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Cours de deuxième année résidanat

2013/2014
Service de Toxicologie

Réalisé par : Yamoun Assia
Encadré par : Mr M.H.Belmahi

Introduction
II.
Propriétés physicochimiques
III. Usage et sources d’exposition
IV. Toxicocinetique
V. Mécanisme d’action
VI. Interactions
VII. Toxicologie clinique
VIII. Traitement
IX. Prévention
X.
Toxicologie analytique
XI. Conclusion
I.

Sulfure de carbone =bisulfure de carbone = carbone
bisulfite : solvant chimique très toxique

Famille des solvants particuliers

Il n’est pratiquement plus utilisé
comme solvant

Mais il garde quelques applications:
insecticide/ fongicide/intermédiaire
de synthèse /fabrication de la
viscose+++

Liquide incolore très volatil dont les
vapeurs sont très irritantes, d'odeur
désagréable faiblement éthérée

A cause des impuretés soufrées qu’il
contient, le produit technique possède une
couleur jaunâtre et une odeur désagréable

Très inflammable

Peu soluble dans l'eau

Miscible dans de nombreux solvants org :
MeOHanhydre, EtOH, éther, benzène,
chloroforme, CCl4

Il dissout un grand nombre de composés
org + P + S

1- Usage

Fabrication de la viscose +++

Viscose




Dilution
alcalin

Solvant pour P/ S / Se / Br / I / graisses / résines / caoutchouc
Solvant dans la CPG
Dans la vulcanisation a froid du caoutchouc: abandonné
Insecticide / fongicides/désinfectant pour les sols
Industrie électronique lors de la fabrication des tubes s/vide
Produit intermédiaire de nombreuses synthèses : préparation de
tétrachlorure de carbone, certains vernis et colorants

2- Sources d’expositions

Professionnelles


Industrie de la cellulose : fibres
textiles (viscose), films
Cellophane
Industrie du caoutchouc :
accélérateur de vulcanisation
Fabrication de produits
pharm,colorants, pesticides
Agents de flottaison
Solvant: graisses, P, S, Se, Br, I, ...
Agriculture : trt des sols et des
cultures

Extraprofessionnelles
Rejeté dans l'env à partir d'une
grande variété de sources
naturelles :
sols/marécages /régions côtières

Les feux de forêt et d'herbes et
les volcans

Le tabac : la fumée principale
2 µg de CS2/cigarette

1/ Absorption

2/Distribution

3/ Métabolisme

90% : Hématies
 Voie respiratoire
 Dans le
(principale
plasma : 90% fixé aux pr- plasmatiques ( alb/γ gl)
voie en milieu
professionnel)
:
 L’affinité
pour les tissus
: grande liposolubilité +sa capacité
de fixation aux AA et aux pr30-40% dela Après
quantité
absorption
inhalée pulm: se distribue dans les muq nasales/
tissus riches en lipides/sang/organes fortement irrigués (foie,
poumons, cerveau, cœur et reins) sous 2 formes :
 Absorption moindre par voie
cutanée (environ 0.23à
0.79mg/cm2/h)
1*Libre:dissous dans les fluides bio (T½ = 55 min)
2*Liée : réversible aux AA =dithiocarbamates (T ½ = 43 h)
 Absorption moindre par voie
gastro- intestinale
 CS2 traverse la barrière placentaire

Toxique

5-30% dose inhalée
Désulfuration oxydative

Conjugaison +++

70-90%

Moins de 1%

Forme mercapto

Thiourée

4/ Elimination
Voie respiratoire

5 à 30% de la dose inhalée est éliminée par les poumons

Voie urinaire : Principale voie

Moins de 1% de la quantité absorbée : excrétée telle quelle dans les urines

70 à 90 % sont d’abord métabolisés

3 types de métabolites dans les urines:
1*Dérivés dithiocarbamates
2*Thiourée = thiocarbamide
3*Dérivés thiazolidine (2 mercapto 2 thiazoline + TTCA)


