pa tras la invasion de Egipto por Napoleon.

En los tiempos del comercio de esclavos, se transporto de Africa a Mexico, al Caribe y a Sudamerica.

En los EE.UU., la marihuana logro adeptos hace relativamente poco. Durante la segunda mitad del siglo XIX y en los alb ores del XX, se podia disponer libremente, sin receta, de cannabis; se utilizaba para una amplia gama de afecciones, des de la migrafia a las ulceras, Los inmigrantes venidos de Mexico introdujeron el uso "recreative" en Nueva Orleans y en otras grandes ciudades, donde gano popularidad entre los nnisicos de jazz. Hacia los afios treinta del siglo pasado habia caido en descredito; una intensa campafia presiono para demonizar la "locura del porro". En 1937, el Congreso estadounidense, en contra de las recomendaciones de la Asociacion Medica Americana, aprobo un gravamen de la marihuana ("Marijuana Tax Act"), que, de hecho, al encarecerla y dificultar su acceso, suponia la prohibicion de la droga. Desde entonces, la marihuana se convirtio en una de las. sustancias mas controvertidas en la sociedad estadounidense. A pesar de los esfuerzos por modificar su estatuto legal, continua recibiendo la clasificacion federal de droga de "Clase 1", 10 mismo que la heroma y el acido Iisergico (LSD), es decir: peligrosa y sin utilidad.

Millones de personas fuman 0 ingieren marihuana por sus efectos embriagadores, a menudo comparados con la euforia que p,rovoca el alcohol. Se estima que alrededor del 30 por ciento de la poblacion estadounidense mayor de 12 afios ha probado la marihuana aunque soloel 5 por ciento son consumidores habituales. En dosis elevadas, produce alucinaciones en ciertos sujetos, mientras que a otros simplemente les provoca somnolencia. Merma la memoria de-corto plazo y las capacidades cognitivas; tambien tiene efectos adversos sobre la coordinacion motora. Sin embargo, parece que tales dafios son reversibles: el organismo se recupera una vez eliminada la sustancia. EI habito de fumar marihuana conlleva asimismo peligros para la salud similares a los del tabaquismo.

Con todo, esta droga ofrece tambien claros efectos medicinales: alivia el dolor y la ansiedad, evita la muerte de neuronas lesionadas, acaba con los vomitos y estimula el apetito -propiedades de gran utilidad para los enfermos que sufren los efectos secundarios de la quimioterapia.

~.

I

Delta-9=ietrahidr~cannabinol (THC)

o II

C~~OH N

?t -C0H

-0

_ .. OH

2-araquidonil-glicerol (2-AG)

1. A PESAR DE LAS DIFERENCIAS estructurales, el THC (que se produce en la planta de la marihuana) y la anandamida y el 2-AG (ambos sintetizados en el cerebro) activan el mismo receptor cerebral (CB1).

EI principia activo

EI camino que ha llevado a des velar los mecanismos por los que esta droga ejerce tal miriada de efectos ha sido largo. Tras casi un siglo de trabajos de numerosos expertos, Raphael Mechoulam, de la Universidad Hebrea de Jerusalen, identified en 1964 el compuesto responsable de casi toda la actividad farmacologica de la marihuana: el delta-9-tetrahidrocannabinol, 0 THe. EI paso rsiguiente habia de consistir en identificar el receptor, 0 receptores, a los que el THC se unia.

Los receptores son pequefias proteinas que se encuentran incrustadas en la membrana de todas las celulas, neuronas incluidas. Cuando se unen a ellos moleculas especfficas -encajando como las piezas de un rompecabezas- se producen cambios en la celula, Algunos receptores cuentan con poros 0 canales Ilenos de agua que permitenla entrada 0 salida de iones; operan modificando la diferencia de potencial electrico entre el interior y el exterior de la celula. Existe otra numerosa familia de receptores (sin canales) que se acoplan a unas protein as especializadas, las proteinas G; su activacion pone en rnarcha varias cascadas de sefializacion bioquimica en el sene de la celula que producen, a menudo, cambios' en los canales de iones.

