You are on page 1of 24

Curs Fiziologie

1 | P a g e

ROLUL SNGELUI N ECHILIBRUL FLUIDO- COAGULANT
Dr. MAGDA BURAGA
HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA - sunt dou sisteme ce funcioneaz mpreun ns n competiie antagonist. Cnd
dereglrile sunt de mare amplitudine pot apare :
Sndr.hemoragipare : echimoze, gingivoragii, memometroragii,
Sndr. tromboembolice : flebite, tromboflebite, accident vasculare cerebrale, miocardice,
Sndr. mixte : CID
- Extinderea trombozei este determinat de
echilibrul ntre coagulare, anticoagulare i
mecanismele fibrinolitice.

DEFINIIA HEMOSTAZEI
Hemostaza - proces biologic de
protecie mpotriva hemoragiilor.
Hemostaza fiziologic, spontan -
ansamblul mec implicate n oprirea unei
hemoragii consecutiv lezrii vaselor micii
i mijlocii.
Hemostaza intervenional -
medico-chirurgical, se adreseaz
hemoragiilor din vasele mari, artere i vene

Prezentarea schematic a unei plachete n seciune
transversal

PLACHETELE SANGUINE
Trombocitele - fragmente citoplasmatice anucleate
de megacariocite cu capacitatea unic de a adera la
pereii vaselor lezate i de a forma agregate celulare
cu rol n hemostaza primar dar i n celelalte faze.
Structur
A. membrana celular
B. sistemul tubular
C. sistemul dens tubular
D. granule
E. sistem canalicular de comunicare

A. - membr. bilipidic conine GP importante ce
funcioneaz ca receptori de suprafa.
1. GP Ib/Ia aderarea
2. GP IIb - IIIa agregarea
B. - microtubuli i microfilamente
MT : compui din i tubulin particip la
formarea citoscheletului i la contracia celulei
stimulate
MF conin actin intervin n modif formei Tactiv.
Din disc sfer cu multiple prelungirii ( pseudopode)
C. este asociat celui canalicular deshis cu rol de
reticul endoplasmatic
Sistemul leag selectiv cationi bivaleni i serveste ca
rezervor de Ca al T, este locul de sintez al COX i PG
D. - granulele situate n zona central cu rol
predominent secretor :
1. Dense (particule electrono-dense) conin concentraii
nalte de ADP, Ca, serotonin i alte nucleotide. Ele
iniiaz agregarea
2. , nmagazineaz o varietete de proteine secretate
de T activat : factorul 4 plachetar, tromboglobulina,
PDGF,
fibrinogen, factor V, FvW i variate GP necesare n
adeziune ca fibronectina si agregare ca
trombospondina
E. - acest sistem canalicular reprezint invaginri ale
membranei de suprafa ce seamn cu nite vacuole
ce suprafaa P.
Permite ptrunderea intracel a unor constituieni
plasmatici
i de a elibera factorii coninui de trombocitul activat
Curs Fiziologie
2 | P a g e

TROMBOPOIEZA
Are loc n mduva roie hematogen din celula stem
Prin transformare blastic se genereaz celule stem
megacariopoietice poliploide din care evolueaz n 4-
5 zile :
o megacarioblastul (1-5%), promegacariocit (22%),
megacariocitul granular (60-70%) i megacariocitul
trombocitar (3-17%) MT
o MT, eliberai n circul. emit numeroase prelungirii
citoplasmatice ( 2000-7000).
T din sg perif sunt anucleate, discoide cu 2-3m
Nr. variabil 160-450x109 / l sau 160000 450000
mm
Durata de via 9-12 zile (10).
o Pot fi consumate in H in primele 1-4 ore de viata
o Det duratei de viata se face cu Cr 51
REGLAREA TROMBOCITOPIEZEI
Exist un echilibru ntre producie i distrugere ce det. un nr. adecvat de P n sg. periferic. Mec de feedback.
Reglarea rapid
La individul N : 2/3 din P se afl n circulaia general iar 1/3la niv splenic de unde sunt mobilizate
o La subiecii cu splenectomie : 100% P n circul general
o La subiecii cu splenomegalie : aprox 90% P n splin
Ct exist n circulaie, mrimea i diametrul plachetelor datorit pierderii de membran cel. i granule ,
prin cicluri repetate de agregare reversibil n circulaie
praf plachetar - sugereaz un proces de autodistrucie n circulaie.
REGLAREA TARDIV dureaz 3-5 zile
Fc. stimulatorii TROMBOPOIETINA
o Produs de ficat, rinichi, m. neted, mduv osoas i chiar cel endoteliale i fibroblati ;
n circulaie se fixeaz pe rc specifici de la niv T circul dup care este imediat inactivat
o Cnd nr de T cant de TPO circulant
o Cnd nr de T are loc fixarea excesiv a TPO cu reducerea efectelor sale asupra trombocitopoiezei
o Ac TPO asupra cel stem necesit prezena de citokine : IL 1, IL6 iar IL11 poteneaz ef .TPO asupra cel
progenitoare.
Fc inhibitori ;
o TGF (fc de cretere transformant ), fc plachetar 4 - din granulele , interferon i IL2, TNF
ROLUL FUNCIONAL AL PLACHETELOR SANGUINE
1. Intervin n meninerea integritii endoteliului vascular argumente :
T aprovizioneaz endot cu metab ai ac arahidonic i furniz fc de cretere
fragilitatea vasc cnd nr acestora
Nr mai mic de T n sg venos dect n cel arterial dat reinerii ac la niv microcirculaiei
2. Funcie de transport - const n captarea i vehicularea unor constituieni plasmatici cu rol n aglutinare :
serotonin, catecolamine
3. Rol n inflamaie prin eliberarea de PG, CA, 5-HT, enz.
4. Funcie de aprare - sunt capabile s aglutineze i s fagociteze particule stine, complexe Ag-Ac, iar enz.
proteolitice din granule vor contribui la pc.infl.
Prinde microbi n cheagul de sg
Produi ai sist de C permeab vasc i acioneaz ca agenti chemotactici pt cel fagocitare
Alte elm ale sist de C sunt direct antimicrobiene :
o lizina produs de T n faza de C poate provoca liza bacteriilor gram pozitiv ac ca deterg cationic
o Bacteriile patogene secret coagulaza i streptokinaza
5. Rol n regl fibrinolizei.
La niv suprafeei T are loc interaciunea dintre plasminogen i activarea acestuia
n cursul secreiei plachetare se elib PAI1
6. Rol n hemostaz - funcie esenial, se realizaz prin existena factorilor plachetari (F) :
F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)
F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei
F3 = fosfolipid din membr. T, echivalent cu FIII (lecitin)
F4 = antiheparina neutraliz local act anticoagulanta a heparinei
o ef chemotactic pt neutrofile si monocite
Curs Fiziologie
3 | P a g e

