You are on page 1of 10

Peningkatan Kelangsungan Hidup pada Kanker Prostat Setelah

Kemoterapi dengan Enzalutamide
Abstrak
Latar belakang
Enzalutamide (sebelumnya disebut MDV3100) menargetkan beberapa langkah pada jalur
sinyal reseptor androgen,yang merupakan pendorong utama pertumbuhan kanker prostat.
Penelitian bertujuan untuk mengevaluasi apakah enzalutamide memperpanjang kelangsungan
hidup pada pria dengan kanker prostat setelah kemoterapi.
Metode
Penelitian dilakukan dalam 3 fase, double-blind, placebo grup, kami merekrut 1199 pria
dengan infertilitas karena kanker prostat setelah kemoterapi menurut skor Eastern
Cooperative Oncology Group performance-status dan intensitas nyeri. Kelompok dibagi
secara acak, dengan rasio perbandingan 2:1, untuk menerima enzalutamide peroral dengan
dosis 160 mg/hari (800 pasien) atau placebo (399 pasien).
Hasil

Penelitian ini dihentikan setelah analisis sementara direncanakan pada saat 520 kematian.
Rata-rata kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 18,4 bulan (CI 95%, 17,3 belum
mencapai) pada kelompok enzalutamide dibandingkan 13,6 bulan (CI 95%, 11,3-15,8) pada
kelompok placebo (rasio bahaya untuk kematian yang enzalutamide kelompok, 0,63, 95% CI,
0,53-0,75, P <0,001). Keunggulan enzalutamide dibanding placebo ditunjukkantujuan
sekunder penelitian: proporsi pasien dengan penurunan tingkat (PSA) prostate-specific
antigen sebesar 50% atau lebih (54% vs 2%, p <0,001) , tingkat respons jaringan lunak (29%
vs 4%, P <0,001), tingkat respons kualitas-hidup (43% vs 18%, P <0,001), waktu untuk
perkembangan PSA (8.3 vs 3.0 bulan, rasio hazard, 0,25, P <0,001), perkembangan
kelangsungan hidup secara radiografi (8.3 vs 2,9 bulan, rasio hazard, 0,40, P <0,001), dan
waktu untuk pertama skeletal terkait (16.7 vs 13.3 bulan, rasio hazard, 0,69; P <0,001).
Fatigue, diare, lebih tinggi pada kelompok enzalutamide. Kejang dilaporkan pada lima pasien
(0,6%) menerima enzalutamide.

Kesimpulan

Enzalutamide secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup pria dengan kanker
prostat metastasis setelah kemoterapi.


Kanker prostat adalah penyakit androgen dependent yang awalnya merespon tetapi
kemudian menjadi resisten terhadap terapi yang menurunkan sirkulasi testosteron atau
menghambat ikatan androgen pada reseptor androgen. Reaktivasi penyakit meskipun tingkat
testosteron merupakan transisi ke fenotipe mematikan infertilitas pada kanker prostat. Hal ini
sebelumnya disebut androgen-independen atau hormon-refraktori kanker prostat tetapi
sekarang dikendalikan oleh reseptor sinyal androgen, sebagian karena overekspresi/ ekspresi
berlebih dari reseptor androgen sendiri. Dalam model preklinis kanker prostat, androgen
receptor berlebih memperpendek periode latensi tumor dan memberikan resistensi terhadap
agen antiandrogen konvensional, seperti bicalutamide.
Enzalutamide (sebelumnya MDV3100) adalah inhibitor reseptor sinyal androgen yang
dipilih untuk pengembangan klinis berdasarkan aktivitas dalam model kanker prostat dengan
overekspresi/ ekspresi berlebih dari reseptor androgen. Enzalutamide berbeda dari agen
antiandrogen saat ini tersedia dalam menghambat translokasi nuklir dari reseptor androgen,
mengikat DNA, dan perekrutan coactivator. Ini juga memiliki afinitas yang lebih besar untuk
reseptor, menyebabkan penyusutan tumor pada model xenograft (di mana agen konvensional
hanya menghambat pertumbuhan), dan belum diketahui efek agonistik.
