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CAPÍTULO 33

Filosofía y práctica de la
síntesis orgánica . Parte II

En el capítulo 22 examinamos brevemente cómo el química orgánico realiza la
síntesis de un compuesto partiendo de otro, por medio de una serie de reacciones
consecutivas, es decir una síntesis en varias etapas . En este capítulo trataremos
del tema con más detalle y discutiremos la utilización de esquemas sintéticos adi-
cionales más complicados .

33 .1 Elaboración de cadenas carbonadas utilizando
intermedios carbaniónicos . Alquilación de carbaniones

En la construcción de moléculas orgánicas grandes a partir de otras más pequeñas
el paso crítico implica generalmente la creación de un enlace carbono-carbono .
Aunque se conocen muchas reacciones en las que se forman enlaces carbono-
carbono por medio de radicales libres, carbenos o iones carbonio intermedios, no
hay duda que las reacciones más útiles para este propósito son las que hacen
intervenir carbaniones o intermedios carbaniónicos . Subdividiremos la discusión
considerando las reacciones en las que la formación del enlace carbono-carbono
implica (1) desplazamiento de halógeno (o de otro grupo saliente) por un carba-
nión, (2) adición de un carbanión a un grupo carbonilo, y (3) adición de un
carbanión a un enlace doble carbono-carbono activado . Los procesos esenciales
son :

(1) R - +R'-X --'R-R'+X -

/ I
(2) R - + O=C -' R-C-0
\ I

\ I I I
(3 .) R - + C=C-Y --' R-C-C-Y

1249

1250 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

En esta sección consideraremos únicamente las reacciones de tipo (1) . Las de
los tipos (2) y (3) se discutirán en la sección 33 .2 .
La sal sódica de un acetileno terminal se obtiene fácilmente por reacción del
acetileno con amiduro sódico en el seno de amoníaco líquido ; por este método se
prepara incluso la sal monosódica del mismo acetileno (se requiere un exceso de
acetileno gaseoso) . Estas sales son buenos nucleófilos y reaccionan con los halo-
genuros de alquilo (o mejor aún con los esteres sulfónicos) dando el correspon-
diente alquino alquilado . Finalmente el triple enlace del producto puede some-
terse a otras reacciones como reducciones o hidrataciones .

HC=-CH -i HCmC - Na+ R> HC=C-R

NaNH,
1
R'-CH 2CH 2 -R F- R'-C =
-C-R 4R -x Na+C=-C-R R ~ R-C =
-C-R --~

R-CH I CO-R

Ejemplo 1

Convertir el estireno en pentilbenceno .

C6H5 - CH=CH2 ~- C 6 H 5 -CH2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3

Para efectuar la transformación será necesario unir un grupo n-pro-
pilo al carbono terminal del estireno, lo que no puede hacerse directa-
mente pero sí previa conversión del estireno en fenilacetileno por adición
de bromo y tratamiento con una base fuerte . La sal sódica del fenilace-
tileno reacciona con bromuro de n-propilo dando el 1-fenil-l-pentino que,
por reducción catalítica se convierte con buen rendimiento en pentil-
benceno .

C 6 H 5 -CH=CH 2 -3 C 6 H 5 -CH-CH 2 Br -C6 H 5 -C - CH -+ C 6 H 5 C =
-CNa +
Br
CH,CH,CH,Br
1
C 6 H 5 -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 f- C 6 H 5 -C_C-CH 2 CH 2 CH 3

Elaboración de cadenas carbonadas 1251

Ejemplo 2

Proyectar una síntesis de la 2,7-dimetil-4-octanona a partir de productos
que no tengan más de cuatro átomos de carbono .

CH 3 CH 3
I I
CH 3 CHCH 2 000H 2 CH 2 CHCH 3

Una disección mental de la molécula deseada en sus unidades más
sencillas con cuatro o menos átomos de carbono, muestra que debe con-
siderarse como una estructura del tipo R--000H2- R, en la que R son
grupos isobutilo . Dicha estructura resulta de la hidratación del alquino
simétrico R-C=C-R, que se prepara fácilmente en varios pasos a par-
tir del acetileno y de dos equivalentes del tosilato del alcohol R-OH .
Obsérvese que la hidratación de un alquino asimétrico R-C =- C- R', no
tiene generalmente utilidad sintética puesto que se forma una mezcla de
cetonas R-CH2 CO- R' y R-000HZ R' ; la excepción de esta regla
la constituye la hidratación de un alquino terminal, R-C-CH, a metil
tetona R-COCH 3 .

Hc-c-na
(CH3)2CHCH2OH -+ (CH3)2CHCH2OTs (CH3)2CHCH2C=
-- CH

1
4 cH,>,cxcH,oTs
( CH a)zCHCH z- C==-C-CHz CH ( CH 3)z (CH 3 ) z CHCH z -C=C - Na'

1
(CH 3 ) 2 CHCH 2 000H 2CH 2 CH(CH 3 ) z

La base teórica de los dos clásicos esquemas de síntesis conocidos como sín-
tesis malónica y síntesis acetilacética (secciones 23 .4 y 23 .3) reposa en la esta-
bilización por resonancia de un carbanión con uno o más grupos carbonilos adya-
centes . Las materias primas en estas síntesis son el malonato de dietilo (ester
malónico) y el acetilacetato de etilo (ester acetoacético o acetilacético), cuyos mé-
todos de obtención figuran en el capítulo 23 ; ambos son hoy día productos co-
merciales de bajo precio .
En la síntesis malónica, el malonato de dietilo se convierte en su sal sódica
por acción del etóxido sódico, y se le hace reaccionar después con un halogenuro
de alquilo (o un ester sulfónico) capaz de originar reacciones normales SN2 . El
ester alquilmalónico que se obtiene, se hidroliza en medio básico rindiendo un
ácido alquilmalónico, que por calefacción a 150° o por ebullición con ácido sul-

1252 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

fúrico da un ácido alquilacético . Como el ester alquilmalónico formado inicial-
mente también puede dar una sal sódica, se le puede transformar en un ester
dialquilmalónico y por consiguiente en un ácido dialquilacético . Obsérvese en el
siguiente esquema general que el ester malónico inicial actúa como fuente de una
unidad de ácido acético en el producto final .

NaOC,H ,
EtOOC-CH2000Et Na' - CH(000C2H5)2

R' l R -X
I
R-C(COOC Z H 5 )2 4 R,-x Na` R-C(C000 Z5 )Z 4 aOC,Hs
R - CH(COOC2H5)2

R-CH(COOH)2

1
R -CH-COOH R CH 2 000H

Ejemplo 3

Sintetizar ácido hexanoico por síntesis malónica .

CH 2 (000C 2 H 5 ) 2 -> n-C 5 H 11 -COOH

Si mentalmente aislamos una unidad de ácido acético del ácido he-
xanoico podemos escribir el ácido hexanoico en la forma n-C4H9-
-CH2000OH, que nos sugiere el empleo como materias primas de sín-
tesis del ester malónico y del bromuro de n-butilo . La reacción de la sal
sódica del ester malónico con el bromuro de n-butilo da el n-butilmalo-
nato de dietilo, cuya hidrólisis conduce al ácido n-butilmalónico, que se
descarboxila en presencia de ácido sulfúrico acuoso en caliente con pro-
ducción de ácido hexanoico .

CH,CH,CH,CH,B>
CH 2 (000C2 H 5 ) 2 --> Na' -CH(COOC2H5)2

CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH(000C 2 H 5 ),

CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 000H - CH3CH2CH2CH2CH(COOH)2

Elaboración de cadenas carbonadas 1253

Ejemplo 4

Sintetizar el 2-etil-l-butanol a partir de ester malónico y otros compues-
tos con cuatro átomos de carbono o menos .

CH 2 CH3
CH 2 (000C 2 H s ) 2 - CH 3 CH 2 CH-CH 2 OH

El problema se resuelve pensando que la unidad estructural
R2 CH-CH2 OH equivale en síntesis a R 2CH-COOH, ya que se puede
obtener a partir de ella por reducción con hidruro de aluminio y litio . El
ácido es el producto de descarboxilación del ácido malónico disustituido
R2C(COOH)2, que puede obtenerse partiendo del halogenuro R-X . En
el caso particular que consideramos la alquilación con yoduro de etilo de
la sal sódica del ester malónico conduce al etilmalonato de dietilo, que
todavía contiene un hidrógeno ácido y puede convertirse en su sal sódica
con etóxido sódico . Por tratamiento con un segundo equivalente de yoduro
de etilo se obtiene el dietilmalonato de dietilo, que por hidrólisis y des-
carboxilación da el ácido dietilacético . El alcohol deseado se obtiene por
reducción de este ácido con hidruro de aluminio y litio .

CH z (COOCz H s )z -i Na +- CH(COOC z H s )z 'H 'l' C z H s -CH(COOC zHs)z

(C2 H 5 ) 2 C(000H )z -- (C 2 Hs)2 C ( COOC 2Hs)2 4s-'l Na+C 2 Hs -C ( COOC 2 H s)2
calor
CH 2 CH 3
(C2H5)2CH -COOH - CH 3 CH 2 CH-CH 2OH

En la síntesis acetilacética, el acetoacetato de etilo se convierte en su sal só-
dica por acción del etóxido sódico . Por reacción de la sal sódica con un halogenuro
de alquilo (capaz de dar una reacción SN2) se obtiene un alquilacetoacetato de
etilo cuya hidrólisis con álcali diluido frío da una solución de la sal sódica de
un ácido alquilacetoacético . Al acidificar la disolución se obtiene el ácido alquil-
acetoacético libre, que por calefacción moderada se descarboxila dando una ce-
tona . El ester monoalquilado puede alquilarse una segunda vez como ocurría en
la síntesis malónica . En el esquema general puede observarse que el ester acetil-
acético inicial actúa como fuente de la unidad de acetona que aparece en el pro-
ducto final .

1254 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II
xa0 H',
CH3000H2-COOC2H5 CH 3 000HCOOC 2 H 5 Na*

R 1R-x
I R
CH3CO-C-COOC2H5 4- XSal de Na4- CH 3 CO-CH-COOC 2 H 5 -,
1 1
R' R
CH 3 CO-CH-COOH
1 1
R R
1 l R 1
CH 3 CO-C-000H CH 3COCH .` CH 3 COCH 2 R
1
R' R'

Ejemplo 5

Sintetizar metil pentil cetona a partir de ester acetilacético y otro com-
puesto que no contenga más de cuatro átomos de carbono .

