You are on page 1of 8

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Metodologia cercetrii farmaceutice)
RED.: 01
DATA:
06.07.2009
Pag. 1 / 8
Instituia Public Uni!"sitat!a #! $tat #! %!#icin &i 'a"(aci!
)*ic+la! T!st!(ianu,
'A-U.TATEA 'AR%A-IE
CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC
D!t!"(ina"!a stabilitii /+"(!l+" (!#ica(!nt+as!
Indicaie metodic pentru studenii anului IV la
Metodologia cercetrii farmaceutice
-0i&inu 2011

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic
09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Metodologia cercetrii farmaceutice)
RED.: 01
DATA:
06.07.2009
Pag. 2 / 8
Stabilitatea unui medicament reprezinta, alaturi de eficacitate, puritate si inocuitate, un
factor important in asigurarea calitaii acestuia. Practic, un medicament este considerat stabil
dac, pstrat in condiii corespunztoare, ii menine caracteristicile de calitate conferite la
preparare in limitele prevazute de normele oficiale, pentru o perioad de timp determinat,
denumit perioad de valabilitate.
In decursul perioadei de valabilitate, medicamentul trebuie sa prezinte: stabilitat! /i2ica,
manifestata prin pstrarea proprietailor fizice iniiale ale substanei medicamentoase i ale
formei farmaceutice; stabilitat! c0i(ica, manifestata prin mentinerea in limitele prevazute a
integritatii cimice a fiecarui component, in special mentinerea continutului in substanta activa;
stabilitat! (ic"+bi+l+gica, manifestata prin mentinerea stabilitatii sau rezistentei la dezvoltarea
microorganismelor, in conditii determinate; stabilitat! /a"(ac+l+gic sau terapeutic, care
e!clude orice modificare a aciunii farmacologice; stabilitat! t+3ic+l+gic, care se manifest
prin meninerea to!icittii iniiale "n limitele stabilite. .
#rice modificare suferita de medicament, manifestat sau nemanifestat, atat timp cat este
situata in afara specificatiilor prevazute de producator, poate determina modificarea aspectului
fizic, cu afectarea eficacitatii si sigurantei acestuia si poate inspira neincrederea pacientului in
beneficiile oferite de medicament.
$!ista numerosi factori care influenteaza degradarea medicamentelor. %nii factori sunt
dependenti de produs, respectiv de posibilitatea unui numar insemnat de interactiuni fizico&
cimice, din cauza comple!itatii formularilor, altii sunt dependenti de mediul e!tern. 'intre cei
mai importanti, se pot cita:
p(&ul,
caldura,
umiditatea relativa,
lumina,
aerul )o!igenul*,
concentratia in substanta activa,
taria ionica,
solventul etc.
+actorii care favorizeaza sau reduc degradarea unui produs sunt lu(ina4 t!(5!"atu"a4
a!"ul4 aci#itat!a4 alcalinitat!a. ,cesti factori sunt analizati de specialisti in tenologie
farmaceutica, iar mecanismele degradarii sunt elucidate de cimisti. -a obtinerea autorizatiei de
punere pe piata a unui medicament, producatorii au obligatia legala de a efectua studii de
stabilitate prin intermediul carora sa stabileasca perioada de valabilitate si sa precizeze conditiile
de pastrare a acestuia. $ste evident ca fiecare formulare farmaceutica prezinta probleme de
stabilitate diferite, iar efectele acestora si solutiile de rezolvare sunt de asemenea diferite.
$tabilitat!a unui (!#ica(!nt si !/icacitat!a si/sau sigu"anta sa in c+n#itii !3t"!(!
Scopul unui medicament este acela de a avea un efect terapeutic dupa administrare. 'e
aceea, este e!trem de important ca produsul sa aiba un continut corespunzator in substanta
responsabila de acest efect pana dupa depasirea datei de e!pirare, dar nici continutul in
substante au!iliare nu trebuie sa se modifice )sa afecteze viteza de eliberare a substantei active*.
%n medicament poate fi administrat numai in cazul in care nu mai mult de ./0 din substanta
activa a suferit degradari, iar produsii de degradare nu sunt to!ici. Principala metoda de
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic
09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Metodologia cercetrii farmaceutice)
RED.: 01
DATA:
06.07.2009
Pag. 6 / 8
determinare a stabilitatii cimice a unei substante active consta in e!aminarea proceselor
cimice ce se pot petrece pe parcursul stocarii. +actori atmosferici, precum umiditatea,
