APOPTOSIS Y OTRAS FORMAS DE

MUERTE CELULAR
Adalucy Alvarez Aldana. Bacteriloga, MSc, PhD(c)
Es un proceso fisiolgico por el cual el organismo elimina clulas:
Normales innecesarias o que han cumplido su funcin o su ciclo de vida.
Clulas inmunolgicamente autorreactivas, infectadas o genticamente
daadas.
La apoptosis es responsable de la estructuracin definitiva de muchos
rganos y tejidos. Nacemos con un gran nmero de clulas parte de las
cuales debe ser eliminadas a medida que los rganos que las poseen se van
moldeando.
MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS
No genera inflamacin, como s
ocurre en la muerte celular por
necrosis o lisis en las que se
liberan las enzimas y molculas
intracelulares y daan clulas
vecinas.
La apoptosis est controlada
por ms de 200 genes
diferentes. Puede ser inducida
por factores internos y
externos.


MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS
Los restos de las clulas que
mueren por apoptosis son
eliminados por los MS,
atrados por molculas
producidas por las clulas
apoptticas y para las cuales
estos expresan receptores
especficos.

MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS
En la mayora de los casos participan la mitocondrias y enzimas
caspasas. La inducida por factores externos puede ocurrir sin
participacin de las mitocondrias.


La apoptosis puede ser inducida por procesos FISIOLGICOS,
patolgicos, frmacos o toxinas.
FACTORES INDUCTORES DE APOPTOSIS
FACTORES INHIBIDORES DE APOPTOSIS
Las caspasas son cistein-
proteasas intracitoplasmaticas.

Su actividad est controlada por
los IAP, inhibidores de caspasas,
que se encuentran en el
citoplasma y que mantienen a
las caspasas en su forma
inactiva (procaspasas).

MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS
La apoptosis produce en las
clulas cambios
MORFOLGICOS:
Condensacin de la
cromatina.
Fragmentacin del DNA
genmico (200 pb).
Protrusin de la membrana
celular.
Reduccin del volumen de
la clula.

MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS
Prdida de la adherencia de la clula a la matriz extracelular o a otras
clulas.
La apoptosis produce en las
clulas cambios
BIOQUMICOS:
Externalizacin de la
fosfatidilserina (Fosfolpido
ubicado en la cara interna de
la membrana celular).
Protelisis de enzimas
intracelulares y sustratos
citoplasmticos.

MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS
Aspecto de una clula que ha sufrido apoptosis. A. proceso de
degradacin de la cromatina y formacin de cuerpos apoptticos.
B. A la derecha un M ingiriendo cuerpos apoptticos.
FRAGMENTACIN DEL DNA
Cualquiera que se la va de induccin de
la apoptosis, el proceso culmina con la
activacin en el ncleo de un factor
fragmentador del DNA:
DEF (nucleasa), mantenida inactiva
por el inhibidor, DFF45.
Cuando se da la activacin de la
cascada DFF45 (inhibidor) se libera.
DFF (nucleasa) corta la cromatina en
fragmentos de tamao uniforme.
Se forman protrusiones de la membrana dentro de las cuales se
ubican los fragmentos de DNA que se conocen como cuerpos
apoptticos, y que son reconocidos y capturados por clulas
fagocticas.

FRAGMENTACIN DEL DNA
Dos vias:
La liberacin de citocromo C,
activa el factor proteico
activador de las caspasas
(APAF-1) que a su vez se une a
la pro-caspasa 9 para generar
caspasa 9 activa. Estas tres
molculas, citocromo C, APAF-1
y procaspasa 9, integran un
conjunto conocido como
apoptosoma.


APOPTOSIS INICIADA EN LAS MITOCONDRIAS
Apoptosis iniciada en la mitocondrias
Dos vias:
La liberacin de la protena
SMAC (supramolecular activator
cluster) conocida tambin como
DIABLO y que libera las caspasas
que estn inhibidas por los IAP.

Apoptosis iniciada en la mitocondrias
APOPTOSIS INICIADA EN LAS MITOCONDRIAS
APOPTOSIS DESENCADENADA DESDE LA
MEMBRANA CELULAR
RECEPTORES DE LA MUERTE:
FasL o CD95L se unen a sus
receptores, que se conocen
como TNFRI, Fas (CD95), DR3,
TRAIL y que se caracterizan
por tener dos segmentos
extracelulares ricos en
cistenas y poseer en el
segmento intracitoplasmtico
un dominio de muerte, DD
(death domain).

