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QUIMICA FARMACEUTICA

DEFINIO ............................................ 1
CLASSIFICAO DOS FRMACOS .......... 1
Origem dos frmacos ........................ 1
Fontes de Frmacos ........................... 1
Fontes antigas e modernas de
medicamentos ................................ 1
Prottipos .......................................... 1
Propriedades biolgicas .................... 1
Interaes hidrofbicas ...................... 1
Associao de frmacos .................... 2
Grupo farmacofrico ......................... 2
GNESE DE FRMACOS ......................... 3
MODIFICAO MOLECULAR ................. 3
Fatores conformacionais ................... 3
Conformao e atividade biolgica ... 3
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE
(REA) .................................................. 4
Frmacos Estruturalmente
Inespecficos.................................... 4
Frmacos estruturalmente
especficos ....................................... 4
Parmetros de Solubilidade. .............. 4
Parmetros Eletrnicos Empricos ..... 4
Parmetros Eletrnicos Semi-
Empiricos ........................................ 5
Parmetros Estericos ......................... 5
Efeitos gerais de grupamentos. ......... 5
Grupos cidos e Bsicos (COOH e
NH
2
). ............................................... 5
Grupos Hidroxila (OH). ...................... 5
Grupos Tilico e Dissulfeto ................ 5
Grupo Nitro (NO
2
) .............................. 5
Processos especiais ............................ 6
Alterao de grupos metila ................ 6
Introduo ou remoo de anel ......... 7
Halognizao .................................... 8
Grupos volumosos apolares ............... 8
Homlogos mais baixos e altos .......... 9
Introduo de ligaes duplas ............ 9
Substituio isostrica ........................ 9
Processos gerais .............................. 10
Associaomolecular ....................... 10
Dissociao molecular ..................... 10
Latenciao ..................................... 11
Macromolculas transportadoras ... 11
FRMACOS ANTIMICROBIANOS .......... 12
CLORAFENICOL ................................... 12
Relao de estrutura atividade ....... 12
TETRACICLINA .................................... 12
Relao estrutura atividade ............ 12
MACROLDEOS ................................... 13
Relao estrutura atividade ............ 13
SULFAS ............................................... 13
Relao estrutura atividade ............ 13
ANTIBITICOS -LACTMICOS ........... 14
Penicilina ......................................... 14
Relao estrutura atividade ............. 14
Cefalosporina .................................. 15
Relao estrutura atividade ............. 15
HIPNTICO E SEDATIVO ...................... 17
SONO .................................................. 17
BENZODIAZEPINAS ............................. 17
Relao estrutura atividade ............ 18
BARBITRICOS ................................... 18
Relao estrutura atividade ............ 18
ANTIDEPRESSIVOS ............................... 19
INIBIDORES MAO ............................. 19
INIBIDORES DA RECAPTAO
SEROTONINA ................................ 19
TRICCLICOS ..................................... 19
Relao estrutura atividade ............ 19
ANESTSICOS ....................................... 20
ANESTSICOS LOCAIS (AL) .................. 20
Relao estrutura atividade ............ 20
ANESTSICOS GERAIS (AGS) ................. 22
Anestsicos por inalao (AI) ........... 22
Relao estrutura atividade (REA) ... 22
Anestsicos intravenosos .................22
Midazolam ....................................... 22
Propofol ........................................... 22
Cetamina .......................................... 23
Flumazenil ........................................ 23
Etomidato ........................................ 23
Associao anestesia .....................23
HIPNOANALGSICO ............................ 24
HIPNOANALGSICO EXGENO ............24
HIPNOANALGSICO ENDGENO .........24
Relao estrutura atividade .............24
MORFINA ............................................25
Relao estrutura atividade .............25
HERONA .......................................... 26
Fenilpiperidinas ................................26
Difenilpropilaminas ..........................26
Antagonistas dos narcticos ............26
ANTI-INFLAMATRIO ......................... 27
Fosfolipase A
2
, COX e 5-LO ...............27
Relao estrutura atividade .............27
Indometacina ...................................27
Salicilatos .........................................27
cido saliclico .................................. 27
cido acetilsaliclico ......................... 27
Derivados do p-aminofenol. .............28
cidos Fenmicos (N-
arilantranlico) ...............................28
ANTIVIRAIS ......................................... 29
Mecanismo de ao .........................29
Interferon .........................................29
Inibidores da neuraminidase ............29
Uridina ............................................. 29
METILXANTINA ................................... 30
Relao estrutura atividade .............30















1

DEFINIO
Cincia que engloba inovao, descoberta,
sntese ou modificao molecular, extrao,
isolamento, identificao de substncias bioativas,
e suas respectivas relaes entre estrutura
qumica e atividade biolgica.
Desenvolvimento de novos compostos,
suassnteses e o estudo (no campo molecular) da
relao entre a estrutura qumica e atividade
biolgica, para quese possam entender os
diversos mecanismos do frmaco sejam eles
teraputicos ou colaterais, assim comoentender
seu comportamento farmacocintico e fsico-
qumico.

CLASSIFICAO DOS FRMACOS
Os frmacos podem ser classificados de diversas
formas: de acordo com a estrutura qumica, a
ao farmacolgica, e a ao sobre os sistemas
fisiolgicos e como frmacos ou pr-frmacos.

Origem dos frmacos
Inicialmente os frmacos eram obtidos de fontes
naturais, principalmente de plantas; hoje h uma
prevalncia de medicamentos de origem sinttica,
o isolamento e identificao de molculas que
exercem efeitos biolgicos variados.

Fontes de Frmacos
Essencialmente h trs tipos de fontes:
1. Naturais:
Inorgnicos: enxofre, iodo, fosfato, clcio,
sdio, magnsio, ferro, sais de bismuto.
Animais: hormnios como a insulina, leos de
fgado de peixe, vitaminas A e E, sais biliares
como precursores para hemissntese de
esteroides, corticoides e hormnios sexuais.
2. Vegetais:Alcaloides, glicosdico cardiotnicos,
algumas drogas anticancergenos, taxol.
Via sinttica:Fornece anlogos sintticos,
cuja produo no depende de
fornecimento botnico.
Origem intermediria:Produto de
fermentao: vitaminas, antibiticos,
aminocidos e resultantes de engenharia
gentica: insulina recombinante.

Fontes antigas e modernas de medicamentos
Antigamente acreditava-se que as doenas eram
causadas por espritos maus, ou demnios, e que
o nico meio de elimin-los era submeter
habitao do demnio, o corpo do paciente, a
muito desconforto e sofrimento; o demnio, no
suportando os maus tratos, abandonaria o corpo
do doente por causa da aparncia repugnante,
tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas.A
base da maioria dos tratamentos consistia em
drogas de origem vegetal e animal.
Fontes modernas de medicamentos: Aps a
descoberta acidental da penicilina, os
pesquisadores, comearam uma busca intensiva
de novos antibiticos. Graas ao grande
progresso da qumicaorgnica a partir do fim do
sculo passado, no arsenal teraputico
predominam os frmacos de origem sinttica.

Prottipos
O composto prottipo o primeiro derivado puro,
identificado em uma srie congneres de novas
substancias bioensaiada em modelos animais
padronizados relacionados patologia a ser
tratada.Corresponde aquele composto promissor
que exibe uma atividade farmacolgica til, mas
ainda portador de efeitos secundrios
indesejveis que no pode ser negligenciados. O
prottipo representa um ponto de partida de onde
incidir futuros estudos, e experimentos para
refinamento da resposta biolgica, com ao
teraputica desejada.

Figura 1: (A) Cloroquina; (B) cido nalidxico. O cido nalidxico
prottipo da srie, foi primeiramente obtido como subproduto
da sintese de cloroquina nos anos 1950 ao 60.
Propriedades biolgicas
As propriedades biolgicas de um frmaco so
determinadas por sua estrutura qumica.
Pequenas variaes estruturais implicam grandes
alteraes nas propriedades fsico-qumicas e
biolgicas de alguns compostos qumicos. Para
que os frmacos ajam preciso que sejam
absorvidos, mas para serem absorvidos preciso
que atravessem as barreiras biolgicas,para
atravessar as barreiras biolgicas preciso que se
solubilizem. Atravs da corrente sangunea os
frmacos se distribuem pelos diversos
compartimentos do sistema biolgico e, nos
tecidos alvos interagem com os bioreceptores
para desencadear a ao farmacolgica.

Interaes hidrofbicas
um tipo de interao molecular onde, compostos
apolares sofrem consequncia das aes dos
compostos polares. Isso significa que, os
compostos polares interagem entre si e, como
apolares no tem qualquer tipo de interaes, eles
so forados numa condio que atrapalhe menos
a interao dos compostos polares.
A habilidade em entender e predizer a alteraes
na solubilidade e no coeficiente de partio de um
frmaco, proveniente de modificao em sua
estrutura molecular ou inseres de grupos
funcionais especficos, proporcionria a produo
racional de formulaes com solubilidade
apropriada ou com adequado balano hidrofbica.
2

A atividade dos frmacos est relacionada com os
mecanismos de absoro, distribuio e atividade
intrnseca.
Para que os frmacos atuem necessrio que se
dissolvam, atravessando a membrana biolgica e
alcancem os seus stios de ao. Os frmacos
so, em geral, cidos ou bases fracas cujas
formas neutras e ionizadas se mantm em
equilbrio quando em soluo. A forma neutra,
mais lipossolvel absorvida por difuso atravs
das membranas, e depende do seu coeficiente de
partio. A forma ionizada absorvida por
processo ativo e tem sua distribuio
condicionada ao seu pKa e ao pH do meio.

Associao de frmacos
a combinao de duas ou mais substancias
ativa numa formulao. Com o objetivo de
potencializar os efeitos por sinergismo. Suas
vantagens so mesmos efeitosteraputicos com
doses e RAM menores. Ex.: 50mg/kg do frmacoA
mais 5mg/kg do frmaco B produzem o mesmo
efeito e com menos reao adversas.
Alivio dos sintomas enquanto o frmaco principal
exerce seu efeito. Ex.: nas infeces respiratrias
usa-se quimioterpico para curar, e analgsico,
anti-histamnico e descongestionante para aliviar
os sintomas.Suas desvantagensso:no permitem
a flexibilidade de dosagem, e podem interferir com
a identificao do agente etiolgico.

Grupo farmacofrico
a primeira etapa do processo de otimizao da
substncia prottipo. Essa identificao efetuada
atravs de procedimentos sintticos, usando
dados espectromtricos, cristalogrficos e
computacionais. Seguindo identificao e a
preservao do farmacofrico, pe-se em prtica
um processo de modificao molecular nas
substncias prottipos,para valorizar as
propriedades farmacocintico-farmacodinmicas
consideradas importantes para o alcance da
resposta biolgica desejada.

Figura 2: (A) Cocaina; (B) Benzocaina; (C) Procaina. As reas
em destaque so os grupos farmacofricos.






























































3

GNESE DE FRMACOS
Os frmacos so introduzidos na teraputica pelos
seguintes processos: acaso, triagem emprica,
extrao de princpios ativos de fontes naturais,
modificaes moleculares do medicamento
conhecidos e planejamento racional.

