat în aceste cazuri ar fi 5-FU/AF (bine tolerat, efecte secundare
minime), dar beneficiul terapeutic este redus (ameliorare a supravieţuirii de 3-4%).
• Asocierea 5-FU cu levamisol este actual de importanţă istorică (obţine reducerea cu
41% a ratelor de recidivă şi cu 33% a mortalităţii generale) [11,12].
• Administrarea 5-FU cu acid folinic (leucovorin, AF) timp de 6 luni este echivalentă
cu administrarea timp de 12 luni.
• Asocierea 5-FU cu doze reduse de AF (20 mg/m²) este echivalentă cu administrarea
de doze mari (200-500 mg/m
2
) de AF.
• Nu există diferenţe între regimurile acceptate actual în adjuvanţă: administrarea 5-FU
în zilele 1-5, 6 cicluri la fiecare 4-5 săptămâni, cu AF low-dose, faţă de administrarea
5-FU săptămânal x 6, 4 cicluri la fiecare 8 săptămâni, cu AF high-dose. Profilul de
toxicitate al acestor regimuri diferă (mielosupresia şi mucozita orală sunt mai
frecvente cu protocolul Mayo Clinic, în timp ce diareea este mai severă în
administrarea săptămânală) (Tabel 10).
• Noile citostatice, active în cancerele de colon avansate (oxaliplatin, irinotecan,
tegafur [UFT], capecitabină), sunt susceptibile să prezinte o valoare ca tratament
adjuvant, dar acest fapt nu este probat încă în studiile clinice [13].
− Oxaliplatin aduce un beneficiu în termenii riscului absolut de 4%, cu preţul unei toxicităţi
neurologice reversibile.
− Irinotecan ameliorează intervalul de supravieţuire fără boală (DFS) în stadiul III de cancere
de colon.
− Fluoropirimidinele orale prezintă activitate similară cu terapia intravenoasă. În adjuvanţă,
capecitabina nu determină rezultate inferioare faţă de 5-FU/AF low-dose, devenind o
alternativă la pacienţii care nu vor tolera 5-FU, AF şi oxaliplatin.
− Asociaerea irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (IFL), administrată în adjuvanţă la
pacienţii cu cancere de colon în stadiul III, nu ameliorează supravieţuirea generală (OS) şi
nici supravieţuirea fără boală (DFS), dar creşte toxicitatea (inclusiv letală) comparativ cu
tratamentul adjuvant cu 5-FU/AF (CALGB 89803 – studiu randomizat de fază III, 1264
pacienţi – a demonstrat că progresele înregistrate în cancerul metastatic nu se regăsesc
obligatoriu şi în terapia adjuvantă).

216
Cancerul colo-rectal
TABEL 6-12. Protocoale de CHT adjuvantă în cancerul de colon

Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989)
Acid folinic 20 mg/m
2
I.V. (bolus, 10´ înainte de 5-FU) zilele 1-5
5-Fluorouracil 425 mg/m
2
/zi I.V. (bolus) zilele 1-5
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).

Roswell Park (Wolmark N et al, J Clin Oncol 1993)
Acid folinic 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. (bolus 1h, după AF) zilele 1,8,15,22,29,36
Se repetă la fiecare 8 săptămâni (4 cicluri).

FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005)
Acid folinic 500mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
Oxaliplatin 85 mg/m
2
I.V. zilele 1,15,29
Se repetă la fiecare 8 săptămâni (3 cicluri).

Xel (Twelves C et al, N Engl J Med 2005)
Capecitabina 1250 mg/m
2
x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (8 cicluri).

FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004)
Oxaliplatin 85 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Acid folinic 200 mg/m
2
I.V. (simultan cu oxaliplatin) ziua 1
5-Fluorouracil 400 mg/m
2
I.V. (bolus 2-4’) zilele 1-2 apoi
600 mg/m
2
I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni (12 cicluri).

Chimioterapia loco-regională adjuvantă
• Administrarea intra-tumorală de 5-FU nu a făcut proba unei eficacităţi particulare.
• 5-FU poate fi administrat intra-portal:
− Taylor et al. (1985) au comunicat reducerea semnificativă a numărului metastazelor hepatice
şi creşterea supravieţuirii după perfuzia portală continuă cu 5-FU (1 g/zi, 7 zile) (244
pacienţi). Alte 3 studii (>1.500 pacienţi) nu au obţinut rezultate semnificative [16].

Recomandări ESMO 2005/2007:
„Tratamentul adjuvant este recomandat pentru stadiile T2-4,N1-2,Mo (stadiul III, Dukes
modificat C1-3) (I,A).
Chimioterapia adjuvantă poate fi luată în consideraţie la anumite cazuri selectate cu
ganglioni negativi (stadiul II), în special la pacienţii cu risc crescut de recidivă. Printre
factorii cunoscuţi de risc în stadiul II CCR sunt: T4, adenocarcinom slab
diferenţiat/nediferenţiat, invazie vasculară sau limfatică, obstrucţie sau perforaţie
tumorală la momentul diagnosticului iniţial şi > 12 ganglioni invadaţi (II,A).
Opţiunile terapeutice în adjuvanţă includ perfuzii cu asociaeri pe bază de 5-fluorouracil
(5-FU), cu sau fără oxaliplatin. 5-FU/LV plus oxaliplatin ameliorează semnificativ
supravieţuirea la 3 ani comparativ cu 5-FU/LV (II,A).
Capecitabina este cel puţin la fel de eficace ca administrarea în bolus a 5-FU/leucovorin
(LV) (II,A)” [17].
217
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul adjuvant optim în CCR rămâne a fi definit. Fiecare nou medicament a adus 
un beneficiu minim, asociat însă cu costuri şi toxicitate crescute! 
Viitorul va pune cu precădere accentul pe stratificarea pacienţilor în funcţie de factorii
de risc moleculari, deoarece este evident că există fenotipuri mai agresive corelate cu
riscul crescut de metastazare. Până atunci, în practica clinică sunt utilizaţi ca factori de
decizie terapeutică: statusul ganglionar, prezenţa ocluziei, perforaţia tumorală şi
invazia limfo-vasculară. Alţi factori precum: timidilat sintetaza, expresia K-ras, deleţia
18q, regiunile conţinute în gena supresoare DCC, supraexpresia markerului X,
polisomia şi mutaţiile receptorului EGF sunt în curs de investigaţie ca elemente de
decizie în alegerea celei mai bune terapii adjuvante în cancerele de colon [18].
Chimioterapia paliativă
Recomandări ESMO 2005:
„Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare pentru metastazele unice hepatice
sau pulmonare. Pentru metastazele hepatice se poate avea în vedere CHT loco-regională.
Prima linie de chimioterapie paliativă trebuie administrată precoce şi constă în 5-FU în
diferite protocoale şi scheme de administrare; regimurile cu 5-FU/LV perfuzabile sunt
în general mai puţin toxice decât cele în bolus. Fluoropirimidina orală capecitabina este
o alternativă pentru 5-FU perfuzabil (I,B).
Se vor avea în vedere asocierile cu irinotecan sau oxaliplatin, care determină rezultate
superioare (II,A).
Administrarea noilor agenţi moleculari ţintiţi (ex. anticorpii monoclonali împotriva
VEGF şi EGFR) în asociere cu chimioterapia ar putea fi luată în considerare la anumiţi
pacienţi foarte atent selectaţi.
Chimioterapia de linia a doua (oxaliplatin sau irinotecan) trebuie luată în considerare la
pacienţi selectaţi cu status bun de performanţă menţinut (I,A)” [28].

Chimioterapia este indicată în funcţie de natura tumorii, statusul de performanţă, vârsta
şi preferinţele pacientului.
În formele metastatice întârzierea administrării CHT până la apariţia simptomelor face
prognosticul şi mai nefavorabil !
• Monoterapia cu 5-FU determină rate de răspuns (RR) de 20-25% şi o supravieţuire
mediană de 8-12 luni în CCR avansate; modularea 5-FU cu AF în asocierile Mayo
Clinic, Machover, de Gramont, Ardalan (Tabel 11) determină rezultate asemănătoare
în termenii răspunsului şi supravieţuirii. Profilul toxic al acestor protocoale diferă,
mielosupresia fiind mai frecventă în cazul administrărilor zilnice în bolus, iar diareea
şi mucozita fiind de obicei apanajul perfuziilor continue. Răspunsul trebuie evaluat
după un interval scurt de timp (cel mult 8-14 săptămâni).
• Asocierea 5-FU cu noii agenţi citostatici (irinotecan, oxaliplatin, UFT, raltitrexed)
conduce la rate de răspuns crescute, fără dovada certă a ameliorării supravieţuirii;
toxicitatea secundară este considerabilă şi poate compromite scopul paliativ al
tratamentului.
− Asocierea 5-FU, AF, irinotecan determină RR de 35-45%, supravieţuire fără progresie de 7
luni şi a probat o ameliorare a supravieţuirii generale (numai în studiile de fază II), cu preţul
unei toxicităţi severe (diaree grad IV şi neutropenie).
218
Cancerul colo-rectal
TABEL 6-13. Protocoale de chimioterapie recomandate actual în CCR metastatic

De Gramont
Acid folinic 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2 ore) zilele 1,2
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-2
5-FU 600 mg/m² I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.
RR crescute (32.6 vs. 14.4%), DFS mai lungă (27.6 luni vs. 14,4 luni), dar OS nemodificată comparativ cu 5-FU.

Roswell Park (vezi Tabel 10)
Se administrează până ce boala progresează sau toxicitatea devine intolerabilă.

Mayo Clinic (vezi Tabel 10)
Se administrează la fel ca şi în adjuvanţă, sau cu doze de 5-FU de 370 mg/m²/săptămână I.V., timp
de 30 săptămâni.

5-FU monoterapie (perfuzie continuă)
5-FU 750 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-7,22-29,34-41... sau
5-FU 2600 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1,8,15,22,29... sau
5-FU 50-300 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilnic*
*Se administrează continuu până la apariţia semnelor de toxicitate (mucozită, eritrodisestezie, diaree), sau timp de
4 săptămâni urmat de o săptămână pauză.

Irinotecan monoterapie
Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22
Se repetă la fiecare 6 săptămâni.

IFL (Saltz)
Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 20 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 400-500 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni.
RR crescute (49% vs. 31%), supravieţuire mediană mai lungă (7.0 vs. 4.3 luni), OS mai lungă (17,4 vs. 14,1 luni)
comparativ cu 5-FU/AF.

FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 46h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.

FOLFOX4
Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 120´) ziua 1
Leucovorin* 200 mg/m² I.V. (perfuzie 120´) zilele 1-2
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-2 apoi
600 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 22h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.
*Leucovorin poate fi administrat concomitent cu oxaliplatin, dar datorită incompatibilităţii acestuia din urmă cu
serul fiziologic, ambele se vor combina în ser glucozat 5%.

FOLFOX6
Oxaliplatin 100 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 400 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m² I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.

219
CANCERELE DIGESTIVE
Capecitabină monoterapie
Capecitabină 2000-2500 mg/m² P.O. (2 prize/zi) zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Se preferă dozele mai reduse, datorită toxicităţii secundare (eritrodisestezia şi mucozita) prezente, deşi limitate.

CAPOX (XELOX)
Oxaliplatin 130 mg/m² I.V. ziua 1
Capecitabină 2000 mg/m
2
P.O. (2 prize/zi) zilele 1-15
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

UFT + AF
UFT* 100 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Acid folinic 30 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Se repetă la fiecare 5 săptămâni.
*Doza de UFT se referă la componentul tegafur (D
max
600 mg/zi).

IROX
Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,2
Irinotecan 80 (200mg)/m² I.V. (perfuzie 30´) ziua 1(8,15)
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (cu G-CSF).

AIO
Irinotecan 80-100 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 2300 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni.

Douillard
Irinotecan 180 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-2
5-FU 400 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1-2
600 mg/m
2
I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.

5-FU/LV + bevacizumab
Acid folinic 500mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
Bevacizumab 5 mg/kg I.V. (perfuzie 90’) zilele 1,15,29
Se repetă săptămânal până în săptămâna 6, ulterior (din ziua 43) la fiecare 2 săptămâni.


Tratamentul sistemic: Noile terapii
În ultimii ani, noi molecule „inteligente” s-au adăugat la arsenalul terapeutic utilizat în
cancerele de colon; o parte dintre acestea şi-au demonstrat deja utilitatea în tratamentul
CCR metastatic.
• Edrecolomab este un anticorp monoclonal IgG
2
împotriva antigenului glicopeptidic
17-1A (sau molecula de adeziune epitelială – EpCAM).
− Iniţial, un studiu de mici dimensiuni în CCR în stadiul III a demonstrat o reducere a
frecvenţei recidivelor la pacienţii trataţi cu edrecolomab după chirurgia singură [16].
− Un studiu randomizat pe 2.761 pacienţi cu stadii III de cancere de colon nu a demonstrat
ameliorarea rezultatelor la pacienţii trataţi cu 5-FU/AF + edrecolomab comparativ cu
5-FU/AF: supravieţuirea la 3 ani a fost de 74,7% vs. 76,1% (p=0.53), iar intervalul liber de
boală (DFS) de 53% vs. 65,5% (p <0.0001) [14].
220
Cancerul colo-rectal
• Cetuximab este un anticorp himeric care vizează receptorul factorului epidermal de
creştere (EGFR), activ în CCR metastatice refractare la chimioterapia cu irinotecan.
− În prima linie de tratament, studiile de fază II, nerandomizate au demonstrat rezultate
promiţătoare când cetuximab a fost asociat cu protocoalele FOLFOX sau FOLFIRI în
tumorile ce exprimă EGFR.
− Mai multe studii mari sunt planificate în SUA şi Europa pentru evaluarea rezultatelor
FOLFOX ± cetuximab în adjuvanţă (ameliorarea DFS la 3 ani la pacienţii cu CCR stadii II-
III operaţi radical) [14,15].
− Cetuximab + irinotecan ameliorează supravieţuirea faţă de cetuximab singur în cazurile de
CCR metastatic rezistente la irinotecan. Cetuximab + FOLFIRI ameliorează TTP şi RR vs.
FOLFIRI în linia I de tratament (studiul CRYSTAL).
• Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat care ţinteşte receptorul factorului
vascular endotelial de creştere (VEGF), esenţial pentru angiogeneză.
− Studiile randomizate au demonstrat creşterea eficacităţii când bevacizumab este asociat cu
FOLFIRI şi 5-FU/AF în prima linie de tratament a CCR metastatice şi cu FOLFOX în linia a
doua. Două studii mari asupra tratamentului adjuvant al stadiilor II-III de CCR conţinând
bevacizumab sunt în curs de desfăşurare (NSABP C-08 şi AVANT).
− Bevacizumab asociat chimioterapiei ameliorează supravieţuirea atât în linia I (cu IFL sau 5-
FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]), cât şi în linia a II-a de tratament în
CCR metastatice (cu FOLFOX [3200]).

