You are on page 1of 43

ASTMUL NOCTURN

Dr. Cristian Grigoraş


Ambulatorul Spitalului Clinic de Pneumologie
Iaşi
DEFINIŢIE

Astm nocturn – Prezenţa intermitentă a tusei nocturne,


wheezing-ului sau dispneei suficient pentru a interfera cu
somnul

Agravarea condiţiei bolii în timpul nopţii duce la scăderea


debitului expirator de vârf (PEF) cu mai mult de 15% în cel
puţin 4 din 7 nopţi în care s-a măsurat acest parametru!

Prevalenţa atacurilor nocturne - maximă între orele 3 – 5 a.m.

Nu este o entitate separată dar este o formă clinică de astm!!


Forme clinice de astm dificil

Astm bronşic cortico-rezistent;

Astm bronşic cortico-dependent;

Astm bronşic fragil (“Brittle asthma”);

Astmul acut grav (“Near fatal asthma”);

Astmul bronşic premenstrual;

Astmul bronşic nocturn.


EPIDEMIOLOGIE

Importanţa simptomelor nocturne în astm:

Dintr-o populaţie astmatică de 7729 pacienţi:


- 94% din pacienţi au prezentat simptome cel
puţin o noapte/lună;
- 75% au prezentat simptome nocturne 1 dată/săpt.
- 64% simptome cel puţin 3 nopti/săpt.
- 39% simptome în fiecare noapte.

Turner-Warwick M. Epidemiology of nocturnal


asthma. Am J Med 1988.
Studiu efectuat pe 13493 pacienţi
Simptome nocturne

GP pts n=10,541 Specialist pts n=2,952


O dată/de 2 ori/lună 41.3% 43.7%
>2 ori/lună 30.0% 16.8%
Mai multe nopţi-săpt 22.3% 24.5%
Fiecare noapte 5.8% 14.6%

Simptomele nocturne nu sunt legate de vârstă şi sunt mai


frecvente la femei

Molimard M, Le Gros V. The noctil study: caryng for nocturnal asthma simptoms in
adults.ERJ2002
Din 168 astmatici decedaţi – 83 pacienţi (53%) au decedat în
timpul nopţii!!
- 79% din pacienţi prezentau anterior simptome
nocturne;
- 61% din pacienţi prezentau simptome în
fiecare noapte!

Robertson CE, Rubinfeld AR, Bowej G. Deaths from asthma in


Victoria: a 12-months study. Med J Aust. 1990.
Factorii care contribuie la astmul nocturn

Alergenii din aşternut;


Hipereactivitatea circadiană;
Creşterea eozinofilelor circulante;
Inflamaţia;
Scăderea cortizolului plasmatic;
Creşterea tonusului colinergic;
Polimorfismul receptorilor beta2adrenergici;
Refluxul gastroesofagian;
Obezitatea;
Vârsta – creşterea variabilităţii funcţionale cu vârsta.
FIZIOPATOLOGIE

Modificări funcţionale în astmul nocturn;


Modificări hormonale în astmul nocturn;
Inflamaţia în astmul nocturn;
Somnul şi astmul nocturn;
Astmul nocturn şi sindromul de apnee în somn;
Astmul nocturn şi refluxul gastroesofagian.
FIZIOPATOLOGIE

Modificări funcţionale pulmonare în astmul nocturn

Au fost analizaţi:
- parametrii spirometrici şi reactivitatea bronşică;
- rezistenţa căilor aeriene;
- volumele pulmonare;
- volumul sangvin intratoracic;
- tonusul vagal.
 Parametrii spirometrici şi reactivitatea bronşică

- Fiziologic - ritmul circadian are o periodicitate de 24 ore;

- Parametrii spirometrici (VEMS şi PEF) au cele mai mici


valori la ora 4 a.m. şi cele mai mari valori la ora 4 p.m.