o!igenul, lumina si, mai ales, temperatura, au o influenta ma1ora asupra stabilitatii
medicamentului. 2u alte cuvinte, trebuie e!clusa orice modificare a activitatii terapeutice a
medicamentului si nu se poate admite nici o marire semnificativa a to!icitatii.
Influenta temperaturii si a umiditatii atmosferice e!treme asupra stabilitatii unui
medicament se determina in cadrul studiilor de stabilitate in conditii accelerate si conditii de
stres efectuate de producator, studii care fac parte integranta din etapa dezvoltarii farmaceutice a
unui medicament. Pe baza rezultatelor acestor studii se stabilesc, dupa caz, conditiile de pastrare
a medicamentelor: 3la rece4 )5&67 2*, 3la loc racoros4 )6&.87 2*, 3la temperatura camerei4 ).8&
587 2*, 3ferit de umiditate4.
E3!(5l! #! #!g"a#a"i al! (!#ica(!nt!l+"
'egradarile cimice ale medicamentelor reprezinta transformari profunde care afecteaza mai
mult sau mai putin intens calitatea medicamentului. 2ele mai multe reactii au loc in mediu
licid, in special in solutie apoasa.
Principalele modificari se produc mai ales prin reactii de idroliza, o!idare, fotoliza,
decarbo!ilare, izomerizare. ,stfel, substanta activa isi diminueaza sau isi pierde eficacitatea, in
urma degradarii e!istand ciar posibilitatea aparitiei de compusi to!ici, cu afectarea sigurantei
tratamentului. 9umeroase substante medicamentoase cu grupari ester )aspirina, alcaloizi,
de!ametazon fosfat sodic, nitroglicerina*, lactona )pilocarpina, spironolactona*, amide
)tiacinamida, cloramfenicol*, lactama )peniciline, cefalosporine*, imide )glutetimida,
etosu!imida*, fenileter )codeina, propranolol* se descompun prin idroliza. Pentru a intarzia
acest proces, se recurge la alegerea unei valori optime de p( la includerea substantelor usor
idrolizabile in micele sau la comple!area acestora. %neori, aceste procedee reduc
biodisponibilitatea substantei medicamentoase si, din acest motiv, orientarea spre o forma
anidra, obtinuta prin liofilizare sau uscare prin spra:, poate reprezenta o alternativa mai buna.
;eactiile o!idative pot afecta substante de interes farmaceutic de tip tioeteri )fenotiazine*, acizi
carbo!ilici )acizi grasi*, cetone )idrocortizon, prednisolon*, fenoli )morfina*, nitriti )amilnitrit*
etc. In acest caz, folosirea de stabilizanti cimici )antio!idanti, substante cu actiune sinergica,
substante usor o!idabile* reprezinta o posibilitate de reducere a intensitatii degradarii o!idative.
+otoliza, reactia de o!idare catalizata de lumina, implica substante precum menadiona,
fenotiazinele, pirazolonele, nitroprusiatul de sodiu s.a. Pentru evitarea degradarii prin acest tip
de reactie, se recomanda o conditionare adecvata, in recipiente de sticla colorata, introduse in
cutii de carton sau blistere din folie de aluminiu.
'act+"i at(+s/!"ici
In conditii de crestere a temperaturii, are loc o marire a vitezei reactiilor de degradare a
medicamentelor. 'e asemenea, scimbarea temperaturii poate afecta viteza reactiilor de
degradare de natura fizica. %miditatea, un alt factor atmosferic, reprezinta un numitor comun al
reactiilor de idroliza, o!idare sau fermentare. In plus, umiditatea reprezinta un teritoriu propice
pentru dezvoltarea microorganismelor, poate lua parte ca reactant la numeroase reactii cimice
si adesea 1oaca rolul de vector de dizolvare.
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic
09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Metodologia cercetrii farmaceutice)
RED.: 01
DATA:
06.07.2009
Pag. 1 / 8
$tu#iil! #! stabilitat!
#rice producator care doreste sa fabrice si sa introduca pe piata un medicament are
responsabilitatea de a furniza autoritatii de reglementare date care sa ateste ca produsul
respectiv este conform cu declaratiile mentionate pe eticeta si ca este stabil in toate sensurile
pana la sfarsitul perioadei de valabilitate. ,cest lucru poate fi dovedit prin studiile de testare a
stabilitatii efectuate in cursul dezvoltarii produsului si reglementate in prezent de gidurile I2(
(Conferinta Internationala pentru Armonizare a Cerintelor Tehnice in vederea inregistarii
