You are on page 1of 28

BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Mola Hidatidosa merupakan suatu kehamilan abnormal, dengan ciri-
ciri stroma villus korialis langka vaskularisasi dan edematous. Janin biasanya
meninggal, akan tetapi villus-villus yang membesar dan edematous itu hidup
dan tumbuh terus-menerus sehingga memberikan gambaran segugus buah
anggur. Jaringan trofoblas pada villus kadang-kadang berproliferasi ringan
dan kadang pula keras serta mengeluarkan hormone, yakni human chorionic
gonadotrophin (HCG dalam !umlah yang lebih besar daripada kehamilan
biasa.
"
Mola hidatidosa biasanya disertai keluhan uterus membesar lebih
cepat dari biasa serta mengeluh mual dan muntah yang lebih hebat dan tidak
!arang pula ter!adi perdarahan per vaginam serta ge!ala tirotoksikosis.
#adang-kadang pengeluaran darah disertai pengeluaran beberapa gelembung
villus yang memastikan diagnosis mola hidatidosa.
"
$rekuensi mola
umumnya pada %anita &sia lebih tinggi ("'"() kehamilan dibandingkan di
*egara barat ("'())) kehamilan. Mola dapat keluar sendiri dapat pula keluar
melalui suatu tindakan, pengeluaran sendiri biasanya disertai perdarahan yang
banyak.
"
+engan menggunakan pemeriksaan ultrasonografi, mola hidatidosa
dapat didiagnosis secara dini. ,ada pemeriksaan histopatologi akan tampak
sebagai kehamilan yang abnormal dengan karakteristik proliferasi sel
trofoblas dan villi korialis yang hidropik dengan atau tanpa adanya fetus.
+iagnosis mola hidatidosa dapat ditegakan dengan temuan klinis lainnya.
",(,-
.nsidensi dari penyakit trofoblas ganas (,/G setelah mola hidatidosa
mencapai "0-(12. 3eberapa factor dapat mempengaruhi ter!adinya ,/G yaitu
factor klinis dan factor molecular. $actor klinis yang dapat men!adi factor
resiko diantaranya kadar HCG yang tinggi dan ukuran uterus. 4kuran uterus
1
yang melebihi uterus gestasional umur () minggu merupakan factor resiko
yang mudah untuk dinilai.
(
5el trofoblas memiliki beberapa aktivitas, ( yang utama yaitu aktivitas
proliferative dan apoptosis. &pabila proliferasi masih ter!adi setelah proses
kuretase, degenerasi malignan akan ter!adi yang dikenal sebagai mola
hidatidosa persisten atau penyakit trofoblas ganas (,/G. &pabila aktivitas
apotosis yang lebih dominan, regresi spontan akan ter!adi.
(
6tiologi dari mola hidatidosa masih belum diketahui secara pasti.
$actor molecular yang menginduksi siklus sel dicurigai sebagai factor resiko.
Gen c-673( adalah reseptor gen pada epithelial gro%th factor (6G$.
Gangguan pada ekspresi c-673( ini diduga berkorelasi kuat terhadap
ter!adinya ,/G setelah mola hidatidosa. ,C*& (proliferating cell nuclar
antigen adalah salah satu gen yang berperan terhadap proses metastasis. ,/G
yang mengikuti mola hidatidosa memiliki potensi untuk bermetastasis ke
paru. Manifestasi dari ekspresi ,C*& adalah suatu marker pada resiko
keganasan pada sel trofoblas.
(
6kspresi dari human telomerase reverse transcriptase (h/67/ dan
ribonucleoprotein telomerase memainkan peran dalam kemampuan survival
atau karsinogenesis. 6kspresi telomerase ditemukan hanya pada mola
hidatidosa dan koriokarsinoma, dan tidak ditemukan pada mola hidatidosa
parsial ataupun kehamilan normal. &ktivasi en8im ini secara frekuen
ditemukan pada kasus keganasan. ,eran dari telomerase pada mola hidatidosa
masih belum diketahui. *amun diduga en8im ini memiliki peran dalam
kemungkinan ter!adinya keganasan setelah pasca mola.
(
&poptosis dikontrol dan distimulasi oleh beberapa gen, seperti 3cl-(
serta gen lain yang beker!a mencegah apoptosis. 6kspresi gen apoptosis lebih
tinggi pada sel mola hidatidosa trofoblastik dibandingkan dengan sel trofoblas
pada plasenta normal.
(
9itamin & beker!a mengontrol proliferasi sel serta
menstimulus apoptosis sel. 9itamin & yang dikonsumsi akan dimetabolisme
men!adi 7etinol. +i dalam liver,vitamin & berubah men!adi bentuk retinil
ester. 7etinol di plasma akan berikatan dengan reseptor pada permukaan sel.
2
,ada sitoplasma retinol akan masuk ke dalam sel dengan bantuan reseptor.
,ada sitoplasma, retinol dimetabolisme men!adi retinoic acid. 7etinoic acid
kemudian akan masuk ke dalam nucleus dan membentuk komplek reseptor
retinoik.
(

7etinoic acid memainkan peran dalam mengendalikan siklus sel
dengan menghentikan siklus sel pada fase G" dan 5. ,enghentian siklus sel
oleh retinoic acid dicapai melalui aktivasi p0-, p(",p(:, serta menghambat
cyclin. 7etinoic acid !uga berperan dalam menginduksi apoptosis melalui
induksi caspase, dab dan p0-.
(
,roliferasi dan apoptosis adalah aktivitas utama dari sel trofoblas dan
hal tersebut terdapat pada aktivitas vitamin &. ;leh sebab itu dimungkinkan
terdapat hubungan antara intake vitamin & dan mola hidatidosa. Hubungan ini
diidentifikasi pada sebuah studi epidemiologi pada kadar vitamin & pasien
yang mengidap mola lebih rendah dibandingkan pada %anita hamil yang
normal. ,ada penelitian lain, resiko ,/G pada %anita berusia kurang dari (<
tahun dengan defisiensi vitamin & adalah =.(> kali lebih tinggi. 7esiko ini
meningkat men!adi : kali lipat apabila kehamilan yang ter!adi adalah
kehamilan pertama.
(
1.2 Tujuaan
/u!uaan penelitian dalam !urnal ini adalah untuk mengetahui apakah vitamin
& men!adi satu dari factor yang berperan terhadap ter!adinya mola hidatidosa,
dan dapatkah terapi vitamin & mengurangi resiko berkembangnya mola
men!adi ,/G.

