You are on page 1of 12

Proto-Oncogena RET

Proiect realizat de:

Introducere
 Protooncogena RET este o gena care
codifica un receptor membranar
tirozin-kinazic de 150–170 kd,
asemanator cu receptorul EGF si a altor
factori de crestere.
 Expresia normala a protooncogenei
RET in cursul dezvoltarii embrionare
este limitata la derivatele crestei
neurale, incluzand celulele C
tiroidiene, celulele cromafine adrenale,
ganglionii enterici, precum si situsuri
de la nivelul creierului, maduvei
spinarii, rinichiului si tractului urinar.
 O serie de celule C tiroidiene
calcitonin-pozitive si celule cromafine
adrenale continua sa exprime gena RET
si dupa nastere.
Strucura
 Proto-oncogena este localizata pe
cromozomul 10q11.2.
 RET este constituita din 3 domenii:
- extracelular,
- transmembranar,
- intracelular.
 Domeniul extracelular contine 4
domenii de adeziune celulara
dependente de Ca
2+
„cadherin-like”
(care induc si stabilizeaza
modificarile conformationale
necesare pentru interactiunea cu
liganzi si coreceptori) si o regiune
juxtamembranara bogata in
cisteina responsabila pentru
structura tertiara si formarea de
dimeri.
 Domeniul extracelular contine de
asemenea mai multe situsuri de
glicozilare; proteina glicozilata, forma
matura RET, cu o masa moleculara de
170 kDa este localizata in membrana
celulara; forma imatura, neglicozilata,
de 150 kDA, este prezenta numai in
reticulul endoplasmic si citoplasma.
 Domeniul intracelular include doua
subdomenii de tirozin-kinaza (TK1 si
TK2) care sunt implicate in activarea a
numeroase cai de transductie a
semnalelor intracelulare.
 In functie de splicing-ul alternativ al
regiunii 3’ se genereaza 3 izoforme ale
proteinei care contin RET9, 43 RET43 si,
respective, RET51 aminoacizi la capatul
carboxi-terminal; RET9 si RET 51 sunt
principalele izoforme
Activarea proto-oncogenei
RET
 In mod normal RET poate fi activata
de catre un complex de coreceptori si
liganzi ce apartin a doua grupe de
proteine: liganzi din familia
factorului neurotrofic de origine
gliala (GDNF) si α-receptori pentru
familia GDNF.
 La cuplarea ligandului receptorii RET
normali dimerizeaza, iar aceasta
dimerizare activeaza functia kinazica
a RET si transductia de semnale
activatoare.
 Mutatiile activatoare la nivelul genei
RET induc activarea oncogenica a
domeniului tirozin-kinazic cu rol
semnificativ in dezvoltarea tumorilor
neuroendocrine.
 Tyr900 și Tyr905 din interiorul
buclei de activare din domeniul
kinazei s-au dovedit a fi situsuri de
autofosforilare.
 Fosforilarea Tyr905 stabilizează
conformația activă a kinazei, care, la
rândul său, are ca rezultat
autofosforilarea de alte reziduuri de
tirozină localizate în principal în
regiunea coada C-terminal a
moleculei.
 Fosforilarea Tyr981 care este
acoperita de către structura de mai
sus, s-a dovedit a fi importanta pentru
inițierea proceselor de transducție a
semnalului intracelular.
Boli cauzate de catre proto-
oncogena RET
 In tumori, expresia RET pare a fi limitata la :
-carcinomul medular tiroidian,
-feocromocitom
-neuroblastom.
Carcinomul medular tiroidian
 Carcinomul medular tiroidian familial
(CMTF) este un subtip al MEN 2.
 În prezent, ret mutaţii sunt clasificate
în trei grupuri, pe baza nivelului de risc
pentru CMT :
-Nivelul 3 de agresivitate este dată de
mutaţii la nivelul codonilor 883, 918, şi
922 fiind cele mai agresive, şi care prezintă
metastaze încă din primii ani de viaţă,
-Nivelul 2 este reprezentat de mutaţii ret
la nivelul codonilor 611, 618, 620, şi 634 -
Nivelul 1 este reprezentat de mutaţii ret la
nivelul codonilor codon 609, 768, 790,
791, 804, şi 891 şi sunt considerate a avea
cel mai scăzut risc de mutaţii ret.
Feocromocitom