Éliminé par la salive / sueur /lait maternel : 2,8 – 18,6µg/100ml de lait
Certains métabolites dans les urines catalysent la réaction suivante :
2NaN3 +I2

3N2 + 2NaI

Ce catalyseur peut être : thiourée/ dithiocarbamate /TTCA
La réaction à NaN3 a été utilisée comme test d’exposition des travailleurs
mais elle n’est pas suffisamment sensible lorsque l’exposition < 50 mg/m3

Effet chélateur des métabolites sur certains métaux
Les métabolites (dithiocarbamates essentiellement) = chélateurs (Cu /Zn) :
chélates peu dissociables perturberaient le métabolisme cellulaire+entrainant
une oxydation des graisses+ mort cellulaire + lésions tissulaires
La baisse du Cu /Zn dans les tissus induit,de plus ,une inhibition de
l’activité des enz pour lesquelles ils sont necessaires(cofacteurs): MAO,
tyrosinase, cytochrome oxydase, dopamine-β hydroxylase, SOD, PAL,ALDH…

* Perturbation de la glycolyse
* Perturbation du métabolisme des AA
* Perturbation de la respiration et de la phosphorylation
oxydative des cellules cérébrales
*Perturbation du métabolisme des catécholamines :
Dopamine hydroxylase
↑ DA cérébrale + ↓NA /AD

Perturbation du métabolisme des vitamines
Perturbation du métabolisme de la vit B6 /vitB3 entraînant l’inhibition des
enz pour lesquelles ces substances jouent le rôle de coenzyme
CS2 réagirait avec la pyridoxamine B6 pour former du disulfure de
thiurame provoquant : déplétion du cofacteur pyridoxal

Perturbation du métabolisme des lipides
L’exposition au CS2 réduirait l’activité de l’enz lipoprotéine lipase +
l’activité lipolytique des parois artérielles + stimule la synthèse hépatique
du cholestérol

Taux élevés de β lipopr/AG/TG /cholestérol sanguin
Cette augmentation n’est pas constante

*Pouvoir athérogène
*Modifications de l’équilibre lipidique dans les mb
*Affecterait le transport ionique
*Provoquerait une rupture de la chaîne oxydative

Perturbation du métabolisme des composés endo /exogènes
Le soufre réactif libéré au cours de la désulfuration oxydative se lie aux
composants cellulaires hépatiques responsables de :
* Une dégénérescence hydropique centrolobulaire
* La carence en Cyt P 450 induisant une inhibition du système
mono-oxygénase microsomique

Perturbation du métabolisme des composés
endogènes ou exogènes

Nécrose hépatique

Action anesthésique
Destruction progressive des fibres myélinisées dans la substance blanche de
la moelle et des nerfs périphériques

Dégénérescence axonale

Une baisse significative de la vitesse de conduction
maximale des influx nerveux moteurs et du taux
d’amplitude du potentiel d’action musculaire

Perturbation du Métabolisme du GABA

Inhibition du glutamate décarboxylase

*Le taux de glutamine augmente dans le cerveau
*Le taux de glutamate + GABA diminuent

Action thrombotique
Il y aurait une ↑ du taux d’agglomération des plaquettes, de la
thromboplastine endogène et une action du facteur XIII
Il y aurait une augmentation de l’activité de la plasmine et du plasminogéne
proportionnelle à la durée d’exposition au CS2

Action thrombotique directe avec tendance à
l’hypercoagulation

Perturbation de l’axe hypothalamo-hypophysaire

↓ de la sécrétion des gonadotrophines induisant une réduction de la fx
endocrinienne du testicule
Réduction du taux de TSH circulant

Modification des teneurs du sang en hormones
thyroïdiennes/gonadotrophines/ hormones
surrénaliennes/testiculaires

Éthanol

L’exposition simultanée à l’alcool / CS2 :

↑ des taux d’acétaldéhyde sg, résultant de
l’inhibition de l’ALDH : « Effet antabuse »

