Sindromul Adams Oliver este o afectiune genetica foarte rara

ce se caracterizeaza prin existenta unor defecte congenitale ale scalpului
(numite aplazia cutis congenitala) si a unor defecte speciale ale membrelor,
cu interesarea degetelor de la maini si picioare. In unele cazuri exista si
malformatii cardiace. In general, anomaliile fizice care apar difera foarte
mult de la pacient la pacient. Unele cazuri pot fi usoare, in timp ce altele
sunt severe. Copiii cu sindrom Adams Oliver prezinta si numeroase zone
alopecice pe scalp, la nivelul carora sunt vizibile vase sangvine superficiale
foarte dilatate. In cazurile severe sunt afectate si oasele subiacente
acelor zone. Copiii au si degete hipoplastice (scurte), anomalii de numar ale
degetelor (in plus sau in minus).
Specialistii au incercat sa explice mecanismul prin care apare
sindromul Adams-Oliver si au incrimat ca factori de risc si
etiologici traumatismele fetale, compresiuni intrauterine, amputari
de segmente fetale datorate unor benzi din membranele amniotice,
infarcte vasculare (oprirea fluxului sangvin spre diverse regiuni
aflate in dezvoltare), trombozari placentare cu perturbarea
circulatiei normale spre fat. O ipoteza recenta sugereaza
ca sindromul Adams Oliver apare ca rezultat al unor anomalii in
structura vaselor de mici dimensiuni ale fatului, anomalii ce apar
foarte precoce in dezvoltare. Acestea pot avea cauza genetica.
Sidromul Adams Oliver a fost descris in anul 1945 si pana in
prezent literatura de specialitate a inregistrat peste 125 de
cazuri.

Peste 85% din pacienti prezinta defecte ale membrelor - acestea sunt de
obicei asimetrice dar au tendinta de a fi bilaterale, in special localizate pe
membrele inferioare si mai putin pe membrele superioare. Severitatea lor
variaza foarte mult de la minima (degete in plus sau in minus, anomalii de
dezvoltare a unghiilor - unghii hipoplastice), pana la severe - absenta
segmentelor sau a intregului membru. Cel mai frecvent defect raportat in
sindromul Adams Oliver este reprezentat de brahidactilie (degete
scurte).75% din pacienti au defecte de scalp, iar 65% asociaza si defecte de
craniu. In cazuri mai rare pacientii au anomalii de oase craniene in absenta unor
defecte tegumentare, ceea ce adesea sunt interpretate ca fiind mariri de
fontanele.13-20% din pacienti au si defecte cardiace congenitale, valvulare sau
malformatii vasculare. Alte semne clinice ale pacientilor cu sindrom Adams
Oliver includ: nanism (talie mica), malformatii
renale, palatoschizis, microftalmie (ochi mici), spina bifida oculta, mameloane
supranumerare, testicul necoborat, leziuni tegumentare si anomalii nervoase.
Retardul mintal este inregistrat rar.

Simptome si semne
Din punct de vedere clinic, boala debutează în prima copilărie,
moment în care se poate observa că, creșterea devine foarte
lentă, talia copilului rămânând mult în urma taliei normale pentru
vârsta respectivă. Ca și semne clinice caracteristice acestei
afecțiuni pot fi amintite următoarele:
•pitic armonic, proporționat;
•fața rotundă;
•fruntea bombată;
•rădăcina nasului deprimată;
•obezitate facială și mai ales tronculară;
•fața se ridează timpuriu (la sfârșitul adolescenței);
•extremitățile sunt mici;
•mandibula este nedezvoltată (profil de pasăre);
•dinții sunt mici și înghesuiți;
•pubertatea nu se instalează;
•pilozitate pubo- axilară absentă;
•testiculii, scrotul, penisul sunt nedezvoltate;
Investigatii paraclinice

Diagnosticul de sindrom Adams Oliver se pune clinic,
analizand modificarile gasite la examenul fizic general.
Diagnosticul prenatal se realizeaza in principal
prin ecografie cu vizualizarea corecta si atenta a membrelor.
Datorita faptului ca deocamdata gena responsabila de
sindromul Adams Oliver nu a fost izolata, proceduri de
diagnostic prenatal de tipul amniocentezei sau biopsiei de
vilozitati coriale nu sunt indicate.