Pada penelitian tahap 1-2, pria yang telah dipilih dengan infertilitas pada kanker prostat
(beberapa di antaranya kemoterapi sebelumnya hadundergone) dilakukan oleh Prostate
Cancer Clinical Trials Consortium, enzalutamide memiliki aktivitas antitumor yang
signifikan terlepas dari status kemoterapi sebelumnya. Atas dasar temuan ini, dosis
enzalutamide diidentifikasi untuk studi lebih lanjut. Pada tahap 3 penelitian, kami
mengevaluasi apakah enzalutamide akan memperpanjang hidup pada pria infertile karena
kanker prostat progresif setelah kemoterapi. Desain ini memasukkan rekomendasi dari
Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2), untuk menghindari penghentian
obat lebih awal, dan untuk membantu mengatasi kesulitan yang sebelumnya diidentifikasi
dalam menilai hasil dalam uji klinis yang melibatkan pria dengan kanker prostat.
Metode
AFFIRM (A Study Evaluating the Efficacy and Safety of the Investigational Drug
MDV3100) adalah penelitian internasional, 3 tahap, dilakukan secara acak acak, double
blind, studi placebo-terkontrol enzalutamide pada pasien dengan kanker prostat yang
sebelumnya telah diobati dengan satu atau dua rejimen kemoterapi, setidaknya satu dari yang
berisi docetaxel.
Tinjauan dewan semua lembaga yang berpartisipasimenyetujui studi, yang
dilakukansesuai dengan ketentuan Declaration of Helsinki and the Good Clinical Practice
Guidelines of the International Conference on Harmonization. Semua pasien yang bersedia
ditulis pada lembar persetujuan setuju berpartisipasi dalam penelitian.
Penelitian ini dirancang dan protokolnya ditulis oleh penulis akademis senior dan
perwakilan dari salah satu sponsor (Medivation). Draft pertama naskah ditulis oleh penulis
pertama, dan naskah itu kemudian akan diselesaikan dan disetujui oleh semua penulis. Semua
penulis bertanggung jawab untuk menulis naskah dan keputusan untuk mengirimkan naskah
untuk publikasi, dan semua penulis bertanggung jawab atas kelengkapan dan integritas data
dan kesesuaian penelitian dengan protokol dan rencana analisis. Semua penulis atau institusi
penulis 'memiliki perjanjian denganmensponsori untuk menjaga kerahasiaan data. Tidak ada
orang yang bukan penulis berkontribusi pada penulisan naskah.

Partisipan Penelitian
Penelitian ini dilakukan di 156 tempat di 15 negara.Pasien yang memenuhi syarat untuk
penelitian jika mereka memiliki diagnosis histologis atau sitologi kanker prostat, kadar
testosteron (<50 ng per desiliter [1,7 nmol per liter]), pengobatan sebelumnya dengan
docetaxel, dan penyakit progresif didefinisikan menurut kriteria PCWG2 termasuk
peningkatan tiga kali lipat kadar prostat spesifik antigen (PSA) atau perkembangan radiografi
dikonfirmasi dengan atau tanpa kenaikan PSA level. Sebuah daftar lengkap kriteria inklusi
dan eksklusi disediakan dalam protocol.
Pasien terdaftar dari September 2009 hingga November 2010 dan secara acak
ditugaskan untuk pengobatan studi terpusat melalui sebuah sistem respon suara interaktif
setelah stratifikasi sesuai dengan skor Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 or 1
vs. 2) dan the Brief Pain Inventory–Short Form (BPI-SF) Pertanyaan skor 3 mengatasi rasa
sakit rata-rata selama 7 hari sebelum pengacakan (0 sampai 3 [tidak ada rasa sakit- sakit
ringan] vs 4 sampai 10 [sedang - nyeri hebat].