- La persoanele normale diferenţa este sub 10%;

- La astmatici diferenţa creşte până la 50% în astmul


nocturn !

- Îngustarea căilor aeriene la astmatici este o exagerare a unui


răspuns fiziologic normal!
Variabilitatea funcţională circadiană la normali şi la astmatici
Deşi cele mai mici valori ale PEF sau VEMS apar la ora 4 a.m.
în ambele grupe, diferenţele funcţionale sunt mai accentuate
la astmatici
- Hiperreactivitatea bronşică la metacolină în timpul nopţii
este de 8 ori mai mare în astmul nocturn şi doar de 2 ori
mai mare în astmul non-nocturn şi la non-astmatici.

- Cea mai mare creştere a reactivităţii a fost găsită la ora 4 a.m.

- Reactivitatea bronşică se corelează pozitiv cu scăderea


VEMS la ora 4 a.m. dar nu se corelează cu creşterea
VEMS la ora 4 p.m.
 Rezistenţa căilor aeriene creşte la pacienţii cu astm
nocturn în timpul nopţii independent de somn dar somnul
însuşi creşte suplimentar rezistenţa;
 Volumele pulmonare
- Pacienţii astmatici prezintă creşterea CRF în timpul zilei;
- În timpul nopţii CRF scade treptat, valorile cele mai mici în faza REM
(cu unde rapide) a somnului;
- Scăderea CRF contribuie parţial la creşterea rezistenţei căilor aeriene
 Volumul sangvin intratoracic creşte în astmul nocturn (nu şi
în astmul non-nocturn şi la normali) conducând la scăderea
suplimentară a complianţei pulmonare şi la creşterea rezistenţei
căilor aeriene.

 Tonusul vagal este crescut suplimentar la pacienţii cu astm


nocturn.
Ex: Atropina administrată la ora 3 a.m. duce la creşterea PEF la
ora 4 a.m. în astmul nocturn comparativ cu placebo!

Morison JF, Pearson SB. The effect of the circadian rhytm of vagal activity on
bronhomotor tone in asthma. Br J Clin Pharmacol 1989
Modificări hormonale în astmul nocturn

 Cortizolul plasmatic
- Fiziologic: peak plasmatic dimineaţa şi nivelele cele
mai scăzute noaptea între orele 22 - 24;
- La astmatici aceleaşi variaţii circadiene;
- În astmul nocturn nivelele plasmatice de cortizol din
timpul nopţii sunt mai mici;
- Suplimentar s-a constatat o reducere nocturnă a legării
cortizolului de receptorii glucocorticoizi ai monocitelor
circulante şi o reducere a reactivităţii la steroizi.

Kraft M, et al. Nocturnal asthma is associated with reduced glucocorticoid receptor


binding affinity and decreased steroid responsiveness at night. J Allergy Clin Immunol
1998.
 Adrenalina plasmatică

- Fiziologic: peak plasmatic la orele 4 pm şi nivelele


cele mai scăzute la ora 4 a.m.
- Nu s-au constatat diferenţe semnificative între variaţiile
circadiene la pacienţii cu astm nocturn faţă de normali.
- Infuzia de doze fiziologice de epinefrină nu aboleşte
declinul nocturn al parametrilor ventilatori.

Barnes P, Fitygerald G, Brown M. Nocturnal asthma and changes in circulating


epinephrine, histamine and cortisol. N engl J Med 1980.
- Se pare că există modificări la nivelul β2 receptorilor asupra
cărora acţionează adrenalina!

!! În astmul nocturn s-a constatat:


- reducerea densităţii β2 receptorilor (cu 33%)din celulele
inflamatorii şi din muşchiul neted (down-regulation),
alterare condiţionată genetic

- alterare funcţională a β2 receptorilor (răspuns alterat la


isoproterenol).
! Nu s-au detectat modificări în afinitatea receptorilor.