Circa 60% din pacienţii cu CCR se prezintă cu boală avansată (în principal metastaze
hepatice), care netratată determină o supravieţuire mediană de 5-6 luni [21].
Cei cinci agenţi care s-au adăugat într-o succesiune rapidă la panoplia terapeutică a
CCR (oxaliplatin, irinotecan, capecitabină, bevacizumab, cetuximab) au dublat
supravieţuirea mediană în CCR metastatic (de la 10 la 20 luni), faţă de rezultatele
obţinute cu asocierea 5-FU/AF. Alegerea tratamentului se bazează pe eficacitate,
profilul toxic şi preferinţa pacientului [23].
• Prima linie de tratament optim în CCR metastatic se bazează actual pe dubla
asociaţie de fluoropirimidină cu oxaliplatin sau irinotecan, care trebuie asociate cu
bevacizumab. Este bine cunoscut că, după eşecul unui regim de tip irinotecan+5-FU
în prima linie, se va continua în linia a II-a cu asocierea 5-FU+oxaliplatin, deoarece
oxaliplatin nu este foarte eficace ca monoterapie [24].
• Fluoropirimidinele orale (capecitabină UFT) au demonstrat o eficacitate similară cu
regimul clasic 5-FU/AF, uşurinţă de administrare şi ameliorarea calităţii vieţii
• Terapia cu bevacizumab poate fi responsabilă pentru expunerea crescută a pacienţilor
la complicaţii postoperatorii, motiv pentru care aceasta trebuie efectuată la interval
de 4-6 săptămâni înainte sau după chirurgie.

TABEL 6-14. Protocol de prescriere a tratamentului cu bevacizumab

Criterii de includere
- pacienţi cu CCR metastazat, ca linia I de tratament
- în asociere cu scheme de chimioterapie: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX
- în unităţi sanitare a căror dotare permite administrarea, şi unde boala poate fi corect urmărită
(criterii RECIST)
- pacienţi cu speranţă de viaţă >6 luni, funcţie renală şi hepatică adecvată, rezervă medulară
corespunzătoare, metastaze inoperabile
221
CANCERELE DIGESTIVE
Criterii de excludere
- cardiopatie ischemică, HTA necontrolată, terapie zilnică cu aspirină (>300mg/zi) sau anticoagulant
- intervenţie chirurgicală majoră la < 1 lună de la începutul tratamentului
- ulcer gastric/duodenal activ
- tumora colonică neoperată
- pacienţii necomplianţi
- metastaze cerebrale

Dozare
- bevacizumab 5 mg/kg la 2 săptămâni, în asociere cu FOLFOX4/FOLFIRI
- bevacizumab 7.5 mg/kg la 3 săptămâni, în asociere cu oxaliplatin 130 mg/m
2
, ziua 1, şi
capecitabină 1000 mg/m
2
x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 săptămâni.

Monitorizarea pacienţilor sub tratament
- evaluarea neoplaziei după criteriile RECIST la 2 luni (maxim la 3 luni)
- analize hematologice şi biochimice în limite adecvate contiuarea terapiei

Criterii de întrerupere a tratamentului
- progresia bolii
- toxicităţi inacceptabile (beneficiul terapeutic nu justifică scăderea prea marcată a calităţii vieţii)

Chimioterapia intra-arterială hepatică
Reprezintă o modalitate de tratament local al pacienţilor cu metastaze hepatice de
cancere de colon, ce nu pot fi abordate chirurgical.
Citostaticele cu metabolizare hepatică rapidă (ex. 5-FU, FUDR) permit o creştere a
timpului de expunere a metastazelor la CHT, cu reducerea toxicităţii sistemice, atunci
când sunt injectate în artera hepatică.
• Tehnica actuală presupune instalarea chirurgicală a unui cateter în artera gastro-duo-
denală şi eventual ligatura arterei pilorice şi colecistectomia pentru evitarea
colecistitei şi ulcerelor chimice; cateterul se racordează la o pompă implantabilă sau
la o cameră sub-cutanată perfuzabilă printr-o pompă externă.
• Chimioterapia intra-arterială hepatică este grevată de toxicitate importantă: hepatită
chimică, scleroză biliară, tromboză de cateter, hemoragie digestivă.
Chimioterapia intra-arterială hepatică rămâne în studiu, datorită acţiunii sale modeste
asupra supravieţuirii, toxicităţii şi costului său ridicat, precum şi a incapacităţii de a
împiedica dezvoltarea altor metastaze hepatice.
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul 0
• Excizia locală sau polipectomia simplă cu margini libere sau rezecţia segmentară de
colon (pentru leziunile mari ce nu sunt abordabile prin excizia locală).
Stadiul I
• Rezecţie largă chirurgicală şi anastomoză colo-colică.
Stadiul II
• Rezecţie chirurgicală largă şi anastomoză.
• CHT adjuvantă, RT sau imunoterapia se pot administra numai în cadrul unor trialuri.
222
Cancerul colo-rectal
Deşi unele subgrupe de pacienţi cu stadiul II de boală (obstrucţie completă, perforaţie)
prezintă un risc crescut de metastazare postoperator, nu există argumente conform
cărora chimioterapia s-ar asocia cu o ameliorare evidentă a supravieţuirii [26].
Stadiul III
Stadiul III de cancer de colon presupune invazia ganglionară regională; numărul ganglionilor
implicaţi afectează prognosticul: pacienţii cu 1-3 ganglioni invadaţi prezintă o supravieţuire mai
lungă faţă de cei cu ≥ 4 ganglioni cu metastaze.
Opţiunile terapeutice sunt:
• Rezecţia chirurgicală largă şi anastomoza.
• Chimioterapia postoperatorie cu 5-FU/AF timp de 6 luni (pentru pacienţii ce nu sunt
candidaţi pentru studii clinice).
• Chimioterapice sau terapii biologice noi (în cadrul unor studii clinice) [26].
Stadiul IV
• Metastazectomia hepatică (1-3 leziuni) poate determina supravieţuiri de 20-30%.
• Ablaţia criochirurgicală a fost asociată cu controlul pe termen lung.
• Chimioterapia intra-arterială hepatică cu 5-FU, fluoxuridină sau antraciclină poate
determina răspunsuri obiective la nivelul metastazelor hepatice, dar fără creşterea
supravieţuirii în comparaţie cu chimioterapia sistemică.
• Alte terapii propuse în metastazele hepatice includ: embolizarea intrahepatică şi
radioterapia interstiţială.
Toxicitatea locală hepatică este crescută, incluzând anomalii ale funcţiilor hepatice şi
scleroză biliară fatală.
• Chimioterapia paliativă cu 5-FU în perfuzie continuă este considerată standard:
− RR pot creşte după modularea cu AF, dar fără un efect clar asupra supravieţuirii.
− IFN-α asociat cu 5-FU adaugă un plus de toxicitate, fără nici un beneficiu clinic.
• Irinotecan (camptotecin, CPT-11) determină RR de 10-20% la pacienţii în progresie
după 5-FU, fiind considerat standard pentru acest grup de pacienţi.
• UFT (Tomudex
®
) a demonstrat o activitate similară cu 5-FU/AF în bolus [26,27].

Recomandări ESMO 2007:
„Prima linie de terapie va fi administrată precoce şi va consta în 5-fluorouracil în variate
asociaţii şi scheme. Regimurile cu 5-FU în perfuzie lungă sunt mai puţin toxice de – cât
regimurile cu bolus. Fluoropirimidinele orale (capecitabina) sunt o alternativă la
administrarea în bolus de 5-FU/LV (I, B).
Asocierea 5-FU/LV/oxaliplatin sau 5-FU/LV/irinotecan determină supravieţuri mai
lungi decât 5-FU/LV (II, A).
Anticorpii monoclonali anti-factor de creştere endotelial trebuie luaţi în considerare la
anumiţi pacienţi selecţionaţi atent. Bevacizumab creşte supravieţuirea generală şi
supravieţuirea fără progresie în pima linie de tratament în asociere cu regimurile pe bază
de irinotecan. Cetuximab în asociere cu irinotecan este activ la pacienţii cu CCR
metastatic, refractari la irinotecan.
Chimioterapia de linia II trebuie avută în vedere la pacienţii care îşi menţin un bun
status de performanţă (I,A)”[29].
223
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-15. Planuri de tratament utilizate în cancerul de colon metastatic [3]

Linia I
FOLFOX4, FOLFOX6 sau CAPOX
FOLFIRI
5-FU/AF, IFL, FOLFIRI sau FOLFOX în asociaţie cu bevacizumab

Alte regimuri
Capecitabina (Xeloda
®
) monoterapie
Irinotecan monoterapie (350 mg/m
2
) sau IFL
XELOX (oxaliplatin şi capecitabină)
XELIRI (Irinotecan şi capecitabina)
5-FU monoterapie, perfuzie continuă

Linia a II-a
Orice regim care nu a fost utilizat în prima linie de tratament (ex. FOLFOX urmat de FOLFIRI)
Cetuximab monoterapie sau în asociere cu irinotecan


Tratamentul actual al CCR avansate reprezintă o expunere continuuă la toţi agenţii
activi, incluzând 5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin şi bevacizumab; aceasta va
conduce la avantajul maxim de supravieţuire, estimat actual la o medie >2 ani.
Complexitatea alegerilor terapeutice şi supravieţuirile pe termen lung actuale obligă la
individualizare terapiei; aceasta presupune utilizarea tuturor agenţilor activi în cursul
tratamentului, ţinînd cont de un echilibru corect între eficacitatea şi toxicitatea
regimurilor alese la fiecare etapă de tratament a CCR avansate. Strategiile terapeutice
actuale vor lua în considerare terapii tip „stop & go”, intervale de menţinere a terapiei,
intervalele fără terapie ca şi reutilizarea agenţilor chimioterapeutici prealabil folosiţi,
astfel încît conceptul liniilor convenţionale de tratament dispare, evoluând spre un
sistem de tratament continuu [27].
Boala recidivată
Tratamentul depinde de sediul recidivei. Opţiunile terapeutice includ [26]:
• Rezecţia chirurgicală a recidivei locale;
• Rezecţia chirurgicală a metastazelor izolate hepatice, pulmonare, ovariene;
• Radioterapia paliativă;
• Chimioterapia paliativă (fluoropirimidine cu modulare biochimică, perfuzii continue,
fluoropirimidine orale, citostatice noi);
• Terapii biologice (numai în cadrul unor studii clinice).

Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:195-201.
2. Miron L. Cancerele colo-rectale. În Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi
practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:269-288.
3. Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 107-122.
4. Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1977-1942
5. Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. În: DeVita VT JR, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1061-1109.
224
Cancerul colo-rectal
6. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’ aparecchio dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
7. Skibber JM, Minsky BD, Hohh PM. Cancer of the colon and of the rectum. În: DeVita VT Jr. Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:1216-1319.
8. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. În: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinarry approach. 8th ed. New York: CMP
Oncology, 2004:323-357.
9. UICC/AJCC – Cancerele de colon şi rect. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:72-77.
10. Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer:
Improven survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85:1437-1443.
11. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 704-732.
12. Sobrero A, Gugliemi A. Current controversis in the adjuvant therapy of colon cancer. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv39-iv41.
13. Cassidy J. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Perry CM, ed. Educational book of the American
Society of Clinical Oncology 41st annual meeting, 2005:260-263.
14. Tabernero J, Salazar R, Casado E. Targeted therapy in advanced colon cancer: the role of new therapies.
Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv55-iv62.
15. Miron L. Chimioterapia cancerelor colo-rectale. În: Stanciu C, ed. Cancerul colo-rectal: epidemiologie,
clinică, prevenţie. Iaşi: Editura „Gr.T.Popa”, 2003:262-294.
16. Miron L. Tratamentul sistemic al cancerelor colo-rectale. Standarde actuale şi perspective. Rev Med Chir
2003;107(4):752-775.
17. van Custem EJD, Oliveira J, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recomandation for diagnosis, adjuvant
treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i16-i17.
18. Labianca R, Garassimo MC. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Proceedings Book of 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:51-54.
19. Benson Al. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
20. de Gramont A. Management of different lines of treatment in metastatic colorectal cancer. În:
Proceedings Book of the 17
th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:147-152.
21. de Gramont A. Overview on the management of advanced colorectal cancer. În: Proceedings Book of the
15
th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2004:35-38.
22. Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5-FU/leucovorin improves
survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol 2004;22:274.
23. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as
first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16):2938-2947
24. Miron L, Marinca M, Clement D. Tratamentul sistemic al cancerului colo-rectal metastatic: opţiuni şi
standarde actuale. Rev Ed Med Cont Gastroenterol 2006;1(5):53-61.
25. National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. În: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
26. Ellenhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal, and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:339-365.
27. Grothey A. The continuum of care in colo-rectal cancer: eliminanting the concept of distinct lines of
treatment. In Govindan R, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book 43rd Annual
Meeting 2007:224-228.
28. Hermann R. Colon cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii21-ii22.
29. Van Cutsem EJD. Advanced colo-rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii25-ii26.
225
CANCERELE DIGESTIVE
CANCERUL RECTAL
Recidiva locală şi/sau metastazele la distanţă survin la 50% din pacienţii cu cancer
rectal. Factorii de risc semnificativi sunt prezenţa adenopatiilor metastatice şi invazia
profundă în peretele intestinal.
În absenţa adenopatiilor, rata de recidivă este de 5-19% în stadiul I şi de 15-30% în
stadiul II; în stadiul III, incidenţa recidivelor pelvine creşte la peste 50%.
Recidivele locale (în absenţa bolii metastatice) sunt mult mai frecvente în cancerul
rectal spre deosebire de cancerele de colon. Procedura de excizie totală a mezorectului
scade semnificativ riscul, totuşi recidivele locale rămân frecvente la pacienţii în stadiile
II şi III. Din acest motiv, pe lîngă tehnicile chirurgicale agresive (exenteraţii pelvine
anterioare, posterioare, rezecţii sacrate), în cancerele rectale avansate sunt necesare alte
modalităţi terapeutice asociate, cum ar fi chimio-radioterapia.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este tratamentul primar, care poate determina vindecarea a 45% din pacienţii
cu cancer rectal [1].
Cancerul rectal poate fi tratat curativ doar dacă este diagnosticat în stadiul localizat,
prognosticul fiind în relaţie cu profunzimea invaziei tumorale în peretele rectului şi cu
prezenţa sau absenţa afectării ganglionare.
Procedurile de stadializare preoperatorii includ examinarea digitală rectală, examenul
computer tomografic sau rezonanţa magnetică nucleară, evaluarea endoscopică
ecografică (EUS), biopsia.
− EUS este o metodă sensibilă de evaluare a stadiului tumoral (95%), a extensiei ganglionare
(74%) şi a bolii regionale peritoneale [2].
− Examenele CT, IRM şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) pot fi utilizate şi în detecţia
bolii metastatice (cel mai frecvent localizată hepatic).
− Stadializarea clinico-patologică este cel mai bun indicator prognostic.
Opţiunile chirurgicale pentru tumorile rectale includ următoarele:
• Rezecţie anterioară rectală – pentru rectul mijlociu şi superior (6-15 cm de la
marginea anală);
• Rezecţie şi anastomoză colo-anală cu/fără împingere, excizie transanală, abord
transsfincterian şi parasacrat sau rezecţie abdomino-perineală – pentru rectul inferior
(0-5 cm de la marginea anală):
• Excizia mezorectală totală (EMT);
− mezorectul este definit ca ţesutul vascular, limfatic şi neural aderent circumferenţial la rect
de la promontoriul sacrat la muşchii ridicători anali;
− date ale unor studii europene sugerează că ratele de recidivă locală ar putea fi scăzute prin
disecţia „în bloc” a întregului mezorect la momentul extirpării tumorale [5].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) externă
• Determină ameliorarea controlului local şi a supravieţuirii fără recidivă, fiind
administrată în următoarele scopuri:
− creşterea procentelor de rezecabilitate prin reducerea volumului tumoral (down staging);
− diminuarea posibilităţii de diseminare intraoperatorie a bolii neoplazice;
− sterilizarea micrometastazelor şi/sau a adenopatiilor regionale.
226
Cancerul colo-rectal
• Se utilizează doze totale (DT) de:
− 25-35 Gy în 1-2 săptămâni (fracţii zilnice de 2, 3 şi 5 Gy);
− 45 Gy în 4-5 săptămâni (fracţii zilnice de 1,8-2 Gy);
• Riscul (singular) este cel al unui tratament excesiv al stadiilor precoce (stadiul I).
− EUS poate defini mai bine invazia neoplazică locală (acurateţe diagnostică: 87-95%),
diminuând riscul de substadializare (5%) şi suprastadializare (5-18%).
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) endocavitară
• Pentru a se obţine rezultate favorabile, tumora trebuie să îndeplinească următoarele
condiţii:
− să fie foarte accesibilă (la distanţă de cel mult 12 cm de orificiul anal);
− să aibă dimensiuni reduse (≤ 3-5 cm în diametru);
− să fie puţin infiltrativă, moderat sau bine diferenţiată [5].
• Iradierea se poate face pe volumul-ţintă de ordinul I (ganglionii pelvini, cicatricea
perineală), de ordinul II (pelvis), eventual de ordinul III (ganglionii para-aortici) prin:
− două câmpuri opuse izocentrice antero-posterioare cu supravoltaj;
− patru câmpuri izocentrice (tehnica "box");
− trei câmpuri izocentrice (unul dorsal şi două laterale, cu filtru pană);
− câmp direct.
Radioterapia postoperatorie (adjuvantă)
Radioterapia postoperatorie determină scăderea ratei recidivelor locale, dar nu prezintă
un rol cert asupra supravieţuirii.
Se pot administra DT de:
− 45-50 Gy în 5-6 săptămâni (fracţii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-ţintă de ordinul II (restanţe
tumorale) + 10-15 Gy în 1-2 săptămâni pe volumele-ţintă de ordinul I (boost)
− 45-50 Gy în 5-6 săptămâni (fracţii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-ţintă de ordinul III
Radioterapia "sandwich"
Presupune administrarea RT:
− preoperator: 25 Gy în 2 săptămâni (fracţii zilnice de 2.5 Gy)
− postoperator: 25 Gy în 2 săptămâni (fracţii zilnice de 2.5 Gy)
Chimio-radioterapia postoperatorie
Pacienţii în stadiile II-III de cancer rectal prezintă un risc crescut de recidivă locală şi
sistemică, terapia adjuvantă trebuind în aceste cazuri să combată ambele probleme.
• Asocierea 5-fluorouracil (5-FU) cu RT (DT 40-44 Gy pe volum de ordinul II,
eventual "split course") este eficace şi trebuie considerată ca standard actual [7].
• Adăugarea de derivaţi de nitrozuree, levamisol sau leucovorin la acest regim nu
ameliorează rezultatele [1].