CH 3 000H 2 C00C2 H 5 - CH 3 COCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3

La división mental del compuesto pedido en una unidad de acetona
(derivada del ester acetoacético) y un sustituyente alquílico indica que
este último debe ser un grupo n-butilo (CH 3 000H zCH 2 CH2 CH 2 CH3 )'
La síntesis se efectúa por reacción de la sal sódica del ester acetilacético
con bromuro de n-butilo, hidrólisis alcalina del n-butilacetoacetato for-
mado, y descarboxilación ácida, obteniéndose la metil pentil tetona .
C 4 H9
C ' h{ " Br > CH 3 COCH000C 2 H 5 -H,
CH 3000H 2 C00C 2 H 5 - CH 3 000HCOOC 2 H 5

[CH 3000HCOOH] ---> CH 3 000H 2 CH2 CH 2 CH 2 CH3
C 4 H9

EJERCICIO 33 .1

Indicar síntesis de laboratorio razonables de los siguientes compuestos :

(a) Ph-CH 2 C=C-CH 3 a partir de tolueno, acetileno y metanol

(b) CH 3 CHCH 2 CH000H utilizando el ester malónico
1 1
CH 3 CH 3

Uso de las reacciones de adición de carbaniones para síntesis 1255

O
11
(c) CH 3 -CHCH Z -C-CH 3 utilizando el ester acetilacético
CH 3

33 .2 Uso de las reacciones de adición
de carbaniones para síntesis

Adición de «carbaniones» a grupos carbonilo

En muchos esquemas de síntesis interviene como etapa esencial la adición de un
reactivo de Grignard (o un compuesto organolítico) al grupo carbonilo de un al-
dehído, de una cetona o de un ester . Los esteres y las cetonas dan alcoholes tercia-
rios ; los aldehídos alcoholes secundarios, excepto el formaldehído que da alco-
holes primarios . Los alcoholes obtenidos pueden someterse a continuación a otras
reacciones que proporcionan en último término diferentes tipos de compuestos .
La tabla 33 .1 resume la formación de varias clases de alcoholes por adiciones de
Grignard . Se ha incluido en la lista la reacción de Grignard con el óxido de eti-
leno, reactivo no carbonílico, porque proporciona un alcohol primario con dos
nuevos átomos de carbono .

Tabla 33.1 Preparación de alcoholes a partir de RMgX .

Reactivo Producto
H-CHO R-CH Z OH

R-CH 2 CH 2 OH

R'--CHO R-CH-R'
1
OH
OH
1
R'-CO-R' R-C-R'
I
R'

R'-CO-R"

OH
I
R'-000R" R-C-R (el grupo R" del estor se elimina
1 en forma de R"OH .)
R'

f

1256 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica. Parte 11

Los reactivos de Wittig, llamados también iluros de fosfonio o fosforanos
(secciones 18 .9, 31 .12), se preparan fácilmente con trifenilfosfina comercial y
algún halogenuro primario o secundario . La sal de alquiltrifenilfosfonio formada
inicialmente, da el correspondiente ¡luto de fosfonio por acción de una base (ge-
neralmente el n-butil-litio) . Normalmente no se aisla el iluro, sino que se le hace
J reaccionar con un aldehído o una cetona obteniéndose un alqueno . Como en este
método de preparación de alquenos no se precisa el empleo de ácidos, queda ase-
gurado el emplazamiento del doble enlace . De esta forma pueden obtenerse alque-
nos termodinámicamente inestables, que no son accesibles por deshidratación de
alcoholes en medio ácido . Todos los tipos de reactivos de Wittig se adicionan pre-
ferentemente a la función carbonilo de los aldehídos y las cetonas, incluso en pre-
sencia de grupos ester .

R-CH 2 X + (C 6 H 5 ) 3 P --i R-CH Z -P(C 6 H 5 )3 X - -- R-CH-P(C 6 H 5 ) 3

1
R,c
(C6H5)3PO + R2' C=CH-R t ° R -CH=P(C 6 H 5)3

Ejemplo 1

Diseñar una síntesis del 1,1-difeniletano a partir del benceno .

C6H6 - (C6H5)2CHCH3
El hidrocarburo deseado tiene la estructura general R ZCH- R' y
se obtendrá fácilmente por deshidratación del correspondiente alcohol
terciario R' R2 COH a alqueno (el 1,1-difeniletileno en este caso) seguida
de hidrogenación catalítica del alqueno . La mejor forma de preparar al-
coholes terciarios, en los que por lo menos dos sustituyentes del carbono
alcohólico son idénticos, es la reacción de un compuesto de Grígnard con
un ester . En nuestro ejemplo, el alcohol necesario se obtendrá a partir
del bromuro de fenilmagnesio y de un ester del ácido acético que puede
ser el acetato de etilo . Obsérvese que los dos sustituyentes iguales del
alcohol provienen del reactivo de Grignard, mientras que el tercer sus-
tituyente y el carbono funcional son los del grupo acilo del ester ; el
alcoxilo del ester no se incorpora al producto .

C 6 H 6 -+ C 6 H 5 Br - C 6 H 5 MgBr
OH
2C 6 H 5 MgBr + CH 3 000C 2 H 5 --+ (C 6 H 5 ) Z C /

H z /Pd CH 3

(C6H5)2CHCH3 - (C6 H 5 ) 2 C=CH 2

Uso de las reacciones de adición de carbaniones para síntesis 1257

Como el alcohol terciario obtiene en un alcohol de tipo bencílico, el
grupo hidroxilo se puede eliminar por hidrogenolisis sin necesidad de re-
currir a la deshidratación, con lo que nos ahorramos una etapa .

Ejemplo 2

Convertir el alcohol isobutílico en 3-metil-1-butanol-2,2-d2 .

(CH 3 ) 2 CHCH 2 OH - (CH 3 ) 2 CHCD 2CH 2 OH

El problema es esencialmente el de la conversión de un alcohol pri-
mario, R-CH 2 OH, en su homólogo superior, R-CH 2 CH 2 OH, si igno-
mos por el momento la complicación que representa la incorporación
específica de dos deuterios . El método más eficaz para realizar la conver-
sión R-CH 2 OH --> R-CH 2CH 2 OH es la reacción entre R-CH 2 MgX
y formaldehído . En el caso especial que consideramos, habrá que con-
vertir primero R-CH2 OH en su análogo deuterado R-CD 2 OH, lo que
se consigue por oxidación del alcohol a ácido, R-COOH, y reducción
de éste con LiA1D 4 (deuteruro de litio y aluminio) que es un producto
comercial . La secuencia completa de reacciones es la siguiente :

(CH 3 ) 2CH-CH 2OH - (CH 3) 2 CH -COOH - (CH 3 ) 2CH-CD 2OH
1 PBr,
(CH 3 ) 2 CH-CD 2 CH 2 OH 4- ( CH 3 ) 2CH-CD 2 MgBr t- ( CH 3 )2 CH-CD 2 Br

Ejemplo 3

Convertir el alcohol n-butílico en 3-metil-3-hexanol .

CH 3
CH 3CH 2 CH 2 CH 2 OH - CH 3 CH 2CH 2 CCH 2 CH 3
1
OH

En términos generales el problema requiere la sustitución de dos hi-
drógenos alfa de un alcohol primario por dos grupos alquilo diferentes :

R'
1
R-CH 2 OH - R-COH
1
R"

1258 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte 1I

Por supuesto la alquilación directa del alcohol primario no está a nuestro
alcance . En primer lugar deberá oxidarse el grupo -CH 2 OH a alguna
clase de función carbonílica que pueda reaccionar después con un reac-
tivo de Grignard . La conversión de nuestro alcohol R-CH 2OH en un
ester como R-COOCH 3 por intermedio del ácido R-COOH no resuel-
ve el problema, puesto que R-COOCH 3 reaccionará con el reactivo de
Grignard dando un carbinol que sólo tendrá dos tipos diferentes de sus-
tituyentes [es decir, R(R')2COH] . Habremos de introducir, por lo tanto,
los dos nuevos grupos alquilo R' y R 2 en etapas diferentes . El metanol
RR'RZCOH puede obtenerse por adición de R'MgX a la cetona
R-CO-R' . Por otra parte la oxidación controlada de R-CH 2OH a
aldehído R-CHO se efectúa utilizando ácido crómico en piridina ; y la
reacción de R-CHO con el reactivo de Grignard R'MgX produce el
alcohol secundario R'R-CHOH . Para atar los cabos sueltos del pro-
blema basta con oxidar el alcohol secundario que dará la cetona inter-
media que necesitamos R-CO-R' . Ciñéndonos a nuestro problema es-
pecífico se puede proponer la siguiente síntesis :

OH
CH,MgB'
n-C 3 H,-CH 2OH — n-C3H,-CHO n - : 3H7 - CH -CH3 -i
1

n-C 3 H,-CO-CH 3
C,H,Mg1
y después
NH,CI/H,o

CH 3
n-C 3 H,-C-OH
1
C2 H S
Ejemplo 4

Partiendo de ciclohexanona, sintetizar el 2-butil-l-metilenciclohexano .
O CH 2
"~CH 2 CH 2 CH 2 CH 3

La solución satisfactoria del problema implica la resolución de tres
problemas más pequeños pero correlacionados : (1) sustitución del átomo
de oxígeno carbonílico por un grupo alquilo ; (2) introducción de un se-
gundo grupo alquilo diferente del anterior ; y (3) introducción de un en-



Uso de las reacciones de adición de carbaniones para síntesis 1259

lace olefínico en una posición termodinámicamente inestable . En el caso
que consideramos, lo mejor es introducir el sustituyente n-butilo estando
todavía presente el grupo carbonilo para aprovechar la activación que
éste produce . La alquilación directa de cetonas por intermedio de los
aniones es generalmente poco satisfactoria, puesto que la reacción no
puede detenerse en la etapa de monoalquilación (sección 18 .13) . El mejor
procedimiento consiste en la activación del ciclo por formilación ; la
alquilación se efectúa entonces limpiamente, y el grupo formilo se eli-
mina por reacción de Claisen inversa .
La 2-butilciclohexanona preparada de esta manera, reaccionará con
el bromuro de metilmagnesio dando el 1-metil-2-butilciclohexanol, pero
por deshidratación de este alcohol terciario no se obtiene el alqueno de-
seado sino el 1-metil-2-butilciclohexano, más sustituido y termodinámi-
camente más estable .

CH2 H C OH CH3
R R
111-11 HO 3 HO ~¡R

El alqueno pedido se obtiene, en cambio, por medio de una reacción de
Wittig, que reemplaza a la adición de Grignard, y deshidratación ácida .
Para ello se hace reaccionar bromuro de metilo con trifenilfosfina, y la
sal de fosfonio resultante, con n-butil-litio, da el metilentrifenilfosforano,
que se condensa directamente con la 2-butilciclohexanona dando la ole-
fina deseada . La secuencia de reacciones es la siguiente :

O O O O
IJ CHO
-
HCO Et
"GCHO- n-BuBr
n-Bu - . %1-1 n
OH-
•B u

NaH

CH 3 Br -* (C 6 H5)3P -CH3 Br ---s (C6H5)3P - C H 2

CH2
/k, n-Bu

La formación de un compuesto carbonílico a,5-insaturado, por condensación
catalizada por bases del grupo carbonilo de un aldehído o una cetona con el grupo
«metileno activo» de otro aldehído o tetona, es una reacción de gran utilidad en

1260 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte 1l

síntesis . Como catalizadores se emplean bases de fuerza moderada (hidróxido só-
dico o etóxido sódico), y las reacciones son normalmente sencillas de efectuar .
Los grupos carbonilo aldehídicos se condensan más rápidamente que los cetó-
nicos ; los aldehídos aromáticos son particularmente aptos para esta reacción, ya
que carecen de átomos de hidrógeno en alfa y, por lo tanto, no pueden funcionar
como componentes enólicos en autocondensaciones .
Las condensaciones de aldehídos aromáticos en presencia de catalizadores bá-
sicos dan directamente compuestos carbonílicos a,(3-insaturados . En el caso de
componentes carbonílicos alifáticos se emplean usualmente condiciones básicas
suaves y se obtiene el «aldol» intermedio, o un compuesto (3-hidroxicarbonílico,
que se deshidrata a continuación con un poco de ácido o pequeñas cantidades de
yodo .
R
OH 1
Ar-CHO + R-CH2-CO-R i Ar-CH=C-COR

OH R
R-CH 2 -CHO + R-CH 2 -CHO (suave)
n R-CH 2 -CH-CH-CHO

R
1
R-CH 2 CH=C-CHO

La condensación de Perkin de un aldehído aromático con anhídrido acético
y acetato sódico es un caso poco corriente de reacción de tipo aldólico .

