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El síndrome antifosfolipídico puede asociarse a diversas manifestacio-
nes neurológicas. El síntoma más frecuente es la cefalea. También se
ha asociado a disfunción cognitiva, probablemente de origen isquémi-
co. Se ha encontrado una alta prevalencia de anticuerpos antifosfoli-
pídicos en los pacientes con epilepsia y también en la mielitis trans-
versa. La manifestación trombótica más frecuente es la enfermedad
cerebrovascular. También pueden producirse trombosis venosas, pero
son menos frecuentes. La existencia de un accidente isquémico cere-
bral en una persona joven obliga a descartar la existencia de un sín-
drome antifosfolipídico. En ocasiones pueden existir manifestaciones
neurológicas que semejan una esclerosis múltiple, por lo que en el
estudio de los pacientes con esclerosis múltiple atípica se recomien-
da la determinación de anticuerpos antifosfolipídicos. Otras manifes-
taciones que se han asociado con los anticuerpos antifosfolipídicos
son la corea, la neuropatía óptica, la hipertensión intracraneal idiopá-
tica, la sordera neurosensorial, el síndrome de Guillain-Barré y los
trastornos psicóticos.
Palabras clave: Anticuerpos antifosfolipídicos. Síndrome
antifosfolipídico. Esclerosis múltiple. Accidente cerebrovascular.
Cefalea. Mielitis transversa.
Neurological manifestations of the antiphospholipid
syndrome
Antiphospholipid syndrome can be associated with several neurologi-
cal manifestations. The most common symptom is headache. It has
also been associated with cognitive dysfunction, probably due to is-
chemia. A high prevalence of antiphospholipid antibodies has been
found in patients with epilepsy and in transverse myelitis. The most
common thrombotic manifestation is stroke. Venous thrombosis can
also be found, yet it is less frequent. A stroke in a young person obli-
ges to rule out the antiphospholipid syndrome. The neurological mani-
festations can mimic multiple sclerosis. Thus, determination of antip-
hospholipid antibodies is recommended in the study of patients with
atypical manifestations of multiple sclerosis. Other manifestations as-
sociated with antiphospholipid antibodies include chorea, neurosen-
sorial deafness, Guillain-Barré syndrome, and psychotic disorders.
Key words: Antiphospholipid antibodies. Antiphospholipid syndrome.
Multiple sclerosis. Stroke. Headache. Transverse myelitis.
La afección del sistema nervioso central es frecuente en los
pacientes con síndrome antifosfolipídico (SAF) y puede dar
lugar a distintas manifestaciones neurológicas
1
. El SAF se
caracteriza por trombosis recurrentes, abortos de repetición,
afectación neurológica y la presencia de anticuerpos anti-
fosfolipídicos (AAF) circulantes
2
. Por el momento, única-
mente la isquemia cerebral debida a embolia de las arterias
o venas se considera criterio clasificatorio de SAF
3-5
.
Aunque la afectación del sistema nervioso central tendría
un origen isquémico, muchas de las manifestaciones neuro-
lógicas no se explican únicamente por la hipercoagulabili-
dad. En este trabajo hemos querido revisar las distintas ma-
nifestaciones neurológicas que se han asociado al SAF.
Cefalea
La cefalea es el síntoma más frecuente en los pacientes con
SAF, tanto primario como asociado a lupus eritematoso sisté-
mico (LES), y es más frecuente en mujeres
6,7
. En lo que se
refiere al tipo de cefalea, puede ser muy variable: desde la
migraña clásica a la cefalea tensional que puede llegar a ser
invalidante
4
. La asociación del SAF con la migraña clásica es
controvertida
8,9
. Parece existir una asociación entre fenóme-
nos migrañosos y el SAF, pero aún no se ha demostrado una
asociación con la migraña clásica
10
. Sin embargo, puede ser
difícil distinguir entre síntomas de ataque isquémico transito-
rio y aura migrañosa, ya que estas cefaleas pueden preceder
o acompañar a fenómenos isquémicos cerebrales
11
. Tampo-
co se ha demostrado la asociación con la cefalea en racimos,
otro tipo de cefalea vascular
12
. A partir de los diversos estu-
dios realizados hasta el momento se puede deducir que los
AAF –sobre todo anticardiolipina– están asociados a cefalea
crónica en pacientes con LES, pero no especialmente con un
tipo particular de cefalea ni con la migraña clásica
10,13
. La de-
terminación de AAF puede ser útil en pacientes con migraña
atípica o cefalea crónica, especialmente en casos rebeldes al
tratamiento habitual
14
. Respecto al manejo de estos casos,
Cuadrado et al
15
iniciaron un tratamiento empírico con hepa-
rina en un subgrupo de pacientes con cefalea crónica rebel-
de al tratamiento habitual, en los que se produjo mejoría sin-
tomática. Aunque serán necesarios más estudios al respecto,
es posible que en los pacientes con cefalea crónica idiopática
intratable asociada a AAF el tratamiento recomendado en un
futuro próximo consista en la antiagregación o incluso la anti-
coagulación a dosis bajas
16
.