Tratament

Tratamentul este diferit in functie de simptomele specifice
ale fiecarui pacient. Daca exista discrepanta de lungime intre
membrele inferioare se pot purta pantofi corectori pentru a
preveni scolioza. In unele cazuri se recomanda protezarea
ortopedica a membrului afectat. Pacientii trebuie tratati cat
mai repede, in primii ani de viata. Defectele tegumentare
necesita chirurgie reparatorie si protezare cu graft de piele.
Un studiu recent sugereaza ca peste 30% din pacienti
necesita graft de piele. Aproximativ 30% din pacienti pot
suferi hemoragii importante ca urmare a defectului de la
nivelul scalpului, iar 20% prezinta infectii locale recurente. In
astfel de cazuri se indica transfuzii sangvine si
antibioticoterapie ori de cate ori apar infectiile.

Tratament
Prognostic

Sindromul Adams Oliver nu modifica speranta de viata a pacientilor, insa
complicatiile cauzate de anomalii prezente, cum ar fi retardul mintal pot
afecta calitatea vietii acestora. 5% din pacientii cu hemoragii au risc de
aparitie a unor sechele. Asimetria membrelor poate sa interfere cu
functionalitatea normala a sistemului osos, cauzand dureri intense.
O caracteristică importantă din punct de vedere clinic a acestei afecțiuni
este dezvoltarea psihică normală a copilului.

Sindromul WAGR reprezinta o afectiune genetica rara, in care
pacientii sufera de mai multe malformatii congenitale. WAGR este
de fapt acronimul acestor anomalii caracteristice sindromului si
anume: tumora Wilms (cel mai frecvent tip de cancer renal la
copii), aniridie (lipsa partiala sau completa a irisului), malformatii
genitourinare (cum ar fihipospadias, testicul necoborat) si retard
mintal. Pacientii diagnosticati cu sindrom WAGR au minim 2 din
aceste anomalii (iar tabloul clinic variaza in functie de combinatia
lor). Sindromul apare datorita unei mutatii genetice a cromozomului
11 (regiunea 11p13). In cazuri foarte rare sindromul apare in
urma translocatiilor cromozomiale(rearanjari de segmente intre 2
cromozomi ce duc in final la pierderea de material genetic).

Simptomatologie

Prognosticul pacientilor cu sindrom WAGR este rezervat si trebuie analizat din perspectiva fiecarei anomalii.
Rata generala de supravieturie a pacientilor cu tumora Wilms este buna dar depinde foarte mult de
caracteristicile histologice ale tumorii si de stadiul bolii, astfel:
In stadiul I - tumora este localizata strict in rinichi
Stadiul II - tumora se extinde prin capsula renala
Stadiul III -tumora afecteaza structurile ipsilaterale
Stadiul IV- apar metastaze distincte
Stadiul V - afectarea renala este bilaterala.

Un studiu recent realizat indica faptul ca peste 87% din pacientii cu tumora Wlilms din sindromul WAGR
aflata in stadiul V supravietuiesc.
Aniridia determina scaderea acuitatii vizuale, intensitatea acesteia variind insa de la pacient la pacient. Se
pare ca aniridia este asociata cu aparitia glaucomului in cazul pacientilor cu sindrom WAGR, cel mai probabil
datorita anomaliilor structurale ale camerei anterioare a ochiului. Unii pacienti pot evolua spre cataracta.
Malformatiile genitourinare sunt foarte variate in cadrul sindromului WAGR si includ criptorhidism,
hipospadias, malformatii renale si ureterale si malformatii uterine.
Retardul mintal apare inconstant iar gradul afectarii functiei cognitive variaza foarte mult. Retardul apare in
functie de tipul si cantitatea materialului genetic pierdut de pe cromozomul 11.

Investigatii paraclinice

Examinarea fizica atenta a pacientului in perioada perinatala este cea care
poate pune un diagnostic de probabilitate. Se pot identifica:
- mase palpabile in flancuri (pe dreapta sau stanga), imobile cu respiratia care
pot fi sugestive pentru tumorile Wilms
- varicocel (apare la un procent variat din pacienti) si se datoreaza
obstructiei venei spermatice datorita unui tromb in vena cava inferioara
- absenta congenitala a irisului (este de cel mai multe ori cea mai importanta
descoperire la examenul fizic general)
- criptorhidism si hipospadias.