ArCHO + (CH 3CO) 2 0 7. l-
. r ArCH=CHCOOH

El ion acetato funciona como base generadora del anión enolato del anhídrido,
que es el otro reactivo .
ArH i
CH I CO-O-000H 3 A CHICO-O-000H3
O
V II
ArCHCH 2 CO-O-C-CH 3
0-~

~OAc
1
ArCH=CHCOOH F-- ArCH=CHCOO - + HOAc 4-- ArCHCHCO2
1-1
H
~- - OAc



Uso de las reacciones de adición de carbaniones para síntesis 1261

Los compuestos carbonílicos a,(3-insaturados son intermedios muy útiles en la
síntesis de otros compuestos . Los dobles enlaces olefínicos pueden reducirse selec-
tivamente, casi siempre con paladio e hidrógeno ; por otra parte, los grupos car-
bonilo también son susceptibles de reducción selectiva con NaBH, o LiA1H 4 . Como
se verá más adelante, estos compuestos son también reactivos adecuados en las
adiciones de Michael .

R R R
1 NaBH, Pd, H,
1 1

R 2 C=C-CH-R o R 2 C=C-CO-R --o R 2 CH-CH-CO-R
OH

La formación de OS-cetoesteres por reacción del anión enolato de un ester con
el grupo carbonilo de otra molécula de ester, es una reacción muy general, de gran
importancia sintética . Uno de los ejemplos más sencillos lo constituye la conden-
sación, discutida anteriormente, entre dos moléculas de acetato de etilo para for-
mar el acetoacetato de etilo (condensación de Claisen, sección 23 .1) . Se puede
efectuar esta condensación entre dos esteres diferentes, si uno de ellos no tiene
átomos de hidrógeno en alfa del carbonilo del ester . Un compuesto de este tipo
particularmente útil es el oxalato de dietilo, puesto que los compuestos formados
dan a-cetoácidos por descarboxilación e hidrólisis .

Condensación bimolecular de esteres con grupo metileno activo.
R
1
R-CH 2 000C 2 H 5 + R-CH 2 000C 2 H 5 - R-CH 2 -CO-CH-COOC 2 H5

Condensación de un ester sin grupo metileno activo con otro ester que posea
grupo metileno activo .
R
1
Ar-COOC 2 H 5 + R-CH 2 000C 2 H 5 -+ Ar-CO-CH-COOC 2 H 5

Síntesis de a-cetoácidos a partir del oxalato de dietilo

R-CH 2 000C 2 H 5 + COOC 2 H 5 --> R-CH-CO-COOC 2 H 5
1 1
000C^ COOC2 H 5

calor
R - CH2 -CO -COOH ~-- R-CH-CO-COOH
I hidrólisis

1
COOH

1262 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte 11

Diferentes (3-cetoesteres, análogos al acetoacetato de etilo, pueden alquilarse
por intermedio de sus sales sódicas, y son buenos intermedios de síntesis . El pro-
ceso general de hidrólisis y descarboxilación conduce a una gran variedad de te-
tonas .

Ejemplo 5

Convertir la acetona en 3-metil-2-buten-l-ol .

CH 3 000H, -> (CH 3 )2 C=CHCH 2 OH

Para encontrar la solución más sencilla de este problema hay que con-
siderar que el producto, aunque sólo contenga cinco átomos de carbono,
se parece al sistema en C6 que se obtiene por autocondensación de dos
moléculas de acetona . La condensación de dos moléculas de acetona en
presencia de bases suaves, da la (3-hidroxicetona, 4-metil-4-pentanol-2-ona ;
este compuesto se deshidrata fácilmente con yodo, dando una te-
tona insaturada que se denomina corrientemente óxido de mesitilo. En
este momento tenemos justamente el compuesto que deseamos preparar,
aunque debamos convertir primero el grupo -000H 3 en el grupo
-CH 2OH ; para ello necesitamos oxidar la cetona a ácido RCOOH .
Como el ácido contiene un enlace olefínico no podemos utilizar un oxi-
dante fuerte . Pero la reacción del haloformo es ideal para realizar nuestro
propósito, ya que únicamente hace intervenir una halogenación de la
tetona en condiciones suaves, y una ruptura alcalina . El ácido insatu-
rado en C s que se obtiene de esta forma (ácido 3-metil-2-butenoico) se
reduce finalmente a alcohol mediante el hidruro de aluminio y litio . La
secuencia completa es la siguiente :

CH 3 OH
aaloH~ \1
2 CH3000H3 C-CH 2 COCH 3 - (CH 3 ) 2 C=CH-000H,
CH3/ NaOCI, NaOH
LiAIH,
1
(CH 3 ) 2 C=CHCH,OH . (CH 3) 2 C=CH-COOH

Ejemplo 6
Sintetizar 4-metil-6-hepten-3-ona a partir de sustancias que no contengan
más de tres átomos de carbono .


Uso de las' reacciones de adición de carbaniones para síntesis 1263

CH,
1
CH z =CH-CH z -CH-CO-CH 2 -CH,

Un examen rápido de la estructura de la cetona pedida nos indica
que podemos considerarla como una dietilcetona en la que un hidrógeno
alfa con respecto al grupo carbonilo se ha reemplazado por un resto
alilo .

r 1
C 0

Grupo alilo -~ C=C -C71T-C -C -C -C ~- Esqueleto de dietil cetona
'L J

La introducción directa de un grupo alilo en esta posición, se realiza
mejor si se utiliza el (3-cetoester correspondiente a la dietil cetona, que
si se emplea la propia dietil cetona . El (-cetoester se prepara por condensa-
ción de dos moléculas de propionato de etilo con etóxido sódico como
catalizador . La resolución de este problema es sólo ligeramente más
complicada que la síntesis del ester acetilacético .

EttOH NaOEt H~
CH 3CHCOCH 2 CH 3
CH3CH2000H ) CH3CH2000C2Hs
COOC 2 H ;
NaOEt
(2) cloruro de alilo
J
CH 3

CH2.=CHCH2CH(CH3)COCH2, CH3, < -Cp
"~° CH 2 =CHCH2 CCOCHL CH-3
COOC 2 H,2

Adición de carbaniones a dobles enlaces activados : adiciones de Michael

La adición 1,4 de un carbanión estabilizado a un compuesto carbonílico a,Ci-insa-
turado, a un nitrilo a,(3-insaturado, o a un derivado nitrado a,5-insaturado, se
conoce como reacción de Michael (sección 23 .5) . Esta reacción constituye uno
de los métodos más útiles que se conocen para crear nuevos enlaces carbono-
carbono .

R R R R R
O0 0,c=c-z I I I I
o R,C-C-C-Z H+ R 3 C-C-C-Z
R,CH R3C
u I 1 1
(Z = -CR, -CN, -NO,) R R H


1264 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

El componente con hidrógeno activo (que suministra el carbanión) se deno-
mina corrientemente el dador ; el compuesto insaturado es el aceptor.
Las reacciones de Michael más útiles en síntesis son aquellas en las que un
dador, de acidez adecuadamente elevada (por ejemplo, un compuesto (i-dicarba
nílico), se adiciona a un aceptor apropiado en presencia de cantidades catalíticas
de iones alcóxido o hidróxido o, incluso, de bases tan débiles como las aminas
secundarias . A continuación se enumeran algunos de los dadores y aceptores em .
pleados más corrientemente en las reacciones de Michael . En la práctica el dador
o el aceptor es un reactivo sencillo, mientras que el otro componente es una mo ,
lécula más compleja sobre cuya estructura se está trabajando .

Dador Aceptor
C H2 (000Et) 2 CH 2 =CH-000Et
CH 3 CO-CH 2000Et CH 2 =CH-CN
NC-CH 2 000Et CH 2 =CH-000H 3
CH 3 -NO 2 CH 2 =CH-CHO

Al considerar un proyecto de síntesis, el estudiante reconocerá que el uso de
la reacción de Michael viene sugerido cuando el producto deseado contiene grupos

I :I I I \ I
Y-C- -C-C-Z 4- Y-CH + C=C-Z
I :I I i /

I I I 1 / I
Y-C-C+C-Z 4 Y-C=C + HC-Z
I I ;1 \ I

atractores de electrones (es decir, grupos estabilizadores de aniones) separados
por una cadena de tres átomos de carbono .
En el caso corriente de que tanto el dador como el aceptor sean compuestos
carbonílicos, el aducto de Michael es un compuesto 1,5 dicarbonílico :

O O
II II
-C-C-C-C-C-
1 2 3 4 5

Ejemplo 7

Diseñar una síntesis sencilla del ácido propano 1,2,3-tricarboxílico, par-
tiendo del ácido fumárico .

Uso de las reacciones de adición de carbaniones para síntesis 1265

H COOH
\C/ CH 2 -COOH
II -~ CH-COOH
C I
/ \ CH 2 -000H
HOOC H

La inspección del producto revela la existencia de un sistema 1,5-di-
carbonílico . Una división de la molécula en porciones dador y aceptor
indica que formalmente puede derivarse del aceptor, ácido fumárico (o
ácido maleico) y del dador, ácido acético .

CH 2 000H
CHCOOH 1
11 + CH 3COOH -> CH-000H
CHCOOH -t-
CH Z COOH

La reacción directa de una mezcla de estos ácidos con una base, sólo
proporcionaría las sales de los ácidos, que no son suficientemente reacti-
vas para participar en una reacción de Michael . El ácido fumárico se
activa convenientemente, para que actúe como aceptor de Michael, por
conversión en fumarato de dietilo . El ácido acético también se activa
algo al pasar a acetato de etilo, pero este último todavía es un ácido muy
débil y un dador de Michael muy pobre . Podemos obtener mejores re-
sul',ados sustituyéndolo por el malonato de dietilo sensiblemente ácido .
En el último paso de la síntesis el grupo carbonilo extra de la unidad
de ácido malónico se elimina, por calefacción, en forma de dióxido de
carbono .

HOOC-CH=CH-000H -i EtOOC-CH=CH-000Et
~CH,ICOOEq„ NaOEt

CH2000 H üi

CHCOOH f- EtOOC-CH 2 -CH-000Et
CH(COOH) 2 CH(COOEt) 2

1
CH 2 000H
1
CHCOOH
1
CH 2 000H

1266 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

Ejemplo 8

Sintetizar el ácido 3,5-difenilpentanoico a partir de productos sencillos
y baratos .

