THREE POSTPARTUM ANTIRETROVIRAL REGIMENS TO PREVENT

INTRAPARTUM HIV INFECTION

ABSTRAK
Latar Belakang
Keamanan dan keefektifan penggunaan antiretroviral profilaksis zidofudine pada
bayi dari ibu yang mengidap human immunodeficiency virus (HIV) yang tidak
mendapatkan terapi antiretroviral selama masa khamilan (Antiretroviral Therapy/ART)
karena identifikasi yang tidak jelas. Maka dilakukan evaluasi terhadap tiga regiman ART
pada bayi tersebut.
Metode
Dalam waktu 48 jam setelah kelahiran, secara acak bayi baru lahir dari ibu dengan
diagnosis infeksi peripartum HIV tipe-1 (HIV-1) diberikan satu dari tiga resimen obat,
yaitu : zidofudine selama 6 minggu (kelompok zidofudin saja), zidofudine 6 minggu
dengan tiga dosis nevirapine pada 8 hari pertama kehidupan (kelompok dua obat), atau
zidofudin pada 6 minggu pertama lalu dilanjutkan nelfinavir dan lamuvudine selam 2
minggu (kelompok tiga obat). Hasil utama penelitian ini adalah tidak terinfeksinya bayi
baru lahir oleh HIV tipe-1 selama 3 bulan penelitian.
Hasil
Sebanyak 1.684 bayi yang terdaftar di Amerika dan Afrika Selatan (566 kelompok
zidofudine saja , 562 kelompok dua jenis obat, dan 556 kelompok tiga jenis obat). Rata-
rata keseluruhan penularan HIV-1 in utero berdasarkan Kaplan-Meier adalah 5,7% (93
bayi), dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara ketiga kelompok. Penularan
intrapartum terjadi pada 24 bayi dalam kelompok zidofudin saja (4,8%; 95% confidence
interval [CI], 3,2-7,1), dibandingkan dengan 11 bayi pada kelompok dua jenis obat(2,2%,
95% CI, 1,2 sampai 3.9; P = 0,046) dan 12 pada kelompok tiga jenis obat (2,4%; 95% CI,
1,4 sampai 4,3, P = 0,046). Tingkat transmisi keseluruhan adalah 8,5% (140 bayi), dengan
peningkatan laju pada kelompok zidofudin saja (P = 0,03 untuk perbandingan dengan dua
dan tiga jenis obat kelompok). Pada analisis multivariat, viral load ibu lebih tinggi pada
monoterapi zidofudin, dan penggunaan zat ilegal secara signifikan terkait dengan
penularan yang terjadi. Tingkat neutropenia meningkat secara bermakna pada kelompok
tiga jenis obat (P <0,001 untuk kedua perbandingan dengan kelompok lain).
Kesimpulan
Pada neonatus yang ibunya tidak menerima ART selama kehamilan, profilaksis
dengan resimen dua atau tiga jenis obat ART lebih unggul dari pada penggunaan zidofudin
saja untuk pencegahan penularan HIV intrapartum, resimen dua obat memiliki toksisitas
lebih rendah dari pada tiga obat.
METODE
Studi Populasi
Ibu yang terinfeksi HIV-1 dan tidak mendapat ART sebelum persalinan karena
presentasi terlambat untuk dilakukannya pendataan bayi agar mendapat perawatan medis
dikonfirmasi, kecuali wanita yang menerima antiretroviral selain zidofudin selama
persalinan. Semua ibu yang menjadi peserta penelitian diberikan informed concent. Bayi
yang dilibatkan adalah bayi yang lahir tidak lebih dari 48 jam, usia kehamilan minimal 32
minggu, berat badan minimal 1,5 kg, tidak memiliki kondisi yang mengancam jiwa, dan
mampu diberikan obat oral. Sebelum bayi diberikan zidofudin dilakukan pendataan; bayi
yang menerima obat antiretroviral lain dikecualikan.
Pendaftaran dilakukan pada 17 lokasi di Brasil, Afrika Selatan, Argentina, dan
Amerika Serikat. Penelitian telah disetujui oleh kelembagaan lokal dan berkolaborasi
dengan beberapa institusi sebagai pemantau keamanan. Alat diagnostik disediakan untuk
kelacaran penelitian, dan tiga dari empat obat yang digunakan untuk penelitian
disumbangkan oleh masing-masing produsen. Penulis menjamin akurasi dan kelengkapan
data yang disajikan.

