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Gerência Geral de Inspeção e Controle de

Medicamentos e Produtos – GGIMP


Gerencia General de Inspección y control de
Medicamentos y Productos - GGIMP

GUIAS RELACIONADOS À
GARANTIA DE QUALIDADE
GUIAS RELACIONADAS A LA GARANTÍA DE
CALIDAD

Brasília, 31 de outubro de 2006


Brasilia, 31 de octubre del 2006

www.anvisa.gov.br

1
Diretor Presidente

Dirceu Raposo de Mello

Diretores:
Cláudio Maierovitch P. Henriques
Franklin Rubinstein
Maria Cecília Martins Brito
Vitor Hugo Costa Travassos da Rosa

Gerência Geral de Inspeção e Controle de Medicamentos e Produtos –GGIMP


Roberto Wagner Barbirato

Gerência de Inspeção e Certificação de Insumos, Medicamentos e Produtos – GIMEP


Marcelo Vogler de Moraes (Substituto)

Elaboradores
Cláudia Alves Pereira
Marcelo Vogler de Moraes
Márcia Oliveira Fernandes
Neriton Ribeiro de Souza
Renata Cristina Eto
Ronaldo Lúcio Ponciano Gomes
Svetlana Costa de Carvalho

2
VALIDAÇÃO
DE
LIMPEZA

VALIDACIÓN
DE
LIMPIEZA

3
Validação de Limpeza
Validación de limpieza

1 - Considerações Iniciais
1 – Consideraciones iniciales

É importante estabelecer que não existe um único caminho para executar um


processo de validação de limpeza e que o ponto comum a ser buscado é a
existência de critérios, parâmetros e metodologias que sejam cientificamente
justificáveis e que demonstrem claramente que o procedimento de limpeza
produz resultados que estão de acordo com as especificações pré-
estabelecidas.
Es importante establecer que no existe un único camino para realizar un
proceso de validación de limpieza y que el punto común a buscar es la
existencia de criterios, parámetros y metodologías que sean científicamente
justificables y que demuestren claramente que un procedimiento de limpieza
produzca resultados que estén de acuerdo con las especificaciones
preestablecidas.

2 - Procedimento de Limpeza.
2 – Procedimiento de limpieza

O primeiro passo em um estudo de validação de limpeza é proceder à


avaliação do próprio procedimento de limpeza. Não é incomum que as
empresas percam muito tempo elaborando metodologias de detecção de
resíduos e complexos planos de amostragem sem antes rever o procedimento
de limpeza para assegurar que o mesmo é lógico e deve, portanto, ser eficaz.
El primer paso en un estudio de validación de limpieza es proceder a evaluar el
propio procedimiento de limpieza. No es raro que las empresas pierdan mucho
tiempo elaborando metodologías de detección de residuos y planos complejos
de muestreo sin antes revisar el procedimiento de limpieza para asegurar que
el mismo es lógico y debe por lo tanto ser eficaz.

Abaixo listamos alguns passos que devem ser verificados no procedimento de


limpeza adotado:
Abajo enlistamos algunos pasos que deben ser verificados en el procedimiento
de limpieza adoptado:

I. Existência de procedimentos de limpeza escritos, aprovados e com seus


respectivos registros de treinamento anexados. Somente os funcionários
treinados podem executar o processo de limpeza.
I. Existencia de procedimientos de limpieza escritos, aprobados y con sus
respectivos registros de entrenamiento anexados. Solamente los operadores
entrenados pueden realizar el proceso de limpieza.

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II. O procedimento deve detalhar os pontos críticos do equipamento e a
maneira como cada ponto deste deve ser limpo. Códigos de identificação
devem ser adotados na existencia de vários pontos críticos como registros ou
válvulas em longas linhas de envase para minimizar o risco de confusões ou
esquecimentos por parte dos operadores que executam a limpeza.
II. El procedimiento debe detallar los puntos críticos del equipo y la manera en
como cada punto debe limpiarse. Los códigos de identificación deben ser
adoptados en la existencia de varios puntos críticos como registros de válvulas
en líneas largas de envasado para minimizar el riesgo de confusiones u olvidos
por parte de los operadores que realizan la limpieza.

III. No caso de limpeza manual, é ideal que o procedimento detalhe os tempos,


quantidade de solvente utilizado, tipo de solventes, tipo de detergente e os
métodos empregados na limpeza, ou seja, quantas vezes uma determinada
área deve ser esfregada, por quanto tempo e em que sentido. Isso é vital para
que seja evitada a ocorrência de subjetivismos entre os operadores.
III. En caso de limpieza manual, es ideal que el procedimiento detalle los
tiempos, cantidades de solvente utilizado, tipo de solventes, tipo de detergente
y los métodos utilizados en la limpieza, o sea, cuantas veces una determinada
área debe ser restregada, por cuanto tiempo y en qué sentido. Eso es vital para
que se evite la ocurrencia de subjetivismos entre los operadores.

IV. O material utilizado na limpeza deve ser padronizado, o procedimento deve


detalhar ou fazer referência à metodologia de preparação do detergente,
estabelecendo sua concentração de uso. A concentração de uso do detergente
e sua marca são imutáveis após a validação do procedimento de limpeza,
qualquer alteração nesses itens deve ser precedida de novo estudo de
validação ou justificativa plausível antes que o procedimento seja aplicado na
rotina.
IV. El material utilizado en la limpieza debe ser estandarizado, el procedimiento
debe detallar o hacer referencia a la metodología de preparación del
detergente, estableciendo su concentración de uso. La concentración de uso
del detergente y su marca deben ser inmutables después de la validación del
procedimiento de limpieza, cualquier cambio en estos elementos debe estar
precedida de un nuevo estudio de validación o justificación plausible antes de
que el procedimiento sea aplicado de rutina.

V. O procedimento deve definir por quanto tempo o equipamento pode


permanecer sujo, antes que a limpeza seja executada, pois a efetividade de um
procedimento de limpeza é inversamente proporcional ao tempo que o mesmo
permanece sujo, sobretudo para produtos tópicos, suspensões, formulações
com gelatina, onde a secagem do residuo aumenta consideravelmente sua
dificuldade de limpeza. Caso seja definido que o equipamento pode
permanecer sujo por 24 horas antes da execução da limpeza, a execução da
limpeza no estudo de validação deverá sempre ser conduzida nesse prazo
limite para assegurar que o procedimento é eficaz em seu pior caso.
V. El procedimiento debe definir por cuanto tiempo el equipo puede
permanecer sucio, antes de que sea realizada la limpieza, porque la eficacia de
un procedimiento de limpieza es inversamente proporcional al tiempo que el
mismo permanece sucio, sobre todo para productos tópicos, suspensiones,
formulaciones como gelatinas, donde el secado del residuo aumenta
considerablemente la dificultad de limpieza. Si se determina que el equipo

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puede permanecer sucio por 24 horas antes de realizar la limpieza, la
realización de la limpieza deberá siempre ser conducida en ese plazo límite
para asegurar que el procedimiento es eficaz en su peor caso.

