Josué I.

Cervantes Vázquez 15/09/09

Inmunología Médica/Facultad de Medicina UABC
Dr. Ignacio Luján

Receptor de Célula T

Durante las inmunorreacciones de células T, es apreciable que los Linfocitos T

poseen un receptor específico de antígeno. Descubierto gracias a diversos e
intensos estudios en los cuales se encontraron propiedades específicas de los
receptores T

– Está unido a la membrana celular y no aparece en una forma soluble

como el receptor de célula B.
– Cada célula T expresa alrededor de 30000 moléculas de receptor de
antígeno de superficie
– El receptor de célula T solo tiene un sitio de unión al antígeno
– La interacción del receptor de célula T con el antígeno para su unión es
más débil a comparación de los anticuerpos
– Casi todos los receptores de célula T son específicos no para el antígeno
solo, sino para el antígeno asociado a una molécula del complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC).
– Lo que hace específica la célula T es un heterodímero formado por dos
cadenas α y β o γ y δ.
– El receptor de célula T se relaciona en la membrana con el complejo
transductor de señales de múltiples componentes: el CD3.
– Los receptores T son miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas.

El complejo TCR consta de dos partes bien diferenciadas tanto estructural como
funcionalmente: una de ellas está formada por dos cadenas polimórficas (diferente
en cada linfocito T) denomindas TCR αβ y γδ, encargadas del reconocimiento y
unión específica de los antígenos presentados por las moléculas de
histocompatibilidad; la otra parte la forman una serie de cadenas monomórficas
(iguales en todos los linfocitos T) denominadas CD3, con función de transmisión de
la señal de reconocimiento antigénico al interior celular para comenzar la cascada
de reacciones que dan lugar a la activación del linfocito T.

Además del complejo TCR, las células T expresan en su membrana otras proteínas,
llamadas colectivamente, moléculas accesorias. Alguna de estas moléculas son las
encargadas de iniciar la unión a las células del entorno con las que contacta el
linfocito T, y facilitar así el posterior reconocimiento del antígeno por el TCR.
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Dr. Ignacio Luján

Al producirse el reconocimiento del antígeno otras moléculas accesorias enviarán

señales de activación adicionales a la del complejo TCR/CD3 dando lugar a la
respuesta inmune.

Estructura

– Cadenas polimórficas (TCR)

En la mayor parte de los linfocitos T, los linfocitos T cooperadores y los citolíticos, el

complejo TCR está formado por dos cadenas llamadas TCRα y TCRβ, asociados para
formar un heterodímero.

Los linfocitos T en pequeño porcentaje forman el complejo TCRγ y TCRδ, con las
mismas estructuras que las anteriores.

Las secuencias de aminoácidos de las cadenas αβ, tienen regiones constantes y

variables determinadas por anticuerpos que reconocen determinantes isotípicos o
idiotípicos.

Las cadenas de un TCR tiene dos dominios con un enlace disulfuro intracatenario
que abarca 60-75AA. Los dominios del TCR uno variable y uno constante son
semejantes a los de las inmunoglobulinas, también semeja un fragmento Fab unido
a la membrana celular y no a la región constante de la molécula. Los dominios
variables tienen tres regiones hipervariables, equivalente a las regiones de
complementariedad (CDR) en las cadenas ligera y pesada de la inmunoglobulina.

La estructura es semejante a la de las inmunoglobulinas, cada una de las cadenas

tiene una región constante (C), una región variable (V), una región de unión (J) y en
el caso del TCR β y TCR δ, una región de diversidad.
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Dr. Ignacio Luján

Las regiones V, J y D forman la zona más externa de la proteína y es en estos genes

donde se dan los procesos de reordenamiento que hace posible la enorme
diversidad de receptores. El DNA de la línea germinal del TCR tiene muchos
segmentos génicos, permitiendo reordenamientos y favoreciendo a un alto grado
de diversidad entre los receptores de células T. El mecanismo por el cual se genera
la diversidad del TCR debe permitir que el receptor reconozca un gran número de
antígenos procesados distintos al mismo tiempo que restringe su repertorio de
reconocimiento de MHC a un número mucho más pequeño de moléculas MHC
propias. Los genes de TCR funcionales originados por reordenamientos génicos
durante la maduración de la célula T en el timo tienen las mismas secuencias que
los que se encuentran en la población periférica madura de células T.

