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Farmacología

para Apurados 2
Raúl Pérez Flores
Sofía Vásquez Hermosilla
Carlos Sandaña Samur
Fernando Quiroga Carrasco
MEDI CI NA ORI ENTE —  UNI VERSI DAD DE CHI LE
Índice
Farmacoterapia antimicrobiana
Introducción P. de la Fuente y B. Méndez 1
Penicilinas y otros β-lactámicos S. Vásquez y C. Sandaña 4
Cefalosporinas S. Vásquez 10
Glicopéptidos S. Vásquez 13
Inhibidores de la síntesis proteica C. Sandaña 13
Aminoglicósidos S. Vásquez 17
Quinolonas S. Vásquez 19
Antivirales R. Pérez 20
Antifúngicos C. Sandaña 24
Terapia de la tuberculosis Dr. A. Fica 29
Farmacología del sistema endocrino
Corticoides C. Sandaña 34
Metabolismo óseo y osteoporosis S. Vásquez 38
Terapia de las patologías tiroideas S. Vásquez 42
Estrógenos y progestinas S. Vásquez 44
Anticoncepción oral S. Vásquez 50
Uterotónicos y tocolíticos F. Quiroga y S. Vásquez 51
Sistema inmunológico y cáncer
Inmunomoduladores e inmunosupresores
Quimioterapia antineoplásica
Farmacoterapia antimicrobiana
Introducción PALOMA DE LA FUENTE Y BENJ AMÍ N MÉNDEZ
Un antimicrobiano es un compuesto que puede actuar
contra bacterias, parásitos, hongos o virus. Estricta-
mente, los antibióticos son sintetizados por organismos
vivos para defenderse de otros organismos vivos. Un
quimioterápico, a diferencia de un antibiótico, es sinteti-
zado artificialmente.
El principio fundamental que subyace a toda quimiote-
rapéutica, ya sea infecciosa o neoplásica, es poder iden-
tificar elementos estructurales, químicos o bioquímicos
distintos a los del hospedero que sean blancos selecti-
vos, sin implicar perjuicios en el huésped.
Cuando hablamos de farmacoterapia antimicrobiana,
encontramos diferencias entre el hospedero y el hués-
ped en relación con:
— El metabolismo energético. Las bacterias, los hongos
y los parásitos ocupan vías similares a las nuestras
para obtener energía, con algunas diferencias. Debi-
do a esto, es un blanco difícil de apuntar.
— La síntesis de biomoléculas pequeñas. Una inhibi-
ción de la síntesis de DNA sería muy poco selectiva, y
debido a ello deletérea para el huésped. Se hizo un
buen acercamiento con las sulfonamidas, que inhi-
ben la síntesis de acido fólico en las bacterias. Este
ácido es fundamenal para producir timidina, la cual
a su vez sirve para la síntesis de DNA bacteriano.
— La síntesis de macromoléculas. Interferir con su sín-
tesis es eficaz contra las bacterias y los parásitos,
pero no contra los virus.
— Las estructuras celulares. Pueden usarse como blan-
cos la síntesis de la pared celular o su integridad, la
síntesis de membranas o su integridad y estructuras
específicas como microtúbulos o flagelos.
Agentes antimicrobianos
Antibacterianos
La combinación trimetoprim-sulfametoxazol fue la
primera estrategia antiinfecciosa utilizada, incluso
antes que la penicilina. En un comienzo se usaron las
sulfonamidas aisladamente, pero las bacterias se hicie-
ron resistentes por lo que se desarrolló el trimetropim.
Actúan inhibiendo la síntesis del acido fólico en pasos
diferentes: hay sinergia y menos resistencia.
!-lactámicos y afines
Penicilinas, cefalosporinas,
carbapenémicos, inhibidores de
!-lactamasas.
Glicopéptidos
Vancomicina, teicoplanina.
Aminoglicósidos
Gentamicina, amikacina.
Quinolonas
Ciprofloxacino, levofloxacino,
gatifloxacino.
Sulfonamidas-trimetoprim
Tetraciclinas y glicilciclinas
Oxitetraciclina, doxiciclina,
tigeciclina
Macrólidos y lincosaminas
Eritromicina, claritromicina,
azitromicina, clindamicina
Anfenicoles
Cloranfenicol
Nitroimidazoles
Metronidazol, tinidazol.
Nitrofurantoína
Polimixinas
Polimixina E
Oxazolidinonas
Linezolid
Rifampicina y otros
antituberculosos
Tabla 1. Tipos de antibacterianos.
Las tetraciclinas y glicilciclinas (oxitetraciclina, doxi-
ciclina y tigeciclina) son buenos antibióticos, hoy día
se reservan para casos particulares, pero tienen amplio
espectro pues son activos contra Gram positivos y nega-
tivos, aerobios y anaerobios, Rickettsia y Chlamydia.
Los nitroimidazoles como el metronidazol y el tinida-
zol, son excelentes actuando contra anaerobios y algu-
nos protozoos intestinales.
La nitrofurantoína se considera como un antiséptico
urinario que también tiene efectos antiinfecciosos.
El resto de las clases de antibacterianos de la tabla 1 se
verán en los capítulos posteriores.
Además, podemos clasificar los antibacterianos de
acuerdo a su sitio de acción:
— Inhibición de la síntesis de ácido fólico, y con ello la
de timidina: sulfonamidas y trimetoprim.
— Inhibición directa de la síntesis de ácidos nucleicos.
— Alteración de la síntesis de pared celular: β-lactámi-
cos, glicopéptidos.
— Alteración de la permeabilidad de la membrana:
aminoglicósidos y polimixinas.
— Inhibición de la síntesis proteica: casi todos los ami-
noglicósidos (que tienen acción dual), macrólidos,
Farmacoterapia Antimicrobiana 1
tetraciclinas, cloranfenicol, lincosamidas, linezolid,
rifampicina (el único que la inhibe mediante la in-
tervención sobre la transcripción, pues todo el resto
actúa a nivel del ribosoma).
— Inhibición de la síntesis de DNA: quinolonas.
Los β-lactámicos, glucopéptidos, quinolonas y los ami-
noglicósidos tienen acción preferentemente bactericida,
pues son capaces de reducir en un 99,9% el número de
individuos de la colonia en menos de 24 horas, mien-
tras que el resto son bacteriostáticos, ya que no logran tal
cifra de reducción en el mismo tiempo.
Antifúngicos
— Polienos. La anfotericina B se usa en infecciones
sistémicas y la nistatina en las superficiales. Modi-
fican estructuralmente la membrana plasmática.
— Análogos de la pirimidina. La 5-fluorocitosina inhi-
be la síntesis de ácidos nucléicos.
— Azoles. Fluconazol y voriconazol son fármacos de
última generación para el tratamiento de infeccio-
nes micóticas sistémicas.
— Equinocandinas: La caspofungina es el máximo
avance que ha tenido la terapia antimicótica. Actúan
mediante un nuevo mecanismo de acción: inhibir la
síntesis de la pared del hongo. Por eso, es útil contra
levaduras como Candida, pero también contra hongos
filamentosos como Aspergillus.
— Antimicóticos tópicos. Imidazoles como el clotrima-
zol; alilaminas como la terbinafina y la griseoful-
vina.
Antiparasitarios
Existen antiparasitarios relacionados con infecciones
parasitarias sistémicas (nitroimidazoles, cloroquina y
primaquina para la malaria, el nifurtimox y benzni-
dazol para la enfermedad de Chagas, la sulfadiazina y
pirimetamina para la toxoplasmosis), como también
los antihelmínticos (imidazoles como el albendazol y
mebendazol, y otros misceláneos como pamoato de
pirantel, praziquantel e ivermectina).
Antivirales
Se clasifican en antirretrovirales y no antirretrovirales.
Dentro de estos últimos está el aciclovir para el virus
herpes, el ganciclovir para las infecciones por citome-
galovirus, la rimantadina y el oseltamivir para la in-
fluenza y la ribavirina para la hepatitis.
Existen varias posibilidades de fármacos antirretrovira-
les que cubren todo el ciclo viral del VIH, desde la pene-
tración hasta su salida o maduración.
Dentro de los inhibidores de la transcriptasa reversa,
tenemos de dos tipos: los análogos nucleósidos y los no
nucleósidos. Sobre esto descansa la principal estrategia
terapéutica con pacientes HIV, porque se combinan dos
de análogos nucleósidos con uno no nucleósido o un
inhibidor de la proteasa. Se usa la triterapia por la re-
sistencia y biodisponibilidad.
Otros antivirales que se han integrado recientemente al
arsenal terapéutico son los inhibidores de la integrasa,
inhibidores de la fusión y antagonistas de quemoqui-
nas.
Actividad antimicrobiana
Existen ensayos in vitro que nos sirven para determinar
el efecto de los antibióticos sobre una población bacte-
riana determinada.
La Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) es la dosis míni-
ma necesaria de un antimicrobiano para inhibir el cre-
cimiento de una colonia de patógenos a la vista. Es un
para un parámetro de comparación para ver qué fárma-
co tiene mayor capacidad de tener un efecto sobre una
población bacteriana determinada: a menor CIM, ma-
yor es la actividad antimicrobiana.
Se puede obtener también la Concentración Bactericida Mí-
nima (CBM), que es la dosis del fármaco capaz de elimi-
nar a la población bacteriana, no de inhibirla.
En los antibióticos bactericidas, la CBM es muy pareci-
da a la CIM; para los bacteriostáticos, la CIM es menor
que la CBM.
Otro elemento del análisis in vitro es la tolerancia, que es
la capacidad del microorganismo de dejarse inhibir,
pero no eliminar, a concentraciones logradas en un
fluido biológico. Cuando la CBM es 32 veces mayor que
la CIM se dice que el microorganismo es tolerante. En
este caso se usan combinaciones sinérgicas.
Resistencia a antimicrobianos
Las bacterias tienen una velocidad de duplicación alta,
lo que conlleva una relativamente alta tasa de muta-
ciones del DNA. La mayoría de las veces estas mutacio-
nes hacen que las bacterias se tornen menos agresivas,
pero de vez en cuando aparecen mutaciones con las que
ocurre lo contrario. También pueden aparecer muta-
ciones que hacen a las bacterias resistentes al efecto del
antibiótico: aparece una infección resistente.
La resistencia puede verse desde un punto de vista clí-
nico y otro biológico. Desde la clínica, la resistencia es
la capacidad de un microorganismo para reproducirse
en un fluido corporal a pesar de la existencia del anti-
microbiano. Por ejemplo, un antimicrobiano puede
2 Farmacología para Apurados
alcanzar una buena concentración plasmática en el
contexto de una infección por una bacteria susceptible,
pero si esta bacteria está en un compartimento corporal
que no es alcanzado por el antimicrobiano (por ejem-
plo, el LCR), entonces se dice que es resistente.
En términos biológicos, la resistencia tiene que ver con
la capacidad del microorganismo de reproducirse a pe-
sar de la presencia del antibiótico. Ocurre porque:
— Las bacterias no son un blanco del antibiótico. Por
ejemplo, la administración de penicilinas —que ac-
túan inhibiendo la pared bacteriana— a un paciente
con una infección por un patógeno sin pared, como
Mycoplasma.
— Las bacterias adquieren del exterior genes, que codi-
fican pérdida (mayoritariamente) o aumento de la
patogenicidad, pero puede ocurrir que por selección
natural aparezca una cepa resistente. En principio,
cuando la resistencia se adquiere por mutación la
CIM aumenta entre 3 a 5 veces, pero cuando la resis-
tencia se adquiere por transferencia de genes au-
menta entre 50 y 100 veces. En tal caso, se cambia el
antibiótico.
Mecanismos bacterianos de resistencia
— Inactivación enzimática de un antimicrobiano, co-
mo las β-lactamasas. Se han ideado distintas estra-
tegias para poder superar esta resistencia, como son
los agentes β-lactámicos sintéticos resistentes a la
acción de estas enzimas (cloxacilina contra el S. au-
reus), o los inhibidores de la β-lactamasa (ácido clavu-
lánico, sulbactam), que las inhiben específicamente.
— Modificación de la permeabilidad de la membrana
celular.
— Bombas de eflujo inducibles dependientes de ener-
gía. Son generalmente cromosomales, y aparecen en
presencia del antibiótico, sacándolo del lugar en que
actúa. Los parásitos también pueden generar este
tipo de bombas similares a la glicoproteína P.
— Modificación del blanco. En tratamientos con quino-
lonas, se producen mutaciones puntuales en la to-
poisomerasa de tal manera que ya no admiten la
unión del antibiótico. También puede haber modifi-
cación del ribosoma en cualquiera de los puntos
donde el antibiótico se une, o modificaciones de si-
tios de unión específicos, como las mutaciones en las
PBP que impiden la acción de los β-lactámicos.
— Aparición de vías metabólicas alternativas. Si se
inhiben dos puntos de la síntesis de ácido fólico, la
bacteria puede generar por mutación una vía enzi-
mática nueva.
Adquisición de resistencia
La bacteria puede adquirir material genético desnudo
desde el medio ambiente, como también por transduc-
ción —es decir a través de virus que infectan bacterias—
o por conjugación —un plasmidio que contiene genes
de resistencia se traspasa a una bacteria vecina—. Estos
mecanismos ocurren en el medio ambiente hospitala-
rio con altísima frecuencia.
El mecanismo de conjugación es muy interesante por-
que es así como Enterococcus ha adquirido casi toda su
resistencia, e incluso se ha descubierto que esta bacte-
ria es capaz de transferir esta misma resistencia a
Staphylococcus.
Los Enterococcus y Staphylococcus resistentes están en su
mayoría en el ambiente intrahospitalario, pero hay
otros que han adquirido resistencia en su propio medio
ambiente.
El abuso de tratamientos antibióticos, por ejemplo las
penicilinas en el caso de las infecciones por N. gono-
rrhoeae, ha provocado creciente resistencia que obliga a
usar otros fármacos más potentes y caros (en este caso,
quinolonas y ceftriaxona, por ejemplo).
Algo similar ocurre con M. tuberculosis, que debido al
SIDA, la inmunosupresión y la proliferación de mico-
bacterias resistentes a varios medicamentos, ha hecho
retroceder el gran avance logrado hacia su erradicación.
También con S. pneumoniae, que es resistente a penicili-
nas, macrólidos y cefalosporinas.
Dentro de los hospitales hay bacilos Gram negativos
entéricos no fermentadores que son resistentes simul-
táneamente a β-lactámicos, aminoglicósidos, quinolo-
nas, cotrimoxazol, vancomicina y otros. El linezolid es
útil para ellos porque es un nuevo antibiótico.
Sinergismo antimicrobiano
Los objetivos y las indicaciones para el uso de combina-
ciones de antimicrobianos son:
— Lograr sinergia. Esto es especialmente importante
en infecciones graves. Al combinar, en general, se
deben incluir dos bactericidas; si se combina un bac-
teriostático con un bactericida probablemente ten-
gan un efecto indiferente o incluso antagónico.
— Ampliar el espectro. Se da en infecciones polimicro-
bianas abdominales tras perforación de víscera hue-
ca, o la terapia empírica inicial de una sepsis grave.
Antes de iniciar el tratamiento se hace un hemocul-
tivo, y luego de tener sus resultados se cambia la te-
rapia según éstos. Lo mismo corre para el tratamien-
to inicial de pacientes con neutropenia febril.
Farmacoterapia Antimicrobiana 3
Fármacos que deben darse
sin alimentos
Tetraciclina, ampicilina,
cloxacilina y afines, cefaclor,
ceftibuteno, rifampicina,
eritromicina base o etilsuccinato,
azitromicina
Fármacos que deben darse
con alimentos
Nitrofurantoína, cefuroxima
axetil, itraconazol, ketoconazol.
Tabla 2. Antimicrobianos según administración periprandial.
— Prevenir la aparición de resistencia. Por ejemplo, el
M. tuberculosis, a pesar de tener una tasa de replicación
lenta, tiene una asombrosamente alta tasa de muta-
ciones, generando rápida resistencia a la terapia. Por
eso se trata inicialmente con cuatro medicamentos y
luego se continúa con dos. Es lo mismo que ocurre en
el tratamiento antirretroviral (dos nucleósidos más
uno no nucleósido o inhibidor de proteasa), la endo-
carditis infecciosa de válvula protésica, las infeccio-
nes sistémicas crónicas, las infecciones por S. aureus
cuando ha formado biopelículas y en bacteremias
por P. aeruginosa.
Los riesgos principales de la combinación de antimi-
crobianos son la toxicidad, que se potencia; la selección
de resistencia, pues podría darse origen a infecciones
por gérmenes multirresistentes; y el aumento de los
costos de la terapia.
Uso apropiado de antimicrobianos
Al diseñar un esquema terapéutico, debe tenerse en
cuenta el tiempo de acción, que debe ser el más largo
posible con concentraciones mayores a la CIM; a veces
también es importante la dosis alcanzada en el plasma
u otros líquidos fisiológicos, como en el caso de las qui-
nolonas y los aminoglicósidos.
Asimismo, es importante racionalizar el uso de los an-
timicrobianos en el sentido de evitarlos en infecciones
virales o bacterianas del tracto respiratorio en huéspe-
des inmunocompetentes; también es esencial usar an-
timicrobianos que tengan como blanco efectivamente
el gérmen causante o sospechoso de causar la infección.
Hay que tener cuidado con las interacciones, porque
hay muchos antibióticos que no se pueden administrar
con los alimentos, o que al contrario no se pueden ad-
ministrar sin ellos.
En tanto, los abscesos y colecciones deben ser drenados
pues los antibióticos no pueden entrar a ellos.
Los antibióticos no son inocuos, y por lo tanto están
sujetos a los procesos que cualquier xenobiótico provo-
ca. Pueden inhibir o incrementar su propio metabolis-
mo o el de otro fármaco a través del metabolismo del
citocromo P450 hepático, lo que debe tenerse en cuenta
cuando se está ante una falla terapéutica o sospecha de
toxicidad por medicamentos.
Penicilinas y otros !-lactámicos SOFÍ A VÁSQUEZ H. Y CARLOS SANDAÑA S.
En 1929, Sir Alexander Fleming, observó un halo de in-
hibición alrededor de una placa de Petri que contenía
un cultivo de Staphylococcus, luego de que la muestra
se contaminara accidentalmente por un hongo del gé-
nero Penicilinum.
Hasta antes de la introducción de las penicilinas en el
uso clínico en la Segunda Guerra Mundial, luego de que
Florey, Abraham y Chain pudieran cultivar el hongo,
infecciones tan simples como una faringitis estreptocó-
cica o infecciones por neumococos podían ser fatales.
En ese entonces bastaban 5 a 10 mil unidades para ob-
tener el efecto bactericida, pero hoy la dosis mínima es
de un millón cada seis horas.
Las penicilinas conforman una familia de antibióticos
de amplio espectro, pues actúan contra cocáceas Gram
positivas y negativas, bacilos Gram positivos y anaero-
bios. Son además convenientes por su costo razonable.
Tienen una reducida toxicidad en comparación con
otros antibióticos, consecuencia de su selectivo meca-
nismo de acción.
Son bactericidas, por lo que se prefiere a otros bacte-
riostáticos especialmente en inmunodeprimidos.
Fundamentos bioquímicos
La penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenici-
lánico, elaborado por el hongo. Sintéticamente se agre-
gan precursores que se van incorporando a su sexto car-
bono, de tal forma que se obtienen de forma semisinté-
tica.
Figura 1. Ácido 6-aminopenicilánico, compuesto por el anillo
tiazolidínico (A) y el !-lactámico (B).
4 Farmacología para Apurados
Las penicilinas tienen dos partes: un anillo tiazolidíni-
co y otro !-lactámico (figura 1). Este último está presen-
te en las penicilinas y en las cefalosporinas, antibióti-
cos que se tratarán más adelante.
Si se agrega un benceno, se obtiene penicilina G. La
adición de un grupo fenoximetilo forma la penicilina V,
oral. Otros radicales forman fármacos diferentes.
Las bacterias Gram positivas tienen una pared celular
rígida, que las protegen. Esta pared está hecha de pep-
tidoglicanos, que se conforman de unidades alternadas
de ácido N-acetilmurámico con glucosamina, que for-
man cadenas y se unen entre sí mediante un pentapép-
tido. Estas bacterias tienen 12 capas de peptidoglicano.
Las proteínas fijadoras de penicilinas, peptidasas o PBP
(penicillin-binding protein) son las enzimas encargadas de
unir las diversas capas de peptidoglicano por un enlace
peptídico, y son el blanco de las penicilinas, que actúan
inhibiendo la formación de la pared bacteriana en su
última etapa. Por tanto, las penicilinas inhiben la for-
mación de la pared de las bacterias, y no a las células.
Las bacterias Gram negativas, en tanto, tienen dos a
tres capas de peptidoglicano. Tienen lipopolisacáridos
por fuera de la pared, presentan canales porínicos por
donde ingresan los antimicrobianos, y tienen !-lacta-
masas en el espacio intermembrana. También tienen
PBP, que son diferentes a las de los Gram positivos, por
lo que son insensibles a penicilinas.
Mecanismos de resistencia
Algunas bacterias Gram positivas y las enterobacterias
(Gram negativas) presentan enzimas que destruyen el
anillo !-lactámico de las penicilinas, llamadas !-lac-
tamasas, en la porción externa de la pared celular, por
lo que destruyen a la penicilina antes de actuar.
También puede haber una mutación de la PBP, de for-
ma tal que presente una menor afinidad por el antibió-
tico. Esta es la principal razón de que S. pneumoniae, que
era sensible en 1950, hoy ya no lo sea.
Han aparecido también mutantes sin canales poríni-
cos, como algunas enterobacterias, impidiendo que la
penicilina llegue a su lugar de acción.
Penicilina G
Se dice que la penicilina G o bencilpenicilina es un an-
timicrobiano de espectro reducido, aunque actúe contra
muchas bacterias, pues este concepto se refiere a que
carece de actividad frente a los bacilos Gram negativos
aerobios (enterobacterias). Sí actúa frente a cocos Gram
positivos, (Streptococcus β-hemolítico, S. viridans y S. neumo-
niae, pese a que desarolló resistencia).
S. aureus era sensible a penicilina G hasta que en 1942
aparecieron las primeras cepas resistentes, por elabora-
ción de β-lactamasas. En 1960 aparecieron las primeras
penicilinas que resisten a las β-lactamasas del S. aureus,
por lo que volvieron a tener efecto.
También es activo contra N. meningitidis y N. gonorrhoeae.
En estas bacterias ha aparecido resistencia en los últi-
mos años, aunque aún quedan cepas de meningococo
que se pueden tratar con penicilina G u otros tipos de
penicilina.
La penicilina tiene una notable acción frente a la flora
anaerobia, tanto Gram positiva como negativa, como T.
pallidumy bacterias de los géneros Fusobacterium, Actinomy-
ces, Clostridium y Bacteroides, a excepción de B. fragillis, im-
portante en infecciones abdominales y septicemia.
Afortunadamente, esta bacteria es sensible a otros an-
timicrobianos como cloranfenicol, clindamicina y me-
tronidazol.
Listeria monocytogenes produce infecciones respiratorias, y
es sensible a penicilina G y a otros antibióticos como los
macrólidos.
Se administra de forma parenteral, pues es lábil a los
ácidos. En los casos más graves, se da de forma intra-
muscular o endovenosa.
Tiene vida media plasmática corta, pues se elimina
rápidamente por un proceso de secreción tubular en un
90%. Su vida media es de 45 minutos, pero se adminis-
tra cada 4 a 6 horas, pues sigue actuando tras desapare-
cer del plasma.
En condiciones normales, no llega al LCR. Sin embar-
go, las alteraciones de la BHE en una meningitis pue-
den hacer que sí lo alcance.
No se vende en solución porque es inestable, por lo que
su presentación es un frasco ampolla en estado sólido
de 1 millón de unidades (la dosis mínima, cada 6 ho-
ras), que se activa al agregar agua destilada y agitar. Es
posible, aunque poco práctico, refrigerar si queda un
remanente para una segunda dosis.
Se usa en infecciones producidas por las bacterias sen-
sibles, como las cocáceas Gram positivas, Neisseria,
anaerobios, etc.
Después de 30 minutos de la administración intramus-
cular de penicilina G, se alcanza la concentración má-
xima plasmática, la que empieza a decrecer inmedia-
tamente. A las seis horas ya casi no hay antibiótico en
la sangre. Esta corta duración de la penicilina G incen-
tivó el origen de las penicilinas de acción prolongada.
Farmacoterapia Antimicrobiana 5
Figura 2. Niveles plasmáticos tras la administración de dife-
rentes prepaciones de penicilina.
Penicilina G de acción prolongada
La penicilina procaína es un complejo que une penici-
lina G con procaína, un anestésico local. Desde el mús-
culo pasa lentamente hacia la sangre (figura 2), de tal
forma que se da cada 12 o 24 horas. Los niveles sanguí-
neos que genera la penicilina procaína son muy bajos.
La gravedad de la infección del paciente hace que no se
use la penicilina procaína, sino la penicilina G, y si es
más grave aún se da esta última por la vía endovenosa.
La clemizol penicilina es un complejo que se inyecta
en el músculo y pasa lentamente a la sangre, con nive-
les sanguíneos parecidos a la penicilina procaína, du-
rando 12 horas.
La penicilina benzatina es una molécula de penicilina
G más una de benzatina, y dura entre 21 y 28 días. Esta
unión es degradada más lentamente aún en el múscu-
lo, de manera que la administración de 1.200.000 o
2.400.000 U genera niveles sanguíneos bajos que duran
un mes.
Por sus bajos niveles plasmáticos, solo se usa con fines
profilácticos e infecciones por bacterias muy sensibles a
penicilina G, como S. pyogenes y S. viridans, como una fa-
ringitis estreptocócica.
Inconvenientes del uso de penicilina G
— No puede usarse por vía oral. Por esta razón se desa-
rrolló la penicilina V.
— Es sensible a la penicilinasa elaborada por S. aureus.
En la década de 1960 aparecieron las primeras penici-
linas antiestafilocócicas, resistentes a la β-lactama-
sa.
— Tiene un espectro reducido, pues es ineficaz contra
enterobacterias, como Shigella, Salmonella, P. mirabilis y
E. coli. Es por esto que se crean las penicilinas de am-
plio espectro.
— Puede causar reacciones de hipersensibilidad, lo que
no ha tenido solución hasta hoy. Las penicilinas son
los fármacos que dan mayor número de alergias,
después de los analgésicos y algunos relajantes mus-
culares. Todas las penicilinas tienen la misma es-
tructura química, por lo que causa reacciones cruza-
das con otras penicilinas. En este caso deben usarse
otros antimicrobianos.
Penicilina V
La penicilina V o fenoximetilpenicilina tiene el mismo
espectro de acción que la penicilina G, es decir, es redu-
cido.
Su ventaja es que es administrada por vía oral, por lo
que se usa para tratar infecciones discretas sin com-
promiso del estado general, como las odontológicas, las
faringitis, etc.
Su biodisponibilidad oral no supera el 50%, incluso en
condiciones ideales. Por lo mismo hay que dar una do-
sis alta para lograr una concentración plasmática efec-
tiva (3-5 µg/ml). Cuando se da la dosis mínima de
1.ooo.000 U se pierde la mitad, pero se absorben
500.000 U, que son efectivos en un paciente ambulato-
rio.
La presencia de alimentos en el estómago dificulta la
absorción; debe ingerirse una hora antes o dos horas
después de cada comida.
En general las penicilinas son antibióticos hidrosolu-
bles polares, por lo que su transformación hepática es
nula. Es excretada por secreción tubular, al igual que la
penicilina G.
Existen comprimidos de 1.000.000 y 1.500.000 U. Pue-
de darse 1.500.000 U cada 6 horas, o bien 2.000.000
cada 8.
Se usa en infecciones discretas por cocáceas Gram pos-
tivos, sin compromiso del estado general. Para infec-
ciones severas, se prefiere la penicilina G.
Penicilinas antiestafilocócicas
Estos antimicrobianos son resistentes a la β-lactamasa
de Staphylococcus aureus.
La meticilina, el primero de este grupo, ya no está dis-
ponible en el mercado. Fue desplazada por las isoxazo-
lilpenicilinas, con una estructura química más comple-
ja, entre las cuales están la cloxacilina y la flucloxaci-
lina (antiguamente, también la oxacilina y la dicloxa-
cilina), que difieren en la presencia de átomos de hi-
drógeno, cloro o flúor.
6 Farmacología para Apurados
Se indican principalmente en infecciones causadas por
S. aureus, por sospecha clínica o confirmación con anti-
biograma, a pesar de que también actúan sobre cocos
Gram positivos y sobre anaerobios. La prescripción de
cloxacilina para estas últimas bacterias lleva a una ex-
posición inadecuada que induce resistencia, por lo que
se usa penicilina G.
Actualmente hay muchas cepas de S. aureus que ya son
resistentes a la cloxacilina, llamados MRSA (meticillin-re-
sistant Staphylococcus aureus), y son más comunes en el
medio intrahospitalario.
Tienen una vida media corta y se excretan, como todas
las penicilinas, por secreción tubular. Se pueden admi-
nistrar de forma oral y parenteral.
La dosis en un adulto es dependiente del grado de infec-
ción, partiendo del mínimo de 500 mg cada 6 horas.
Penicilinas de amplio espectro
Estos antimicrobianos actúan frente a cocos Gram posi-
tivos y a algunas enterobacterias, como P. mirabilis, Shigel-
la, Salmonella y E. coli; bacilos Gram negativos aerobios
como H. influenzae; y cocobacilos Gram negativos como
M. catarrhalis.
Ampicilina
La ampicilina fue la primera penicilina de amplio es-
pectro. Algunas bacterias anteriormente sensibles, co-
mo S. pneumoniae, E. coli, Shigella y H. influenzae, han co-
menzado a presentar una resistencia creciente.