C6H 5
C 6 H 5 CH 2 CH 2 -CH-CH 2 000H

El examen de la estructura del compuesto deseado revela la inexis-
tencia de un sistema 1,5-dicarbonílico . Su estructura, sin embargo, es tal,
que puede prepararse fácilmente por reducción (reducción de Wolff-
Kishner por ejemplo) del 8-cetoácido indicado más abajo, que contiene
dicho sistema . Este cetoácido es, de hecho, el aducto formal del dador
ácido acético y del aceptor benzalacetofenona :

C6H5 C6H5
C 6 H 5 -CO-CH=CH + CH 3 COOH -3 C 6 H 5 -CO-CH 2 -CHT-CH 2 -000H

Al preparar realmente la molécula en el laboratorio, utilizaremos el
excelente dador de Michael que es el malonato de dietilo como fuente
de la unidad de ácido acético . La benzalaceto f enona, como indica su nom-
bre, es sencillamente el producto de condensación del benzaldehído con
la acetofenona . La síntesis final del ácido difenilpentanoico es la si-
guiente :

OH
C 6 H 5 CO-CH 3 + C6 H 5 CHO -o C6 H 5CO-CH=CH-C6H 5

C6H5
1
C6H5
CH,(COOEt)„ NaOEt

C6 H 5 CO-C11 2 -CH-CH(COOH)2 - C 6 H 5 CO-CH 2 -CH-CH(COOEt) 2

i
C6H5 C6H5
C 6 H 5 CO-CH 2 -CH-CH 2 000H -* C6 H 5 CH 2 CH 2 CHCH 2 000H

Formación de sistemas carbocíclicos 1267

EJERCICIO 33 .2

Dar las estructuras de las moléculas dador y aceptor que deben utilizarse
en la síntesis de (a) ácido 3-p-totilhexanoico ; (b) ácido 2,5-difenilpenta-
noico ;

33 .3 Formación de sistemas carbocíclicos

Cuando un enlace carbono-carbono se rompe, la molécula pasa del estado funda-
mental, en el que la longitud de enlace es normal, a un estado de transición con
el enlace distendido . Apenas hay diferencias cuando el enlace forma parte de un
ciclo ; el cambio del estado fundamental al de transición, y por lo tanto la velo-
cidad de reacción, son similares a los de los compuestos acíclicos . Por esta razón,
la ruptura por oxidación del doble enlace del ciclohexeno se efectúa con una
velocidad que no difiere mucho de la observada en el 2-hexeno . Este paralelismo
entre compuestos de cadena abierta y compuestos cíclicos sin tensión, en lo refe-
rente a ruptura de enlace o apertura de ciclo, no es aplicable a las reacciones
de cierre o formación de anillo . Si dos compuestos acíclicos reaccionan para for-
mar un producto acíclico, éste, prácticamente, no tendrá tensión y se formará a
una determinada velocidad . Pero si los dos compuestos ya están unidos entre
sí por uno de sus extremos, la reacción conducirá a un ciclo . En el estado de
transición el ciclo está ya completamente formado pero uno de los enlaces es
sólo parcial . Si el ciclo tiene tensión (como el de ciclopropano), la energía del
estado de transición es más alta que la de la reacción análoga en serie abierta, de-
bido a la cantidad de tensión cíclica presente . Estos cierres de ciclo son difíciles
y se efectúan lentamente .
Como ejemplo comparemos las siguientes reacciones :
COOEt COOEt
1 1
(a) CH 3 CH 2 Br + - CH CH 3 CH2 -CH
COOEt COOEt

COOEt
1
(b) - C-(CH 2 ) S -CH 2 Br --~
COOEt
EtOOC

EtOOC
í)
COOEt EtOOC CH 2
1
- 2
(c) C-CH -CH 2Br — C
1 / \
COOEt EtOOC CH 2

1268 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte 11

Tomemos como referencia la reacción (a) en la que sólo intervienen materiales
de cadena abierta . La figura 33 .1 muestra el diagrama de coordenadas de reac-
ción,

AH,-

Productos

Figura 33 .1
Diagrama de la coordenada de reacción en el caso (a) .

donde podemos ver la energía de activación (entalpía) de la reacción, no su ener-
gía libre . La reacción es exotérmica (L H a' es negativa), pero ocurre a velocidad
moderada porque 0 Hat es bastante grande .
El diagrama correspondiente a la reacción (b) es esencialmente idéntico al de
la reacción (a) puesto que los productos de partida y los finales carecen de ten-
sión . En cambio en la reacción (c) los reactivos no tienen tensión, pero se obtienen
productos finales con tensión, por lo que el estado de transición también estará
sujeto a tensión . Reuniendo en un solo diagrama los datos de !as reacciones (a)
y (c) obtendremos la figura 33 .2 . Casi toda la tensión de ciclo del producto (c) ya

Tensión de ciclo asociada
con el estado de transi-
(a) o (c) ción (c)#

Materias
i de partida (c) Producto

(a) Producto - A77 alTensión de ciclo en el pro-
ducto (c)

Figura 33 .2
Diagrama de la coordenada de reacción en los casos (a) y (c) .


Formación de sistemas carbocíclicos 1269

está presente en (c)$, y por ello el cierre del ciclo en el ciclopropano se hace más
difícil .
Los argumentos precedentes que muestran por qué el cierre de un anillo ciclo-
propánico supone ciertas dificultades, pueden aplicarse de manera general a to-
das las reacciones de ciclación . Los ciclos pequeños (3 y 4 eslabones) están for-
zados (tensión angular), y son más difíciles de cerrar que los ciclos corrientes
(5 a 7 eslabones) . Los ciclos de tamaño medio (8 a 11 eslabones) son difíciles de
cerrar porque también tienen tensión, como ya se discutió en detalle en la sec-
ción 3 .5 . Podemos considerar, por lo tanto, que la tensión de un ciclo es función
de su tamaño (tabla 3 .4), y que sobre esta base se puede predecir la velocidad
relativa de ciclación . Los resultados de estas predicciones suelen ser buenos pero
no perfectos . Por ejemplo, los ciclos grandes (de 12 o más átomos en el ciclo) no
están tensionados y deberían formarse fácilmente si todo dependiera de la tensión
de ciclo ; pero sus reacciones de formación no ocurren en las condiciones nor-
males .
COOEt COOEt
Br - (CH2)11C - --~ (CH 2 ) 11 C
\ ~~ \
COOEt Rendimiento COOEt
nulo

En su lugar se forma un polímero .

COOEt
Br-(CH 2) 11 C -
COOEt

COOEtr COOEt COOEt
4
Br - (CH2)11 -C - -( CHz)11 - C -(CH 2 )„-CH
COOEt L COOEt_ COOEt

La velocidad de la reacción de ciclación es lenta comparada con la de polimeri-
zación . Esta diferencia de velocidad no es atribuible a una entalpía de la reacción
de ciclación desfavorable, como en el caso de la formación del ciclopropano discu-
tida previamente, sino que es más bien el factor entrópico el que desfavorece el
cierre del ciclo . La dificultad consiste en que los dos extremos reactivos de la
molécula están tan alejados, que es muy improbable que se encuentren entre sí .
En cambio, es más probable que se encuentren con otras moléculas, por lo que las
reacciones bimoleculares que conducen a polímeros son predominantes . La entro-
pía de formación de ciclos (AS*) es tanto menos favorable cuanto más grande

18 . ALLINGER

1270 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II Fo

es la longitud de la cadena . Es muy favorable en el caso de formación de ciclo-
pu
propano, porque los dos extremos están muy próximos, y va disminuyendo al
mc
aumentar el tamaño del ciclo que deba formarse .
tid
Para resumir los efectos de la entalpía y la entropía sobre las reacciones de la
ciclación, podemos comparar los rendimientos obtenidos con el mismo tipo de da
reacción en condiciones idénticas . El efecto entálpico augura malos rendimientos tal
en los ciclos pequeños y medios, y buenos rendimientos en los ciclos corrientes y Vi
grandes (fig . 33 .3) . La entropía de ciclación varía desfavorablemente cuando
aumenta el tamaño del ciclo . La energía libre de ciclación es una combinación de
estas dos cantidades ( .~, Gt = A Ht-T AS$), los valores obtenidos están indica-
1
dos por x.

n

qt

es
pi

rf

Figura 33 .3 u
Rendimiento de ciclaciones en función del tamaño del ciclo . Los puntos experi-
mentales están indicados por x.

MATERIA OPTATIVA

Síntesis de ciclos grandes . Naturalmente, los investigadores con ingenio han encon-
trado caminos para sortear las limitaciones que parecen imponer los efectos represen-
tados en la figura 33 .3 . Los ciclos grandes, por ejemplo, se forman con rendimientos
pobres en circunstancias normales porque la polimerización (secuencia de reacciones
bimoleculares) es más rápida . Supongamos que la reacción se verifica en disolución
muy diluida . Será más difícil que una molécula se encuentre con otra, y la ciclación, I

aunque sea lenta, se efectuará con mejor rendimiento . En términos más exactos, las
velocidades de ciclación (Vel o ) y dimerización (polimerización) (VelD ) serán :
Vel e = kc [monómero]
Vel„ = k„ [monómero]2

Formación de sistemas carbocíclicos 1271

puesto que el primero es un proceso monomolecular y el segundo bimolecular . Sabe-
mos que k e es mucho menor que k D a causa del efecto desfavorable de ASt ya discu-
tido . La velocidad real Vel e es también más pequeña que la velocidad Ve1 D cuando
la concentración de monómero es 1 molar . Al diluir la disolución 10 veces, la veloci-
dad Vele es sólo 0,1 de k, 'pero Ve], disminuye en un factor de (0,1)2, siendo por lo
tanto 0,01 de k D . Si la disolución se diluye suficientemente, Vel e puede sobrepasar a
Vel D , a pesar de que ke sea más pequeña que k D .

Volvamos a las reacciones (a)-(c) de la página 1268, para compararlas en fun-
ción de sus AS* . Como mencionamos previamente, (c) tiene un A St más favo-
rable que (b), pero (b) tiene un A G* más favorable que (c) . Si comparamos (a)
y (b) observamos que tienen A Ht análogos, pero que AS* favorece a (b) . La ci-
clación para formar (b) implica cierta pérdida de libertad rotacional, y AS* sólo
es medianamente desfavorable . En el caso de (a) para formar una molécula hay
que unir otras dos . El gran contenido entrópico de las dos moléculas se reduce
mucho al formarse una sola . Las reacciones bimoleculares, por lo tanto, tienen
valores de AS* altamente desfavorables . El valor poco propicio de AS* en (a)
hace que el A Gt de (b) sea más favorable que el de (a) .
Estos hechos conducen a generalizaciones importantes que rigen las reaccio-
nes de ciclación :
1 . El cierre de anillos de tres, cinco o seis eslabones es más fácil y más rápido
que las reacciones análogas en sistemas de cadena abierta .
2 . El cierre de anillos que no sean triangulares, pentagonales o hexagonales
es más difícil y más lento que la reacción análoga en sistemas de cadena abierta,
pudiendo, incluso, ser más lento que la polimerización .
3 . - La relación entre la ciclación y la polimerización aumenta conforme la
reacción se efectúa en medios más diluidos, puesto que la probabilidad de que
una molécula se encuentre con otra disminuye en disoluciones diluidas .
Frecuentemente el químico orgánico se enfrenta con el problema de construir
un nuevo ciclo a base de átomos de carbono . Para formar ciclos se utiliza un
gran número de reacciones ; muchas de ellas, pero no todas, pueden considerarse
como aplicaciones especiales de reacciones que se han utilizado para unir dos
cadenas carbonadas . Como los métodos sintéticos más adecuados para formar un
ciclo varían mucho en función del tamaño del ciclo, consideraremos separadamen-
te las reacciones de ciclación en función de dicho tamaño .

