You are on page 1of 11

EFEKTIFITAS PENGGUNAAN DARI ARTEMETER-LUMEFANTRINE

UNTUK MALARIA FALCIPARUM DI SUMBA TIMUR, NUSA
TENGGARA TIMUR, INDONESIA.

Inge Sutanto1, Sri Suprianto2, Anri Widiaty3, Rukmiyati3, Paul Rűckert4, Alexander
von Bethmann5, Frédérique de Monbrison6, Stéphane Picot6, Ferdinand Laihad7, J .
Kevin Baird8
1 Departement of Parasitology, Faculty of Medicine, University of Indonesia. Jl. Salemba
6 Jakarta Pusat 10430, Indonesia. Correspondence mail: sutanto.inge@yahoo.com
2 Communicable Diseases Control, Ministry of Health, Jakarta, Indonesia
3 Waingapu Primary Health Center, East Sumba district, East Nusatenggara province,
Indonesia;
4 Deutsche Gesellschaft fûr Tehnische Zusammenarbeit (GTZ) Coordinator, GTZ. Health
Programme & Health Services Academy Park Road Chak Shehzad, Islamabad, Pakistan;
5 Artheso Arzneimittelsicherheit GmbH, Hannover, Germany;
6 Parasitology and Tropical Medicine Université Lyon 1, Lyon, France;
7 Child Survival Development Cluster, United Nations Children's Fund, Jakarta,
Indonesia;
8 Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Jakarta, Indonesia.

ABSTRAK
Tujuan: untuk menilai keamanan dan efektifitas dari penggunaan kombinasi tetap
artemeter-lumefantrine terhadap kegagalan terapi artesunate-amodiaquine lini
pertama. Metode: studi ini merupakan penelitian terbuka tanpa kontrol. Kami
menilai penggunaan terapi standar artemeter-lumefantrine terhadap 59 subyek
dengan malaria tanpa komplikasi yang disebabkan oleh plasmodium falciparum di
pulau Sumba, Indonesia Timur. Tidak ada kegagalan terapi hingga hari ke-35.
Seorang subjek memiliki parasitemia rekuren pada hari ke-42 yang menunjukkan
genotype konsisten dengan rekrudesensi yang terjadi. Sehingga, efikasi terapi ini
diperkirakan sebesar 98,3% (95% CI= 95%-100%). Analisis deskriptif dilakukan
dengan menggunakan SPSS versi 12. Hasil: dua ratus tiga belas subjek dengan
P.falciparum yang memenuhi kriteria inklusi dalam studi kemanjuran in vivo, 79
subjek diberi artemeter-lumefantrine dan 134 subjek diterapi dengan protokol lain
menggunakan artesunat-amodiaquine atau sulfadoksin-primetamin. Di antara 79
subjek yang memenuhi kriteria, 59 subyek berhasil menyelesaikan pemeriksaan
yang berlangsung selama 42 hari. Seperti yang diharapkan, nilai rerata PCT lebih
lama dibandingkan dengan nilai rerata FCT, yaitu masing-masing sebesar
1,34±0,67 (95% CI 1,21-1,47) dan 1,05±0,05 (95% CI 0,95-1,15) hari. Pada hari
ke-3 pengobatan, baik demam maupun fase aseksual P.falciparum menghilang
pada semua subjek. Pengamatan sampai hari ke-35 menunjukkan bahwa 59 subjek
yang diobati dengan artemeter-lumefantrine ternyata sembuh. Kesimpulan:
temuan dari studi tanpa kontrol ini menunjukkan keamanan dan efikasi yang baik
artemeter-lumefantrine untuk pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi di
Pulau Sumba dan Kepulauan Sunda kecil di Indonesia.