DD induce la activacin de la
procaspasa 8, por auto-
activacin Caspasa 3
activacin DFF.
APOPTOSIS DESENCADENADA DESDE LA
MEMBRANA CELULAR
Otra va de sealizacin se inicia
cuando cesan los estmulos de
crecimiento producido por
citoquinas (IL-2, IL-3) y
hormonas como la insulina
conocidos como seales de
supervivencia (SS).

Apoptosis mediada por medio de
molculas de una familia de
protenas conocidas como Bcl-2.
APOPTOSIS DESENCADENADA DESDE LA
MEMBRANA CELULAR
Familia Bcl-2
Se dividen en dos grupos:
protenas antiapoptticas o
de vida (Bclx, Bclw, Bcl-2, A-1)
protenas pro-apoptoticas o
promotoras de la apoptosis,
(Bax, Bak, Bid, BIM, PUMA,
NOXA). Liberacin citocromo
C.

APOPTOSIS DESENCADENADA DESDE LA
MEMBRANA CELULAR
Otro es el mecanismo de accin
de las granzimas, activan la
caspasa 8 y se activa la cascada.

APOPTOSIS DESENCADENADA DESDE LA
MEMBRANA CELULAR
APOPTOSIS INICIADA EN EL NCLEO
DAO IRREPARABLE DEL DNA
La apoptosis puede ocurrir por un
mecanismo iniciado en el ncleo
ante la imposibilidad de corregir
alteraciones en el DNA.
Factores fsicos como radiaciones,
biolgicos como infecciones
virales, o qumicos como la
produccin de radicales oxidantes,
pueden alterar el DNA.
p53 controla el funcionamiento no
solo de genes involucrados en la
divisin celular sino tambin en la
generacin de protenas pro-
apoptticas (PUMA y BAX).

p53 y PUMA (p53 upregulated
modifier of apoptosis) activan Bax
para que acte sobre las mitocondrias
alterando su membrana externa con
lo cual se libera citocromo C.
APOPTOSIS INICIADA EN EL NCLEO
MUERTE POR AGOTAMIENTO DE TELMEROS
Todas las clulas de organismo
multicelulares nacen
programadas para cumplir un
determinado nmero de ciclos
reproductivos, pasados los cuales
deben morir. Fibroblastos se
divide 80 veces, cumplidas estas
deja de reproducirse y muere.

Este mecanismo es mediado por el agotamiento de los telmeros, que
se van perdiendo con cada divisin celular. Agotados estos se
interrumpe el ciclo de reproduccin de la clula.


La senescencia del sistema inmune se
debe en parte a la prdida de
telmeros de algunos cromosomas de
los linfocitos de memoria.

En varios tipos de clulas malignas
hay sobre expresin de la enzima
telomerasa (genera nuevos
telmeros), y les permite reproducirse
indefinidamente.


MUERTE POR AGOTAMIENTO DE TELMEROS
p53
MUERTE CELULAR POR NECROSIS
Una clula puede morir por
necrosis como consecuencia de un
dao en su membrana:
Agentes fsicos o qumicos
Molculas que abren poros
(porinas) NK, LTCtx y C.

Muerte pasiva, no requiere ATP,
conduce a un proceso inflamatorio
(liberacin de enzimas
intracelulares) y dao de clulas
vecinas por dicho proceso
inflamatorio.

MUERTE POR AUTOFAGIA
La autofagia es un proceso
biolgico en el que clulas
consumen el citoplasma u
organelos por medio de
lisosomas dentro de vacuolas
especializadas, llamadas
autofagosomas.

Los productos as degradados
se emplean como fuente de
energa y como materia prima
para construir nuevas
protenas.
Diferenciacin entre muerte celular por necrosis y por apoptosis
MUERTE CELULAR
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
LIBROS:

Abbas, A K, et al. Celular and Molecular Immunology. 7 ElSeiver Saunders, 545 pages.

Rojas, W et al. Inmunologa, 16. edicin, Ed. Corporacin para Investigaciones Biolgicas, 2012,

Kindt TJ. et al. Inmunologa de Kuby. 6 Ed. Interamericana- McGraw Hill. Espaa.2008. 665 Pags.