SzeflerSJ et al. Plasma histamine, ephinephrine, cortisol and leukocyte β-adrenergic


receptors in nocturnal asthma. Clin Pharmacol Ther 1991.
Inflamaţia în astmul nocturn

 Ig E serice sunt de 5 ori mai mari în astm comparativ cu


subiecţii de control nonalergici;

În astmul nocturn nivelele Ig E serice nocturne sunt mult mai


scăzute reflectând legarea mai mare de IgE la nivel tisular ori
celular.

Gaultier C, DeMontis G, Reinberg A. Circadian rhytm of serum total immunoglobulin E in


asthmatic children. Biomed Pharmacother.1987
 Histamina serică

- Activarea mastocitară prin IgE este crescută în timpul nopţii în


astmul nocturn;

- Histamina serică produsă de mastocite are un peak seric la


ora 4 a.m. contribuind suplimentar la bronhoconstricţie.

Barnes P and co al. Nocturnal asthma and changes in circulating epinephrine, histamine
and cortisol. N Engl J Med 1980.
 Celule şi mediatori

- În astmul nocturn s-a constatat creşterea numărului total de


leucocite, neutrofile, eozinofile, limfocite şi celule epiteliale în
BAL la ora 4 a.m. spre deosebire de astmul non-nocturn.

! La ora 16.00 nu a fost găsită nici o diferenţă între astmul nocturn


şi astmul non-nocturn.

! Există o corelaţie bună cu scăderea VEMS la ora 4 a.m.

Martin RJ et al – Airways inflammation in nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1991.


- Prin biopsii bronşice si transbronşice (pt. ţesut alveolar)
s-a constatat în astmul nocturn creşterea cel. inflamatorii
atât proximal cât, mai ales, distal (alveolar) la ora 4 a.m.
! Există o corelaţie inversă între numărul ridicat între numărul
ridicat de celule CD4+ din ţesutul alveolar şi valorile scăzute
ale VEMS din timpul nopţii!

! Creşterea anionilor superoxid de la nivel alveolar este întîlnită


la ora 4 a.m. numai în astmul nocturn.

Jarjour et al . Cytokines in bronchoalveolar lavage fluid of patients with nocturnal asthma.


Am J Respir Dis 1992;146: 905-911.
- În BAL la ora 4 a.m. IL1β crescută numai în astmul
nocturn!

Sursa: Macrofagele alveolare;

- Tratamentul cu corticosteroizi oral administrat după-


amiaza reduce semnificativ expresia IL1 de către
macrofagele alveolare la ora 4 a.m la subiecţii cu astm!

Jarjour NN, Busse WW.Citokines in bronhoalveolar lavage


fluid of patients with nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 905 – 911.
 Expresia markerilor celulari epiteliali

Ex: CD51 (receptor pentru vitronectin şi fibronectin) a fost


crescută la ora 4 a.m. numai la subiecţii cu astm nocturn!!

Expresia CD51 în căile aeriene distale se corelează cu gradul


obstrucţiei bronşice!

Kraft M, Djukanovic R. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J


Respir Crit Care Med 1996ş 154:1505 – 1510.
- Creşterea eozinofilelor în ţesutul alveolar este facilitată de
creşterea expresiei VCAM-1.

- Expresia VCAM – 1 în biopsiile bronşice este crescută la ora 4


a.m şi se corelează cu numărul eozinofilelor!

Ten Hacken, Postma DS, Bosma F. Vascular adhesion molecues in


nocturnal asthma: a possible role for VCAM-1 in ongoing airway wall inflammation. Clin
Exp Allergy 1998;28:1518 – 1525.
 Leucotriene

- În astmul nocturn LTB4, Cysteinil LTs, eozinofilele şi tromboxanii


sunt crescuţi în BAL la ora 4 a.m. faţă de non-astmatici!

Wenzel SE, Trudeau JB, Kaminsky D. Effects of 5 lipoxygenase inhibition on


bronhoconstriction and airway inflammation in nocturnal asthma. Am j Respir Crit Care
Med 1995

- LTE4 urinară este crescută nocturn în AN!