PENDAHULUAN
Di Indonesia, pengobatan malaria akibat P. falciparum dengan kloroquin
yang mengalami kegagalan tercatat berkisar dari 25% - 99% hampir di setiap
pulau terutama di pulau-pulau besar Indonesia. Penelitiaaan biomolekuler yang
terkait dengan mutasi gen P. falciparum yang mengalami resistensi terhadap
chloroquine (pfcrt polmorphisms nukleotida tunggal) yang diisolasi secara in-vivo
cenderung dikuatkan dari temuan di lapangan.
Departemen Kesehatan Indonesia akhirnya mengganti klorokuin sebagai
terapi lini pertama untuk malaria falciparum tanpa komplikasi. Dan pada tahun
2004, memilih kombinasi artesunat-amodiaquine. Perbandingan untuk artesunat-
amodiakuin sebagai obat pilihan pengobatan infeksi P. falciparum terbukti
bahwa amodiaquine belum pernah digunakan di negara ini sehingga belum
resistensi, selain itu biayanya yang lebih murah dibandingkan dengan artemeter-
lumefantrine. Meskipun demikian, tingkat resistensi yang tinggi dari P. falciparum
terhadap klorokuin yang terjadi di hampir seluruh provinsi di Indonesia, ditambah
dengan kemungkinan resistensi silang antara klorokuin dan amodiaquine sehingga
tingkat kemanjuran artesunat-amodiaquine untuk kedepannya masih diragukan.
Oleh karena rendahnya tingkat kepatuhan dalam meminum obat kina dan
Doksisiklin selama 7 hari, maka sebagai lini kedua saat ini, Indonesia mungkin
mempertimbangkan penerapan artemeter-lumefantrine sebagai alternatif.
Meskipun, penelitian terus menyelidiki keamanan dan kemanjuran kombinasi
tetap artemeter-lumefantrine untuk digunakan dalam menghadapi kemungkinan
terhadap kegagalan artesunat-amodiakuin yang merupakan terapi lini pertama.
Penelitian ini dilakukan di Pusat Kesehatan Waingapu Primer, Kabupaten
Sumba Timur, Pulau Sumba Nusa Tenggara Timur di provinsi, dari bulan
Februari sampai September 2004. Seperti daerah lain di Indonesia, Sumba
memiliki musim kemarau antara Mei-November dan musim hujan antara
Desember-April.
Pada saat penelitian ini klorokuin dan sulfadoksin-pirimetamin masih
menjadi lini pertama dan terapi lini kedua terhadap malaria falciparum. Namun,
pada tahun 2002, penelitian in vivo pada obat ini di Timur Nusa Tenggara,
mengungkapkan bahwa tingkat kegagalan klorokuin adalah masing-masing 65%
dan 69% pada Sumba Barat dan pulau Alor, dan 8,5% di Alor untuk sulfadoksin-
pyrimethamine.