VI. O procedimento deve definir, sobretudo para equipamentos utilizados na


manipulação de produtos susceptíveis à contaminação microbiológica, por
quanto tempo o equipamento pode permanecer limpo sem que uma nova
limpeza tenha que ser executada, o que visa evitar que uma possível
proliferação microbiana no interior do recipiente contamine o produto. Jamais
um equipamento, após ser limpo, deve permanecer com agua estagnada, seja
no seu interior ou no interior de suas válvulas. O estudo de validação debe
assegurar que as operações de limpeza e armazenagem não permitam
proliferação microbiana.
VI. El procedimiento debe definir, sobretodo para equipos utilizados en la
manipulación de productos susceptibles a contaminación microbiológica, por
cuanto tiempo el equipo puede permanecer limpio sin que una nueva limpieza
tenga que ser realizada lo que tiene por objeto evitar que una posible
proliferación microbiana en el interior del recipiente contamine el producto.
Jamás un equipo, después de limpiarlo, debe permanecer con agua estancada,
ya sea en su interior o en el interior de las válvulas. El estudio de validación
debe asegurar que las operaciones de limpieza y almacenaje no permitan la
proliferación microbiana.

VII. Equipamentos ou materiais dedicados podem ser exigidos em alguns


casos: filtros de leitos fluidizados, produtos com alta atividade biológica ou
toxicidade. Em casos de campanhas, onde são realizadas limpezas parciais
entre diferentes lotes de produção, a validação de limpeza deve definir o tempo
máximo de campanha. No estudo, deve ser considerada também a pesquisa
das impurezas. Na etiqueta de identificação do status de limpeza deve constar
nome, concentração, lote do último produto utilizado no equipamento ou
utensílio, prazo de validade da limpeza, nome dos funcionários que executaram
e supervisionaram a limpeza.
VII Equipos de materiales dedicados pueden ser exigidos en algunos casos:
filtros de lecho fluidizado, productos con alta actividad biológica y toxicidad. En
casos de campañas, donde se realizan limpiezas parciales entre diferentes
lotes de producción, la validación de limpieza debe definir el tiempo máximo de
campaña. El estudio se debe considerar la investigación de las impurezas. La
etiqueta de identificación del status de limpieza debe contener el nombre,
concentración, lote del último producto utilizado en el equipo y utensilio, plazo
de validez de a limpieza, nombre de los operadores que realizaron y
supervisaron la limpieza.

3 - Protocolo de Validação de Limpeza


3 – Protocolo de validación de limpieza

Abaixo está listado o conteúdo chave de um protocolo de validação de limpeza:


Abajo está enlistado el contenido clave de un protocolo de validación de
limpieza:

I. Objetivo do processo de validação.


I. Objetivo del proceso de validación.

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II. Definição das responsabilidades.
II. Definición de responsabilidades.

III. Descrição do equipamento a ser usado com identificação do modelo e série,


código de identificação e localização do equipamento.
III. Descripción del equipo a ser usado como identificación del modelo y serie,
código de identificación y localización del equipo.

IV. Procedimentos de limpeza escritos e aprovados, para todos os


equipamentos ou partes destes, se necessário (citação ou cópia do
procedimento em questão).
IV. Procedimientos de limpieza escritos y aprobados para todos los equipos y
partes de estos, de ser necesario (cita o copia del procedimiento en cuestión).

V. Definição dos critérios utilizados para a escolha do agente de limpeza.


V. Definición de criterios utilizados para la elección del agente de limpieza.

VI. Relação de produtos que são utilizados em cada equipamento objeto do


estudo, especificando forma farmacêutica, concentração do(s) princípio(s)
ativo(s), tamanho de lote, solubilidade em solventes, toxicidade etc... O ideal é
que esses dados estejam tabelados para melhor visualização.
VI Relación de productos que son utilizados en cada equipo objeto de estudio,
especificando la forma farmacéutica, concentración, principio(s) activo(s),
tamaño de lote, solubilidad en solventes, toxicidad, etc. Lo ideal es que esos
datos estén tabulados para una mejor visualización.

VII. Definição do intervalo entre o final da produção e o início dos


procedimentos de limpeza.
VII. Definición del intervalo entre el final de la producción y el inicio de los
procedimientos de limpieza.

VIII. Definição do intervalo entre a limpeza do equipamento e utilização.


VIII. Definición del intervalo entre la limpieza del equipo y su utilización.

IX. Procedimento detalhado da preparação da solução de detergente.


IX. Procedimiento detallado de la preparación de la solución del detergente.

X. Número de ciclos de limpeza avaliados consecutivamente com os


respectivos números de lotes dos produtos.
X. Número de ciclos de limpieza evaluados consecutivamente con sus
respectivos números de lote de los productos.

XI. Quando a empresa optar pela realização de monitoramentos após a


validação de limpeza, deverão ser estabelecidos em que casos tal
monitoramento poderá vir a ser aplicado.
XI Cuando la empresa opta por la realización de monitoreos después de la
validación de limpieza, deberán ser establecidos en que casos tal monitoreo
podrá ser aplicado.

XII. Relatórios de qualificação dos instrumentos/equipamentos utilizados

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XII. Relación de la calificación de los instrumentos/equipos utilizados.

XIII. Procedimento de amostragem escolhido, incluindo a justificativa técnica de


sua escolha e os procedimentos necessários à sua realização.
XIII. Procedimiento de muestreo seleccionado, incluida la justificación técnica
de su elección y los procedimientos necesarios para su realización.

XIV. Identificação clara e inequívoca dos pontos de amostragem, incluindo a


justificativa técnica de sua escolha.
XIV. Identificación clara e inequívoca de los puntos de muestreo, incluyendo la
justificación técnica de su elección.

XV. Identificação dos funcionários que serão responsáveis pela limpeza e pela
amostragem.
XV. Identificación de los operadores que serán los responsables para la
limpieza y para el muestreo.

XVI. Estudos de recuperação para a amostragem adotada, quando aplicável.


No caso de swab o estudo de recuperação deverá conter a razão técnica da
escolha do solvente utilizado no swab, os testes que foram feitos para definição
do fator de recuperação (contaminação de placas, número de analistas
testados) e o cálculo utilizado para a definição do fator de recuperação. No
cálculo final do fator de recuperação, sugere-se levar em consideração o menor
resultado de recuperação encontrado e não a média dessas recuperações.
XVI. Estudios de recuperación para el muestreo adoptado, cuando aplique.
En el caso del hisopo, el estudio de recuperación deberá contener la razón
técnica de la elección del solvente utilizado en el hisopo, las pruebas que se
hicieron para la definición del factor de recuperación (contaminación de placas,
número de analistas probados) y el cálculo utilizado para la definición del factor
de recuperación. En el cálculo final del factor de recuperación, se sugiere tomar
en consideración el resultado menor de la recuperación encontrada en la media
de esas recuperaciones.