Studi Desain dan Regimen Pengobatan
Bayi yang terpapar HIV-1 dikelompokkan secara acak ke dalam salah satu dari tiga
kelompok resimen ART 48 jam setelah lahir. Dosis diberikan berdasarkan kategori berat
badan. Semua bayi menerima zidofudin selama 6 minggu, dengan dosis 12 mg (BBL> 2,0
kg) atau 8 mg (BBL ≤ 2,0 kg) dua kali sehari. Kelompok pertama menerima zidofudin saja.
Kelompok kedua menerima zidofudin yang ditambah tiga dosis nevirapine: yang pertama
dalam waktu 48 jam setelah lahir, yang kedua setelah 48 jam dosis pertama, dan yang
ketiga setelah 96 jam dosis kedua. Kelompok ketiga menerima zidofudin dengan
penambahan nelfinavir dan lamuvidin selama 2 minggu. Dosis nelfinavir adalah 200 mg
(BBL >3.0 kg), 150 mg (BBL >2.0 kg dan <3.0 kg), atau 100 mg (BBL ≤ 2.0 kg) dua kali
sehari. Dosis lamivudine 6 mg(BBL >2.0 kg) atau 4 mg (BBL ≤ 2.0 kg) dua kali sehari.
Evaluasi ibu
Pada awal penelitian dilakukan pemeriksaan medis dan obstetrik secara lengkap,
pemeriksaan darah lengkap, HIV-1 plasma viral load, T-cell subset, dan pengukuran titer
venereal disease research labolatory (VDRL). Ibu tidak diperkenankan menyusui bayinya
dan susu formula diberikan secara gratis. Informasi tentang ibu yang menyusui bayinya
dicatat.

Evaluasi bayi
Kunjungan studi dilakukan saat lahir, pada hari ke-4 sampai ke-7 hari, hari ke-10
sampai ke-14, minggu ke-4 sampai ke-6, hingga usia 3 dan 6 bulan. Catatan medis
diperoleh dari pemeriksaan fisik yang dilakukan pada setiap kunjungan. Darah lengkap dan
jumlah aminotransferase hati diukur pada setiap kali kunjungan kecuali pada usia bayi 6
bulan. Tingkat DNA HIV-1 diukur dengan menggunakan DNA 1,5 Amplicor
polymerasechain reaction (PCR) assay (Roche Molecular Systems) pada semua kunjungan
kecuali pada hari ke-4 sampai hari ke-7. Kelainan hasil laboratorium dinilai dengan
menggunakan Tabel Toksisitas AIDS untuk tingkat keparahan pada bayi atau hitung
kelainan darah, kelas 2 atau lebih tinggi menunjukkan kelainan pada hati tingkat
aminotransferase, dan 2B kelas atau ruam yang lebih tinggi dianggap sebagai efek
samping. Bayi dengan positif HIV-1 DNA PCR assay menjalani tes ulang sesegera
mungkin. Infeksi HIV-1 dikonfirmasi dan didefinisikan sebagai dua hasil positif pada hari
yang berbeda. Bayi dengan hasil DNA positif PCR saat lahir dan hasil konfirmasinya
positif pada tes ulang diklasifikasikan sebagai bayi yang telah terinfeksi dalam kandungan;
bayi tersebut dikeluarkan dari efikasi primer analisis. Infeksi HIV intrapartum
didefinisikan sebagai hasil tes negatif saat lahir dengan hasil tes yang positif pada
pengujian berikutnya. Setelah infeksi HIV-1 dikonfirmasi, studi profilaksis ART
dihentikan sehingga bayi bisa memulai pengobatan ART. Semua tes laboratorium
dilakukan oleh laboratorium yang kualitas terjamin setelah pengujian dikonfirmasi oleh
international Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials (IMPAACT) Group.
Evaluasi resistansi genotipe antiretroviral dalam spesimen dari bayi yang terinfeksi
dilakukan dengan penggunaan genotipe HIV-1 ViroSeq Sistem. Spesimen yang dipilih
sejak sebelum memulai pengobatan ART (82% spesimen dari kunjungan 3 bulan).

Analisis statistik
Ukuran sampel target adalah 1731 bayi (577 per kelompok penelitian), dengan
asumsi 6% mengalami transmisi dari dalam rahim dan 5% kemungkinan follow up tidak
dapat dilajutkan. Sampel perhitungan didasarkan pada tingkat transmisi intrapartum 9,5%
pada kelompok zidovudine saja, 6 6% pada kelompok dua jenis obat, dan 2% di kelompok
tiga jenis obat. Kematian dianggap menjadi peristiwa censoring events.