En 1988, Allyn C. Howlett y sus.compafieros de la Universidad de San Luis afiadieron un marcador radiactivo a un derivado quimico del THe. Observaron a donde iba a parar esta sustancia en el cerebro de la

CENTROS DE ACTUACION DE LA MARIHUANA

La droga Cannabis sativa se une a los receptores que el cerebro destina a los cannabinoides endoqenos. Esta "suplantacion" ocurre en varias zonas, entre elias las resaltadas en ta ilustracion. Semejante ubicuidad explica la diversidad

de efectos asociados a la marihuana y a sus equivalentes endoqenos. AI propio tiempo, sugiere tratamientos tarrnacoloqicos dirigidos a dianas especificas para controlar, por ejemplo, el apetito 0 el dolor.

HIPOTALAMO Controla el apetito,

los niveles hormonales y la conducta sexual

---;;-=--=-'-;;;;------- CORTEZA Responsable de las funciones cognitivas superiores y de la intaqracion de la informacion sensorial

GANGLIOS BASALES --f------c=:::::-::::':'-:=-~---,

Participan en el control y planlficacion de los movimientos, as! como en el inicio y la terminacion de la accion

.~r-------::----==--'--":--'-;--T-- HIPOCAMPO Interviene en el recuerdo y el aprendizaje de hechos, secuencias y lugares

AMIGDALA Responsable de la ansiedad, las emociones y el temor

---- CEREBELO Centro de control y coordmacion del movimiento

TALLO CEREBRAL Y MEDULA ESPINAL Interviene en el reflejo de vornito

y en la sensacion de dolor

iata_ Descubrieron que se unia, por sf mismo, al que se denomino receptor cannabinoide 0 CB 1. Basandose en este trabajo y en el de Miles Herkenham, del norteamericano Instituto Nacional de la Salud (NIH), Lisa Matsuda, tambien del NIH, logro clonar el receptor CB 1. La importancia del CB 1 en la acci6n del THC qued6 demostrada cuando Catherine Ledent, de la Universidad Libre de Bruselas, y Andreas Zimmer, del Laboratorio de Neurobiologia Molecular de la Universidad de Bonn (dos investigadores que trabajaban de forma independiente), consiguieron criar ratones que carecian de este receptor. Ambos constataron que la administracion de THC practicamente no producia efectos en aquellos murides: el compuesto no tenia d6nde "amarrarse" y, por tanto, no desencadenaba actividad alguna. (Mas tarde, se descubri6 un segundo receptor cannabinoide, el CB2; opera solo en el exterior del cerebro y de la medula espinal y participa en el sistema inmunitario.)

El estudio del CB 1 prosiguio. Se descubrio que se trata de uno de los receptores acoplados a proteinas G mas abundantes en el cerebro. Presenta densidades maximas en la cortez a, hipocampo, cerebelo, ganglios basales, tallo cerebral, medula espinal y amigdala. Semejante ubicuidad explica la diversidad de efectos de la marihuana. El poder psicoactivo de esta droga

procede de su accion en la corteza cerebral. Las alteraciones mnemic as hunden su raiz en el hipocampo, una estructura esencial para la elaboraci6n de recuerdos. Las disfunciones motoras derivan de la acci6n de la droga sobre los centros cerebrales de control del movimiento. La acci6n analgesica se localiza en el tallo cerebral y la medula espinal; el tallo cerebral, por otra parte, controla tambien el reflejo del vomito. El hipotalamo interviene en el apetito; la amigdala, en las respuestas emocionales. Asf pues, si la marihuana resulta polifacetica es porque acnia en todas partes.

Andando el tiempo, se ahond6 tambien en la localizaci6n neuronal del CB 1. Estudios realizados por Tamas F. Freund, del Instituto de Medicina Experimental de la Academia Hungara de Ciencias de Budapest, y Kenneth P. Mackie, de la Universidad de Washington, revelaron que el receptor cannabinoide se presentaba s610 en ciertas neuron as y en posiciones sumamente especificas de dichas neuronas. Se hallaba densamente empaquetado sobre neuron as que liberaban GABA (acido gamma-arninobutfrico), el principal neurotransmisor inhibidor ("ordena" a las neuronas receptoras que detengan la emisi6n de sefiales). El CB 1 se asentaba tambien cerca de la sinapsis, la zona de contacto entre dos neuronas. A tenor de esa ubicaci6n, podia pensarse que el receptor cannabinoide participaba de