METODE

Penelitian ini merupakan uji coba terbuka tanpa kontrol, kriteria inklusi adalah
sesuai dengan yang direkomendasikan oleh WHO. Semua subjek memberikan
informed consent tertulis. Penelitian ini protokolnya telah disetujui oleh Komite
Etik Penelitian Kedokteran Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta.
Para pasien yang memenuhi syarat kemudian diberi Coartem ® (Novartis) secara
lisan, yang berisi 20 mg artemeter dan 120 mg lumefantrin dalam kombinasi tetap,
dengan dosis sebagai berikut: berat badan dari 10 sampai 14 kg: 2 x 1 tablet
sehari, BW 15-24 kg : 2 x 2 tablet setiap hari, BW 25-34 kg: 2 x 3 tablet sehari,
BW dari 35 kg dan di atasnya: 2 x 4 tablet sehari. Obat itu diberikan untuk total 3
hari. Dosis pagi dan malam hari diberikan di Pusat Kesehatan Waingapu di bawah
pengawasan langsung. Semua subjek ditindak lanjuti selama 42 hari dan diminta
untuk kembali ke pusat kesehatan pada hari 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, dan 42. Pada
setiap kunjungan suhu aksila diambil menggunakan termometer digital. Apusan
darah tebal dan apusan darah tipis pada kertas filter Whatman no.1 untuk parasit
genotype, dimana sampel darah diperoleh dari darah perifer pada jari secara prick.
Pengamatan setiap pasien berakhir jika pengobatan gagal (menjadi
parasitemic), berhasil (tetap bebas parasitemia sampai hari 42), atau jika sampel
menarik diri dari penelitian ini, ataupun melanggar protokol selama penelitian
berlangsung. Semua data sampel dikumpulkan dari pasien dalam bentuk jawaban
ya atau tidak selama kunjungan follow-up. Jika efek samping dimulai pada hari 0
dan menghilang bersamaan dengan hilangnya demam dan atau parasitemia,
diasumsikan terkait kausalitas penyakit. Jika efek samping bertahan meskipun
hilangnya parasit dan demam, diasumsikan sebagai kausalitas obat.
Waktu clearance parasit ditentukan dari hari pertama pemberian obat sampai
hilangnya clearance parasit dan berlangsung selama 2 hari. Selanjutnya, waktu
demam hanya dievaluasi pada pasien demam pada hari 0 dan diukur pada titik di
mana suhu tubuh turun menjadi <37.5
0
C dan pasien bebas demam selama 2 hari
berikutnya.
Sampel darah untuk analisis genetik dari pasien diambil sebelum
pengobatan dan pada saat kegagalan pengobatan. Teknik ini diterapkan untuk
membedakan apakah re-apperance parasitemia selama periode tindak lanjut
berasal dari infeksi baru atau kambuhnya infeksi lama. Pemeriksaan mikroskopis
tidak dapat membedakan kedua kondisi tersebut, tapi kemunculan genotip
merozoit protein-2 melambangkan infeksi berulang. Real-time PCR kuantitatif,
menggunakan sistem LightCycler (Roche Sains Terapan), dilakukan dengan neon
SYBR Hijau 1 pewarna mengikat khusus untuk identitas produk beruntai ganda
DNA. PCR dinilai dengan suhu leleh tertentu diperoleh untuk setiap genotipe dan
dikonfirmasi oleh gel elektroforesis migrasi. Analisis deskriptif dilakukan dengan
menggunakan SPSS 12 perangkat lunak komputer. Tiap-tiap pasien diberikan 6
dosis obat kemudian diklasifikasikan sebagai "gagal" atau "sukses" kemudian
dianalisis dari tiap perlakuan.


HASIL
Pemeriksaan darah dilakukan pada 2.278 pasien yang datang ke Waingapu
Puskesmas yang telah diduga menderita malaria. Sebanyak 23% (525) memiliki
malaria slide-terbukti adanya P. falciparum (356) spesies dominan diikuti oleh P.
vivax (119), infeksi campuran dari dua spesies (47), dan P. malariae (3).
213 sampel pasien dugaan P. falciparum memenuhi kriteria inklusi dalam
penelitian efektifitas secara in vivo, 79 diberi artemeter-lumefantrine dan 134
dirawat di bawah protokol lain dengan artesunat-amodiakuin atau dengan
sulfadoksin-pirimetamin(Sutanto et al, tidak dipublikasikan). Dua puluh dari 79
pasien kemudian tidak dimasukkan dalam analisis per protokol untuk beberapa
alasan. Tiga dirawat di rumah sakit pada hari pertama pengobatan artemeter-
lumefantrine. Alasan rawat inap dari 3 pasien adalah muntah, diare dan demam
tinggi (> 390c). Gejala ini adalah akibat penyakit malaria, tetapi tidak
berhubungan dengan pengobatan. Mereka kemudian diberi kina intravena dan
semua dipulangkan dari rumah sakit setelah 3 hari. 12 lainnya ditemukan
memiliki infeksi P. vivax selama periode follow-up 42-hari. Empat pasien hilang
untuk tindak lanjut pada hari 28 (1 subjek) atau hari 42 (3 orang). Satu subjek
dibiaskan karena terbukti P. falciparum yang mengalami reinfeksi yang
ditunjukkan dengan uji PCR menunjukkan tipe 3D7 dan tipe FC27 pada hari 42,
karena itu diklasifikasikan sebagai infeksi berulang. Singkatnya, di antara 79
subyek yang memenuhi syarat, 59 berhasil menyelesaikan tes 42 hari.
Seperti yang diharapkan, rata-rata PCT lebih lama dari rata-rata FCT, yaitu
masing-masing 1,34 + 0,67 (95% CI 1,21-1,47) dan 1,05 + 0,05 (95% CI 0,95-
1,15) hari. Pada Hari 3 pengobatan, baik demam dan stadium aseksual P.
falciparum menghilang dalam semua perlakuan. Pengamatan sampai hari 35
menunjukkan bahwa semua 59 sampel diobati dengan artemeter-lumefantrine
sembuh. Pada hari 42 sekalipun, parasitemia muncul kembali di 1 subjek. Oleh
karena itu, dikoreksi dari angka kesembuhan pada hari 42 adalah 98,3% (58/59).
Ringkasan pasien rekrutmen sampai hasil penelitian in vivo ditunjukkan pada
Gambar1.

