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Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial

FUNDAMENTOS
DE BIOQUÍMICA
METABÓLICA

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FUNDAMENTOS
DE BIOQUÍMICA
METABÓLICA
COORDINACIÓN Y DIRECCIÓN CIENTÍFICA
Amando Garrido Pertierra
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular.
Doctor en Ciencias Químicas y Farmacia. Universidad Complutense de Madrid. Académico de la Real
Academia de Doctores y de la Real Academia de
Farmacia.

José Mª Teijón Rivera
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular.
Catedrático de Física y Química de I.B. Doctor en
Ciencias Químicas. Universidad Complutense de
Madrid.

AUTORES
Amando Garrido Pertierra
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular.
Doctor en Ciencias Químicas y Farmacia. Universidad Complutense de Madrid. Académico de la Real
Academia de Doctores y de la Real Academia de
Farmacia.
Carmen Villaverde Gutiérrez
Catedrática de Fisiología. Doctora en Medicina y
Cirugía. Escuela Universitaria de Ciencias de la Salud. Universidad de Granada.
Mª Dolores Blanco Gaitán
Profesora Titular de Universidad de Bioquímica y
Biología Molecular. Doctora en Ciencias Biológicas.
Universidad Complutense de Madrid.

José Mª Teijón Rivera
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular.
Catedrático de Física y Química de I.B. Doctor en
Ciencias Químicas. Universidad Complutense de
Madrid.
Carlos Mendoza Otras
Catedrático de Ciencias Fisiológicas. Doctor en
Ciencias Biológicas. Escuela Universitaria de Ciencias de la Salud. Universidad de Granada.
Jesús Ramírez Rodrigo
Profesor de Bioquímica y Fisiología. Doctor en
Ciencias Biológicas. Escuela Universitaria de Enfermería de Ceuta. Universidad de Granada.

COLABORADORES
Ramón Bordes González
Catedrático de Bioquímica. Doctor en Ciencias Químicas. E.U. de Ciencias de la Salud. Universidad de
Granada.
Francisco Javier Calderón Montero
Profesor Titular de Fisiología. Doctor en Medicina y
Cirugía. INEF. Madrid.
Fernando de Jesús Franco
Profesor Titular de Farmacología. Doctor en Farmacia. Universidad Alfonso X el Sabio. Madrid.
Rosa Olmo López
Profesora de Bioquímica y Biología Molecular. Escuela Universitaria de Enfermería y Fisioterapia.
“San Juan de Dios” integrada en la Universidad
Pontificia de Comillas. Doctora en Ciencias Químicas (Bioquímica).

César Teijón López
Profesor de Bioquímica y Biología Molecular. Doctor en Medicina y Cirugía. Colaborador Honorífico
Dpto. de Bioquímica. Universidad Alfonso X El Sabio. Madrid.
Ricardo Ruiz Villaverde
Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista del Complejo Hospitalario de Jaén.
Jesús Javier Rojo González
Profesor Titular de Anatomía. Doctor en Medicina y
Cirugía. INEF. Madrid.

Belén Castel Segui
Médico Adjunto del Hospital Universitario San Dureta. Palma de Mallorca.

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Datos de catalogación bibliográfica:
FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
3ª edición
Amando Garrido Pertierra
José María Teijón Rivera
EDITORIAL TÉBAR, S.L., Madrid, año 2006
ISBN digital: 978-84-7360-459-8
Materias: 577, Bioquímica
Formato: 165 × 240 mm

Páginas: 422

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Fundamentos de Bioquímica Metabólica
3ª edición 2009
© 2006 Editorial Tébar, S.L.
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28005 Madrid (España)
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Fax: 91 550 02 61
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ISBN digital: 978-84-7360-459-8
Depósito legal:
Diseño editorial: Rebeca Irazábal
Diseño de portada: Omega Estudio Gráfico

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Prólogo
La Ciencia avanza, por una parte con nuevos conceptos y
teorías y, por otra, con la invención de nuevos métodos e instrumentos. El afán y la curiosidad natural de los hombres por
conocer la naturaleza de los seres vivos les llevó, desde los albores de su existencia, a la observación directa de los organismos enteros y sus partes más visibles y, en la mayoría de las
ocasiones, se ayudaban de materiales que utilizaban en sus tareas domésticas como cuchillos y tijeras. Siglos después, la invención y el desarrollo del microscopio permitió estudiar los tejidos y establecer el hecho general de que todos los seres están
formados por un gran número de unidades vivas denominadas
células y surgió la teoría celular. Estas observaciones aunque
importantes no proporcionaron respuestas a cuestiones fundamentales como ¿qué sustancias componen los seres vivos? y
¿cómo obtienen los organismos la energía y la utilizan para
manifestar las propiedades de la vida? Las respuestas a estas
preguntas se encuentran en la Bioquímica.
La Bioquímica es una ciencia que estudia los seres vivos a
nivel molecular. Uno de sus objetivos es el aislamiento de compuestos de los seres vivos y la determinación de sus estructuras;
esto es, un tipo de microanatomía que dilucida la estructura a
la diminuta escala molecular. Por ello su desarrollo ha estado
muy condicionado a la invención y desarrollo de nuevas técnicas e instrumentos. Éstos han permitido a esta ciencia identificar las moléculas que constituyen los organismos, las reacciones que transforman unas sustancias en otras y los procesos
que les permiten desarrollar las actividades vitales. De esta forma, la descripción y el estudio de la inmensa mayoría de los
procesos vitales pueden expresarse mediante conceptos, métodos y procedimientos bioquímicos. Se ha comprobado que a
nivel molecular no hay grandes diferencias entre los organismos y ello ha dado lugar a la teoría de la unidad bioquímica de
la vida. En los últimos años la utilización de refinadas técnicas
moleculares ha permitido caracterizar la naturaleza del material
hereditario. Los estudios sobre los genomas de los organismos
han refrendado la utilización de moléculas para describir los

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sobre todo. el metabolismo y proliferación de las células y. sugerencias y comentarios acerca de los contenidos de la misma serán bien recibidos y tenidos en cuenta en ediciones posteriores. al final. sus propiedades y las funciones que realizan en el organismo. El primero se dedica a los aspectos estructurales y en él se describen las sustancias. El conocimientos de los genes. en el segundo se tratan los aspectos metabólicos. han surgido estos libros de Bioquímica. la evolución de las especies. su evolución y su variedad. lo que es muy importante. Las críticas. Al inicio de cada tema se incluye una pequeña introducción que fija el (o los) objetivo(s) a cumplir y. basado en la experiencia como profesores de la materia. © Editorial Tébar. Además está permitiendo controlar el desarrollo y la diferenciación de los órganos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Queremos agradecer la magnífica labor editorial desarrollada por Beatriz Heras de Editorial Tébar. su descripción y. y la excelente maquetación de Rebeca Irazábal. su comprensión está posibilitando entender los aspectos morfológicos.procesos de la vida. descifrar la causa y el origen de muchas enfermedades. un resumen que repasa los conceptos más importantes y un apartado dedicado a aplicaciones clínicas en el que se describen algunos casos prácticos relativos al contenido del mismo. Con la idea de facilitar la comprensión de dichos procesos y mecanismos vitales a los estudiantes de las licenciaturas y diplomaturas de Ciencias de la Salud y. el comportamiento de sus productos y la función y disfunción de ellos. Los autores desean expresar su agradecimiento a todos los que han participado en la elaboración de la obra. y en él se estudian las transformaciones de las sustancias las cuales sirven para el funcionamiento normal del organismo.

.... Regulación de la ruta .. la de la energía y la de los electrones ............................. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial ....................................................................... Resumen ......................................................................................Índice Tema 1: Metabolismo ............ Reacciones anapleróticas ........................ Glucogénesis y glucogenólisis .................... Aplicaciones clínicas .. Introducción al metabolismo .................................................... Aplicaciones clínicas ............... El ciclo de Krebs: reacciones y regulación .............................................................................. Control de la oxidación de los ácidos grasos .......... Gluconeogénesis .............................................. Reacciones catabólicas y anabólicas: etapas ...................................................................................................... Aplicaciones clínicas ................... Los ciclos de substrato .............................. Rendimiento energético de la oxidación de los ácidos grasos .......... 33 33 37 40 42 43 Tema 4: La ruta de las pentosas fosfato ..................................................... Aplicaciones clínicas ............................................................................................................. Resumen ............................................................................................................................................................ 13 13 14 16 17 18 19 19 Tema 2: La ruta glucolítica ................... Etapa II ................................................................................................. 71 71 75 81 86 88 89 © Editorial Tébar.................................................................................................. 45 45 45 46 49 51 51 52 Tema 5: Gluconeogénesis Glucogénesis-glucogenólisis ................................................... La regulación de la glucólisis .................................. Las rutas de los átomos de carbono............. Rendimiento energético ............................................................................................................................. Resumen .... 21 21 27 28 30 31 31 Tema 3: El ciclo de Krebs ............................................................................................................ La reacción del complejo piruvato deshidrogenasa ........................................................................................................................................................ Resumen .............................. Digestión........ Resumen ................... El flujo de energía en las células ........................ Rutas afluentes de la glucolítica ................................................................................................................................. Aplicaciones clínicas ............ Etapa I ................................................................................... 53 53 57 59 65 67 67 Tema 6: Metabolismo Lipídico ........................ E-oxidación de los ácidos grasos .............................................................. La ruta glucolítica ............................................................................................................................................ Resumen .......... movilización y transporte de los lípidos ......................... Regulación del metabolismo ................ Aplicaciones clínicas ........... La localización de las rutas metabólicas en la célula .......................................................................... La ruta de las pentosas fosfato ............... Regulación de la ruta gluconeogénica ...........................

.......................... 157 158 160 164 165 166 Tema 14: Degradación de los aminoácidos .... Metabolismo de glicerofosfolípidos .............. Ciclo de la urea .................. Aplicaciones clínicas ......................................................................................................... Destino de los esqueletos carbonados de los aminoácidos ................................ 193 193 196 198 Tema 9: © Editorial Tébar............................................................................... Resumen ........................ Resumen ... Absorción de péptidos y aminoácidos ........................ El complejo ácido graso sintasa ........................................................................ Síntesis de vitamina D ........................................ 129 129 132 133 134 135 Tema 11: Metabolismo de los derivados del colesterol ...................... Biosíntesis de ácidos grasos ........................................................................................................................................................ Aplicaciones clínicas .............................................. Resumen .................................................................. Aplicaciones clínicas ........................................................................... Regulación de los depósitos de colesterol en el organismo ...................................... Metabolismo de triacilgliceroles ...................................................................... Cetosis o cetogénesis ....................................................................................................................................... Formación de cuerpos cetónicos....... Control de la síntesis de ácidos grasos .................................. Aplicaciones clínicas ...................................................... Resumen ....................................................................................................... 115 115 117 118 123 126 127 Tema 10: Metabolismo del colesterol ..... Aplicaciones clínicas ................................................................................................................... Síntesis de hormonas esteroideas ........... Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 99 99 ............................... 169 169 173 190 191 Tema 15: Excreción del nitrógeno proteico ........................ Requerimientos proteicos de la dieta ..... Resumen ......................... Activación de enzimas proteolíticas ... 137 137 139 141 141 142 143 Tema 12: Lipoproteínas ....................... 145 145 147 148 153 155 156 Tema 13: Aspectos bioquímicos de la nutrición ................................................................................................ Metabolismo de esfingolípidos ......................................................................... Excreción del nitrógeno proteico ........................................... Receptores de lipoproteínas .............. 100 110 111 113 113 Metabolismo de acilgliceroles y esfingolípidos .................................................... Regulación de la biosíntesis de colesterol ......... Transporte y excreción de colesterol ................Tema 7: Tema 8: Formación de cuerpos cetónicos............. 91 91 96 97 Biosíntesis de ácidos grasos ............................................................................................................................... Resumen ................................ Resumen ........................................................... Biosíntesis del colesterol ................................................................... Hidrólisis y movilización de triacilgliceroles ................................................................................................................................................................................................... Resumen ......................... Aplicaciones clínicas .................. Circulación enterohepática de las sales biliares ........... Síntesis de ácidos biliares ............................. Transaminación y degradación oxidativa ............. Lipoproteínas ...................................................................................... Digestión de las proteínas..... Cetosis o cetogénesis ........................................ Conexión entre el ciclo de la urea y el ciclo de Krebs ........... Aplicaciones clínicas ...................................... Aplicaciones clínicas ....................................... Biosíntesis de ácidos grasos saturados a partir de Acetil-CoA ........ Metabolismo de las lipoproteínas .....

.......................... Biosíntesis de porfirinas y del grupo hemo .................................................................................................................................................................. Biosíntesis de novo de nucleótidos de pirimidina ................................................................................................................................................. Segundos mensajeros ...................................................... Degradación de purinas: síntesis de ácido úrico ......................................................................... Resumen ............................................................ Resumen .................. La acción de las hormonas .............. Efectos biológicos ......................... Mutaciones .............. Formación de pigmentos biliares ........ Aplicaciones clínicas ......................................................... Músculo esquelético ........................................................................................................................................................ Biosíntesis de amioácidos esenciales ..................... transporte y regulación ..................................................... Absorción..... Resumen .......... 289 289 292 293 296 299 300 © Editorial Tébar................ Aplicaciones clínicas ..... Biosíntesis de los desoxirribonucleótidos de timina ....... 255 255 261 266 267 Tema 20: Características metabólicas de los principales órganos ........................................................................ Cromosomas ................................................... Aplicaciones clínicas ................................... Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial ............................................... ADN: estructura y propiedades ........................................................................................ 217 217 220 221 223 223 Tema 18: Metabolismo de los nucleótidos: biosíntesis y degradación ............................................................... 279 279 280 280 282 282 283 285 286 Tema 22: Estructura de cromosomas y genes ...................................................................... Degradación de pirimidinas ................................. Aplicaciones clínicas ................................................................................................................................................................................................................................................. Resumen ....................... Resumen .. Digestión de purinas y pirimidinas: vías de recuperación o salvamento ................................................. Síntesis de desoxirribonucleótidos ....................................................................... Bases bioquímicas de la nutrición .................. Cerebro ..................................................... Biosíntesis de amioácidos no esenciales ...................... Genes ....................... Hormonas activas en el interior de la célula ..............................................................................Resumen ....................................................... Aplicaciones clínicas .............................................................................. Aplicaciones clínicas .................. Corazón .......................... 269 269 272 273 273 273 276 276 Tema 21: La regulación hormonal del metabolismo ... Resumen ................... 203 203 208 215 216 Tema 17: Biosíntesis de porfirinas ...................................................................................... Receptores ......................................................... Hormonas activas en la superficie celular .......................................... Hígado ........................................................................................... Biosíntesis de novo de los nucleótidos de purina ........................................................................... Resumen ............................. Fármacos anticancerosos que bloquean las vías de biosíntesis de nucleótidos ................................. Aplicaciones clínicas .................................................................................................................................................................................................... Aplicaciones clínicas .......................................................... Regulación ........................... 198 199 Tema 16: Biosíntesis de aminoácidos ........................................................................... 225 226 228 234 237 242 243 246 246 249 251 Tema 19: Integración del metabolismo en mamiferos ...................... Riñón ........................................

............................................ El modelo del operón ................. Genomas eucarióticos ................................................................... Aplicaciones clínicas .................. Aplicaciones clínicas .................................................... Estrategia de la clonación ........... Vectores de clonación .. Ribosomas ..................................................................................................................................................... 301 301 308 311 316 316 317 318 Tema 24: Síntesis de proteínas ..............................................................Tema 23: Replicación y transcripción del ADN ............. Estructura de la fibra muscular esquelética ......... Aplicaciones clínicas ................................ 321 322 323 325 329 330 333 334 Tema 25: Tecnología de ADN recombinante ........................................................................................................ El músculo cardíaco ......... 413 413 419 419 Bibliografía ..................................... 353 353 357 361 364 365 Tema 27: Introducción a la inmunología molecular .......................... Control de la contracción muscular por calcio ............................................................................................................................................................................. Fotorreceptores ........................................ Transcripción ........... Resumen ........................................................................................... Aplicaciones clínicas .................................................. Aplicaciones clínicas ....................... Inhibidores de la síntesis de proteínas ................................... Resumen ..................................................................................................................................... Resumen ........................................ Iniciación y ciclo de elongación ......... Resumen ..... Estructura molecular del músculo esquelético ................................................................................................................................................................ Aplicaciones clínicas ................... Inmunoglobulinas: estructura y función .... Replicación del ADN ................................................ Clases de inmunoglobulinas ..................................... Polinucleótido fosforilasa ................................................................ Resumen ........... ADN polimerasas ........................................................................... Aplicaciones a las ciencias médicas .. Estructura y función del nervio ........................................................................................................................................................................................................................... El código genético .................................................... El músculo liso ............................................................ 367 367 376 378 380 382 Tema 28: Estructura molecular del músculo .............. 421 © Editorial Tébar.. Resumen ........................................... Resumen ........................................................................................................................ Mecanismo de la contracción muscular ....................................................... Activación de aminoácidos .............................................................................. 383 383 384 386 389 392 393 395 396 397 Tema 29: Estructura y función del nervio ............................................................................................................................................. 399 399 405 410 411 Tema 30: Bioquímica de la visión .................... Sinapsis y neurotransmisores .......................................... 337 337 341 346 350 351 352 Tema 26: Regulación de la expresión génica ......................................................... Sistema Inmunitario ........................... Resumen ......................................... Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial ............................ Fuentes de energía en el músculo ................... Fundamentos de la clonación ...................... Transcriptasa inversa y replicasas ...................................................................................... Proteínas reguladoras de la transcripción .............................. Aplicaciones clínicas ......................................................................................................................................................................... Aplicaciones clínicas .........

Bioquímica metabólica. En la bioquímica estructural hemos examinado las propiedades y estructura de las moléculas que constituyen las células. ácidos nucleicos y lípidos. la síntesis de nuevos componentes y la liberación de productos de deshecho. autorregulándose y cumpliendo con el principio de máxima economía. Todos estos procesos los realiza la célula manteniendo un equilibrio dinámico. 1. Regulación del metabolismo. 3. la utilización de ésta. Para ello. © Editorial Tébar. En él se pueden distinguir cuatro funciones específicas: El metabolismo es el conjunto de reacciones que tiene lugar en las células vivas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . precursores de los componentes macromoleculares de las células. 4. las células realizan un conjunto de reacciones catalizadas por enzimas que se denomina metabolismo. vamos a estudiar cómo interaccionan esas moléculas para originar y mantener la propiedad que denominamos vida. Unir o ensamblar los sillares en proteínas. La localización de las rutas metabólicas en la célula. El flujo de energía en las células. En esta parte. INTRODUCCIÓN AL METABOLISMO El metabolismo se puede definir como el conjunto de reacciones catalizadas enzimáticamente que tienen lugar en la célula viva. Reacciones catabólicas y anabólicas: etapas. polisacáridos y otros componentes celulares. Obtener la energía química de los nutrientes. Sintetizar y degradar las biomoléculas con funciones especializadas. su degradación para obtener energía. Estas reacciones se llevan a cabo de forma constante desde la absorción de nutrientes. 2. Transformar las moléculas de los nutrientes en unidades constitutivas o sillares.TEMA 1 Metabolismo Introducción al metabolismo.

Cada orgánulo o subunidad celular posee funciones específicas para establecer y mantener la vida de la célula. ácidos nucleicos. El metabolismo tiene lugar a través de secuencias de reacciones consecutivas en las que se transforman los intermediarios químicos o metabolitos. proteínas) provenientes del medio externo o de los depósitos de la misma célula pueden degradarse generalmente por reacciones oxidativas en productos más sencillos como ácido láctico. El catabolismo va acompañado de liberación de la energía inherente en la estructura compleja de las grandes moléculas orgánicas. En el anabolismo las pequeñas moléculas precursoras de las células se ensamblan para originar componentes celulares como polisacáridos. ácido acético. urea o CO2. existen determinadas células o tejidos especializados en funciones como los glóbulos rojos para el transporte de oxígeno. por ello su comprensión es primordial en el entendimiento e interpretación de los procesos vitales. Puesto que del proceso de biosíntesis resultan moléculas de mayor tamaño y complejidad estructural. En los organismos superiores. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . como el hombre. El metabolismo se divide en catabolismo y anabolismo. amoníaco. proteínas y lípidos. algunas están comprometidas en generar energía para la absorción de sustancias nutritivas. las células glandulares endocrinas para la secreción de hormonas y las células nerviosas (neuronas) para la coordinación intercelular. La energía es transformada en forma de adenosina trifosfato (ATP). © Editorial Tébar. El estado dinámico del metabolismo y sus mecanismos reguladores son las características más excepcionales de la vida. estrechamente interrelacionados. El catabolismo es la fase degradativa del metabolismo en la que los nutrientes (carbohidratos. También se denomina biosíntesis. otras en la movilidad celular o en la síntesis de biomoléculas. REACCIONES CATABÓLICAS Y ANABÓLICAS: ETAPAS El metabolismo comprende el anabolismo o conjunto de reacciones de síntesis y el catabolismo o conjunto de reacciones de degradación. El anabolismo es la fase constructiva o de síntesis del metabolismo. requiere energía libre.14 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Estas funciones no se realizan de forma aislada o independiente sino de forma coordinada y organizada. lípidos. Las secreciones metabólicas están controladas con precisión por sistemas intrínsecos y extrínsecos. las células musculares para la locomoción. la cual es proporcionada por la hidrólisis del ATP. El catabolismo y el anabolismo tienen lugar simultáneamente en la célula. Así.

los cuales son aminados o transformados en aminoácidos. áci- © Editorial Tébar. por ello se denomina anfibólica. La etapa III del catabolismo y I del anabolismo coinciden.1. monosacáridos y aminoácidos. El anabolismo también transcurre en tres etapas. Comienza con las pequeñas moléculas de la etapa III del catabolismo. carbohidratos y proteínas) son degradados a sus unidades constituyentes: grasas. 15 La etapa III del catabolismo es la misma que la etapa I del anabolismo y se denomina anfibólica. Figura 1. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .– Las etapas del catabolismo y del anabolismo. los productos finales del proceso catabólico.METABOLISMO El metabolismo se puede organizar en etapas: tres para el catabolismo y tres para el anabolismo (Fig. En la etapa II el grupo acetilo del acetil-CoA entra en el ciclo de Krebs para ser oxidado a CO2 y H2O. En la etapa I del catabolismo los nutrientes de la célula (lípidos. 1. como son los intermediarios del ciclo de Krebs. En la etapa II estos productos se convierten en moléculas más sencillas que convergen en su intermediario común: acetil-CoA.1).

NADPH o FMNH2 y actúan reduciendo a otras moléculas o. © Editorial Tébar. La etapa III del catabolismo coincide con la etapa I del anabolismo. lípidos y polisacáridos. El NAD+ es la coenzima de la mayoría de las reacciones de oxidación. proporciona por cada mol 686 kcal. ésta es la misma cantidad de calor que se libera cuando se quema en un calorímetro. Como se sabe. Cuando una molécula como la glucosa es degradada a CO2 y H2O. Hay otra forma de transferir energía química desde las reacciones del catabolismo a aquellas que requieren energía de síntesis y es mediante la forma de átomos de hidrógeno o electrones. los cuales son esencialmente isotermos. Por ello. transformando su capacidad reductora en moléculas de ATP. el calor sólo puede producir trabajo desde un recipiente a otro con menor temperatura. La energía química de los combustibles metabólicos se transforma en adenosina trifosfato (ATP). Hay que destacar dos hechos: 1º. El ATP puede difundir a aquellos lugares de la célula en que se requiere. EL FLUJO DE ENERGÍA EN LAS CÉLULAS El ATP es la forma universal de transporte de la energía que transfiere al hidrolizarse en ADP y Pi. El NADPH. la coenzima de la mayoría de las reacciones de reducción. El ATP es en realidad una forma de transporte de energía química que se libera al hidrolizarse el fosfato terminal y es transferido a aceptores específicos los cuales se “energizan” y pueden reaccionar con facilidad y/o unirse a otras moléculas para originar grandes moléculas durante el anabolismo. por eso debido a su función doble se denomina anfibólica. por eso se dice que es energía degradada o degenerada.16 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA dos grasos o monosacáridos. En la etapa III del anabolismo estas moléculas se ensamblan para formar proteínas. el cual se forma a partir de ADP y fosfato inorgánico mediante reacciones enzimáticas acoplados a reacciones oxidativas específicas durante el catabolismo. El calor no puede ser utilizado como fuente de energía por los organismos vivos. 2º. y es que las oxidaciones biológicas son en esencia combustiones. la energía contenida en los nutrientes celulares se conserva en forma de energía química que puede realizar trabajo en condiciones isotermas. en ocasiones. Estas moléculas portadoras son coenzimas como el NADH. Cada etapa en el catabolismo o en el anabolismo implica una serie de reacciones catalizadas enzimáticamente. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .

© Editorial Tébar. por ejemplo.METABOLISMO 17 LA LOCALIZACIÓN DE LAS RUTAS METABÓLICAS EN LA CÉLULA En las células de los organismos superiores las rutas metabólicas se realizan en orgánulos o compartimentos. Las enzimas de glucólisis se encuentran en el citosol y las del ciclo de Krebs. aislado y purificado las enzimas correspondientes. Figura. que es la porción soluble del citoplasma.2. en los ribosomas. Esta conclusión se ha obtenido de trabajos de investigación en los que se han separado los orgánulos o subfracciones y. que las enzimas que catalizan la conversión de glucosa en ácido láctico se encuentran en el citosol.2.– Localización de las enzimas de algunas rutas metabólicas en una célula de hígado. mientras las del ciclo de Krebs se localizan en las mitocondrias. lo que facilita el desarrollo de las mismas y su regulación. 1. Una visión más amplia de la localización de las enzimas en una célula hepática se puede observar en la figura 1. De la misma forma se ha comprobado que las enzimas del transporte electrónico se encuentran en la membrana interna de las mitocondrias y las que intervienen en la síntesis de las proteínas. Se ha comprobado. en las mitocondrias. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . a partir de ellos.

Las que son sintetizadas en respuesta a la presencia de algunos substratos se denominan inducibles. lo cual conduce a una serie de efectos metabólicos secundarios como un descenso en la biosíntesis de ácidos grasos a partir de glucosa y una excesiva formación de cuerpos cetónicos por el hígado. Las enzimas que se encuentran presentes en cantidades constantes en la célula se denominan constitutivas. El segundo nivel de regulación metabólica se ejerce a través del control de la concentración de una enzima.18 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA REGULACIÓN DEL METABOLISMO Existen tres mecanismos por los que se regula el metabolismo en células de organismos superiores. La velocidad de la síntesis de las enzimas varía dependiendo de las condiciones. sintetizadas y secretadas por varias glándulas endocrinas. El control metabólico se ejerce también a un tercer nivel en los organismos superiores. la célula realiza todos los procesos con la máxima eficacia y utilizando el menor consumo de energía posible. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Los genes que especifican la síntesis de las inducidas están generalmente reprimidas y actúan únicamente solo en respuesta a la presencia de substratos específicos. Como se ha descrito en el tema 16 de la Parte 1ª. En realidad y de forma general se puede establecer que el ritmo del metabolismo se controla por las necesidades energéticas de la célula. la deficiencia de la secreción de insulina por el páncreas origina un defecto en el transporte de glucosa en las células del músculo y del hígado. Por ejemplo. La administración de insulina repara estos defectos. las enzimas alostéricas suelen ser activadas o estimuladas por moduladores positivos específicos como ADP y NAD. mientras en las rutas anabólicas es el producto final de la ruta el que actúa de inhibidor. las células oxidan las moléculas combustibles a la misma velocidad que requieren energía. el metabolismo celular se encuentra regulado de forma precisa y constante. Por ello. La concentración de una enzima en cualquier momento es el resultado de un equilibrio entre la velocidad de síntesis y su degradación. Como se ha indicado anteriormente. En las rutas catabólicas que conducen a la formación de ATP o NADH estos compuestos son los inhibidores alostéricos. Las hormonas. son mensajeros químicos que estimulan o inhiben actividades metabólicas en otros órganos y tejidos. esto es. © Editorial Tébar. La regulación de las rutas metabólicas se puede efectuar mediante tres clases diferentes de mecanismos. La primera y más inmediata respuesta es a través de las enzimas reguladoras. Estas enzimas ejercen su acción próxima a la cabecera de las rutas metabólicas catalizando la reacción limitante de la secuencia.

una serie de reacciones enzimáticas. APLICACIONES CLÍNICAS Las células animales no pueden llevar a cabo un metabolismo completo como les sucede. debido a que a lo largo de la evolución han perdido la capacidad de sintetizar todos los compuestos que requieren para la vida. o bien producen cantidades insuficientes de una enzima que se traduce en un suministro insuficiente de un compuesto metabólico esencial. Por ello. En las células animales los procesos bioquímicos se localizan en diferentes orgánulos o compartimentos. Tanto el catabolismo como el anabolismo se pueden ordenar en tres etapas que implica cada una. la síntesis de enzimas y las hormonas.METABOLISMO RESUMEN El metabolismo es el conjunto de reacciones catalizadas enzimáticamente que tienen lugar en las células vivas. por ejemplo. a las células bacterianas. Por ello dependen de otros organismos para el suministro de dichos compuestos. © Editorial Tébar. El metabolismo se puede dividir en catabolismo o procesos degradativos y anabolismo o procesos biosintéticos. mediante las enzimas alostéricas. La energía química que se obtiene de los nutrientes se transforma en ATP que es el compuesto portador de energía para los procesos que lo requieren: trabajo mecánico. unir y transformar estos para obtener los componentes celulares y sintetizar y degradar las biomoléculas especializadas. además. La determinación de la actividad de una enzima en los líquidos biológicos o tejidos constituye un indicador valioso de una determinada enfermedad metabólica. en ocasiones las células humanas sintetizan enzimas defectuosas o defectivas. lo que facilita la regulación que se realiza a tres niveles. una enfermedad metabólica puede derivar de la incorrecta expresión de una enzima. Pero. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 19 . transformar estos en moléculas sencillas. biosintético y de transporte. Cumple con cuatro funciones específicas que se realizan de forma coordinada: obtener energía química de los nutrientes.

20 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Tabla 1. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .– Algunos ensayos enzimáticos que se utilizan en el diagnóstico de enfermedades. Actividad enzimática disminuida Diagnóstico probable Amilasa Enfermedad pancreática Alanina aminotransferasa Enfermedad cardíaca Aspartato aminotransferasa Enfermedad cardíaca Glutamato aminotransferasa Enfermedad cardíaca Fosfatasa ácida Carcinoma prostático Fosfatasa alcalina Enfermedad ósea Creatina Enfermedad cardíaca o muscular Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa Anemia hemolítica Lactato deshidrogenasa Enfermedad cardíaca Hexosa 1-P uridil transferasa Galactosemia Glutatión reductasa Anemia Elastasa Enfermedad del colágeno © Editorial Tébar.1.

que como es impermeable a la membrana plasmática la mantiene retenida en la célula y en el tejido muscular. En un período de 30-60 minutos después de la comida se alcanza en sangre. LA RUTA GLUCOLÍTICA Los carbohidratos de la dieta son digeridos y absorbidos en el intestino delgado pasando por vía portal a la sangre.2 mol/L) que disminuye a las dos o dos horas y media a 70-90 mg/dl. Después el destino de este compuesto es diferente. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . En condiciones normales el hígado contiene poca glucosa libre ya que bien la convierte en glucógeno o la fosforila a glucosa 6-fosfato. por eso se denomina también la ruta central del metabolismo de carbohidratos. glucosa y maltosa. Otros hidratos de carbono utilizan esta ruta para degradarse. el resto a la glucosa y disacáridos como lactosa. el 47%) y la mayor parte corresponde a polisacáridos como glucógeno y almidón.TEMA 2 La ruta glucolítica La ruta glucolítica. Las rutas de los átomos de carbono. La glucólisis anaeróbica (fermentación) y la glucólisis aerobia o r i g i n a n p i r u v a t o. La glucólisis (hidrólisis de azúcar) es el proceso por el que los organismos escinden la glucosa en ácido láctico en ausencia de oxígeno molecular con el propósito de obtener energía. la de la energía y la de los electrones. La regulación de la glucólisis. como las fermentaciones alcohólicas o acética. Por la sangre la glucosa llega al hígado donde se metaboliza más del 60%. la ruta de Embden-Meyerhof o la fermentación glucolítica. generalmente. Hay otros tipos de fermentación en que el producto final no es el ácido láctico. Rutas afluentes de la glucolítica. © Editorial Tébar. Los hidratos de carbono constituyen la principal fuente de energía en la dieta humana (aprox. un nivel máximo de 130 mg/dl (7.

0 kcal/mol 2 La glucoquinasa actúa cuando el nivel de glucosa es alto en la sangre. cuando los niveles son bajos. La primera sirve de preparación y en ella varias hexoras pueden entrar mediante fosforilación a expensas de ATP.6-bisfosfato que se excinde para dar dehidoxiacetona fosfato y gliceraldehído 3-fosfato.22 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA En el hígado y en el tejido muscular la glucosa se degrada mediante una serie de intermediarios fosforilados que se denomina ruta glucolítica o ruta de Embden-Meyerhof. El hígado funciona como un regulador de la glucosa sanguínea: cuando los niveles de glucosa son elevados. En la ruta glucolítica se pueden considerar dos etapas. Es la primera reacción de la primera etapa y en ella la glucosa se fosforiza a glucosa 6-fosfato a expensas de ATP. se moviliza a partir de * A partir de ahora y mientras no se especifique lo contrario todos los monosacáridos y sus derivados son D. Fosforilación de la glucosa. La hexoquinasa cataliza también la fosforilación de otras hexosas como fructosa y manosa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . © Editorial Tébar. ésta se metaboliza a través de la ruta glucolítica o almacenada como glucógeno. Esta reacción que es irreversible en condiciones intracelulares es catalizada por la hexoquinasa: hexoquinasa *D-glucosa  ATP o D-glucosa-6-fosfato  ADP m Mg 'G 0c 4. La enzima requiere iones Mg2 que se combinan con ATP para formar el verdadero substrato Mg ATP2. Estos compuestos se convierten en fructosa 1. es inhibida por su propio producto y algunos reactivos sulfhidrilos.

la glucoquinasa.40 kcal/mol Figura 2. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Fosforilación de fructosa 6-P. como ocurre en la enfermedad diabetes mellitus. La enzima requiere para su actividad Mg2 o Mn2.– La primera etapa de la glucólisis. La conversión de glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfato es catalizada por la fosfogluco isomerasa: fosfogluco isomerasa glucosa 6-fosfato o m fructosa 6-fosfato Mg2 'G 0c 0. © Editorial Tébar. En el hígado hay una segunda enzima que fosforila la glucosa en el hígado. En ella se utiliza ATP para fosforilar los azúcares.1. que es específica de la glucosa. esta enzima tiene menor afinidad por la glucosa que la hexoguinasa y actúa únicamente cuando el nivel de glucosa sanguínea es anormalmente alto.4 kcal/mol La reacción transcurre rápidamente en ambas direcciones debido a su pequeña variación de energía libre. 2.LA RUTA GLUCOLÍTICA 23 glucógeno. Isomerización de la glucosa 6-fosfato.1). fosfofructo quinasa fructosa 6-fosfato  ATP o m fructosa 1.6-bisfosfato  ADP 'G 0c 3. Es la segunda reacción de fosforilación por otra molécula de ATP y catalizada por la fosfofructoquinasa (Fig.

73 kcal/mol 2 Aunque esta reacción tiene un 'G 0c muy positivo en condiciones fisiológicas. gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa gliceraldehído 3-fosfato  NAD  Pi o o 1.6-bifosfato en condiciones intracelulares a pesar de su DG0' positivo en condiciones estándar. Puesto que únicamente el gliceraldehído 3-fosfato es metabolizado en la glucólisis toda la dihidroxiacetona fosfato se transforma en gliceraldehído 3-fosfato mediante la enzima triosa fosfato isomerasa: triosa fosfato isomerasa dihidroxiacetona fosfato o m gliceraldehído 3-fosfato 'G 0c 1. por lo que se considera sólo una molécula. además.000). La segunda etapa de la glucólisis incluye las reacciones de oxido-reducción y aquellas de fosforilación en las que se genera ATP.3-bisfosfoglicerato  NADH 'G 0c 1.5 kcal/mol © Editorial Tébar.6-bisfosfato. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . su activación es sinérgica con el AMP. Interconversión de las triosas fosfato. AMP y fructosa 2. es activada por moduladores positivos como ADP. la reacción transcurre hacia la formación de las triosas fosfato porque el gliceraldehído 3-fosfato desaparece rápidamente al seguir metabolizándose en la ruta glucolítica. La fosfofructoquinasa es una enzima reguladora alostérica.24 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La fosforilación de la fructosa 6-P es una reacción esencialmente irreversible como corresponde al valor de 'G 0c y es un punto clave en la ruta glucolítica.6-bisfosfato o dihidroxiacetona fostato  m Mg  gliceraldehído 3-fosfato 'G 0c 5. Escisión de fructosa 1. e inhibida por moduladores negativos como ATP y citrato. La fructosa 1. Esta reacción está catalizada por la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa que requiere como coenzima NAD. como hemos visto.6-bisfosfato. una molécula de glucosa se escinde en dos de gliceraldehído 3-fosfato que siguen la misma ruta. La gliceraldehído 3fosfato deshidrogenasa cataliza la reacción de oxidación de la glucólisis. Oxidación de gliceraldehído 3-fosfato. con un peso molecular alto (360. Puesto que. fructosa 1.83 kcal/mol La segunda etapa de la glucólisis. Esta reacción es catalizada por la aldolasa: aldolasa La aldolasa rompe la fructosa 1.6-bisfosfato aumenta la afinidad de la enzima por la fructosa 6-fosfato y disminuye la inhibición por ATP.

3-bisfosfoglicerato. Un hecho que apoya este mecanismo es que la enzima es inhibida por aquellos reactivos que bloquean el grupo  SH. 2.3-bisfosfoglicerato. Transferencia del fosfato de 1.2).3-bisfosfoglicerato.– La etapa segunda de la ruta de la glucólisis.2.3-bisfofoglicerato transfiere el fosfato al ADP mediante la enzima fosfoglicerato quinasa (Fig.LA RUTA GLUCOLÍTICA 25 Ésta es una de las reacciones más importantes de la secuencia glucolítica puesto que se conserva la energía de oxidación del grupo aldehído del gliceraldehído 3-fosfato en la forma de un compuesto rico en energía como es el 1. El mecanismo de acción de la enzima es bastante complejo ya que el substrato primeramente se combina con un grupo  SH del centro activo de la enzima y ésta reacciona con el NAD. El 1. La función de NAD es la de portador de electrones o átomos de hidrógeno. fosfoglicerato quinasa 1.50 kcal/mol Figura 2. © Editorial Tébar. Transformación de gliceraldehído 3-fosfato en lactato y formación de 2 moléculas de ATP. El complejo acil-enzima reacciona posteriormente con el fosfato para producir 1. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .3-bisfofoglicerato  ADP o m 3-fosfoglicerato  ATP 'G 0c 4.

En el último paso de la glucólisis el piruvato es reducido a lactato a expensas de los electrones donados por el gliceraldehído 3-fosfato a NAD. Estos elec- © Editorial Tébar.3-bisfoglicerato es un componente muy rico en energía y su hidrólisis aporta suficiente energía para la síntesis de ATP: 1. Esta es la segunda reacción de la secuencia glucolítica en la que se genera un enlace fosfato rico en energía. el Ca2 y la alanina. 7.3-bisfosfoglicerato  ADP o 3-fosfoglicerato  ATP 0 c 4.44 kcal/mol 2 La piruvato quinasa cataliza la segunda reacción de la ruta glucolítica que proporciona ATP.5 kcal/mol 'G total Isomerización del 3-fosfoglicerato. Transferencia del fosfato de fosfoenolpirato. y es una enzima reguladora alostérica con la que actúa como modulador positivo la fructosa 1. m Mg 'G 0c 1. la reacción global es exergónica porque el 1.5 kcal/mol La enzima requiere Mg2 o Mn2 y K.3 kcal/mol 1. El fosfato rico en energía del fosfoenolpirato es transferido al ADP por la piruvato quinasa: piruvato quinasa fosfoenolpirato  ADP o m pirurato  ATP 'G 0c 7. aunque este proceso requiere 7. la enzima que cataliza la reacción es la enolasa que requiere Mg2 o Mn2 para su actividad: enolasa 2-fosfoglicerato o fosfoenolpirato  H2O m Mg 'G 0c 0. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .8 kcal/mol ADP  Pi o ATP  H2O 'G 0c Suma de las dos reacciones: La fosfoglicerato quinasa es la primera reacción de la glucólisis que proporciona ATP.06 kcal/mol 2 Deshidratación de 2-fosfoglicerato.3 kcal/mol.26 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Ésta es la primera reacción glucolítica en que se forma ATP y.6-bisfosfato y como moduladores negativos el ATP. Esta reacción es catalizada por la fosfoglicerato mutasa y requiere Mg2: fosfoglicerato mutasa 3-fosfoglicerato o 2-fosfoglicerato. Reducción del piruvato.3-bisfosfoglicerato  H2O o 3-fosfoglicerato  Pi 'G 0c 11.

la de la energía. y la de los electrones. LAS RUTAS DE LOS ÁTOMOS DE CARBONO. en el gliceraldehído 3-fosfato y la posición en el ácido láctico será: 1 COH l H  2C  OH l o 2 HO  3C  H l H  4C  OH l H  5C  OH l 6 CH2OH glucosa (6)(3) CH3 COH l l (2) (5) (5)(2) H C  OH o 2 H COH l l (3)(6) (1)(4)c CH2OPO32 COOH (1)(4) gliceraldehído 3-fosfato En la glucólisis anaerobia no hay un cambio neto del estado de oxidación de la glucosa en comparación con el lactato. La molécula de glucosa de seis átomos de carbono en la ruta glucolítica se transforma en dos moléculas de ácido láctico. las reacciones de óxido-reducción.6-bisfosfato. respectivamente. lactato © Editorial Tébar.LA RUTA GLUCOLÍTICA 27 trones son transferidos por NADH y las reacciones catalizadas por la lactato deshidrogenasa: lactato deshidrogenasa  piruvato  NADH  H o m lactato  NAD 0 'G c 6. hígado y riñones son especialmente abundantes en isoenzimas del tipo H. En condiciones anaerobias o aerobias insuficientes oxida el NADH para que la glucólisis continue funcionando. el destino de los átomos de carbono. La lactato deshidrogenasa cataliza la reacción de reducción de la glucólisis. Si se enumeran los carbonos asignando el nº 1 al del grupo aldehído. los carbonos 1. 2 y 3 se confunden con los 6. 1º. que tienen gran afinidad por piruvato y tienden hacia la formación de ácido láctico.0 kcal/mol  En el organismo humano existen al menos cinco formas diferentes de lactato deshidrogenasa o isoenzimas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . LA DE LA ENERGÍA Y LA DE LOS ELECTRONES En la ruta glucolítica existen tres transformaciones químicas que están interconectadas: La transformación por la que el esqueleto carbonado de la glucosa se transforma en el del ácido láctico. donde y cómo se utiliza y forma ATP. El corazón. mientras el músculo esquelético es rico en isoenzimas del tipo M. esto es. que tienen relativamente baja afinidad por piruvato. al escindirse la fructosa 1. 5 y 4. Destino de los átomos de C de glucosa.

RUTAS AFLUENTES DE LA GLUCOLÍTICA Además de la glucosa. no hay un cambio neto en el estado de oxidación.6-bisfosfato  ADP 2 1.28 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA 2º. La glucosa de los polisacáridos glucógeno y almidón entran en la ruta a través de enzimas que degradan las cadenas unitariamente y mediante procesos perfectamente regulados. la ecuación global de la glucólisis es: glucosa  2 ATP  2 NAD  2 Pi  4 ADP   2 NADH  2 H o 2 lactato  2 ADP  2 NADH   2 H  2 NAD  4 ATP  2 H2O cancelando los términos iguales en los dos miembros: glucosa  2 Pi  2 ADP o 2 lactato  2 ATP  2H2O Hay que destacar que. otros carbohidratos entran en la ruta glucolítica para ser degradados. lactosa y sacarosa no se encuentran en la sangre de los organismos superiores. aunque existen dos reacciones de óxido-reducción. Cuando se ingieren con la dieta. son hidrolizados enzimáticamente en el intestino delgado en sus componentes hexosas antes de pasar por vía portal al corriente sanguíneo: maltasa maltosa  H2O o glucosa  glucosa © Editorial Tébar. La secuencia de reacciones de óxido-reducción: 2-gliceraldehído 3-fosfato  2 NAD  2 Pi o o 2 1.3 bisfosfoglicerato  2 ADP o o 2 3-fosfoglicerato  2 ATP 2 fosfoenolpiruvato  2 ADP o 2 piruvato  2 ATP 3º. La secuencia de reacciones en las que se utiliza y se forma ATP: glucosa  ATP o glucosa 6-P  ADP fructosa 6-P  ATP o fructosa 1.3 difosfoglicerato  2 NADH  2 ATP piruvato  NADH  H o lactato  NAD Teniendo en cuenta estos procesos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Los disacáridos maltosa.