Skor ECOG berkisar dari 0 hingga 5, dengan 0 menunjukkan aktivitas penuh, 1
menunjukkan pembatasan dalam aktivitas berat, tetapi masih bisa rawat jalan dan melakukan
pekerjaan ringan, dan 2 menunjukkan masih bisa rawat jalan tetapi ketidakmampuan untuk
bekerja. Skor BPI-SF pada pertanyaan 3, yang menanyakan tentang rasa sakit terburuk dalam
24 jam sebelumnya, berkisar dari 0 sampai 10, dengan skor yang lebih tinggi mencerminkan
keparahan nyeri yang hebat.
Pasien secara acak dibagi dalam 2 kelompok dengan rasio 2:1 untuk menerima
enzalutamide (160 mg oral sekali sehari/ empat kapsul 40 mg) atau kapsul plasebo.
Permutasi-blok pengacakan digunakan. Penggunaan prednisone, glukokortikoid atau lainnya
diizinkan tetapi tidak diperlukan, dan obat studi diberikan tanpa memperhatikan asupan
makanan. Peneliti didorong untuk melanjutkan studi pengobatan sampai dikonfirmasi dengan
radiografi membutuhkan inisiasi terapi antineoplastik sistemik baru. Data keamanan dan
kemanjuran yang dikumpulkan dijelaskan dalam Lampiran Tambahan.
Tujuan akhir primer adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan, yang
didefinisikan dari waktu pengacakan untuk kematian dari setiap penyebab. Tujuan akhir
sekunder termasuk tindakan respon (di tingkat PSA, pada jaringan lunak, dan dalam skor
kualitas-hidup) dan langkah-langkah pengembangan (waktu untuk peningkatan PSA,
peningkatan kelangsungan hidup secara radiografi, dan waktu untuk ketahanan otot terkait.
Respon di tingkat PSA didefinisikan sebagai penurunan tingkat PSA dari baseline
sebesar 50% atau lebih atau 90% atau lebih, saat dikonfirmasi mengenai evaluasi PSA
tambahan dilakukan 3 minggu kemudian atau lebih. Tujuan respon jaringan lunak
didefinisikan oleh the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Respon
kualitas-hidup didefinisikan sebagai peningkatan 10 poin dalam skor global pada kuesioner
Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P), dibandingkan dengan awal,
pada dua pengukuran berturut-turut diperoleh setidaknya 3 minggu terpisah. (FACT-P)
adalah kuesioner dengan 39-item pertanyaan di mana skor untuk setiap item dapat berkisar 0-
4, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup yang lebih baik.
Untuk analisis kelangsungan hidup, kami menggunakan langkah-langkah
perkembangan berikut (seperti yang ditunjukkan oleh hasil computed tomography atau
magnetic resonance imaging jaringan lunak dan pemindaian tulang radionuklida):
perkembangan penyakit jaringan lunak menurut RECIST, perkembangan penyakit osseus
menurut scan tulang menampilkan dua atau lebih lesi baru tiap PCWG2, dan kematian dari
setiap penyebab. Kemajuan pada tulang pada penilaian pertama dijadwalkan, pada minggu ke
13, diperlukan scan konfirmasi dilakukan 6 minggu kemudian atau lebih untuk menunjukkan
adanya kelainan baru. Waktu untuk perkembangan PSA dan acara pertama kerangka terkait
juga dicatat. Perkembangan PSA didefinisikan sebagai peningkatan 1,25 dari tingkat dasar
(untuk pasien yang tingkat PSA tidak menurun) atau di atas tingkat nadir (untuk pasien yang
tingkat PSAnya menurun) dan peningkatan mutlak tingkat PSA oleh setidaknya 2 ng per
mililiter, yang dikonfirmasi oleh pengukuran ulang. Permasalahan skeletal terkait
didefinisikan sebagai terapi radiasi atau operasi untuk tulang, patah tulang patologis,
kompresi sumsum tulang belakang, atau perubahan terapi antineoplastik untuk mengobati
nyeri tulang.