SENALIZACION RETROGRADA

Se ha descubierto que los cannabinoides end6genos (endocannabinoides) participan en la sefializacion retr6grada, una forma de comunicaci6n cerebral anteriormente desconocida. En lugar de fluir en el senti do habitual, desde la neurona presinaptica (que emite neurotransmisores) hacia la postsinaptica (que los re-

Si el GABA de una neurona presinaptica alcanza una celula postslnaptica al propio tiempo que las sefiales excitadoras (como las que encierra el neurotransmisor glutamato) (arriba), el GABA bloquea la activaci6n de la celula postslnaptlca. No obstante, si los cam bios en la concentraci6n de calcio de la neurona postslnaptica desencadenan la pro-

algun modo en la transmisi6n de sefiales a traves de las sinapsis que utilizan GABA. Sin embargo, GPor que el sistema de comunicaciones cerebral habria de contar con un receptor para una sustancia producida por una planta?

La lecci6n del apia

Esta misma cuesti6n se habia planteado en los afios setenta con relaci6n a la morfina, un compuesto que

cibe), los endocannabinoides operan en sentido inverso, de la cellula postslnaptica a la preslnaptica. EI endocannabinoide 2-AG liberado por una cellula postsinaptica, por ejemplo, provoca en la preslnaptica una reducci6n de la secreci6n del neurotransmisor inhibidor GABA hacia la cellula postsinaptica.

Neurona postslnaptlca

ducci6n del endocannabinoide 2-AG (abajo), esta rnolecula viaja en sentido inverso hacia su receptor (CB 1) en la neurona productora de GABA. La supresi6n de inhibici6n inducida por despolarizaci6n (OSI) impide enlonces la liberaci6n de GABA, permiliendo as! que las sefiales exciladoras (neurolransmisores) alcancen la celula postsinaptica.

Neurona postsinaptica

se extrae de la adormidera y del que se descubri6 que se unia a los receptores opiaceos del cerebro. Se ha1l6 que los humanos fabricamos nuestros propios opioides: las encefalinas y las endorfinas. Lo unico que hace la morfina es secuestrar para sf los receptores destinados a los opioides cerebrales.

Parecia verosimil que algo parecido estuviera ocurriendo con el THC y el receptor cannabinoide. En 1992, 28 afios despues de haber identificado el THC,

Mechoulam descubri6 un pequefio acido graso, producido en el cerebro, que se unfa al CB 1 y remedaba todos los efectos de la marihuana. Lo denomin6 "an andamida", por "ananda", palabra sanscrita que significa "extasis", Posteriormente, Daniele Piomelli y Nephi Stella, de la Universidad de California en Irving, descubrieron que otro Iipido, eI2-araquidonil-glicerol (2-AG), abundaba en ciertas regiones del cerebro mas que la propia anandamida. Estos dos compuestos se consideran hoy los principales cannabinoides end6genos 0 endocannabinoides. (En fecha reciente se han identificado otros compuestos que parecen cannabinoides end6genos, pero aiin no se conoce con certeza el papel que desempefian.) Los dos receptores cannabinoides evolucionaron c1aramente a la par que los endocannabinoides, tomando parte en los sistemas de comunicaci6n intercelular. Si la marihuana logra activar los receptores cannabinoides es porque se asemeja 10 suficiente a los compuestos endocannabinoides.

Los neurotransmisores comunes son hidrosolubles; a la espera de ser liberados por una neurona, se almacenan, a concentraciones elevadas, en vesiculas. Cuando una neuron a se activa, envia una sefial electrica que se transmite a 10 largo del ax6n hasta llegar a sus extremos (las terminales presinapticas); allf, las vesiculas liberan los neurotransmisores, que cruzan un diminuto espacio intercelular (la hendidura sinaptica) hasta alcanzar los receptores de la superficie de la neurona receptora 0 postsinaptica, Los endocannabinoides, en cambio, son lfpidos; no se hallan almacenados sino que se sintetizan con prontitud a partir de componentes de la membrana celular. Acto seguido, se liberan des de lugares repartidos por toda la celula cuando aumenta la concentraci6n intracelular de ca1cio 0 se activan ciertos receptores acoplados a protefnas G.