LA RUTA GLUCOLÍTICA 29 lactasa lactosa  H2O o galactosa  glucosa invertasa sacarosa  H2O o fructosa  glucosa Como la glucosa. © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . en estas reacciones. otro intermediario de la glucólisis. La fructoquinasa cataliza la fosforilación de la fructosa: Todos los carbohidratos en último término se transforman en fructosa 6-fosfato fructoquinasa fructosa  ATP o fructosa 1-fosfato  ADP La fructosa 1-fosfato se escinde en gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato mediante la fructosa 1-fosfato aldolasa. la manosa es fosforilada en el hígado: hexoquinasa manosa  ATP o manosa 6-fosfato  ADP La manosa es isomerizada a fructosa 6-fosfato por la fosfomanosa isomerasa: fosfomanosa isomerasa manosa 6-fosfato o m fructosa 6-fosfato En el hígado de vertebrados la fructosa entra en la glucólisis por otra ruta. una función muy importante como transferidor de grupos glucosílicos. mediante la reacción: gliceraldehído quinasa gliceraldehído  ATP o gliceraldehído 3-fosfato  ADP La galactosa 1-fosfato es convertida en glucosa 1-fosfato a través de las siguientes reacciones: galactosa 1-fosfato uridil transferasa UTP  galactosa 1-fosfato o m UDP-galactosa  PP UDP epimerasa UDP-galactosa o m UDP-glucosa glucosa 1-fosfato-uridil transferasa UDP-glucosa  PP o UTP  glucosa 1-P Como se puede observar. una enzima semejante a la aldolasa de la ruta glucolítica: fructosa 1-fosfato aldolasa fructosa 1-fosfato o m o gliceraldehído  dihidoxiacetona fosfato La dihidroxiacetona fosfato es un intermediario de la glucólisis y el otro producto el gliceraldehído es fosforilado a gliceraldehído 3-fosfato. el UTP tiene.

por el contrario.6-bisfosfato y AMP.30 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA LA REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS En la ruta glucolítica existen tres puntos importantes de control (Fig. Figura 2.– Las tres reacciones de control de la glucólisis y sus efectores positivos y negativos. El primero es aquel en que la glucosa se fosforila a glucosa 6-fosfato por ATP y la hexoquinasa. El tercer punto de regulación es la reacción catalizada por la piruvato quinasa. la célula inhibe la fosfofructoquinasa y se interrumpe la glucólisis para no producir más ATP. Esta enzima reguladora es activada por AMP y ADP e inhibida por ATP y citrato. fosfofructoquinasa y piruvato quinasa son los principales centros de control de la glucólisis. Si esta relación es alta porque la concentración de ATP es baja. la glucólisis se activa para formar ATP.3. que es activada por fructosa 1. La hexoquinasa. ADP y ATP. Otro importante punto de control es la reacción catalizada por la fosfofructoquinasa. © Editorial Tébar. Si. 2. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . las tres enzimas de control están reguladas por un intermediario metabólico. pero de una manera especial por la concentración de AMP. la relación ADP/ATP es baja. De una manera simplificada se puede afirmar que la relación ADP/ATP regula el flujo metabólico de la ruta.3). Como se puede observar.

Normalmente después de cada comida experimentamos un aumento de glucosa en sangre. el 1. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 31 . Debido a que la glucosa no puede ser captada por las células de los diabéticos. Esto es así porque la insulina se fija a una proteína receptora específica de la membrana celular y facilita la entrada de glucosa. pentosas y glicerol entran en la ruta mediante otras reacciones en esta etapa para converger también en D-gliceraldehído 3-fosfato. Existen en la ruta tres puntos de regulación. una característica de estos enfermos es que el nivel de glucosa en sangre permanece alta y esto va acompañado © Editorial Tébar. este compuesto se isomeriza a 2-fosfoglicerato. En la primera etapa la glucosa es fosforilada por ATP y. En la segunda etapa el D-gliceraldehído 3-fosfato es oxidado por NAD para formar un compuesto rico energéticamente. el cual se deshidrata a fosfoenolpiruvato. El piruvato se reduce a lactato por NADH procedente de la deshidrogeneración de la triosa-fosfato. Las células E de los islotes de Langerhaus del pancreas perciben estos niveles de glucosa circulante y liberan insulina que disminuye el nivel de glucemia principalmente estimulando el transporte activo de la glucosa a través de las membranas celulares de los tejidos muscular y adiposo. En la enfermedad de diabetes mellitus se produce un nivel insuficiente de insulina o una hormona defectuosa con una afinidad disminuida por los centros receptores. Otras hexosas. que cede su fosfato al ADP para obtener ATP y 3-fosfoglicerato. APLICACIONES CLÍNICAS Diabetes mellitus y glucólisis La insulina y el glucagón son dos hormonas esenciales en el control homeostático del nivel de glucosa sanguínea. que nuevamente dona su fosfato al ADP para formar ATP y piruvato. posteriormente.3-difosfoglicerato. En la ruta glucolítica entran dos moles de ATP en la primera etapa y se forman cuatro de ATP en la segunda.LA RUTA GLUCOLÍTICA RESUMEN La glucólisis es un proceso para obtener energía de la glucosa en ausencia de oxígeno. escindida en dos moléculas de Dgliceraldehído 3-fosfato. uno en la entrada y otros dos en la ruta. Tiene lugar en dos etapas y están implicadas 11 reacciones catalizadas enzimáticamente. los cuales sirven de reacciones limitantes de la velocidad glucolítica.

El organismo intenta compensar la falta de glucosa intracelular aumentando su disponibilidad mediante la gluconeogénosis. Como el organismo es incapaz de utilizar la glucosa para obtener energía. El tejido muscular puede utilizar los cuerpos cetónicos para su metabolismo energético. El aceto-acetato se degrada fácilmente a acetona. En la diabetes no hay un control de la lipasa. el acetil-CoA es dirigido hacia la conversión de cuerpos cetónicos como ácido acetoacético y E-hidroxibutírico.32 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA de una mayor excreción de orina (poliuria) con una constante deshidratación. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . pero este compuesto no puede ser oxidado a CO2 y H2O en el ciclo de Krebs debido al inadecuado suministro de oxalacetato. La administración de insulina revierte estos efectos. Por ello. La excreción urinaria de acetoacetato y E-hidroxibuterato produce pérdida de Na generándose un estado de acidosis. aun cuando haya un suministro adecuado de carbohidratos. aunque se requiere un ajuste de la dieta y una dosis de insulina adecuada. © Editorial Tébar. pero generalmente su producción es tan excesiva que hay una pérdida de estas sustancias por vía pulmonar y renal. ésta debe ser obtenida de los lipidos. La ausencia de insulina favorece la glucogenólisis y la gluconeogénesis por lo que el estado hiperglucémico se ve exacerbado. Los ácidos grasos son movilizados y convertidos en acetil-CoA en el hígado. que es exhalada con el aliento. por lo que se produce una movilización excesiva de ácidos grasos que llegan a acumularse en el hígado.

de la transferencia de electrones desde las moléculas combustibles hasta el oxígeno molecular. ácidos grasos y aminoácidos entran en el ciclo de Krebs. pero el proceso oxidativo continúa hasta la transformación en dióxido de carbono y agua. El ciclo tiene como funciones primordiales. b) Que se transforme en acetil-CoA. hasta el piruvato. Cuando actúa con este último objetivo. el ser la ruta final de la oxidación de las moléculas combustibles y el de proporcionar moléculas precursoras para las rutas biosintéticas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . LA REACCIÓN DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA En el tema anterior hemos estudiado la vía glicolítica en que la glucosa se convierte en piruvato.TEMA 3 El ciclo de Krebs La reacción del complejo piruvato deshidrogenasa. © Editorial Tébar. Para que este compuesto sea oxidado completamente a dioxido de carbono y agua en el ciclo de Krebs se requiere: a) Que el piruvato pase al interior de la mitocondria. Reacciones anapleróticas. Las células aerobias obtienen la mayor parte de su energía de la respiración. El ciclo de Krebs: reacciones y regulación. un complejo enzimático que transforma el piruvato en acetil-CoA. La respiración implica la mayoría de las reacciones de la ruta glicolítica. Éste es el compuesto por el que la mayoría de los átomos de carbono procedentes del catabolismo de carbohidratos. esto es. requiere de reacciones denominadas anapleróticas que le proporcionan metabolitos y evitan que deje de funcionar. En este tema comenzaremos con la descripción de la reacción catalizada por la piruvato deshidrogenasa.

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FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

Las enzimas del ciclo de Krebs se localizan de forma ordenada en el interior de la mitocondria. La membrana mitocondrial es impermeable a los compuestos fosforilados y al acetilCoA, por lo que el piruvato de la ruta glicolítica, que se origina
en el citosol, es transportado, mediante difusión facilitada, al
interior de la mitocondria (Fig. 3.1). Posteriormente, el piruvato, a través de una descarboxilación oxidativa, se transforma en
acetil-CoA, según la ecuación global:
piruvato  NAD  CoA-SH o acetil-CoA  
NADH  H  CO2
'G0c 8,0 kcal

La oxidación del piruvato es una reacción irreversible en la
que intervienen tres
enzimas y cinco coenzimas.

Figura 3.1.– El piruvato procedente de la glicólisis atraviesa la membrana mitocondrial para ser oxidado y descarboxilado a acetil-CoA en la matriz mitocondrial.

La reacción transcurre con una gran variación negativa de
energía libre estándar, lo que indica que en la célula viva es
esencialmente irreversible. La reacción está catalizada por el

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EL CICLO DE KREBS

complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) constituido por tres
enzimas:
piruvato deshidrogenasa, dihidrolipoil transacetilasa y
dihidrolipoil deshidrogenasa
y cinco coenzimas:
pirofosfato de tiamina (TPP), ácido lipoico, coenzima A
(CoA-SH), nicotinamina adenina dinucleótido (NAD), y
flavinadenina dinucleótido (FAD).
Este complejo multienzimático ha sido aislado y purificado
de varios organismos. El de la especie humana tiene un peso
de 8,5 u 106 daltons y está constituido por 30 moléculas tetraméricas de la piruvato deshidrogenasa, que contiene unida
una molécula de TPP, 60 moléculas de dihidrolipoil transacetilasa cada una con una molécula de ácido lipoico y seis de dihidrolipoil deshidrogenasa, cada una de las cuales se encuentra
unida a una molécula de FAD. El proceso enzimático se esquematiza en la figura 3.2. Se ha postulado que la cadena lateral del ácido lipoico (lipoil-lisina) actúa como un brazo oscilante para transferir grupos acetilo y átomos de hidrogeno (o los
electrones equivalentes), desde una enzima a la siguiente dentro del complejo enzimático.

Figura 3.2.– Descarboxilación oxidativa del piruvato a acetil-CoA por el complejo piruvato deshidrogenasa. Las sustancias que entran y salen del complejo
aparecen enmarcadas. Las enzimas que intervienen son: E1 piruvato deshidrogenasa, E2 dihidrolipiol transacetilasa, E3 Dihidrolipoil deshidrogenasa.

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FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

La reacción catalizada por el complejo piruvato deshidrogenasa se encuentra en una posición clave del metabolismo, no
sólo porque sirve de conexión entre la ruta glicolítica y el ciclo
de Krebs sino porque el piruvato y el acetil-CoA son componentes de varias rutas biosintéticas y degradativas (Fig. 3.3).
Así, el piruvato, además de ser el producto final de la ruta glicolítica, se forma en el catabolismo de aminoácidos, en la oxidación del lactato, y es un precursor de la síntesis de aminoácidos, de la glucosa y del lactato. El acetil-CoA se forma en la degradación de los ácidos grasos y de aminoácidos y es un
precursor de la síntesis de ácidos grasos, cuerpos cetónicos, colesterol y otros lípidos de gran importancia biológica.

Figura 3.3.– La reacción catalizada por el complejo PDH se encuentra en una
posición clave del metabolismo. El piruvato y el acetil-CoA son productos finales de varias rutas catabólicas y precursores de otras anabólicas.

Figura 3.4.– El complejo
PDH está regulado de
manera rápida por
NADH y acetil-CoA que
lo hacen como efectores
negativos.

No es de extrañar que, dada la posición tan estratégica del
complejo piruvato deshidrogenasa en el metabolismo, su actividad se encuentre regulada con precisión. Exiten dos niveles de
regulación sobre el complejo: uno rápido, en el que los productos de la reacción (acetil-CoA y NADH) actúan de inhibidores
(Fig. 3.4) y otro lento mediante modificación covalente y en el
que participan dos enzimas más: la PDH quinasa y la PDH fosfatasa (Fig. 3.5). Estas enzimas, que también constituyen parte
integral del complejo PDH, regulan la actividad del mismo a
través de un mecanismo de fosforilación y desfosforilación. Va-

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EL CICLO DE KREBS

37

Figura 3.5.– El complejo PDH está regulado de manera lenta por un sistema de
fosforilación/desfosforilación en el que intervienen la PDH-quinasa y la PDHfosfatasa.

lores elevados de las proporciones NADH/NAD, acetil-CoA/
CoA-SH y/o ATP/ADP actúan como efectores positivos de la
PDH quinasa, favoreciendo la formación de la PDH activa, no
fosforilada, en PDH fosforilada, poco activa. El resultado neto
de este proceso es el descenso del ritmo en la transformación
piruvato-acetil-CoA.

EL CICLO DE KREBS:
REACCIONES Y REGULACIÓN
El ciclo del ácido cítrico, de los ácidos tricarboxílicos, del
ácido tricarboxílico o, simplemente, de Krebs, en honor de su
descubridor Hans Krebs, fue la consecuencia de propuestas,
experimentos y deducciones brillantes que han marcado un
hito en la historia y el desarrollo de la Bioquímica. Krebs basó
sus estudios en los realizados previamente por Thumberg,
Szent Gyorgyi, Martius, Knoop y Ochoa y sus primeros resultados los publicó en 1937 en las revistas Enzymologia y Lanzet.
El carácter cíclico se debe a que, después de una serie de
reacciones, se regenera el compuesto de partida, el oxalacetato.
En cada vuelta del ciclo de Krebs una molécula de acetilo (del
acetil-CoA) de dos átomos de carbono se condensa con una
molécula de ácido oxalacético de cuatro átomos de carbono
para formar ácido cítrico, un compuesto de seis átomos de carbono. Este último se oxida mediante una secuencia de reacciones, de tal modo que se liberan dos moléculas de CO2 y se regenera una molécula de ácido oxalacetato. Este compuesto
puede combinarse con otra molécula de acetilo, iniciando el ciclo otra vuelta. En cada vuelta se incorpora una molécula de

El ciclo de Krebs es
la ruta de oxidación
de todos los combustibles metabólicos en
condiciones aeróbicas.

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38

FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

En el ciclo entran dos
átomos de carbono
con el acetil-CoA y se
pierden dos en las reacciones 4 y 5 .

acetilo y se eliminan dos de CO2. Cuando el ciclo está funcionando con fines energéticos, una molécula de ácido oxalacético sería suficiente para lograr la oxidación de un número infinito de moléculas de acetilo. En estas condiciones, por cada
vuelta se liberan cuatro pares de hidrógeno (o sus electrones
equivalentes), los cuales pasarán al oxígeno molecular para obtener energía en forma de ATP.
El conjunto de reacciones del ciclo se muestra en la figura 3.6.
Del funcionamiento del ciclo de Krebs se puede destacar los
siguientes hechos:
1. La primera reacción del ciclo es la condensación de una
molécula de acetil-CoA con otra de ácido oxalacético
por la acción catalítica de la citrato sintasa. La reacción

Figura 3.6.– Reacciones del ciclo de Krebs. Los números corresponden a las siguientas enzimas: (1) Citrato
sintasa. (2) Aconitasa. (3) Aconitasa. (4) Isocitrato deshidrogenasa. (5) Complejo D-cetoglutarato deshidrogenasa. (6) D-cetoglutarato deshidrogenasa. (7) Succinil CoA sintetasa. (8) Succinato deshidrogenasa.
(9) Fumarasa. (10) Malato deshidrogenasa. Los átomos de carbono del acetil-CoA aparecen en color naranja para que pueda observarse que después de las dos descarboxilaciones permanecen integrados en la
molécula de succinato.

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EL CICLO DE KREBS

2.

3.

4.

5.

6.

39

es irreversible porque la hidrólisis del enlace tioéster del
acetil-CoA implica la liberación de una gran cantidad de
energía ('G0c 7,5 kcal) (Fig. 3.6).
Hay cuatro reacciones catalizadas por deshidrogenasas
que reducen tres moléculas de NAD y una de FAD: isocitrato deshidrogenasa, complejo D-cetoglutarato deshidrogenasa, succinato deshidrogenasa y malato deshidrogenasa. En las dos primeras también se producen descarboxilaciones.
El complejo D-cetoglutarato deshidrogenasa que cataliza la transfomación del D-cetoglutarato en succinil-CoA
tiene una estructura similar al de la piruvato deshidrogenasa; como éste, está constituido por tres enzimas y
las mismas coenzimas: TTP, ácido lipoico, CoA-SH,
FAD y NAD.
La reacción catalizada por la succinil-CoA genera un enlace fosfato de alta energía en forma de GTP (equivalente a ATP).
Los átomos de carbono que se liberan en forma de CO2
por cada vuelta del ciclo no son los mismos que los captados como acetilos.
Algunas sustancias inhiben el funcionamiento del ciclo
de Krebs, generalmente porque compiten con los sustratos por las enzimas del ciclo. Así, el malonato inhibe la
succinato deshidrogenasa y el fluoracitrato la aconitasa.
Las sales de arsénico inhiben el complejo D-cetoglutarato deshidrogenasa.

La reacción neta del ciclo es:
acetil-CoA  3 NAD  FAD  GDP  Pi  H2O o
o 2CO2  3 NADH  FADH2  GTP  2H  CoA-SH
Las tres moléculas de NADH y la de FADH2 se oxidan en
la cadena de transporte electrónico, como hemos visto en el
tema 28 de Fundamentos de Bioquímica Estructural. El oxígeno molecular no participa directamente en el ciclo de
Krebs, pero éste sólo funciona en condiciones aeróbicas porque el NADH y el FADH2 únicamente transfieren sus electrones al oxígeno molecular en la cadena respiratoria (Fig. 3.7).
El ciclo está regulado por la acción de enzimas alostéricas
que responden a las concentraciones de metabolitos celulares y
que son limitantes en la velocidad metabólica del ciclo. En terminos estrictos, el complejo PDH no forma parte del ciclo, pero
su regulación potencia la sensibilidad del sistema de regulación
del ciclo al controlar la cantidad de acetil-CoA que se incorpora
al mismo. En el ciclo existen tres reacciones que se pueden

Cada vuelta del ciclo
de Krebs genera un
fosfato de alta energía por una fosforilación a nivel de sustrato, 3 del NADH y 1
del FADH2. Estos últimos se reoxidarán
en la cadena respiratoria.

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40

FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

considerar claves en la regulación y
que son catalizadas por las siguientes
enzimas (Fig. 3.8):
• Citrato sintasa. Cuando aumentan
los niveles de NADH y/o ATP por
encima de lo normal, actúan disminuyendo la actividad de la enzima y, por tanto, la formación de
citrato.
• Isocitrato deshidrogenasa. Esta
enzima alostérica es, como la anterior, inhibida por el NADH y
ATP y estimulada por NAD, ADP
y Ca2.
• D-Cetoglutarato deshidrogenasa.
Este complejo enzimático, como
se ha indicado, es análogo en su
estructura al del piruvato deshidrogenasa. Como este, es inhibido por los productos finales de la
reacción que cataliza, que en el
caso del complejo D-cetoglutarato
deshidrogenasa, son: el succinilCoA y el NADH.
Se puede subrayar que la velocidad
metabólica del ciclo está regulada de
forma general por el producto final de
las reacciones de obtención de energía
de la respiración, el ATP, y el producto
final de las etapas de deshidrogenación
del ciclo, el NADH.

REACCIONES
ANAPLERÓTICAS
Figura 3.7.– El ciclo de Krebs y la cadena respiratoria
están acoplados por los electrones que fluyen desde
los intermediarios del ciclo a través de la cadena al
oxígeno molecular.
El ciclo de Krebs se
controla fundamentalmente por tres reacciones y por las
concentraciones intramitocondriales de
NAD+ y NADH.

Aunque el ciclo de Krebs es la vía degradativa más importante para generar
ATP, el ciclo es esencial para la biosíntesis de compuestos celulares. Así, muchos aminoácidos derivan del D-cetoglutarato y del oxalacetato, y la mayoría de los átomos de carbono de las porfirinas proceden del succinil-CoA. Cuando esos metabolitos son extraídos
del ciclo de Krebs, éste deja de funcionar, puesto que se interrumpe la formación de oxalacetato.

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EL CICLO DE KREBS

41

Figura 3.8.– Regulación del flujo metabólico a través del ciclo de Krebs. Las
tres enzimas alostéricas están controladas por los niveles de varios efectores positivos y negativos.

Para que el ciclo siga actuando a un ritmo normal, existen
reacciones denominadas anapleróticas (“de relleno”) que reestablecen los niveles de los intermediarios del ciclo. La más importante es la carboxilación del ácido piruvico para formar ácido oxalacético; catalizada por la piruvato carboxilasa
piruvato
carboxilasa

piruvato  CO2  ATP o oxalacetato  ADP  Pi
'G0c 0,5 kcal
La piruvato carboxilasa, que se encuentra en el hígado y
riñón, es una enzima alostérica de peso molecular elevado (alrededor de 650.000 daltons) y un elevado número de subunidades proteicas. Su modulador positivo es el acetil-CoA (Fig.
3.9). Cuando esta sustancia alcanza un nivel por encima de lo
normal, activa la reacción favoreciendo la formación de oxalacetatato, el cual se condensa con el acetil-CoA acumulado para
formar citrato y de esta forma permitir que el ciclo siga funcionando.
En el corazón y en el tejido muscular actúa principalmente
la enzima málica (malato deshidrogenasa dependiente de
NADP) y que cataliza la reacción:

Los intermediarios
del ciclo de Krebs
que se utilizan en
otras rutas biosintéticas deben reponerse
para que el flujo metabólico a través del
ciclo no se detenga.

enzima
malica 

piruvato  CO2  NADPH  H o
m L-malato  NADP

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RESUMEN La reacción catalizada por el complejo piruvato deshidrogenasa conecta las rutas glicolítica y el ciclo de Krebs.9. En condiciones biosintéticas. la que tiene más importancia cuantitativamente es la catalizada por la piruvato deshidrogenasa. el ayuno y la diabetes. El complejo está formado por tres enzimas y cinco coenzimas. al aumentar el nivel de acetilCoA.– La reacción anaplerótica catalizada por la piruvato carboxilasa permite la reposición de intermediarios del ciclo de Krebs para que éste continúe funcionando. El ciclo cumple con dos funciones importantes: 1) Es la ruta degradativa final para la oxidación de moléculas combustibles. Curiosamente la actividad de la enzima málica se encuentra disminuida en diabetes y aumentada tras la administración de insulina. este compuesto actúa como un efector positivo de la piruvato De estas dos reacciones anapleróticas. y está regulado por modificación covalente. cuya actividad aumenta con el ejercicio. ya que transforma el ácido pirúvico en acetil-Co. © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .42 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 3.

EL CICLO DE KREBS 2) Es fuente de moléculas precursoras para las rutas biosintéticas. por ATP y NADH. Entre los primeros. Deficiencia vitamínica B1 La deficiencia vitamínica B1 ocasiona una enfermedad neurológica y cardiovascular descrita en 1630 por J. ciclo de Krebs y de las reacciones anapleróticas son consecuencia de una insuficiente actividad enzimática debido a una deficiencia en una coenzima o a un defecto estructural de la proteína. El ritmo del ciclo está controlado. El ciclo está constituido por una serie de reacciones que comienzan con la condensación del grupo acetilo del acetil-CoA con el ácido oxalacético. Bonitus que la denominó “beriberi” (cordero). de cuatro átomos de carbono. contiene niveles muy bajos de tiamina y practicamente nulos cuando el arroz se descascarilla. y baja actividad de los complejos piruvato deshidrogenasa y de D-cetoglutarato deshidrogenasa. la reducida actividad de las enzimas del complejo piruvato deshidrogenasa. El problema continúa siendo grave en el Extremo Oriente. y entre los segundos. que actúan como moduladores negativos sobre tres enzimas alostéricas: citrato sintasa. APLICACIONES CLÍNICAS Los casos clínicos derivados de una disfunción del complejo piruvato deshidrogenasa. se liberan dos átomos de carbono en forma de CO2 y se originan tres moléculas de NADH. porque las personas que padecian esa enfermedad andaban como los corderos. Cuando el ciclo funciona con fines biosintéticos. lactato y alanina en sangre. el caso más conocido es el de la deficiencia en vitamina B1. una de FADH2 y otra de GTP. Las más importantes son las catalizadas por la piruvato carboxilasa y la enzima málica. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 43 . © Editorial Tébar. de la fumarasa y de la citrato sintasa. isocitrato deshidrogenasa y D-cetoglutarato deshidrogenasa. En cada vuelta del ciclo. Los pacientes con esta enfermedad suelen tener niveles altos de piruvato. para formar ácido cítrico de seis átomos de carbono. después de una secuencia de reacciones que generan nuevamente ácido oxalacetato. donde el arroz que es el alimento básico. la reposición de los intermediarios se realiza mediante reacciones anapleróticas. principalmente.

Los pacientes con encefalomiopatía mitocondrial mueren a los pocos meses de edad. Deficiencia en la actividad fumarasa Las deficiencias en la actividad fumarasa del tejido cerebral y del musculo esqueletico ocasionan miopatia mitocondrial. La administración de sustratos gluconeogénicos. no atraviesa las membranas. Una deficiencia en piruvato carboxilasa produce tambien un aumento de piruvato y alanina en sangre. La tiamina en el organismo se fosforila a pirofosfato de tiamina (TPP). La administración de TPP no es más eficaz que la de la tiamina. que es una de las coenzimas del complejo piruvato deshidrogenasa. muestran una actividad en fumarasa prácticante nula. En ocasiones la terapia no es tan sencilla ya que la baja actividad del PDH puede tener un origen genético. alivian los efectos de la enfermedad. © Editorial Tébar. Las mitocondrias de músculo esquelético y de hígado. mientras las primeras oxidan lentamente el glutamato y el succinato. que es el aceptor de grupos acetilo en el ciclo de Krebs. como el lactato o la alanina. dado que la coenzima. obtenidas mediante biopsias. Sin embargo. al ser un compuesto fosforilado. ya que el piruvato no puede convertirse en oxalacetato.44 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Los síntomas de esta enfermedad se originan como consecuencia de una hipoavitaminosis B1 o tiamina. y del D-cetoglutarato deshidrogenasa. Presentan cantidades anormalmente altas de fumarato en sangre. Una terapia lógica es una dieta baja en carbohidratos y la administración de tiamina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . por eso las actividades de estas enzimas en sangre están disminuidas en el beriberi. las de hígado oxidan ambos sustratos a velocidad normal.

La primera función es especialmente importante en tejidos que realizan la síntesis de ácidos grasos y esteroides. cuyas funciones son obtener poder reductor para las reacciones de biosíntesis y D-ribosa para la síntesis de nucleósidos. Etapa II.TEMA 4 La ruta de las pentosas fosfato La ruta de las pentosas fosfato. Regulación de la ruta. En la ruta se pueden considerar dos etapas: una primera que implica reacciones de óxido-reducción y una segunda que comprende reacciones de condensación e isomerizaciones moleculares. LA RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO La ruta de las pentosas fosfato. concretamente D-ribosa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la primera implica reacciones de óxido-reducción. como son el hígado. La ruta de las pentosas fosfato genera NADPH para las biosíntesis reductoras y ribosa 5-P para la biosíntesis de nucleótidos. La ruta de las pentosas fosfato es una ruta alternativa a la glucolítica. La primera reacción de la primera etapa regula el flujo del metabolismo a través de la ruta. es otra vía de degradación de la glucosa con dos funciones primordiales: originar poder reductor en forma de NADPH y obtener pentosas. En el músculo esquelético esta vía no es activa. La ruta consiste en dos etapas de naturaleza química diferente. ETAPA I La primera reacción es la deshidrogenación enzimática de la glucosa 6-fosfato por la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa © Editorial Tébar. también denominada ruta de los hexosas fosfato o ruta del fosfogluconato. y la segunda reacciones en equilibrio de isomerización y reagrupamiento molecular. los tejidos grasos y la corteza adrenal. Etapa I. Rendimiento energético. las glándulas mamarias.

por lo que el conjunto de las dos reacciones está desplazado claramente hacia la derecha: Las tres reacciones de la fase oxidativa (etapa I) incluyen dos oxidaciones que producen NADPH. pero el producto de la reacción rápidamente se hidroliza mediante la 6-fosfogluconolactonasa a 6fosfogluconato con una variación alta de energía libre. En la siguiente reacción el 6-fosfogluconato sufre una descarboxilación oxidativa por la 6-fosfogluconato deshidrogenasa que requiere NADP para dar ribulosa 5-fosfato y CO2: ETAPA II Esta etapa comprende una serie de condensaciones. isonomerizaciones y reagrupamientos catalizados enzimáticamente. En condiciones fisiológicas esta reacción es reversible.46 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA para dar 6-fosfoglucolactona. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . © Editorial Tébar.

una reacción similar a la conversión de glucosa 6-fosfato en fructosa 6-fosfato. la ribulosa 5-fosfato puede ser convertida en la aldolasa correspondiente. es convertido en ribosa 5-fosfato por acción de la ribulosa 5-fosfato epimerasa. Estas reacciones son: Posteriormente aparecen reacciones de reordenamiento de átomos mediante la acción de dos clases de enzimas: transaldolasas y transectolasas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la ribulosa 5-fosfato. la ribosa 5c-fosfato por la ribosa 5-fosfatoisomerasa. Alternativamente. © Editorial Tébar.LA RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO 47 El producto final de los procesos oxidativos de la etapa I. en las cuales se lleva a cabo la transferencia de unidades de dos y tres átomos de carbono: Las reacciones de la etapa II son todas reversibles. En esta reacción el carbono 3 de la ribulosa es invertido para dar xilulosa 5-fosfato.

48 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La sedoheptulosa 7-fosfato y el gliceraldehído 3-fosfato son obtenidos de la reacción entre la xilulosa 5-fosfato y la ribosa 5-fosfato catalizada por la transcetolasa: CH2OH l La transcetolasa transfiere el grupo C O de una molél cula a otra y requiere para su actividad pirofosfato de tiamina TPP. La transcetolasa cataliza dos reacciones en las que interviene la xilulosa 5-fosfato. La sedoheptulosa 7-fosfato es un azúcar inusual de siete átomos de carbono que también se encuentra en las reacciones del ciclo de Calvín en la fase de la fotosíntesis que no depende de la luz. una es la transformación de xilulosa 5-fosfato y ribosa 5-fosfato en sedoheptulosa 7-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato y la otra la transformación de xilulasa 5-fosfato y eritrosa 4-fosfato en fructosa 6-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la coenzima que requieren los complejos enzimáticos piruvato deshidrogenasa y a-cetoglutanato deshidrogenasa. © Editorial Tébar.

mediante los intermediarios de la glucólisis.1. reversibles. En la figura 4.– La ruta de las pentosas fosfato.1 se muestra una panorámica de la ruta de las pentosas fosfato en la que se puede apreciar que los productos de la ruta son el gliceraldehído 3-fosfato y la fructosa 6fosfato. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 49 . 4. La ri- Figura 4.1) se requieren una molécula de ribosa 5-fosfato y dos de xilulosa 5-fosfato. dos intermediarios de la ruta glucolítica. la eritrosa 4-fosfato. Este hecho permite que si la célula requiere ribosa 5-fosfato y no NADPH se pueda obtener a través de las reacciones de la etapa II. La transferencia imCH2OH l C O l plica el fragmento de tres átomos de carbono HO  C  H y l no requiere coenzima. © Editorial Tébar. ya que en la etapa II (Fig.LA RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO La transaldolasa cataliza la reacción entre la sedoheptulosa 7-fosfato y el gliceraldehído 3-fosfato para producir fructosa 6fosfato y una tetrosa. Obsérvese que las reacciones de la etapa I son irreversibles y las de la II. RENDIMIENTO ENERGÉTICO Para conocer el rendimiento energético de la ruta de las pentosas fosfato es necesario considerar tres moléculas de glucosa 6-fosfato.

xilulosa 5-fosfato. en presencia de oxígeno. por tanto. A este número hay que descontarle un ATP que se utilizaría en la fosforilación de la glucosa por la hexoquinasa. considerar seis moléculas de glucosa 6-fosfato que originarán 6 CO2. más la eritrosa 4-fosfato forman otra molécula de fructosa 6-fosfato y una de gliceraldehído 3-fostato. para entender fácilmente el proceso. esto es. luego en total serían 35 ATP. ya que el NADPH es impermeable a la membrana mitocondrial. para que el NADPH se reoxide a NADP debe reaccionar con NAD. no requiere la cadena respiratoria. © Editorial Tébar. En condiciones aeróbicas. tantas moléculas de anhídrido carbónico como átomos de carbono tiene la molécula de glucosa (C6H12O6): 6 glucosa 6-fosfato  12 NADP o o 5 glucosa 6-fosfato  6 CO2  12 NADP  Pi Dos características importantes de esta ruta es que no requiere ATP una vez formada la glucosa 6-fosfato y que puede funcionar en condiciones anaeróbicas. 3 moles de ATP. Ello es fácil de comprender ya que el NADP se puede regenerar en procesos de biosíntesis. De forma resumida: 3 glucosa 6-fosfato ¯ o o 3 CO2 2 fructosa 6-fosfato  1 gliceraldehído 3-fosfato La degradación completa de una molécula de glucosa requiere. la segunda. De esta forma la oxidación completa de 1 mol de glucosa por la ruta de las pentosas fosfato produciría 12 u 3 36 ATP. Por consiguiente. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La transferencia de hidrógenos del NADPH al NAD se produce por un proceso de transhidrogenación.50 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA bosa 5-fosfato y una de las dos moléculas de xilulosa 5-fosfato sirven como precursores para la formación de una fructosa 6fosfato. y. cada mol de NADPH produciría un mol de NADH y éste. la ruta permite la producción anaerobia de pentosas.

La primera enzima de la ruta la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. La oxidación completa de una molécula de glucosa origina 12 NADPH y 6 CO2. fundamentalmente. la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. una combinación del flujo de intermediarios de las rutas glucolítica y de las pentosas fosfato puede estar regulada para producir proporciones adecuadas de NADPH. La regulación del flujo de la ruta de las pentosas fosfato se realiza. RESUMEN La glucosa 6-fosfato puede ser oxidada a través de la ruta de las pentosas fosfato por un conjunto de enzimas que se encuentra en el citosol de. Dependiendo de las demandas celulares. y la regulación se produce en la primera enzima de la misma. En la I existen dos reacciones que requieren como aceptor electrónico NADP. en el citosol. que pasa a NADPH y es el principal compuesto reductor en la síntesis de biomoléculas como ácidos grasos y colesterol. a nivel de glucosa 6-P deshidrogenasa. ribosa 5-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato. esto limita en cierta medida la actividad de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Aunque la ruta puede actuar en condiciones anaeróbicas. La enzima se sintetiza en gran cantidad cuando se ingieren dietas ricas en hidratos de carbono. que tiene una Km en el rango micromolecular. Se distinguen dos etapas en función de la naturaleza de las reacciones. tejido adiposo y corteza adrenal.LA RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO 51 REGULACIÓN DE LA RUTA Las reacciones de la ruta de las pentosas fosfato tienen lugar como las de la glucolítica. principalmente. La regulación de la síntesis coexiste con un control fino de la actividad enzimática mediante el NADPH como inhibidor competitivo con una constante de inhibición muy baja (Ki 7 PM). Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La concentración celular de la glucosa 6-fosfato es aproximadamente 1 PM. la actividad y la síntesis de la enzima se encuentran perfectamente reguladas. © Editorial Tébar. controla el flujo a través de la misma. glándulas mamarias. células hepáticas. cuando actúa en presencia de oxígeno puede producir 35 ATP. la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa hepática puede aumentar más de 10 veces la concentración. La inhibición es superior al 90% cuando el cociente de la concentración NADPH/NADP es mayor de 10. Cuando una persona pasa de un estado de inanición a otro en exceso de hidratos de carbono.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Las personas con deficiencia enzimática no aportan suficiente coenzima reducido para el desarrollo del parásito. concentrandose en aquellos países en que la malaria es una enfermedad endémica.52 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA APLICACIONES CLÍNICAS Deficiencias de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa Se han identificado varios tipos de deficiencia hereditaria de glucosa 6-fosfato. requiere esencialmente para su crecimiento y desarrollo NADPH. Las células deficientes en glucosa 6-fosfato deshidrogenasa tienen una baja producción de NADPH. Cuando el glutation no se encuentra en forma reducida. y esto sucede con mayor facilidad cuando más viejos son los eritrocitos. lo que conduce a una anemia hemolítica. El parásito de la malaria. más de 400 millones de personas en el planeta. Esta “ventaja” ha provocado una selección natural de los deficientes en la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa que la padecen. los cuales producen hipersensibilidad a ciertos fármacos. Ello explica el alto porcentaje de eritrocitos jóvenes circulantes concentrados en las personas con deficiencia en glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Este compuesto es esencial para mantener la integridad de la membrana de los eritrocitos o glóbulos rojos. Aunque los primeros casos se descubrieron al tratar enfermos de paludismo con la droga antimalaria primaquina. el cual es imprescindible para mantener el glutation en forma reducida (GSH). las membranas no conservan la estructura adecuada y pueden ser destruidas por los fármacos. Curiosamente esta deficiencia grave en el caso de tratamiento con fármacos ofrece una ventaja a los pacientes que la presentan y es que tienen menor probabilidad de contraer la malaria. © Editorial Tébar. Plasmodium falciparum. posteriormente se han descrito acciones similares en otros fármacos.

un modelo de regulación de dos rutas inversas. la conversión de piruvato en glucosa 6-fosfato es una ruta esencial en la biosíntesis de monosacáridos y polisacáridos en todas las células. GLUCONEOGÉNESIS Hemos estudiado que la conversión de glucosa 6-fosfato en piruvato es la ruta central del catabolismo de hidratos de carbono en la mayoría de los organismos. Las fuentes de carbono para la gluconeogénesis las constituyen varios precursores obtenidos principalmente a partir de L-aminoácidos. La mayoria de las reacciones de la ruta glucolítica y glucogénica son las mismas. como las del cerebro. Regulación de la ruta gluconeogénica.TEMA 5 Gluconeogénesis Glucogénesisglucogenólisis Gluconeogénesis. Por ejem- © Editorial Tébar. La concentración de glucosa en sangre debe permanecer dentro de un intervalo adecuado y el control se consigue mediante la regulación precisa del metabolismo del glucógeno. el proceso inverso. tanto en condiciones aeróbicas como anaeróbicas. La gluconeogénesis difiere de la glucólisis en unas pocas reacciones. Glucogénesis y glucogenólisis. 5. de manera esencial. La gluconeogénesis es la biosíntesis de glucosa y otros hidratos de carbono a partir de moléculas precursoras sencillas. Es uno de los procesos más importantes de los organismos vivos ya que las células requieren glucosa para el normal metabolismo y algunas.1). Esta ruta se denomina gluconeogénesis (Fig. La diferente regulación de las reacciones inversas conduce a la formación de ciclos de substrato. del ácido pirúvico o del ácido láctico. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . De manera similar. Los ciclos de substrato. de gran importancia biológica en la regulación de la velocidad del flujo metabólico.

la formación de fructosa 6-fosfato y la formación de glucosa. Formación de fosfenolpiruvato La primera de estas reacciones es la conversión de piruvato en fosfenolpiruvato. la síntesis de glucosa en el hígado a partir del ácido láctico de la sangre que aparece durante una intensa actividad muscular y en la que la glucosa es degradada a ácido láctico por el músculo esquelético.– La gluconeogénesis es la biosíntesis de la glucosa y otros hidratos de carbono. En vez de esta reacción. La gluconeogénesis es esencial para el mantenimiento de las concentraciones normales de glucosa en sangre. hay tres pasos irreversibles en dirección glucolítica que no pueden utilizarse en dirección gluconeogénica. En esta dirección las reacciones deben ser sobrepasadas por reacciones alternativas que son más favorables para la síntesis. Sin embargo. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .2). 5. La mayoría de las reacciones en la ruta gluconeogénica desde el piruvato a la glucosa son catalizadas por las mismas enzimas de la ruta glucolítica y proceden a la inversa de los pasos utilizados en la glucólisis (Fig.1.54 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 5. la cual no puede llevarse a cabo en dirección inversa a la reacción catalizada por la piruvato quinasa debida a un elevado valor negativo de energía libre ('G 0c 7. plo. Estas reacciones son: la formación de fosfoenolpiruvato. la fosforilación de piruvato es conseguida a través de una secuencia de reacciones que requiere la cooperación de enzimas del citoplasma y de la mitocondria. La primera reacción de esta secuencia está catalizada por la piruvato carboxilasa mitocondrial: © Editorial Tébar.5 kcal/mol).

y requiere como coenzima biotina.GLUCONEOGÉNESIS GLUCOGÉNESIS-GLUCOGENÓLISIS piruvato carboxilasa piruvato  CO2  ATP o oxalacetato  ADP  Pi Acetil-CoA () La piruvato carboxilasa es una enzima reguladora que sólo es activa en presencia de su modulador positivo. Figura 5. acetil-CoA.2.– La gluconeogénesis y la glucólisis y las etapas en que divergen. a la que se une covalentemente. © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 55 .