TABEL 6-16. Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii în cancerul rectal

5-FU 500 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-5 (săptămânile 1,5,17,21)
Radioterapie DT 45 Gy + boost 5.4 Gy (1,8 Gy/zi) săptămânile 9-13
5-FU 500 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-3 (săptămânile 8,12)
sau
5-FU 225 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilnic (pe toată durata RT)

Capecitabină 850-1250 mg/m
2
P.O. zilele 1-14,22-35 (concomitent cu RT)

227
CANCERELE DIGESTIVE
Chimioterapia paliativă
• Paliaţia poate fi atinsă cu 5-FU monoterapie la 10-20% dintre pacienţii cu cancere
rectale metastatice.
• Mai multe studii sugerează că asocierea AF la 5-FU creşte paliaţia simptomelor şi
ratele de răspuns tumoral, dar nu ameliorează întotdeauna şi supravieţuirea în
cancerul rectal.
• Asocierea irinotecan sau oxaliplatin cu 5-FU/AF poate fi eficace în tratamentul
tumorilor refractare la 5-FU [2].
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul 0
Opţiunile terapeutice sunt:
• Excizie locală sau polipectomie simplă;
• Rezecţie rectală completă pe cale transanală / transcoccigiană (în leziunile mari, ce
nu sunt abordabile prin excizia locală);
• Iradiere endocavitară;
• Radioterapie externă locală.
Stadiul I
Opţiunile terapeutice recomandate în stadiul I sunt:
• Rezecţie anterioară chirurgicală cu anastomoză termino-terminală (când se poate
practica o rezecţie adecvată, cu suficient rect restant distal pentru a permite o
anastomoză convenţională sau endo-anală);
• Excizie chirurgicală largă cu rezecţie abdomino-perineală (în leziunile prea distale
pentru a fi abordate prin rezecţie anterioară);
• Rezecţie chirurgicală transanală ± radioterapie externă perioperatorie ± 5-FU;
• Radioterapie endocavitară ± radioterapie externă (în tumorile < 3 cm, mobile,
neulcerate, bine diferenţiate, fără adenopatii palpabile) [6].
Stadiul II
În aceste stadii pot fi invadate vaginul, uterul, parametrele, ovarele, vezica urinară sau
prostata; din acest motiv, opţiunile terapeutice sunt următoarele:
• Rezecţie tumorală anterioară joasă largă (cu reanastomoză, când aceasta este
posibilă), urmată de chimioterapie şi apoi de radioterapie postoperatorie.
• Rezecţie chirurgicală largă pe cale abdomino-perineală, cu chimioterapie adjuvantă şi
ulterior radioterapie postoperatorie.
• Exenteraţie pelvină totală / parţială, cu chimioterapie adjuvantă şi apoi radioterapie
postoperatorie (când se documentează invazia celorlalte organe pelvine).
• Radioterapie preoperatorie ± chimioterapie, urmată de chirurgie (în tentativa de a
conserva funcţia sfincteriană) [7].
• Radioterapia intraoperatorie (IORT) cu electroni pe sediile cu boală reziduală
microscopică sau macroscopică.
− IORT poate fi asociată cu RTE şi CHT numai la anumiţi pacienţi selecţionaţi, cu intenţia de
a ameliora controlul local [8].
228
Cancerul colo-rectal
Stadiul III
Opţiunile terapeutice includ:
• Excizie chirurgicală largă şi rezecţie anterioară joasă cu reanastomoză colo-rectală
sau colo-anală, urmată sau nu de chimioterapie şi radioterapie postoperatorie;
• Rezecţie chirurgicală largă, pe cale abdomino-perineală, urmată de chimioterapie
adjuvantă şi radioterapie postoperatorie;
• Exenteraţie pelvină totală / parţială, urmată de CHT şi ulterior de RT adjuvantă;
• Radioterapie preoperatorie ± CHT, urmată de chirurgie (în tentativa de a conserva
funcţia sfincteriană), după care se poate administra CHT adjuvantă [7]:
− Radioterapia preoperatorie este superioară celei postoperatorii, asocierea cu chimioterapia
determinând o ameliorare suplimentară a controlului local;
• Radioterapie postoperatorie pe sediile tumorale reziduale după chirurgia de exereză;
• IORT pe sediile cu boală reziduală microscopică sau macroscopică;
• Chimio-radioterapie paliativă.
Stadiul IV
Opţiunile terapeutice sunt:
• Rezecţie chirurgicală cu anastomoză sau by-pass al leziunilor ocluzive sau rezecţie
simplă pentru paliaţia simptomelor (rectoragie);
• Rezecţia chirurgicală a metastazelor izolate (pulmonare, hepatice, ovariene);
• Chimio-radioterapia pentru paliaţia locală;
• Chimioterapia singură pentru metastazele la distanţă, după rezecţia bolii locale;
• Includerea pacientului în studii clinice de evaluare a noilor citostatice şi a terapiilor
biologice antitumorale (9).
Boala recidivată
Opţiunile terapeutice în formele recidivante de cancere de rect sunt:
• Rezecţia recidivelor locale cu intenţie paliativă sau curativă în anumite cazuri
selecţionate (mai ales dacă intervenţia iniţială nu a fost adecvată);
• Rezecţia metastazelor hepatice sau pulmonare izolate la subgrupuri selectate de
pacienţi (au fost raportate rate de vindecare la 5 ani reduse);
• Radioterapia paliativă;
• Chimioterapia paliativă;
• Chimio-radioterapia paliativă [9].

Recomandări ESMO 2005/2007:
Boala localizată
„Strategia generală presupune urmărirea anumitor obiective (diminuarea riscului de
boală reziduală pelvină – preferabil <5% – cu preţul unei morbidităţi acute şi cronice
reduse; conservarea funcţiei sfincterului anal), care însă nu pot fi atinse la majoritatea
pacienţilor (<10% dintre pacienţii care se prezintă cu tumori fixate la peretele pelvin).
Tratamentul va ţine cont de riscul terapeutic:
- în stadiile T1-2 şi unele T3N0 se recomandă chirurgia singură, fie ca procedură locală
(microdisecţie endoscopică transanală) la anumite cazuri selectate T1N0 (I,A), fie ca
disecţie radicală agresivă cu excizia totală a mezorectului (ETM) (II,A).
229
CANCERELE DIGESTIVE
- în stadiile local avansate (majoritatea T3, unele T4N+) se recomandă radioterapia (RT)
preoperatorie (DT 25 Gy/5 fracţii) urmată de ETM, ca fiind o opţiune mai simplă şi
asociată cu mai puţine efecte secundare. Mai eficace, dar mai agresivă, este RT în DT
46-50 Gy (1.8-2 Gy/fracţie), cu sau fără 5-fluorouracil (5-FU) în bolus, perfuzie
continuă sau oral (III,A). Când este posibil, tratamentul preoperator este de preferat,
fiind mai eficace şi mai puţin toxic decât cel postoperator (I,A).
- în formele local avansate nerezecabile (cel mai frecvent T4, unele T3) se preferă
chimio-radioterapia (CHT-RT) (DT 50.4 Gy, 1.8 Gy/fracţie, concomitent cu 5-FU)
(I,A), urmată eventual de chirurgia radicală după 6-8 săptămâni.
CHT-RT postoperatorie nu se mai recomandă actual, dar se poate utiliza la pacienţii cu
margini circumferenţiale de rezecţie pozitive, cu perforaţie în aria tumorală sau în alte
situaţii cu risc crescut de recidivă locală (I,A).
În stadiile III şi II cu risc crescut se poate administra CHT adjuvantă, deşi nu există
dovezi suficiente ca în cazul cancerelor de colon în stadii similare (II,A).
Boala recidivată
Dacă RT nu a fost administrată anterior, pacienţii cu recidivă vor putea fi trataţi prin
CHT-RT preoperatorie (II,A). La pacienţii iradiaţi în prealabil se va tenta RT
suplimentară, fie externă fie intraoperatorie (IV,D).
Chirurgia radicală poate fi preconizată la un interval de 6-8 săptămâni după RT (II,A).
Boala diseminată
La pacienţii cu boală diseminată iniţial (metastaze sincrone) se poate administra mai
întâi tratamentul loco-regional şi apoi cel sistemic, sau invers, conduita optimă
rămânând necunoscută (IV,D). Se vor lua în considerare: preferinţele pacientului,
extensia tumorii primare şi a metastazelor.
În cazuri selectate, tratamentul va include chirurgia metastazelor hepatice/pulmonare
(III,A) sau RT, ca proceduri paliative (II,A).
Chimioterapia de linia I trebuie luată în considerare, şi va consta în variate asociaţii pe
bază de 5-FU/AF, cu oxaliplatin sau irinotecan, şi cu sau fără bevacizumab (I,A).
Chimioterapia de linia II va fi preconizată numai la anumiţi pacienţi selectaţi, care îşi
menţin statusul de performanţă bun (I,A)” [10,11].
URMĂRIRE
Recomandări ESMO 2005/2007:
„Urmărirea are scopul de a identifica pacienţii care necesită terapie de salvare sau
paliativă şi pentru a preveni cancerele colo-rectale secundare. Nu există dovezi că
urmărirea periodică după un tratament eficient ameliorează rezultatele la pacienţii cu
cancer rectal.
Recomandările provizorii pentru urmărirea pacienţilor cu cancer rectal sunt:
- Anamneza şi rectosigmoidoscopia (cu endosonografia este disponibil) la fiecare 6 luni
timp de 2 ani (V,D);
- Istoric şi colonoscopie cu rezecţia polipilor la fiecare 5 ani;
- Examenul clinic, de laborator şi explorările radiologice nu prezintă un beneficiu probat
şi trebuie limitate la pacienţii cu simptome de suspiciune” [10,11].
230
Cancerul colo-rectal
Bibliografie
1. Libutti SK, Tepper JE, Saltz LB, et al. Cancer of the rectum. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:1110-1125.
2. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
3. UICC/AJCC – Cancerele de colon şi rect. In: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:72-77.
4. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:323-357.
5. Enker WE, Thaler HT, Cranor ML, et al. Total mesorectal excision in the operative treatment of
carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 1995;181(4):335-346.
6. Zaheer S, Pemberton JH, Farouk R, et al. Surgical treatment of adenocarcinoma of the rectum. Ann Surg
1998; 227(6):800-811.
7. Valentini V, Coco C, Cellini N, et al. Preoperative chemoradiation for extraperitoneal T3 rectal cancer:
acute toxicity, tumor response, and sphincter preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;
40(5):1067-1075.
8. Gunderson LL, Nelson H, Martenson JA, et al. Locally advanced primary colorectal cancer:
intraoperative electron and external beam irradiation +/- 5-FU. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;
37(3):601-614.
9. National Comprehensive Cancer Network. Rectal cancer. In: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
10. Tveit KM, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of rectal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i20-i21.
11. Glimelius B. Rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii23-ii24.
12. Wsalty LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan, fluorouracil plus leucovorin is not superior to
fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB
89803. J Clin Oncol 2007;25:3456-3461.