Ciclos pequeños (tres y cuatro átomos de carbono)

Debido a la considerable tensión de los ciclos pequeños, la síntesis de ciclopro-
panos y ciclobutanos no puede efectuarse mediante reacciones que sean reversi-
bles . Reacciones como la versión intramolecular de la acilación de Friedel-Crafts,

1272 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte 11

la condensación aldólica, o las condensaciones de esteres no son útiles en la sín
tesis de ciclos pequeños, aunque sean adecuadas para construir ciclos de cinco o
seis eslabones sin tensión . En cambio, la alquilación intramolecular es un método
valioso en la síntesis de pequeños ciclos .

Las alquilaciones, en las que un carbanión fuertemente básico reacciona for-
mando un anión de menor basicidad como el tosilato o los halogenuros, están
favorecidas termodinámicamente, y se ha observado en la práctica que son irre-
versibles .

La materia prima necesaria es un halogenuro (o sulfonato) que contenga por
lo menos un «hidrógeno activo» en el carbono alejado una o dos posiciones del
carbono portador del halógeno . La activación se consigue con un grupo adyacente
estabilizador de aniones que puede ser -COR, -000R, o -CN .

base
XRJ Y -, Y + X-
H ti
X = halogenuro o sulfonato Ciclopropano
Y = -CN, -COR, etc .

+ X-
X- -Y a LY Y
H
Ciclobutano

Como las materias primas necesarias (y- o S-halogenoesteres, cetonas o nitri-
los) son a menudo difíciles de preparar, se emplea una variación de esta síntesis
que consiste en una doble alquilación de un dihalogenuro 1,2 o 1,3 con un com-
puesto con hidrógeno activo que es generalmente el ester malónico . La reacción
está esquematizada a continuación ; obsérvese la formación de subproductos de-
rivados de la condensación con dos equivalentes molares de ester malónico .

Br-CH 2 CH 2 -Br + NaCH(COOEt) 2

1
Br-CH 2 -CH 2 -CH(COOEt) 2
/NaCH(COOEt),
(
CH 2 -CH(COO~ Et) 2
CH 2 -CH(COOEt) 2
Subproducto originado por Ciclopropano originado por
alquilación intermolecular alquilación intramolecular


Formación de sistemas carbocíclicos 1273

Sin embargo, el método más general para sintetizar ciclopropanos es la adi-
3 ción de un metileno al doble enlace de un alqueno (ver sección 14 .12) . Los ciclos
de cuatro eslabones se preparan convenientemente por cicloadiciones [2 + 2] (ver
sección 29 .9) .

Ejemplo 1
r
Sintetizar 1-metilbiciclo[4 .1 .0]heptano partiendo de materias primas co-
rrientes .

El producto deseado es sencillamente el de adición de un metileno
(sección 14 .12) al 1-metilciclohexeno, que se prepara cómodamente a
partir de la ciclohexanona por reacción con bromuro de metilmagnesio,
y posterior deshidratación con ácido o yodo como catalizadores .
j ~ CH 3
CH,MgJ i ~OH t, CH,1,
después -~
~ ~ (-H,O) Zn(Cu)
NH,CI \/

Ejemplo 2

Sintetizar el ácido espiroheptanocarboxílico indicado, partiendo de reac-
tivos orgánicos de fácil adquisición .

COOH

La clave de la solución consiste en ver que el grupo carboxilo y el
átomo de carbono al que está unido se pueden derivar de una molécula
de ester malónico, mientras que el resto de la molécula proviene de un
dihalogenuro 1,3 :

COOEt CH Z Br
-COOH t- 0- + CH 2 (000Et) Z
COOEt CH z Br

1274 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

El dihalogenuro 1,3 se obtiene a su vez a partir de un diol 1,3 que
es el producto de reducción con hidruro de litio y aluminio del ácido
ciclobutano 1,1-dicarboxílico o de alguno de sus esteres .

CH Z Br CH 2 OH
0 CH 2 Br CH 2 OH
COOR

COOR

El ester dietílico del ácido ciclobutano 1,1-dicarboxílico se prepara
directamente con 1,3-dibromopropano y ester malónico en presencia de
etóxido sódico . La síntesis completa partiendo del 1,3-propanodiol y el
ester malónico es la siguiente :

CH 2 OH CHZBr
H COOEt
cH,(coOEU 2> _1
LiAIH,
CH
\2 CH
\2 20Et -
CH 2OH CH Z Br COOEt CH 2 OH
IHBr
J
COOH COOEt CH 2 Br
OH, H20 CH,(COOEt),
E f
luego H+ 2OEt -
COOH COOEt CH Z Br
calor

COOH

Ciclos corrientes (cinco, seis y siete átomos de carbono)

Dado que los ciclos penta y hexagonales carecen prácticamente de tensión, y que
los átomos que deben unirse para cerrar el ciclo no están nunca muy alejados,
la ciclación puede efectuarse mediante una gran variedad de reacciones intra-
moleculares . En el caso de compuestos cicloheptánicos pueden emplearse, en
general, los mismos métodos, pero los rendimientos no son normalmente tan
buenos . Como ocurre con los ciclos pequeños, las materias primas más adecua-
das para preparar ciclos corrientes son los dihalogenuros (1,4, 1,5, y 1,6) y un
compuesto que suministra el carbono de cierre del ciclo como el ester maló-
nico :
Br

(C)"
CH,(COOEt),
2NaOEt
r-"
(C)^
1
C(COOEt) 2
-Br
n= 4 ,5, o 6

Formación de sistemas carbocíclicos 1275

Varias reacciones, potencialmente reversibles, que no sirven para sintetizar
ciclos pequeños, son muy útiles en la síntesis de ciclos corrientes . Se trata de
(a) la síntesis intramolecular de Friedel-Crafts, (b) la condensación intramolecular
de esteres o síntesis de Dieckmann, y (c) las condensaciones intramoleculares de
tipo aldólico . Examinémoslas brevemente .

Acilación intramolecular de Friedel-Crafts . La fusión de un ciclo de cinco o
seis eslabones con un anillo bencénico se realiza fácilmente mediante una acila-
ción intramolecular de Friedel-Crafts . Las variantes más comunes de la reacción
consisten en tratar un cloruro de ácido con cloruro de aluminio o calentar sen-
cillamente el ácido libre con ácido polifosfórico (PPA, disolución de P205
en H 3 P04 ) . La ciclación del ácido o-benzoilbenzoico con ácido sulfúrico caliente
dando antraquinona es un caso notable puesto que la reacción ocurre a pesar
de la presencia de un grupo carbonilo en orto que debe desactivar la posición
en la que se cierra el ciclo . Obsérvese la naturaleza de las materias primas en
los siguientes casos sencillos :

Síntesis de la 1-indanona

Ac,O, NaOAc, /~ COOH
C6H5-CHO C 6 H 5 -CH=CH-000H --d
P >
(Reacción de H, CHZ
Perkin) '_` \CH Z
P10,, HPO,(PPA)
i
0

Síntesis de la 1-tetralona

H,O>
C 6 H 5 -CO-CH ZCH Z -COOH
~NH,NH,
OH -

C 6 H 5 -CH Z -CH Z CH Z -COOH

1276 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte Il

Síntesis de la 9,10-antraquinona

CO
\O AICI, > H~O
C6H6 +
CO

H,so,

COOH
car
SS
Ácido o-benzoilbenzoico

Las tetralonas y las antraquinonas se utilizan mucho como materias primas
para sintetizar una gran variedad de derivados del naftaleno y del antraceno .

Síntesis de Dieckmann . La reacción de Dieckmann (sección 23 .6) consiste
en la ciclación intramolecular del ester de un ácido dicarboxílico, en presencia de
una base fuerte . No es más que una aplicación especial de la síntesis de a-cetoes-
teres en la que se forma un ciclo . Esta reacción se emplea sobre todo para preparar
ciclos pentagonales . El ejemplo más útil y mejor conocido es la síntesis de la
2-etoxicarbonilciclopentanona partiendo del ester dietílico del ácido adípico . Este
ácido es un producto comercial barato que se emplea en la manufactura del nylon
(secciones 24 .2 y 36 .11) .

O COOH COOEt COOEt

101 NaOEt
-i
\, COOH \~ COOEt
Ácido adípico (en forma de sal sódica)

La utilidad de la reacción de Dieckmann está limitada por la disponibilidad
de los ácidos dicarboxílicos de partida . La 2-etoxicarbonilciclohexanona, por ejem-
plo, no se prepara normalmente a partir del ácido pimélico porque éste es caro
y difícil de preparar en gran cantidad .

EJERCICIO 33 .3

Sugerir una síntesis de la 2-etoxicarbonilciclohexanona más práctica que
la que se efectúa por reacción de Dieckmann .

Formación de sistemas carbocíclicos 1277 5;

Reacciones intramoleculares de tipo aldólico . Muchos compuestos dicarbo-
nílicos (1,4, 1,5, ó 1,6) con funciones aldehído, cetona o ester pueden dar re-
acciones intramoleculares de tipo aldólico catalizadas por bases y a veces por
ácidos . Según la naturaleza del producto de partida, el producto final contiene
un nuevo ciclo penténico o hexénico en el que el doble enlace está conjugado
con el grupo carbonilo . En el caso de ciertos cetoesteres puede obtenerse una
C3-dicetona cíclica . Los siguientes ejemplos muestran algunas posibilidades de
síntesis :

Compuestos 1,4-dicarbonílicos

CO-C^ C6H5
OH -

CO-CH 2 -C 6 H 5 C6H5

Ph\ Ph Ph \ Ph
CO-CO KOH C CO
li
/C \ / CH Z\ Ph
/ CH2 \ /CH2 \
Ph CO Ph L Ph CO Ph O

No aislado
Compuestos 1,5-dicarbonílicos
O

0
CH3CO-CH2CH2-CH(COOEt)2 oe`
Y`O
COOEt

Compuestos 1,6-dicarbonílicos
O
OM e C, H, - CO -k-,
C6H5CO-CH2CH2CH2CH2-COOCH3

Las ciclaciones más útiles son las de los compuestos 1,5-dicarbonílicos fácil-
mente accesibles a partir de compuestos carbonílicos a-(3-insaturados por reac-
ción de Michael . Esta importante secuencia de reacciones se discute con más
detalle en varios ejemplos (ejemplos 5 y 6) de la próxima sección .