3
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
1. Vitamin A
9itamin & atau retinol adalah salah satu vitamin larut lemak yang
bersifat mudah rusak oleh sinar ultraviolet dan oksidasi dan tahan terhadap
pemanasan. &da ( golongan vitamin &, yaitu preform vitamin & dan
provitamin & (karotenoid. ,reform terdiri dari - bentuk aktif vitamin & yaitu
retinol pada gugus alcohol, retinal? retinaldehid pada gugus aldehid dan asam
retinoat pada gugus asam. 9itamin & berasal dari precursor provitamin & yang
dikonsumsi he%an, saat dikonsumsi oleh manusia men!adi preform vitamin &.
3eberapa karotenoid yang mempunyai aktivitas vitamin & disebut provitamin
& yang akan diubah men!adi retinol dalam tubuh.
<
,reform vitamin & dan karotenoid akan dibebaskan dari protein
makanan dalam gaster. +alam usus halus retinil aster akan dihidrolisis
men!adi retinol yang lebih efisien untuk diabsorbsi. #arotenoid akan diubah
men!adi retinaldehid men!adi retinol. 9itamin & sebagai bagian dari
kilomikron akan ditransport melalui !alur limfatik intestine melalui pembuluh
darah akan disimpan di hati. 3entuk retinol yang tidak di metabolism atau
ditranspor dari hati akan diesterifikasi kembali untuk kemudian disimpan
(stotage di parenkim sel hati atau 1)->02 disimpan sebagai cadangan
(reverse pada sel stelat peri-sinusoidal. 9itamin & di deposit di hati (0)-1)2
!uga di !aringan adiposa, paru-paru, gin!al dalam bentuk retinil ester,
khususnya retinil palmitat. Cadangan vitamin & di hati terikat pada cellular
retinol binding protein (C73,. Cadangan vitamin & dibutuhkan untuk
mencegah defisiensi terutama pada asupan vitamin & rendah. #adar vitamin
plasma menggambarkan asupan sehari-hari dan cadangan vitamin & di hati.
<
+istribusi vitamin & dari hati ke !aringan perifer melalui proses
deesterifikasi retinil ester kemudian diangkut berikatan kompleks retinol
binding protein (73, @ transthyretin (//7. 73, @ retinol akan ditangkap
oleh reseptor !aringan lain yang kemudian memperantarai transfer retinol dari
73, ke C73,. 5ebagian retinol yang akan disimpan diubah men!adi retinal
4
kemudian asam retinoat atau terkon!ugasi sebagai retinil glukoronat atau
retinil fosfat. 5etelah sasam retinoat terbentuk maka akan berkonversi men!adi
bentuk yang siap untuk dikeluarkan melalui urin (-)2 atau empedu dalam
bentuk feses (:)2.
<
.
Gambar ". Metabolism vitamin &.
<
2. !la Hi"ati"!#a
Mola hidatidosa (MH adalah suatu kehamilan abnormal yang sebagian
atau seluruh stroma vili korialisnya langka akan vaskularisasi, edematous, dan
mengalami degenerasi hidropik berupa gelembung yang menyerupai anggur.
",0
#ehamilan mola merupakan komplikasi kehamilan yang tidak biasa,
yang ditandai dengan proliferasi trofoblas abnormal dan diklasifikasikan
men!adi mola hidatidosa parsial dan mola hidatidosa komplit.
=
A. Eti!l!gi !la Hi"ati"!#a
Hingga saat ini, belum diketahui penyebab ke!adian mola hidatidosa.
3eberapa faktor risiko telah teridentifikasi berpengaruh terhadap patogenesis
mola hidatidosa. $aktor-faktor tersebut menghasilkan proliferasi tak terkontrol
pada trofoblas.
0
5
B. $akt!r %i#ik! !la Hi"ati"!#a
". 4sia reproduksi
Mola hidatidosa (MH dapat ter!adi pada semua %anita dalam masa
reproduksi. #ehamilan pada usia di ba%ah () tahun dan di atas -0 tahun
memiliki risiko lebih tinggi mengalami MH.
0
(. 5tatus gi8i
5tatus gi8i dianggap berpengaruh terhadap ke!adian MH. MH sebagai
suatu kehamilan abnormal yang berasal dari ovum patologis. #eadaan
tersebut disebabkan oleh adanya defisiensi protein berkualitas tinggi
(highclass protein. 3eberapa peneliti mengaitkan hal ini dengan
kenyataan bah%a di &sia banyak ke!adian MH pada penduduk yang
termasuk golongan sosioekonomi rendah dengan tingkat konsumsi protein
yang minim. 5ecara empiris, teori tersebut didukung dengan tingginya
angka ke!adian MH pada beberapa daerah dengan pola konsumsi rendah
protein, seperti di .ndonesia dan $ilipina. Meski demikian, teori tersebut
belum men!a%ab kenyataan bah%a terdapat daerah-daerah dengan angka
ke!adian MH tinggi pada penduduk yang mengonsumsi protein tinggi,
seperti seperti di &laska dan Ha%ai. +efisiensi asam folat dan histidine
pada %anita hamil !uga dianggap sebagai salah satu faktor yang
mempengaruhi ke!adian MH. ,ada %anita dengan defisiensi asam folat
dan histidine, terutama pada hari ke-"- dan (" kehamilan, akan
mengalami gangguan pembentukan thymidine, yang merupakan bagian
penting dari +*&. &kibat kekurangan gi8i ini aka.,n menyebabkan
kematian embrio dan gangguan angiogenesis, yang pada gilirannya akan
menimbulkan perubahan hidropik. /eori gi8i sebagai faktor risiko yang
banyak dianut saat ini adalah teori yang dia!ukan oleh ,ara88ini A
3erko%it8, yaitu bah%a berdasarkan studi kasus kontrol, MH banyak
ter!adi pada %anita dengan defisiensi -Carotene?vitamin &. Hal ini pula
yang dapat menerangkan mengapa ter!adi variasi dalam insidensi secara
regional.
0
6
-. 7i%ayat ;bstetri
Menurut BH;, ri%ayat obstetrik !uga mempengaruhi ke!adian MH. Hal
ini disebabkan pada %anita dengan ri%ayat MH sebelumnya berisiko
mengalami MH pada kehamilan selan!utnya. 3egitu pula pada %anita
dengan ri%ayat melahirkan gemelli. *amun, multiparitas bukan
merupakan faktor risiko MH.
