57 CONGRESO MEXICANO DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA 57 CONGRESO MEXICANO DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA Ciudad de México, 23 al 27 de septiembre de 2006 Ciudad de México, 23 al 27 de septiembre

de 2006

La valoración del hueso nasal:
Aspectos técnicos relevantes y su asociación con síndrome de Down
Lucas Otaño
Sección de Medicina Fetal y Genética

Servicio de Obstetricia
Unidad de Diagnóstico y Tratamiento Fetal

Riesgos para Anomalías Cromosómicas de acuerdo a Edad Materna
10 10

Trisomía 21 Trisomía 21 Trisomía 18 Trisomía 18 Riesgo (%) Riesgo (%)
1 1

Trisomía 13 Trisomía 13

0,1 0,1

45, X 45, X Triploidía Triploidía

0,01 0,01

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

Edad materna Edad materna
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Nicolaides y col. 1999 Nicolaides y col. 1999

Riesgos para Anomalías Cromosómicas de acuerdo a Edad Materna
10

Trisomía 21 Trisomía 18 Riesgo (%)
1

Trisomía 13

0,1

45, X Triploidía

0,01 20 25 30 35 40 45

Edad materna
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Nicolaides y col. 1999

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

K Nicolaides, 2004, Am J Obstet Gynecol 191:45-67 K Nicolaides, 2004, Am J Obstet Gynecol 191:45-67

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

K Nicolaides, 2004, Am J Obstet Gynecol 191:45-67 K Nicolaides, 2004, Am J Obstet Gynecol 191:45-67

Riesgos para anomalías cromosómicas de acuerdo a edad gestacional
100 100

80 80

Riesgo relativo (%) Riesgo relativo (%)

60 60

Trisomía 21 Trisomía 21

40 40

20 20

0 0

Monosmía X Monosmía X Trisomía 18 Trisomía 18 Trisomía 13 Trisomía 13 Triploidía Triploidía 10 10 14 14 18 18 25 25 30 30 35 35 40 40
Nicolaides y col. 1999 Nicolaides y col. 1999

Edad gestacional Edad gestacional
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Screening de anomalías cromosómicas
• TD: Proporción de embarazos afectados con resultado positivo • TFP: Proporción de embarazos normales con resultado positivo
No afectados Trisomía 21
TFP = 5% TD = 80%

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Hueso nasal a las 12 semanas

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Hueso Nasal y síndrome de Down
701 fetos entre 11 y 14 semanas 43 de 59 Down tenían ausencia de hueso nasal: DR: 73 % 3 de 603 fetos no afectados tenían ausencia de hueso nasal FPR: 0,5 %
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Cicero et al. Lancet 2001;358-1665 Cicero et al. Lancet 2001;358-1665

Evaluación de hueso nasal por radiología en trisomía 21 Evaluación de hueso nasal por radiología en trisomía 21
TD TD Autor Autor Stempfle et al. Stempfle et al. Pediatr Radiol 1999 Pediatr Radiol 1999 Población Población n n Fetos T21 y Fetos T21 y normales 15-40 s normales 15-40 s 14/60 14/60 % % 23% 23% n n 0/82 0/82 % % 0% 0% TFP TFP

Keeling et al. T21 fetos Keeling et al. T21 fetos Am J Med Genet 1997 12 – 24 s Am J Med Genet 1997 12 – 24 s

19/31 61% (abnormal NB) 19/31 61% (abnormal NB) 8/31 26% (agenesis of NB) 8/31 26% (agenesis of NB) 11/31 11/31 35% (short NB) 35% (short NB)

Frostad et al. Frostad et al. Arch Oral Biol 1971 Arch Oral Biol 1971

RN T21 RN T21

8% 8%

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Patrón de malformaciones esqueléticas axiales en fetos con trisomía 21. Keeling y col. Am J Med Genet 1997;68:466 Keeling y col. Am J Med Genet 1997;68:466

T21 (20 sem) T21 (20 sem) HN normal HN normal

T21 (21 sem) T21 (21 sem) HN corto HN corto

T21 (21 sem) T21 (21 sem) Agenesia de HN Agenesia de HN

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Stempfle y col., Pediatr Radiol; 1999

Feto normal 21 semanas
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Feto con trisomía 21

Stempfle y col., Pediatr Radiol; 1999

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Objectivo Métodos

Analizar la performance de eco de HN entre 11 – 14 emanas como marcador de T21

• • •

Octubre 2001 a febrero 2006 3031 fetos con CRL entre 45 – 84 mm Embarazos únicos para AVC