231
CANCERELE DIGESTIVE
232
Cancerul anal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul anal (CA) reprezintă 1-2% dintre cancerele intestinale şi circa 4% din
totalitatea neoplaziilor tractului digestiv inferior. Peste 80% din CA survin la vârste de
50-60 ani, mai frecvent la femei (raport M/F 2:1).
Anatomic, CA sunt localizate la nivelul canalului anal (de la inelul anal la mijlocul
distanţei dintre linia pectinată şi marginea anală, mai frecvent la femei) şi al marginilor
anale (incluzând pielea perianală, mai frecvent la bărbaţi – incidenţa la adultul tânăr de
sex masculin este în creştere, în relaţie cu infecţia cu HPV şi HIV) [1].
ETIOLOGIE
Etiologia este necunoscută, dar sunt consideraţi factori favorizanţi:
• infecţia cu HPV 16 şi 18 (ar putea fi un factor etiologic) sau HIV;
• ragadele / fisurile anale / hemoroizii;
• istoric de boli cu transmitere sexuală / condiloame şi limfogranuloame veneriene;
• istoric de relaţii sexuale anale, mai mult de 10 parteneri sexuali în antecedente;
• antecedente de cancer de col uterin, vulvar sau vaginal;
• SIDA / imunosupresia după transplantele de organe solide;
• utilizarea corticosteroizilor pe termen lung;
• fumatul de ţigarete (creşte riscul de CA x 8) [2].
HISTOLOGIE
Majoritatea tumorilor sunt carcinoame epidermoide (sau adenocarcinoame):
− carcinom spinocelular – cel mai frecvent
− carcinom cloacogenic (bazaloid)
− carcinom tranziţional
− carcinom mucoepidermoid
− carcinom nediferenţiat
− adenocarcinom
Tumorile anale de alte histologii includ:
− limfoame
− carcinoame microcelulare (small cell)
− melanoame [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Simptomele sugestive pentru diagnostic sunt:
• rectoragia (50%) prurit (15%);
• durere (arsură) anală (40%), senzaţia de corp străin intrarectal (25%), tenesme;
• prezenţa la palpare a unei tumorete dure sau a unei ulceraţii anale cu margini
infiltrate (tuşeu rectal);
• prezenţa adenopatiilor inghinale [4].
Cancerul anal
Investigaţii paraclinice
• examinarea endoscopică (anoscopia, rectoscopia) cu descrierea leziunii şi aprecierea
invaziei în organele adiacente (vezică, uretră, vagin);
• biopsia incizională (eventual sub ghidaj anoscopic);
• biopsia ganglionară – diferenţierea adenopatiei inghinale inflamatorii de o metastază;
• examenul computer tomografic (CT) pentru evaluarea adenopatiilor pelvine;
• radiografie toracică standard şi ecografie hepatică (deşi metastazele la distanţă sunt
rare la momentul diagnosticului);
• cistoscopie şi examen ginecologic – aprecierea infiltraţiei în organele urogenitale [5].
STADIALIZARE
Mărimea tumorii primare este cel mai important factor prognostic pentru supravieţuire
la pacienţii cu carcinom anal. Stadializarea carcinoamelor anale se face conform
sistemului TNM statuat de UICC şi AJCC în 1997. Noua clasificare TNM 2002 (ediţia a
6-a) nu aduce modificări [6].

TABEL 6-17. Clasificarea TNM UICC/AJCC 2002 a tumorilor anale

T (tumora primară)
To fără semne de tumoră primară
Tis carcinom in situ
T1 tumora ≤ 2 cm în dimensiunea maximă
T2 tumora de 2-5 cm în dimensiunea maximă
T3 tumora > 5 cm în dimensiunea maximă
T4 tumora de orice dimensiune ce infiltrează vaginul, uretra, vezica urinară (interesarea
exclusivă a muşchiului sau a sfincterului)

N (ganglionii regionali)
No fără prezenţa metastazelor în ganglionii regionali
N1 metastaze prezente în ganglionii perirectali (i)
N2 metastaze în ganglionii iliaci interni şi/sau inghinali unilaterali
N3 metastaze în ganglionii perirectali şi inghinali şi/sau iliaci interni şi/sau inghinali bilaterali

M (metastaze la distanţă)
Mo absenţa metastazelor
M1 prezenţa metastazelor

pTNM Clasificarea patologică
Categoriile T, N, M corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie regională include ≥ 12 ganglioni.
Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie inghinală include ≥ 6 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-3 No Mo
Stadiul IIIA T4 No Mo
T1-3 N1 Mo
Stadiul IIIB T4 N1 Mo
orice T N2-3 Mo
Stadiul IV orice T orice N M1

233
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUŢIE
Cancerul anal tinde să disemineze prin contiguitate, pe cale limfatică şi mai rar pe cale
hematogenă.
• Invazia locală (20-30%) include pielea şi ţesutul subcutanat al perineului, ţesutul
adipos al spaţiilor ischio-rectale, vaginul, uterul (femei), uretra, prostata şi veziculele
seminale (bărbaţi).
• Diseminarea limfatică se face preponderent (47%) pe calea ascendentă (ganglionii
rectali, recto-sigmoidieni, sigmoido-colici şi aortici) sau pe calea laterală (23%)
(ganglionii obturatori, hipogastrici şi sacraţi laterali). Calea limfatică superficială
conduce la prezenţa adenopatiilor inghinale.
• Pe cale hematogenă (3-12%), prin intermediul plexului hemoroidal, embolii tumorali
ajung în ficat înaintea pătrunderii în sistemul port.
Complicaţiile cele mai frecvente sunt: hemoragia, hematuria, metroragia, complicaţiile
infecţioase locale (abcese, proctită).
Efectele secundare majore ale tratamentului survin în corelaţie cu radioterapia externă
sau interstiţială: scleroza anală (ce poate face necesară practicarea colostomiei) şi
necroza postradică cu formarea de fistule [7].
PROGNOSTIC
Prognosticul carcinoamelor epidermoide ale canalului anal este relativ bun.
În formele asimptomatice de tumori anale maligne supuse chirurgiei locale,
supravieţuirea fără semne de boală poate atinge 100% cazuri. Supravieţuirea la 5 ani
oscilează între 50-80%.
Factorii prognostici majori sunt:
• sediul tumorii (canal anal vs. piele perineală);
• mărimea tumorii (tumorile < 2 cm prezintă un prognostic mai bun);
• gradul de diferenţiere tumorală (tumorile bine diferenţiate sunt de prognostic mai
favorabil faţă de tumorile mai puţin diferenţiate);
• invazia ganglionară: absenţa afectării ganglionare sau excizia locală [8].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Carcinoamele anale sunt neoplazii frecvent curabile.
În stadiile iniţiale, tratamentul chirurgical şi/sau radioterapia (RT) prezintă o finalitate
curativă. În formele local avansate, abordul terapeutic actual cuprinde o asociere de
chimio-radioterapie, indicaţia chirurgicală fiind mult redusă.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical, considerat standard până la apariţia chimio- şi radioterapiei,
constă din intervenţii radicale:
• Amputaţia abdomino-perineală (procedeul Miles), cu intenţie curativă, are indicaţii
limitate la cazurile recidivate sau la cele local avansate nevindecate prin tratamentul
asociat chimio-radioterapic.
• Excizia locală obţine un bun control local, cu vindecare pentru tumorile mici,
superficiale.
După chirurgia singură, chiar radicală, recidivele locale sunt frecvente [9].
234
Cancerul anal
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia externă (RTE)
RTE primară cu energii înalte are ca scop vindecarea, cu evitarea colostomiei şi cu
conservarea funcţiei sexuale masculine. Efectele toxice imediate şi tardive sunt minime,
dezavantajul major al RTE fiind posibilitatea apariţiei stricturilor sfincteriene.
• RTE poate fi singura metodă de tratament în tumorile T1-2No, în doze totale de 60-
70 Gy (1.8 Gy x 5/săptămână). Se poate lua în considerare administrarea split-course,
cu o pauză de 2 săptămâni.
Brahiterapia intracavitară
• După RTE (DT 45-50 Gy pe tumora primară şi ariile ganglionare) se poate adăuga o
doză suplimentară (boost) de 15-20 Gy prin implante intracavitare de Iridium-192
(
192
Ir) (supravieţuire fără boală la 5 ani de 67%).
Supravieţuirea la 5 ani a pacienţilor cu cancer anal, trataţi numai cu RT (DT 45-70 Gy)
este de 32-92%, cu rate de control local de 60-90%. Aceste rezultate sunt comparabile
cu cele obţinute prin chirurgia radicală, în funcţie de mărimea tumorii [10].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Deşi există citostatice active (cisplatin, doxorubicin, mitomicin C, 5-fluorouracil),
chimioterapia singură nu îşi găseşte indicaţie în cancerele anale în stadiile localizate.
La pacienţii cu boală metastatică, asocierea cisplatin, mitomicin C şi 5-FU poate
determina răspunsuri obiective la 50% cazuri, dar acestea sunt de scurtă durată.

Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia
Atitudinea actuală în cancerele anale constă în chimio-radioterapie iniţială, urmată
eventual după 4-6 săptămâni de intervenţia chirurgicală (excizie locală sau amputaţie
abdomino-perineală), numai în cazul tumorilor persistente de dimensiuni mari (> 5 cm)
sau a recidivelor. Prin această modalitate terapeutică se poate evita de cele mai multe ori
o intervenţie chirurgicală mutilantă [11].
Studiul RTOG-9811 a indicat că utilizarea mitomicinei C cu 5-FU şi RT creşte controlul
local (rata de reducere a recidivei 46%) şi ameliorează supravieţuirea fără boală la 5 ani
(65%) la pacienţii N+, faţă de RT şi 5-FU singur [12].
La pacienţii cu status de performanţă depreciat sau cu risc crescut de toxicitate
secundară se poate administra 5-fluorouracil + radioterapie (fără mitomicină C) [13].

TABEL 6-18. Protocoale de CHT-RT concomitentă în cancerul anal

Protocolul RTOG
5-Fluorouracil 1000 mg/m
2
I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 2-4,28-32
Mitomicin C 5-15 mg/m
2
I.V. (bolus) ziua 2
RTE radicală DT 45 Gy (1.8 Gy/zi x 5/săpt.), ± boost perineal 15 Gy zilele 1-28

5-Fluorouracil 1000 mg/m
2
I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1-4
Cisplatin 25 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30’) zilele 1-4
RTE radicală DT 45-50.4 Gy (1.8 Gy/zi x 5/săpt.) zilele 1-49

235
CANCERELE DIGESTIVE
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul 0
• Rezecţia chirurgicală este modalitatea terapeutică acceptată pentru leziunile maligne
ce nu afectează sfincterul (indicaţia depinde şi de localizarea tumorii în canalul anal).
Stadiul I
• Pentru tumorile mici ale pielii perianale sau ale marginilor anale (ce nu afectează
sfincterul) se preferă excizia largă locală.
• În cancerul canalului anal sau pentru tumorile mari, opţiunile terapeutice includ
excizia largă locală a tumorilor de dimensiuni reduse, a pielii perianale sau a
marginilor anale, sau CHT (5-FU ± mitomicină) concomitentă cu RT definitivă ±
brahiterapie cu
192
Ir pentru tumorile nerezecabile.
• Rezecţia radicală este rezervată pacienţilor cu răspunsuri incomplete sau recidivă.
Asocierea CHT-RT „de salvare” poate amâna colostomia permanentă [14].
Stadiul II
Opţiunile terapeutice sunt similare celor din stadiul II de boală.
Stadiul III
Stadiul IIIA se prezintă clinic ca un stadiu II în majoritatea cazurilor, fiind stadializat
corect doar intraoperator sau după examinarea ecografică endorectală/endoanală.
• Tratament similar cu cel din stadiile I-II (se preferă asocierea CHT-RT).
• Rezecţie abdomino-perineală cu ablaţia ganglionilor femurali, abductori şi iliaci,
urmată de RT postoperatorie.
Stadiul IIIB este vindecabil, deşi prezenţa adenopatiilor inghinale metastatice
reprezintă un semn de prognostic negativ. Din acest motiv, pacienţii în stadiul IIIB sunt
candidaţi la studii clinice ce testează noi modalităţi de abord terapeutic.
• RT asociată cu CHT (ca în stadiul II), cu rezecţia chirurgicală (locală/ abdomino-
perineală) a tumorii reziduale, sau limfadenectomia inghinală superficială/ profundă
în cazul tumorilor recidivate sau reziduale [14]
Stadiul IV
Opţiunile terapeutice în aceste stadii includ:
• Chirurgie paliativă
• Chimioterapie paliativă
• Radioterapie paliativă
• Chimio-radioterapie paliativă
Nu există o schemă de CHT standard pentru boala metastatică, paliaţia simptomelor
constituind scopul principal al tratamentului. Un protocol eficient poate fi:

Mitomicin C 10 mg/m
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 30 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 60 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni x 2, apoi la fiecare 5 săptămâni (mitomicin C la 10 săptămâni)


Pacienţii în stadiul IV trebuie avuţi în vedere pentru includere în trialurile clinice [14].
236
Cancerul anal
Boala recidivată
Recidivele locale după radioterapie, chimioterapie sau chirurgie pot fi controlate
eficient, utilizând tratamentele alternative (ex. rezecţia chirurgicală după RT şi invers).
Răspunsul complet la tratamentul combinat (CHT-RT) este de aşteptat la 80-90% dintre
pacienţii cu cancer de canal anal. Este importantă evaluarea răspunsului la tratament
prin examinarea atentă a canalului anal, ţinând cont că aceste cancere pot continua să
regreseze >3 luni după terminarea tratamentului. Din acest motiv, biopsia recomandată
după completarea tratamentului nu se va practica mai devreme de 3 luni dacă nu apar
progresia bolii sau alte semne de recidivă precoce. Dacă această biopsie este pozitivă, se
va practica rezecţia abdomino-pelvină care permite obţinerea unui control pe termen
lung şi a unei supravieţuiri crescute la 40-60% dintre pacienţi [5].
URMĂRIRE
Pacienţii cu cancer anal trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni în primii 3 ani, la fiecare 6
luni în următorii 2 ani şi ulterior anual.
Monitorizarea presupune: anamneza simptomelor, examinarea fizică, hemoleucograma
completă, testele hepatice, radiografia pulmonară, ecografia abdominală şi un examen
computer tomografic la fiecare 6-12 luni în primii 3 ani [2].

Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195
2. Cummings BJ, Ajani JA, Swallow CJ. Cancer of the anal region. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:1125-1138.
3. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
4. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Neoplasie dell’aparecchio dirigente. In: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1013-1016.
5. Ellernhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal and anal cancers. In: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinarry approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:339-65.
6. American Joint Committee on Cancer. Anal canal. În: Robin S, Wittekind F. AJCC Cancer Staging
Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:125-130.
7. Malik U, Mobiuddin M. Cancer of the anal canal. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1967-1981.
8. Minsky BD, Hoffman JP, Kelsen DP. Cancer of the anal region, În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2001:1319-1342.
9. Saif MW, Hamilton MJ. Anal cancer. În: Abraham J, Allegra JC, eds. Bethesda Handbook of clinical
oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:113-125.
10. Cummings BJ. Anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19(5):1309-15.
11. Zucali R, Doci R, Bombelli L. Combined chemotherapy-radiotherapy of anal cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1990;19(5):1221-3.
12. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, et al. Randomised trial of postoperative adjuvant chemotherapy
with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project Protocol R-02. JNCI 2000;92:388-396.
13. Benson AlB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2003:250-251
14. National Comprehensive Cancer Network. Anal cancer. În: Clinical Practice Guidelines in Oncology
(PDQ
®
). Health Professionals Version 2007. www.nccn.org

237
CANCERELE DIGESTIVE
238
Cancerul hepatic
EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezintă a cincea neoplazie umană (667.000 cazuri
noi în 2005 în lumea întreagă). Indicele de mortalitate prin CHC atinge 94%.
• Europa – incidenţă de la 14/100.000/an (Italia) până la 1,7/100.000/an (Olanda) la
bărbaţi, şi de la 4/100.000/an (Spania) până la 0,3/100.000/an (Irlanda) la femei;
mortalitate de la 1,9/100.000/an (SUA, Anglia) până la 1,5-20/100.000/an (Austria,
Africa de Sud), respectiv 115/1.000.000 locuitori/an (China, Thailanda)
• România – incidenţă 7,54/100.000/an la bărbaţi, respectiv 3,79/100.000/an la femei;
mortalitate 6,73/100.000/an la bărbaţi şi 3,91/100.000/an la femei [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariţia CHC sunt:
• Ciroza hepatică:
− infecţia cronică cu VHB/ VHC
− consumul cronic de alcool
− aflatoxina B1 (Aspergillus flavus)
Incidenţa cumulativă la 5 ani a CHC la pacientul cirotic este de 15-20%. Bărbatul
cirotic cu valori mari ale AFP prezintă un risc foarte crescut de a dezvolta un CHC.
• Fumatul
• Diabetul zaharat (insulina)
• Tratamentele hormonale: contraceptivele orale, steroizii androgenici
• Thorotrast
®
(substanţă de contrast radiologică) [2].
HISTOLOGIE
Tumorile maligne primare hepatice sunt în general adenocarcinoame, cu două tipuri
majore: carcinomul hepatocelular (90%) şi colangiocarcinomul (carcinomul căilor
biliare intrahepatice) [3].
Carcinomul hepatocelular varianta fibrolamelară (1% din CHC) nu se asociază cu
ciroza hepatică, este frecvent la vârste mai tinere, prezintă o evoluţie clinică lentă şi
poate fi de obicei rezecată chirurgical.
O variantă frecvent confundată cu metastazele de carcinoame renale şi suprarenale este
carcinomul primitiv cu celule clare.
Mult mai rar, se întâlnesc sarcoame hepatice (hemangioendoteliom, sarcom cu celule
Kupfer). Hepatoblastomul apare rar la adult, fiind mult mai frecvent la copii şi
adolescenţi [5].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diagnosticul de CHC este stabilit fie în stadiile avansate, fie întâmplător în cursul unui
examen ecografic. Multicentricitatea şi metastazele intrahepatice sunt tipice, în timp ce
localizările secundare extrahepatice sunt foarte rare; metastazele osoase sunt mai
frecvente în colangiocarcinom.

Cancerul hepatic
Cele mai frecvente semne clinice (nespecifice) în CHC sunt:
• durerea (91%);
• pierderea ponderală (35%);
• vomismentele (8%);
• hepatomegalia (89%);
• creşterea de volum a abdomenului (43%);
• icterul (7-41%);
• manifestări paraneoplazice (hipoglicemie, hipercalcemie, hipercolesterolemie, febră,
sindrom carcinoid, eritrocitoză, porfirie cutanată tardivă, hipertiroidism, osteoporoză,
ginecomastie, atrofie testiculară, pubertate precoce) [1,3].
Investigaţii paraclinice
• nivele crescute de alfa-fetoproteină (AFP) (70% - prognostic nefavorabil);
• creşterea transaminazelor, a fosfatazei alcaline şi a γ-glutamil-transpeptidazei (γGT),
hiperbilirubinemie.
• aspecte tumorale caracteristice de scintigrafie hepatică, ecografie abdominală,
computer tomografie (CT) şi imagistică în rezonanţă magnetică (IRM) [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM a fost criticat deoarece nu evaluează boala hepatică de
bază, care este evident un factor major prognostic la pacienţii cu cancer hepatic, în afara
stadiului tumoral.

TABEL 6-19. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a tumorilor hepatice
şi ale căilor biliare intrahepatice [7]

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi diagnosticată
To fără evidenţa tumorii primare
T1 toate tumorile solitare fără invazie vasculară, indiferent de dimensiune
T2 toate tumorile solitare cu invazie vasculară, indiferent de stadiu şi de dimensiune, sau
tumorile multiple cu dimensiuni < 5 cm.
T3 tumori unice/ multiple cu evidenţa invaziei vasculare majore şi cu dimensiuni > 5 cm
T4 tumoră sau tumori cu invazie directă la organele adiacente, altele decât vezica biliară, sau
cu perforaţia peritoneului visceral

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi
No fără adenopatii în ganglionii regionali
N1 adenopatii regionale metastatice prezente

M (metastazele la distanţă)
Mx metastazele la distanţă nu pot fi apreciate
Mo fără metastaze la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente

pTNM Clasificarea patologică
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.
pNo - Examenul histologic al materialului obţinut prin limfadenectomie regională trebuie să includă >
30 ganglioni.
239
CANCERELE DIGESTIVE
Gruparea pe stadii
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T1-2 N1 Mo
T3 No Mo
T4 Orice N Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
AFP este un marker biologic util atât în diagnosticul cât şi în prognosticul CHC. Circa
50-70% dintre pacienţii cu CHC prezintă valori crescute ale AFP la momentul
diagnosticului, aceştia având o supravieţuire mediană mai redusă [8].
Alte variabile cu valoare prognostică sunt:
• statusul de performanţă;
• funcţia hepatică (rezervă hepatică adecvată: bilirubină <2.0 mg/dl, albumină serică
>3.5 g/dl, absenţa ascitei şi a disfuncţiilor neurologice, status nutriţional excelent);
• prezenţa şi severitatea cirozei în relaţie cu clasificarea Child-Pugh (Tabel 19) [4,9].
Prognosticul pacienţilor netrataţi rămâne nefavorabil: supravieţuirea mediană este de
3-6 luni şi depinde de gradul afectării hepatice.

TABEL 6-20. Clasificarea stadială conform Conferinţei de consens de la Barcelona
(BCLC 2003)

Stadiul A (iniţial)
Pacienţi cu o singură tumoră, sau trei tumori <3 cm, ce pot fi supuşi unei terapii radicale.
Substadiul A1: o singură tumoră, fără hipertensiune portală (HTP), bilirubină normală.
Substadiul A2: o singură tumoră, cu HTP, bilirubină normală.
Substadiul A3: o singură tumoră, cu HTP, bilirubină crescută.
Substadiul A4: trei tumori, indiferent de funcţiile hepatice.

Stadiul B (intermediar)
Pacienţi asimptomatici cu tumori multinodulare, fără invazie vasculară sau extensie extrahepatică

Stadiul C (avansat)
Pacienţi simptomatici, sau invazie tumorală vasculară sau extrahepatică manifestă.

Stadiul D (terminal)
Pacienţi cu simptome severe (deteriorarea statusului de performanţă), sau alterarea avansată a
funcţiilor hepatice.

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul CHC (cu intenţie curativă sau paliativ) depinde în principal de extensia
locală a tumorii şi de boala hepatică preexistentă.
Tratamentul curativ: Chirurgia
Rezecţia chirurgicală reprezintă tratamentul de elecţie la pacienţii cu hepatocarcinom
localizat, asimptomatici, cu funcţie hepatică conservată sau cu ciroză uşoară [1,2].
240
Cancerul hepatic
TABEL 6-21. Scorul Child-Pugh

Parametru 1 punct 2 puncte 3 puncte
Bilirubina (mg/dl)
- pentru ciroza biliară primitivă
1-1.9
1-3.9
2-2.9
4-9.9
> 3.0
> 10
Timpul de protrombină (sec) 1-3 4-5 > 6
Albumina (g/dl) > 3.5 2.8-3.4 < 2.8
Ascită Absentă Uşoară/ Moderată Moderată/ Severă
Encefalopatie Absentă Grad 1-2 Grad 3-4

Clasă A
Clasă B
Clasă C

5-6 puncte
7-9 puncte
10-15 puncte

Ciroză bine compensată
Ciroză pe cale de decompensare
Ciroză decompensată

Hepatectomia parţială/ extinsă
• Segmentectomia/lobectomia hepatică rămâne cea mai eficientă metodă terapeutică,
dar numai 13-35% dintre pacienţii cu CHC sunt candidaţi la chirurgie.
Cele mai bune rezultate (supravieţuire la 5 ani de 30-40%) se obţin în stadiile I şi II de
boală, la care pot fi obţinute margini de rezecţie chirurgicală de cel puţin 2 cm în
parenchimul hepatic normal. Supravieţuirea este mai scăzută (12-37%) la pacienţii cu
tumori mari, cu invazie vasculară şi ciroză avansată. Mortalitatea perioperatorie este
< 5% (mai crescută în prezenţa cirozei).
Recidiva este frecvent observată în ţesutul restant. Extinderea hepatectomiei este
posibilă la 10-29% dintre pacienţi.
• Tumorile mari pot fi înlăturate prin hemihepatectomie extinsă; riscul este reprezentat
de metastazele mici în ţesutul hepatic. Reintervenţiile pot fi de asemenea utile.
Prognosticul este sumbru: supravieţuirea la 5 ani este de numai 25% chiar după operaţia
cu intenţie curativă (recidive intrahepatice sau metastaze pulmonare şi osoase).
Transplantul hepatic ortotopic
• Este considerat actual cel mai eficace tratament al CHC (se adresează concomitent
tumorii primare, leziunilor hepatice secundare şi cirozei). Este indicat la pacienţii cu
ciroză severă sau cu rezecţie extensivă dar cu rezervă minimă hepatică; se efectuează
efectiv la doar 5-15% dintre pacienţi (contraindicaţii numeroase, absenţa donorilor).
Criteriile de transplant sunt cunoscute sub numele de „criteriile Milano”: tumoră unică
< 5 cm sau 2-3 tumori, fiecare cu diametru maxim < 3 cm şi absenţa invaziei vasculare.
Pacienţii cu colangiocarcinom intrahepatic nu sunt candidaţi la transplant.
Supravieţuirea pe termen lung (4 ani) este de 60 până la 75% (mortalitatea datorată
complicaţiilor transplantului atinge 12-14%), dar rezultatele pot fi datorate selecţiei mai
atente a pacienţilor. Recidivele survin în mai puţin de 15% din cazuri [10].
Tratamentul curativ: Distrucţia locală (tehnicile ablative)
Distrucţia locală reprezintă cea mai recent introdusă metodă curativă; utilizează metode
simple (spitalizare scurtă), bine tolerate şi care pot fi administrate percutan:
• chimice (alcool, acid acetic)
• fizice (hipertermie, laser, crioterapie, radiofrecvenţă, coagularea cu microunde,
radioterapie intraoperatorie, radioterapie interstiţială).
Distrucţia locală nu este fezabilă în cazurile cu ascită, hipocoagulare, localizare
subcapsulară cu risc crescut de hemoragie şi diseminare tumorală [11].