56 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA El oxalacetato formado es reducido a malato en la mitocondria a expensas de NADH y mediante la malato deshidrogenasa: malato deshidrogenasa  oxalacetato  NADH  H o m malato  NAD El malato difunde fuera de la mitocondria al citoplasma. por tanto. donde es reoxidado por la malato deshidrogenasa citosólica: malato deshidrogenasa  malato  NAD o m oxalacetato  NADH  H El oxalato es fosforilado a fosfoenolpiruvato por el GTP (guanosina trifosfato) mediante la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa: fosfoenolpiruvato carboxiquinasa oxalacetato  GTP o o fosfoenolpiruvato  CO2  GDP La enzima se ha encontrado en el citoplasma de células hepáticas y requiere Mg2 para su actividad.3 kcal/mol) 14. La ecuación global de este compuesto de reacciones necesarias para la formación de fosfoenolpiruvato en piruvato es: o piruvato  ATP  GTP m o fosfoenolpiruvato  ADP  GDP  Pi m Se requiere.6 kcal/mol Hidrólisis de fructosa 1. Hidrólisis de glucosa 6-fosfato La glucosa 6-fosfato es hidrolizada a glucosa por la glucosa 6-fosfatasa: © Editorial Tébar. uno procedente del ATP y otro del GTP.6-bisfosfatasa fructosa 1.6 bisfosfatosa es una enzima reguladora cuya actividad es inhibida por AMP y ADP. La segunda reacción en que las rutas glucolítica y gluconeogénica divergen es la fosforilación de la fructosa 6-fosfato por la fosfofructoquinasa.6bifosfatasa fructosa 1.6-bisfosfato La gluconeogénesis utiliza enzimas específicas para evitar tres reacciones irreversibles de la glucólisis.6-bisfosfato  H2O o fructosa 6-fosfato  Pi 'G 0c 3. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .9 kcal/mol La fructosa 1. Esta reacción irreversible es sobrepasada gluconeogénicamente por la fructosa 1. esto es 2 u (7. dos enlaces fosfatos ricos en energía.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .GLUCONEOGÉNESIS GLUCOGÉNESIS-GLUCOGENÓLISIS 57 glucosa 6-fosfatasa glucosa 6-fosfato  H2O o glucosa  Pi 'G 0c 3. Los compuestos como citrato. la alamina. El esqueleto carbonado de algunos aminoácidos como alanina. y de esta forma entran en la ruta gluconeogénica (Fig. La insulina reprime la síntesis de las enzimas mientras el cortisol la induce.3). La ecuación global de la gluconeogénesis que implica la suma de las reacciones biosintéticas es: 2 piruvato  4 ATP  2 GTP  2 NADH  2 H  6 H2O o o glucosa  2 NAD  4 ADP  2 GDT  6P Por cada molécula de glucosa que se forma se requieren seis enlaces fosfatos ricos en energía y dos moléculas de NADH. La gluconeogénesis también puede tener lugar a partir de algunos aminoácidos e intermediarios del ciclo de Krebs.6-bifosfatasa es activada por ATP e inhibida por ADP y AMP. La síntesis de las enzimas claves de la gluconeogénesis está también controlada por la acción de las hormonas insulina y cortisol. succinato y fumarato pueden convertirse en malato. Los precursores gluconeogénicos más importantes son el lactato. Algunas hormonas juegan un papel clave en la regulación de la ruta gluconeogénica y. al mismo tiempo que inhibe la ruta glucolítica. convertirse en fosfoenolpiruvato mediante la PEP carboxiquinasa citoplásmica e incorporarse a la ruta gluconeogénica.6bisfosfato. el cual puede pasar al citosol. Así.6-bisfosfatasa y la glucosa 6-fosfatasa. la fructosa 1. mientras que la glucosa 6-fosfatasa está sujeta a la inhibición por los dos productos: glucosa y fosfato inorgánico (Pi ). en ocasiones. que es un potente activador de la fosfofructoquinasa. en una © Editorial Tébar.3 kcal/mol La enzima se encuentra presente en el hígado pero no en músculo ni cerebro. en la ruta glucolítica simultáneamente. por ello se les denomina glucogénicos. Este hecho se realiza por una disminución de la fructosa 2. D-cetoglutarato. glutámico o aspartico pueden convertirse en intermediarios del ciclo de Krebs o en PEP. 5. Esto es fácilmente entendible. así. el glicerol y el propionato. REGULACIÓN DE LA RUTA GLUCONEOGÉNICA La gluconeogénesis está regulada en los tres puntos específicos de la ruta: la piruvato carboxilasa. la fructosa 1. isocitrato. La primera está activada por acetil-CoA e inhibida por ADP. el glucagón estimula la gluconeogénesis aumentando la actividad de las enzimas como la fosfenolpiruvato carboxiquinasa.

De forma resumida podemos decir que el control fino de la ruta gluconeogénica se lleva a cabo por las relaciones NAD .58 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 5. Todos estos procesos son estimulados por el cortisol. ésta tiene que ser sintetizada a partir de lactato o glicerol (procedente de la hidrólisis de trigliceridos). Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .3. NADH NADP . Por otra parte. dieta rica en grasas y pobre en glucosa.– Puntos de control en la ruta gluconeogénica. © Editorial Tébar. en la ruta gluconeogénica existen reacciones del óxido-reducción que son controladas por la disponibilidad celular de coenzimas oxidadas y reducidas que se producen en el proceso de oxidación de los ácidos grasos y en el ciclo de Krebs. mientras el control de la síntesis depende de señales hormonales. o de los aminoácidos glucogénicos. NADPH ATP ADP el acetil-CoA y algunos intermediarios del ciclo de Krebs.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El almidón y el glucógeno se movilizan mediante fosforilación.800 g y el glucógeno que contiene 110 g (6. En un hombre de 70 kg de peso. entonces entra en acción la enzima D (1 o 6) glucosidasa. Ambos procesos siguen rutas diferentes y están regulados independientemente. es reversible. Prácticamente todas las células de animales superiores contienen glucógeno pero las fuentes más ricas son el tejido muscular y el hígado. El hígado es. La glucógeno fosforilasa hidroliza los enlaces D (1 o 4) glucosídicos del extremo no reductor de la cadena utilizando fosfato inorgánico: Los polisacáridos de la dieta se metabolizan mediante hidrólisis a monosacáridos. una enzima desramificante. que hidroliza la unión D (1 o 6). puede existir en dos formas interconvertibles: una fosforilasa a y una fosforilasa b. La glucógeno fosforilasa está situada en un punto estratégico entre el glucógeno almacenado como combustible y el sistema enzimático para la utilización del mismo. se puede encontrar en © Editorial Tébar. según el modelo alostérico concertado.1%). pues. Como se ha estudiado anteriormente. el principal reservorio de carbohidratos que se almacena como glucógeno. el peso del tejido muscular es aproximadamente la mitad y el del glucógeno 245 g (0. está regulada con precisión por una serie de controles bioquímicos y fisiológicos interconectados.GLUCONEOGÉNESIS GLUCOGÉNESIS-GLUCOGENÓLISIS 59 GLUCOGÉNESIS Y GLUCOGENÓLISIS El anabolismo y el catabolismo del glucógeno se producen a través de diferentes rutas que están controladas con precisión y relacionadas entre sí.73 kcal/mol Aunque la reacción. (glucosa)n  HPO42 o (glucosa)(n  1)  glucosa 1-fosfato 'G 0c 0. mientras el hígado pesa aproximadamente 1. en condiciones intracelulares procede en la dirección de hidrólisis. La fosforilasa del músculo esquelético. como veremos. este proceso anabólico se denomina glucogénesis. un dímero o un tetrámero de 97 kcal. el glucógeno es un homopolisacárido de unidades de glucosa unidas mediante enlaces D (1 o 4) glucosídicos con ramificaciones D (1 o 6) cada 7-12 unidades. La glucógeno fosforilasa actúa repetidamente hasta encontrar una ramificación con enlaces D (1 o 6). El glucógeno es una fuente de glucosa mediante un proceso catabólico que se conoce como glucogenólisis. La actividad.7%). con el fin de mantener los niveles de glucosa sanguínea adecuados y disponer de glucosa 6-fosfato para la producción de ATP. de acuerdo con el valor de 'G 0c. cada una de ellas.

La regulación alostérica de la fosforilasa hepática difiere de la muscular en dos aspectos importantes: 1. La forma b está casi siempre en el estado T y la forma a. inactiva. a concentraciones citosólicas normales. a y b. la proporción de enzima activa es determinada por las velocidades de fosforilación y desfosforilación. Cuando el músculo requiere energía (AMP concentración alta). La fosforilasa b muscular sólo se activa en presencia de elevadas concentraciones de AMP. Esto es. El ATP y la glucosa 6-fosfato actúan como efectores negativos. un proceso catalizado por la fosforilasa quinasa (Fig. uniéndose al centro activo de la enzima y alterándo la conformación de la fosforilasa b. en estado R.4). En la mayoría de las condiciones fisiológicas. 2. 5. El AMP no activa la fosforilasa b hepática. en su estado no fosforilado. la fosforilasa b se activa. La fosforilasa a del hígado se desactiva por la unión de glucosa. una conformación T (tensa. La fosforilasa existe también en dos formas: fosforilada. que es activa y desfosforilada.60 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA dos formas: activa (R) e inactiva (T). una reacción catalizada por la proteína fosfatasa 1. La © Editorial Tébar. inactiva) o R (relajada. activa). La fosforilasa b se convierte en a mediante fosforilación. Esta enzima es calciodependiente. La fosforilasa a se desactiva por hidrólisis del fosfato. una fosfatasa que se encuentra en la célula abundantemente. En la regulación de la degradación del glucógeno intervienen tres factores o señales: metabólicas. la enzima es prácticamente inactiva.– La fosforilasa puede adoptar en cualquiera de sus formas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . posee una Km elevada gracias a la presencia del ión Ca2.4. que actúa alostéricamente. Por el contrario. hormonales y neuromusculares. Figura 5. El hecho principal de la degradación del glucógeno hepático es liberar glucosa cuando el nivel de esta sustancia en sangre es bajo. ATP y glucosa 6-fosfato. la glucosa desplaza el equilibrio de la forma a de R a T. la fosforilasa a es totalmente activa independientemente de los niveles de AMP.

un valor alto de la misma inhibe la ruta glucogenolítica. De forma resumida se puede indicar que en la regulación de la glucogenólisis intervienen tres factores: a) Las señales metabólicas intracelulares como la relación ATP/ADP. b) Señales hormonales. el cual activa simultáneamente la contracción muscular y la fosforilasa quinasa que inicia la activación de la glucogenólisis. y así sucesivamente.GLUCONEOGÉNESIS GLUCOGÉNESIS-GLUCOGENÓLISIS fosforilación de la enzima por una proteína quinasa de AMPcíclico aumenta la afinidad de la enzima Ca2 reduciendo el valor de la Km. Una molécula de AMP-c activa varias de las proteína quinasas las cuales actúan transformando muchas de fosforilasa b en a. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 61 . 5. Todas estas etapas de la glucogenólisis se relacionan de una forma continua mediante factores en que la señal de regulación inicial se va ampliando mediante un proceso en cascada (Fig. Sirven de control y para amplificar la señal inicial hasta miles de veces.5. La epinefrina activa la adenil ciclasa. © Editorial Tébar.– Reacciones en cascada. Los impulsos neuromusculares provocan la liberación de Ca2. c) Estimulación renal. Figura 5.5). que a su vez activa la cascada glucogenolítica.

6) glucosil transferasa. la glucosa 1-fosfato se convierte en UDPglucosa. Cuando la concentración celular de glucosa 6-fosfato aumenta. En el segundo paso en la formación de glucógeno la UDPglucosa es transferido al extremo no reductor de la glucosa terminal formando enlaces D (1 o 4) entre el átomo 1 del residuo glucosílico añadido y el 4-hidróxilo del residuo glucosa de la cadena.6-glucosílico. la oligo (1. como en el ejercicio.62 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Las reacciones en cascada controlan y amplifican la señal hormonal en la degradación del glucógeno. El proceso inverso. La ramificación se fija mediante un enlace D-1. que transfiere segmentos de cadena de seis a siete unidades desde el extremo en crecimiento hasta otro punto de la misma cadena o hasta una cadena vecina. la biosíntesis se halla inhibida. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .6). favoreciendo la síntesis de glucógeno. Cada ramificación puede ser alargada por adición de más unidades de glucosa hasta que haya suficientes para transferir otras secuencias de seis a 10 unidades. Esta reacción.4 o 1. comienza con el intermediario central del metabolismo de carbohidratos: la glucosa 6-fosfato. actúa como modulador positivo de la glucógeno sintasa elevando su actividad por encima de 40 veces la inicial. Sin embargo. hasta un determinado tamaño sin que se conozca. requiere UTP y es esencialmente irreversible porque el pirofosfato formado se hidroliza rápidamente por una pirofosfatasa a dos moléculas de fosfato: UDP-pirosforilasa glucosa 1-fosfato  UTP o pirosfosfatasa o UDP-glucosa  PP o 2Pi La UDP-glucosa es la forma de glucosa activada para la síntesis de glucógeno. 5. La reacción es catalizada por la glucógeno sintasa: glucogeno sintasa UDP-glucosa  (glucosa)n o UDP  (glucosa)n  1 La glucógeno sintasa existe en dos formas: una de ellas es poco activa en ausencia de glucosa 6-fosfato. El crecimiento arboriforme continúa. hasta ahora. hay una enzima ramificante. La primera reacción es la conversión de glucosa 6fosfato en glucosa 1-fosfato por la fosfoglucomutasa: fosfoglucomutasa glucosa 6-fosfato o glucosa 1-fosfato 'G 0c 1. La glucógeno sintasa no es capaz de originar enlaces D (1 o 6) en los puntos de ramificación. La regulación de la biosíntesis de glucógeno está relacionada coordinadamente con la de la degradación y cuando esta ruta se encuentra activa.74 kcal/mol Posteriormente. la glucogénesis. el mecanismo que limita su tamaño final (Fig. © Editorial Tébar. catalizada por la UDP-pirofosforilasa.

activa la proteína quinasa para favorecer la glucogenólisis e inhibe la fosfatasa para que la glucógeno sintasa permanezca en la forma inactiva y no tenga lugar la síntesis de glucógeno. Cuando éste se encuentra en exceso.– La degradación y la síntesis de glucógeno están relacionadas y reguladas indistintamente.6. la fructosa 6-fosfato y el propio glucógeno intervienen en la regulación de la degradación y biosíntesis del glucógeno.GLUCONEOGÉNESIS GLUCOGÉNESIS-GLUCOGENÓLISIS 63 Figura 5. © Editorial Tébar. aumentando su concentración y activando alostéricamente la glucógeno sintasa D y favoreciendo la glucogénesis. la mayor parte de la glucógeno sintasa se encuentra en la forma I (activa). la glucosa 6-fosfato inhibe la fosforilasa quinasa AMP-dependiente.7 se muestra el control de la glucogénesis y la glucogenólisis en el músculo. Cuando se acumula el glucógeno. Cuando la epinefrina desencadena la producción de AMP-c. e inhibiendo la glucógeno sintasa y con ello la síntesis de glucógeno. la acumulación de AMP activa alostéricamente la fosforilasa b a fin de activar el proceso glucogenolítico. Al mismo tiempo. En estas condiciones. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . que es virtualmente inactiva en ausencia de suficiente glucosa 6-fosfato. Si el ATP se utiliza en la extracción muscular. éste actúa como un regulador activando la fosforilasa quinasa y por consiguiente la glucogenólisis. En el músculo en reposo. En la figura 5. el estado metabólico del músculo es de síntesis de glucógeno. La proteína quinasa AMP-c dependiente. Esta enzima ejerce dos efectos simultáneos: estimula la glucogenólisis aumentando la conversión de fosforilasa b en a. Cuando desciende la actividad muscular se reduce la utilización de glucosa 6-fosfato. mientras la fosforilasa se encuentra en la forma b (inactiva). y al mismo tiempo inhibe la síntesis de glucógeno favoreciendo la conversión de glucógeno sintasa forma I en la forma D. se activa la proteína quinasa dependiente de AMP-c. Un efecto similar apa- Las condiciones que activan la síntesis de glucógeno inhiben su degradación y viceversa.

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FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

Figura 5.7.– El control de la glucogénesis y la glucogenólisis en el músculo.

rece cuando la célula requiere energía iniciado por la epinefrina. Por otra parte, un exceso de glucosa 6-fosfato activa el
paso de la forma D a la I favoreciendo la glucogénesis e inhibe
la fosfarilasa quinasa para impedir la glucogenólisis.
El control de los procesos glucogénico y glucogenolítico en
el hígado es muy similar al que tiene lugar en el músculo, aunque existen algunas diferencias estructurales. La hormona que
inicia los procesos de movilización de la glucosa del glucógeno
hepático es el glucagón. Esta hormona es liberada por las células D del páncreas en respuesta a un nivel bajo de glucosa sanguínea y funciona a través del sistema proteína quinasa AMP-c

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GLUCONEOGÉNESIS GLUCOGÉNESIS-GLUCOGENÓLISIS

dependiente. Como en las células musculares, esta enzima activa la glucogenólisis e inhibe la glucogénesis, aunque la epinefrina también provoca estos efectos en el hígado.
En el hígado la glucosa libre actúa como una sustancia reguladora y, cuando alcanza niveles superiores a los normales,
inhibe la degradación de glucógeno y favorece la síntesis del
mismo. Así, un aumento de la concentración de glucosa activa
la fosforilasa a fosfatasa aumentando la fosforilasa b, que es la
forma poco activa en la ruta glucogenolítica, y, al mismo tiempo, activa la fosfoproteína fosfatasa para favorecer la forma I,
activa, de la glucógeno sintasa.

LOS CICLOS DE SUBSTRATO
Un par de reacciones en que el substrato de una enzima es
el producto de otra y viceversa constituye un ciclo de substrato.
Un claro ejemplo es la fosforilación de la fructosa 6-fosfato en
dirección glucolítica a fructosa 1,6-bisfosfato y la hidrólisis de
ésta nuevamente a fructosa 6-fosfato.
Antes a estos procesos se les denominaba ciclos fútiles o
inútiles, porque se creía que en este reciclado no se producía
una ganancia neta de ninguno de los compuestos implicados
para poder seguir siendo metabolizados. Sin embargo, en condiciones normales, al estar dichas reacciones catalizadas por
enzimas distintas, no son activas al mismo tiempo, ya que ambas suelen estar controladas por efectos alostéricos inversos.
Así en las reacciones anteriores se ha demostrado que, durante
la gluconeogénesis, se produce fosforilación de la fructosa 6fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato. Este proceso cíclico se ha observado en otros pares de reacciones opuestas irreversibles.
Este hecho, que se entendió como un fallo o error en el control
metabólico, se considera ahora una ventaja metabólica desde
el punto de vista biológico. Así, una posibilidad es que los ciclos de substrato amplifiquen señales metabólicas (Fig. 5.8).

Figura 5.8.– El ciclo de sustrato fructosa 6-fosfato-fructosa 1,6-bisfosfato

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FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

Supongamos que la velocidad de conversión de fructosa
6-fosfato (F6P) en fructosa 1,6-bisfosfato (F1,6BP) sea 90 y la
de F1,6BP en GGP, 80, originando un flujo neto en dirección
glucolítica de 90  80 10. Imaginemos que un efector alostérico, como puede ser el AMP, incrementa la velocidad
FGP o F1,6BP en 20% siendo, por tanto, ésta
90  80 u 20
100

108

y reduce inversamente la dirección F1,6BP FGP otro 20% en
80  80 u 20
100

64

El nuevo flujo será 64  10 54, de tal manera que se habría
producido un incremento en el flujo neto de
54 u 100
10

540%

Otra posible función de los ciclos de substrato es la generación de calor producido por la hidrólisis del ATP. Esto es, la
hidrólisis de ATP origina calor que sirve para mantener el entorno celular a una temperatura adecuada para que las enzimas desarrollen una actividad óptima (Fig. 5.9).

o F1,6BP operando para producir caFigura 5.9.– El ciclo de substrato FGP m
lor por hidrólisis del ATP, ya que la reacción neta es ATP o ADP  Pi
('G0c 7,3 kcal/mol).

Este hecho es de gran importancia en algunas especies de
insectos que pueden volar aunque la temperatura ambiental
esté muy por debajo de la corporal.

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GLUCONEOGÉNESIS GLUCOGÉNESIS-GLUCOGENÓLISIS

RESUMEN
La gluconeogénesis es la ruta central para la biosíntesis
de carbohidratos a partir de precursores no hidrocarbonados sencillos como lactato, piruvato o algunos aminoácidos.
Esta ruta es común a la glucolítica salvo en las tres
reacciones irreversibles glucolíticamente y que son sobrepasadas en reacciones energéticamente favorables en dirección gluconeogénica. Así el piruvato es convertido en
fosfoenolpiruvato mediante la secuencia mitocondrial piruvato-oxalacetato-malato, seguida de la secuencia citosólica
malato-oxalacetato-fosfoenolpiruvato.
El segundo paso es la hidrólisis de fructosa 1,6-bisfosfato a fructosa 6-fosfato y el tercero es la hidrólisis de glucosa 6-fosfato por la glucosa 6-fosfatosa para originar glucosa. La ruta requiere seis enlaces fosfato ricos en energía
y es regulada, principalmente, por la primera enzima, la
piruvato carboxilasa. La gluconeogénesis también se puede lograr a partir de algunos aminoácidos o intermediarios
del ciclo de Krebs.
Los procesos de degradación y síntesis del glucógeno
en células musculares y hepáticas están regulados con precisión y mediante señales metabólicas y hormonales. Los
ciclos de substrato sirven para amplificar señales metabólicas y pueden generar calor muscular local.

APLICACIONES CLÍNICAS
Se conocen hasta ocho enfermedades en el almacenamiento del glucógeno (Tabla 5.1). La enfermedad de Cori o de tipo
III se origina como consecuencia de una deficiencia en la enzima desramificante y, por ello, la degradación del glucógeno
está limitada quedando moléculas mayores que las normales.
Esto es, las moléculas son mayores debido a que las regiones
internas del glucógeno no pueden ser degradadas por la glucógeno fosforilasa.
Después de una alimentación normal, el glucógeno hepático muestra una estructura normal, pero, a medida que el organismo requiere glucosa, produce glucosa 1-fosfato que la convierte en glucosa 6-fosfato y que, por hidrólisis, libera glucosa a
la sangre. Las cadenas externas del glucógeno van disminuyendo progresivamente hasta que no se puede producir más glu-

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Enfermedad

Defecto enzimático

Tejido u órgano
afectado

Glucógeno en el órgano
afectado

Características clínicas

I

Enfermedad de
von Gierke

Glucosa-6-fosfatasa

Hígado y riñón

Cantidad aumentada;
estructura normal

Alargamiento masivo del hígado. Falla para
desarrollarse. Hipoglucemia intensa, cetosis,
hiperlipemia

II

Enfermedad de
Pompe

α-1,4-Glucosidasa
(lisosómica)

Todos los órganos

Aumento masivo en cantidad;
estructura normal

Insuficiencia cardiorrespiratoria que causa la
muerte normalmente antes de los dos años edad.

III Enfermedad de
Cori

Amilo-1,6-Glucosidasa
(enzima desramificante)

Músculos e hígado

Cantidad aumentada; ramas
externas cortas

Parecidas a los del tipo I pero más leves

IV Enfermedad de
Anderson

Enzima ramificante
(α-1,4 → α-1,6)

Hígado y bazo

Cantidad normal; ramas
externas muy largas

Cirrosis hepática progresiva. Insuficiencia hepática.

V

Enfermedad de
Mc Ardle

Fosforilasa

Músculo

Cantidad moderadamente
aumentada; estructura normal

Capacidad limitada para realizar ejercicios intensos
debido a calambres musculares dolorosos

VI Enfermedad de
Hers

Fosforilasa

Hígado

Cantidad aumentada

Parecidas a los del tipo I pero más leves

VII Enfermedad de
Tauri

Fosfofructoquinasa

Músculo

Cantidad aumentada;
estructura normal

Parecidas a los del tipo V

VIII

Fosforilasa quinasa

Hígado

Cantidad aumentada;
estructura normal

Agrandamiento ligero del hígado. Hipoglucemia
leve

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Tabla 1.1– Algunas enfermedades por almacenamiento de glucógeno.

GLUCONEOGÉNESIS GLUCOGÉNESIS-GLUCOGENÓLISIS

cosa 1-fosfato porque las unidades de glucosa están unidas por
enlaces D (1 o 6). En este punto la hipoglucemia estimula la
secreción de glucagón y otras hormonas que estimulan la gluconeogénesis, se produce más glucosa y la liberación de ácidos
grasos de las células adiposas. Se origina cetonemia, ya que el
hígado capta una gran cantidad de ácidos grasos y los convierte en cuerpos cetónicos. A los pacientes con esta enfermedad
se debe suministrar alimentos ricos en carbohidratos en pequeñas y frecuentes tomas.

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TEMA 6

Metabolismo lipídico

Digestión, movilización y transporte de los lípidos.
b-oxidación de los ácidos grasos. Rendimiento
energético de la oxidación de los ácidos grasos.
Control de la oxidación de los ácidos grasos.

Los lípidos, como grupo heterogéneo de sustancias, desempeñan funciones muy diversas en el organismo, ya que
actúan como vitaminas, hormonas, componentes de membranas biológicas o reserva energética, almacenándose principalmente en el tejido adiposo en forma de triacilglicéridos. En el
caso de los mamíferos, el metabolismo lipídico comienza con
la digestión de las grasas ingeridas en la dieta, su transporte a
través de las lipoproteínas, su posterior almacenamiento y su
movilización cuando son necesarios para la obtención de
energía. En este sentido, los ácidos grasos representan la principal fuente de almacenamiento de energía en muchos organismos, ya que suponen una ventaja con relación a los polisacáridos, puesto que en los ácidos grasos el carbono está casi
completamente reducido y, por lo tanto, su oxidación genera
más energía, en forma de ATP, que la de otros compuestos de
carbono como los glúcidos.

DIGESTIÓN, MOVILIZACIÓN
Y TRANSPORTE DE LOS LÍPIDOS
Digestión de los lípidos
La digestión de los lípidos comienza en el estómago mediante una lipasa estable frente a ácidos. La velocidad de
hidrólisis es muy lenta, los triacilglicéridos son apenas digeridos a nivel gástrico, debido a que el pH del estómago es muy
ácido y no puede actuar la lipasa gástrica. En la región inferior
del estómago los triacilglicéridos se mezclan con proteínas, hi-

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estas enzimas requieren la presencia de los ácidos biliares para su actividad. y son activadas como las lipasas por proteolísis mediada por tripsina. origina una sustancia denominada quimo. que pueden formar micelas y éstas solubilizar otros lípidos. esta enzima se sintetiza en el páncreas en forma de zimógeno siendo secretada al duodeno a través del conducto linfático. que se sintetizan en el páncreas en forma de zimógenos. La hidrólisis de los triacilglicéridos se produce fundamentalmente en el intestino delgado por acción de la lipasa pancreática. lipasa pancreática y estearasas. esta inhibición se supera mediante la acción de la colipasa. jugo gástrico y otras sustancias. dratos de carbono. Las sales biliares emulsionan los triacilglicéridos y ésteres de los ácidos grasos de cadena larga. requiriendo para su actividad la presencia de sales biliares e iones Ca2. Este proceso de emulsión es posible gracias a la naturaleza anfipática de las sales biliares. localización en la cual los ácidos grasos de cadena larga se disocian de las micelas y difunden a través de la membrana © Editorial Tébar. Los fosfolípidos son degradados mediante fosfolipasas específicas. anclándose y activando a la enzima. La forma purificada de la enzima es fuertemente inhibida por los ácidos biliares. A diferencia de las anteriores. el cual contiene sales biliares. que neutralizan la actividad del quimo. Al mismo tiempo que el quimo pasa al duodeno. junto con la acción motriz del estómago. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El zimógeno es activado al ser hidrolizado de forma específica por la tripsina. Las estearasas son una familia de enzimas menos específicas. así como iones bicarbonato. de manera que se escinden ácidos grasos de las posiciones C-1 y C-3. se mezcla con el jugo pancreático.72 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La hidrólisis de los triacilglicéridos se produce fundamentalmente en el intestino delgado por acción de la lipasa pancreática. y de igual modo que ellas requieren la presencia de ácidos biliares e iones calcio para su actividad y son inhibidas por los ácidos biliares. tales como fosfolípidos y ácidos grasos. monoacilgliceroles u otros ésteres como la vitamina A con ácidos carboxílicos. normalmente presentes en el intestino delgado durante la digestión de los lípidos. La lipasa pancreática es específica para ésteres en la posición D del glicerol. dando como resultado ácidos libres y E-monoacilgliceroles. haciéndolos accesibles a la acción hidrolítica de las lipasas y estearasas intestinales. que catalizan la hidrólisis de otro tipo de lípidos tales como ésteres de colesterol. una proteína de 12 kDa que se une tanto a la interfase lípido-agua como a la lipasa. la degradación de esta mezcla. Las micelas son transportadas desde el lumen del intestino delgado hasta las microvellosidades de las células epiteliales del mismo.

especialmente al corazón.– Destino metabólico de los quilomicrones © Editorial Tébar. ayudan a mantener en forma solubilizada unos 500 mg de lípidos por cada 100 mL de sangre. Los quilomicrones. Las sales biliares son reabsorbidas en el íleon y transportadas vía vena mesentérica superior a la porta y de ésta al hígado. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Transporte de los lípidos: Lipoproteínas Las lipoproteínas son el sistema se transporte de lípidos por el organismo. 6. el músculo y el tejido adiposo (Fig. Los ácidos grasos que llegan a la superficie de las células son captados y utilizados para la producción de energía principalmente en las mitocondrias. que son las lipoproteínas que transportan a los triacilglicéridos exógenos. Figura 6. 6. Las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) desempeñan un papel muy parecido pero para los triacilglicéridos endógenos (sintetizados en el hígado) (Fig.METABOLISMO LIPÍDICO 73 hasta el citoplasma celular.2). llevan la grasa del alimento desde el intestino a los tejidos periféricos. Los triacilglicéridos de ambas lipoproteínas Los ácidos grasos que llegan a la superficie de las células son captados y utilizados para la producción de energía principalmente en las mitocondrias.1). donde entran de nuevo a formar parte de la bilis.1.

en las células adiposas.74 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 6. 6. Esta hidrólisis comporta una activación de la enzima extracelular lipoproteína lipasa por la apoproteína C-II. ambos tipos de restos son captados por el hígado a través de receptores específicos y degradados posteriormente en los lisosomas hepáticos.2). forman complejos con la albúmina sérica para ser transportados a células más distantes. se hidrolizan a glicerol y ácidos grasos en las superficies internas de los capilares de los tejidos periféricos. La apoproteína B-100 se utiliza para la síntesis de las LDL (a partir de las IDL). el glicerol y los ácidos grasos pueden ser utilizados para obtener energía o. debido a que son bastante insolubles. Formación de las LDL. mientras que otros. A partir de la VLDL se obtienen las IDL. siendo éstas las lipoproteínas que transportan el colesterol a los tejidos (Fig. Las HDL desempeñan el papel de eliminar el exceso de colesterol de los tejidos y devolverlo al hígado para su metabolismo o excreción. Las HDL desempeñan el papel de eliminar el exceso de colesterol de los tejidos y devolverlo al hígado para su metabolismo o excreción.2. y los quilomicrones se transforman en restos de quilomicrones.– Destino metabólico de las VLDL. Tras la absorción en la célula. utilizarse para volver a sintetizar triacilglicéridos. © Editorial Tébar. Las lipoproteínas son el sistema se transporte de lípidos por el organismo. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Algunos de estos ácidos grasos liberados son absorbidos por las células próximas.

Es el principal proceso por el cual los ácidos grasos generan energía. donde los ácidos grasos se unen a la albúmina. intervienen distintas hormonas que activan la proteína quinasa. oxidándose para ello el carbono b del ácido graso original.METABOLISMO LIPÍDICO 75 Movilización de los lípidos almacenados El transporte de la grasa de la dieta a los lugares de reserva. denominada triacilglicerol lipasa. La E-oxidación consiste en la liberación de dos átomos de carbono a la vez (en forma de acetil-CoA) del extremo carboxílico de la molécula. íntimamente asociadas a las enzimas de la cadena respiratoria. Sin embargo. se encuentran en las mitocondrias. Esta captación de ácidos grasos al interior de las células está dirigida fundamentalmente por un gradiente de concentración. oxidándose para ello el carbono E del ácido graso original. Posteriormente. no está regulado. b-OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS Una vez hidrolizados los triacilglicéridos. los ácidos grasos se liberan de la albúmina y son captados por los tejidos. donde se utiliza como precursor gluconeogénico de la glucosa. como lo demuestra la existencia de la obesidad en el ser humano. La liberación de la energía metabólica almacenada en los triacilglicéridos es comparable con la movilización de la energía de los hidratos de carbono almacenada en el glucógeno de los animales. Los productos de hidrólisis de los triacilglicéridos salen del adipocito por difusión pasiva y llegan al plasma sanguíneo. El primer paso de la degradación de la grasa. los ácidos grasos son oxidados por un mecanismo que Knoop (1905) denominó E-oxidación. se regula mediante una cascada enzimática en la que interviene el AMP cíclico (AMPc). que a su vez activa a una enzima sensible a las hormonas. la liberación de la grasa de los depósitos de almacenamiento del tejido adiposo se controla hormonalmente. generalmente. para satisfacer las necesidades del organismo en la generación de energía. en la que la grasa se almacena en exceso respecto a la necesidad de aporte energético. conocidas como oxidasas de los ácidos grasos. La primera reacción. se regula hormonalmente. que actúa sobre los triacilglicéridos. según cuál sea el estado fisiológico del individuo. que estudiaremos más adelante. La b-oxidación consiste en la liberación de dos átomos de carbono a la vez (en forma de acetil-CoA) del extremo carboxílico de la molécula. su hidrólisis a glicerol y ácidos grasos. La mayor parte del glicerol liberado al torrente sanguíneo se capta por las células hepáticas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La falta de control en este proceso es evidente. © Editorial Tébar. Varias enzimas. Estas enzimas catalizan la oxidación de los ácidos grasos con el consiguiente desprendimiento sucesivo de moléculas de acetil-CoA.

PPi  H2O o 2 Pi b) R  CH2  CH2  CO  AMP  CoA a SH o acil-AMP o R  CH2  CH2  CO  S  CoA  AMP acil-CoA o 2 ADP AMP  ATP m El acil-CoA obtenido es el ácido graso activado. La formación de una molécula de acil-CoA de cadena larga tiene lugar a través de un intermedio. el acil-CoA y el AMP se liberan de la enzima.76 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Secuencia de reacciones de la b-Oxidación La secuencia de reacciones de la E-oxidación es la siguiente: 1ª reacción: Activación de los ácidos grasos mediante su unión con el CoA. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . el anión tiolato de la coenzima A reacciona con el átomo de carbono carbonílico del intermediario para generar el tioéster acil-CoA. ricos en energía. Es una reacción doble que requiere la energía del ATP. Por último. además. liberándose pirofosfato en el proceso. Éste es el único paso en la degradación de los ácidos grasos que precisa la energía de dicho compuesto: a) E D Mg2 R  C H2  C H2  COOH  ATP o tioquinasa ácido graso o R  CH2  CH2  CO  AMP  PPi acil-AMP el PPi es hidrolizado por una fosfatasa. Posteriormente. mientras que el pirofosfato resulta hidrolizado en dos moléculas de fosfato (Fig. en esta reacción se requiere ATP. Transporte de los Acil-CoA al interior mitocondrial: Transferencia a la carnitina Los acil-CoA generados en el citoplasma celular no pueden atravesar la membrana interna mitocondrial. Las enzimas acil-CoA sintetasas convierten a los ácidos grasos libres en tioésteres de coenzima A. 6. Este proceso de activación tiene lugar en el citoplasma celular. ya que es imper- © Editorial Tébar.3). sino que. cumple la función de mantener separados el “almacén” de coenzima A citoplasmático del mitocondrial. La carnitina no sólo es el transportador de ácidos grasos de cadena larga al interior mitocondrial. el acil-adenilato unido a la enzima.

esta molécula es transportada al interior de la mitocondria por la proteína carnitina-acilcarnitina translocasa. La carnitina aciltransferasa II. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Ade 77 Adenosina. con lo que ya puede comenzar la siguiente reacción de la E-oxidación.METABOLISMO LIPÍDICO Figura 6. regenerándose así la molécula de acil-CoA de cadena larga en el interior mitocondrial (Fig. Los ácidos grasos de cadena corta (2-10 átomos de C) pueden atravesar libremente las membranas mitocondriales. formándose el respectivo éster O-acilcarnitina. La carnitina aciltransferasa I. localizada en la cara interna de la membrana mitocondrial interna. localizada en la cara externa de la membrana mitocondrial interna.4). 6. las siguientes etapas de la E-oxidación tienen lugar en la matriz mitocondrial. meable a estos compuestos. mientras que los ácidos grasos de cadena larga tienen que ser transportados a la matriz mitocondrial para ser oxidados.3. © Editorial Tébar. cataliza la transferencia del grupo acilo graso de la Oacilcarnitina a la coenzima A procedente del interior mitocondrial. Sin embargo. cataliza la transferencia del grupo acilo de cadena larga desde la molécula de acil-CoA al grupo hidroxilo de la carnitina.– Esquema de la activación de un ácido graso. El transportador de los grupos acilo es la L-carnitina (4-trimetilamino-3-hidroxibutirato).

La carnitina aciltransferasa I es inhibida por el malonil-CoA. (B) Reacciones que se producen.– Transporte de los acil-CoA de cadena larga al interior de la mitocondria.4.78 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 6. La car- © Editorial Tébar. que actúa de elemento de control para la E-oxidación. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . (A) Esquema del transporte. Este mecanismo de lanzadera requiere la existencia de reservas de coenzima A citosólicas e intramitocondriales. metabolito intermedio de la lipogénesis.

3ª reacción: Hidratación del doble enlace. en la que la aparición de un OH en el producto final dará lugar a que exista una forma D y otra L. 5ª reacción: Liberación o escisión de una molécula de acetil-CoA mediante entrada de otra molécula de CoA a SH. producen ATP a través de la fosforilación oxidativa del ADP. 4ª reacción: Oxidación del E-hidroxiacil-CoA por deshidrogenación. El acetil-CoA formado en la matriz mitocondrial procedente de la E-oxidación de los ácidos grasos. cada ciclo de oxidación de un acil-CoA sigue la siguiente secuencia: 2ª reacción: Oxidación (deshidrogenación) para dar un derivado enólico. 2ª reacción: Oxidación (deshidrogenación). al reoxidarse en las mitocondrias. al igual que el acetil-CoA procedente del piruvato. que lleva como cofactor el FAD.METABOLISMO LIPÍDICO nitina no sólo es el transportador de ácidos grasos de cadena larga al interior mitocondrial. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 79 . © Editorial Tébar. Es una reacción catalizada por la enoil-hidrasa o enoil-CoA hidrasa. sino que además cumple la función de mantener separados el “almacén” de coenzima A citoplasmático del mitocondrial. formándose un cetoacil-CoA. Por lo tanto. el acil. D-E-insaturado-CoA. dando un E-hidroxiacil-CoA. cataliza la deshidrogenación del acil-CoA entre los carbonos D y E. donde se oxida a CO2. La acil-CoA deshidrogenasa. y quedando formado un acil-CoA con dos átomos de carbono menos que el ácido graso original. Una vez que un ácido graso ha sido activado y transportado a la matriz mitocondrial (lo que constituye la primera reacción del proceso). entra en el ciclo de Krebs. 3ª reacción: Hidratación del doble enlace resultante. la E-oxidación también genera transportadores electrónicos reducidos. que.

mientras que el acil-CoA formado vuelve a pasar otra vez por el ciclo de la b-oxidación a partir de la 2ª reacción. © Editorial Tébar. De esta forma. mientras que el acil-CoA formado vuelve a pasar otra vez por el ciclo de la Eoxidación a partir de la 2ª reacción. tiolasa R  CO  CH2  CO  S  CoA  CoA a SH o E-cetoacil-CoA o CH3  CO  S  CoA  R  CO  S  CoA acetil-CoA acil-CoA El acetil-CoA se incorpora al ciclo de Krebs. y se forma un acil-CoA con dos átomos de carbono menos que el acil-CoA original. un ácido graso de cadena larga (y número par de átomos de carbono) puede ser degradado completamente a acetil-CoA tras sucesivas “vueltas” para seguir después el ciclo de Krebs. 5ª reacción: Liberación o escisión de una molécula de acetil-CoA. lo que ocasiona la liberación de acetil-CoA. Se produce por entrada de una molécula de coenzima A. catalizada por la E-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa con cofactor NAD. Existen dos formas de la enzima. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El acetil-CoA se incorpora al ciclo de Krebs.80 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA enoil-hidrasa R  CH CH  CO  S  CoA  H2O o acil-D-E-insaturado-CoA OH l o R  CH  CH2  CO  S  CoA L-E-hidroxiacil-CoA ó L-3-hidroxiacil-CoA Los ácidos grasos se oxidan mediante ciclos repetidos de oxidación. da lugar a la formación de un cetoacilCoA. La deshidrogenación. hidratación. específicas para las formas D y L del hidroxiacil-CoA. oxidación y liberación o escisión de una molécula de acetil-CoA 4ª reacción: Oxidación del hidroxiacil-CoA.

mientras que por cada NADH se forman 2. por tanto. Si consideramos. y siete moléculas de NADH que generan 21 ATP. generaran 96 ATP. La reacción para la degradación global del palmitoil-CoA a ocho unidades de acetil-CoA es la siguiente: palmitoil-CoA  7 CoA a SH  7 FAD  7 NAD+   7 H2O o 8 acetil-CoA  7 FADH2  7 NADH  7 H La reacción para la degradación global del palmitoil-CoA a ocho unidades de acetil-CoA es la siguiente: PalmitoilCoA + 7 CoA ~ SH + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O o 8 Acetil-CoA + 7 FA D H 2 + 7 NADH + 7 H+. siete moléculas de FADH2 que dan 14 ATP. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . palmítico  o 7u 2  o 7u 3  o 8 u 12  o Palmítico + 23 O2  o 16 CO2 + 16 H2O + 129 ATP 14 21 96 2 Hemos supuesto el proceso en condiciones ideales. por ejemplo.5 ATP. en donde se dan siete vueltas al ciclo. cuando son procesados por la cadena de transporte de electrones. ya que en la última se forman dos moléculas de acetil-CoA. La suma total de moléculas de ATP sería 131.5 ATP. respectivamente. consideramos que la oxidación de acetil-CoA en una vuelta del ciclo de Krebs rinde 12 ATP. que. NOTA: Otros autores consideran que cada FADH2 oxidado en la cadena respiratoria genera 1. Cada una de las flavoproteínas reducidas puede originar 2 ATP. Y el esquema del proceso energético de la E-oxidación del palmitil–CoA es: Reacción ATPs producidos Oxidación de 7 FADH2 Oxidación de 7 NADH Oxidación de 8 acetil-CoA Activación del ac. al incorporarse al ciclo de Krebs. y que las relaciones P/O para la oxidación de FADH2 y NADH son 2 y 3. y cada uno de los NADH puede producir 3 ATP. la oxidación del palmitoilCoA. Se obtienen ocho moléculas de acetil-CoA. la oxidación del acetil-CoA a partir del ciclo © Editorial Tébar. a los 131 ATP obtenidos hay que restarles 2 ATP de la activación del ácido graso. el rendimiento total de la E-oxidación sería de 129 ATP. la molécula de AMP se transforma en ADP mediante hidrólisis de otra molécula de ATP. pero hay que tener en cuenta que para la activación del ácido palmítico a palmitoil-CoA se requiere la hidrólisis de una molécula de ATP para dar AMP y PPi. es decir.METABOLISMO LIPÍDICO 81 RENDIMIENTO ENERGÉTICO DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS Para determinar el rendimiento energético de esta ruta metabólica hay que tener en cuenta que cada conjunto de oxidaciones que da lugar a una molécula de acetil-CoA produce también una molécula de FADH2 (flavoproteína reducida) y un NADH.

pero la última vuelta producirá una molécula de propionil-CoA y otra de acetil-CoA en lugar de las dos de acetil-CoA. Otra forma de obtener el rendimiento energético es la siguiente: • Cada vuelta produce 5 ATP. otras 12 moléculas de ATP se obtienen de la oxidación de suc- © Editorial Tébar.000 kcal Oxidación de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono Cuando se trata de un ácido graso de número impar de átomos de carbono. como por ejemplo el pentadecanoato (15 C). la oxidación del palmítico produce: E-oxidación o ciclo de Krebs o 33 ATP 96 ATP ———— 129 ATP Si consideramos que cada ATP encierra una energía de 7. Como en el caso del palmítico se producen ocho moléculas de acetil-CoA. tenemos 12 u 8 96 Luego.5): Los ácidos grasos de número impar de C son poco frecuentes y generalmente tienen origen vegetal.3  8 kcal. es: de la oxidación de las 6 moléculas de acetil-CoA obtenidas se generan 6 u 12 72 ATP.3 ó 8 u 129 | 940 a 1. El propionil-CoA se transforma en succinil-CoA. de esta manera la oxidación del palmítico produciría 106 ATP. como son siete vueltas: 7u5 35 ATP Hay que restar los 2 ATP consumidos en la activación del ácido graso (1ª reacción) 35  2 33 ATP • Cada acetil-CoA produce 12 ATP a partir del ciclo de Krebs. 6. El rendimiento energético de la oxidación de un ácido graso de número impar de átomos de carbono. la energía total almacenada será: 7. que ingresa directamente en el ciclo de Krebs. mediante tres reacciones catalizadas enzimáticamente (Fig. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .82 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA de los ácidos tricarboxílicos produce 10 ATP. la oxidación se realiza de forma análoga.