Produselor Farmaceutice pentru Uz Uman) Studiile de stabilitate sunt destinate obtinerii de
informatii asupra stabilitatii unui produs farmaceutic cu scopul de a defini perioada de
valabilitate atunci cand produsul este conditionat intr&un anumit ambala1 )ambala1ul comercial*
si mentinut in anumite conditii de pastrare. In principal, e!ista doua cai pentru a prevedea
perioada de valabilitate a unui medicament:
determinari pe baze e!perimentale efectuate in conditii normale de stocare, pe termen
lung )testare in timp real*, respectiv pe o perioada egala cu perioada de valabilitate
asteptata;
determinari pe baze e!perimentale efectuate in conditii de solicitare intensiva si
constanta, pe termen scurt )testare accelerata* & conditii in care sunt crescute vitezele de
degradare cimica si modificare fizica a medicamentului.
In afara obiectivului principal, de determinare a perioadei de valabilitate si a conditiilor de
depozitare, prin intermediul acestor studii se mai urmareste: selectarea formularilor adecvate din
punct de vedere al stabilitatii si selectarea recipientelor )prin studii accelerate utilizate in
dezvoltarea produsului*; sustinerea perioadei de valabilitate declarate )prin studii in timp real,
necesare la inregistrarea produsului*; influenta eventualelor modificari in formulare sau in
fabricatia produsului asupra stabilitatii acestuia )prin studii accelerate si in timp real, utilizate in
general in asigurarea calitatii, inclusiv in controlul de calitate*.
In gidurile I2( sunt stipulate recomandari privind desfasurarea studiilor privind selectia
seriilor, frecventa testarii, conditiile de depozitare, in functie de metodologia de testare si de zona
climaterica, specificatiile )inclusiv metodele de testare si criteriile de acceptare*.
Pe baza evaluarii datelor de stabilitate, producatorul poate preciza perioada de valabilitate a
produsului, recomandand conditiile de pastrare prin mentionarea lor pe eticeta ambala1ului
secundar. 2e se poate face pentru a limita impactul factorilor de mediu asupra eficacitatii<
sigurantei unui medicament=
In afara masurilor de asigurare a stabilitatii medicamentelor mentionate mai sus, roluri
deosebit de importante in limitarea influentei factorilor de mediu asupra stabilitatii si, implicit,
asupra eficacitatii<sigurantei il au:
indicatiile cuprinse in prospect si pe ambala1ul produsului, referitoare la modul de
pastrare a medicamentului industrial;
farmacistul, prin consilierea pacientului cu privire la modul de pastrare a
medicamentului eliberat; daca medicamentele industriale au inscrise specificatii in acest
sens, bolnavului trebuie sa i se indice conditiile speciale de pastrare pentru
medicamentele oficinale sau magistrale.
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic
09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Metodologia cercetrii farmaceutice)
RED.: 01
DATA:
06.07.2009
Pag. 7 / 8
'e e!emplu, supozitoarele si ovulele se deformeaza daca sunt pastrate langa surse de
caldura. Insulina, serurile si vaccinurile necesita pastrarea la frigider.
In cazul medicamentelor pentru care se recomanda pastrarea in conditii 3ferite de lumina4,
pacientului i se va atrage atentia sa incida bine ambala1ul. Produsele care contin solventi
inflamabili in proportie mare )alcool concentrat, eter, cloroform* trebuie pastrate ferit de foc
s.a.m.d.
'e asemenea pacientul trebuie sa fie informat cu privire la riscurile pe care le antreneaza
utilizarea produselor e!pirate )aparitia de fenomene secundare & reactii alergice, into!icatii* si sa
respecte indicatiile de pastrare inscrise pe ambala1ul medicamentelor. In sfarsit, stabilitatea
medicamentelor poate fi imbunatatita prin dezvoltarea de noi formulari farmaceutice )e!.:
inlocuirea sarii de tert&butilamina cu o sare mai stabila, arginina, pentru perindopril*.
Indicii de baz a nestabilitii substanelor medicamentoase sunt scimbrile:
,spectului e!terior
2onstantele fizice)temperatura de topire i de fiebere p(. $tc.*;
2oninutul cantitativ al impuritilor specifice;
2oninutul cantitativ al a substanelor ad1uvante de baz;