Esta singular actividad neurotransmisora cubna los cannabinoides de misterio; durante varios afios, nadie consigui6 averiguar cual era su funci6n en el cere bro. La respuesta se present6 de forma inesperada en el comienzo de los noventa. Varios expertos, entre ellos uno de los autores (Alger) y Thomas A. Pitler descubrieron algo ins6lito al estudiar las neuronas piramidales, las principales celulas del hipocampo: tras elevar la concentraci6n intracelular de ca1cio durante un breve tiempo, las sefiales inhibidoras que llegaban desde otras neuronas en forma de GABA disminuyeron.

Al propio tiempo, el grupo de Alain Marty observaron esa misma respuesta en celulas nerviosas tomadas del cerebelo. Nadie esperaba semejante hallazgo. Por 10 que se sabfa, en los cerebros maduros las sefiales fluian, unidireccionales, a traves de las sinapsis: des de la celula presinaptica hacia la postsinaptica. Aquellos resultados, en cambio, sugerfan que las celulas receptoras afectaban a las celulas emisoras.

Safializaciun retr6grada

Estimulados por la posibilidad de haber descubierto una nueva forma de comunicaci6n neuronal, los investigadores se dispusieron a ahondar en el fen6meno. A esa actividad la denominaron "supresi6n de inhibici6n inducida por despolarizaci6n" (DSI). Para que tuviera lugar, debia existir algun mensajero que viajara

desde la celula postsinaptica hasta la presinaptica liberadora de GABA y suspendiera la liberaci6n del neurotransmisor.

Que se supiera, este tipo de sefiales "hacia arras" solamente acontecian durante el desarrollo del sistema nervioso. Si resultaba que tambien participaban en la comunicaci6n entre neuron as adultas, se abria la posibilidad de que operaran en el cerebro otros procesos basados en una transmisi6n retr6grada. Quizas estas sefiales se encargarian de tareas diffciles 0 imposibles de lograr mediante la transmision sinaptica conocida. Por todo ello, revestia la mayor importancia conocer las propiedades de la sefial retr6grada. Su identidad, empero, eludio' todos los esfuerzos. Se llegaron a proponer un sinfin de moleculas, pero ninguna de elIas oper6 como se habia predicho.

Hasta que, en 2001, uno de los autores (Nicoll) y Rachel I, Wilson, de la Universidad de California en San Francisco -y al mismo tiempo, pero de forma independiente, un grupo dirigido por Masanobu Kano, de la Universidad Kanazawa-, hicieron saber que un endocannabinoide, probablemente el 2-AG, cumplia a la perfecci6n los requisitos del mensajero misterioso. Ambos grupos descubrieron que un compuesto que bloquee los receptores cannabinoides de las ceIulas presinapticas impide la DSI y que, de forma reciproca, compuestos que activan el CB 1 favorecen la DS1. No tardaron en demostrar que los ratones carentes de receptores cannabinoides son incapaces de generar la DSI. La ubicaci6n de los receptores en las terminales presinapticas de las neuron as GABA resultaba ahora perfectamente 16gica: estaban prestos a detectar y responder a los endocannabinoides liberados desde las celulas postsinapticas aledafias.

Ahora sabemos que la DSI constituye un proceso relev ante para la actividad cerebral. La amortiguaci6n temporal de la inhibici6n refuerza una forma de aprendizaje denominada potenciaci6n a largo plazo, que almacena la informaci6n mediante el reforzamiento de sinapsis. Tal almacenaje y transferencia de informaci6n a menudo involucra pequefios conjuntos de neuronas, en lugar de gran des poblaciones; los endocannabinoides resultan id6neos para actuar sobre estas pequefias agrupaciones neuronales. Al tratarse de moleculas liposolubles, no se difunden a gran des distancias en el medio extracelular del cerebro, que es acuoso. Voraces mecanismos de absorci6n y degradaci6n contribuyen a garantizar que estas moleculas operen en un espacio reducido y un tiempo limitado. Asf pues, la DSI, un efecto local efimero, permite a las neuronas desconectarse brevemente de sus vecinas y codificar informaci6n.