Potentialisation de l’hépatotoxicité du CS2 :
aggravation des lésions microsomiales

Potentialisation des lésions cardiovasculaires
de l’éthanol

Les métaux

Potentialisation de l’atteinte neurologique
centrale et périphérique

CS2 ↓ l’excrétion ur du Pb/ Hg / Cd
Modification de leurs distributions tissulaires

H2S

Amplification des effets du CS2 sur la
reproduction :
* ↑ du nombre de morts fœtales

Médicaments
Le CS2 inhibe partiellement le métabolisme
des médicaments tels que l’amidopyrine
Il prolonge et augmente les effets de
l’amphétamine sur le comportement

* ↓ de la prise du poids de la femelle

* Modification du rapport établi entre le
nombre de naissances ♂ et nombre de
naissances ♀ en faveur du nombre de
naissances ♂

L’intoxication / CS2 se produit essentiellement par voie respiratoire,
mais également par voie cutanée

Des signes neurologiques majeurs peuvent survenir en cas d’exposition
aigue ou chronique (séquelles neurologiques)
Des troubles cardio-vasculaire / irritation sévère de la peau + yeux

Des troubles de la fertilité /la reproduction sont également suspectés

1/ Toxicité aigue
DL50 /VO (rat/souris/ lapin/ cobaye) : 2100-3200mg/kg
CL50 /inhalation /2 heures d’expos : 8000ppm (rat )
3200ppm (souris)

Inhalation de fortes C:
*Atteinte du SNC : céphalées/
Si intoxication grave/ inh/ ing:
tremblements/vertiges/
Par projection :
hallucinations/troubles
*Narcose/coma/ paralysie
*De ts les solvants org:CS2 est
comportementaux/troubles
de voir le décès
respiratoire
l’un des irritants les plus
la démarche
puissants
pour la peau
*Chez les survivants existe
de
*Il s’y associe fréquemment
façon assez habituelle des
*Brûlures
des troubles digestifs:séquelles
N/V
neurologiques
+ une pouvant aller de
au 1er ° -contact bref- ou
intolérance temporaire l’érythème
à
au 2ème ou 3ème °
l’alcool (syndrome antabuse)
* Les projections oculaires peuvent
provoquer des lésions sévères

2/ Toxicité chronique Manifestations neuro-psychiques

Insomnies/céphalées/vertiges/nausées/état ébrieux/perte de l’appétit
Troubles psychiques : perte de la mémoire, irritabilité excessive,
mélancolie, perte de l’esprit d’initiative, hallucinations, démence

Polynévrite sensitivo-motrice symétrique principalement aux membres
inférieurs/↓ vitesse de conduction de l’influx nerveux dans les nerfs
moteurs/ faiblesse dans les jambes/ paresthésies dans les pieds avec
sensation de froid / atrophie musculaire

Avant même l’apparition de ces troubles; on peut mee des anomalies de
l’EEG + des perturbations de certains tests psychométriques

2/ Toxicité chronique Désordres endocriniens

Modification des teneurs du sang en hormones thyroïdiennes, en
gonadotrophines, en hormones surrénaliennes, testiculaires

L’hypofonctionnement thyroïdien (réduction des T4) semble constituer
une manifestation précoce de l’exposition au CS2

↑ de la fr des cas de diabète ou la baisse de la tolérance au glucose

2/ Toxicité chronique

Appareil cardio-vasculaire

Anomalies tensionnelles(hypo /hypertension) qui pourraient être dues à une
dérégulation du SN végétatif
 Ces troubles pourraient persister et évoluer vers l’hypertension chronique
Au niveau cardiaque : ↑ de la fr des maladies ischémique (IDM)
Mécanismephysiopath: * Accélération du processus d’athérosclérose
* Altération du métabolisme des catécholamines
* Action thrombotique directe avec tendance à
l’hypercoagulation