MODIFICAO MOLECULAR
o mtodo mais usado, constitui e um
desenvolvimento natural da qumica orgnica.
Torna uma substncia qumica bem determinada e
de ao biolgica conhecida, como modelo ou
prottipo e da sintetizar e ensaios novos
compostos que sejam congneres homlogos ou
anlogos estruturais dos frmacos matrizes.So
dois os objetivos deste mtodo:
1. Descobrir o grupamento farmacofrico: a
caracterstica molecular que d a ao
farmacolgica ao medicamento.
2. Obter frmacos que apresentam propriedades
mais desejadas que o prottipo em potncia,
especificidade, durao de ao, facilidade de
aplicao ou administrao ou manejo,
estabilidade e custo de produo.
Efetuada na molcula prottipo, atravs da sntese
apropriada de anlogos, dependem dos objetivos
das pesquisas, tais objetivos podem querer atingir,
no apenas melhoria da resposta biolgica, mas
tambm modificaes na farmacocintica, ou
ento minimizao dos efeitos colaterais
indesejados, que esto presentes nas molculas
prottipos, uma vez que a resposta biolgica
depende, no somente da forma como os ligantes
interagem com seu receptor, mas tambm da
totalidade das propriedades fsico-qumicas, como
basicidade, lipofilixidade, distribuio eletrnica e
tamanho molecular, entre outras.

Fatores conformacionais
As interaes entre a biomolcula e a
micromolcula apresentam caractersticas
tridimensionais dinmicas.Dessa forma, o volume
molecular do ligante, as distncias interatmicas e
o arranjo espacial entre os grupamentos
farmacofrico compem aspectos fundamentais
na compreenso das diferenas na interao
frmaco-receptor.









Conformao e atividade biolgica
As variaes do arranjo espacial envolvendo a
rotao da ligao covalente sigma, associadas a
energia inferiores 10kcal/mol, caracterizam as
formaes. Este tipo particular de estereoismeria
extremamente relevante para o reconhecimento
molecular de uma molcula, inclusive endgena
(Ex.: dopamina, serotonina, histamina,
acetilcolina) e explica as diferenas de atividades
biolgicas, dependentes da modulao de
diferentes subtipos de receptores.A acetilcolina
capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores:
Os receptores muscarnicos, e os receptores
nicotnicos. Entretanto, os diferentes efeitos
biolgicos promovidos por esse autacides so
decorrentes de interaes que envolvem
diferentes arranjos espaciais dos grupamentos
farmacofrico com o sitio receptor correspondente.







































4

RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA)
Os frmacos agem num stio especfico: enzima e
receptor.Essas diferenas estruturalmente
relacionadas so referidas como relao
estrutura atividade (REA). Os estudos das REA
de um composto prottipo determinam partes da
estrutura do prottipo responsveis por seus
efeitos colaterais.Estas informaes so usadas
para o desenvolvimento de novos frmacos para
estudar:
Atividade aumentada;
Atividade diferente;
Menos efeitos colaterais indesejados;
Maior facilidade de administrao ao paciente.
Considerando o modo de exercerem a ao
biolgica, os frmacos podem ser divididos em
duas classes: estruturalmente inespecficos e
especficos.

Frmacos Estruturalmente Inespecficos
So os que a ao biolgica no est
diretamente ligada estrutura qumica especfica
do frmaco, e sim s suas propriedades fsico-
qumicas. Os frmacos estruturalmente
inespecficos atuam por um processo fsico-
qumico pelas seguintes razes:
Atuam em doses relativamente elevadas;
Embora apresentem estruturas qumicas
muito variadas, sem nenhuma relao
entre si, podem provocar reao biolgica
semelhante;
Pequenas alteraes em sua estrutura
qumica, no resultam em alteraes
acentuadas na ao biolgica.

Frmacos estruturalmente especficos
Essa classe compreende a maioria dos
frmacos, e seu efeito biolgico deve-se
interao especfica com determinada
biomacromolcula chamada receptor ou
biorreceptor.
O reconhecimento molecular dos frmacos pelo
receptor dependente da estrutura do frmaco,
incluindo o arranjo espacial dos seus grupamentos
funcionais, que devem ser complementar ao stio
de ligao localizada na macromolcula (sitio
receptor). Com o modelo chave-fechadura
podemos comparar a biomacromolcula com a
fechadura, o stio receptor como sendo o buraco
da fechadura, e as diferentes chaves, como
ligantes do stio receptor, regio da
macromolcula que vai interagir diretamente com
a macromolcula. Neste caso abrir a porta,
representaria as respostas biolgicas em funo
desta interao.

Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante-
receptor. (A) a chave original, que se encaixa adequadamente
com a fechadura permitindo a abertura da porta, corresponderia
ao antagonista natural ou substrato natural de uma enzima, que
interage com stio receptor e uma resposta biolgica
quimicamente similar aquela do agonista natural.(B) chave
modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam
semelhante chave original e permite seu acesso fechadura e
abertura da porta, sinttico ou de origem natural, capaz de
reconhecer complementarmente o stio receptor ma resposta
biolgicas qualitativamente similares aquela do agonista natural.
(C) chave falsa, apresenta estruturas mnimas que permitem seu
acesso fechadura, no permitindo sua abertura,
corresponderia ao antagonista.

Parmetros de Solubilidade.
Medem o grau de atrao dos frmacos pelos
lipdios e pelas regies hidrofbicas das
macromolculas, ou seja a interao entre regies
hidrofbicas do frmaco e do receptor.
A atividade anestsica local de alguns steres
esto diretamente relacionadas com a sua
lipossolubilidade.
A atividade biolgica de vrios grupos de
compostos pode ser correlacionada com os seus
coeficientes de partio em solventes polares e
apolares.
Certos narcticos e anestsicos gerais,devem
suaao biolgica, sua maior afinidade pelos
lipdios, se fixando s clulas do sistema nervoso,
ricas em lipdios.
Certos grupos qumicos caracterizam-se pela
propriedade de conferir hidrossolubilidade s
molculas de que fazem parte. Entre tais grupos,
chamados hidroflicos, lipofbicos ou polares,
na ordem decrescente de eficincia, os seguintes:
-OSO
2
ONa, -COONa, -SO
2
Na, -
OSO
2
HSO
2
H.
Grupos, lipoflicos, hidrofbicos ou apoIares,
tornam lipossolveis os compostos de que so
constituintes. Como exemplo temos:Cadeias de
hidrocarbonetos alifticos, grupos arilalqulicos e
grupos de hidrocarbonetos policclicos.

Parmetros Eletrnicos Empricos
Devido natureza parcialmente lipdica das
membranas biolgicas, a passagem dos frmacos
atravs das mesmas facilitada quando
apresentam lipossolubilidade alta.
Esta, passagem influenciada pelo pH do meio e
pelo grau de dissociao cida (pKa) do frmaco.
Geralmente os frmacos so cidos fracos ou
bases fracas. O grau de dissociao cida (pKa)
do frmaco o valor de pH em que o frmaco
encontra-se 50% na sua forma ionizada e 50% na
sua forma no ionizada. cidos fracos tm pKa
alto e bases fracas tm pKa baixo.
A atividade biolgica de determinados cidos e
bases est diretamente relacionada com o seu
grau de ionizao. Enquanto alguns agem na
forma molecular (fenis e cidos carboxlicos),
outros o fazem na forma ionizada (sais de amnio
quaternrio). Portanto, o pH desempenha papel
importante na atividade biolgica. Os cidos so
mais ativos em pH mais baixo e as bases so
mais ativas em pH mais alto.
O aumento da ionizao aumenta a
hidrosolubilidade do frmaco e diminui a sua
lipossolubilidade, conseqentemente, dificulta sua
absoro e passagem atravs das barreiras e
membranas biolgicas.
5

Em geral, os frmacos atravessam as membranas
celulares nas formas no-dissociadas (ionizadas),
como molculas ntegras, e atuam nas formas
dissociadas (ionizadas).Isso se d porque a
passagem de ons atravs da membrana celular
impedida por dois fatores:
A membrana celular fosfolipoprotica e
eletricamente carregada, o que atrai ou
repele os ons;
A hidratao dos ons aumenta os seus
volumes, dificultando a difuso destes
atravs dos poros e transportes ativos.

Parmetros Eletrnicos Semi-Empiricos
Relacionam-se com os eletrons , visto que os
mesmos por serem deslocalizados, condicionam a
maioria das propriedades fisico-quimicas das
molculas.

Parmetros Estericos
Representam a forma e o tamanho do substituinte
introduzido na molcula do composto
matriz.Efeito estrico: Esse efeito exercido
por tomos ou grupos volumosos. Ele dificulta a
aproximao da espcie que reage com o cido
ou base orgnica, assim, o efeito estrico sempre
leva a uma reduo da acidez ou da basicidade.

Figura 6: (A) cido benzoico pKa=5,05; (B) cido 2,6-di0t-butil
benzoico pKa=6,25.

Efeitos gerais de grupamentos.
A atividade biolgica de frmacos
estruturalmente especficos depende diretamente
de seu tamanho, forma e distribuio eletrnica.
A presena de um grupo especfico no afirma
que a molcula ter determinada atividade
biolgica, visto que o efeito biolgico da molcula
depende dela como um todo.
Os grupos qumicos presentes ou introduzidos
num frmaco exercem dois tipos de efeitos:
Estricos e Eletrnicos, sendo importantes por
dois motivos:
1. So essenciais para a manifestao de
determinada ao biolgica, em razo de sua
reatividade qumica ou da disposio espacial;
2. Modificar a intensidade de determinada ao
biolgica.

Grupos cidos e Bsicos (COOH e NH
2
).
Devido sua polaridade, os grupos cidos e
bsicos determinam as caractersticas fsico-
qumicas dos frmacos em que esto presentes,
influindo nas atividades biolgicas.
Grupos cidos, como SO
3
H atribuem a molcula
atividade tripanomicida e quimioterpicos.Alguns
steres alqulicos conferem a molcula maior
lipossolubilidade e atividade anestsica local.
Amidas possuem atividade biolgica de frmacos
estruturalmente inespecficos, contudo fazem
pontes de hidrognio com macromolculas
orgnicas, gerando atividade narctica.
As bases fortes apresentam reduzida atividade
biolgica. Entretanto, em aminas quaternrias
ionizadas e nas aminas primrias, secundrias e
tercirias protonizadas, os grupos bsicos, que
so positivamente carregados, desempenham a
funo de ligar-se eletrostaticamente a grupos
negativamente carregados dos receptores e, por
isso, so essenciais para atividade farmacolgica.

Grupos Hidroxila (OH).
Exercem dois efeitos farmacolgicos
principais: alterao das propriedades fsicas
(melhorando a solubilidade do composto) e
modificao da reatividade qumica (interao
frmaco receptor).
Inmeros so os frmacos que, in vivo, sofrem
hidroxilao, podendo gerar produtos:
a) Menos ativos que o frmaco matriz
ou at inativos;
b) Mais ativos que o frmaco matriz
que, em alguns casos, no tem
nenhuma atividade;
c) Diferentes na atividade com relao
ao frmaco matriz.

Grupos Tilico e Dissulfeto.
Tm a capacidade de:
a) Interconverter-se em dissulfetos
mediante reaes de oxidao-reduo
(atraido ao receptor por foras
eletrostticas e pontes de H);
b) Adicionar-se a ligaes duplas;
c) Formar complexos no-dissociados com
metais pesados;
d) Formar complexos de adio com o anel
piridnico de certas enzimas.

Grupo Nitro (NO
2
)
Entre os vrios efeitos exercidos pelo grupo nitro,
os principais so: fsico-qumicos, bioqumicos e
farmacolgicos.Fornece atividade antiparasitria,
bactericida e mutagnica aps sua reduo via
enzimtica.Graas ao efeito indutivo no sentido de
atrair eltrons, o grupo nitro pode:
a) formar quelatos;
b) modificar de uma quelao preexistente;
c) modificar a polarizao da molcula.
O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da
molcula do frmaco, portanto, geralmente, os
compostos nitrados permanecem no organismo
por mais tempo do que os seus anlogos no-
nitrados e, por esta razo, suas aes
teraputicas e txicas so mais persistentes. A
ao quimioterpica dos compostos nitratos
conseqncia de sua reduo aminas.