Corelaţie semnificativă între scăderea PEF matinal şi valorile
LTE4 urinare nocturne!

Bella V, Bonano A, Cibella F. Urinary leucotriene E4 as a marker of nocturnal


asthma. Am Rev Respir Dis 1992.
Somnul şi astmul nocturn

- Poziţia de decubit din timpul somnului poate influenţa astmul?


- Modificarea orarului somnului are vreun efect asupra
astmului nocturn?

S-a constatat că:


- Scăderea PEF nu este legată de poziţia orizontală
(PEF a revenit la valorile diurne chiar dacă pacienţii au păstrat
poziţia orizontală şi în timpul zilei!)

Clark J, Hetyel M. Diurnal variation of asthma. Br J Dis Chest 1977.


- Scăderea PEF nu este mult influenţată de somn
! Întreruperea somnului nu are nici o valoare în prevenirea
scăderii PEF

Hetzel M, Clark T. Does sleep cause nocturnal asthma? Thorax 1979

- ! În timpul somnului CRF scade (mai ales în faza somnului cu


unde rapide) contribuind parţial la creşterea rezistenţei căilor
aeriene.
Concluzie:

Somnul poate altera suplimentar parametrii funcţionali dar


nu reprezintă un factor in sine care să joace un rol important
în patogeneza astmului nocturn!
 Astmul nocturn şi sindromul de apnee în somn(SAS)

SAS - creşte stimularea rec. faringieni cauzînd


bronhoconstricţie
indirect: - hipoxie bronhospasm;
- creşte pres. neg. intratoracică vol
sangvin intratoracic
! Astmaticii cu SAS beneficiază de CPAP nazal
Chan C, Wodcock A. Nocturnal asthma:role of snoring and obstructive sleep apnea.
AmRev Respir Dis 1988

! CPAP nazal la astmaticii non-apneici nu aduce nici un beneficiu


Martin Rj, Pak J.Nasal CPAP in non-apneic nocturnal asthma. Chest 1991
 Astmul şi refluxul gastroesofagian

- Refluxul gastroesofagian se asociază frecvent cu simptomele


nocturne;
- Astmul bronşic este de 2 ori mai frecvent la pacienţii cu reflux
decât la cei fără reflux;
- Totuşi scăderea VEMS şi reactivitatea la metacolină nu diferă
între cele două grupuri de pacienţi
Gislason et al. Chest 2002.
Astmul şi refluxul gastroesofagian
- Nu a fost găsită nici o corelaţie între creşterea secreţiei acide
nocturne din esofag (prin injectarea de substanţe cu pH acid) şi
bronhospasmul obiectivat prin creşterea rezistenţei la pacienţii cu
astm nocturn!
Tau W, Martin R,Pandez R. Am Rev Respir Dis 1990.

! Se pare că triggerul care accentuează bronhospasmul este


aspiraţia secreţiilor în căile aeriene.

! Administrarea de antagonişti H2 aduce un beneficiu simptomatic


pacienţilor cu astm nocturn dar nu are efect pe PEF-ul matinal;
TRATAMENTUL ASTMULUI NOCTURN

Evicţia alergenilor;

Tratamentul comorbidităţilor
- SAS – CPAP nazal numai dacă anamneza şi polisomnografia
confirmă SAS!

