P. 1
durere

durere

|Views: 14|Likes:
Published by Ioana Zaha

More info:

Published by: Ioana Zaha on May 30, 2014
Copyright:Traditional Copyright: All rights reserved

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

05/12/2015

pdf

text

original

INTRODUCERE 3

1 FIZIOPATOLOGIA DURERII 4
1.1 CONCEPTUL DE DURERE 4
1.2 ARHITECTURA ANATOMICA A SISTEMELOR NERVOASE IMPLICATE IN
NOCICEPTIE 5
1.2.1 SEGMENTUL DE RECEPTIE 5
1.2.2 SEGMENTUL DE CONDUCERE 5
1.2.3 SEGMENTUL DE INTEGRARE 7
1.3 FIZIOLOGIA SENSIBILITATII DUREROASE 8
1.3.1 ETAPA PERIFERICA 8
1.3.2 ETAPA DE TRANSMITERE 10
1.3.3 ETAPA DE INTEGRARE 12
1.4 PATOLOGIA DUREROASA 13
2 MEDIATORI IMPLICATI IN TRANSMITEREA STIMULILOR DUREROSI 15
2.1 OXIDUL NITRIC 15
2.2 PURINELE 18
2.3 COLINA 19
2.4 ADRENALINA SI NORADRENALINA 21
2.5 DOPAMINA 22
2.6 SEROTONINA( 5-HIDROXI TRIPTAMINA) 23
2.7 AMINOACIZII EXCITATORI (EAA) 25
2.8 AMINOACIZII INHIBITORI 29
2.9 EICOSANOIDELE Error! Bookmark not defined.
2.10 FACTORUL ACTIVATOR PLACHETAR Error! Bookmark not defined.
2.11 VANILOIDELE Error! Bookmark not defined.
2.12 TAHIKININELE Error! Bookmark not defined.
2.13 KININELE TISULARE Error! Bookmark not defined.
2.14 COLECISTOKININA Error! Bookmark not defined.
2.15 GALANINA Error! Bookmark not defined.
2.16 CALCITONINA SI CGRP Error! Bookmark not defined.
2.17 CITOKINELE Error! Bookmark not defined.
2.18 ALTI MEDIATORI Error! Bookmark not defined.
2.19 ALTE TINTE MOLECULARE Error! Bookmark not defined.
3 SISTEME DE MEDIATORI AUTOANALGEZICI Error! Bookmark not defined.
3.1 CANABINOIDELE Error! Bookmark not defined.
3.2 OPIOIDELE Error! Bookmark not defined.
3.2.1 GENERALITATI Error! Bookmark not defined.
3.2.2 FARMACOLOGIA RECEPTORILOR OPIOIZI Error! Bookmark not defined.
3.2.3 MECANISME EFECTOARE Error! Bookmark not defined.
3.2.4 FUNCTIILE SISTEMULUI OPIOID Error! Bookmark not defined.
3.2.5 MECANISMELE ANALGEZIEI OPIOIDE Error! Bookmark not defined.
3.2.6 MECANISMELE TOLERANTEI SI DEPENDENTEI Error! Bookmark not defined.
3.2.7 PERSPECTIVE FARMACOLOGICE Error! Bookmark not defined.
4 ALGEZIOMETRIE Error! Bookmark not defined.
4.1 ALGEZIOMETRIE IN VITRO Error! Bookmark not defined.
4.2 ALGEZIOMETRIE IN VIVO LA ANIMALE Error! Bookmark not defined.
4.3 ALGEZIOMETRIA IN VIVO LA OM Error! Bookmark not defined.
4.4 EXPERIMENTE DE ALGEZIOMETRIE Error! Bookmark not defined.
4.5 CONCLUZII Error! Bookmark not defined.
REZUMAT ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
BIBLIOGRAFIE ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.




















INTRODUCERE

Algeziologia este acea parte a medicinei umane care are în vedere combaterea durerilor,
prin mijloace medicamentoase sau orice alte mijloace terapeutice. Importanţa ei este
evidentă, atât din punct de vedere umanitar, cât şi din punct de vedere economic (o piaţă
de 11500 milioane de dolari anual). Astfel se explică eforturile îndreptate în această
direcţie de numeroşi cercetători, eforturi care beneficiind de progresele importante
înregistrate în genetică şi biologie celulară, au permis identificarea actorilor implicaţi, la
nivel molecular, în transmiterea şi modularea senzaţiilor dureroase, în timp ce descoperirile
de ultimă oră din domeniul farmacologiei au contribuit la elucidarea mecanismelor
fizopatologice prin care informaţia nociceptivă este convertită de organism în
autoagresiune, iar neurobiologia a pătruns până în intimitatea sistemului nervos,
dezvăluind în timp real, dinamica nebănuită de procese, responsabilă de apariţia şi
întreţinerea suferinţei.
Acestea sunt şi provocările cărora trebuie să le facă faţă farmacistul anilor ce vor veni,
el trebuind să fie deschis întotdeauna noului şi apt de a înţelege măreţia descoperirilor
ştiinţifice care se succed cu repeziciune, schimbând lumea din jurul nostru cu o viteză
inimaginabilă. Aceste schimbări sunt chiar mai aproape de cât credem, iar numai peste
câţiva ani analgezicele nicotinergice, antagoniştii receptorilor colecistokininei, inhibitorii
nitricoxid sintazei sau ai ciclooxigenazei 2 ,noile canabinoide şi opioide cu acţiune
periferică, vor face parte din peisajul zilnic al muncii noastre înpreună cu întreaga lor
pleiadă de beneficii, şi în mod inevitabil, şi de efecte secundare. Dar cea mai importantă şi
mai dificilă schimbare care se prefigurează este transformarea ştiinţelor farmaceutice ale
viitorului în discipline anexe ale unei domeniu interdisciplinar, identificat deja sub numele
de "farmacogenomică" şi care va pune la lucru în folosul umanităţii cea vastă şi mai
complexă sursă de informaţie din univers - şi anume genomul uman.
În încheierea acestei introduceri aş dori să-mi exprim mulţumirile pentru sprijinul acordat
şi pentru inspiraţia furnizată d-nei conf. Maria T. Dogaru şi d-lui. asistent Camil E. Vari.










1 FIZIOPATOLOGIA DURERII


1.1 CONCEPTUL DE DURERE

Durerea reprezintă o problemă perpetuă în terapia umană, a cărei rezolvare a fost în cel
mai bun caz incompletă. În ciuda progreselor ştiinţifice înregistrate, se menţin numeroase
necunoscute, în ceea ce priveşte acest fenomen fiziopatologic complex. Chiar şi termenul
de durere nu este pe deplin clarificat din punct de vedere medical, sfera semantică a acestui
cuvânt fiind extrem de largă.
Dintre definiţiile cunoscute ale durerii , de o acceptare cvasigenerală se bucură definiţia
adoptată de cel mai important for mondial în acest domeniu, IASP (Societatea
internaţională pentru studiul durerii), care sună astfel: " Durerea este o experienţă
senzorială şi emoţională dezagreabilă, provocată de o leziune tisulară veritabilă sau
potenţială, sau de alţi stimuli care sunt receptaţi similar de către organism ". Se observă de
la bun început diferenţa între durere care este un fenomen subiectiv, psihologic şi
nocicepţie, fenomen fiziologic, obiectiv. Utilizarea nediferenţiată a acestor termeni este
frecventă, fiind o importantă sursă de confuzie în literatura ştiinţifică.
În ce priveşte clasificarea tipurilor de durere se disting mai multe criterii posibile. Printre
criteriile obiective se numără: localizarea (somatică, viscerală, în sistemul nervos);
propagarea (durere primară, durere secundară - prin iradiere de-a lungul nervilor, prin
referinţă - proiecţie cutanată a durerii viscerale); etiologică (prin hipernocicepţie;
neurologică, psihogenă); durată (acută, subacută, cronică). Alte criterii sunt de ordin
subiectiv, fiind importante pentru diagnosticarea cauzelor durerilor, ca de exemplu: tipul
de durere (apăsare, roadere, junghi, arsură); intensitatea ei (uşoară, neplăcută, intensă,
insuportabilă); precizia localizării (durere localizată, sau vagă)[2].

1.2 ARHITECTURA ANATOMICA A SISTEMELOR NERVOASE
IMPLICATE IN NOCICEPTIE

1.2.1 SEGMENTUL DE RECEPTIE

Se consideră că receptorii stimulilor dureroşi, numiţi şi nociceptori (receptori noxici),
sunt reprezentaţi de terminaţiile nervoase dendritice ale neuronilor senzitivi primari.
Aceştia sunt răspândiţi în tot organismul, cu excepţia ţesuturilor hepatice, renale, osoase şi
a cortexului cerebral[2].