Demencia y disfunción cognitiva
La disfunción cognitiva en pacientes con SAF puede tener
un espectro muy amplio: por un lado la demencia multiin-
farto
17
y, por el otro, déficit cognitivos aislados (casi siempre
pérdidas esporádicas de memoria) en pacientes por otra
parte asintomáticos
4
. Los AAF pueden causar tanto isque-
mia focal como lesiones cerebrales difusas y dar lugar a de-
mencia que clínicamente no se diferencia de la demencia
de Alzheimer. La presencia de déficit cognitivos aislados in-
dica una fase preclínica de afectación neurológica
18
.
Los pacientes con LES y AAF presentan peores resultados
en velocidad psicomotriz, memoria verbal y concentración
19-21
.
Estos hallazgos indicarían que los pacientes se pueden be-
neficiar del tratamiento a largo plazo con aspirina a dosis
bajas o incluso anticoagulación
4,16
. Los casos anecdóticos
de mejoría tras la anticoagulación apoyan la teoría de que la
trombosis/isquemia es la causa principal de estos déficit.
Epilepsia
Los AAF se han asociado a crisis convulsivas en pacientes
con LES como expresión clínica de episodios isquémicos
22
.
Sin embargo, también se han encontrado en pacientes con
crisis epilépticas sin relación con episodios trombóticos
22,23
.
Herranz et al
24
confirmaron la alta prevalencia de AAF en pa-
REVISIÓN
Manifestaciones neurológicas en el síndrome
antifosfolipídico
Luisa Suárez Álvarez
a
, Graham R.V. Hughes
b
y Munther A. Khamashta
b
a
Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.
b
Lupus Research Unit. Rayne Institute. St. Thomas’ Hospital. Londres. Reino Unido.
Correspondencia: Dr. M.A. Khamashta.
Lupus Research Unit. Rayne Institute. St. Thomas Hospital.
London SE1 7EH UK.
Correo electrónico: munther.khamashta@kcl.ac.uk
Recibido el 14-7-2004; aceptado para su publicación el 15-10-2004.
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39 Med Clin (Barc). 2005;124(16):630-3 631
cientes con LES y epilepsia en comparación con los pacientes
con LES sin epilepsia. Títulos entre moderados y altos de in-
munoglobulina G anticardiolipina se han implicado especial-
mente en la aparición de crisis. Por otra parte, la prevalencia
de AAF también es mayor en pacientes con epilepsia sin aso-
ciación con trastorno autoinmunitario conocido
25
ni medica-
ción antiepiléptica específica
26
. Estos datos apuntan a que la
determinación de AAF puede ser de utilidad en pacientes con
epilepsia, especialmente en casos rebeldes al tratamiento.
Enfermedad cerebrovascular
La isquemia cerebral es la manifestación trombótica arterial
más frecuente en el SAF y la segunda manifestación clínica
más frecuente del SAF primario tras la trombosis venosa
profunda
27,28
. La enfermedad cerebrovascular en el SAF se
produce a edades más tempranas que en la población ge-
neral, por lo que la aparición de un accidente cerebrovascu-
lar durante la infancia y la adolescencia obliga a descartar la
existencia de AAF
29,30
. Así pues, los AAF actuarían como un
factor independiente de riesgo cerebrovascular, aunque con
frecuencia los pacientes con isquemia cerebral y AAF tie-
nen otros factores de riesgo asociados
31,32
.