<. 5uku bangsa dan 7as
3eberapa penelitian menun!ukkan bah%a insidensi pada %anita kulit
hitam lebih rendah dibandingkan yang lain. .nsidensi MH pada %anita
6uroasian dua kali lebih tinggi dari %anita Cina, Melayu, dan .ndia.
0. Genetik
Hasil penelitian sitogenetik menun!ukkan bah%a pada kasus MH lebih
banyak ditemukan kelainan balance translocation dibandingkan dengan
populasi normal. ,ada %anita dengan kelainan sitogenik tersebut lebih
banyak mengalami gangguan meiosis berupa nondisjunction sehingga
lebih banyak ovum kosong atau ovum dengan inti inaktif.
0
&. 'am(aran Klini# !la Hi"ati"!#a
Mola dibedakan men!adi ( !enis utama, yaitu mola hidatidosa komplit
(MH# dan mola hidatidosa parsial (MH, yang memiliki karakteristik
klinis yang sedikit berbeda.
MH# adalah suatu kehamilan patologis, sehingga pada bulan-bulan
pertama, tanda-tandanya tidak berbeda dengan kehamilan biasa, seperti
dia%ali dengan amenore, mual, dan muntah. /erdapat beberapa laporan
yang menyatakan bah%a pada MH# lebih sering ter!adi hyperemesis, dan
keluhan kehamilan lebih berat daripada kehamilan normal. ,ada MH#,
vili korialis yang mengalami degenerasi hidropik berkembang dengan
cepat mengisi seluruh cavum uteri, sehingga uterus membesar lebih cepat
dengan ukuran yang lebih besar dari usia kehamilan atau lamanya
amenore.
0
,ada kehamilan normal, segmen ba%ah rahim (537 baru terbentuk
pada trimester tiga kehamilan. 5edangkan pada MH#, dengan pengisian
cavum uteri yang terlalu cepat, maka pembentukan 537 dapat ter!adi pada
7
usia kehamilan yang lebih muda, sekitar usia (< minggu. 537 ini
terbentuk bentukan berupa penon!olan yang disebut dengan ballooning,
dan merupakan ciri khas dari MH#. Ballooning dapat diraba pada
pemeriksaan dalam sebagai penon!olan 537 ke arah depan, dengan
konsistensi yang lunak.
0
,erdarahan pervaginam ter!adi oleh karena tubuh berusaha
mengeluarkan hasil konsepsi pada kehamilan abnormal ini. ,erbedaan
dengan abortus adalah pada besarnya uterus. ,erbesaran uterus sesuai
dengan usia kehamilan atau lamanya amenore pada abortus. ,erdarahan
yang timbul pada MH# dapat berupa bercak sedikit-sedikit, intermiten,
atau perdarahan massif sehingga dapat ter!adi syok hipovolemik.
,erdarahan dapat disertai dengan keluarnya gelembung mola, sehingga
mempermudah diagnosis.
0
5elain perbesaran uterus yang lebih menon!ol, pada MH# ditemukan pula
dua hal lain yang berbeda dengan kehamilan normal, yaitu kadar hCG dan
kista lutein. #adar hCG pada kehamilan normal kadarnya akan meningkat
hingga usia kehamilan =)-1) hari, kemudian akan turun pada usia
kehamilan lebih dari 10 hari, dengan kadar puncak hCG berkisar =)).)))
m.4?ml. 5edangkan pada MH# tidak ada penurunan kadar hCG. 5elama
ada pertumbuhan sel trofoblas dan selama gelembung mola belum
dikeluarkan dari uterus maka kadar hCG akan terus meningkat hingga
dapat mencapai kadar di atas 0.))).))) m.4?ml. Hormon hCG terdiri dari
dua subunit C dan D. 5ubunit C mengadakan reaksi silang dengan
gonadotropin yang berasal dari hipofisis, yaitu EH, $5H, dan /5H. ;leh
karena itu dalam pengukuran selan!utnya yang digunakan adalah D-hCG.
#adar D-hCG !uga mengalami peningkatan, tetapi tidak setinggi pada
MH#. Hal ini kemungkinan karena pada MH, masih ditemukan vili
korialis yang normal. #adar yang tidak terlalu tinggi ini tidak
menyebabkan rangsangan pada ovarium, sehingga pada MH, !arang
ditemukan kista lutein. 5elain itu, MH, !arang sekali disertai dengan
komplikasi seperti preeklampsia, tirotoksikosis, atau emboli paru.
8
3erbeda dengan MH#, pada MH, sama sekali tidak ditemukan
ge!ala maupun tanda-tanda yang khas. #eluhan yang muncul sama dengan
kehamilan normal. Jarang sekali ditemukan MH, dengan besar uterus
melebihi ukuran usia kehamilan atau lamanya amenore. 3iasanya sama
atau bahkan lebih kecil, disebut dengan dying mole.
/abel (.". ,erbedaan Mola Hidatidosa #omplit dengan Mola Hidatidosa
,arsial
Jenis Gambaran #linik ,roses
5itogeni
k
Gambaran
,&
/ransforma
si
#eganasan
,rogno
sis
Janin 4terus ,enyul
it
MH# /idak
ada
Eebih besar
dari usia
kehamilan
5ering
ter!adi
&ndro-
genetik
diploid
9ili
normal (-
Hiperlasi
trofoblas
(FFF
/inggi
("02-()
2
+ubia
et
bonam
MH, &da 5ama dengan
usia
kehamilan?
lebih kecil
Jarang
ter!adi
+iandro
-genetik
triploid
9ili
normal (F
7endah 3onam

#elainan lain yang menyertai MH# adalah adanya kista lutein,
sebagai akibat dari rangsangan berlebihan terhadap ovaruim oleh hCG
yang sangat tinggi. #ista yang timbul dapat unilateral maupun bilateral
dengan besar yang bervariasi. 4mumnya kista ini akan mengecil kembali
setelah !aringan mola dievakuasi. +engan demikian, kista tidak perlu
diangkat kecuali !ika ditemukan komplikasi berupa torsio atau ruptur, bila
memberikan keluhan mekanis dapat dilakukan dekompresi atau aspirasi.