1.2.2 SEGMENTUL DE CONDUCERE

După ce părăsesc periferia neuronii senzitivi ai diferiţilor analizatori se grupează în fibre
nervoase aferente de diferite tipuri. Dintre acestea se consideră că ar fi implicate în
conducerea semnalelor dureroase doar fibrele Aδ şi C. Primele dintre aceste sunt fibre
mielinizate cu diametrul de 2-5 µm şi viteza de conducere de 15-30 m/sec.. Ele contribuie
într-o proporţie de 30 % la transmiterea stimulilor dureroşi, fiind importante şi pentru
transmiterea senzaţiilor termice. Se pare că un anumit rol în elaborarea senzaţiilor algice,
mai ales în anumite situaţii patologice, se poate atribui şi fibrelor Aβ (pentru sensibilitatea
tactilă şi presională), şi Aγ (sensibilitatea proprioceptivă). Fibrele C sunt fibre amielinice,
subţiri (diametrul de 0,5-1 µm), şi viteză mică de conducere (1-2 m/sec.), responsabile în
procent de 70 % de transmiterea sensibilităţii dureroase somatice. Cercetările
electrofiziologice şi clinice au permis identificarea unor zone epidermice delimitate (numite
dermatoame) şi a unor zone mai profunde (sclerotoame) care sunt deservite de fibre
nervoase cu traiectorii îndreptate spre anumite segmente medulare delimitate. Nocicepţia
viscerală este codusă de fibrele care asigură sensibilitatea interoceptivă (visceroceptivă) şi
care deservesc teritorii largi şi imprecis delimitate (viscerotoame interpătrunse).
Toţi neuronii senzitivi au corpul celular localizat în ganglionii spinali (sau în ganglionii
senzitivi ai nervilor cranieni), de unde pleacă axonii care formează rădăcina posterioară a
nervilor spinali şi care apoi trec în substanţa albă medulară din coarnele posterioare unde
fac sinapsă cu deutoneuronul căii . Doar o mică parte din aceste fibre trec mai departe prin
coarnele posterioare fără să facă sinapsă, ajungând până la nivelul bulbului.
În cornul posterior medular neuronii implicaţi în sensibilitatea dureroasă se găsesc la
nivelul lamelor 1 (Waldayer), 2 şi 3 ( substanţa gelatinoasă Rolando), şi 5. Neuronii din
coarnele posterioare, prin multiplele lor conexiuni realizează primele etape ale procesării
semnalului algogen. Aceste conexiuni se realizează cu neuroni intercalari ( de la acelaşi
nivel sau pe verticală), responsabili de modularea activităţii motoare în periferie, precum şi
cu neuronii vegetativi din coarnele laterale care realizează reflexe simpatice influenţate de
semnalele dureroase.
Tot de la nivelul coarnelor posterioare pleacă şi căile ce conduc stimulii dureroşi spre
etajele cerebrale superioare. Se disting două astfel de căi : una oligosinaptică, care trece
prin cordonul lateral din partea opusă a măduvei, conducând sensibilitatea dureroasă şi
termică până la nivel talamic, unde face sinapsă cu cel de-al treilea neuron al căii (calea
spino-talamică), şi o cale polisinaptică, avînd o viteză mică de conducere (calea
paleospino-talamică). Aceste căi realizează conexiuni laterale cu căile spino-reticulată,
spino-mezencefalică, spino cerebeloasă ( proprioceptivă), spino-olivară. O importanţă
deosebită are calea spino-tectală provenită din fascicolul spino-reticulat, care ajunge pînă
la nivelul substanţei cenuşii periapeductale (formaţiune cerebrală implicată în
autoanalgezie) şi la nivelul coliculilor.
Studii recente evidenţiază o cale spino-hipotalamică şi una spino-parabrahială, încă
insuficient investigate. O formaţiune nervoasă cu rol important în prelucrarea preliminară a
informaţiei dureroase, este subnucleus reticularis dorsalis (SRD), de la nivel bulbar[2,3].

1.2.3 SEGMENTUL DE INTEGRARE

În prezent există o dispută privind localizarea diferitelor formaţiuni neuronale implicate
în procesarea informaţiei algice, prin elaborarea sensibilităţii dureroase şi a altor răspunsuri
adaptative. Ceea ce se ştie cu siguranţă este lipsa unui centru precis delimitat al durerii şi
răspândirea largă în etajele nervoase superioare a neuronilor implicaţi în sensibilitatea
dureroasă, fapt relevat de studiile electrofiziologice şi mai nou de tehnicile de imagistică
medicală: PET ( tomografie de emisie pozitronică), SPECT (tomografie calculat a emisiei
fotonice unice), FMRI (imagistică funcţională de rezonanţă magnetică). La acest nivel
apare dihotomia în concepţiile cercetătorilor, în timp ce unii pun accentul pe localizarea
acestor neuroni şi relaţiile lor cu formaţiuni cerebrale şi subcerebrale cunoscute, distingând
mai mulţi "nuclei" implicaţi în "preprocesarea" , "integrarea" şi "modularea" senzaţiilor
dureroase, alţii consideră aceste delimitări artificiale, utile din punct de vedere didactic, dar
fără consistenţă fenomenologică, ei punând mai mult accentul pe caracterul de reţea al
neuronilor implicaţi în nocicepţie, reţea responsabilă de prelucrarea difuză, dar robustă a
informaţiei periferice, cu multiple posibilităţi de automodulare şi interconexiuni cu alte
reţele similare ale altor sensibilităţi.
Preluând şi noi atitudinea didacticistă faţă de problemă, vom distinge la nivelul
trunchiului cerebral conexiuni ale fasciculelor ascendente cu substanţa reticulată bulbară
(nucleul magnocelular), pontină şi mezencefalică, responsabile de producerea modificărilor
cardiorespiratorii care însoţesc stimulii dureroşi. Se mai cunosc aferenţe şi spre substanţa
cenuşie a bulbului, mai precis în nucleii amigdalieni dorsali, nucleii rafeului şi ai punţii.
Talamusul este punctul terminal al căii spino-talamice, care realizează sinapse la nivelul
nucleului retrocaudal parvocelular şi în nucleii parvocelular şi magnocelular din corpul
geniculat medial. Tot la acest nivel ajunge tractul spino-cervico-talamic, cu originea în
neuronii stratului 5 medular. Nucleul parafascicular de la nivelul nucleilor talamici mediali
se remarcă prin conexiuni multiple cu SRD.
Nucleii bazali (globus pallidus, caudat, putamen, substantia nigra, corpii striaţi), primesc
aferenţe de la talamus, nucleii amigdalieni şi pontini, ei realizând modularea proiecţiei
cerebrale a semnalelor primite.
În cortex, zona ce realizează prima integrarea semnalelor dureroase este reprezentată de
ariile somato-senzitive primară şi secundară, dar se cunosc şi arii care răspund în mod
diferenţiat la stimularea dureroasă fiind responsabile probabil de conştientizarea şi
localizarea durerii[2,29].

1.3 FIZIOLOGIA SENSIBILITATII DUREROASE

Se poate observa la acest nivel , o concordanţă între mecanismele funcţionale ale
fenomenelor dureroase şi suportul lor anatomic, astfel distingându-se trei nivele ale
activităţii fiziologice implicate în nocicepţie.