Diagnosticul de certitudine presupune realizarea de multiple investigatii
paraclincie, care includ:
- hemoleucograma completa, cu determinarea trombocitelor, care poate
identifica existenta unei anemii (secundara hemoragiilor cauzate de masa
tumorala renala)
- sumar de urina - hemoglobinuria si hematuria sunt prezente in tumorile
Wilms
- determinarea nivelului creatininei si ureei sangvine - malformatiile renale
asociaza o descrestere a functiei renale inca din stadii timpurii
- teste citogenentice - analiza cromozomiala.

Investigatiile imagistice presupun efectuarea de:
- ecografie abdomino-pelvina - este explorarea de prima intentie pentru confirmarea
diagnosticului de patologie renala in perioada neonatala si rezultatele ei pot arata: marire in
volum a rinichilor (foarte sugestiva pentru nefroblastoza), anomalii de aparat genitourinar,
prezenta unei mase renale. Ecografia Doppler poate evidentia prezenta de trombi pe vena
cava inferioara si pe vena renala.
- radiografie toracica - este importanta in special daca tumora Wilms a fost diagnosticata.
- computer tomografie toraco-abdominala - ofera mai multe informatii cu privire la tumora,
extinderea ei si afectarea altor structuri.
- se realizeaza, de asemenea, si biopsii renale pentru a diagnostica tumora Wilms.

Tratament

Tratamentul pacientilor este complex. Dupa stabilirea diagnosticului de certitudine
pacientul trebuie vazut imediat de un urolog pediatru pentru rezolvarea malformatiilor
genitourinare. Tratamentul medical al pacientului cu sindrom WAGR depinde de existenta
sau nu a tumorii Wilms. Gradul diferentierii ei si stadiul evolutiv sunt aspecte ce determina
necesitatea utilizarii chimioterapicelor.

Sindromul Gillespie reprezinta o afectiune genetica rara ce se
caracterizeaza prin anomalii cerebrale si oculare. Boala fost
identificata in urma cu 40 de ani si cauzele de aparitie sunt inca
studiate. Din punct de vedere clinic, pacientii prezinta aniridie,
ataxie cerebeloasa, si deficit mental.

Aniridia sau aniridia partiala reprezinta absenta (totala sau nu)
a irisului (portiunea colorata a ochiului). Ca urmare, pacientii par
sa aiba pupile foarte mari si nonresponsive. Clinic au fost
descrise si aplazia zonei pupilare a irisului, aplazia
circumpupilara, coloboma superioara bilaterala (insa acestea
sunt in general variante ale aceleiasi afectiuni). Alte anomalii
oculare sunt reprezentate de: hipoplazia foveala, ptoza
palpebrala si nistagmus. Pacientii cu sindrom Gillespie nu
dezvolta cataracta si nici cornea pannus pe masura ce
inainteaza in varsta (spre deosebire de pacientii cu aniridie
izolata).

Ataxia cerebeloasa non progresiva este o boala caracterizata prin
tonus muscular scazut, iar pacientii au dificultati in a-si mentine
echilibrul si a-si coordona miscarile. Acest lucru apare datorita
afectarii cerebelului, parte a creierului responsabila de mentinerea
tonusului muscular, a echilibrului si a coordonarii tuturor
miscarilor. Pacientii isi pierd astfel abilitatile de a vorbi clar, de a
scrie, si de a merge neajutati. Mersul devine asemanator unei
persoane bete, de unde si numele de 'mers ebrios'. Functiile
cognitive si inteligenta nu se modifica. Unele persoane cu acest
sindrom dobandesc mai greu controlul voluntar al miscarilor (retard
psihomotor).Exista si cazuri caracterizate prin hipoplazie
cerebeloasa, atrofie cerebrala sau cerebeloasa, care sa determine
ataxia. Atrofia cerebrala poate fi cauza pentru care pacientii au un
anumit grad de retard. Aceste combinatii de anomalii sunt cauza
pentru care copiii cu sindrom Gillespie se dezvolta mult mai greu,
atat din punct de vedere motor cat si intelectual.