6

Processos especiais
O mtodo da modificao molecular usa diversos
processos especiais, que so agrupados em duas
classes:
1. Alteraes que aumentam ou diminuem as
dimenses e a flexibilidade de uma
molcula;
2. Alteraes das propriedades fsicas e
qumicas atravs da introduo de novos
grupos ou substituio de determinados
grupamentos por grupos diferentes.
A primeira classe compreende processos como:
Fechamento ou abertura de anel;
Formao de homlogos mais baixos ou
mais altos;
Introduo de ligaes duplas;
Introduo, retiradas ou substituio de
grupos volumosos;
A segunda classe inclui:
Substituio isostrica;
Mudana de posio ou orientao de
determinados grupos;
Introduo de grupos alquilantes;
Modificao visando inibio ou
promoo de estados eletrnicos.

Alterao de grupos metila
Introduzindo grupamentos metila, temos aumento
da lipofilia e restries estrica. Tambm, temos
aumento do tamanho e da natureza lipdica do
composto com consequente aumento na atividade
biolgica. Em cadeias e sistemas lineares,
formando, homlogos lineares e cclicos, aumenta
a dimenso, lipofilicidade das substncias. A
introduo desses grupos promovem a passagem
atravs da membrana biolgica.

Figura 3: (A) Difenidramina; (B) anlogo 0-metil; (b)
impedimento estrico entre os tomos de hidrognio e os
pares isolados; (C) anlogos p-metil; (c) nenhum
impedimento estrico entre os tomos de hidrognio e os
pares isolados.

Os efeitos da introduo de grupos metila no
metabolismo so aumento da taxa de
metabolismo por oxidao de CH
3
para COOH.
A substituio do tomo de enxofre no agente
antipsicticosclorpromazina pelo grupo CH
2
CH
2
-
produz clomipramina, substncia de propriedade
antidepressiva.

Figura 4: (A) Clorpromazina (antipsicticos); (B) Clomipramina
(antidepressivo).

A introduo do CH
3
em posio orto-anti-
histamnico-difenidramina, pode causar
impedimento estrico entre o tomo de hidrognio
metlico e o par eletrnico do oxignio da cadeia
lateral, restringe a livre rotao em torno da
ligao C-O e provoca perda da atividade. Quando
o CH
3
est em posio pode observar-se um
aumento de potencia na ordem 3,7 em relao
difenidramina.

Figura 5: (A) Difenidramina; (B) Anlogo o-metil-
difenidramina; (C) Anlogo p-metil-difenidramina.






















7

Introduo ou remoo de anel
A introduo causa mudanas na conformao e
aumento do tamanho global do anlogo. difcil
prever o resultado na potncia e tipo de atividade.
O aumento do tamanho til no preenchimento de
uma fenda hidrofbica num stio-alvo que ir
fortalecer a ligao do frmaco ao alvo(Fig 6).
Introduo de anis pequenos reduz a
possibilidade de produzir um anlogo que
grande demais para o stio alvo. Reduz a
possibilidade de existncia de conformeros. A
estabilidade pode variar com a introduo de
anis.

Figura 7: (A) Tranilcipromina(mais estvel); (B) 1-Amino-2-
fenileteno (menos estvel).

Introdues de anis aromticos causam:
Rigidez na estrutura;
Aumento do tamanho do anlogo;
Os eltrons podem ou no melhorar a
ligao ao stio alvo;
Sistema aromtico heterocclico, a
introduo de grupos funcionais extras que
podem afetar a atividade.
Sistema de anis: anlogos resistentes ao
ataque enzimtico por impedimento estrico.

Figura 8: (A) Benzilpenicilina(sensvel -lactamase); (B)
Difenicilina(resistente -lactamase).

O aumento das dimenses moleculares pela
introduo de um anel pode ser extremamente til
quando existe uma cavidade hidrofbica no stio
receptor passvel de ser ocupada por aquele anel,
fortalecendo a energia de ligao e a seletividade
do ligante.
Ex.: a estrutura cristalina do domnio cataltico da
fosfodiesterase cclica tipo quatro. Associada a
inibidores especficos, demonstrou que a menor
potencia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-
butirolactam, em relao ao anlogo rolibram.

Figura 9: (A) 3-(3,4 dimetoxi-fenil) butirolactam; (B) Rolipram.
Substituio do anel aromtico da adrenalina pelo
sistema conjugado naftalnico, como observado
no pronetalol, resulta em frmacos seletivos aos
-receptores que possuem maior superfcie, capaz
de formar mais interaes de
Van Der Waals do que os -receptores.

Figura 10: (A) adrenalina (seletiva aos e -receptores); (B)
pronetalol (seletivo aos -receptores).
Fechamento ou abertura de anis: So muito
exploradas nas snteses de anlogos quando se
visa intensificao da potncia farmacolgica.
H vrios exemplos de novos frmacos
planejados, seja por fechamento ou abertura de
anel. Ex.: o fechamento do anel reala a atividade
anorexgena na fenmetrazina.

Figura 11: (A) Efredina; (B) Fenmetrazina. (A) estradiol; (B)
Dietilestilbertrol.































8

Halognizao
A introduo de halognios causa aumento da
lipofilia (tendncia de acumular-se nos tecidos
adiposos). C-F mais forte que C-H, C-Cl, C-Br e
C-I so mais fracas que C-H que o composto
mais reativo. Cl e C-F
3
possuem tamanhos
semelhantes, dependem da posio da
substituio.Os halognios exercem 3 tipos de
efeitos: estricos, eletrnicos e obstrutivos. Os
quais quando inseridos em frmacos geram
compostos estruturalmente anlogos com
atividade biolgica modificada.
Exemplo de efeito obstrutivo a halogenao na
posio parados anis aromticos de alguns
frmacos como o fenobarbital, a fim de impedir a
hidroxilao, nessa posio seguida de
conjugao com o cido glicurnico.

Figura 12: (A) fenobarbital; (B) p-clorofenobarbital; (C) p-
hidroxifenobarbital.

A obteno de anlogos pela introduo de
halognios resulta em aumento do
carterlipolifilico e diminuio da solubilidade em
gua, assim como efetoras sobre a reatividade
qumica, cuja intensidade depende da posio e
natureza do halognio. Os compostos alifticos
contendohalognicos so mais reativos do que os
aromticos.

Figura 13: (A) (2,6 Dicloro-fenil)-imidazolidin-2-ilideno-amina
(Clonidina); (B) (3,4-Dicloro-fenil)imidazolidin-2-ilideno-amina.
Os grupos hidroxilas quando introduzidos em
estruturas anlogas, diminuem a lipofilicidade e
aumenta a solubilidade em gua, alm de
proporcionar a possibilidade de formao das
ligaes de hidrognio com o receptor.

Figura 14:(A) Isoprenalina (agonista); (B) propanolol
(Antagonista).






Grupos volumosos apolares
Esse processo usado para converter agonista
em antagonista, e vice-versa. A diferena entre
agonista e antagonistas a presena de grupos
volumosos apolares nos antagonistas.
A estratgia de introduzir grupos substituintes para
formao de anlogos de substncia prottipos
produz compostos com propriedades
farmacodinmicas, farmacocinticas e
toxicolgicas.

Figura 15: (A) Agonistas; (B) Antagonista.

Um exemplo interessante encontra-se nas
penicilinas resistentes lactamases. Grupos
volumosos introduzidos na proximidade do anel
impedem por obstruo estrica a aproximao da
enzima tornando as penicilinas assim formadas
resistentes a elas.

Figura 16: (A) Grupo volumoso; (a) Meticilina; (b) Oxaciclina; (c)
Cloxacilina; (d) Dicloxacilina; (e) Nafelina. (B) penicilina
resistentes -lactamase.









9

Homlogos mais baixos e altos
So facilmente formadas series alcnicas
polimetilnica e ciclopolimetilnicas de
homlogos:A atividade aumenta regularmente,
at atingir um valor mximo, sendo os membros
mais altos quase ou totalmente inativos;

Figura 17: (A) Tiopental; (B) Barbital; (C) fenobarbital.
Introduo de ligaes duplas
Causam dois efeitos principais: modificando a
estereoquimica do frmaco podero dar origem os
compostos de atividade diferente da apresentada
pelo composto saturado. Alterando as
propriedades fsico-qumicas, pode modificar a
atividade biolgica.A introduo ou retirada de
duplas ligaes, aumenta ou diminui a flexibilidade
de uma molcula, de modo que pode favorecer o
anlogo a um melhor ajustamento na interao
com o receptor.Ex.: A introduo da dupla ligao
na prednisolona confere-lhe uma potncia anti-
inflamatria 30 vezes maiores que a anloga
hidrocortisona (cortisol).


Figura 18: (A) Hidrocortisona; (B) Prednisolona.
A hidrogenao das ligaes duplas planares em
compostos orgnicos confere maiores dimenses.
Se o frmaco insaturado estiver envolvido em
ligaes de Van Der Waals com uma superfcie
plana de um receptor, incapacitando o anlogo de
e aproximar inadequadamente da superfcie
receptora, a saturao poder enfraquecer tal
interao acarretando perda da atividade.Ex.: o
cido Z-cinmico, possui atividade reguladora do
crescimento de plantas, enquanto que
correspondente hidrogenado, o cido -fenil-
propinico, inativo.

Figura 19: (A) cido -fenil-propinico (inativo); (B) cido Z-
cinmico (regulador do crescimento de plantas).






Substituio isostrica
Isosteros so compostos ou grupos de tomos
que tm o mesmo nmero e disposio de
eltrons. Ou seja, Issteros, so tomos, grupos
de tomos, onsou molculas cuja camada externa
eletrnica semelhante.
Ex.: -SH, -NH
2
e CH
3
so Issterosde OH, -S-, -
NH- e CH
2
- so isosterosde O-.
Biossteros so grupos de tomos ou
substituintes que apresentam propriedades
biolgicas similares da substncia prottipo. O
termo bioisstero reservado ao grupo qumico
que substitui outro grupo em uma molcula
bioativa, desde que no comprometa a atividade
farmacolgica. A substituio biosostrica do
tomo do hidrognio pelo tomo de flor muito
usada na preparao de anlogos.Por exemplo, a
estrutura geral dos anti-histaminicos a seguinte:

Onde X pode ser qualquer um dos seguintes
grupos de issteros: O,NH ou CH
2
.

Figura 20: Issteros: (A) procana; (B) Procainamida; (C)
Carbutamina; (D) Tolbutamina; (E) Nicotinamida; (F)
Pirazinamida.

Issteros clssicos
So os abrangidos pela definio de Erlenmeyer,
os representados na lei deslocamento de hidreto.
Apresentam aproximadamente o mesmo tamanho,
forma e configurao eletrnica na camada
externa
-S-, eCH=CH-

Figura 21: (A) Adenina; (B) hipoxantina; (C) 6-mercaptourina
(antitumoral).

Issteros noclssicos
Os que, substitudos numa determinada molcula,
do origem a um composto com disposio
estrica e configurao eletrnica semelhante s
do composto matriz. Mas, no apresentam o
mesmo nmero de tomos e as mesmas
caractersticas estricas e eletrnicas dos
isosteros clssicos, mas produzem atividades
biolgicas similares. Exemplo de pares desses
isosteros:H e F, -CO- e SO
2
-, -SO
2
NH
2
e
PO(OH)NH
2


10

Processos gerais
H dois processos gerais usados no mtodo da
modificao:

Associaomolecular
Consiste na associao de anlogos mais
complexos do prottipo. Esses anlogos
incorporam caractersticas do composto. H trs
tipos de associao:
Adio molecular: associao de grupamentos
diferentes por foras fracas;

Figura 22: (A)Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C)
Dimenidrinato. A associao de difenidramina e 8-
cloroteofilina geram Dimenidrinato um anti-histamnico.
Replicao molecular: associao de
grupamentos idnticos atravs de formao de
ligao covalente, se a associao for de dois
grupos, teremos duplicao molecular.