1278 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte 11

Síntesis especiales de compuestos que contienen ciclos de seis eslabones

Frecuentemente las síntesis más sencillas de derivados del ciclohexano no son
las que implican el cierre del ciclo sino las que consisten en reducir un deri-
vado del benceno abundante y barato . La mejor manera de preparar el propio
ciclohexano es la hidrogenación catalítica del benceno . De forma análoga el fenol
proporciona ciclohexanol y la anilina ciclohexilamina . La 2-ciclohexenona se
prepara por reducción del anisol con litio en amoníaco líquido (reducción de
Birch, sección 15 .10), y posterior tratamiento del éter de enol resultante con
un ácido, como se indica a continuación .

OH

Ni /\
H
LO'

(isómero conjugado
estable)

La reacción de Diels-Alder (sección 14 .11) es el método sencillo más versá .
til para sintetizar ciclos hexagonales . Partiendo de compuestos fácilmente acce-
sibles y en pocas etapas se pueden sintetizar estructuras de complejidad consi-
derable, en particular compuestos ponteados derivados de dienos cíclicos . Al in-
tentar utilizar la reacción de Diels-Alder en una síntesis, debe recordarse que el
ciclo hexagonal se produce siempre por adición cis de un dieno (cuatro átomos
de carbono del nuevo ciclo) a una filodieno (dos carbonos del nuevo ciclo) . La
posición específica del doble enlace resultante puede aprovecharse para ulterio-
res transformaciones . Finalmente los aspectos estereoespecíficos de la reacción
de Diels-Alder (ver sección 14 .11) también contribuyen a su utilidad en síntesis .

CH Z Z I~ Y Z

CH,
Dieno sencillo Filodieno Ciclohexeno
de cadena abierta sustituido en 4

Formación de sistemas carbocíclicos 1279

GZ
Biciclo[2,2,1 ]hepteno
(sustituyente Z endo)

En los siguientes ejemplos se describen algunos de los métodos de síntesis
empleados en la construcción de ciclos de tamaño normal .

Ejemplo 3

Sintetizar la 2-indanona a partir del o-xileno .
CH,

CH,

En términos sintéticos, la 2-indanona equivale a la l-etoxicarbonil-2-in-
danona, ya que puede obtenerse a partir de este (3-cetoester por hidrólisis
suave y descarboxilación . El (3-cetoester es el producto de ciclación de
Dieckmann del o-fenilendiacetato de dietilo . Este diester se prepara par-
tiendo del o-xileno por halogenación directa sobre las cadenas laterales,
reacción con cianuro sódico y conversión del dinitrilo obtenido en el
ester dietílico por reacción directa con etanol y ácido sulfúrico .

CH, CH 2 Br CH 2 CN
2NaCN EtOH
H,O
CH, CH Z Br CH 2 CN
1
CH,COOEt

CH 2 000Et

NaOEt
1
COOH COOEt
calor OH, H,O
(-CO,) después H'

1280 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte 11

Ejemplo 4

Sintetizar el l-metil-7-isopropilnaftaleno partiendo de un derivado del
benceno poco costoso .

CH 3
Me Z CH

En los problemas de síntesis de naftalenos a partir de derivados del
benceno lo más lógico es intentar construir uno de los dos anillos por
una acilación intramolecular de Friedel-Crafts, siempre que los sustitu-
yentes deseados permitan utilizar este método .
En el caso que consideramos esto es posible si partimos del isopro-
pilbenceno (cumeno), pero no si escogemos como materia prima el to-
lueno . La razón es que la reacción de Friedel-Crafts sobre el isopropil-
benceno se efectuará principalmente en posición para con respecto al
grupo alquilo, y que en la etapa de ciclación, el grupo carbonilo de la
cetona cíclica ocupará una posición meta con respecto a dicho grupo, que
de esta forma se convierte en un sustituyente en (3 del nuevo ciclo nafta-
lénico . Por su parte el carbonilo constituye un eventual punto de unión
para un sustituyente a . Los intermedios claves pueden visualizarse des-
cribiendo la síntesis hacia atrás como se muestra a continuación en forma
generalizada .

COOH
CH Z
1
C-CH 2
II
O

Los intermedios específicos son los indicados en el esquema si-
guiente . El último paso es una aromatización del dihidronaftaleno a naf-
taleno por pérdida de dos hidrógenos . Esta reacción se lleva a cabo con
facilidad calentando el naftaleno parcialmente reducido con paladio so-

Formación de sistemas carbocíclicos 1281

bre carbono, azufre, o tetracloro p-benzoquinona (cloranilo) (secciones
15 .9 y 21 .3) .

CO
i-Pr ° P COOH COOH
LC Zn(Hg), H' 1
->'
A1C1, 0
H,jPd

P,O 1 HIPO,

i-Pr -P ¡-P r
MeMgBr
l

Pd -C calor

¡-P r

Ejemplo 5

Convertir la 2-metilciclohexanona en el derivado de la decalona indi-
cado .

CH,
H,C ,_/\
-r

O
H

Esta conversión es un ejemplo sencillo de un método muy general
de construcción de ciclos introducido por el químico inglés Sir Robert
Robinson en 1937 . El método de Robinson se ha empleado mucho desde
entonces en la síntesis de esteroides y terpenos complejos que también
se encuentran en la naturaleza .

1282 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte 11

Volviendo a nuestro problema, la cotona bicíclica saturada se obtiene
por reducción catalítica de la correspondiente cetona a,fl-insaturada con
el doble enlace en el carbono de unión de los ciclos . Esta ciclohexenona
es el producto cíclico de condensación aldólica de una dicetona 1,5,
abierta ; que a su vez es el producto de adición de Michael de la metil
vinil cetona y de la 2-metilciclohexanona . A pesar de que la 2-metilciclo-
hexanona es un mal dador de Michael, sirve para obtener la tetona bi-
cíclica insaturada en una sola operación que consiste en refluir una diso-
lución de la metil vinil cetona y la 2-metilciclohexanona con una base
fuerte : el éxito de la reacción se debe a la estabilidad de la cetona
a,(3-insaturada que es el producto final de una serie de reacciones rever-
sibles . (En otras síntesis de ciclos por el método de Robinson, hay que
ensayar cuáles son las mejores condiciones, y a veces es preferible aislar
el producto intermedio de la adición de Michael .)

CH 3
H3C
v 1
base base
O. V OC
O
H3C
Aducto de Michael
CH 3
Pd, H,
f

SS
Ejemplo 6

Preparar el nitrocompuesto a,(3-insaturado indicado, partiendo de produc-
tos sencillos, comerciales y baratos .

CH 3

> - CH=c_NO2

El compuesto deseado es el producto de condensación aldólica del
nitroetano y el ciclohexancarboxaldehído . La manera más sencilla de


.1
Formación de sistemas carbocíclicos 1283

preparar este último, es la reducción catalítica suave del 3-ciclohexencar-
boxaldehído, que es el aducto de Diels-Alder del butadieno y la acro-
a
leína, dieno y filodieno muy baratos .

CH2 CHO "-"CHO
CH-CHO Pd-C

Ll- CH 2
+ II
CH 2 V

CH 3
1
,,--~CH=C-NO2

Ejemplo 7

Sintetizar el siguiente hidrocarburo utilizando materias primas co-
rrientes .

La presencia de un ciclopropano sugiere de inmediato la adición de
un grupo metileno (sección 14 .12) . Además la adición del metileno a la
parte olefínica de la molécula daría el ciclopropano exo pedido, con pre-
ferencia al isómero endo, puesto que la adición tiende a efectuarse por
el lado menos impedido del alqueno . El alqueno tricíclico, que parece
a primera vista una estructura compleja, es sencillamente el aducto de
Diels-Alder de ciclopentadieno y bencino . Por supuesto el bencino es
demasiado inestable y no se aisla, pero se genera conforme se va necesi-
tando por descomposición lenta del o-bencendiazoniocarboxilato en pre-
sencia de ciclopentadiento . La síntesis completa a partir del ácido antra-
nílico es la siguiente .

COOH COZ
Ácido antranílico

l / 3

1284 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte 11

CH 2 1 2
Zn(Cu)

MATERIA OPTATIVA
0 0*1041',

Ciclos medianos y grandes (ocho o más átomos)

La formación de ciclos de ocho o más átomos de carbono es bastante difícil con
la mayoría de los métodos descritos (por ejemplo, la síntesis de Dieckmann, conden-
sación aldólica, alquilación o acilación intramolecular) . Excepto cuando la ciclación
se efectúa en condiciones de gran dilución, la formación de polímeros es mucho más
rápida que el cierre del ciclo entre los extremos alejados de una cadena larga . Los
peores resultados (algunas veces el rendimiento es nulo) de estas reacciones se pro-
ducen en las series C-9 a C-11, porque los cicloalcanos de estos tamaños tienen mucha
tensión interna . La única excepción útil a esta regla es la condensación aciloínica de
un diester, reacción que da rendimientos satisfactorios en ciclos de tamaño medio y
grande (secciones 19 .9 y 23 .6) . Se cree que la razón del éxito de esta reacción es que
los dos extremos de la cadena quedan unidos a puntos muy próximos en la superficie
del sodio . Las aciloínas (a-hidroxicetonas) obtenidas de esta forma pueden conver-
tirse en muchos tipos de compuestos ; se indican a continuación algunas de las trans-
formaciones más corrientes .
LOOR
Na C-ONa CH-OH
(exceso) H
HOOi /
(CH2)~ (CH2). . (2) C n

COOR C-ONa C=O
Aciloína
Zn
Na HCI

/ C=NNH 2 (-C=O ~CH 2 Alcoholes,
4, hidrocar-
(CH2) . zN2H4 (CH2) . (CH 2).
buros,
C=NNH 2 C=O C=O aminas, etc .

IHgO
r

~C
(CH 2 ),


Formación de sistemas carbocíclicos 1285

Story * ha descubierto recientemente (1968) una nueva síntesis de ciclos grandes
(compuestos macrocíclicos) . Consiste en la termolisis controlada de peróxidos de ce-
tona dímeros, que son inestables y se obtienen a partir de cetonas y peróxido de hidró-
i geno . Un ejemplo es la preparación de ciclodecano partiendo del diperóxido de ci-
clohexanona :
O
0-0 calor
H,O,
2 + 2 CO Z

Rendimiento 44

Esta reacción promete ser muy útil en la preparación de diversas estructuras macro-
cíclicas sustituidas .
También se ha aprovechado la oxidación con dimerización de los alquinos ter-
minales (Sondheimer) ; se obtienen diinos según la siguiente reacción :

Cu CI, N H ,CI
2R-C-C-H R-C-C-C-C-R + H Z O
aire 20-C

Aparentemente la reacción se efectúa por ionización del 1-alquino a ion alquinuro
(R-C = C - ), seguida de oxidación (pérdida de un electrón) a radical alquino,
R-C - C- . El dímero se forma por acoplamiento de dos radicales . Se han hecho
dimerizaciones cruzadas entre dos alquinos diferentes, obteniéndose sólo una mezcla
de los dos auto-dímeros y del producto deseado . Los dialquinos terminales se ciclan
en condiciones algo diferentes . Además de dímeros, tetrámeros y polímeros lineales,
se han separado dímeros cíclicos muy interesantes . Gran número de anulenos (sec-
ción 34 .2), se han preparado partiendo de diacetilenos que también contienen dobles
enlaces, reduciéndose después los triples enlaces de los productos, a enlaces dobles
(sección 14 .14) .