Puede administrarse de forma oral y parenteral, pero su
biodisponibilidad oral es incompleta, llegando al 50%.
Se excreta mayoritariamente por secreción tubular.
Amoxicilina
Tiempo después, apareció la amoxicilina, que se dife-
rencia de la ampicilina en un grupo hidroxilo en posi-
ción para- con respecto al grupo amino.
Su espectro de acción es el mismo, pero la amoxicilina
se absorbe mejor (80-90%) que la ampicilina por vía
oral. La presencia de alimentos en el estómago no afec-
ta la absorción de la amoxicilina.
La amoxicilina ha desplazado a la ampicilina para el
tratamiento de infecciones por vía oral. En el caso de
que se necesite administrar el antibiótico por vía endo-
venosa, aún se sigue usando la ampicilina, incluso más
que la amoxicilina. Tiene un espectro de acción similar
a ampicilina, por lo que el efecto es el mismo.
Al igual que la ampicilina, ha crecido la resistencia de
flora previamente sensible.
Es inferior a penicilina G para los cocos Gram positivos,
a pesar de que puede actuar sobre ellos. En general si
una bacteria es sensible a penicilina G, se prefiere tra-
tarla con ella dada su gran efectividad.
La dosis mínima de amoxicilina es de 500 mg cada 8
horas, o 1000 mg cada 12 horas.
Penicilinas antipseudomonas
Ticarcilina
La ticarcilina es una carboxipenicilina que tiene acti-
vidad sobre sobre enterobacterias, pero cuya principal
característica es su actividad contra P. aeruginosa y Enterobac-
ter, siendo la primera penicilina que las incluye en su
espectro. Para evitar la resistencia, se asocia a ácido
clavulánico.
Se usa solo de forma endovenosa en pacientes hospita-
lizados que presentan graves infecciones con enterobac-
terias resistentes a otros antibióticos. La presencia de
Enterobacter o Pseudomonas descarta el uso de penicilinas
antiestafilocócicas, incluso asociadas a inhibidores de
β-lactamasas.
Se recomienda una dosis de 3 g (asociados a 100 mg de
ácido clavulánico) cada 6 horas, por infusión endoveno-
sa lenta (30 minutos).
Piperacilina
La piperacilina es una ureidopenicilina que se asocia a
tazobactam para inhibir a las β-lactamasas que preten-
den destruir el anillo.
La diferencia que tiene respecto a la ticarcilina es no
solamente tiene un espectro dirigido contra las entero-
bacterias, sino que también incluye a bacterias Gram
positivas y negativas, además de anaerobios, por lo que
tiene el espectro más amplio de todas las penicilinas.
Sin embargo, tiene una actividad marcada sobre las
enterobacterias, actuando también sobre Enterobacter y
Pseudomonas.
Se usa solo de forma endovenosa en pacientes hospita-
lizados graves, con infecciones por bacterias Gram ne-
gativas o incluso polimicrobianas, dado que también
actúa frente a flora Gram positiva, aerobios o anaero-
bios resistentes a otros antibióticos.
Un frasco ampolla contiene 4 g de piperacilina y 500 mg
de tazobactam, y se administra por infusión endoveno-
sa lenta cada 8 horas.
Inhibidores de !-lactamasas
El principal mecanismo de resistencia de las bacterias
fue la elaboración de β-lactamasas. En la década de ‘80,
Farmacoterapia Antimicrobiana 7
se crean los inhibidores de estas enzimas. Así se recu-
peró el espectro de acción perdido por la amoxicilina.
Los inhibidores de β-lactamasas no tienen efecto anti-
bacteriano de por sí, sino que se administran como
compuestos, asociados con penicilinas de amplio espec-
tro. Deben reservarse estas asociaciones para tratar ca-
sos específicos.
Ácido clavulánico
La asociación de 125 mg de ácido clavulánico con 500
mg de amoxicilina tiene un efecto sinérgico sobre un
amplio espectro de bacterias Gram negativas, inclu-
yendo a S. aureus y enterobacterias, pero excluye a P. aeru-
ginosa y a Enterobacter, las que deben ser tratadas con
otros antimicrobianos (aminoglicósidos o cefalospori-
nas).
Como ya se ha dicho, no debe usarse en infecciones
susceptibles a amoxicilina sola, porque existe un gran
riesgo de desarrollar resistencia al utilizar antibióticos
de gran espectro para tratar infecciones que pueden
resolverse con otros más específicos.
Puede administrarse de forma oral o parenteral cada 8
horas.
En Chile existe además la asociación de ampicilina con
ácido clavulánico, pero no existen los suficientes estu-
dios que avalen su uso.
Sulbactam
La asociación de 1000 mg de ampicilina con 500 mg de
sulbactam se usa para tratar las infecciones producidas
por enterobacterias resistentes a ampicilina sola. Tiene
las mismas indicaciones que los preparados de amoxici-
lina con ácido clavulánico.
Existen preparaciones orales (en las que la asociación es
llamada sultamicilina) y parenterales, que se adminis-
tran cada 12 horas.
Otro inhibidor de β-lactamasas más reciente, el tazo-
bactam, se asocia siempre a piperacilina.
Reacciones adversas a penicilinas
En general las penicilinas son antibióticos muy bien
tolerados y eso es una consecuencia de su selectividad,
pues actúan a nivel de la pared bacteriana, ausente en
nuestro organismo. Aún así puede dar origen a proble-
mas de hipersensibilidad, siendo ésta la reacción ad-
versa más importante y frecuente.
Para que haya una reacción de hipersensibilidad tiene
que haber una exposición previa al antígeno, que sen-
sibiliza los linfocitos o sintetizar los anticuerpos que la
producen.
Todas las penicilinas son derivados del ácido 6-amino-
penicilánico, que es el alergeno, por lo que la hipersen-
sibilidad es cruzada a todos los miembros de la familia
de las penicilinas.
La alergia se produce porque durante la degradación en
el organismo se forman los mismos antígenos, clasifi-
cados de la siguiente manera:
— Determinante antigénico mayor: Bencilpeniciloil y
peniciloil.
— Determinante antigénico menor: Ácido peniciloico y
ácido penicilénico.
Estos cuatro determinantes antigénicos pueden dar
reacciones alérgicas de diferente gravedad. La alergia a
penicilinas puede probarse usando algunos preparados,
como el Prepen® (peniciloil con polilisina) y el Aller-
gophen® (ácidos peniciloico y penicilénico). También
podría hacerse inyectando pequeñas cantidades de la
molécula original, pero eso puede generar anafilaxis en
la práctica.
De acuerdo al comienzo de su aparición, se puede clasi-
ficar la hipersensibilidad a penicilinas en:
— Reacción inmediata: Aparece rápidamente en los
primeros 60 minutos.
— Reacción acelerada: Se desarrolla desde la primera
hora hasta las 72 horas.
— Reacción tardía: Aparece después de las 72 horas.
Las reacciones inmediatas son las más graves. El tra-
tamiento de las reacciones inmediatas y aceleradas es el
mismo: la adrenalina es capaz de subir la presión arte-
rial por acción "1-adrenérgica, estimular al miocardio
actuando como agonista β1-adrenérgico, aumentando
la frecuencia cardíaca y la fuerza del miocardio y ade-
más relaja el bronquio a través del receptor β2-adrenér-
gico.
Las reacciones tardías son las menos graves, pero un
paciente que ha presentado una podría tener otra reac-
ción tardía o incluso una reacción inmediata frente a
otra exposición. Por esto, deben quedar consignadas en
la historia clínica del paciente.
Reacciones inmediatas de hipersensibilidad
Corresponden al llamado shock anafiláctico. Son me-
diadas por IgE y ocurren en 1 a 5 pacientes por cada
10.000 tratados. Pueden aparecer incluso en personas
sin antecedentes de hipersensibilidad a las penicilinas,
debido a que pueden haberse expuesto al antígeno a
través de la dieta, por carnes de animales tratados con
β-lactámicos.
8 Farmacología para Apurados
Son más frecuentes en los preparados parenterales que
en los orales, a pesar de que se han descrito reacciones a
estos últimos.
Se manifiestan por compromiso severo de la hemodi-
namia, broncoconstricción y edema laríngeo.
Se tratan de forma parenteral (de preferencia endove-
nosa) con 1000 mg de adrenalina.
Sin embargo, también puede usarse hidrocortisona o
metilprednisolona, corticoides que producen broncodi-
latación y bloquean la síntesis de los leucotrienos, que
son los mediadores más importantes en la reacción in-
mediata. La hidrocortisona ejerce un rol permisivo so-
bre las catecolaminas circulantes, que en presencia de
corticoides adquieren su efecto vasoconstrictor de la
pared vascular. Es así como un corticoide dado por vía
parenteral sirve para subir la presión arterial en pacien-
tes que están en shock anafiláctico.
Los antihistamínicos solo son un complemento a lo
anterior, ya que la histamina no es el mediador más
importante en una reacción inmediata o acelerada.
Reacciones aceleradas de hipersensibilidad
Se manifiesta por urticaria, edema laríngeo y bronco-
constricción, pero la principal diferencia con las reac-
ciones inmediatas es que no presenta compromiso car-
diovascular.
Se trata con adrenalina, de la cual se inyecta un tercio
de la ampolla, luego otro después de unos minutos. El
tercer tercio se inyecta solo si aún no hay respuesta.
Reacciones tardías de hipersensibilidad
Son mediada por IgG y aparecen después de 72 horas de
la reexposición.
Su expresión es clínica variada, siendo el rash lo más
frecuente. Menos habitualmente se expresa como ne-
fritis intersticial, fiebre, neutropenia, dermatitis, sín-
drome de Stevens-Johnson, etc.
El síndrome de Stevens-Johnson es más frecuente con
otros fármacos, como las sulfonamidas y la vancomici-
na, y es uno de los denominados síndromes mucocuta-
neoculares, con aparición de úlceras en los ojos, erup-
ciones en la piel y en las mucosas oral y genital. A dife-
rencia del rash, presenta mucho mayor compromiso del
estado general.
Se trata con antihistamínicos y corticoides.
Otras reacciones adversas
— Dosis altas de penicilina G potásica (más de
20.000.000 de unidades al día) causa un balance
positivo de potasio que puede causar hiperkalemia y
efectos centrales como letargia, confusión o convul-
siones.
— La penicilina V puede causar molestias digestivas,
como dolor epigástrico, naúseas, vómitos, etc.
— Las penicilinas de amplio espectro pueden producir
diarrea y colitis pseudomembranosa, por sobreinfec-
ción con Clostridium difcile. Se produce alteración en
la flora intestinal, que posibilita el crecimiento de
esta bacteria anaerobia que sintetiza una toxina que
causa la colitis pseudomembranosa. En este caso, se
suspende el antibiótico y se ataca al Clostridium, con
metronidazol o vancomicina oral.
— La piperacilina y la ticarcilina pueden afectar la
agregación plaquetaria.
— El ácido clavulánico puede causar hepatotoxicidad.
La frecuencia es baja, generalmente en hombres en
la quinta o sexta década de vida. Súbitamente el pa-
ciente presenta ictericia e hipertransaminemia. El
paciente se recupera pero requiere un período de re-
poso.
Monobactámicos y carbapenémicos
Estos antibióticos se parecen estructuralmente y su
mecanismo de acción es idéntico, son medicamentos
bactericidas que inhiben la formación de la pared bac-
teriana.
— Monobactámicos: Mantienen el anillo β-lactámico,
pero pierden el tiazolinídico.
— Carbapenémicos: También tienen el anillo β-lactá-
mico, pero una estructura química diferente. Son un
complemento a la penicilina.
Monobactámicos
El aztreonam es un monobactámico, con igual meca-
nismo de acción que penicilina. Presenta un anillo β-
lactámico en su molécula, pero como no tiene el tiazo-
lidínico se puede administrar en pacientes alérgicos a
la penicilina, es decir, no presenta reacción de hiper-
sensibilidad cruzada en estos pacientes.
Tiene un amplio espectro de acción sobre flora Gram
negativa (enterobacterias), pero no incluye a flora cocá-
cea Gram positiva ni a los anaerobios. Es una alternati-
va para el tratamiento de infecciones severas por ente-
robacterias resistentes a otros antimicrobianos.
Se administra vía endovenosa cada 8 horas en pacientes
hospitalizados.
Farmacoterapia Antimicrobiana 9
Carbapenémicos
El imipenem fue el primero de los carbapenémicos.
Tiene un extenso espectro de acción sobre la flora aero-
bia y anaerobia Gram positiva y negativa. Es altamente
resistente a las β-lactamasas de S. aureus. Actúa también
frente a P. aeruginosa y Acinetobacter.
Es hidrolizada en el riñón por una dehidropeptidasa,
por lo que se da asociado a un neutralizados esta enzi-
ma, la cilastatina. Se administran 500 mg de imipe-
nem con 500 mg de cilastatina cada 8 horas por vía in-
tramuscular o endovenosa.
Tiene buena distribución en el organismo y alcanza el
LCR.
Sus RAM más comunes son las molestias digestivas
tales como náuseas, vómitos, diarrea. Puede causar
también rash.
Está contraindicado en pacientes con alergia a penicili-
na por reacción cruzada, pues se parece más que el az-
treonam al anillo 6-aminopenicilánico.
Se usa en infecciones graves por bacterias resistentes a
otros antimicrobianos.
El meropenem es un carbapenémico de amplio espec-
tro, y es análogo del imipenem en cuanto a sus propie-
dades, espectro y aplicación. Su ventaja es que no es
hidrolizado por la dehidropeptidasa renal, por lo que no
requiere asociaciarse a cilastatina.
Su dosis mínima es de 500 mg, de forma endovenosa
durante 15 a 30 minutos cada 8 horas.
Se usan solo en pacientes hospitalizados con infeccio-
nes graves, causado probablemente por enterobacte-
rias.
El ertapenem es un carbapenémico de amplio espectro
de acción. No solo actúa sobre Gram negativas, sino
también sobre gram positivas, tanto aerobias como
anaerobias. Es muy estable a β-lactamasas, aunque no
cubre a Pseudomonas ni a Acinetobacter.
Se presenta en forma de polvo liofilizado para solución
inyectable, en vial de 1 gr, que usa como diluyente a
lidocaína. Se administra vía intramuscular o endove-
nosa cada 24 horas, dada su larga vida media.
Se usa en pacientes hospitalizados con infecciones se-
veras resistentes a otros antibióticos. Puede ser utiliza-
do en infecciones mixtas con cocos Gram positivos y
negativos, toda vez que no tenga Pseudomonas ni Acineto-
bacter.
No se ha comprobado su seguridad en niños, por lo que
se contraindica en ellos. Tampoco debe darse en pacien-
tes hipersensibles a lidocaína.
Cefalosporinas SOFÍ A VÁSQUEZ H.
Las cefalosporinas se extrajeron inicialmente en 1948 de
un hongo del género Cephalosporium. Años después, se
logró sintetizar cefalosporinas de forma artificial, adi-
cionando cadenas laterales.
Figura 1. Anillo 7-aminocefalosporánico, indicando los sitios
de sustitución en los distintos tipos de cefalosporinas.
Tienen en su estructura al anillo β-lactámico, al igual
que las penicilinas, monobactámicos y carbapenémi-
cos, pero a diferencia de ellos está integrado en el nú-
cleo 7-aminocefalosporánico (figura 1). Las sustituciones
en R1 le confieren las diferentes actividades antibacte-
rianas, y las de R2 alteran la farmacocinética, pues mo-
difican la capacidad del fármaco de formar sales.
Al igual que las penicilinas, la actividad antimicrobia-
na de las cefalosporinas depende de su indemnidad
estructural, la cual puede ser afectada por cambios en
el anillo o por acción enzimática.
Actúan mediante la inhibición de la síntesis de pared
celular bacteriana, al igual que el resto de los β-lactá-
micos, y por tanto se las considera bactericidas.
Se dividen en diferentes generaciones, de acuerdo a su
espectro de acción. Sin embargo, presentan mayor acti-
vidad frente a Gram negativos, sobre todo en las últi-
mas generaciones, debido a que presenta mayor afini-
dad por las PBP (peptidasas y carboxipeptidasas) de este
tipo de bacterias. Dicho de otra forma, las cefalospori-
nas no actúan frente a bacterias que no poseen pared
bacteriana.
El efecto bactericida es dependiente de la cantidad de
PBPs e indirecto, debido a que la bacteria es destruida
por los cambios osmóticos y la formación de enzimas
autolíticas, secundarias a la no formación de pared.
10 Farmacología para Apurados
Los β-lactámicos, y en especial las cefalosporinas, son
más útiles en procesos agudos con proliferación bacte-
riana activa que en otros crónicos con una carga bacte-
riana relativamente estable, cuyas paredes ya han sido
sintetizadas.
Las cefalosporinas, como todos los β-lactámicos, no se
inactivan por las secreciones y detritus orgánicos.
La resistencia de las bacterias a las cefalosporinas se
debe principalmente a que las bacterias desarrollan β-
lactamasas, pero también a alteraciones de las PBP por
plásmidos y mutaciones.
Se definen distintas generaciones de cefalosporinas por
la adquisición de características antimicrobianas que
son sumativas a las de la generación anterior. En Chile
existen cuatro generaciones, a pesar de que ya se ha
desarrollado un fármaco de la quinta.
En general, si una bacteria es sensible a las cefalospo-
rinas de una generación, no hay motivos para usar las
de la generación siguiente.
Las cefalosporinas de primera generación tienen acción
mayoritariamente sobre Gram positivos, que es inferior
a la de las penicilinas. Sin embargo, también actúan
frente a Gram negativos, a diferencia de las penicili-
nas.
Las cefalosporinas de segunda generación pierden un
poco su actividad contra Gram positivos, pero la au-
mentan contra Gram negativos, siendo incluso resis-
tentes a algunas β-lactamasas comunitarias.
Las cefalosporinas de tercera generación son levemente
menos activas frente a Gram positivos que las de prime-
ra generación, pero aumentan su acción considerable-
mente sobre los Gramnegativos. Son también resisten-
tes a β-lactamasas comunitarias. Actúan también
frente a P. aeruginosa. Además pueden penetrar la BHE.
Las cefalosporinas de cuarta generación conservan ac-
ciones sobre Gram positivos, pero aumenta en gran
manera su espectro de acción sobre Gram negativos. Es
resistente a β-lactamasas intrahospitalarias y comuni-
tarias. Algunas son activas frente a P. aeruginosa. Pueden
atravesar la BHE.
La cefalosporina de quinta generación, ceftobiprol,
además de conservar las acciones anteriores, es activa
frente a cepas resistentes a las cefalosporinas de cuarta
generación. Es administrada solo de forma intraveno-
sa.
Primera generación
Las cefalosporinas de primera generación pueden ser
utilizadas en vez de una penicilina, teniendo en cuanta
que las penicilinas son siempre mejores frente a los
Gram positivos.
Es destacable que actúan frente a Staphylococcus produc-
tores de β-lactamasa y sobre Gram negativos, princi-
palmente E. coli, P. mirabillis y Klebsiella, agentes comunes
de infección del tracto urinario. Son inactivas frente a
enterococo (al igual que penicilina G) y anaerobios (a
diferencia de penicilina G).
La cefazolina se administra de forma intramuscular y
endovenosa pues es lábil a los ácidos. Se excreta, como
la mayoría de los β-lactámicos, por secreción tubular.
Otras cefalosporinas de primera generación pueden
administrarse de forma oral. La cefalexina tiene una
buena absorción oral (90%). El cefadroxilo es similar a
la cefalexina, pero con una vida media más larga. La
cefradina también puede darse parenteralmente. Se
secretan por secreción tubular.
Preferentemente se usan en ITU primarias en embara-
zadas, por las pocas reacciones adversas que tienen y
que no son teratogénicas.
Además se utilizan como profilácticas antes de cirugía
cardiovascular u ortopédica, en las que se necesita un
antibiótico de amplio espectro, de forma oral como al-
ternativa a cloxacilina por su acción sobre S. aureus resis-
tentes a meticilina.
Segunda generación
Agregan al espectro de las de primera generación cepas
Gram negativas importantes, como H. influenzae, N. me-
ningitidis y N. gonorrhoeae. Tiene cierta efectividad sobre B.
fragillis y anaerobios, en especial un subgrupo de ellas,
las cefamicinas.
Disminuyen su actividad sobre Gram positivos, pero su
mayor importancia está dada por su actividad sobre
cepas comunitarias productoras de β-lactamasa comu-
nitarias. No tienen acción sobre P. aeruginosa.
La cefuroxima se administra solo de forma parenteral
(intramuscular o endovenosa), pues es lábil a ácidos.
Generalmente no atraviesa las meninges, excepto en
caso de meningitis. Sin embargo, lo haría con concen-
traciones insuficientes para tratarla, pese a que atravie-
sa pleura, pericardio y la membrana sinovial. Se elimi-
na por secreción tubular.
Al agregársele un grupo axetilo, se hace resistente a
ácidos, por lo que la cefuroxima axetil puede darse de
forma oral. La presencia de contenido en el estómago
aumenta su biodisponibilidad. Tiene eliminación renal
activa.
Farmacoterapia Antimicrobiana 11
Las cefamicinas (la cefoxitina, el cefmetazol y el cefo-
tetán) no están disponibles en en Chile. Son las únicas
cefalosporinas con acción sobre anaerobios.
Como cubren a cepas Gram negativas, principalmente
H. influenzae y M. catarrhalis β-lactamasa positivas, se usan
para tratar infecciones respiratorias altas y profundas
(sinusitis, otitis), tanto en adultos como en niños. Su
acción sobre gram negativas que se mantiene de las de
primera generación permite usarlas en ITU primarias.
Tercera generación
La mayoría de ellas son lábiles a ácidos, por lo que se
administran de forma intramuscular o endovenosa.
Algunas de ellas actúan sobre enterobacterias (E. coli,
Klebsiella, P. mirabillis, Enterobacter, Citrobacter y Morganella) y
P. aeruginosa. Son también activas frente a S. pneumoniae
resistente a penicilinas, N. meningitidis y N. gonorrhoeae.
En general, actúan frente a cepas comunitarias produc-
toras de β-lactamasas y atraviesan en mayor o menor
grado la BHE.
La ceftazidima es resistente a β-lactamasas y es una de
las tres cefalosporinas de tercera generación que tienen
mejor llegada al SNC. Alcanza buenas concentraciones
en el tejido prostático. Se elimina de forma activa re-
nal. Su principal ventaja es su actividad frente a P. aeru-
ginosa.
La cefoperazona se elimina en forma renal en tan solo
un 30%, pues se excreta mayormente por la bilis, por lo
que en insuficiencia hepática se alarga su vida media.
La ceftriaxona es la cefalosporina de tercera genera-
ción con vida media más larga. Tiene una buena llega-
da sobre BHE y actúa sobre Pseudomonas. Se elimina en
un 40% por vía biliar y un 50% por vía renal.
La cefixima tiene la gran ventaja de poder administrar-
se de forma oral. Los alimentos no interfieren con su
biodisponibilidad. Tiene vida media larga. Se excreta
por vía renal en un 50%, a pesar de que una buena parte
se elimina a través de la bilis.
La cefpodoxima proxetil tiene las mismas propiedades
que la cefixima, incluso su resistencia a ácidos. El ali-
mento aumenta su disponibilidad. Se excreta en un
gran porcentaje por vía renal.
Debido a la buena penetración de la BHE de cefotaxima,
ceftriaxona y ceftazidima, pueden usarse para las me-
ningitis bacterianas.
La ceftriaxona es también el tratamiento de segunda
línea para la gonorrea (tras el ciprofloxacino).
Su principal función está dada por el tratamiento de
infecciones intrahospitalarias por microorganismos
Gram negativos multirresistentes.
En IIH grave con P. aeruginosa se usa la ceftazidima, que
actúa frente a ella mejor que piperacilina. Generalmen-
te se asocia a un aminoglicósido para tratarla de forma
sinérgica.
Cuarta generación
La cefepima solo se administra intramuscular o endo-
venosa, pues es lábil a ácidos. Su espectro en Gram ne-
gativos es amplio.
Tiene una excelente penetración en LCR y se excreta por
secreción tubular.
Es muy útil en casos IIH grave por bacterias Gram nega-
tivas resistentes a cefalosporinas de tercera generación.
Reacciones adversas
Existe hipersensibildad cruzada a cefalosporinas en 6%
a 7% de los pacientes sensibles a penicilinas, por lo que
el antecedente de alergia descarta su uso. Se debe tomar
en cuenta que hay pacientes expuestos previamente a
β-lactámicos por su uso en altas cantidades en la gana-
dería, consumiéndola tanto por la leche como por la
carne.
Cualquier antibiótico de administración parenteral
dará paso a irritación local.
Las RAM más comunes son las reacciones digestivas,
como náuseas y vómitos. La ceftriaxona en particular,
por su eliminación a nivel biliar, puede provocarlas en
tratamientos prolongados. Su uso en grandes dosis se
asocia a colecistitis.
La cefoperazona puede originar fenómenos hemorrági-
cos, diarreas y disenterías. Puede potenciar el efecto del
alcohol por inhibición del metabolismo hepático, al
igual que el cloranfenicol y el metronidazol. En pacien-
tes que consumen disulfiram, una droga para el trata-
miento del alcoholismo, el efecto antabús se potencia.
El aumento de la concentración de acetaldehído provo-
ca una gran vasodilatación de cara y cuello e intensos
vómitos.
Otras reacciones adversas menos frecuentes son las
reacciones hematológicas o sobreinfecciones, sobre
todo cuando las cepas Gram negativas se hacen muy
resistentes o por colonización con Candida albicans.
12 Farmacología para Apurados
Glicopéptidos SOFÍ A VÁSQUEZ H.
Los glicopéptidos son fármacos altamente bactericidas,
pues inhiben la síntesis de pared celular bacteriana, al
igual que los β-lactámicos. Sin embargo, la interven-
ción en el proceso es en una etapa previa a aquella en la
que actúan las penicilinas y cefalosporinas, por lo que
pueden darse de manera conjunta, logrando un efecto
sinérgico. Además inhiben la síntesis de RNA, lo cual
contribuye al efecto antibacteriano.
La resistencia a glicopéptidos se produce debido a la
modificación del sitio de enlace entre el antibiótico y la
D-alanina del ácido N-acetilmurámico.
Son antimicrobianos que tienen una buena acción so-
bre Gram positivos y se usan en casos de hipersensibili-
dad a penicilinas. También son útiles en la endocarditis
bacteriana por enterococo o S. viridans. Pero destacan por
actuar sobre S. aureus —incluso al resistente a meticili-
na— y S. epidermidis, ambos sintetizadores de β-lactama-
sas.
Todos los bacilos Gram negativos y las micobacterias
son resistentes a los glicopéptidos.
La vancomicina es lábil a los ácidos, por lo tanto solo
puede administrarse de forma endovenosa, pues causa
necrosis muscular al ser dada de forma intramuscular.
La teicoplanina tiene la ventaja poder ser usada por
ambas vías.
Tanto teicoplanina como la vancomicina tienen mal
pasaje por la BHE. La teicoplanina alcanza mejores ni-
veles plasmáticos que la vancomicina. La vida media
plasmática de la vancomicina es de 6 horas, y la de la
teicoplanina llega hasta las 100 horas en pacientes con
función renal normal. Ambas se excretan como si fue-
ran un β-lactámico, por secreción tubular.
Los glicopéptidos se indican en infecciones por MRSA:
osteomielitis, endocarditis, abscesos de tejidos blan-
dos, entre otros.
Puede ser usada como segunda elección en infecciones
por C. difcile tras el uso de clindamicina, cuya primera
indicación es metronidazol dado que se da por vía oral y
es más barato. En los pacientes que presentan colitis
pseudomembranosa puede usarse de forma local como
solución no absorbible de hidrocloruro de vancomicina,
por vía oral.
Es también de segunda elección en endocarditis por S.
epidermidis, detrás de la penicilina G, a menos que el pa-
ciente sea hipersensible. Se usan macrólidos frente a
otras infecciones por esta bacteria.
Reacciones adversas
La hipersensibilidad a glicopéptidos (en especial van-
comicina) produce el síndrome de cuello rojo, caracte-
rístico tras la administración endovenosa rápida.
Pueden causar nefrotoxicidad y ototoxicidad reversi-
bles, tras un tratamiento prolongado con dosis altas.
Por lo mismo se usan solo en infecciones graves. Puede
haber sinergia si hay utilización concomitante de otros
fármacos con esas mismas RAM, sobre todo con los
aminoglicósidos.
Inhibidores de la síntesis proteica CARLOS SANDAÑA S.
Macrólidos
Los macrólidos se clasifican en dos tipos:
— Los macrólidos clásicos, que fueron los primeros que
se introdujeron al uso clínico, entre los que están la
eritromicina y la espiramicina, cuyo uso es hoy
excepcional.
— Los macrólidos nuevos, introducidos al uso clínico
hace algunos años, que son la claritromicina, la
azitromicina y la telitromicina.
Se utilizan principalmente como alternativa a penicili-
nas, en pacientes hipersensibles o de infección por mi-
croorganismos resistentes, o bien como primera elec-
ción en infecciones por bacterias muy sensibles a ma-
crólidos.
Actúan mediante la inhibición de la síntesis proteica
bacteriana, al unirse al sitio P de las subunidades ribo-
somales 50S de la bacteria, bloqueando el proceso de
translocación del peptidil-tRNA en el ribosoma. Es, por
tanto, un bacteriostático, como la mayoría de los medi-
camentos que actúan inhibiendo síntesis de proteínas a
nivel de unidades ribosomales.