O alta malformatie descrisa, desi nu este caracteristica, este
stenoza congenitala de artera pulmonara. In aceasta situatie
curgerea sangelui prin artera pulmonara este afectata (debitul
este mult scazut). Pacientii au in acest caz zgomote cardiace
anormale si lesina frecvent. Acest defect poate fi tratat cu succes
prin interventie chirurgicala.
Boala, foarte rara, se pare ca este transmisa genetic autozomal
recesiv, insa din 1965 in literatura de specialitate nu au fost
prezentate decat 30 de cazuri.
Amelogenesis imperfecta

Amelogenesis imperfecta este titlul generic conferit unui grup de boli rare,
cu transmitere ereditara ce se caracterizeaza prin anomalii in formarea
smaltului dentar. Termenul se refera exclusiv la tulburari de dezvoltare ale
smaltului, nu si la bolile in care sunt asociate si aceste malformatii.Smaltul
dentar reprezinta tesutul dur de origine epiteliala care acopera coroana
dintilor. Este cel mai dur si mai mineralizat tesut din corp, este acelular si nu
poseda nici un mijloc de autoreparare si intretinere, cu exceptia protectiei
pe care i-o asigura saliva. Din punct de vedere structural, smaltul este
format din cristale de hidroxiapatita in cadrul unui proces reglat de
amenoblaste si aflat sub control genetic. Modul in care informatia genetica
este capabila sa controleze amelogeneza este putin cunoscut la ora actuala,
insa implica activarea mai multor procese cu rol important in formarea
smaltului.

Amelogeneza imprfecta apare ca urmare a formarii unor
proteine cu structura anormala: amenoblastina,
enamalina, tuftelina si amelogenina. Pacientii au dintii
anormal colorati (smaltul este atat de subtire incat lasa
sa se vada prin el tesutul subiacent): galben, maroniu sau
cenusiu, si ca urmare a smaltului de slaba calitate exista
un risc crescut de aparitie a cariilor dentare. In urma
studiilor clince efectuate, specialistii au clasificat
amelogeneza imperfecta in 4 tipuri principale cu 14
subtipuri. Tipurile principale tin seama de defectul
specific al smaltului iar subtipurile sunt in functie de
aspectul clinic si transmiterea bolii.



Principalele tipuri de amelogenesis imperfecta sunt:
Tipul 1: hipoplastic
Tipul 2: hipomaturat
Tipul 3: hipocalcificat
Tipul 4: hipomaturat, hipoplaziat, taurodontism.
In toate tipurile smaltul este moale si subtire, iar dintii,
atat cei temporari cat si cei permanenti sunt friabili,
sunt frecvent afectati de carii si se pot chiar rupe in
urma unor traumatisme de intensitate moderata.

In functie de tipul particular al bolii amelogeneza imperfecta se poate transmite X linkat,
autozomal dominant sau autozomal recesiv. Incriminate in aparitia bolii sunt mutatiile pe
genele AMELX, ENAM, MMP20 si KLK-4, care in mod normal codifica informatia pentru
realizarea unor proteine esentiale in dezvoltarea normala a dintilor. Mutatiile genetice
modifica structura proteinelor sau chiar impiedica formare altora. Specialistii considera ca
si alte gene sunt afectate in amelogeneza imperfecta. Amelogeneza imperfecta X linkata
este forma caracterizata prin mutatii ale genei AMELX si reprezinta 5% din totalitatea
cazurilor. Afectiunile X linkate sunt cele cu gena mutanta pe cromozomul X (unul din cei 2
cromozomi sexuali); ca urmare barbatii sunt mult mai grav afectati comparativ cu femeile.
Histiocitoza X

Histiocitoza X reprezinta o boala rara ce se caracterizeaza prin
proliferare clonala si acumularea unui tip special de leucocite (histiocite) in
diverse tesuturi si organe din corp. Alaturi de ele prolifereaza si celulele
Langerhans, care capata abilitatea de a migra din piele in nodulii limfatici.
Histiocitozele sunt definite prin proliferarea histiocitelor sau a
macrofagelor, cum sunt numite, dar nu numai (sunt afectate si monocitele,
eozinofilele). Tabloul clinic al bolii variaza foarte mult de la leziuni osoase
izolate, la afectare multisistemica. Patogeneza bolii nu este deocamdata
complet cunoscuta, iar specialistii inca discuta daca ea trebuie incadrata in
grupul bolilor reactive sau al celor neoplazice. Manifestarile clinice ale
bolii sunt rezultatul acumularii si proliferarii continue a celulelor
asemanatoare celulelor dendritice epidermale (celule Langerhans).
Acestea, impreuna cu limfocitele, eozinofilele si histiocitele normale
formeaza leziunile tipice ale histiocitozei, care pot fi localizate in toate
organele.