0
5eperti pada kehamilan normal, pada MH# !uga dapat ter!adi
komplikasi kehamilan. 3entuk komplikasi kehamilan yang dapat ter!adi
pada MH# antara lain, preeklampsia, tirotoksikosis (hipertiroidism dan
emboli paru. ,reeklampsia pada MH# tidak berbeda dengan kehamilan
biasa, dengan dera!at yang bervariasi, ringan, berat, bahkan eklampsia.
9
Hanya sa!a pada MH# ke!adiannya dapat lebih dini. Jika preeklampsia
ditemukan pada usia kehamilan (< minggu dapat dicurigai adanya MH#.
,reeklampsia pada kehamilan mola timbul akibat sirkulasi faktor anti
angiogenik yang berlebihan. ,enanganan preeklampsia pada MH# tidak
berbeda dengan preeklampsia pada kehamilan normal, selain evakuasi
!aringan mola.
0
,erubahan pada kelen!ar tiroid ditemukan sebagai komplikasi pada
MH#. ,erubahan tersebut dapat berupa anatomis maupun fungsional.
#elainan dapat berupa hipertiroidisme biokimia sa!a, dengan kadar
hormon tiroksin (/- dan triiodotironin (/<, sedangkan /5H menurun,
atau disertai dengan ge!ala klinis tirotoksikosis. ,ada MH#,
perkembangan perubahan tiroid dapat berlangsung sangat cepat, dari
status eutiroid sampai krisis tiroid, dapat berlangsung beberapa !am sa!a
dan dapat menyebabkan kematian.
0
,ada kehamilan normal, dapat ter!adi migrasi sel-sel trofoblas ke
dalam peredaran darah menu!u ke paru ibu. Hal ini dimulai pada usia
kehamilan "1 minggu, pada akhirnya akan direabsorpsi oleh tubuh, dan
merupakan ge!ala normal pada kehamilan. *amun, pada MH# fenomena
ini ter!adi dengan !umlah sel trofoblas yang sangat banyak sehingga
menyebabkan tanda emboli paru akut dan menyebabkan kematian. #asus
ini !arang ter!adi. +iagnosis MH# dapat ditegakkan pada kehamilan sedini
mungkin sehingga penyulit kehamilan dapat dipantau se!ak a%al.
0
D. ,enegakan +iagnosis Mola Hidatidosa
a &namnesis
,ada anamnesis dapat ditemukan keluhan berupa keterlambatan haid
(amenore, perdarahan pervaginam, perut terasa lebih besar dari
lamanya amenore, tidak merasa gerakan !anin seiring ter!adinya
perbesaran rahim.
b ,emeriksaan #linis Ginekologi
,ada pemeriksaan ditemukan uterus yang lebih besar dari usia
kehamilan dan tidak ditemukan tanda pasti kehamilan seperti denyut
!antung !anin, ballotemen, atau gerakan !anin.
c Eaboratorium
10
,ada hasil laboratorium dapat ditemukan kadar D-hCG yang lebih
tinggi dari normal
d 45G
,ada pemeriksaan tampak gambaran vesikuler di kavum uteri.
+iagnosis pasti ditentukan oleh hasil permeriksaan patologi anatomi
(,&. 5ecara mikroskopis akan tampak gambaran stroma vili yang
edematous, tidak mengandung pembuluh darah (avaskuler, disertai
hyperplasia sel sito dan sel sinsitiotrofoblas. 3erdasarkan hasil ,&
dapat pula diprediksi prognosis MH, akan mengalami transformasi
keganasan atau tidak, dengan melihat pada proliferasi sel-sel trofoblas.
,roliferasi yang berlebihan memungkinkan transformasi ke arah
keganasan lebih besar.
0
Gambaran 45G pada MH, tidak selalu khas. *amun diagnosis dapat
ditegakkan apabila tampak gambaran yang menyerupai kista-kista
kecil pada plasenta disertai peningkatan diameter transversa dari
kantong !anin. ,ada kasus-kasus dengan !anin yang besar, gambaran
45G tampak lebih !elas.
0

E. /erapi Mola Hidatidosa
a ,erbaikan #eadaan 4mum
b 6vakuasi !aringan
MH# merupakan kehamilan patologis yang sering disertai dengan
penyulit sehingga pada prinsipnya !aringan mola harus dievakuasi
secapat mungkin. /erdapat dua cara evakuasi, meliputi kuret vakum
(suction curretage dan histerektomi total.
0
c ,rofilaksis
/indakan profilaksis dapat dilakukan dengan dua cara, yaitu
histerektomi total dan kemoterapi. #emoterapi dapat diberikan pada
golongan risiko tinggi yang menolak atau tidak dapat dilakukan
histerektomi total, atau pada %anita dengan hasil ,& yang
mencurigakan.
0
d) Follow up
5ebanyak "02-()2 dari penderita pasca-MH# dapat mengalami
transformasi keganasan men!adi /umor /rofoblas Gestasional (//G.
11
/u!uan dari follow up adalah untuk melihat proses involusi ber!alan
normal baik anatomis, laboratoris maupun fungsional, seperti involusi
uterus, turunnya kadar D-hCG, dan kembalinya fungsi haid. 5elain itu,
untuk menentukan adanya transformasi keganasan, terutama pada
tingkat yang sangat dini.
,ada umumnya, para pakar sepakat bah%a lama follow up berlangsung
selama satu tahun. +alam tiga bulan pertama pascaevakuasi, penderita
datang untuk kontrol setiap dua minggu. #emudian dalam tiga bulan
berikutnya, penderita datang setiap satu bulan. 5elan!utnya dalam
enam bulan terakhir, penderita datang tiap dua bulan. 3ila dalam tiga
kali pemeriksaan berturut-turut, ditemukan slah satu dari tiga tanda
tersebut, penderita harus dira%at untuk pemeriksaan yang lebih
intensif meliputi 45G, foto thorak, dan lain-lain.
0
Follow up dihentikan apabila sebelum satu tahun %anita sudah
mengalami kehamilan normal, atau bila setelah satu tahun tidak ada
keluhan, uterus, fungsi haid, dan kadar D-hCG dalam batas normal.
0

$. ,rognosis Mola Hidatidosa
5etelah dilakukan evakuasi !aringan mola secara lengkap, sebagian besar
penderita MH# akan sehat kembali. #eganasan men!adi ,/G dapat
dialami sekitar "02-()2 %anita dengan ri%ayat MH# sebelumnya.