F5 = serotonina ef vasoconstrictor
F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea P
F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului, participa la modif formei Ta, secretiei plach.
Prot contractil cu prop ATP-azice din familia actinelor, intra in structura scheletului,
F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin
F9 = fc. stabilizator al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin.
AT : II i III pt a controla coagularea, ADP, PG i Tx cu rol n agregarea P,
tromboglobulina - inhib PC I2 endotelial are semnif de marker de activ T
trombospondina agregrea reversibil n ireversibil. Calmodulin*, PG F1i 2*, PC F*
Intervine n toate etapele HEMOSTAZEI
Hemostaza primar dop hemostatic plachetar
Hemostaza sec
o adsorbia la niv atmosferei periplachetare a fc plasmatici activaii (XII, XI, VIII, V) i cu protejarea ac de fc cu
rol de inactivare
o Eliberarea de fc T coninui n compartimentul granular
o Prin fc T coninui particip la consolidarea cheagului i favorizeaz interaciunea T cu structurile
subendoteliale trombospondina
o Susine mecanismul intrinsec al coagulrii
Retracia cheagului f.7
Repararea lez vasculare TGF, PDGF (fc de crestere derivat din plachete)
o PDGF = (+) proliferarea f musc netede si a fibroblastilor din peretele vasc, favorizand vindecarea ranilor
HEMOSTAZA SPONTAN, fiziologic
Poate fii :
primar = imediat, apare n 2-3 min, mai puin eficace
definitiv = secundar, poate dura 4-8-9 minute
1. HEMOSTAZA PRIMAR - se desfoar cu participarea vaselor afectate i a plachetelor sanguine = timp vasculo-
plachetar
2. HEMOSTAZA DEFINITIV - are doi timpi :
timp plasmatic : 4-9 minute
timp trombodinamic : ncepe la 30 minute i poate ajunge la 10-20 ore.
CELULA ENDOTELIAL
Are 50m i grosime de 3m i 3 faete : vascular, adeziv i de jonciune
n cond de agresiune la suprafaa celular sunt exprimate molecule de adeziune:
o Ig de suprafa
o Integrine
o Selectine
Pe lng rol de barier de permeabilitate, cel. endotel. secret :
o Fc vW, PC I, IL8, fibronectinul tisular asemntor tipului IV de colagen leag proteinele fibroase
ca fibrina i colagenul
o trombomodulina pe care se ataeaz trombina circulant i servete ca loc de ataare a Prot C
o Elib fc. tisular iniiaz C pe cale extrinsec
TIMPUL VASCULAR
Postlezional la niv. vaselor mici, au loc 2 mec :
1. Vasoconstricia reflex a vasului lezat prin
mec. miogen lez. det.direct contr. fb m interesate
mec. reflex cu participarea fibrelor SNVS
reflex de axon apare la aplic. unui stimul nociv pe teg. triada Lewis (hiperemie, edem, papul)
mec umoral : serotonin, CA, TXA2, endotelina
SCOP : scade debitul sg, scade viteza sg, cu marginaie P, permind ca reacile enzimatice locale s se dezvolte
2. Vasodilataie n es nvecinate -
prin NO, PCI2, histamina, avnd drept efect devierea sg. din zona lezat spre vasele dilatate
Curs Fiziologie
4 | P a g e

Exist sdr hemoragipare Purpure vasculare. Sunt af vasele mici : capilare si arteriole. Spt hg mici si
medii petesii si purpure
TS =,T de fragilitate vasculara (+), T de coagulare si trombocite = N
Purpura vasculara
=sangerare prin afectarea peretelui vasc, ocupa primul loc in cadrul sdr hemoragipare
Defectul intereseaza endoteliul vascular, matricea din zona subend. sau tes conj de sustinere
Afectiunile pot fi congenitale :
anomalii ale colagenului sau elastinei, prezinta fragilitate spontana cu sg la traumt minore, apar echimoze
intinse si hematoame
o Boala Ehlers-Donlos, osteogenesis imperfecta, pseudoxanthoma elasticum :decesul apare dat hg
intracraniene sau gastro-intest
Lez la niv zonei subendot boala Rendu-Osler (telangectazia hemorag ereditara) la niv venelor mai ales.
o Peretele subtire, telang.cu 3mm pe fata ,urechi, buze, sublingual, palmar, plantar. Pot conflua =
tumori vasc cat un bob de mazare
o Apar fistule a-v la plamani, gastro intestinal, genitourinar, cerebral sg
Af dobandite :
avitaminaza C hidroxiprolina (nec. sintez colagenului), purpura senila se reduce tes conj
Prin leziunea cel endoteliale Purpura Henoch-Schonlein (purpura alergica) si purpure vasc dobandite sec unor
boli inflamatorii sau metabolice
o Se dat complexelor imune circulante (IgA2) aparute ce lez.cel endoteliala apar petesii intinse confluiente
= purpura fulminans, poate alterna cu bule hemoragice


Prezentarea schematic a evenimentelor majore n
hemostaza primar: adeziune, activare, secreie,
agregare.






Key Mediators in Platelet Adhesion, Activation and
Aggregation


Adhesion
vWF
Thrombin
Collagen
Fibronectin
Shear Forces
vWF
ADP-receptor
THROMBUS
Activation Aggregation
Membrane changes
Granule secretion
GPIIb/IIIa expression
Multiple agonists
Feedback loops
GPIIb/IIIa-mediated
Fibrinogen
vWF
INJURY
Curs Fiziologie
5 | P a g e

TIMPUL PLACHETAR
Trombocitul,,,piticul morfologic,gigantul fiziologic, nu ader la endoteliu N,intervine n Hz. primar
aderare - adeziune
activare
agregare
aglutinar
ADERAREA
Pc electrostatic de cuplare
ADP, eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea
FvW, macromolecul pl. secretat de cel endoteliale i megacariocit, prezint 2 situsuri de legare :
1. pt f de colagen i
2. pt. GPIb./ Ia
Rol: FvW este punte ntre P i colagen ul denudat
GPIb/Ia (GPIb-IX) complex de glicoproteine, un heterotrimer numit glicocalicina format din 2 componente :
GPIb heterodimer format din lantul si
Lantul lung, capatul aminoterminal situsul de legare pt FvW iar seg intracitoplasmatic = enz T(activ
fosfolipaza A si C
Lantul rol structural pt lantul
GPIa este receptor pt FXI (Rosenthal) pe care-l fixeaza si declanseaza cascada coagularii pe cale intrinseca
lipsa GPIb = sdr Bernard Soulier
Boala von Willebrand 1926
o Cel mai frecvent sdr hemoragipar ereditar1/800-1000 ind normali
o Mod de transmitereautosomal dominant. Gena este sit pe cromozomul 12.
o Functii: 1) favoriz. adeziunea, 2) este purtatorul plasmatic pt FVIII 1molec de FVIII cu 1000 subunitati de FvW
o Se modifica TS prelungit (TQ = N, PTT = N )
o Scade conc plasmatica Val N =10mg/L
o Clinic : sg spontane la niv mucoaselor mai rar la niv tegumentelor
Alii receptori plachetari implicai n adeziune la subendoteliu sunt :
2 receptori pt. fibra de colagen :
o GP Ia-IIa i
o GP VIR : FcR de pe T,trimitand semnale de activ pt alte T
GP Ic-IIa fibronectine
R IIIb pt. trombospondin
R pt trombin PAR1 i PAR4
P selectine proteina situata pe S int a granulelor
o Dupa activare, membrana granulelor fuzioneaza cu membr de suprafata iar prot este expusa pe S
ext a T marker de activ plachetara
selectina L permite marginaia, diapeteza
n trombocit exist enzime glicoziltransferaze (R de aderare) care recunosc R de pe colagen - CB4
Receptorii de membran i funciile lor
Curs Fiziologie
6 | P a g e

Platelet Adhesion and Activation

o ACTIVAREA se datoreaz nterac. ligant-R,
o Activatori puternici inductori : f de colagen, Ag-Ac, trombina, trombospondina, fibronectina
o Inductori slabi : subst eliberate la locul leziunii : ADP, ATP, A, NA, DA 5-HT
o Activarea i secreia plach. sunt reglate prin:
o Fixarea FvW la Gp 1b activ enz plachetare PLA 2 i PLC
o PLA 2 activ mediaz sintez. de ac arahidonic din memb T i pe calea COX i lipooxigenazei :
o Ac arah. calea ciclooxigenazei
o TxA2 i Prostaglandine : fc de activare, aderare, agregare
o TxA2 mobiliz Ca din depozite i activ PKC
o Prostaciclin fc.antiagregani i vasodilatatori
o calea lipooxigenazei se ajunge la leucotriene
o 2)PLC activ cascada fosfatidilinozitolilor cu formare de IP3 i DAG = rol esential in metab plachetar
o IP3 det mobiliz Ca intracitoloasmatic iar DAG activ PKC
o TXA2 se sintetizeaz predominant n trombocit
o PGE2 i F2 se sintetizeaz att n T ct i endoteliu.
o ROL- vasoconstricie i agregare plachetar.
o Prostaciclina se sinteiz in endotelii,
o puternic agent antiagregant i vasodilatator
Elib TxA2 de ctre T n imediata apropiere a lez vasului sg favoriz formarea cheag. pe cnd elib PC
n zona nvecinat peretelui vasc mpiedic expansiunea cheagului
aspirina, indometacinul inhib ciclooxigenaza, lsnd calea de formare a leucotrienelor
intact.Doze mici- 300-600mg/zi
o Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice i inflamatori, determin creterea permeabiliti capilare,
efecte chemotactice+ pt neutrofile, eozinofile,
o Reactivitatea plachetara la inductori este de excesul de colesterol din bistratul lipidic al membranei cel.
o In dislipidemii Sdr trombotice
o Tx i PG excit ap contractil al T Rc de eliberare I
Rc de eliberare I
Dup activare T elib coninutul granulelor :
Din lizozomii enzime de degrad a heparinei
Din granulele dense Ca, serotonin, ADP
Aggregation
of platelets into a
thrombus
Platelets
Endothelial cells
Platelets
adhering to
subendothelial
space
Platelet
thrombus
Normal platelets
in flowing blood
Platelets adhering to
damaged endothelium
and undergoing activation
Subendothelial space
Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ,
Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin
Dunitz; 2000: pp.1535.
Curs Fiziologie
7 | P a g e