Una pleyade de nuevos hallazgos han ido resolviendo las cuestiones que dificultaban la comprensi6n de la funci6n celular de los endocannabinoides. Se ha demostrado que cuando estos neurotransmisores se encajan en el CBl, en ocasiones bloquean la liberacion de neurotransmisores excitadores en las celulas presinapticas. Lo mismo que Wade G. Regehr, de Harvard, y Anatol C. Kreitzer, hoy en Stanford, encontraron en el cerebelo, los endocannabinoides de las terminaciones nerviosas excitadoras contribuyen a la regulaci6n

de las incontables sinapsis que intervienen en el control de los movimientos coordinados y en la integracion sensorial. Dicha participaci6n explica, en parte, la ligera disfuncion motora y la alteraci6n de la percepci6n sensorial que se suelen asociar al consumo de marihuana.

Merced a recientes resultados, se ha empezado a describir con precision la relaci6n que existe entre los efectos neuronales de los endocannabinoides y los efectos fisiologicos y conductuales. Para investigar las bases de la ansiedad suele empezarse por entrenar a roedores para que asocien una sefial con algo que los asusta. Por ejernplo, se combina un determinado sonido con una breve descarga electrica en las patas. Con ella se consigue que, al cabo de poco tiernpo, el animal se estremezca (mostrando rigidez) con s6lo ofr el sonido, previniendo la descarga. Sin embargo, si el sonido se repite varias veces sin acompafiarse de la descarga, el animal deja de mostrar temor ante el sonido. Mediante un proceso de "extincion", desaprende el condicionamiento de miedo. En 2003, el grupo dirigido por Giovanni Marsicano, demostr6 que los ratones carentes de CB 1 normal aprendfan presto a temer el sonido asociado a la descarga, pero, a diferencia de los animales con CB 1 intacto, no lograban perder ese miedo cuando el sonido dejaba de acompafiarse de la descarga.

A tenor de estos resultados, los endocannabinoides intervienen en la extinci6n del dolor y de sentimientos adversos desencadenados por el recuerdo de expe-

riencias pasadas. Quiza sea una deficiencia en el mimero de receptores cannabinoides 0 en la liberaci6n de cannabinoides end6genos la alteraci6n que subyace al sindrome de estres postraumatico, a las fobias y a ciertas formas de dolor cr6nico. Abona esta hipotesis el hecho de que hay quienes fuman marihuana para aliviar su ansiedad. De ser asi, sucedaneos de estas sustancias naturales podrian ayudamos a olvidar el pasado cuando las sefiales que hemos aprendido a asociar con ciertos peligros hayan dejado de tener sentido en el mundo real.

Aplicaciones tarapsuticas

Aunque todavia no se ha desvelado por completo el repertorio de los endocannabinoides, el conocimiento adquirido sobre estos compuestos arroja luz sobre el desarrollo de tratamientos basados en las propiedades medicinales de la marihuana. Varios analogos sinteticos del THC se encuentran ya disponibles en el mercado; entre ellos la nabilona y el dronabinol. Ayudan a combatir las nauseas que provoca la quimioterapia; el dronabinol tambien estimula el apetito de los enfermos de sida. Otros cannabinoides alivian el dolor asociado a un gran ntimero de enfermedades y trastornos. Ademas, un antagonista de CB 1 -un compuesto que bloquea el receptor y 10 incapacita- ha resultado eficaz en ensayos clinicos del tratamiento de la obesidad. Sin embargo, dado que carecen de especificidad, llegan a todas las regiones cerebrales, provo-

2. FAKIRES HINDUES aparecen preparando bhang y ganja en esta pintura de mediados del siglo XVIII. La marihuana cuenta con una historia milenaria. Antiguos textos chinos y egipcios describen su uso medicinal. En la segunda mitad del siglo XX, la identificaci6n de su componente activo, el THe, condujo a un sorprendente descubrimiento, a saber, que nuestro cerebro fabrica su propia "marihuana".

cando multiples efectos secundarios: mareo, sornnolencia y perdida de concentraci6n y de capacidad de razonamiento.

Una forma de eludir estos inconvenientes consiste en reforzar el papel de los cannabinoides end6genos. Si tal estrategia tuviera exito, se podrfa recurrir a los endocannabinoides s610 cuando y donde fueran necesarios, evitando asf los riesgos asociados a la activaci6n indiscriminada de los receptores cannabinoides. Para ello, Piomelli y su grupo estan desarrollando farmacos que impiden la degradaci6n de la anandamida tras ser liberada por las celulas. Al no descomponerse de inmediato, sus efectos ansiolfticos tienen una mayor duraci6n.