Analisis Statistik
Semua analisa dilakukan oleh sponsor menggunakan data yang diperoleh sejak
tanggal 25 September 2011. Tujuan primer dari efektifitas adalah diantara kelompok
perbandingan dari waktu pengacakan untuk kematian dari setiap penyebab (kelangsungan
hidup secara keseluruhan) dalam populasi yang mendapatkan terapi (semua pasien secara
acak). Penelitian ini dirancang untuk memiliki power 90% untuk mendeteksi rasio hazard
0,76 kematian pada kelompok enzalutamide, dibandingkan dengan kelompok plasebo,
dengan twosided tipe I tingkat kesalahan tipe satu hipotesis 2 arah 0,05. Kami merencanakan
untuk mendaftar sekitar 1.170 pasien, dengan asumsi kelangsungan hidup rata-rata 15,7 bulan
pada kelompok enzalutamide dan 12,0 bulan pada kelompok plasebo, periode akrual sekitar
12 bulan, dan lama studi total sekitar 30 bulan untuk mengamati 650 peristiwa yang
dibutuhkan.
Sebuah analisis tunggal sementara rencananya akan dilakukan setelah 520 kematian
(80% dari 650 total peristiwa) terjadi. Analisis dilakukan sesuai dengan desain yang
berurutan kelompok dengan menggunakan implementasi Lan-DeMets dari O'Brien Fleming
(P <0,02). Dalam analisis primer, kami menggunakan log-rank test untuk mengevaluasi
kelangsungan hidup secara keseluruhan, dengan stratifikasi sesuai dengan kinerja status skor
kelangsungan hidup secara keseluruhan ECOG dilakukan dengan penggunaan uji log-rank
dan proporsional Cox model hazard. Analisis subkelompok dilakukan untuk menentukan
apakah efek pengobatan konsisten di seluruh subkelompok pasien. Sebuah analisis
multivariat juga dilakukan.
Hanya jika analisis kelangsungan hidup secara keseluruhan menunjukkan keunggulan
secara statistik enzalutamide atas placebo, pengujian tujuan sekunder akan dilakukan, dalam
urutan peringkat-prioritas - waktu untuk perkembangan PSA, perkembangan secara
radiografi, dan waktu keterlibatan skeletal Tujuan akhir ini diuji dengan menggunakan uji
log-rank bertingkat secara hirarkis dilindungi, masing-masing pada dua sisi tingkat
signifikansi 0,05.



Hasil
Pasien dan Penatalaksanaan
Penelitian ini mendaftarkan 1.199 pasien yang secara acak dikelmpokkan untuk
menerima enzalutamide (800 pasien) atau plasebo (399 pasien). Karakteristik dasar telah
diseamakan antara kedua kelompok dalam hal karakteristik demografi, riwayat pengobatan
sebelumnya, dan luasnya penyakit. Pada analisis sementara, waktu rata-rata pada pengobatan
adalah 8,3 bulan pada kelompok enzalutamide dan 3,0 bulan pada kelompok plasebo. Durasi
rata-rata tindak lanjut status ketahanan adalah 14,4 bulan.

Efektivitas
Kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan adalah 18,4 bulan ( CI 95%, 17,3
untuk belum mencapai) antara pasien yang menerima enzalutamide dan 13,6 bulan (95% CI,
11,3-15,8) antara pasien yang menerima placebo. Pada analisis sementara sudah ditentukan,
penggunaan enzalutamide menghasilkan pengurangan 37% risiko kematian, dibandingkan
dengan plasebo (rasio hazard untuk kematian, 0,63, 95% CI, 0,53-0,75, P <0,001).
Berdasarkan hasil ini, komite pemantauan independen dan keselamatan merekomendasikan
bahwa studi ini dihentikan dan tidak tersamarkan, dengan pasien yang memenuhi syarat pada
kelompok plasebo ditawarkan pengobatan dengan enzalutamide. Hasil ini dikonfirmasi pada
saat database terkunci dan disajikan di sini.
Dalam populasi yang diobati, 308 dari 800 pasien (39%) meninggal pada kelompok
enzalutamide dan 212 dari 399 pasien (53%) meninggal pada kelompok plasebo. Ketika studi
ini tidak tertutup, 231 pasien (29%) pada kelompok enzalutamide menerima obat studi,
dibandingkan dengan hanya 19 pasien (5%) pada kelompok plasebo.
Manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah konsisten di semua
subkelompok, termasuk usia, intensitas nyeri awal, wilayah geografis, dan jenis
perkembangan penyakit pada awal, dan itu dipertahankan dalam analisis yang mendukung
kelangsungan hidup secara keseluruhan dilakukan dengan penggunaan unstratified uji log-
rank dan Cox proportional model hazards. Pengaruh enzalutamide pada kelangsungan hidup
secara keseluruhan dipertahankan setelah penyesuaian untuk faktor stratifikasi dan faktor
prognostik awal, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1 dalam analisis multivariat (rasio
bahaya untuk kematian, 0,58, 95% CI 0,49-0,70, P <0,001). Antineoplastik sistemik yang
digunakan untuk kanker prostat setelah obat studi dihentikan pada sebagian besar pasien,
lebih sering pada kelompok plasebo (di 61% dari pasien) dibandingkan kelompok
enzalutamide (di 42% dari pasien). Di antara pasien yang menerima setidaknya satu terapi
setelah penghentian obat studi, para agen yang digunakan termasuk abiraterone asetat pada
21% dari pasien dalam kelompok enzalutamide dan 24% dari mereka pada kelompok plasebo
dan cabazitaxel di 10% dan 14%, masing-masing. Kedua agen telah terbukti memberikan
manfaat kelangsungan hidup.
Keunggulan enzalutamide atas plasebo ditunjukkan pada semua tujuan sekunder,
termasuk tingkat respon level PSA (54% vs 2%, p <0,001), tingkat respons jaringan lunak
(29% vs 4%, P <0,001) , respon kualitas-hidup FACT-P (43% vs 18%, P <0,001), waktu
perkembangan PSA (8.3 vs 3.0 bulan, rasio hazard, 0,25, P <0,001), perkembangan radiografi
(8.3 vs 2,9 bulan, rasio hazard, 0,40, P <0.001) , dan waktu keterlibatan skeletal (16.7 vs 13.3
bulan, rasio hazard, 0,69; P <0,001).

Keamanan
Meskipun periode pengamatan untuk kelompok enzalutamide dua kali lipat dibanding
kelompok plasebo, tingkat efek samping pada kedua kelompok adalah serupa. Kelompok
enzalutamide memiliki insiden efek samping lebih rendah dari kelas 3 atau lebih (45,3%,
53,1% vs pada kelompok plasebo). Waktu tengah untuk pertama peristiwa buruk tersebut
adalah 12,6 bulan pada kelompok enzalutamide, dibandingkan dengan 4,2 bulan pada
kelompok plasebo. Ada insiden yang lebih tinggi semua nilai kelelahan, diare, nyeri
muskuloskeletal, dan sakit kepala pada kelompok enzalutamide dibandingkan pada kelompok
placebo. Gangguan jantung yang dicatat dalam 6% dari pasien yang menerima enzalutamide
dan 8% dari pasien yang menerima plasebo (dengan gangguan jantung kelas masing-masing
3 adalah 1% dan 2%,). Hipertensi atau tekanan darah tingi diamati pada 6,6% dari pasien
dalam kelompok enzalutamide dan 3,3% dari mereka pada kelompok plasebo. Tidak ada
ketidakseimbangan yang signifikan pada 2 kelompok dalam tingkat efek samping lain, seperti
hiperglikemia, hiperlipidemia berat badan, atau intoleransi glukosa. Oleh karena itu, tidak ada
bukti yang menunjukkan perkembangan sindrom metabolik yang berhubungan dengan
enzalutamide, meskipun penelitian ini tidak dirancang untuk secara resmi mengevaluasi acara
ini. Kelainan fungsi hepar dilaporkan sebagai efek samping dalam 1% dari pasien yang
menerima enzalutamide dan 2% dari mereka yang menerima plasebo.
Sebuah evaluasi komprehensif data EKG, termasuk interval QT dan interval QT
dikoreksi untuk denyut jantung (QTc), mengungkapkan tidak ada perubahan klinis yang
relevan dalam denyut jantung, konduksi atrioventrikular, depolarisasi jantung, atau efek pada
repolarisasi jantung sebagaimana ditentukan oleh sarana QTc menurut rumus Fridericia.
