You are on page 1of 7

23.2.

2011

Farmakokinetika
kvantitativniprikazsudbinelijekauorganizmu

Farmakokinetika
jfg Farmaceutika2

25.3.2011

Biofarmacija sfarmakokinetikom 2011.

Zapravilanizborveliinedoze,nainaiuestalosti primjenelijekapotrebnojepoznavatifarmakokinetika svojstvalijeka.

Farmakokinetikiparametrinovoglijeka
odreujuseuprvimfazamaklinikihispitivanjana odreenombrojuzdravihispitanika prosjenevrijednosti shemedoziranjakojese primjenjujuupraksipriviekratnojprimjeni
patolokastanja,kaonpr. insuficijencija organaza eliminacijulijeka maladjeca starijeosobe trudnice zapojedine kategorijebolesnika odreujuse pokusimaukasnijim fazamaklinikih ispitivanja

volumen raspodjele

klirens

apsorpcija

vrijeme polueliminacije

bioraspoloivost

reimdoziranja: kakoesto?

reimdoziranja: kolikadoza?
4

Biofarmacijasfarmakokinetikom 2011.

Biofarmacijasfarmakokinetikom 2011.

odreenibrojlijekova
farmakokinetikiparametriveomaserazlikujuunutariste kategorijebolesnika odstupanjaodprosjenihvrijednostiupojedinihbolesnika mogubitiveomaznaajna maliterapijskiindeks

Individualnodoziranje najeeseprovodisovim lijekovima:


antiepileptici teofilin kardioaktivni glikozidi antiaritmici aminoglikozidni antibiotici vankomicin ciklosporin p metotreksat antidepresivi litij

postizanjedjelotvorneterapije(izostanakili minimaliziranatoksinost)
individualno d d l d doziranjetemeljem l farmakokineti f k k kih k h parametaraizmjerenihuodreenogbolesnika
umnogimsluajevimamorajusepratititijekomcjelokupnog trajanjaterapijeisukladnonjihovimpromjenamamorase mijenjatidozalijeka

Terapijska irina : raspon koncentracija lijeka u plazmi za koje je lijek siguran i uinkovit za veinu pacijenata

Biofarmacijasfarmakokinetikom 2011.

Biofarmacijasfarmakokinetikom 2011.

23.2.2011

PROPISANADOZA PRIMIJENJENADOZA

suradljivostbolesnika medikacijske pogreke brzinaiopsegapsorpcije veliinaisastavtijela distribucijautjelesnetekuine vezanjelijekauplazmiitkivu brzinaeliminacije fiziolokerazlike patolokifaktori genetskifaktori interakcijesdrugimlijekovima razvojtolerancije

Ovisnostuinkaokoncentraciji
krivuljakoncentracijauinak

KONC.NAMJESTU DJELOVANJA

INTENZITETDJELOVANJA

interakcijelijekaireceptora funkcionalnostanje placebo uinak


8 25.3.2011 10

Biofarmacijasfarmakokinetikom 2011.

Potentnost
indekskoncentracije potrebanzadatiuinak
obinoEC50

Uinkovitost
postizanjeeljenog(potrebnog)uinka(npr.analgezija)
nekilijekovinpr.morfinimajuveianalgetikiuinakoddrugihnpr. paracetamol

vrlopotentnilijekovi
maladoza(konc (konc.) )potrebna zapostizanjeuinka poeljno manjelijekaraspoloivo zanuzdjelovanje

25.3.2011

11

25.3.2011

12

Farmakokinetikipokusiimjerenja
specifinooblikovanoprikupljanjepodataka
vrijemedavanjalijeka,primijenjenadoza osobineispitanika (masa,dob,spol,itd) uzimanjeuzorakazamjerenjekonc. konc lijeka
utonoodreenimizabiljeenimintervalima

FARMAKOKINETIKIPOKUSII MJERENJA
Biofarmacijasfarmakokinetikom 2011. 13

mjerenja analizapodatakaiprikazivanjerezultata

Biofarmacijasfarmakokinetikom 2011.