- Refluxul gastroesofagian şi h. hiatală


- Se tratează mai ales pacienţii simptomatici şi cei cu
aspiraţie bronşică (infiltrate Rx fără etiol. precizată);
- Metoclopramidul şi poziţia ridicată a capului sunt benefice;
- Medicaţia clasică pt. RGE eficientă pe simptomele
astmatice ( inhibitorii de pompă de protoni conduc la
ameliorarea simptomelor la 70% din pacienţii astmatici)
Harding et al .J Allergy Clin Imunol 1999
- Tratamentul afecţiunilor ORL (scade iritaţia nasolaringeală,
scad secreţiile din căile respiratorii)

- Scăderea ponderală
- Au fost evaluaţi 14 pacienţi obezi înainte şi după
scăderea ponderală;
- S-a observat:
- reducerea variaţiilor diurne ale PEF;
- creşterea fluxurilor respiratorii;
- reducerea rezistenţei căilor aeriene.
Hakala et al .Chest 2000
Tratamentul medicamentos

 Β2 agoniştii cu durată lungă de acţiune

- Inhalator: Salmeterol 50 μg bicotidian ameliorează PEF-ul


nocturn dar nu elimină deteriorarea funcţională pulmonară;

- Oral: Terbutalina (1/3 doză dimin ora 8 am şi 2/3 doză seara


8 pm) ameliorează PEF dar nu stopează declinul PEF;

Postma D, Koeter G, Meurs H. Slow release terbutalin in nocturnal bronchial


obstruction: relation of terbutaline dosage and blood levels with circadian changes in peak
flow values.AnnuRev Chronopharmacol 1984
 Teofiline

- Utile mai ales la pacienţii cu secreţii bronşice (cresc


clearence-ul ciliar!);
- Inhibă eliberarea IL1β (crescută în A. nocturn);
- Administrarea se va face în funcţie de farmacocinetica
fiecărui preparat!
Ideal: măsurarea teofilinemiei serice;

- Pot fi utile dacă realizează un nivel al teofilinemiei


nocturne de15 mcg/ml;

Ex: teofilinele retard 24 h se vor administra la ora 6 p.m.


 Corticosteroizii

- Inhalatori
Doza zilnică administrată la ora 3 p.m. produce aceeaşi
eficienţă diurnă şi o mai mare eficienţă nocturnă decît
administrarea dozei în 2-4 prize!

Nu produce supresie adrenală mai mare!

Pincus D, Szefler S, Ackerson L. Chronotherapy of asthma with inhaled steroids: the


effect of dosage timing on drug efficacy. J Allergy Clin Immunol 1995.
- Corticosteroizii orali

Administrarea în două prize: 8 am (2/3 doză) şi 3 pm (1/3 doză)


creşte media PEF pentru 24 h;

Reniberg A, Guillet P, Gervais P. One month chronocorticotherapy.


Control of the asthmatic without adrenal suppresion and circadian rhytm alterations.
Chronobiology 1977

S-a testat administrarea într-o singură priză:


50 mg Prednison la ora 8 am, 3 pm sau 8 pm.

Adminstrarea de la ora 3 p.m. a fost cea mai eficientă!!

Beam W, Weiner D, Martin R. Timing of prednisine and alterations of


airways inflammation in nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992.
 Alte medicaţii

- Noile anticolinergice : Tiotropium - mult mai eficient în


astmul nocturn faţă de alte forme de astm.

- Cromolyn/Nedocromil – fără eficenţă;

- Inhibitorii de leucotriene – încă în studiu.


CONCLUZII

 Astmul nocturn este un marker de severitate!

 Monitorizarea clinică şi funcţională (Peakflowmetrie) stabileşte


diagnosticul şi permite monitorizarea eficienţei medicaţiei.

 Parteneriatul medic-pacient este util în educarea pacientului


pt. a-şi trata episoadele nocturne (β2 agonişti cu durată scurtă
de acţiune).

 Administrarea medicaţiei controller se va face în funcţie de


farmacocinetica preparatului respectiv.
- Calhoun WJ. Nocturnal asthma. Chest 2003;123:399-405.
- Douglas NJ. Clinician’s guide to sleep medicine.2002. Arnold.
London
- Pathophysiology of nocturnal asthma. Silkoff P, Martin RJ. Annals of
Allergy and Immunology.1998;81: 378-382.
Vă mulţumesc!