Din granulele vWF, fibronectina, PDGF, f4 trombospondina
Activ PKC det activ GP IIb-IIIa implicai n agregare
Rc de elib este indus de AMPc i conc. Ca sub ac trombinei, ADP TxA2
Inhibarea rc trombocitari pt ADP (P212) terapia antiC cu clopidogrel (Plavix) i triclopidin (Ticlid)
Rc de elib este inhibat de AMPc i Ca prin :
Activ adenilatciclazei de ctre PCI2
Inhibarea fosfodiesterazei de ctre DIPIRIDAMOL

- Schema activrii plcuelor sanguine prin
contactul cu fibrele de colagen sau cu trombina -
(ADP-ul i TxA2 favorizeaz agregarea plachetar.
PCI2 i PCD2 eliberate din plcuele stimulate o
inhib)


AGREGAREA - asociere intercelular.
De plachetele aderate initial se fixeaza noii
straturi de T, au capacit de a adera ntre ele
trombus plachetar lax
Este favoriz. de ADP, CA i trombin
o ADP leag rc purinergici P212
schimb conformaia GPIIb-IIIa
nainte de agregare pe suprafaa T trebuie
s se ataeze fibinogenul (prin intermediul lantului
) = protein adeziv
T elibereaz din granulele - trombospondina care se fixeaz pe R = GP IIb-IIIa de pe suprafaa plcuelor i
de fibrinogen
o GP IIb-IIIa este n contact cu PKC fg IIb i transmite modif conformaionale GP IIIa care se afl la niv
unui pseudopod i astfel leag fibrinogenul circulant
n trombastenie - boala Glanzmann, receptorii GP IIb i GP IIIa fie c lipsesc, fie au defecte fc.
Agregarea iniial este reversibil - se petrece tot timpul n org.
Produce deseori AIT, poate fi determinat de scderea vitezei sg,
plachetele aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pt altele dar trombocitele pot s se separe fie spontan
fie sub fore mec.
Trombusul format rmne permeabil, sngele continu s traverseze acest agegat lax de-a lungulg unor
canale.
T sufer un pc. contractil cu eliberare de ADP i Ca din granulele dense i formarea de pseudopode - se
declaneaz contracia filamentelor de actinomiozin
n acelai timp ionii de Ca eliberai activeaz fosfolipaza A2 din membrana T. Enzima activ determin
desprindrea ac arahidonic (TX, PG, PC) TP i TP = Rc pt TxA
Agregarea ireversibil - (T nu mai pot fi separate) n urma creia se produce impermeabilizarea trombusului i
metamorfaza vscoas plachetar.
Trombina generat prin reacii biochimice la suprafaa P amplific agregarea i eliberarea coninutului
granular.
Este inductor al metamorfozei vscoase
Purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica
1735 Werlhof, caracterizata prin aparitia spontana de petesii si sg la niv mucoaselor
1833 Bizzozero asociaza spt si trombocitopenia
1945 Ackroyd, afirma ca anomalia s-ar dat Ac antiP
1951 Harrington demonstrz ca sunt Ig G
Durata de viata a T 1-2 zile sau doar 5 ore
Poate fii acuta sau cronica :
Curs Fiziologie
8 | P a g e

Apare la copii sub 5 ani cu inf ac virala( v. gripal, Epstein-Barr, hepatita virala, HIV)
Spt : rash petesial, epistaxix, gingivoragii, bule hemoragice in cavitatea bucala, hg gastrointest,
hematurie,, splenomegalie, adenopatie
Lab : Nr de T = < 50.000/mm3, TS prelungit
Forma cr. peste varsta de 10ani pana la 30ani
Exista Ac antiGP IIb-IIIa dar si pt. GP Ib
Post medicamentoasa :chinidina, saruri de aur, citostatice medulare, estrogeni, antibiotice,
alcaloizii din alimente

AGLUTINAREA -metamorfoza vscoas plachetar
Trombi dispar ca entiti distncte conglomerat =cheagul alb hemostatic, impermeabil care
asigur oprirea temporar a Hg i declaneaz pc.C
modificri morfologice : din form discoidal sferic, (ap - 25% fa de N), pseudopodele
fuzioneaz, dispar MT i membranele > mas vscoas neomogen. Degranularea P cu elib. de
FV,FI Ca, NA, 5HT, ADP, PGE2
o Cel lezate din reg pericapilara elib tromboplastina care difuz spre trombusul lax declansand
C pe cale extrinseca.
o Trombina generata va actiona asupra plach. din tromb Hpermeabiliz membr cu
patrundera Ca in T si activ ATP-azei trombocitare :
modificri biochimice se intensific metabolismul glicolitic i energeticT, cu degradare i
resintez de ATP, degradarea ADP cu formare de AMP i activarea enz lizozomale si a
trombosteninei care polimerizeaz devenind filam. = Rc de eliberare II (release reaction II)
Se modific orientarea lipoproteinelor de pe S plachetelor, realiznd suprafee rugoase cu activarea
FXII plasmatic
Adapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 32934.
Platelet Aggregation
FIRM, BUT
REVERSIBLE
ADHESION
IRREVERSIBLE
ADHESION
Scanning electron micrograph
of discoid, dormant platelets
Activated, aggregating platelets
illustrating fibrin strands
Flowing
disc-shaped
platelet
Rolling
ball-
shaped
platelet
Hemisphere-
shaped
platelet
Spreading
platelet
Curs Fiziologie
9 | P a g e

o Un nr. mic de T rmn nedistruse i vor interveni n orientarea filamentelor de fibrin i
retracia cg.
Ac dop este eficient ct dureaz fen de vasoc. Cnd se reia fluxul ,ac este antrenat n circ. pt. c nu
este suficient ancorat la peretele vasc. Ancorarea este consolidat de apariia reelei de fibrin
Succesiunea evenimentelor dup ruptura endoteliului unui vas de snge
A. Formarea trombului ncepe cu adeziunea
plachetar la suprafaa subendoteliului
B. Att eliberarea de ADP i TxA2 funcioneaz ca
stimuli pentru agregarea suplimentar dop
ce acoper leziunea
C. Fibrina generat n urma procesului de
coagulare stabilizeaz dopul plachetar

HEMOSTAZA PRIMAR concluzii
Schema hemostazei descrise este valabil pt.
arteriole, venule ce sunt prevzute cu
musculatur
o Hemostaza n capilare se produce prin
constricia sfincterului precapilar sau
retracia elastic a vasului
o Vasoconstricia lipsete sau este redus cnd secionarea peretelui vasc. se face aproape II
cu axul vasului
o Cheagul alb P poate fi mobilizat de o difer. de P a sg.
Nr normal de T = 150000 - 400000mm3,
o sub100000mm3 = trombocitopenie i la 50000mm3 se nsoete de hemoragi spontane.
o Creterea peste 700000mm3 favorizaz apariia trobozelor intravasculare
Mecanisme ce se opun activrii sunt : cel endoteliale i inhibitorii plasmatici de tip ATII
Explor. P : Nr. T, teste fc. plachetare, TS,