1.3.1 ETAPA PERIFERICA

Scenariul după care se desfăşoară un eveniment nociceptiv în periferie, include trei etape
esenţiale:
1. Acţiunea unui stimul, însoţit sau nu de o leziune tisulară, a cărui intensitate depăşeşte un
prag limită, pentru declanşarea evenimentelor ulterioare
2. Eliberarea de substanţe algogene şi hiperalgeziante din ţesuturi
3. Activarea nociceptorilor şi propagarea semnalului dureros
Stimulii noxici care acţionează în periferie pot fi de origini extrem de variate. Astfel, fie
că este vorba de stimulare mecanică (prin presiune, vibraţie, penetraţie), termică (hipo- şi
hipertermică), electrică, chimică (agenţi caustici, oxidanţi), sau chiar infecţioasă, efectele
vor fi aceleaşi în nocicepţia primară, dacă se depăşeşte un prag de sensibilitate. Acest prag,
depinde de stimulul folosit, are o mare variabilitate între indivizi şi se modifică în timp,
fiind din această cauză aproape imposibil de cuantificat. Pe lîngă activarea nociceptorilor
de către mediatorii şi autacoizii eliberaţi, un rol important dar încă incomplet clarificat se
atribuie şi stimulării directe a nociceptorilor în absenţa leziunilor tisulare , fenomen
responsabil, în parte, de apariţia sindroamelor de hiperreactivitate la stimuli nedureroşi
(alodinie).
Din punct de vedere al originii mediatorilor algogeni şi algomodulatori distingem mai
multe surse posibile:
1. Factori eliberaţi prin leziuni tisulare (eliberaţi din toate tipurile de celule, dar în cantităţi
mai mari din fibroblaste şi keratinocite): acid lactic şi alţi acizi organici, ATP, ADP, ioni de
potasiu,
2. Factori eliberaţi din neuronii periferici: tahikinine ( substanţă P, neurokinine A,B),
CGRP, noradrenalină, eicosanoide
3. Factori eliberaţi din imunocite (mastocite, macrofage, limfocite, eozinofile): histamină,
serotonină, eicosanoide, NO, citokine (IL-1, IL-6, INFγ)
4. Factori vasculari (eliberaţi în urma leziunilor ce distrug izolarea vaselor faţă de ţesuturi):
kinine, seroronină, eicosanoide; ADP, PAF
Mulţi cercetători folosesc termeni de genul "supă periferică", "supă inflamatoare", pentru
a denumi acest sistem complex şi eterogen de mediatori implicaţi în procesele algice.
De mult timp se cunoaşte modificarea sensibilităţii dureroase în prezenţa unui proces
inflamator, modificarea fiind de regulă în sensul unei hiperalgezii. De altfel, punerea în
evidenţă a acţiunii periferice a opioidelor s-a bazat tocmai pe acest mecanism. Explicaţia
acestui fenomen rezidă în identificarea unui nou tip de nociceptor, numit "receptor tăcut",
a cărui modaliate de semnalizare suferă modificări sub acţiunea mediatorilor pro-
inflamatori. Termenul introdus de Schaible şi Schmit, defineşte un tip de receptori senzitivi
implicaţi în semnalizarea termică şi mecanică, dar care în prezenţa stimulilor inflamatori
suferă o "conversie" funcţională, devenind sensibili la o gamă largă de stimuli dureroşi. Se
presupune o implicare importantă a acestor receptori în apariţia şi întreţinerea
sindroamelor dureroase croice.
Un alt teritoriu explotar intens în ultimii ani, este cel al interacţiunilor dintre nociceptori
şi celule sistemului imunitar. Sub umbrela mai largă a unei discipline de frontiră, numită
neuroimunomodulare, s-au descoperit o serie de lucruri interesante despre schimbul de
informaţie dintre cele două mari sisteme de reglare ale organismului uman; sistemul neuro-
endocrin şi sistemul imunitar[2,6]

1.3.2 ETAPA DE TRANSMITERE

Semnalele receptate în periferie sunt trimise spre SNC prin intermediul fibrelor Aδ şi C,
care au corpul neuronal în ganglionii rădăcinei posterioare a nervului spinal. De aici
terminaţiile axonice ajung în cornul posterior medular unde fac sinapsă cu cel de-al doilea
neuron. Aceste zone de proiecţie ale protoneuronilor, în substanţa cenuşie medulară au
fost mult studiate, reuşindu-se delimitarea ariilor de repartiţie ale diferitelor sensibilităţi.
Astfel în lamele 2 şi 3 din cornul posterior (substanţa gelatinoasă Rolando), ajung fibre de
tip Aδ şi C; în timp ce lama 1 (Waldayer) primeşte în primul rând aferenţe de la fibrele Aδ.
Un rol mai complex în nocicepţie este atribuit stratului 5 neuronal, unde ajung semnale
nociceptive cât şi stimuli tactili, precum şi aferenţe viscerale, la acest nivel având loc o
etapă de integrare a semnalelor, responsabilă, probabil, de apariţia proiecţiei superficiale a
durerii viscerale.
Pe lângă conexiunea realizată cu deutoneuronul căii, la acest nivel fibrele senzitive mai
realizează sinapse cu diferite tipuri de neuroni intercalari, unii dintre aceştia realizând
arcuri reflexe responsabile de actele reflexe de apărare la stimuli dureroşi. Alte conexiuni
se realizează cu motoneuronii α, răspunzători de reflexele monosinaptice de reglare a
tonusului muscular şi cu neuronii vegetativi din coarnele laterale posterioare, care
realizează reflexele simpatice spinale (cardioacceleratoare, vasoconstrictorii, pilomotorii,
midriatic). La nivelul coarnelor posterioare medulare ajung şi aferenţe descendente, cu rol
modulator şi care vor fi prezentate pe larg într-un alt capitol.
Aceste structuri neuronale reprezintă substratul anatomic al "mecanismului modulator
de poartă", postulat încă din anii 60' de Wall şi Melzack. Astăzi, deşi acestă teorie a căzut
în desuetudine, liniile ei principale sunt considerate valabile şi au fost reluate într-un alt
cadru de modelele moderne ale transmisiei nociceptive. Această teorie susţine că toate
semnalele care ajung la nivel medular suferă o primă modulare , în funcţie de tipul
semnalelor şi de condiţiile fiziologice ele pot fi atenuate până la blocarea totală, sau ,din
contra, pot fi amplificate (fenomen denumit wind-up, presupus a fi implicat în patologia
dureroasă cronică).
Continuând analiza la nivel neurobiochimic vom vedea care sunt mediatorii implicaţi în
mecanismul de poartă şi modul lor de acţiune. Prezentarea acetora va fi una sumară, în
acest capitol, urmând a se reveni cu un capitol special dedicat mediatorilor implicaţi în
nocicepţie.
De la nivelul neuronilor senzitivi se eliberează mediatori peptidici: substanţă P,
neurokinine A şi B, CGRP (peptidul înrudit cu gena calcitoninei), dar şi aminoacizi
excitatori: glutamatul şi aspartatul, aceşti mediatori realizând propagarea postsinaptică a
semnalelor nociceptive. Un alt peptid localizat în fibrele senzitive, şi anume somatostatina
se consideră că ar fi un inhibitor al transmiterii nervoase spinale. La nivel postsinaptic
receptorii de tip AMPA pentru glutamat şi de tip NK
1
şi NK
2
pentru neurokinine şi
substanţă P determină propagarea stimulilor dureroşi, potenţialele de acţiune determinate
fiind de durată scurtă. Depolarizarea îndelungată a membranei postsinaptice duce la
activarea receptorilor NMDA ai glutamatului, cauzată de influxul de ioni de Ca
2+
, care
printr-un mecanism încă neclar, determină intensificarea transmiterii semnalelor
nociceptive. Se presupune că activarea receptorilor NMDA produce un agent care
difuzează retrograd şi stimuează exocitoza veziculelor de mediator. Acest model al
transmisiei nociceptive spinale , prin mediatori ce acţionează în paralel, autoîntreţinut şi în
momente diferite, explică dificultatea antagonizării farmacologice a durerii la acest nivel.
Pentru a contracara aceste sisteme robuste de semnalizare, logica informaţională a
organismului , impune existenţa unor sisteme cu acţiune contrară, la fel de eficiente,
necesare pentru a menţine homeostazia informaţională indispensabilă viului[7].
Astfel acţionează sistemul opioid de la nivelul neuronilor intercalari, care prin eliberarea
de enkefaline, endomorfină-2, şi în mai mică măsură de dinorfină A, determină activarea
receptorilor presinaptici de pe fibrele senzitive . Efectul la nivel celular este
hiperpolarizarea membranei presinaptice şi îngreunarea transmiterii potenţialelor de
acţiune. La sistemele inhibitoare se mai adaugă trei căi monoaminergice cu origine
corticală. Acestea sunt: calea dopaminergică (cu originea în diencefal), calea
serotoninergică (din nucleul rafeului), şi calea adrenergică (pornită din locus coeruleus).
Direct sau prin intermediul opioidelor, ele realizează o inhibiţie presinaptică a căilor
nociceptive. Un rol important se atribuie şi neuronilor GABAergici şi glicinergici, dar
explorarea farmacologică a acestor sisteme la nivel medular este mai dificilă.
Un număr mare de mediatori se consideră că ar fi implicaţi în mecanismul de poartă
medular,unii amplificând transiterea neuronală (colecistokinina,NGF), alţii având efecte
inhibitorii (galanina, neurotensina), deşi biologia celulară şi farmacologia nu şi-au spus
ultimul cuvânt în ceea ce priveşte aceşti mesageri biochimici[2,4].