Figura 23: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina
uma associao de duas molculas de Acetilcolina.
Hibridao molecular: associao de
grupamentos diferentes ou mistos atravs de
formao de ligao covalente.

Figura 24: (A) cido saliclico; (B) paracetamol; (C)
acetaminossalol. O Acetaminossalol a associao do cido
saliclico e paracetamol.





Dissociao molecular
Consiste na sntese de anlogo, cada vez, mais
simples do composto modelo. Eles so rplicas
parciais ou virtuais do frmaco prottipo. Este
prottipo geralmente um produto natural de
estrutura qumica muito complexa

Figura 25: (A) Cocana; (B) Benzocana; (C) Procana; (D)
Tetracana; (E) Butetamina.

Figura 26: O processo de disjuno no mtodo da variao
aplicada molcula do estradiol resultou no trans-
dietilbestrol, que apresenta a mesma potencia estrognica
que o seu prottipo estradiol e pode ser administrada por via
oral.



























11

Latenciao
O termo latente significa: presente ou existente,
mas no manifestada, exibida ou desenvolvida.
A latenciao a transformao do frmaco de
transporte inativo que, in vivo, mediante reao
qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no
local de ao ou prximo dele.O frmaco latente
uma espcie de Cavalo de Tria, uma vez que
este engana o organismo, mas no para destru-lo
e sim para ajud-lo.
As formas latentes de frmacos podem ser
divididas em pr-frmacos e frmacos alvo.
Pr-frmacos: qualquer composto o qual sofre
biotransformao antes de exibir seus efeitos
farmacolgicos.Alguns critrios devem ser
considerados durante o planejamento do pr-
frmaco:
Existncia de grupos funcionais na molcula
matriz capazes de sofrer derivatizao;
Existncia de mecanismos ou sistemas nos
organismos capazes de bioativar o pr-
frmaco;
Facilidade e simplicidade de sntese e
purificao do pr-frmaco;
Estabilidade qumica de pr-frmaco.
Ser inativo ou menos ativo do que o frmaco
matriz;
A ligao entre o frmaco matriz e o
transportador deve ser desfeita in vivo, por
via qumica ou enzimtica;
Um exemplo de pr-frmaco bem conhecido a
codena, derivada da morfina, que, no organismo,
se converte em morfina para promover seus
efeitos narcticos.

Figura 27: Representao esquemtica do conceito de pr-
frmaco.
A Levodopa, utilizada para o tratamento da
Sndrome de Parkinson, um pr-frmaco
dosneurotransmissores dopamina. Como a
dopamina muito polar (hidroflica) precisa
atravessar a barreira hematoenceflica (BHE),
mas como nesta barreira existe um sistema
transportador de aminocidos, ele transporta a
Levodopa. Quando a Levodopa consegue entrar
no crebro, ela descarboxilada, formando a
dopamina, frmacos ativo.
Os mtodos mais usados de latenciao so
esterificao e a amidificao. O processo de
latenciaodos frmacos ligados diretamente a
transportadores no so hidrolisados por enzimas
lisossmicas, dificultando a liberao da poro
ativa.
Nesse caso preciso introduzir agente espaante
(grupo qumico intermedirio que se liga entre o
frmaco e o transportador).Esses agentes
espaantes permitem acesso maior e melhor das
enzimas.

Figura 28: No caso dos 17--estradiol, a esterificao do
grupo fenlicoaumenta em 5 a 7 vezes a sua
biodisponibilidade oral.Estrutura qumica de 17--estradiol
(A) e seu pr-frmaco o (B) O-sacarinilmetil-17--estradiol.

Sabendo-se que a -glutamiltransferase estava
presenteem grandes quantidades nos rins,
pesquisadores dos LaboratriosAbbott, em 1979,
desenvolveram o pr-frmaco -glutamildopamina.
Estesconvertem-se em dopamina, provocandoa
dilatao preferencialmente dos vasos sanguneos
do rgo,efeito desejado no tratamento de
hipotenso aguda, fase inicialdo estado de
choque, que compreende a incapacidade do
sistemacardiovascular em suprir adequadamente
oxignio e nutrientespara as clulas do organismo.

Macromolculas transportadoras
um dos sistemas baseados no princpio da
latenciao, para diminuir toxicidade de um
frmaco. Os transportadoresmacromolculares
devem apresentar as seguintes caractersticas:
Ser, de preferncia, biodegradvel;
No apresentar toxicidade ou antigenicidade
intrnseca;
No acumular no organismo;
Apresentar grupos funcionais para ligao
qumica;
Manter a atividade original do frmaco liberado
at que este atinja o local de ao.
Macromolculas naturais
Protenas (albumina, globulina);
Polissacardios (dextrano, quitina, quitosano,
inulina);
cidos nuclicos (DNA).
Macromolculas sintticas
cidos poliamnicos (polilisina, cido
poliasprtico, cido poliglutmico).
Macromolculas mistas
Copolmero de anidrido estireno de cido
malico (SMA);
Copolmero de anidrido ter divinil malico
(DIVEMA);
Copolmero de N-(2-hidroxipropil)
metacrilamida (HPMA);
Polietilenoglicol (PEG);
lcool polivinlico (PVA).
12

FRMACOS ANTIMICROBIANOS
CLORAFENICOL
Tambm chamado Levomicetina. pouco
solvel em gua. A administrao por via oral
contra indicada ou impraticvel. O clorafenicol
usado para infeces graves, como, H influenzae
resistente a outros frmacos, meningites em
pacientes que no podem usar penicilinas,
conjuntivite bacteriana.
O clorafenicol age contra bactrias gram-
positivas e negativas, aerbias, clamdias e
espiroquetas. O clorafenicol inibe a sntese
proteica bloqueando a subunidade de 30S
ribossmica.

Relao de estrutura atividade
Sua estrutura fundamental essencial para
atividade. Apenas o ismero natural possui
atividade antibacteriana elevada. Modificaes
moleculares no conduziram a compostos
melhores. O grupo nitro pode ser substitudo,
sem perda significativa de atividade, por outros
grupos puxadores de eltrons: acetil (CH
3
CO
cetofenicol); metilsulfonila [CH
3
SO
2
tianfenicol].
A inativao se d por acetilao das hidroxilas,
portanto eles devem estar livres para a substncia
apresentar a atividade biolgica. A amina deve ser
sempre secundria, se for terciria torna-se
inativa. O clorafenicol usado como antibitico de
amplo espectro.

Figura 29: (A) a presena da unidade Propanodial crucial a
atividade; (B) os grupos OH no podem ser protegidos,
provavelmente esto relacionados formao de pontes de
hidrognio o receptor; (C) a dicloroacetamida importante
para a atividade, mas pode ser substituda por outros grupos
eletronegativos; (D) o grupo NO2 pode ser substitudo por
outro que entre em ressonncia com o anel; (E) a
estereoquimica R, R crucial para atividade.
Produtos de biotransformao do clorafenicol

Figura 30: (A) stio de glicuronidao; (B) stio de reduo.
Anlogos do cloranfenicol obtidos por substituio
bioisostrica.


TETRACICLINA
Caracteriza-se pelo esqueleto do
octaidronaftaceno, sistema formado de quatro
anis condensados, e pelo seu amplo espectro de
ao. A tetraciclina um derivado obtido por
latenciao so menos txicos, portanto efeitos
adversos menores. Os efeitos adversos:
discrasias sanguneas, deposio (nos dentes)
dos compostos por quelao do clcio e tambm
compromete o crescimento sseo. Esse antibitico
inibe a sntese de protenas aminoarilno RNAt,
impedindo que se ligue ao RNAm. Apresentam
certa instabilidade na posio 6.

Relao estrutura atividade
A tetraciclina possui cinco centros quirais. As
caractersticas importantes para a atividade
quimioterpica so:
O grupo 2-amida um dos tomos de hidrognio
pode ser substitudo sem a perda da atividade;
A frao 4-metilamino, a remoo deste grupo
resulta em perda substancial da atividade;
A esteroquimica correta da frao
acimamencionada, as 4-epitetrociclinas so
menos ativas que as tetraciclinas naturais;
A esteroquimica correta dos substituintes no
carbono 5, a epimerizao ou desidrogenao
causa sensvel perda de atividade.
Sistema conjugado formado pelos tomos de
carbono 10 e 12, no qual o oxignio se dispe nas
posies 10, 11, e 12, parece ser essencial para a
ocorrncia de atividade em compostos de
atividade mnima ou at compostos
complementares inativos.

Figura 31: Esquema do stio de ligao das tetraciclinas ao
RNAr e informaes de REA. (A) Tetraciclina; (B)
Oxitetraciclina; (C) Doxiciclina.

Figura 32: (A) regio com liberdade para modificao
molecular; (B) Regio limitada quanto a alteraes
estruturais.

13

MACROLDEOS
So substncias de amplo espectro. Os
macroldeos tambm sofrem latenciao para
diminuir ao dos efeitos adversos. Ele inibe a
sntese proteica pela ligao a subunidade 50s
dos ribossomos 70s das bactrias. Estes
compostos destroem a flora microbiana natural, e
tambm desequilibra os componentes desta flora.
So usados em infeces por:
Bordetella pertusis;
Corynebacterium diphtheriae;
Legronella pneumophila;
Mycoplasma pneumoniae
pneumococcus...
Os efeitos adversos so perda da audio, febre,
colite, erupes cutneas.

Relao estrutura atividade
So caracterizados por 5 estruturas em comum:
Grande anel lactona (ster cclico) com 12 a
17 carbonos;
1 grupo cetona;
1 ou 2 aminoacares unidos ao ncleo por
ligaes glicosdicas;
1 acar neutro ligado ao aminoacar ou ao
ncleo;
1 grupo dimetilamino no resduo de acar.

Figura 33: Eritromicina (A) macrolactona; (B) acar; (C)
aminoacar.















SULFAS
A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi
patenteada em 1909, como possvel agente
antibacteriano. O termo sulfonamidas usado
para referir-se aos derivados do para-amino-
benzeno-sulfonamida.
As sulfonamidas so inibidores competitivos da
di-hidropteroato-sintetase, a enzima bacteriana
responsvel pela incorporao do PABA no cido
di-hidropteroico, precursor imediato do cido
flico. A imagem abaixo caracteriza as interaes
de sulfas e PABA com a enzima
diidropteroatosintase.

Figura 34: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligao de H; (b)
Van Der Waals; (c) ligao inica.
Os microrganismos sensveis so os que
precisam sintetizar seu prprio cido flico, as
bactrias capazes de usar o folato pr-formado
no so afetadas. As sulfonamidas apresentam
um amplo espectro de ao: Gram positivo,
negativo, e protozorios. As sulfonamidas so
usadas para infeces como:
Sistmicas (ao lenta, intermediria e
longa);
Intestinais;
Urinrias (excreo lenta);
Vaginais;
Oftlmicas (conjuntivites, tracoma);
Outros fins.
So bacteriostticos. Podem causar vrios
efeitos adversos como, deposio de cristais na
urina, Hipersensibilidade,discrasias sanguneas
(leucopenia, agranulocitose, anemia hemoltica),
Hepatotoxidade, Nuseas, Vmitos, Dor de
cabea.