Resultados com alta discrepância, para os fatores de recuperação, obtidos por


um mesmo analista ou analistas diferentes devem ser investigados com o
objetivo de eliminar a causa da dispersão. Fatores de recuperação acima de
75,0% são desejáveis. Os procedimentos e cálculos detalhados para execução
de um estudo de recuperação encontram-se no Anexo I.
Los resultados con alta discrepancia, para los factores de recuperación,
obtenidos por un mismo analista o analistas diferentes deben ser investigados
con el objetivo de eliminar la causa de la dispersión. Los factores de recobro
por encima del 75% son deseables. Los procedimientos y cálculos detallados
para la realización de un estudio de recuperación se encuentran en el anexo I.

XVII. Metodologia analítica validada para o propósito pretendido.


XVII. Metodología analítica validada para el propósito pretendido.

XVIII. O critério de aceitação e sua explicação científica abrangendo resíduos


de productos anteriores, detergente, contaminação microbiana e outros que
sejam cabíveis.

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XVIII. El criterio de aceptación y su explicación científica abarcando residuos de
productos anteriores, detergente, contaminación microbiana y otros que sean
razonables.

XIX. A extensão do estudo aplicado (outros produtos, processos e


equipamentos para os quais o procedimento é extensível e pode ser
considerado validado).
XIX. La extensión del estudio aplicado (otros productos, procesos y equipos
para los cuales el procedimiento es extensivo y puede ser considerado
validado).

XX. Quando a revalidação deve ser aplicada.


XX. Cuando debe ser aplicada la revalidación.

Observações:
Observaciones:

Para equipamentos dedicados ou entre campanhas, a adoção somente do


critério visualmente limpo é aceitável, mesmo em um estudo de validação de
limpeza, desde que haja conjuntamente avaliação e comprovação de que a
contaminação microbiológica está sob controle e que não estão sendo geradas
impurezas a partir dos resíduos do produto anterior.
Para equipos dedicados o entre campañas, la adopción solamente del criterio
de visualmente limpio es aceptable, lo mismo en un estudio de validación de
limpieza, ya que hay que evaluar conjuntamente y comprobar de que la
contaminación microbiológica está bajo control y que no están siendo
generadas impurezas a partir de residuos del producto anterior.

Durante a execução do estudo, caso os resultados determinados para os


resíduos entre diferentes limpezas estejam muito dispersos, pode ser
necessária uma investigação para assegurar que a execução por parte dos
operadores vem ocorrendo de maneira uniforme. Caso o problema seja
considerado como proveniente do desempenho dos operadores, um novo
programa de treinamento deverá ser executado.
Durante la ejecución del estudio, en caso de que los resultados determinados
para los residuos entre las diferentes limpiezas estén muy dispersos, puede ser
necesaria una investigación para asegurar que la ejecución por parte de los
operadores viene ocurriendo de manera uniforme. En caso de que el problema
sea considerado como proveniente del desempeño de los operadores, se
deberá realizar un nuevo programa de entrenamiento.

A validação do procedimento de limpeza estende-se somente às áreas onde o


produto ou ativo farmacéutico elaborado entra diretamente em contato
(superfície interna de reatores, tanques, envasadoras, equipamentos de
embalagem primária e utensílios de pesagem) ou superfícies que
eventualmente possam ter contato com o produto (selos, flanges, eixos de
mistura, ventiladores de estufas e elementos de aquecimento). O procedimento
de limpeza das áreas onde o produto ou ativo farmacêutico não entra em
contato direto não faz parte do estudo de validação de limpeza.

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La validación del procedimiento de limpieza se extiende solamente a las áreas
donde el producto o activo farmacéutico elaborado entra directamente en
contacto (superficie interna de reactores, tanques, envasadoras, equipos de
empaquetado primario y utensilios de pesado) y superficies que eventualmente
puedan tener contacto con el producto (sellos, bridas, ejes de mezcladores,
ventiladores de estufas y elementos de calefacción). El procedimiento de
limpieza de las áreas donde el producto o activo farmacéutico no entra en
contacto directo no forma parte del estudio de validación de limpieza.

No mínimo três aplicações consecutivas do procedimento de limpeza devem


ser executadas demonstrando sucesso para que o procedimento possa ser
considerado validado.O critério de “testar até limpo” não é considerado
aceitável. Tal conceito envolve limpeza, amostragem e teste, com a repetição
dessa seqüência até que um limite de resíduo aceitável é encontrado. Para um
sistema ou equipamento com o processo de limpeza validado, essa prática de
“testar até limpo” não deve ser utilizada.
Por lo menos tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza se
deben realizar demostrando éxito para que el procedimiento pueda
considerarse validado. El criterio de “analizar hasta que esté limpio” no se
considera aceptable. Tal concepto involucra limpiar, muestrear y analizar,
repitiendo esta secuencia hasta que se encuentra un límite aceptable del
residuo. Para un sistema o equipo con un proceso de limpieza validado, esa
práctica de “analizar hasta que esté limpio” no debe ser utilizada.

A prática de “testar até limpo” não deve substituir a necessidade de validação


dos procedimentos de limpeza.
La práctica de “analizar hasta que esté limpio” no debe sustituir la necesidad de
validar los procedimientos de limpieza.

A própria freqüência de monitoração deve ser omitida ou diminuída após a


validação, sendo seu uso justificável somente em situações especiais, como a
execução do procedimento de limpeza por operador recém treinado ou sua
execução fora das condições estabelecidas no protocolo.
La propia frecuencia de monitoreo debe ser omitida o disminuida después de la
validación, siendo su uso justificable solamente en situaciones especiales,
como la realización del procedimiento de limpieza por un operador recién
entrenado o su realización bajo condiciones no establecidas en el protocolo.

Os métodos analíticos devem ser desafiados em combinação com os métodos


de amostragem usados para demonstrar que os contaminantes podem ser
recuperados da superfície do equipamento e para demonstrar a que nível os
mesmos são recuperados. Essa etapa é necessária antes da avaliação dos
resultados provenientes das amostras, pois estes devem ser corrigidos pelos
fatores de recuperação. Testes negativos podem ser resultantes de técnicas de
amostragem incorretas.
Los métodos analíticos deben ser desafiados en combinación con los métodos
de muestreo usados para demostrar que los contaminantes puede recuperarse
de la superficie del equipo y para demostrar a que nivel los mismo son
recuperados. Esa etapa es necesaria antes de la evaluación de los resultados
provenientes de las muestras pues estos deben ser corregidos por los factores
de recuperación. Las pruebas negativas pueden ser resultados de técnicas de
muestreo incorrectas.