EXPLORAREA HEMOSTAZEI PRIMARE
Timpul de sngerare (TS) explor. global a
hemostazei
o met.Duke =2-4min
o Met Ivy = 4-10 min
Proba ventuzei
Testul Rumpell-Leed
o Probele sunt + n vasculopatii i af
plachetare
Explorarea plachetelor
o Nr. T N sau automat
o Aspect morfologic frotiu de
snge pe anticoag.
o Msurarea vol plachetar MPV
Met de dg pt :
o agegabilitate plach. stim. cu
ADP
o aderare test Salzman
o Dozare FvW
TROMBOCITOPENIA tendin a sngerrii spontane hg cutanate : peteii, echimoze i mucoase :
epistaxis, gingivoragii.
Se dat.:
Hipoplazie medular radiaii, medicamente, toxice,
Distrucii accelerate imun
Splenomegalie neoplazic, infecii, inflamaii
TROMBOCITOZ risc de fenomene trombotice n :
Fiziologic : efort fizic, la femeii n per de ovulaie i luziei
Curs Fiziologie
10 | P a g e

Fatologic dup intervenii chirurgicale majore, n pr. infectioase i neoplazice, anemii hemolitice,
splenectomii, sdr mieloproliferative.
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A. un timp plasmatic = coagularea
B. trombodinamic = reajustarea cheagului
Coagularea - fibrinogenul din stare solubil trece n fibrin insolubil, orgnizat n reea, constituind
armtura cheagului.
Timpul plasmatic cuprinde 3 faze :
1) tromboplastinoformarea = protrombinaza
2) trombinoformarea
3) fibrinoformare
Factorii implicai sunt : 1) fc. plachetari, 2) fc. tisulari, 3). fc plasmatici
FACTORII PLASMATICI
Majoritatea sunt sintetiz n ficat.
n plasm sunt inactivi.
Factorii consumai complet n C : FI, FV, FVIII
Factorii parial consumai : FII, FXI, XIII
Factorii care nu se consum i se gsesc n ser : FVII, FIX, FX
Fc plachetarii - interaciunea P cu sistemul de C :
1. Fc de coagulare coninui de plachete : FI, FvW, HMWK (kininogenul cu GM mare), FVIII
2. Cascada C T determin o suprafa ce faciliteaz activarea FXII de kalicrein i HNWK.
Tot P leag i FXa iar receptor este FVa.
FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII
Fc. tisulari tromboplatina FIII
FI = FIBRINOGENUL
Glicoprotein de faz acut, GM mare - 340000.
Se sintetizeaz n ficat (af hepatice - scad FI),n macrofag i megacariocit. Conc plasmatic : 250-
500mg/dl, crete odat cu creterea FvW i FVIII.Scderea sub 50mg/dl det apariia de tulb.
hemoragice.
Sub ac. enz. a trombinei,leg arginin-glicin sunt acilate eliberndu-se fibrinopeptidele A i B,
monomerii astfel izolai genereaz fibrina (au i rol imp. vasoconstrictor).
Se consum n timpul coagulri, iar n sdr. fibrinolitice ac,CID - fibrinolizina l consum aproape n
totalitate.
FII PROTROMBINA
Glicoprotein cu GM de 68000D, se produce n ficat n prezena vit K, cofactor al carboxilazei cu rol
n construirea unor R pentru Ca
Protrombina, FVII, IX, X, ctig activ biologic prin carboxilarea resturilor glutamice din molecul
gruprii carboxilglutamice, ceea ce le permite s fixeze Ca
Se consum n aproape n totalitate, iar n ser nu trebuie s existe dect max 10% FII rezidual
(15ng/dl)
Fiind protein instabil se scindeaz n prezena Ca i a protrombin activatorilor genernd trombina
FIIa cu GM 35000D
Trombina este considerat enzima central a C i dotat cu prop. autocatalitice
o Activeaz FI, FV, FVIII, FXI, FXIII, PrC i trombocitele
o (+)si ATIII ca participa la formarea in paralel a unui sist anticoagulant endogen pt ca ATIII (-
) Xa si Iia
Activarea protrombinei se desfoar cu vitez maxim la suprafaa T stimulate
Curs Fiziologie
11 | P a g e

,,T + expun la exterioriorul membranei fosfolipide acide (fosfatidilserine), care n mod N se afl pe
S int a membranei plachetare
Pe suprafaa mb.T se prinde FVa care ctig prop de a fixa protrombina i FXa prin intermediul Ca.
n asociere cu factorii de pe membran FXa scindeaz rapid protrombina n cele 2 fragm. purttoare
a zonelor de leg cu fosfolipidele i cu FVa
o Trombina circulant este inactivat de antitrombin
o Se poate folosi ca hemostatic local
FIII - TROMBOPLASTINA TISULAR
Tromboplastina glicoproteina, sintetizat extrahepatic in cant mari de catre muschi , oase,
endotelii vasculare, eritrocite dar i n fracia microzomal a creierului, plmnului, placentei
o Este component celular ce intra in contact cu sg numai prin leziune tisulara si se etaleaza
spre lumenul vascular ca urmarea a (+) acestuia de catre citokine : IL1 TNF
Receptor pt FVIIa, iniiaz coagularea
FIV - reprezentat de ionii de Ca
Sunt indispensabili pt coagulare cu cteva excepii :
- faza iniial de activare a FXII i XI - aderarea plachetar nu necesit Ca
Nu exist sindr. hemoragipare prin deficit de Ca
FV - proaccelerina
globulin, fr activitate proteazic,(la fel si FIII si FVIII) cu rol de cofactor pt.Xa
Sintetizat de ficat, independent de vit K, cu GM de 290000D, n concentraie de 0,7mg/dl, se
consum n pc. C
Numai conc plasmatice ale FV si FVIII ating inca de la nastere valorile normale pt
adult
Este implicat n calea comun.
Deficitul = parahemofilie (Owren)
Este activat de trombin, degrad. de proteina C
FVII - PROCONVERTIN
FVII - autoprotrombina, glicoproteina cu GM de 56000D.
Se sintez. n ficat n prezena vit K,
conc 0,1mg/dl
Nu se consum n serul din cheag, dup 24ore ea se mai gsete
Particip la activarea FX pe cale extrinsec
Deficitul lungete TQ = timp Quick, test ce exploreaz calea extrinsec a C dar si ramura comuna (a
cascadei coagularii)
o TQ (timpul de protrombin = TP) : 12 -15sec.
TP = deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI
Deficitul : sdr Alexander, pseudohemofilie
o n hemofilie TP= N, TS= N, TC =
FVIII - ANTIHEMOFILIC A
Globulina antihemofilic A (AHF)- GM 80000D glicoprotein labil sintetizat de endoteliile vasc,
Conc plasmatica -10g/l
se degradeaz prin conservare i se consum n pc de coagulare
o Activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW (rol de ,,carrier) prin leg. necovalente =
FVIIIc
Rol de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX
Orice lez vasc duce la fixarea complexului FvW-FVIII la substraturile subendotel, iar prin intermediul
acestui complex, (2)T ader la structuri.
Curs Fiziologie
12 | P a g e