No obstante, pueden ser bactericidas para las bacterias
muy sensibles a su acción, sumado a concentraciones
elevadas del fármaco en el sitio de infección, sin llegar
a producir toxicidad. Esto es particularmente cierto en
los nuevos macrólidos.
Farmacoterapia Antimicrobiana 13
La mayoría de las bacterias Gram positivas, muchos
anaerobios y algunos bacilos Gram negativos son alta-
mente sensibles a los macrólidos.
— Altamente sensibles: Streptococcus pneumoniae, Strepto-
coccus pyogenes, Legionella, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia, Campylobacter y Helicobacter.
— Sensibles: Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae,
Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum y Ureaplasma.
Las cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina habi-
tualmente son también resistentes a eritromicina, de
tal manera que en ese caso en particular no representan
una buena alternativa.
Cerca de un 90% de las cepas de S. aureus son hoy en día
resistentes a los macrólidos, a diferencia de lo que su-
cedía algunos años atrás.
La telitromicina fue presentada hace pocos años como
el mejor antibiótico contra S. pneumoniae, pero luego se
descubrió que su efectividad contra esta bacteria era
similar a la de la azitromicina.
Propiedades farmacocinéticas
La eritromicina es inactivada por el pH ácido del estó-
mago. Por esa razón se administra en forma de cápsu-
las con cubierta entérica. La presencia de alimentos en
el estómago disminuye de manera significativa su ab-
sorción.
No solo se administra por la vía oral, sino que también
permite su administración parenteral, particularmente
por vía endovenosa.
La absorción de la claritromicina es mucho mejor que la
de eritromicina. La presencia de alimentos no interfie-
re en su absorción e incluso podría aumentarla. La de la
azitromicina se afecta hasta en un 50% por la presencia
de alimentos en el estómago, pero aún así es mayor que
la de eritromicina.
La biodisponibilidad de la eritromicina es relativamen-
te baja (30%), pero aumenta cuando se administra en
forma de sales, como se hace frecuentemente (estolato,
estearato, etilsuccinato o propionato de eritromicina)
que la hacen más resistentes al ácido del estómago. La
biodisponibilidad de claritromicina y de azitromicina
doblan a la de la eritromicina.
La vida media plasmática de la eritromicina fluctúa
entre 2 a 4 horas. Dependiendo de la dosis, puede ad-
ministrarse cada 6 a 8 horas.
La semivida plasmática de la claritromicina va entre las
4 y 7 horas, por lo que puede darse cada 12. La de la azi-
tromicina representa una de sus ventajas que hacen
que sea el macrólido más usado: alcanza hasta 40 ho-
ras, lo que permite que sea administrada solo una vez al
día.
Los macrólidos se distribuyen de manera excelente en
la gran mayoría de los tejidos, alcanzando concentra-
ciones elevadas, prolongadas y mayores que en el plas-
ma en la mayoría de los tejidos y líquidos orgánicos,
incluyendo al bronquio, la próstata, el oído medio y el
hueso, difíciles de alcanzar por su bajo riego. Alcanzan
también buenas concentraciones intracelulares.
Esta buena distribución es particularmente convenien-
te en el caso de la azitromicina, que alcanza niveles 50
veces superiores a los plasmáticos y que se prolongan
por hasta cuatro días en próstata, el pulmón, los riño-
nes y la cavidad sinusal.
Los macrólidos atraviesan la barrera placentaria, por lo
que debe evaluar cuidadosamente antes de administrar
en el embarazo. Puede concentrarse en la leche mater-
na.
Su paso a través de la BHE es muy escaso.
La eritromicina se une en buena parte a proteínas
plasmáticas (70 a 90%), porcentaje que disminuye en la
claritromicina (50 a 70%) y la azitromicina (40%).
Los macrólidos son metabolizados por el sistema micro-
somal del citocromo P450, por lo que existen interac-
ciones con otros fármacos. Se excreta en un 90% por la
bilis y las heces; por la orina, en tan solo un 5%.
Reacciones adversas
Cuando se utiliza en dosis apropiadas, son antibiótico s
escasamente tóxicos y con amplios márgenes de segu-
ridad. Sin embargo, pueden igualmente presentar
reacciones adversas:
— La eritromicina presenta frecuentemente RAM di-
gestivas, como dolor abdominal, dispepsia, nauseas,
diarrea, entre otras. La eritromicina produce no tan
rara vez íleo, lo que implica que hasta a un 25% de los
pacientes debe cambiárseles el tratamiento. La clari-
tromicina, y en especial la azitromicina, son mucho
mejor toleradas en este sentido.
— Reacciones alérgicas: reacciones cutáneas, fiebre, y
eosinofilia.
— La eritromicina puede producir ictericia colestásica
por hipersensibilidad, que se revierte al suspender el
tratamiento.
— Existe riesgo de sobreinfección digestiva o vaginal
por Candida albicans o bacilos Gram negativos.
14 Farmacología para Apurados
Interacciones con medicamentos
La eritromicina encabeza la lista de los inhibidores del
sistema microsomal del citocromo P450.
Entre los fármacos que son particularmente afectados
por esta interacción, y que por tanto puede aumentar
sus niveles plasmáticos, se pueden mencionar la teofi-
lina, carbamazepina, anticonceptivos orales, ergota-
mina, lovastatina, anticoagulantes orales como la war-
farina, digitálicos como la digoxina, benzodiazepinas
como el triazolam y midazolam, y la bromocriptina.
La administración concomitante de estos fármacos con
eritromicina puede determinar la acumulación de ellos
y la aparición de reacciones tóxicas. Si no es posible
sustituir el antibiótico por otro (la azitromicina repre-
senta una muy buena opción) o suspender alguno de
estos medicamentos, se debe ajustar las dosis de los
fármacos de tal manera de reducir el efecto de la inte-
racción. La claritromicina puede presentarlas, pero en
mucha menor frecuencia.
Uso clínico
Son alternativas a penicilina en pacientes hipersensi-
bles a β-lactámicos, en:
— Infecciones por Streptococcus localizadas, como farin-
goamigdalitis e infecciones orales, o también en las
por S. pneumoniae las sensibles a penicilina.
— Profilaxis de endocarditis bacterianas.
— Infecciones por C. tracomatis.
Además son usadas como primera elección para tratar:
— La neumonía por gérmenes atípicos (Legionella,
Chlamydia y Mycoplasma pneumoniae).
— Tos ferina o coqueluche, por B. pertussis.
— Difteria por C. diphtheriae.
— Gastroenteritis por Campylobacter.
— Profilaxis antes de cirugía colorrectal. Se usa eritro-
micina o bien neomicina, un aminoglicósido.
— Se usa claritromicina en infecciones por H. pylori.
— Otitis media por S. pneumoniae o H. influenzae. Se prefie-
re azitromicina o claritromicina.
— Neumonía por S. pneumoniae. Se usa azitromicina o
telitromicina, debido a su resistencia a eritromicina
y claritromicina.
La eritromicina no es efectiva ante enfermedades respi-
ratorias por H. influenzae, pero sí lo son los nuevos ma-
crólidos.
Lincosaminas
La lincomicina se introdujo al uso clínico hace más de
25 años. Una de sus características más relevantes, era
su efecto muy marcado contra S. aureus. Sin embargo, el
mal uso del fármaco determinó que esta bacteria se
hiciera resistente.
Luego apareció la clindamicina, que mostró una acti-
vidad igual o superior que la de lincomicina contra el S.
aureus. Se repitió la adquisición de resistencia, aunque
en menor medida.
Debido a que la lincomicina se dejó de usar por una dé-
cada se ha recuperado en parte la sensibilidad, por lo
que hoy se usa en cepas de S. aureus resistentes a clin-
damicina.
Las lincosaminas inhiben la síntesis de proteínas ac-
tuando sobre las subunidades ribosomales 50S, en los
mismos receptores que los macrólidos, por lo que no se
deben asociar pues interfieren mutuamente. Son esen-
cialmente bacteriostáticas.
Actúan frente a los mismos gérmenes que los macróli-
dos: muy activas frente a anaerobios y activas frente a
Gram negativas.
— Sensibles: S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, S. aureus,
C. diphtheriae, Clostridium, M. pneumoniae y B. fragilis.
— Resistentes: Enterobacterias, Pseudomonas, H. influen-
zae y N. meningitidis.
La clindamicina es 2 a 4 veces más potente que la lin-
comicina. Ambas son consideradas alternativas a peni-
cilina para el tratamiento de Staphylococcus aureus.
También ambas, pero principalmente clindamicina
que además es la más usada hoy, son de los antibióticos
más activos frente a bacterias anaerobias, incluyendo a
Bacteroides fragilis. La clindamicina es uno de los tres pi-
lares del tratamiento contra los anaerobios, junto a
metronidazol y cloranfenicol.
Propiedades farmacocinéticas
La clindamicina se absorbe muy bien por vía oral
(>90%), porcentaje mayor al de la lincomicina palmita-
to. La presencia de alimentos en el estómago no dismi-
nuye la absorción de la clindamicina, la cual permite
además su administración por vía intramuscular o en-
dovenosa, en caso de infecciones graves o que se necesi-
te actuar en forma rápida.
La vida media de la clindamicina va entre las 2 y 4 ho-
ras, de manera que la frecuencia con que se da es de
cada 6 a 8 horas, dependiendo de la dosis unitaria.
Farmacoterapia Antimicrobiana 15
La distribución de clindamicina y lincomicina es muy
buena, alcanzando concentraciones elevadas particu-
larmente en el hueso —al ser de los antimicrobianos
que se concentran más en este tejido, son útiles para
tratar osteomielitis, causadas por S. aureus— y en los
líquidos sinovial, pleural y peritoneal.
Su paso a LCR es muy escaso. Tiene la capacidad de pa-
sar a través de la placenta y hacia la leche materna, de
manera que se debe evaluar el riesgo-beneficio de ad-
ministrarlo durante el embarazo y la lactancia. La clin-
damicina se fija a proteínas plasmáticas en 70 a 95%.
Se concentran en el hígado, se metabolizan a ese nivel y
se excretan en un 90% por la bilis y heces y en un 5% a
través de la orina. Por esto, las lincosaminas —al igual
que los macrólidos— deben ser postergados en casos de
disfunción hepática.
Usos clínicos
— Infecciones por anaerobios. En infecciones mixtas
(sepsis, aborto séptico) siempre se incluye clindami-
cina o metronidazol junto a penicilina o gentamici-
na.
— Alternativa a penicilinas en infecciones por S. aureus,
tales como osteomielitis, sinusitis y artritis séptica.
— Infecciones abdominales y genitourinarias graves,
siendo asociadas a otros antibióticos como aminogli-
cósidos o gentamicina más penicilina G.
— Profilaxis antes de cirugía digestiva, asociadas a
aminoglicósidos.
— Sustituto a eritromicina en pacientes alérgicos a pe-
nicilinas puesto que algunos de los gérmenes resis-
tentes a penicilinas también lo son a eritromicina y
no es posible utilizar la eritromicina para estos pa-
cientes en este caso.
Reacciones adversas
Las RAM se presentan en 0,8 a 1,5% de los pacientes.
— Las más comunes son las molestias digestivas. Tie-
nen un perfil muy parecido a lo que ocurre con la
eritromicina, pero tienen una incidencia total baja.
— Erupción cutánea, urticaria, fiebre.
— Discrasias sanguíneas, neutropenia, trombocitope-
nia o agranulocitosis. Tienen una incidencia muy
baja.
— Suele causar elevación reversible de transaminasas.
— Colitis pseudomembranosa: Es muy grave, pero tie-
ne una incidencia muy baja. Es más frecuente en
mujeres de edad avanzada. Se produce por prolifera-
ción excesiva de Clostridium difcile a nivel digestivo.
En la mayoría de los casos cede una vez que se deje de
dar el antibiótico. Sin embargo, hay situaciones en
las que se debe tratar, y en tal caso se usa vancomici-
na por vía oral, o metronidazol como segunda op-
ción.
Cloranfenicol
El cloranfenicol es un antimicrobiano sintético. Ade-
más de ser muy potente es muy tóxico, lo que limita su
uso. Actúa alterando la síntesis proteica, al igual que
los macrólidos y las lincosaminas.
Es de los llamados antimicrobianos de amplio espectro,
junto con las tetraciclinas, pues actúan sobre una am-
plia gama de microorganismos, espiroquetas,
rickettsias, entre otros. No obstante, el cloranfenicol se
usa solo sobre un grupo reducido de bacterias cuando
fracasa el tratamiento con antibióticos menos tóxicos.
— Muy sensibles: H. infuenzae y anaerobios.
— Sensibles: Salmonella, E. coli y P. mirabilis.
— Resistentes: Klebsiella, Enterobacter y P. aeruginosa.
Propiedades farmacocinéticas.
El cloranfenicol es el antimicrobiano con mejor absor-
ción, pues alcanza un 99%. Puede ser dado por vía en-
dovenosa, lo cual se hace frecuentemente dado su uso
en infecciones graves que no han respondido a otros
tratamientos.
Además se distribuye excelentemente en el organismo,
alcanzando concentraciones elevadas y activas en casi
todos los tejidos, incluyendo el LCR —es uno de los po-
cos antimicrobianos que alcanza niveles altos en él—.
Tiene una vida media de entre 4 y 5 horas.
Se elimina a través del metabolismo hepático por medio
de conjugación con ácido glucurónico, desapareciendo
casi en un 100% por este mecanismo que es catalizado
por la enzima glucuronil-transferasa. Su metabolito
inactivo se excreta principalmente por la bilis, al igual
que los macrólidos y las lincosaminas.
Usos clínicos
Su uso está limitado por su toxicidad. Suele usarse en:
— Meningitis por H. influenzae.
— Meningitis por S. pneumoniae y N. meningitidis en alérgi-
cos a β-lactámicos.
— Infecciones por anaerobios, como B. fragilis u otros.
— Infecciones graves por Salmonella, cuando no han da-
do resultado otros antibióticos.
16 Farmacología para Apurados
— Infecciones oculares, pues ingresa al humor acuoso.
— Abscesos cerebrales, por sus altos niveles en LCR.
— Alternativa a tetraciclinas en rickettsiosis, psitaco-
sis, brucelosis y linfogranuloma venéreo.
Reacciones adversas
— La anemia aplástica es la más grave de las RAM. Es
una respuesta idiosincrásica (no depende de la dosis)
y que puede ocurrir durante la administración o has-
ta una semana después de su uso.
— Con mucha frecuencia produce depresión de la mé-
dula ósea dosis dependiente, por lo que es más fácil
de manejar que la anemia aplástica. Se relaciona
directamente con su efecto inhibidor de la síntesis
mitocondrial de proteínas. Causa anemia, leucope-
nia, trombocitopenia y disminución de la síntesis de
hemoglobina. Es muy frecuente cuando la dosis es
superior a 4 gramos al día. Es reversible una vez que
se suspende el medicamento. Debido a esta RAM, es
necesario realizar hemogramas periódicos durante el
tratamiento con cloranfenicol.
— Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.
— Sindrome gris del recién nacido: Los recién nacidos
tienen una inmadurez enzimática que dificulta la
conjugación con ácido glucurónico. Se caracteriza
por cianosis, hipotensión, vómitos, distensión ab-
dominal y shock, con coloración gris azulada y una
elevada mortalidad. Por esto, cloranfenicol está con-
traindicado en el último trimestre del embarazo,
durante el parto y durante el primer mes de vida.
— Alteraciones neurológicas con dosis elevadas: Pérdi-
da de audición, neuropatía óptica y periférica.
Interacciones
El cloranfenicol, al igual que la eritromicina, también
produce el mismo tipo de interacciones, pues inhibe al
sistema microsomal del citocromo P450, con el conse-
cuente aumento de niveles plasmáticos de los fárma-
cos. Entre ellos se cuenta la tolbutamida, fenitoína,
anticonceptivos orales y la ciclosporina. Asimismo, el
paracetamol puede disminuir el metabolismo del clo-
ranfenicol.
Aminoglicósidos SOFÍ A VÁSQUEZ H.
Los aminoglicósidos son de los antibióticos más anti-
guos. Tienen un grupo de hexosa —que separa a dos
familias, según sea éste una estreptidina o la deoxies-
treptamina— unido a dos aminoazúcares (tabla 1).
El primer compuesto fue la estreptomicina (del grupo
de aminoglicósidos con estreptidina), que cambió radi-
calmente el pronóstico de la tuberculosis, reduciendo la
mortalidad de un 80% a un 10%. Luego apareció resis-
tencia, por lo que se comenzó a asociar antibióticos
para tratarla, ya que la monoterapia no era suficiente.
Posteriormente, aparecieron compuestos semisintéti-
cos con el núcleo de deoxiestreptamina, como la gen-
tamicina, la amikacina, la kanamicina y la neomici-
na. Son actualmente los más usados.
Mecanismo de acción
Los aminoglicósidos atraviesan la pared y la membrana
citoplasmática por medio de transporte activo depen-
diente del consumo de oxígeno. Esto implica que las
bacterias anaerobias no son susceptibles a ellos. Luego
se unen de forma irreversible a la proteína S12 de la su-
bunidad ribosomal 30s. Impide la lectura normal de los
codones del tRNA, alterando la traducción proteica,
pero no altera el transporte del complejo de iniciación.
Las proteínas defectuosas determinarán la acción bac-
tericida.
La acción bactericida depende de la concentración del
antimicrobiano pero no del tiempo de exposición de la
bacteria. Por esto, el objetivo del tratamiento con ami-
noglicósidos es aumentar al máximo la concentración
plasmática que permite llegar al límite de la toxicidad.
Farmacocinética
Su peso molecular ronda los 500 Da. Son compuestos
muy polares e hidrosolubles a pH fisiológico, por lo cual
tienen dificultad para atravesar membranas, incluyen-
do al tubo digestivo. Por esto, no se dan por vía oral.
El volumen de distribución es bastante bajo (0,18–0,25
L/kg), o sea solo queda en el espacio extracelular que es
un 20% del peso corporal. Su pequeño volumen de dis-
tribución implica un nivel plasmático mayor.
Aminoglicósido con aminociclitol
—Aminociclitol estreptidina
Estreptomicina
—Aminociclitol deoxiestreptamina
Kanamicina, amikacina, tobramicina, dibekacina, gentamicina,
sisomicina, netilmicina, isepamicina, neomicina, paromomicina
Aminociclitol sin aminoglicósido
Espectinomicina
Tabla 1. Clasificación de los aminoglicósidos.
Farmacoterapia Antimicrobiana 17
La vida media de la gentamicina es de 1,5 horas, pero se
da cada 24 horas.
Es de los pocos medicamentos en que se monitorean los
niveles plasmáticos para evitar toxicidad, junto con la
digoxina, la teofilina y los anticonvulsivantes.
El nivel peak es el máximo de concentración plasmáti-
ca, que se alcanza una hora después de la administra-
ción intramuscular, o a media hora después de la ad-
ministración endovenosa; y la concentración valle, es
decir, el mínimo al que llega justo antes de la dosis si-
guiente, y que es la que tiene mayor relación con la to-
xicidad. La variación entre el peak y el valle es muy
grande.
Por ejemplo, la gentamicina, que es el que más se usa,
tradicionalmente se administraba 80 mg cada 8 horas y
actualmente se dan los 240 mg al día. Así alcanza gran-
des concentraciones plasmáticas con niveles altos por
mucho tiempo.
Los aminoglicósidos se concentran más en el riñón,
oído interno (lugares donde se producen las reacciones
tóxicas) y perilinfa, pero poco en pleura, peritoneo,
cápsulas sinoviales y articulaciones. No difunden en los
tejidos ni se acumula en las grasas. No pasan la BHE.
Prácticamente no se metabolizan, pues se eliminan
inalterados con la orina. Se excretan por filtración glo-
merular. Se reabsorbe rápidamente una proporción
importante en el túbulo contorneado proximal. Los
aminoglicósidos van a los lisosomas de las células tubu-
lares, que se hinchan y se rompen liberando todas las
enzimas, extinguiendo las células tubulares proxima-
les por necrosis. Eso determina su toxicidad renal.
Mecanismos de resistencia
La resistencia a aminoglicósidos se da principalmente
por síntesis bacteriana de enzimas inactivadoras. La
acidificación de grupo amino, la fosforilación del grupo
hidroxilo y la adenilación de grupo hidroxilo son los
procesos clásicos de inactivación del fármaco.
Las bacterias también pueden disminuir la permeabili-
dad de la pared celular o mutaciones de la proteína S12
de la subunidad 30s ribosomal. El proceso de adquisi-
ción de resistencia ha sido lento en el tiempo.
Reacciones adversas
Las RAM clásicas para los aminoglicósidos, la nefroto-
xicidad y la ototoxicidad, son dependientes de la dosis.
Existen otros de aparición más rara, como cuadros
alérgicos, erupciones cutáneas y fiebre, de aparición
idiosincrática por hipersensibilidad.
Dentro de los factores de riesgo para nefrotoxicidad por
aminoglicósidos encontramos:
— Dosis. Debe ajustarse la dosis según el peso del pa-
ciente.
— Duración del tratamiento. Los tratamientos de más
de 10 días favorecen la toxicidad, porque el fármaco
se acumula a nivel renal (se concentra mucho en la
orina). Tras 15 días no es raro tener cuadros de nefro-
patía secundaria.
— Deshidratación, lo que no es raro en infecciones.
— Edad, representa más riesgo en mayores de 60 años.
— Asociación con otros fármacos nefrotóxicos, como la
anfotericina, el cisplatino y la ciclosporina.
— Terapia reciente con aminoglicósidos (hasta 2 me-
ses).
— Daño renal previo. Se ajusta la dosis según función
renal.
La nefrotoxicidad es reversible al suspender el medica-
mento. Las células tubulares pueden regenerarse hasta
cierto punto. Si no se detiene el tratamiento puede ser
irreversible dejando secuelas, tales como nefropatías
perdedoras de sodio.
La ototoxicidad implica daño del oído interno, tanto
vestibular como coclear. Tiene los mismos factores de
riesgo que la nefrotoxicidad.
La ototoxicidad se da en varias etapas. El fármaco in-
gresa al oído interno y se acumula en la perilinfa (la
vida media perilinfática es de 15 a 20 veces mayor que la
plasmática, por lo que luego de uno o 2 meses, aún
queda fármaco).
Se produce daño irreversible de las células ciliadas del
órgano de Corti (relación directa con la audición) y
también con el daño de las células de soporte del neu-
roepitelio y células secretoras del aparato vestibular
(relación con el equilibrio). Al ser células derivadas del
SNC no se pueden reemplazar, a diferencia de lo que
ocurre con la nefrotoxicidad.
Se produce más frecuentemente en el tratamiento de la
tuberculosis con estreptomicina (hasta en un 20% de los
casos). Se podría hacer exámenes para detectar la oto-
toxicidad antes de que sea clínicamente significativa.
Uso clínico
Los aminoglicósidos logran concentraciones urinarias
que van entre 50 a 300 μg/ml, mientras que las plasmá-
ticas máximas para la gentamicina van entre 8 y 10 μg/
ml a dosis de 80 mg cada 8 horas. Por este motivo son
muy buenos en infecciones de la vía urinaria.
18 Farmacología para Apurados
Se usa gentamicina y amikacina para ITU por bacilos
Gram negativos, como las enterobacterias, en forma
sistémica. Solo se utilizan en infecciones rebeldes, re-
fractarias al tratamiento antibiótico con cefalospori-
nas.
La estreptomicina y la kanamicina se usan como se-
gunda línea en el tratamiento de la tuberculosis.
En endocarditis bacteriana por S. viridans (el más común
hasta hace un tiempo, hoy es S. aureus) se usa gentami-
cina junto a penicilina o ampicilina. Tienen un efecto
sinérgico: los β-lactámicos inhiben la producción de la
pared bacteriana, facilitando la entrada del aminogli-
cósido que inhibirá la síntesis proteica.
Son útiles en infecciones mixtas intraabdominales o
ginecológicas tras cirugía intraabdominal o por herida
penetrante, con proliferación de bacilos Gram negati-
vos y anaerobios, por lo que se debería asociar penicili-
na en altas dosis.
Se usa neomicina por vía oral como profilaxis antibac-
teriana en cirugía de colon, porque se busca que actúe
en el tubo digestivo y que no se absorba. Hay que aso-
ciarlo a antimicrobianos que actúen contra anaerobios.
No mata todas las bacterias, pero sí disminuye la carga
bacteriana. Todo el resto de indicaciones de aminogli-
cósidos son parenterales.
En piel y ojo, se usa gentamicina en crema o en colirio.
Quinolonas SOFÍ A VÁSQUEZ H.
Las quinolonas fueron usadas en un principio como
antisépticos urinarios. El ácido nalidíxico (un subpro-
ducto de la cloroquina) y después el ácido pipemídico
han sido utilizados casi exclusivamente en ITU, ya que
actúan principalmente contra bacilos Gram negativos.
El ácido nalidíxico al poco andar desarrolló resistencia,
y se dejó de utilizar hace un par de décadas. El ácido
pipemídico, en cambio, todavía se usa en ITU como
fármaco de segunda línea.
Luego se agregó flúor a las moléculas, apareciendo las
quinolonas fluoradas, como el ciprofloxacino. El espec-
tro aumentó hasta incluir bacilos Gram positivos y S.
aureus. Son muy importantes debido a su buena pene-
tración en tejidos blandos. Ha sido usado en ITU, infec-
ciones respiratorias e incluso en tuberculosis.
Luego aparecieron las quinolonas fluoradas respirato-
rias, como el levofloxacino, el moxifloxacino y el ga-
tifloxacino, que actúan preponderantemente sobre
bacterias que afectan la vía respiratoria, incluyendo el
Streptococcus β hemolítico y el S. pneumoniae, además de las
bacterias atípicas que causan neumonía (Legionella,
Chlamydia y M. pneumoniae).
Primera Generación
O: Ácidos nalixídico, oxolónico,
pipemídico y piromídico,
cinoxacino, rosoxacino.
Segunda generación
O y P: ciprofloxacino, ofloxacino,
fleroxacino, pefloxacino.
O: enoxacino, lomefloxacino,
norfloxacino.
Tercera generación
O y P: levofloxacino.
O: esparfloxacino, tosufloxacino.
Cuarta generación
P: clinafloxacino, sitafloxacino.
O y P: gatifloxacino,
moxifloxacino, pazufloxacino,
trovafloxacino.
O: balofloxacino, gemifloxacino.
Tabla 1. Quinolonas. Administración: O, oral; P, parenteral.
Se usaban exclusivamente en pacientes con bronquitis
crónica, pero lamentablemente se han usado para
cualquier bronquitis. Deberían guardarse estos fárma-
cos para los casos más refractarios.
Mecanismo de acción
Las quinolonas atraviesan la pared bacteriana e inhiben
la síntesis de los ácidos nucleicos. Inhiben a la DNA
girasa (responsable del enrollamiento del DNA, blanco
principal en Gram negativos) y la topoisomerasa IV (la
que desenrolla el DNA, blanco primario en Gram positi-
vos). Esas enzimas son necesarias para la replicación,
transcripción, reparación y recombinación.
La modificación de los radicales altera la farmacociné-
tica y la toxicidad. Pueden producir fotosensibilidad,
efecto que ha disminuido con las nuevas quinolonas.
Propiedades farmacocinéticas
Las quinolonas pueden darse por vía oral porque se ab-
sorben muy bien.
Tienen una amplia distribución, a diferencia de los
aminoglucósidos: se concentran bien en pulmón, prós-
tata (por lo que son de elección para tratar prostatitis).
En orina y bilis alcanzan niveles mayores que en plas-
ma.
En general la vida media va entre 3 y 5 horas, excepto la
del levofloxacino que es de 8 horas. Debido a esto se
administra cada 24 horas, toda vez que en antibióticos
no siempre la vida media determina el intervalo de do-
sificación.
El levofloxacino se da en ITU y también infección de la
vía biliar. Hay que ajustar la dosis del ciprofloxacino,
norfloxacino y ofloxacino, lo que más se usa en nuestro
medio es el ciprofloxacino.
Farmacoterapia Antimicrobiana 19
Espectro de acción
Las quinolonas son eficaces contra enterobacterias: (E.
coli, Salmonella, Shigella y Enterobacter) y Campylobacter. Por
eso, se usan en fiebre tifoidea, salmonelosis y diarreas
del viajero.
También actúan contra S. aureus y Staphylococcus coagula-
sa negativo que causan en infecciones de la piel y de
partes blandas.
Las quinolonas respiratorias tiene actividad contra
Streptococcus.
Las bacterias intracelulares que producen problemas
pulmonares, como Mycobacterium, Mycoplasma, Chlamydia,
Listeria y Brucella, son muy sensibles a fluoroquinolonas.
La resistencia a quinolonas va en aumento para Pseudo-
monas, Staphylococcus y N. gonorrhoeae. Antiguamente se
usaban para tratar esta última bacteria.
Indicaciones
— ITU.
— Prostatitis, ya que el germen es sensible y hay buena
penetración a los tejidos.
— En ITS pueden ser una alternativa, pese a que la re-
sistencia a N. gonorrhoeae esté creciendo. También
para el tratamiento de tracomas y chancros por
Chlamydia.
— Las fluoroquinolonas pueden usarse en cuadros dia-
rreicos por Shigella, infecciones gastrointestinales
como E. coli enterotóxica y Salmonella.
— Infecciones respiratorias por S. pneumoniae y pató-
genos intracelulares.
— Infecciones de huesos, articulaciones y de tejidos
blandos. Es de las mejores alternativas por su buena
penetración a los tejidos.
Antivirales RAÚL PÉREZ FLORES
Antivirales no antirretrovirales
No todas las enfermedades virales requieren o tienen
tratamiento antiviral, el que además puede ser muy
caro. Por lo general, los antivirales se usan solo para
tratar infecciones virales severas, especialmente aque-
llas que se dan el contexto de inmunosupresión por VIH
o transplantes.