CuCI, aire
H-C-C-(CH2)3-C-C-H H,O etanol
HC-C(CH 2 ) 3 C-C-C-C(CH Z ) 3 C-CH
55°C +
[HC-C(CH 2) 3 C-C-C-C(CH2 ) 3 C- C± 2

CH 2 -C-C-C-C-CH 2
CH 2 CH 2
CH 2 -C-C-C-C-CH 2

P . R . Story . Nacido en 1933 en Cape Girardeau, Missouri . Laboratorios Bel] Telephone, Universidad de
Georgia, y Story Chemical Company .

1286 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte 11

Hasta hace muy poco no se disponía en el comercio de compuestos cíclicos de
tipo medio o grande a precios asequibles . Hoy día se prepara industrialmente el
l,5-ciclooctadieno y el 1,5,9-ciclododecatrieno por dimerización y trimerización del
butadieno con catalizadores organometálicos . Por hidrogenaciones parciales se pue-
den obtener el cicloocteno y el ciclododeceno, que a su vez pueden transformarse en
compuestos como la ciclooctanona y la ciclododecanona .

cata izado H,
2 CH2=CH-CH=CH2 Pd

catalizador
3 CH 2 =CH-CH=CH 2

Ejemplo 8

Sintetizar el ciclononanol partiendo de materias primas accesibles .

OH

La síntesis más práctica de este compuesto es la que sólo implica trans-
formaciones directas de la aciloína de nueve eslabones llamada azeloína.
Su nombre vulgar indica que la aciloína cíclica deriva del ácido azelaico,
el ácido nonanodioico . Pueden diseñarse muchos esquemas de síntesis del
ácido azelaico, pero el más práctico y con utilidad comercial es la oxidación
del ácido oleico . El ácido oleico es un producto natural barato puesto que se
prepara por hidrólisis alcalina de muchos aceites naturales insaturados, como
el aceite de oliva .

o, CH,CO,H
CH3(CH2),CH=CH(CH2)7COOH -> >

Ácido oleico

Utilización de las reacciones de transposición en la síntesis 1287

HOOC(CH 2 )7 COOH + CH3(CH2)7COOH
Ácido azelaico Ácido nonanoico
EtOH, aNá 0
> EtOOC(CH,),COOEt xileno
H,O
H'

Zn
HCI

Azeloína
Una síntesis alternativa partiendo del cicloocteno sería :
\OH \O
H,O' CrO 3 / CH,NO,
acetona OH-
1
OH OH
\1~: CH 2 NH 2 \zi: CH2 NO 2
Zn

1 HNO,

LiAIH,
OH
i

33 .4 Utilización de las reacciones de transposición
en la síntesis

Las reacciones de transposición que conducen a la formación de nuevos enlaces
carbono-carbono son a veces muy útiles en una secuencia de síntesis . Entre las
muchas reacciones que han sido utilizadas con este fin se encuentran varias trans-
posiciones de iones carbonio, así como la transposición de Favorski, y la transpo-
sición de Wolff . Veamos algunos ejemplos de la utilización de tales transposi-
ciones .
Ejemplo 1

Sintetizar la 3,3-dimetil-2-butanamina partiendo de un producto corriente
y barato .


1288 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

CH, NH 2
CH,-C-CH-CH,
CH,
Las aminas primarias de este tipo se obtienen cómodamente por re-
ducción de la oxima de la cetona correspondiente . En el caso presente se
trata de la metil t-butil tetona, más conocida por pinacolona, que se pre-
para por transposición catalizada por ácidos del pinacol (2,3-dimetilbutano-
2,3-diol), que a su vez se obtiene por reducción bimolecular de la ace-
tona («reducción pinacolínica», sección 18 .10) utilizando como agente
reductor amalgama de magnesio .

O CH, CH, O
II Mg/Hg H,O 1 1 H' I
2 CH 3CCH 3 --+ --~ CH3-C-C-CH3 ó (CH3)3C-CH3
OH OH ~NH,OH

l NOH
zn II
(CH3)3C-CH-CH3 Ñ (CH 3 ) 3 C-C-CH,
1
1 NH 2
Ejemplo 2

Convertir la ciclohexanona en cicloheptanona .
O O

Es un ejemplo de la utilización de una expansión de ciclo con fines
sintéticos . (Ver en la sección 20 .10 una discusión de los fundamentos teó-
ricos .) El caso específico mencionado tiene interés práctico puesto que
es realmente el mejor método para preparar la cicloheptanona .

O HO <N H j< H 2 NH 2
/\ HCN HNO, ,
--i

H j`H 2 NO 2
CH, NO, H, Pd
OH -

Utilización de las reacciones de transposición en la síntesis 1289

El primer camino implica la reducción de la cianhidrina de la ci-
clohexanona y reacción del aminoalcohol resultante con ácido nitroso
(método de Demyanov, sección 20 .1) .El segundo, y quizás el mejor, di-
fiere únicamente del primero en que el aminoalcohol se prepara por adi-
ción aldólica de nitrometano a la ciclohexanona y posterior reducción .

Ejemplo 3

Convertir el ácido m-nitrobenzoico en ácido m-nitrofenilacético .

COOH CH 2 000H

O NO 2
--~-^ NOZ

Es un ejemplo de la utilización de la síntesis de Arndt-Eistert (sec-
ción 20 .10), método general que permite convertir un ácido R-COOH en
su homólogo R-CH2 000H, en condiciones muy suaves . El ácido se
transforma en el correspondiente cloruro de ácido, que se adiciona a un
exceso (por lo menos dos equivalentes molares) de solución etérea de
diazometano. Se obtiene una a .diazocetona que se transpone con plata u
óxido de plata como catalizador, dando el ácido homólogo y perdiendo
nitrógeno . (Ver también en la sección 20 .10 la contracción fotoquímica
de ciclos en las a-diazocetonas cíclicas) .

COOH COCI CO- CHN 2

socl, 2CH,N, (+ N 2 + CH 3 CI)
o O
NO 2 Pcl, NO2 ~\ NO,
1Ag,O. H,O
CH,COOH

NO 2

1290 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

33 .5 Síntesis de estereoisómeros

Durante un siglo y hasta 1940, se desarrollaron métodos de síntesis excelentes
que permiten la interconversión de grupos funcionales, la modificación de cade-
nas, la formación de ciclos, y la utilización de grupos protectores y orientadores .
Sin embargo, casi todos los grandes avances en las síntesis en muchas etapas
se han producido después de 1945, y han sido posibles gracias a los métodos de
síntesis desarrollados después de 1940 . Los nuevos métodos hacen intervenir
generalmente elementos de estereoquímica, y su descubrimiento ha sido moti-
vado, en parte, por la creciente importancia de productos medicinales, muchos de
los cuales sólo son activos en una determinada forma estereoquímica .
La síntesis de un compuesto con un átomo de carbono asimétrico se efectúa
casi siempre por reacción de un producto con un átomo de carbono trigonal, y
en los casos más sencillos se obtienen cantidades iguales de dos enantiómeros .
Cuando en una reacción se generan dos centros asimétricos, o cuando en una mo-
lécula que ya posee un centro de asimetría se introduce otro, se obtienen diaste-
reómeros, que normalmente se forman en cantidades desiguales . En los últimos
años se han desarrollado muchas reacciones en las que se puede predecir y con-
trolar las cantidades relativas de diastereómeros formados . Los factores más im-
portantes a considerar en la estimación de los resultados estereoquímicos de
dichas reacciones son (1) las diferencias de energía entre el estado fundamental y
los estados de transición posibles ; frecuentemente se pueden deducir conside-
rando la conformación reactiva de la molécula y la dirección de ataque del re-
activo (control cinético) ; (2) las diferencias de energía entre los propios produc-
tos, que también dependen en gran parte de las conformaciones (control termo-
dinámico) .

MATERIA OPTATIVA

Reacciones estereoespecíficas y estereoselectivas

Se denominan reacciones estereoselectivas las que, a partir de una materia prima
determinada, conducen preferentemente (velocidad más grande) a un diastereoisó-
mero ; el otro diastereoisómero se forma en menor proporción . Las reacciones pueden
ser completamente estereoselectivas, altamente estereoselectivas, o de baja estereoselec
tividad . Se dice que una reacción es estereoespecífica cuando dos materias primas este-
reoisómeras dan productos diastereómeros diferentes . Por ejemplo, el tetróxido de
osmio es un reactivo estereoespecífico de la cis-hidroxilación, puesto que el trans-
2-buteno da el diastereoisómero (ll, :1.ientras que el cis-2-buteno da el diastereoisó-
mero meso .

Síntesis de estereoisómeros 1291

H OH
CH 3 0 ,0, HO CH3 (dl)
H3C H3C
H

H
OSO,
(meso)

H

La traes-hidroxilación estereoespecífica puede realizarse por una epoxidación cis
estereoespecífica seguida de una apertura estereoespecífica de tipo trans del epó-
xido .

OH
0

RC -OOH H3C H
H3C > CH3 11 0 H CH 3
11,0
HO
H 3C

CH 3 OH

H H- H 3 C 3C H
H .O
H 3C H 3C H
HO

La diferencia entre los términos estereoselectivo y estereoespecífico es la siguiente .
Cuando hablamos de este reoselectividad nos referimos al hecho de la obtención
predominante de uno de los varios diastereómeros posibles independientemente de
la estereoquímica del material de partida o del mecanismo de la reacción . El tér-
mino estereoespecificidad indica que la reacción de un estereoisómero determinado
conduce a un diastereómero específico, de tal forma que todos los átomos que su-
fren cambios configuracionales lo hacen de una manera característica (frecuentemen-
te predecible) que depende del mecanismo de la reacción . Es evidente que si otro
isómero interviene en la misma reacción estereoespecífica, producirá un diastereó-
mero diferente .

Energías relativas de los estados de transición

Cuando un reactivo puede reaccionar con una molécula de dos formas estereo-
químicamente diferentes, la más favorecida será la que suponga el menor incre-

1292 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

mento de energía libre entre el estado fundamental y el estado de transición . Aun-
que la predicción de energía libre de un estado de transición es muy difícil, es
posible estimar en ciertos casos las diferencias de energía libre entre los posibles
estados de transición diferentes, como en los ejemplos que se discuten a conti-
nuación .
La adición de bromo a un doble enlace es una adición estereoespecífica trans,
como se discutió en la sección 14 .4 . Por lo tanto el bromo se adicionará al ciclo-
hexeno dando el trans-l,2-dibromociclohexano . En realidad la estereoquímica de
la reacción no se limita a una trans adición . Las implicaciones estereoquímicas
adicionales pueden detectarse experimentalmente utilizando moléculas más com-
plicadas que el ciclohexeno . Consideremos, como ejemplo, la adición de bromo
a la trans-2-octalina .