J-cis. b) En segundo lugar. mientras que los intermediarios de la E-oxidación que llamamos genéricamente acil-D-E-insaturado-CoA han de encontrarse en posición trans. pero se presentan dos dificultades especiales. y la enzima enoil-hidrasa solamente actúa sobre estos últimos. Como en la activación se consumen 2 ATP.– Conversión del propionil-CoA en succinil-CoA.5. El rendimiento global es de 81  30 111 ATP. como el oleico o el linoleico. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 83 . y la propionil-CoA carboxilasa utiliza 1 ATP. son oxidados por las mismas vías que los ácidos grasos saturados. a) En primer lugar. cinil-CoA en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. en lugar de un acilD-E-insaturado-CoA. Cada vuelta al ciclo produce 5 ATP. Oxidación de ácidos grasos insaturados Los ácidos grasos insaturados. Estos problemas se resolvieron con el descubrimiento de una enzima. que ca- © Editorial Tébar. 5 u 6  30 ATP.METABOLISMO LIPÍDICO Figura 6. la 'E. la mayoría de los ácidos grasos insaturados tienen colocados los dobles enlaces de forma que la sucesiva eliminación de restos de acetil-CoA a partir del extremo carboxílico acaba por producir un compuesto acil-E-J-insaturado-CoA. como son 6 vueltas. nos proporcionan 84  3 81 ATP.'D-E-trans-enoil-CoA isomerasa. los dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados naturales se encuentran en posición cis.

continuando el proceso de la E-oxidación.84 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA taliza el desplazamiento del doble enlace desde la configuración 'E-J-cis a la 'D-E-trans (Fig.6. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El oleico comienza el ciclo de la E-oxida- © Editorial Tébar. 6.6). Figura 6.– Enzimas accesorias para la E-oxidación de los ácidos grasos insaturados. Veamos como ejemplo la oxidación del ácido oleico: El ácido oleico tiene 18 átomos de carbono y un doble enlace en posición 9 (18: 1'9). El producto resultante es ya un acil-D-E-insaturado-CoA sobre el que puede actuar la enoil-hidrasa.

Hay que tener presente que el D-E-insaturado-CoA formado comienza su vuelta en el proceso a partir de la 3ª reacción. para calcular el balance energético de la oxidación de un ácido graso insaturado.METABOLISMO LIPÍDICO 85 ción. se calcula primero el balance energético de su homólogo saturado y se le restan 2 ATP por cada doble enlace que tenga el ácido graso insaturado. © Editorial Tébar. se calcula primero el balance energético de su homólogo saturado y se le restan 2 ATP por cada doble enlace que tenga el ácido graso insaturado. Por lo tanto. con lo cual los 2 ATP que se forman normalmente a partir del FADH2 de la 2ª reacción. y en las tres primeras vueltas se producen tres moléculas de acetil-CoA y un acil-E-J-insaturado-CoA. Cuando se trata de la oxidación de un ácido graso poliinsaturado se necesita una segunda enzima auxiliar para com- Para calcular el balance energético de la oxidación de un ácido graso insaturado. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . continuando el proceso de la E-oxidación sin modificaciones. también denominado acil-'3-cis-enoil-CoA La 'E-J-cis-'D-E-trans-enoil-CoA isomerasa transforma este E-J-insaturado-cis en un D-E-insaturado-trans La enoil-hidrasa transforma el D-E-insaturado-trans en el correspondiente L-E-hidroxiacil-CoA. no se forman en esta ocasión.

continuando el proceso de la E-oxidación para desprenderse una nueva molécula de acetil-CoA.12). © Editorial Tébar. 6. y continúa el proceso normal de la E-oxidación (Fig. Mediante estas dos enzimas auxiliares ('E-J-cis. Llegamos así a la formación de un acil-D-E-insaturado. la oxidación de los ácidos grasos se controla por la disponibilidad de los propios ácidos grasos para la oxidación.'D-E-transenoil-CoA isomerasa la E-hidroxiacil-CoA epimerasa) pueden ser degradados todos los ácidos grasos de la naturaleza. el malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina aciltrasferasa I. que la liberación y la degradación de esta grasa almacenada se regule por hormonas. El compuesto resultante se oxida por la deshidrogenasa correspondiente. que se hidrata a continuación al correspondiente L-E-hidroxiacil-CoA. luego tiene sentido. Esta irregularidad se solventa con la actuación de una segunda enzima auxiliar. llegándose a un doble enlace 'E-J-cis o '3-cis. al impedir el transporte de éstos a las mitocondrias. que cataliza la epimerización del carbono E. ya que la función del tejido adiposos consiste en almacenar la grasa para que sea utilizada en otras células. Por acción de la 'E-J-cis. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la oxidación de los ácidos grasos se controla por la disponibilidad de los propios ácidos grasos para la oxidación. que son mensajeros extracelulares. En este tejido. la E-hidroxiacil-CoA epimerasa. luego inhibe la oxidación de los ácidos grasos.D a-b -transenoil-CoA isomerasa y b-hidroxiacil-CoA epimerasa) pueden ser degradados todos los ácidos grasos de la naturaleza. la concentración de malonil-CoA constituye otro mecanismo regulador que controla la captación de acilCoA desde el citosol a las mitocondrias. CONTROL DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS En la mayoría de las células. desde el punto de vista metabólico. Las tres primeras vueltas del ciclo desprenden tres moléculas de acetil-CoA.86 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Mediante estas dos enzimas auxiliares (D b-g -cis. En el hígado. como en el caso del oleil-CoA. La enoil-hidrasa actúa sobre él igualmente pero el resultado de la hidratación es un '-hidroxiacil-CoA en lugar del L-hidroxiacil-CoA correspondiente. pletar la degradación. En la mayoría de las células. esta disponibilidad se regula mediante el control hormonal de la movilización de las grasas en los adipocitos.7). pero cuyo doble enlace está en posición cis. En los animales.'D-E-trans-enoil-CoA isomerasa se forma el isómero 'D-E-trans. Veamos como ejemplo el ácido linoleico (18: '9.

12).METABOLISMO LIPÍDICO Figura 6.– E oxidación del ácido linoleico (C18. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 87 . © Editorial Tébar. '9.7.

repite ciclo en la primera reacción de oxidación. el proceso se controla hormonalmente.'4-cis dienol-CoA-reductasa). que se encuentran en las mitocondrias íntimamente asociadas a las enzimas de la cadena respiratoria. que es un proceso mitocondrial que comporta la oxidación escalonada y la liberación de dos átomos de carbono simultáneamente en forma de acetilCoA. Esta reacción tiene lugar en la membrana mitocondrial externa.'D-E-trans-enoil-CoA isomerasa ('2-trans. Una vez hidrolizados los triacilglicéridos. hidratación. © Editorial Tébar. estas enzimas son la E-hidroxiacil-CoA epimerasa (enoil-CoA isomerasa) y la 'E-J-cis. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . y son oxidados en la matriz mitocondrial por una secuencia repetida de cuatro reacciones: oxidación (deshidratación) ligada al FAD. de tal manera que cada ciclo produce una molécula de acetil-CoA.88 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA RESUMEN La movilización de las grasas en las células adiposas tiene lugar mediante la hidrólisis enzimática de los triacilgliceroles a ácidos grasos y glicerol. los ácidos grasos son oxidados por un mecanismo denominados Eoxidación. catalizan la oxidación de los ácidos grasos. generalmente. En la oxidación de las cadenas de ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono se produce una molécula de propionil-CoA. oxidación (deshidrogenación) ligada al NAD. Varias enzimas. Los acil-CoA son transportados a través de la membrana interna mitocondrial por la carnitina. En la oxidación de los ácidos grasos insaturados se necesitan dos enzimas auxiliares para transformar los dobles enlaces de la forma cis a la trans y de la posición 'E-J a 'D-E. y el acil-CoA formado con dos átomos de carbono menos que el ácido graso original. El FADH2 y el NADH formados en las etapas de oxidación transfieren sus electrones al O2 por medio de la cadena respiratoria. en el ciclo de Krebs por condensación con oxalacetato. mientras que el acetil-CoA formado en la reacción de liberación o tiólisis. a través de la fosforilación de la lipasa dependiente de AMPc. y liberación o fragmentación tiólica por CoA ~ SH. entra. Los ácidos grasos se activan mediante su unión a CoA ~ SH en una reacción doble que requiere la energía del ATP. conocidas como “oxidasas de los ácidos grasos”.

El tratamiento consiste en seguir una alimentación que contenga poca o ninguna clorofila. que forma parte de la clorofila. Es ésta una enfermedad genética poco común. seguida de deshidrogenación y decarboxilación. La reducción en el consumo de estos productos tiene como resultado la disminución del ácido fitánico del plasma. CH3  CH  (CH2)3  CH  (CH2)3  CH  (CH2)3  CH  CH2  COOH l l l l CH3 CH3 CH3 CH3 El ácido fitánico es un constituyente de los lípidos lácteos y de las grasas animales. sobre todo la leche procedente de animales herbívoros. que puede degradarse siguiendo el proceso de la E-oxidación. tales como la retinitis pigmentosa. que es un derivado del fitol. En la enfermedad de Refsum. es un tratamiento difícil ya que descarta todos los vegetales de hoja verde. uno de los más importantes es el ácido fitánico. la neuropatía periférica. denominado enfermedad de Refsum. ya que el carbono D puede oxidarse para dar el ácido pristánico. la ataxia cerebelosa y la sordera de tipo nervioso. © Editorial Tébar. la carne y el consumo de productos lácteos. por lo que acumulan grandes cantidades de ácido fitánico en los tejidos y en el suero. se metaboliza generalmente mediante una D-hidroxilación inicial. ya que estos alimentos contienen grandes cantidades de ácido fitánico. la D-oxidación es defectuosa. así como la regresión de los síntomas neurológicos. Este hecho origina problemas neurológicos graves. los enfermos que padecen este trastorno carecen de la enzima Dhidroxilante. El uso de la D-oxidación es secundario en lo referente a producción de energía. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 89 .METABOLISMO LIPÍDICO APLICACIONES CLÍNICAS Enfermedad de Refsum La ruta de la D-oxidación se descubrió mediante el análisis de un trastorno neurológico congénito grave y poco frecuente. y el ácido fitánico no puede convertirse en un sustrato que pueda degradarse debido al grupo 3 metilo de su molécula. pero sí es significativo en el metabolismo de los ácidos grasos metilados de la dieta.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .© Editorial Tébar.

ya que este compuesto es el sustrato energético principal del cerebro. Los cuerpos cetónicos sintetizados por el hígado son vertidos a la sangre para ser utilizados como fuente de energía por diferentes tejidos. la diabetes o cualquier situación de incapacidad de obtener glucosa. será su oxidación final a CO2 y H2O mediante el ciclo del ácido cítrico o bien a la biosíntesis de ácidos grasos. y es imprescindible para otros tejidos como la médula adrenal o los eritrocitos. de manera que el oxalacetato. parte de los cuales son utilizados por el higado para su tranformación en actilCoA. Existen circunstancias especiales como el ayuno. © Editorial Tébar. FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS. ya que su oxi- Los cuerpos cetónicos son acetoacetato o ácido-acetoacético. Cetosis o cetogénesis Formación de cuerpos cetónicos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . CETOSIS O CETOGÉNESIS Si el metabolismo de glúcidos y lípidos está equilibrado. se utilice para la formación de glucosa. la lipolisis del tejido adiposo proporciona gran cantidad de ácidos grasos. el destino del acetil-CoA que proviene de la b-oxidación. Cetosis o cetogénesis. en las que el organismo utiliza una ruta biosintética que garantice la formación necesaria de glúcidos. gran parte del cual es convertido en cuerpos cetónicos. En los mamíferos se producen adaptaciones metabólicas en situación de ayuno con el fin de mantener niveles adecuados de glucosa en sangre. como el músculo y el cerebro. que es la molécula inicial del ciclo del ácido cítrico. Cuando la situación de ayuno está avanzada. con lo que disminuyen las necesidades de glucosa del organismo.TEMA 7 Formación de cuerpos cetónicos. D-3-hidroxibutirato o ácido b-hidroxibutírico y acetona. De esta forma la molécula de oxalacetato no es accesible para su condensación con el acetil-CoA obtenido a partir de la E-oxidación.

se denomina cetosis o cetogénesis. se sintetizan. Los cuerpos cetónicos son fundamentalmente el acetoacetato o ácido acetoacético y su producto de reducción el D-3-hidroxibutirato o ácido b-hidroxibutírico que tiene caracter ácido. también se considera cuerpo cetónico. enzima condensante. solubles en agua. el estado metabólico general. en el hígado. como en la formación de cuerpos cetónicos.92 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA dación está limitada. En estas condiciones metabólicas. dos moles de acetil-CoA se condensan para formar acetoacetil-CoA. Cantidades más altas de las normales presentes en sangre o en orina constituyen la cetonemia o cetonuria. proceso que tiene lugar en las mitocondrias. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . En la mitocondria el HMG-CoA produce acetoacetato y acetil-CoA a través de la HMG-CoA liasa. como hemos dicho anteriormente. compuesto intermedio tanto en la biosíntesis del colesterol en el citosol. asociadas a una tasa elevada de oxidación de ácidos grasos. © Editorial Tébar. enzima desdoblante. La acetona que procede de la decarboxilación espontanea del acetoacetato. en estas condiciones. El acetoacetil-CoA puede reaccionar con otra molécula de acetil-CoA para dar E-hidroxi-E-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). siendo el hígado el principal centro de producción de estos compuestos. Cuando las concentraciones de acetil-CoA son elevadas. la molécula de acetil-CoA se utiliza para la obtención de considerables cantidades de sustancias denominadas en general cuerpos cetónicos. reacción catalizada por la E-hidroxi-E-metilglutaril-CoA-sintasa.

CETOSIS O CETOGÉNESIS El acetoacetato experimenta una reducción dependiente de NADH para dar lugar a otro cuerpo cetónico. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 93 . o bien en cantidades pequeñas. se produce una decarboxilación espontánea formándose acetona. debido a las elevadas concentraciones de HMG-sintasa de ese tejido. La acetona puede seguir metabolizándose de dos formas: Transformándose en acético y fórmico por oxidación: O ll [OH] CH3  C  CH3 o CH3  COOH  H  COOH o en piruvato e ingresar en el ciclo de Krebs. Los cuerpos cetónicos difunden de la mitocondria hepática a la sangre y ésta los transporta a los tejidos periféricos. siendo utilizados como © Editorial Tébar. Como hemos indicado anteriormente.FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS. la cetogénesis se produce fundamentalmente en el hígado. el E-hidroxibutirato o ácido-E-hidroxibutírico.

combustibles alternativos a la glucosa y los ácidos grasos. que es el cerebro. en ayuno o diabetes. de no conseguirlo. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . sufre una adaptación metabólica para utilizar la energía que genera el catabolismo de los cuerpos cetónicos. debido a un carácter ácido.94 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La cetogénesis se produce fundamentalmente en el hígado. siendo la cetoacidosis diabética la más conocida. reservando la glucosa para el tejido que más la necesita. si el acúmulo de estos compuestos es muy elevado. como por ejemplo en la cetoacidosis diabética grave. ya que los animales son incapaces de convertir los ácidos grasos en glucosa. 7. conocidos genéricamente con el nombre de cetosis o cetoacidosis. lo que. sobre todo en períodos prolongados de ayuno. El acetoacetato puede considerarse como una forma. Los cuerpos cetónicos son combustibles normales en el metabolismo aeróbico y son importantes como fuentes de energía. La cetogénesis es el resultado de una deficiencia de los hidratos de carbono disponibles. pueden llegar a producir colapsos. y causan una disminución en la velocidad de lipólisis del tejido adiposo. Los cuerpos cetónicos son combustibles normales en el metabolismo aeróbico y son importantes como fuentes de energía. para mantener la osmolaridad. existen tejidos que utilizan el acetoacetato con preferencia a la glucosa incluso en situaciones metabólicamente normales. para mantener el equilibrio electrónico y de agua (hídrico y de electrolitos) en los tejidos. que normalmente (en personas bien alimentadas con una dieta equilibrada) utiliza glucosa como su principal combustible. esta deficiencia tiene dos consecuencias: © Editorial Tébar. lo que implica la necesidad de la eliminación simultánea de cationes. Tiene también el acetoacetato una función reguladora. Hemos visto anteriormente que. Podemos concluir que la cetogénesis es el resultado de una deficiencia de los hidratos de carbono disponibles. transportable e hidrosoluble. la formación de acetona es mínima. los cuerpos cetónicos aportan aproximadamente el 75% de las necesidades energéticas del cerebro (Fig. Luego. No obstante. El acetil-CoA no puede transformarse en piruvato u oxalacetato. estos tejidos son el músculo cardíaco y la corteza renal. en condiciones normales. lo que es importante pues prolongan el período que un mamífero puede sobrevivir ayunando. pero cuando se producen acumulaciones patológicas de acetoacetato. El organismo reacciona aumentando la excreción de cuerpos cetónicos en la orina. puede ser suficiente para hacer que sea detectable en el aliento de un enfermo. ya que niveles altos de acetoacetato en sangre indican gran cantidad de unidades de acetilo. en casos extremos. produce desequilibrios más o menos graves. que lógicamente se caracteriza por una acumulación excesiva de cuerpos cetónicos en sangre. debido a las elevadas concentraciones de HMG-Sintasa de ese tejido. se produce un aumento de los niveles de los cuerpos cetónicos en sangre. de unidades de acetilo.1). sin embargo. pueden producirse deshidrataciones y pérdidas electrolíticas que.

CETOSIS O CETOGÉNESIS Figura 7. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 95 . © Editorial Tébar.FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS.– Esquema de la formación de cuerpos cetónicos Causa un desequilibrio entre la esterificación y la lipólisis en el tejido adiposo con la consiguiente liberación de ácidos grasos libres a la circulación y elevación de la tasa de E-oxidación. La carencia de glúcidos. que proveen D-glicerofosfato.1. los que quedan sin esterificar se oxidan a CO2 y cuerpos cetónicos. produce una falta de esterificación en los ácidos grasos libres.

y producen desequilibrios más o menos graves. © Editorial Tébar. Son combustibles normales en el metabolismo aeróbico y son importantes como forma de energía en otros tejidos. Son sustratos energéticos excelentes para algunos órganos. siendo la cetoacidosis diabética la más importante. la diabetes o cualquier situación de incapacidad de obtener glucosa. Los cuerpos cetónicos difunden desde la mitocondria hepática a la sangre y ésta los transporta a los tejidos periféricos. dicha molécula de acetil-CoA se utiliza para formar cuerpos cetónicos. El tercer cuerpo cetónico es la acetona que se forma en cantidades bajas por descarboxilación del acetoacetato. en especial el músculo cardíaco y la corteza renal. conocidos genéricamente con el nombre de cetosis o cetoacidosis. son el acetoacetato y el E-hidroxibutirato. se produce un aumento excesivo de los niveles de los cuerpos cetónicos en sangre. No obstante. que es la molécula inicial del ciclo del ácido cítrico. el cerebro sufre una adaptación metabólica para utilizar cuerpos cetónicos durante el ayuno y la diabetes. En estas condiciones. compuestos de carácter ácido. se utilice para la formación de glucosa. Los cuerpos cetónicos. La cetogénesis es el resultado de una deficiencia de los hidratos de carbono disponibles causando un desequilibrio entre la esterificación y la lipólisis en el tejido adiposo. La glucosa en condiciones normales es el combustible principal del cerebro. Este estado metabólico se denomina cetosis o cetogénesis. de esta forma la molécula de oxalacetato no es accesible para su condensación con el acetil-CoA obtenido a partir de la E-oxidación. los ácidos grasos que quedan sin esterificar se oxidan a CO2 y cuerpos cetónicos. de manera que el oxalacetato. en las que el organismo utiliza una ruta biosintética que garantice la formación necesaria de glúcidos. debido a las elevados concentraciones de la HMG-sintasa de ese tejido.96 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA RESUMEN Existen circunstancias como el ayuno. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . se sintetizan fundamentalmente en el hígado. Si el acúmulo de estos compuestos es muy elevado. solubles en agua.

5-4). Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 97 . Determinadas condiciones patológicas. de las que la cetoacidosis diabética es la más importante.2 mM. el porcentaje oscila entre el 6 y 10%. producida por inanición. Ésta constituye la respuesta normal del organismo a la escasez de glúcidos y desempeña una serie de misiones fundamentales. junto con un exceso de glucagón. y viene acompañada frecuentemente por aumento de otras hormonas relacionadas con el estrés. Los principales transtornos metabólicas son hiperglucemia. Al contrario que la cetosis fisiológica. CETOSIS O CETOGÉNESIS APLICACIONES CLÍNICAS Cetoacidosis diabética Cuando la alimentación es normal. esta situación produce una peligrosa acidosis metabólica. cetonemia excesiva y cetonuria. Cuando el ayuno se prolonga. la utilización de los cuerpos cetónicos por parte del músculo cardíaco y esquelético reserva la glucosa para el mantenimiento del sistema nervioso central. permitiendo un ahorro de glucosa. En las primeras fases del ayuno. la concentración de ácidos grasos libres en el plasma llega a niveles muy elevados como 4 mM. Al ser ambos ácidos relativamente fuertes (pKa 3. La cetoacidosis diabética es causada por una deficiencia grande de insulina. la falta de alimentación acelera en gran medida la síntesis de estos compuestos. disminuye © Editorial Tébar. en la cual la secrección de insulina por las células E del pancreas limita la disponibilidad de ácidos grasos libres para el hígado. esta restricción está ausente en los individuos diabéticos y. Aunque la tasa de mortalidad ha disminuido. se caracterizan por la producción y acumulación excesiva de cuerpos cetónicos en sangre. Sin embargo. hasta una concentración del orden de 3 a 5 mM.FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS. La insulina es básica. no es extraño que se llegue a unos niveles sanguíneos de los ácidos acetoacético y E-hidroxibutirato de 20 mM. por lo que supera a la capacidad de otros tejidos para utilizarlos. lo cual impulsa la producción hepática de cuerpos cetónicos a la máxima velocidad. la concentración de cuerpos cetónicos en sangre aumenta para ser utilizados por el cerebro. proviene de su elevada tasa de producción hepática. como consecuencia de ello. El tratamiento de la cetoacidosis diabética depende de la gravedad de las anomalías metabólicas y del equilibrio hídrico y de electrolitos en los tejidos. La acumulación excesiva de cuerpos cetónicos en la sangre en la cetoacidosis diabética. enfermedad muy general entre los pacientes afectados por la diabetes mellitus dependiente de insulina. la producción hepática de acetoacetato y E-hidroxibutirato es mínima. de tal forma que la concentración sanguínea de estos compuestos es muy baja  0.

98 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA los niveles plasmáticos de glucagón. y en los tejidos diana estimula la captación de glucosa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . inhibe el aporte de sustratos cetogénicos y glucogénicos (ácidos grasos libres y aminoácidos) provenientes de la periferia. © Editorial Tébar. se opone a los efectos catabólicos de éste en el hígado.

que supera la cantidad que puede ser catabolizada y almacenada como glucógeno por el organismo. El exceso de glucosa se cataboliza hasta acetil-CoA mitocondrial. BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS En el organismo pueden ser sintetizados todos los ácidos grasos considerados como ácidos grasos no esenciales. Aprovechando la abundancia que existe en las mitocondrias de acetil-CoA. por lo que es necesario la existencia de un sistema de lanzadera. La biosíntesis comienza con el acetil-CoA proveniente del catabolismo de aminoácidos cetogénicos o de los hidratos de carbono. Cuando se ingiere un exceso de hidratos de carbono. Biosíntesis de ácidos grasos saturados a partir de acetil-CoA. una vez en el citoplasma celular. que se almacenan en el tejido adiposo.TEMA 8 Biosíntesis de ácidos grasos Biosíntesis de ácidos grasos. El complejo ácido graso sintasa. que posteriormente pueden esterificarse con glicerol-3P para formar triacilgliceroles. que está constituida mayoritariamente por triacilgliceroles. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . los esenciales tienen que ser ingeridos necesariamente en la dieta ya que el organismo no puede generarlos. este compuesto se condensa con el oxalacetato © Editorial Tébar. la obtención de estos precursores tiene lugar en la mitocondria. que es transportado al citoplasma mediante la formación de citrato. se convierten fácilmente en grasa. Control de la síntesis de ácidos grasos. el acetil-CoA es utilizado para la biosíntesis de ácidos grasos no esenciales. De esta forma el exceso de hidratos de carbono es utilizado por el organismo para incrementar sus reservas energéticas en forma de depósitos de grasa en los adipocitos del tejido adiposo. mientras que la biosíntesis de ácidos grasos tiene lugar extramitocondrialmente.

2) Elongación de la cadena a partir de palmitato. 3) Desaturación. El proceso global de la síntesis de ácidos grasos tiene en general tres etapas catalizadas por sistemas enzimáticos distintos: 1) Biosíntesis de palmitato a partir de acetil-CoA. Figura 8. el cual es transportado por el transportador de ácidos tricarboxilicos al citosol. mientras que la oxidación de los ácidos grasos se efectúa en las mitocondrias. pero es especialmente importante en el hígado.1. La biosíntesis de los ácidos grasos saturados a partir de su precursor principal el acetil-CoA tiene lugar en todos los organismos.1 se muestra un esquema de cómo funciona este sistema de lanzadera. En la figura 8. y acetil-CoA como intermediario entre el metabolismo de hidratos de carbono y grasas. mientras que la oxidación de los ácidos grasos se efectúa en las mitocondrias. BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS SATURADOS A PARTIR DE ACETIL-COA La biosíntesis de los ácidos grasos tiene lugar en el citosol. en los tejidos adiposos y en las glándulas mamarias de los animales superiores. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La biosíntesis de los ácidos grasos tiene lugar en el citosol. La síntesis de ácidos grasos a partir del acetil-CoA se realiza gracias a un grupo de enzimas completamen- © Editorial Tébar. el citrato vuelve a escindirse en acetil-CoA y oxalacetato.100 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA para formar citrato.– Sistema de transporte de los precursores para la biosíntesis de ácidos grasos desde la mitocondria al citosol.

formado a partir de acetil-CoA y CO3H– mediante una reacción de carboxilación. el del carboxilo no esterificado. el acetil-CoA procedente de hidratos de carbono o de aminoácidos es el precursor primordial de todos los átomos de carbono de la cadena del ácido graso. Un resto de acetilo y siete de malonilo experimentan pasos sucesivos de condensación. solamente una es aportada por el acetil-CoA. acetil-CoA  7 malonil-CoA  14 NADPH  14 H+ o o palmitato  7 CO2  14 NADP  8 CoA a SH  6 H2O Al calcular la energía necesaria para la conversión global de acetil-CoA a palmitato. los demás átomos de carbono de su grupo acetilo se convierten en los átomos de carbono terminales (15 y 16) del ácido palmítico formado. La estequiometría global para la biosíntesis de palmitato (conversión del acetil-CoA en palmitato) es: 8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+ o Palmitato + 8 CoA~SH + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ 6 H 2O © Editorial Tébar. Cada resto acetilo sucesivo procede de dos de los tres átomos de carbono de un resto de ácido malónico que penetra en el sistema en forma de malonil-CoA. que es catalizada por un agregado de siete proteínas en el citosol (seis enzimas y una proteína portadora de ácidos). el tercer carbono del ácido malónico. el crecimiento de la cadena durante la síntesis de ácidos grasos comienza en el grupo carboxilo del acetil-CoA y continúa con la adición sucesiva de restos de acetilo al extremo carboxilo de la cadena en crecimiento.BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS te diferente del que interviene en la oxidación de los ácidos grasos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Por ello. mientras que las otras siete llegan en forma de malonilCoA. En la reacción global de la síntesis de ácidos grasos. el complejo ácido graso-sintasa. El producto final es una molécula de ácido palmítico. formado a partir de acetil-CoA y HCO3 mediante una reacción de carboxilación. mientras que las otras siete llegan en forma de malonil-CoA. el poder reductor viene proporcionado por el NADPH: 101 De las ocho unidades de acetilo requeridas para la biosíntesis del ácido palmítico. solamente una es aportada por el acetil-CoA. con liberación de 7 CO2 para formar ácido palmítico. debemos considerar el ATP utilizado en la formación del malonil-CoA: 7 acetil-CoA  7 CO2  7 ATP o o 7 malonil-CoA  7 ADP  7 Pi  7 H La estequiometría global para la biosíntesis de palmitato (conversión del acetil-CoA en palmitato) es: 8 acetil-CoA  7 ATP  14 NADPH  14 H o o palmitato  8 CoA a SH  7 ADP  7 Pi   14 NADP  6 H2O La única molécula de acetil-CoA requerida en el proceso sirve como iniciador. se pierde como CO2. De las ocho unidades de acetilo requeridas para la biosíntesis del ácido palmítico.

denominada proteína portadora de acilos (ACP. pero no del CoA. pero sí lo hace en forma de citrato gracias al sistema transportador de tricarboxilatos. 8. como en la oxidación del ácido graso. las siete proteínas del complejo ácido graso-sintetasa o sintasa. ATP-citrato-liasa citrato  ATP  CoA a SH o o acetil-CoA  ADP  Pi  oxalacetato Por una segunda ruta. En la mayoría de los organismos.102 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Una característica que distingue al mecanismo de la biosíntesis del ácido graso consiste en que los productos intermedios del proceso de alargamiento de la cadena son tioésteres. En la mayoría de las células eucarióticas. Éste no puede pasar desde las mitocondrias al citosol.– Fosfopanteteina como unidad reactiva en el ACP y el CoA. Figura 8. La acetilcarnitina pasa de la matriz mitocondrial y a través de la membrana de la © Editorial Tébar. Fuente de carbono y NADPH para la síntesis del ácido graso La fuente primordial de todos los átomos de carbono de los ácidos grasos es el acetil-CoA.2. En el citosol. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .2). también denominada enzima citrato-escisor. de bajo peso molecular. precursor de todos los demás ácidos grasos superiores saturados y de todos los ácidos grasos no saturados. el producto final es el ácido palmítico. el acetil-CoA se regenera a partir del citrato por la ATP-citrato-liasa. Fig. que cataliza la reacción. sino de una proteína conjugada. formado en las mitocondrias. el grupo acetilo del acetil-CoA es transferido enzimáticamente a la carnitina. se encuentran asociadas formando un agregado multienzimático.

formado en la transferencia de grupos acetilo al citosol. parte el oxalacetato. La membrana mitocondrial es impermeable al oxalacetato. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 103 . En la primera. malato  NADP o piruvato  CO2  NADPH  H El piruvato obtenido se difunde de nuevo a las mitocondrias donde es carboxilado y se reconvierte en oxalacetato por la piruvato carboxilasa.3. al citosol. o malato  NAD oxalacetato  NADH  H m Seguidamente. Por otra.BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS mitocondria. 8. son necesarias una serie de reacciones para superar esa barrera (Fig.3). piruvato  CO2  ATP  H2O o o oxalacetato ADP  Pi  H La reacción global es: © Editorial Tébar. ya que carece de transportador para este compuesto. el malato es descarboxilado oxidativamente por la enzima málica dependiente de NADP+. Figura 8. entonces se regenera el acetil-CoA por transferencia del grupo acetilo de la acetilcarnitina al CoA del citosol. reacción catalizada por la malato deshidrogenasa citosólica. Estas reacciones generan la mayor parte del NADPH necesario para la síntesis de ácidos grasos. debe retornar a la mitocondria. el oxalacetato es reducido a malato por el NADH. Por ello.– Transporte de Acetil-CoA y generación de NADPH.

las reacciones siguientes de la síntesis del ácido graso se realizan por una secuencia de seis etapas sucesivas. Pasamos a estudiar a continuación las reacciones enzimáticas responsables de la biosíntesis de los ácidos grasos. Por lo tanto. Reacciones del sistema de la ácidograso-sintasa Una vez formado el malonil-CoA a partir del acetil-CoA.104 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA NADP  NADH  ATP  H2O o o NADPH  NAD  ADP  Pi  H Se genera un NADPH por cada acetil-CoA transferido desde la mitocondria al citosol. Las seis moléculas restantes que se requieren para este proceso se generan en el citosol a través de las primeras reacciones de vía de las pentosas fosfato. que por sí misma no posee activi- © Editorial Tébar. catalizadas por las seis enzimas del sistema de la ácido graso-sintasa. La reacción catalizada por la acetil-CoA-carboxilasa. por la reacción bastante compleja de la acetil-CoA-carboxilasa. es la etapa reguladora primaria o limitadora de la velocidad de la biosíntesis de ácidos grasos. que es una enzima alostérica. la biotina sirve como portador intermedio de una molécula de CO2. complejo enzimático que cataliza la siguiente reacción: O ll acetil-CoA-carboxilasa CH3  C  S  CoA  ATP  HCO3 o O ll o OOC  CH2  C  S  CoA  ADP  Pi  H  La acetil-CoA-carboxilasa contiene biotina como grupo prostético. es la etapa reguladora primaria o limitadora de la velocidad de la biosíntesis de ácidos grasos. que es una enzima alostérica. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . al ser ocho moléculas de acetil-CoA las transferidas al citosol para la síntesis de palmitato. 1. el malonil-CoA se forma a partir del acetilCoA y el bicarbonato por acción de la acetil-CoA-carboxilasa. según un ciclo de dos etapas: La reacción catalizada por la acetil-CoAcarboxilasa. La séptima proteína de este sistema. Formación de malonil-CoA: Acetil-CoA-carboxilasa En el citosol. se forman 8 NADPH.

la E-cetoacil-ACP-sintasa. el malonil-S-CoA formado en la reacción de la acetil-CoA-carboxilasa. catalizada por la malonil-CoAACP-transacilasa. La función de la proteína portadora del acilo (ACP) en la síntesis de ácidos grasos es análoga a la del CoA en la oxidación de los mismos.BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS dad catalítica alguna. según la reacción: o ACP a SH  acetil-sintasa acetil-ACP  sintasa a SH m en la que. la acetil-CoA-ACP-transacilasa que cataliza la siguiente reacción: o acetil-ACP  CoA a SH acetil-CoA  ACP a SH m Este grupo acetilo no permanece unido a la ACP. Con esta reacción. © Editorial Tébar. sirve como ancla. el complejo de la ácido grasosintasa queda activado (iniciado) y dispuesto para llevar a cabo la secuencia de reacciones requeridas para unir una unidad de dos carbonos en el proceso de prolongación de la cadena. 8. Las reacciones implicadas en la síntesis del ácido graso son las siguientes: 2. a la cual están esterificados los acilos intermedios. es la proteína portadora de acilo (ACP) a la cual está unida covalentemente la cadena de ácido graso en crecimiento. para formar malonil-S-ACP: o malonil-ACP  CoA  SH malonil-CoA  ACP  SH m Como resultado de esta etapa y de la reacción de cebado. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . sino que es transferido a un resto de cisteína específico perteneciente a otra de las enzimas del complejo ácido graso-sintasa. reacciona con el grupo -SH de la ACP. la E-cetoacil-sintasa se designa simplemente por sintasa. 3.4). Etapa de la transferencia de malonilo En la reacción siguiente. a la cual están esterificados los acilos intermedios. un grupo malonilo queda ahora esterificado a la ACP y un grupo acetilo lo está a un grupo-SH de la molécula de la E-cetoacil-ACP-sintasa (Fig. sirve como ancla. Reacción cebadora o iniciadora 105 La función de la proteína portadora del acilo (ACP) en la síntesis de ácidos grasos es análoga a la del CoA en la oxidación de los mismos. En primer lugar el acetil-CoA reacciona con el grupo sulfhidrilo de la (ACP) por acción de una de las seis enzimas del sistema sintasa.

en forma de CO2. La molécula de CO2 así liberada contiene el mismo átomo de carbono que fue introducido como HCO3.4. Reacción de condensación Es la siguiente reacción de la secuencia. con la liberación del grupo carboxilo libre del resto del malonilo. puesto que se regenera en forma de CO2. Primera reacción de reducción El Acetoacetil-ACP experimenta su reducción por el NADPH. para formar E-hidroxibutiril-ACP. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . 4. catalizada por la E-cetoacil-ACP-sintasa. el grupo acetilo esterificado al resto de cisteína de esta enzima es transferido al carbono 2 del grupo malonilo de la ACP.106 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 8. el HCO3 desempeña un papel catalítico en la síntesis del ácido graso. a medida que cada unidad de dos carbonos se inserta en la cadena de crecimiento del ácido graso.– Las tres primeras reacciones de cada ciclo de adicción a la síntesis de los ácidos grasos. en la reacción de la acetil-CoA-carboxilasa. En esencia. Esta reacción está catalizada por la E-cetoacil-ACP-reductasa: © Editorial Tébar. 5.

H O l ll H3C  C C  C  S  ACP  NADPH o l H crotonil-ACP O ll o H3C  CH2  CH2  C  S  ACP  NADP butiril-ACP Esta reacción se diferencia también de la correspondiente de oxidación del ácido graso en las mitocondrias que implica a un nucleótido pirimídico en vez de una flavoproteína.colí y en los tejidos animales. Etapa de deshidratación El D-E-hidroxibutiril-ACP es deshidratado al correspondiente trans-'2-enoil-ACP. por acción de la enoil-ACP-deshidratasa: 7. Segunda etapa de reducción Después. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 107 . esto es. el donador de electrones es el NADPH). (en E.BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS O O ll ll reducción H3C  C  CH2  C  S  ACP  NADPH  H o m acetoacetil-ACP OH O l ll  o m H3C  CH  CH2  C  S  ACP  NADP D-b-hidroxibutiril-ACP 6. el crotonil-ACP. el crotonil-ACP es reducido a butiril-ACP por la enoil-ACP-reductasa NADPH. La formación de butiril-ACP completa el primero de los siete ciclos que conducen al palmitoil-ACP. Para iniciar el ci- © Editorial Tébar.

• En los organismos superiores muchas de las enzimas de la síntesis de ácidos grasos están organizadas en un complejo multienzimático llamado ácido graso-sintasa. en la ruta que conduce a los fosfolípidos y triacilglicéridos. Además. que tiene sólamente dos átomos de carbono más. permitiendo así a la ACP que acepte un grupo malonilo de otra molécula de malonil-CoA. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Las etapas enzimáticas que conducen a la biosíntesis del ácido palmítico difieren de las implicadas en la oxidación del palmítico en los siguientes aspectos fundamentales. • Los intermediarios en la síntesis de los ácidos grasos están ligados a los grupos sulfihidrilos de una proteína portadora de grupos acilo (ACP). la síntesis es cebada por una molécula iniciadora de propionil-ACP (en vez de acetil-ACP). • Esta especifidad de longitud catenaria se la confiere al sistema la E-cetoacil-ACP-sintasa. Los ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono se forman también por el complejo de la ácido graso-sintasa.5). el producto final es el palmitoil-ACP. que se muestra muy efectiva en aceptar el grupo tetradecanoilo (14C) de la ACP. En este caso. pero que no acepta el grupo hexadecanoilo (16C). por medio de condensaciones con el malonil-ACP. a la cual se adicionan sucesivas unidades de dos carbonos. el Palmitoil-CoA funciona como retroinhibidor del sistema de la ácido graso-sintasa (Fig. En la mayoría de los organismos. mientras que los intermediarios de la degradación de los ácidos grasos están ligados a la coenzima A. Entonces se repite el ciclo y la etapa siguiente consiste en la condensación del malonil-ACP con la butiril-S-E-cetoacil-ACP-sintasa. el sistema de la ácido graso-sintasa se detiene en la producción de ácido palmítico y no produce ácido esteárico. • Después de siete ciclos completos.108 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA clo siguiente. © Editorial Tébar. 8. • La síntesis se produce en el citosol. • Este grupo pamitoilo puede separarse para formar ácido palmítico libre por la acción de una tiosterasa o ser transferido del ACP al CoA. o bien ser directamente incorporado en el ácido fosfatídico. rindiendo E-cetohexanoil-ACP y CO2. Las enzimas degradativas no parecen estar asociadas entre sí. la degradación en la matriz mitocondrial. el grupo butirilo es transferido desde el ACP al grupo  SH de la molécula de la E-cetoacil-ACP-sintasa.

© Editorial Tébar. Figura 8.– Esquema de reacciones para la obtención de palmitato. En este caso. por medio de condensaciones con el malonil-S-ACP.BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS 109 Los ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono se forman también por el complejo de la ácido graso-sintetasa. El donador activado de las unidades de dos carbonos en la etapa de elongación es el malonil-ACP. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la síntesis es cebada por una molécula iniciadora de propionil-S-ACP (en vez de acetil-SACP). • La cadena de crecimiento del ácido graso se alarga por la adición secuencial de unidades de dos carbonos derivados del acetil-CoA. a la cual se adicionan sucesivas unidades de dos carbonos.5.