Gametocytemia terjadi pada 18 (30,5%) subjek dalam penelitian ini. Pada
8 kasus (13,6%) gametocytemia yang diidentifikasi sebelum pengobatan,
sedangkan pada 10 (16,9%) ditemukan selama masa pengobatan (enam, tiga dan
satu orang masing-masing pada hari 1, 2 dan 3). Setelah itu, menghilangnya
konsisten gametocyte sampai hari 42 diamati pada semua kasus. Panjang rata-rata
dari gametocytemia adalah 2,5 hari (95% CI 1,59-3,41, rentang 1-6 hari) Yang
paling sering keluhan fisik pada hari perekrutan adalah sakit kepala dan mual,
masing-masing berkisar 86,2% dan 67,8%. Keluhan lain yang jauh lebih umum
(Gambar 2). Keluhan sakit kepala menjadi 16,9% pada hari-7 dan bertahan
sampai hari 42 di 5% dari sampel.

PEMBAHASAN
Dalam penelitian ini artemeter-lumefantrine terbukti aman dan sangat
manjur pada 59 warga timur Pulau Sumba yang mengidap malaria falciparum
tanpa komplikasi. Studi lain di selatan Papua Indonesia, daerah dengan multi drug
resisten P. falciparum juga menunjukkan tingkat kesembuhan yang tinggi
(95,3%) dari artemeter-lumefantrine setelah PCR correction. Intensitas penularan
malaria seluruh kepulauan Indonesia sangat bervariasi antara daerah endemis, dan
pola resistensi obat pergeseran atas kedua wilayah geografis dan waktu.
Oleh karena itu, keputusan untuk kebijakan pengobatan di Indonesia lebih
kompleks daripada di negara-negara lain. Namun, kedua studi (Sumba dan Papua)
menunjukkan kemanjuran yang konsisten dari artemeter-lumefantrine. Studi-studi
lain di luar Indonesia juga telah menunjukkan bahwa efektifitas artemeter-
lumefantrine untuk P. falciparum baik di daerah yang rendah penularannya hingga
ke daerah yang tinggi penularan malarianya, oleh anak yang terinfeksi akan
terbentuk kekebalan imun atau carier, di samping parasit yang resisten multidrug,
dengan keberhasilan masing-masing 93,6%, 93%, 95%, 93,3% dan 95,5%.
Efek samping yang serius dari tiga pasien yang dirawat di studi ini tidak
bisa hanya dikaitkan dengan reaksi obat itu sendiri, mengingat bahwa sakit kepala
dan gangguan pencernaan didokumentasikan sebagai gejala utama pasien masuk.
Semua pasien ini dipulangkan dari rumah sakit tanpa gejala sisa apapun. Oleh
karena toleransi terhadap artemeter-lumefantrine dalam penelitian ini adalah baik.
Meskipun studi ini menunjukkan efikasi yang baik dan toleransi artemeter-
lumefantrine untuk kasus P. falciparum, tingginya biaya obat dan ketidakefektifan
untuk P. vivax seperti obat yang lain.