241
CANCERELE DIGESTIVE
Nu se înregistrează diferenţe de supravieţuire între metodele de ablaţie percutană [13].
Injectarea percutană de etanol 95% (IPE) (Sugira, 1983) determină o asociere de efecte
distructive prin deshidratare celulară şi necroză de coagulare. Totuşi, aceasta nu reuşeşte
să distrugă celulele maligne de la periferia tumorii şi nici nu poate fi folosită în
tratamentul tumorilor prea mici, nedetectabile la examenul ecografic. Avantajele acestei
metode sunt: simplitatea procedurală, preţul scăzut şi efectele adverse minime. Ratele
de răspuns sunt variabile, de la 90-100% (CHC < 2 cm, tumoră unică, Child Pugh A) la
70% (CHC 3-5 cm, tumori multiple, Child-Pugh B) şi respectiv 50% (CHC > 5 cm,
insuficienţă hepatică avansată). La pacienţii selectaţi, cu răspunsuri complete,
supravieţuirea la 5 ani este de 40-70%.
Ablaţia termică prin radiofrecvenţă (ARF) reprezintă o alternativă de tratament percutan
la pacienţii cu CHC nerezecabile dezvoltate pe ciroză cu scor Child-Pugh A sau B. Este
contraindicată în CHC localizate hilar, în organe extrahepatice, diafragm sau vase.
Determină o necroză mai mare şi mai omogenă, alte avantaje potenţiale faţă de injecţia
cu etanol incluzând numărul mai mic de şedinţe de tratament şi un mai bun control
local; supravieţuirea la 2 ani pare mai avantajoasă pentru radiofrecvenţă în unele studii
(96% vs. 62%) [12].
Patru studii recente, ce au comparat ARF cu IPE în CHC mici, au indicat un beneficiu
semnificativ în favoarea RF în termenii controlului local (rate de recidivă locală la 2 ani
de 2-18% vs. 11-45%). Totuşi, aceste date nu sunt suficiente pentru a susţine un
beneficiu de supravieţuire după RF [31].
Crioterapia a fost utilizată în tumorile > 3cm, dar necesită efectuarea unei laparotomii.
Radioterapia prezintă un rol limitat în tratament, datorită intoleranţei la iradiere a
ţesuturilor hepatice normale [4].
Tratamentul adjuvant şi neoadjuvant: Chimioterapia
Rezultatele prevenţiei secundare după (sau înainte) de intervenţiile terapeutice cu succes
necesită a fi ameliorate şi confirmate în studii mai mari, pentru a obţine un impact
asupra supravieţuirii pe termen lung a pacienţilor cu CHC.
Chemoembolizarea transarterială hepatică (CHEAT) poate influenţa pozitiv o eventuală
procedură chirurgicală ulterioară (scade riscul de hemoragie) şi ratele de supravieţuire.
CHEAT a fost testată la pacienţii cu CHC aflaţi în aşteptarea unui transplant hepatic,
unii dintre aceştia prezentând un beneficiu de supravieţuire, dar care nu a fost confirmat
în alte studii. Polichimioterapia intra-arterială hepatică ar permite obţinerea unor rate de
răspuns de 41-60%, cu supravieţuire mediană de 19-20 luni [16].
CHT adjuvantă sistemică a fost studiată în câteva trialuri, o meta-analiză din 2001 (de
mici dimensiuni !) relevând un efect detrimental al acestei modalităţi terapeutice.
În concluzie, la pacienţii cu hepatocarcinom nu este recomandată actual chimioterapia
adjuvantă/neoadjuvantă cu administrare sistemică sau intraarterială hepatică [16].
Tratamentul paliativ: Chimioterapia
Chimioterapia sistemică a determinat rezultate dezamăgitoare în CHC inoperabil,
posibil şi datorită rezistenţei multidrog native genic (MDR) a acestei neoplazii.
Chimioterapia este uzual utilizată pentru paliaţia bolii nerezecabile, iar în cazul
tumorilor diseminate reprezintă principala opţiune de tratament la pacienţii cu status
bun de performanţă.
242
Cancerul hepatic
• Doxorubicin (adriamicin) a fost considerată mult timp citostatic de referinţă, deşi a
demonstrat o foarte scăzută eficacitate: rate de răspuns (RR) de 0-29% şi nici un
beneficiu de supravieţuire (media 4 luni), înregistrând în schimb o tolerabilitate
redusă şi decese toxice la 25% din pacienţi.
• Alte citostatice „clasice” precum 5-FU (RR 17%), cisplatin (RR 17%) şi etoposid
(RR 18%) sunt chiar mai puţin active.
• Citostaticele de generaţia III nu au demonstrat activitate superioară (irinotecan - RR
14%, capecitabină - 13%, paclitaxel - RR 0-6%, doxorubicin liposomal - RR 0%).
• Nolatrexed (Thymaq
®
800 mg/m
2
/zi, cicluri la 3 săptămâni), un nou antimetabolit
care inhibă direct şi specific timidilat-sintetaza, se află în studii de fază III, cu
rezultate preliminare promiţătoare.
Polichimioterapia asociază citostatice precum: cisplatin, adriamicin, 5-FU şi interferon
(PIAF) sau etoposid, cisplatin şi 5-FU (ECF), care determină rate de răspuns cuprinse
între 15 şi 35%, fără un beneficiu cert asupra supravieţuirii. Nu există în prezent un
regim de chimioterapie de referinţă [17,18,19].
Mai recent, regimul GEMOX (gemcitabină, oxaliplatin) a fost evaluat cu rezultate
promiţătoare într-un studiu pilot şi un altul de fază II. Ratele de răspuns observate au
variat de la 17% la 40% iar controlul bolii a fost obţinut în 67%, şi respectiv 77% din
cazuri; supravieţuirea fără boală (DFS) a fost de 6-8 luni, iar supravieţuirea generală
(OS) de 9-13 luni [26].
Chimioterapia sistemică nu este recomandată de rutină în cazul hepatocarcinoamelor
nerezecabile/ metastatice (20).
Tratamentul paliativ: (Chemo)embolizarea transarterială hepatică
Datorită particularităţilor de vascularizaţie, tumorile hepatice (primitive şi secundare)
sunt candidate la proceduri de embolizare ± CHT regională (pe calea arterei hepatice).
Embolizarea arterei hepatice s-a dezvoltat ca o alternativă la ligatura arterială
intraoperatorie. Substanţa de embolizare (amidon, polivinil alcool, ulei iodat, Gelfoam,
Spherex, colagen) se va administra, eventual în mod repetat, prin cateterizarea sub
ghidaj fluoroscopic a arterei femurale până la artera hepatică şi selectiv ramurile ce irigă
tumora), cât mai aproape de periferia teritoriului irigat, [22].
Chemo-embolizarea transarterială hepatică (CHEAT) este un tratament activ pentru
pacienţii ce nu pot beneficia de tratamentul chirurgical curativ, dar care prezintă încă o
funcţie hepatică bună (Child-Pugh A), sunt asimptomatici, au un status de performanţă
ECOG/OMS 0-2), fără hipertensiune portală sau tromboză portală, fără insuficienţă
renală sau metastaze extrahepatice.
• Se utilizează un amestec de lipiodol (colorant utilizat în limfangiografie) şi citostatic,
efectul chimic fiind combinat cu embolizarea arterială. Citostaticele utilizate –
antracicline (doxorubicin 40-60 mg/m² I.A. zilele 1-2, epirubicin), fluoropirimidine
(5-FU, FUDR), mitomicin C, cisplatin, ifosfamid – se administrează în bolus;
lipiodolizarea creşte ischemia tumorală, realizând o microembolizare periferică.
• CHEAT este indicată la circa 10% din pacienţi, iar supravieţuirea la 3 ani a
pacienţilor bine selecţionaţi poate atinge chiar 50%; permite obţinerea unor rate de
răspuns de 41-60% (superioare CHT sistemice), cu supravieţuire mediană de 19-20
luni. Prezenţa unui nodul hepatic bine vascularizat, retenţia crescută de lipiodol în
interiorul tumorii după CHEAT sunt factori de prognostic favorabil [21,24].
243
CANCERELE DIGESTIVE
Totuşi, studiile randomizate mai mari şi meta-analizele nu au confirmat că CHEAT ar
ameliora supravieţuirea faţă de terapia simptomatică (best supportive care, BSC) [18].
De asemenea, studiile comparative nu au reuşit să evidenţieze care dintre metode este
superioară. Mai mult, comparaţia chemoembolizare vs. embolizare nu a identificat nici o
diferenţă în rata de răspuns sau supravieţuire [25].
• Complicaţiile embolizării transarteriale sunt redutabile: febră (95% din cazuri),
durere abdominală (60%), anorexie (60%), toxicitate hepatobiliară (abces hepatic,
insuficienţă hepatică), ulceraţii ale stomacului şi duodenului. Decompensarea
hepatică survine în 20% din cazuri (mortalitate 3%, în special la cei cu
hiperbilirubinemie, timp de protrombină crescut şi ciroză avansată), procedura fiind
riscantă la pacienţii cu boală avansată. Mai mult de 20% din pacienţi remarcă
creşterea ascitei sau o creştere tranzitorie a transaminazelor. Alte complicaţii relativ
frecvente sunt spasmul arterei cistice şi colecistita [23,26].
Tratamentul paliativ: Imunoterapia
Interferonii (IFN) au demonstrat o oarecare eficacitate în prevenţia CHC la pacienţii
infectaţi cu virusurile hepatitei B sau C, chiar în stadiul de ciroză. Interferonul-alfa
(IFN-α) reduce leziunile hepatice şi progresia spre ciroză în 10-30% dintre pacienţii cu
hepatită cronică B.
Totuşi, IFN-α prezintă eficacitate minimă în tratamentul CHC, cu o creştere marginală
a supravieţuirii generale (14,5 vs. 7,5 săptămâni) comparativ cu terapia de susţinere
(BSC), la pacienţii fără indicaţie de chirurgie, transplant, embolizare sau ablaţie locală.
În asociere cu CHT (protocolul PIAF), IFN-α pare să crească răspunsul tumoral, dar nu
ameliorează supravieţuirea [24].
Tratamentul paliativ: Hormonoterapia
Factorii care ar sugera dependenţa androgenică a CHC, conducând la evaluarea
hormonoterapiei, sunt:
• predominenţa masculină;
• posibilitatea inducerii prin terapia androgenică;
• expresia fiziologică a receptorilor androgeni în ficatul normal (valori mari în CHC);
• prezenţa receptorilor pentru hormoni gonadotrofinici în unele linii celulare de CHC.
Antiestrogenii nu au demonstrat eficacitate nici singuri, nici în asociere cu agoniştii
hipofizari (LH-RH) cum ar fi flutamida şi triptorelina. Tamoxifen a determinat rezultate
încurajatoare, cu rate de supravieţuire > 1an, dar pe loturi de pacienţi foarte bine
selecţionaţi; datele nu au fost reproductibile [18].
Analogii de somatostatin inhibă proliferarea celulară prin stimularea subtipurilor de
receptori (SRS) care sunt exprimaţi diferit în CHC. Nu au confirmat nici un avantaj de
supravieţuire în ciuda obţinerii unor aspecte de boală staţionară [28].
Tratamentul paliativ: Radioterapia
• Radioterapia externă (RT) are rol limitat în CHC, datorită toleranţei slabe a iradierii
de către ficat. Totuşi, doze sigure şi eficace pot fi administrate pentru paliaţia durerii.
• Administrarea pe artera hepatică de izotopi radioactivi, precum Iod-131 (
131
I),
asociaţi cu lipiodol, poate determina ameliorarea intervalului liber de boală (un
singur studiu) [1,2].
244
Cancerul hepatic
Terapii viitoare
Inhibitorii de receptori ai factorului de creştere epidermal (EGFR)
Hepatocitele (atât normale, cât şi maligne) prezintă capacitate de regenerare prin
intermediul a numeroşi factori de creştere, inclusiv factorul de creştere epidermal (EGF)
şi factorul de transformare alfa (TGF-α).
Prin utilizarea inhibitorilor de transducţie, în special ai EGFR, incluzând gefitinib
(Iressa
®
), erlotinib (Tarceva
®
) şi cetuximab (Erbitux
®
) au fost aşteptate rezultate
promiţătoare în tumorile ce supraexprimă EGFR.
• Administrarea de cetuximab monoterapie a demonstrat un bun profil de siguranţă, dar
cu răspuns slab tumoral şi efect minim asupra supravieţuirii. Noi combinaţii cu
chimioterapia sau cu alte terapii biologice (ex. asociaţia GEMOX plus cetuximab)
sunt în curs de studiu [24].
• Genistein, un inhibitor specific de tirozin-kinază prezintă activitate în celulele de
hepatocarcinom uman (HepG2), ceea ce sugerează un rol în tratamentul acestei boli.
Agenţii antiangiogenetici
CHC sunt tumori bogat vascularizate asociate cu nivele crescute de factor de creştere
endotelial (VEGF) şi fibroblastic (bFGF).
• Thalidomida determină, singură sau în asociere cu chimioterapia (doxorubicin
liposomal pegilat, gemcitabină), o rată de răspuns de 5% în CHC. Deoarece
toxicitatea thalidomidei este minimă, cu excepţia neuropatiei periferice, aceasta pare
o opţiune atractivă în formele avansate de CHC.
• Sorafenib, inhibitor al receptorului VEGF şi al kinazei raf, a demonstrat o activitate
clinică semnificativă: sorafenib 400 mg x 2/zi determină creşterea OS cu 44% faţă de
placebo la pacienţii cu CHC avansat (studiul SHARP, 602 pacienţi, ASCO 2007),
creşterea supravieţuirii generale (10,7 luni vs. 7,9 luni), un timp crescut până la
progresia radiologică (5,5 vs. 2,8 luni) şi status de boală staţionară mai frecvent (71%
vs. 67%), cu o toxicitate tratabilă – cel mai frecvent reacţii cutanate tip hand-foot
syndrome (31%), diaree (43%), astenie (30%), rash (17%) şi vărsături (16%).
Sorafenib apare astfel ca primul agent molecular testat riguros care determină un
beneficiu de supravieţuire la pacienţii cu CHC avansate. Asocierea sorafenib plus
doxorubicină determină de asemenea rezultate încurajatoare [31].
• Bevacizumab, inhibitor de VEGF administrat în doză de 10 mg/kg, determină rate de
răspuns parţial de 12,5% şi boală staţionară în 54% din cazuri. Asocierea
bevacizumab cu erlotinib determină rezultate încurajatoare, cu un bun profil toxic.
• Inhibitorii de farnesil-transferază, de metaloproteinază, agenţii antisens şi noi
molecule cu efect antiangiogenetic – NP70, AM1470, PTK787 (vatalanib), SU5416
(semaxinib) – sunt de asemenea studiaţi în tratamentul CHC, rezultatele fiind
aşteptate cu interes.
• Inhibitorii de 2-ciclooxigenază (COX2) sunt în curs de studiu în CHC.
• Pravastatin (inhibitor de HMG-CoA reductază) prezintă activitate citostatică pe
celulele canceroase, demonstrând (în asociere cu embolizarea transarterială) un
beneficiu de supravieţuire (19 luni vs. 9 luni) într-un studiu japonez recent [24].
245
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul simptomatic
Tratamentul paliativ simptomatic trebuie luat în considerare la mai mult de 50% din
pacienţii cu cancere hepatice. În absenţa posibilităţii de vindecare, scopul tratamentului
este ameliorarea calităţii vieţii şi eventual prelungirea supravieţuirii.
Tratamente precum: octreotid, radioterapia internă cu
131
I, radioterapia cu protoni,
antiandrogenii, IFN-α, tamoxifen au fost studiate numai în trialuri mici, necomparative,
unele fiind asociate cu rate de răspuns crescute, fără o ameliorare a supravieţuirii.
În Fig. 2 este prezentat un arbore decizional în funcţie de stadializarea TNM, prezenţa/
absenţa cirozei hepatice şi scorul Child-Pugh.
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul I
• Rezecţia hepatică şi injectarea percutană de etanol sunt posibilităţi terapeutice cu
rezultate comparabile asupra supravieţuirii pe termen lung. Date recente sugerează că
hepatocarcinoamele de mici dimensiuni rezecate, chiar cele apărute în contextul
cirozei, pot prezenta supravieţuiri la 5 ani de peste 70%.
• Transplantul hepatic este o metodă curativă.
Stadiul II
Tratamentul este similar cu cel din stadiul I.
• Modalităţile terapeutice sunt mai puţin bine precizate, deoarece prognosticul este
nefavorabil, dar transplantul hepatic pare superior rezecţiei (40-60% vs. 20-40%).
Rezultatele pot fi semnificativ ameliorate prin utilizarea chimioterapiei intra-arteriale
hepatice (CHEAT). Supravieţuirea pe termen lung se situează între 40-65%.
Stadiul III
Terapia primară constă în CHEAT, cu sau fără embolizare. La pacienţi selecţionaţi,
opţiunile terapeutice standard pot include:
• Ablaţia cu radiofrecvenţă, criochirurgia, injectarea percutană de etanol;
• Transplantul hepatic - potenţial curativ la anumiţi pacienţi selecţionaţi cu boală
localizată, nerezecabilă, particular la pacienţii cu hepatom fibrolamelar;
• Chimioterapia regională (administrare intraarterială hepatică pe calea unui porth
subcutan cu pompă implantabilă); poate fi asociată cu radioterapia externă;
• Chimioterapia sistemică - au fost comunicate remisiuni durabile, dar nu a demonstrat
un beneficiu de supravieţuire concludent.
Chirurgia asociată cu chimioterapia intrahepatică şi radioterapia cu hipertermie/
radiosensibilizatori - studii clinice, mai ales în tumorile mari, multifocale [23].
Stadiul IV
Nu există standarde de tratament.
• Tratament simptomatic;
• Chimioterapia - beneficiu minim,
• Studii clinice cu noi agenţi biologici.