4mumnya yang berkembang men!adi ganas adalah mereka yang termasuk
golongan risiko tinggi dengan kriteria meliputi usia G -0 tahun, kadar D-
hCG di atas ")
0
m.4?ml, serta gambaran ,& yang mencurigakan. 5aat ini
dapat dikatakan hampir tidak ada kematian akibat MH#. ,rognosis MH,
lebih baik daripada MH#. Hal ini disebabkan oleh tidak adanya penyulit
dan dera!at keganasannya rendah (<2. Meski demikian, terdapat laporan
kasus MH, yang disertai metastasis ke tempat lain. 5ehingga penderita
pasca-MH, !uga harus melakukan follow up seperti pada MH#.
12
BAB III
ET)DE DAN HASIL
*.1 et!"e
+alam rangka menun!ukan manfaat vitamin & dalam mengurangi insiden
,enyakit /rofoblast Ganas (,/G, perlu dilakukan serangkaian penelitian. rangkaian
penelitian ini perlu dipublikasikan, setelah beberapa penelitian sebelumnya belum
dipublikasikan.
,enelitian terhadap ekspresi reseptor retinol dalam sel trofoblas. #eberadaan
dari reseptor retinol dalam sel trofoblas sangatlah penting karena retinol dapat
memasukan sel trofoblas oleh mekanisme aktif dengan bantuan reseptor, sedangkan
mekanisme difusi sulit untuk ditun!ukan. Mekanisme aktif dapat dibuktikan dengan
adanya reseptor retinol di sel trofoblas oleh pemerikssaan imunohistokimia. +engan
tidak adanya reseptor retinol, peran vitamin & di sel trofoblas men!adi kecil.
#eberadaan reseptor retinol di sel trofoblas harus di buktikan, karena belum ada yang
membuktikan pada penelitian sebelumnya.
/erdapat ( !enis sub!ek yang diteliti'
". ,emeriksaan imunohistokimia
,emeriksaan ini dilakukan untuk mengukur dan mengidentifikasi karakteristik
dari sel, seperti proses proliferasi sel, dan apoptosis sel secara tidak langsung,
yaitu dengan menggunakan antibody sekunder yang berikatan dengan antibody
primer yang berhubungan langsung dengan antigen. ,enelitian ini menggunakan
antibody sekunder dari 7etinol 3inding ,rotein (73,, dan sudah dinilai di Eab
,atologi &natomi $#4.. 9ariabel dievaluasi dari hasil keberadaan 73,,
kekuatan, dan posisi dari reseptor 73, dalam sel trofoblas.
:,1
,enelitian terhadap sinyal apoptosis dengan asam retinoat di sel trofoblas. 5inyal
apoptosis lebih dapat dikenali le%at aktivitas obat yang digunakan sebagai
chemoprevention. &poptosis dianggap lebih baik karena akan ter!adi !ika
menangkap tempat saat siklus sel berlangsung. #eberadaan reseptor retinol di sel
13
trofoblas menun!ukan bah%a retinol bisa masuk kedalam sel. ,enelitian pada
berbagai sel menun!ukan bah%a aktivitas dari retinoat dapat menyebabkan
apoptosis. &ktivitas dari retinoat didalam sel trofoblas belum dilaporkan oleh
penelitian sebelumnya. 5ampel penelitian ini adalah sel trofoblas, keberadaan
dari sel trofoblas didalam kultur sel telah dibuktikan dengan pemeriksaan kultur
media hCG. 5el yang telah dikultur diberikan &/7& pada dosis 0)mcg?ml,
"))mcg?ml, "0)mcg?ml, dan ())mcg?ml. hasil variabel dievaluasi berupa
persentase dari sel yang mengalami apoptosis. &/7& adalah obat anti-kanker
atau chemotherapy drug, diklasifikasikan sebagai retinoit yang biasa digunakan
untuk mengobati kanker darah, kanker payudara, kanker ovarium, dan kanker
gin!al dengan cara ker!a sebagai cara ker!a retinoit. 6valuasi dari apoptosis
dibuat oleh pemeriksaan flo%cytometri dalam (< !am setelah pelaksanaan.
,ersentase sel yang mengalami apoptosis telah tercatat dalam cytogram.
>
(. ,emeriksaan terhadap pasien dengan mola hidatidosa
,enelitian tentang pencegahan keganasan pasca mola hidatidosa dengan
vitamin &. vitamin & dapat dikategorikan sebagai chemoprevention. 5ebagai
obat, vitamin & !uga merupakan metabolisme bahan alami, mudah diberikan,
murah dengan efek samping ringan, dan beker!a pada stadium prakanker.
Mekanisme ker!a vitamin & dalam sel trofoblas ditun!ukkan dalam penelitian
laboratorium. Jika vitamin & berperan dalam sel trofoblas, maka diperlukan
untuk menun!ukan bah%a vitamin & mampu beker!a sebagai chemoprevention
dalam mola hidatidosa. +esain penelitian ini adalah randomi8ed clinical trial dan
double blind. 5ampel dari penelitian ini adalah pasien dengan mola hidatidosa.
#riteria .nklusi adalah pasien mola hidatidosa komplit. #riteria eksklusi adalah
pasien mola hidatidosa tidak komplit. #ami melakukan pengobatan dengan
pemberian placebo dan vitamin & ()).))) .4 perhari sampai regresi atau
degenerasi dari ,/G telah diamati. +iagnose dari ,/G dan regresi ditegakkan
atas dasar kriteria BH;. 9ariabel yang mengganggu adalah usia, pendidikan,
usia kehamilan, ukuran uterus, dan retinol yang tersimpan di hati. 9ariabel !uga
bergantung pada angka ke!adian dari regresi dan ,/G.
14
*.2 Ha#il
Ek#+re#i "ari re#e+t!r retin!l "i #el tr!,!(la#
#ami menun!ukkan pemeriksaan dari reseptor dengan pemeriksaan
imunohistokimia. 5ebanyak (" spesimen dari paraffin blocks didapatkan.
6kspresi dari reseptor 73, ditemukan disemua specimen. 6kspresi dari reseptor
73, di sinsitiotrofoblas lebih kuat daripada di sitotrofoblas. 6kspresi reseptor
73, !uga ditemukan di membrane sel dan sitoplasma dari sel trofoblas.