1.3.3 ETAPA DE INTEGRARE

Deşi după cum am arătat anterior, formaţiunile nervoase superioare implicate în
procesarea informaţiei nociceptive sunt numeroase şi larg răspândite la toate etajele
encefalice: trunchi cerebral, diencefal, nuclei bazali şi cortex cerebral.
Deşi nu se poate vorbi de o localizare precisă a diferitelor etape de integrare a
sensibilităţii dureroase cu alte surse de informaţie ale organismului, se admite totuşi că în
anumite zone ale SNC au loc interconexiuni apropiate între fluxurile informaţionale, cu
posibilităţi de modulare şi reglare reciprocă. Astfel se admite că substanţa reticulată a
bulbului este sediul modificărilor de orientare sub influenţa stimulilor dureroşi;
hipotalamusul integrează informaţia nociceptivă în semnalele transmise sistemului
vegetativ; creierul limbic asociază reacţii emoţionale şi mnezice experienţelor dureroase iar
neocortexul este locul privilegiat al generării recţiilor adaptative şi al conştientizării psihice
a durerii.
Direcţiile principale de cercetare în acest domeniu sunt două. Pe de-o parte efortul
neurobiochimiştilor se îndreaptă spre elucidarea răspândirii mediatorilor chimici în SNC şi
inventarierea interrelaţiilor dintre diferitele sisteme "-ergice", pe de-altă parte
neurobiofizicienii reuşesc, făcând uz de tehnici de FMRI, PET, SPECT, să arunce o privire
asupra intimităţii proceselor cerebrale.
Un astfel de experiment a urmărit efectele unor stimuli termici gradaţi asupra aspectului
imagiilor înregistrate prin PET. În mod surprinzător activarea CBF (fluxului sangvin
cerebral) are loc predominant bilateral, şi nu contralateral cum ar fi fost anticipat (pe baza
modelelor anatomice de transmitere a nocicepţiei, pe calea spino-talamică încrucişată),
chiar şi în cazul stimulilor aplicaţi unilateral. Activarea a fost bilaterală la nivelul
cerebelului (Cb), putamenului, talamusului (Thal), insulei, cortexului anterior cingulat
(ACC) şi aria somestezică secundară, contralateral în aria somestezică primară şi aria
motoare suplimentară; şi ipsilateral în aria ventrală premotoare. Regresia liniară a arătat că
intensitatea acestor procese activatoare este dependentă de intensitatea stimulului termic,
în timp ce în alte zone (ipsilateral în cortexul prefrontal) se observă procese activatoare
independente de intensitatea stimulului dureros, acestea fiind probabil legate de atenţie sau
de centrii sensibilităţii termice.

Figure 1
Dealtfel unele studii mai vechi arătaseră că la pacienţii emisferectomizaţi, sau la cei cu
emisferele disociate prin traumatisme, procesarea semnalelor dureroase ipsilaterale nu este
afectată, în schimb lobotomiile prefrontale, deşi nu modifică pragul conştientizării
nocicepţiei, afectează percepţia durerii cronice. O modificare interesantă constatată la
bolnavii cu dureri cronice neuropatice este atenuarea semnalului PET în zona talamusului
contralateral, probabil prin apariţia unei toleranţe faţă de semnalizarea continuă
nociceptivă[2,5,29].

1.4 PATOLOGIA DUREROASA

De la bun început trebuie arătat că nocicepţia în sine nu este un fenomen patologic. Din
contra, este o componentă fiziologică indispensabilă menţinerii integrităţii structurale a
organismului, iar transformarea ei într-un eveniment patologic are loc doar în urma
interacţiunii cu psihicul uman. Durerea are deci un caracter dual, iar trecerea de la
fiziologic la patologic va depinde de două necunoscute. Când un prag dureros, imposibil
de cuantificat în mod obiectiv, va fi depăşit , durerea va deveni din informaţie, suferinţă
fiind asociată de cele mai multe ori unui sindrom care are ca simptome caracteristice:
modificări vegetative (circulatorii, respiratorii), tulburări de metabolism, dereglări
endocrine, hiporeactivitate imună, hipokinezie, depresie, tulburări cognitive. Acest
sindrom asociat este cea mai bună dovadă a participării active a psihicului la apariţia
durerii, deoarece informaţia dureroasă este incapabilă de a acţiona prin sine însuşi pentru a
produce astfel de modificări organice. Agentul activ este forul decizional inconştient
("sinele" freudian) care interpretează in acest sens informaţia primită, interpretare pe care
o reflectă înapoi în lumea obiectivă, tocmai sub înfăţişarea acestui sindrom.
Tot o altă delimitare a durerii de nocicepţie este adusă de sindroamele algice lipsite de
hipernocicepţie. Deşi acestea nu ar reprezenta decît 30 % din cazurile dureroase întâlnite
în clinică, conform unei statistici franţuzeşti, au totuşi importanţa lor şi vor fi detaliate în
cele ce urmează.
Un prim grup este cel al durerilor neurologice. Ele apar ca urmare a leziunilor sistemului
nervos la diferite etaje ale sale, care sunt conştientizate dureros chiar în absenţa oricărui
stimul nociceptiv (s-a menţionat anterior lipsa nociceptorilor în SNC). Se disting dureri
neurologice periferice apărute ca urmare a distrugerii aferenţelor senzitive (dezaferentare),
sau prin blocarea lor temporară (compresii radiculare datorate herniei de disc, sciatică),
dureri neurologice apărute ca urmare a leziunilor medulare( tract spino-talamic), bulbare,
talamice, corticale. Tabloul lor clinic este diferit de cel al durerilor hipernociceptive.
Durerile pot să apară după mult timp de la producerea leziunii, afectează zone largi (dureri
tronculare, radiculare, plexurale, hemicorporale), subiectiv asociază un fond dureros
permanent, cu dureri paroxistice ocazionale, care apar mai ales nocturn şi sunt atenuate de
stimulare mecanică (frecare), sunt însoţite adesea de o hipoestezie mono- sau polimodală
localizată, dar şi de hiperpatie şi alodinie (receptarea dureroasă a unor stimuli consideraţi
anterior nenociceptivi) în zona suferindă. Tratamentul este complex şi de regulă nu face
apel la analgezice obişnuite, fie ele opioide sau analgezice-antipiretice. Se folosesc:
antiepileptice (carbamazepina, fenitoina, valproat, clonazepam), anestezice locale aplicate
topic sau în infiltraţii, revulsive (capsaicină, nicotinaţi), antidepresive triciclice
(amitriptilină, clomipramină), anxiolitice, miorelaxante, stimulare electrică (transcutanată,
centrală), crioterapie, intervenţii chirurgicale, asistenţă psihologică.
Un tip particular de durere neurologică, este grupul de sindroame CRPS (Complex
regional pain sindrom); care reuneşte afecţiunile cunoscute în trecut sub numele de
algodistrofii, cauzalgii, dureri întreţinute de simpatic. Etiologia lor este traumatică sau
iatrogenă (algodistrofii cauzate de barbiturice, antitiroidiene, HIN). Se manifestă prin
dureri de tip neurologic însoţite de fenomene vegetative: edeme, tulburări sudorifice, de
temperatură, trofice. Cauza este reprezentată de interacţiunea puternică şi nefiziologică
dintre nervii senzitivi şi nervii simpatici periferici, astfel se produc fenomene de
hiperstimulare reciprocă patologică. De obicei se intervine prin suprimarea locală a
simpaticului, fie farmacologic (β blocante, α2 stimulante), fie chirurgical, infiltraţii cu
anestezice, calcitonină, analgezice, fizioterapie.
Un alt grup de dureri lipsite de componente hipernociceptive, este reprezentat de
durerile psihogene. Acestea se caracterizează prin coborârea pragului nociceptiv sub
influenţa unor dereglări de tonus psihic. Astfel de afecţiuni sunt cefaleele, fibromialgiile,
dismenoreele, glosodinia. Tratamentul asociază analgezice, miorelaxante, psihotropice, dar
şi acupunctură, fizioterapie, asistenţă psihologică.
Ar mai trebui amintite, deşi legătura lor cu medicina este mai puţin evidentă, durerile
psihice, născute şi uneori trăite doar la nivele psihologic, pe care fiecare om ajunge să le
cunoască la un moment dat în viaţă[5,7,22].

2 MEDIATORI IMPLICATI IN TRANSMITEREA
STIMULILOR DUREROSI

În acest capitol vom pune accent pe o prezentare mai detaliată a sistemelor de mesageri
biochimici şi relaţia lor cu sensibilitatea dureroasă.

2.1 OXIDUL NITRIC

Deşi îl vom prezenta primul, acest mediator se numără printre ultimele achiziţii din vasta
panoplie a semnalelor chimice care asigură homeostazia organismului uman. Fiind un gaz,
la temperatura obişnuită a corpului uman şi mai ales datorită marii lui instabilităţi chimice
(timpul de înjumătăţire de ordinul secundelor) el a scăpat multă vreme atenţiei
cercetătorilor, deşi încă din anii '70 se bănuia ceva, studiile farmacologice punând în
evidenţă un misterios agent, capabil să producă în experimente pe organ izolat relaxarea
arteriolelor precontractate şi care dispărea în mod inexplicabil la îndepărtarea endoteliului
pe cale mecanică sau prin administrarea de saponine. Astfel ipoteticul mesager, recunoscut
de unii sub denumirea de EDRF (Endotelial derived relaxing factor), contestat de alţii şi
asimilat unui epifenomen, şi-a făcut modestul debut în peisajul ştiinţei. Lucrurile nu au
evoluat din acest impas până la începutul anilor 90' când pornind din direcţii complet
diferite Furchgott, Murat şi Ignarro au reuşit să demonstreze că mica moleculă a unui gaz,
lipsită de stereospecificitate şi structură complexă poate acţiona ca mesager la nivelul
organismelor vii. Pe merit, această descoperire epocală a fost recompensată cu premiul
Nobel în anul 1998.
Acumularea de cunoştinţe care a urmat a fost extrem de rapidă. Astfel în prezent se
cunoaşte răspândirea ubiquitară a acestui mesager în vasele sanguine, ţesut nervos,
imunocite, aparatul reproductiv. Sinteza oxidului nitric porneşte de la arginină care este
convertită sub acţiunea unei enzime citoplasmatice specifice (nitric oxid sintetaza, NOS) în
citrulină şi NO, această enzimă este dependentă de cofactori: NADPH, flavin nucleotide şi
tetrahidrobiopterină. Se cunosc trei izoforme ale enzimei: nNOS(neuronală) este localizată
în principal în SNC, iar activarea ei este dependetă de legarea de complexe Ca
2+
-
calmodulină