246
Cancerul hepatic

CHC – carcinom hepato-celular, CH – ciroză hepatică

FIGURA 6-2. Algoritm decizional în CHC [28]

CARCINOMUL HEPATOCELULAR FIBROLAMELAR
Carcinomul hepatocelular fibrolamelar este o variantă mai indolentă ca evoluţie, însă
majoritatea pacienţilor se prezintă la medic într-un stadiu avansat.
Spre deosebire de hepatocarcinom, carcinomul fibrolamelar pare a avea o predominanţă
discretă la sexul feminin. Nu se asociază cu fibroza, hepatita B sau C, sau nivele
crescute de AFP. Deşi gama-carboxiprotrombina este specific crescută, uneori există şi
nivele serice crescute de neurotensină. Diferenţierea neuroendocrină a tumorii permite
identificarea imunohistochimică a neuron-specific enolazei (NSE), VIP şi serotoninei.
Examenul CT evidenţiază frecvent calcificări intratumorale patognomonice, similare
întrucâtva cu cele din hiperplazia focală nodulară.
• Supravieţuirea pe termen lung este posibilă după rezecţie sau transplant hepatic.
• Chimioterapia de orice tip, sau tratamentul cu izotopi radioactivi nu oferă nici un
avantaj semnificativ din punct de vedere al supravieţuirii [27].

SARCOAMELE FICATULUI
Angiosarcomul este o tumoră hepatică rară. Vârsta pacienţilor variază între 24-93 ani,
cu un vârf de incidenţă în decadele 6-7 de viaţă; 85% din pacienţi sunt de sex masculin.
Simptomul iniţial cel mai frecvent este durerea abdominală. Alte sarcoame de ţesuturi
moi cu implicare hepatică (fibrosarcom, leiomiosarcom) sunt foarte rare. Diagnosticul
diferenţial se face cu metastazele de tumori gastro-intestinale sau genitale.
• Rezecţia chirurgicală este principala opţiune terapeutică pentru sarcoamele primare.
Tumorile nerezecabile au în general un prognostic nefavorabil.
Ficatul poate fi uneori situsul primar pentru un rabdomiosarcom, mai frecvent la copii
decât la adulţi. Este tratat similar cu rabdomiosarcomul cu alte localizări, prin excizie
chirurgicală (atunci când este posibil) şi chimioterapie.
Sarcoamele nediferenţiate ale ficatului sunt foarte rare şi apar de obicei la copii între
6-15 ani, sunt de obicei nerezecabile şi răspund slab la radio- şi chimioterapie [28].

247
CANCERELE DIGESTIVE
HEPATOBLASTOMUL
Hepatoblastomul afectează 1/100.000 de copii (în special înaintea vârstei de 3 ani, cu o
incidenţă de 2 ori mai mare la sexul masculin) şi este cea mai frecventă tumoră hepatică
malignă primară la aceştia. Principalul simptom este prezenţa masei tumorale
abdominale. AFP serică este crescută la 75-96% din pacienţi. Examenul CT pune în
evidenţă o masă tumorală hepatică, solitară în 80% din cazuri, sau calcificări
diseminate, în mai mult de 50% din cazuri. Angiografia este utilizată pentru localizare
(tumori hipervascularizate, cu margini imprecis definite) şi aprecierea rezecabilităţii.
Supravieţuirea pe termen lung variază între 15 şi 37%. Principalii factori de prognostic
nefavorabil sunt aneuploidia şi gradul mic de diferenţiere.
• Rezecţia completă este posibilă la 50-65% din copii cu hepatoblastoame şi este
asociată cu rate de vindecare de 30-70%.
• Chimioterapia preoperatorie a fost folosită cu oarecare succes pentru reconvertirea
tumorilor nerezecabile.
• Unele studii creditează chimioterapia adjuvantă cu obţinerea unor perioade libere de
semne de boală de 8 până la 42 luni.
• Radioterapia a fost utilizată în tratamentul hepatoblastoamelor nerezecabile, dar rolul
său este controversat.
• Transplantul ortotopic de ficat pare a avea un rol la copiii cu hepatoblastoame
nerezecabile, dacă reconversia nu poate fi obţinută prin chimioterapie (a se vedea
capitolul „Cancere pediatrice”) [1,2].

Bibliografie
1. Barlett DL, Carr BI, Marsh JW. Cancer of the liver. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:986-1008.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
3. Leonard GD, Jarnagin WR, Allegra CJ. Primary cancers of the liver. În Abraham J, Allegra CJ, Gulley J,
eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:99-105.
4. Engstrom PF, Sigurdson ER, Evans AA, Pingpank JF. Primary neoplasms of the liver. În: Holland JF,
Frei BC, eds. Cancer medicine. 6th ed. Hamilton: Decker, 2003:1543-1553.
5. Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. În: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:1162-1187.
6. Weber S, O’Reilly MO, Abou-Alfa GK. Liver and bile duct cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology, 3th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1981-2015.
7. American Joint Committee on Cancer. Liver (including intrahepatic bile ducts). În: Robin S, Wittekind F.
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002,131-138.
8. Izumi R, Shimizu K, Kiriyama M, et al. Alpha-fetoprotein production by hepatocellular carcinoma is
prognostic of poor patient survival. J Surg Oncol 1992;49(3):151-5.
9. Yamashita Y, Takahashi M, Koga Y, et al. Prognostic factors in the treatment of hepatocellular carcinoma
with transcatheter arterial embolization and arterial infusion. Cancer 1991;67(2):385-391.
10. Hegate U, Grem J. Primary cancers of the liver. În: Abraham J, Allegra CJ, ed. Bethesda Handbook of
clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:87-93.
11. Hemming AW, Cattral MS, Reed AI, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2001;233(5):652-259.
12. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-
frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999;210(3):655-661.
13. Dannielle B, DeSio I, Izzo F et al. Hepatic resection and percutaneous ethanol injection as treatment of
small hepatocellular carcinoma: a Cancer of the Liver Italian Program (CLP 08) retrospective case-
control study. J Clin Gastroenterol 2003:36:63-67.
248
Cancerul hepatic
14. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S, et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of
hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 1992;69(4):925-629.
15. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire. A comparison of lipiodol
chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med
1995;332(19):1256-1261.
16. Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol 1998;14(2):171-4.
17. Ciuleanu TE. Aportul chimioterapiei în tratamentul tumorilor hepatice primitive. Rad & Oncol Med
2003;9(4):250-257.
18. Epstein B, Ettinger D, Leichner PK, et al. Multimodality cisplatin treatment in nonresectable alpha-
fetoprotein-positive hepatoma. Cancer 1991;67(4):896-900.
19. Sitzmann JV, Abrams R: Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and
multimodality treatment. Ann Surg 1993;217(2):149-154.
20. Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, et al. Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann
Surg 1994;219(3):236-47.
21. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular
carcinoma. Ann Surg 1991;214(3): 221-8.
22. Venook AP: Treatment of hepatocellular carcinoma: too many options? J Clin Oncol 1994;12(6):1323-
34.
23. Bruix JB, Lovet MJ. Is there an optimal loco-regional therapy for hepato-celular carcinoma? American
Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002:316-320.
24. Johnson PJ. Is there a role for sistemic therapy in hepatocellular carcinoma and if so, can we assess
responses? American Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002: 310-315.
25. Ruff P. Therapeutic options in hepatocellular carcinoma. Am J Cancer 2004;3(2):119-131.
26. Taieb J, Barbare JC, Rougier P. Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): what’s next ?
Ann Oncol 2006;17(10):x308-x314.
27. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the
era of liver transplantation. Ann Intern Med 1998;129(8):643-53.
28. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach, New York: Springer, 2006:745-763.
29. Wagman LD, Robertson JM, O’Neill B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319- 337.
30. Chaudhary RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder, and bile ducts. In: Skeel RT, ed.
Handbook of cancer chemotherapy, 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott, Williams &
Wilkins, 2007:294-297.
31. Lopez PM, Patel P, Uva P, et al. Current management of liver cancer. Eur J Cancer 2007;5(5):444-446.

249
CANCERELE DIGESTIVE
250
Cancerul veziculei biliare
EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul primar al veziculei biliare (CVB) este cea mai frecventă malignitate a
tractului biliar şi cea de-a cincea neoplazie ca prevalenţă a tubului digestiv.
Se înregistrează o predominenţă la sexul feminin, CVB fiind de 2-6 ori mai frecvent
decât la bărbaţi. Vârsta mediană la momentul diagnosticului este de 65 ani. Din punct de
vedere al distribuţiei geografice, CVB este mai frecvent în America de Sud (Peru,
Ecuador) [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru CVB sunt:
• Litiaza biliară veziculară:
− 65-90% dintre pacienţii cu pacienţii cu CVB prezintă calculi biliari, dar numai 1-3% dintre
pacienţii cu colelitiază dezvoltă CVB; riscul creşte direct proporţional cu dimensiunea
calculilor.
• Infecţiile (Salmonella typhy, Escherichia coli, Helicobacter pylori).
• Polipii vezicali sau vezicula „de porţelan”:
− polipii peste 1 cm în diametru prezintă riscul cel mai crescut de malignizare;
− vezicula „de porţelan” este o entitate patologică datorată depunerii excesive de calciu în
peretele veziculei biliare, care poate fi asociată cu CVB (< 20% dintre pacienţi).
• Diverse:
− anomaliile pancreatico-biliare de joncţiune care determină refluxul biliar şi staza biliară pot
cauza CVB. Obezitatea, estrogenii şi chimicalele din industria de coloranţi sunt asociate, de
asemenea cu această neoplazie.
HISTOLOGIE
Adenocarcinomul de veziculă biliară reprezintă mai mult de 85% din cazuri; este
subîmpărţit în: papilar, tubular, mucinos sau cu celule „în inel cu pecete”. Alte tipuri
histologice includ: carcinomul anaplazic, scuamos, cu celule mici şi carcinosarcomul.
Unele subtipuri (ex. carcinomul papilar) prezintă un prognostic mai bun [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
La momentul diagnosticului, CVB este obişnuit avansat, dar fără metastaze la distanţă.
Simptomele precoce se pot întâlni numai în ampulomul vaterian datorită prezenţei
icterului obstructiv.
Elementele sugestive pentru diagnostic sunt:
• durere la nivelul hipocondrului drept (82%);
• pierdere ponderală (72%);
• anorexie, greţuri şi vărsături (68%);
• masă tumorală palpabilă în hipocondrul drept (65%);
• distensie abdominală (30%);
• icter obstructiv (44%);
• prurit (20%).
Cancerul veziculei biliare
Investigaţii paraclinice
• ecografia abdominală;
• examenul computer tomografic (CT);
• colangiografia transhepatică (în prezenţa icterului);
• colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP);
• puncţia-citologie cu ac fin;
• CA19.9 – cel mai bun marker pentru CVB (valori mai mari de 20 UI/ml prezintă o
sensibilitate şi specificitate de 79%);
• CEA – 93% specific pentru CVB.
STADIALIZARE
TABEL 6-22. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CVB [3]

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evaluată
To fără evidenţa tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora invadează mucoasa sau musculara veziculei biliare
T1a tumora invadează mucoasa
T1b tumora invadează musculara
T2 tumora invadează ţesutul conjunctiv perimuscular, fără extensie dincolo de seroasă sau
în ficat
T3 tumora perforează seroasa (peritoneul visceral) şi/sau invadează direct ficatul sau una
dintre următoarele structuri: stomac, duoden, colon, pancreas, epiploon, căi biliare
extrahepatice
T4 tumora invadează vena portă principală sau artera hepatică sau invadează multiple
organe sau structuri extrahepatice

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi
No ganglioni regionali fără metastaze
N1 metastaze în ganglionii regionali (ai canalului cistic, pericoledocieni şi/sau hilari, ai
ligamentului hepato-duodenal), peripancreatici (exclusiv pericefalici), periduodenali,
periportali, celiaci şi/sau mezenterici superiori

M (metastazele la distanţă)
Mx metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
Mo fără metastaze la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente

pTNM Clasificarea patologică
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.
pNo - Examenul histologic după limfadenectoma regională trebuie să cuprindă ≥ 3 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T3 No Mo
Stadiul IIB T1 N1 Mo
T2-3 No Mo
Stadiul III T4 Orice N Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1

251
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Factorii prognostici recunoscuţi sunt: stadiul bolii (cel mai important), tipul histologic
(prognostic mai favorabil în subtipul papilar), gradul de diferenţiere tumorală, invazia
vasculară [4].
Când CVB este descoperit incidental, în absenţa simptomelor clinice şi tumora este
localizată la nivelul mucoasei vezicale, supravieţuirea la 5 ani este > 80% din cazuri.
Peste 70% din pacienţii cu CVB/ colangiocarcinom prezintă extensie locală, implicare
ganglionară sau diseminare la distanţă la momentul diagnosticului. La pacienţii cu
tumori T2-4 supravieţuirea la 5 ani pentru grupa cu No se apreciază a fi de 42,5%, iar
pentru grupa cu N+ de 31 ± 6,2%. Supravieţuirea mediană a pacienţilor care se prezintă
cu boală avansată este de 2-6 luni, cu rate de supravieţuire la 1 an de 5%, iar
probabilitatea de a fi în viaţă la 2 ani este foarte scăzută. Nici unul dintre pacienţii care
primesc terapie paliativă nu supravieţuieşte la 5 ani; durata medie de viaţă pentru cei în
stadiul IV, cu metastaze hepatice şi peritoneale la diagnostic, este de 1-3 luni.
PRINCIPII DE TRATAMENT
În ciuda ameliorării metodelor diagnostice, CVB rămâne o boală fatală în majoritatea
cazurilor. Colecistectomia este singurul tratament eficace, rezecţia curativă trebuind
adaptată la extensia tumorii.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
• Numai 10-30% din pacienţi pot fi consideraţi candidaţi potenţiali la chirurgia
curativă, care poate fi o colecistectomie simplă (rate de supravieţuire > 85% în
stadiul I) sau o rezecţie radicală extinsă. Limfadenectomia este obligatorie.
Procedura radicală presupune rezecţia „în ţeavă de puşcă” a patului veziculei biliare şi a
segmentelor hepatice V şi VI, excizia supraduodenală a coledocului, rezecţia în bloc a
ganglionilor limfatici (unii chirurgi preconizează pancreato-duodenectomia) [5].
Unele studii au comunicat supravieţuiri prelungite după chirurgia radicală chiar în
stadiul IV [1,5].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Unele studii (nerandomizate) au raportat ameliorări ale ratelor de supravieţuire după
radioterapia intraoperatorie sau adjuvantă [1].
• Radioterapia postoperatorie (DT 45-60 Gy în 5-6 săptămâni) este utilizată la pacienţii
care după intervenţie chirurgicală macroscopic radicală prezintă un risc crescut de
recidivă. Asocierea RT cu 5-FU oferă avantajul potenţial al creşterii controlului local.
• Experienţa japoneză indică obţinerea de rezultate prin radioterapia intraoperatorie cu
electroni (24-40 Gy în doză unică) [6].
• La pacienţii cu tumori nerezecabile, radioterapia (RT) singură este o procedură
paliativă rareori de succes.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Datorită rarităţii acestor tumori, studiile clinice au inclus atât tumorile veziculei biliare,
cât şi pe cele ale căilor biliare. Este deci dificil a decela diferenţe în răspunsul la CHT
între carcinoamele de veziculă biliară şi colangiocarcinoame (vezi capitolul „Cancerul
căilor biliare”).
252
Cancerul veziculei biliare
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Boala localizată
Include următoarele stadii: Tis, T1, T2 cazuri selectate, rareori T3; No; Mo.
• Intervenţia chirurgicală este curativă, fără a fi necesară altă terapie.
Boala avansată / metastatică
Include: orice T, N1, Mo; orice T, orice N, M1; majoritatea T3, toate T4, No, Mo).
Aceşti pacienţi nu sunt curabili. Tratamentul de combatere a obstrucţiei biliare poate
obţine un beneficiu clinic. Un număr redus de pacienţi pot prezenta tumori cu creştere
foarte lentă şi pot supravieţui mai mulţi ani.
Opţiunile terapeutice standard sunt:
• Rezecţia hepatică în jurul patului veziculei biliare sau hepatectomia extinsă şi
limfadenectomia care să includă ganglionii N1 şi N2 se pot asocia cu creşterea
intervalului până la recidivă şi ameliorarea supravieţuirii. La pacienţii cu icter
(stadiile III-IV) se va încerca preoperator drenajul biliar percutan transhepatic pentru
eliminarea obstacolului biliar.
• Radioterapia externă (RTE) cu sau fără chimioterapie (ca tratament definitiv sau
postoperator) poate obţine rate de răspuns pe termen scurt [7].
• Tratamentul paliativ:
− Chirurgie paliativă (colecisto-duodenoanastomoză) în caz de obstrucţie biliară simptomatică
(icter, prurit, disfuncţie hepatică, colangită);
− Drenaj biliar transhepatic cu cateter ghidat radiologic sau plasare endoscopică de stent;
− RTE poate ridica obstrucţia biliară la unii pacienţi, suplinind procedurile de by-pass;
− Chimioterapia nu este eficace decât ocazional, la unii pacienţi simptomatici [7].
EVOLUŢIE ŞI COMPLICAŢII
Ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor se poate obţine prin tratamentul simptomatic al
icterului, durerii, pruritului, senzaţiei de greaţă şi al vărsăturilor.
• Controlul durerii – splanhnicectomie cu etanol, percutană/intraoperatorie.
• Prurit şi icter – plasarea endoscopică/ percutană de stenturi.
• Obstrucţia duodenală tardivă – gastrojejunostomie [2].