Sin-al a+!+t!#i# "ari a#am retin!at "i #el tr!,!(la#
#ultur dari sel trofoblas dilakukan pada stadium berikut ' 5el Mola diperoleh
melalui kuretase. 5pecimen diambil dari gelembung mola dengan mengguakan
!arum suntik. Gelembung cairan dimasukkan kedalam tabung yang berisi media
7,M. ")2 ($35. 5el mola dibilas dua kali dengan ,35, dan di kultur selama (<
!am di incubator 02 C; pada suhu -:
o
C. 5etelah (< !am, menun!ukan sel
berproliferasi, kemudian media dibuang dari tempat kultur !aringan, dan dibilas
kembali dengan ,35 sebanyak dua kali dalam ")ml. &/7& diberikan pada dosis
0) mcg?ml, "))mcg?ml, "0)mcg?ml, ())mcg?ml. Ealu diinkubasi dalam
incubator C;( selama (< !am. +ibilas dengan ,35 dingin dan di setrifugasi.
tambahkan " ml media dan hitung !umlah sel hingga mencapai <-=H")
:
?ml
dengan hematocytometry. +an sel siap untuk dianalisa dengan flo% cytometry.
&-t!gram a"ala. .a#il "ari +emerik#aan $l!/0-t!metr-
Hasil dari pemeriksaan cytogram menun!ukan bah%a apoptosis pada kontrol
mencapai =),=<2. &poptosis pada pemberian 0)mcg?ml mencapai 1>,<02.
&poptosis pada pemberian "))mcg?ml mencapai 1:,(-2. &poptosis pada
pemberian "0)mcg?ml mencapai ><,=-2. &poptosis pada pemberian ())mcg?ml
mencapai ><,1-2. ,resentase dari apoptosis sel trofoblas meningkat dengan
peningkatan dosis pada &/7&.
15
16
Gambar . Cytogram +iagram &' Control (+M5;, 3' &/7& 0), C' &/7& "0),
+'&/7& ())
Pen0ega.an Kegana#an Pa#0a !la Hi"ati"!#a "engan Vitamin A
&nalisis variabel penelitian berla%anan antara insiden dari regresi dan keganasan
pasca mola hidatidosa yang menun!ukkan bah%a terdapat perbedaan insiden
keganasan pasca mola hidatidosa antara kelompok kontrol dan kelompok terapi.
Di#tri(u#i "ari Karakteri#tik Su(jek
/est ini dilakukan untuk melihat distribusi dari angka variabel dari dua kelompok dari
penelitian yang berdasarkan nilai median dan mean. Hasil u!i distribusi dengan
persamaan populasi (#ruskai-Ballis dan dua sampel /-test dengan varian yang sama,
dan hasil yang diperoleh menun!ukkan persamaan distribusi dari angka variabel di
kedua kelompok penelitian.
17
#arakteristik
Control (nI-0 /herapy (nI-(
, value Median Mean Median Mean
((0-:0 pct (>02 .# ((0-:0 pct (>02 .#
4sia
(0
(("J-)
(:,)-
((<,<(J(>,=<
(=
((-J--
(1,-"
((0,=-J-"
),<11
,aritas
" ".(- " (,)= ),""-
()J( (),=(J",1< ()J-,0 (","1J(,>0
,endidikan
> 1,=- 1,0 1,)) ),<:0
(=J"( (:,<)J>,1= (=J"),0 (=,:"J>,(>
,endidikan
suami
> >,<) > >,-" ),>(<
(=J"( (1,()J"),=) (=J"( (:,11J"),:0
4sia
#ehamilan
"( "",)= "(,0 "",-1 ),1=-
()J"= (1,<1J"-,=- (<,0J"= (1,:-J"<,)(
5ounding
"= "<,1= "= "= ),-=-
("(J"> ("(,>0J"=,:= ("(J() ("<,-=J":,=<
/able . +istribution of Median and Mean 9alues in 6ach Group of .ntervention
&ccording to Characteristic
9ariables
Di#tri(u#i S+art- "ari Varia(el N!rmal
4!i dari perbedaan proporsi terhadap variabel nominal dilakukan, untuk melihat
distribusi variabel nominal dalam kedua kelompok penelitian dengan menggunakan
u!i proporsi perbedaan. Hasil u!i dari distribusi fundus uteri menggunakan ,earson
Chi /est (memenuhi persyaratan dari chi sKuare test menun!ukkan persamaan
distribusi dari hasil.
18
Hal ini dirancang untuk memahami hubungan dari insiden ,/G dan %aktu dari test
survival berdasarkan test #aplan-Meier selesai dilakukan. /abel analisa survival
dirancang untuk mengidentifikasi %aktu ter!adinya ,/G, angka atau presentase
pasien yang berkembang men!adi ,/G yang terkait dengan satuan %aktu pada
kelompok kontrol dan kelompok terapi.
&.ara0teri#ti0 &!ntr!l T.era+- P 1alue
2N3*45 2N3*25
* 2 n 2
$undus height
L() %eeks (- =0,:" (- :",11 ).01:
G() %eeks "( -<.(> > (1."-
7etinol deposit in ).:0>
the liver
*o sample - 1.0: " -,"-
5ufficient : () : (",11
.nsufficient (0 :",<- (< :0
6nd result ).)(>
7egression (< =1,0: (= 1",(0
M/+ ") (1,0: ( =,(0
Eoss to follo% up ) ) ( =,(0
,regnancy " (,1= ( =,(0
/able . +istribution of ,roportion in the Control and /herapy Groups &ccording to
Characteristic 9ariables
E,ek Sam+ing
19
*ilai 5G;/ dan 5G,/ sebelum dan sesudah intervensi pada kelompok kontrol tidak
berbeda dari orang-orang yang di kelompok terapi. /idak ada perbedaan yang
signifikan ditemukan sebelum dan sesudah intervensi pada kelompok kontrol. /idak
ada perbedaan yang signifikan yang berarti ditemukan dalam perubahan nilai 5G,/
sebelum dan sesudah intervensi. *amun, perbedaan ditemukan dalam perubahan dari
nilai 5G;/ sebelum dan sesudah intervensi di kelompok terapi (p I ),))>(.
20
BAB III
PEBAHASAN
/u!uan dari penelitiaan ini adalah untuk membuktikan bah%a vitamin &
sebagai kemoprevensi keganasan pasca mola hidatidosa. &ngka ke!adiaan ,enyakit
/rofoblas Ganas (,/G setelah ke!adiaan pasca mola yaitu "0 -(1 2. 5el trofoblas
mempunyai beberapa aktivitas yaitu proliferasi dan apoptosis. 9itamin & berperan
dalam mengkontrol proliferasi dan meningkatkan apoptosis yang dapat mencegah
proses proliferasi sel trofoblas lebih lan!ut.