Gambar 1. kasus P. falciparum terdaftar di Sumba Timur dan analisis terhadap hasil in
vivo studi kemanjuran artemeter-lumefantrine
Spesies yang dominan di Indonesia, membatasi pemanfaatan artemeter-
lumefantrine sebagai terapi lini kedua untuk P. falciparum. Pada lini kedua untuk
kasus P. falciparum di Indonesia adalah 7 hari kombinasi kina dan doksisiklin
atau tetrasiklin. kepatuhan yang rendah dalam meminum obat kombinasi ini
membuatnya sebagai pilihan yang tidak menguntungkan baik untuk dokter dan
pasien. Oleh karena itu, penelitian ini penting sebagai data awal untuk mencari
terapi lini kedua yang lebih baik
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Kasus Plasmodium Falciparum
Kasus Plasmodium
Falciparum
KESIMPULAN
Temuan penelitian terbuka tanpa kontrol ini menunjukkan keamanan yang
baik dan kemanjuran artemeter-lumefantrine untuk pengobatan malaria
falciparum tanpa komplikasi di Pulau Sumba di Nusa Tenggara kepulauan
Indonesia Timur. Sebuah uji klinis kombinasi ini terhadap parasit yang berhasil
bertahan hidup pengobatan dengan artesunat-amodiakuin diperlukan untuk
sepenuhnya menilai nilai sebagai terapi lini kedua untuk malaria falciparum tanpa
komplikasi.

Persentase manifestasi klinis yang merugikan acara sonday rekrutmen

Gambar 2. Berbagai gejala klinis tentang penerimaan in vivo studi artemeter-lumefantrine di
Sumba Timur. Sakit kepala, mual, nyeri perut, dan diare adalah gejala utama