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Devem ser utilizados agentes de limpeza com composição conhecida e
definida.
Se deben utilizar agentes de limpieza con composición conocida y definida.

4. Amostragem.
4. Muestreo.

Abaixo, listamos os dois métodos de amostragem mais comuns, com suas


vantagens e desvantagens. O método de extração por placebo ou produto
também é posto, no entanto, este é pouco recomendável:
Abajo, enlistamos los dos métodos de muestreo más comunes, con sus
ventajas y desventajas. El método de extracción por placebo o producto
también se establece, sin embargo, este es poco recomendable.

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Método Ventajas Desventajas
Muestra directa de la Residuos secos e El área a ser muestreada debe
superficie (hisopo) insolubles pueden ser permitir el libre acceso al operador,
retirados. Permite el y que es impráctico en muchos
establecimiento del equipos.
nivel de contaminación
por área, estableciendo El solvente y el material del hisopo
el nivel de no debe ser fuente de
contaminación por contaminación adicional o interferir
área, estableciendo en la metodología analítica.
donde el procedimiento
El porciento de recuperación del
necesita ser mejorado
activo por parte del hisopo debe ser
y si realmente los
establecido utilizando un estudio de
puntos críticos
recobro del activo por parte del
corresponden a las
hisopo que mimetice exactamente
expectativas. Permite
el procedimiento utilizado en la
la recuperación del
práctica. (Mismo hisopo, placa con
contaminante a partir
el mismo tipo de acero del equipo,
de áreas donde el agua
definición de área).
de enjuague tiene
contacto deficiente. La posible interferencia del material
del hisopo debe ser evaluada
durante el estudio de validación de
la metodología analítica.

Muestreo indirecto de la Permite el muestreo de Causa la dilución del contaminante,


superficie (muestras de grandes áreas. lo que veces compromete o
enjuague) imposibilita el desempeño de la
Permite el muestreo de metodología analítica.
áreas de difícil acceso
como boquillas de El contaminante puede no ser
envase, tuberías y soluble en el solvente utilizado.
pequeñas piezas.
El contaminante puede estar
ocluido o adherido en alguna
superficie, de modo que un simple
enjuague no es capaz de retirarlo.
La metodología analítica utilizada
debe ser específica para el
contaminante, métodos no
específicos como la adopción del
criterio farmacopeíco para el agua
utilizada en enjuagues no son
aceptables.

Extracción por placebo o No existen ventajas, tal Diluye mucho el contaminante y


producto metodología no es aumenta considerablemente el
recomendable. número de posibles interferencias,
dificultando el trabajo de la
metodología analítica utilizada.

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La contaminación del placebo o del
producto no es uniforme, pudiendo
estar concentrada en puntos que
pasaron primero por los lugares de
mayor concentración.

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Observações:
Observaciones:

Recomenda-se que os solventes utilizados para umedecer o swab sejam de


grau analítico, de adequada estabilidade e solubilidade para as substâncias
ativas a serem amostradas.
Se recomienda que los solventes utilizados para humedecer el hisopo sea de
grado analítico, de adecuada estabilidad y solubilidad para las sustancias
activas que serán muestreadas.

O swab deve ser de tamanho específico e feito de material adequado que não
interfira com a metodología analítica.
El hisopo debe ser de tamaño específico y hecho de material adecuado que no
interfiera con la metodología analítica.

As amostras devem ser manuseadas de acordo com a sua estabilidade antes


da execução da sua análise. Por exemplo: protegidas da luz, gaseificadas com
nitrogênio, congelar ou analisar imediatamente.
Las muestras deben ser manipuladas de acuerdo con su estabilidad antes de la
realización de su análisis. Por ejemplo: protegidas de la luz, gasificadas con
nitrógeno, congelar o analizar inmediatamente.

5. Determinação dos Limites de Aceitação.


5. Determinación de los límites de aceptación.

Várias metodologias têm sido propostas para a determinação dos limites de


aceitação. Aquí especificaremos três delas com suas possíveis variações
individuais:
Varias metodologías han sido propuestas para la determinación de los límites
de aceptación. Aquí especificaremos tres de ellas con sus posibles variaciones
individuales:

I. Presença de não mais que 0,1%; 1/1000 ou a milésima parte da dose


diária mínima do contaminante na dose diária máxima do produto
subseqüente.
I. Presencia de no más de 0.1%; 1/100 o la milésima parte de la dosis diaria
mínima del contaminante en la dosis diaria máxima del producto
siguiente.

II. Não mais que 10ppm do contaminante no produto subseqüente.


II. No más de 10 ppm del contaminante en el producto siguiente.

III. Nenhuma quantidade de resíduo deve ser visível após a execução do


procedimento de limpeza.
III. Ninguna cantidad de residuo debe ser visible después de la realización del
procedimiento de limpieza.

Recomenda-se a aplicação do mais severo dentre os três critérios, sendo que o


criterio VISUALMENTE LIMPO deve ser incluído em todos os procedimentos

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de limpeza executados, exceto naqueles em que a limpeza não pode ser
verificada visualmente.
Se recomienda aplicar el más severo de los tres criterios, siendo que el criterio
VISUALMENTE LIMPIO debe ser incluido en todos los procedimientos de
limpieza realizados, excepto en aquellos en que la limpieza no puede ser
verificada visualmente.

Tais métodos são aplicáveis aos resíduos de produtos e de detergentes. Não


são aplicáveis aos testes microbiológicos.
Tales métodos son aplicables a los residuos de productos y detergentes. No
son aplicables a las pruebas microbiológicas.

Exemplos de cálculos utilizados para determinação dos limites de aceitação


encontram-se no ANEXO II.
Ejemplos de cálculos utilizados para la determinación de los límites de
aceptación se encuentran en el ANEXO II.

6. Definição do Pior Caso (Worst Case)


6. Definición de Peor Caso (Worst Case)

O número de combinações possíveis entre produtos contaminantes e


subseqüentes pode assumir proporções tão grandes que inviabilizariam a
execução de um estudo abrangendo todas as possibilidades, portanto, a
escolha do pior caso para o qual um determinado procedimento deve ser
exposto é vital para que o processo de validação se torne praticável.
El número de combinaciones posibles entre productos contaminantes y
siguientes puede asumir proporciones tan grandes que harían inviable la
realización de un estudio abarcando todas las posibilidades, por lo tanto, la
selección del peor caso para lo cual un determinado procedimiento debe ser
expuesto es vital para que el proceso de validación se vuelva práctico.

O pior caso é uma situação, às vezes hipotética, onde se estabelece a pior


situação que poderia acontecer em uma linha de produção no que se refere à
criticidade da limpeza. O pior caso é formado pelo contaminante (produto
manipulado previamente na respectiva linha de produção e que poderia vir a
contaminar o subseqüente) e subseqüente (produto que ao ser contaminado
levaria ao paciente a maior dose do contaminante em questão).
El peor caso es una situación a veces hipotética, donde se establece la peor
situación que pudiera suceder en una línea de producción con respecto a la
criticidad de la limpieza. El peor caso está formado por el contaminante
(producto manipulado previamente en la respectiva línea de producción y que
pudiera contaminar al siguiente) y el siguiente (producto que al ser
contaminado llevaría al paciente una mayor dosis del contaminante en
cuestión).