El conocimiento del ciclo de vida de un virus es muy
importante en el desarrollo de los fármacos antivirales,
pues cualquiera de las etapas de éste es susceptible de
ser intervenida.
El virus se adhiere mediante receptores a la célula, y
luego penetra en ella —ya sea el virus completo a través
de una vacuola fagocítica o solo el material genético—.
Se han desarrollado receptores solubles que se unen al
virus y lo incapacitan para adherirse a la célula, y tam-
bién anticuerpos anti receptores, que bloquean el re-
ceptor celular y por tanto competitivamente la unión
del virus.
La posibilidad de que ocurra el englobamiento del virus
ocurre solo una vez que se han reclutado las proteínas
de fusión necesarias. Al inhibirlas, se impedirá el in-
greso del virión.
La cubierta puede perderse durante la adhesión, o bien
durante la penetración. Si el material genético no pue-
de liberarse, la transcripción y el resto del ciclo viral no
podrá ocurrir.
La transcripción es el punto central del ciclo de vida del
virus. La mayoría de los antivirales actúa a este nivel.
La traducción de las proteínas virales también es fun-
damental: IFN, ribozimas y nucleótidos antisentido.
Las modificaciones postraduccionales permiten el en-
samblaje viral debido a que modifican las megaproteí-
nas que fueron traducidas. Los inhibidores de proteasa
actúan a este nivel.
Se puede también inhibir el ensamblaje del virión o su
liberación (ya sea por gemación o por lisis celular),
usando por ejemplo los inhibidores de la neuraminida-
sa en el tratamiento de la influenza.
El herpesvirus (figura 1-A) entra a la célula completo y
luego se desnuda. Pasa por dos procesos: la transcrip-
ción, sintetizando el mensajero viral que luego pasará a
la síntesis proteica; y la síntesis de DNA viral, que será
empaquetado y liberado. La síntesis del DNA viral se
puede inhibir con aciclovir o ganciclovir.
El virus influenza (figura 1-B) entra completo por endo-
citosis a una vacuola. En la fusión de la membrana vi-
ral y la vacuola participa la hemaglutitina y un canal
iónico viral, la proteína M2. El RNA entra al núcleo
donde es replicado. Las proteínas se ensamblan y salen
por gemación. Existen dos puntos de acción interesan-
tes: la proteína M2, a nivel de la denudación, y la neu-
raminidasa, a nivel de la liberación del virus.
20 Farmacología para Apurados
Figura 1. Ciclo replicativo de virus DNA (A, herpesvirus) y
RNA (B, influenzavirus), y sitios de acción de antivirales.
Principios generales de la terapia antiviral
Muchos antivirales implican una toxicidad excesiva en
el hospedero, pues generalmente no discriminan entre
las células normales y las infectadas.
Los antivirales efectivos tienen espectro reducido, a
pesar de que se han desarrollado algunos de espectro
más amplio. Los virus tienen un material genético pe-
queño con alta tasa de replicación, lo que implica una
alta tasa de errores, mutaciones puntuales que pueden
dar origen a cepas resistentes.
Todos los antivirales son virostáticos. Ningún antiviral
existente hoy es viricida. La terapia antiviral además
no elimina a los virus latentes. Solo el sistema inmune
puede eliminar a los virus que no están replicando.
Se requiere de un sistema de transporte celular compe-
tente para lograr concentraciones inhibitorias adecua-
das en el sitio de acción, pues el ciclo de vida viral es
esencialmente intracelular.
Medir la actividad antiviral no es fácil. No hay disponi-
bles en la actualidad pruebas de susceptibilidad (“anti-
virograma”).
En general, los antivirales no curan, pero sí acortan la
enfermedad.
Antivirales anti-herpesvirus
El aciclovir es el antiviral más utilizado y vendido. Es
un análogo de guanina sin el extremo 3’-OH.
El fármaco es fosforilado por una timidina quinasa es-
pecífica del virus, por lo que se acumula selectivamente
el las células infectadas, lo que lo constituye como uno
de los pocos antivirales selectivos.
La carencia de extremo 3’-OH inhibe competitivamente
a la DNA polimerasa viral. Una vez que esta enzima lo
incorpora a la cadena se bloquea, terminando la sínte-
sis de DNA. Esta interacción “suicida” no es irreversi-
ble.
La resistencia a aciclovir se produce primordialmente
porque el virus no presenta su timidina quinasa espe-
cífica, por lo que el virus comienza a usar la timidina
quinasa del hospedero, que no es afectada por el fárma-
co.
Otros mecanismos de resistencia incluyen cambios en
la especificidad del sustrato, y rara vez pueden produ-
cirse modificaciones en la DNA polimerasa viral.
La vida media de aciclovir va entre las 2 y 3 horas, por lo
que puede darse cada 4 horas por vía oral.
El valaciclovir es una prodroga de aciclovir que puede
ser hidrolizada en intestino e hígado, por lo que tiene
una biodisponibilidad oral mucho más alta (70%). De-
bido a esto, puede darse cada 8 horas a dosis relativa-
mente inferiores a las de aciclovir.
Puede pasar a través de la placenta, pero no dañará al
feto. Es de los antivirales mejor tolerados.
Se ha observado neurotoxicidad a dosis altas, solo en
casos de encefalitis herpética.
Se usa en las infecciones por virus herpes, en las cuales
la eficacia en la primoinfección es mucho mayor que en
las recurrencias. En estas últimas la terapia debe ser
sistémica, por vía oral. El tratamiento debe ser precoz,
dentro de las primeras 24 horas de aparición de la pri-
mera vesícula, pues solo ahí acorta la enfermedad y
disminuir la sintomatología. La terapia tópica no sirve.
Antivirales anti-influenza
La amantadina y la rimantadina bloquean el canal M2
de la cubierta viral, por lo que impide la denudación del
material genético, y también bloquea ensamblaje de la
Farmacoterapia Antimicrobiana 21
hemaglutinina, por lo que podría interferir en la libe-
ración viral.
Se usan por vía oral y presentan pocas RAM. Al igual
que el aciclovir, debe darse en las etapas más tempra-
nas de la enfermedad para que sea efectiva.
El oseltamivir y el zanamivir son inhibidores de neu-
raminidasa de influenza A y B, por lo que actúan a nivel
de la liberación del virión. Se dice que tienen un efecto
profiláctico, pues al inhibir la gemación disminuye la
cantidad de partículas en el aire espirado. De esta ma-
nera, el paciente será poco infectante.
La resistencia es provocada por alteraciones en la neu-
raminidasa. En Estados Unidos, 30% de las cepas de
influenza A(H1N1) son resistentes a oseltamivir. No se
sabe la tasa de resistencia actual en Chile.
Antivirales de amplio espectro
El interferón (IFN) es una señal de emergencia ante
infección viral, RNA o citoquinas proinflamatorias, que
es producido por cualquier célula del cuerpo.
Tiene actividad citotóxica —pues media muchos proce-
sos inflamatorios—, antiproliferativa —en células con
características similares a aquellas que lo sintetiza-
ron— y también antiviral.
El IFN-γ es sintetizado por el sistema inmune, y tiene
actividad inmunoreguladora. El IFN-α se utiliza para
tratar el virus hepatitis A.
El interferón principalmente disminuye la traducción
del material genético viral RNA y DNA mediante la
transcipción de proteínas que inhiben el proceso. Puede
afectar cualquiera de las otras etapas del ciclo viral en
menor grado. Es de los pocos antivirales de amplio es-
pectro.
Tiene una vida media corta, pero puede prolongarse
asociándolo en polietilenglicol, pudiendo así ser admi-
nistrado cada una semana. Este complejo no llega al
LCR ni a otros fluidos.
Presenta muchas RAM: el síndrome tipo influenza —
que puede ser manejado con antipiréticos—, mielosu-
presión, neurotoxicidad, tiroiditis y alopecia en niños.
Además interfiere con el citocromo P450.
Hoy se usa en el tratamiento de la hepatitis B crónica,
la hepatitis C, el condiloma acuminado por virus papi-
loma refractario a otra terapia, el sarcoma de Kaposi en
pacientes con HIV y la esclerosis múltiple, entre otras
enfermedades.
La ribavirina es un antiviral análogo de purina, y junto
con el interferón es de amplio espectro. Modifica la sín-
tesis de RNA viral, por lo que es capaz de inhibir todos
los procesos replicativos asociados. También es un aná-
logo de GTP, por lo que altera el metabolismo energético
del hospedero.
En general se usa para tratar la infección por virus res-
piratorio sincicial en forma de aerosol. Tanto el pacien-
te como el operador pueden presentar irritación con-
juntival, erupción cutánea y sibilancias transitorias
como reacciones adversas.
Al ser dado por vía sistémica, puede causar alteraciones
hematológicas como anemia y supresión de la médula
ósea.
Figura 2. Ciclo replicativo del VIH. Se destacan los procesos que pueden ser inhibidos por la terapia antirretroviral.
22 Farmacología para Apurados
La ribavirina es teratogénica, embriotóxica, oncogénica
y gonadotóxica, por lo que no puede ser administrado
por o en embarazadas o mujeres que planean estarlo
dentro de los 6 siguientes meses.
Se ha utilizado además para tratar el virus Hanta, pero
no se ha comprobado su eficacia.
El fomivirsen se usa en infecciones por CMV con com-
plicaciones asociadas a inmunosupresión. Se da de
forma parenteral.
Antirretrovirales
El ciclo de vida del virus de la inmunodeficiencia hu-
mana (VIH, figura 2) se conoce muy bien, y puede afec-
tarse cualquier punto de éste.
El VIH tiene una membrana con proteínas específicas
(gp120 y gp41) que se unen a los receptores celulares
CD4. De esta forma el virus se adhiere y denuda su
RNA. La transcriptasa reversa genera un DNA de doble
hebra a partir del material genético viral primitivo y la
integrasa lo integra al DNA celular. Desde allí comanda
la síntesis de proteínas estructurales y reguladoras del
virus, que una vez ensambladas gemarán y formarán
una nueva partícula viral.
Se puede bloquear la fusión y adhesión mediante re-
ceptores CD4 solubles. También hay disponibles inhi-
bidores de la transcriptasa reversa, de la integrasa, de
la tat (una proteína reguladora responsable de la trans-
cripción) y de la proteasa (tabla 1).
El objetivo de la terapia de VIH es suprimir la presencia
viral en el plasma de forma lo más completa y duradera
posible, junto con evitar al máximo la toxicidad secun-
daria a los antirretrovirales.
La transcriptasa reversa tiene una altísima tasa de erro-
res. A la vez que surgen nuevas terapias, se produce
resistencia por selección. Por eso, el tratamiento debe
ser combinado.
El principal problema de la terapia contra el HIV es la
adherencia al tratamiento, debido al número de com-
primidos que deben tomarse al día, las RAM asociadas y
a la sensación de seguridad que da la baja viremia.
Inhibidores de la transcriptasa reversa
Los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa rever-
sa (INTR) pueden prevenir la infección aguda, pero no
pueden desinfectar una célula que ya porta al HIV. Son
activos contra HIV-1 y HIV-2.
Deben ser activados a nucleótidos mediante fosforila-
ción. Al igual que el aciclovir, carecen del extremo 3’-
OH, por lo que bloquean la transcriptasa reversa.
Inhibidores de la
transcriptasa reversa
—Nucleosídicos: Zidovudina,
didanosina, estavudina,
zalcitabina, lamivudina,
abacavir, tenofovir,
emtricitabina.
—No nucleosídicos: Nevirapina,
delavirdina, efavirenz.
Inhibidores de proteasa
Saquinavir, ritonavir, indinavir,
nelfinavir, amprenavir,
fosamprenavir, lopinavir,
atazanavir.
Inhibidor de la adhesión
Receptores CD4 solubles.
Inhibidor de correceptores
Maraviroc.
Inhibidor de la fusión
Enfuvirtida.
Inhibidor de la integrasa
Raltegravir.
Tabla 1. Antirretrovirales. Los de uso más común en clínica
son los inhibidores nucleosídicos (INTR) y no nucleosídicos
(INNTR) de la transcriptasa reversa y los de la proteasa (IP).
La monoterapia con estos medicamentos puede selec-
cionar a virus resistentes, ya sea porque no son incor-
porados al DNA al ser reconocidos como extraños, o
bien porque la enzima adquiere la capacidad de añadir
un nuevo nucleótido a la cadena tras el fármaco al aña-
dir un ATP adicional, induciendo de esta forma una
mutación puntual.
Los INTR son aptos para ser dados por vía oral. No son
sustratos del sistema microsomal del citocromo P450,
por lo que no provocan interacciones medicamentosas
importantes.
La zidovudina (AZT) es el único INTR que se elimina
por metabolismo hepático, no relacionado con el cito-
cromo P450. El resto lo hace principalmente por vía
renal.
Los INTR pueden dañar el funcionamiento de la mito-
condria al alteran la transcripción de su DNA, produ-
ciendo graves RAM: acidosis láctica, pancreatitis, neu-
ropatía periférica, lipoatrofia y esteatosis hepática.
No todos los INTR las producen en la misma magnitud,
siendo el tenofovir y el abacavir los más seguros en
este sentido. Sin embargo, la mayoría de los fármacos
en el mercado las producen en mayor o menor grado.
Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa
reversa (INNTR) no requieren ser activados mediante
fosforilación. Se unen en un sitio diferente de la RT, en
la subunidad p66, y por tanto provocan una inhibición
irreversible de la enzima. Actúan solo contra el HIV-1.
Inhibidores de la proteasa
Los inhibidores de la proteasa (IP) distinguen entre las
proteasas del HIV (diméricas) y las del hospedero (mo-
Farmacoterapia Antimicrobiana 23
noméricas, como las de los sitemas de la coagulación y
del complemento). Estos fármacos se unen reversible-
mente al sitio activo de la enzima: gran posibilidad de
que aparezca resistencia. Actúan contra HIV-1 y HIV-2.
Se han visto mutaciones del virus en las que se genera
resistencia a IP y simultáneamente la proteasa mejora
su desempeño viral.
Son sustratos de la glicoproteína transportadora P, el
cual es una bomba de eflujo presente en el intestino y la
BHE, por lo que no tienen buena biodisponibilidad oral
ni llegan al LCR.
Su eficacia tiene una alta variabilidad interindividual,
por lo que el tratamiento debe ser monitoreado.
Se metabolizan principalmente por el citocromo P450,
del cual son inductores, por lo que puede haber variabi-
lidad intraindividual al inducir su propio metabolismo:
sus niveles plasmáticos se ven reducidos tras 2 a 3 se-
manas de tratamiento. Puede además interaccionar
con otros fármacos, lo que es especialmente crítico en
los pacientes con VIH, pues tienen en general otras pa-
tologías infecciosas que requieren tratamiento.
Para revertir la autoinducción del metabolismo, se usa
la terapia reforzada o boosted therapy: se refuerza la dosis
normal del IP con dosis bajas de ritonavir, un IP que
inhibe al citocromo P450.
Entre sus RAM se encuentran: náuseas, vómitos, dia-
rrea, parestesias, hepatotoxicidad, intolerancia a la
glucosa, diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceri-
demia y gran acumulación centrípeta de grasa.
Terapia antirretroviral
En Chile, la terapia contra el VIH es garantizada por el
GES: dos INTR más un INNTR o bien un IP.
En un principio, el tratamiento consistía en hasta 20
comprimidos diarios. Hoy existen combinaciones en
que el paciente solo debe tomar una.
El HIV se ha transformado en una enfermedad crónica,
en que el paciente tiene buenas condiciones vitales si se
controla la viremia y el nivel de células CD4+, pero el
tratamiento tiene RAM difíciles de sobrellevar para el
paciente, por lo que la terapia es complicada.
Antifúngicos CARLOS SANDAÑA S.
Se han descrito aproximadamente 100.000 especies de
hongos, lo cual representa solo un 5 a 6% de los hongos
existentes. De éstas, solo alrededor de 300 especies es-
tán involucradas en las micosis que afectan a los ani-
males y al hombre. Chile es un país bastante bajo en
frecuencia de micosis si lo comparamos con otros países
latinoamericanos en los que hay una mayor cantidad de
gérmenes de este tipo por geografía y clima.
Hay un aumento global en infecciones producidas por
Candida, siendo C. albicans la especie más frecuentemen-
te aislada. Sin embargo, hay otras especies que están
aumentando en Europa y Sudamérica (C. parapsilosis),
EEUU (C. glabrata).
A pesar de todo, se observa que las infecciones fúngicas
son menores en número que las infecciones bacteria-
nas.
Los factores de riesgo para desarrollar una infección
fúngica graves son:
— El uso prolongado de antibióticos, por ejemplo las
superinfecciones por antibióticos de amplio espec-
tro.
— La colonización múltiple por Candida.
— Las cirugías, especialmente gastrointestinales.
Figura 1. Blancos de acción de los antifúngicos.
— La estancia prolongada en unidades de cuidados in-
tensivos.
— Los esteroides y otros inmunosupresores.
— La presencia de catéteres centrales, arteriales, drena-
jes, SNG y sondas urinarias.
— La comorbilidad asociada: VIH, transplantes, cán-
cer, DM, EPOC, HTA, pancreatitis aguda grave, etc.
— El número de granulocitos, inversamente relaciona-
do con la gravedad. Con menos de 500/mL el aumen-
24 Farmacología para Apurados
to de infecciones fúngicas es notable. Incluso se ha
evaluado como factor pronóstico de una micosis.
Las micosis pueden dividirse en superficiales y profun-
das. Entre las micosis superficiales, se encuentran:
— Dermatofitosis: de piel (Trichophyton, Microsporum, Epi-
dermophyton), de cuero cabelludo (Microsporum, Tri-
chophyton) y de uñas (Trichophyton, Epidermophyton).
— Candidiasis por C. albicans: algorra, intértrigo, candi-
diasis del pañal, vulvovaginitis y candidiasis orofa-
ríngea
Dentro de las micosis profundas o sistémicas se en-
cuentra nuevamente la candidiasis, pero también otros
hongos de frecuente aparición:
— Candidiasis (C. albicans y otras especies).
— Aspergilosis (Aspergillus fumigatus).
— Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum).
— Blastomicosis (Blastomyces dermatitidis).
— Criptococosis (Cryptococcus neoformans).
Lo óptimo sería realizar una profilaxis antifúngica en
todos los pacientes de alto riesgo, que ya fueron carac-
terizados. Sin embargo, esto trae más problemas que
ventajas, pues aumentan las cepas resistentes, aumen-
tan las cepas no-albicans (debido a especificidad de los
fármacos) y pueden producirse reacciones tóxicas o in-
teracciones con otros medicamentos. Debe evaluarse
además el costo-beneficio y el riesgo-beneficio de la
profilaxis.
El éxito de la terapia antifúngica depende del diagnós-
tico precoz, la inmunidad del huésped, la eficacia de los
fármacos, el drenaje de los focos de infección (abcesos),
y del retiro de cuerpos extraños, como catéteres, válvu-
las cardíacas o prótesis.
En la medida que existan fármacos más potentes, el
resultado de una terapia antifúngica va a depender
principalmente del fármaco. Sin embargo, los fármacos
antifúngicos disponibles en este momento no son tan
eficaces ni tan seguros como los antimicrobianos.
El primer antifúngico que apareció en la historia fue la
anfotericina B, que solamente permitía la administra-
ción endovenosa. Varios años después aparece la fluci-
tosina, muy importante porque fue capaz de combatir
infecciones fúngicas sistémicas, pero principalmente
porque fue la primera droga antifúngica que se pudo
dar vía oral. Posteriormente, durante la década de
1980, aparecen los azoles, donde está el ketoconazol y
luego los triazólicos. La toxicidad de la anfotericina B
motivó el surgimiento de los otros grupos de fármacos,
que mantienen la eficacia pero aumentan la seguridad.
Antifúngicos para infecciones
sistémicas
Anfotericina B, azoles
(ketoconazol, fluconazol,
itraconazol, voriconazol,
posaconazol), flucitosina,
caspofungina.
Antifúngicos para infecciones
superficiales
Terbinafina, nistatina,
griseofulvina, azoles
(clotrimazol, miconazol,
tioconazol).
Tabla 1. Antifúngicos clasificados según el tipo de micosis
que pueden tratar.
Polienos
Los polienos tienen muchos anillos, son moléculas rí-
gidas que solo pueden darse por vía endovenosa.
La molécula está dispuesta de tal manera que al unirse
al ergosterol (un esteroide de la membrana del hongo,
sutilmente diferente a los esteroides humanos, por lo
que puede haber toxicidad a dosis farmacológicas) for-
ma un poro en la membrana del hongo, aumenta la
permeabilidad con lo que comienzan a salir moléculas
pequeñas como iones y azúcares, vitales para la vida del
hongo, por lo que a la larga se mueren (estos tratamien-
tos duran meses), por lo que son fungicidas.
Anfotericina B
La anfotericina B es un fármaco de administración
endovenosa de espectro de acción amplio, pues solo
requiere que el hongo presente membrana. Se usa para
tratar infecciones sistémicas. Tiene mayor afinidad por
el ergosterol que por el colesterol.
No se absorbe por vía oral. Se administra por vía endo-
venosa lenta (2 a 4 horas). La terapia se inicia con la
infusión lenta de dosis bajas, controlando los signos
vitales del paciente, pues antes de evaluar la eficacia
hay que evaluar la seguridad. Se continúa aumentando
la dosis gradualmente día a día.
La dosis diaria se puede fragmentar en dos o tres dosis o
se puede dar en bomba de infusión continua. Lo impor-
tante en mantener niveles bajos y que no hayan peaks.
La eficacia se mantiene, pero se vela por la seguridad.
Su vida media es de 24 a 48 horas al inicio y hasta 15
días por redistribución, pues se almacena en algunos
territorios, pero no en la BHE ni el humor vítreo. Hay
algunos estudios que dicen que hay retorno a la sangre
hasta 6 meses después. Logra buena concentración a
nivel pleural, peritoneal y articular, y existe la posibili-
dad de darlo por vía intratecal (es decir, mediante pun-
ción lumbar para que pase directo al LCR).
Las RAM pueden ser tan importantes que pueden limi-
tar el uso, y por eso se comienza con dosis muy bajas.
Farmacoterapia Antimicrobiana 25
Existen RAM agudas (30 a 45 minutos tras infusión),
que constituyen un índice de cuál será el comporta-
miento posterior de este paciente: escalofríos, fiebre,
temblor, cefalea y vómitos.
Estas reacciones pueden tratase sintomáticamente,
pero el problema seguirá pues el paciente podría pre-
sentar RAM más tardías y graves: anemia, trombocito-
penia, reacción a nafiláctica y nefrotoxicidad.
La nefrotoxicidad reversible es la RAM más importante,
y se presenta en más del 80% de los pacientes, necesi-
tando evaluación de la función renal antes, durante y
después del tratamiento, que usualmente es largo. Se
observa:
— Disminución de la filtración glomerular proporcio-
nal a la dosis.
— Disminución del flujo sanguíneo renal.
— Hipokalemia en el 25% de los pacientes.
— Efecto sobre la permeabilidad de la membrana con
destrucción de las células tubulares renales, pues al
reabsorberse agua en el riñón se concentra el medi-
camento, lo que ocurre en general con las sustancias
excretadas. Por lo tanto, en lo posible se debe hidra-
tar previamente al paciente, para lograr que esa con-
centración no sea tan alta.
Para disminuir los efectos adversos renales se han crea-
do formulaciones liposomales o emulsiones lipídicas
dentro de las cuales va la anfotericina B. Estos produc-
tos solo mejoran la tolerancia, porque la eficacia es muy
similar a la de la anfotericina B deoxicolato. Hay tres
tipos (anfotericina B complejo lipídico, liposómica y de
dispersión coloidal). En todos los casos estamos consti-
tuyendo un depósito de fármaco que se va entregando
lentamente. Todas causan menos nefrotoxicidad y
reacciones febriles.
Nistatina
Su mecanismo de acción es semejante al de la anfoteri-
cina B, pero debido a que es más nefrotóxica no se le
utiliza por vía sistémica.
No se absorbe a través de la piel, mucosas ni del tracto
digestivo. Se excreta casi totalmente en las heces.
Se usa en el tratamiento de la candidiasis mucocutánea
y vulvovaginal por vía tópica, y en el de la candidiasis
orofaríngea por vía oral (por eso existía en tabletas), por
lo que es bueno que no se absorba.
Se encuentra en suspensión oral, comprimidos, un-
güentos y óvulos vaginales. Hay compuestos que la in-
cluyen.
Imidazoles (dos átomos de N)
Miconazol, ketoconazol,
cotrimazol.
Triazoles (tres átomos de N)
Fluconazol, itraconazol,
voriconazol, posaconazol.
Tabla 2. Antifúngicos azoles.
Los efectos adversos son infrecuentes, salvo su sabor
amargo y algunos problemas ocasionales como náu-
seas. Si bien es más nefrotóxica que la anfotericina B,
como no existe administración endovenosa, solo tópica
y oral sin absorción, no suele verse esta RAM.
Flucitosina
La flucitosina es una pirimidina cuya molécula tiene
un átomo de fluor que altera la síntesis de los ácidos
nucleicos del hongo.
Es un profármaco que entra activamente a la célula
fúngica y se activa con la enzima citosina deaminasa,
pasando de 5-fluorocitosina a 5-fluorouracilo (antime-
tabolito), enzima que no está presente en la célula de
los mamíferos, permitiendo selectividad.
Debido a que requiere activación, hay un desarrollo
muy rápido de resistencia, por lo que se usa muy espo-
rádicamente.
La selectividad es relativa a la dosis, no al tipo de ac-
ción. Actúa sobre levaduras, Candida y Cryptococcus.
Es un agente sintético de administración oral, pero que
suele indicarse asociado a anfotericina B para dismi-
nuir las dosis de ésta. Tiene excreción renal (60 a 80%)
de forma inalterada. Al asociar esta molécula que nece-
sita del riñón para excretarse a la anfotericina, que
disminuye la función renal, habrá una acumulación
del fármaco.
Presenta RAM con poca frecuencia, y las que causa son
de mucho mejor manejo que las de la anfotericina B:
molestias gastrointestinales, además leucopenia y
trombocitopenia dependientes de la dosis y reversibles.
Azoles
Los azoles son la familia más numerosa de antifúngicos
(tabla 2). Bloquean la síntesis de ergosterol a partir de
lanosterol en la membrana celular al inhibir la enzima
14-"-desmetilasa, alterando la fluidez de la membrana,
lo que aumenta la permeabilidad e inhibe el crecimien-
to celular y la replicación. Son fungistáticos.
La enzima está acoplada al citocromo P450, siendo la
inhibición de éste la responsable de los efectos adversos
que los imidazoles pueden causar en humanos (inhiben
al CYP3A4 y al CYP2C9, produciendo interacción con otros
fármacos, sobre todo por la primera microenzima que
26 Farmacología para Apurados
es la responsable de la metabolización de la mayoría de
ellos). La afinidad por el P450 de los mamíferos es me-
nor en el caso de los triazoles, siendo mejor tolerados.
Son agentes sintéticos caracterizados por la presencia
en su estructura de un anillo azólico de 5 átomos, unido
a otros anillos aromáticos por enlaces C–N. Estos fár-
macos constituyeron un importante avance en el tra-
tamiento de micosis sistémicas oportunistas. La apari-
ción del ketoconazol después de la anfotericina B, per-
mitió disminuir la toxicidad de los tratamientos anti-
micóticos.
Los imidazoles son muy tóxicos, pero los triazoles son
útiles para tratar algunas micosis sistémicas que antes
no tenían tratamiento y tienen muy buena tolerancia
por parte de los pacientes. Todos los azoles son iguales
en eficacia, pero hay diferencias en la seguridad.
Ketoconazol
El ketoconazol fue el primer azol que se pudo adminis-
trar por vía oral para tratar infecciones sistémicas.
Su espectro de acción es amplio y comprende hongos
que pueden producir infecciones profundas, Candida y
dermatofitos, como los que causan la tiña.
Su absorción por vía oral es buena y facilitada por el
ambiente ácido, por lo que puede haber interacción con
antiácidos u otros fármacos que alteren el pH ácido.
Puede administrarse con alimentos para disminuir las
náuseas y vómitos, a pesar de que se absorbe un poco
menos por alteración del pH. Se puede encontrar en
comprimidos (oral), cremas y champús (tópica). No
alcanza el LCR.
Se metaboliza en el hígado por el sistema microsomal
del citocromo P450 y se elimina principalmente por vía
biliar. Por esto, puede haber interacción con otros fár-
macos que tengan acción a nivel hepático y en pacien-
tes que ya tengan una disfunción hepática previa.
También se excreta por leche materna.
Se usa para tratar tiñas, candidiasis mucocutáneas
crónicas (vulvovaginitis, algorra y candidiasis esofági-
ca) y micosis profundas.
Entre sus reacciones adversas se encuentran alteracio-
nes gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), ma-
reos, somnolencia, inhibición de la esteroidogénesis
(síntesis de testosterona) y hepatotoxicidad.
La hepatotoxicidad causada por ketoconazol es idiosin-
crática (no tiene relación con las dosis). Se caracteriza
por la aparición de coluria, acolia, ictericia y debilidad.
Generalmente es reversible al suspender el tratamien-
to, aunque puede llegar a ser letal. Por esto, al tratar
debe evaluarse la relación riesgo-beneficio.