• Eco - TA • Evaluación de HN acorde a Cicero et al., Lancet 2001 • Evaluación de HN fue registrada como:

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 Datos preliminares (no publicado) Datos preliminares (no publicado)

Evaluación del hueso nasal 11-14 semanas
• Embarazo de 11 a 13s + 6 d • Magnificación hasta verse cabeza y tórax • Obtener un corte medio-sagital del perfil fetal con el transductor paralelo a la dirección de la nariz.
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Fetal Medicine Foundation 2006, Londres Fetal Medicine Foundation 2006, Londres

Evaluación del hueso nasal 11-14 semanas
• La ecogenicidad del HN > que la piel. • Se ven 3 líneas: piel, hueso y punta de la nariz. • Ausencia de la línea más profunda representa ausencia de HN
Fetal Medicine Foundation 2006, Londres Fetal Medicine Foundation 2006, Londres

Presente

Ausente

“no satisfactoria”

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Resultados
Mediana EM Mediana CRL Mediana TN TN p95 (MoM) 37 años (rango 19-48) 64,9 mm (rango 45-85) 1,6 mm (rango 0,6-11,6) 1,65 MoM

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 Datos preliminares (no publicado) Datos preliminares (no publicado)

Resultados

3031 cariotipos

2880 normales

55 Trisomía 21
3 3 HN “no HN “no satisfactoria” satisfactoria”

59 59 HN “no HN “no satisfactoria” satisfactoria”

2821 HN evaluación satisfactoria

52 HN evaluación satisfactoria

HN no fue posible Evaluarlo en 2,04 %
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 Datos preliminares (no publicado) Datos preliminares (no publicado)

2821 cariotipo normal
35 ausente 2786 presente

52 trisomía 21
22 ausente 30 presente

HN Ausente Presente Total

Tris 21 Normal Total 22 30 52 35 2786 2821 57 2816 2873

Tasa de Detección: 42,3 % Tasa Falsos postitivo: 1,2 % + Likelihood Ratio: 35 - Likelihood Ratio: 0,6
H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 Datos preliminares (no publicado) Datos preliminares (no publicado)

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

HN en aneuploidías
Aneuploidía Trisomía 21 Trisomía 18 Trisomía 13 Monosomía X
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

HN+/total 22 / 52 11 / 22 4/5 0 / 10

TD 42 % 50 % 80 % 0%

H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 Datos preliminares (no publicado) Datos preliminares (no publicado)

HN evaluación “no satisfactoria” Casos
1 – 300 301 – 600 601 – 900 901 – 1200 1201 - 1500 1501 - 1800 1801 – 2100 2101 – 2400 2401 – 2700
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

n
12 9 8 6 6 3 5 4 2

%
4 3 2,6 2 2 1 1,7 1,3 0,7
H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 Datos preliminares (no publicado) Datos preliminares (no publicado)

HN, TN y CRL
Cariotipo Normal : n = 2821 NB n TN (MoM)
(rango)

CRL (mm)
(rango)

Ausente

35

1,63*
(0,87 – 7,05)

65,2
(49,1 – 77,5)

Presente 2786
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

1,05
(0,8 – 6,91)

64,9
(45 – 84,9)

H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 Datos preliminares (no publicado) Datos preliminares (no publicado)

Conclusiones
• HN “ausente” en 42 % de los fetos con trisomía 21. • HN “presente” en 99 % de los fetos normales. • HN tendría la TFP más baja de todos los marcadores descriptos hasta ahora. • Ausencia de HN en fetos normales se asoció con una TN aumentada: ¿real o sesgo del operador?
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 H Aiello, L Otaño, E Gadow y col., GGM 2006 Datos preliminares (no publicado) Datos preliminares (no publicado)

Comentarios
Aspectos a investigar • TD, TFP, LR • Relación entre HN, TN y CRL • Diferencias entre series: reproducibilidad, etnicidad o sesgo del operador? • Clasificación: “presente” y “ausente”?, “hipoplásico”?, medición? • Factibilidad, entrenamiento, control de calidad. • Integración al screening combinado del 1er trimestre?
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the 11 - 14 week scan.
Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides K Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides K Ultrasound Obstet Gynecol ,, March 2004 Ultrasound Obstet Gynecol March 2004

• Evaluaron 5918 embarazos previo a CVS • HN ausente
– 2,5 % de 5223 fetos euploides – 68,8 % de 333 Trisomías 21 – 32,2 % de 295 otras aneuploidías
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the 11 - 14 week scan.
Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides K Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides K Ultrasound Obstet Gynecol ,, March 2004 Ultrasound Obstet Gynecol March 2004