• La reacción de elongación es empujada o está dirigida por la eliminación de CO2. © Editorial Tébar. cada una de ellas tiene dos cadenas polipeptídicas. Este complejo contiene seis moléculas.6). y la subuni- Figura 8. denominadas subunidades A y B.– Mecanismo del complejo ácido graso sintasa. La subunidad A contiene a la proteína transportadora de acilo (ACP). la enzima condensante y la E-cetotioéster reductasa. • La elongación por el complejo de la ácido graso-sintasa se detiene en la formación del Palmitato (C16). • El reductor de la síntesis de ácido graso es el NADPH. denominado ácido graso sintasa (Fig. mientras que los oxidantes en la degradación de los ácidos grasos son el NAD y el FAD. EL COMPLEJO ÁCIDO GRASO SINTASA Como se ha comentado anteriormente. 8. las enzimas que catalizan la síntesis de ácidos grasos constituyen un complejo multienzimático. el ácido palmítico y otros ácidos grasos saturados son prolongados mediante adiciones sucesivas al extremo carboxilo terminal de unidades acetilo en forma de acetil-CoA. El malon i l -AC P n o p u e d e sustituir al acetilCoA. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .6. la elongación posterior y la inserción de dobles enlaces adicionales se lleva a cabo por otros sistemas enzimáticos.110 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA En las mitocondrias. estrechamente acoplado en células eucarióticas.

de esta manera. En los tejidos de los vertebrados el complejo es más pequeño. Resultan de gran importancia para el funcionamiento de este complejo multienzimático. brazo del ACP. el sustrato de esta manera se encuentra en el extremo de un brazo largo y flexible que puede llegar a cada uno de los diversos centros activos. del fosfopanteteinilo. este efecto aumenta el flujo a través de la glucólisis y la reacción con la piruvato deshidrogenasa. la flexibilidad y la longitud máxima. CONTROL DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS La biosíntesis de ácidos grasos se controla en gran medida por mecanismos hormonales. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 111 . La insulina actúa de diversas formas. con dos subunidades idénticas. que © Editorial Tébar. El dominio 1 de cada una de las cadenas del dímero interacciona con los dominios 2 y 3 de la otra cadena. uno de sus efectos consiste en estimular la entrada de glucosa en las células. unos 20 Å. ya que el producto final de la actividad de la ácido graso-sintasa en las levaduras es el palmitoilCoA. La síntesis catalizada por las diferentes enzimas se realiza de forma coordinada. se trata de una proteína o enzima multifuncional. El complejo de levaduras carece de esta última actividad. El dominio 2. la ACP no es una proteína pequeña. contiene la proteína portadora de acilos (ACP). En los complejos eucarióticos. cada subunidad contiene una región ACP. quedando protegidos de reacciones competitivas. además de todas las actividades enzimáticas implicadas. Actualmente se cree que cada cadena está plegada formando tres dominios unidos por regiones flexibles. cada una de las unidades funcionales de la ácido graso-sintasa consta de dominios formados por diferentes cadenas. El dominio 3. Al tener siete enzimas diferentes podemos concluir que una cadena polipeptídica contiene siete centros catalíticos diferentes. la unidad de liberación del palmitato. la E-hidroxiacildeshidratasa y la enoilreductasa. el dominio 1 es el de entrada del sustrato y de la unidad de condensación. como en el caso de las bacterias. así como una actividad que cataliza la liberación final del palmitato. Parece que la fosofopanteteína unida actúa como brazo de oscilación para poner en contacto la porción acilo con los distintos lugares activos de la síntesis de los ácidos grasos. el lugar de acción catalítica es la interfase entre los dominios de las cadenas opuestas. la maloniltransacilasa.BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS dad B contiene las cuatro actividades restantes: la aciltransacilasa. la unidad de reducción. y las distintas enzimas que forman estos complejos están unidos coovalentemente.

como hemos dicho anteriormente. también se regula la síntesis a partir de la disponibilidad de equivalentes reductores (NADPH). de manera que la actividad de la citrato liasa se controla por la fosforilación y desfosforilación de la enzima. ya que esta enzima. 8. cataliza la etapa limitante de la síntesis de los ácidos grasos. la regulación es de dos tipos: a) Regulación alostérica. Por otro lado activa al complejo piruvato deshidrogenasa. Se inactiva por fosforilación. existen dos formas de la enzima. b) Modificación covalente. Otro punto de regulación es la transferencia de unidades acetilo desde la matriz mitocondrial al citosol. que es distinta a la proteína quinasa A. aunque no se conocen los mecanismos que intervienen en ello. Por último. © Editorial Tébar. Figura 8.7. realizada por distintos moduladores que actúan de forma muy puntual. El grupo fosforilo en la carboxilasa inhibida es eliminado por la proteína fosfatasa 2A.7). el paso de una a otras está regulado hormonalmente.112 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA proporciona acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos. Esta quinasa es estimulada por el AMP e inhibida por el ATP. una de las cuatro fosfatasas importantes que actúan sobre las proteínas. El AMP cíclico no tiene efecto sobre esta quinasa. También está regulada la acetil-CoA carboxilasa. una activa y otra sin activar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la insulina la activa y el glucagón y la adrenalina la inactivan. la modificación de un residuo de serina por una proteína quinasa activada por AMP transforma a la carboxilasa en una forma inactiva.– La acetil-CoA carboxilasa se inactiva por fosforilación y se activa por unión al citrato. así metabolitos como el citrato activan la enzima y otros como el palmitoil-CoA o el AMP la inhiben. La acetil-CoA carboxilasa juega un papel importante en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos (Fig. mediante su desfosforilación a la forma activa. de los que una gran parte provienen de la ruta de las pentosasfosfato.

el citrato la activa alostéricamente. catalizada por la acetil-CoA carboxilasa. En organismos superiores. La síntesis de palmitato requiere ocho moléculas de acetil-CoA. ovario. que inicia un segundo ciclo de elongación. comenzando con la adición de una unidad de dos carbonos procedentes del malonil-ACP. la distinta expresión de esta enzima en los tejidos normales y los neoplási- © Editorial Tébar. es regulada a través de las formas desfosforilada activa y fosforilada inactiva de la carboxilasa. etapa limitante. el cual se hidroliza hasta palmitato. principal punto de control y regulación de la biosíntesis de los ácidos grasos. 14 de NADPH y siete de ATP. APLICACIONES CLÍNICAS Aplicaciones clínicas de los inhibidores de la ácido graso sintasa Muchos de los cánceres habituales del ser humano. Así. las enzimas que realizan la síntesis de los ácidos grasos. la acido graso sintasa. próstata. El reductor en estas etapas es el NADPH. mama y endometrio. Siete ciclos de elongación producen palmitil-ACP. que realizan un papel catalítico. La reacción basada en la formación y ruptura del citrato transporta grupos acetilo desde la mitocondria al citosol para la biosíntesis. intervienen en la formación de malonil-CoA y se recuperan en forma de CO2 en la reacción de condensación. están unidas covalentemente formando un complejo enzimático multifuncional. Otras siete moléculas de HCO3.BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS RESUMEN Los ácidos grasos se sintetizan en el citosol por una vía diferente a la E-oxidación. expresan elevados niveles de ácido graso sintasa. Los intermediarios de la síntesis de ácidos grasos están unidos a una proteína portadora de acilos (ACP). Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 113 . una deshidratación y una segunda reducción. la primera enzima de la síntesis de ácidos grasos. Se forma de esta manera el butiril-ACP. Se inicia la síntesis con la carboxilación del acetil-CoA hasta malonilCoA. La acetil-CoA carboxilasa. como los carcinomas de colon. El acetil-ACP y el malonil-ACP se condensan para formar acetoacetil-ACP. A continuación sigue una reducción. enzima limitante de la velocidad del proceso.

que actualmente se encuentra en fase de estudio. han puesto de manifiesto el efecto de los inhibidores de la ácido graso sintasa. la piel o los tejidos linfoides. la ácido graso sintasa puede jugar un papel importante en la regulación de la alimentación. por lo que se relaciona con la virulencia del mismo. © Editorial Tébar. Ello hace pensar en la utilidad de C75 como agente antitumoral. paralela a la inhibición de la síntesis de ácidos grasos en los tejidos tumorales. Por otra parte. y este incremento de concentración es proporcional al estadio clínico del tumor. Estudios realizados en pacientes con carcinoma de mama indican que los niveles de la ácido graso sintasa se elevan en las células neoplásicas. recientes estudios realizados con ratones. el tracto gastrointestinal. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Por lo tanto. Este inhibidor no produce efectos adversos en la prolilferación celular normal de médula ósea. una pequeña molécula sintética que presenta una actividad antitumoral significativa. en la inhibición de la alimentación y en una dramática pérdida de peso. así como en los normales. Parece que C75 inhibe la expresión de un neuropéptido hipotalámico decisivo en la señal profágica.114 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA cos ha llevado a pensar que la ácido graso sintasa es una diana importante en la terapia anticancerígena. es el denominado C75. Uno de los inhibidores de la ácido graso sintasa. y así ser una diana terapeútica decisiva en el control de la obesidad. concretamente de C75 y de cerulenín.

Así. para producir diacilglicerol-3fosfato (ácido fosfatídico). seguida de una transferencia de otro grupo acilo procedente de un acil-CoA. También forman parte de los acilgliceroles los glicerofosfolípidos. junto con el glicerol-3-fosfato. incluye los cerebrósidos y los gangliósidos. Metabolismo de esfingolípidos.TEMA 9 Metabolismo de acilgliceroles y esfingolípidos Metabolismo de triacilgliceroles. el glicerol-3-fosfato sufre dos esterificaciones sucesivas con acil-CoA. que es el precursor tanto de los triacilglicéridos como de los fosfoglicéridos. así como diferentes residuos de monosacáridos u oligosacáridos complejos. formado principalmente por reducción de la hidroxiacetona fosfato y en menores proporciones por la fosforilación del glicerol. ya que dentro de ellos se encuadran dos de los principales grupos lipídicos. almacenándose principalmente en el tejido adiposo. el grupo de los esfingolípidos. Puede © Editorial Tébar. El producto de partida es el glicerol-3-fosfato. Por su parte. son acilgliceroles los triacilgliceroles. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . METABOLISMO DE TRIACILGLICEROLES Biosíntesis de triacilgliceroles Los acil-CoA. La primera ruta predomina en el tejido adiposo. Los acilgliceroles son los lípidos más abundantes en el ser humano. componentes de la membrana plasmática y caracterizados por la presencia de esfingosina en su estructura. Hidrólisis y movilización de triacilgliceroles. son los principales precursores de los triacilglicéridos. principales depósitos grasos del ser humano. componentes esenciales de las membranas biológicas. Metabolismo de glicerofosfolípidos. cuyas moléculas incorporan ácidos grasos. La ruta hacia los triacilgliceroles implica la eliminación hidrolítica del fosfato.

mediante una fosfatasa específica.116 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA también formarse a partir de la glicerina procedente de la degradación de los triacilglicéridos por la acción de la glicerolquinasa.2). el ácido fosfatídico se transforma en el diacilglicérido o diacilglicerol. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Una vez dentro de la célula. © Editorial Tébar. los triacilglicéridos son resintetizados a partir de los monoglicéridos. Estas acilaciones están catalizadas por la glicerofosfato aciltransferasa. En las células intestinales. sin que tengan que pasar por la fase de ácido fosfatídico (Fig. las grasas neutras (triacilglicéridos) se absorben como ácidos grasos libres y monoglicéridos. Este último reacciona con una tercera molécula de acil-CoA para formar un triacilglicérido. A continuación. La primera etapa en la formación de triacilgliceroles es la esterificación de los carbonos D y E de la glicerina (glicerol) con dos ácidos grasos. 9. lo que da lugar a un ácido fosfatídico o fosfadiato.1). 9. Estas enzimas están asociadas a un complejo triacilglicerol sintetasa ligado a una membrana del retículo endoplasmático (Fig. reacción catalizada por la diglicérido aciltransferasa.

MAG: Monoacilglicerol.1. Este control de la hidrólisis de los triacilgliceroles debe guardar un equilibrio © Editorial Tébar.2-Dialglicerol HIDRÓLISIS Y MOVILIZACIÓN DE TRIACILGLICEROLES El primer paso en la recuperación de los ácidos grasos almacenados para la producción de energía es la hidrólisis de los triacilgliceroles.METABOLISMO DE ACILGLICEROLES Y ESFINGOLÍPIDOS Figura 9. 1. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 117 . La lipasa que libera el primer ácido graso está sometida a control por una serie de hormonas.2 DAG: 1. la cual es catalizada por una serie de lipasas del tejido adiposo.– Principales rutas en la biosíntesis de triacilgliceroles en tejidos de mamífero.

enzimas que liberan los ácidos grasos componentes de estos compuestos. en donde se transforma en dihidroxiacetona fosfato y entra en la vía glucolítica o gluconeogénica. METABOLISMO DE GLICEROFOSFOLÍPIDOS Degradación de fosfoglicéridos La degradación de los fosfolípidos corre a cargo de las fosfolipasas.118 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 9. en donde los ácidos grasos se unen a la albúmina sérica y son transportados a los tejidos para su uso. en todos los tejidos del organismo.2. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Los ácidos grasos y el glicerol producidos por las lipasas del tejido adiposo se liberan a la sangre circulante.– Síntesis de triacilglicéridos en las células intestinales. para así poder asegurar unos depósitos energéticos adecuados y evitar la obesidad. Estas fosfolipasas se clasifican según © Editorial Tébar. Tiene lugar de forma continua. El glicerol regresa al hígado. con el proceso de la síntesis de triacilgliceroles.

La porción fosfatidilo reacciona con alcoholes de naturaleza polar. citidina trifosfato (CTP). precursor de las prostaglandinas. Como metabolito intermediario utilizan la molécula de ácido fosfatídico al igual que los triacilgliceroles. a partir de la fosfatidilserina se obtienen la fosfatidil etanolamina o la fosfatidilcolina. en fosfolipasas A1. ya estudiados. © Editorial Tébar. Para la síntesis de los fosfoglicéridos se une un nucleótido activado CTP (citidina trifosfato). Las fosfolipasas están ampliamente distribuidas en la naturaleza: se localizan tanto en el jugo intestinal como en las secreciones bacterianas o en los venenos actuando como enzimas digestivas. por ejemplo. La síntesis de estos dos últimos puede también realizarse por otra vía: la colina o la etanolamina son activadas mediante su unión a CTP y en una reacción posterior se unen al fosfatidato para formar los dos fosfoglicéridos. al fosfolipasa A2 es muy abundante en el veneno de ciertas especies de serpientes.METABOLISMO DE ACILGLICEROLES Y ESFINGOLÍPIDOS la posición en la molécula del ácido graso que liberen. pueden ser catabolizados hasta la formación de glicerol-3-fosfato. formando un intermediario CDP-diacilglicerol. obteniéndose los fosfoglicéridos como la fosfatidilserina o el fosfatidil inositol. Síntesis de fosfoglicéridos Las dos clases principales de glicerolípidos son los triacilglicéridos. mediante la acción conjunta de varias fosfolipasas. Los fosfoglicéridos. como los demás productos que se van liberando en esta degradación. A2. Los ácidos grasos libres. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 119 . Estas enzimas también actúan en la síntesis de lípidos importantes para el organismo. pueden ser reutilizados para la síntesis de nuevos fosfolípidos o dirigirse hacia otras rutas metabólicas. y los glicerofosfolípidos. Esta reacción está favorecida por la hidrólisis del pirofosfato (PPi). una de las rutas de síntesis de novo comienza con la formación de citidina difosfato diacilglicerol (CDP-diacil-glicerol) a partir de fosfotidato o ácido fosfatídico y de un nucleótido activado. y dentro de estos nos centraremos en la síntesis de los fosfoglicéridos y los esfingolípidos. Síntesis de fosfoglicéridos: Reacciones Existen varias vías para la síntesis de fosfoglicéridos. que libera ácido araquidónico. por ejemplo la fosfolipasa A2. C y D.

Igualmente. posteriormente el grupo amino de la fosfatidil- © Editorial Tébar.120 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La porción fosfatídico activado reacciona con el grupo hidroxilo de un alcohol polar. a partir de la fosfatidilserina se obtienen la fosfatidil etanolamina o la fosfatidilcolina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . En las bacterias. el fosfatidil inositol se forma por transferencia del fragmento diacilglicerolfosfato desde el CDP-diacilglicerol al inositol. La descarboxilación de la fosfatidilserina por una enzima que tiene como coenzima el piridoxol fosfato produce la fosfatidiletanolamina. cuando el alcohol es serina se obtiene la fosfatidilserina.

La síntesis de estos dos últimos compuestos puede también realizarse por otra vía. su síntesis comienza con la hidroxicetona fosfato que es acilada con © Editorial Tébar. Igualmente. Siendo la S-adenosilmetionina. En los mamíferos. se denominan glicerileterfosfolípidos. la fosfatidilcolina se sintetiza a partir de la colina.METABOLISMO DE ACILGLICEROLES Y ESFINGOLÍPIDOS etanolamina sufre tres metilaciones consecutivas para formar fosfatidilcolina. el dador de metilo en estas metilaciones. la colina es fosforilada por el ATP hasta fosforilcolina. que reacciona con el CTP para formar CDP-colina.3). la colina o la etanolamina son activadas mediante su unión a CTP. La fosforilcolina de la CDP-colina se transfiere de un diacilglicerol. la fosfatidiletanolamina. Algunos fosfolípidos tiene en el C1 un radical éter en lugar de un radical acilo. que origina un intermediario CDP-etanolamina. 9. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 121 . puede obtenerse a partir de etanolamina. y en una reacción posterior se unen al fosfatidato para formar los dos fosfoglicéridos. por una serie de reacciones similares (Fig.

3. el 1-alquil-2-acil-fosfatidilcolina (éter-fosfolípido) (Fig. © Editorial Tébar.– Esquema de las rutas de biosíntesis de los glicerofosfolípidos. se elimina el grupo fosfato del C3 dando lugar a 1-aquil-2-acilglicerol. que con la CDP-colina formará un análogo de la fosfatidilcolina.4). donde un derivado 1-acilo se intercambia con un alcohol de cadena larga para formar un éter. 9. un acil-CoA.122 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 9. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El grupo ceto del C2 se reduce con NADPH y el alcohol resultante se acila con un acil-CoA de cadena larga.

4. Estas rutas tienen un gran interés a nivel médico dada su relación con un grupo de enfermedades congénitas denominadas esfingolipidosis. cada una de las enfermedades se caracteriza por el déficit de una de las enzimas de la degradación (Tabla 9.– Formación de éter fosfolípido. METABOLISMO DE ESFINGOLÍPIDOS Degradación El catabolismo de los esfingolípidos se produce en los lisosomas.1).1.METABOLISMO DE ACILGLICEROLES Y ESFINGOLÍPIDOS 123 Figura 9. Tabla 9.– Esfingolípidos Enfermedad Enzima deficitaria Intermedio acumulado Gangliosidosis GM1 β-Galactosidasa Gangliósido GM1 Tay-Sachs β-N-acetilhexosaminidasa Gangliósido GM1 Fabry β-Galactosidasa A Trihexosilceramida Gaucher β-Glucosidasa Glucosilceramida Niemann-Pick Esfingomielinasa Esfingomielina Lipogranulomatosis de Farber Ceramidasa Ceramida Leucodistrofia de células globoides β-Galactosidasa Galactosilceramida Leucodistrofia metacromática Arilsulfatasa A 3-sulfogalactosil-ceramida Sandhoff N-acetilhexosaminidasas A y B Gangliósido GM1 y Globósido © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . por la acción de una familia de enzimas hidrolíticas.

Una de las más conocidas esfingolipidosis es la denominada enfermedad de Tay-Sachs. fue una de las primeras enfermedades genéticas que se diagnosticó con éxito mediante amniocentesis.5. Debido a la gran cantidad de esfingolípidos existente en el tejido nervioso. Síntesis de esfingosina La síntesis de esfingosina. 9. son componentes abundantes de la vaina de mielina que protege y aísla a las células del sistema nervioso central. se realiza mediante la condensanción del palmitoil-CoA y serina.– Síntesis de esfingosina. © Editorial Tébar. y especialmente la esfingomielina. La mayoría de estas enfermedades son autosómicas recesivas. La incorporación de un acil-CoA da origen a la Figura 9. en la que existe un déficit de la N-acetilhexosaminidasa A liposómica.5). un componente común de los esfingolípidos. Las esfingolipidosis o enfermedades de almacenamiento de lípidos se caracterizan por déficit de una de las enzimas de degradación.124 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Los esfingolípidos. formando una amina de 18 átomos de carbono denominada esfingonina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la mayoría de las esfingolípidosis comportan un deterioro grave de la función del sistema nervioso central. A través de una decarboxilación y dos reducciones posteriores se obtiene la esfingosina (Fig. con la acumulación dentro del lisosoma del sustrato de la enzima deficitaria.

En los gangliósidos.METABOLISMO DE ACILGLICEROLES Y ESFINGOLÍPIDOS molécula de ceramida (N-acil-esfingosina).6). son los esfingolípidos más complejos. La ceramida actúa como precursor tanto de la estingomielina como de los glucoesfingolípidos (Fig. Las UDP-glucosa o UDP-galactosa son los dadores de azúcar en la síntesis de los cerebrósidos. Estos azúcares ácidos se denominan ácidos siálicos. y está catalizado por las glucosil-transferasas que forman enlaces glucosídicos para producir gangliósidos y cerebrósidos.– Estructura general de un esfingolípido (A). Las esfingomielinas (N-acilesfingosina fosforilcolina) se obtienen por adición de un grupo fosforilo esterificado con colina. Estructura de la molécula de ceramida (X H) y de sus distintos derivados (B). un oligosacárido está unido a la ceramida por un residuo de glucosa. la glucosa o la galactosa están unidos al grupo hidroxilo terminal de las ceramidas. En los cerebrósidos. el azúcar ácido N-acetilneuramínico (NAN) o el N-glicolinneuramínico. Figura 9. procedente de la fosfatidilcolina.6. Si en lugar del grupo fosfato y la colina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 125 . Se sintetizan a partir de fosfoenol piruvato y © Editorial Tébar. 9. La incorporación de los monosacáridos se realiza a través de intermediarios activados mediante unión a CTP o UTP. se forman los distintos glucoesfingolípidos. se produce la incorporación secuencial de monosacáridos.

del ceramido. como la toxina del cólera. Los glicerofosfolípidos.126 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA N-acetilmanosamina-6-fosfato. son mayoritariamente enfermedades autosómicas recesivas. también denominado ácido fosfatídico. La posterior formación de los triacilglicéridos implica la eliminación hidrolítica del fosfato seguida de una nueva esterificación con un acil-CoA. Las esfingolipidosis. La UDP-glucosa. que se caracteri- © Editorial Tébar. Se han identificado más de 15 gangliósidos diferentes. y la adición sucesiva de azúcares mediante la acción sucesiva de glucosiltransferasas. La S-adenosilmetionina es el donador de grupos metilo para la síntesis de la fosfatidilcolina a partir de fosfatidiletanolamina. también conocidas como enfermedades de almacenamiento de lípidos. o el virus de la gripe que reconoce la porción de ácido siálico de ciertos gangliósidos. lípidos predominantes en las membranas. proporcionando determinantes de reconocimiento específicos en la superficie de las células. RESUMEN Los triacilgliceroles se sintetizan mediante rutas sencillas en las que los grupos acilo de los acil-CoA se transfieren a los grupos hidroxilo del glicerol-3-fosfato. se cree que los gangliósidos podrían jugar un papel informador en las interacciones intercelulares. Los gangliósidos son esfingolípidos que contienen un oligosacárido con al menos un residuo de N-acetilneuraminato o un ácido siálico derivado de él. Los gangliósidos se sintetizan mediante la adición paso a paso de residuos de azúcares al cerámido. Los esfingolípidos (glucoesfingolípidos) se sintetizan a partir de ceramida. Las enzimas que intervienen en el proceso son las glucosiltransferasas de la célula. que se forma por acilación de esfingosina. Se desconocen las funciones bioquímicas de estos esfingolípidos. es decir. que actúan sobre los azúcares ligados a nucleótidos. que sufre dos esterificaciones sucesivas para formar diacilglicerol-3fosfato. UDP-N-acetilgalactosamina y el CMP-N-acetilneuraminato son los dadores activados de estos residuos de azúcares. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . que es precursor tanto de los fosfolípidos como de los triacilglicéridos. Los gangliósidos son receptores de agentes específicos. se sintetizan mediante vías que parten del fosfatidato y activan intermediarios mediante la reacción con la citidina trifosfato (CTP). que se une al gangliósido GM1. UDP-galactosa.

Esta concentración de gangliósidos GM2 es mucho más alta de lo normal porque un residuo N-acetilgalactosamina terminal se elimina muy lentamente o no se elimina. ya que las neuronas se hinchan enormemente y los lisosomas aparecen repletos de lípidos. fundamentalmente en el cerebro. y la desmielinización de los nervios periféricos. Dado que no hay ninguna forma de curación conocida de esta enfermedad. En la enfermedad de Tay-Sachs los síntomas. El hallazgo patognómico es una mancha rojo cereza en la mácula causada por el hinchamiento y la necrosis de las células ganglionares del ojo. la muerte generalmente se produce antes de los 3 años de edad. retraso mental. como indicamos anteriormente. el niño está demente y ciego. lo que conlleva retraso mental. Las irregularidades o anomalías en la degradación de los gangliósidos pueden tener serias consecuencias clínicas. APLICACIONES CLÍNICAS Enfermedad de Tay-Sachs Es la mejor conocida de las esfingolipidosis. Se obtiene el líquido amniotico por amniocentesis y se analiza para ver la © Editorial Tébar. la enfermedad causa por lo general degeneración del sistema nervioso central. como la mayoría de almacenamiento de lípidos. ceguera y en muchos casos la muerte antes de los 3 ó 4 años de edad. ésta fue una de las primeras enfermedades genéticas que se diagnosticó con éxito durante el desarrollo del feto. los síntomas son evidentes antes de que los niños afectados tengan un año. se ha centrado la atención en la detección prenatal.METABOLISMO DE ACILGLICEROLES Y ESFINGOLÍPIDOS zan por el déficit de una de las enzimas de degradación de estos compuestos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 127 . son evidentes antes de que los niños tengan un año. a la edad de 2 años. Esta enfermedad. se caracteriza porque hay un déficit o ausencia de la N-acetilhexosaminidasa A liposómica. Por lo general. Los cambios patológicos más sorprendentes tienen lugar en el sistema nervioso. los principales síntomas son retraso en el desarrollo psicomotor. debilidad y retraso del desarrollo psicomotor. ceguera y la muerte entre el segundo y tercer año. se transmite en forma de anormalidades genéticas recesivas. Se produce en esta enfermedad una desaparición de las células ganglionares y la proliferación de las células gliales. la anormalidad se encuentra en un cromosoma autosómico. por lo general. El déficit enzimático causa una elevada concentración de gangliósidos. concretamente el denominado GM2.

aproximadamente 1 de cada 30 individuos es portador del gen defectuoso y 1 de cada 300 en los americanos no judíos. es relativamente frecuente en los judíos americanos procedentes del centro y del este de Europa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . © Editorial Tébar.128 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA actividad de la N-acetilhexosaminidasa A. Aunque la enfermedad de Tay-Sachs es rara en la población general. La única forma conocida de abordar la enfermedad cuando se detecta es la interrupción del embarazo.

Transporte y excreción del colesterol. BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL Junto al colesterol exógeno procedente de la dieta que se absorbe en el tubo digestivo. vitamina D. sin generar patología. El colesterol forma parte de las membranas plasmáticas de las células eucariotas. etc. glándulas suprarrenales y gónadas pueden sintetizarlo a partir del acetil-CoA. © Editorial Tébar. principal centro de síntesis de colesterol. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . las células del organismo forman una cantidad incluso superior de colesterol endógeno. Sin embargo. Resulta pues evidente la necesidad de una regulación cuidadosa que garantice todos los destinos metabólicos del colesterol.TEMA 10 Metabolismo del colesterol Biosíntesis del colesterol. tales como ácidos biliares. Casi todo el colesterol endógeno que circula unido a las lipoproteínas del plasma se forma en el hígado. siendo un componente esencial para su estabilidad estructural y funcional. En el hígado. el aumento de los niveles de colesterol en plasma es causa de morbilidad y de mortalidad por enfermedad cardiovascular. Es el precursor de otros esteroides que cumplen importantes funciones fisiológicas. Las células de la mucosa intestinal. Todas las células del cuerpo pueden sintetizar algo de colesterol. Casi todo el colesterol endógeno se sintetiza en el hígado. La síntesis de colesterol se realiza a partir del acetil-CoA. hormonas esteriodeas. el acetil CoA pasa a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). lo que estaría justificado por el hecho de ser un componente estructural de todas las membranas. aunque fundamentalmente lo obtienen del plasma unido a las LDL. El deposito de colesterol en la pared arterial es el responsable de la formación de las placas de ateroma. Regulación de la biosíntesis del colesterol.

aunque en esta última constituye fundamentalmente un precursor de los cuerpos cetónicos (Fig. que es descarboxilado mientras que se produce la hidrólisis de ATP para producir isopentenilpirofosfato (Fig. 10. Este compuesto es Figura 10.1.1). Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Esta reacción es limitante y constituye la clave para regular la velocidad de síntesis del colesterol. El HMGCoA se encuentra tanto en el citoplasma como en la mitocondria del hepatocito.2. 10.– Síntesis de isopentenil-pirofosfato. Figura 10. El mevalonato sufre dos fosforilaciones catalizadas por quinasas para producir pirofosfomevalonato.2).130 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA que puede reducirse a mevalonato por una reductasa que necesita NADPH. © Editorial Tébar.– Formación del mevalonato.

4).– Síntesis del escualeno. 10. eliminación de grupos metilo. Figura 10. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .3). © Editorial Tébar. A partir de este compuesto se sintetiza el escualeno mediante una serie de reacciones que comienzan con la isomerización del isopentenil-pirofosfato hasta dimetil-alil-pirofosfato (Fig.3.METABOLISMO DEL COLESTEROL 131 un intermediario importante para la síntesis de vitamina D. A partir de aquí. A continuación. 10. En esta etapa se producen además reajustes de electrones. etc. por condensación reductora de dos moléculas de farnesil-pirofosfato. Este compuesto reacciona de nuevo con otra molécula de isopentenil-pirofosfato. cambios en los dobles enlaces. La etapa final de la síntesis de colesterol se inicia con la ciclación del escualeno en presencia de oxígeno molecular y NADPH. ambas molécuIas se ensamblan de forma característica con perdida del resto pirofosfato de ésta última para dar lugar al geranil-pirofosfato. la cual requiere de la acción de la luz ultravioleta en uno de los pasos. El isopentenil pirofosfato (IPP) es también un intermediario en la síntesis de vitamina D. para dar lanosterol por medio de una ciclasa. para producir farnesil-pirofosfato. mediante el concurso de NADPH se llega a la formación del escualeno con pérdida de pirofosfato. de gran complejidad (Fig.

en forma de agregados macromoleculares o lipoproteínas (ver tema 12). Finalmente el exceso de colesterol hepático actúa como mecanismo de autorregulación y es excretado en la bilis como tal o en forma de ácidos biliares (Fig. es transportado en los líquidos corporales unido a proteínas. El colesterol. IDL y HDL.4. Una parte de este colesterol endógeno sale del hígado en forma de LDL.5). altamente hidrofóbicos. es sintetizado en la célula hepática a partir del acetil-CoA procedente de azúcares. El colesterol endógeno. junto con los triglicéridos y fosfolípidos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El colesterol de los tejidos llega al higado a través de las LDL.– Síntesis de colesterol a partir de escualeno. ácidos grasos y aminoácidos. El colesterol hepático de origen exógeno. procedente de la dieta. © Editorial Tébar. llega hasta el hepatocito vehiculizado en los remanentes de los quilomicrones. 10. para regresar formando parte de diferentes lipoproteínas y remanentes de las mismas.132 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 10. TRANSPORTE Y EXCRECIÓN DE COLESTEROL La incorporación del colesterol a las células hepáticas depende de receptores específicos. Su incorporación está mediada por receptores específicos. por su parte.

a través de enzimas específicas que pueden reconocerlos y actuar en consecuencia. REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL El acetil CoA es un metabolito intermediario tanto de azúcares como de ácidos grasos y de algunos aminoácidos.– Esquema del transporte de grasas. aunque no está totalmente dilucidada. El control de la reductasa es bastante complejo y puede hacerse a distintos niveles que incluyen la transcripción de la información del DNA. como hemos visto. como de sus metabolitos intermediarios que actuarían sobre las enzimas reguladoras del proceso. por lo que su disponibilidad está asegurada. el aumento La síntesis del colesterol se regula en el hígado. El exceso de grasas en la dieta influye sobre los niveles de colesterol en sangre. Por otra parte.METABOLISMO DEL COLESTEROL 133 VLDL. El exceso de grasas en la dieta tiene efecto sobre los niveles plasmáticos de colesterol. lo que por otra parte es comprensible dada la importancia fisiológica del colesterol. que cataliza la formación de mevalonato a partir del acetil CoA. Estas observaciones son la base de muchas de las estrategias dietéticas actuales. HDL e IDL son lipoproteínas de densidad muy baja. la traducción del RNA o síntesis de la enzima y la degradación o pérdida de su actividad biológica. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . las grasas poliinsaturadas lo disminuyen moderadamente. Mientras que las grasas saturadas lo elevan de forma importante al aumentar los niveles de acetilCoA en el hepatocito. de densidad baja. Los niveles de colesterol en plasma pueden modificarse por efecto de la dieta. El órgano donde se regula fundamentalmente la síntesis del colesterol es el hígado. © Editorial Tébar. parece depender tanto del propio colesterol.5. A estos niveles actúan metabolitos derivados del ácido mevalónico o del colesterol. Figura 10. enzima clave en la primera etapa de la síntesis. LDL. La regulación de la biosíntesis es compleja y. de densidad elevada y de densidad intermedia respectivamente. El colesterol de la dieta disminuye la síntesis y actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutarilCoA reductasa.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Por otra parte. actúan como inhibidores específicos de la HMG CoA. que estimulan la migración de células del músculo liso desde la túnica media arterial hacia la íntima. Cuando ésta es elevada. Los principales focos aterogénicos se localizan en los puntos más débiles del árbol circulatorio. RESUMEN La regulación de la biosíntesis del colesterol se ejerce fundamentalmente en el hígado. sus bifurcaciones. la síntesis de colesterol también se ve inhibida como consecuencia del efecto que ejercen sus niveles intracelulares sobre la síntesis y expresión del receptor © Editorial Tébar. no sólo se impide la entrada de LDLcolesterol. Es probable que el trastorno celular inicial sea la adhesión al foco aterogénico de los monocitos circulantes capaces de almacenar lípidos y su transformación posterior en macrófagos tisulares. entre otros. que actúa como enzima limitante. Entre las causas de lesión endotelial. lipoproteínas del plasma. que se lleva a cabo en la primera etapa de formación de mevalonato. factores plaquetarios. Una de las teorías más aceptadas sobre la patogenia de la aterosclerosis es la hipótesis de la reacción de la lesión. según la cual. proliferando en los focos de lesión donde constituyen un núcleo de tejido conectivo con acumulación de lípidos. Las LDL son las principales transportadoras del colesterol en plasma.134 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA de colesterol en el hepatocito. hormonas. siendo la hipercolesterolemia crónica la más importante. el tejido subendotelial queda expuesto a una serie de factores. por inhibición de la HMG-CoA reductasa. regulables por la propia concentración intracelular de colesterol. las estatinas. Estas lipoproteínas son captadas por el hígado a través de receptores específicos. sino que se bloquea la síntesis de colesterol endógeno por inhibición enzimática. que se encarga de esterificar el colesterol libre. Cuando se pierde la integridad funcional del endotelio de revestimiento. Esto es debido a que en dichas zonas el riesgo de lesión de la célula endotelial es mayor. El aumento de colesterol en la dieta produce una inhibición de la síntesis hepática. se encuentran las de tipo químico. regulando la síntesis “de novo” de colesterol en los tejidos. el endotelio vascular estaría sometido a lesiones de repetición que pondrían en peligro su integridad. Una buena parte de los fármacos utilizados en el control de los niveles plasmáticos de colesterol. aumenta la actividad de la enzima acil-colesterol-acil-transferasa (ACAT).

Mediante esta definición puso de manifiesto sus tres aspectos fundamentales: • La distribución focal de las lesiones.METABOLISMO DEL COLESTEROL celular para LDL. están en relación con el tiempo de evolución de la enfermedad. • La afección predominante de la íntima. APLICACIONES CLÍNICAS 1. formando este último un recubrimiento que separa los demás constituyentes del flujo sanguíneo en la luz arterial. 2. habiéndose descrito cambios compatibles con la aterosclerosis en las momias de la XI dinastía de los faraones. Cursa con elevación de LDL-Colesterol. En la clínica se caracteriza por presentar ateroesclerosis coronaria precoz. que bloquea la incorporación de colesterol desde dichas lipoproteínas plasmáticas. Aterosclerosis Es un proceso patológico conocido ya en la antigüedad. Hipercolesterolemia primaria Es una patología que se produce como consecuencia de un defecto en el receptor de las LDL (proteína codificada por un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 19). determinada por factores hemodinámicos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 135 . caracterizada por un engrosamiento focal de la íntima constituido por acúmulos de grasas y capas de fibras finas semejantes a colágeno en proporciones variables. xantelasmas y arco corneal. tuberosos. Cuando este tratamiento fracase se empleará un tratamiento combinado de colestiramina (de primera elección en niños y en mujeres en edad fértil que no usen anticonceptivos) e inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Requiere tratamiento dietético (dieta pobre en colesterol y grasas saturadas y rica en grasas poliinsaturadas). • La naturaleza compleja de los elementos que forman las lesiones ateroescleróticas consistentes en lípido. © Editorial Tébar. Crawford la define como una lesión arterial muy prevalente. tejido conectivo necrótico y tejido fibromuscular fibroproliferado. xantomas tendinosos. Las manifestaciones cutáneas. Es la enfermedad monogénica más frecuente: 1/1500 de herencia autosómico dominante. como en otras enfermedades.

el tratamiento de estas entidades comienza por la prevención y control de los factores de riesgo asociados.136 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La hiperlipidemia. Su capacidad predictiva depende en gran medida de la edad. y en especial la hipercolesterolemia. © Editorial Tébar. es un importante factor de riesgo para el desarrollo de cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El colesterol y sus diversas fracciones son importantes factores predictores de estas enfermedades y la mortalidad que se deriva de ellas. En cualquier caso.

se produce la síntesis "de novo” a partir de acetil-CoA. los testículos y la corteza adrenal. que se sintetizan en el hígado y se almacenan y concentran en la vesícula biliar. además de formar parte de las membranas celulares. En ausencia de estas dos fuentes. Síntesis de ácidos biliares. Los principales tejidos implicados en la síntesis hormonal son los ovarios. es servir de precursor para la síntesis de hormonas esteroideas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La importancia de estos compuestos se debe a su actividad biológica como hormonas.TEMA 11 Metabolismo de los derivados del colesterol Síntesis de hormonas esteroideas. Circulación enterohepática de las sales biliares. El destino metabólico del colesterol. © Editorial Tébar. más que a la utilización de colesterol para su síntesis. La hidroxilación previa en C-20 y C-22 requiere de la intervención de una monooxigenasa dependiente Las hormonas esteroideas. Síntesis de Vitamina D. los ácidos biliares y la vitamina D proceden del colesterol. La vitamina D. se almacena en el hígado y se excreta por el mismo camino que los ácidos biliares. Las hormonas esteroideas tienen efectos significativos sobre el metabolismo de los glúcidos y de las proteínas de muchos tejidos. o bien se obtiene a partir del colesterol esterificado que almacenan las células. ácidos biliares y vitamina D. SÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS Todas las hormonas esteroideas proceden del colesterol. El colesterol para la síntesis procede del plasma de donde es captado en forma de LDL-colesterol. que ocurre en cantidades pequeñas. Los ácidos biliares. que actúa sobre la calcificación de los huesos. El primer paso es la escisión de la cadena lateral para formar pregnenolona. solubilizan los lípidos de la dieta y pueden ser reabsorbidos por el hígado o eliminados por el intestino delgado.

hasta donde es conducido el colesterol por medio de un transportador específico. Las enzimas que catalizan estas reacciones son muy específicas. 11. La corticotropina o ACTH secretada por la adenohipófisis estimula la síntesis de pregnenolona a partir de colesterol. Los productos terminales del metabolismo de las hormonas esteroideas pueden determinarse en orina y constituyen indicadores importantes del nivel hormonal. La hidroxilación en C-21 de la progesterona inicia la síntesis de aldosterona mientras que la hidroxilación en C-17 inicia la síntesis de andrógenos (Fig. el doble enlace de C-5 pasa a C-4 (Fig. C-21 y C-11 (Fig. 11.– Síntesis de progesterona y de los corticoides. La inactivación y eliminación de estas hormonas requiere de su solubilidad en hígado y riñón. El cortisol se obtiene a partir de la progesterona por hidroxilación en C-17. La cadena lateral formada por C-20 y C-21 se escinde para proporcionar androstendiona. Figura 11. Los estrógenos se obtienen a partir de los andrógenos por aromatización del anillo A y pérdida del grupo metilo C-19. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . del citocromo P450.3). 11. © Editorial Tébar.138 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La pregnenolona es precursora de varias hormonas con gran significado biológico. En algunos casos existen varios metabolitos terminales procedentes de una misma hormona. en la primera el grupo hidroxilo del C-3 se transforma en 3-ceto y en la segunda.1). La reacción ocurre en la mitocondria. La pregnenolona es el precursor de las demás hormonas esteroideas mediante una serie de transformaciones químicas sencillas.2). donde son conjugadas con ácido glucurónico o sulfatos para su excreción final. y la testosterona se obtiene por reducción del grupo 17-ceto de la androstendiona. En la eliminación de las hormonas esteroideas intervienen los ácidos biliares. La progesterona se sintetiza a partir de pregnenolona en dos etapas. Las tres reacciones necesitan NADPH y O2. Los productos terminales difieren según la hormona de que se trate. Su determinación analítica es importante en clínica. La ruptura entre ambos carbonos hidroxilados se produce por una desmolasa.1.

SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES Con diferencia.– Síntesis de progesterona y corticoides.4). intermedio de los démas ácidos biliares. se obtiene colil-CoA.2. Como en el caso de las hormonas esteroideas. por sucesivas hidroxilaciones. Estos se obtienen a partir del colesterol por escisión de la cadena lateral. El grupo carboxílico terminal de la cadena lateral activado. 11. A partir de este compuesto. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El proceso se lleva a cabo en hígado y en una primera etapa el colesterol es convertido en 7-hidroxicolesterol por acción de una hidroxilasa específica sobre la que actúan los productos terminales que regulan la síntesis por inhibición. las hidroxilaciónes juegan un papel fundamental. el destino más importante del colesterol no membranoso es la formación de ácidos biliares (Fig.METABOLISMO DE LOS DERIVADOS DEL COLESTEROL 139 Figura 11. © Editorial Tébar. donde se encuentran en forma de sales. reacciona con el grupo amino de la gli- Los ácidos biliares se almacenan en la vesícula biliar.

4.– Síntesis de ácidos biliares. Figura 11. © Editorial Tébar.140 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 11. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .3.– Síntesis de andrógenos y estrógenos.

Esta recirculación de las sales biliares desde el intestino al higado. SÍNTESIS DE VITAMINA D La vitamina D se obtiene a partir del 7-dehidrocolesterol por acción de la luz ultravioleta (Fig. producto final de la destrucción de los hematies. © Editorial Tébar. En el hígado es hidroxilada pasando a 25-hidroxicolecalciferol y posteriormente en el riñón. la 1. en parte por difusión y en parte por transporte activo. dado el pH alcalino de la misma.5). donde son captadas de nuevo por el hepatocito para su almacenamiento en la vesícula biliar.METABOLISMO DE LOS DERIVADOS DEL COLESTEROL 141 cina o de la taurina para formar ácido glicocólico o taurocólico respectivamente. La recuperación de las sales biliares permite su reutiIización al menos 18 veces antes de su eliminación definitiva por las heces.25 dihidroxicolecalciferol. Pero. CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA DE LAS SALES BILIARES El 90% aproximadamente de las sales biliares que llegan al intestino delgado durante la digestión son recuperadas en el mismo. además. La bilis se sintetiza de forma continua y se almacena en la vesícula biliar hasta su secreción al duodeno por estimulación hormonal cuando se requiere su acción por la presencia de grasas en el quimo. es convertida en la forma biológicamente activa. bajo la acción de la parathormona (PTH). Otros componentes de la bilis son la bilirrubina. recibe el nombre de circulación enterohepática y es el proceso más importante para la formación de bilis. se encuentran en forma de sales biliares. 11. Una vez absorbidas pasan a la sangre y vuelven por la vena aorta al hígado. considerada una hormona esteroidea con funciones sinérgicas a la PTH de gran importancia en la homeostasis de calcio y fosfato. que utilizan este medio de transporte para su eliminación. Más del 90% de las sales biliares vuelven al hígado. Lo mismo ocurre con otra serie de productos de desecho procedentes de la sangre. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la bilis participa en la digestión y absorción de las grasas por su contenido en sales biliares que facilitan el transporte de los lípidos en el intestino y los emulsionan facilitando la acción de las lipasas. y el exceso de colesterol sintetizado en el hígado. Los ácidos biliares se almacenan en la vesícula biliar formando parte de la bilis.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . RESUMEN Además de formar parte de las membranas celulares. Estos compuestos desempeñan funciones importantes en el organismo.5.142 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 11. vit. D y ácidos biliares. Las hormonas esteroide- © Editorial Tébar. el colesterol es el precursor de las hormonas esteroideas.– Síntesis y conversiones químicas de la vitamina D.

Esta es sin duda su gran importancia.METABOLISMO DE LOS DERIVADOS DEL COLESTEROL as y la vit. El tratamiento farmacológico se basa en la administración exógena de ácido quenodesoxicólico. APLICACIONES CLÍNICAS 1. más que el destino metabólico del colesterol. Colelitiasis biliar En determinadas condiciones el colesterol de la bilis puede precipitar formando cálculos. En muchas ocasiones el tratamiento debe ser quirúrgico. que sí representan una importante fuente de utilización metabólica del colesterol y su destino final como forma de excreción. Es importante la disminución de grasas en la dieta. necesaria para la síntesis de glucocorticoides y mineralcorticoides. La disminución en la síntesis de estos esteroides aumenta © Editorial Tébar. importantes funciones a través de su incorporación a la bilis. uno de los ácidos biliares naturales cuyo efecto consiste en aumentar la formación de bilis y reducir la concentración de colesterol. que tras su hidroxilación hepática y renal se convierte también en una hormona esteroidea. participando en la digestión y absorción de los lípidos y autorregulando la producción y secreción biliar a través de la circulación enterohepática. Déficit de 21-hidroxilasa La anomalía congénita más frecuente de la producción de hormonas esteroideas es la deficiencia de la 21-hidroxilasa. Una de las causas más frecuentes es la secreción excesiva de colesterol en la bilis. 2. Otras veces se trata de inflamación e infección crónica del epitelio vesicular. además. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 143 . ayudando a su disolución y disminuyendo la formación de ácidos biliares por el hígado. determinada en parte por el exceso de colesterol en la dieta. que altera sus características permitiendo una absorción excesiva de agua y sales biliares necesarias para mantener disuelto el colesterol. No ocurre lo mismo para los ácidos biliares. que apenas supone una mínima proporción del mismo. ya que las células hepáticas lo sintetizan como parte del metabolismo orgánico de las grasas. lo que reduce simultáneamente la secreción hepática de colesterol a la bilis. Los ácidos biliares desempeñan. D. desempeñan funciones reguladoras de gran transcendencia para el desarrollo normal del organismo.

El tratamiento se basa en la administración de glucocorticoides como terapia de sustitución.144 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA la secreción de ACTH hipofisaria al disminuir el freno que realizan habitualmente las hormonas periféricas por retrocontrol. entre cuyas acciones se produce la disminución de ACTH por inhibición negativa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . © Editorial Tébar. La consecuencia es un aumento en la síntesis de progesterona que deriva hacia la síntesis de andrógenos. produciendo virilización en la niña. En los niños se producen signos de madurez sexual prematura y en ambos sexos aceleración del crecimiento y calcificación temprana de los nucleos de osificación con tallas finales pequeñas.