La anandamida parece ser el endocannabinoide mas abundante en algunas regiones del cerebro, mientras que el 2-AG predomina en otras. Si se lograra una mayor comprensi6n del mecanismo de sfntesis de cada endocannabinoide, quiza se podrfan preparar farmacos que afectasen s610 a uno de los dos. Adernas, sabemos que los endocannabinoides no se producen cuando la neuron a "dispara" una sola vez, sino cuando 10 hace cinco 0 diez veces seguidas. Podrfan disefiarse sustancias que modificasen el ritmo de disparo y, en consecuencia, la liberaci6n de endocannabinoides. Hallamos un antecedente de esta propuesta en los agentes anticonvulsivos, que suprimen la hiperactividad neuronal responsable de los ataques epilepticos sin afectar a la actividad normal.

Por ultimo, determinados metodos indirectos podrfan incidir en los procesos que regulan la actividad de los endocannabinoides. Es bien sabido que la dopamina no es s610 el neurotransmisor cuya perdida provoca la enfermedad de Parkinson, sino que desempefia, adernas, un papel clave en el sistema cerebral de recompensa. Numerosas drogas que causan placer 0 generan adicci6n, entre ellas la nicotina y la morfina, producen sus efectos en parte mediante la liberaci6n de dopamina en diversos centros cerebrales. La dopamina provoca la liberaci6n de endocannabinoides. Varios equipos de investigaci6n han descubierto que otros dos neurotransmisores, el glutamato y la acetilcolina, inician tambien la sfntesis y liberaci6n de endocannabinoides. De hecho, es po sible que los endocannabinoides sean responsables de efectos hasta ahora atribuidos a dichos neurotransmisores. Se podrfan disefiar farmacos que, en lugar de apuntar directamente hacia el sistema endocannabinoide, afectasen a los neurotransmisores comunes. Cabria asimismo aprovechar las diferencias en la localizaci6n de los sistemas neurotransmisores para asegurar la liberaci6n de endocannabinoides s610 allf donde se necesitaran y en la cuantfa precisa.

Asf pues, han sido los efectos de la marihuana los que han conducido a la investigaci6n, todavfa en curso,

de los endocannabinoides. El receptor CB 1 parece estar presente en todos los vertebrados; ello sugiere que los sistemas que utilizan la "marihuana cerebral" vienen existiendo des de hace, tal vez, 500 millones de afios. En el transcurso de ese tiempo, los endocannabinoides se han adaptado para cumplir multitud de funciones, a menudo de gran sutileza. Hemos aprendido que no afectan al desarrollo de temor, sino a su olvido, que no modifican la capacidad de comer, sino el apetito, y asf sucesivamente. Su presencia en regiones cerebrales asociadas con la conducta motora compleja, la cognici6n, el aprendizaje y la memoria implica que todavfa queda mucho por descubrir sobre las funciones que la evoluci6n ha ido otorgando a estos singulares mensajeros.

Los autores

Roger A. Nicoll y Bradley E. Alger empezaron a compartir su interes por la transmision sinaptica hace unos 25 aries. Nicoll imparte clases de farmacologia en la Universidad de California en San Francisco; reciente ganador del Premio Heinrich Wieland, es tarnbien miembro de la Academia Nacional de Ciencias. Alger es profesor de fisiologia y psiquiatria en la facultad de medicina de la Universidad de Maryland.

Bibliografia complementaria

MARIJUANA AND MEDICINE. Cornpilacton de J. E. Joy, S. J. Watson, Jr., y J. A. Benson, Jr. Institute of Medicine, 1999.

ENDOCANNABINOID SIGNALING IN THE BRAIN. R. J. Wilson y R. A.

Nicoll en Science, vol. 296, paqs, 678-682; 26 de abril de 2002.

RETROGRADE SIGNALING IN THE REGULATION OF SYNAPTIC TRANSMISSION: Focus ON ENDOCANNABINOIDS. B. E. Alger en Progress in Neurobiology; vol. 68, n." 4, paqs. 247-286; noviembre de 2002.

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