o Patologie : Hemofilie A echimoze i hematoame subcutane i intramusculare, hematurie
spontan, hg gastro -intestinale i cerebrale. Caracteristic hemartroze cu sinovit, fibroz
articular i anchiloz
o Gena anormala legata de cromozomul X
Antichitate Rabbi Simion ben Gamaliel, 1839 Schonlein hemofilie
o TC i PTT = ,administr. de plasm proaspt corecteaz aceti timpii
o Hemostaza primar N (purpura i peteiile- absente)
FIX - Globulina antihemofilic B ( BHF Fc. Christmas)
Se sintetizeaz n ficat n prezena vit K, GM de 55000D, conc pl : 0,5-0,7 mg/dl.
o Nu se consum n timpul C i este stabil,fiind prezent n ser
o Apartine grupului proteazelor serinice, se activeaz printr-un fenomen de scindare
proteolitic
o Patologie : Hemofilie B
FX - Stuart-Prower, autoprotrombina C
Glicoprotein cu GM de 55000D, se sintetizeaz n ficat n prezena vit K.
Este un factor stabil, nu se consum. Se activ. prin scindare proteolitic
o Serul i plasma conservat corecteaz deficitul ,
o TP (TQ) = crescut
FXI Rosenthal (PTA antecenent plasmatic al tromboplasinei)
o GP cu GM de 160000D, se sintetiz n ficat, independent de vit K. Nu se consum este un fc
stabil
Particip n faza activrii de contact PAC
Are situsuri de legare pt : HNWK, FXIIa, Trombina, plachete GPIa (IX)
Are rol amplificator prin legarea de rc trombocitului activat in generarea de trombina
Hemofilia C deficit sever de FXI nu conduce la Hg comparabile cu cele din deficitul de FVIII sau IX
hemofilia A/B deoarece exista o activ tenazica suficienta pt activarea FX si implicit a generarii de
trombina
FXII - Hageman = factorul de contact
Glicoprotein cu GM de 80000D, se sintetizeaz n ficat. Poriunea amino-terminal a FXII (GM de
52000D), are rol de fixare pe pe colagenul subend. si trombocitele activate FXIIa in doze mici
iar cea carboxiterminal (de 28000D)- rol enzimatic :
o Scindarea este realiz de kalicreina si/sau plasmina FXII
o Iar scindarea realiz de frac C1(a complementului) FXII
FXIIa declaneaz lanul de rc. ce duce la C
FXIIa declaneaz i pc.de fibrinoliz, activeaz frac.C1 a complementului i sistem. Kininoformator
lipsa FXII nu produce sdr hemoragipare dar prelungete TC
FXIII - Factorul stabilizator al fibrinei (FSF) LAKI-LORAND
Sintetiz in ficat, se gsete n plasm i n T (f 9)
n plasm FXIII este constituit din 2 lanuri polipeptidice a i b, cu GM de 320000 D
Fixarea Ca de lanul a det. detaarea lui de lanul b i modificri conformaionale care elib. zona
activ.
FXIIIa = transglutaminaz, avand ca substrat de act : fibrina, 2 antiplasmina, fibronectina
o deficitul modifica TS =)
Este activat de trombin, Ca si FXa
Acioneaz pe cheagul de fibrin proaspt i instabil - consolidndu-l
o Are rol si in procesul de cicatrizare prin (+) fibroblastilor
ALI FACTORII ai coagulrii
PREKALIKREINA - fc. Fletcher : GM de 90000D, se produce n ficat. n plasm este asociat cu
kininogenul cu greutate molecular mare (HMWK high molecular weight kininogen)
Curs Fiziologie
13 | P a g e

Transformarea prekalikreinei n kalikrein o produce FXIIa, iar kalikreina la rndul ei accelereaz
prin feedback pozitiv activarea FXII
o FXIIa scindeaza PK la kalicreina care amplifica activarea FXII dar si formarea bradikininei din
HMWK
HMWK - Fc Fitzgerald, GM de 120000D, nu are fc enz.,
are o zona centrala intens+ care se leaga de colagenul denudat elib. situsurile de legare pt FXI si
kalikreina n vecintatea FXII adsorbit i el pe supraf. electoneg.
Initial pe colagenul expus se ataseaza FXII si HMWK.
Deficitul de FXII,PK si HMWK aPTT dar in vivo nu produce sg la pacientii cu ac deficit
o Kininogenul cu GM mic de 50000-60000D nu particip la coagulare
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A. A un timp plasmatic = coagularea
B. B trombodinamic = reajustarea cheag.(2 -24ore)
Timpul plasmatic cuprinde :
1. generarea protrombinazei : 4-8min
2. generarea trombinei : 10sec
3. generarea si stabilizarea fibrinei : 1-2sec
FACTORI TRANZITORII ai coagulri :
Nu se afl n mod normal n plasm
PAC - produsul activri de contact
Pi I - produsul intermediar I sau tenaza. Poate avea origine : intrinsec sau extrinsec
ROL : Pi I activeaz FX
Pi II - produsul intermediar II protrombinaza care va cliva FII > Trombin = enz de baz a C
fc C sunt serinproteaze, enz care ac prin separarea proteinelor. Excepie : F VIII i V
glicoproteine, FXIII transglutaminaz
A DINAMICA COAGULRII
Teorii din antichitate
Johannes Muller (1801-1858) fibrina
Rudolf Virchow (1821-1902) fibrinogenul
Arthus (1890) calciu
Giulio Bizzozero 1882 identifica
trombocitele
Schema clasic a coagulrii i aparine lui
Pavel Morawitz 1905
o Trombina este generata de prezenta
fc tisular rezultat din tesuturile
lezate, reactionand cu FII si Ca
TROMBINA
o Care scindeaza FI fibrina
Schema actuala ii apartine lui Rappaport -
1968
Pentru activarea i formarea protrombinazei
sunt 2 cii : INTRINSEC i EXTRINSEC
Curs Fiziologie
14 | P a g e

I CALEA INTRINSEC
1. Formarea PAC
2. Formarea Pi I al cii intrinseci
3. Activarea FX confluien major i form. Protrombinazei
1.PAC - ncepe cu activ FXII la contactul cu S rugoase. Ac faz nu necesit Ca. Pc devine exploziv n prezena
kalicreinei. HMWK are rol de cru. FXIIa det activarea FXI
- FXIa molecula central a PAC
- PAC se produce la S plachetelor i ac asupra FIX FIXa, n prezena Ca,
2.Pi I intrinsec (tenaza), este format ca urmare a aciunii FIXa asupra FVIIIFVIIIa, formnd mpreun un
ansamblu plurimolecular( FIXa - FVIIIa) la S plcuelor agregate
- Agregatul absoarbe F3 plachetar
- Pi I intrinsec = FIXa + FVIIIa + f3 + Ca
3. PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale ci
extrinseci. C a l e a c o m u n : FX
Pi I intrisec>|< Pi I extrisec
FXa
FVa >|< FVa
protrombinaza
- FXa + fc fosfolipidic din membr celulelor activate = Pi II
- Pi II + FVa = protrombinaza
Calea intrinsec : PAC rol minor pt formarea cg pt c deficitul de FXII, HMWK, prekalikreina nu
prez tulb de sg rol imp n inflamaie
I. CALEA EXTRINSEC
1. Activarea FVII
2. Formarea Pi I al cii extrinseci
3. Confluiena major
Contact








Factor tisular + VIIa
XIIIa
XII
I
Trombin
Fibrin
(reea stabil)
Fibrinogen Fibrin
(reea instabil)
I
X
X
I
XI
a
IX
a
X
a V
a
XII
a
Protrombina
FT-VIIa
(Protrombina
z)
F
L
F
L
VIIIa
F
L
X
CALEA INTRINSEC
HMWK
PK
CALEA EXTRINSEC
CALEA COMUN
CALEA FT
Ca
2
+

Ca
2
+

Ca
2
+

Ca
2
+

V
VII
I
Curs Fiziologie
15 | P a g e

1. FVII se autocatalizeaz spontan. Nu poate declana C doar intervine n mec. de control ce inhib
cascada.
Cnd se produce o leziune (sg-es), se elibereaz FIII care det. activarea FVII. Aceste mici cant. de
FVIIa declaneaz momentul 2
2.Tromboplastina tisular +FVIIa + Ca = Pi I extrinsec
procesul este rapid : 10-15sec, dat existenei preformrii de FVII i tromboplastin.
3. FXa prin polimerizare formeaz un complex macromolecular mpreun cu un inhibitor al cii extrinseci.
Exist n plasm proteine inhibitoare ale coagulrii - EPI (extrinsec inhibitor pathway). Astfel :
FXan + EPI inhibitor f puternic al Pi I extrinsec
- Complexul FIII +FVIIa activeaz FIX i FX. Activarea lor permite legtura ntre C pe cale extrinsec i
intrinsec
Deficitul de FXII prelungete PTT dar nu det. sg. i de ce deficitul de FVIII sau FIX det sdr
hemoragipare severe chiar dac rmne intact calea extrinsec
Deoarece C iniiat pe aceast cale, prin EPI va bloca calea extrinsec iar elem cii intrinseci devin
reglatori dominani ai generrii de trombin