; iNOS(indusă) descoperită în imunocite (macrofage), hepatocite, celule
gliare, nu este în mod normal prezentă în celule, fiind necesară promovarea transcripţiei
ARN-ului ei mesager printr-un mesaj extracelular; este capabilă să se fixeze de
calmodulină chiar la concentraţiile bazale de calciu din celulă, sintetizând cantităţi masive
de NO; eNOS(endotelială) localizată în endoteliile vasculare şi în SNC, este dependetă
de calmodulină-calciu, fiind activată de agenţi care măresc concentraţia Ca
2+
intracelular
(acetilcolină, histamină,kinine, prostaglandine)
Odată sintetizat oxidul nitric nu este depozitat în citoplasmă, fiind eliberat pe loc.
Datorită liposolubilităţii sale mari el trece uşor prin membranele citoplasmatice ajungând în
celulele vecine unde determină activarea unei guanilat ciclaze specifice (prin acţiune
directă sau sub formă de S-nitrozoderivaţi), mărind concentraţia GMPc, ceea ce determină
activarea protein-kinazelor GMPc-dependente urmată de fosforilarea unor substrate
specifice fiecărui tip de celulă, Acţiunea lui este una de tip paracrin, acţionând doar pe
celulele din imediata vecinătate, deoarece este inactivat de agenţii oxidanţi care îl
transformă în ioni nitrit şi nitrat.
Rolul său în organism este complex, departe de a fi elucidat încă. Astfel la nivel vascular
determină relaxarea intensă dar de scurtă durată a arteriolelor, efect exploatat, de altfel în
terapie. Sintetizat de către macrofage, în cazul stimulării lor, acţionează atât ca mediator
cât şi ca substanţă citotoxică, prin blocarea centrilor fier-sulf necesari respiraţiei celulare a
bacteriilor fagocitate, deasemenea este considerat ca fiind un factor proinflamator. În SNC
determină activarea conducerii nervoase, cele mai proeminent exemplu în acest sens fiind
descris la nivelul hipocampusului unde , eliberat sub acţiunea glutamatului , realizează un
circuit invers, de autoîntreţinere a transmisiei nervoase, fenomen denumit LTP (long term
potentiation) şi care favorizează comportamentul de învăţare.
În ceea ce priveşte implicarea în procesele dureroase, pe lîngă activitatea lui
proinflamatorie care contribuie indirect la potenţarea sensibilităţii algice, acţionează la
nivel medular, tot în tandem cu glutamatul, pentru a modula în sens pozitiv mecanismul de
poartă descris anterior. Implicarea lui la nivele superioare ale SNC este mai puţin clară, dar
foarte probabilă deoarece, derivaţii de nitro-indazol sintetizaţi de curând şi care s-au
dovedit a fi inhibitori specifici ai nNOS, au un efect analgezic indiscutabil în modele pe
animale[2,23].
N
N
O
2
N
N
N
NO
2
Br
H H
6-nitroindazol 3-bromo-7-nitroindazol

Un alt inhibitor de NOS, de data aceasta unul nespecific, administrat intravenos s-a
dovedit a fi eficace în cefaleea de hipertensiune.


NH
2
O
N
H
NH
N
H
C H
3
OMe
L-NMMA
(L-N-monometil-arginina)

În mod paradoxal şi compuşii eliberatori de NO s-au dovedit a fi analgezice bune.
Studiile preclinice efectuate asupra unor derivaţi micşti, avînd o moleculă de AINS şi
grupări eliberatoare de monoxid de azot, au arătat un profil analgezic şi antiinflamator
excelent, deasemenea activitatea antiagregantă plachetară este intensificată, dar, ceea ce
este mai important, efectele ulcerigene au fost mult diminuate. Pe modele de ulcer
provocat prin administrare de etanol sau acid clorhidric aceste molecule au avut, în mod
surprinzător, un rol protectiv.Aceasta se explică prin acţiunea de tip prostaglandinic a
oxidul nitric la nivelul mucoasei gastrice, el stimulând producţia mucusului şi favorizând
microcirculaţia[52].

O O
C
4
H
8
-ONO
2
O O
CH
3
O O CH
2
-ONO
2
O O
CH
3
NCX4215
NCX4016


2.2 PURINELE

Sistemul purinergic cuprinde două tipuri de mediatori: nucleozidele (în special
adenozina), care acţionează pe receptori cupaţi cu proteinele G, de tip A
1
, A
2a
, A
2b
, A
3
; şi
nucleotidele (ADP şi ATP), care au două tipuri de receptori: P2X ionotropici ( 7 subtipuri
până în prezent) şi P2Y cuplaţi cu proteine G (5 subtipuri). O clasificare mai veche
distingea doar 6 tipuri de receptori activaţi de nucleotide.
Prezintă o multitudine de funcţii în organism: reglarea tensiunii arteriale şi a frecvenţei
cardiace, acţiuni pe muşchii netezi din diferite teritorii, stimularea secreţiilor, influenţarea
metabolismului lipidic, inducerea agregării plachetare, acţiune sedativă şi
anxiolitică,imunomodulare, dar până de curând nu fuseseră implicaţi în nocicepţie.
Experimente pe animal au arătat că administrarea sistemică de adenozină induce efecte
antinociceptive, antiinflamatoare şi imunostimulatoare. Trebuie să reţinem că în acest caz
pe lângă interacţiunile agonist- receptor un rol important joacă şi implicarea adenozinei în
multiple procese metabolice. Există chiar unele studii care folosind alţi compuşi, în alte
situaţii clinice şi în alte doze au reuşit să pună în evidenţă efecte pronociceptive. Chiar
dacă deja s-au realizat studii controlate , în care s-a administrat intratecal adenozină pentru
atenuarea durerilor postoperatorii şi neuropatice, multiplele efecte secundare pune sub
semnul întrebării posibilitatea utilizării adenozinei, pe scară largă, în algeziologie. În
schimb se încearcă obţinerea de agonişti specifici pentru receptorul A
1
, antagonişti ai
receptorului A
2a
şi inhibitori ai nucleozid kinazei (enzima responsabilă de inactivarea
adenozinei) cu profil farmacocinetic corespunzător, care par să aibă un bun potenţial
analgezic[1,23].
Pe de altă parte sa reuşit de curând clonarea receptorului purinergic P2X, care sa
dovedit a fi asociat în mod specific cu ganglionii senzitivi spinali, fiind probabil stimulat de
ATP-ul prezent în "supa periferică". Cunoscând structura receptorului se vor putea obţine
în viitor antagonişti specifici, având probabil efect analgezic[54].

2.3 COLINA

Esterii colinei (în special cel acetic) sunt mediatorii chimici cei mai bine caracterizaţi,
răspunzători de o multitudine de efecte bine cunoscute la nivelulul organelor vieţii
vegetative, muşchilor striaţi şi a sistemului nervos central. Acţiunile lor se explică prin
legarea specifică de două clase de situsuri receptoare: receptori de tip muscarinic M
(cinci subtipuri) localizaţi în miocard, muşchi netezi, endotelii vasculare, ţesut glandular,
neuroni periferici, ganglionari şi cerebrali; receptorii de tip nicotinic N (două subtipuri
funcţionale, dar o multitudine de secvenţe proteice diferite) prezenţi în muşchii striaţi,
glomusul carotidian, medulosuprarenală şi în SNC,
Mecanismele prin care sistemul colinergic intervine în nocicepţie nu au fost încă
precizate, dar se pare că implică receptorii nicotinici din cortex şi ganglionii spinali[1,3].
Astfel din pielea batracianului sud-american, Epipedobates tricolor, a fost izolat un
derivat piridinic, epibatidina, care acţionează ca agonist pe receptorii N şi produce o
analgezie intensă, asemănătore celei opioide fiind lipsit, însă de potenţialul de dependenţă
al acestora. Luând ca model această moleculă s-a sintetizat un derivat azetidinic (ABT-
594), cu profil farmacologic asemănător, dar care este de 100 de ori mai potent decât
morfina. Firma Abott a început deja experimentele clinice cu acest compus. Un alt
agonist nicotinic central,cu denumirea codificată RJR-2403 şi cu o structură asemănătore
nicotinei, având însă inelul pirolidinic deschis, prezintă efecte antinociceptive în
experimente pe animale[48].
O altă clasă de compuşi interesanţi pentru algeziologie a fost sintetizată de către firma
Fidia SpA . Este vorba de un grup de esteri de tropil, pentru care s-au descris acţiuni
antinociceptive şi nootrope, care au fost explicate prin modularea presinaptică a eliberării
acetilcolinei în creier[10].
N
H
N Cl
N
N
H
CH
3
N
O
CH
3
O
O
Cl
N
O
N
H
Cl
epidbatidina
RJR-2403 (metanicotina)
SM-21
ABT-594