O melhor candidato a contaminante é aquele que apresenta a melhor


combinação das seguintes propriedades:
El mejor candidato a contaminante es aquel que presenta la mejor
conbinación de las siguientes propiedades:

Menor Solubilidade no Solvente Utilizado no Procedimento de Limpeza.

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Menor solubilidad en el solvente utilizado en el procedimiento de
limpieza.

Mais Difícil de ser Removido Segundo a Experiência dos Operadores.


Más difícil de ser removido de acuerdo a la experiencia de los operadores.

Maior Toxicidade.
Mayor toxicidad.

Menor Dose Terapêutica.


Menor dosis terapéutica.

A principal característica a ser observada no contaminante é a solubilidade: a


escolha do menos solúvel basta como critério. Os outros critérios também
podem ser avaliados, mas dentro de um sistema de pontuação onde a
solubilidade tem a ponderação maior dentre todos os outros critérios.
La principal característica a ser observada en el contaminante es la solubilidad:
la selección del menos soluble basta como criterio. Los otros criterios también
pueden ser evaluados, más dentro de un sistema de puntuación donde la
solubilidad tiene una ponderación mayor dentro de todos los otros criterios.

O candidato a melhor produto subseqüente é aquele que apresentar o menor


valor para a razão:
El candidato a mejor producto producto siguiente es aquel que presenta el
menor valor para la razón:

Menor Tamanho de Lote


Menor tamaño de lote

Maior Dose Terapêutica


Menor dosis terapéutica

A adoção de planilhas eletrônicas facilita a determinação do pior caso.


La adopción de plantillas electrónicas facilita la determinación del peor caso.

A empresa também pode adotar a escolha de um pior caso imaginário, não


levando em conta um subseqüente real e sim um imaginário que agregue as
piores qualidades possíveis, ou seja, tal subseqüente imaginário terá o menor
tamanho de lote e a maior dose terapêutica, fato que nem sempre está
associado em um mesmo produto. Tal critério, embora pareça
demasiadamente cuidadoso, serve para construir um estudo de validação de
limpeza robusto, que no futuro suporte a inclusão de novos produtos ou
tamanhos de lote na rota de fabricação, sem que haja a necessidade da
realização de nova validação.
La empresa también puede adoptar la selección de un peor caso imaginario, no
tomando en cuenta un producto siguiente real y si un imaginario que agregue
las peores cualidades posibles, o sea, tal producto siguiente imaginario tendrá
un tamaño de lote menor y una mayor dosis terapéutica, un hecho que no
siempre está asociado en un mismo producto. Tal criterio, aunque parece
demasiado prudente, sirve para construir un estudio de validación de limpieza
robusto, que en el futuro soporte la inclusión de nuevos productos o tamaños

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de lote en la ruta de fabricación, sin que haya la necesidad de realizar de nuevo
la validación.

7. Metodologia Analítica Empregada


7. Metodología analítica Empleada

A metodologia analítica utilizada deve prover uma medida que seja


correlacionável a uma concentração do contaminante. Não são aceitáveis
métodos que fazem, por exemplo, a simples análise da água de rinsagem
atestando que a mesma atende os criterios farmacopéicos equivalentes ao seu
grau de pureza: tais métodos não são específicos para o resíduo pesquisado.
La metodología analítica utilizada debe proveer una medida que sea
correlacionada a una concentración del contaminante. No son aceptables
métodos que hacen, por ejemplo, un simple análisis de agua de enjuague que
indique que la misma cumple los criterios farmacopéicos equivalente a su
grado de pureza: tales métodos no son específicos para el residuo analizado.

Deve existir um trabalho de validação para a metodologia empregada na


validação de limpeza.
Debe existir un trabajo de validación para la metodología empleada en la
validación de limpieza.

Os métodos analíticos utilizados devem ser desafiados em combinação com os


métodos de amostragem utilizados, para demonstrar que os contaminantes
podem ser recuperados a partir da superfície do equipamento com certa
consistência. Isso é necessário antes que qualquer conclusão seja feita a
respeito dos resultados encontrados. Resultados negativos pode ser uma
conseqüência de uma pobre metodologia de amostragem.
Los métodos analíticos utilizados deben ser desafiados en combinación con los
métodos de muestreo utilizados, para demostrar que los contaminantes pueden
ser recuperados a partir de la superficie del equipo, con cierta consistencia.
Esto es necesario antes que cualquier conclusión se haga con respecto a los
resultados encontrados. Los resultados negativos pueden ser una
consecuencia de una pobre metodología de muestreo.

Observações relativas ao uso do TOC:


Observaciones relativas al uso del TOC:

O uso do equipamento de TOC para a determinação de resíduos em validação


de limpeza tem crescido. Seu uso é possível, no entanto, a metodologia criada
deve ser validada como qualquer outra, nos mesmos parâmetros, e o limite de
aceitação estabelecido deve ser correlacionado a um valor determinado de
TOC, não sendo aceitáveis, portanto, valores empíricos como 500 ppb, pois
tais valores não podem por si só establecer uma correlação com a
concentração do contaminante.
El uso del equipo de TOC para la determinación de residuos en validación de
limpieza ha aumentado. Su uso es posible, sin embargo, la metodología
desarrollada debe ser validada como cualquier otra, con los mismos
parámetros y el límite de aceptación establecido debe ser correlacionado a un
valor determinado de TOC, no siendo aceptables, por lo tanto, valores

18
empíricos como 500 ppb, pues tales valores no pueden por si sólo establecer
una correlación con la concentración del contaminante.

Além disso, para análises em equipamentos de TOC é necessário que os


compostos sejam solúveis em água.
También, para análisis en equipos de TOC, es necesario que los compuestos
sean solubles en agua.

Compostos solúveis em água são raros em validação de limpeza, pois o critério


de escolha para o pior caso geralmente é a insolubilidade em água, portanto,
esse equipamento geralmente é mais utilizado para residuos de detergentes,
que são plenamente solúveis em água.
Los compuestos solubles en agua son raros en validación de limpieza, como el
criterio de selección para el peor caso generalmente es la solubilidad en agua,
por lo tanto, ese equipo generalmente es más utilizado para residuos de
detergentes que son plenamente solubles en agua.

Os resultados obtidos pelas leituras de TOC devem ser corrigidos por brancos
analíticos, representados pela água utilizada no processo de limpeza mais os
instrumentos utilizados na amostragem.
Los resultados obtenidos por las lecturas de TOC deben ser corregidos por
blancos analíticos, representados por el agua utilizada en el proceso de
limpieza más los instrumentos utilizados en el muestreo.