Contribuia complexului TF VIIa i calea inhibitorie a
factorului tisular la coagulare(TEPI). Inhibiia TF-VIIa de TEPI
det ca activ susinut a FX de ctre FIXa i FVIIIa s fie critice
pt hemostaza normal, plachete i fosfolipid









Curs Fiziologie
16 | P a g e


II FORMAREA TROMBINEI
PROTROMBINA protrombinaza TROMBIN indiferent de origine
Protrombinaza activ are 3 situsuri : FXa, FVa i Ca ( FXa poate elibera trombina doar dup legarea
ambelor brae cu FVa i Ca)
Trombina prin R GPIs, determin eliberarea trombospondinei din plachete cu agregare irever.
Trombina activeaz prin mec de feedback i : agregarea plachetar, FXIII, FVIII, FV, f3 proteina C +S ,
n doze mari(-)
Dureaz 2-10 secunde
Ac ei este limitat la niv.de cg prin diferite mec(-)


Trombina are multiple efecte n coagulare.

Cnd este legat de trombomodulin,
sufer o modificare conformaional care-i crete
abilitatea de a activa proteina C.
n prezena proteinei S libere, proteina C
activat inhib coagularea acionnd asupra FVa i
VIIIa. Fr modificare conformaional trombina
nu poate aciona asupra fibrinogenului dop de
fibrin.

III - FORMAREA FIBRINEI
Are loc n 3 etape:
proteolitic, polimerizare i stabilizare
1. Sub ac. proteolitic a trombinei, FI este scindat
n fibrinopeptide A i B apoi in monomeri de fibrin
2. Polimeriz. spontan a monomerilor de fibrin : 1-2 s
iniial polimerizarea are loc prin leg. laxe de H. reeaua format este instabil iar in ochiurile retelei
sunt captate eritrocite
3. Transf. fibrinei solubile, dezintegrabil n fibrin insolubil are loc aciunea fc : FXIII, f3, Ca, trombin
FXIIIa transglutaminaz, catalizeaza formarea de leg incrucisate intre gruparile glutamil din
structura unei catene polimer formata ant. si o grupare amina a unui rest de lizina apartinand altei
catene
Sub aciunea FXIIIa se fixeaz pe fibrina stabilizat fibronectina i inhibitorul 2 al plasminei

B TIMPUL TROMBODINAMIC
Dou procese : 1) sinerez i 2)retracia cheagului, n ambele procese se elibereaz ser
1. Fen.de reorganizare spontan fr consum de energie
cheagul gelatinos din momentul C, n urma retraciei, se separ ntr-o parte solid i un lichid
numit ser - plasm lipsit de fibrinogen i o parte din fc coagulri. Rol imp n acest proces l au P ce
emit pseudopode i F7
2.Pc activ - necesit ATP furnizat de P pt contracia filamentelor de trombostenin ce sunt ancorate de
filamentele de fibrin
trombostenin (F7) se contract producnd o micare n sens longitudinal al fibrineio cretere
a densitii cg
Cg este protejat de Fb precoce - F8

Curs Fiziologie
17 | P a g e

CONTROLUL COAGULRII
Fluxul sang, contribuie prin ef sale mecanice la fragm. fibrinei care ulterior este distrus.
o ndeprtarea factorilor activai din zona lezat, contribuie la delimitarea procesului
o factori activai n circulaie sunt n permanen metabolizai i inactivai la niv de ficat,
plmn, sistem reticuloendotelial
o netezimea endot. vasc i stratul monomolecular de proteine ncrcate neg (glicocalix)
adsorbite pe S endot.ce resping P fc. important de prevenie a sistemului intrinsec
o Paracrin :PCI2 vasod i antiagr.(elib de endotelii, (+)proteina G trombocitara care la
randul ei activ adenilatciclaza si (-) activ plachetara) NO (-)adez i agreg T
Sbst. inhibitorii naturale :
Proteina ZZPI, face parte din clasa serinproteaze inhibitorii, produsa de ficat cu o GM de 72000D
:
o mediaz adez. trombinei la fosfolipide i (+) degrad FX de ZPI (related protease inhibitor)
ZPI degradeaz FX n prezena Pr Z i FXI
TEPI , (inhibitorul cii mediate tisular) a PiI extrinsec
o Circula in plasma sub forma de complexe cu LDL, HDL,VLDL. Formeaza complexe si cu AT
antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute sunt AT : I, II, III i IV
AT I - este reprezentat de filamentele de fibrin
AT II - alfa2 macroglobulin, nhib 25% din trobina format, formnd mpreun cu ea un complex
ireversibil.
o Procesul are loc n prezena fibrinogenului i a heparinei
AT III - alfa2 globulin, GM de 65000D, reacioneaz lent cu trombina, F : XIa, Xa, IXa, VIIIa,
plasmina i kalikreina.
o Se sintetizeaz n ficat conc n af hepatice, trat cu estrogeni, n per graviditii. Terapia
cu cortisol sintez de ATIII
n prezena heparinei, co -factor, reacia AT III cu trombina devine exploziv, instantanee (se
accelereaz de 1000 ori)
Antitrombina III legarea ei de heparin i mrete
capacitatea de a se lega i de a inactiva
serinproteazele trombina, FXa

HEPARINA
Este secretat de mastocite i are structur de
ester mucoitinsulfuric proteoglican f acid
Pe lng efectul antitrombinic heparina :
o mpiedic activarea FX,
o crete negativitatea pereilor vasculari
o activeaz lipaza plasmatic (se
utilizeaz n tratam. ATS)
Eficacitatea terapiei cu heparin este imediat i
dureaz 3-4h
Depinde de prezena AT III
o persoanele la care lipsete AT III nu
rspund la terapia cu heparin
Inj cu cant de heparin
0,5mg/Kg/corp det TC de la 6 30min

Activarea antitrombinei III

Curs Fiziologie
18 | P a g e

AT III
o - are efect de protecie a heparinei (F4!!)
o - rol antitromboplastinic : (-) FIXa, VIIIa, Xa
o - fc ca antifibrinolizin
Deficitul de AT III :
o congenital
se manifest prin episoade trombotice, iar la homozigoi letal intrauterin
o dobndit -
ciroze hepatice,
sindroame nefrotice,
consum de ATIII dup intervenii chirurg. mari
coagulare intravascular diseminat (CID)
AT III fixeaz 75% din trombina liber n plasm
AT IV - complexe de molecule ce rezult din fibrinoliz = produi de degradare a fibrinei (FDP)
Din liza cheaguluifragmente polipeptidice cu efect : antitrombinic i antiagregant
Reeaua de fibrin se fragmenteaz n fg :X, Y i D
Fragmentele Y sunt rupte n : D i E
o din fibrinoliz rezult : X, Y, D, E = FDP
o Fg E este antiagregant (R - GPIIb-IIIa sunt blocai de fgE)
ANTITRIPSINA alfa1 (-)trombina, FXIa, plasmina
SISTEMUL ANTICOAGULANT al proteinei C
Include :
o 2 proteine plasmatice : C i S, se sintetiz.n ficat, dep. de vit. K
o i o protein din membrana cel endot vasc - trombomodulin
o nu se consum n coagulare
Pt a-i exercita aciunea anticoagulant, pr. C necesit prezena pr.S, a Ca i a unei fracii
fosfolipidice. Sistemul este activat de trombin care o leag de trombomodulin
Rol - inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei produce activarea plasminogenului n
plasmin
Proteina S: co-factor. n plasm este liber(40%) i legat de frac C4b (60%) n infeciile ac crete,
diminund proteina S liber favorizand astfel aparitia trombozelor
Intreruperea pc de activ a PrC are loc prin internalizarea complex trombin-trombomodulin de pe
S cel i degradarea trombinei intracelular iar trombomodulina reapare la S cel
hiper C F V (Leiden) rezistent la (-) PrC
Activarea proteinei C la suprafaa endoteliului
vascular.
Trombomodulina formeaz cu trombina
un complex care n prezena Ca scindeaz
proteina C.
Proteina C este fixat la rndul su prin
poriunea sa gamacarboxilglutamic (CGL) i a Ca de o structur a membranei endoteliale
ALTE GRUPURI DE INHIBITORII AI C
Inhibitori naturali - hirudina, saliva lipitorilor
Inhibitori naturali patologici - se produc prin mecanism imunologic.
o Ex : anti factori VIII, IX, la hemofiliciA/B ca urmare a unui nr mare de transfuzii pe o per lg de
timp (frecvent)
o antifactori pt tromboplastina tisular, FXI, XII, XIII (rar)
Curs Fiziologie
19 | P a g e