Fluco Itraco Vorico Posaco
C. albicans
C. glabrata
C. krusei
C. tropicalis
C. parapsilosis
C. lusitanae
Aspergillus
Cryptococcus
Coccidioides
Blastomyces
Histoplasma
Fusarium
Scedosporium
Zygomycetes
+++ ++ +++ +++
+ + ++ ++
– + +++ ++
+++ ++ +++ +++
+++ ++ +++ +++
+++ ++ +++ +++
– ++ +++ +++
+++ +++ +++ +++
+++ +++ +++ +++
++ +++ ++ +++
+ +++ ++ +++
– – ++ +++
– ± + ±
– – – +++
Tabla 3. Espectro de acción de los triazoles. Se destacan al-
gunos resultados particulares.
Fluconazol
El fluconazol posee mejor solubilidad que el ketocona-
zol, por lo que tiene una buena absorción por vía oral,
con una biodisponiblidad mayor al 90%. Puede admi-
nistrarse con alimentos para evitar problemas gastroin-
testinales.
También puede darse por vía endovenosa, a diferencia
del ketoconazol. Su vida media es de aproximadamente
30 horas.
Se distribuye con facilidad por todo el organismo. Al-
canza concentraciones elevadas en el LCR, a diferencia
del ketoconazol y de la anfotericina B. Por esto puede
utilizarse en el tratamiento de la mayor parte de las
meningitis fúngicas.
Un 80% de la dosis se excreta inalterada por el riñón,
por lo que puede requerir ajuste según función renal.
Al ser un antimicótico de amplio espectro, puede usarse
en infecciones superficiales, sistémicas y en preven-
ción.
— Candidiasis de mucosas superficiales (orofaringeas,
esofágicas o vaginales), infecciones urinarias y sis-
témicas.
— Dermatofitosis.
— Meningitis criptocócica.
— Prevención de infecciones micóticas, como la histo-
plasmosis y la blastomicosis en pacientes con cáncer
Farmacoterapia Antimicrobiana 27
que reciben tratamiento de quimioterapia o radiote-
rapia y en pacientes inmunodepremidos.
Entre sus RAM encontramos náuseas, cefaleas y dolor
abdominal. Debe tenerse precaución a la presentación
de signos de enfermedad hepática. Ante un aumento de
transaminasas (1,5% de los pacientes), debe suspender-
se el tratamiento.
Voriconazol
Es un antifúngico triazólico de amplio espectro. Ade-
más de actuar sobre la 14-"-desmetilasa, inhibe tam-
bién a la 24-metileno-dihidrolanosterol desmetilasa,
logrando una mayor eficacia que el ketoconazol porque
ambas enzimas inhiben la síntesis del ergosterol.
Tiene una alta biodisponibilidad oral (95%). Se adminis-
tra por vía oral y endovenosa.
Se usa en aspergilosis invasiva como primera indica-
ción en pacientes que no pueden recibir anfotericina B
e infecciones invasivas graves por Candida resistentes a
fluconazol.
Debe reservarse para estos casos particulares para evitar
la aparición de resistencia. Se administra principal-
mente a pacientes con infecciones fúngicas progresivas
y con posible amenaza para la vida.
Entre sus RAM se encuentran alteraciones visuales
(percepción alterada, visión borrosa), fiebre, vómitos,
náuseas, exantema cutáneo, nefrotoxicidad (puede
causar insuficiencia renal), alteraciones hematológicas
(anemia, trombocitopenia, leucopenia) y alteraciones
hepáticas (ictericia, hepatitis e incluso falla hepática
fulminante; debe vigilarse el perfil hepático durante
todo el tratamiento).
A pesar de estas RAMs, no hay que olvidar que se usa en
casos que hay riesgo de la vida del paciente, por lo que
muchas veces va a ser la opción a pesar de los posibles
efectos adversos que hay que ir controlando.
No se ha establecido su seguridad y eficacia en pacien-
tes menores de 2 años.
Todos pertenecen a la misma familia, pero ha habido
avances en su espectro de acción. Hay ciertos tipos de
candida que son sensibles y otras resistentes según el
triazol (resistencia natural, no inducida). Por ejemplo,
el voriconazol, sirve prácticamente para todo. En cam-
bio el fluconazol, hay varios en que no me sirve.
Cotrimazol
El cotrimazol es un imidazol tópico que actúa sobre
Candida y dermatofitos. Es fungistático igual que el
resto de los azoles.
Su absorción oral es casi nula. Se utiliza únicamente
para aplicación local.
Existe solo para darse por vía tópica, con diferentes
formas de presentación: crema, solución, polvo, óvulos
vaginales, crema vaginal y tabletas vaginales.
Sus RAM son ardor leve, eritema, prurito y urticaria.
Puede usarse el econazol o el tioconazol como alterna-
tivas terapéuticas.
Griseofulvina
La griseofulvina paraliza la metafase de los hongos,
alterando la estabilidad de los microtúbulos al unirse a
la tubulina y así inhibir la formación del huso mitóti-
co. A través de eso podría inhibir la síntesis de ácidos
nucleicos.
Este fármaco se utiliza para tratar micosis superficiales
causadas exclusivamente por dermatofitos. Es el inver-
so a la nistatina, se da por vía oral y se distribuye, pero
para tratar infecciones superficiales.
Tiene una absorción oral variable que aumenta en pre-
sencia de grasas. Se da por vía oral, y tiene presenta-
ción como cristales micronizados y ultramicronizados
para mejorar la absorción que normalmente es irregu-
lar. Cuando se disuelve la tableta quedan a disposición
en su forma más pequeña que no tiene problemas para
absorberse.
La griseofulvina se deposita en células precursoras de
queratina, como las uñas, la piel y el pelo.
Tiene una alta excreción renal.
Se usa en dermatofitosis de piel (1 mes de tratamiento),
cabello y uñas (4 a 6 meses de tratamiento) cuando han
fracasado tratamientos tópicos con antimicóticos.
Se usa más tiempo en cabello y uñas para esperar el
crecimiento, que es más lento que el de la piel.
En general es bien tolerada.
Induce las enzimas microsonales hepáticas que meta-
bolizan los anticonceptivos orales, por lo que disminu-
yen su eficacia.
Alilaminas
La terbinafina es un fármaco reciente, por lo que man-
tiene su eficacia pero tiene alta toxicidad.
Tiene amplio espectro. En la práctica es muy activo
frente a Candida y Epidermophytum.
Bloquean la formación ergosterol en la membrana celu-
lar en una etapa más temprana por la inhibición de la
escualeno epoxidasa, a diferencia de los azoles en que
28 Farmacología para Apurados
estos inhiben la formación de lanosterol. Tiene escasa
afinidad por citocromo P450.
Tiene una buena absorción. Se puede administrar en
forma oral y tópica. Al ser lipofílica tiene una muy
buena distribución. Se metaboliza en el hígado y los
metabolitos inactivos se eliminan por riñón.
Tiene una escasa toxicidad. Las RAM más frecuentes
son molestias digestivas.
Interacciona con el CYP2D6, es decir con el metabolismo
de codeína, metoprolol y antidepresivos.
Se usa clínicamente en las dermatofitosis: tiñas, prin-
cipalmente la ungueal, pero también la corporal y de
pies.
Equinocandinas
Las equinocandinas inhiben irreversiblemente la 1,3-β-
glucano-sintasa, complejo enzimático que forma los
polímeros de β(1,3) D-glucano en la pared del hongo.
Estos polímeros proporcionan rigidez a la pared. Su
rotura reduce la integridad de la pared, provocando la
muerte celular. Debe afectar al hongo cuando se está
multiplicando. Si ya está formado, no lo afecta.
La caspofungina fue la primera equinocandina que se
introdujo al mercado. Tiene amplio espectro, abarcan-
do a Candida y Aspergillus.
Se emplea solo por vía intravenosa. Debido a su estruc-
tura no puede emplearse por vía oral. Se debe adminis-
trar una dosis de carga para obtener buenos niveles en
las primeras 24 horas. Tiene una amplia distribución a
tejidos. Se elimina por vía renal sin metabolizarse.
Resistencia a antifúngicos
La resistencia a antifúngicos es multifactorial, pues
depende del huésped, del hongo y del fármaco.
— Factores del huésped: inmunidad (si se usa un fun-
gistático, de ella depende el resultado final), sitio de
la infección (una micosis restringida a la piel es dis-
tinta a una micosis pulmonar o del SNC), gravedad
de la infección, presencia de cuerpos extraños (caté-
teres, válvulas cardíacas, prótesis) y adhesión del
paciente a tratamiento.
— Factores del hongo: CIM inicial, tipo celular (algunos
tipos de levadura son más sensibles)y la estabilidad
genómica (la resistencia de un hongo puede ir cam-
biando con la exposición a distintos antifúngicos).
— Factores del fármaco: Función principal (los fungici-
das le dan menos tiempo al hongo para defenderse
que los fungistáticos), dosis administrada, la farma-
cocinética y la interacción con otros fármacos.
Anfotericina B Itraconazol Fluconazol Voriconazol Caspofungina
Candida
Candida glabrata
Candida krusei
Aspergillus
Mucor
Cryptococcus
HFE
+++ +++ +++ +++ +++
+++ + – ++ +++
+++ + – ++ +++
+++ +++ – +++ +++
+++ – – – –
+++ ++ +++ +++ –
+/++ ± – ++ –
Tabla 4. Resumen de los espectros antifúngicos. HFE, hongos filamentosos emergentes (hongos filamentosos distintos de Asper-
gillus: Fusarium, Scedosporium, Penicillium, etc); –, sin actividad; +, actividad frente a algunas cepas; ++, actividad frente a gran
parte de las cepas; +++, actividad frente a todas las cepas.
Terapia de la tuberculosis DR. ALBERTO FI CA C.
En esta sección se incluyen drogas de diferentes grupos
químicos que comparten como hecho común su activi-
dad contra Mycobacterium tuberculosis u otras micobacte-
rias (en el caso de la rifampicina y la estreptomicina).
Rifampicina
La rifampicina inhibe la RNA polimerasa, aunque ésta
no es la única enzima humana susceptible a este anti-
microbiano.
Farmacoterapia Antimicrobiana 29
Insuf. hepática Insuf. renal
Rifampicina
Isoniazida
Pirazinamida
Etambutol
Estreptomicina
Reducir dosis No
Reducir dosis No
Reducir dosis Reducir dosis
No Reducir dosis
No Reducir dosis
Tabla 1. Necesidad de ajuste de dosis de drogas antitubercu-
losas en insuficiencia renal y hepática.
Su efecto primario, por tanto, es bloquear la transcrip-
ción del mensaje genético. Es un compuesto bactericida
sobre M. tuberculosis en replicación activa. Las concentra-
ciones inhibitorias están en el rango de 0,005 a 0,2 µg/
mL. Es activa contra bacterias intracelulares lentamen-
te replicantes y también sobre micobacterias en estado
latente.
La rifampicina también es activa sobre una diversidad
de agentes como cocos o bacilos Gram negativos: Brucel-
la, Legionella pneumophila, N. meningitidis y H. influenzae; agen-
tes Gram positivos tales como S. pneumoniae, S. viridans, S.
aureus y Staphylococcus coagulasa negativos resistentes a
meticilina (MRSA) y sobre algunos bacilos Gram positi-
vos como Listeria monocytogenes. También es activa sobre
M. leprae. No toda esta actividad se utiliza clínicamente
debido a la rápida aparición de resistencia cuando es
utilizada en forma aislada.
La resistencia emerge rápidamente si se administra en
forma aislada y por lo tanto siempre debe formar parte
de un esquema combinado para prevenir la emergencia
de resistencia. La resistencia ocurre por mutaciones
puntuales o una deleción en el gen que codifica la RNA
polimerasa (rpoB).
Farmacocinética
La rifampicina se absorbe bien por vía oral, logrando
una concentración plasmática peak de 7 µg/mL con una
dosis de 600 mg. La penetración al LCR alcanza el 50%
del valor plasmático con meninges inflamadas. Su lipo-
solubilidad facilita una alta penetración tisular y en los
fagosomas.
Parte de la droga se desacetila, se elimina por la vía
biliar y está sujeta a una circulación enterohepática. La
droga actúa como un inductor de su propio metabolis-
mo y de otras drogas metabolizadas bajo el sistema del
citocromo P450. El efecto es la disminución de la vida
media de esas drogas y el riesgo de un subtratamiento
con ellas. La inducción de su propio metabolismo se
estabiliza al cabo de 6 dosis.
Debido a que la excreción es principalmente biliar y
sólo una fracción se elimina por la orina (30%), no re-
quiere ajuste de dosis en pacientes con falla renal. Sin
embargo, es necesario reducir sus dosis en falla hepáti-
ca o bien utilizar un esquema alternativo (tabla 1).
Reacciones adversas
En general, la rifampicina es una droga bien tolerada
que infrecuentemente debe ser suspendida. Sin embar-
go, puede presentarse:
— Hepatitis. Es infrecuente. Puede progresar a cuadros
graves con una letalidad de 16/500000 tratamientos.
Se expresa como un cuadro colestásico con aumento
de la bilirrubina y fosfatasas alcalinas y leve aumen-
to transitorio de las transaminasas. Hay mayor ries-
go en pacientes con hepatopatía alcohólica.
— Reacciones alérgicas. Rara vez se presenta fiebre,
prurito, urticaria, eosinofilia, trombocitopenia,
hemólisis o falla renal por nefritis intersticial. La
rifampicina se asocia a cuadros gripales con mialgias
y artralgias, especialmente a dosis altas en fase bi-
semanal
Interacciones medicamentosas
Como se mencionó, rifampicina es un potente inductor
del sistema del citocromo P450 y tiene interacciones
con numerosas drogas metabolizadas en este sistema.
El efecto es la reducción de las concentraciones de esas
drogas y la pérdida del efecto terapéutico.
— Antimicrobianos: Cloranfenicol, macrólidos, triazo-
les, ketoconazol, inhibidores de proteasa viral.
— Fármacos cardiovasculares: Digitálicos, bloqueado-
res de canales de calcio, bloqueadores β-adrenérgi-
cos, anticoagulantes.
— Hormonas:Estrógenos, anticonceptivos, corticoides.
— Otros: Ciclosporina, haloperidol, fenitoína, hipogli-
cemiantes, benzodiazepinas.
Indicaciones
Por su espectro, rifampicina se utiliza en varias condi-
ciones clínicas. Debe destacarse que como tratamiento
nunca debe ser utilizado en forma aislada por la rápida
emergencia de resistencia. En profilaxis puede ser indi-
cada por cortos períodos como monodroga.
— Tratamiento de la tuberculosis, en fase diaria o bi-
semanal, acompañada de otras drogas.
— Endocarditis de válvula nativa por MRSA, con van-
comicina y gentamicina.
30 Farmacología para Apurados
— Osteomielitis por MRSA, asociado a tetraciclina o
trimetoprim-sulfametoxazol.
— Infecciones por bacilos Gramnegativos no fermenta-
dores multirresistentes, asociada a polimixina E
(colistina), amikacina o carbapenémicos.
— Infecciones por Legionella, junto a macrólidos o quino-
lonas.
— Brucelosis, junto a cotrimoxazol, en especial en ni-
ños menores de 8 años pues ellos tienen contraindi-
cadas las tetraciclinas.
— Lepra, junto a otras drogas.
— Profilaxis en meningitis meningocócica, 600 mg
cada 12 horas por vía oral por 48 horas.
— Profilaxis de meningitis por H. influenzae, igual es-
quema que el anterior pero por cuatro días.
Isoniazida
Este compuesto es también conocido como hidrazida
del ácido nicotínico (HIN). Es un agente sintético cuyo
mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis del
acido micólico, un componente fundamental de la pa-
red de M. tuberculosis y también probablemente inhibe la
enzima catalasa peroxidasa. Tiene un efecto bactericida
sobre organismos en replicación o bacteriostático, sobre
microorganismos latentes.
El efecto inhibitorio se obtiene con concentraciones de
0,025 a 0,05 µg/mL y el efecto bactericida con dosis ma-
yores siempre y cuando exista replicación activa.
La resistencia a ésta molécula es explicada por dos me-
canismos: por mutaciones en el gen que codifica la en-
zima catalasa-peroxidasa (katG), en cuyo caso la resis-
tencia es de bajo nivel cuando aún existe una síntesis
residual de la enzima, y definitiva cuando la síntesis
cesa por completo; y por mutaciones en la zona regula-
toria de un segundo gen también involucrado en la sín-
tesis de ácido micólico (inhA).
La aparición de mutantes espontáneos resistentes a
isoniazida ocurre cada un millón de organismos (10⁻⁶).
En pacientes con una alta población bacilar (1o⁹) y que
se tratan solo con este compuesto, existe la oportunidad
para que estas mutantes sean seleccionadas con el tra-
tamiento. Esto conduce al principio de que la tubercu-
losis activa siempre debe ser tratada con varias drogas
para prevenir la emergencia de resistencia.
Farmacocinética
Esta droga se absorbe bien por vía oral pero debe admi-
nistrada sin alimentos y sin vitamina C porque se redu-
ce su biodisponibilidad. La distribución en el organis-
mo es amplia y logra concentraciones en el LCR en ca-
sos de meningitis, equivalentes al 20% de su valor
plasmático.
Se metaboliza en el hígado mediante acetilación, exis-
tiendo una fracción de la población que efectúa este
proceso en forma más lenta (acetiladores lentos). Las
concentraciones plasmáticas en este grupo decaen en
forma más lenta, aunque en general esta característica
no altera el resultado del tratamiento.
Una fracción de la droga también se elimina por vía
renal pero no se requieren ajustes de dosis en pacientes
con falla renal. En contraste, en casos con insuficiencia
hepática debe reducirse la dosis a la mitad (100-200 mg/
día, tabla 1).
Reacciones adversas
Cerca del 95% de los pacientes tratados no manifestará
efectos adversos con las drogas antituberculosas. En el
caso de la isoniazida, los efectos adversos más frecuen-
tes incluyen:
— Hepatitis. Elevación de transaminasas menor a cinco
veces que no requiere descontinuar el tratamiento.
Se dan casos graves en el 0,8%, de los cuales 10% re-
sultan en fallecimiento. Suele ocurrir tras 4 a 8 se-
manas de tratamiento. El riesgo aumenta con la
edad, desnutrición, alcoholismo, daño hepático pre-
vio, embarazo y administración conjunta de parace-
tamol. Se manifiesta con dolor en el hipocondrio
derecho, náuseas y vómitos. La ictericia es infre-
cuente. La mayor parte de las veces es reversible.
— Polineuropatía periférica. Es proporcional a la dosis,
pero infrecuente a la dosis habitual de 300 mg/día.
El riesgo aumenta con la edad, alcoholismo, desnu-
trición, diabetes mellitus, insuficiencia renal y en
acetiladores lentos. Se produce por deficiencia de
vitamina B6 por el aumento de su excreción renal. Se
previene dando viamina B6, 10 a 50 mg/día.
— Reacciones autoinmunes. Se manifiestan como fie-
bre, rash o la presencia de anticuerpos antinucleares
(ANA). Rara vez cursa como un síndrome similar a
lupus.
— Otros efectos. Raros casos de toxicidad del SNC que
cursan con amnesia, psicosis, convulsiones o neuri-
tis óptica. En otros casos, artralgias o anemia.
Interacciones medicamentosas
La isoniazida inhibe el sistema del citocromo P450 y por
lo tanto puede aumentar la concentración de drogas
metabolizadas bajo éste sistema, como por ejemplo
fenitoína o teofilina.
Farmacoterapia Antimicrobiana 31
Indicaciones
HIN es parte integral del tratamiento de primera línea
de la tuberculosis y es la única droga que se indica en
los esquemas profilácticos contra esta enfermedad. La
dosis habitual es 300 mg al día para pacientes adultos
en profilaxis o en la fase diaria del tratamiento para la
tuberculosis. En la fase bisemanal se utilizan dosis más
altas (Ver tablas sobre tratamiento al final del docu-
mento)
Etambutol
Este compuesto inhibe arabinosil transferasas, enzi-
mas involucradas en la biosíntesis de arabinolactano y
lipoarabinomanano, constituyentes de la pared celular
de M. tuberculosis. En una droga bacteriostática extra o
intracelular con una CIM de 1 µg/mL. La resistencia es
explicada por mutaciones puntuales en una de éstas
enzimas (EmbB), codificada por embB que disminuye el
efecto de la droga.
Por su efecto bacteriostático, se usa como una droga
acompañante para prevenir la resistencia.
Farmacocinética
Es una droga que se absorbe bien, con >75% de biodis-
ponibilidad. Logra concentraciones peak de 5 µg/mL y
los alimentos no interfieren en su absorción.
Se distribuye ampliamente por el organismo, incluyen-
do el SNC y con inflamación meníngea se obtiene una
concentración cercana al 50% de la respectiva concen-
tración plasmática.
La principal vía de eliminación es renal (80%) y una
fracción de la droga (25%) es metabolizada y también
eliminada en la orina. En pacientes con falla renal es
necesario ajustar las dosis.
Reacciones adversas
Es una droga bien tolerada que ocasionalmente presen-
ta problemas. El afecto adverso más importante es la
neuropatía óptica, debido a una neuritis retrobulbar.
Se manifiesta por visión borrosa bilateral y disminu-
ción de la agudeza visual. Aparece asociada a altas dosis
(50 mg/kg/día) o con dosis estándar en pacientes con
falla renal en quienes no se han efectuado correcciones
en la dosificación. Es raro que ocurra con dosis de 15
mg/kg/día. La neuropatía generalmente es reversible
pero de lenta recuperación. Los pacientes deben ser
advertidos de señalar oportunamente este problema.
Otros efectos incluyen la intolerancia digestiva, hipe-
ruricemia por interferencia con la excreción de ácido
úrico y reacciones alérgicas.
La dosis habitual es 15 a 25 mg/kg/día y generalmente se
utiliza sólo en la fase diaria.
Pirazinamida
La pirazinamida tiene un mecanismo de acción desco-
nocido y actúa como droga bactericida a concentracio-
nes de 12,5 µg/mL. Es especialmente activa sobre bacte-
rias intracelulares latentes. La resistencia aparece rápi-
damente si se utiliza en forma aislada y es explicada
porque la enzima pirazinamidasa muta (gen pncA) y no
permite la transformación de la pirazinamida a su for-
ma activa, el ácido pirazinoico.
Farmacocinética
Este compuesto se distribuye ampliamente en el orga-
nismo. Las concentraciones peak logradas llegan a los
50 µg/mL. También atraviesa la barrera hematoencefá-
lica con meninges inflamadas.
Se metaboliza en el hígado y los metabolitos son elimi-
nados por vía renal. Se requiere ajuste de dosis tanto en
casos de insuficiencia hepática o renal.
Reacciones adversas
La intolerancia digestiva es el problema más frecuente.
Con dosis altas no utilizadas actualmente se presentaba
una alta frecuencia de hepatotoxicidad (15%), un fenó-
meno ocasional con las dosis moderadas utilizadas hoy
en día (20 a 35 mg/kg/día).
Otras manifestaciones infrecuentes incluyen nefritis
intersticial, rabdomiolisis con falla renal por mioglobi-
nuria, polimialgia, rash e hiperuricemia. Está contra-
indicada en casos de crisis de gota.
La dosis habitual es 20 a 35 mg/kg/día.
Estreptomicina
La estreptomicina es un aminoglucósido que como tal
inhibe la síntesis proteica y altera la permeabilidad
celular con un efecto bactericida, fundamentalmente
extracelular en ambientes con pH neutro o alcalino. Se
utiliza como inyecciones intramusculares y no penetra
al SNC.
Ejerce un efecto antibacteriano en el rango de 4-10 µg/
mL. La resistencia emerge especialmente en casos de
monoterapia y por mutaciones en el sitio de unión a los
ribosomas, disminuyendo la afinidad de esta droga y su
efecto. Este mecanismo no genera resistencia cruzada a
amikacina o kanamicina.
Farmacocinética
La distribución después de la inyección intramuscular
es completa y la distribución amplia. Como todos los
32 Farmacología para Apurados
aminoglucósidos, no atraviesa hacia el LCR y se elimina
por vía renal sin metabolización.
Reacciones adversas
El efecto adverso más importante es el daño coclear ca-
racterizado por hipoacusia, tema revisado en el capítu-
lo de aminoglucósidos. Con las dosis utilizadas, la ne-
frotoxicidad es ocasional. Los pacientes deben ser ad-
vertidos de señalar oportunamente cambios auditivos,
en el equilibrio o la presencia de tinnitus.
Esquemas de tratamiento
El tratamiento de la tuberculosis debe ser efectuado en
forma combinada, controlada y por períodos prolonga-
dos. Este triple enfoque permite controlar la emergen-
cia de resistencia, asegurar la curación individual, la
disminución de una población bacilífera y evitar la re-
caída.
El esquema primario para el tratamiento de la tubercu-
losis pulmonar o extrapulmonar con bacteriología posi-
tiva para pacientes vírgenes al tratamiento es:
— Fase diaria: 50 dosis en 10 semanas: isoniazida 300
mg, rifampicina 600 mg, pirazinamida 1500 mg y
etambutol 1200 mg; es decir, cuatro drogas.
— Fase bisemanal: 32 dosis en 16 semanas: isoniazida
800 mg, rifampicina 600 mg.
En el caso de pacientes vírgenes al tratamiento con bac-
teriología negativa, el esquema es:
— Fase diaria: isoniazida 300 mg, rifampicina 600 mg,
pirazinamida 1500 mg; es decir, tres drogas.
— Fase bisemanal: isoniazida 800 mg, rifampicina 600
mg.
Si el paciente pesa menos de 40 kg o más de 60 kg, las
dosis deben ajustarse según la tabla 2.
Diario Bisemanal Presentación
Rifampicina
Isoniazida
Pirazinamida
Etambutol
Estreptomicina
10 10 Cápsulas rojas, 150 mg
5 15* Comprimidos blancos
ranurados, 100 mg
25 † 50 Comp. blancos, 500 mg
20 ‡ 50 § Grageas naranja, 200 mg
15 # 15 # Frascos de 1000 mg
Tabla 2. Dosis (mg/kg) y presentación de las drogas antitu-
berculosas. * Dosis máxima de 900 mg. † Dosis máxima de
2000 mg. ‡ 15 mg/kg/día después de los primeros dos meses
si aún se está en fase diaria. § Dosis máxima bisemanal de
3500 mg. # Dosis máxima de 1000 mg.
Tratamiento de la TBC con patologías concomitantes
— Pacientes con VIH/SIDA: Se decide según terapia an-
tirretroviral previa y nivel de CD4 del paciente. Pre-
ferir dos análogos nucleósidos más un análogo no
nucleósido (efavirenz, 800 mg); o bien dos INTR más
saquinavir/ritonavir (400 mg/400 mg cada 12 horas
con las comidas); o bien tres INTR (Trizivir®) si la
carga viral es menor de 100.000 copias, no puede
administrarse sin alimentos ni tampoco a personas
de menos de 40 kg, además puede causar reacciones
fatales de hipersensibilidad.
En pacientes sin TAR previa, se trata la TBC por dos
semanas si CD4 < 100. Si CD4 > 100, se trata la TBC
en fase diaria sin iniciar TAR.
— Pacientes transplantados: Esquema normado con o
sin rifampicina. No puede suspenderse la terapia
inmunosupresora.
— Meningitis tuberculosa: Esquema normado más cor-
ticoides.
— Embarazo: Esquema normado.
— Pesos extremos: Ajuste de dosis según peso (tabla 2).
— Silicotuberculosis: Esquema primario con una se-
gunda fase prolongada a 10 meses, con una duración
total de 12 meses.
— Insuficiencia hepática descompensada: Esquema
especial sin rifampicina ni pirazinamida de 18 meses
de duración total: dos meses de estreptomicina, iso-
niazida y etambutol (50 dosis), más 16 meses de es-
treptomicina e isoniazida bisemanales (128 dosis).
— Insuficiencia renal: Esquema primario o secundario
según corresponda, con ajuste de dosis según VFG,
especialmente al usar estreptomicina y etambutol.
Consultar al especialista.
Se justifica el uso de corticoides (prednisona, 1 mg/kg/
día en adultos durante dos semanas, y luego bajar 10
mg semanalmente) en pacientes con meningitis, peri-
tonitis o pericarditis tuberculosas, o bien con tubercu-
losis pulmonar diseminada, endobronquial o con ate-
lectasias.
Farmacoterapia Antimicrobiana 33
Farmacología del sistema endocrino
Glucocorticoides CARLOS SANDAÑA S.
La corteza suprarrenal secreta importantes hormonas:
Los mineralocorticoides los glucocorticoides y los an-
drógenos suprarrenales. Los glucocorticoides, representa-
dos por el cortisol, se forman en la en la zona fascicula-
da de la corteza suprarrenal. Los mineralocorticoides, re-
presentados por la corticoesterona y la aldosterona, se
forman en la zona glomerulosa. El andrógeno suprarrenal,
la dehidroepiandrosterona (DHEA), se forma en la zona
reticular. El punto de partida de todos estas hormonas
es el colesterol, siendo esta una de sus funciones ade-
más de formar las membranas celulares, formar parte
de lipoproteínas, entre otras.
Figura 1. Eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal y su relación
con el sistema inmune.
Existe un mecanismo de control que está dado por el eje
hipotálamo–hipófisis–suprarrenal porque es estimula-
da por la adrenocorticotropina (ACTH) que proviene de
la hipófisis anterior, que a su ves es estimulada por el
hipotálamo mediante la liberación de la hormona libe-
radora de corticotrofina (CRH).
Esto funciona mediante un mecanismo de feedback para
controlar el funcionamiento de este eje. Es así como
bajos niveles de cortisol durante la noche son el estímu-
lo para el hipotálamo secrete CRH, el cual incita la libe-
ración de ACTH, que a su vez estimula la síntesis de
cortisol. Por el contrario, los altos niveles de cortisol en
la sangre ejercen un efecto inhibitorio (figura 1).