 Feocromocitomul apare la
aproximativ 50% dintre pacientii
MEN 2A si MEN 2B, este
aproape totdeauna benign, are
tendinta de a fi bilateral in 50-
80% dintre cazuri.
Mutatii MEN2
 Aproximativ 98% dintre pacientii MEN 2 prezinta mutatii ale c-
RET afectand mai multi dintre cei 21 exoni ai genei. Mutatiile
MEN 2 sunt localizate in exonii 10, 11, 13, 14, 15, 16, si 8.
 Mutatiile c-RET de la nivelul domeniului bogat in cisteina si de la
nivelul domeniilor tirozin-kinazice determina activarea
constitutiva a tirozin-kinazei receptorului mutant. Mecanismele
oncogenetice ale diferitelor mutatii RET par a fi dependente de
pozitia de substitutie a aminoacidului.
 Astfel, mutatiile de la nivelul domeniului extracelular bogat in
cisteina, intalnite in general la pacientii cu MEN 2A, transforma
un reziduu cisteinic intr-unul non-cisteinic.
 In mod normal aceste reziduuri de cisteina sunt implicate in
formarea de legaturi disulfidice intramoleculare in proteina RET
salbatica; ca urmare a mutatiilor un reziduu de cisteina necuplata
dintr-un monomer de RET formeaza o legatura disulfidica
intermoleculara cu un alt monomer mutant.
BIBLIOGRAFIE
 1. Abdelhakim A, Barlier A, Kebbou M, Benabdeljalil N, Timinouni M, Fechtali T, Roche C, El
Antri S, RET genetic Screening in patients with medullary thyroid cancer: The Moroccan
experience, In JCRT, 2009, 5 (3): 198-202.
 2. De Groot JWB, Links TP, Plukker JTM, Lips CJM, Hofstra RMW, RET as a Diagnostic and
Therapeutic Target in Sporadic and Hereditary Endocrine Tumors, In Endocrine Reviews,
2006, 27(5):535–560.
 3. E. Tarcoveanu, Fl. Zugun. Neoplaziile endocrine multiple: de la diagnosticul genomic la
chirurgia profilactica. In Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 1.
 4. Georgia L Wiesner, Karen-Snow Bailey. Multiple Endocrine Neoplazia Type 2. Gene
Reviews, 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov. ReferenceType: Internet Communication.
 5. Hwang, Jung Hwan; Kim Dong Wook, Suh Jae Mi, Kim Ho, Song Jung Hun, Hwang Eun
Suk, Park Ki Cheol, Chung Hyo Kyun, Kim Jin Man, Lee Tae-Hoon, Yu Dae-Yeul, Shong Minho
(June 2003). "Activation of signal transducer and activator of transcription 3 by oncogenic
RET/PTC (rearranged in transformation/papillary thyroid carcinoma) tyrosine kinase: roles in
specific gene regulation and cellular transformation". Mol. Endocrinol
 6. Milos I, Frank-Raue K, Wohllk N, Maia AL, PusiolE, Patocs A, Robledo M, Biarnes J,
Barontini M, Links TP, Willem de Groot J, Dvorakova S, Peczkowska M, Rybicki LA, Sullivan
M, Raue F, Zosin I, Eng C, Neumann H, Age-related neoplastic risk profiles and penetrance
estimations in multiple endocrine neoplasia type 2A caused by germ line RET Cys634Trp
(TGC>TGG) mutation, In Endocrine-Related Cancer, 2008, 15 (4):1035 -1041.