Inhibitori artificiali: antivit K (warfarina, dicumarolul, acenocumarolul) (-) ciclul de regenerare la
niv hepatic a vit K, de fapt enzima implicata vit. K epoxid reductaza (VKORC)
Se utiliz n trat trombozelor,IM profilactic
o in vitro : (-) C se realiz cu subst ce fixeaz Ca : citrat, oxalat, EDTA.
o Ionii de Ca intervin n toate etapele C cu excepia formri PAC i transf FI - fibrin

Coagularea i controlul coagulrii

EXPLORAREA COAGULRII
SISTEMUL INTRINSEC - se
exploreaza n ansamblu prin
determinarea:
o TC 6-8min, pe lam / 6-
10min n eprub
o T de recalcifiere a plasmei
(TH) 60-120
o Control terapie cu
heparina, decelare anticoagulanti circulanti
o PTT (t. cefalin) 70-110
o APTT 30-40 , n care activ FXII este controlat prin adaos de caolin
o Testul generarii de tromboplastina (TGT) 8-12, poate det tipul de hemofilie, deficitul de
FXI si XII si anticoagulanti circulanti
SISTEMUL EXTRINSEC se utilizeaz TQ

Expl etapelor coagulrii :
o I.TROMBOPLASTINOFORMAREA - T de consum al protromb ( TCP) N > 45.
scurtare pc de C defectuos cu remanenta de protrombina
Val in : deficit de FXII, X, V si fc hemofilici : VIII, IX, XI, dar si in
trombocitopenii/patii
TCP= si PTT =N tulburare plachetara, TCP= si PTT = deficit SI
o II. TROMBINOFORMAREA : T de protrombin (TP) = TQ (INR/PTR) 12-15. Se poate
exprima n sec sau ca indice de protrombin (IP) ;
IP= (TQmartor/TQpacient ) x 100
N = TQ 12-15, IP= 85-100%
Internaional Normalised Ratio INR, expresia standardizat a TQ
INR = ( TQ pacient/ TQ martor) x ISI
ISI indice de sensibilitate al tromboplastinei folosite n laborator
Val N =0,8 1,2
Folosit n monitorizarea tratamentelor cronice cu anticoagulante orale
Ex de val int : profilaxia trombozei la pacienii cu FA INR = 2-3
Terapia tromboembolismului pulm : INR 3-4
o III. FIBRINOFORMAREA:prin Tde trombin 20-30
n strii de HiperC,si cand heparina fiz =.
n hipoC i fibrinogenul =
T de reptilaz, dozarea fibrinogenului plasmatic
Met de explor. a timpului trombodinamic
Investigheaza si H primara, depinde de si de activ T
o Se recolteaza 5ml sg in baie de apa la 37C si se apreciaza retractia cheagului la 2 si 24h. Cant
de ser expulzat : N=30% la 2h si 45% dupa 24h
Curs Fiziologie
20 | P a g e

o Varianta : se apreciaza retractia cheagului pe lama necesar pt aparitia unei picaturi de ser
pe lama cu o picatura de sange : N = 30min

TULBURRI DE COAGULARE
o Hipocoagulabilitate : hemofilia A i B, dobndite : deficit de vit K, disfunci hepatice, autoAc
o Hipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie
Hipercoagulabilitate = hemostaz exagerat
Definitie formarea de trombii n vase. Poate fii :
hiperC primar : rez la Pr.C, deficien la Pr.C sau/i Pr S, deficien de ATIII, hiperprotrombinemia
hiperC sec :
o Tromboza arterial :
tombii albi plachetari (P+ fibrin) apar prin lezarea endoteliului vasc i
aderarea/agregarea Tse disloc uor.Emboliz n circ retinian,cereb.
Cauze ATS, DZ, fumat, hiper/dislipidemie
Complicaii : tromboza pe placa de aterom obstruc parial sau total (angin pectoral
infarct miocardic)
Embolizare la distan cerebral (AIT, AVC)
o Tromboza venoas ;
trombii roii de fibrin,(fibrina si eritrocite i T embolizez n circulaia pulmon.
Mec. staz sg la niv venos cu acum de fc ai C. deficit de interac ai fc inhibitorii cu cei
activaii . Elib de fc tisulari de ctre cel tumorale
Cauze protrombolitice : chirurgicale-ortopedice, sarcina + postpartum, IC congestiv,
repaus prelungit la pat, bolii maligne



CALEA COMUN
XII
XI
IX
VIII
VII
X
V
II
CALEA INTRINSEC
CALEA EXTRINSEC

Fibrinogen
Fibrin
TC, PTT, aPTT
Calea intrinsec
+
Calea comun
PT= TQ
Calea extrinsec
+
Calea comun
TT, Fibrinogen
Fibrinoformarea
PT normal, aPTT normal coagulare normal
PT prelungit, aPTT normal deficit al cii extrinseci (factor VII)
PT normal, aPTT prelungit deficit al unuia sau mai multor factori ai cii intrinseci (XII, XI, IX, VIII)
PT prelungit, aPTT prelungit deficit global al factorilor coagulrii iar n asociere cu TT( acest
Timp difereniaz o alterare a fazelor iniiale ale coagulrii de o alterare a fazei finale a C )
- TT normal deficit de factor X, V, II
- TT prelungit, fibrinogenemie normal antitrombine
- TT prelungit, fibrinogenemie sczut deficit de factor I
Curs Fiziologie
21 | P a g e

FIBRINOLIZA - liza cheagului
Pc independent de hemostaz, dei aciunea sa se desfoar n stns corelaie
Fibrinoliza desfacerea enzimatic a fibrinei n fragmente ce nu mai sunt capabile s menin o
reea
Enzima implicat este plasmina
Procesul ncepe din centrul cheagului, iar la periferie sunt inhibitori fibrinolizei
Din acest pc. repermeabilizarea vasului sg
Rol
o - menine permeabilitatea vaselor,tubilor R,gl ex
o - cur focarele posinflamatorii
o - controleaz concentr. plasmatic a fc C :
Distruge fibrina, FII, FV, FVIII, FXII
FACTORII FIBRINOLIZEI
Substrat fibrina, enzima implicat plasmina
provenit din PLASMINOGEN - glicoprotein,GM-
93000D, se sintetizeaz n ficat i n esuturi cu risc
crescut embolic : plmni, uter, rinichi
o Lizina zona prin care Pls se
ataeaz pe filamentele de fibrin
Transf. proenzimei n enzim activ, nu
necesit Ca i se face prin intermediul a doi activatori
:
o activatori intrinseci - plasmatici (cale
indirect)
o activatori extrinseci - tisulari (cale direct)
o Fc. exogeni - streptokinaza

Fibrinoliza

CALEA INTRINSEC - activatori indireci
o Lizokinazele eliberate n plasm din edotelii vor activa : FXII, FXI, CA,trombina, kalicreina
activatori
CALEA EXTRINSEC : se dat. activatorilor direci :
o fibrinolizokinaze din endotelii, es. i org. cu nivel crescut de activator (uter, tiroida,
prostata, pancreasul, plmnul) activatorul tisular al plasminog.(t-PA)
Cel endotelial de care s-a ataat trombina prin intermediul trombomodulinei va
secreta tPA
o Al II-lea activator izolat = urokinaza (u-PA)
Plasminogen
Plasmin
Fibrin, fibrinogen
Activation
Extrinsic: t-PA, urokinase
Intrinsic: factor XIIa, HMWK, kallikrein
Exogenous: streptokinase
Fibrin, fibrinogen
degradation products
Curs Fiziologie
22 | P a g e