0 20 40 60 80 100
headache
nausea
abdominal pain
diarrhea
paresthesia
weakness
itching
tremor
gait disturbance
blurred vision
hearing disordercordination…
consciousness disorder
Gejala gejala klinis tentang penerimaan in
vivo studi artemeter-lumefantrine
Gejala gejala klinis tentang
penerimaan in vivo studi
artemeter-lumefantrine
REFERENCES
1. Verdrager J, Arwati, Simanjuntak CH, Saroso JS. Chloroquine-resistant falciparum
malaria in East Kalimantan, Indonesia. J Trop Med Hyg. 1976;79(3): 58–66.
2. Maguire JD, Lacy MD, Sururi, Sismadi P, Krisin, Wiady I, et al. Chloroquine or
sulfadoxine-pyrimethamine for the treatment of uncomplicated, Plasmodium falciparum
malaria during an epidemic in Central Java, Indonesia. Ann Trop Med Parasitol.
2002;96(7):655–68.
3. Sumawinata IW, Bernadeta, Leksana B, Sutamihardja A, Purnomo, Subianto B, et al.
Very high risk of therapeutic failure with chloroquine for uncomplicated Plasmodium
falciparum and P. vivax malaria in Indonesian Papua. Am J Trop Med Hyg.
2003;68(4):416–20.
Maguire JD, Susanti AI, Krisin, Sismadi P, Fryauff DJ, Baird JK. The T76 mutation in the pfcrt
gene of Plasmodium falciparum and clinical chloroquine resistance phenotypes in Papua,
Indonesia. Ann Trop Med Parasitol. 2001;95(6):55 –72.
5. Huaman MC, Yoshinaga K, Suryanatha A, Suarsana N, Kanbara H. Short report: Polymorphisms in the
chloroquine resistance transporter gene in Plasmodium falciparum isolates from Lombok, Indonesia. Am
J Trop Med Hyg. 2004;71(1):40–2.
6. Setiawan B. Current malaria management: Guideline 2009. Acta Med Indones. 2010;42(4):258–61.
7. Happi CT, Gbotosho GO, Folarin OA, Bolaji OM, Sowunmi A, Kyle DE, et al. Association between
mutations in Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter and P. falciparum multidrug
resistance 1 genes and in vivo amodiaquine resistance in P. falciparum malaria-infected children in
Nigeria. Am J Trop Med Hyg. 2006;75(1):155–61.
8. Holmgren G, Gil JP, Ferreira PM, Veiga MI, Obonyo CO, Bjőrkman A. Amodiaquine resistant
Plasmodium falciparum malaria in vivo is associated with selection of pfcrt 76T and pfmdr 86Y. Infect
Genet Evol. 2006;6(4):309–14.
9. Tjitra E, Suprianto S, Dyer ME, Currie BJ, Anstey NM. Detection of histidine rich protein 2 and
panmalarial ICT malaria Pf/Pv test antigens after chloroquine treatment of uncomplicated falciparum
malaria does not reliably predict treatment outcome in Eastern Indonesia. Am J Trop Med Hyg.
2001;65(5):593–8.
10. Sutanto I, Supriyanto S, Rückert P, Purnomo, Maguire JD, Bangs MJ. Comparative efficacy of
chloroquine and sulfadoxine-pyrimethamine for uncomplicated Plasmodium falciparum malaria and
impact on gametocyte carriage rates in the East Nusatenggara province of Indonesia. Am J Trop Med
Hyg. 2004;70(5):467–73.
11. World Health Organization, 2003. Assessment and monitoring of antimalarial drug efficacy for the
treatment of uncomplicated falciparum malaria. Geneva: World Health Organization. Document
WHO/HTM/RBM/2003.50.
12. de Monbrison F, Angei C, Staal A, Kaiser K, Picot S. Simultaneous identification of the four human
Plasmodium species and quantification of Plasmodium DNA load in human blood by real-time
polymerase chain reaction. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2003;97(4):387–90.
13. Ratcliff A, Siswantoro H, Kenangalem E, Maristela R, Wuwung RM, Laihad F, et al. Two fixed-dose
artemisinin combinations for drug-resistant falciparum and vivax malaria in Papua, Indonesia: an open-
label randomized comparison. Lancet. 2007;369(9563):757-65.
14. Stohrer JM, Dittrich S, Thongpaseuth V, Vanisaveth V, Phetsouvanh R, Phompida S, et al.
Therapeutic efficacy of artemether-lumefantrine and artesunate-mefloquine for treatment of
uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Luang Namtha province, Lao People’s Democratic
Republic. Trop Med Int Hlth. 2004;9(11): 1175–83.
15. Mårtensson A, Strömberg J, Sisowath C, Msellem MI, Gil JP, Montgomery SM, et al. Efficacy of
artesunate plus amodiaquine versus that of artemether-lumefantrine for the treatment of uncomplicated
childhood Plasmodium falciparum malaria in Zanzibar, Tanzania. Clin Infect Dis. 2005;41(8):1079–86.
16. Falade C, Makanga M, Premji Z, Ortmann CE, Stockmeyter M, Palacios PI. Efficacy and safety of
artemether-lumefantrine (Coartem
®
) tablets (six-dose regimen) in African infants and children with acute,
uncomplicated falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2005;99(6):459–67.
17. Lefėvre G, Looaresuwan S, Treeprasertsuk S, Krusood S, Silachamroon U, Gathmann I, et al. A
clinical and pharmacokinetic trial of six doses of artemether-lumefantrine for multidrug-resistant
Plasmodium falciparum malaria in Thailand. Am J Trop Med Hyg. 2001;64(5):247–56.