'eterminarea stabilitii remediilor medicamentoase se compune din urmtoarele etape:
2ercetarea stabilitii ingredientelor at>t a celor de baz c"t i celor ad1uvani.
$laborarea coninutului stabil a formei medicamentoase;
2ercetarea influenei materialului de ambalare;
'eterminarea termenului de valabilitate.
Stabilitatea formelor medicamentoase este determinat de urmtoarele:
Stabilitatea chimic pt!a!ea abilit"ii #bta$"ei me%icame$t&ae %e a $# i$t!a '$
%i(e!e !eac"ie chimice;
Stabilitatea )i*ic pt!a!ea p!&p!iet"il&! )i*ic& chimice + c#l&a!e, mi!&,
&l#bilitate-
Stabilitatea mic!&bi&l&.ic/ limita!ea c&$"i$#t#l#i mic!&&!.a$imel&! %ete!mi$ate;
Stabilitatea te!ape#tic e0cl#%e alte chimb!i '$ ac"i#$ea )a!mac&l&.ic;
Stabilitatea t&0ic&l&.ic e0cl#%e &!ice m&%i)ica!e a t&0icit"iii1
In procesul de cercetare a stabilitii se determin influena diferitor factori : lumina umeditatea atmosferic,
o!igenul, bio!idul de carbon din aer, catalizatori asupra calitii formelor medicamentoase.
Se pot cerceta concomitent influena a mai miltor factori.
'eterminarea stabilitii se poate realiza prin mai multe metode.
?etoda clasic de pstrare "n condiii normale;
?etoda accelerat prin mrirea de temperatur.
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic
09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Metodologia cercetrii farmaceutice)
RED.: 01
DATA:
06.07.2009
Pag. 6 / 8
Substanele medicamentoase pot fi considerate ca sisteme termodinamice instabile care
cu timpul "n cursul conservrii sufer diferite interaciuni fizico&cimice sau biologice care aduc
la alterarea calitii lor. ,sta se manifest at>t prin scimbarea aspectului e!terior a substanelor
medicamentoase; c>t i prin scderea, p>n la anulare a efectelor farmaceutice sau creterea
to!icitii.
Stabilitatea substanelor medicamentoase condiioneaz termenul lor de valabilitate. 'e
aceea la determinarea termenului de valabilitate a substanelor medicamentoase se verific
calitatea lor conform ',9.
Scopul principal de determinare a stabilitii substanelor medicamentoase este elaborarea
cerinelor conform crora substanele medicamentoase se vor conserva.
Pentru determinarea stabilitii medicamentului se conserv "n condiii obinuite. -a
intervale anumite de timp se verific calitatea medicamentului conform ',9.
?etodele accelerate de determinare a stabilitii se bazeaz pe studiul reaciei cinetice de
degradare a substanelor medicamentoase. -a ma1orarea temperaturii, ca regul se accelereaz i
procesele fizico&cimice, care decurg "n medicament. ;elaia dintre viteza reaciei i temperatur
st la baza metodelor de degradare i se determin cu a1utorul ecuaiei ,rrenius:
.g8 9 lgA :
unde! "#constanta vitezii la o temperatur anumit$
%# energia de activitate C&'mol$
(# constanta de gaz izolat) egal cu *)+,- &'mol$
A# constanta empiric$
T# temperatura a.solut
2ondiiile e!perimentale de stabilire a termenilor de valabilitate sunt:
.. @ermenul de valabilitate se determin pe trei serii de preparate medicamentose;
5. 2antitile substanelor medicamentose conservate trebuie s fie de a1uns pentru a efectua
ase probe paralele la fiecare din indicele de temperatur;
A. @emperatura e!perimental )@
e!p
* va fi mai mare ca temperatura de conservare )@
c
* cel puin
cu ./
/
2. -a aceste valori termice nu trebuie s se petreac scimbri nereversibile a strii de
agregare a substanei medicamentoase, precum i a ambala1ului;
B. 2alitatea probelor cercetate se determin conform cerinelor ',9;
8. Indicele de calitate se determin peste intervale de timp ecivalente cu C luni de conservare
"n condiii obinuite. Periodicitatea analizei la ,D5;
E
e!p
FE
c
, GH.............../, 5/, A/, B/, 8/, C/, I/.
Periodicitatea analizei,...............J5, BC, 5A, ..,8, C, 5,J, .,B.
C. 2a "nceput de e!periment se socoate timpul c>nd substana a fost introdus la conservare i
se termin atunci c>nd substana medicamentoas nu mai corespunde cerinelor '@9 sau
e!perimentul a luat sf>rit;
I. Pentru determinarea ordinului reaciei de degradare se construiete curba dependenei
logaritmului concentraiei substanei )lg 2* de timpul termostatrii )K, zile*;
6. 2onstanta vitezii reaciei de degradare la anumite temperaturi poate fi calculat dup
formula:

E
2,303RT
2,303

Co
C
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic
09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Metodologia cercetrii farmaceutice)
RED.: 01
DATA:
06.07.2009
Pag. 7 / 8
LD M lg
unde : /0# concentra1ia ini1ial a su.stan1ei medicamentoase
/2 3 concenra1ia su.stan1ei medicamentoase la momentul de timp 2
J. Se construiete curba dependenei lgN de valoarea invers a temperaturii absolute ).<@*.
,tunci c>nd curba prezint o linie dreapt, prin e!trapolare, se determin lgN la
temperatura 5/
/
2 i se calculeaz N la 5/
/
2 .
./. $nergia de activare $ a procesului de degradare a preparatului cercetat se calculeaz conform
formulei:

5,A/AM;Mlg
OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO


unde:
"
,
4 "
5
3 constantele vitezei de degradare la temperaturile 6
,
7i 6
5

$nergia de activare poate fi determinat din graficul lgN F .<@, folosind ecuaia

$D5,A/A M tg M ;M
unde: & unghiul de 8nclinare a dreptei fa1 de a.cis;
& raportul statrii a.cisei 7i a strii ordonate
... 2onstanta vitezei de degradare a substanei medicamentoase la 5/
/
2 poate fi calculat dup
formula:

lg ) *
unde, "# constanta vitezei de degradare la 59:/ (6)
.5. dup valoarea N se calculeaz timpul de degradare a substanei medicamentoase la
temperatura 5/
/
2 )sau la alt temperatur*. 2>nd degradarea este o reacie cimic de ordinul
"nt>i calculul se face conform ecuaiei:

D M lg
unde, /# concentraia critic&minim admisibil la sf>ritul perioadei de pstrare.
Pn terapia cutanat, din varietatea de forme farmaceutice utilizate se poate indica medicamentul
care prezint i alte caliti obinute prin e!cipienii din formulare sau e!istena unor promotori
de absorbie "n raport cu stadiul "mbolnvirii, simptomele leziunilor, tipul de piele etc.
,ciunea "n profunzime crete de la pulberi, suspensii fluide, soluii, idrogel emulsie %<,,
paste,
idrogel emulsie ,<%, lipogel. 2oninutul "n ap confer formelor farmaceutice o aciune
rcoritoare
oprind inflamaia. ,bsorbia S? crete "n msura "n care e!ist o faz uleioas i este favorizat
penetraia "n profunzime prin pansamente ocluzive.
It!(i 5!nt"u 5"!gti"!a in#ii#ual
K2
K1
E=
1
T1
-
1
T2
__
K1(2)
K
=
E
2,303R

1
T
-
1
T1(2)
2,303
K
Co
Cmin
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic
09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Metodologia cercetrii farmaceutice)
RED.: 01
DATA:
06.07.2009
Pag. 8 / 8
.. 9oiuni generale despre Stabilitate.
5. 2ercetarea Stabilitii ca unul din indicii calitii substanelor medicamentoase.
@ipurile de stabilitate .
A. 2aracteristica tipurilor de satbilitate: cimic, fizic, microbiologic, terapeutic, to!ic.
B. @ipurile de reacii cimice ce stau la baza stabilitii cimice )o!udare, solvaliza, izomerizare,
decarbo!ilare*
8. +actoriii ce determin nestabilitatea formelor medicamentoase.
C. Influena condiiilor de obinere , pstrare, a materialului de ambalare, transportare asupra
stabilitii preparatelor medicamentoase.
I. ?etode de cercetare a proceselor de distrucie a ingredientelor formelor meducamentoase
6. ?etode de determinare a stabilitii formelor meducamentoase.
J. ?etodele de mrire a stabilitii formelor meducamentoase.
-+nt"+l g!n!"al
.. $!punei denumirea cimic, latin, rom>n i structura cimic formulelor sulfacil de sodiu i a
sulfamidei.
5. Scriei cimismul reaciilor de identificare a sulfacilului de sodiu.
A. Propunei metode posibile pentru determinarea cantitativ a sulfacetamidei "n substan i "n
formele medicamentoase.
B. Indicai grupele funcionale ce condiioneaz autoo!idarea i idroliza remediilor
medicamentoase.
8. Indicai elementele de structur a epinefrinei tiaminei, acid ascorbinic, care se includ "n reacii
de o!idoreducere. Scriei cimismul reaciilor cimice.
C. 2e tipuri de nestabilitate pot LQRST USVW XTYZQ[S\]X^YZS _^`aZ bcTVdTYZU^UQZ] nestabilitatea
farmacologic i to!icologica
I. ,supra periodicitii controlului preventiv influeneaz:
,spect e!terior.
Metodele de analiz
,mbala1ul
@ermenul de valabilitate propus.
Solubilitatea
6. 'ai o caracteristic a solubilitii sulfacil de sodiu "n ap, soluii acide, alcaline "n dependen
de structura cimic.
J. $!ist oare o legtur reciproc "ntre apariia izomerilor "n procesul de pstrare a remediilor
medicamentoase i stabilitatea farmacologic i to!icologica .
./. Indicai cile de mrire a stabilitii remediilor medicamentoase.