La función principal de las lipoproteínas es la de transportar lípidos. que es donde se sintetizan fundamentalmente el colesterol. incluida la sangre. y su eliminación o reutilización depende del tipo de lipoproteína. Las lipoproteínas se clasifican en cinco tipos atendiendo a su densidad. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Se forman en el hígado mayoritariamente. los fosfolípidos y los triglicéridos.TEMA 12 Lipoproteínas Lipoproteínas. Una de sus principales funciones es el transporte de lípidos en sangre. a excepción de los quilomicrones de origen intestinal que contienen los lípidos exógenos obtenidos a través de la dieta mediante la digestión. Las lipoproteínas están constituidas por proteínas y lípidos. Las lipoproteínas de muy baja densidad transportan triglicéridos sintetizados en el hígado fundamentalmente. mientras que las demás lipoproteínas intervienen en el transporte de colesterol y fosfolípidos desde el hí- © Editorial Tébar. Son proteínas conjugadas. hasta el tejido adiposo. con una parte proteica o apoproteína y un grupo prostético de naturaleza lipídica. Formación y funciones. desde su aislamiento e identificación por Macheboeuf. Su metabolismo es bastante complejo ya que sufren numerosas transformaciones en los tejidos. que les impide circular de forma libre. dado su caracter hidrófobo. Receptores de lipoproteínas. LIPOPROTEÍNAS Representan la única forma reconocida de transporte de los lípidos circulantes. Las células las reconocen mediante receptores específicos de membrana. Se sintetizan en el hígado y su función principal es la de transportar lípidos por la sangre. Metabolismo de las lipoproteínas. Regulación de los depósitos de colesterol en el organismo.

que depende de la relación lípido/proteína. Se han aislado y caracterizado distintos tipos de apoproteínas formadas por polipéptidos monocatenarios sintetizadas y secretadas todas ellas en el hígado y en el intestino. gado a los tejidos periféricos o desde estos al hígado Las lipoproteínas se encuentran formadas por un núcleo esférico integrado por los componentes más apolares. envueltos por una capa de fosfolípidos y colesterol libre. además de vehiculizar los lípidos. IDL y HDL. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . VLDL. pero que también les permiten intercambiar sus componentes entre sí y con las membranas celulares. mientras que el núcleo hidrófobo es totalmente inaccesible a las enzimas plasmáticas y será necesario que las lipoproteínas penetren en las células para que el colesterol y los triglicéridos puedan ser utilizados. de forma que las porciones más polares se orientan hacia fuera.146 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Hay cinco tipos de lipoproteínas: Quilomicrones. como servir de cofactores a enzimas plasmáticas que intervienen en el metabolismo de las lipoproteínas.II y III Apo-B: B-48 y B-100 Apo-C: I. Estos intercambios son la base del metabolismo de las lipoproteínas. Apo-A: I . triglicéridos y colesterol esterificado. Existen una gran variedad de apoproteínas con diferentes funciones. Quilomicrones: Compuestos fundamentalmente por triglicéridos. Tipos de lipoproteínas La separación por ultracentrifugación nos permite diferenciar las lipoproteínas en cinco tipos diferentes según la densidad. Envolviendo este complejo se sitúan las apoproteínas. varias apoproteínas primarias se asocian para dar lugar a apoproteínas secundarias. LDL. sino que mantienen estable su estructura gracias a interacciones hidrofóbicas entre las porciones apolares de ambos. Contienen colesterol y fosfolípidos en pe- © Editorial Tébar. De menor a mayor densidad son las siguientes: 1. III Apo-D Apo-E Apo-F Apo-G En las lipoproteínas. Los lípidos y las proteínas no están unidos covalentemente. que de esta forma quedan protegidas del contacto con el agua. II. o contener señales para las células diana de los tejidos que han de captarlos mediante receptores específicos.

transportándolo al hígado para su eliminación. Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL): Son lipoproteínas de densidad intermedia de las que se han extraído gran parte de los triglicéridos.LIPOPROTEÍNAS 2. Los receptores de membrana de las lipoproteínas son de tres clases E/B-100. Se encuentran en la membrana del hepatocito y de la mayoría de los tejidos periféricos. Reconocen las apoproteínas B-100 y E. E y de HDL. Su mecanismo de acción es el mejor conocido. 147 queña proporción. Receptores E/B-100. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): Contienen concentraciones elevadas de triglicéridos y moderadas de colesterol y fosfolípidos. 5. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El origen de los glicéridos es fundamentalmente endógeno. Ya en el citoplasma se produce la fusión de la vesícula neoformada con un lisosoma para la degradación de su contenido. 4. Su presencia permite identificar de forma específica la porción proteica de las lipoproteínas y desencadenar los mecanismos que en cada caso permitan la incorporación de los lípidos a la célula diana. mientras que las LDL y IDL lo son en colesterol. Lipoproteínas de baja densidad (LDL): Son lipoproteínas de baja densidad de las que se han extraído todos los triglicéridos. La unión apoproteína-receptor provoca la invaginación de la membrana plasmática y la incorporación del complejo recién formado al interior celular por endocitosis. Aunque las distintas lipoproteínas difieren por la naturaleza y proporción de sus componentes lipídico y proteico. dejando una concentración elevada de colesterol y fosfolípidos. Los produc- © Editorial Tébar. se establece entre ellas un continuo intercambio que es la base del transporte y metabolismo lipídico. Se originan tras la digestión y absorción de las grasas. asegurando su transporte desde el hígado hacia los tejidos periféricos. de forma que las concentraciones de colesterol y fosfolípidos están aumentadas. Lipoproteínas de alta densidad (HDL): Contienen una alta proporción de proteínas y menor concentración de colesterol y fosfolípidos. 3. RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNAS Se encuentran en la membrana de las células implicadas en el metabolismo de las lipoproteínas. Depuran parcialmente el colesterol de los tejidos periféricos. Los quilomicrones y las VLDL son ricos en triglícéridos.

Metabolismo de los quilomicrones. ácidos grasos libres. como p. Su origen es exclusivamente intestinal. disminuyendo la síntesis y expresión de los receptores en la membrana. cuando es elevado. que pasan al interior del enterocito. las LDL oxidadas que permanecen un tiempo excesivo en la circulación. Las lipoproteínas sufren numerosos cambios y transformaciones tanto en la circulación. Estos receptores no están sometidos a ningún tipo de regulación. con lo que se impide la entrada de nuevas lipoproteínas cargadas de colesterol. se produce su hidrólisis a nivel intestinal con el concurso de las lipasas pacreáticas. Receptores para HDL. macrófagos.148 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA tos resultantes pasan al citoplasma. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Los quilomicrones son las lipoproteínas de mayor tamaño. fibroblastos y músculo liso de la pared arterial. Se encuentran exclusivamente en el hígado y reconocen las apo-E de las VLDL e IDL y remanentes de los quilomicrones. donde el colesterol. Alrededor del 90% de su contenido son triglicéridos y el resto se trata de fosfolípidos y algo de colesterol libre y esterificado.e. el 90% son triglicéridos que proceden de la dieta. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Transportan lípidos de la dieta desde el intestino. No reconocen lipoproteínas funcionantes y no son regulables por los niveles de colesterol. con proteínas de tipo apo-B. Al parecer. En el hepatocito los niveles intracelulares elevados de colesterol provocan además la inhibición del sistema enzimático que cataliza la síntesis endógena de nuevo colesterol. Se localizan fundamentalmente en los macrófagos tisulares. por lo que el hepatocito puede captar las lipoproteínas mencionadas sin limitación alguna. Las sales biliares contribuyen a la digestión emulsionando las grasas y facilitando la acción de las enzimas. donde se produce nuevamente su esterificación para © Editorial Tébar. reconocen las apoproteínas A-I de las HDL. Son los receptores menos conocidos. glicerol y monoglicéridos. Se trata de los complejos lipoproteicos circulantes de mayor tamaño. Concluida la hidrólisis se produce la absorción en forma de colesterol libre. ejerce un mecanismo de autocontrol. Receptores E. Se encuentran en el hígado. Se les relaciona con el reconocimiento y captación de radicales libres. como en los tejidos. Después de la ingesta de grasas en la dieta. Denominados también basureros por recoger las partículas alteradas. Receptores scavenger.

mientras que los quilomicrones ceden a éstas triglicéridos. Los ácidos grasos liberados son captados por las células de los tejidos circundantes. Metabolismo de las VLDL. sin las cuales se acumularían en su interior. a través de receptores específicos para dicha apo-proteína. músculo. En el retículo endoplásmico de éstas células. otra fuente importante de triglicéridos en el hombre es la síntesis hepática por esterificación de ácidos grasos con glicerol. Cuando los remanentes de los quilomicrones exceden su concentración fisiológica en plasma. fosfolípidos y colesterol libre. C-II y E. Otros tejidos además del hígado pueden sintetizar triglicéridos. mientras que el glicerol es transportado por la sangre hasta el hígado para su metabolismo. situada en la cara externa del endotelio vascular y activada por la apo-C-Il. Una vez en la circulación se produce la interacción con las HDL realizándose un intercambio entre ambas. que serán utilizados en la síntesis de nuevas lipoproteínas y de ácidos biliares. Las apo C-II y C-III son ahora devueltas a las HDL de origen. fundamentalmente en el tejido adiposo. Esta enzima se libera por la heparina activada por la insulina. Además de la dieta. ya que de esta forma no pueden pasar al interior de ninguna célula. Los remanentes de los quilomicrones son captados por el hígado gracias a la presencia de apo-E. Desde aquí. en forma de quilomicrones nacientes. Las HDL les ceden colesterol esterificado y las apo-C-III. Los triglicéridos de los quilomicrones proceden exclusivamente de la dieta. 149 En el hepatocito los remanentes de los quilomicrones se hidrolizan y liberan colesterol y ácidos grasos. pero © Editorial Tébar. A nivel capilar.LIPOPROTEÍNAS formar triglicéridos y ésteres de colesterol. menos de una hora en el hombre. Ya en el interior del hepatocito se produce la hidrólisis para liberar el colesterol y los ácidos grasos. son recogidos por el sistema linfático y conducidos a través del conducto torácico hasta la vena cava superior sin sufrir el filtro hepático. o permanecen más tiempo del acostumbrado. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . glándula mamaria y pulmón se produce la hidrólisis de los triglicéridos. que apenas contienen triglicéridos y sí una proporción elevada de colesterol esterificado y apo-E que recibieron de las HDL. La vida media de los quilomicrones en la circulación es muy corta. son fagocitados por macrófagos del sistema reticuloendotelial. son envueltos en apoproteínas A y B para hacerlos hidrosolubles. se forman unas partículas denominadas remanentes de quilomicrones. de gran importancia para su degradación. Como producto final del metabolismo de los quilomicrones. El paso a través de la membrana basal del enterocito requiere de las apoproteínas. La enzima responsable es la lipoproteína lipasa extrahepática. aunque desde la ingesta de grasas en la dieta hasta su presentación en el plasma pueden pasar varias horas.

Tras la hidrólisis. 12. que ceden colesterol no esterificado. recibiendo de ellas ésteres de colesterol. © Editorial Tébar.150 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Los ácidos grasos del hígado proceden de la sangre y de la síntesis a partir de acetil-CoA por la acilCoA sintasa.1). Las partículas residuales son más pequeñas. Tras la hidrólisis de los triglicéridos se producen cambios en la configuración de las VLDL. En su defecto son sintetizados “de novo” a partir de acetil-CoA y liberados a la circulación en forma de VLDL. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . apenas contienen triglicéridos y son ricas en ésteres de colesterol. Estos remanentes son captados por el hígado a través de las apo-E y metabolizados. a excepción de los enterocitos. las IDL son convertidas finalmente en LDL. cuyas principales apoproteínas acompañantes son la apo-B-100. En la circulación se produce la activación de la lipoproteína lipasa de superficie de los capilares bajo la estimulación de la apo C-II. enzima similar a la lipoproteína lipasa extrahepática.1. sólo contienen apo B-100 (Fig. Las IDL son hidrolizadas por la lipasa hepática. El resultado es similar al descrito para los quilomicrones. Los ácidos grasos que utiliza el hígado son captados de la circulación. Como apoproteínas para su reconocimiento. Las LDL son las principales lipoproteínas transportadoras de colesterol en la sangre. Se denominan remanentes de VLDL y lipoproteínas de densidad intermedia o IDL. apoproteínas y fosfolípidos a las HDL. pero localizada en el endotelio de los capilares del hígado. Figura 12.– Formación de quilomicrones en la mucosa intestinal. no contribuyen a su liberación a la sangre. cuyo contenido básico está integrado por colesterol esterificado y escasa proporción de colesterol libre y de triglicéridos. que hidroliza los triglicéridos. o bien proceden de los remanentes de los quilomicrones. apoE y apo-C-II. Estos complejos lipoproteicos son de menor tamaño que los quilomicrones y contienen también menor proporción de triglicéridos (60%) colesterol y fosfolípidos.

El resultado de estas acciones es disminuir la síntesis y aumentar el colesterol esterificado. Estos ésteres contienen ácidos grasos monoinsaturados. El receptor de LDL reconoce la apo-B-100 de su estructura interaccionando entre sí para formar el complejo lipoproteína-receptor que a continuación se internaliza en la membrana tras la formación de una vesícula que pasa al citoplasma celular por endocitosis. Los ésteres de colesterol son hidrolizados para producir colesterol libre y el receptor suele reciclarse volviendo a la superficie celular. La interacción de las LDL en los tejidos periféricos es similar a lo descrito para el hepatocito. Por su parte. ya que está mediada por el mismo tipo de receptores.LIPOPROTEÍNAS Metabolismo de las LDL. Esta posibilidad de captación tisular nos da idea de su capacidad aterogénica en potencia. La porción proteica produce aminoácidos libres. que es utilizado por el hígado para la formación de ácidos biliares y nuevas lipoproteínas (Fig. Las vesículas que contienen LDL se fusionan en el interior celular con lisosomas para su degradación. La mayor parte de las LDL van a ser captadas por el hígado a través de receptores específicos en la membrana del hepatocito. encargada de reesteriflcar el colesterol dentro del hepatocito. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El colesterol no esterificado es utilizado para la renovación de la membrana. © Editorial Tébar. Son los principales transportadores de colesterol en la sangre. con lo que se evita la captación de más colesterol circulante. Una pequeña proporción de las LDL es captada por las suprarrenales y las gónadas que también disponen de receptores específicos y utilizada en la síntesis de hormonas esteroideas. que son poliinsaturados. Su función consiste en regular la síntesis de colesterol “de novo” en los tejidos periféricos. Por otra parte se estimula la actividad de la enzima acil-colesterol-acil-transferasa. a diferencia de los ésteres de colesterol en las LDL.2). se produce la inhibición de la transcripción y traducción de la información necesaria para la síntesis del receptor y en consecuencia se bloquea la incorporación de más colesterol desde las LDL plasmáticas. ya que pueden ceder en determinadas circunstancias una gran cantidad de lípidos en la pared vascular. El aumento de colesterol en la célula inhibe la síntesis y expresión del receptor para LDL. la síntesis y expresión del receptor para la LDL están sometidos a un mecanismo de retroalimentación según el cual. cuando aumenta el colesterol dentro de la célula. regulables por los niveles de colesterol intracelular. El resto de las LDL es aclarado en otros tejidos perifé- 151 El aumento de colesterol inhibe su síntesis porque actúa a nivel de la hidroximetilglutaril-CoA y del receptor para las LDL. Su formación resulta de la degradación intravascular de las VLDL. para repetir el transporte de nuevas moléculas. enzima clave en la formación de colesterol. También se inhibe la síntesis de la reductasa de hidroximetilglutaril-CoA. o reesterificado y almacenado en la célula. 12.

Su función se relaciona con un efecto protector frente a la enfermedad coronaria. ricos por mecanismos independientes de receptor. Por otra parte. los quilomicro- © Editorial Tébar.2. colesterol libre y fosfolípidos que les ceden las lipoproteínas ricas en triglicéridos.152 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 12. Metabolismo de las HDL. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . tienen forma esférica y están formadas por fosfolípidos. Se trata de lipoproteínas de alta densidad que contienen fundamentalmente fosfolípidos y poco colesterol. pero sí cuando estas se alteran por oxidación. las HDL intercambian colesterol esterificado y apoproteínas por triglicéridos. apo A-I. La forma intestinal contiene apo-A y la hepática apo-E. Se generan tanto a nivel intestinal como hepático en forma de HDL nacientes. es decir. de tal forma que el riesgo es menor con niveles elevados de HDL. El colesterol esterificado es almacenado en el interior de las apoproteínas dando lugar a una forma madura o HDL2. encargadas de captar y esterificar el colesterol libre de los tejidos periféricos mediante la acción de la enzima lecitín-colesterol-acil-transferasa (LCAT) presente en el plasma. como si se tratase de una fracción de la membrana plasmática. Su función consiste en captar el colesterol liberado en el plasma por las células que mueren y por el recambio de las membranas. que se encuentra unida a las HDL. Las LDL que permanecen en sangre pierden triglicéridos y aumentan el colesterol. A-II y A-IV. Las HDL nacientes del intestino delgado se denominan HDL3.– Estructura de una lipoproteína de baja densidad (LDL). Se trata de células endoteliales y macrófagos que no reconocen las LDL normales.

153 Las HDL incorporan la mayor parte del colesterol que transportan al hígado. sino también el aporte de colesterol necesario para la síntesis y renovación de la membrana celular. Tras la liberación de los triglicéridos su densidad aumenta. La captación y el metabolismo de las LDL en los tejidos no sólo produce su degradación. en menor proporción. Se produce en estos casos la esterificación y almacenamiento para otros destinos. La concentración de éstas lipoproteínas aumenta en relación con la ingesta de grasas saturadas y. fosfolípidos y colesterol libre. La composición mayoritaria de las LDL es colesterol esterificado. Las LDL. © Editorial Tébar. junto con las IDL y VLDL. dentro de la célula existen dos mecanismos reguladores para evitar la síntesis de nuevo colesterol y la entrada de más LDL. Además. Las que permanecen en sangre continúan perdiendo triglicéridos. aumentando su densidad y la concentración de colesterol y fosfolípidos para convertirse en LDL (Fig. De ellas sólo las VLDL se originan en el hígado y contienen básicamente triglicéridos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . se extraen los fosfolípidos y se liberan de nuevo a la circulación para seguir desempeñando su función. Al menos la mitad de las lDL son captadas por el hígado (receptores apo-B-100). actuando como un sistema integrado. Las HDL enriquecidas con triglicéridos llegan hasta el hígado. que actúan en estas situaciones conforme ya se ha descrito. 12. y finalmente son catabolizadas.3). VLDL. con la ingesta de grasas insaturadas. reduciendo el riesgo aterogénico. en donde van a ser degradadas por la lipasa hepática que las convierte en HDL3. Cuando el contenido en triglicéridos de las HDL es bajo. transformándose en IDL. su concentración en el citoplasma aumenta.LIPOPROTEÍNAS nes. transportan colesterol a los lugares de depósito en los tejidos. Sin embargo. cuando la velocidad de producción de colesterol libre por este proceso supera la velocidad de utilización. REGULACIÓN DE LOS DEPÓSITOS DE COLESTEROL EN EL ORGANISMO El factor más importante para el desarrollo de aterosclerosis es una concentración elevada de colesterol en plasma en forma de LDL. bajo la acción de la lipoproteína lipasa. además contienen apo-B100 para su reconocimiento por receptores presentes en las membranas de la mayoría de las células del organismo. IDL y remanentes. mediante la acción de una proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). pero a medida que circulan en plasma los liberan en los tejidos periféricos (especialmente en el tejido adiposo) para su almacenamiento o consumo energético.

El exceso de coleslerol intracelular inhibe el sistema enzimático para la síntesis de nuevo colesterol. Éste es el mecanismo hepático que funciona cuando a nivel periférico no se consume colesterol.3. El papel de las HDL se conoce bastante menos.– Esquema de la configuración de las HDL. Recogen colesterol y apoproteínas de las lipoproteínas degradadas y de los tejidos. © Editorial Tébar. como cualquier otra célula del organismo. con lo que se elevan los niveles de colesterol en el hepatocito. Este transporte inverso de colesterol desde los tejidos hasta el hígado. esterificándolo por la LCAT. además de intercambiar coleslerol esterificado con las VLDL y quilomicrones durante su metabolismo. le confiere su carácter de lipoproteína antiaterogénica. al contrario del que realizan las LDL. Su síntesis ocurre en el hígado y en menor proporción en el intestino durante la absorción intestinal de las grasas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Son reconocidas por receptores distintos y el mecanismo de acción también es diferente. La relación HDL/LDL es por tanto un indicador inportante de riesgo aterogénico. Las HDL incorporan la mayor parte del colesterol. lo que las diferencia respecto a las LDL. probablemente desde las membranas de muchos tejidos y paredes arteriales. Por su parte el hígado capta LDL. además de las IDL.154 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 12. Contienen apo-A-I y II y no contienen apo-B.

Los triglicéridos de los quilomicrones y de las VLDL son catabolizados en los capilares de los tejidos por la lipoproteínlipasa extrahepática para suministrar ácidos grasos para su consumo o almacenamiento. está compuesta por cadenas peptídicas designadas con las primeras letras del alfabeto en mayúsculas. VLDL. Su función es captar colesterol de los tejidos. colesterol libre y esterificado.LIPOPROTEÍNAS RESUMEN Las lipoproteínas son complejos macromoleculares constituidos por lípidos y proteínas que representan la única forma de transporte de los lípidos circulantes. Los niveles de colesterol intracelulares regulan estos receptores. de origen hepático. Las HDL se sintetizan a nivel hepático e intestinal. IDL y LDL son lipoproteínas ricas en colesterol procedente de la degradación de las anteriores. La parte proteica. ricas en glicéridos de origen endógeno. de origen intestinal. denominada apoproteína. El metabolismo de las lipoproteínas se produce a base de intercambios y transformaciones que aseguran el transporte de los lípidos. ricos en triglicéridos procedentes de la dieta. esterificarlo y transportarlo hasta el hígado para su utilización o degradación. Los quilomicrones remanentes son reciclados en otras lipoproteínas o captados por el hígado. Las lipoproteínas se diferencian entre sí por la naturaleza y proporción de su contenido en lípidos y proteínas. Pueden entrar en las células hepáticas y en los tejidos periféricos gracias a receptores específicos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 155 . así como la síntesis hepática de nuevo colesterol cuando los niveles intracelulares son altos. que les proporcionan distinta densidad y nos permiten clasificarlas en: Quilomicrones. lo que las hace especialmente patógenas en caso de alteración metabólica. triglicéridos y ácidos grasos no esterificados. La porción lipídica está integrada por fosfolípidos. © Editorial Tébar. Las IDL y LDL resultantes de la degradación periférica de las VLDL transportan colesterol al hígado o a los tejidos que disponen de receptores para ellas.

El defecto bioquímico primario es desconocido y determina la elevación de VLDL y LDL. Se inicia en la infancia presentando crisis de dolor abdominal recidivante (pancreatitis aguda). En sangre periférica estarán elevados lDL y partículas residuales de quilomicrones.156 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA APLICACIONES CLÍNICAS Deficiencia familiar de lipoproteína lipasa Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva (el gen alterado está situado en el cromosoma 8) cuya prevalencia es 1/1.000. Los quilomicrones están elevados en sangre periférica. El tratamiento consiste en una reducción drástica de las grasas de la dieta (triglicéridos de cadena media) y aportar suplementos de vitaminas liposolubles. así como xantelasmas. En este caso los xantomas y xantelasmas son menos frecuentes que en otras hiperlipidemias. El suero extraído es de aspecto pálido y cremoso (suero lipémico). © Editorial Tébar. Asimismo se observa la presencia de xantomas eruptivos.000. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . arco corneal y ateroesclerosis precoz. En estos individuos es pertinente descartar un hipotiroidismo oculto y/o diabetes. El tratamiento se fundamenta en la toma de Gemfibrozilo pautado o Ácido nicotínico en personas que no respondan al primero. Hiperlipoproteinemia familiar tipo 3 o Disbetali-poproteinemia familiar Enfermedad de herencia autosómica recesiva en la que el paciente muestra xantomas palmares y tuberoeruptivos. lipemia retinalis y hepatoesplenomeglia. Hiperlipidemia familiar combinada o Hiperlipidemia múltiple Enfermedad de herencia autosómica dominante de prevalencia 1/100 que se constituye como la causa metabólica más importante de ateroesclerosis prematura. pero sin embargo no existe riesgo de aterosclerosis precoz.

Digestión de las proteínas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . una dieta que no proporciona suficiente energía conduce a la pérdida de peso como consecuencia de la movilización de las grasas y la destrucción de las pro- © Editorial Tébar. Sin embargo. el ser humano ha de ingerir nutrientes. cuya digestión.000 y 4. y el de ácidos grasos 9 kcal/g. Entre estos están algunos aminoácidos y ácidos grasos. Los macronutrientes orgánicos son los compuestos que utiliza el organismo para la obtención de energía y la formación de tejidos. ya que el organismo no puede sintetizarlos. Los nutrientes se clasifican en dos grandes grupos: macronutrientes y micronutrientes. Absorción de péptidos y aminoácidos. El catabolismo de monosacáridos y aminoácidos proporciona 4 kcal/g. así como minerales y vitaminas. así como para el mantenimiento de la vida. Los macronutrientes se requieren diariamente en grandes cantidades. que han de ingerirse con la dieta en cantidades adecuadas.TEMA 13 Aspectos bioquímicos de la nutrición Requerimientos proteicos de la dieta. y están constituidos por macronutrientes orgánicos. ácidos grasos y glicerol. absorción y metabolismo le permitan la obtención de energía y le provean de los sillares de construcción necesarios. monosacáridos. sexo y actividad. que son proteínas.000 kcal/día dependiendo de su edad. Las necesidades energéticas de un ser humano varían entre 1. Para el crecimiento y desarrollo del cuerpo. Todos ellos son digeridos en el tracto gastrointestinal para generar unidades básicas: aminoácidos. el exceso se almacena en forma de grasas. Estos nutrientes son sustancias químicas que se encuentran en los alimentos. Activación de las enzimas proteolíticas. así como por algunos minerales como el calcio. que son absorbidos y utilizados para la biosíntesis de macromoléculas y la obtención de energía. lípidos y glúcidos. Si la dieta proporciona más energía que la que se consume. y algunos de ellos son considerados nutrientes esenciales.

constituyen una fuente de energía y de nutrientes esenciales. concretamente nueve aminoácidos no pueden ser sintetizados por el hombre: Fenilalanina. yodo y flúor. Las proteínas son uno de los principales macronutrientes de la dieta y. así como para mantener un balance positivo de nitrógeno. que incluyen la vitamina C y ocho del complejo vitamínico B. reposición o crecimiento de los tejidos. La cantidad © Editorial Tébar.158 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA teínas musculares. D. REQUERIMIENTOS PROTEICOS DE LA DIETA Si las fuentes energéticas de un individuo son suficientes. Triptófano y Valina. Esta imposibilidad hace que sea necesario ingerir proteínas. Isoleucina. es decir. junto con los hidratos de carbono y las grasas principalmente. las proteínas de la dieta se utilizan para el mantenimiento. selenio. y unos 2. fósforo. molibdeno. y pueden ser de dos tipos: vitaminas hidrosolubles. los macronutrientes inorgánicos son el calcio. Leucina. potasio y magnesio. La Histidina puede ser sintetizada por los adultos pero no por lactantes. El grupo de micronutrientes está constituido por vitaminas y oligoelementos. E y K. Las proteínas sólo se emplean como fuente energética cuando faltan las grasas o los hidratos de carbono exógenos o endógenos.5 litros de agua. las proteínas proporcionan 4 kcal/g cuando son completamente oxidadas. Histidina. Treonina. Lisina. que aporte los nutrientes necesarios para que el ser humano mantenga su composición corporal y obtenga energía para desarrollar su actividad física. las cuales no se producirían en su ausencia y por tanto no se podrían metabolizar los macronutrientes. reposición o crecimiento de los tejidos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . En cuanto a los oligoelementos esenciales. cloro. Metionina. Las vitaminas son imprescindibles. manganeso. pero que son esenciales en el mantenimiento de la actividad bioquímica. que en su mayoría son imprescindibles para que muchas enzimas sean activas. zinc. cobre. sódio. Algunos de los aminoácidos que constituyen las proteínas de la dieta son esenciales para los seres humanos. que han de ingerirse en pequeñas cantidades. se encuentran el hierro. Una disminución en la ingestión o un aporte excesivo de nutrientes conduce a la malnutrición. las proteínas se utilizan para el mantenimiento. como consecuencia de un desequilibrio entre las necesidades corporales y el consumo de nutrientes. ya que participan en un gran número de reacciones catalizadas enzimáticamente. de uno a dos gramos diarios de minerales. Por otra parte. así como el agua. si estos son suficientes. Una correcta nutrición se basa en una dieta apropiada. Todos ellos han de ingerirse diariamente en grandes cantidades. Desde un punto de vista energético. y las vitaminas liposolubles: A.

8 g/kg.2 g/kg.1). la estatura. los lactantes necesitan 13-14 g. Estas cantidades lógicamente están directamente relacionadas con la cantidad de aminoácidos esenciales que necesita un individuo en crecimiento que ha de sintetizar una gran cantidad de proteínas para sus tejidos. El Food and Nutrition Board (FNB) de la National Academy of Sciences/National Research Council de Estados Unidos de América ha estimado que la cantidad total de aminoácidos esenciales necesaria para un lactante es de unos 715 mg /kg diarios. según el FNB en su informe de 1989. Tre.2). mientras que esta similitud es menor para las proteínas de la leche o la carne (90%). National Academy of Sciences/National Research Council 1989. peso corporal y actividad metabólica y física de los individuos. Tabla 13. los niños 16-28 g. lo que está relacionado con su coincidencia en aminoácidos con los tejidos humanos. Met. no todas las proteínas que se ingieren tienen el mismo valor biológico. Food and Nutrition Board. mientras que para los lactantes se recomienda 2. Leu. © Editorial Tébar. La cantidad diaria de proteínas dietéticamente recomendada que ha de ingerirse varía con la edad. Lactante (4-6 meses) Niño (10-12 años) Adulto Phe y Tyr 120 24 14 His 020 – – Ile 088 28 10 Leu 150 44 14 Lys 099 49 12 Met y Cys 072 24 13 Tre 074 30 07 Trp 019 04 03 Val 093 28 13 Para el ser humano hay nueve aminoácidos esenciales que ha de ingerir con la dieta: Phe.1. Lys. His. y un adulto que esencialmente sólo ha de mantener sus tejidos. los hombres 45-63 g y las mujeres 46-50 g (Tabla 13. Trp y Val. En este sentido. se recomienda ingerir varía con la edad. ya que comienzan su etapa de crecimiento. para los adultos sólo es de 0. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . el sexo. Ile. disminuyendo notablemente en el caso de cereales y verduras (40%). desde un punto de vista dietético.– Cantidad de aminoácidos esenciales (mg/kg peso corporal/día) en función de la edad. así una coincidencia total (100%) es la de la ovoalbúmina.ASPECTOS BIOQUÍMICOS DE LA NUTRICIÓN 159 de proteínas que. mientras que la de un adulto es de unos 86 mg /kg diarios (Tabla 13.

como las enzimas digestivas o las hormonas peptídicas.7-10. parte de las proteínas de algunos tejidos experimentan un recambio proteico normal. son degradadas y los aminoácidos se emplean. es decir. el exceso de proteínas se emplea como fuente de energía. Edad (años) Peso (kg) Proteínas (g/día) Lactantes 0. un exceso de proteínas puede transformarse en un incremento del tejido adiposo.5 0.2. 13 20 28 16 24 28 Hombres 11-14 15-18 19-24 25-50 > 51 45 66 72 79 77 45 59 58 63 63 Mujeres 11-14 15-18 19-24 25-50 > 50 46 55 58 63 65 46 44 46 50 50 Food and Nutrition Board. entre otros destinos.– Cantidades dietéticas recomendadas de proteínas (g/día) en función de la edad y el sexo.4-6. Aunque el estado nutricional de un individuo sea el adecuado. la síntesis de compuestos nitrogenados no proteicos y para la síntesis de proteínas secretoras. para la nueva síntesis de proteínas.0 0. National Academy of Sciences/National Research Council 1989. Si se consumen más proteínas de las necesarias. convirtiéndose los aminoácidos en glucosa o ácidos grasos y cetoácidos.0 0. el exceso de proteínas se emplea como fuente de energía. En una situación de ayuno.0-0. y sus aminoácidos se emplean para la producción de glucosa.160 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Tabla 13. incluyendo las de la defensa inmunitaria. DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS.5-1. convirtiéndose los aminoácidos en glucosa o ácidos grasos y cetoácidos Si se consumen más proteínas de las necesarias.0 6 9 13 14 Niños 0. De esta forma. las proteínas corporales de almacenamiento se degradan. ACTIVACIÓN DE ENZIMAS PROTEOLÍTICAS Las proteínas de la dieta no pueden ser absorbidas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . así como proteínas plasmáticas esenciales. por ello han de ser hidrolizadas hasta aminoácidos libres y pequeños © Editorial Tébar.1-3. que finalmente generan triacilgliceroles en el tejido adiposo si el organismo tiene suficiente grasa y glúcidos para cubrir sus necesidades energéticas.

elastasa y carboxipeptidasas A y B. El contenido de los gránulos se libera en el conducto colédoco que lleva al duodeno como respuesta a una señal hormonal o nerviosa. algunas de las cuales actúan sobre proteínas y polipéptidos: tripsina. quimotripsina y elastasa son endopeptidasas que se secretan como zimógenos. y otras de estas enzimas como exopeptidasas. y han de ser activadas hidrolíticamente antes de ejercer su acción.ASPECTOS BIOQUÍMICOS DE LA NUTRICIÓN péptidos (di y tripéptidos). El HCl desnaturaliza la proteínas. los cuales se acumulan en el ápice de la célula acinar. que tiene un péptido adicional de 44 residuos en el extremo amino-terminal. La pepsina A es la principal proteasa del estómago. El proceso digestivo continúa con el paso del contenido del estómago (quimo) al duodeno. generándose pepsina. pertenecen a la familia de las serina proteasas. y está catalizada por la enteropep- 161 Las proteínas de la dieta no pueden ser absorbidas y por ello han de ser digeridas hasta aminoácidos libres y pequeños péptidos (di y tripéptidos). pasar a la sangre. La gran mayoría de estas enzimas se producen como zimógenos. los grupos carboxílicos de ambos son decisivos en el mecanismo catalítico. más accesibles a los ataques enzimáticos.1-7. La pepsina A se produce en el estómago en forma de zimógeno. algunas de las cuales actúan como endopeptidasas. el pepsinógeno. Las enzimas y zimógenos se sintetizan en las células acinares del páncreas y se almacenan en el interior de gránulos unidos a membranas. hidrolizando enlaces peptídicos. quimotripsina. que se activan por hidrólisis de enlaces peptídicos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . es activa a pH ácido y se inactiva a pH neutro. los cuales pueden ser absorbidos en el intestino y.5-8 la secreción pancreática). Las enzimas digestivas se sintetizan en forma de precursores inactivos o zimógenos. donde el jugo gástrico origina un pH inferior a 2 debido a la presencia de HCl. Tyr o Leu. Esta enzima es una aspartato proteasa que contiene dos residuos de aspartato en su centro catalítico. pasar a la sangre. En el proceso digestivo participan diferentes peptidasas. de esta forma. hidrolizando los péptidos desde su extremo carboxiterminal (carboxipeptidasas) o desde el amino-terminal (aminopeptidasas). donde se vierten la secreción pancreática y la biliar.1). La activación del tripsinógeno genera tripsina (Fig. la pepsina a su vez puede activar otras moléculas de pepsinógeno por autocatálisis. de esta forma. © Editorial Tébar. esto es. Ambas tienen pH alcalino (7. que se elimina espontáneamente a pH ácido por hidrólisis del enlace entre Leu e Ile. 13. desestabilizando su estructura terciaria y haciéndolas. lo cual modifica el pH del quimo y favorece la acción de las enzimas de la secreción pancreática.3 la bilis y 7. de esta forma. los cuales pueden ser absorbidos en el intestino y. La digestión de las proteínas comienza en el estómago. En esta secreción hay numerosas enzimas. hidrolizando enlaces peptídicos internos y generando fragmentos peptídicos grandes. Tripsina. enzimas que tienen en el centro activo un residuo de serina activado que toma parte en la catálisis. Es una endopeptidasa que hidroliza los enlaces peptídicos en los que el grupo amino es aportado por Phe.

elastasa y carboxipeptidasa.– Activación del tripsinógeno por la enteropeptidasa en el duodeno. proelastasa y procarboxipeptidasa. La tripsina activa a otras moléculas de tripsinógeno. Figura 13. se produce por hidrólisis del enlace Arg15Ile16 por la tripsina. La activación del quimotripsinógeno (Fig.162 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 13.2). constituida por tres cadenas peptídicas unidas entre ellas por dos puentes disulfuro intercatenarios. que hidroliza un único enlace peptídico Leu-Ile del tripsinógeno cuando éste entra en el duodeno procedente del páncreas. denominada a-quimotripsina. tidasa (o enteroquinasa).– Activación del quimotripsinógeno por la tripsina en el intestino delgado. proteína formada por una única cadena polipeptídica de 245 residuos de aminoácidos. así como a otros zimógenos de la secreción pancreática: quimotripsinógeno. 13. Tripsina. enzima activa que actúa sobre otras moléculas de S-quimotripsina liberando dos dipéptidos (14-15 y 147-148) y generando la forma estable de la enzima. La tripsina hidroliza enlaces peptídicos de aminoácidos básicos (Arg. Lys). formándose p-quimotripsina. producida por las células epiteliales del duodeno. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la quimotripsina hidroliza aquellos en los © Editorial Tébar. liberando un hexapéptido amino-terminal y transformándolo en tripsina.2. generándose de esta forma quimotripsina. quimotripsina y elastasa hidrolizan enlaces peptídicos en el lado carboxilo de residuos de aminoácidos específicos.1.

entre ellas están la aminopeptidasa A. dada su analogía con el sustrato. El resultado final de la acción de estas enzimas es la formación de aminoácidos libres y péptidos pequeños de 2-8 residuos. 13. Estas enzimas actúan sobre las proteínas y polipéptidos liberados del estómago al intestino y generan polipéptidos y péptidos de menor tamaño. Trp. Phe.3). También existen 163 El proceso digestivo se completa con las aminopeptidasas de las secreciones intestinales Figura 13. Leu) y la elastasa hidroliza los enlaces en lo que intervienen aminoácidos pequeños (Gly. Ser). Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . que se encuentra en la secreción pancreática. El proceso digestivo se completa con las enzimas presentes en las secreciones intestinales (Fig. exopeptidasas que hidrolizan los enlaces peptídicos próximos al extremo amino-terminal de los oligopéptidos. que hidroliza oligopéptidos con residuo amino-terminal ácido. El inhibidor de tripsina. © Editorial Tébar. producidas por las glándulas de Brunner y de Lieberkühn. que se une fuertemente al centro activo de la tripsina. Ala. Estas enzimas son aminopeptidasas. Por su parte.– Etapas de la digestión de las proteínas de la dieta. concretamente de zinc.ASPECTOS BIOQUÍMICOS DE LA NUTRICIÓN que participan aminoácidos sin carga (Tyr. liberando aminoácidos simples. es una proteína pequeña de 6 kDa. las carboxipeptidasas A y B son exopeptidasas que actúan sobre el extremo carboxi-terminal de los péptidos generados por las endopeptidasas pancreáticas. Met.3. Se trata de metalo proteasas. Puesto que el proceso de activación de zimógenos es irreversible. fomándose un complejo muy estable. y aminopeptidasa N que actúa cuando el citado residuo es neutro. la regulación de la actividad enzimática se realiza mediante inhibidores específicos.

esto es. y en muchos de los casos es dependiente de Na+. que se produce a favor de gradiente de concentración. Las proteínas de la dieta.– Transporte de aminoácidos y dipéptidos a través del epitelio intestinal.4). Se han descubierto distintos tipos de transportadores específicos para L-aminoácidos y dipéptidos: a) para aminoácidos neutros con cadenas laterales polares o cortas (Ala.164 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA dipeptidasas de diversas especificidades. y es en el citoplasma donde son hidrolizados hasta aminoácidos libres. donde pueden pasar los dipéptidos vía sistemas de transporte específicos. se genera un gradiente electroquímico de Na. pasando al sistema portal hepático que conduce al hígado. es un transporte facilitado por un transportador. a la vista de lo expuesto. que es mantenido por la Na/K ATPasa con hidrólisis de ATP. El transporte de L-aminoácidos (Fig. 13. con un mecanismo semejante al de transporte de glucosa. © Editorial Tébar. Figura 13. Ser. Thr). se transforman finalmente en aminoácidos libres y algunos dipéptidos en el intestino delgado. ABSORCIÓN DE PÉPTIDOS Y AMINOÁCIDOS El transporte de Laminoácidos a través de la membrana luminal de las células en cepillo del intestino delgado es un transporte facilitado por un transportador.4. algunas de estas enzimas se encuentran en el citoplasma de las células del epitelio intestinal. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . a través de la membrana luminal de las células en cepillo del intestino delgado. donde son absorbidos.

los aminoácidos son transportados fuera de la célula intestinal a través de la membrana contraluminal. algunas enzimas y hormonas. que finalmente pueden producir triacilgliceroles. mediante transporte facilitado por transportador. Trp y Val. se recomienda ingerir varían con la edad. e) para aminoácidos básicos y cistina (Arg. que en muchos casos es independiente de Na+. Una vez en el interior citoplasmático. Las proteínas de la dieta han de ser digeridas hasta aminoácidos y pequeños péptidos. taurina). La digestión comienza en el estómago por acción del carácter ácido del jugo gástrico y de la pepsina A. algunas proteínas se degradan y sus aminoácidos se emplean para producir compuestos esenciales para el organismo como glucosa. Hyp). c) para iminoácidos (Pro. el pep- © Editorial Tébar. mediante un transporte facilitado por transportador. los aminoácidos son transportados fuera de la célula intestinal a través de la membrana contraluminal. Met. Tyr. que se produce en el estómago en forma de zimógeno. RESUMEN Uno de los principales macronutrientes de la dieta son las proteínas. la gran mayoría de las cuales se producen como zimógenos. que pueden ser absorbidos en el intestino. Ile. His. Val). Glu). Una vez en el interior citoplasmático. las proteínas de la dieta aportan los nueve aminoácidos esenciales para el hombre: Phe. Cys-Cys). Los dipéptidos neutros son cotransportados con un ión H a través de la membrana luminal. Tre. La cantidad de proteínas que. Ile.ASPECTOS BIOQUÍMICOS DE LA NUTRICIÓN 165 b) para aminoácidos neutros con cadenas laterales aromáticas o hidrófobas (Phe. y de esta forma pasar a la sangre. el exceso se transforma en glucosa o ácidos grasos y cetoácidos. que constituyen una fuente tanto de energía. Lys. d) para E-aminoácidos (E-Ala. Met. y ya en el interior celular hidrolizados por dipeptidasas. Leu. como de nutrientes esenciales. De esta forma los aminoácidos se incorporan a la sangre por la vena porta. proporcionando 4 kcal/g cuando se oxidan completamente. g) para dipéptidos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Leu. En este sentido. En situación de ayuno. desde un punto de vista dietético. En el proceso digestivo participan diferentes peptidasas. Lys. f) para aminoácidos ácidos (Asp. ya que se relaciona con la cantidad de aminoácidos esenciales que necesita un individuo para sintetizar las proteínas para sus tejidos. Si se consumen más proteínas de las necesarias.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . elastasa y carboxipeptidasas A y B hidrolizan proteínas y polipéptidos. El resultado de la acción de las enzimas de la secreción pancreática es la formación de aminoácidos libres y péptidos pequeños de 2-8 residuos. la cual activa a otras moléculas de tripsinógeno y a los otros zimógenos de la secreción pancreática: quimotripsinógeno. Los dipéptidos neutros son cotransportados con un protón.166 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA sinógeno. APLICACIONES CLÍNICAS Malnutrición proteicoenergética La malnutrición proteicoenergética (MPE) o proteicocalórica se debe a una deficiencia no sólo de todos los macronutrientes. en muchos casos. dependiente de Na. Existen va- © Editorial Tébar. generalmente. El proceso digestivo se completa con las enzimas de las secreciones intestinales: aminopeptidasas y dipeptidasas. donde se vierten la secreción pancreática y la biliar. Todas estas enzimas se secretan como zimógenos. La actividad de las enzimas pancreáticas está regulada por inhibidores específicos. sino también de muchos micronutrientes. pasando al sistema portal hepático que conduce al hígado. y en el interior celular son hidrolizados por dipeptidasas. independiente de Na. el gradiente electroquímico de Na necesario para el sistema se mantiene por acción de la Na/K ATPasa con hidrólisis de ATP. algunas dipeptidasas están en el citoplasma de las células del epitelio intestinal. los aminoácidos son transportados fuera de la célula intestinal a través de la membrana contraluminal mediante transporte facilitado por transportador. Ya en el interior citoplasmático. El transporte de L-aminoácidos a través de la membrana luminal de las células en cepillo del intestino delgado es un transporte facilitado por un transportador. donde son absorbidos. que alcalinizan el pH del quimo para favorecer la acción de las enzimas de la secreción pancreática. Por lo tanto. proelastasa y procarboxipeptidasa. de ellas tripsina. El proceso continúa en el duodeno. quimotripsina. la activación del tripsinógeno por la enteropeptidasa duodenal genera tripsina. Así los aminoácidos se incorporan a la sangre de la vena porta. las proteínas de la dieta se transforman finalmente en aminoácidos libres y algunos dipéptidos en el intestino delgado.

otitis media. adelgazamiento. diarrea. existen diversos grados: leve. La forma clínica depende del equilibrio de la ingesta no proteica y proteica. y una disminución © Editorial Tébar. aunque los más afectados son los lactantes y niños de países en vías de desarrollo. dermatosis escamosa. moderado y grave. según sea la insuficiencia proteica. en especial potasio y magnesio.ASPECTOS BIOQUÍMICOS DE LA NUTRICIÓN rios niveles de este síndrome. Asimismo. y las proteínas del músculo esquelético se utilizan vía gluconeogénesis para mantener el nivel de glucosa plasmática. dentro de cada forma. b) la forma húmeda. Los niños que padecen el kwashiorkor marásmico tienen algo más de edema y de grasa corporal que los que padecen marasmo. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 167 . decoloración y enrojecimiento del pelo. los triacilglicéridos del tejido adiposo se degradan a ácidos grasos para proporcionar energía a algunos tejidos. en la MPE leve o moderadamente grave. en este caso. deshidratada o marasmo. Existen tres formas clínicas de MPE: a) la forma seca. Dado que estos niños ingieren hidratos de carbono y pocas proteínas. se produce un deficiencia proteica importante. más que una deficiencia energética. El glucógeno hepático se agota rápidamente. El kwashiorkor o forma húmeda se produce al destetar al niño antes de lo necesario. como gachas diluidas. disminuye la síntesis de proteínas por las vísceras. La ingesta energética es insuficiente para las necesidades corporales y el organismo las cubre con sus propias reservas. desde la inanición a la alimentación insuficiente. generalmente por el nacimiento de un segundo hijo. En todas las formas de MPE se presentan infecciones. edematosa o kwashiorkor. Simultáneamente. A su vez. y alimentarlo con nutrientes de baja calidad. hay una deplección de los electrólitos. y c) una forma combinada o kwashiorkor marásmico. hígado graso agrandado. lo que provoca hipoalbuminemia. los niños que la padecen están muy delgados debido a la pérdida de músculo y grasa corporal. La infección se presenta a causa de una inmunidad deprimida. Puede producirse en personas de cualquier edad y procedencia. El marasmo o forma seca se produce por ingesta casi nula de nutrientes proteicos y no proteicos. y apatía irritable además de retraso del crecimiento. con diversas bacterias productoras de neumonía. Este síndrome se caracteriza por edema generalizado. pudiendo transformarse en cuerpos cetónicos para que los utilice el cerebro. lo que origina el edema. enfermedad genitourinaria y sepsis. y tienen hambre. que es la causante del edema. por lo que frena su desarrollo.

existe anemia por falta de hierro. se puede administrar la dieta completa. generalmente se utilizan fórmulas basadas en la leche y. inicialmente se corrigen las anomalías de líquidos y electrólitos y se tratan las infecciones con antibióticos. posteriormente. En cuanto al tratamiento de niños y adultos con MPE grave. tras una semana. y acidosis metabólica. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . se proporcionan macronutrientes como tratamiento dietético.168 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA de la urea sanguínea. © Editorial Tébar. finalmente.