Observações relativas ao uso de HPLC:


Observaciones relativas al uso de HPLC:

Deve ser dada atenção especial à validação dos limites de detecção e


quantificação. Validação de limpeza geralmente significa baixos limites de
aceitação, o que às vezes dificulta o desempenho do método. Os métodos
cromatográficos têm uma grande vantagem em relação ao TOC, pois são
específicos, ou seja, o resultado encontrado é gerado pelo contaminante
pesquisado. Já no TOC, o resultado encontrado pode sofrer interferência de
qualquer composto orgânico que venha a contaminar a amostra. O limite de
aceitação adotado para o contaminante deve estar dentro do limite de
quantificação da metodologia empregada e tal limite de quantificação deve ter
sido testado quanto à sua precisão e exatidão.
Debe prestarse atención especial en la validación a los límites de detección y
cuantificación. La validación de limpieza generalmente significa límites bajos de
aceptación, lo que a veces dificulta el desempeño del método. Los métodos
cromatográficos tienen una gran ventaja en relación a los métodos TOC, pues
son específicos, o sea, el resultado encontrado y generado por el contaminante
buscado. En el TOC, el resultado encontrado puede sufrir interferencia de
cualquier compuesto orgánico que venga a contaminar la muestra. El límite
aceptación adoptado para el contaminante debe estar dentro del límite de
cuantificación de la metodología empleada y tal límite de cuantificación debe
haber sido probado en cuanto a su precisión y exactitud.

Observações relativas ao uso da Espectrofotometria no Ultravioleta-


Visível:

19
Observaciones relativas al uso de Espectrofotometría Ultravioleta-visible:

Deve ser dada atenção especial à validação dos limites de detecção e


quantificação. Essa instrumentação tem sido muito utilizada para análise de
resíduos de detergentes, empregando às vezes métodos colorimétricos para tal
finalidade. Deve-se avaliar a especificidade do comprimento de onda escolhido
para a detecção da substância alvo, atestando que o mesmo não sofre
interferência de outros resíduos ou do material utilizado na amostragem
(solvente, swab, etc...), sendo que tal verificação faz parte do estudo de
validação da metodologia.
Se debe prestar atención especial en la validación los límites de detección y
cuantificación. Esa instrumentación ha sido muy usada para análisis de
detergentes, empleando a veces métodos colorimétricos para tal finalidad. Se
debe evaluar la longitud de onda seleccionada para la detección de la
sustancia seleccionada, probando que la misma no sufre interferencia de otros
residuos o del material utilizado en el muestreo (solvente, hisopo, etc.) siendo
que tal verificación forme parte del estudio de validación de la metodología.

Observações relativas ao uso de outros métodos:


Observaciones relativas al uso de otros métodos:

Métodos não específicos, tais como condutividade, podem ser empregados


para resíduos de detergentes e outros compostos iônicos, desde que
corretamente validados para esse fim.
Métodos no específicos tales como conductividad, pueden ser empleados para
residuos detergentes y otros compuestos iónicos si están debidamente
validados para ese fin.

8. Controle de Mudança
8. Control de cambios

Pontos da validação de limpeza sujeitos ao controle por parte do procedimento


de controle de mudanças:
Puntos de validación de limpieza sujetos a control por parte del procedimiento
de control de cambios:

I. Procedimentos de limpeza;
I. Procedimientos de limpieza;

II. Métodos analíticos;


II. Métodos analíticos;

III. Equipamentos;
III. Equipos;

IV. Detergentes;
IV. Detergentes;

V. Formulações dos produtos;


V. fórmula de los productos;

20
VI. Processos de fabricação;
VI. Proceso de fabricación;

9. Relatório de Validação
9. Informe de validación.

O Relatório de validação deve incluir entre outros:


El informe de validación debe incluir entre otras cosas:

I. Resultados dos testes ordenados pelo protocolo. Os dados brutos devem


estar acessíveis.
I. El resultado de las pruebas ordenadas por el protocolo. Los datos crudos
deben ser accesibles.

II. Comparação/avaliação dos resultados contra os critérios de aceitação pré-


definidos.
II. Comparación /evaluación de los resultados contra los criterios de aceptación
predefinidos.

III. Descrição e avaliação dos desvios em relação ao planejado.


III. Descripción y evaluación de los desvíos en relación a lo planeado.

IV. Conclusões e recomendações, particularmente em relação ao


monitoramento necessário ou atividades de validação posteriores, se
necessário.
IV. Conclusiones y recomendaciones. Particularmente en relación al monitoreo
necesario o actividades de validación posteriores, si es necesario

V. Aprovação formal do respectivo método.


V. Aprobación formal del método respectivo.

21
Anexo I
Anexo I
Determinação dos Fatores de Recuperação para Amostragens Diretas (Swab)
e Indiretas (Amostras de Rinsagem) por meio de Estudos de Recuperação.
Determinación de los factores de recobro para muestreo directo (hisopo) e
indirecto (muestras de enjuague) por medio de estudios de recobro.

Introdução.
Introducción.

O método analítico deve ser desafiado em combinação com o método de


amostragem utilizado, a fim de demonstrar que os contaminantes podem ser
recuperados da superficie do equipamento e demonstrar o “nível” de
recuperação e sua “consistência”. Por “nível” entende-se a porcentagem do
resíduo que pode ser recuperada no meio em que está aderido, e por
“consistência”, a dispersão dos valores encontrados para amostragens
repetidas feitas sob a mesma condição.
El método analítico debe ser desafiado en combinación con el método de
muestreo utilizado, a fin de demostrar que los contaminantes pueden ser
recuperados de la superficie del equipo y demostrar el “nivel” de recobro y su
“consistencia”. Por “nivel” se entiende un porcentaje del residuo que puede ser
recuperado del medio en el que está adherido, y por “consistencia”, la
dispersión de los valores encontrados para muestreos repetidos hechos sobtre
una misma condición.

Esse procedimento antecede qualquer discussão a respeito dos resultados


encontrados no estudo de validação de limpeza.
Ese procedimiento antecede cualquier discusión con respecto a los resultados
encontrados en el estudio de validación de limpieza.

Procedimento para Amostragem Direta (Swab).


Procedimiento para muestreo directo (hisopo).

Os itens abaixo são pré-requisitos para que o estudo de recuperação possa ser
executado:
Los siguientes son pre-requisitos para que el estudio de recuperación se pueda
realizar:

Limite Máximo de Contaminante por Área da Rota de Síntese (Passo B do


anexo II).
Límite máximo de contaminante por área de la ruta de síntesis (paso B del
anexo II).

Limite de Aceitação na Amostra Analisada (Passo C do anexo II).

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Límite de Aceptación de la muestra analizada (Paso C del anexo II).

Metodologia Analítica validada, capaz de analisar o item 2.