Los pacientes pueden presentar episodios de síntomas recor-
tados en el tiempo como amaurosis fugaz, parestesias, vérti-
go, debilidad, entre otros, como expresión de accidentes is-
quémicos transitorios. Éstos son muchas veces recurrentes y
en ocasiones preceden a un infarto cerebral, con déficit neu-
rológico similar a los anteriores pero esta vez permanente
33
.
El territorio cerebral afectado con mayor frecuencia es el de la
arteria cerebral media
34
, pero puede verse afectado cualquier
territorio vascular
35
. En los pacientes con SAF aumenta el
riesgo de recurrencia del accidente cerebrovascular, tanto en
fases tempranas tras el primero como en fases tardías
27
. Títu-
los altos de anticardiolipina o la presencia de anticoagulante
lúpico se asocian a trombosis recurrente en pacientes con
SAF primario
36,37
y secundario
38
. Las trombosis crónicas mul-
tifocales pueden conducir a demencia multiinfarto, como se-
ñalábamos anteriormente.
Las hipótesis formuladas sobre el origen de la isquemia pos-
tulan que se produciría una activación de las células endo-
teliales por los AAF
39,40
, lo que daría lugar a una aterogéne-
sis acelerada
18
, y su efecto se vería multiplicado por la
existencia de otros factores de riesgo cardiovascular
31
.
Los émbolos cardíacos también pueden ser causa de isque-
mia cerebral en pacientes con AAF. Los pacientes con SAF
presentan con frecuencia anomalías valvulares, con ecocar-
diografía anormal en un tercio de ellos
41
.
En definitiva, el SAF debe entrar dentro del diagnóstico dife-
rencial de las causas de enfermedad cerebrovascular. Aun-
que no es necesario evaluar la presencia de AAF en todos los
casos, sí deberían realizarse controles en todos los pacientes
jóvenes, con antecedentes de manifestaciones clínicas de
SAF y en los pacientes con LES. La presencia de AAF debe
confirmarse al menos 3 meses después del episodio trombó-
tico, debido a las modificaciones en los factores de coagula-
ción que ocurren tras el acontecimiento trombótico.
En cuanto al tratamiento de estos pacientes, no hay que ol-
vidar el control del resto de factores de riesgo cardiovascu-
lar, así como que en estos casos está claramente indicada
la antiagregación o la anticoagulación. Tanto la aspirina a
dosis bajas como la warfarina han demostrado ser eficaces
en este tipo de procesos
42-44
. La presencia de AAF como
factor de riesgo para la recurrencia de accidentes cerebro-
vasculares y la respuesta a la warfarina en comparación a la
aspirina se evaluaron en el estudio APASS. En dicho estudio
se realizó un seguimiento de 2 años en pacientes con
accidente cerebrovascular tratados con aspirina o con anti-
coagulantes orales, a los que se les realizaron determinacio-
nes de anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipina.
Se concluyó que la presencia de AAF no constituye un factor
de riesgo para la recurrencia de episodios isquémicos cere-
brales. Tampoco se observaron diferencias en cuanto a re-
currencia entre el tratamiento con warfarina o con aspirina.
En cambio, un pequeño grupo de pacientes con positividad
tanto para anticuerpos anticardiolipina como para anticoagu-
lante lúpico presentó mayor número de trombosis
45
. Sin em-
bargo, los pacientes del estudio APASS presentan una edad
media más elevada que en la mayoría de estudios sobre el
SAF, y la razón normalizada internacional en los pacientes
anticoagulados era baja, por lo que la anticoagulación oral
de baja intensidad puede ser insuficiente en ellos
46
.
Trombosis venosa cerebral
La trombosis venosa cerebral es una entidad poco común
cuya frecuencia se ve aumentada también en otros tipos de
trombofilia, como la mutación del factor V de Leiden
47
. Ocurre
con mayor frecuencia en mujeres jóvenes y asociado al emba-
razo, puerperio o uso de anticonceptivos hormonales. La trom-
bosis venosa cerebral suele ser más extensa y de territorio
más profundo que en los casos sin SAF
48
. Clínicamente desta-
ca una mayor tasa de migrañas tras la trombosis. En la reso-
nancia magnética suele apreciarse infarto cerebral de mayor
superficie que en los pacientes sin SAF. Por lo tanto, ante la
presencia de estas pistas en los casos de trombosis venosa
cerebral debemos sospechar la existencia de AAF asociados.