Tujuan utama penelitian adalah mengetahui transmisi HIV-1 intrapartum hingga
usia 3 bulan. Analisis menggunakan metode Kaplan-Meier untuk penentuan tingkat
transmisi di setiap perlakuan kelompok, semua bayi disertakan hasil HIV-1 tesnya.
Dilakukan pendekatan dua tahap dengan ekstensi uji Mantel-Haenszel untuk
membandingkan tiga kurva Kaplan-Meier, dilanjutkan dengan analisis tahap kedua untuk
membandingkan setiap tingkat penularan dengan penggunaan dua-sampel tes Mantel-
Haenszel. Hochberg yang dengan modifikasi metode Bonferroni yang digunakan untuk
menyesuaikan tingkat signifikansi perbandingan antara ketiga kelompok.
Tujuan sekunder adalah mengetahui waktu terjadinya transmisi, kematian bayi, dan
faktor risiko transmisi HIV-1 seperti tingkat viral load jumlah CD4 + T-cell saat
melahirkan, infeksi sifilis pada ibu, karakteridtik demografi, faktor obstetric, dan data
mengenai penggunaan zidofudin saat melahirkan. Evaluasi resistensi genotipe
antiretroviral pada bayi yang terinfeksi dideskripsikan.
Chi-square tes dan regresi logistik digunakan untuk mengidentifikasi faktor-faktor
risiko yang terkait dengan transmisi HIV-1. Semua faktor risiko potensial diuji untuk
mengetahui interaksi pengobatan. Kovariat dengan nilai P kurang dari 0,20 menandakan
model logistik yang multivariabel.

HASIL
Karakteristik dasar Bayi dan Ibu
Dari April 2004 sampai Juli 2010, sebanyak 1.745 bayi dikelompokkan secara
acak: 1224 (70,1%) dari Brazil, 479 (27,4%) dari Afrika Selatan, 28 (1,6%) dari Argentina,
dan 14 (0,8%) dari Amerika Serikat. Sepuluh bayi (0,6%) dilajutkan penelitian menganai
efektivitas ketiga jenis kelompok obat. Dari 1.735 bayi yang tersisa, 51 (2,9%) memiliki
ibu yang hasil tes HIV-1-negatif pada tes konfirmasi. Bayi tersebut distribusinya tidak
berbeda secara signifikan antara ketiga studi kelompok. Analisis primer melibatkan 1.684
bayi.
Usia rata-rata para ibu adalah 26 tahun, 76,3% dari kelompok kulit hitam atau dari
ras campuran, 8,8% telah menggunakan zat ilegal selama kehamilan, dan 9,3% memiliki
koinfeksi sifilis. Median log10 viral load HIV (RNA) adalah 4,2 per eksemplar mililiter,
dan jumlah CD4 + T-cell adalah 459 per kubik milimeter pada saat persalinan. Meskipun
tidak didiagnosis infeksi HIV-1, 62,6% dari ibu telah menerima perawatan sebelum
melahirkan, dengan 47,5% telah melakukan setidaknya tiga kunjungan prenatal. Infeksi
HIV-1 didiagnosis dengan cara pengujian cepat pada 73,2% dari wanita. Sebanyak 41,0%
ibu menerima zidofudin selama persalinan, 99,6% intravena; penggunaan zidofudin selama
kehamilan tidak terkait dengan transmisi HIV-1 (P = 0,73). Kelahiran sesar sebelum
persalinan atau pecah ketuban terjadi pada 23,5% bayi, dengan 535 (89,3%) dari 599
kelahiran sesar dilakukan di Brasil. Tidak ada perbedaan yang signifikan (P> 0,05) pada
ibu atau bayi dari ketiga kelompok studi. Rata-rata berat badan lahir adalah 3,0 kg. Tingkat
pemberian ASI mencerminkan waktu diagnosis infeksi HIV-1 peripartum pada ibu sebesar
9,4% saat kelahiran, 1,5% pada 4 sampai 7 hari, dan kurang dari 1,0% pada usia 2 minggu
atau lebih, dengan nilai yang sama di tiga studi kelompok.