Relao estrutura atividade
O grupo p-NH
2
desse composto essencial e s
pode ser substitudo por radicais capazes de
serem convertidos in vivo em grupo amino livre.
Essas substituies possuem efeitos variveis
sobre a atividade antibacteriana da molcula. As
sulfonamidas so anlogos estruturais e
antagonistas competitivos do cido para-
aminobenzoico (PABA) e impedem o uso pelas
bactrias na sntese do cido flico ou vitamina
B9.

14


Figura 35: as molculas de sulfonamidas e as de PABA so
muito semelhantes. (A) PABA; (B) Sulfonamida.

Figura 36: Por terem estruturas moleculares muito parecidas
as sulfonamidas e os PABAs possuem tambm nuvens
eletrnicas muito parecidas. (A) PABA; (B) Sulfonamida.

Figura 37: (A) sulfanilamida, prottipo da classe das
sulfonamidas; (B) sulfadiazina; (C) sulfametoxazol; (D)
sulfadimetoxina; (F) ftalilsulfacetamida; (G)
sulfametoxipiridozina.































ANTIBITICOS -LACTMICOS
A semelhana estrutural entre as cefalosporinas
e penicilinas com o grupo terminal D-alanil-D-
alanuna da poro pentapeptidica, destes
glicopeptdeos nascentes faz com que a enzima
se ligue aos antibiticos por ligaes covalentes,
impedindo desta maneira a formao da parede
celular bacteriana.
Ao nvel molecular, o mecanismo de ao
consiste em ataque nucleoflico do grupo tilico da
enzima ao carbono carbonlicos do anel -
lactamico das penicilinas e das cefalosporinas.
Como consequncia, a alta presso interna das
bactrias provoca a ruptura da parede celular, o
extravasamento do citoplasma e a subsequente
morte do microrganismo. Estes antibiticos agem
em bactrias em crescimento.


Figura 38: (A) Penicilina; (B) Cefalosporina.
Penicilina
A maioria das penicilinas usada na forma de
sais de sdio, potssio ou outros, todos
hidrossolveis, as penicilinas livres so poucos
solveis em gua.

Relao estrutura atividade
As penicilinas fazem parte do grupo dos
antibiticos -lactmicos clssicos, caracterizado
por trs aspectos estruturais em comum:
Estrutura -lactmicos;
Carboxila livre;
Grupo amino.

Figura 39: (A) -lactama; (B) Tiazolidina; (C) ncleo da
penicilina; (D) determina propriedade farmacolgica; (E)
essencial para atividade antibitica.

15

Todas as penicilinas possuema mesma estrutura
geral B-lactamico com trs quirais. Devido ao
grupo carboxlico ligado ao anel condensado,
todas as penicilinas so cidos fortes.
Devido tenso qual se encontram submetidas
ligao amidica no anel -lactamico condensado
do ncleo, faz com que as penicilinas sejam
bastante reativas. Elas so suscetveis a ataques
ncleo e eletroflicos. So inativadas por hidrolise,
especialmente de bases e tambm por ao
cataltica de enzimas; acilase e -lactamase. A
figura abaixo mostra as caractersticas essenciais
para atividade das penicilinas

Figura 40: (A) amida; (B) estereoquimicacis; (C) lactama; (D)
sistema biciclico; (E) carboxilatolivre
Penicilina semi-sinttica
Inicialmente as penicilinas foram isoladas de
cultura de fungos Penicillium notatum e P.
chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas
pela adio de precursores, como cidos
carboxlicos ou compostos relacionados, ao meio
de fermentao. Como nenhum desses mtodos
eficaz, foi desenvolvido o isolamento do cido-6-
aminopenicilmico (6-APA) nos laboratrios de
pesquisa da Beecham, em 1959. Uma vez obtido
o 6-APA, escolhe-se o R conveniente na forma de
cido carboxlico e um agente condensador e
tambm RCOOR, RCOCl (+ aceptor de ecomo
piridina ou mesmo RCOOCOR).

Figura 41: (A) penicilina; (B) 6-APA; (C) penilaldedo; (D)
penicilamina; (E) cido penilico; (a) amidase; (b) sais de
mercrio.

Presena de -lactamases
Mecanismo mais importante pelo qual as
bactrias desenvolvem resistncia penicilina.

Figura 42: (A) -lactamase.


Cefalosporina
Isolada em 1948, so antibiticos -lactmicos
clssicos que apresentam as mesmas
caractersticas estruturais das penicilinas. ativa
contra bactrias Gram-positivas e Gram-
negativas, mais resistente hidrlise cida e s b-
lactamases. A cefalosporina um bactericida de
espectro de ao contra S. aureus, S.epidermidis,
Klebsiellasp, etc. os microrganismos resistentes a
cefalosporinas so os S. meticilina-resistentes. A
cefalosporina muito usada em pneumonias,
infeces urinrias, infeces da pele e de tecidos
moles, infeces das vias areas superiores e etc.
A interao medicamentosa ocorre com
aminoglicosdeos, diurticos de ala e a
vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As
reaes adversas so hipersensibilidade, diarreia,
necrose tubular renal e nefrite intersticial.

Relao estrutura atividade
Cefalosporina clssica:
Anel -lactmicos fundido a um anel di-
hidrotiazinico, levando a menor tenso que as
penicilinas.
Grupo carboxlico na posio 4.
Ramificao em C-3, relacionada com as
propriedades farmacocinticas (R).
Ramificao em C-7, relacionada com
espectro antibacteriano (R).
CH
3
- em C7, aumenta a resistncia -
lactamse.
Cadeia lateral amdica adequadamente
substituda.
Dois centrosquirais (quatro formas opticamente
ativas): somente os estereoismeros 6R:7R
apresenta ativao biolgica.
Possibilidade de ressonncia da enamina no
anel di-hidrotiaznica, se R tiver grupo retirada
de eltrons ou grupos abandonados,
aumentando a potncia e a reatividade.

Menos potente que a penicilina. A menor tenso
do sistema biciclico compensada, em termos de
reatividade, pela presena do grupo acetoxi que
funciona como um bom grupo abandonante no
mecanismo de inibio. Mecanismo de inibio da
transpeptidase o mesmo que paraas penicilinas

16


O sistema biciclico importante
O grupo carboxilato na posio 4 importante
possvel fazer modificaes:
Na cadeia, lateral 7-acilamino
Na cadeia lateral 3-acetoximetilo
Substituio extra no carbono 7

Figura 43: (A) Cefalotina, Uma das cefalosporinas de 1
gerao mais utilizada; (B) Menos ativo, o lcool pior grupo
abandonante.

O grupo piridinio metabolicamente mais
estvel.Bom grupo abandonante. A cefaloridina
solvel em gua, mas pouco absorvida por via
oral.






















































































17

HIPNTICO E SEDATIVO
So depressores gerais ou no seletivos do
sistema nervoso central; usados para reduzir a
inquietao e tenso emocional e para induzir
sono ou sedao.
Os sedativos so usados em situaes de tenso
emocional, hipertenso, potencializao de
analgsico, controle de convulses, adjuvantes da
anestesia, narcoanlise. Os hipnticos so usados
para combater casos de insnia de diversos tipos;
em muitos casos, a insnia provm de problemas
no resolvidos. A diferena entre a ao hipntica
e a sedativa depende da dose: doses maiores
causam efeitos hipnticos, ao passo que doses
menores produzem sedao. As reaes adversas
mais comuns so: sonolncia, letargia e ressaca.
Coma e at a morte, causadas pela depresso
dos centros medulares vitais do crebro resultam
de superdose. O uso prolongado, mesmo em dose
teraputicas, pode causar dependnciafsica e
psquica.

SONO
um estado fisiolgico cclico, caracterizado no
ser humano por estgios, que se diferenciam de
acordo com o padro do eletroencefalograma e a
presena ou ausncia de movimentos oculares
rpidos (rapid eye movements REM) um ciclo
noturno de 90 minutos marca a variao entre os
quatro estgios do sono no-REM para o sono
REM, descrevendo uma arquitetura caracterstica,
com propores definidas de cada estgio, que
variam segundo a faixa etria.
Num individuo normal o sono noturno inicia-se
pelo estgio 1 do sono No-REM, aps um tempo
de aproximadamente de 10 minutos. Aps poucos
minutos em sono 1, h o aprofundamento para o
sono 2, em que se torna mais difcil despertar do
indivduo. Aps 30 a 60 minutos, instala-se o sono
de onda lentas, respectivamente, os estgios 3 e
4, com interpretao de ambos no decorrer desta
etapa mais profunda do sono No-REM. Passados
90 minutos, acontece o primeiro sono REM, que
costuma ter curta durao no inicio da noite 10 a
20 minutos, completando-se o primeiro ciclo No-
REM-REM do sono noturno.
O organismo humano apresenta ciclos de
secrees hormonais e neurotransmissores, bem
como, padres de atividade de determinados
centros enceflico, que se acoplam aos
sincronizadores externos para permitir uma
variao do bio-ritmo do repouso e atividade, em
sintonia com o ciclo circadiano da terra. Um centro
enceflico importante nesta sincronizao o
ncleo supra-ptico, no hipotlamo anterior, que
recebe impulsos luminosos carreados pelo nervo
ptico, tendo a luz como um dos elementos que
controlam o funcionamento deste centro.
Os estmulos luminosos tambm atuam sobre a
glndula pineal, que secreta a melatonina, um
neuro-hormnio implicado na cronobiologia do
ciclo vigilia-sono. A secreo de melatonina segue
um padro programado com seu pico mximo nas
primeiras horas da noite. Alguns hormnios e
neurotransmissores tem sua secreo vinculada
ao ciclo vigilia-sono, facilitando o estado de viglia
ou estado de sono.
Nas primeiras horas da manh, h aumento da
secreo do hormnio tireoidiano, de cortisol e de
insulina. O hormnio do crescimento tem seu pico
de secreo durante o sono No-REM, assim
como a testosterona. A maioria dos frmacos que
atuam no SNC diminui o sono REM. O uso
prolongado causa tolerncia, e dficit crnico no
sono REM.

BENZODIAZEPINAS
Esta classe tem inmeros frmacos introduzidos,
entre eles temos: alprazolam, cetazolam,
ciprazepam, etc. embora tenham ao hipntica e
sedativa, estes frmacos, so mais usados como
ansioltico. Alguns mecanismos bioqumicos
explicam a ao dos hipnticos e sedativos, tais
como inibio especifica de enzimas respiratrias
e desacoplamento da fosforilao oxidativas.
So moduladores alostricos do receptor, s
produzem efeitos se o GABA tiver sido liberado do
neurnio pr-sinptico e se encontrar no receptor.
Os benzodiazepnicos aumentam a durao do
sono estgio 3 e 4 No-REM, supresso do sono
REM, diminuem a latncia do sono. Eles so
indicados para pessoas com ansiedade,
transtorno de ansiedade, convulses, sndrome do
pnico, abstinncia alcolica, depresso, etc.
Os benzodiazepnicos tm rpida redistribuio
do SNC para outros tecidos, rpida eliminao por
biotransformao e presena de metablitos
ativos.
Este frmaco tem ao curta seu tempo de meia
vida mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos
colaterais so sonolncia, confuso, amnsia,
euforia, alucinaes, ansiedade, taquicardia e
efeitos aditivos com outros depressores do SNC.
O uso prolongado causa abstinncia
inversamente os benzodiazepnicos prolongam a
ao do GABA.
Os benzodiazepnicos mais consumidos de
forma ilcita so o Lorazepan e o Aloprazolam.







18

Relao estrutura atividade
O termo benzodiazepnicos refere-se poro da
estrutura composta por um anel benzeno fundido
a um anel diazepnico de 7 membros. Todos os
benzodiazepnicos tm um substituintes 5 arilas.