2/ Toxicité chronique

Appareil respiratoire

Apparition de maladies respiratoires aigues
Une sensibilité accrue au virus de la grippe

Appareil digestif

Troubles digestifs (N/V/gastrite chronique/dyspepsie/anorexie)
Atteinte hépatique qui se traduit en particulier par une hépatomégalie
Atteinte pancréatique

2/ Toxicité chronique

Effets sur la reproduction

♀:Troubes menstruels (aménorrhée/irrégulatité du cycle) :désordre hormonal
♂:↓ libido/troubles de la spermatogénèse + ↑ des taux de FSH +LH

Incidence accrue d'avortement spontané chez l'humain/ naissance prématées
ou de malformations congénitales
Ces effets pourraient cependant survenir pour des expositions à de fortes C

Les études animales ont montré:
*Un risque de stérilité
*Embryotoxicité: pertes post-implantatoires précoces et effet
tératogène non confirmé
*Foetotoxicité: retard de croissance
Classification Reproduction UE : Cat. 3
Sub préoccupantes pour la fertilité dans l’espèce humaine+ sub préoccupantes
pour l’homme en raison d’effets tox possibles sur le développement

2/ Toxicité chronique

Effets cancérogènes , mutagènes

Les données ne permettent pas de faire une évaluation adéquate de l'effet
cancérogène et de l'effet mutagène

CS2 n’est pas génotoxique dans les essais réalisés in vitro et in vivo (INRS)
Classification Mutagène UE : non classé

Les résultats des études sont divergents : ↑fr des tumeurs du SN
Classification Cancérogène UE : non classé
Classification Cancérogène CIRC : groupe 3

2/ Toxicité chronique Troubles de la vision
 Rétinopathie bilatérale ayant une grande similitude avec les lésions de la
rétinopathie diabétique

Névrite optique et rétrobulbaire avec rétrécissement progressif du champ
visuel (rare)

Atteintes buccales
↑ de la fr des parodontopathies /Détérioration de la muq buccale



1/Traitement évacuateur
Soustraire l’intoxiqué du cadre de l’exposition
Assurer la respiration
Lavage gastrique en cas d’ingestion
Rincer immédiatement /abondamment à l’eau :projection cutanée

2/Traitement symptomatique


Trt de l’œdème pulmonaire, corticothérapie, antibiothérapie
Prescrire les vit B6 et B1
Tranquillisants pour l’agitation psychomotrice
3/Traitement antidotique

Nitrite d’amyle / sodium : utilisés pour extraire les sulfures des tissus
par formation de sulfmethémoglobine
Pyridoxine (25mg/kg IV) /urée à 10% (1mg/kg IV) ont été utilisés
comme chélateurs des sulfures

1/Mesures techniques
Contrôler le risque d’incendie et d’exposition , ainsi que le risque toxique :
 Travail en vase clos
 Ventilation générale et locale
 Protection personnelle : port de respirateur
 Analyse de l’air au niveau du poste de travail

2/Mesures médicales Examen de pré-emploi

Écarter les sujets présentant :
*Des troubles nerveux (alcooliques, névrotiques) et vasculaires
*ATCD d’HTA ,athérosclérose, de diabète et d’obésité
* Femmes enceintes

2/Mesures médicales Examens périodiques

Examen clinique

Rechercher les premiers symptômes d’intoxication (céphalées, vertiges,
troubles du caractère, insomnie, examen de la rétine)
En cas de suspicion d’intoxication : EMG/ECG /EEG/rétinoscopie

A compléter : dosage T4 sérique/cholestérol sérique/ TG/catécholamines

2/Mesures médicales Examens périodiques Evaluation de l’exposition
Test à l’azoture de sodium –Urine2 NaN3 + I2

2NaI + 3N2

Coefficient d’exposition = le temps nécessaire pour la disparition de la couleur de I2
Ce coefficient (indice de VASAK) > 6.5: détecter des expositions > 50mg/m3
Un éch d’urine doit être recueilli en fin de poste, un autre avant le poste du lendemain
Ce test n’est pas spécifique au CS2 (fongicide dithiocarbamate, disulfirame,…)