9itamin & yang terkandung dalam makanan di metabolisme men!adi retinol.
7etinol merupakan bentuk alkohol dari vitamin &. 3ersirkulasi dalam darah dengan
cara terikat pada 73, (7etinol 3inding ,rotein. 7etinol disimpan dalam hepar dalam
bentuk retynil ester. 7etinol dimetabolisme men!adi men!adi asam retinoid yang
merupakan kandungan penting dalam vit &. &sam retinoid merupakan substansi aktif
dalam vitamin &. 9itamin & akan di metabolisme men!adi asam retinoid !ika vitamin
& dapat masuk ke dalam sel trofoblas. &sam retinoid akan memasuki nukleus sel
trofoblas dan membentuk kompleks reseptor retinoid.
5uatu 8at dapat memasuki sel karena mekanisme bantuan reseptor. 5uatu cara
menun!ukan proses masuknya vitamin & dalam sel trofoblas dengan bantuan aktif
oleh reseptor. +engan menun!ukkan adanya reseptor retinol dalam membran sel
trofoblas dan sitoplasma, itu menun!ukkan bah%a retinol bisa masuk sel trofoblas.
,enelitian terhadap ekspresi reseptor 73, dalam sel trofoblas menun!ukkan bah%a
sel trofoblas mempunyai reseptor retinol. #eberadaan reseptor retinol pada membran
dan sitoplasma sel trofoblas menun!ukan bah%a retinol dapat masuk sel trofoblas
dengan bantuan reseptor.
,ada penelitian dalam !urnal ini menun!ukan bah%a tedapat ekspresi reseptor
retinol pada sel trofoblas. ,enelitian ini menggunakan pemeriksaan imunohistokimia
21
indirek. 6kspresi dari 73, reseptor pada sinsitiotrofoblas lebih kuat dibandingkan
pada sitotrofoblas. 6kspresi 73, ditemukan pada membran sel dan sitoplasma sel
trofoblas. ,emberian asam retinoid dalam sel trofoblas menun!ukan bah%a asam
retinoid dapat memasuki sel trofoblas. Masuknya asam retinoid ke dalam sel trofoblas
bisa ditun!ukkan oleh adanya penghentian siklus sel dan aktivitas apoptosis.
5etelah &sam retinoid masuk kedalam sel trofoblas dengan bantuaan reseptor,
maka asam retionoid akan memasuki nukleus dan mengkontrol proliferasi,
meningkatkan diferensiasi sel, dan meningkatakan apoptosis. &sam retinoid
mengendalikan proliferasi sel dengan menghambat siklus sel. 5iklus sel dihambat
melalui p0-, p(" p(:, dan melalui efek menghambat aktivitas cyclin yang
menyebabkan proliferasi sel terhambat.
5iklus sel terdiri atas dua fase aktif, yaitu fase M (mitosis dan 5 (sintesis dan
prepatory phase yaitu G" (Gap " dan G( (Gap (. $ase 5 adalah fase replikasi +*&
yang umumnya ter!adi selama 1 !am. $ase M (mitosis adalah fase replikasi
kromosom yang terpisah men!adi dua inti anak sel dan fase M umumnya berlangsung
selama " !am. $ase Gap adalah fase sintesis komponen sel. 5el pada fase G" dapat
meman!ang dengan aktivitas metabolisme, tetapi tidak ada aktivitas proliferasi.
&ktivitas siklus sel dipengaruhi oleh dua faktor yaitu faktor intrinsik dan ekstrinsik.
#edua faktor tersebut dapat menyebabkan ter!adinya aktivitas kanker.
&ktivitas siklus sel dimungkinkan karena adanya faktor yang merangsang
siklus sel, en8im intrinsik yang berperan adalah cyclin-dependent kinase (CDs).
5etiap siklin disintesis terutama pada akhir fase siklus sel. 5iklin 6 disintesis pada
akhir fase G" dana %al fase 5. 5iklin & disintesis pada fase 5 dan G(, sedangkan
sintesis 3 disintesis di fase G( dan M. 7egulasi siklus sel dipengaruhi oleh faktor
inhibitor antara lain CDs-acti!ating kinase (C#.s. C#.s mempunyai aktivitas
menghambat C+#s. 3eberapa gen yang beker!a sebagai C#.s, yang beker!a
menghambat multiple C+#s, antara lain p(" dan p(: sedangkan yang beker!a
menghambat C+#s secara spesifik antara lain p"=, p"0, p"1 dan p">. ,0- merupakan
22
faktor tanskripsi yang mempunyai efek utama yaitu mengeblok siklus sel sehingga
+*& yang rusak dapat direparasi. $ungsi lain dari p0- adalah mereparasi kerusakan
+*& dan menstimulasi ekspresi gen yang dapat menghambat angiogenesis.
&poptosis merupakan kematian sel yang terencana. .a merupakan proses yang
aktif dan bermanfaat terutama pada proliferasi dan diferensiasi sel. ,ada proses
tersebut dapat sa!a ter!adi kerusakan dan bila tidak dimusnahkan akan menimbulkan
gangguan dalam pertumbuhan sel. +alam proses ini ikut terlibat proto-onkogen
seperti MMC, 6"&, &#/, 7&5, 76E, sedangkan sel supresor yang terlibat adalah
,/6*, 73", p0- dan &7$. ,engaturannya melalui !alur (path%ay yang beru!ung
pada penghentian caspase.
&sam retinoid menstimulasi atau menginduksi apoptosis melalui stimulasi
p0-, p(", caspase, dan dab. 5el trofoblas memiliki aktivitas apoptosis yang tinggi.
+alam penelitian laboratorium aktivitas apoptosis yang diamati pada sel trofoblas
relatif tinggi, yaitu =).=<2. Hasil laboratorium menun!ukan adanya aktivitas
23
apoptosis dalam sel trofoblas setelah pemberian asam retinoid. ,ersentase
meningkatnya aktivitas apoptosis berbanding lurus dengan peningkatan dosis asam
retinoid. Hasil penelitian laboratorium menun!ukan pemberian asam retinoid dalam
sel trofoblas meningkatkan aktivitas apoptosis sel trofoblas.