Figura 44: (A) anel aromtico ou heteroaromtico essencial
para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a
atividade. Substituintes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; (B)
Interao com resduos de no receptortriazol e imidazol-
benzoadiasepia aumenta a afinidade; (B3) 3-OH-excreo
facilitada: (C) Grupo acessrio relao com planaridade do
anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona.

Figura 45: (A) anel benznico; (B) anela diazepnico; (C)
substituinte 5-arila.

Figura 46: (A) Lorazepan; (B) Estaolan; (C) Flurazepan.
.

Figura 47: (A) Cefalozan; (B) Oxazolam; (C) Clobazam, a
variao da posio dos tomos de nitrognio (1,4)s
conduziu a derivados ativos no caso das 1,5-benzodiazepinas
. (AB) os derivados do tipo hemiaminal que tem um anel
fusionado em d (cetazolan e oxazolam) so pr-frmacos que
se transformam aps ativao em benzodiazepinos clssicos.


BARBITRICOS
At hoje, sintetizamos mais de 3000 barbitricos,
mas comercializamos apenas cerca de 30. Os
barbitricos tm ao sobre o SNC e o msculo
esqueltico, liso e cardaco. Dependendo da dose
e via de administrao, os barbitricos produzem
diferentes graus de depresso do SNC. Eram
usados como sedativos e hipnticos, hoje em dia
sua aplicao como anestsico e
anticonvulsivante. Os barbitricos podem
potenciar a ao GABArgica inibitria de um
modo parecido aos benzodiazepinas, porque
levam a um aumento de abertura do canal de Cl
tambm reduzem a transmisso glutaminrgica.

Relao estrutura atividade
Apenas os cidos barbitricos 5,5-di-substituido
ou os 5,5-tiobarbitricos possuem propriedades
hipnticas, anticonvulsivos ou anestsicos
aceitveis. A natureza do substituinte em C
5

influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia
vida curto ou muito curto so obtidos
comsubstituintes insaturados ou halogenados.
Substituintes alifticos saturados ou aromticos
do aos barbitricos com tempo de meia vida
longas.

Figura 48: (A) o aumento do nmero de carbono aumenta a
lipofilicidade: ramificao, insaturao, substituio de
aromticos e ciclos por alifticos, aumenta a atividade e
encurta a ao. Halognio em R1 e R2= alquila aumenta a
potencia. (B) alquilas em R3 encurtam ao, alquilas nos dois
nitrognios, inativa a molcula (no-cido). (C) enxofre (S)
encurta ao.

Ao longa- grupo fenilainsaturado em 5;
Ao curta- cadeia longa em 5;
Ao intermediria- cadeias menores e menor
ramificadas em 5;
Ao-ultra curta- 5 em 2 cadeias longas em
5.

Figura 49: (A) Amorbarbital; (B) butabarbital; (C)
pentobarbital; (D) fenilbarbital; (E) secobarbital.



19

ANTIDEPRESSIVOS
Os transtornos do humor so desordens
psiquitricas em que h predomnio de alteraes
de humor e sintomas vegetativos associados de
alteraes no apetite, libido, sono, peso, etc. que
perduram por semanas a meses.
A teoria monoaminrgica da depresso prope
que a depresso consequncia de uma menor
disponibilidade de aminas biognica cerebrais, em
particular de serotonina, noradrenalina e
dopamina.
O mecnismo de ao dos antidepressivos
baseia-se no aumento da disponibilidade desses
neurotransmissores na fenda sinptica, seja pela
inibio de suas recaptao, pela inibio da
enzima responsvel pela degradao.
Os primeiros antidepressivos foram descobertos
por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais
tarde se determinou que a ao desses agentes
se fizesse pela inibio da enzima
monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da
recaptao de noradrenalina ou serotonina.

INIBIDORES MAO
Foram uns dos primeiros frmacos usados no
tratamento da depresso. A MAO uma enzima
portadora de flavina, localizada na membrana
externa das mitocndrias e encontradas nos
terminais nervosos, no fgado e em outros rgos.
Estas enzimas oxidativas inativa as aminas
biognicas, tais como NE, DA e 5-HT Os
inibidores de MAO ligam-se de forma irreversvel e
no seletiva s enzimas MAO-A e MAO-B.

Figura 50:(A) Isocarboxazida; (B) fenelzina; (C) irponiazida;
(D) moclobemida inibidor reversvel MAO-A 3 gerao.

INIBIDORES DA RECAPTAO SEROTONINA
A luoxetina um antidepressivo seletivo para
inibio da recaptao de 5-HT apresenta pouca
toxicidade. Eles esto envolvidos no aumento da
neurotransmisso serotoninrgica em algumas
reas do crebro, pelo aumento da liberao de 5-
HT somatodendrticos e terminais, os quais,
normalmente, exercem efeito negativo sobre os
neurnios serotonrgicos.


TRICCLICOS
So relativamente no seletivo em suas aes,
sendo caracterizado como inibidores da
recaptao de NE e 5-HT. Os frmacos tricclicos
atuam como inibidores do mecanismo de
recaptao neuronal. Esto associados s suas
similaridades conformacionais com a NE.

Relao estrutura atividade
Estruturalmente os tricclicos no muitos seletivos
ao neurotransmissor apresentam, anel tricclico,
cadeia com trs carbonos e amina terciria.

Figura 51: (A) amitriptilina; (B) imipramina; (C) clomipramina;
(D) doxepina; (E) trimipramina.

Figura 52: (A) nortriptilina; (B) desipromina; (C) protriptilina.
Os tricclicos mais seletivos para inibio de recaptura de
NOR apresenta anel tricclico, cadeia com 3 carbonos e amina
secundria.



























20

ANESTSICOS
ANESTSICOS LOCAIS (AL)
So usados para abolir a sensao da dor em
regies restritas do corpo.So muito usados em
cirurgias odontolgicas e oftalmolgicas, com
inteno de provocar o bloqueio parcial ou
completo, da transmisso de impulsos nervosos
perifricos ou terminaes nervosas.
Compreende um grande nmero de molculas
de diferentes estruturas qumicas, como amino-
steres, amino-amida, amino-cetonas, amidas, tio-
esteres, tio-aminadas, derivados da ureia,
polister, derivados de monoterpenos decarano,
capazes de bloquear, reversivelmente a conduo
do estimulo nervoso.
Os anestsicos locais podem ser ineficazes em
reas inflamadas, pois nestas o pH cido
facilitando a ionizao do frmaco,
impossibilitando sua penetrao no neurnio e
consequentemente no havendo interao com
seu receptor intracelular.
A cocana foi isolada em 1860, por Albert
Niemann que constatou que a mesma causava
entorpecimento da lngua.

Figura 53:Albert Niemann (1834-1861) foi o primeiro a isolar a
molcula da cocana, tambm descobriu o gs mostarda, muito
usado na 1 guerra mundial. Comeou sua carreiracomo
estagirio de farmcia na prefeitura de gttigem.


Figura 54: molcula de cocana vista de quatro formas.

As propriedades anestsicas da cocana levaram
sua classificao como o primeiro anestsico de
ao local. A tentativa de diminuir o potencial
txico da cocana levou ao desenvolvimento de
anlogos sintticos e, em 1980, sintetizou-se a
benzocana, um ster derivado do cido
benzoico, assim como da cocana, em 1904
apareceu o primeiro AL sinttico, a procana.

Figura 55: (A) Cocaina; (B) procaina; (C) Benzocaina.
Relao estrutura atividade
A estrutura qumica tpica dos ALs se caracteriza
por uma regio hidroflica (grupamento amina) e
outra hidrofbica (anel aromtico)separadas por
um grupo polar do tipo ster ou amida.

Figura 56: (A) Resduo aromtico (lipoflico); (B) cadeia
intermediria ster ou amida; (C) resduo amnico tercirio
(hidroflico).

Figura 57: Frmula geral dos ALs. (A) Centro lipoflico; (B)
Cadeia intermediria; (C) centro hidrofilico.

O radical aromtico a poro lipossolvel
(penetra no nervo) a cadeia intermediria trata da
variao da potncia e toxicidade, e o grupo
amina ionizvel sofre influncia do pH do meio,
influenciando a velocidade de ao.
Os anestsicos locais apresentam valores de
pKa 7,6 a 8,9, o que gera diferenas na proporo
entre a forma neutra e a carregvel. Por serem
molculas anfiflicas, os Als tm grande afinidade
pelas membranas celulares.
Os exemplos de amidas so a lidocana,
bupivacana e prilocana. Os exemplos de steres
incluem a cocapina e ametocana.

Figura 58: (A) Lidocana; (B) Bupivacana; (C) Prilocana.
A ligao molecular que existe nos ALs do tipo
ster mais fcil de ser quebrada que a ligao
molecular do grupo amida, por isso os steres so
mais estveis em soluo e no podem ser
armazenados por tanto tempo quanto as amidas.

Figura 59: Ligao da molcula da procana ao aceptor.

A introduo de um grupo retirador de eltrons
(NO
2
) na posio para do anel fenlico diminui esta
C
+
e O
-
, reduzindo a potncia do anestsico
local.

Figura 60: Influncia dos grupos substituintes no anel
aromtico dos ALs. (A) Favorvel; (B) desfavorvel.
21

No primeiro caso, o composto resultante uni-se
ao aceptor firmemente, e assim prolongar a ao
anestsica local.
No segundo caso, o composto resultante no
poder ligar-se to bem ao aceptor, quanto o
composto matriz e, consequentemente, sua
atividade anestsica local ser reduzida.
O mesmo resultado ser obtido se o sistema de
duplas ligaes conjugadas for interrompido com a
introduo de um grupo -C- ou -C-C- entre o anel
aromtico e o grupo carbonila.
Em todos os ALs dos tipos ster e amida o grupo
carbonila ativado pela presena de carga
positiva parcial no tomo de carbono. Isso
possibilitado pelas duplas ligaes conjugadas,
que permitem nuvem eletrnica do anel
aromtico deslocalizar-se at o oxignio da
carbonila.

Figura 61: Efeito sobre a nuvem eletrnica , da introduo
de um grupo CH2- entre o anel aromtico e o grupo
carbonila.

Quanto durao do efeito, ela depende da
velocidade de hidrlise enzimtica e da
hidrofobicidade dos compostos. Assim, na
seguinte srie de anestsicos locais a durao do
efeito aumenta progressivamente na seqncia:

Figura 62: (A) Procana; (B) lidocana; (C) prilocana; (D)
mepivacana; (F) bupivacana.

O metabolismo da maioria dos steres resulta na
produo de cido-amino-benzico (PABA) que
pode ser associado a reaes alrgicas, enquanto
as amidas raramente causam reaes alrgicas

Figura 63: (A) ster; (B) Amida. Modificao durante a ao.
Todos os ALs so bases fracas, podendo se
apresentar de duas formas: no ionizada (B) ou
ionizada (BH
+
). O pKa de uma base fraca define o
pH no qual as duas formas coexistem em
equilbrio como o pH dos tecidos difere do pKa de
uma determinada droga, haver maior proporo
de uma das formas, a ionizada ou no ionizadas.
Mecanismo de ao: Os ALs bloqueiam a ao
de canais inicos na membrana celular neuronal
impedindo a neurotransmisso potencial de ao.
A forma ionizada do AL liga-se de modo
especifico aos canais de sdio, inativando-os e
impedindo a propagao da despolarizao
celular. A ligao especfica ocorre no meio
intracelular ultrapassando a membrana plasmtica
para ento bloquear os canais de sdio.
O bloqueio das fibras nervosas ocorre
gradualmente, iniciando com a perda de
sensibilidade a dor, a temperatura, ao toque, a
perda de tnus muscular esqueltico.
Em membranas excitveis, eles inativam canais
de sdio voltagem dependentes, impedindo o
influxo de ons necessrios despolarizao da
membrana.
Os mecanismos de ao do AL envolvem tanto a
interao com a fase lipdica membranar quanto
com o stio na protena canal de sdio voltagem-
dependente, os Als ligam-se a uma ou mais
regies diferentes da protena canal de sdio,
bloqueando o transporte de ons.
A teoria dos lipdios sugere que o AL, por sua
atividade na bicamada lipdica, produz uma
alterao no empacotamento dos lipdios,
causando uma modificao conformacional nos
canais de sdio, o que levaria a inativao
temporria da mesma.