Esto es importante desde el punto de vista clínico, pues
al ser sometido un paciente a terapia con corticoides
durante largo tiempo, se puede producir una insufi-
ciencia adrenal aguda si no se toman medidas.
Una medida que puede tomarse es nunca suspender
bruscamente el tratamiento con corticoides, ya sea ésta
con cortisol o con sus análogos sintéticos.
Otra opción es dar altas dosis por la mañana, coinci-
diendo con los niveles máximos fisiológicos de cortisol.
Si durante la noche van a bajar los niveles tanto del
fármaco como del cortisol fisiológico, este último estí-
mulo persistirá y así no se pierde el funcionamiento del
eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal.
El cortisol se secreta en una cantidad de 20 mg al día,
teniendo un ritmo circadiano: los más altos niveles
ocurren a las primeras horas de la mañana y los niveles
más bajos durante la noche. Fisiológicamente, los glu-
cocorticoides:
— Incrementan la gluconeogénesis hepática.
— Aumentan la degradación de aminoácidos, por lo
que su uso prolongado provoca una pérdida de masa
muscular.
— Estimulan la lipolisis, lo que libera ácidos grasos y
glicerol.
— Regulan el crecimiento y el desarrollo fetal: inducen
síntesis del surfactante pulmonar antes del naci-
miento, entre otros efectos. En los niños prematu-
ros, se podría administrar corticoides para tratar la
falta de surfactante a su nacimiento.
Acciones farmacológicas
Los glucocorticoides tienen un efecto antiinflamatorio, el
que es mucho mayor que el de los AINES. Los mecanis-
mos de acción de estos últimos son mucho más comple-
jos. Los AINES solo inhiben la síntesis de prostaglandi-
nas, mientras que los corticoides actúan sobre este pro-
ceso y también sobre la producción de leucotrienos,
entre otros muchos efectos.
Además inhiben todas las manifestaciones clínicas de
la inflamación, tanto las manifestaciones precoces (los
signos clásicos del inflamación: rubor, tumor, calor,
dolor y disfunción) como las tardías (la cicatrización).
34 Farmacología para Apurados
Esta inhibición ocurre por:
— Efecto permisivo sobre las catecolaminas. Las cateco-
laminas producen una acción vaso constrictora en
respuesta a estímulos. Este efecto depende de los
niveles de cortisol en la sangre. La administración
exógena de un corticoide natural o sintético potencia
ese efecto permisivo. De esta forma habrá más vaso-
constricción, y con ello se actúa en la primera etapa
de la respuesta inflamatoria: la vasodilatación y el
aumento de la permeabilidad.
— Estabilización de la membrana de los lisosomas. Esto
reduce la liberación de histamina en los basófilos,
además de otros mediadores inflamatorios.
— Bloqueo en la síntesis del factor de activación pla-
quetaria (PAF), un poderoso agente inflamatorio que
no sólo actúa la fase vascular sino también en la fase
celular de la inflamación. Los únicos medicamentos
disponibles que pueden bloquear los efectos de este
agente son los corticoides.
— Inducción de la síntesis de lipocortina. Ésta a su vez
inhibe a la fosfolipasa A2, enzima que actúa sobre los
fosfolípidos de las membranas celulares para liberar
el ácido araquidónico, precursor en la síntesis de las
prostaglandinas y de los leucotrienos. De esta forma,
inhibiendo su síntesis.
De esta forma, superan a los AINES en su función
bloqueadora de COX, pues además detienen la sínte-
sis de leucotrienos.
Los leucotrienos son agentes inflamatorios más
completos pues participan tanto la fase vascular co-
mo celular de la inflamación, mientras que las pros-
taglandinas sólo participan en la fase vascular. Esta
última tiene que ver con la permeabilidad pero tam-
bién en el dolor, al sensibilizar los receptores.
— Inhibición de la síntesis de citoquinas IL-1, IL-2, IL-6
y TNF-α, afectando la migración celular leucocitaria.
Éstas son poderosos agentes inflamatorios.
— Inhibición de la generación de óxido nítrico.
— Reducción de la expresión de las moléculas de adhe-
sión celular (ICAM, VCAM), que permiten la fijación
de los leucocitos al endotelio. Así inhibe esta etapa
temprana de la migración de los polimorfonucleares
desde el interior de los vasos hacia el compartimento
extravascular.
Los glucocorticoides tienen además un efecto inmunosu-
presor, el cual ocurre gracias a:
— Interrupción del procesamiento de antígenos al
inhibir la producción y acción del IFN-γ.
— Reducción de la síntesis y liberación de las citoqui-
nas IL-1 e IL-6.
— Inhibición de la síntesis de IL-2, lo que a su vez blo-
quea la activación de linfocitos citotóxicos.
— Inducción de la apoptosis de los linfocitos B en proce-
so de maduración, como también de los linfocitos T
inmaduros y maduros que están activados.
Este efecto inmunosupresor de las respuestas humoral
y celular es tan completo que explica que estos fárma-
cos que se empleen para frenar la respuesta inmune en
las enfermedades autoinmunitarias o en los pacientes
sometidos a transplante de órganos o tejidos, asociados
a otros agentes.
Mecanismos de acción molecular
En los últimos años sea dilucidado cómo es posible ob-
tener los efectos de los corticoides, y se han encontrado
efectos genómicos (comienzan en algunas horas, pues
requieren de síntesis de nuevas proteínas) y no genómi-
cos (de acción en minutos).
Efectos genómicos
Se sabe que los receptores de glucocorticoides son cito-
plasmáticos y no superficiales. Están unidos a una pro-
teína inhibitoria o chaperona, la heat shock protein (HSP)-
90, la HSP-70 y la inmunofilina, que mantienen al re-
ceptor inactivo.
Los glucocorticoides pueden unirse al receptor ya que
pueden atravesar la membrana dada su naturaleza lipo-
soluble. Al juntarse se liberan las proteínas inhibitorias
y se forma un complejo GR (glucocorticoide–receptor).
Este complejo es capaz de ingresar al núcleo, ya sea
formando dímeros o en forma aislada. Se fijan allí a
segmentos específicos del DNA, conocidos como ele-
mentos de respuesta a los glucocorticoides (glucocorticoid
response elements, GRE), lo que produce un aumento o una
reducción en la síntesis de proteínas (tabla 1).
Transactivación
Lipocortina, anexina-1, I"-B (inhibidor del NF"-B), IL-10.
Cisrepresión
Proopiomelanocortina (POMC), CRH, osteocalcina, IL-1, IL-2.
Transrepresión
Colagenasas (importantes en enfermedades asociadas al
colágeno), citoquinas, quimioquinas.
Tabla 1. Genes transactivados, cisreprimidos (por unión a
GRE negativos) y transreprimidos (unión a factores de trans-
cripción negativos como NF"-B, STAT5 y la proteína activa 1,
AP-1),
Farmacología del sistema endocrino 35
Efectos no genómicos
A diferencia de los anteriores, no aparecen en horas
sino que en algunos minutos.
— Acción sobre las reacciones de hipersensibilidad in-
mediata. Se usan como alternativa a adrenalina,
porque disminuyen la dificultad respiratoria, alivian
el edema laríngeo y bloquean la síntesis de los leu-
trienos, que son los mediadores más importantes en
una reacción inmediata.
— Inhiben la actividad fagocitaria de los macrófagos.
No se conoce con precisión cómo ocurren estos meca-
nismos, pero lo más probable es que se deban a accio-
nes en receptores ubicados en la membrana celular, ya
sea en canales ionicos (muy rápidos, en milisegundos),
receptores asociados a proteína G (en algunos segun-
dos) o receptores asociados a proteína quinasa (en al-
gunos minutos).
Glucocorticoides de uso clínico
De acuerdo con su vida media, los glucocorticoides se
diferencian según su acción corta, intermedia o larga.
El patrón de referencia es el cortisol o hidrocortisona,
que se secreta endógenamente en cantidades de 20 mg
al día. Si se busca efecto antiinflamatorio, deben adi-
cionarse exógenamente más de 20 mg. Se comparan:
— La acción antiinflamatoria. El cortisol tiene arbitra-
riamente un valor 1. Este valor va aumentando con
las moléculas sintéticas, y por lo tanto la dosis re-
querida es menor.
— Retención de sodio. A pesar de que el cortisol es un
glucocorticoide, tiene algo de acción mineralocorti-
coide pues los receptores donde actúan estos dos
grupos son muy parecidos. Así, el cortisol puede re-
tener sodio y agua, igual que la aldosterona.
— Acción tópica y dosis diaria.
Ac. Antiinf. Ret. Na
+
Ac. Tópica Dosis
Cortisol
Cortisona
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Triamcinolona
Dexametasona
Betametasona
1 1 0 20
0,8 0,8 0 25
5 0,3 0 5
5 0,3 4 5
5 0 5 4
5 0 5 4
30 0 10 0,75
25-40 0 10 0,6
Tabla 2. Comparación de glucocorticoides naturales y exó-
genos. Las dosis son equivalentes y están en mg/día.
Cortisona. Fue el primer corticoide sintetizado. Para
poder actuar después de su biotransformación hepáti-
ca, la cortisona debe transformarse en cortisol. Tiene
una acción anti inflamatoria inferior, así como tam-
bién una menor capacidad de retener sodio. La dosis de
cortisona equivalente a 20 mg de cortisol son 25 mg, un
poco mayor. En verdad no es un corticoide muy utiliza-
da, salvo en algunos preparados oftalmológicos, pues
hay corticoides que son más activos que esta molécula
endógena.
Prednisona. Es uno de los más utilizados, porque es
activo y bastante económico. Es cinco veces más poten-
te y solo retiene un tercio de sodio en comparación con
el cortisol. No tiene acción tópica. La dosis equivalente
a 20 mg de cortisol son 5 mg, que es lo que viene en ca-
da comprimido.
Prednisolona. La prednisona actúa en el organismo
mediante su metabolito, la prednisolona. Por este mo-
tivo, sus efectos son equivalentes a los de su precursora
pero a dosis más bajas (5 mg). Además tiene acción tó-
pica.
Metilprednisolona. Es un muy buen antiinflamatorio,
cinco veces más potente que el cortisol, y fue el primer
glucocorticoide sin acción mineralocorticoide. La ac-
ción tópica es algo superior a la de la prednisolona. La
dosis equivalente son 4 mg.
Triamcinolona. Es el primero de estos fármacos que
tiene una vida media más larga, lo cual es lo único que
la diferencia de la metilprednisolona. Tiene una acción
antiinflamatoria bastante potente y no retiene sodio al
igual que la metilprednisolona. Tiene acción tópica y
una dosis equivalente de 4 mg.
Dexametasona. Es 30 veces más potente que el corti-
sol. No retiene sodio y agua en el riñón. Tiene una muy
buena acción tópica de manera que existen muchas
presentaciones para usar en procesos inflamatorios a
nivel de piel y mucosas. La dosis equivalente es de 0,75
miligramos.
Betametasona. Es uno de los compuestos más activos.
Nadie se atreve a decir con precisión cuántas veces más
potente que el cortisol es, aunque en los textos dice que
es entre 25 y 40. Es tan o más potente como la dexame-
tasona. No retiene sodio ni agua en el riñón. Tiene una
muy buena acción tópica. Las tabletas y los preparados
inyectables son de 0,6 o incluso 0,5 mg, con un efecto
antiinflamatorio muy potente.
Vías de administración
Estos fármacos pueden administrarse por cualquier vía
(tabla 3).
36 Farmacología para Apurados
Vía oral, en comprimidos
Vía parenteral de acción
rápida
Hidrocortisona, prednisolona,
metilprednisolona y
dexametasona.
Vía parenteral de absorción
lenta y acción sostenida
Prednisolona, metilprednisolona
y dexametasona.
Vía respiratoria
Beclometasona dipropionato.
Vía tópica
Triamcinolona, dexametasona y
betametasona.
Vía intraarticular
Triamcinolona y dexametasona.
Tabla 3. Vías de administración de los glucocorticoides.
A los preparados parenterales se les agregan sales de
fosfato sódico o succinato sódico, que permiten una
absorción rápida. Existen también preparados parente-
rales de absorción lenta ya acción sostenida, que se
usan cuando o que importa es tener mayor duración y
administrar menos dosis en el paciente. Se agregan
sales de acetato o acetónido.
Pueden darse por vía respiratoria en aerosoles, para
tratar el asma bronquial o la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, en conjunto con agonistas β2-adre-
nérgicos y anticolinérgicos.
Como ya se dijo, existen muchas cremas o ungüentos
tópicos en forma de éster lipofílico disponible como
acetónido, para mantenerlos durante largo tiempo en
el sitio donde se aplica.
Existen además suspensiones microcristalinas de hexa-
cetónido inyectables por vía intraarticular. Estas prepa-
raciones permiten que el fármaco se mantenga ahí por
un tiempo prolongado.
Indicaciones clínicas
— Terapia de sustitución en enfermedad de Addison (el
paciente no puede vivir si no recibe dosis diarias de
cortisol y de aldosterona) e insuficiencia adrenal
aguda o crónica.
— Alergias.
— Enfermedades dermatológicas, tópicamente primero
o secundariamente en forma sistémica.
— Enfermedades autoinmunitarias, como el lupus eri-
tematoso sistémico, la artritis reumatoidea y sín-
dromes vasculíticos como la poliarteritis nodosa,
síndrome de Sjögren, enfermedad de Hashimoto,
tiroiditis autoinmune.
— Enfermedades gastrointestinales autoinmunitarias,
como la colitis ulcerativa crónica y la enfermedad de
Crohn.
— Enfermedades respiratorias: Asma bronquial, en-
fermedad pulmonar obstructiva crónica.
— Síndrome de distrés respiratorio del recién nacido
prematuro, causado por la falta de surfactante que es
suplida por corticoides. Se puede administrar a la
madre antes del parto.
— Enfermedades neurológicas: Edema cerebral en pa-
cientes con TEC severo, uso precoz en traumatismo
medular (no se ha demostrado su eficacia) y mieloes-
clerosis.
— Neoplasias: Tienen un efecto linfolítico y por eso se
asocia a fármacos antineoplásicos. Brindan una res-
puesta positiva en leucemia linfocitica y linfomas.
— Enfermedades oculares: Uveítis, coroiditis, neuritis
óptica (uso tópico o sistémico).
— Enfermedades renales: Síndrome nefrótico, algunas
glomerulonefritis, esclerosis focal.
— Enfermedades hepáticas: Hepatitis crónica autoin-
mune.
Consideraciones clínicas
Los corticoides deben usarse tópicamente mientras sea
posible para evitar reacciones adversas. Si se usa por vía
sistémica, las dosis deben ser las más bajas posible du-
rante no más que el tiempo necesario.
Debe administrarse por la mañana, para coincidir con
los altos niveles de cortisol fisiológicos. Se espera que
en el transcurso del día los niveles del fármaco decai-
gan, lo que es necesario para el correcto funcionamien-
to del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal.
En pacientes con terapias prolongadas con glucocorti-
coides, se observó que no disminuía la eficacia terapéu-
tica si se dan cada 48 horas, y se afecta menos el fun-
cionamiento del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal.
El tratamiento debe suspenderse de forma gradual. En
un paciente tratado por más de dos a tres semanas, no
conviene hacer una suspensión brusca del tratamiento,
a pesar de haber tomado todas estas medidas anterio-
res, pues siempre existe el riesgo de que exista algún
deterioro del eje. No existe consenso acerca de cómo
realizar el retiro, pero se recomienda que las dosis dia-
rias del fármaco se reduzcan gradualmente semana a
semana.
El tratamiento de hasta dos semanas no afecta el fun-
cionamiento del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal,
mientras se tomen las medidas mencionadas.
Reacciones adversas
— Supresión de la respuesta a las infecciones.
Farmacología del sistema endocrino 37
— Insuficiencia suprarrenal aguda, por bloqueo del eje
hipotálamo–hipófisis–suprarrenal. Se caracteriza por
náuseas, vómitos, dolor abdominal, deshidratación,
hiponatremia, hipokalemia, debilidad, somnolencia
e hipotensión. Es importante prevenirla con las me-
didas nombradas anteriormente, pues pone en ries-
go la vida del paciente.
— Síndrome de Cushing iatrogénico.
— Hipertensión arterial, por retención de sodio y agua.
— Estimulante del sistema nervioso central, por esti-
mulación directa de receptores.
— Teratogénesis. Los corticoides están contraindicados
durante el embarazo. Pueden causar fisura palatina
y labial, entre otras alteraciones. Este efecto es prin-
cipalmente durante el primer trimestre gestacional.
— Osteoporosis. Los pacientes con mayor riesgo son los
niños y las mujeres postmenopáusicas. Ocurre debi-
do a que inhiben la absorción intestinal de calcio
mediada por la vitamina D, bloquean la actividad
osteoblástica y estimulan la osteoclástica.
— Efecto irritante gástrico. Inhiben la síntesis de la
capa protectora que reviste la mucosa gástrica y la
secreción ácida. Ambos efectos son mediado por las
prostaglandinas y por lo tanto cualquier fármaco que
inhiba su acción producirá estos efectos.
Contraindicaciones
— Diabetes. Los corticoides tienen efectos opuestos a
los de la insulina, agravando la diabetes.
— Úlcera gástrica y duodenal.
— Hipertensión arterial. Más marcada de aquellos que
retienen sodio en el riñón.
— Embarazo, pues son teratogénicos.
— Estados psicóticos, pues agravan la sintomatología.
— Infecciones, sobre todo en los pacientes que cursan
una infección activa. Si aún así es necesario usarlos,
se debe asociar al mejor antibiótico disponible.
Antagonistas de los glucocorticoides
Metopirona. Inhibe la 11-β-hidroxilasa, interfiriendo
la síntesis de cortisol.
Aminoglutetimida. Inhibe la hidroxilación del coles-
terol en el C 20, por lo que reduce la síntesis de todos los
corticosteroides.
Ketoconazol. Inhibe la síntesis de enzimas del cito-
cromo P450 que participan en la síntesis del colesterol y
de diversas hormonas, entre ellas glucocorticoides.
Mifepristona. estabiliza el complejo receptor glucocor-
ticoides-proteínas inhibitorias en el citoplasma de la
célula. Por lo tanto impide que el complejo fármaco-re-
ceptor entre el núcleo. Provoca abortos.
Metabolismo óseo y osteoporosis SOFÍ A VÁSQUEZ H.
La osteoporosis es una reducción de la masa ósea y de
su resistencia, lo que incrementa la susceptibilidad a
fracturas, que presentan alta morbimortalidad. Por lo
tanto, todo su tratamiento está encaminado a mejorar
la resistencia del hueso.
La fractura de cadera es una de las complicaciones más
graves que ocurren después de los 70 años y tiene una
mortalidad altísima. En el primer mes el 15% de las mu-
jeres se muere, y en los hombres muere el 30%. Si bien
la osteoporosis en ellos es menos frecuente, es más gra-
ve cuando se ha instalado.
Tienen mayor riesgo de desarrollar osteoporosis las per-
sonas de mayor edad, de raza blanca, las mujeres,
quienes consumen poco calcio, mucho café y tienen
hábito tabáquico o una vida sedentaria. Además exis-
ten factores genéticos importantes, pues hijos e hijas
de mujeres con osteoporosis, no alcanzan la masa ósea
máxima.
En condiciones normales, ésta se alcanza a los 25 años,
y esa es la cantidad de hueso con que se enfrentan las
pérdidas que le van a ocurrir durante el resto de la vida.
Se ha visto una asociación entre la osteoporosis y algu-
nas condiciones, como la cirugía bariátrica, el síndro-
me malabsorción y otras enfermedades digestivas, la
insuficiencia hepática, las enfermedades reumatológi-
cas, el uso de medicamentos, principalmente los corti-
coides.
Se puede realizar un screening con ultrasonido en el
calcáneo. El diagnóstico de osteoporosis se hace con
densitometría ósea. No es una medición directa, sino
que una estimación por cálculo. Las zonas que se miden
habitualmente son columna lumbar y cadera, pues no
hay partes blandas. No se usa la radiografía.
Para el cálculo de la densidad se usa el T-score, es decir
cuántas desviaciones estándar tiene el paciente respec-
to a la población normal de 25 años de edad. Fue defini-
38 Farmacología para Apurados
do para mujeres menopáusicas mayores de 50 años,
pero se ha extrapolado para hombres y personas mayo-
res. Lo normal es una densidad entre +1 y –1 desviacio-
nes estándares. Entre –1 y –2,5 desviaciones estándares
se diagnostica osteopenia, y bajo –2,5 desviaciones es-
tándares se habla de osteoporosis.
El tratamiento se plantea en pacientes con osteopenias
menores a –1,5 desviaciones estándares, o bien con fac-
tores de riesgo. Es importante iniciar la terapia en este
punto, pues la fractura de cadera tiene, además de una
elevada morbimortalidad, un tratamiento muy caro.
En edades extremas, menores de 20 años o mayores de
75 años, el T-score es menos aplicable y se usan otros
sistemas o el Z-score, que compara al paciente contra
los de la misma edad.
Ciclo de remodelación ósea
Una vez que el adulto joven se detiene el crecimiento
longitudinal óseo, comienza el ciclo de la remodela-
ción, en que el hueso está en un continuo recambio en
el que median factores hormonales y locales, tales co-
mo factores de crecimiento e interleuquinas.
Los osteoclastos son células multinucleadas que reab-
sorben tejido óseo viejo. Vienen de células precursoras,
los preosteoclastos, que maduran por mecanismos de
interacción entre el receptor activador del NF-κB
(RANK) y su ligando (RANKL).
Los osteoblastos rellenan el espacio que los osteoclastos
reabsorbieron. Cuando estas células quedan encerradas
por nuevo tejido óseo, pasan a llamarse osteocitos. Es-
tas células son importantes pues detectan las micro-
fracturas que se producen todos los días.
Los osteocitos emiten señales hacia la superficie que a
su vez estimula la señalización osteoblástica para la
diferenciación de osteoclastos, su migración y reabsor-
ción de tejido óseo.
En la osteoporosis, el proceso de síntesis de hueso pue-
de estar enlentecido, acelerada la resorción o ambas. De
cualquier forma, se produce un desequilibrio que lleva a
la pérdida de la densidad.
Metabolismo del calcio
El calcio es absorbido en el intestino en un proceso mo-
dulado por la vitamina D (calcitriol). La baja en los ni-
veles de calcio son detectados por la glándula paratiroi-
des, que libera la hormona paratiroidea (PTH) que reab-
sorbe calcio de los huesos para que normalizar la cal-
cemia (figura 1), entre otros efectos. Esto se denomina
hiperparatiroidismo secundario, el que es muy frecuente en la
menopausia.
Figura 1. Metabolismo del calcio regulado por la hormona
paratiroidea. Las líneas discontínuas representan retroali-
mentación negativa, mientras que las contínuas una positiva.
En líneas celestes están las acciones del calcitriol.
En la mujer mayor 45 años, comienza a declinar la pro-
ducción de vitamina D (esteroidal), que ocurre de forma
normal en la piel estimulada por la luz del sol. En el
hígado, la vitamina es deshidroxilada a 25-OH-colecal-
ciferol y en el riñón luego a 1,25-(OH)₂-colecalciferol o
calcitriol, que es la forma activa que eleva la absorción
intestinal del calcio (figura 1).
La calcemia de estas pacientes suele ser normal, pero la
PTH está elevada de forma suficiente para indicar que
hay un déficit de este ión.
La vitamina D tiene además efectos extraóseos: mejora
el tono muscular y efectos inmunitarios en cáncer de
colon o próstata.
Dinámica del calcio
La absorción del calcio disminuye cuando la relación
entre el fosfato y el calcio es de 3:1, lo que se presenta en
pacientes con enfermedad renal crónica, pues estos
pacientes no pueden activar la vitamina D y así aumen-
tar su absorción. Estos pacientes, por tanto, son refrac-
tarios a la administración oral de calcio.
Los oxalatos, el fierro, los fitatos, la cafeína y la defi-
ciencia de vitamina D también disminuyen la absor-
ción de calcio.
En cambio, la absorción de calcio aumenta si éste se
administra junto con lactosa —por ejemplo, en las le-
ches reforzadas— y también con la vitamina D.
Farmacología del sistema endocrino 39
La excreción urinaria de calcio aumenta con la meno-
pausia y el exceso de ingesta proteica y de sodio.
En el metabolismo de la vitamina D influyen otros fac-
tores, como los cuadros de malabsorción, las enferme-
dades hepáticas que impiden la hidroxilación y algunos
medicamentos anticonvulsivantes como la hidantoína
o el fenobarbital. También se afecta con la insuficiencia
renal y la edad, pues se sintetiza menos.
Tratamiento de la osteoporosis
Se recomiendan medidas de prevención primaria en
niños hasta adultos jóvenes para alcanzar una masa
ósea adecuada que evite el desarrollo de osteoporosis:
— Ingesta de leche, tres vasos diarios. No existen ali-
mentos no lácteos que sean gran fuente de calcio.
— Ejercicio, pues estimula la formación de hueso.
— Aporte de calcio y vitamina D. Existen en el comercio
comprimidos de 500 mg de calcio elemental con 400
unidades de vitamina D, que se toman una vez cada
noche, debido a que el proceso de remodelación es
más activo a esta hora (si son dos dosis, se recomien-
da que sean después de almuerzo y la cena). Esa es
una dosis básica que permite un buen aporte, pero
las recomendaciones actuales indican 800 unidades
de vitamina D. Se recomiendan en caso de intoleran-
cia a lactosa.
Existe otro preparado de colecalciferol (un análogo
de vitamina D) en ampolla bebible de 600.000 uni-
dades, que se da cada 3 meses y así solo queda por
aportar 500 mg de calcio al día.
Antirreabsortivos
Se usan fármacos antirreabsortivos de distintos grupos:
proestrógenos, bifosfonatos, calcitonina y los modula-
dores selectivos de los receptores de estrógenos.
Los estrógenos modulan la acción de los osteoclastos a
través de los osteoblastos, que tienen receptores para
ellos. Así bloquean o disminuyen los niveles de algunas
interleuquinas o bien actúa a través de RANK-ligandos.
En la menopausia, los osteoclastos son desreprimidos.
Así el proceso de resorción ósea es más acelerado y se
predispone a la osteoporosis.
Los moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM)
tienen un efecto muy similar en los huesos que los es-
trógenos. El raloxifeno mejora la densidad del hueso
tanto en la columna como a nivel femoral, en igual
proporción que lo hacen los estrógenos que es un 3% al
año. Es por tanto protector de la producción de fractu-
ras de cadera.
La calcitonina tiene como acción fundamental es que
produce una parálisis del osteoclasto. Al retirar su efec-
to, el osteoclasto recupera su capacidad de reabsorber
hueso. Tiene un efecto analgésico extra que calma el
dolor, pues actúa en receptores dopaminérgicos centra-
les, y por eso se usa cuando hay fracturas de columna.
En general las fracturas de columna o aplastamientos
de cuerpos vertebrales son asintomáticos (70%). En el
30% restantes, presentan dolor.
Se obtiene del salmón y se administra por vía nasal,
principalmente por la noche.
Actualmente hay muchos mejores tratamientos de la
osteoporosis y del dolor. Además la calcitonina no redu-
ce el riesgo de fracturas. Se dejó de usar con la intro-
ducción de los bifosfonatos.
Bifosfonatos
Los bifosfonatos son los medicamentos más importan-
tes actualmente en el tratamiento de la osteoporosis.
Derivan del pirofosfato, esencial en la síntesis ósea.
Mejoran la densidad del hueso porque producen una
barrera entre el osteoclasto y la superficie del hueso o
bien puede llevarlo a apoptosis, favoreciendo la acción
del osteoblasto.
El medicamento queda adherido al hueso de por vida, y
está permanentemente desprendiéndose y volviendo al
hueso, y así tiene un efecto más prolongado. El grado
de adherencia al tejido es variable entre los fármacos de
este grupo.
Existen distintas generaciones de bifosfonatos. El pri-
mero de ellos es el etidronato, pero su uso se abandonó
pues se vio que luego de dos años de tratamiento se co-
rría el riesgo de desarrollar osteomalacia. Hoy se usa
alendronato principalmente, pero también risedro-
nato, ibandronato, pamidronato y zoledronato. To-
dos están disponibles en nuestro país.
Los bifosfonatos tienen una biodisponibilidad oral muy
baja, de entre el 1 y 2%. Existen recomendaciones para
su uso con el fin de maximizar este porcentaje.
— El alendronato y el risedronato se usan una vez a la
semana. Se toman sólo con agua. Si se da con leche o
con té o jugo baja la biodisponibilidad. Se indican 30
minutos a 1 hora antes del desayuno para evitar in-
terferencias. Aumenta la densidad del hueso a todos
los niveles y disminuye importantemente el riesgo
de fracturas de cadera, columna y de otros huesos.
— El ibandronato se administra 1 vez al mes, 1 hora
antes del desayuno u otro medicamento. Aumenta la
densidad ósea a nivel de la columna, pero no de la
cadera.
40 Farmacología para Apurados
— El zoledronato y el pamidronato se administran por
vía endovenosa, aunque se está probando con éxito
también dar el ibandronato por esta vía. Incluso hay
preparados endovenosos de zoledronato (5 mg) que se
dan una vez al año, lo cual mejora la adherencia a la
terapia que es en general mala.
El zoledronato de 4 mg se usa más en oncología,
cuando hay hipercalcemia, mieloma, metástasis
ósea o cáncer de mama. Se da mensual (4 mg) o cua-
tro veces al año, pero es un tratamiento caro. Actúa
aumentando la masa ósea a todo nivel.
El tratamiento promedio con bifosfonatos dura entre 3 y
5 años.