La degradación de aminoácidos comienza con la eliminación de su grupo a-amino. En cuanto a los grupos D-amino. quedando el esqueleto carbonado. cuerpos cetónicos y glucosa. Destino de los esqueletos carbonados de los aminoácidos. ya que los aminoácidos no pueden almacenarse. que es excretada. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . exceden al de aminoácidos necesarios para la síntesis proteica. Inicialmente se produce la eliminación del grupo D-amino de los aminoácidos.TEMA 14 Degradación de los aminoácidos Transaminación y degradación oxidativa. La mayor parte de la energía la obtiene el ser humano del catabolismo de carbohidratos y grasas. transformándose en intermediarios metabólicos importantes. que es catabolizado hasta intermediarios metabólicos importantes. a diferencia de los glúcidos o las grasas. Si la cantidad de proteínas que se ingieren en la dieta o la cantidad de aminoácidos provenientes del recambio proteico normal del organismo. y entonces el esqueleto carbonado resultante es catabolizado. que se transforma en glutamato © Editorial Tébar. entonces este exceso de aminoácidos ha de ser catabolizado. se transforman mayoritariamente en urea. pero hay un 10% que proviene de la oxidación del esqueleto carbonado de los aminoácidos. Por otra parte. o hay alguna patología que impide su utilización. Los aminoácidos que exceden las necesidades de la síntesis proteica no pueden almacenarse y han de ser catabolizados. las proteínas del organismo también pueden utilizarse como combustible cuando la ingesta de hidratos de carbono es insuficiente. En muchos casos el D-cetoácido es el D-cetoglutarato (DKG). como la diabetes mellitus. los cuales pueden generar ácidos grasos. La degradación de aminoácidos en los mamíferos se produce esencialmente en el hígado. TRANSAMINACIÓN Y DEGRADACIÓN OXIDATIVA La transaminasas o aminotransferasas son enzimas que catalizan la transferencia de un grupo D-amino desde un D-aminoácido a un D-cetoácido.

O NH ll l H C  COO O H  C  COO l l ll l o C  COO  H3N  C  COO  CH2 m CH2 l l l l CH2 R R CH 2 l l aminoácido D-cetoácido COO COO D-cetoglutarato glutamato Una de las formas de eliminar el grupo aamino de los aminoácidos está catalizada por aminotransferasas que transfieren un gr upo a-amino desde un aminoácido a un a-cetoácido. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . mediante la formación de glutamato a partir de D-cetoglutarato. se elimina el grupo D-amino de muchos aminoácidos. el piridoxal fosfato (PLP). una de las más importantes es la aspartato aminotransferasa (AST).170 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA simultáneamente a la formación del D-cetoácido del D-aminoácido dador del grupo D-amino. que cataliza la transferencia del grupo D-amino del aspartato al D-cetoglutarato: o oxalacetato  glutamato aspartato  D-cetoglutarato m Otra transaminasa importante es la alanina aminotransferasa (ALT). Entre las transaminasas. De esta forma. y en el curso de la reacción se transforma en piridoxamina fosfato: © Editorial Tébar. En muchas reacciones de transaminación se forma glutamato. una reacción de transaminación sigue el siguiente esquema: O NH NH O ll l l ll H  C  COO  C  COO m o C  COO  H  C  COO l l l l R2 R1 R2 R1 aminoácido-1 D-cetoácido-2 D-cetoácido-1 aminoácido-2 El mecanismo catalítico de las transaminasas incluye la formación de bases de Schiff intermediarias debido a la participación del grupo prostético de estas enzimas. El piridoxal fosfato procede de la Vitamina B6 o piridoxina. que cataliza la transferencia del grupo D-amino de la alanina al D-cetoglutarato: o piruvato  glutamato alanina  D-cetoglutarato m En general.

DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS El PLP. genera un D-cetoácido y piridoxamina fosfato: © Editorial Tébar. seguida de una reprotonación y posterior hidrólisis. que es el sustrato de la enzima. a través de su grupo aldehído. que permanece unida a la enzima por enlaces no covalentes. formándose una unión por base de Schiff con el aminoácido (aldimina externa). el grupo D-amino del mismo desplaza al H-amino de la Lys. En presencia de un aminoácido. Esta aldimina externa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 171 . está unido en forma de base de Schiff inicialmente a la transaminasa a través del grupo H-amino de una Lys específica del centro activo (aldimina interna). tras una desprotonación.

que en la mayoría de los vertebrados terrestres se convierte en urea en el hígado. y por tanto de una necesidad de obtener energía por oxidación de aminoácidos. mientras que en la de síntesis participa NADP. se observa la producción de amonio libre. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . en la que se libera amonio. La degradación del glutamato para formar amonio se favorece por ADP y GDP. En la reacción de degradación. liberándose un segundo aminoácido y regenerándose el complejo transaminasa-PLP: o aminoácido2  E-PLP D-cetoácido2  E-PMP m El glutamato producido en las reacciones de transaminación puede sufrir una desaminación oxidativa. © Editorial Tébar. cuando la carga energética es alta. El glutamato producido en las reacciones de transaminación puede sufrir una desaminación oxidativa. y es excretada por el riñón. está regulada alostéricamente por nucleótidos purínicos. que en los vertebrados está constituida por seis subunidades idénticas. Un segundo D-cetoácido reacciona con la piridoxamina fosfato unida a la transaminasa. Si se consideran conjuntamente las reacciones catalizadas por las transaminasas y por la glutamato deshidrogenasa. se utiliza NAD. formándose ión amonio (NH4): Esta reacción se produce en ambos sentidos. Por el contrario. La glutamato deshidrogenasa. indicadores de una carga energética celular baja. formándose ión amonio (NH4+). Lo más probable es que in vivo la reacción se produzca en la dirección de producción de amonio.172 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La segunda etapa de la reacción es justo el proceso contrario al descrito. catalizada por la glutamato deshidrogenasa. La reacción catalizada por las transaminasas es completamente reversible. y abundan ATP y GTP. éstos actúan como activadores alostéricos para la síntesis de glutamato. catalizada por la glutamato deshidrogenasa.

fumarato u oxalacetato. a-cetoglutarato. ya que estos compuestos generan cuerpos cetónicos. Figura 14. acetoacetil-CoA. D-cetoglutarato 1. © Editorial Tébar. Los esqueletos carbonados de los 20 aminoácidos se transforman en una o varias de las siguientes moléculas: piruvato.– Degradación de asparagina y aspartato. Por su parte. 14. Los aminoácidos puramente cetogénicos son leucina y lisina.DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS 173 Los D-cetoácidos resultantes de la transaminación son degradados hasta intermediarios metabólicos. acetoacetil-CoA. DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOÁCIDOS El esqueleto carbonado de los aminoácidos obtenido tras la transaminación. fumarato y oxalacetato. es decir. succinil-CoA. fumarato y oxalacetato. triptófano y tirosina son tanto cetogénicos como glucogénicos (Fig. D-cetoglutarato. acetil-CoA. Otros aminoácidos como isoleucina. succinil-CoA.1. 14. succinil-CoA. el D-cetoácido correspondiente. el cual puede transformarse en glucosa vía gluconeogénesis o ser oxidado en el ciclo del ácido cítrico para obtener energía (Fig. aquellos aminoácidos que se transforman en piruvato. acetil-CoA. transformándose en intermediarios metabólicos. El aspartato se transamina hasta oxalacetato. D-cetoglutarato. D-KG Los esqueletos carbonados de los 20 aminoácidos se transforman en una o varias de las siguientes moléculas: piruvato.2). fenilalanina. Aminoácidos que se convierten en oxacelato: asparagina y aspartato La asparagina se transforma en aspartato por acción de la asparaginasa. los cuales pueden utilizarse en la biosíntesis de ácidos grasos. cuerpos cetónicos y glucosa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Los aminoácidos que al degradarse producen acetilCoA o acetoacetil-CoA se denominan cetogénicos. ya que estos compuestos pueden transformarse en glucosa por la vía gluconeogénica. se degrada.1). se denominan glucogénicos.

La reacción es reversible (Fig.3. El piruvato puede seguir la vía gluconeogénica. serina y glicina La alanina se transforma en piruvato en un único paso catalizado por la alanina transaminasa. 14. 2. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .2.– Transformación de alanina en piruvato.174 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 14. ge- Figura 14. Aminoácidos que se convierten en piruvato: alanina. treonina.– Esquema general del destino metabólico de los esqueletos carbonados de los aminoácidos. cisteína.3). © Editorial Tébar.

DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS nerando glucosa. Figura 14. el cual finalmente produce piruvato.– Rutas degradativas de treonina. Cys.4. Tre.4). La treonina se degrada por tres rutas diferentes (Fig. el acetaldehído se transforma en acetil-CoA. glicina y serina. Una de estas rutas conduce a la formación de propionil-CoA. © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . 14. transformarse en acetil-CoA e incorporarse al ciclo de Krebs. Ser y Gly. una de ellas consiste en la oxidación y descarboxilación de treonina. que es un intermediario del ciclo del ácido cítrico. el cual puede utilizarse para la síntesis de 175 El piruvato formado en la degradación de Ala. o bien puede transformarse en acetil-CoA e incorporarse al ciclo del ácido cítrico. La tercera ruta degradativa se inicia con la hidrólisis del aminoácido en acetaldehído y glicina. Las otras dos vías degradativas conducen a la formación de piruvato. puede transformarse en glucosa por la vía gluconeogénica. que se transforma en aminoacetato. el cual puede transformarse en succinil-CoA.

convulsiones y retraso mental grave a las pocas semanas del nacimiento. La otra ruta de degradación de cisteína consta de una transaminación y posterior desulfuración. La deficiencia de oxidasa de sulfitos o del cofactor de Mo. formándose piruvato. se forma sulfato (SO4 ). tiosulfatos.176 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA cuerpos cetónicos. xantina e hipoxantina por la orina. La cisteína puede degradarse por dos rutas (Fig. La serina finalmente se desamina transformándose en piruvato. por su parte la glicina se transforma en serina en una reacción de transaminación reversible en la que participa el tetrahidrofolato. compuesto a partir del que se forma taurina con destino a la síntesis de ácidos biliares. Estos niños excretan gran cantidad de sulfitos. 5-sulfocisteína.5). © Editorial Tébar. 14. produce en los niños vómitos. y fallecen en los dos primeros años.5. y por acción de la oxidasa de sulfitos. lo que hace de la treonina un aminoácido con cierto carácter cetogénico. Una de ellas conduce a la formación de cisteinsulfinato. Figura 14. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .– Degradación de la cisteína hasta piruvato. El dióxido de azufre se transforma en sulfito (SO3 ). con cofactor de Mo. El cisteinsulfinato se transamina a E-sulfinilpiruvato. que por desulfuración no enzimática genera piruvato y dióxido de azufre (SO2).

arginina. histidina y glutamato hasta D-cetoglutarato. se observa una excreción urinaria de pirrolina-carboxilato. arginina. y se transmite con carácter autosómico recesivo. glutamina. que se caracteriza por un aumento de L-prolina en los fluidos corporales.– Degradación de prolina. Aminoácidos que se convierten en a-cetoglutarato: prolina. b) Tipo II. producida por un déficit de prolina oxidasa. el cual se transamina a a-cetoglutarato. Pro. La degradación de la prolina comienza con una oxidación catalizada por la prolina oxidasa. © Editorial Tébar. Gln e His se metabolizan a glutamato. La hiperprolinemia puede ser de dos tipos: a) Tipo I. glutamina e histidina se transforman en glutamato. histidina y glutamato Prolina. y cursa con crisis convulsivas y retraso mental.6. 14. debida a una deficiencia en la deshidrogenasa. que es un intermediario del ciclo del ácido cítrico.6). el cual es convertido en D-cetoglutarato bien por transaminación o bien por desaminación oxidativa (Fig. Una patología relacionada con esta ruta es la hiperprolinemia. Figura 14. y la hiperprolinemia es más elevada en este caso. Arg. arginina.DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS 177 3. glutamina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .

La arginasa citosólica es la deficiente en los enfermos con argininemia. El tratamiento no es eficaz porque no se puede hacer una verdadera restricción dietética. Hyp y Gly. La deficiencia en arginasa produce argininemia. La primera etapa de la degradación de la histidina está catalizada por la histidasa o histidina aminio liasa. una es citosólica y se expresa en hígado y hematíes. La degradación de la metionina (Fig. y cuyas manifestaciones clínicas son transtornos en el lenguaje. un intermediario del ciclo de Krebs. transformándola en ornitina y urea. La deficiencia en histidasa produce histidinemia. que conduce a la formación de S-adenosilmetionina. compuesto dador de metilos que se utiliza para la metilación de diversos compuestos del organismo. Una dieta baja en His es lo más adecuado para estos individuos. que se hereda con carácter autosómico recesivo. Sobre la arginina actúa la arginasa. que se transmite con carácter autosómico recesivo. reacción catalizada por la © Editorial Tébar. frecuentes convulsiones e incluso hepatomegalia.178 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Se produce hiperaminoaciduria específica que comprende Pro. Todo esto es consecuencia de una elevación de Arg en plasma y líquido cefalorraquídeo. y que provoca retraso mental y del crecimiento así como aciduria urocánica masiva. valina e isoleucina El esqueleto carbonado de Met y de dos de los aminoácidos ramificados (Val e Ile) se transforma en succinil-CoA. producto de la transaminación de la His. y la otra se localiza en mitocondrias renales.7) comienza con la reacción catalizada por la metionina adenosiltrasferasa. Aminoácidos que se convierten en succinil-Co-A: metionina. y su grado es directamente proporcional a la concentración de Pro en sangre. convergiendo así con la ruta degradativa de la Pro. y en la orina hay gran cantidad de His y ácido imidazolpirúvico. la ornitina sufre una transaminación y genera J-semialdehído glutámico. después aparecen progresivamente diplejia espástica con postura de tijeras de los miembros inferiores. retraso del crecimiento o retraso mental. Hay dos arginasas genéticamente distintas en el hombre. La homocisteína se condensa con una serina para formar cistationina. existen individuos con histidinemia que son asintomáticos. Otra patología asociada con esta ruta degradativa es la acidemia urocánica. La transformación de glutamina en glutamato se produce por desaminación catalizada por la glutaminasa. fomándose urocanato. aunque no mejora a los enfermos con síntomas. Los lactantes suelen carecer de síntomas los primeros meses o años de vida. 14. retraso mental progresivo. Sin embargo. Los niveles de His en plasma y líquido cefalorraquídeo están muy elevados. 4. debida a deficiencia de urocanasa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .

que finalmente se transforma en succinil-CoA. la cistationina es el sustrato de la cistationina J-liasa que la desamina formando cisteína y D-cetobutirato. y es el error congénito más frecuente del metabolismo de la metionina. Se genera propionil-CoA. que se incorpora al ciclo del ácido cítrico.DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS Figura 14.– Ruta degradativa de metionina. La deficiencia en metionina adenosiltransferasa produce hipermetioninemia. una patología benigna ya que no se han detectado pacientes con ausencia completa de la enzima. que se transmite como autosó- © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 179 .7. La deficiencia en cistationina E-sintasa produce homocistinuria clásica o tipo I. cistationina E-sintasa.

cuyas primeras etapas de degradación son equivalentes. Se presenta tromboembolia de vasos grandes y pequeños. así como una osteoporosis generalizada. también de metionina en los líquidos corporales. y también trastornos psiquiátricos y convulsiones en algunos pacientes. compuesto que. La valina (Fig. pasa por la restricción en la ingesta de metionina. La valina constituye. tras una serie de pasos metabólicos catalizados enzimáticamente. y en algunos casos hay una mejoría con la ingesta de vitamina B6 (piridoxal fosfato).8) sufre una transaminación y se forma el D-cetoácido. compuesto que. y la deficiencia de alguna de sus enzimas produce patologías comunes. transformándose en D-metilbutiril-CoA. el grupo de los aminoácidos de cadena ramificada. tras una serie de transfor- © Editorial Tébar. y se inicia con la entrada de estos aminoácidos a la célula a través de un transportador de membrana celular. junto con la isoleucina y la leucina. Los tioésteres de cadena ramificada resultantes de la descarboxilación oxidativa se catabolizan por diferentes vías. Se produce una elevación de homocisteína. que es un complejo multienzimático. como consecuencia de ello. el cual por acción de una mutasa se convierte en succinil-CoA. Las manifestaciones clínicas son numerosas. D-cetoisovalerato. se transforma en metilmalonil-CoA. que experimenta la descarboxilación oxidativa. 14. catalizada por una única transaminasa. Después de la transaminación reversible. semejante al complejo piruvato deshidrogenasa. el Dceto-E-metilvalerato. También se producen alteraciones esqueléticas como escoliosis. que sufre la descarboxilación oxidativa generándose isobutiril-CoA. El catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada tienen lugar en hígado. los D-cetoácidos resultantes entran en las mitocondrias. el cual experimenta una oxidación catalizada por una deshidrogenasa dependiente de FAD. formándose metilacrilil-CoA. músculo. es frecuente un retraso mental progresivo.180 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA mico recesivo. En cuanto al tratamiento. corazón y tejido adiposo. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . formado por una D-cetoácido descarboxilasa. una transacilasa y una dihidrolipoil deshidrogenasa. y. que por acción de la deshidrogenasa dependiente de FAD se transforma en tiglil-CoA. 14. su catabolismo comienza con una transaminación para producir el correspondiente D-cetoácido. a partir de los 3 años se produce desprendimiento del cristalino y otras anomalias oculares. donde sufren una descarboxilación oxidativa catalizada por una única D-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada.8) es otro de los aminoácidos de cadena ramificada. La isoleucina (Fig. especialmente cerebrales. riñón.

isoleucina y leucina.8. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS 181 Figura 14. © Editorial Tébar.– Rutas degradativas de los aminoácidos de cadena ramificada: valina.

En orina se detectan elevados niveles de Leu. Existen viarios tipos de EOJA: a) EOJA clásica: Es la más grave. produce D-metilacetoacetil-CoA. Errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada 1. hipoglucemia y acidosis metabólica. junto con la isoleucina y la leucina.8) es la tercera de los aminoácidos de cadena ramificada. Aminoácidos que se convierten en acetil-CoA: leucina. el sudor y el cerumen exhalan olor a jarabe de arce. Ile y Val. cuyas primeras etapas de degradación son equivalentes. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . se produce por una deficiencia en el complejo deshidrogenasa de D-cetoácidos de aminoácidos ramificados (Val. o bien puede afectar al pirofosfato de tiamina (TPP).182 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA maciones catalizadas enzimáticamente. Los lactantes son normales al nacer pero presentan vómitos y poca tendencia a alimentarse. ha de ingerirse una dieta pobre en aminoácidos de cadena ramificada. que puede implicar a uno o a todos sus componentes (D-cetoácido descarboxilasa. sobre todo la orina. sin embargo. transacilasa y dihidrolipoil deshidrogenasa). La orina. los pacientes fallecen a las pocas semanas o meses de vida. 5. Si no se tratan. y su catabolismo conduce a la formación de acetil-CoA y acetoacetato. una vez superada esta fase. para lo cual existen preparados comerciales carentes de estos aminoácidos. Leu e © Editorial Tébar. así como de sus correspondientes D-cetoácidos. 14. el cual finalmente genera succinil-CoA. y a los pocos días letargia y coma. Ile y Leu). Ile y Val y descenso de los niveles de Ala. lo cual es indicativo de la patología. convulsiones. y la deficiencia de alguna de sus enzimas produce patologías comunes. Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce: EOJA La valina constituye. compuesto que sufre una tiolisis y se escinde en acetil-CoA y propionil-CoA. lisina y triptófano La leucina (Fig. que es el cofactor de la enzima. puesto que Val. El tratamiento de la fase aguda consiste en eliminar los aminoácidos de cadena ramificada y sus metabolitos de los líquidos corporales y de los tejidos mediante diálisis peritoneal. junto con rigidez muscular. que cursa con elevados niveles plasmáticos de Leu. Esencialmente. Esta patología se denomina EOJA por el olor dulzón propio del jarabe de arce que exhalan los líquidos corporales. el grupo de los aminoácidos de cadena ramificada.

Estos individuos frecuentemente presentan daños neurológicos y retraso mental. ocasionándose una acidosis metabólica intensa en los primeros días de vida. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . sin embargo los niveles plasmáticos de Val. letargia. 2. Todas las formas de EOJA se transmiten con carácter autosómico recesivo. d) EOJA con respuesta a tiamina: Algunas formas de EOJA leves o intermedias mejoran notablemente con dosis altas de tiamina (10 a 200 mg/24 h). Los pacientes presentan vómitos. Lev. que es excretado en la orina y el sudor. © Editorial Tébar. y el deficit de cualquiera de las enzimas de estas vías metabólicas. por una deficiencia en el complejo deshidrogenasa de a-cetoácidos de aminoacidos ramificados (Val. y eliminan por orina los D-cetoácidos correspondientes. los ácidos orgánicos que preceden al bloqueo enzimático se acumulan en los líquidos corporales y se eliminan por la orina. o por carencia de TPP. pero en situaciones de estrés (infecciones u operaciones quirurgicas.DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS Ile son aminoácidos esenciales para el ser humano hay que añadir pequeñas cantidades controladas a la dieta. Leu e Ile son elevados. esencialmente. Su retraso es ligero o moderado. origina acidosis a) Acidemia isovalérica: se produce por deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogenasa. excepto de las transaminasas. por lo que se acumula isovaleril-CoA. c) EOJA leve: La actividad del complejo deshidrogenasa es 2-8% de la normal. Los niños son aparentemente normales. La existencia de numerosas variedades es debido a la deficiencia en las diversas subunidades del complejo de la deshidrogenasa. existen algunas enfermedades asociadas con el catabolismo de la leucina: Todos los metabolitos inter mediarios del catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada son ácidos orgánicos y. b) EOJA intermitente: En estos pacientes la actividad del complejo deshidrogenasa es del 8 al 16% de la normal. 183 La EOJA se produce. Acidemias orgánicas Todos los metabolitos intermediarios del catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada son ácidos orgánicos. el deficit de cualquiera de las enzimas de estas vías metabólicas. por lo que tienen olor a jarabe de arce. excepto de las transaminasas. coma y olor a jarabe de arce. Se transmite como un carácter autosómico recesivo. que da lugar a isovalerato. Así. origina acidosis. llegando a una situación equivalente a la de la EOJA clásica. por ejemplo) presentan vómitos. por lo que el cuadro clínico es más leve que el de la forma clásica. Ile). la cual ha de mantenerse toda la vida del paciente. produciendo un olor a queso o a sudor de pies en el aliento y los líquidos corporales. acidosis metabólica.

convulsiones. La ruta mayoritaria en el hígado comienza con la formación de '-semialdehído D-aminoadípico en dos etapas a traves de sacaropina. es decir de la enzima que hidroliza el metilacetoacetil-CoA. tal es el caso del deficit de b-cetotiolosa. Entre los errores congénitos del metabolismo de la lisina está la hiperlisinemia persistente. Otra de las rutas degradativas comienza con la desaminación de la lisina. y confluye con la anterior en la formación de '-semialdehído D-aminoadípico. hasta la normalidad completa de los niños. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . los síntomas van desde retraso mental y físico grave con convulsiones. La primera. por lo que ambos aminoácidos son estrictamente cetogénicos. coma. La mayoría de los enfermos presentan hiperlisinemia. hipoglucemia. sacaropinemia. con lo cual se ha producido la desaminación del grupo H-amino de la Lys y la transformación en aldehído. También se producen acidosis por deficiencias enzimáticas en el metabolismo de la isoleucina. y puede sobrevenir la muerte. que se cree están controlados por un único gen. que por descarboxilación oxidativa catalizada por una deshidrogenasa genera glutaril-CoA. letargia y coma. acidosis metabólica. que se descarboxila para formar crotonil-CoA.184 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA letargia. El catabolismo de Lem produce acetoacetato y acetil-CoA. b) Aciduria 3-metilglutacónica: Se produce por una deficiencia en la hidratasa. debida a una deficiencia de la enzima reductasa de D-cetoglutarato-deshidrogenasa de sacaropina. hay una excreción urinaria de ácido 3-hidroximetilglutárico y otros metabolistos intermedios. lisinuria y saca- © Editorial Tébar. esta ruta degradativa se produce en el cerebro. vómitos. c) Acidemia 3-hidroxi-metilglutárica (HMG): Hay un deficit de liasa de hidroximetilglutaril-CoA que origina. los síntomas pueden ser leves con un ligero retraso motor hasta graves deficiencias neurológicas. catalizada por la aminoácido oxidasa. sobre la que actúa una deshidrogenasa y libera glutamato.9). El '-semialdehído D-aminoadípico experimenta una oxidación y una transaminación dando lugar a Dcetoadipato. que puede llegar a ocasionar una acidosis grave en el primer año de vida. y el de Lys genera acetil-CoA. consiste en la condensación de la lisina con D-cetoglutarato para formar sacaropina. deshidratación. compuesto que se incorpora a la ruta de la E-oxidación de ácidos grasos para formar dos moléculas de acetil-CoA. 14. eliminándose por orina ácido metilglutacónico. desde los primeros días o meses de vida. La lisina se degrada hasta acetil-CoA por diversas rutas metabólicas (Fig. catalizada por una reductasa. y que se transmite con carácter autosómico recesivo.

causando convulsiones. metabolito común con la ruta degradativa de lisina. acidosis metabólica leve e intenso retraso mental. Se genera D-cetoadipato.9. La degradación del triptófano se produce mayoritariamente en el hígado hasta acetil-CoA. que produce niveles elevados de D-cetoadípico en plasma y orina del recien nacido. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 185 .DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS Figura 14. ropinuria. que puede transformarse en piruvato y 3-hidroxiantranilato. debida a una deficiencia en la descarboxilación del D-cetoadipato. © Editorial Tébar. y desde este punto ambas vías presentan los mismos pasos metabólicos hasta acetil-CoA. En esta ruta en la reacción catalizada por la quinureninasa se forma alanina. que es un precursor de la biosíntesis de NAD y NADP. Otra patología es la acidemia a-cetoadípica.– Ruta degradativa de lisina.

que se transforma en homogentisato.2-dioxigenasa produce 4-maleilacetoacetato. ojos y tejidos internos por la falta de melanina. ya que la proveniente de la dieta no es suficiente. lo cual junto con los metabolistos secundarios que se originan provocan la lesión cerebral.11). cuyo catabolismo desemboca en la formación de fumarato y acetoacetato. y transforma fenilalanina en tirosina. la cual se transamina por la tirosina transaminasa para formar 4-hidroxifenilpiruvato. imposibilitando el desarrollo cerebral. y después continuar con restricciones en la cantidad de proteínas de la dieta. si no se somete a tratamiento. El aumento de los niveles de Phe produce efectos tóxicos sobre el transporte y metabolismo de otros aminoácidos aromáticos en cerebro. la fenilcetonuria clásica. 14. ya que la deficiencia genética de esta enzima es elevada. el exceso de Phe se transforma en ácido fenilpirúvico por desaminación o en feniletilamina por descarboxilación. en los fluidos corporales.186 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA 6. © Editorial Tébar. esta deficiencia de tirosina ejerce un efecto nocivo sobre la síntesis proteica. Esta patología se caracteriza por una hiperfenilalaninemia plasmática. El lactante es normal al nacer. La fenilalanina es un aminoácido esencial. orina y. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La deficiencia de fenilalanina 4-monooxigenasa (fenilalanina hidroxilasa) origina uno de los errores congénitos del metabolismo más conocido e importante. y el exceso de este aminoácido ingerido en la dieta que no se utilice para la síntesis de proteínas se degrada mediante su transformación en tirosina (Fig. en general. el tratamiento consiste en alimentar a los niños con una dieta sintética baja en Phe durante los primeros cinco años aproximadamente. la cual puede transformarse en piruvato. el retraso mental se produce lentamente. y la detección a tiempo permite prevenir el retraso mental con que cursa esta enfermedad mediante el control de la cantidad de Phe de la dieta. y todos estos metabolitos aparecen elevados en sangre. que por acción de la homogentisato 1. con valores de Phe en sangre superiores a 20 mg/dL. Aminoácidos que se convierten en fumarato y acetoacetato: fenilalanina y tirosina En la degradación de Trp se produce acetilCoA y Ala. y los individuos afectados tienen una coloración clara de piel. cuyo nivel desciende por la falta de tirosina. que utiliza como cofactor tetrahidrobiopterina. y. a su vez el ácido fenilpirúvico puede transformarse en ácido fenilacético o en ácido fenil-láctico. La primera reacción está catalizada por la fenilalanina 4-monooxigenasa o fenilalanina hidroxilasa. Se presentan síntomas neurológicos graves. La determinación de los niveles de Phe en sangre es una prueba que se realiza a todos los recien nacidos. compuesto que en último término genera fumarato y acetoacetato.

– Degradación del triptófano.10. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 187 .DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS Figura 14. © Editorial Tébar.

sino un © Editorial Tébar.188 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 14. Esta deficiencia enzimática se transmite con carácter autosómico recesivo. Algunos de los lactantes con niveles elevados de fenilalanina en plasma no tienen deficiencia en la hidroxilasa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .11.– Ruta degradativa de fenilalanina y tirosina.

La forma aguda de la enfermedad se manifiesta en los seis primeros meses de vida. causado por una deficiencia en fumaril acetoacetasa que ocasiona la acumulación y excreción de Tyr y de metabolitos intermedios. pero. y puede conducir a la muerte por fallo hepático en los primeros dos años. aunque se aplique una dieta adecuada. los lactantes desarrollan manifestaciones neurológicas. como L-dopa y 5-dihidroxitriptófano. b) Tirosinemia hepatorrenal o tipo I: es un proceso autosómico recesivo. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . que producen retraso mental leve a moderado y lesiones cutáneas y oculares. noradrenalina. a partir de fumarilacetato. el fumarato se incorpora al ciclo de los ácidos tricarboxílicos y el acetoacetato se transforma finalmente en acetil-CoA. noradrenalina. sino como precursor de dopamina. que conduce a la de maleilacetoacetato. la fenilcetonuria clásica. La tirosina se utiliza no sólo para la síntesis de proteínas. y la muerte suele producir- La tirosina se utiliza no sólo para la síntesis de proteínas. Las manifestaciones clínicas son indistinguibles de las de la fenilcetonuria clásica. sino como precursor de dopamina. y provoca un aumento de los niveles de Tyr en plasma (2050 mg/dL) y en orina. La forma crónica se manifiesta después del primer año de vida. Entre los errores congénitos del metabolismo de la tirosina están las tirosinemias. 189 La deficiencia de fenilalanina 4-monooxigenasa (fenilalanina hidroxilasa) origina uno de los errores congénitos del metabolismo más conocido e importante.DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS deficit de una de las enzimas que sintetiza o reduce el cofactor tetrahidrobiopterina (BH4). también se produce succinilacetona. © Editorial Tébar. melanina y tiroxina. Este cofactor tambien participa en la reacción catalizada por las hidroxilasas de triptófano y de tirosina. de las alteraciones bioquímicas. compuesto químicamente reactivo que se une a compuestos sulfhidrilos. El tratamiento consiste en una dieta pobre en tirosina y fenilalanina. que son esenciales para la biosíntesis de los neurotransmisores dopamina y serotonina. ya que se acumula fumarilacetoacetato. que es responsable. adrenalina. El tratamiento consiste en la administración de precursores de los neurotransmisores. melanina y tiroxina. caracterizadas por niveles elevados de Tyr en los líquidos corporales. probablemente. y que pueden ser de dos tipos: a) Tirosinemia oculocutánea o tipo II: hay una deficiencia de tirosina transaminasa citosólica hepática. Se origina una afectación grave del hígado. y sólo aquella en exceso se metaboliza por la ruta degradativa hasta fumarato y acetoacetato. p-hidroxifenilpirúvico y p-hidroxifenilacético. por lo que la deficiencia en BH4 afecta gravemente a las funciones del sistema nervioso central. así como de metabolitos secundarios N-acetiltirosina. adrenalina. riñones y sistema nervioso central. que se transmite con carácter autosómico recesivo.

Los D-cetoácidos resultantes de la transaminación son degradados hasta intermediarios metabólicos.190 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA se a los diez años de edad por fallo hepático. Phe y Met no suele ser efectivo. El glutamato producido en las reacciones de transaminación puede sufrir una desaminación oxidativa. tejido conjuntivo y diveros órganos produciendo en ellos una pigmentación generalizada denominada ocronosis. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . y han de ser catabolizados. el cual. pudiéndose producir artritis. RESUMEN Los aminoácidos que exceden las necesidades de la síntesis proteica no pueden almacenarse. La degradación de aminoácidos se produce mayoritaritamente en el hígado. Comienza con la eliminación del grupo D-amino de los aminoácidos. se convierte en urea en el hígado. La alcaptonuria se debe a una deficiencia de homogentisato 1. quedando el esqueleto carbonado de los mismos. al igual que aquellos procedentes de las proteínas del organismo que se utilizan como combustible en algunas circustancias metabólicas. pero con el tiempo los pigmentos procedentes de la oxidación del ácido homogentísico se depositan en los huesos. en la mayoría de los vertebrados terrestres. La eliminación del grupo D-amino se puede producir por transaminación. catalizada por la glutamato deshidrogenasa. y el único recurso es el transplante hepático. El ácido homogentísico es incoloro. los cuales pueden utilizarse en la biosíntesis de ácidos grasos. cuerpos cetónicos y glucosa. llevada a cabo por transaminasas o aminotransferasas que catalizan la transferencia de un grupo D-amino desde un D-aminoácido a un D-cetoácido.2-dioxigenasa. pero con el tiempo se oxida generando un compuesto que polimeriza adquiriendo un intenso color oscuro. que provoca que los pacientes excreten prácticamente toda la Tyr que ingieren en exceso en forma de ácido homogentísico por la orina. y es excretada por el riñón. Los esqueletos carbonados de los © Editorial Tébar. formándose ión amonio (NH4). El tratamiento con dieta baja en Tyr. El mecanismo catalítico de las transaminansas incluye la formación de bases de Schiff intermediarias. Inicialmente sólo se produce una orina de color oscuro. Se transmite con carácter autosómico recesivo. que es catabolizado hasta formar intermediarios metabólicos importantes.

que traen consigo deficiencias en determinadas enzimas. acetoacetil-CoA. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 191 . Estas deficiencias enzimáticas pueden producir patologias de diversa gravedad. succinil-CoA. APLICACIONES CLÍNICAS Por el gran número de trastornos metabólicos que se aplican a lo largo de este tema. D-cetoglutarato. mientras que los que se transforman en cualquiera de los otros intermediarios son glucogénicos. triptófano y tirosina son tanto cetogénicos como glucogénicos. y por su especial importancia. fumarato y oxalacetato.DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS 20 aminoácidos se transforman en una o varias de las siguientes moléculas: piruvato. Los aminoácidos que al degradarse producen acetil-CoA o acetoacetil-CoA se denominan cetogénicos. acetil-CoA. © Editorial Tébar. los casos clínicos se han integrado en los apartados correspondientes a este capítulo. fenilalanina. Otros aminoácidos como isoleucina. Se han descubierto numerosos errores congénitos del metabolismos en las rutas catabólicas de los aminoácidos. Los aminoácidos puramente cetogénicos son leucina y lisina.

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principalmente de las musculares. 15. con el fin de obtener energía mediante la incorporación de las cadenas carbonadas de los aminoácidos a la gluconeogénesis. Este ciclo esta conectado con el de Krebs a través del fumarato y del aspartato que procede del oxalacetato por transaminación. Ciclo de la urea. y los grupos amino de los aminoácidos son transferidos a la glutamina y a la alanina.1). © Editorial Tébar. y además se produce una degradación proteica procedente de la apoptosis celular normal del organismo. que se produce en el hígado como consecuencia de un conjunto de reacciones estructuradas cíclicamente. que se denomina ciclo de la urea. ya que la vida media de las proteínas del organismo varía de unas horas a varios días. el nitrógeno que se excreta proviene de la digestión del exceso de proteínas ingeridas en la dieta y del recambio proteico normal. La principal forma de excreción del nitrógeno es la urea. Por otra parte. se produce degradación de las proteínas del organismo. en determinadas situaciones metabólicas como la inanición. Conexión entre el ciclo de la urea y el ciclo de Krebs. EXCRECIÓN DEL NITRÓGENO PROTEICO En los individuos sanos correctamente alimentados. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La glutamina y la alanina formadas en el músculo pasan a sangre y son transportadas principalmente al hígado. como fuente de fosfato de alta energía para la con- En condiciones de inanimación se degradan las proteínas musculares. En el músculo esquelético y en el cardiaco se sintetiza creatina-fosfato. pero también al riñón (Fig. En la especie humana el nitrógeno que se excreta procede de las proteínas de la dieta y del recambio proteico normal. puesto que la proteínas del organismo sufren un recambio regular.TEMA 15 Excreción del nitrógeno proteico Excreción del nitrógeno proteico.

194 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 15. con lo cual se elimina nitrógeno (Fig. y ATP como dador de fosfato y de energía.2). transformándose © Editorial Tébar. y diariamente se renueva un porcentaje concreto. 15.1. La cantidad de creatina en el organismo depende de la masa muscular. Alrededor del 1-2% de la creatina-fosfato se cicla de forma no enzimática dando creatinina. tracción muscular. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La creatina-fostato posee dos grupos amino en su estructura. a partir de glicina y arginina. y la glutamina por acción de la glutaminasa libera NH4 y produce glutamato.– Transporte del nitrógeno producido en el músculo por degradación de proteínas al hígado y al riñón. que pasa a la sangre y es excretada por el riñón. la alanina por acción de la alanina aminotransferasa genera glutamato. El glutamato es catalizado por la glutamato deshidrogenasa. En el hígado.

2.EXCRECIÓN DEL NITRÓGENO PROTEICO Figura 15. que es excretada por el riñón. El NH4 producido en el hígado es transformado en urea. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 195 . mediante el ciclo de la urea. © Editorial Tébar.– Síntesis de creatina y formación de creatinina. en D-cetoglutarato y liberando NH4.

se producen en el interior mitocondrial. que tiene lugar en el hígado. CICLO DE LA UREA La urea es la principal forma de excreción de nitrógeno en los vertebrados terrestres. y su síntesis se produce a través de una vía metabólica denominada ciclo de la urea. Esta reacción. ya que el carbamoil fosfato es la molécula que va a incorporar uno de los nitrógenos de la molécula de urea. y los tres restantes en el citosol. 15. La primera reacción consiste en la condensación del amonio con el bicarbonato en la mitocondria. así como de la presencia de N-acetilglutamato como activador alostérico. Los científicos que la propusieron fueron Hans Krebs y Kurt Henseleit en 1932. el átomo de carbono de la molécula es aportado por una molécula de bicarbonato (HCO3). estrictamente. La ornitina que participa en la reacción se produce en el citosol. La reacción catalizada por esta enzima necesita de dos moléculas de ATP. llega vía sanguinea al riñón y. La primera reacción del ciclo consiste en la formación de citrulina por la ornitina transcarbamoilasa. para formar carbamoil o carbomil fosfato. que es protonado a ion amonio (NH4) y excretado. a su vez. y la de citrulina. en la matriz mitocondrial. La urea se sintetiza en el hígado a través de una ruta metabólica cíclica. La formación de carbamoil fosfato por la carbamoilfosfato sintetasa I. uno de ellos procede del aspartato. cinco años antes del descubrimiento del ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo de Krebs. © Editorial Tébar. es una enzima exclusivamente hepática. y el otro se incorpora en forma de NH4. que cataliza la transferencia del grupo carbamoilo del carbamoil fosfato a la ornitina. un aldehído mixto de alta energía.3) participan cinco sistemas enzimáticos. La arginasa. la citrulina formada en la mitocondria pasa al citosol mediante el citado transportador. generan amoniaco. los dos primeros catalizan reacciones en la mitocondria. La urea es la principal forma de excreción de nitrógeno en los vertebrados terrestres. En el ciclo de la urea (Fig. denominada carbamoil fosfato sintetasa II. no forma parte del ciclo de la urea. pero es esencial para la síntesis de este compuesto. que cataliza la escisión de arginina para formar urea en el citosol. catalizada por la ornitina transcarbamoilasa. catalizada por la carbamoil o carbomil fosfato sintetasa I (CPSI). y es transportada al interior mitocondrial mediante un transportador de intercambio citrulina/ornitina situado en la membrana interna mitocondrial. La molécula de urea posee dos átomos de nitrógeno (CO(NH2)2). uno para activar el bicarbonato y otro como dador del fosfato. mediante los mismos sistemas enzimáticos descritos en el hígado.196 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Una parte de la alanina y la glutamina producidas en el músculo. El ciclo de la urea inicia y finaliza en ornitina. Existe otra isoenzima citosólica. Así mismo. que participa en la biosíntesis de pirimidinas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . y fue la primera ruta cíclica que se descubrió.