Figura 64: propagao do impulso nervoso.

Figura 65: (A) regio extracelular; (B) citoplasma; (AL)
anestsico local; (C) canal de sdio. Interao AL com a fase
lipdica e as possveis vias de acesso deste stio na protena
canal de sdio.
Efeitos adversos: A superdose de AL e a
absoro sistmica rpida podem provocar
reaes sistmicas adversas afetando o SNC,
com sintomas como, nuseas, euforia, tontura e,
na pior das hipteses, convulses, coma, parada
cardaca ou respiratria e morte, o sistema
cardiovascular, com bradicardia, hipotenso e um
estado semelhante de choque.







22

ANESTSICOS GERAIS (AGs)
So frmacos que produzem analgesia, perda de
conscincia, relaxamento muscular e reduo da
atividade reflexa, deprimindo no seletivamente,
mas reversivelmente, o SNC.
Classificao: Os AGs so divididos em
anestsicos por inalao e anestsicos
intravenosos.

Anestsicos por inalao (AI)
Podem ser gases ou lquidos volteis, variam
quanto potncia, segurana e a capacidade em
induzir anestesia e relaxamento muscular. Com
base em sua estrutura qumica, os lquidos
volteis so divididos em teres e hidro
carbonetos halogenados.

xido nitroso
Conhecido tambm como gs do riso, incolor e
no-inflamvel, com sabor doce. o menos txico
dos anestsicos gasosos. obtido pela
decomposio trmica do nitrato de amnio.
N
2
O

ter
Lquido incolor, muito voltil, inflamvel, com
odor pungente. O ter preparado por vrios
mtodos. O mais usado a desidratao do
etanol.


Halotano
Lquido no inflamvel, no explosivo e no
irritante. A presena de trs tomos de flor
confere-lhe estabilidade alta. usado para
pacientes asmticos. preparados pelo
tratamento do 1-cloro-2,2,2 tritifluoretano com
bromo e tambm preparado pelo tratamento do
1-bromo-2,2,2-trifluoretano com cloro.


Enflurano
Lquido incolor, lmpido, estvel, potente, no
inflamvel, com baixo ponto de ebulio. Suas
propriedades so parecidas do halotano.





Relao estrutura atividade (REA)

Figura 66: (A) grupo etlico: com tomos de H substitudos
por halognios F e Cl; (B) grupo metlicos: com tomos de H
substitudos por halognios F e Cl. No podem ter todos
tomos de H substitudos por halognios.

Anestsicos intravenosos
Os anestsicos intravenosos so slidos
noexplosivos. Produzem perda rpida de
conscincia. Os mais usados so os barbitricos
de ao ultra rpida e cetamina. Todos so
usados como anestsicos basais, so usados
para alcanar um grau de inconscincia antes da
administrao do anestsico.

Figura 67: barbitricos (hipntico-sedativos); X=O e S mais
lipoflico; R=H e CH3 efeito excitatrio indesejveis; R e R=
cadeia alqumica longa e ramificada.

Figura 68: (A) Hexobarbital; (B) Metoexital; (C) Tiopental.
Midazolam
Faz parte da classe dos benzodiazepnicos, age
nos receptores GABArgicos aumentando a
permeabilidade neuronal aos ons cloretos,
colocando a clula num estado de
hiperpolarizao. Seus efeitos so ansiolise,
relaxamento muscular, amnsia e em altas doses
pode causar hipnose.


Propofol
Frmaco deultra curta durao da classe dos
anestsicos parenterais. O mecanismo de ao
proposto atividade agonista de receptores do
tipo GABA. Sua ligao provoca a abertura de
canais de ons cloreto levando hiperpolarizao
neuronal. Foi um medicamento usado pelo canto
Michael Jackson antes de sua morte.


23

Cetamina
Uma droga dissociativa usada para anestesia,
com efeito hipntico e caractersticos analgsicos.
Os efeitos negativos podem incluir boca seca,
problemas respiratrios e acelerao cardaca.


Flumazenil
um antagonista dos efeitos hipnticos,
sedativos e da inibio psicomotora provocada
pelos benzodiazepnicos. Ele se liga com alta
afinidade a locais especficos sobre o receptor
GABA, onde impede a ligao e os efeitos
hipinticos dos benzodiazepnicos.


Etomidato
um frmaco anestsico hipntico de curta
ao, administrado por via endovenosa
geralmente utilizado em induo de anestesia
geral. Algumas de suas particularidades so a
estabilidade cardiovascular e a inibio do eixo
hipotlamo hipofisrio quando administrado em
infuso contnua. Diminui a presso intracraniana.
No libera histamina e sua dose letal 16 vezes
maior do que a dose teraputica.
Efeitos adversos: A injeo frequentemente
dolorosa e induz movimentos musculares
mioclnicos. Produz supresso suprarrenal
importante (diminuio da sntes de corticides), o
que limita seu uso prolongado, j que esta se
relaciona com uma menor taxa de sobrevida ps-
operatria, mesmo motivo pelo qual o uso
contraindicado, por exemplo, em caso de choque
sptico.












Associao anestesia
Alguns pacientes recebem frmacos,
suplementares geralmente modificaes pr-
anestsicas. Esta prtica tem o objetivo de reduzir
a ansiedade que so usados sedativos e
hipnticos, como os barbitricos: amobarbital,
pentobarbital e secobarbital.
Neuroltipticos fenotiazinicos e ansiolticos como
o clordiazepoxido, diazepam e midazolam.
Controle da dor: a administrao
analgsica potente como alfaprodina,
fentanila, hidromorfina e pantopon.
Inibio da salivao: os mais usados
so os anticolinrgicos, como atropina,
escopolamina e a hiosciamina.
Preveno de nusea e vmito: usando
antiemticos fenotiaznicos, propiomazina,
e tietil piperazina.
Produo do relaxamento do msculo
esqueltico, os agentes mais usados so:
Galamina agentes bloqueadores no
despolarizantes como dimetiltubocuranina,
agentes bloqueadores despolarizantes, como
decametnio e suxametnio.

Efeitos adversos: Os principais efeitos
adversos causados pelos anestsicos gerais
so:
Anestsicos por inalao: parada
circulatria (dose excessivas), arritmias,
depresso ventilatria, dano heptico.
Anestsicos intravenosos: depresso
ventilatria acentuada e apneia aps
injeo rpida ou superdose.























24

HIPNOANALGSICO
Os analgsicos so depressores seletivos do
SNC usado para aliviar a dor sem causar a perda
da conscincia. Agem elevando o limiar da
percepo da dor.

HIPNOANALGSICO EXGENO
O pio usado h centenas de anos para aliviar
a dor extrado da papoula. Seu uso dizimou-se
por todas civilizaes antigas. Aps o isolamento
e da proposio da estrutura da morfina iniciou-se
uma fase de intensivos trabalhos de modificao
molecular visando obteno de melhores
analgsicos.
A metadona foi desenvolvida na Alemanha
durante a 2 guerra mundial. Os americanos
sintetizaram e testaram centenas de substncias
quimicamente relacionadas. Estas modificaes
moleculares resultaram na introduo de
dextromoramida, dipipanona, iso-metado e
frmacos similares.


HIPNOANALGSICO ENDGENO
Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e
identificaram uma substncia endgena que
exerce efeito hipnoanalgsico parecido ao da
morfina. Foi um polipeptdio extrado do crebro
de vrios vertebrados. Chamada endorfina, a
ao narctica dessa substncia antagonizada
seletivamente pela Naxolona.

Relao estrutura atividade
Hughes isolou do crebro de porcos dois
pentapeptdios que diferem apenas em um
aminocido. Foram chamadas respectivamente,
de Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas
estruturas so:
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
So substncias encontradas nas regies de
receptor opiceo e liga-se a ele com afinidade
comparvel da morfina, produzindo efeitos
semelhantes a esta. Seus efeitos so
antagonizados pela Naxolonas.
J tentou-se explicar a anestesia produzida por
acupunturaatribuindo a essa prtica a liberao do
hipnoanalgsico endgeno. Vrias endorfinas,
chamadas , , e foram isolados do extrato
hipotalmico neuro-hipofisrio.
O isolamento e caracterizao desses
hipnoanalgsiconarcos-endogenos forneceram
subsdios para o planejamento racional de novos
analgsicos narcticos. As modificaes
estruturais nas encefalinas, que j so mais de
1000 anlogos, resultam em analgsicos que no
causem dependncia, nem apresentam as
atividades antidiarricas e antifngicas na morfina
e seus derivados.

Figura 69: (A) encefalina; (B) morfina; (C) oripavina.

Figura 70:resduo Leu/Met; tirosina;Phe: remoo de Tyr
diminui a atividade;Substituio de L-aa por D-aa produz
resistncia a peptidases;Virias conformaes causam
ligao em diferentes tipos de receptores opiides.

Mecanismo de ao: As aes farmacolgicas
dos hipnoanalgsicos devem se
complexao destes frmacos com receptores
especficos localizados na regio periaquedutal
central cinzenta da medula espinhal, interferindo
os impulsos da dor nas vizinhanas do tlamo.
Levando em considerao que os analgsicos
derivados da morfina ou anlogos ea ele tm em
comum o grupamento N-metil--fenilpiperidina.
Nestes trs stios so essenciais:
1. Uma poro plana, que permite a ligao com
anel aromtico do frmaco atravs de foras
de Van Der Waals;
2. Um stio aninico, capaz de associar-se com o
nitrognio protonizado do frmaco;
3. Uma cavidade, orientada para acomodar a
poro CH
2
-CH
2
- que se projeta do anel
peperidinico, que jaz perpendicularmente ao
plano que contm o anel aromtico e o
nitrognio protonizado.







25

MORFINA
A morfina derivada da semente da papoula.
Inicialmente foi isolada do pio, em 1803.
Robison props uma estrutura para a morfina, em
1925. A morfina existe no pio em concentraes
entre 5 e 10%. Substncia cristalina branca e
inodora, de sabor amargo. insolvel em gua,
mas solvel em solues alcalinas devido
presena do grupo hidroxila fenlico. As formas
mais usadas na medicina so o sulfato e o
cloridrato. A morfina destoxificada no fgado, por
conjugao, junto ao grupo hidroxi-3-fenlico.

Relao estrutura atividade
Os estudos da relao estrutura atividade nos
derivados da morfina permitiram que chegar-se s
seguintes concluses:
1. O bloqueio da hidroxila fenlica resulta na
diminuio da ao depressora no SNC e
aumento da ao antitussgena, bem como
aumento da ao convulsivante;
2. O bloqueio da hidroxila alcolica ou sua
oxidao ou substituio resulta em aumento
da ao depressora no SNC, aumento
moderado da ao estimulante, bem como
aumento da toxicidade;
3. Deslocamento da hidroxila alcolica da
posio 6 para posio 8, no composto
reduzido, provoca queda brusca da atividade
analgsica;
4. Inverso da configurao da hidroxila no
carbono 6 aumenta a potencia analgsica;
5. Hidrogenao da dupla ligao em 7 e 8
resulta em atividade depressora igual ou
superior do prottipo;
6. Substituio no anel aromtico diminui a
atividade de analgesia.
7. Quebra da ponte etrea entre 4 e 5 implica em
diminuio da atividade.
8. A abertura do anel piperidinico provoca
diminuio da atividade;
9. Desmetilao na posio 17 e aumento da
cadeia aliftica no N resultam em diminuio
da potncia. Se substituintes tiver 3 carbonos
insaturados, surgir ao antagonista
competitiva.
A maioria dos derivados da morfina so usados na
forma de sal.