2/Mesures médicales Examens périodiques Evaluation de l’exposition
Dosage du TTCA–UrineDosage du TTCA ur en fin de poste: paramètre sensible, reflète
essentiellement l’exposition du jour même
Très bonne corrélation existe entre les C atm du CS2 et les C ur de TTCA
Interférence : certains méd(disulfirame)/produits chimiques
(thiocarbamates,thiourée…) et l’alcool
BEI : TTCA ur en fin de poste de travail à 0.5mg/g de créatinine (ACGIH)

Chez les sujets non exposés : < 1mg/g créat (les valeurs les + élevées étant
observées chez des consommateurs de choux frais)
Chez les sujets exposés : <4mg/g de créat

HPLC/CPG-Head space-

1/Dosages atmosphériques
Prélèvement de l’air au travers d’un tube contenat 2 plages de charbon activé
Désorption à l’aide de dichlorométhane
Dosage par CPG –photométrie de flamme (FPD) ou SM

Pvt au travers d’un tube rempli de charbon actif associé à un tube desséchant
rempli de sulfate de Na+
Désorption dans le toluène /Dosage par CPG- photométrie de flamme
Appareil à réponse instantanée équipé d’un tube réactif colorimétr (DRAEGER)
Manque de sélectivité et de précision
Des détecteurs portables (ex:détecteurs à photo-ionisation =PID ) peuvent
fournir en temps réel une indication de la C

Prélèvement sur charbon actif et dosage par colorimétrie : après
entraînement à l’air chaud
Diéthylamine +acétate de Cu
CS2
Diéthylthiosulfocarbamate de Cu
(Complexe jaune brun/ 435nm)

2/Dosage dans le sang

Le CS2 est présent sous 2 formes : (libre et liée)
*CS2 total dosé par CPG-Head space
*CS2 lié libérable dosé par CPG

Dosage colorimétrique comme pour l’air

3/Dosage dans les urines
Prélèvement réalisé immédiatement en fin de poste de travail

Dosage de CS2 ur :* Mêmes méthodes que dans le sang
* Sensible et spécifique

Dosage des sulfures ur:
* TTCA par HPLC et CPG
* 2-mercapto-2-thiazolione-5 par CPG
* Diméthyle thiocarbamate par CPG

4/Analyse dans l’air expiré

Appareil à réponse instantanée Draeger équipé d’un tube réactif
Appareil à lecture directe utilisant la CPG / spectrométrie IR

Prélèvement sur tube de charbon actif associé à un tube desséchant rempli de
sulfate de Na
Dosage par CPG /détection par photométrie de flamme

Prélèvement sur charbon actif et dosage par colorimétrie
Test rapide/peu coûteux mais non recommandé : - spécificité /-sensibilité

Le sulfocarbonisme est classé
numéro 22 des maladies professionnelles

Solvant très inflammable+toxique

Il n'est pratiquement plus utilisé

Exposition ++ profession/Inhalation

Intoxication :
*Signes neurologiques
*Troubles cardio-vasculaires
*Troubles visuels
*Irritation sévère

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INRS, FICHE TOXICOLOGIQUE N° 12, 2013 .
Robert
Lawyers:
toxicologie
industrielle
et
intoxication
professtionnelle. 5eme edition Masson 2007.
Sulfure de carbone ,par chromatographie en phase gazeuse.Fiche
120.In Métropol.Métrologie des polluants.INRS,2013.
Toxicology of Solvents, Maeve McParland et Nicola Bates, 2002.
Carbon disulfide.Fiche IPCS.ICSC0022.2000.
Sulfure de carbone. Genève.OMS.Environmental health criteria
n°10;1980.
TABLEAUX des manifestations morbides d'intoxications aiguës ou
chroniques, des infections microbiennes ou parasitaires considérées
comme maladies professionnelles en Polynésie française.