Dr. Luis M.

Zetina Toaché
Oncomédica. Multimédica
Guatemala
 Biologia Molecular
Origen de Terapias Blanco
Que es Terapia Blanco?
 “ It is much more important to know
what kind of patient has a disease, than to
know what kind of disease a patient has”
Caleb Parry. 18th Century physician, Bath.

“We used to think our fate was in our

stars. Now we know, in large measure,
our fate is in our genes”
J.D Watson. Time Magazine 20 March 1989
Los limites que separa la vida de la muerte
permanecen siempre indeterminados,
vagos y tenebrosos
Quien puede determinar el punto
cuando termina la una
o comienza la otra?
Edgar Allan Poe
Today we have a clearer understanding of the cellular
pathways involved in cancer

Most human tumours require

deregulation of all of these processes
Unlimited cell growth

Insensitivity to antigrowth signals

Reduced sensitivity to apoptosis

Cancer
Limitless replicative potential

Development and maintenance of

vasculature (angiogenesis)

Invasion and metastasis

Hanahan, et al. Cell 2000

Estructura Celular

DNA
Estructura del DNA
Watson y Crick. 1953

Cristalografía
Rx. Rosalind
Franklin. 1950
Dogma Central de Biologia
CICLO CELULAR
Enzimas fase S

Topoisomerasa

Telomerasa
Mitosis
Muerte Celular Programada
APOPTOSIS
 Guardián del Genoma
ARF: ADP Ribosylation Factor
mdm2: mouse double minute 2

ubiquinitisacion

kd
ARF p21 p27 cdk2
1 2

G1
Cytotoxic T Lymphocytes
 Genes Supresores
R

Rb: Retinoblastoma, cancer de vejiga, pulmon, oseo, mama

p53: Involucrado en muchos canceres humanos
ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated. Predisposicion a radiacion UV
VHL: Von Hippel Lindau. Asociado a cancer renal
PTEN: Phosphatase Tensin Homolog. Ca endometrio, gliomas, etc.
 A B
Normoxia and Normal pVHL Function Hypoxia or Abnormal pVHL Function

pVHL pVHL

hp

HIFa HIFa

Ubiquitin Constitutively expressed HIFa

attachment translocates into the nucleus

HIFa
Proteasome
HIFb

HIFa Induction of hypoxia-inducible

degradation genes, eg, VEGF, PDGF

Rini B, et al. J Clin Oncl. 2005;23:1028-1043.

 Oncogenes
proto-oncogenes
• Protooncogen: Gen que promueve la división celular normal
• Oncogén: Protooncogen mutado que produce crecimiento neoplasico

• Tipos:
- Her-2: Receptor de factores de crecimiento
- Ras: Molecular de transducción de señales
- c-myc: Factor de transcripción
- Src: Rous sarcoma. Actividad Tirosina Kinasa
- Bcl2: Proteína que bloquea apoptosis
- hTERT: Enzima de replicación celular
- c-Abl: Abelson . Leucemia Mieloide Crónica
- EGFR: Carcinoma de Células escamosas
 Oncogenes

Kinasa: agrega grupo P

Fosfatasa: remueve P
 P53 guardian del genoma
• Mas del 50% de tumores humanos tienen
mutacion del p53
• Individuos con mutacion o deficiencia del p53
tienen mayor propension a padecer cancer
• Muchos tumores p53wt tienen dificultad en
inducir una respuesta adecuada a p53 y
apoptosis
• La quimioterapia requiere de un p53 adecuado
para su accion
 ATM: A
MDM2: Murine double minute 2
HIF 1a: Hypoxia inducible factor
ARF: ADP Rybosilation Factor/p16
Ras:
MDM2Retrovirus associated sequences
ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated
Myc: mielocytomatosis virus
ARF/p16
MDM2
Anti Apoptosis
Familia Bcl-2
AKT: Activator
Kinasas trasduction
M Target of Rapamycin (mTOR)
 Control de ciclo celular
ciclinas y genes supresores
 Ejecutan la Orden de Apoptosis
Caspasas
Cisteinil Aspartato Proteasas
(TIJERAS DEL DNA)
2004
Proteosoma-Ubiquitina
(proteolisis)
• Ubiquitina es una pequeña
molecular eucariota

• Toca a las proteinas

destinadas a la destruccion
(beso de la muerte) atraves
de carboxilo final
formado grupos tioles

• Es llevada al proteosoma
para su destruccion en
pequeñas cadenas de
aminoacidos
 Enfoque nuevos requeridos

Invasion Angiogenesis/ Transduccion de

vasculatura señales

G2 G1

G0
S

Ciclo Celular Metastasis Apoptosis

 Novel agents: an important paradigm shift in our
approach to the treatment of cancer
1. Growth factors and 2. Signal-transduction pathways
growth-factor receptors Ras, raf, MAPK, MEK, ERK,
HER family, VEGF/R, c-kit/SCFR protein kinase C, PI3K