2.4 ADRENALINA SI NORADRENALINA

Sistemul adrenergic s-a bucurat întotdeauna de atenţie maximă din partea
cercetătorilor, fiind unul dintre primele sisteme de mesageri a cărui funcţionare a fost
înţeleasă, reprezentând un adevărat laborator în care s-au construit şi cizelat metodele şi
practicile farmacologiei generale.
Importanţa sistemului adrenergic în sensibilitatea dureroasă este mai redusă, în
comparaţie cu multiplele funcţii pe care acesta le îndeplineşte în organism. Fiind un
sistem implicat în modularea coportamentul în situaţii de stres el este influenţat puternic
de stările dureroase, iar la rândul lui modulează pozitiv nocicepţia, acest mecanism fiind
implicat în etiologia CRPS, sindrom pe care l-am prezentat într-un capitol anterior. S-au
descris şi influenţe benefice ale noradrenalinei asupra percepţiei durerii: astfel
antidepresivele, în special cele triciclice, se pare că produc analgezie independent de
acţiunea lor asupra psihicului, iar clonidina, administrată per os, intravenos, sau chiar
epidural, cel mai adesea ca adjuvant al opioidelor, se foloseşte cu succes în durerile
postoperatorii sau neuropatice. Din cauza efectelor secundare vasculare utilizarea
clonidinei este limitată, încercându-se şi administrarea ei topică în algodistrofii[22].
Substratul anatomic al analgeziei adrenergice, este reprezentat de fibrele nervoase avînd
origine în locus coeruleus, care ajung până la nivel medular, unde modulează în sens
negativ mecanismul de poartă. Eficacitatea clonidinei ne indică implicarea receptorilor
α
2
în acest proces, fapt confirmat şi de utilizarea xylazinei ca analgezic în medicina
veterinară, acest compus fiind un agonist α
2
tipic. La şoarece s-a demonstrat că acest
receptor medular este de subtipul α
2A
, cercetările fiind orientate în prezent spre obţinerea
unui agonist specific, eficace la om[21].

N
H
N
Cl Cl
NH S
N
C H
3
CH
3
NH
clonidina
xylazina


2.5 DOPAMINA

O altă catecolamină importantă în organismul omenesc este dopamina. Sintetizată ca şi
adrenalina, pornind de la fenilalanină, este localizată în sistemul nervos central (nucleul
acumbens,caudat,putamen, hipocampus,hipotalamus, corpii striaţi, tuberculul olfactiv,
creierul limbic), iar în periferie la nivelul vaselor sanguine renale. Iniţial se cunoşteau
două tipuri de receptori dopaminergici, dar în urma progreselor înregistrate de biologia
moleculară, s-a reuşit clonarea a 5 secvenţe diferite ce codifică receptori pentru
dopamină. Pe baza criteriilor funcţionale şi a tradiţiei se disting două grupe de receptori:
de tip "D
1
-like" ( secvenţele D
1
,D
5
, cuplate pozitiv cu adenilat ciclaza) şi de tip "D
2
-like"
(secvenţele D
2
,D
3
,D
4
, cuplate negativ cu adenilat ciclaza)[1,3].
Dintre funcţiile mai importante ale dopaminei enumerăm: reglarea tonusului muscular
striat, pe căi extrapiramidale (dereglarea acestui mecanism fiind responsabilă de apariţia
unor boli cum ar fi sindromul de la Tourette, coreea Huntigton, boala Parkinson),
stimulare psihomotorie (exacerbarea ei apare ca un simptom al schizofreniei, iar
deprimarea este caracteristică depresiei), influenţează secreţia unor hormoni (scade
secreţia de prolactină şi creşte secreţia de hormon somatotrop), are un efect stimulator
asupra centrului chemoreceptor al vomei din bulb, periferic reglează tonusul vaselor
sanguine renale şi a muşchilor netezi gastrici. I-se atribuie şi un rol în nocicepţie,
considerându-se că are un efect inhibitor asupra mecanismului de poartă medular.
Acţiunea ei se exercită prin intermediul unui fascicul dopaminergic care coboară de la
nivelul diencefalului până în coarnele posterioare medulare, unde favorizează mecanisme
opioide locale. Receptorii responsabili de aceste efecte sunt de tip D
2
, activarea lor
directă folosind un agonist specific (RU 24926), mimând efectele stimulării centrale a
sistemului dopaminergic. Nu se cunosc studii care să urmărească obţinerea de agenţi
dopaminergici cu efect analgezic[21].

2.6 SEROTONINA( 5-HIDROXI TRIPTAMINA)

Studiul acestui mediator a luat un avânt deosebit în ultimii ani, acest fapt fiind motivat
de multiplele utilizări clinice pe care le-ar putea avea manipularea specifică a transmisiei
serotoninergice. Asistăm la o adevărată explozie informaţională în acest domeniu, mereu
se descoperă noi agonişti şi antagonişti specifici, se caracterizează noi receptori. Astfel
nomenclatura general acceptată admite următoarele tipuri de situsuri receptoare: 5-HT
1

(subtipurile A,B,D,E,F), 5-HT
2
(subtipurile A,B,C), 5-HT
3
, 5-HT
4
, 5-HT
5
(subtipurile
A,B), 5-HT
6
, 5-HT
7
[1].
Efectele interacţiunii serotoninei cu aceşti receptori sunt variate : influenţarea afectului
(la nivelul creierului limbic), reglarea somnului (neuronii din trunchiul cerebral),
controlul secreţiei factorilor eliberatori ai hormonilor (în special gonadorelina şi
somatostatina), termoreglare (în hipotalamus), modularea tonusului vascular prin
influenţarea simpaticului, stimularea centrului vomei din bulb, influenţarea apetitului.
Periferic acţiunile serotoninei sunt de tip autacoid: stimularea peristaltismului intestinal,
vasoconstricţie, agregare plachetară. Intervine în patologia unor boli, de exemplu în
schizofrenie, anxietate, depresie, anorexie, sindromul carcinoid, migrenă, unele forme de
hipertensiune.
S-a arătat că există o cale nervoasă serotoninergică, modulată pozitiv de opioide, ce
porneşte de la nucleul rafeului median şi ajunge până în coarnele medulare posterioare ,
unde blochează transmisia semnalelor nociceptive. Identitatea farmacologică a
receptorului de la acest nivel nu este cunoscută. Alt fapt ce pledează pentru utilitatea
stimulării receptorilor serotoninei în analgezie este efectul favorabil al antidepresivelor în
durerile neropatice (diabetice, post-zosteriene), cefalee, fibromialgii. Pentru această
indicaţie s-au utilizat mai ales inhibitore neselective ale recaptării aminelor: imipramină,
clomipramină, amitriptilină, desipramină , pentru care s-au mai descris şi alte efecte:
blocarea receptorilor NMDA ai glutamatului, interacţiuni cu opioidele endogene.
Utilitatea stimulării sistemelor serotoninergice în aceste afecţiuni, a fost demontrată de
studiile controlate cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), cum sunt
paroxetina, sertralina şi citalopramul, care au arătat o eficacitate bună, fără a fi însă
grevate de efectele secundare caracteristice antidepresivelor triciclice[23].

N H
Cl
Cl
CH
3
N
H
F
O
O
O
sertralina paroxetina


O afecţiune cu o componentă serotoninică importantă este migrena. În ultimii ani s-au
făcut progrese importante în înţelegerea mecanismului patologic al acestei boli deşi
etiologia ei rămâne încă o enigmă. Se presupune că boala ar fi legată de o defecţiune
genetică a unor canale ionice ( o canalopatie), a căror deficienţă nu este manifestă în
condiţii obişnuite, dar care devine evidentă datorită unor factori declanşatori neprecizaţi
(situaţii de stres?, stări metabolice alterate?). Faza vasculară a migrenei, care este cea
mai bine înţeleasă şi spre care se îndreaptă majoritatea eforturilor terapeutice, este
iniţiată de scăderea marcată a presiunii în arterele extracraniene, datorită distensiei
pereţilor vasculari, urmată de activarea neuronilor perivasculari, însoţită de eliberarea de
factori proinflamatori şi vasodilatatori suplimentari (cum ar fi: monoxidul de azot, VIP,
CGRP, 5-HT, NK A). Propagarea stimulării nervoase până la neuronii din ganglionul
trigemenului determină simptomele caracteristice de cefalee. Descoperirea, la începutul
anilor '90 de către Humphrey a sumatriptanului, a reprezentat un mare pas înainte în
terapia migrenei. Acesta este un agonist al receptorilor 5-HT
1B/D
, a cărui efect favorabil
în migrenă se explică prin acţiunea vasoconstrictoare exercitată pe arterele craniene,
blocarea eliberării mediatorilor inflamatori şi inhibarea extravazării plasmei. Ulterior s-au
sintetizat numeroşi derivaţi, unii din aceşti triptani fiind agonişti specifici pe subtipurile
de receptori 5-HT
1
, iar alţii, mai liposolubili, fiind capabili să inhibe direct transmiterea
nervosă la nivelul ganglionului trigemenului, atenuând cefaleea[11,50].