Lima dari 800 pasien dalam kelompok enzalutamide (0,6%) yang dilaporkan oleh para
peneliti telah mengalami kejang, tidak ada kejang yang dilaporkan pada kelompok plasebo.
Satu kasus status epileptikus (kebingungan terkait dengan parsial complexstatus epileptikus)
diperlukan intervensi medis, empat kejang lain adalah dapat sembuh sendiri dan tidak
kambuh setelah penghentian pengobatan. Empat dari kejang disaksikan. Factor predisposisi
potensial terdapat pada beberapa pasien. Dua pasien mengalami metastase otak, 1 di
antaranya telah kejang 26 hari setelah dosis terakhir enzalutamide. Satu pasien tak sengaja
telah diberikan lidocaine intravena segera sebelum kejang, dan 1 pasien dengan atrofi otak
memiliki diklasifikasikan sebagai kejang, dalam konteks riwayat penggunaan alkohol berat,
setelah meminum haloperidol 7 hari sebelumnya. Satu efek samping tambahan dilaporkan
oleh peneliti sebagai sinkop yang memiliki beberapa gejala seperti kejang.

DISKUSI
Pada tahap 3 penelitian, peneliti menemukan bahwa enzalutamide, penghambat sinyal
reseptor androgen oral, secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup pria dengan
infertile karena kanker prostat metastasis setelah kemoterapi dengan median 4,8 bulan dan
mengurangi risiko kematian dari setiap penyebab sebesar 37% dibandingkan dengan plasebo.
Dalam analisis multivariat, manfaat kelangsungan hidup terlihat di semua subkelompok
pasien, termasuk yang sesuai dengan umur dan status ECOG, lokasi geografis dari pusat
studi, luasnya penyakit pada pencitraan diagnostik, dan pengukuran biokimia yang termasuk
PSA dan laktat dehidrogenase, bahkan setelah penyesuaian untuk faktor dasar.
Data ini mengkonfirmasi peran sentral dari reseptor androgen dan reseptor sinyal
androgen dalam perkembangan kanker prostat di seluruh spektrum penyakit. Penyakit
infertilitas sebelumnya dianggap sebagai penyakit hormon-refraktori. Manfaat kelangsungan
hidup dalam substansial penelitian praklinis menunjukkan bahwa reseptor sinyal androgen
berkontribusi terhadap perkembangan penyakit meskipun tingkat infertilitas testosteron dan
memiliki riwayat terapi antiandrogen konvensional sebelumnya. Hasil ini, ditambah dengan
laporan terbaru dari manfaat kelangsungan hidup dari abiraterone asetat ditambah prednison
(mungkin akibat penurunan lebih lanjut dalam tingkat androgen), menetapkan bahwa tumor
ini tidak tahan terhadap hormon, bahkan setelah kemoterapi telah diberikan. Perubahan
reseptor androgen, termasuk overekspresi reseptor androgen, tidak hanya onkogenik dalam
sistem model tetapi juga dikaitkan dengan efek stimulasi pertumbuhan dari agen
antiandrogen. Enzalutamide, tidak seperti bicalutamide dan flutamide, tidak memiliki
aktivitas agonis dikenal, dan terapi enzalutamide mampu memperlambat perkembangan
penyakit meskipun kehadiran rendahnya tingkat sirkulasi androgen.
Pada saat studi ini plasebo-kontrol dirancang dan dimulai, tidak ada pengobatan yang
memperpanjang hidup yang tersedia untuk pria dengan kanker prostat progresif setelah terapi
docetaxel, namun selama masa studi, baik cabazitaxel dan abiraterone asetat ditambah
prednisone telah disetujui untuk digunakan. Manfaat enzalutamide diamati meskipun proporsi
yang lebih besar dari pasien kelompok plasebo menerima terapi sistemik berikutnya untuk
kanker prostat yang telah terbukti untuk memperpanjang hidup (42% dari mereka yang
menerima enzalutamide dan 61% dari mereka yang menerima plasebo). Kadar PSA
meningkat pada mayoritas pasien yang memiliki perkembangan penyakit saat menerima
enzalutamide, sebuah temuan yang menunjukkan bahwa tumor tetap didorong oleh androgen
dan reseptor androgen dan berpotensi sensitif untuk lebih intervensi hormonal.