Metodología analítica validada, capaz de analizar el ítem 2.

Swabs de mesmo tipo e material que serão utilizados.


Hisopos del mismo tipo y material que serán utilizados

Placas de mesmo material dos pontos de amostragem eleitos, com área igual à
que será amostrada pelo Swab, geralmente são utilizadas placas de 25cm2.
Por mesmo material entende-se, por exemplo, mesmo tipo de aço e grau de
polimento.
Placas del mismo material de los puntos de muestreo electos, con área igual a
la que será muestreada por el hisopo, generalmente se utilizan placas de 25
cm². Por mismo material se entiende, por ejemplo, mismo tipo de acero y
grado de pulido.

Exemplo de caráter orientativo:


Ejemplo de carácter orientativo:

0,7μg/ cm2.
3,5μg/ mL.
OK
OK
Placas de Aço Inox 316L com 25cm2

0,7μg/ cm2.
3,5μg/ mL.
OK
OK
Placas de acero Inox 316L com 25cm2

O procedimento consiste em preparar uma solução do contaminante em um


solvente de elevada pureza, sendo desejável também que este seja
acentuadamente volátil. A concentração dessa solução deve ser tal, que
permita a adição de 17,5μg* do contaminante na placa Se usarmos uma
solução de baixa concentração, o volume a ser inoculado na placa para se
obter 17,5μg será muito grande, dificultando a secagem e facilitando perdas.
No entanto, soluções muito concentradas inocularam pequenas quantidades na
placa para se chegar aos 17,5μg, o que pode causar a concentração da
contaminação em certos pontos da mesma, prejudicando a homogeneidade.
Um meio termo deve ser escolhido e utilizado. No exemplo acima, utilizaremos
uma solução com uma concentração de 17,5μg/ mL, que utiliza como solvente
o isopropanol, de modo que 1mL dessa solução fornecerá 17,5μg à placa.
El procedimiento consiste en preparar una solución del contaminante en un
solvente de elevada pureza, siendo deseable también que sea muy volátil. La
concentración de esa solución debe ser tal, que permita la adición de 17.5 µg*
del contaminante en la placa. Si usamos una solución de baja concentración, el
volumen a ser depositado en la placa para obtener 17.5 µg será mucho más
grande, dificultando el secado y facilitando pérdidas. Sin embargo, soluciones

23
muy concentradas depositarán pequeñas cantidades en la placa para llegar a
los 17.5 µg, lo que puede causar una concentración de la contaminación en
ciertos puntos de la misma, perjudicando la homogeneidad. Se debe elegir un
término medio. En el ejemplo anterior, utilizaremos una solución con una
concentración de 17.5 µg/mL, utiliza como solvente isopropanol, de modo que
1 mL de esa solución depositará 17.5 µg en la placa.

Posteriormente, um número “x” de placas, geralmente 5, 6 ou 10, deve ser


contaminado com 1mL da solução. Tais placas devem ser secas.
Posteriormente, un número “x” de placas, generalmente 5, 6 o 10, deben
contaminarse con 1 mL de la solución. Tales placas deben secarse.

Após a secagem, cada uma delas deve ser amostrada de acordo com os
passos abaixo:
Después de secarse, cada una de ellas debe ser muestreada de acuerdo a los
siguientes pasos:

Pré-tratar o swab no volume do solvente de extração** determinado (5mL)


contido em um tubo de ensaio;
Pre-tratar un hisopo con un columen de solvente de extracción determinado (5
mL) contenido en un tubo de ensayo;

Pressionar o swab contra a parede do tubo para retirar o excesso;


Presionar el hsipo contra las paredes del tubo para retirar el exceso;

Passar o swab na superfície da placa contaminada, uniformemente com um


dos lados na direção horizontal e com o outro lado na direção vertical para
cobrir toda a área;
Pasar el hisopo en la superficie de la placa contaminada, uniformemente con
un lado en dirección horizontal y con el otro lado en dirección vertical para
cubrir toda el área;

Cortar o cabo do swab e colocá-lo na solução de extração contida no tubo;


Cortar el cabo del hisopo y colocarlo en la solución de extracción contenida en
el tubo;

Extrair o contaminante do swab, introduzindo o tubo no ultra-som.


Extraer el contaminante del hisopo introduciendo el tubo en un baño
ultrasónico.

As soluções formadas após a extração devem ser analisadas*** contra um


padrão. A resposta de cada amostra, dividida pela resposta do padrão e
multiplicada por 100 fornecerá o fator de recuperação de cada uma. É
desejável que tais valores estejam acima de 75%****, e que a dispersão entre
eles não seja acentuadamente elevada.
Las soluciones formadas después de la extracción deben ser analizadas***
contra un estándar. La respuesta de cada muestra dividida por la respuesta del
estándar y multiplicada por 100 proporcionará el factor de recobro de cada una.
Es deseable que tales valores estén por encima de 75%****, y que la dispersión
entre ellas no sea acentuadamente elevada.

24
O procedimento deve ser repetido com as diferentes pessoas que o executarão
na prática para evidenciar possíveis falhas ou individualidades.
El procedimiento debe ser repetido con las diferentes personas lo realizarán en
la práctica para evidenciar posibles fallas individuales

Caso os resultados não sejam satisfatórios, a técnica de uso do swab deve ser
revista, assim como o tipo de solvente utilizado na extração. A causa da não
conformidade deve ser investigada, valores dispersos geralmente são oriundos
do uso inadequado do swab e resultados baixos para a recuperação
geralmente são devidos a solventes com baixo poder de extração.
En caso de que los resultados no sean satisfactorios, la técnica de uso de
hisopo debe revisarse, así como el tipo de solvente utilizado en la extracción.
La causa de la no conformidad debe investigarse, los valores dispersos
generalmente son debido al uso inadecuado del hisopo y los resultados bajos
para un recobro generalmente son debido a solventes con bajo poder de
extracción.

Sugere-se que todos os resultados encontrados para as amostras no estudo de


validação de limpeza sejam corrigidos pelo menor valor encontrado para o fator
de recuperação antes de serem analisados.
Se sugiere que todos los resultados encontrados para las muestras en el
estudio de validación de limpieza sean corregidos por el valor menor
encontrado para el factor de recobro antes de ser analizados.

*17,5μg = Corresponde à quantidade de contaminante permitida em 25cm2 de


área (1 placa), obtido pelo produto do Passo B (0,7μg/ cm2) pela área da placa
(25cm2).
*17.5 µg = Corresponde a una cantidad de contaminante permitida en 25 cm²
del área (1 placa), obtenido por el producto del paso B (0.7 µg/cm²) por el área
de la placa (25 cm²).

**Como solução de extração, deve ser utilizado um solvente que,


reconhecidamente, seja capaz de solubilizar o contaminate.
** Como solución de extracción, se debe utilizar un solvente que,
reconocidamente, sea capaz de solubilizar el contaminante.