La región variable es la encargada del reconocimiento y unión al complejo péptido

extraño/MHC. La región C abarca la parte inferior de la región extracelular, la región
transmembranal, donde está la zona de contacto con las proteínas del CD3, y una
pequeña zona citoplásmica.

○ Características propias de TCRαβ

El TCR αβ, es muy específico, se considera molécula del sistema inmunitario

adaptativo.

La cifra de TCRαβ en la circulación es mucha con una proporción de CD3 de 90-

99%.

La orientación de sus regiones V y C del TCRαβ es de 147° y tal vez influya en los
mecanismos de señalización y el modo en el que las moléculas interactúan con
moléculas correceptoras.

La mayoría de las células T expresan receptores de célula T codificados por los

genes de las cadenas αβ, estos interactúan con antígenos peptídicos procesados y
presentados en la superficie de las células presentadoras de antígeno.

Restricción a MHC de CD4 de MHC clase II y de CD8 con MHC clase I.

○ Características propias de TCRγδ

El TCR γδ reconoce antígenos en grupos patogénicos, participando en la inmunidad

innata.

La cifra de TCRγδ es muy pequeña con 1-10% en proporción de células CD3

Las Células T γδ reaccionan con antígenos proteínicos que no se procesan ni

presentan en el contexto de moléculas MHC. Una hendidura profunda en la
superficie de la molécula da cabida al fosfolípido microbiano para el que el receptor
γδ es específico. Reconocido sin presentación por el MHC.
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La orientación de sus regiones V y C el TCRγδ tiene ángulo de 111°; influyendo en

los mecanismos de señalización y el modo en el que las moléculas interactúan con
moléculas correceptoras.

Se ha descubierto que tiene la capacidad de unirse a moléculas MHC no clásicas,

sugiriendo un papel en reacción rápida de inmunidad innata.

Tiene predominancia el receptor al 3-formil-1-butil pirofosfato, encontrado en M.

tuberculosis y otras bacterias-parásitos. Específico para cada especie. Las
enfermedades que inducen a altas concentraciones de receptores de células con γδ
son la M. tuberculosis y Hemophilus influenzae, mas parasitosis paludismo y
leshmaniasis. Induciendo altas cantidades de células γδ. El mecanismo para destruir
células infectadas o microorganismos son como los de la CTL (granulosina y
perforina).

Células Tγδ se encuentran en trastornos autoinmunitarios crónicos como lupus,

miositis y esclerosis múltiple. Las células γδ pueden secretar una variedad de
citocinas, desempeñando una función reguladora en la incorporación de células T
αβ, estas muestran un espectro amplio de receptores. Combatiendo el patógeno.
También es posible que las células γδ sirvan como células presentadoras de
antígeno (APC), ampliando su potencial funcional. Sin restricción de MHC.

– Cadenas monomórficas (CD3)

Cada cadena de TCR tiene una secuencia conectora en la que un residuo de cisteína
forma un enlace disulfuro con otra cadena del heterodímero. Después con una
región de conexión transmembranal de 21 – 22 AA fijándola cada cadena a la
membrana plasmática. Estos dominios transmembranales permiten la interacción
entre las cadenas del heterodímero del TCR y cadenas del complejo CD3 de
transducción de señales.

CD3 es un complejo de cinco cadenas polipeptídicas invariantes que se relacionan

para formar tres dímeros: un heterodímero de cadenas γ y ε (γε), un heterodímero
de cadenas δ y ε (δε), y un homodímero de dos cadenas ζ (ζζ) o un heterodímero
de cadenas ζ y η (ζη).

Las CD3γ, CD3δ, CD3ε. Están formadas por una región extracelular, una región
transmembrana y una gran región citoplasmática con varios sitios susceptibles de
fosforilación involucrados en la transmisión de señales de activación.