N
H
S
N
H
C H
3
N CH
3
C H
3
O
O
N
CH
3
N
H
S
N H
2
O
O
N
H
N CH
3
C H
3
NH O
O
N
H
N CH
3
C H
3
N
N
N
sumatriptan(Glaxo Wellcome)
naratriptan(Glaxo Wellcome)
zolmitriptan(Zeneca)
rizatriptan(Merk Sharp & Dohme)


2.7 AMINOACIZII EXCITATORI (EAA)

Reprezintă o altă clasă de mediatori în înţelegerea cărora s-au făcut mari progrese. Din
acest grup fac parte L-glutamatul şi L-aspartatul dar şi aminoacizi mai rari, cu ar fi
acidul cisteinic, acidul cistein sulfinic, acidul homocisteinic. După cum se observă în
toate cazurile este vorba de aminoacizi cu caracter acid. Neuroni care folosesc EAA ca
mediatori se găsesc în cortexul cerebral, girusul dentat, striat, hipocampus, nucleul
caudat, nucleul gracillis, cerebel, tractul olfactiv, talamus, sistemul reticulat activator
ascendent (SRAA), motoneuronii din măduvă, retină şi în periferie.
Sursele de glutamat ale neuronului sunt: ciclul Krebbs, unul din componenţii acestuia
fiind acidul α-cetoglutaric care prin transaminare trece în glutamat; hidroliza proteinelor
şi recaptarea. Metabolizarea lui se face prin: transminare, decarboxilare (proces catalizat
de enzima acid glutamic decarboxilază, în urma căruia rezultă GABA) şi amidare cu
formare de glutamină.
Există două mari grupuri de receptori: metabotropici (cuplaţi cu proteinele G) şi
ionotropici (cuplaţi cu canale ionice). Receptorii ionotropici se diferenţiază prin afinitatea
lor diferită faţă de aminoacizi excitatori exogeni. Avem astfel receptori NMDA (activaţi
de N-metil-D-aspartat), kainici ( agonist specific, acidul kainic), AMPA (numiţi în trecut
şi quisqualici, activaţi de acidul αamino-3-hidroxi-5-metil-izoxazolil-4-propionic).
Receptorii metabotropici (mGlu) sunt în număr de opt tipuri împărţite în 3 grupuri în
funcţie de mecanismul lor de transducţie:Grupul 1 (mGlu
1
, mGlu
2
) activează PLC,
mărind concentraţia calciului în celulă, Grupul 2 (mGlu
2
, mGlu
3
) inhibă AC, la fel
Grupul 3 (mGlu
4,6,7,8
). De curând s-a pus în evidenţă un grup de receptori activatori ai
PLD (fosfolipaza D), fără a fi încă cunoscută structura lor moleculară[1,3].
Cei mai interesanţi şi cu perspectivele cele mai mari de a fi utilizaţi în practică sunt
receptorii NMDA. Canalul ionic pe care-l modulează, este format din mai multe
subunităţi proteice, prezentând o varietate de situsuri receptoare, care se influenţează
reciproc, din acest punct de vedere receptorul NMDA fiind unul dintre cele mai
complexe sisteme farmacodinamice studiate până în prezent. Se admite existenţa unui
situs pentru EAA, pentru care agonistul specific este NMDA; un situs pentru aminoacizii
inhibitori, în special pentru glicină (cunoscute de mult timp sub numele de "situsuri
pentru glicină insensibile la stricnină") care la acest nivel potenţează efectul excitator,
situsul poliaminic modulat de spermină şi spermidină, care în concentraţii mici
favorizează deschiderea canalului, iar la concentraţii mari o inhibă; un loc de legare în
interiorul canalului, pentru care nu se cunoaşte ligandul endogen fiind accesibil doar
pentru compuşi sintetici cum sunt fenciclidina, ketamina, memantina; alte situsuri
modulatoare încă incomplet precizate sunt modulate de liganzi cationici cu greutate
moleculară mică: Zn
2+
, H
+
,Mg
2+
.
Dintre aceşti liganzi un rol special se atribuie magneziului care, în mod normal
blochează canalul ionic, împiedicând efecţia. Receptorii NMDA devin activi doar în
condiţiile unei depolarizări prelungite a membranei celulare, însoţite de un influx masiv
de ioni de calciu, modificări ce permit expulzarea ionului de magneziu, printr-un
mecanism neprecizat încă. Dealtfel hipomagnezemia s-a dovedit a fi asociată cu o
scădere a pragului convulsiv la epileptici, fapt explicat tocmai prin uşurinţa cu care se
activează receptorii NMDA, în acest caz.
Funcţiile mai importante ale acestor mediatori sunt: transmiterea impulsurilor
nervoase la nivelul etajelor superioare din SNC (de obicei generează potenţiale
excitatoare, dar în unele condiţii au fost raportate şi potenţiale inhibitoare), implicarea în
procesele de învăţare (prin fenomenul de LTP, descris anterior) şi memorizare, reglează
central sistemul cardiovascular, favorizează eliberarea de acetilcolină, noradrenalină,
dopamină în SNC, controlează reflexele respiratorii, în special tusea. A fost implicat în
patologia multor boli (coreea Huntigton, boala Alzheimer, epilepsie, atrofie olivo-ponto-
cerebelară, Parkinson, ischemie cerebrală, etilism), fiind considerat o excitotoxină, care
în cantităţi mari lezează procesele normale la nivel cerebral, prin fenomene de
hiperexcitaţie[1].
Implicarea glutamatului în percepţia durerii se face mai ales la nivel medular, unde
favorizează transmiterea informaţiei nociceptive, de la neuronii senzitivi pe căile spino-
talamice. Nu este de neglijat nici rolul lui la nivel central, atât în percepţia, cât şi în
inducerea durerii, fiind capabil de a promova distrugeri neuronale. Receptorul de la nivel
medular s-a dovedit a fi de tip NMDA, ceea ce poate constitui o explicaţie pentru
eficacitatea unor compuşi, cunoscuţi ca modulatori ai acestui receptor, în terapia unor
dureri de sorginte neurologică. Astfel de compuşi sunt ketamina (anestezic general
pentru care s-au descris şi acţiuni pe canalele de sodiu, dar care este şi un inhibitor
potent al situsului din canalul receptorului NMDA), dextrometorfanul (antitusiv
morfinanic, dar şi un antagonist slab al glutamatului) şi amantadina (un antiparkinsonian
cu mecanism complex asupra mediaţiei dopaminergice şi glutamatergice)[2,22].

NH
CH
3
O
Cl
N
MeO
NH
2
ketamina
dextrometorfan
amantadina


Tot un mecanism complex, implicând inhibarea unor canale de sodiu-dependente de
voltaj, modularea pozitivă a transmisiei GABAergice şi blocarea eliberării glutamatului,
se atribuie şi unor antiepileptice, care s-au dovedit active în atenuarea suferinţelor
neurologice, post-herpetice şi din neuropatia diabetică. Din acest grup fac parte molecule
mai vechi: carbamazepina, fenitoina, valproatul de sodiu, dar şi compuşi mai noi:
gabapentinul, lamotriginul (testat cu succes într-un studiu controlat recent), pregabalinul
şi topiramatul[23,53].

N H
2
OH
O
N
N
N
NH
2
NH
2
Cl Cl
gabapentin
lamotrigin


Având în vedere eficacitatea acestor compuşi neselectivi, s-a pus problema testării unui
antagonist specific. Experimentele efectuate cu dizocilpină (MK-801), unul din cei mai
activi blocanţi ai canalului ionic NMDA, au fost însă nesatisfăcătoare. Aceasta s-ar putea
explica prin toxicitatea intrinsecă demonstrată la această moleculă şi prin dificultatea de a
modula cu succes un ansamblu receptorial atât de complex, cum este receptorul NMDA.
Totuşi părerea generală este că antagonizarea glutamatului va fi de un real folos în
terapeutică, inclusiv în algeziologie. Deasemenea, nu trebuie uitată utilitatea potenţială a
celorlalţi receptori ai glutamatului, de curând experimentele realizate cu antagonişti ai
receptorilor AMPA/kainat şi anume cu 4-metil-glutamat şi LY- 293558, au arătat o
capacitate modestă, dar incontestabilă de a reduce hiperalgezia indusă cu
capsaicină[22,10].