*, B H

De los dos diastereómeros posibles con los bromos en trans, sólo se forma uno : el
que contiene ambos átomos de bromo en posición axial . El producto diaxial es el
producto cinético, que por calefacción se convierte en el producto termodinámico
que es una mezcla de los dos diastereómeros indicados .
El ejemplo anterior representa en realidad una consecuencia estereoquímica
corrientemente observada en las adiciones a ciclohexeno . En los procesos contro-
lados cinéticamente, el producto resultante de una adición trans es usualmente
diaxial . Lo inverso también es verdad ; las eliminaciones trans de los ciclohexa-
nos que conducen a ciclohexenos son más fáciles si los grupos salientes son axiales .
La razón por esta preferencia general de las adiciones o eliminaciones diaxiales,
cuando ocurren procesos trans, puede explicarse en función de la estructura del
alqueno . Los grupos entrantes o salientes deben ser anticoplanares para permitir
la formación o el ataque de los orbitales p que forman el enlace -a . Los grupos
diaxiales son anticoplanares y los diecuatoriales no .

Síntesis de estereoisómeros 1293

A A
C
B B

En realidad la adición de bromo es un caso especial que difiere del esquema
indicado ya que inicialmente se forma un ion bromonio ; la apertura de este ion
determina el carácter de la reacción . Consideremos la adición de bromo al ciclo-
hexeno . Una vez formado el ion bromonio puede abrirse de las siguientes ma-
neras :

La apertura del ciclo es un desplazamiento como el de las reacciones SN2 y los
átomos de bromo deben estar formando ángulo de 180° mientras uno sale y otro
entra . Esto es posible en el caso 2 pero no en el 1 (utilizar modelos) . El ataque
en C-1, que presupone una apertura diaxial, sólo puede ocurrir si el ciclo está en
forma de «bote-retorcido» (twist-boat) .

Aunque este proceso no es imposible, el producto (y por lo tanto el estado de
transición) está en forma bote en vez de silla, y por ello la reacción es muy
lenta .
En consecuencia, la regla general es que las adiciones trans a ciclohexenos
tienden a dar productos diaxiales . También procede así la apertura de un ciclo

1294 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

de tres miembros construido sobre el ciclohexano (iones bromonio, o, como ve-
remos, los epóxidos) . Las reacciones inversas también se efectúan mejor sobre ma-
terias primas diaxiales .
Los dos epóxidos representados a continuación, reaccionan con bromuro de
hidrógeno dando bromhidrinas estructuralmente isómeras . (El grupo t-butilo está
en un caso en posición 3 con respecto al hidroxilo, y en posición 4 en el otro
caso .)

Br
2 4
3

¿ 6
5
OH

En el primer ejemplo, el ataque del bromo con inversión en el C-2 del epó-
xido «protonado» requerirá un estado de transición que se parezca a una confor-
mación retorcida («twist») porque el producto debe formarse inicialmente en la
conformación «twist» . Por otra parte el ataque del bromo en el C-1 conduce di-
rectamente a una conformación silla del producto . Es lógico esperar un ataque
preferencial sobre el C-1 puesto que la energía del estado de transición será menor
que en el caso de ataque sobre el C-2 . En el segundo ejemplo, el epóxido se abre
en dirección opuesta (ataque por el bromo en C-2) ya que el producto que se ob-
tiene así proviene de un estado de transición en conformación silla, mientras que
la otra posibilidad necesitaría una conformación «twist» menos estable .

Ejemplo 1

Partiendo del fenol, diseñar una síntesis del trans-2-deuteriociclohexanol
exento de isómero cis .

OH OH

"-" D
H


Síntesis de estereoisómeros 1295

La observación clave a realizar es que el grupo hidroxilo y el átomo
de deuterio están en posición trans, lo que sugiere que ambos centros asi-
métricos deben introducirse simultáneamente . El mejor camino para ase-
gurarse de que el grupo hidroxilo es trans con respecto a un grupo (o
átomo) adyacente, es la ruptura de un epóxido, ya que el nuevo nucleó-
filo terminará por colocarse en trans respecto al grupo hidroxilo libera-
do . Los epóxidos pueden convertirse en alcohol con hidruro de aluminio
y litio, reacción en la que el epóxido sufre el ataque nucleófilo del ion
hidruro (sección 17 .9) . Puesto que deseamos introducir deuterio en vez
de hidrógeno utilizaremos deuterio de aluminio y litio . El óxido de ciclo-
hexeno se prepara a partir de ciclohexeno, que proviene de la deshidrata-
ción del ciclohexanol . El ciclohexanol se obtiene por hidrogenación cata-
lítica del fenol . La secuencia global es la siguiente :

OH 1
i OH
3H, H,PO, HOCI
-)
Catalizador, calor
presión, C1
calor

base

H
YY O F LiAID,
OH
`' H
~D ~-
cambio trazas de
conformacional D AlCL,

La bromación de ciclohexanonas sustituidas da las 2-bromocetonas (bromo
axial) en reacción controlada cinéticamente . La bromocetona axial se puede aislar
o puede llevarse a equilibrio con el isómero ecuatorial .

B H

En la bromación catalizada por ácidos de las cetonas, la etapa determinante
de la velocidad es la enolización de la cetona (sección 18 .12), que es seguida por
una adición electrófila rápida del bromo al doble enlace del enol . En ausencia
de efectos estéreos la bromación de un enol (o de un acetato de enol) originará el
producto axial por ataque del bromo sobre el costado del doble enlace resultando
directamente la conformación silla del producto . El estado de transición de este
ataque tiene menor energía que el que conduciría a una conformación «twist»

1296 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

del producto, y es por ello el modo normal de adición . El estudiante reconoce-
rá que éste es un caso particular de la regla general de adición diaxial a un

preferente
Cetona z:± HO

Br'
Enol A•
doble enlace ciclohexénico . En presencia de bromuro de hidrógeno (subproducto
de la reacción) la bromocetona axial (trans) formada inicialmente se enolizará y
se alcanzará un equilibrio con la bromocetona ecuatorial (cis) . Si esta última es
más estable, es la que se aislará después de establecido el equilibrio .
MATERIA OPTATIVA

Reacciones de grupos vecinos . Los grupos funcionales próximos entre sí en una mo-
lécula pueden determinar la estereoquímica de reacciones en las que se vean impli .
cados (sección 17 .4) . Veamos un ejemplo ; el acetato de plata y el yodo en ácido acé-
tico seco, reaccionan con ciclohexeno dando el diacetato del trans-1,2-ciclohexanodiol,
pero los mismos reactivos en presencia de un equivalente de agua dan el monoace-
tato del diol cis .

12 AgOAc
HOAc

OH

Problemas 1297

En la explicación de este cambio de estereoquímica interviene el yodo acetato in-
termedio trans, cuyo yodo es desplazado fácilmente con inversión por el oxígeno del
acetato trans vecino originándose un nuevo intermedio . Un acetato del exterior puede
reaccionar entonces con el intermedio simétrico dando el producto de inversión que es
el trans diacetato . Si existe agua, es ella la que reacciona preferentemente sobre el
átomo de carbono carbonílico del intermedio dando el monoacetato del diol cis .

PROBLEMAS

1. Ofrezca esquemas lógicos de síntesis para los compuestos formulados, em-
pleando como sustancias de partida cualquier compuesto de tres, o menos,
átomos de carbono, malonato de dietilo, acetilacetato de etilo o tolueno :

(a) CH3 C==CCH 2 CH2 CH 3 (b) (CH 3 )2 CHCH 2000H

(c) CH 3CH 2000H 2 CH 2CH 3 (d) CH 3 CH 2 CHCON(CH 3 ) 2
CH 3
O
CH 2
(e) CH 3 CCH 2 CH 2Ph
(f) CH3 CCH 2 CH 3

2. Diseñar síntesis de laboratorio razonables de los siguientes compuestos :
OH OH
1 1
(a) CH3-CO-CH3 - (CH 3 ) 2C-CH 2 CH 2 -C(CH 3 ) 2

(b) Ph-CH 2 CI -i Ph-CH 2CH 2 COOH

(c) CH 3 000H 2 COOC2 H 5 - CH 3000HCH 2 CH 2 CH 3
1
CH 3

CH 3
1
(d) CH 3 CH 2 -C-CH 2 CH 3 a partir de etanol y ácido acético
1
OH

(e) CH3 CH 2 CH 2 CH-CH 2 OH a partir del alcohol n-propílico
1
CH 3

(f) N-C-CH 2 CH 2 CH 2 NO 2 a partir de compuestos que no contengan
más de tres átomos de carbono


1298 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

(g) HOOC-CH 2 CHCH 2 -000H a partir del benzaldehído
Ph

3. Idee síntesis para cada uno de los compuestos siguientes :

(a) (b)
L COOH COOEt

COOEt
(e) CH, ~ ( d)
COOEt

CH Z CH,

CH 3CH 2
(e)

CH,

_CH,

CH,
CH 3
CH,
(i) (~ )

CH 3

CH 3

4. En el ejemplo 2 de la sección 33 .4 se han expuesto dos métodos para conver-
tir la ciclohexanona en cicloheptanona . Sugiera un tercer método relacionado
con los anteriores .
5. ¿Cuál de las siguientes reacciones se considera como estereoespecífica? Dar
un ejemplo concreto de cada una de ellas .
(a) Adición de HOBr a un alqueno .
(b) Reducción de cetonas con borohidruro sódico . 0
(e) Hidroboración-oxidación de alquenos .
(d) La reacción S N2 de halogenuros secundarios con CH 3 C Na
(e) La reacción de epóxidos con amoníaco . _
O
(f) La reacción de Diels-Alder .


Problemas 1299

(g) Reducción de alquinos con sodio en amoníaco .
(h) Epoxidación de alquenos con perácidos .
(i) Reacción de cetonas con iluros de fosfonio .
(j) Degradación de Hofmann de amidas a aminas .
(k) Descarboxilación de ácidos malónicos disustituidos .
(1) Adición de reactivos de Grignard a cetonas .
6. Predecir la estructura y la estereoquímica de los productos de las, siguientes
reacciones :

calor
(b) + NH, -0

CH3 \ / CH Z CH,
(c) / C=C \ + Br 2 -*
H H

H,, 1 COOCH 3
.
C
(d) 11

C

CH 3 CH,OOC H

CH 3

(e) + HOCI -P

7. Diseñar una síntesis estereoespecífica de

OH
1

H-e l ~O
CH I C
CH 3 ,,
C_- H
1

OH

partiendo de materias fácilmente accesibles .

1300 Filosofía y práctica de la síntesis orgánica . Parte II

PROBLEMAS OPTATIVOS

8. Diseñar una síntesis de la 5,5-dimetilciclooctanona partiendo de
(CH 3 ) ZC(CHZ000H) Z
y otros reactivos de fácil adquisición .
9. La ciclododecilamina es relativamente barata . Sugerir su posible preparación
a partir de materias asequibles .
10 . Sugerir una síntesis del ácido ciclooctano-1,2,3,4-tetracarboxílico partiendo
del 1,3-ciclooctadieno .
11 . El siguiente compuesto puede obtenerse en tres etapas partiendo del ciclo-
octeno . Sugerir el método .