Mielitis transversa
La mielitis transversa es un proceso de la médula espinal,
que se ve afectada por una inflamación idiopática. La fisio-
patología es incierta y se han postulado tanto la isquemia
como el daño directo por autoanticuerpos.
Los pacientes con LES y mielitis transversa presentan una mayor
prevalencia de AAF
38,49
. También se ha demostrado asociación
con otros autoanticuerpos como los anti-Ro (SSA)
50
. Estos hallaz-
gos tienen implicaciones clínicas, porque su presencia puede
predecir recurrencias tras un primer episodio de mielitis transver-
sa. Además, ésta puede ser en estos pacientes la señal que
anuncie una conectivopatía de expresión incompleta, por lo que
habría que vigilar en ellos la aparición de síntomas de enferme-
dad autoinmunitaria
51
. Por último, hay que tener en cuenta que
este subgrupo de pacientes puede mejorar con tratamiento in-
munodepresor
50
, el cual también puede ayudar a prevenir recu-
rrencias
49,50
. Con el tratamiento inmunodepresor se produce una
mejor respuesta y mayor recuperación funcional que con el trata-
miento único con glucocorticoides. Además debe considerarse el
tratamiento con aspirina o anticoagulantes
51
.
Esclerosis múltiple
En ocasiones los síntomas producidos por el SAF pueden
semejarse a los de la esclerosis múltiple (EM), de manera
que ni la exploración neurológica ni los análisis básicos de
laboratorio pueden diferenciarlas
52
. En la resonancia mag-
nética, los pacientes con SAF presentan lesiones sobre todo
en el putamen, y aquellos con EM presentan lesiones más
extendidas por toda la sustancia blanca. Sin embargo, la re-
sonancia magnética no es útil para diferenciar ambos pro-
cesos
53
. El SAF puede presentarse clínicamente como una
EM con síntomas atípicos y mejora tras el inicio de trata-
miento anticoagulante, sobre todo cuando es primario
52
.
Así pues, la existencia de síntomas neurológicos asociados a la
existencia de AAF debería formar parte del diagnóstico diferen-
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cial de los pacientes con sospecha de EM, especialmente en
aquellos con hallazgos atípicos como la ausencia de bandas
oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo y síntomas como ce-
falea persistente, trastornos cognitivos y fatiga crónica
54
.
Aunque el diagnóstico diferencial entre EM y manifestacio-
nes neurológicas de SAF puede ser difícil, la existencia de
síntomas típicos de SAF (trombosis previas, abortos) nos
hará llegar al diagnóstico
1
. Estos pacientes se beneficiarán
del tratamiento con agentes antiplaquetarios o incluso anti-
coagulantes orales.
Corea
La existencia de corea se ha descrito tanto en el SAF prima-
rio
7,55
como en el secundario
56,57
. En algunos casos la corea
se vio desencadenada por el embarazo y parto o por la toma
de anticonceptivos hormonales. Tras suspender el tratamien-
to, la respuesta fue favorable. Muchos pacientes respondie-
ron al tratamiento con haloperidol, mientras que otros se han
tratado con glucocorticoides, antiagregantes, y/o anticoagu-
lantes, también con buena respuesta
57
. Los pacientes con
SAF diagnosticado en la adolescencia presentaron más epi-
sodios de corea
7
.
En cuanto a la patogenia, el papel de los AAF en algunos
casos puede ser el de causante de enfermedad cerebrovas-
cular y en otros el de participante de un mecanismo pura-
mente inmunológico
8
, lo que explicaría la respuesta a los
distintos tipos de tratamiento.
Neuropatía óptica
Mientras que la neuropatía óptica es una entidad relativa-
mente frecuente en pacientes con LES, es rara en el SAF.
En los pacientes con LES y SAF hay una mayor tendencia a
la afectación bilateral, y es la primera causa de ceguera en
estos pacientes. La manifestación neurológica asociada con
mayor frecuencia es la mielitis transversa
58
.