Hubungan antara mola hidatidosa dengan vitamin & pertama kali di lakukan
dalam studi epidemiologi dimana kadar vitamin & dalam darah pada pasien mola
hidatidosa lebih rendah dibandingkan dengan kadar vitamin & dalam darah %ani
ta hamil. #adar retinol dalam darah yang rendah berhubungan dengan data yang
menun!ukan deposit retinol pada hepar pada pasien dengan mola hidatidosa sekitar
:-,-" 2. +ata ini menun!ukan kekurangan vitamin & dalam !angka %aktu lama
Mola hidatidosa memiliki dua aktivitas utama, yaitu proliferasi dan apoptosis.
,eningkatan proliferasi sel dan penurunan apoptosis merupakan risiko ter!adinya
proliferasi lan!utan oleh sel trofoblas yang secara klinis dikenal sebagai ,enyakit
/rofoblas Ganas. 9itamin & memiliki dua aktivitas utama, yaitu mengendalikan dan
menghentikan proliferasi sel dan menginduksi apoptosis . #edua peran aktivitas
vitamin & ini merupakan alasan untuk pemberian terapi vitamin & sebagai
pencegahan keganasan pasca mola hidatidosa.
24
,emberian vitamin & akan meningkatkan kadar retinol dalam serum.
,eningkatan kadar retinol dalam serum akan meningkatkan !umlah retinol yang
masuk ke dalam sel trofoblas ,eningkatan retinol dalam sitoplasma sel trofoblas akan
meningkatkan metabolisme asam retinoid. ,eningkatan asam retinoid akan
meningkatkan sinyal untuk mengkontrol proliferasi sel dan meningkatkan aktivitas
apoptosis. 5ecara klinis, penghentian siklus sel dan peningkatan apoptosis dianggap
sebagai suatu mekanisme yang mengurangi insidensi ke!adian mola hidatidosa.
,eningkatan insidensi penurunan keganasan pasca mola hidatidosa oleh
vitamin & ditun!ukkan dengan menurunnya ke!adian keganasan pasca mola hidatidosa
selama pemberian 9itamin &. /ingkat ke!adian keganasan setelah mola hidatidosa
pada kelompok kontrol adalah (1,0:2, dan pada kelompok yang mendapat terapi
vitamin & adalah =,(02. Hasil penelitian ini hampir sama dengan yang diperoleh
pada penelitian padakemoprevensi pasca mola hidatidosa dengan actinomycin
(#elompok kontrol dengan hasil (>2 dan kelompok terapi =,>2 .
7esiko untuk berkembang men!adi keganasan pasca mola hidatidosa pada
pasien yang tidak diberikan terapi vitamin & 1,< kali lebih tinggi dibandingkan
25
dengan pasien yang mendapat terapi vitamin &. 5elain itu, pemberian vitamin & tidak
menimbulkan efek samping yang berbeda ketika vitamin & tidak diberikan. *amun,
pemberian vitamin & menyebabkan peningkatan kadar 5G;/ pada pasien mola
hidatidosa.
3erdasarkan u!i klinis acak dengan metode double blind menun!ukan bah%a
tingkat ke!adian keganasan pasca mola hidatidosa yang mendapatkan terapi vitamin
& lebih rendah dibandingkan dengan yang tidak mendapatkan vitmain &.
26
BAB V
KESIPULAN
4.1 Ke#im+ulan
/u!uan dari penelitiaan ini adalah untuk membuktikan bah%a vitamin &
sebagai kemoprevensi keganasan pasca mola hidatidosa. Mola hidatidosa memiliki
dua aktivitas utama, yaitu proliferasi dan apoptosis. ,eningkatan proliferasi sel dan
penurunan apoptosis merupakan risiko ter!adinya proliferasi lan!utan oleh sel
trofoblas yang secara klinis dikenal sebagai ,enyakit /rofoblas Ganas. 9itamin &
memiliki dua aktivitas utama, yaitu mengendalikan dan menghentikan proliferasi sel
dan menginduksi apoptosis . #edua peran aktivitas vitamin & ini merupakan alasan
untuk pemberian terapi vitamin & sebagai pencegahan keganasan pasca mola
hidatidosa.
Hasil penelitian dalam !urnal ini menun!ukkan ada reseptor retinoid dalam sel
trofoblas. Hasil laboratorium dalam penelitiaan ini menun!ukkan bah%a sel trofoblas
dari mola hidatidosa memiliki aktivitas apoptosis sebesar =).=<2 dan asam retinoid
meningkatkan aktivitas apoptosis dari sel trofoblas. ,ercobaan klinis menun!ukkan
bah%a tingkat insiden keganasan pasca mola hidatidosa pada pasien yang
mendapatkan vitamin & adalah =,(02, dan kelompok kontrol adalah (1,0:2.
4.2 Saran
,enelitian lebih lan!ut harus dilakukan dengan menggunakan dosis vitamin &,
hubungan vitamin & dengan gangguan ovulasi, hubungan vitamin & dengan kelainan
ovum, hubungan vitamin & dengan mola invasif, dan hubungan vitamin & dengan
koriokarsinoma.
DA$TA% PUSTAKA
27
". 5aifuddin, &3., 7achimhadhi, /. .lmu #andungan. Mayasan 3ina pustaka
5ar%ono ,ra%irohard!o. ()):J ")J (=(-==
(. &ndri!ono &, Muhilal M, /aufik 6, Hariati M, #odariah 7, Heffen B E.
Hidatidation of Malignancy $ollo%ing Hidatidiform Mole %ith 9itamin &. Ma!
#edokt .ndon. ())>J 0>J (0"->
-. Moore, Eisa. Hydatidiform Mole. 6medicine &rticle. ()"(.
<. ,ermadhi, .nge. 9itamin Earut Eemak. ()"-. &vailable on
http'??staff.ui.ac.id?internal?"-"><>:1(?material?5(9./&M.*&.pdf
0. Martadhisubrata ())0
=. 3erko%it8 dan Goldstein ())>.
:. 7amos-9ara, J&. ())0. N/echnical &spects of .mmunohistochemistryO. 9et ,athol
<( (<J <)0-<(=. +oi' "). "-0<?vp. <(-<-<)0. ,M.+ "=))==)"
1. 7antam. $edik &. ())-. Metode .munologi &irlangga 4niversity ,ress. 5urabaya.
"<0-"00
>. http'??Chemocare.com?chemotherapy?drug-info?atra.aspH
28