En un paciente al que se le dan bifosfonatos por vía oral
que tiene reflujo, pueden producirse úlceras esofágicas.
Se contraindican en pacientes con RGE, gastritis o úlce-
ra péptica.
El zoledronato además tiene dos RAM características:
— Síndrome flu-like, que se presenta hasta en 30% de
los pacientes tras la priemra inyección. Se caracteri-
za por un cuadro similar a la gripe, con mialgias,
artralgias y fiebre de hasta 38°. Se piensa que ocurre
por mediación inflamatoria. Cede con paracetamol.
Es muy común pero no tiene mayor trascendencia.
— Osteonecrosis de mandíbula. Se ve en pacientes on-
cológicos sometidos a una dosis alta mensual (4 mg),
que además están inmunodeprimidos y usando cor-
ticoides. Es causado por cuadros infecciosos gingiva-
les o cirugía odontológica. No se ve en el tratamiento
de la osteoporosis.
Los bifosfonatos no deben ser administrados a pacien-
tes con una VFG menor a 30 ml/min.
Hay pacientes que tienen osteoporosis de bajo recam-
bio; es decir, que el proceso de aumento de la resorción
no es preponderante. Si se les dan bifosfonatos, se blo-
queará todo el proceso de remodelación y se producirá
un hueso osteomalácico que predispone a fracturas.
Otros fármacos contra la osteoporosis
El teriparatide, un análogo recombinante de PTH, en
dosis pequeñas y secuenciales contribuye a aumentar la
formación y disminuir la resorción de hueso.
Tiene efecto fundamentalmente en la formación del
hueso a nivel de columna, pero no ocurre así a nivel de
cadera ni del brazo distal. Se reserva en paciente con
severo año en columna con aplastamientos vertebrales,
que pueden ocasionar una cifosis severa y graves pro-
blemas respiratorios. Es muy caro. Se usa de forma sub-
cutánea diariamente por 6 a 8 meses.
El ralenato de estroncio tiene un mecanismo de ac-
ción bivalente similar al del teriparatide. Se incorpora
al hueso de forma similar al calcio y queda adherido al
hueso, aumentando su densidad a todo nivel. Estimula
la proliferación y actividad de los osteoblastos. Se ad-
ministran 2 g por la noche, y no debe juntarse con otros
medicamentos, en especial con el calcio porque dismi-
nuye la absorción.
Tiene efectos adversos hematológicos, produce cefalea
(es su RAM más frecuente) y otros efectos neurológicos
que pueden llevar a grave compromiso.
Se ha preconizado su uso especialmente en pacientes
mayores, en los que disminuye el riesgo de fractura
especialmente a nivel de columna.
Como se adhiere al hueso, da un falso aumento de la
densidad a la densitometría. Existen estimaciones ma-
temáticas para conocer la real calidad del hueso.
La hormona de crecimiento se usa más en los niños
con enfermedades articulares, como artritis. Se les da
tanto para mejorar el crecimiento y la calidad del hueso
e impedir que siga la desmineralización.
El factor de crecimiento similar a insulina tipo 1
(IGF-1) es un factor de crecimiento que se ha usado para
tratar la osteoporosis. Sin embargo, no hay estudios
que respalden su indicación.
El denosumab es un anticuerpo monoclonal que actúa
a nivel de los RANK-ligandos, es decir, en los precurso-
res de los osteoclastos modulando su acción. Debería
llegar a Chile durante 2011.
Los bifosfonatos, la PTH, el ralenato de estroncio no
deben usarse en mujeres premenopáusicas. No se sabe
si el medicamento cruza la barrera placentaria, por lo
que se usa solo en postmenopausia y en hombres.
En mujeres premenopáusicas debe buscarse la causa de
una osteoporosis. Puede haber un hiperparatirodismo
primario en una mujer joven, o bien una anorexia ner-
vios. En este último caso no se usan bifosfonatos, sino
que tratamiento con calcio, vitamina D y ejercicio.
Farmacología del sistema endocrino 41
Terapia de las patologías tiroideas SOFÍ A VÁSQUEZ H.
Las hormonas tiroideas son importantísimos para el
desarrollo normal de los seres humanos, en especial del
SNC. Además están encargadas de conservar la hemos-
tasia metabólica, pues afectan las funciones de casi
todos los sistemas. Son los únicos compuestos yodados
con actividad biológica conocidos hasta ahora.
Del hipotálamo sale la hormona liberadora de tirotro-
pina (TRH) que estimula la liberación de tirotropina
(TSH) por la adenohipófisis. Esto a su vez estimula a la
glándula tiroides a sintetizar las hormonas tiroideas.
Existen mecanismos de feedback que regulan el proceso
(figura 1).
Figura 1. Regulación de la secreción de hormonas tiroideas.
El yoduro es incorporado a tiroides para fabricar hor-
monas tiroideas, en un proceso medidado por enzimas
como la peroxidasa (TPO).
Las hormonas tiroideas se guardan como un stock den-
tro de la tiroides, y se liberan a la circulación en la me-
dida que se requieren. Hay conversión periférica de T4 a
T3, que es la hormona activa.
Hay fármacos que actúan a nivel de la incorporación del
yodo, otros en la conversión periférica y otros en la ac-
ción local.
Hipertiroidismo
El hipertiroidismo con captación de yodo-131 aumenta-
da puede corresponder a la enfermedad de Basedow-Graves
(hipertiroidismo autoinmune), al bocio multinodular tóxico
(varios nódulos en el tiroides, en que uno de ellos co-
mienza a producir un exceso de hormonas tiroideas) y
al adenoma tóxico (nódulo único que produce un exceso de
hormonas tiroideas).
La enfermedad de Basedow-Graves es una enfermedad
trasmitida genéticamente. La expresión del gen se ga-
tilla en situaciones de estrés, tal como muchas otras
enfermedades autoinmunes.
El paciente típico con enfermedad de Basedow-Graves
tiene una glándula tiroides grande, exoftalmo y retrac-
ción palpebral, piel brillante y sudorosa, con todo el
sistema metabólico acelerado por el exceso de hormona
tiroidea, además de taquicardia y aumento de la sensa-
ción de calor.
Las tiroiditis producen captación de yodo-131 disminui-
da. La tiroiditis subaguda se caracteriza por ocurrir después
de infecciones respiratorias virales.
Se produce una liberación de todas las hormonas que
tiene el stock de la tiroides, produciéndose un hiperti-
roidismo transitorio, seguido de una fase eutiroidea en
la medida que la hormona tiroidea va disminuyendo
sus niveles plasmáticos; y termina con una fase de hi-
potiroidismo en que el stock se depletó y no hay síntesis
suficiente.
La característica clínica de la tiroiditis subaguda es do-
lor en el cuello, astenia, cefalea y disfagia; incluso
puede haber dolor referido a los oídos, por el que pue-
den ser tratados con antibióticos por error. La mayoría
de los casos recuperan la actividad de la tiroides, pero
hay un pequeño porcentaje que queda aneutiroideo y
hay que tratar.
La tiroiditis aguda es un absceso de la tiroides de origen
bacteriano. No modifica los niveles circulantes de hor-
mona, pero es muy grave. La piel sobre la tiroides se ve
eritematosa. Necesitan drenaje del absceso.
La tiroiditis silente habitualmente ocurre después del em-
barazo. Es muy parecida a la subaguda, pero no hay
dolor. Las pacientes se sienten muy decaídas, pudiendo
confundirse con una depresión postparto.
La tirotoxicosis facticia ocurre cuando los pacientes, inten-
cional o accidentalmente, consumen grandes cantida-
des de hormona tiroidea. Presentan características clí-
nicas similares a las del hipertiroidismo, pero tienen
una baja captación de yodo-131.
Tratamiento del hipertiroidismo con captación
elevada de yodo-131
Se usan las tionamidas. Inhiben la formación de las hor-
monas tiroideas pues intervienen con la oxidación e
incorporación de yodo a los residuos aminoacídicos de
la tiroglobulina al unirse a la TPO. Estos son:
42 Farmacología para Apurados
— Propiltiouracilo (PTU). Su dosis inicial es de 150 mg
cada 8 horas. Las tabletas son de 50 mg, así que no es
raro que el paciente esté tomando entre hasta 9
comprimidos al día. Algunos no lo toleran bien des-
de el punto de vista digestivo, pues puede producir
náuseas.Es lo más frecuente para el tratamiento de
estas enfermedades.
Actúa también a nivel extratiroideo, pues inhibe la
conversión periférica de T4 a T3 y podría tener un
posible efecto inmunosupresor aún no muy claro.
— Metinazol. Se usa una a dos veces diarias, comen-
zando con 10 a 15 mg. Es más potente y mejor tolera-
do que el PTU.
Las tionamidas pueden provocar rash cutáneo, fiebre y
leucopenia transitoria (por eso es necesario mantener el
control con hemograma al paciente en tratamiento).
Menos comúnmente, agranulocitosis, hepatitis aguda,
colestasia y vasculitis. Se presentan en mayor medida
con el PTU que con el metinazol.
Debe darse una dosis alta en un inicio para bajar la pro-
ducción de hormonas tiroideas. Una vez que ya se ha
estabilizado al paciente, se hace el tratamiento defini-
tivo: yodo radioactivo (a dosis pequeñas, pues las
grandes se reservan para el cáncer de tiroides) o bien
quirúrgico.
En hipertiroidismo con nódulos tiroideos, el tratamien-
to de elección es quirúrgico porque se ha visto que la
probabilidad de que alguno de esos nódulos sea un cán-
cer es alta.
Pueden usarse también bloqueadores β-adrenérgicos para
disminuir la sintomatología y la taquicardia; también
tienen algún efecto reductor de la conversión periférica
de T4 a T3.
La amiodarona, los glucocorticoides y el yoduro (medio
de contraste yodado) se usan excepcionalmente en la
tirotoxicosis para que bloquee de forma aguda la tiroi-
des.
Tratamiento del hipertiroidismo sin elevación de la
captación de yodo-131
En la tiroiditis subaguda el tratamiento consiste en
antiinflamatorios y corticoides para tratar el dolor, blo-
queadores β-adrenérgicos durante la fase hipertiroidea
y luego se observa el curso natural de la enfermedad.
El PTU no se usa en tiroiditis, porque no está aumenta-
da la producción de la hormona y el efecto de la inhibi-
ción de la conversión periférica de T3 a T4 es muy bajo.
Hipotiroidismo
El hipotiroidismo es más frecuente que el hipertiro-
dismo. Las causas más comunes son:
— Tiroditis crónica autoinmune o tiroditis de Hashimoto. Es una
enfemedad genética autoinmune (anticuerpos anti-
peroxidasa) y es una de las causas más frecuente de
hipotiroidismo. Es más común en mujeres.
La patología tiroidea autoinmune tiene cierta agre-
gación familiar. Se caracteriza por una tiroides hete-
rogénea, llena de microgránulos que pueden predis-
poner a la formación de nódulos.
Termina habitualmente el tiroides destruido y fibro-
so. Es asintomática.
— Tratamiento con radioyodo a dosis altas. La idea es no darle
una dosis para que quede eutiroídeo, sino hipotiroí-
deo. Es más fácil tratar un hipotiroidismo que una
recurrencia de hipertiroidismo, que tiene más com-
plicaciones.
— Tiroidectomías totales o parciales.
— Tiroiditis subagudas, que rara vez podrían provocar hipo-
tiroidismo.
— Fármacos, como el litio y la amiodarona.
— Tumores del hipotálamo o la hipófisis pueden causar un
panhipopituitarismo.
— Lesiones infiltrativas de tiroides, como los linfomas.
Los pacientes tienen retención de líquidos, están bradi-
cárdicos, su piel se pone seca y amarillenta, el pelo
quebradizo, la cara edematosa o untuosa, pierden la
cola de las cejas (cejas ralas) y están bradipsiquícos. Con
tratamiento hormonal se le pasan todos los síntomas.
El coma mixedematoso es gravísimo. Un paciente hipo-
tiroideo grave no controla la temperatura, por lo que
desarrollan hipotermia grave y mueren por eso. Se dis-
pone de T4 endovenosa para poder recuperar a esos pa-
cientes, porque tienen una mortalidad muy alta.
Tratamiento sustitutivo en el hipotiroidismo
Se usa la levotiroxina, que es una sal sódica de un isó-
mero de T4. También existían en el mercado la liotiro-
nina (T3 sódica) y la combinación de T4 y T3, liotrix.
Se absorbe en un 80% por el duodeno. Tiene una unión
elevada a proteínas plasmáticas. Su vida media es de 7
días. Debe ser ingerida 30 minutos antes de los alime-
tos. El calcio, los antiácidos o el fierro pueden inhibir
su absorción.
Su dosis es acumulativa, por lo que si un paciente olvi-
da tomarse su dosis, sus niveles plasmáticos se man-
Farmacología del sistema endocrino 43
tendrán relativamente estables. La declinación de los
niveles plasmáticos de hormonas tiroideas ocurre luego
de una suspensión de más de 15 días.
El comprimido de levotiroxina es de 100 μg, siendo ésta
la dosis habitual promedio. Sin embargo, la dosis ade-
cuada es absolutamente personal y se va titulando con
los niveles de TSH. La dosis se aumenta progresiva y
semanalmente. Algunos pacientes pueden quejarse por
taquicardia. En pacientes con insuficiencia cardíaca, se
debe partir con dosis de 12,5 μg.
Se puede dar levotiroxina a embarazadas. De hecho,
sería grave que el tiroides del feto respondiera con un
hipertirodismo o un gran bocio en respuesta a una TSH
materna elevada. Este nivel se mantiene monitoreado
mensualmente, el que debe ser menor a 2 μUI/mL (en
personas no embarazadas, se aceptan hasta 4 μUI/mL),
pues existe riesgo de aborto en mujeres con hipotiro-
dismo en que su TSH está en 10 a 12 μUI/mL.
Habitualmente, en el último trimestre del embarazo
aumentan los requerimientos de levotiroxina, por lo
que se debe aumentar la dosis, la que debe arreglarse
nuevamente postparto.
Otra condición que aumenta los requerimientos de le-
votiroxina es el síndrome de malabsorción, pues el
fármaco se absorbe en el duodeno. Algunos adultos ma-
yores también pueden requerir dosis menores, pero
esto es muy variable.
Tratamiento supresivo en el cáncer de tiroides
En pacientes con cáncer de tiroides se trata de mante-
ner un TSH inferior a lo normal pero con una T4 libre
normal; es decir, es una forma de hipertirodismo sub-
clínico.
Se intenta este tratamiento supresivo para que la TSH
no ejerza estímulo sobre ninguna célula de tiroides que
pueda proliferar más de la cuenta. Por eso se usan dosis
más altas que en la terapia sustitutiva del hipotirodis-
mo.
En los pacientes que están usando altas dosis de hor-
mona tiroidea aumenta el proceso de remodelación del
hueso, pudiendo favorecer la desmineralización y la
osteoporosis. Por esta razón, hay que protegerlos dán-
doles calcio y vitamina D.
Estrógenos y progestinas SOFÍ A VÁSQUEZ H.
Las hormonas femeninas se producen en las gónadas,
con una regulación muy fina (figura 1). El hipotálamo
libera la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
que estimula a la adenohipófisis para que libere en pul-
sos horarios las hormonas foliculoestimulante (FSH) y
luteinizante (LH), que regularán la síntesis ovárica de
hormonas sexuales femeninas.
Las hormonas femeninas provienen, como todas las
otras hormonas esteroidales, de la corteza suprarrenal.
A partir de la DHEA se producen andrógenos en las cé-
lulas de la teca interna y transformadas en el folículo
ovárico. Entonces, todas las hormonas ováricas tienen
como origen un precursor androgénico.
Los esteroides se dividen en tres grupos principales,
dados por la diferencia en el número de carbonos, pero
todos están basados en el colesterol, que tiene 27 carbo-
nos y 4 anillos fenólicos:
— Los corticoides y progestágenos (con su núcleo preg-
nano) tienen 21 carbonos.
Una antiprogestina es la mifepristona, que se usa
en otros países para efectuar abortos.
Figura 1 (a la derecha). Control neuroendocrino de la secre-
ción de gonadotropinas en mujeres. FSH y LH regulan la sín-
tesis de hormonas ováricas que a su vez reprimen el eje.
44 Farmacología para Apurados
— Los andrógenos (con su núcleo androstano) tienen 19
carbonos. Los principales andrógenos son el dana-
zol, la nandrolona y el cipionato de testosterona
—que se utiliza como anabólico—, pero también
existen la fluoximesterona y el estanozolol.
Los antiandrógenos son el acetato de ciproterona
que es sintético y se usa en anticoncepción. Otros
menos utilizados son el finasteride, que se usa en la
caída del cabello, flutamida, nilutamina y bicalu-
tamida.
— Los estrógenos (con su núcleo estrano) tienen 18 car-
bonos.
Estrógenos
Son compuestos que tienen actividad biológica común,
manifestada por la estimulación, desarrollo y mante-
nimiento de los caracteres sexuales secundarios.
Los principales estrógenos naturales en una mujer son
el estradiol (es el más potente y más activo, producido
en el ovario), la estrona (que es producido en el tejido
adiposo periférico) y el estriol (que es la forma de ex-
creción urinaria).
Los estrógenos naturales tienen interconversión entre
sí mediante carboxilación e hidroxilación.
Los estrógenos esteroidales se forman a partir de la
aromatización de precursores androgénicos, la andros-
tenediona y testosterona. El ovario produce estos pre-
cursores, los que son biotransformados en las células de
la granulosa que rodean al folículo.
Estas células contienen la aromatasa, que permite la
biotrasformación de androstenediona a estrona, de
testosterona a estradiol y de androstenediona a estriol.
Los hombres tienen aromatasa en tejido adiposo, cere-
bro, en las células de Sertoli y de Leydig y en el hueso.
El tejido adiposo es el principal fuente de estrógeno en
mujeres postmenopáusicas, pero la forma predominan-
te en ellas es la estrona gracias a la aromatasa, que tie-
ne menos de un 10% de la potencia biológica del estra-
diol. Por eso, muchas veces terminan recibiendo pro-
ductos sintéticos.
La aromatasa es estimulada por FSH. La LH estimula a
la teca del ovario para que produzcan primariamente
andrógenos. Una mujer con el eje hipotálamo-hipófi-
sis-gonada cortado estará amenorreica y sin producción
de hormonas sexuales.
Mecanismo de acción de los estrógenos
El efecto de los estrógenos es mediado por la regulación
de expresión de genes. Involucra la unión con alta afi-
nidad a receptores nucleares tejido específicos. Interac-
túan con secuencias de nucleótidos específicas deno-
minadas elementos de reacción a estrógenos (ERE),
presentes en genes precondicionados.
Existen dos subtipos de receptores estrogénicos.
— α, que promueve la acción transcriptora de los estró-
genos. Están en útero, vagina, ovario, glándula
mamaria, hipotálamo, células endoteliales y múscu-
lo liso vascular.
— β, que contiene el dominio represor, inhibe la expre-
sión de genes. Están principalmente en próstata y
ovario, y en menor medida en pulmón, cerebro y
vasculatura.
Para la unión del receptor existe una afinidad variable
de acuerdo al estrógeno particular. Por eso es que en
base a los efectos clínicos deseados es que se elige el
estrógeno a usar.
Figura 2. Ciclo menstrual: sus fases, niveles plasmáticos de
FSH, LH, estradiol (E2), progesterona y estado endometrial.
Farmacología del sistema endocrino 45
Otros mecanismos secundarios de acción de los estró-
genos son:
— La unión a receptores de membrana acoplado a pro-
teína G y ahí se activa el segundo mensajero. Esto
ocurre en el endometro y el hipotálamo.
— Son vasodilatadores arteriales directos por antago-
nismo del flujo intracelular de calcio en las células
endoteliales; además incrementa la formación de
NO y prostaglandinas. Eso es lo que le daría a los
estrógenos la capacidad de ser hormonas protectoras
del riesgo cardiovascular.
El estrógeno más potente es el estradiol; tiene un 90%
más de acción que la estrona. El estriol es por lejos el
más débil. Circulan ligados a la globulina transporta-
dora de esteroides sexuales (SHBG, la más importante,
pues lleva el 80-82% del transporte de estrógenos, mien-
tras que el resto es transportado por albúmina. Una
disminución de los niveles de SHBG puede verse tradu-
cida en patología.
En general, la potencia de un estrógeno va a depender
de la afinidad del receptor por la hormona o fármaco y
de la eficiencia del complejo hormona/fármaco-recep-
tor activado para regular la transcripción.
En cuanto a las propiedades del estradiol:
— Tiene una vida media corta, de 60 a 90 minutos.
— Durante la fase folicular precoz (los primeros 7 días
del ciclo, figura 2) se alcanzan concentraciones de 35 a
70 pg/mL. En la fase folicular tardía (preovulatoria),
en tanto, alcanza los 200 – 600 pg/mL, pues la FSH
ha reclutado a muchas células de la granulosa que,
como hemos dicho, tienen aromatasa.
— En el hígado sufre un proceso de oxidación muy pre-
coz a estrona y estriol.
— No tiene utilidad clínica pues, al igual que los otros
estrógenos naturales, tiene una vida media corta por
su biodegradación rápida.
Existen también análogos sintéticos de estrógenos, que
han sido modificados para permitir el aumento de su
vida media.
Por vía oral, a través de micronización, esterificación
con ácidos grasos y etinilización permiten mejorar sus
propiedades farmacocinéticas y la potencia.
También tienen buena absorción por mucosa vaginal y
piel (parches transdérmicos, gel cutáneo, cremas vagi-
nales, anillos vaginales).
Estos fármacos son almacenados y liberados lentamen-
te del tejido adiposo. Por todas estas razones se favorece
su utilidad clínica, especialmente en anticoncepción.
El etinilestradiol es un derivado con un grupo etinilo
en el carbono 17 del estradiol. Su potencia biológica es
muy alta al ser dado por vía oral, pues esa modificación
inhibe el metabolismo hepático del primer paso.
Tiene una vida media muy larga de 20 a 26 horas. Es la
molécula más importante en anticoncepción.
Tiene elevada actividad en la síntesis hepática de pro-
teínas y provoca la proliferación de algunos tejidos.
A nivel hepático activa la expresión de muchos genes
relacionados con factores de coagulación de la sangre,
enzimas o proteínas que tienen relación con la presión
arterial, y por lo mismo pueden tener efectos adversos
importantes ante falla hepática.
Tan solo 5 μg al día de etinilestradiol tienen impacto
metabólico hepático. Los anticonceptivos orales combi-
nados tienen entre 15 y 35 μg, muy por debajo de los 50
o 100 μg que se daban en la década de 1960, cuando co-
menzó a usarse. Esas dosis suprimen la secreción ovári-
ca, lo cual es útil cuando hay quistes ováricos funciona-
les.
Los efectos adversos son dosis dependientes, y hay mu-
jeres en las que éstos son tan molestos que no pueden
administrárseles estrógenos. El etinilestradiol se excre-
ta por vía renal y hepática.
Propiedades farmacocinéticas
— Por vía oral, tienen una rápida absorción. Su desven-
taja es que el metabolismo hepático es extenso, lo
cual aumenta la trigliceridemia. Deben darse con
precaución con pacientes con estados de hipercoagu-
labilidad, hipertensos severos o cualquier patología
hepática. Se han preparado compuestos sintéticos
que evitan el efecto primer paso hepático.
— Por vía transdérmica, la liberación del fármaco es
lenta y sostenida. Tienen distribución sistémica con
concentraciones plasmáticas constantes. Además, el
efecto primer paso hepático es bajo, por lo que casi
no hay impacto en el perfil lipídico.
— Para dar un estrógeno por vía intramuscular se nece-
sita un vehículo oleoso. La absorción es variable se-
gún el compuesto, pero en general es una muy bue-
na vía de administración.
— Se pueden usar por vía tópica, la cual se refiere bási-
camente al uso vaginal. Hay cremas y óvulos con
algún derivado estrofénico como el succinato de es-
triol, que es importante en mujeres postmenopáusi-
cas con atrofia genital (sequedad vaginal, prurito,
dispareunia e incluso hemorragia genital). El uso de
estrógenos mejora su trofismo genital y su vida se-
xual.
46 Farmacología para Apurados
Efectos biológicos de los estrógenos
Son esenciales para el desarrollo normal del tracto geni-
tal femenino y los caracteres sexuales secundarios.
Participan también en el control neuroendocrino del
ciclo menstrual.
Reducen la resorción ósea, por lo que los huesos son
más firmes en la premenopausia que en la postmeno-
pausia. Las mujeres menopáusicas tienen terapias de
reemplazo hormonal para evitar la resorción ósea, los
bochornos y los malestares generales. El metabolismo
óseo de los hombres es independiente de estrógenos.
Los estrógenos además incrementan discretamente los
triglicéridos plasmáticos, especialmente si son dados
por vía oral. Una paciente con hipertrigliceridemia u
otra dislipidemia ya tiene un riesgo cardiovascular ba-
sal que debe tenerse en cuenta al indicarlos. Además
aumentan los factores de la coagulación. Como efecto
positivo, aumentan el HDL y disminuyen el LDL.
Aumentan la secreción del colesterol en la bilis y dis-
minuyen la secreción de ácidos biliares; por lo tanto,
favorecen el desarrollo de colelitiasis.
Aumentan los niveles plasmáticos de las proteínas
transportadoras de corticoides (CBG), de hormonas ti-
roídeas (TBG) y de hormonas sexuales (SHBG), todas las
cuales se producen a nivel hepático.
Producen un feedback negativo sobre FSH y LH, lo cual
tiene que ver con la anticoncepción, ya que se bloquea
la producción de gonadotrofinas.
Uso clínico
Los estrógenos se usan en el hipogonadismo primario
femenino (niñas con retraso puberal), en anticoncep-
ción femenina y para prevenir la pérdida de masa ósea
y osteoporosis, pero su principal indicación es como
terapia de reemplazo hormonal (TRH). Se indica en:
— Falla ovárica prematura, antes de los 30 años, lo que
conlleva aumento en el riesgo de osteoporosis.
— Mujeres que han sido sometidas a ooferectomía bila-
teral por tumores malignos bilaterales o benignos
que destruyen sus ovarios, las que pueden ser muy
jóvenes.
— Mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas sin-
tomáticas. Toda mujer que llega a la menopausia es
candidata a TRH si no tiene contraindicaciones. Se
deben evaluar bien los riesgos, entre los que está el
cáncer de mamas, el que puede acelerarse si hay pre-
disposición. Es más importante el control anual con
mamografía en mujeres en TRH.
Efectos adversos
Los efectos adversos de los estrógenos son dosis depen-
dientes. Entre ellos se cuentan:
— Aumento leve de la trigliceridemia y aumento de la
concentración de colesterol en la bilis, con mayor
riesgo de litiasis biliar.
— Cierre prematuro de las epífisis óseas, lo que es im-
portante en niñas con hipogonadismo primario. Por
esta misma razón, cuando las niñas tienen menar-
quia generalmente dejan de crecer.
— Aumento del riesgo de cáncer de mamas y endome-
trio. Si a una mujer que tiene útero se le administra
un derivado estrogénico solo muy probablemente
desarrollará un cáncer de endometrio a largo plazo.
Por este motivo, la terapia se combina con progestá-
genos, porque éstos bloquean el efecto mitótico de
los estrógenos sobre el endometrio. Además podrían
tener un rol en la génesis del cáncer de testículos,
huesos, riñones y otros tejidos.
Los moduladores selectivos del receptor de estróge-
nos, como el tamoxifeno, el raloxifeno y el clomi-
feno, actúan como proestrogénicos en el endometrio
y como antiestrogénicos en la mama.
— Más frecuentemente se presentan náuseas, vómitos,
hipersensibilidad y tensión mamaria (estas dos úl-
timas por retención de líquido en dosis muy altas),
tromboembolismo venoso, accidente cerebrovascu-
lar, migraña intensa, endometriosis (que puede pro-
ducir infertilidad), ginecomastia, feminización en
hombres y anovulación.
El riesgo más importante es el neurológico. Una mujer
que usa terapia estrogénica aumenta hasta 3 veces el
riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. Una mu-
jer embarazada, en la que aumenta la progesterona y
los estrógenos, el riesgo aumenta 12 veces.
Si la paciente es migrañosa, debe ponerse en duda el
tratamiento, a pesar de que la migraña se logra corregir
disminuyendo dosis de estrógeno. Una contraindica-
ción absoluta es la migraña acompañada de focalidad.
En la endometriosis, la mujer tiene tejido endometrial
ectópico. Los estrógenos actúan sobre éste de igual for-
ma que en aquél que está en el útero, por lo que puede
reactivarla o exacerbarla.
Los hombres que presentan ginecomastia tienen en el
tejido mamario mayor cantidad de aromatasa. Lo mis-
mo sucede en los alcohólicos.
Si una mujer sigue bien su terapia estrogénica, tendrá
anovulación. Hay mujeres cuyo perfil hormona es pre-
Farmacología del sistema endocrino 47
dominantemente estrogénico, otras más balanceadas y
otras que son más progestagénicas o androgénicas.
Si a una mujer que es más estrogénica se le administra
una dosis muy baja de estrógenos, tendrá los efectos
físicos de una disminución de los estrógenos a los que
su cuerpo está acostumbrada. Si además contiene pro-
gestágenos, le puede aparecer vello y más espinillas.
Interacciones medicamentosas
El uso simultáneo de estrógenos y glucocorticoides
puede alterar el metabolismo y la unión a proteínas de
estos últimos, dando lugar a una disminución de su
depuración y a un aumento de la vida media, y con ello,
de sus efectos terapéuticos y tóxicos.
Los anticonvulsivantes podrían aumentar sus niveles
plasmáticos y los estrógenos perder efectividad si son
administrados concomitantemente. Así, una terapia
anticonceptiva podría no ser útil en este contexto.