Bibliografie
1. Leonard GD, O’Reilly EM. Primary cancers of the liver. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins 2005:91-94
2. Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - tumors of the gall bladder. În:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1022-1030.
3. American Joint Committee on Cancer. Gallbladder. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002, 139-144.
4. Chao TC, Greager JA. Primary carcinoma of the gallbladder. J Surg Oncol 1991;46 (4):215-21.
5. Shoup M, Fong Y: Surgical indications and extent of resection in gallbladder cancer. Surg Oncol Clin N
Am 2002;11(4):985-994.
6. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz P,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
7. National Comprehensive Cancer Network. Gallbladder Cancer. În: Clinical Practice Guidelines in
Oncology. Health Proffessional Version, 2007. Available at www.nccn.org
253
CANCERELE DIGESTIVE
254
Cancerul căilor biliare (colangiocarcinomul)

Termenul de colangiocarcinom a fost iniţial utilizat pentru a desemna tumori ale
ductului biliar intrahepatic dar, mai recent, înglobează întregul spectru al tumorilor cu
origine în ductele intrahepatice, perihilare şi distale.
• Colangiocarcinoamele pot fi clasificate ca: extrahepatice proximale (perihilar, tumora
Klatskin, 50-60%), extrahepatice distale (20-25%), intrahepatice (tumora periferică,
20-25%) şi multifocale (5%) [1].
EPIDEMIOLOGIE
Colangiocarcinoamele sunt tumori maligne rare, cu oarecare predominenţă masculină
(survin cu frecvenţă egală la sexul feminin şi masculin după vârsta de 70 ani) [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariţia colangiocarcinoamelor sunt:
• condiţiile inflamatorii (colecistita primară sclerozantă, colita ulcerativă);
• anomaliile de coledoc (boala Caroli - dilataţia chistică a ductelor intrahepatice);
• infecţiile cu paraziţi (Opistorchis viverrini, O. felineus şi Clonorchis sinensis);
• hepatita / ciroza hepatică cu VHC;
• fumatul;
• azbestoza;
• radonul;
• nitrozaminele.
HISTOLOGIE
• Subtipurile histologice de colangiocarcinom sunt următoarele: adenocarcinom NOS,
de tip intestinal, mucinos, cu celule clare; carcinom cu celule „în inel cu pecete”,
scuamos, cu celule mici (oat-cell), anaplazic, papilar neinvaziv/invaziv; tumori
mezenchimale maligne (rabdomiosarcom embrionar, leiomiosarcom, histiocitom
fibros malign) [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• Colangiocarcinomul intrahepatic se prezintă ca masă tumorală asimptomatică sau cu
simptome vagi: durere, pierdere ponderală, transpiraţii nocturne şi stare de rău.
• Colangiocarcinomul extrahepatic se prezintă uzual cu simptome şi semne de
colestază (icter, fecale decolorate, urină hipercromă, prurit) sau colangită (febră,
durere, icter) [4].
Investigaţii paraclinice
• funcţia hepatică;
• ecografie abdominală;
• examen CT abdominal.
Cancerul căilor biliare
STADIALIZARE
Mai mult de 50% din pacienţi prezintă afectare ganglionară la momentul prezentării şi
10-20% din pacienţi prezintă carcinomatoză peritoneală.
Stadializarea se bazează pe clasificarea TNM. Alte clasificări, precum cea aparţinând lui
Bismuth şi colab. definesc extensia afectării ductale în:
• Tip I – tumoră deasupra confluenţei dintre ductele hepatice drept şi stâng.
• Tip II – tumora afectând confluenţa dar fără invazia ductului hepatic drept/ stâng.
• Tip III – tumora ocluzionează hepaticul comun şi un duct hepatic, drept sau stâng.
• Tip IV – tumora este multicentrică sau invadează ductele hepatice drept şi stâng.

TABEL 6-23. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a tumorilor de duct
biliar [5]

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evaluată
To fără evidenţa tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora limitată la ductul biliar
T2 tumora invadează dincolo de peretele ductului biliar
T3 tumora invadează ficatul, vezica biliară, pancreasul şi/sau ramul unilateral al venei porte
(drepte sau stângi) sau artera hepatică (dreaptă sau stângă)
T4 tumora invadează una dintre următoarele structuri: vena portă principală sau ramurile
sale bilaterale, artera hepatică comună sau structurile adiacente precum: colon, stomac, duoden
sau perete abdominal.

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze în ganglionii regionali

M (metastazele la distanţă)
Mx metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
Mo fără metastaze la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente

pTNM Clasificarea patologică
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.
Stadiul depinde de definirea limitelor tumorii prin mijloace imagistice, prin explorarea chirurgicală şi
prin examenul histopatologic.
pNo - Examenul histologic al materialului obţinut prin limfadenectomie regională trebuie să cuprindă
≥ 3 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiu 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T3 No Mo
Stadiul IIB T1-3 N1 Mo
Stadiul III T4 orice N Mo
Stadiul IV orice T orice N M1

255
CANCERELE DIGESTIVE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este singura opţiune curativă posibilă la 30-60% dintre pacienţi. Scopurile
intervenţiei sunt înlăturarea tumorii şi restaurarea drenajului biliar [1].
• În cazuri izolate, cu localizare înaltă pe bifurcaţia canalului hepatic (tumora
Klatskin), se recomandă extinderea intervenţiei dincolo de hemihepatectomie
(chirurgia extensivă, cu transplant hepatic, prin procedura Whipple).
• În tumorile foarte avansate se recomandă chirurgia paliativă (combaterea obstrucţiei:
anastomoze (hepato-/gastrojejunostomia) sau implantare endoscopică de stent [6].
Explorarea intraoperatorie este utilă pentru:
• stabilirea diagnosticului,
• înlăturarea veziculei biliare (profilaxia colecistitei),
• injectarea plexului celiac cu alcool (splanhnicectomia) pentru controlul durerii,
• prevenirea sau tratamentul obstrucţiei polului inferior gastric.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
• În boala nerezecabilă, utilizarea CHT-RT obţine uneori supravieţuiri pe termen lung.
• RT adjuvantă nu este recomandată, deoarece datele disponibile despre acest subiect
sunt limitate şi conflictuale.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) determină beneficii paliative la pacienţii cu cancer de căi biliare,
deşi nu există dovezi că poate ameliora supravieţuirea, iar RR nu depăşesc 10-20%.
• Nu se recomandă chimioterapia adjuvantă.
• În scop paliativ, la pacienţii cu o stare generală bună şi fără afectare bio-metabolică
severă poate fi luată în consideraţie monochimioterapia (gemcitabină, 5-FU,
epirubicin sau mitomicin C). Dozele trebuie reduse la pacienţii cu icter.
• Asociaţiile cu gemcitabină şi cisplatin sau 5-FU au demonstrat RR de 20-60% şi o
supravieţuire mediană >20 luni. Nu există studii comparative cu monoterapia [9].
• Capecitabina (Xeloda
®
) determină rate de răspuns la 4 din 8 cazuri de carcinom de
vezică biliară, şi la numai 1 din 18 cazuri de colangiocarcinoame.

TABEL 6-24. Chimioterapia în cancerele de tract biliar avansate [9]

Monoterapia
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. perfuzie 30’ zilele 1,8,15
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

5-Fluorouracil 500-600 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-5 sau
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
Se repetă la fiecare 4, sau respectiv 8 săptămâni.

Epirubicin 20 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

Docetaxel 100 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
256
Cancerul căilor biliare
Polichimioterapia
GLF
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8,15
Acid folinic 20 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15
5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (doar la pacienţii cu status de performanţă bun).

GEMOX
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8
Oxaliplatin 130 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) ziua 8
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doar la pacienţii cu status de performanţă bun).

FS
5-Fluorouracil 400 mg/m² I.V. zilele 1-5
Streptozocin 500 mg/m² I.V. zilele 1-5
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

GemCap
Capecitabină 750 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8
Se repetă la fiecare 3 săptămîni.

XELOX
Capecitabină 750 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14
Oxaliplatin 130 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămîni.

FLM
5-Fluorouracil 400 mg/m² I.V. zilele 1-4
Acid folinic 200 mg/m² I.V. zilele 1-4
Mitomicin C 8 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

CEF
Cisplatin 60 mg/m² I.V. ziua 1
Epirubicin 50 mg/m² I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 200 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1-21
Se repetă la fiecare 6 săptămâni.


În absenţa studiilor clinice, pacienţii cu cancere biliare pot fi trataţi cu gemcitabină
şi/sau 5-FU ± leucovorin (sau capecitabină). Pot fi asociaţi şi alţi agenţi citostatici
(doxorubicin, cisplatin), dar nu există evidenţe că CHT ar determina beneficii
substanţiale în ameliorarea supravieţuirii sau a calităţii vieţii [10].
Tratamentul paliativ
Pacienţii cu boală nerezecabilă sau metastatică pot beneficia de chirurgie paliativă,
radioterapie, chimioterapie sau o asociaţie a acestora. O altă opţiune este blocarea sau
terapia fotodinamică.
• Drenajul biliar poate fi obţinut prin coledoco-jejunostomie, by-pass al canalului
hepatic drept sau stâng sau montarea endoscopică/ percutană de stent-uri.
− Stent-urile metalice au diametru mai mare şi un risc de ocluzie / migraţie mai redus, fiind
utilizate preferenţial la pacienţii cu speranţă de viaţă >6 luni şi/sau cu boală nerezecabilă.
257
CANCERELE DIGESTIVE
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Boala localizată
Opţiunile terapeutice standard includ:
• Chirurgia – posibilitatea de rezecţie chirurgicală optimală variază în funcţie de
localizare, extensia afectării parenchimului hepatic şi statusul ganglionilor limfatici
regionali.
− Intervenţiile chirurgicale cu viză curativă pentru cancerele ductelor biliare sunt extensive
(procedura Whipple) şi asociate cu o mortalitate operatorie crescută (5-10%) şi curabilitate
scăzută.
− Rezecţia chirurgicală completă este posibilă doar la o minoritate de pacienţi cu cancere ale
căilor biliare proximale, spre deosebire de tumorile cu origine în ductul biliar distal, pentru
care supravieţuirea la 5 ani atinge 25% [10,12].
• La pacienţii cu icter obstructiv sunt necesare proceduri paliative (uneori de urgenţă,
mai ales când icterul este sever şi este prezentă azotemia): plasarea endoscopică de
stent-uri sau drenaj biliar percutan [10,12].
• Radioterapia externă poate fi utilizată în asociaţie cu rezecţia chirurgicală [2].

Boala nerezecabilă / metastatică
Majoritatea cancerelor ductelor biliare extrahepatice nu pot fi complet rezecate
chirurgical. Frecvent, tumorile proximale invadează direct structurile parenchimului
hepatic adiacent, artera hepatică sau vena portă (hipertensiune portală). Diseminarea la
distanţă, pe cale hematogenă sau transperitoneală, este rară.
Aceşti pacienţi nu pot fi vindecaţi; primează tratamentul paliativ pentru combaterea
durerii, icterului şi pruritului.
• Paliaţia poate fi obţinută prin anastomoza ductului biliar cu intestinul sau prin
montarea de stent-uri în ductul biliar (intraoperatorie, endoscopică sau prin tehnici
percutane).
• Radioterapia paliativă după practicarea unui by-pass biliar/ stentare poate fi benefică
pentru unii pacienţi. În centrele cu dotare corespunzătoare, dacă a fost montat un
cateter percutan, acesta poate fi utilizat drept conduct pentru plasarea unei surse
pentru brahiterapie [11].

Bibliografie
1. Leonard GD, O’Reilly EM, Allegra CJ. Billiary tract cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
94-97.
2. Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - colangiocarcinomas. In: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1009-1021.
3. Henson DE, Albores-Saavedra J, Corle D. Carcinoma of the extrahepatic bile ducts. Histologic types,
stage of disease, grade, and survival rates. Cancer 1992;70(6):1498-1501.
4. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
5. American Joint Committee on Cancer. Extrahepatic bile ducts. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:145-150.
6. Stain SC, Baer HU, Dennison AR, et al. Current management of hilar cholangiocarcinoma. Surg Gynecol
Obstet 1992;175(6):579-588.
7. de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med 1999:341(18):1368-1378.
8. Bhuiya MR, Nimura Y, Kamiya J, et al. Clinicopathologic studies on perineural invasion of bile duct
carcinoma. Ann Surg 1992;215(4):344-349.
258
Cancerul căilor biliare
9. Chaudhari RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder and bile ducts. In: Skeel RT, ed. Handbook
of cancer chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:285-297
10. Wagman LD, Robertson JM, O’Neil B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319-337.
11. Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2001:1187-1199.
12. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
13. National Comprehensive Cancer Network. Cholangiocarcinoma. În: Clinical Practice Guidelines in
Oncology: Treatment. Health Proffessional Version 2007. Available at www.nccn.org

259

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful