JEJAS & ADAPTASI

Totok Utoro dr. rahmayani
Blok Biomedis

4/17/2014

cell-injury-pafkugm-tums

1

PATHOLOGY
Pathology is literally the study (logos) of suffering (pathos) Traditionally divided into general & special / systemic pathology Four aspects: etiology  pathogenesis  morphologic changes  functional derangement and clinical significance
4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 2

Cellular responses to injury
Acute cell injury • Reversible cell injury • Irreversible cell injury (cell death) Necrosis Apoptosis Subcellular alterations in persistent sublethal and chronic injury • Cellular adaptations • Intracellular accumulation • Cell aging

4/17/2014

cell-injury-pafkugm-tums

3

Reaksi Sel Terhadap Stress / Jejas
SEL NORMAL
(homeostasis) Stress, peningkatan beban

Jejas

ADAPTASI

Ketidakmampuan beradaptasi

JEJAS SEL  NEKROSIS

4/17/2014

cell-injury-pafkugm-tums

4

Reaksi Sel Terhadap Stress Persisten (terus menerus & non-fatal)
• Atrofi (adaptasi) • Hipertrofi (adaptasi) • Hiperplasi (adaptasi) • Metaplasi (adaptasi) • Displasi • Deposit intraselular, Kalsifikasi • Penuaan
4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 5

atau dapatan Perpanjangan masa hidup dengan jejas subletal kumulatif 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums Respon selular Adaptasi sel -Hiperplasi -Hipertrofi -Atrofi -Metaplasi Jejas sel -jejas reversibel akut -irreversibel (nekrosis & apoptosis) -Perubahan organela Akumulasi intraselular. stimulasi trofik meningkat (GF. stimulasi -Iritasi kronis (kimiawi. kalsifikasi Penuaan sel 6 . genetik. infeksi mikrobia -Akut dan self-limited -Progresif dan berat (termasuk kerusakan DNA) -Jejas kronis ringan Perubahan metabolik. hormon -Nutrien berkurang. fisik) Penurunan suplai O2. jejas kimiawi.Respon sel terhadap jejas Jenis dan beratnya jejas Perubahan stimuli fisiologik -Beban bertambah.

ADAPTASI SEL HIPERPLASI HIPERTROFI ATROFI METAPLASI 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 7 .

Hyperplasia is an increase in the number of cells in an organ or tissue cellular adaptation 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 8 .

Sebagian besar hiperplasia patologik disebabkan karena stimulasi oleh hormon yang berlebihan atau .HIPERPLASIA • Pertambahan jumlah sel dalam organ atau jaringan • Hiperplasia dapat fisiologik atau patologik • Fisiologik: – Hiperplasia hormonal  menarche  kehamilan  menyusui – Hiperplasia kompensatorik (reseksi hati) • Etiologi: .growth factor (GF): penyembuhan .pada infeksi virus (papiloma-HPV)  GF 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 9 .

Hypertrophy is an increase in the size of a cell accompanied by an augmented functional capacity cellular adaptation 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 10 .

dengan peningkatan ekspresi gena diferensiasi • Hipertrofi organ sebagai representasi hipertrofi.Hypertrophy • Jawaban sel terhadap signal trofik (hormonal) atau peningkatan kebutuhan. hiperplasi. atau keduanya 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 11 . dan • biasanya suatu proses normal • Bisa dianggap sebagai kebalikan atrofi.

Cellular Mechanisms • Banyak dipelajari pada hipertrofi jantung • Melibatkan banyak jalur trasduksi signal • Ada batas tertentu Hypertrophy 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 12 .

Atrophy is a decrease in the size and function of a cell cellular adaptation 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 13 .

METAPLASIA • Perubahan reversibel dari sel dewasa tertentu menjadi sel dewasa bentuk lain • Sel kolumnar  squamous complex • Squamous complex  kolumnar • Sel jaringan ikat  jaringan tulang 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 14 .

refers to disordered growth and maturation of the cellular components of a tissue Dysplasia 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 15 .

Resume: cellular adaptation • Atrophy is a decrease in the size and function of a cell • Hypertrophy is an increase in sthe size of a cell accompanied by an augmented functional capacity • Hyperplasia is an increase in the number of cells in an organ or tissue • Metaplasia is the conversion of one differentiated cell type to another • Dysplasia refers to disordered growth and maturation of the cellular components of a tissue 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 16 .

4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 17 .

otot jantung hanya tahan 20-30 menit) • Ada 4 sistem intraselular yang rentan: 1. serta daya adaptasi (otot lurik tahan 2-3 jam. dll). Keutuhan membran sel  homeostasis ionik dan osmotik 2. dan beratnya • Akibat jejas tergantung pada jenis sel. hormonal. lamanya. Keutuhan aparatus genetik • Elemen struktural dan biokimiawi sangat erat • Perubahan morfologik terjadi sesudah perubahan kimiawi 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 18 . keadaan/status sel (nutrisional.Pengertian dasar dalam jejas sel • Jawaban sel terhadap stimuli/jejas tergantung pada jenis jejas. Respirasi aerobik  penting dalam produksi energi ATP 3. Sintesis protein 4.

ETIOLOGY OF CELL INJURY • Oxygen deprivation • Physical agents • Chemical agents • Infectious agents • Immunologic reactions • Genetic derangements • Nutrition imbalances • Aging 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 19 .

4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 20 . enzim.Mekanisme Jejas Sel Fakta • Banyak penyebab jejas sel. dan organela dalam sel yang saling tergantung  sulit menentukan target pertama jejas • “Point of no return” pada dasarnya masih sulit ditentukan letaknya  (”cut-off point” yang tepat?) • Tidak ada satu jalur final ke kematian sel yang umum. tetapi tidak semuanya fatal • Banyak makromolekul.

Contoh lain: obat sitotoksik & antibiotik • Bahan yang tidak aktif biologik tetapi harus berkonversi menjadi metabolit toksik reaktif Contoh: CCl4  CCl3 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 21 .Jejas Kimiawi Ada 2 bentuk mekanisme umum: • Bahan yang aktif biologik Menyatu dengan komponen molekular kritikal dari organela: merkuri + kelompok sulfhidril membran sel / protein lain  Inhibisi transport tergantung ATP & peningkatan permeabilitas membran.

hidrogen peroksida (H2O2). karbohidrat) • inisiasi reaksi otokatalitik • Dapat diinisiasi di dalam sel dengan: . lemak.RADIKAL BEBAS Definisi: senyawa kimia yang mempunyai elektron tunggal di orbit terluar.Eksogen: metabolisma enzimatik obat/racun: CCl4  CCl3 Radikal bebas yang biologik penting: • Oksigen :superoksida (O2o).Endogen: reaksi reduksi-oksidasi pada metabolisme normal . Sifat: • sangat reaktif dan tidak stabil  siap bereaksi dengan apa saja baik anorganik maupun organik (protein. ion hidroksil (OHo) • Karbon: CCl3o • Nitrogen : nitrik oksida (NOo) 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 22 .Energi radiasi .

4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 23 . 4.Bentuk jejas oleh radikal bebas 1. 3. Fragmentasi polipeptida 2. Peroksidasi lipid pada membran sel  ikatan ganda pada lemak polyunsturated membran sel  reaksi berantai otokatalitik Lesi pada DNA: radikal bebas bereaksi dengan DNA nuklear dan mitokondrial  pecahan DNA singlestrand  nekrosis sel atau keganasan Cross-linking protein (dimediasi oleh sulfhydril)  degradasi atau hilangnya aktivitas enzimatik.

Jejas Reversibel Dengan mikroskop cahaya tampak sebagai • Cellular swelling Perubahan awal jejas sel akibat dari kegagalan pemeliharaan homeostatsis ionik dan cairan  vakuolisasi halus karena patahnya RE  sel bengkak. turgor meningkat  hydropic change (vacuolar degeneration) • Fatty change Akibat dari jejas hipoksik dan berbagai bentuk jejas toksik dan metabolik  vakuola lemak & infiltrasi lemak 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 24 . pucat.

Lisosom .Perubahan sub-selular jejas sel 1. Hipertrofi retikulum endoplasma halus (SER) Akibat dari pemakaian barbiturat jangka panjang 2. Abnormalitas sitoskeleton (mikrotubuli: Ø 20-25nm.otolisis & heterolisis 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 25 . peningkatan/penurunan jumlah 3.akumulasi material fibrilar 4. filamen miosin tebal: Ø 10nm) . filamen aktin tipis: Ø 6-8nm.otofagi & heterofagi . Perubahan mitokondrial Dapat berupa pembengkakan.fungsi sel menurun: lokomosi & gerakan organela .

Autophagy vs Heterophagy 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 26 .

mechanisms & morphology of cell injury Resume: • Hydropic swelling is a reversible increase in cell volume • Subcellular changes occur in reversibly injured cells • Ischemic cell injury usually results from obstruction to the flow of the blood • Oxidative stress leads to cell injury in many organs • Iscchemia/reperfusion injury reflects oxidative stress • Ionizing radiation causes oxidative stress • Viral cytotoxicity is direct or immunologically mediated • Chemicals injure cells directly and indirectly • Abnormal G protein activity leads to functional cell injury 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 27 .

4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 28 .

Inti: piknosis. dan hilangnya bagian basofil .Kalsifikasi: terutama berasal dari Ca++ ekstraselular 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 29 . karioreksis . berupa degradasi progresif karena kerja enzim-enzim • Morfologi: .Nekrosis • Perubahan morfologik akibat jejas letal. kariolisis.Tampak lebih jernih: karena hilangnya partikel glikogen .eosinofilia meningkat: karena meningkatnya daya ikat cat eosin.Vakuolisasi sitoplasma: digesti enzimatik pada organela  lapuk .

imunoglobulin.Nekrosis fibrinoid (timbunan fibrin.Nekrosis kaseosa 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 30 .Jenis Nekrosis • Nekrosis koagulatif  gangren kering . dan protein plasma yang lain) .akibat digesti sel oleh enzim  otolisis & heterolisis • Bentuk kusus: .akibat keasaman intraselular  denaturasi protein struktural dan enzim • Nekrosis liquefaktif  gangren basah .Nekrosis lemak (enzymatic & traumatic fat necrosis) .

Perubahan membran plama: bleb (melepuh). dengan disagregasi elemen granular dan fibrilar 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 31 . Dilatasi retikulum endoplasmik  ribosom lepas dan distorsi polisom 4. rusaknya mikrovili.Perubahan ultrastruktur 1. Perubahan inti. Perubahan mitokondria: membengkak dan penebalan amorf kaya lemak 3. dan perlekatan interselular longgar 2.

Resume: cell death • Necrosis results from exogenous cell injury and is reflected in geographical areas of cell death • Necrosis refers to the process by which exogenous stress kill the cell • Necrosis usually involves the accumulation of a number of intracellular insults 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 32 .

Heat-shock protein • Jenis protein yang normal ada dalam sel  dapat menahan jejas yang dapat menimbulkan cedera • Ada 2 keluarga: Hsp70 & Hsp60 • Jejas yang meningkatkan ekspresi Hsp: .jejas toksik : adriamisin 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 33 .jejas iskemik : kardial & neuronal .jejas reperfusi : jantung kelinci .

AKUMULASI INTRASELULAR 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 34 .

homogenous appearance when stained with HE 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 35 .Resume: intracellular deposition/accumulation • Intracellular storage is the retention of materials within the cell • Calcification is a normal or abnormal process • Hyaline is a term that refers to any material that exhibits a reddish.

Model Kalsifikasi 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 36 .

Aging Process Cellular senescent is multifactorial  involves the commutative effects of both: • Intrinsic molecular clock of cellular aging • Extrinsic stressors of the cellular environment (wear & tear theory) 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 37 .

4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 38 .

Proses Penuaan 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 39 .

Intrinsic Cellular Aging Human fibroblasts in culture have finite life span: • Adult human fibroblast in culture stop dividing and become senescent after about 50 doublings  Hayflick phenomenon • Fibroblast from neonates go through about 65 doublings before they cease dividing • Progeria patient: only 35 doublings 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 40 .

multiply repeated sequenc of nontranscribed DNA (TTAGGG) 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 41 .Aktivitas Telomerase Short.

Diseases of Premature Aging 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 42 .

Apoptosis Kematian / hilangnya sel-sel tunggal yang tersebar di antara sel sehat. yang terkoordinasi dan terprogram secara internal 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 43 . melalui seri aktivitas peristiwa oleh satu set produk gena yang bertanggungjawab. merupakan suatu bentuk kematian yang telah didisain untuk mengeliminasi sel-sel yang tidak dikehendaki.

Mekanisma pertahanan pada reaksi imun 4. Pada saat sel diserang penyakit atau bahan berbahaya 5. Mekanisma homeostatik untuk memelihara populasi sel dalam jaringan 3. Pada proses penuaan 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 44 . Dalam masa tumbuh kembang 2.Peran apoptosis 1.

and lymphocytes at the end of an immune response • Elimination of potentially harmful self-reactive lymphocytes  before or after completed maturation • Cell death induced by cytotoxic T cells  defense mechanism against viruses and tumors.Apoptosis in Physiologic Stuations • The programmed destruction of cells during embryogenesis • Hormone dependent involution in the adults  endometrial cells breakdown during menstrual cycle. and cellular rejection of transplan 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 45 . prostatic atrophy after castration • Cell deletion in proliferating cell populations  intestinal crypt epithelia. ovarian follicular atresia in menopause. in order to maintain constant number • Death of host cells that have served their useful purpose  neutrophils in an acute inflammatory response. regressing lactating breast after weaning.

loss of infected cells is largely because of apoptosis • Pathologic atrophy in parenchymal organs after duct obstruction  pancreas. parotid gland. kidney • Cell death in tumors  most frequently during regression 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 46 .Apoptosis in Pathologic Condition • Cell death produced by a variety of injurious stimuli  radiation therapy and chemotherapy • Cell injury in certain viral diseases  viral hepatitis.

4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 47 .

Gambaran Biokimiawi Protein Cleavage • Hidrolisis yang melibatkan beberpa anggota proteinase sistein (caspase  juga memicu aktivitas endonuklease) Protein cross-linking • Transglutaminase: protein sitoplasmik  jisim-jisim apoptotik Pecahnya DNA • DNA pecah  50 – 300 kbp • Pemecahan internukleosomal oleh endonuklease (tergantung Ca++ dan Mg++)  endonukleosom (120 – 200 kbp)  DNA ladders Pengenalan fagositik • Sel-sel apoptotik  ekspresi fosfatidilserin dan trombospondin 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 48 .

Morfologi • Cell shrinkage • Chromatin condensation • Formation of cytoplasmic blebs and apoptotic bodies • Phagocytosis of apoptotic cells or cell bodies. usually by macrophages 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 49 .

Mekanisma Biologik 1. Pembersihan sel-sel mati dengan fagositosis 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 50 . Fase eksekusi (common-execution phase)  program kematian yang sesungguhnya (protease keluarga caspase) 4. Kontrol dan integrasi  keseimbangan antara molekul negatif (menghambat) dan molekul positif (memacu) 3. Signaling pathways  menginisiasi apoptosis 2.

Apoptosis diinduksi oleh TNF • Apoptosis akibat stimulasi limfosit T sitotoksik (CTL) • Apoptosis sesudah hilangnya growth factor • Apoptosis yang dimediasi oleh kerusakan DNA 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 51 .Apoptosis dimediasi oleh Fas-Fas ligand .Contoh Spesifik Apoptosis • Signal oleh reseptor dari keluarga Tumor Necrosis Factor (TNFR) .

sebagai akibat disregulasi • Apoptosis memegang peran penting dalam terapi. terutama terapi neoplasma dengan kemoterapi dan radioterapi • Apoptosis makin penting dalam riset biomedik 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 52 .KESIMPULAN • Apoptosis merupakan proses faali penting dalam tubuh yang dapat juga dipicu oleh penyebab patologik • Apoptosis memegang peran penting dalam kejadian beberapa jenis penyakit.

and antiapoptotic signals are in equilibrium • Apoptosis is activated by p53 • Apoptosis is possible to be quantitatively assayed 4/17/2014 cell-injury-pafkugm-tums 53 . refers to a cellular suicide mechanism • Apoptosis has specific morphology • Apoptosis is important in developmental and physiological processes • Apoptosis eliminates obsolescent cells • Apoptosis delete mutant cells • Apoptosis defends against the dissemination of infection • Apoptosis is signaled by diverse stimuli • Apoptosis is initiated by receptor-ligand interaction at the cell membrane • Apoptosis is mediated by mitochondrial protein • Pro.APOPTOSIS • Apoptosis also termed programmed cell death.