EXOGENI :
o streptokinaza (folosit n liza cheagului n IM ac)
o APSAC (acyl-plasminogen-complex)
Ei acioneaz direct asupra plasminogenului plasmin
ETAPELE FIBRINOLIZEI
1. Activarea plasminogenului se realiz prin intermediul activ tisulari, plasmatici, a UK si streptokinazei
Mecanism :
o t-PA elib de endoteliul vascular se fixeaza pe chg de fibrina prin intermediul situsurilor de
legare pt lizina
o In acelasi timp are loc fixarea plasminogenului pe suprafata retelei de fibrina chear in timpul
formarii acesteia
o Pe suprafata retelei de fibrina atat activatorul cat si plasminogenul sufera modificari care
faciliteaza interactiunea lor si formarea plasminei active care ramane fixata pe chg
exercitandu-si efectul
2.Degradarea fibrinei fragm X, Y, D, E
Indepartarea peptidelor mici de la capatul carboxi-terminal al lanturilor fragmente mari
coagulabile sub influienta trombinei
Indepartarea altor fragmente peptidice din lanturile fragmentul X coagulabil. Din frag X Y si
D. Din frag Y frgm D si E
3. Inactivarea plasminei
ACTIVATORUL TISULAR al plasminogenului (tPA)
tPA, este constituit dintr-un singur lan polipeptidic cu GM variabil, n fc de organ n jur de
70000D :
o Ficat, uter, prostata, tiroida, suprarenale, plaman si in peretele endotelial
o Pt. a-i putea manifesta efectul, tPA necesit prezena unui cofactor - fibrina (cel mai
eficient)
Eliberarea tPA n circulaie se face sub influiena :
o stazei venoase,vasodilataiei, ischemiei, ef fizic, anxietii i a unor subs.vasoactive :
adr.,histamina, ac.nicotinic, prC+S
o n ef fizic se produce o cant crescut de tPA, dar nu se produce plasmin deoarece nu exist
fibrin
tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale gl lacrimale, salivare, mamare i determin activ. Pls.
n canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de coaguli de fibrin, previne obstruarea
conductelor.
UK serinproteaz care (+) plasminogenul circulant.
Rol de meninere a permeabilitii cilor intra i extrarenale
Cel endoteliale, epiteliul cailor urinare, ep cornean, muc gastrica, cel tumorale
Streptokinaza, din streptococi hemolitici nu este proteaz ns se fixeaz pe Pls pe care-l deformeaz n
aa msur nct devine autocatalitic
Stafilokinaza: compus sintetiz de catre stafilococi
Ac plasminei pe fibrin are ef macroscopic dispariia cheagului.
Mec. - digestia proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i prop antiC, ce sunt eliminate de
sistemul monocito-macrofagic.
REGLAREA FIBRINOLIZEI
Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se combin rapid cu inhibitorii naturali :
1. Inhibitorii activatorului plasminogenului
PAI 1 permanent. Sunt produse de granulele plachetare, endotelii,gl.exocrine, hepatocit,
fibroblastii
Curs Fiziologie
23 | P a g e

PAI 2 - tranzitoriu, apare n ultimul trim. de sarcin, (-) UK
PAI 3 isi potenteaza activ in prezenta heparinei
inhibitori sintetici : EAC, AMCHA
ac epsilonaminocaproic, ac trans-amino-metil-ciclo-hexan-carbazolic
2. Inhibitorii plasminei
2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale plasminei, adsorbia Pls pe fibrin,(-) formarea
fibrinei legate cu FXIIIa
2 macroglobulina (sintez in ficat), act pe complexul 2 antiplasmina - plasmina
F 8 (antifibrinolizina), 2 antitripsina, 1 antitripsina, pot intervini cnd s-a epuizat antiplasmina
=au act lenta


Diagrama schematic a reglrii fibrinolizei

FIBRINOLIZA FIZIOLOGIC
Tromboliza = mecanism fibrinolitic, se
desfoar stric local fr rsunet general.Ac. litic a
plasminei se exercit numai pe trombul proaspt
format.
o Pe msur ce fibrina mbtrnete,
ctig rezisten la plasmin.
o n acelai timp fixarea 2 antiplasminei
i a FXIIIa reduce susceptibilitatea fibrinei fa de
plasmin
Tromboliza n ef fizic, acidoz, stres, unele
alergii, in infectii bacteriene, traumatisme
Tromboliza in sarcina, menopauza si la nou-
nascut
o Cnd se depete grania fiziologic se exacerbeaz tot sistemul litic prin activarea Pls n
circulaie cu hiperplasminemie care depete posibilitile de neutralizare ale sistemului
antifibrinolitic
FIBRINOLIZA PATOLOGIC
Activ fibrinolizei se prod :
infectii bact evoluate, electocutare,postoperator, insuficienta hepatica si in accidente
SNC (n strii emoionale) adrenalina prin mec periferic (+) fibr
hipoxia se secret activatorii
o Fibrinoliza deine rol imp n mec apariiei sclerozei vasc. n ATS inhibitorii fibr
Produce hemoragie prin fibrinoliz acut. Apare ca o consecin a activri crescute a sistemului
fibrinolitic urmare a coagulrii intravasculare diseminate (CID)
CID coagulopatie de consum caracterizat prin generarea n circulaie a unor mari cant de
trombin care det :
Activ primar a Coagularii cu formarea difuz de trombi n vasele mici cu consum de T
trombocitopenie
Consum al fc C cu generare de fibrin PTT, TP, i FI. Apar hg spontane n tegumente,
cianoz, sg
Activarea sec a fibrinolizei prin :
Activ plasminogenului plasmin
Plasmina ac asupra fibrinei PDF de tip D i E care
Curs Fiziologie
24 | P a g e

o inhib fc plachetar astfel TS
o inhib polimerizarea fibrinei TT
Etiologie :
o Lez endoteliale care activ C pe cale intrinsec
o Infecii severe toxine bacteriene + staz capilar + hipoxemie i acidoz
Viremii : v gripal, herpetic, septicemii cu Gram, fungii
Prezena n cirulaie a complexelor Ag-Ac
o Distrucii tisulare se activ C pe cale extrinsec :
Sdr. obstetricale, chirurgicale
es ischemice n IMA
oc, pancreatita ac
neoplasme metastatice
hemolize intravasculare
Sdr. medicale : ciroz hepatic, venin arpe,
Fibrnoliza risc de tromboza cu consecintele ei : AVC trombotic, infarct, cangrene, se
intalneste frecv in obezitate si insulinorezistenta

EXPLORAREA FIBRINOLIZEI
Se apreciaz prin timpul de liz al cheagului euglobulinic TLCE = 60 min
TT 20-30 (T Reptilaz similar trombinei coag FI i este insensibil la anticoag)
fibrinogenului sub 100mg/dl det TQ, PTT, TT
o n hepatopatii, leucoze, fibrinolize primare i sec.
o n infecii, hemopatii maligne, colagenoze
Evidenierea prod de degradare ai fibrinei PDF, N = PDF monomeri<10mcg/ml,
dimeri<250mcg
Dimerii D sunt markeri specifici pt fibrinoliz la niv seric :
o Un rezultat D dimer N, exclude n > 95% din cazuri prezena unei tromboze active
o Un rezultat D dimer pozitiv nu va confirma prez trombilor deoarece exist i ali fc.
infecii, infl n care val D necesit alte investigai
Cresc PDF n CID, fibrinoliza primar, ciroza hepatic, tumori, tromboze venoase periferice
Trombolastografia, met grafic

HEMOSTASIS = LOVE
Everybody talks about it, nobody understands it.
JH Levy 2000