Figura 71: (A) Morfina; (B) Modificao no 3-OH; (C) 3,6
diacetilmorfina (herona); (D) modificao no anel E; (E)
etorfina; (F) adio no 14 beta-OH; (G) substituio do 6-OH
por meio metileno.

Todas as substncias que possuem esta
estrutura de 5 anis possuem atividade
analgsica. A fuso entre os anis B e C devem
ser Cis e a fuso entre os anis C e D devem ser
Trans. Alm disso a morfina apresenta duas
hidroxilas: um fenol (3-OH) e um lcool (6-OH).


Figura 72: molcula da morfina. constituda por um anel
aromtico e dois heterociclicos. (A) aromtico; (B)
ciclohexano; (C) ciclohaxeno; (D) apiperidina; (E)
tetrahidrofurano.

Figura 73: Modelo dos 3 pontos de Beckett & Casys. (A);
Grupo fenlico; (B) Regio hidrofbica; (C) Grupo inico.











26

HERONA
Herona obtida pela reao da morfinacom
anidrido actico. Foi proposto como antdoto da
dependncia morfina.O nome cientifico da
herona diacelmorfina. Sua atividade analgesia
superior da morfina, tende a provocar
dependncia.

Figura 74: Reao do anidrido (A) com morfina (B) actico
formando a herona (C).grupo amino no carregado pode
atravessar a BHE e, carregado na interao com receptor.

Efeitos adversos: Podem provocar depresso
respiratria, constipao, vmitos, nuseas,
distrbios cardiovasculares e diversos outros
efeitos adversos, tais como tonturas,
obnubilizao e alteraes do humor. O uso
crnico pode causar tolerncia e dependncia
fsica e psquica.No tratamento de desintoxicao
de pacientes dependente de herona e outros
agentes morfinides usam-se frmacos diversos:
Metadona, por via oral;
Misturas de metadona e naloxona, por via
oral;
Acetilmetado, pr-frmaco do metadol.

Fenilpiperidinas
Apresentam algumas semelhanas com a
morfina, com o tomo de carbono e quartenrio
central, cadeia etilnica, o grupo amino e o anel
aromtico. Diversas fenilpiperidinas e frmacos
aparentados tm atividade hipnoanalgsica.
Alfentanila, aliprodina, fenerinadina, fenoperidina,
hidroxipetidina.







Difenilpropilaminas
So usados na forma de sais, principalmente
como cloridratos, que so cristalinos brancos ou
incolores, todos solveis em gua. Embora no
tenham o anel piperidinico do grupo N-metil--
fenilpiperidina presente na morfina, peptina e
anlogos, em solues e no meio interno formam
parcialmente tal anel graas atrao dipolo-
dipolo que se estabelece entre o nitrognio bsico
e o grupo carbonlico. A esta classe pertencem os
seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol,
dipipanona e fenadoxona.

Antagonistas dos narcticos
So frmacos que evitam ou eliminam a
depresso respiratria excessiva provocada pela
administrao de analgsicos narcticos. Eles
agem competindo pelos mesmos stios receptores
dos hipnoanalgsicos, com os quais so
estruturalmente aparentados, sendo a nica
diferena a poro ligada ao tomo de nitrognio
aminico.
Tambm so usados em testes de dependncia
narcticos. Por exemplo, a Nalorfina causa
dilatao da pupila em indivduos dependente e
diminuio das dimenses da pupila em no
viciados. Os antagonistas dos narcticos
competem com estes pelos mesmos receptores,
pois so parecidos com os narcticos, diferindo
apenas pelos grupos ligados ao tomo de
nitrognio amnico.



























27

ANTI-INFLAMATRIO
Tm a finalidade de controlar o processo
inflamatrio, quando esteencontra-se exacerbado.
Os anti-inflamatrios so classificados de acordo
com o seu mecanismo de ao em anti-
inflamatrios no esteroidais e frmacos anti-
inflamatrio esteroidais.
O processo inflamatrio dependente de
enzimas como a fosfolipase A
2
, 5-LO, PGHs ou
COX-1 e 2, as quais sintetizam os mediadores do
processo inflamatrio na cascata do cido
araquidnico.

Fosfolipase A
2
, COX e 5-LO
A ciclo oxigenase ou prostaglandina H sintetase
foi inicialmente purificada em 1976 e clonado em
1988. Inibidores seletivos de COX2 no se ligam a
Argenina 121, stio de ligao do cido
araquidnio e dos cidos carboxlicos dos
inibidores da COX-1, gerando um antagonismo
no competitivo.

Relao estrutura atividade
Em 1971 foi proposto um receptor para a
atividade anti-inflamatria,baseado na estrutura
dos cidos acticos indies, tendo como prottipo
a indometacina.
A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos,
Oxicams e outros, possuem em comum:
1: cido central;
1: anel aromtico ou heteroaromtico;
1: centro lipoflico adicional.

Indometacina
um medicamento, derivado do Indolmetilado e
relacionado com o diclofenaco. Inibe a produo
de prostaglandina sendo indicado para o alivio da
dor, febre e inflamao em pacientes com osteo-
artrite.












Salicilatos
So analgsicos, antipirticos e anti-inflamatrios.

cido saliclico
Usado deste o sc. 19 usado localmente para
retirada de calos e ferrugas. Atua ligando-se na
poro Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2.
Toda a estrutura necessria para seus efeitos
farmacolgicos, reduzindo a sua acidez, diminui-
se atividade anti-inflamatria. A OH em para ou
meta, gera perda da atividade.
Halognio no anel aromtico gera aumento da
atividade e toxicidade.
Substituio no C
5
no cido saliclico gera um
aumento da atividade anti-inflamatria. Derivados
menos agressivos ao tecido e ao paladar, podem
serpor:
Formulao de sais, steres ou amidas no
grupo carboxila;
Substituio do grupo OH;
Modificao de ambos os grupos
funcionais.


cido acetilsaliclico
Possui atividade anti-inflamatria, analgsica e
antipirtica. o mais usado dentre os salicilatos,
um anti-agreganteplaquetrio devido ao poder de
doar o grupo acetil, possui um metablito ativo
(salicilato).

Figura 75: (A) Inativos.

Figura 76: aumento da atIvidadeantiinflamatria e toxicidade.



28

Derivados do p-aminofenol.
Tem como principal representante o
paracetamol, metablito da acetanilida e da
fecacetina. O paracetamol um analgsico e
antipirtico, devido inibir a COX-1.


cidos Fenmicos (N-arilantranlico)
As metilas do anel aril, geram uma toro,
fazendo com que este fique fora do plano do anel
antranlico, aumento na atividade antiinflamatria.
O mesmo faz o CF
3
do cido flufenmico. O grupo
NH essencial para a atividade. Sua substituio
por (O, CH
2
, S, SO
2
, NCH
3
, NCOCH
3
), reduz
significativa-mente a atividade. Os derivados
metae para aminobenzico so inativos.

































































































29

ANTIVIRAIS
So substncias usadas no tratamento eprofilaxia
de doenas causadas por vrus. Os vrus
pertencem a duas grandes classes: os vrus de
DNA e os vrus de RNA.
Os agentes antivirais tm sido pesquisados deste
1938, no apenas por triagem emprica e por
modificao molecular de substncias ativas, mas
tambm por mtodos mais racionais:
Inibio da fixao, penetrao e liberao
do material gentico viral;
Inibio da sntese de cidos nucleicos;
Inibio da traduo do RNAm viral;
Inibio da transcriptase reversa (TR);
Inibio das proteases virais.
As substncias que apresentam atividade antiviral
pertencem s seguintes classes:
Adamantanas: amantadina, rimantadina e
tromantadina;
Nucleosideos, nucleotdeos e anlogos:
cido poli-8-azidoadenilixo, cido poli-8-
dimetilaminoadenilico;
Tiossemicarbazonos: citenozona,
metisoprinol;
Amidinas, guanidinas e anlogos:
canavanina, guanidina;
Isoquinolinas: famofina, memotina;
Benzimidazois.
As caractersticas desejadas de um antiviralso:
Amplo espectro;
Inibio completa da replicao viral;
Capacidade de atingir o alvo sem interferir
com o sistema imune do hospedeiro;
Toxicidade mnima;
Atividade frente a mutantes resistentes.

Mecanismo de ao
Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e
processos do ciclo replicativo viral.
A amanatadina e derivados bloqueiam a
penetrao de certas cepas de vrus de RNA nas
clulas dos mamferos e inibem o
desencapamento destes vrus no interior das
clulas hospedeiras.
A amantadina e rimantadina, so as primeiras
drogas usadas contra o influncia. Elas inibem a
ao da protena M
2
. Os adamantanas possuem
alguns problemas, o primeiro deles que so
neurotxicos, atacando o SNC como efeito
colateral.
Inibi a penetrao da partcula viral;
Bloqueia desencapsulao do genoma
viral e transferncia deste para a clula
hospedeira;
Impedimento estrico do canal inico
formado pela protena viral M
2.


Figura 77: (A) Damantanas; (B) Amantadina; (C) Rimantadina.

Interferon
O interferon age por inibir a ligao do RNAm viral
aos ribossomos. Esta inibio seletiva, pois o
inicio da sntese de protenas virais impedido
sem interferncia na traduo do RNAm da clula
hospedeira.osinterferons so eficazes contra vrus
da hepatite B, hepatite C, papilovrus, herbes e
cncer.

Inibidores da neuraminidase
Representam a nova classe de agentes anti-
vricos para o tratamento da gripe. Um dos
primeiros compostos que atuam como inibidorda
neuraminidase, foi o derivado 2-desoxi-2,3-
didesidro do cido silico. A substituio de um
grupo hidroxila deste composto por um grupo
quanidino levou ao aparecimento de um inibidor
muito mais potente, que o zanamivir.
A neuraminidase cliva as ligaes glicosdicas
entre cido silico e acar adjacente causando
danos ligao do vrus ao alvo pela H.

Uridina
uma molcula formada quando uma uracila
ligada a um anel de ribose via uma -N
1
-ligao
glicosdica. Ela ativa contra o DNA do vrus.

Figura 78: (A); (B) Idoxuridina; (C) Citarabina; (D)
Fluordesoxiuridina; (E) Bromodesoxiuridina; (E) 5-
aminoidoxuridina.











30


METILXANTINA
So alcalides com alto pode de estimular o
SNC. So antagonistas dos receptores de
adenosina, e inibem a enzima adenil-cliclase, e
na inbio da enzima fosfodiesterase.
So substncias qumicas encontradas em
bebidas alimenticias ou estimulantes no
alcolicas como caf, ch da ndia, guaran,
cola e chocolate. As mais abundantes so:
cafena, teofilina e teobromina.
Apresentam carter anftero (comportam-se
como cidos ou bases fracas. So solveis em
aquosas cidas a quente e etanol a quente,
solvente orgnicos clorados e soloes alcalinas.
Agem sobre o SNC estimulando-o e inibindo o
sono, diminui a sensao de fadiiga, etc.

Relao estrutura atividade
Os principais precursores da metilxantinas so
as bases pricas livres. A adenina a mais
importante. A purina contem um anel de 6
membros (piridimidnico) fundido com um anel
de 5 membros (imidazlico).

Figura 79: Principais estruturas qumicas das principais
metilxantinas: (A) Cafena; (B) Teofilina; (C) Teobromina.