Los estrógenos disminuyen la acción de los anticoagu-
lantes orales debido a su efecto inductor hepático.
No se recomienda fumar durante la terapia con estró-
genos, ya que aumenta el riesgo de efectos secundarios
cardiovasculares graves, en especial en mujeres obesas,
mayores de 35 años, que han tenido antecedentes de
trombosis venosa profunda, TEP o AVE.
Progestinas
Son esteroides sexuales que junto a los estrógenos pre-
paran al organismo para el embarazo, para la anidación
del huevo fecundado y para el mantenimiento del em-
barazo hasta el parto. Tienen el efecto contrario a los
estrógenos en general.
En el ciclo menstrual la mujer tiene una fase folicular,
mediada por FSH y LH, en que se producen los estróge-
nos, y después de la ovulación se forma el cuerpo lúteo,
que es quien produce la progesterona (figura 2). Ésta
hace que el endometrio proliferado por los estrógenos
madure y se haga receptivo al huevo fecundado.
Mecanismo de acción
Su efecto es mediado por la regulación de expresión de
genes, en un proceso dependiente de estrógenos. La
unión de la progestina a su receptor es inducida por
ellos.
El receptor tiene dos formas, llamadas A y B. Ellas son
activas como factores de transcripción y están asociadas
con una respuesta distinta a los estrógenos.
Hay mujeres amenorreicas o con ciclos irregulares pues
no hay niveles suficientes de progesterona. Pueden pre-
sentar metrorragia de carácter disfuncional.
Efectos biológicos
— El efecto más importante de las progestinas es la
maduración del endometrio.
— Desarrollo de los acinos glandulares de la mama.
— Incremento del glucógeno hepático, probablemente
mediante un mecanismo mediado por la insulina.
— Disminución de la reabsorción tubular de sodio,
pues compite con aldosterona en la unión a receptor.
— Incremento de la temperatura corporal, mediante un
mecanismo desconocido. Se presume que hay un
efecto directo en el hipotálamo.
— Altas dosis suprimen la liberación de FSH. En gene-
ral en ACO podría usarse progestágenos puros, no así
estrógenos puros pues no alcanzan. Generalmente
todos los ACO que se usan son una combinación.
Uso clínico
— Anticoncepción.
— Terapia de reemplazo hormonal.
— Terapia alternativa en patología ginecológica especí-
fica, como endometriosis, dismenorrea, metrorragia
disfuncional, hiperplasia endometrial, cáncer de
endometrio estrógeno dependiente.
Tipos de progestinas
La progesterona natural tiene buena absorción y una corta
vida media, que es lo que no permite que sea usada en
la práctica. Se metaboliza en hígado extensamente con
hidroxilación y conjugación, y se elimina por la orina.
Se puede administrar por vía parenteral en altas dosis.
En cambio, la progesterona natural micronizada sí se puede
administrar por vía oral o tópica vaginal. Tiene una
gran absorción oral y su vida media es más larga. Se
usa en mujeres embarazadas con insuficiencia del
cuerpo lúteo (debe estar funcional a los tres meses de
gestación), que son abortadoras recurrentes. También
es útil en fertilización in vitro y en climaterio.
También existen progestinas sintéticas relacionadas con la tes-
tosterona (19-norderivados). Tienen 19 carbonos, igual
que los andrógenos. En ellos, se suprimió el radical
metilo C19 del carbono 10.
Maduran el endometrio potentemente y tienen alta
actividad progestacional. Existen cuatro generaciones;
a mayor generación, más antiandrogénico es el fárma-
co.
La primera progestina de este grupo fue la noretindro-
na (noretisterona), creada a fines de los años ’50. Este
48 Farmacología para Apurados
fármaco deriva de la etisterona, que a su vez viene de la
testosterona.
Hoy existen otros fármacos, que son los más usados en
anticoncepción combinada con estrógenos, en especial
el levonorgestrel (que sí tiene actividad androgénica) y
el gestodeno (que no tiene actividad androgénica, al
igual que el desogestrel, el norgestimato y la drospi-
renona).
En mujeres embarazadas, no puede usarse anticoncep-
ción con estrógenos, por lo que se usan progestinas so-
las. En este caso, se usa el levonorgestrel solo. En rela-
ción con este fármaco:
— Es el más potente de su grupo.
— Tiene acción androgénica. Todos los anticonceptivos
orales que dan en los consultorios (Anulette®, etini-
lestradiol con levonorgestrel) lo tienen. En mujeres
sin un perfil hormonal adecuado, puede provocar
mayor grasitud de la piel o aumento del vello.
— Tiene un importante efecto de primer paso hepático
en la síntesis de lipoproteínas. Por eso no se utiliza
en mujeres perimenopáusicas o postmenopáusicas.
— Es un potente inhibidor de las gonadotrofinas, por lo
que es un eficaz anticonceptivo.
La drospirenona es una progestina de última genera-
ción, análoga de la espironolactona (antagonista de la
aldosterona).
Tiene un perfil farmacológico similar a la progesterona,
especialmente en cuanto a las actividades antiminera-
locorticoidea y antiandrogénica.
Tiene interacción con receptores hormonales de proges-
terona, andrógenos, glucocorticoides, mineralocorti-
coides y estrógenos. Actúa en todos esos receptores de
manera equilibrada.
Puede causar menos edema que otros fármacos con
efectos mineralocorticoideos, y eso podría ser que ex-
plique la baja de peso que se ven en pacientes que usan
drospirenona.
Otras progestinas sintéticas son relacionadas con la progesterona:
lo que más se usa son los 17-α-hidroxiésteres de proges-
terona y el acetato de hidroxiprogesterona. El me-
gestrol ya no se utiliza por su efecto adverso del perfil
de lo hidratos de carbono. Estos fármacos se caracteri-
zan por:
— Tener 21 carbonos.
— Ser altamente selectivos a receptores de progesterona
en el endometrio.
— Tener actividad muy similar a la progesterona endó-
gena.
— No tener actividad androgénica.
— Ser menos potentes en su capacidad supresora de
gonadotrofinas. Por lo tanto, no se pueden usar solos
para anticoncepción, sino que requieren combinarse
con estrógenos.
— Tener utilidad clínica en el climaterio y ciclaje de
pacientes anovulatorias (que tienen reglas abundan-
tes, con coágulos). Especialmente en la segundo par-
te del ciclo se les da progestinas, porque se les da lo
que el cuerpo lúteo no produce en esa fase.
De este grupo de progestinas, se destaca el acetato de
medroxiprogesterona pues es la más utilizada.
— Tiene una potente actividad progestagénica en el
endometrio, tanto por vía oral como parenteral.
— Tiene actividad androgénica mínima.
— Es la más usada en TRH del climaterio.
— Tiene gran utilidad en pacientes anovulatorias.
— En altas dosis intramusculares, es un eficaz anticon-
ceptivo; hay preparados que permiten administrarla
cada tres meses. Ahora existe un producto que se
implanta en el brazo y que puede durar hasta 3 años
(Implanon®). No todas las pacientes son buenas can-
didatas a este tratamiento.
En cuanto a otro fármaco de este grupo, el acetato de
ciproterona:
— Tiene una alta potencia como progestina.
— Es mil veces más activa que la progesterona oral, y
250 veces más activa que la intramuscular.
— Es un potente antiandrogénco, por lo que es útil en
mujeres con acné o hirsutismo.
— Tiene utilidad clínica en anticoncepción y en el tra-
tamiento del hirsutismo.
— Es de segunda línea en el climaterio, por tener efec-
tos negativos discretos en el perfil lipídico. Por eso en
general no se utiliza, aunque hay en dosis bajas.
Efectos adversos
— Edema y síntomas depresivos. Esto es similar al sín-
drome premenstrual, en que los niveles de progeste-
rona son altos debido a la ovulación. Típicamente
tienen tensión mamaria, edema y ánimo irritable.
Si la paciente tiene el síndrome premenstrual muy
marcado, habitualmente en ellas no se usan proges-
tinas.
Farmacología del sistema endocrino 49
— Disminución de la líbido. Puede ocurrir con cual-
quier anticonceptivo oral en hasta 10% de las usua-
rias, aunque es más marcado con progestinas puras.
— Las progestinas sintéticas provocan un aumento de
HDL.
— Ganancia de peso. Es típico, entre 4 a 6 kilos. La ma-
yoría es porque les dan más ganas de comer. Pueden
ser por los síntomas depresivos que dan más ansie-
dad y terminan comiendo más. Hay que recomendar
más actividad física. También se debe al edema. Al
bajar la escalera les molestan incluso las mamas por
el dolor y el edema.
— Incremento de la presión arterial. Puede haber re-
tención hidrosalina.
— Disminución de la densidad mineral ósea, al usar
progestinas solas. Esto se debe a que no está el estró-
geno.
Moduladores selectivos
de receptores estrogénicos
Los moduladores selectivos de receptores de estrógenos
(SERM) pueden ser agonistas completos, parciales o
antagonistas dependiendo del tejido en el que actúan.
El tamoxifeno es antagonista en mama (por lo que es
útil en cánceres de mama), pero es agonista en endo-
metrio y hueso. Hay que controlar a las pacientes que lo
toman una vez al año con ecografía transvaginal, por
su riesgo de desarrollar cáncer de endometrio, así como
también biopsiar a las pacientes con metrorragia. En el
hueso impide la resorción ósea.
Se usa en clínica para tratar el cáncer de mama depen-
diente de estrógenos y para inducir la ovulación.
Sus RAM incluyen bochornos, náuseas, vómitos, me-
trorragia y trombosis venosa, siendo este último el más
importante.
El raloxifeno es un agonista parcial en hueso, dismi-
nuyendo la resorción ósea e incrementando la densidad
mineral ósea y antagonista en mama y endometrio, por
lo que las pacientes no tiene reglas, sino un flujo rojo.
Se usa en clínica para prevenir la osteoporosis en la mu-
jer postmenopáusica.
Sus RAM son los bochornos, trombosis venosa.
El clomifeno se une y ocupa prolongadamente el recep-
tor de estrógeno durante varias semanas. Actúa en el
hipotálamo como agonista del estrógeno, produciendo
un aumento de la liberación del GnRH y por consi-
guiente, de las gonadotropinas.
Por otra parte, bloquea el receptor de estrógenos, y por
tanto en el hipotálamo se produce un feedback negativo
pues el hipotálamo sensa que no hay estrógeno circu-
lante y aumenta la secreción de FSH. En el ovario, sen-
sibiliza a las células de la granulosa a la FSH, por lo tan-
to, libera más estrógenos.
Tiene un pequeño efecto antagonista estrogénico en el
endometrio y moco cervical, por lo que hace que el en-
dometrio no se desarrolle bien en el ciclo, se vuelve me-
nos receptivo o muy delgado.
Se usa en mujeres con infertilidad con anovulación
crónica, como las pacientes con ovario poliquístico.
Sus RAM son los bochornos y la hiperestimulación ová-
rica.
Anticoncepción hormonal SOFÍ A VÁSQUEZ H.
En la anticoncepción hormonal, usualmente se usa la
terapia combinada de estrógenos y progestinas, pero
también pueden usarse de forma aislada. Entre los mé-
todos combinados, se encuentran:
— Píldoras monofásicas (todas las píldoras contienen la
misma cantidad de estrógenos y progesterona), bifá-
sicas (aumenta la dosis de progestinas durante la se-
gunda mitad del ciclo, figura 2 del capítulo anterior) y
trifásicas (tienen más estrógeno en la mitad y después
en el tercio final un poco menos).
— Inyectables.
— Parches transdérmicos.
— Anillos vaginales.
En la terapia aislada se usan progestinas puras, debido
a su mayor potencia sobre la inhibición de la secreción
de gonadotrofina. Se pueden presentar en:
— Píldoras.
— Inyectables, progestinas parenterales.
— Implantes subdérmicos, como el Implanon®.
— Anillos vaginales de progesterona. No se usa para
anticoncepción, sino que para suplementar la fase
lútea o pacientes con insuficiencia de fase lútea.
50 Farmacología para Apurados
— DIU medicados con progestinas (levonorgestrel).
Pueden atrofiar el endometrio porque tienen un efec-
to opositor al estrógeno. Dura 5 años, en los cuales la
paciente está amenorreica.
Existen también métodos anticonceptivos de emergen-
cia, como la “píldora del día después” (Postinor-2®, le-
vonorgestrel) y píldoras combinadas (método de Yuzpe),
simulando el perfil hormonal de lo que ocurriría en la
menstruación.
Mecanismos de acción
Provocan supresión de las gonadotrofinas y con ello
también de la secreción ovárica. También provoca im-
permeabilidad del moco cervical.
En la mitad del ciclo (días 11 a 12), las mujeres secretan
un moco filante, transparente, que es un marcador de
días fértiles. Con las progestinas se forma un mucus
seco, un tapón mucoso que dificulta el ascenso de los
espermios. Este efecto se potencia por la alteración de
la peristalsis y de la secreción tubaria que producen los
anticonceptivos hormonales.
Por último, hacen del endometrio poco selectivo, por-
que la progesterona le da firmeza o sostén al endome-
trio y con los anticonceptivos hormonales tienen estró-
genos y progesterona desde un principio. Por eso, las
mujeres pierden la regla.
Los anticonceptivos dan una regularidad tal que al sus-
penderlos la mujer continúa con su ciclo normal.
Un desbalance hormonal puede hacer que el ciclo
menstrual dure desde la mitad hasta el doble de lo
normal (24 a 34 días), y ocurre por disfunción del eje.
Las mujeres que tienen ciclos menores de 21 días o ma-
yores de 35 días no están ovulando. El 15% de las parejas
puede llegar a tener infertilidad conyugal (cuando se
tienen tres relaciones sexuales semanales durante un
año sin métodos anticonceptivos y no existe embarazo).
Contraindicaciones absolutas
— Embarazo.
— Cáncer de mama o de endometrio, por ser en su ma-
yoría dependiente de estrógenos.
— Metrorragia de causa no precisada, pues la terapia
podría enmascarar un cáncer.
— Antecedente de enfermedad tromboembólica o en-
fermedad coronaria, porque favorecen factores pro-
coagulantes e hipertensores.
— Migraña con síntomas neurológicos focales.
— Fumadoras mayores de 35 años. Deberían usar otros
métodos, porque la anticoncepción hormonal au-
menta su riesgo cardiovascular. Con mayor razón se
contraindica si es obesa. Si se suspende el tabaco, en
2 a 3 meses ya habría recuperado el riesgo cardiovas-
cular promedio.
— Disfunción hepática.
— Diabetes mellitus con compromiso vascular (espe-
cialmente las microangiopatías), debido al alto ries-
go cardiovascular que ya tienen.
— Presencia o antecedente de tumores hepáticos, pues
hay algunos que son dependientes de estrógenos.
Contraindicaciones relativas
Entre las contraindicaciones relativas se encuentran la
HTA, DM. También la colelitiasis, epilepsia y migraña,
por los motivos explicados en el capítulo anterior.
También se contraindican en los miomas uterinos,
pues crecen por estimulación con progestinas y estró-
genos.
Las cirugías electivas se deben suspender por el riesgo
trombótico que implica, sobre todo en pacientes mayo-
res.
Interacciones farmacológicas
— Los fármacos inductores del sistema del citocromo
P450 (carbamazepina, fenitoina, rifampicina) au-
mentan la depuración de las hormonas sexuales.
— Las penicilinas, tetraciclinas y macrólidos disminu-
yen la circulación enterohepática, y por lo tanto
pueden disminuir las concentraciones del etiniles-
tradiol. Los antibióticos además pueden eliminar
bacterias que impidan la conjugación de los anticon-
ceptivos, reduciendo el efecto de los estrógenos.
Uterotónicos y tocolíticos FERNANDO QUI ROGA C. Y SOFÍ A VÁSQUEZ H.
Al intervenir en la fisiología uterina, pueden existir dos
objetivos: inducir una contracción o una relajación. Es
así como existen fármacos ocitósicos y fármacos tocoli-
ticos dependiendo de lo que se busque.
Uterotónicos
Este grupo de fármacos, también llamados oxitócicos
(aunque no todos tengan que ver con la oxitocina), pro-
duce la contracción de la fibra muscular uterina.
Farmacología del sistema endocrino 51
Oxitocina
La oxitocina tiene en su estructura un enlace peptídico
impide la administración por vía oral. El paso del crá-
neo fetal por el canal vaginal provoca la liberación cen-
tral de oxitocina y así colabora en un parto adecuado.
Esta liberación así como también es producida por la
estimulación sensitiva del cuello uterino, la vagina o el
pezón.
Su vida media es de 10 a 15 minutos. Se puede adminis-
trar de forma endovenosa o intramuscular (en la cual
presenta una latencia de 2 minutos). Existen ampollas
de 5 y 10 UI/mL.
Clínicamente se usa en:
— Inducción o aceleración del trabajo de parto en pa-
cientes seleccionadas, como en embarazos post-tér-
mino, ruptura prematura de membranas, hiperten-
sión por embarazo e inercia uterina.
En administración endovenosa, la infusión continua
permite una dosificación controlada. No hay dosis
preestablecida, aunque se inicia con dosis de 0,5–2
mUI/minuto y se llega como máximo a los 20–40
mUI/minuto. El estándar son 5 mUI/minuto. La in-
dicación del fármaco en este contexto es un mero
suplemento de la oxitocina endógena.
El aumento de la velocidad de infusión debe ser gra-
dual hasta establecer un patrón fisiológico de con-
tracciones intensas, de fondo a cuello, seguidas de
relajación completa sin evidencias de sufrimiento
fetal. Una vez alcanzado el máximo, no se debe con-
tinuar la infusión.
No existen uterotónicos que puedan reemplazar a la
oxitocina en este caso.
— Atonía y hemorragia post-parto (10 UI: 20–40 mUI/
minuto e.v.; o bien 3–10 UI i.m.). El control hemo-
rrágico es por contracción uterina, no por acción
vascular directa.
— Hemorragia post-aborto. La dosis a usar puede ser
mayor (10 UI: 20–100 mUI/minuto), ya que la reacti-
vidad uterina aumenta medida que aumenta la edad
gestacional. Por lo tanto, si el aborto ocurre precoz-
mente la respuesta del útero no será adecuada aún, y
por ello se requerirá mayor cantidad de oxitocina que
en etapas de término.
— Aborto retenido, incompleto e inevitable (20 UI: 20–
40 mUI/minuto).
A dosis terapéuticas no provoca RAM, más allá de nau-
seas y vómitos. Sin embargo, si se administra una ma-
yor dosis, o bien la terapéutica pero más rápidamente
provoca hipotensión ya que genera vasodilatación. Esto
se expresa como una taquicardia refleja.
La contracción intensa de la musculatura uterina puede
ser abortiva por hipertonía y ruptura uterina. Además
puede causar intoxicación hídrica ya que tiene simili-
tud estructural con la ADH, por lo que puede ocupar sus
receptores y causar hipertensión arterial.
Se contraindica en casos de sufrimiento fetal, despro-
porción fetopelviana, mala posición fetal, placenta
previa, desprendimiento previo de placenta e hipersen-
sibilidad del fármaco.
Alcaloides del cornezuelo del centeno
La ergometrina o ergonovina es un uterotónico que no
reemplaza a la oxitocina. Pertenece a un grupo de fár-
macos derivados del hongo del género Claviceps, llama-
dos también alcaloides del cornezuelo del centeno o
ergots. Los fármacos de este grupo son agonistas par-
ciales de los receptores α₁₋adrenérgicos que median la
contracción.
Al ser agonistas de este receptor, actúa en todos los te-
rritorios donde exista, principalmente en vasos san-
guíneos. Esto aumenta la resistencia vascular periféri-
ca y a su vez la presión arterial.
A nivel uterino provoca contracciones tónicas, intensas
e irregulares por aumento del tono basal. Por esto pro-
duce abortos.
Su vida media va entre los 60 y los 90 minutos. Su ad-
ministración endovenosa debe ser lenta. La formula-
ción oral no se encuentra en Chile por el mal uso que se
le ha dado. También hay preparados intramusculares.
Se indica para tratar la atonía uterina y la hemorragia
del útero post-parto o post-aborto. Siempre debe usarse
en pacientes con el útero vacío.
Dosis elevadas de ergometrina antes del parto pueden
producir tetania uterina, lo que conlleva hipoxia y he-
morragia intracraneana en el feto.
Si la mujer está recibiendo un goteo de oxitocina, es
poco probable que llegue a requerir ergometrina.
A dosis terapéuticas, puede provocar dolor uterino de-
bido a la contracción intensa, náuseas, vómitos, dia-
rrea, mareo, tinnitus, sudoración, confusión, hiper-
tensión severa por vasoespasmo (puede llevar a la
muerte en dosis altas) y cefalea súbita y severa.
Se han descrito además accidentes vasculares cerebra-
les, infartos del miocardio y edema pulmonar.
Se contraindica en pacientes hipertensas y que estén
dando lactancia, pues puede producir ergotismo en el
52 Farmacología para Apurados
bebé: vómitos, diarrea, pulso débil, inestabilidad de la
PA y crisis convulsivas.
Emparentada con la ergometrina está la ergotamina.
Está descrita como una molécula de acción preferente-
mente vascular que también afecta la musculatura ute-
rina. Produce vasoconstricción intensa, lo que la con-
traindica en mujeres embarazadas por sus propiedades
uterotónicas.
A mayor edad gestacional hay mayor reactividad uteri-
na, por lo que las dosis necesarias para inducir contrac-
ciones son menores. En una gestación de término, las
dosis habituales pueden desencadenar trabajo de parto.
Esta molécula se encuentra en medicamentos antija-
quecosos, asociadas con cafeína, AINE y otros.
La ergotamina se excreta en la leche materna, aumen-
tando el riesgo de ergotismo en el lactante. Se debe
aconsejar la suspensión del medicamento y reempla-
zarlo por un AINE.
Análogos de prostaglandinas
El misoprostol o Misotrol® es un análogo de la PGE₁. Se
comercializa para usarlo antiulceroso gástrico durante
la indicación de AINEs por tiempo prolongado. Actual-
mente se vende con receta retenida porque se ha usado
con fines abortivos.
En los servicios gineco-obstétricos se usan dosis míni-
mas (hasta 1/4 de tableta) para inducir maduración del
cuello uterino y la contracción de su musculatura en
trabajos de parto prolongados.
La dinoprostona es un análogo de la PGE₂ que o está a
la venta en Chile.
Tocolíticos
Son útiles cuando se quiere evitar la contracción uteri-
na. Se usan frente a una amenaza de parto prematuro.
Sin embargo, existe dificultad para diagnosticar un real
inicio de parto. Se ha descrito en la literatura que un
parto prematuro ya instalado no es posible de detener.
Se deben evaluar el riesgo/beneficio que implica pro-
longar el desarrollo intrauterino, tanto para la madre
como para el feto. En la actualidad niños de corta edad
gestacional con muy bajo peso pueden sobrevivir si es-
tán en centros aptos para recibirlos.
Por otra parte, se deben evaluar también los riesgos que
implica un tratamiento farmacológico. Durante el em-
barazo se debe evitar usar cualquier tipo de fármaco,
pues podría influir en el desarrollo del feto.
El tratamiento del parto prematuro es inespecífico,
porque se desconoce la fisiopatología subyacente.
Una falla en la secreción o acción de la progesterona
(estabilizadora de la motilidad uterina, evita las con-
tracciones fuera de tiempo), podría predominar la acti-
vidad de los estrógenos, produciendo una contracción.
Esto asociado con el estiramiento de la fibra a lo largo
de la gestación, actumula energía para contraerse.
Ante una supuesta amenaza de parto prematuro el 50%
de las pacientes responde al reposo en cama y al uso de
antiespasmódicos. El resto son candidatas al uso de un
tocolítico.
Se parte con una tocolisis en fase de ataque para inhibir
la dinámica uterina establecida. Para que la terapia
tenga éxito hay que cumplir una serie de requisitos,
como por ejemplo que la dilatación cervical sea menos
de 3 cm.
Luego viene la tocolisis de mantención, para preventir
que reaparezca la dinámica uterina luego de que ha
cedido, con la finalidad de conseguir un retraso míni-
mo de 48 horas.
Puede ser que después de usar el tocolítico el embarazo
continue, pero eso ya no se debe a su acción, sino a que
se aplicó el fármaco en un momento adecuado.
Si el trabajo de parto comenzó, las contracciones conti-
nuarán. De no ser así, podría ser debido a la acción del
tocolítico o bien porque nunca se inició realmente el
trabajo de parto.
También podría servir para deprimir las contracciones
uterinas en caso de sufrimiento fetal de forma previa a
la cesárea. Por ejemplo, si se está dando oxitocina para
forzar el trabajo de parto y de pronto se decide que hay
que hacer cesárea por sufrimiento fetal, entonces se
administra un tocolítico.
Se usa también cuando debe trasladarse a la paciente a
un centro especializado en caso de parto prematuro.
Se ha visto que lo mejor en caso de parto prematuro
inminente es administrar, 48 horas previas al parto, un
tocolítico junto con un corticoide (betametasona, dos
dosis de 12 mg cada 24 horas por vía intramuscular; o
dexametasona, más rara vez, cuatro dosis de 6 mg cada
12 horas por vía intramuscular). Tratar con corticoides a
la madre en vez de al bebé mejora su sobrevida, sea cual
sea la vía de administración.
Los tocolíticos se contraindican en caso de sufrimiento
fetal (debido a que en este caso se practica cesárea in-
mediatamente), muerte fetal in útero, hemorragia ute-
rina, desprendimiento prematuro de placenta o enfer-
medad grave de la madre (eclampsia, preeclampsia o
infección grave).
Farmacología del sistema endocrino 53
Se han utilizado gran cantidad de fármacos pero nin-
guno ha demostrado ser eficaz por completo y estar
exento de potenciales complicaciones maternas, pues
como ya se dijo, la fisiopatología se desconoce. Su pun-
to en común es el bloqueo de la acción del calcio en la
contracción muscular.
Agonistas !2-adrenérgicos
El fenoterol se une al receptor β₂-adrenérgico, aumen-
ta el AMPc, disminuye el calcio y relaja la musculatura
lisa uterina y de otros puntos con tal receptor, incluso
con los β₁-adrenérgicos, pues se pierde la selectividad a
las dosis usadas.
Entre sus RAM se encuentran:
— Por acción sobre receptores β₁-adrenérgicos del nodo
sinusal, produce taquicardia (aumento de entre 10 y
40 latidos/minuto sobre la frecuencia normal de la
mujer), palpitaciones o arritmias. Esto puede llevar
a edema pulmonar, debido al acortamiento de la
diástole en taquicardia.
— Produce hiperglicemia. Aumenta la glicogenólisis a
nivel hepático y muscular y disminuye la secreción
de insulina.
— Causa taquicardia fetal, pues atraviesa la placenta.
— Aumenta la secreción de renina, por lo que se reab-
sorbe el sodio y agua en los riñones y puede aumen-
tar la presión arterial. Hay que controlar la hidrata-
ción. Se debe restringir la ingesta de agua por riesgo
de contribuir al edema pulmonar.
Se recomienda la fleboclisis, por lo tanto tiene que dar-
se el fármaco lo más concentrado que se pueda.
Se debe evitar el suero salino, así que se da con suero
con dextrosa.
Hay que aumentar gradualmente la dosis cada 10 a 20
minutos hasta el cese de las contracciones o la apari-
ción de RAM. Se mantiene la infusión por 1 hora antes
de comenzar a disminuir la dosis cada 20 minutos has-
ta la dosis mínima eficaz. Se continúa por 8 a 12 horas.
Se ha descrito que se podría cambiar a vía oral, sin em-
bargo no se usa.
Debe controlarse la presión arterial y la frecuencia car-
díaca de la madre precozmente, cada 15 minutos y lue-
go cada 2 a 6 horas. Como atraviesan la barrera placen-
taria, se debe controlar también la FC fetal.
Se contraindican en insuficiencia cardíaca, diabetes
descompensada e hipertensión severa no controlada.
En el último caso, se prefieren los bloqueadores de ca-
nales de calcio.
Bloqueadores de canales de calcio
En el endometrio hay canales de calcio L (también en el
músculo liso vascular) y T (exclusivos del miometrio). El
nifedipino causa relajación del músculo en todos los
territorios, pues bloquea los canales L.
Como RAM causa vasodilatación periférica, la que lleva
a hipotensión, y eso a taquicardia refleja y a disminu-
ción de la perfusión uteroplacentaria, hiperemia facial,
náuseas, vértigo y vómitos.
Se contraindica en caso de hipotensión materna.
Antagonistas de receptores de oxitocina
El atosibán es el tocolítico más selectivo. Como todo
antagonista no tiene actividad intrínseca. Esto provoca
inhibición de la contractibilidad uterina específica-
mente. No tiene efectos cardiovasculares. En eficacia es
similar a los agonistas β-adrenérgicos. Se administra
endovenoso por no más de 48 horas.
Sales de magnesio
Cuando hay mucho magnesio, éste compite con el cal-
cio para ingresar a la célula, pero no lo reemplaza en la
contracción. Las sales de magnesio disminuyen la
excitabilidad y la transmisión nerviosa del músculo
uterino, pero también las de músculos lisos y estriados.
Se usa en preeclampsia para evitar contracciones y co-
mo relajante uterino en tetania uterina.
Sus RAM son las náuseas y vómitos, debilidad muscu-
lar, vasodilatación periférica que puede producir hipo-
tensión, hipotensión e hipotonía en el feto.
En caso de toxicidad, se usa gluconato de calcio.
Después de siete días de uso, causa una desmineraliza-
ción de huesos largos en la mitad de los fetos, la que es
reversible hasta cierto punto.
54 Farmacología para Apurados