Infeksi HIV-1 pada Bayi
Secara keseluruhan, 140 (8,3%) dari 1.684 bayi terinfeksi HIV-1. Status HIV-1
tidak diketahui pada 97 bayi (5,8%): 31 pada kelompok zidofudine saja, 33 pada kelompok
dua jenis obat, dan 33 kelompok tiga jenis obat. 97 bayi diambil spesimen darahnya dan
dikumpulkan saat lahirm kemudian diuji dengan alat tes PCR untuk HIV-1, DNA: 95
negatif, 2 (masing-masing 1 dari kelompok zidofudin saja dan dua jenis obat) memiliki tes
DNA positif saat lahir, 56 bayi tidak diambil spesimennya lebih lanjut, 14 diambil sampel
antara 10 hari dan 2 minggu (semua negatif), dan 27 diambil sampelnya antara 4 dan 6
minggu (semua negatif). Infeksi HIV-1 dihitung tingkatannya berdasarkan kurva Kaplan-
Meier. Kurva Kaplan-Meier untuk transmisi intrapartum berbeda secara signifikan antara
ketiga kelompok (P = 0,03 untuk perbandingan keseluruhan). Keseluruhan tingkat
penularan in utero HIV-1 adalah 5,7%, mulai dari 5,1% menjadi 6,8% selama penelitian.
Tingkat keseluruhan transmisi intrapartum pada 3 bulan adalah 3,2%; tingkat dalam
kelompok zidofudin saja (24 bayi [4,8%]) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan
tingkat di kelompok dua jenis obat (11 bayi [2,2%]) dan kelompok tiga jenis obat (12 bayi
[2,4%]) (P = 0,046 untuk kedua perbandingan). Tingkat keseluruhan transmisi HIV-1 lebih
tinggi pada kelompok zidofudin saja (61 bayi [11,0%]) dibandingkan 2 jenis obat (39 bayi
[7,1%]) atau kelompok tiga jenis obat (40 bayi [7,4%]) (P = 0,03 untuk kedua
perbandingan).
Kematian dan Tindak Lanjut
Empat puluh tiga bayi (2,6%) meninggal dunia, dengan angka kematian yang sama
dalam ketiga kelompok (11 kematian [1,9%] pada zidofudin saja, 15 [2,7%] dalam
kelompok 2 jenis obat, dan 17 [3,1%] pada kelompok tiga jenis obat) (P = 0,49 dengan uji
chi-square). Tidak ada kematian yang dianggap berkaitan dengan obat. 17 kematian di
Brasil (1,4% dari 1.224 bayi) dibandingkan 26 di Afrika Selatan (5,4% dari 479 bayi, P
<0,001). Enam belas kematian (37%) terjadi pada pasien yang bayinya terinfeksi HIV-1, 6
(14%) bayi terinfeksi HIV-1, dan 21 (49%) pada bayi dengan belum ditentukan status
HIVnya. Alasan penghentian penelitian (97 bayi) termasuk kematian (21), penarikan
persetujuan (37), mangkir follow-up (32), relokasi (6), dan alasan lainnya (1). 96% peserta
mengikuti follow up yang dijadwalkan dari awal penelitian serta patuh terhadap jadwal
pengobatan.
Faktor Risiko untuk Transmisi Perinatal
Faktor independen terkait dengan peningkatan risiko penularan HIV-1 antara lain
monoterapi zidofudin, viral load ibu yang tinggi, dan penggunaan zat ilegal selama
kehamilan.
DISKUSI
Penelitian ini membandingkan resimen profilaksis ART pada populasi bayi yang
diberikan susu formula bayi dan ibu yang tidak menerima ART antenatal. Dalam penelitian
ini tingkat keseluruhan transmisi pada kelompok zidofudin saja (11%) dengan observasi
zidofudin yang dimulai 48 jam setelah lahir, dan diidentifikasi terpajan HIV-1. Transmisi
intrapartum berkurang setengah dalam kelompok 2 jenis obat dan tiga jenis obat
dibandingkan dengan kelompok zidovudine saja. Sebelum penelitian dilakukan diambil
hipotesis kita bahwa threedrug protease inhibitor-berbasis resimen ART mungkin memberi
tingkat perlindungan yang lebih tinggi terhadap penularan HIV intrapartum dari pada
resimen dua obat, mengingat tingginya virologi kemanjuran protease inhibitor-pengobatan
berbasis resimens. Namun ternyata infeksi intrapartum adalah sama pada kedua kelompok
multidrug tersebut.
Penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian obat antiretroviral secara signifikan
mengurangi risiko penularan HIV intrapartum jika dibandingkan dengan pemberian
zidofudin saja. Hasil penelitian mendukung kombinasi resimen ART zidofudin bukan
hanya untuk profilaksis pada bayi dari ibu yang belum menerima ART antenatal.
Kemudahan penggunaan, penurunan toksisitas, ketersediaan obat, dan biaya yang
terjangkau menunjukkan bahwa zidofudine plus nevirapine adalah pilihan yang terbaik
untuk digunakan sebagai profilaksis pada bayi beresiko tinggi sebagai perinatal yang
terinfeksi HIV-1.