Exista trei tipuri de histiocitoza - maligna, benigna
si histiocitoza cu celule Langerhans. La randul sau,
histiocitoza cu celule Langerhans a fost impartita in:
- unifocala - boala cu caracter lent progresiv, in care celulele
Langerhans prolifereaza si se acumuleaza in oase, tegumente,
piele, plaman, stomac
- multifocala unisistemica: se caracterizeaza prin febra,
eruptii difuze, mai mult pe scalp si pe canalul auditiv extern
- multisistemica multifocala - o boala rapid progresiva in care
celulele Langerhans prolifereaza in numeroase tesuturi.
Apare mai ales in cazul copiilor sub 2 ani si are cel mai
sumbru prognostic: mortalitatea la 5 ani este de 50%.
Histiocitoza X afecteaza in special copii intre 1-15 ani, cu un
varf de incidenta situat intre varsta de 5-10 ani.

Simptomatologie

Majoritatea pacientilor prezinta leziuni osoase unice sau multiple,
caracterizate prin modificari degenerative si pierderea calciului din oase
(apar zone de osteoliza in grosimea oaselor). Cel mai frecvent aceste zone
litice apar la nivelul scalpului, insa pot interesa si alte oase: oasele lungi ale
membrelor, vertebrele. Pacientii pot fi a sau paucisimptomatici, insa de cel
mai multe ori acuza dureri osoase, tumefactii locale sau prezinta complicatii,
cum ar fi fracturi pe os patologic sau fracturi prin tasarea corpilor
vertebrali. Afectarea osoasa este specifica bolii si oasele sunt prinse de
obicei descendent, procesul crutand mainile si picioarele. Leziunile
tegumentare sunt sub forma unor rash-uri, eruptii eritematoase sau papule
rosii foarte pronuntate, in special pe scalp.Pacientul poate prezenta semne si
simptome sugestive insuficientei medulare (pancitopenie) cu anemie, infectii
dese si tendinta la sangerare.Adenopatiile apar in 50% din cazuri, iar
hepatosplenomegalia la 30%.
Dintre glandele endocrine cel mai adesea este afectata glanda hipofiza si axul
hipotalamo-hipofizar, cu aparitia diabetului insipid.


Investigatii

Diagnosticul bolii se pune prin biopsie tisulara din leziunile caraceteristice histiocitozei
si arata la examenul histopatologic existenta celulelor Langerhans si a granulelor
Birbeck, specifice histiocitozei. La radiografii se pot evidentia leziuni osoase
osteolitice, iar examenul CT de sella turcica arata infiltrarea hipofizei.

Tratament

Tratamentul se realizeaza in functie de severitatea si extinderea bolii. Leziunile osoase
solitare pot fi tratate curadioterapie limitata la acea zona, insa afectarile sistemice
necesita chemoterapie. Se administreaza steroizi sistemici sau cu actiune locala (pe
leziunile tegumentare). Complicatiile endocrine impun tratament pe termen lung.
Remisiunea bolii poate fi indusa prin utilizarea unor agenti alkilanti sau altor
chimioterapice.




Important!

In momentul de fata specialistii prefera denumirea de histiocitoza cu celule
Langerhans vechii denumiri de histiocitoza X. Histiocitoza X este un nume generic ce
comprima 3 entitati patologice distincte: boala Hand-Schuller-Christian, boala
Letterer-Siwe, si granulomul eozinofilic (toate caracterizate prin acumularea de
histiocite). 'X' denota faptul ca nu se cunoaste cu precizie cauza si patogeneza.
Denumirea de histiocitoza cu celule Langerhans este mai exacta deoarece se stie care
este rolul celulelor Langerhans in aceasta boala.