La cadena CD3ζ se asocia al complejo TCR generalmente en forma de dímero ζζ

aunque a veces se sustituye una de las cadenas por una isoforma de ζ. La
estructura peptídica de esta molécula es distinta a las tres anteriores y tiene
mayores residuos susceptibles de fosforilación.
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La composición general es de una región transmembranal y una cola plasmática de

número variable de AA. Estas colas contienen un elemento llamado motivo de
activación de inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM), estos interactúan con
tirosincinasas y son factor importante en la transducción de señales.

Función

La función del TCR en los linfocitos T maduros que se encuentran en la periferia es

reconocer los posibles antígenos e iniciar las señales de activación celular, aunque
también tiene función para el desarrollo de células T en el timo. El reconocimiento
de complejos antígeno-MHC es mediado sólo por el complejo TCR-CD3.

a) Reconocimiento antigénico

El linfocito T no se dirige de una forma directa a la célula diana que lleva el

antígeno, sino que se aproxima a las células de su entorno para inspeccionar el
contenido de sus moléculas de histocompatibilidad.

Así hay una primera fase de adhesión inespecífica mediante distintas moléculas,
llamadas moléculas accesorias, que se encuentran en la superficie de ambas
células .

Estas moléculas de adhesión primaria (como las moléculas CD2, LFA-1, CD28,
CD45R y CD11a/CD18 del linfocito T, cuyos ligandos en la célula presentadora son
CD58 y CD54 respectivamente) sujetan a los dos tipos celulares para que tenga
lugar el reconocimiento específico del TCR, se unen de manera independiente a
otros ligando en células presentadoras de antígeno o en células blanco. Si no hay
un reconocimiento del complejo MHC/péptido por el TCR, la célula T se separa y
sigue inspeccionando otras células, pero si hay activación, ocurre un incremento
pasajero en la expresión de moléculas de adhesión celular de membrana, dando un
contacto más cercano entre las células que interactúan y permite que citocinas o
sustancias citotóxicas se transfieran con mayor eficacia.

Para que se produzca el reconocimiento, las regiones variables (Vα y Vβ) del TCR
deben reconocer de forma conjunta tanto las regiones polimórficas del MHC como el
antígeno unido a él.

Las células T solo reconocen antígeno cuando una molécula MHC los presenta en la
membrana de la célula, esto es la restricción a MHC propio., siendo un modelo de
identidad alterada, donde la especificad para el MHC reside en un receptor único de
la célula T.

Las moléculas accesorias del linfocito T, CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas
del MHC II y MHC I respectivamente.
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Por tanto, el linfocito T se une en una primera fase inespecíficamente, por las
moléculas accesorias de superficie, posteriormente contactan el TCR con el
complejo péptido extraño/MHC. El reconocimiento peptídico mediante las regiones
variables Vα y Vβ inicia la transmisión de la señal de activación al interior celular.

b) Transducción de la señal

Desde que se produce la unión del TCR al complejo MHC/péptido extraños hasta
que finaliza la activación del linfocito puede pasar horas o incluso días. Durante este
tiempo, en el interior celular se produce una cascada de reacciones bioquímicas de
la que desconocemos en la actualidad una gran parte.

Alorreactividad de las células T

Las reacciones de rechazo de injerto son resultado del reconocimiento por células T
de moléculas MHC, que funcionan como antígeno de histocompatibilidad. El
polimorfismo del MHC permite que individuos de una misma especie tengan grupos
únicos de moléculas MHC, o antígenos de histocompatibilidad y se considera que
son alogénicos, un término que se utiliza para describir a individuos de una misma
especie genéticamente distintos.

Las células T responden a aloinjertos y se considera que las moléculas MHC son
aloantígenos. Las células T reconocen una molécula MHC extraña. Hay una alta
frecuencia de células T alorreactivas. Un receptor de célula T particular específico
para un péptido antigénico extraño mas una molécula MHC propia también pueden
reaccionar en forma cruzada con ciertas moléculas MHC alogénicas.

La reactividad cruzada o “promiscuidad” del TCR, tiene consecuencias para el

entendimiento de la autorreactividad y la etiología de la enfermedad
autoinmunitaria.