N H
C H
3
dizocilpina(MK-801)




2.8 AMINOACIZII INHIBITORI

Din acest grup fac parte: acidul γ-amino butiric(GABA), glicina, la care se adaugă şi
alţi compuşi de o mai mică însemnătate ca: alanina, β-alanina, taurina, hipotaurina,
serina. Un compus asemănător dar care foloseşte alte situsuri receptoare este acidul γ-
hidroxi butiric(GHB), considerat drept inductor endogen al somnului, neuroleptic natural
(inhibă eliberarea dopaminei) şi folosit, mai demult, în anestezie.

Acidul γ-amino butiric
Este cel mai important neurotransmiţător inhibitor, având un rol extrem de important
în menţinerea echilibrului cu sistemele de mediatori excitatori. Biosinteza lui se
realizează prin decarboxilarea glutamatului, proces catalizat de glutamat decarboxilază.
Este depozitat în vezicule de unde este eliberat prin exocitoză, iar după terminarea
acţiunii la nivelul receptorilor este recaptat prin intermediul unor transportori specifici,
fiind refolosit sau inactivat prin transaminare când se formează semialdehida acidului
succinic[3].
Se disting mai multe tipuri de situsuri receptoare pentru acest mediator: receptorii
GABA
A
sunt cei mai importanţi din punct de vedere funcţional şi sunt cuplaţi cu un canal
pentru ionii de clorură; receptorii GABA
B
au o structură complet diferită, sunt peptide
cu 7 pasaje transmembranare cuplate cu preteine G; farmacologic s-au pus în evidenţă şi
situsuri GABA
C
care nu au fost incă izolate. Răspândirea receptorilor este următoarea:
GABA
A
pe căile striatonigrale, nigrotalamice, nigrotectale, unele zone din cerebel, iar la
periferie în celulele amacrine şi orizontale retiniene, plexul mienteric, celulele β-
pancreatice; situsurile GABA
B
se găsesc în cortexul cerebral, corpii geniculaţi laterali,
coliculii superiori, cerebel, lamele medulare 1,2 şi 3[1].
La nivel molecular receptorul GABA
A
prezintă o structură complexă alcătuită din patru
subunităţi peptidice: 2 de tip α şi 2 de tip β fiecare cu 4 pasaje transmembranare. Ele
delimitează canalul central pentru Cl
-
şi prezintă numeroase locuri de legare pentru o
gamă largă de liganzi:



Situsuri de legare la nivelul complexului GABA
A

Situsul Acţiune Ligand endogen Agonişti Antagonişti
GABA deschide canalul
ionic
GABA muscimol,
THIP,izoguvacin
bicucullina, SR-
95531
Benzodiazepinic modulator + -
pentru GABA
DBI
(endazepam)
+diazepam,
zolpidem, -β-
CCP , β-CCB
flumazenil,
sarmazenil
Barbituric modulator + -, _ +fenobarbital, bemegrid
deschide canalul etomidat,-CHEB
Ciclopirolonelor modulator + _ zopiclona,
suriclona
_
Picrotoxinei inhibitor
ireversibil
_ picrotoxinina,
pentetrazol
α-alchil-γ-
butirolactone
Avermectinelor modulator+ sau
direct
_ ivermectina _
Anestezicelor modulator +
nespecific
alcooli, aldehide propofol, etanol,
enfluran
_
Neurosteroidelor modulator + pregnanolona hidroxidiona _

Acţiunile GABA sunt realizate preponderent prin intermediul receptorilor GABA
A
,
curenţii de clorură generaţi de către aceşti receptori având un efect inhibitor asupra
membranei postsinaptice, prin hiperpolarizare. În unele cazuri, când conţinutul ionilor de
clorură din celulă este dezechilibrat faţă de cel extern deschiderea canalelor duce la
depolarizare. Împreună cu adenozina, GABA exercită efecte inhibitorii asupra eliberării
noradrenalinei, dopaminei, serotoninei, EAA şi acetilcolinei la nivel central, deasemenea
inhibă recaptarea adenozinei, potenţându-i astfel efectul. Ca şi în cazul aminoacizilor
excitatori nu există utilizări clinice ale acidului gama-amino butiric (ar presupune
administrarea directă intracerebrală), fiind folosiţi cu precădere modulatorii. Indicaţiile
terapeutice ale acestora sunt variate: hipnotice, anticonvulsivante, anxiolitice,
miorelaxante, tocolitice, unele fiind chiar antidepresive[1,3].
Importanţa acestor compuşi pentru analgezie este încă redusă, dar se consideră că în
viitor modularea GABA va avea un rol major. Rămân de clarificat încă, o serie de
aspecte privind implicarea GABA în fiziologia durerii, mai ales la nivel medular unde
interrelaţiile cu ceilalţi mediatori sunt încă o necunoscută. Nu trebuie uitată nici
componenta psihică pe care agoniştii GABA o pot influenţa în mod favorabil, diminuând
anxietatea şi exacerbarea componentei afectivă asociată percepţiei patologice a durerii.
Se cunosc şi acţiuni inverse, pronociceptive, mai ales la nivelul nucleului rafe magnus,
prin inhibarea neuronilor serotoninergici descendenţi. S-au raportat deja tentative
terapeutice de utilizare a benzodiazepinelor "agoniste", în durerile neurologie şi în
CRPS, rezultatele fiind încurajatoare , mai ales în ceea ce priveşte clonazepamul, cu o
eficacitate bună în afecţiunile neurologice şi puţine efecte secundare.
Situsurile GABA
B
sunt reprezentate de proteine în serpentină cuplate negativ cu
adenilat ciclaza (AC). Stimularea lor este legată de fenomene inhibitorii, care se exercită
probabil şi asupra transmisiei GABAergice. Citochimic, receptorii GABA
B
au fost
identificaţi la nivel presinaptic, dar nu există încă certitudinea că ar acţiona ca şi
autoreceptori. În schimb acţiunea inhibitoare exercitată la nivelul motoneuronilor α
medulari are şi aplicaţii clinice, fiind responsabilă de efectul miorelaxant şi antispastic al
baclofenului în stările patologice însoţite de un tonus muscular intens (paralizii spastice,
traumatisme medulare, medulopatii degenerative, artrită, lumbago). Experimentele
clinice au demonstrat utilitatea lui ca antalgic într-o serie de afecţiuni neurologice, iar în
mod surprinzător şi în suferinţe fără interesare medulară, cum este de exemplu nevralgia
de trigemen. Existenţa unor agonişti specifici de câteva sute de ori mai activi decât
baclofenul (EC
50
= 60 nM) pe receptorii GABA
B
, cum sunt acidul 3-amino propil
fosfonic (EC
50
= 1-5 nM) şi acidul 3-amino propil metil fosfonic (EC
50
= 0,3 nM), ne dă
speranţe că în viitorul apropiat acest tip de farmacofori va face parte din arsenalul
terapeutic uman[1,10].

N H
2
OH
O
Cl
P
CH
3
O
OH
N H
2
baclofen
acid 3-aminopropil-metil-fosfonic




Glicina
Cel de-al doilea aminoacid inhibitor din organism, acţionează şi el pe un receptor
cuplat cu un canal de clorură, inducând hiperpolarizarea membranelor neuronale. Aceşti
receptori sunt răspândiţi în măduvă (cea mai mare concentraţie), dar şi în substanţa
neagră, tegment, celulele Golgi cerebelare la care se adaugă şi celulele amacrine
retiniene. La nivel medular, receptorii glicinei populează celulele Renshaw din coarnele
anterioare, care primesc fibre retrograde de la motoneuronii cărora le modulează direct
excitabilitatea, realizând o buclă de feed-back. Intoxicaţiile cu stricnină, care acţionează
ca un antagonist glicinergic specific, prezintă un tablou de simptome caracteristice, din
care reţinem hipersensibilizarea la stimuli de orice fel (auditivi, vizuali, dureroşi). Astfel
se poate deduce importanţa glicinei ca mediator ce realizează o triere severă, dar
necesară, a stimulilor prezentaţi, spre conştientizare, sistemului nervos central.
Modularea receptorilor glicinei rămâne o problemă deschisă, structura simplă şi
implicit, nespecifică a agoniştilor pe acest receptor impietează orice tentativă de a
elabora liganzi cu o specificitate superioară, deasemenea existenţa celuilalt situs pentru
glicină, pe receptorii glutamatului, cu o acţiune opusă, în multe cazuri, face puţin
probabilă obţinerea efectelor dorite prin manipularea farmacologică directă. De curând
s-au adus dovezi privind existenţa unui receptor mixt GABA-glicinergic, care apare în
mod dinamic prin asocierea de subunităţi ale receptorilor individuali, receptor a cărui
mecanism de acţiune, localizare, profil farmacodinamic şi implicaţii fiziologice nu se
cunosc, încă[1].

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->