1
7. Multiple sites 7 2
e.g. agents perturbing 3. Tumour-associated
angiogensis and surface antigens/markers
receptors Tumour Gangliosides, CEA, MAGE,
6 cell 3 CD20, CD22

6. Extracellular matrix 4
5

4. Proteasome

5. Cell-survival pathways
Cyclin-dependent kinases,
mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2

Bronchud MH, et al eds. Principles of Molecular Oncology 2nd ed.Humana Press, Totowa NJ, 2003
 Nuevas Terapias Blanco en Oncologia

HER2-R IGF-1R
EGFR inhibitors inhibitors MUC-1
inhibitors Directed
Metastases antibodies
Inhibitors
mTOR Src
Anti- inhibitors inhibitor
Angiogenesis HIF Farnesyl
inhibitor Transferase
MEK Cell Cycle Inhibitors
inhibitors inhibitors
Raf Aurora Kinase
HSP90
inhibitor inhibitor
inhibitors
Proteasome Pro-apoptotic
inhibitor drugs
Mdm2
inhibitor Kinesins
Tubulin-
Death interacting HDAC
Receptors agents Inhibitors
 TRANSDUCCION DE SENALES

– Se refiere al movimiento de señales de la parte exterior de la

celula al parte interna

– Los movimientos pueden ser simple como los asociados a

receptores de acetil colina pasando como un movimiento de iones
que cambian la polaridad y propagan las señales intracelulares

– Puede ser mas complejo como el acoplamiento de un complejo

ligando /receptor . Estos eventos incluyen la fosforilacion por
tirosin kinasas , serina/treonina kinasas, tirosina fosfatasas o
guanilato ciclasas

– La fosforilacion proteica cambia actividades enzimaticas la

conformacion de las proteinas y cambia su expresion genetica
 Transduccion de señales
(receptores)
• Penetran en la membrana plasmatica
(dominio ExtraCel, Transmembrana e IntraCel)
• Actividad Enzimatica intriseca
• Tipos:
• Tirosin Kinasa (PDGF, EGFR, FGFR)
• Tirosin Fosfatasa (p CD 45 cel T y macrofagos)
• Guanilato ciclasas (Rec.peptido natruretico)
• Serina/treonina Kinasa (TGF)
 Transduccion de Señales
receptores TK
• Son capaces de autofosforilacion
• Se fosforilizan por otras substancias
• Cuatro grupos Mayores:
- Dominio extracelular con unión a ligando
- Dominio Intracelular tirosin kinasa
- Dominio Intracelular regulatorio
- Dominio transmembrana
 Caracteristicas de Receptores
Tirosina-Kinasa

Tipo I Secuencia rica cisteina EGFR, HER2/neu, HER 3

Tipo II Secuencia rica en cisteina Insulina receptor, IGR -IR
Union disulfuro tetrameros Insulina like growth
Tipo III Dominio de 5 Inmunoglobulinas -like PDGFR Ay B, C-kit, Stem
y Dominio Kinasa cell factor receptor
Tipo IV Dominio 3 Inmunoglobulinas-like FGFR 1,2,3,4
y Dominio kinasa, Dominio acidico
Tipo V Dominio 7 Inmunoglobulinas-like VEGFR
y Dominio kinasa
Tipo VI Protooncogen MET HGFR, Met, SFR
Tipo VII Dominio rico en Leucina Nerve Growth factor
Pobre Dominio cisteina receptor, NGFR
 Receptor de Tirosina Kinasas (RTKs)
Inactivo
Activo
Región Extracelular

Membrana Celular

Citoplasma

En ausencia de ligando los

receptores de tirosina Kinasas no
La unión del ligando (PDGF) induce
están fosforilados y son
oligomerización del receptor y
monoméricos. La conformación de
fosforilación intermolecular
su dominio kinasa es inactivo.

Krause DS & Van Etten RA. N Engl J Med 2005;353:172-187

 Targeting TKIs: Mechanism of Action

TKI

P P
• Binds to the ATP
Phosphorylation pocket of the TKD
• Prevents
P
phosphorylation
AKT P MAPK

BCL2 BAX No signaling

M G1

G2 S
Tumor cell
survival Tumor cell Apoptosis G1 arrest
proliferation
TKI = tyrosine kinase inhibitor.
Data from Moyer et al. Cancer Res. 1997;57:4838.
 Sunitinib (SU11248): A Multitargeted
Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor

• IC50 (mM)[1]
Split – VEGFR2: 4
Kinase – PDGFRβ: 39
Domain
RTKs – KIT: 1
VEGFR-1 PDGFR-a – FLT3 (WT): 8
VEGFR-2 PDGFR-b – EGFR: >10,000
FLT4 CSF1R
Fms KIT
FLT3

• Effective against VEGFR, PDGFR, KIT and FLT3 at mM concentration

• Targets receptors involved in both tumor cell proliferation and angiogenesis
• No significant activity against other RTKs (ie, EGFR); tested against > 40 other RTKs
and protein kinases
• Activity in GIST, renal, breast, etc

Chow LQ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:884-896.

Proto oncogen si se
Amplifica Oncogen y
RECEPTOR DE FC