Incidencia de HN ausente
• Fetos euploides: disminuye con LCC, y aumenta con TN y etnia afro-caribean • Fetos con Trisomía 21: disminuye con LCC y aumenta con TN • Sugieren que habría que ajustar los LR de acuerdo a distintas variables
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the 11 - 14 week scan.
Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides K Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides K Ultrasound Obstet Gynecol ,, March 2004 Ultrasound Obstet Gynecol March 2004

• LR para trisomía 21: 31,3 para caucásicos 8,8 para afro-caribean 17 para LCC entre 45 – 54 mm 52 para LCC entre 75 – 85 mm 37 para TN < p95
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

5 para TN > p95

Nasal bone

Independent from: MA, CRL, NT

LR 145

LR 28

K Nicolaides, 2004, Am J Obstet Gynecol 191:45-67 K Nicolaides, 2004, Am J Obstet Gynecol 191:45-67
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

86% of DS published

Prevalencia de hueso nasal ausente en trisomía 21 en primer trimestre
Study/ Study/ year Type of study Gestation N FP Detection rate of T21

Malone F et al

Prospective Obstet Gynecol 2004 FASTER

11 -14 w

6324

0,3 %

0/9

0%

De Biasio P Venturini PL
Lancet 2002 (letter) (letter)

Retrospective

11 -14 w

0/5

0%

Borovio V et al Prospective
SMFM 2004 P10.07 Unselected

11-14 w

3428

1%

4/10 40 %

Perfumo F et al Prospective
SMFM 2004 P10.08

11-14 w

7116

2/12 12 %

Odibo A et al

Prospective Obstet Gynecol 2004 High risk
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

11-14 w

655

1%

5/18 28 %

Hueso nasal: series recientes
Autor Autor Profumo (2005) Profumo (2005) Otaño (2006) Otaño (2006) Orlandi (2005) Orlandi (2005) Malone (2004) Malone (2004) Cicero (2006) Cicero (2006) Borrell (2006) Borrell (2006) Población Población pre CVS pre CVS pre CVS pre CVS Screening Screening Screening Screening N N 658 658 3031 3031 2411 2411 6324 6324 Evaluables Evaluables 91,7% 91,7% 97,2% 97,2% ? ? 76% 76% 98,8 98,8 72 % 72 % TD TD 40,4% 40,4% 42,5% 42,5% 53 % 53 % 0% 0% 62,1% 62,1% 30 % 30 % TFP TFP 6,6% 6,6% 1,2% 1,2% 0,4% 0,4% 0,5% 0,5% 0,6% 0,6% ? ? 103 103 ? ? LR+ LR+ 6 6 36 36 132 132 ? ?

Screening 20252 Screening 20252 Screening 6075 Screening 6075

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Hueso nasal en 1er trimestre

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Cicero et al. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:109 Cicero et al. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:109

Hueso nasal en 1er trimestre • Screening combinado en 1er trimestre
(EDAMA + TN + free-ß hCG + PAPP-A)

TD TFP

90 % 5%

+ HN

TD TFP

90 % 2,5 %

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

Cicero et al. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:109 Cicero et al. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:109

Screening en primer trimester para síndrome de Down
Marcadores EM EM + TN EM + TN + HN EM + PAPP-A + free-ß EM + TN + PAPP-A + free-ß EM + TN + HN + PAPP-A + free-ß TD 30 % 80 % 80 % 66% 90% 90 % TFP 5% 5% 2,5 % 5% 5% 2,5 %

L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

er Screening 1er trimestre en 2 etapas

1°) Riesgo para tri 21 TN + free ß hCG + PAPP-A Bajo riesgo < 1 : 1000
(81,5 % población) (81,5 % población)

Riesgo intermedio > 1 : 100 - < 1 : 1000
(16 % población) (16 % población)

Alto riesgo > 1 : 100
(2,5 % población) (2,5 % población)

rio 2°) Centro 3rio

Seguimiento habitual
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

•Hueso nasal •Hueso nasal •Ductus venoso •Ductus venoso •Regurg. tricuspídea •Regurg. tricuspídea

+
Cariotipo fetal

Nicolaides y col. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25:221 Nicolaides y col. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25:221 Cicero et al. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:109 Cicero et al. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:109

Muchas Gracias
Lucas.otano@hospitalitaliano.org.ar Lucas.otano@hospitalitaliano.org.ar
L Otaño (24-9-06) L Otaño (24-9-06)

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