14

23.2.2011

Odreivanjekoncentracijelijeka
biolokiuzorci
mlijeko slina plazma urin uzorkovanje invazivne metode krv, spinalna i sinovialna tekuina, biopsija tkiva

krv
stanice(crvene,bijele,trombociti,proteini (albumini,globulini)

serum
nakonkoagulacije uklonjenfibrinogen

osjetljive, j j ,p precizneipouzdane p analitikemetode


najeekromatografske metode

informacije
koliinalijekadopremljena doilizadranautkivu moguifarmakolokiilitoksiniuinakdanedoze stvaranjemetabolitainjihovtransport

plazma
bezkoagulacije(heparin)

Biofarmacijasfarmakokinetikom 2011.

15

Biofarmacijasfarmakokinetikom 2011.

16

Cp vs.t
distribucija eliminacija
14

Cp vs.t
MTC

Konc.uplazm mi(mg/ml)

12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12

apsorpcija

Naosnovipodatakadobivenihuispitivanjima spojedinanomdozom,teprimjenom matematikihmodelaiformulamoese predvidjetiodnoskoncentracijavrijemekod kronineprimjenelijeka.

MEC

t(h)

vrijemedopostizanja terapijskekoncentracije
Biofarmacijasfarmakokinetikom 2011. 17 Biofarmacijasfarmakokinetikom 2011. 18

Farmakokinetikiprocesiprvogreda
apsorpcija,distribucija, eliminacija b i procesarazmjerna brzina j j je koncentracijilijeka

FARMAKOKINETIKIPROCESI PRVOGREDA

procesiprvogredaili linearnafarmakokinetika

23.2.2011

C p ( g/ml)

padkoncentracije nakonjedne intravenskedozelijekakojisenakon primjenemomentalnodistribuirapo organizmu progresivnosmanjenjekonc.lijekau plazmijeposljedicaiskljuivo eliminacijelijeka


100

100

Eliminacija kinetikomprvogreda
uobiajenadoza
antimikrobnilijekovi
aminoglikozidi, cefalosporini, vankomicin

10

80

Cp ( g/ml)

0
60

50

100

150

t (min)

40

ln C p -ket ln C0
log C p -ket log C0 2,303

20

doza koncentracija koliinaeliminiranoglijekau odreenomvremenu frakcijaeliminiranoglijeka=konstanta

0 0 50 100 150

t (min)

C p C0 e k t
e

25.3.2011

23

Eliminacija kinetikomprvogreda
Vrijeme nakon primjene lijeka (h) 0 1 2 3 4 5 6 Koliina lijeka u tijelu (mg) Koliina lijeka eliminirana tijekom prethodnog sata (mg) 150 127 109 92 78 67 Frakcija lijeka eliminirana tijekom prethodnog sata 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15

1000 850 723 614 522 444 377

Nelinearnafarmakokinetika

FARMAKOKINETIKIPROCESI NULTOGREDA
24

25.3.2011

Farmakokinetikiprocesinultogreda
Procesikodkojihjebrzinaneovisnao koncentraciji koncentraciji. Rezultatzasienjaenzimailidrugihsustava transportera p lijeka. j

uistimvremenskim razmacimaizlui seistakoliinalijekabezobzirana poetnukoncentraciju

100

Cp (g/ml)

10

125

100

Cp (g/ml)

kadkoncentracijalijekanarastedomaksimalnog kapacitetatihsustava,brzinaseeliminacijene moeviepoveatidaljnjimpoveanjem koncentracijelijeka,sustavjezasien,tedaljnja eliminacijalijekateestalnoistombrzinom

75

1 0 20 40 60 80 100

t (min)
50

25

0 0 20 40 60 80 100

C p C0 ket
t (min)

23.2.2011

Eliminacija kinetikomnultogreda
nekilijekovi visokadoza
fenitoin
Vrijeme nakon primjene lijeka (h) 0 1 2 3 4 5 6

Eliminacija kinetikomnultogreda
Koliina lijeka u tijelu (mg) Koliina lijeka eliminirana tijekom prethodnog sata (mg) 150 150 150 150 150 150 Frakcija lijeka eliminirana tijekom prethodnog sata 0,15 0,18 0,21 0,27 0,38 0,60

razlog
gornjagranicasposobnostitijeladaeliminiralijek

1000 850 700 550 400 250 100

doza koncentracija koliina eliminiranoglijekauodreenomvremenu frakcijaeliminiranoglijeka


25.3.2011 28 25.3.2011

29

Nelinearnafarmakokinetika
Kombinacija kinetikenultog redakodvisokih koncentracija k t ij i kinetikeprvog redakodniskih koncentracija.
100

Nelinearnafarmakokinetika
zasienjeprocesazaduenihzaeliminacijulijeka
Vm
Brzinaeliminacije

Koncentra acijalijeka

10

Vm/2 KM
Konc.lijekauplazmi

dc V C m dt KM C
MichaelisMenten

Vrijeme

dvagraninasluaja:

dc V C m dt KM C

Vm
Brzina eliminacije

Akosezasienjeenzimakojisudjelujuumetabolizmupostieupodruju terapijskihkoncentracijalijeka,malopovienjedozemoeimatikao posljedicunerazmjernopoveanjekoncentracijesposljedinimtetnim uincima. Terapijskaprimjenalijekovakojiseveuterapijskimkoncentracijama eliminirajuprocesimanultogreda reda,naposeonihsmalimterapijskim indeksom,zahtijevaindividualnodoziranje baziranonamjerenju indeksom koncentracijelijekauplazmiuodreenogpacijenta.
fenitoin,teofilin,kinidin interakcijesdrugim,istodobno primijenjenimlijekovimakojiseeliminiraju istimmetabolikimputovima

Vm/2
c K M dc Vm C konstanta C dt KM

c K M dc Vm C VM dt C

KM

Konc.lijekauplazmi

23.2.2011

Farmakokinetikimodelikorisnisuzaprikazivanjeiinterpretaciju podatakadobivenihmjerenjemkoncentracijelijekauplazmiuovisnostio vremenu:


predvianjekonc.uplazminakonnekolikodozailinakonprimjenerazliitim putovima izraunavanjefarmakokinetikihkonstantinpr.CL,VD,it1/2.

Modelsjednimodjeljkom,Modelsdvaodjeljka Prikazivanjeiinterpretacijapodatakadobivenihmjerenjemkonc.lijekau plazmiuovisnostiovremenu.

Organizam g zamiljamo j kaoskup pnekolikoodijeljenih j j p prostora odjeljaka j j (compartment)


tkivasaslinimprotokomkrviislinimafinitetomzalijek vrijemepotrebno dasepostignedistribucijskaravnoteautimtkivima otprilikejednako

FARMAKOKINETIKIMODELII JEDNADBE

Prostornimodeli
Organiitkivaukojese lijekjednakoraspodjeljuje inejedanodjeljak. Kretanjelijekau organizmunajeese moeprikazatimodeloms jednimilisdvaodjeljka. Nekadjepotrebno primijenitimodelsvie odjeljaka.
Centralni odjeljak Srce Masnotkivo Jetra Plua Bubrezi CSF Krv
25.3.2011 36 25.3.2011

Jednoprostorni model
Periferni odjeljci

Miinotkivo

najeekoritenmodelu klinikojpraksi najjednostavniji svatkivaitekuineutijelu smatrajusejednim odjeljkom lijeksepoprimjenibrzo razdjeljujepotijelu

37

Dvoprostornimodel Modelsdvaodjeljka

Pokojemesemodeluraunatifarmakokinetikiparametri,ovisio krivuljidobivenojmjerenjemplazmatske koncentracijetijekom odreenogvremena.

25.3.2011

38

23.2.2011

Valjanostmodela
odreujeseprematomekakoondobro predviakonc.lijekautekuinamaitkivima odnosnopromjenukoncentracijelijeka tijekomvremena

Primjer
Farmakokinetiku lijekovakojisenerazdjeljujudobrou ekstravaskularna tkivapoputaminoglikozida dobroopisuje jednoprostornimodel. Opsegraspodjele djelominojeodreenkemijskim svojstvimatvari. Aminoglikozidi supolarnemolekule, pajenjihovaraspodjela ogranienaprvenstveno uizvanstaninu tekuinu. Farmakokinetiku lijekovakojiseopsenorazdjeljujuutkiva(lipofilni lijekovipoputbenzodiazepina) ilionihkojiopsenoulazeustanice (azitromicin)boljeopisujukompleksniji modeli.

25.3.2011

40

25.3.2011

41