Analisis dari laporan tujuan sekunder yang mendukung manfaat kelangsungan hidup
diamati. Enzalutamide baik dibandingkan dengan plasebo baik dalam tindakan awal respon
(sebagaimana dinilai oleh peningkatan tingkat PSA, pengukuran radiografi penyakit, dan skor
kualitas hidup) dan langkah-langkah perkembangan (seperti yang didefinisikan oleh tingkat
PSA, hasil pencitraan diagnostik, dan keterlambatan dalam keterlibatan skeletal terkait),
seperti diuraikan dalam pedoman PCWG2. Tingkat respons yang jauh lebih tinggi, serta
perkembangan kelangsungan hidup, dengan enzalutamide sebagai perbandingan dari plasebo
konsisten dengan manfaat klinis enzalutamide secara keseluruhan.
Waktu rata-rata untuk setiap efek samping awal tahap 3 atau lebih tinggi adalah 8,4
bulan lebih lama pada kelompok enzalutamide dibandingkan pada kelompok plasebo (12,6 vs
4,2 bulan), karena kendali jangka panjang peningkatan gejala penyakit terkait tanpa
peningkatan reaksi obat pada tahap 3 atau lebih. Efek samping yang paling umum yang
dilaporkan lebih sering pada kelompok enzalutamide termasuk kelelahan, diare, dan hot
flashes. Meskipun semua orang memiliki tingkat infertilitas sirkulasi testosteron,
penghambatan lebih lanjut dari reseptor sinyal androgen pada jaringan non-kanker mungkin
menjelaskan beberapa efek samping.
Kejang dilaporkan pada 5 dari 800 pasien (0,6%) menerima enzalutamide, beberapa di
antaranya telah memiliki factor predisposisi atau perawatan bersamaan. Kejang adalah efek
toksik dosis dependent dari enzalutamide diberikan pada dosis di atas kisaran terapeutik
klinis pada hewan, dan kejang terlihat dalam tahap 1-2 percobaan enzalutamide di setiap
kohort, dimulai pada dosis harian 360 mg atau lebih enzalutamide . Penghambatan γ-
aminobutyric acid-gated saluran klorida adalah mekanisme hipotesis dimana enzalutamide
menurunkan ambang kejang. Dibuuhkan perhatian khusus dalam mengelola enzalutamide
untuk pasien dengan riwayat kejang atau yang memiliki faktor predisposisi lain, termasuk
cedera otak yang, stroke, metastase otak, atau alkoholisme, atau pasien yang menerima obat
bersamaan yang dapat menurunkan ambang batas kejang. Dalam studi ini, enzalutamide
dihentikan pada pasien yang dilaporkan mengalami kejang. Pengobatan dengan enzalutamide
tidak mengakibatkan peningkatan dalam tingkat gangguan jantung atau disfungsi organ
hepar.
Pengobatan hormonal oral sekali sehari Enzalutamide, diberikan tanpa perlu bersamaan
dengan prednison, yang telah didalilkan untuk mengaktifkan sinyal reseptor androgen. Novel
agen ini diantisipasi untuk bergabung armamentarium terapi obat antikanker dengan
mekanisme dengan beragam tindakan yang memberikan manfaat kelangsungan hidup pada
pria dengan infertilitas karena kanker prostat. Hasil ini memvalidasi sinyal reseptor androgen
sebagai target terapi kunci seluruh spektrum klinis kanker prostat, termasuk pada pria yang
telah menerima kemoterapi sebelumnya. Uji klinis enzalutamide pada kanker prostat stadium
awal sedang berlangsung. Sebagai kesimpulan, enzalutamide secara signifikan
memperpanjang ketahanan hidup pada pria dengan infertilitas karena kanker prostat
metastatik setelah kemoterapi.