***Caso as amostras sejam analisadas por HPLC, a etapa de filtração das


mesmas, dependendo do tipo de filtro utilizado, pode prejudicar o fator de
recuperação.
*** En caso de que las muestras sean analizadas por HPLC, la etapa de
filtración de las mismas, dependiendo del tipo de filtro utilizado, puede
perjudicar el factor de recuperación.

****Pode ser necessário empregar mais que um swab para obter valores de
recuperação satisfatórios.
****Puede ser necesario emplear más de un hisopo para obtener valores de
recobro satisfactorios.

Procedimento p/ Amostragem Indireta (Amostras de Rinsagem).


Procedimiento para muestreo indirecto (muestras de enjuague).

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O procedimento segue a mesma linha até a etapa de amostragem da placa
contaminada.
El procedimiento sigue la misma línea que en la etapa de muestreo de placa
contaminada.

Neste caso, há duas maneiras indicadas:


En este caso, hay dos maneras indicadas.

Um método envolve o posicionamento vertical da placa contaminada no interior


de um béquer, em seguida um volume definido da solução de extração é
lançada sobre a placa com o auxílio de uma pipeta, a placa é então retirada e a
solução contida no béquer é analisada pelo método.
Un método involucra el posicionamiento vertical de la placa contaminada en el
interior de un vaso, enseguida un volumen definido de solución de extracción
se aplica sobre la placa con auxilio de una pipeta , la placa es retirada y la
solución contenida en el vaso analizada mediante el método.

O segundo procedimento requer o posicionamento da placa em uma


apropriada quantidade de solvente de extração contido no interior de um
béquer e agitação cuidadosa do conjunto por cerca de 30 segundos. A placa e
a solução de extração são separados a fim de interromper o processo de
extração e em seguida a última é analisada.
El segundo procedimiento requiere la colocación de la placa en una cantidad
adecuada de solvente de extracción contenido en el interior de un vaso y agitar
cuidadosamente todo el conjunto por cerca de 30 segundos. La placa y la
solución de extracción son separadas a fin de interrumpir el proceso de
extracción y enseguida esta última es analizada.

26
Anexo II
Determinação dos Limites de Aceitação.

27
28
Anexo II
Determinación de los límites de aceptación

Criterio 1. 0.1% de la dosis límite

Paso A: Determinación del límite de aceptación en el producto siguiente:

Factor de seguridad: 0.001, milésima parte, Mínima dosis diaria del Tamaño mínimo del Factor de conversión:
0.1%. Observación: En algunos casos contaminante en mg. lote del siguiente mg para µg
pueden usarse factores diferentes. Ejemplo: producto en g o mL
Productos tópicos (0.01 o 1%); parenterales o
de elevada actividad 0.0001 o 0.01%)

0.001 x MTDcont X MBS subs x 1000


A =
MaxTDsubs

Límite máximo del


contaminante en el
Máxima dosis diaria del
siguiente producto, en µg
siguiente producto en las
mismas unidades del MBS

Paso B: Determinación del límite de aceptación por área.

Límite de aceptación del


contaminante por mL de la solución
a ser analizada. En µg/mL

A
B =
SRSA
Área compartida por los productos,
en cm²

Paso C: Determinación del límite de aceptación en la muestra analizada

Límite de aceptación del contaminante Toda el área compartida en caso del


por mL de la solución a ser analizada. agua de enjuague o el área
En µg/mL muestreada en caso de hisopo, en
cm²

C = B X ÁREA

29
VOLUMEN

Volumen utilizado en el enjuague o


volumen utilizado en el recobro del
hisopo, en mL.

Consideraciones:

El área utilizada en los cálculos no puede ser el área de un único equipo, pues,
en ese caso, no estaríamos llevando en cuenta la contaminación que el
producto puede sufrir a lo largo de toda la línea de producción. Debe ser
utilizada el área compartida por esos productos en su ruta de fabricación. Los
términos y las unidades pueden variar. En cuanto a las unidades, solamente
aquellas que son idénticas pueden ser cortadas. En posición de los términos y
la elaboración de fórmulas puede variar, por ejemplo, el término MBSsubs
frecuentemente aparece solamente como paso B. Tal orden no influencia el
resultado final.

En el caso de MTDcont la dosis terapéutica mínima del contaminante no sea


conocida, como en el caso de los detergentes, podrá utilizarse el NOEL (nivel
de efecto no observado) siendo el mismo calculado por la siguiente fórmula:

LD50 expresado en mg/kg

LD50 x 70
NOEL expresado en mg
NOEL = Constante empírica
2000

En caso de que se utilice en NOEL, se sustituye el término “0.00 x MTDcont” en


el cálculo del paso A.

30
Criterio 2 10 ppm

En este caso, el límite de aceptación del contaminante en el producto siguiente


es 10 ppm, o sea, se acepta que el producto a ser removido esté presente en la
forma farmacéutica del próximo producto en una concentración de 10 ppm.

En los cálculos, solamente el Paso A se modifica, quedando como sigue:

A = 10 x MBSsubs En g o mL

En ppm, (µg)/mL o µg/g)

Los pasos B y C se calculan de la misma manera. La adopción del límite de 10


ppm se justifica solamente como límite superior, o sea, en caso en que los
otros límites basados en la toxicidad o en la dosis terapéutica se presenten
más altos, por lo mismo que los límites altos sean justificables, su adopción
escapa a la lógica de las BPF.

En otros casos no debe adoptarse, pues no es científicamente justificable, si


aún así se aplica, la empresa deberá presentar bibliografía que compruebe que
ese nivel de contaminante especifico no acarrea riesgos a la salud.

31
Caso 3 Visualmente limpio

Es un criterio básico y mínimo que debe estar presente como criterio de


aceptación en todo protocolo para la validación de limpieza.

Para la adopción única del criterio “visualmente limpio”, la empresa deberá


primeramente definir el límite de aceptación del contaminante en el producto
siguiente (A) y enseguida el límite de aceptación del contaminante por unidad
de área de la ruta de fabricación (B).

Posteriormente, placas del mismo material de construcción de las diversas


partes de la ruta de fabricación deberán contaminarse con valores próximos a
B (idealmente, 5 puntos, 1 central y dos distribuidos en los extremos) y deberá
ser probado que, en las mismas condiciones de iluminación y perspectiva de
visión, el operador es capaz de detectar que las placas contaminadas se
encuentran sucias, asegurando, por lo tanto, que cuando se declare que un
equipo se encuentra visualmente limpio, la cantidad de contaminante presente
en la superficie es menor que B establecido. Las placas sin el contaminante
(blancos) deberán ser incluidas en este estudio para evaluar la incidencia de
falsos positivos por el operador. Para que tal proceso sea validado, el operador
debe siempre diferenciar las placas contaminadas de las no contaminadas.

32