Hipertensión intracraneal idiopática
La hipertensión intracraneal idiopática, también conocida
como seudotumor cerebri, es el término que se utiliza para
designar a un aumento de la presión intracraneal no debido
a lesiones ocupantes de espacio, obstrucciones del fluido
cerebroespinal o anomalías estructurales focales, en pacien-
tes que permanecen en alerta y orientados. El término idio-
pático requiere la exclusión de trombosis del seno venoso.
Se asocia con frecuencia a anticuerpos anticardiolipina y
puede ser el primer síntoma de SAF
59
. La hipertensión intra-
craneal puede estar producida por mecanismos diferentes de
la trombosis; la patogenia no está clara aún. En la mayoría de
los casos es imposible distinguir clínica y radiológicamente a
los pacientes con y sin AAF. Es por ello que su determinación
puede ser de utilidad en los pacientes con este síndrome
60
.
Psicosis y trastornos del comportamiento
Aunque la depresión y la psicosis se han asociado con los AAF
con y sin LES
61,62
, se ha postulado que los síntomas depresivos
pueden ser reactivos a padecer una enfermedad crónica. Por
otro lado, los anticuerpos pueden ser un efecto secundario del
tratamiento neuroléptico en los pacientes psiquiátricos.
Sin embargo, se ha demostrado que existe una mayor inci-
dencia, respecto a la población general, de anticoagulante lú-
pico y anticuerpos anticardiolipina en pacientes psicóticos an-
tes del tratamiento, por lo que puede haber una asociación
primaria de los AAF con psicosis
62
. Por otra parte, en el segui-
miento de pacientes con LES se observó que las manifestacio-
nes neuropsiquiátricas se asocian con la presencia de AAF
63
.
Sordera neurosensorial
Varios autores han descrito la asociación de AAF con la sor-
dera neurosensorial
64,65
. En los casos de sordera neurosen-
sorial aparecen títulos bajos-moderados de anticuerpos anti-
cardiolipina, por lo que la sordera neurosensorial podría ser
una manifestación de SAF
65,66
.
Síndrome de Guillain-Barré
El síndrome de Guillain-Barré es un trastorno neurológico
transitorio caracterizado por inflamación y desmielinización
de los nervios periféricos. Este síndrome fue asociado al
AAF en la descripción original de Hughes
67
del SAF. Aun-
que su patogenia no está clara, cada vez hay más eviden-
cias que apuntan hacia una etiología autoinmunitaria.
Conclusiones
Los AAF se están asociando con un número cada vez mayor
de síndromes neurológicos y, aunque serán necesarios más
estudios al respecto, parece que el tratamiento antiagregan-
te y en ocasiones anticoagulante resulta de utilidad para
mejorar los síntomas en estos casos.
Por ello hay que prestar especial atención a los casos en los
que los síndromes neurológicos descritos presenten mani-
festaciones atípicas, y a los que asocien clínica de enferme-
dades sistémicas del tejido conectivo. Es recomendable en
estos casos la determinación de AAF y el seguimiento del
paciente ante la posibilidad de que se trate de la primera
manifestación de un SAF.
En pacientes jóvenes que presentan un accidente cerebro-
vascular o trombosis del seno venoso está indicada la deter-
minación de AAF. No debemos olvidar que, en caso de ser
positivo, cumplirán criterios de SAF, por lo que estará indi-
cada la antiagregación o la anticoagulación (dependiendo
de cada caso en concreto) con el fin de evitar nuevos episo-
dios trombóticos.
Resulta también de interés el estudio del SAF en pacientes
con EM, ya que los síntomas producidos por el SAF pueden
remedar una EM de presentación atípica; por esta razón el
SAF forma parte del diagnóstico diferencial de la EM.
La determinación de AAF puede resultar de utilidad en pa-
cientes con enfermedades neurológicas como cefalea o epi-
lepsia, cuando son crónicas o rebeldes al tratamiento. Es
especialmente importante en pacientes diagnosticados de
LES. En estos pacientes, síntomas como cefalea crónica,
déficit cognitivos o clínica de ataque isquémico transitorio
deben alarmarnos y hacer descartar un SAF, ya que pue-
den suponer una fase temprana de afectación neurológica
por isquemia cerebral.
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