Para la biosíntesis de una molécula de urea es necesaria la hidrólisis de cuatro enlaces fosfato de alta energía: tres ATP y un PPi: La urea sintetizada en el hígado es transportada al riñón para su excreción por la orina. La urea es transportada al riñón para su excreción por la orina. El argininosuccinato se hidroliza. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .EXCRECIÓN DEL NITRÓGENO PROTEICO 197 Figura 15. © Editorial Tébar. el cual es enzimáticamente hidrolizado a 2Pi.– Ciclo de la urea. por acción de la argininosuccinato liasa. con hidrólisis de ATP a AMP y PPi. reacción catalizada por la argininosuccinato sintetasa. La ornitina producida en el citosol vuelve a entrar en la mitocondria mediante su transportador.3. en arginina y fumarato. la citrulina se condensa con aspartato formando argininosuccinato. En el citosol. El fumarato es el punto de conexión entre el ciclo de la urea y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. La arginina es escindida en ornitina y urea por la arginasa. y así se incorpora nuevamente al ciclo. una enzima exclusivamente hepática.

ya que las deficiencias en su eliminación provocan hiperamonemia. con elevación de los niveles plasmáticos y en lí- © Editorial Tébar. lo que se origina al ingerir una dieta rica en proteínas o en situaciones de inanición. está regulada por arginina. también se producen en riñón y mucosa intestinal. C) puede continuar en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. donde finalmente se transforma en oxalacetato. En el riñon y en la mucosa intestinal existen las enzimas que permiten la síntesis de arginina. La síntesis de N-acetilglutamato por la N-acetilglutamato sintetasa a partir de acetil-CoA y glutamato. para producir ATP. Las cuatro primeras reacciones enzimáticas de esta vía. puede entrar en la mitocondria. CONEXIÓN ENTRE EL CICLO DE LA UREA Y EL CICLO DE KREBS El fumarato formado en el ciclo de la urea en el citosol puede entrar en la mitocondria. lo cual se produce al aumentar los niveles de amoniaco o de aminoácidos en el hígado. RESUMEN La excreción del amoniaco que se produce en el proceso de degradación proteica es esencial para el organismo. Además. el ciclo se regula mediante la inducción de las enzimas que participan en él. que conducen a la síntesis de arginina. oxidándose completamente vía cadena de transporte electrónico. El fumarato formado en el ciclo de la urea en el citosol. y cuyos átomos de carbono provienen del aspartato. que por la malato deshidrogenasa forma oxalacetato. y dar lugar a glucosa.198 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA HCO3  NH4  Asp  2 H2O  3 ATP o urea  2 ADP   2 Pi  AMP  PPi  fumarato El ciclo de la urea está regulado a través de la carbamoil fosfato sintetasa I mediante N-acetilglutamato. por lo que en estos tejidos la arginina formada se utiliza para la biosíntesis de proteínas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . que actúa como activador alostérico de la enzima. El ciclo de la urea está regulado a través de la carbamoil fosfato sintetasa I mediante N-acetilglutamato. que se incorporaría nuevamente al ciclo de la urea. donde por acción de la fumarasa se transforma en malato. que puede incorporarse al ciclo de Krebs. El oxalacetato puede tener varios destinos: A) por una parte puede transaminarse hasta aspartato. de forma que la presencia de N-acetilglutamato indica la existencia de intermediarios y energía disponibles para el ciclo de la urea. que actúa como activador alostérico de la enzima. B) también puede incorporarse a la gluconeogénesis mediante su transformación en fosfoenolpiruvato por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.

que conduce a la formación de carbamoil fosfato. y conduce a pérdida de © Editorial Tébar. conduce a la formación de alanina y glutamina. así como por inducción enzimática por incremento de los niveles de amoniaco o aminoácidos en el hígado. del recambio proteico y la apoptosis normales del organismo. procedente de alanina y glutamina. no es estrictamente parte de ciclo. La degradación de proteínas. es específica del hígado. El fumarato producido en el ciclo es el nexo de unión con el ciclo de Krebs. de la carbamoil fosfato sintetasa I. el nitrógeno procedente del NH4. el N-acetilglutamato. El otro nitrógeno se incorpora a través del grupo amino del aspartato mediante la formación de argininosuccinato. ya que este compuesto puede pasar al interior mitocondrial y transformarse en oxalacetato. la cual es excretada por el riñón. La formación de urea en el hígado a partir de NH4 se produce mediante una ruta metabólica cíclica denominada ciclo de la urea. procedentes del exceso ingerido en la dieta. que es transformado en urea. La regulación del ciclo se produce por un activador alostérico. También en el riñón se produce NH4. transaminarse a aspartato y con ello incorporarse nuevamente al ciclo de la urea. La arginasa. el primero de los cuales. APLICACIONES CLÍNICAS Hiperamonemia La hiperamonemia es la elevación de los niveles de amonio en sangre por encima de 30-60 PM. el cual puede utilizarse para la síntesis de glucosa por gluconeogénesis. a través de esta molécula. este compuesto pasa a la sangre y es excretado por el riñón.EXCRECIÓN DEL NITRÓGENO PROTEICO quido cefalorraquideo del amonio. y las graves consecuencias neurológicas que puede ocasionar. pero introduce en el mismo. que en el hígado originan finalmente NH4. compuesto que se escinde para formar arginina y fumarato. Otra forma de excreción de nitrógeno es la formación de creatinina en el músculo. que escinde la arginina en urea y ornitina. y que comienza y termina en ornitina. parte del cual se desarrolla en la matriz mitocondrial. o degradarse en el ciclo de Krebs para producir finalmente ATP. que es excretado. Participan cinco sistemas enzimáticos. así como de la degradación de proteínas musculares en situaciones de inanición. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 199 .

se transmite como autosómica recesiva. con el consiguiente descenso de los niveles de D-cetoglutarato. que sería incapaz de suministrar suficientes electrones para mantener la producción normal de ATP mediante fosforilación oxidativa. En general son enfermedades graves y provocan una elevada incidencia de retraso mental y muerte prematura. que conduce a los neonatos a un estado letárgico con incapacidad para alimentarse. acidosis. vómitos.200 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA conciencia. lo que motiva la elevación de los niveles de amonio. El © Editorial Tébar. el aumento de glutamato conduce a la formación de glutamina. mediante diálisis y administración de benzoato y fenilacetato como fórmula general. ya que algunos de los intermediarios que se acumulan pueden difundir de los hepatocitos a la sangre y pasar a la orina. ocasionando una síntesis elevada de glutamato. El tratamiento. lo que afecta de diversas formas al metabolismo del nitrógeno. con estado de coma. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . anoxia y. incluye administración de suplementos de arginina con el fin de que active la N-acetilglutamato sintetasa y de esta forma el activador alostérico producido actúe sobre la carbamoilfosfato sintetasa I residual. que es necesario en el tejido nervioso. y produce hiperamonemia de tipo I. Se conocen casos de deficiencia en cada una de las enzimas del ciclo. la disminución de los niveles de glutamato en el cerebro afectan tanto a la producción de energía como a la neurotransmisión. Por lo tanto. ya que el amonio atraviesa la barrera hematoencefálica. sin tratamiento para disminuir el nivel de amonio plasmático se produce la muerte. puede provocar un estado de coma. lesiones cerebrales. en último término. cuya actividad puede ser de 0-50% de la normal. lo que provocaría un mal funcionamiento del ciclo de Krebs. hipotermia e hiperventilación. ya que el glutamato es tanto un neurotransmisor como un precursor de la síntesis de J-aminobutirato (GABA). produciéndose una deplección de glutamato. A) La deficiencia en carbamoilfosfato sintetasa I. Lo más probable es que la elevación de los niveles de amonio modifiquen el equilibrio de la reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa. La hiperamonemia se produce por una incapacidad para formar urea. hiperglicemia e hiperornitinemia. B) La deficiencia en N-acetilglutamato sintetasa produce de moderada a severa hiperamonemia. otro neurotransmisor. produciéndose un daño celular irreparable y la muerte de las células nerviosas. Además. y puede tener diversas causas: • Deficiencia hereditaria de alguna de la enzimas del ciclo de la urea.

y con ello se elimina el nitrógeno. que se hereda con carácter autosómico recesivo. El benzoato reacciona con la glicina para formar hipurato. Una forma de tratamiento de esta deficiencia. y con ello se elimina nitrógeno. Todos los síntomas son consecuencia de la elevación de los niveles de argininosuccinato en plasma y líquido cefalorraquídeo. La deficiencia en ornitina transcarbamoilasa es la más frecuente. Cursa con retraso mental y muerte. un análogo de N-acetilglutamato. La deficiencia en argininosuccinato liasa se hereda con carácter autosómico recesivo. Las manifestaciones clínicas varian desde las formas graves (con los síntomas descritos para la deficiencia en ornitina transcarbamoilasa) a la ausencia de síntomas. la deficiencia afecta más a los varones. aunque el retraso mental ligero a moderado es una secuela frecuente. tanto el hipurato como la fenilacetilglutamina pueden ser excretados por la orina.EXCRECIÓN DEL NITRÓGENO PROTEICO C) D) E) F) tratamiento incluye la administración de carbamoil glutamato. y de la deficiencia en argininosuccinato sintetasa. que puede ser excretado por la orina. La deficiencia en argininosuccinato sintetasa o citrulinemia se hereda con carácter autosómico recesivo. también está elevado en orina. asimismo hay niveles plasmáticos altos de glutamina y alanina. y puesto que el gen de esta enzima está en el cromosoma X. En la forma grave se produce intensa hiperamonemia neonatal que puede llevar a la muerte. una patología muy poco frecuente. aunque puede evitarse si se reducen a tiempo los niveles de amoniaco. en la que se produce © Editorial Tébar. y conduce a la elevación de los niveles de citrulina en sangre y a su excreción por la orina. es la restricción de las proteínas de la dieta junto con la administración de suplementos de arginina. vómitos y hepatomegalia. que pueden eliminarse mediante una dieta pobre en proteínas suplementada con benzoato y fenilacetato. en la forma subaguda se produce retraso mental. cuya función es formar citrulina o argininosuccinato. y el fenilacetato reacciona con la glutamina para formar fenilacetilglutamina. y además la arginina se utiliza para la síntesis de proteínas y de creatina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 201 . La deficiencia enzimática hace que se acumulen glicina y glutamina. que activa la carbamoilfosfato sintetasa I. La deficiencia en arginasa produce hiperargininemia.

• En los neonatos puede desarrollarse un estado de hiperamonemia temporal si se retrasa la aparición de las enzimas del ciclo. son asintomáticos y no presentan deficiencias neurológicas. Gran parte de los prematuros con bajo peso al nacer tienen hiperamonemia transitoria leve (amonio 40-50 PM) durante seis a ocho semanas. © Editorial Tébar. lisina y ornitina están elevados en orina. así mismo los niveles de arginina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . que incluye hemodiálisis y diálisis peritoneal. El tratamiento incluye una dieta baja en proteínas que excluya la arginina. pero no suele haber episodios de hiperamonemia intensa. Los niveles de arginina están elevados en plasma y liquido cefalorraquídeo. En los casos de hiperamonemia transitoria grave se alcanzan niveles de amonio en plasma de 400 PM.202 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA una progresiva cuatriplejia espástica y retraso mental. se puede conseguir una recuperación sin secuelas si se inicia rápidamente el tratamiento para la eliminación del amoniaco.

metionina. Tre. son intermediarios de la glucólisis. Phe. los aminoácidos no esenciales son aquellos que puede sintetizar a partir de precursores fácilmente accesibles. prolina (Pro) y arginina (Arg). Biosíntesis de aminoácidos esenciales. © Editorial Tébar. BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS NO ESENCIALES En los siguientes epígrafes se describen las rutas biosintéticas de los aminoácidos no esenciales para los seres humanos. leucina. Met. Para un organismo. Los compuestos precursores de los aminoácidos. El a-cetoglutarato es el precusor de la biosintesis de Glu. A) Familia del a-cetoglutorato Los aminoácidos que derivan del D-cetoglutarato. Lem. fenilalanina. Pro y Arg. Los aminoácidos se pueden agrupar en seis familias según el intermediario metabólico que actúa de precursor: familia del D-cetoglutarato. que es un intermediario del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. familia de la ribosa-5-fosfato (Fig. Gln. de la vía de las pentosas fosfato o del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. triptófano y valina.1). mientras que los aminoácidos esenciales son los que ha de tomar en la dieta. y han de ingerirse con la dieta. familia del oxalacetato. glutamina (Gln). a partir de los que se sintetizan sus cadenas carbonadas. 16. treonina. Lys. Ile. lisina. son: glutamato (Glu). Los aminoacidos esenciales para el ser humano son His. familia del 3-fosfoglicerato. familia del piruvato. ya que es incapaz de sintetizarlos. familia de fosfoenolpiruvato y eritrosa-4-fosfato. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Para los seres humanos existen nueve aminoácidos esenciales: histidina. isoleucina. Trp y Val.TEMA 16 Biosíntesis de aminoácidos Biosíntesis de aminoácidos no esenciales.

El glutamato se sintetiza a partir de NH4 y D-cetoglutarato por acción de la glutamato deshidrogenasa. en una reacción catalizada por la glutamina sintetasa (Fig. La glutamato deshidrogenasa se localiza en las mitocondrias del hígado. La glutamina actúa como dadora de nitrógeno en numerosas biosíntesis.2.– Agrupamiento de los aminoácidos en familias según el intermediario metabólico que actúa de precursor en la biosíntesis. © Editorial Tébar. La síntesis de glutamato es una forma de incorporación directa de amonio y con ello contribuye a su eliminación. y está regulada alostéricamente. mientras que el ADP y el GDP activan la degradación de glutamato.204 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 16. con NADPH como reductor. Figura 16.1. La glutamina se sintetiza a partir de glutamato y NH4.– Síntesis de glutamina a partir de glutamato y NH4 catalizada por la glutamina sintetasa. el GTP y el ATP son activadores alostéricos de la síntesis de glutamato.2). 16. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .

– Biosíntesis de prolina. 16.3) parte de glutamato y tiene lugar mediante varios pasos metabólicos.4). La síntesis de arginina (Fig. © Editorial Tébar. pero la primera etapa de la ruta biosintética hasta la formación de citrulina desde glutamato tiene lugar en la mucosa intestinal. por el producto final. como la de bases púricas o de citosina. La biosíntesis de prolina (Fig. La regulación de la ruta se produce por retroinhibición de la primera enzima de la vía. Figura 16. la citrulina es transportada al riñón para producir arginina. con consumo de ATP y de NADPH. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 205 . La glutamina sintetasa se encuentra en el hígado. La biosíntesis se produce con consumo de ATP y de NADPH. necesaria para la síntesis de proteínas. se produce en el riñón (que carece de arginasa). la N-acetilglutamato sintasa. 16. lo cual hace de este aminoácido un compuesto dador de nitrógeno en numerosas biosíntesis.BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS también en este caso se incorpora amonio directamente a la glutamina.3. El control de la vía es mediante retroinhibición por arginina sobre la primera enzima de la ruta. la prolina. la J-glutamil quinasa.

206 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 16. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . © Editorial Tébar. 16. El 3-fosfoglicerato es un intermediario de la glicolisis que aporta el esqueleto carbonado de la serina. cuyo grupo amino proviene del glutamato por transaminación (Fig.4. B) Familia del 3-fosfoglicerato La ruta biosintética de arginina se produce en mucosa intestinal hasta citrulina y después en riñón. La re- Figura 16.5).5.– Ruta biosintética de la serina.– Biosíntesis de arginina.

© Editorial Tébar. 16. La glicina participa en la biosíntesis de purinas. junto con el sulfuro. La glicina se forma a partir de serina en una reacción reversible (Fig. igualmente. son derivados de la serina. dependiente de piridoxal fosfato (PLP). el grupo hemo y la vitamina B12. ya que la 3-fosfoserina se utiliza en otros procesos biosintéticos. También se forma cisteína en la ruta degradativa de metionina (Fig. Etanolamina y colina. la 3-fosfoserina fosfatasa.7).BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS gulación de la vía es por el producto final.– Biosíntesis de glicina a partir de serina. Figura 16. además de inhibir. La serina y la glicina son precursores de numerosos compuestos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 207 . el cual puede oxidarse a oxalato. ya que la cisteína ejerce retroinhibición sobre la serina acetil transferasa. 16. la síntesis de esta enzima. que es un inhibidor alostérico tanto de la primera enzima de la vía.6. y que requiere tetrahidrofolato (THF) como coenzima. está implicada en la biosíntesis de glioxilato. 16.7. catalizada por la serina hidroximetiltransferasa. y en la de ácidos biliares. ambas componentes de los lípidos. la 3fosfoglicerato deshidrogenasa.6). Figura 16. la serina.– Biosíntesis de cisteína a partir de serina. La biosíntesis de cisteína a partir de serina es una vía metabólica que consta de dos etapas (Fig. así como en la de los sistemas cíclicos porfirínicos de la clorofila. como de la última.7). La vía se regula por producto final. creatina y glutation.

BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS ESENCIALES Los aminoácidos esenciales para el ser humano. 16. pueden ser sintetizados por otros or- © Editorial Tébar.9. y a partir de él se sintetizan dos aminoácidos no esenciales.9).208 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA C) Familia del oxalacetato El oxalacetato es un intermediario del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. que se incorpora a la gluconeogénesis para generar glucosa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .8. que es transportada hasta el hígado. el piruvato proveniente de la glucólisis Figura 16. La asparagina se sintetiza en la mayoría de las células. catalizada por la alanina transaminasa (Fig. los cuales ha de ingerir en la dieta. D) Familia del piruvato El aminoácido no esencial que se sintetiza a partir de piruvato es la alanina mediante una transaminación reversible dependiente del par glutamato/Dcetoglutarato. necesaria para los tejidos periféricos. donde es transformada en piruvato. que carecen de asparagina sintetasa. 16. El aspartato se produce por transaminación con el par glutamato/D-cetoglutarato. y a partir de él se sintetiza asparagina en una reacción catalizada por la asparagina sintetasa. estas transformaciones constituyen el ciclo de la alanina. el aspartato y la asparagina (Fig.– Biosíntesis de alanina a partir de piruvato. con gasto de ATP y con glutamina como dador de grupo amino.8).– Biosíntesis de aspartato y asparagina a partir de oxalacetato. Figura 16. se transforma en alanina. En el músculo. una excepción son algunas células leucémicas.

que cataliza las dos reacciones descritas. La lisina inhibe alostericamente a la aspartato quinasa III y además reprime su biosíntesis. en E-semialdehído aspártico. que reacciona con succinil-CoA por acción de la homoserina succiniltransferasa para formar O-succinilhomoserina. © Editorial Tébar. La biosíntesis de lisina parte de E-semialdehído aspártico. y se forma O-fosfohomoserina.3-dihidrodipicolinato por acción de la dihidrodipicolinato sintasa. cuyo fosfato es eliminado por acción de la treonina sintasa Serina y glicina son precursores de numerosos compuestos. treonina y metionina. una sola enzima bifuncional que cataliza la primera etapa de la biosíntesis de treonina e isoleucina. la catalizada por la dihidrodipicolinato sintasa. igualmente. La homoserina también es el precursor de la treonina. El aspartato se transforma.10). Tanto glicina como cisteína se sintetizan a partir de serina. La homoserina sufre una fosforilación dependiente de ATP catalizada por la homoserina quinasa. por acción de una quinasa y una deshidrogenasa. 16. cuyo grupo succinilo es desplazado por la cisteína. donado por el N5-metiltetrahidrofolato. a continuación se forma homocisteína por liberación de piruvato. En la bacteria E.1). La biosíntesis de lisina parte de b-semialdehído aspártico. a partir de este punto se suceden otros siete pasos metabólicos que conducen a la formación de lisina. La isoleucina se sintetiza a partir de treonina. que reacciona con piruvato para formar 2. la aspartato quinasa II-homoserina deshidrogenasa II también es una enzima bifuncional. y se incorpora un grupo metilo. formándose cistationina por acción de la cistationina J-sintasa. La biosíntesis específica de metionina comienza en homoserina. el cual proviene del oxalacetato.BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS 209 ganismos. coli existen tres aspartato quinasas y dos homoserina deshidrogenasas. que por acción de la homoserina deshidrogenasa produce homoserina (Fig. A) Familia del oxalacetato Las plantas superiores y las bacterias poseen una ruta de síntesis que parte de aspartato. que procede de aspartato. la lisina también inhibe alostericamente la primera etapa de la ramificación que conduce a su biosíntesis. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La aspartato quinasa I-homoserina deshidrogenasa I es. la aspartato quinasa III cataliza la primera etapa de la biosíntesis de lisina. La metionina inhibe la síntesis de la aspartato quinasa II-homoserina deshidrogenasa II. formándose metionina. en realidad. y además inhibe alostéricamente a la homoserina succiniltransferasa. entre ellos las bacterias y las plantas. a partir de los precursores comentados anteriormente (Fig. 16. es decir. y que se ramifica para conducir a la síntesis de lisina. en el metabolismo de la metionina. así como la formación de homoserina a partir de E-semialdehído aspártico.

catalizada por la acetohidroxiácido sintasa. treonina y metionina. para formar treonina.210 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 16.– Transformación del aspartato en homoserina. para formar D-ceto-D-hidroxibutira- © Editorial Tébar. Biosíntesis de isoleucina. al cual se transfiere un grupo hidroxietilo proveniente del pirofosfato de hidroxietiltiamina. La isoleucina se biosintetiza a partir de treonina. cuya desaminación. catalizada por la treonina desaminasa. y la treonina también produce represión génica sobre esta enzima. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Tanto la treonina como la homoserina inhiben alostéricamente la actividad quinasa de la aspartato quinasa I-homoserina deshidrogenasa I. y ramificaciones que conducen a la síntesis de lisina.10. genera D-cetobutirato. además de inhibir alostéricamente la homoserina quinasa.

catalizada por la acetohidroxiácido sintasa. 16. y posteriormente se deshidrata para formar D-cetoisovaletato.BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS to. seguida de deshidratación y transaminación. La síntesis de fenilalanina y tirosina pasa por la transformación del corismato en prefenato.11). tras varios pasos metabólicos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 211 . catalizada por la 2-ceto-3-desoxi-D-arabino-heptulosonato 7-fosfato sintasa (DHAP sintasa). compuesto a partir del que se ramifican las rutas que conducen a fenilalanina. que. se transforma finalmente en corismato. B) Familia del piruvato El piruvato es el precursor de la biosíntesis de valina y leucina en plantas y bacterias en una ruta que es común hasta la formación de D-cetoisovalerato (Fig. para formar D-isopropilmalato. compuesto que. la isoleucina inhibe a la treonina desaminasa. C) Familia de fosfoenolpiruvato y eritrosa 4-fosfato Los aminoácidos aromáticos (fenilalanina. una se inhibe por Phe. tirosina y triptófano) se sintetizan a partir de fosfoenolpiruvato (PEP) y eritrosa 4-fosfato. que se reduce en presencia de NADPH. tras una isomerización y una descarboxilación oxidativa. La síntesis de corismato comienza con la condensación de fosfoenolpiruvato (un intermediario de la glicolisis) y eritrosa 4-fosfato (intermediario de la ruta de las pentosas fosfato). la leucina inhibe a la D-isopropilmalato sintasa. La ruta comienza con la transferencia de un grupo hidroxietilo del pirofosfato de hidroxietiltiamina al piruvato. En cuanto a la biosíntesis de leucina. tirosina y triptófano (Fig. reacción catalizada por la D-isopropilmalato sintasa. otra por Tyr y otra por Trp. así. en una ruta que conduce a la formación de corismato. La regulación se produce por retroinhibición. que se cicla en una reacción dependiente de NAD. tras una reducción. coli poseen tres deshidroquinato sintasas distintas. La biosíntesis de valina se produce a partir de D-cetoisovaletato por transaminación con glutamato. Las bacterias como E. sufre una transaminación dependiente de glutamato para formar leucina. el D-cetoisovaletato se acetila. para formar 2-ceto-3-desoxi-D-arabinoheptulosonato 7-fosfato (DHAP). catalizada por la corismato © Editorial Tébar. para formar 3-deshidroquinato. catalizada por la deshidroquinato sintasa.12). 16. que. La regulación se produce por retroinhibición de la primera etapa específica. para formar D-acetolactato. genera isoleucina.

© Editorial Tébar.212 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 16. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .11.– Biosíntesis de valina y leucina.

BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS Figura 16.12. © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 213 .– Ruta biosintética de fenilalanina. tirosina y triptófano.

© Editorial Tébar.214 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA mutasa. el cual por transaminación genera fenilalanina. el corismato inhibe alostéricamente a la DHAP sintasa. D) Familia de la ribosa 5-fosfato. el triptófano inhibe a la antranilato sintasa. El prefenato puede sufrir una deshidratación y descarboxilación. La fenilalanina y la tirosina inhiben también el primer paso de sus biosíntesis específicas: la Phe inhibe a la prefenato deshidratasa. Igualmente. cada una de las cuales se inhibe por cada uno de los tres aminoácidos aromáticos. se transforma en 4-hidroxifenilpirúvico. En cuanto a la regulación de estas biosíntesis. El prefenato inhibe a la corismato mutasa. coli hay tres isoenzimas de la DHAP sintasa. catalizada por la prefenato deshidratasa. que tras isomerización. catalizada por la prefenato deshidrogenasa. pero si el prefenato experimenta una descarboxilación oxidativa dependiente de NAD. con glutamina como dador de nitrógeno. en una ruta compleja que parte de ribosa 5-fosfato (Fig. El antranilato reacciona con el 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). que se transforma en antranilato por acción de la antranilato sintasa. y la Tyr inhibe a la prefenato deshidrogenasa. descarboxilación y eliminación de gliceraldehído 3-fosfato. da lugar a triptófano. La biosíntesis bacteriana de triptófano parte de corismato. formándose N-(5c-fosforribosil)-antranilato por acción de la antranilato fosforribosil-transferasa. el cual se transamina para formar tirosina. La vía comienza con la formación de 5-fosforribosil-1-pirofosfato Figura 16.13) y tienen 11 pasos metabólicos.13. 16. La histidina puede ser sintetizada por la mayoría de los microorganismos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . que conduce a fenilpiruvato. en E.– Biosíntesis de histidina.

Sin embargo.4-carboxamida-1-ribonucleótido y entrada de nitrógeno procedente de la glutamina. entre ellos las © Editorial Tébar. lisina. leucina. metionina. con incorporación de ATP. cisteína. Los precursores de los aminoácidos no esenciales para el hombre son: A) el D-cetoglutarato. treonina. glutámico. origina histidina. la glicina y la císteina. serina y tirosina. La regulación de estas vías biosínteticas suele ser mediante retroinhibición de la primera enzima de la ruta por el producto final. fenilalanina. una deshidratación y una isomerización para formar N1-(5c-fosforribosilformimino)-5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-ribonucleótido. intermediario glicolítico a partir del que se sintetizan la serina. estos son histidina. arginina. asparagina. por eliminación de 5-aminoimidazol. que incluyen transaminación y oxidación. glutamina. para formar N1(5c-fosforribosil)-ATP. compuesto que experimenta la pérdida del pirofosfato. Los seres humanos deben ingerir estos aminoácidos esenciales en la dieta. prolina. tras diversos pasos metabólicos. aspártico. D) y a partir de piruvato se sintetiza la alanina. prolina y arginina. éste último a partir de fenilalanina) a partir de intermediarios de la glucólisis y del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. glutamina. Los aminoácidos esenciales para el ser humano pueden ser sintetizados por otros organismos. catalizada por la PRPP sintetasa. RESUMEN De los 20 aminoácidos que constituyen las proteínas. que. B) el 3-fosfoglicerato. nueve de ellos son esenciales para el ser humano. glicina. El siguiente paso está catalizado por la fosforribosil transferasa. triptófano y valina.BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS (PRPP) a partir de ribosa 5-fosfato y ATP. da lugar a imidazol glicerol fosfato. el hombre es capaz de sintetizar los otros 11 aminoácidos (alanina. La histidina es un retroinhibidor alostérico de la fosforribosiltransferasa. isoleucina. C) del oxalacetato proceden el aspartato y la asparagina. del cual procede el esqueleto carbonado de glutamato. que. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 215 . que cataliza la primera etapa específica de su biosíntesis.

N10-metilentetrahidrofolato. En esta patología. tirosina y triptófano. Los aminoácidos aromáticos. compuesto que actúa como dador de grupos metilo en diversas reacciones. así como la administración de folato. © Editorial Tébar. Este sistema enzimático consta de cuatro subunidades polipeptídicas. a partir de oxalacetato se sintetiza aspartato. La regulación de estas vías es compleja. y también en la ruta degradativa de treonina. fenilalanina. que incluyen retraso mental y convulsiones. la reducción de los niveles de glicina mediante transfusiones sanguíneas. cuya deficiencia causa la hiperglicinemia no cetósica. en tres de las cuales se han detectado deficiencias. su incremento en líquido cefalorraquídeo puede ser una de las causas de las alteraciones neurológicas que se observan. es decir. esta reacción de degradación de la glicina está catalizada por el sistema enzimático de degradación de glicina. metionina y treonina. que se hereda como autosómica recesiva. No se conoce ningún tratamiento eficaz. El piruvato es el precursor de la síntesis de valina y leucina. no modifican las alteraciones neurológicas. se produce una elevación de los niveles de glicina en los líquidos corporales. y a partir de ésta se sintetiza isoleucina. La histidina se sintetiza mediante una ruta compleja que parte de ribosa 5-fosfato. en general se produce mediante inhibición de las enzimas clave de las rutas por el producto final. y la restricción del aminoácido de la dieta. la enfermedad es mortal. hay hiperglicinemia e hiperglicinuria moderadas a intensas. a partir del cual se producen lisina. punto de ramificación para la síntesis de estos aminoácidos. a partir de precursores que son compuestos intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. de la glucólisis o de la vía de las pentosas fosfato. Así. El catabolismo de la glicina consiste en su escisión en CO2 y en un grupo monocarbonado que es transferido al tetrahidrofolato para formar N5. Puesto que la glicina es uno de los neurotransmisores inhibidores. se sintetizan a partir de fosfoenolpiruvato y eritrosa 4-fosfato. y un aumento de la concentración de glicina en el líquido cefalorraquídeo. En los casos más graves.216 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA bacterias y las plantas. en una ruta que conduce a corismato. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . APLICACIONES CLÍNICAS Hiperglicinemia no cetósica La glicina es un aminoácido no esencial para el ser humano que se sintetiza a partir de serina.

La principal función de los glóbulos rojos o hematíes consiste en servir de transportadores de hemoglobina. son grupos prostéticos de proteínas conjugadas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la cual es responsable a su vez del transporte de oxígeno desde los pulmones a los tejidos. BIOSÍNTESIS DE PORFIRINAS Y DEL GRUPO HEMO Los anillos porfirínicos o grupos hemo. Regulación. para evitar su filtración a través de los capilares tisulares y renales. Cuatro de ellos son atomos de nitrógeno de los anillos pirrol. La estructura de los grupos hemo consiste en un anillo porfirínico plano constituido por cuatro anillos pirrol que rodean un átomo de hierro. Los eritrocitos poseen la capacidad de concentrar la hemoglobina en el líquido intracelular hasta unos 34 g/dL. formado por cuatro anillos pirrol que rodean un átomo de hierro. Los otros dos enlaces pueden establecerse con distintos ligandos dependiendo Los anillos porfirínicos o grupos hemo son grupos prostéticos de proteínas conjugadas. © Editorial Tébar. normalmente entre el 40-45%). el cual puede establecer seis enlaces de coordinación con atomos diferentes. hemoproteínas como hemoglobina. En algunos animales inferiores la hemoglobina circula como una proteína libre en el plasma.TEMA 17 Biosíntesis de porfirinas Biosíntesis de porfirinas y del grupo hemo. mioglobina y citocromos de la cadena de transferencia de electrones y de enzimas como catalasas y peroxidasas. alterando el valor hematocrito (porcentaje de la sangre que corresponde a las células. el transporte de oxígeno disminuye y el tamaño de los hematíes puede verse reducido. El grupo hemo consta de un anillo porfirínico plano. pero en los animales superiores y en el hombre debe viajar dentro de los hematíes o eritrocitos. cuya unión permite mantener el hierro en el plano del anillo de porfirina. Formación de pigmentos biliares. Cuando la formación de hemoglobina es deficiente.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Figura 17. por su estructura proteica y por la naturaleza de los grupos sustituyentes en el hemo. que rinden delta-aminolevulinato.1. La reacción es catalizada a nivel mitocondrial por una sintasa. propionilo o propionato (P) La biosíntesis del anillo porfirínico comienza por condensación del aminoácido glicina y succinilCoA. intermediario del ciclo de Krebs.2. limitante de la velocidad de reacción.1). El grupo hemo inhibe la síntesis de la enzima y bloquea su transporte hasta la mitocondria. 17.  CH CH2. Figura 17. © Editorial Tébar. vinil o vinilo (V). para formar delta-aminolevulinato (Fig.2). En las hemoproteínas fijadoras de oxígeno. sólo uno de estos dos enlaces se establece con la porción apoproteica. ya que el otro es ocupado por la molécula de oxígeno (Fig. donde se produce la catálisis. Los sustituyentes son: H3C . Metil o metilo (M). Los enlaces se producen con atomos de los aminoácidos de la cadena peptídica del citocromo. 17.218 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA del tipo de hemoproteína.– Estructura del grupo hemo.– Comienzo de la biosíntesis del anillo porfirínico.  CH2  CH2COO ó  CH2  CH2  COOH. La biosíntesis del anillo porfirínico comienza por condensación del aminoácido glicina y succinil-CoA. En la cadena de transporte de electrones existen distintos tipos de citocromos.

al que confiere las características de coloración que presentan las hemoproteínas (Fig.– Síntesis de porfobilinógeno.BIOSÍNTESIS DE PORFIRINAS Figura 17. Cuando esta reacción es catalizada por una sintasa simple se produce en su lugar uroporfirinógeno I. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 219 . se produce la formación del anillo o uroporfirinógeno III. La incorporación del hierro se produce en forma ferrosa por acción de una ferroquelatasa. A continuación. por acción de otra sintasa. por transformación de dos restos de propionato en vinilo e instauración del anillo porfirínico. © Editorial Tébar. 17. reacción de deshidratación con liberación de dos moléculas de agua. Esta reacción ocurre en el citoplasma celular. La etapa siguiente es catalizada por una descarboxilasa para proporcionar coproporfirinógeno III. Cuatro moléculas de porfobilinógeno se unen para rendir un tetrapirrol lineal con pérdida de cuatro grupos amonio. isómero de carácter no fisiológico. La segunda etapa se produce por condensación de dos moléculas de delta-aminolevulinato para proporcionar porfobilinógeno.4). que vuelve a la mitocondria para ser oxidado hasta protoporfirina IX. lo que produce finalmente el grupo hemo.3.

M: metil o metilo.  CH CH2.  CH3  CH2  COOH. 17. Los sustituyentes son: A: acetilo o acetato.  CH3. V: vinilo. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .  CH2  COOH.4.– Formación del grupo hemo.220 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 17. REGULACIÓN La incorporación del hierro se produce en forma ferrosa Se realizada fundamentalmente por inhibición de la enzima d-aminolevulínico-sintasa (Fig. P: propionilo o propionato.2). que lleva a cabo el propio grupo hemo. Este mecanismo opera de igual forma en to- © Editorial Tébar.

pasan a la circulación. También es frecuente su ruptura en hígado y médula ósea. por lo que necesita de la albúmina para su transporte hasta el hígado. o bien será captado por la apoferritina para su almacenamiento en forma de ferritina como hierro de depósito. La bilirrubina insoluble requiere de la albúmina para su transporte hasta el hígado. fundamentalmente médula ósea e hígado. La bilirrubina es insoluble en el plasma sanguíneo. 17. la enzima es inducida por la eritropoyetina. hormona responsable de la regulación de la eritropoyEsis o formación de los hematíes en la médula ósea. aunque puede producirse por algunos esteroides e incluso en situaciones de ayuno. Tras su formación en la medula ósea. lugar preferente de la destrucción o eritrocatéresis. capaz de fijar dos atomos de hierro en estado férrico y conducirlos hasta los lugares de utilización.BIOSÍNTESIS DE PORFIRINAS 221 dos los tejidos que sintetizan hemoproteínas. mientras que el grupo hemo es degradado inicialmente a biliverdina por acción de una hemooxigenasa dependiente del citocromo P450. ni renovar las enzimas necesarias para la obtención de energía. pasa al plasma donde es captado por una proteína específica para su trasporte. En el hígado es el hierro el que lleva a cabo la inducción enzimática. La bilirrubina conjugada recibe el nombre de diglucurónido de bilirrubina y es almacenada en la vesícula biliar formando parte de la bilis (Fig. En los eritrocitos o glóbulos rojos. © Editorial Tébar. por lo que no pueden reproducirse. La enzima estimula también la síntesis de la apoproteína por parte de los ribosomas. La reacción requiere oxígeno y NADPH. donde es solubilizada por unión al ácido glucurónico. derivado de la glucosa. que se produce como consecuencia de su propio desgaste y envejecimiento. La porción proteica es hidrolizada hasta aminoácidos para su utilización metabólica. El hierro liberado. 17. Cuando la cantidad total de hierro en el organismo supera la capacidad de almacenamiento por parte de la apoferritina. FORMACIÓN DE PIGMENTOS BILIARES Los eritrocitos son células anucleadas. la transferrina. que se unirá al grupo hemo en el citoplasma. donde permanecen aproximadamente 120 días antes de su destrucción. el cual también es necesario para la reducción de biliverdina a bilirrubina (Fig. La bilirrubina soluble o conjugada forma parte de la bilis. la ferritina se condensa formando hemosiderina.5).6). Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La fragilidad de la membrana celular facilita la ruptura al pasar por capilares sinusoidales como los del bazo. compuesto muy poco soluble que carece casi por completo de intercam- La regulación de la síntesis del hemo se produce por inhibición de la enzima delta-aminolevulínico-sintetasa. La hemoglobina es captada por los macrófagos y desdoblada en sus dos componentes.

La disminución de los depósitos de hierro favorecen la absorción de la vit.– Formación de la bilirrubina.5. © Editorial Tébar. Figura 17. La fragilidad de la membrana celular facilita la eritrocatéresis o rotura de los eritrocitos a su paso por los capilares sinusoidales. Figura 17.6.– Solubilización de la bilirrubina bio metabólico. Las pérdidas fisiológicas de hierro son mínimas y su regulación se produce a nivel de la absorción digestiva.222 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La vida media de los eritrocitos en la circulación es aproximadamente de 120 días. C. mientras que la saturación de los depósitos inhibe la absorción junto con los tanatos. aminoácidos y citratos. Sólo se absorbe el hierro necesario para equilibrar las pérdidas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . fitatos y fosfatos que se comportan como antinutrientes de tipo mineral.

necesaria para la formación de uroporfirinógeno III. La oxidación y modificación de las cadenas laterales producen protoporfirina IX. que será reducida para formar bilirrubina soluble a nivel hepático y facilitar su excreción a través de la secreción biliar. rinden porfobilinógeno y cuatro moléculas de este último compuesto. causadas por el déficit de una enzima que interviene en la síntesis del grupo hemo. de carácter autosómico dominante o recesivo. que se cicla para formar uroporfirinógeno III. © Editorial Tébar. La destrucción prematura de los eritrocitos y la excreción renal del uroporfirinógeno I colorea la orina de forma importante al nacimiento. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La regulación se lleva a cabo por inhibición de la síntesis de la enzima delta-aminolevulinato sintetasa. La destrucción de los hematíes viejos produce la liberación del grupo hemo y su degradación a biliverdina. se acoplan para formar un tetrapirrol lineal. La enfermedad cursa con aumento del isómero uroporfirinógeno I afuncional y de sus derivados. El tratamiento consiste en evitar la exposición solar y administración de derivados hémicos que inhiben la síntesis de la enzima delta-aminosintasa y el acúmulo de intermediarios no fisiológicos. APLICACIONES CLÍNICAS Porfirias Incluyen un grupo de enfermedades adquiridas o congénitas. A veces es necesario la extirpación quirúrgica del bazo para evitar la hemolísis exagerada. La Porfiria eritropoyética congénita o Enfermedad de Günther es una enfermedad de carácter autosómico recesivo.BIOSÍNTESIS DE PORFIRINAS RESUMEN 223 La regulación del hierro se produce a nivel de su absorción digestiva. La condensación de dos moléculas de dicho compuesto. caracterizada por un defecto en la síntesis de la enzima uroporfirinógeno III cosintetasa. provocando fluorescencia rojiza o eritrodoncia por acción de la luz ultravioleta. limitante de esta vía. inhibición que realiza el propio grupo hemo. la cual adquiere un átomo de hierro por quelación para formar el grupo hemo. Las porfirinas se sintetizan a partir de glicina y succinil CoA por condensación dando delta-aminolevulinato. Existe fotosensibilidad muy grave. El deposito en los dientes ocurre tardiamente.

que se caracteriza por un déficit parcial de glucuronil transferasa. es moderado y suele ser intermitente. El aumento de bilirrubina no conjugada o indirecta en plasma. El fenobarbital disminuye los niveles plasmáticos de bilirrubina por inducción enzimática. aunque no se requiere tratamiento. etc. © Editorial Tébar.224 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Ictericias hereditarias Incluyen un grupo de enfermedades congenitas de tipo autosómico dominante. La más frecuente es el síndrome de Gilbert. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . infecciones. ejercicio físico. aumentando con el ayuno. necesario para la conjugación y consiguiente solubilización hepática de la bilirrubina. fiebre.

El anillo de purina se forma a partir de la ribosa-5-fosfato. © Editorial Tébar. ribosa-5-fosfato. La síntesis de novo de los nucleótidos empieza a partir de sus precursores metabólicos. son los principales transmisores de la energía química. unido a ribosa-5-fosfato. CO2 y NH3. aminoácidos. El de pirimidina se sintetiza como ácido orótico u orotato. Las rutas metabólicas que conducen a la formación de nucleótidos son: las vías de novo y las vías de recuperación. e igualmente componentes de cofactores como NAD. La síntesis de novo de los nucleótidos empieza a partir de sus precursores metabólicos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . aminoácidos. Síntesis de desoxirribonucleótidos. coenzima A. sobre el que se forma paso a paso un núcleo purínico. lo que conduce a la formación de un nucleótido. el ATP y en gran medida del GTP. Degradación de purinas: síntesis de ácido úrico. Algunos nucleótidos. CO2 y NH3.TEMA 18 Metabolismo de los nucleótidos: biosíntesis y degradación Digestión de purinas y pirimidinas: vías de recuperación o salvamento. Las rutas de recuperación reciclan las bases libres y los nucleósidos liberados a partir de la ruptura de los ácidos nucleicos. actúan también como segundos mensajeros. Biosíntesis de novo de los nucleótidos de purina. FAD. tales como el cAMP y el cGMP. y se transforma en los nucleótidos de pirimidina. así como de intermedios biosintéticos activados como UDP-glucosa o CDP-diacilglicerol. Degradación de pirimidinas. Las rutas de recuperación reciclan las bases libres y los nucleósidos liberados a partir de la ruptura de los ácidos nucleicos. La biosíntesis de los nucleótidos constituye un proceso muy importante en todas las células. puesto que son los precursores del ADN y ARN. Biosíntesis de los desoxirribonucleótidos de timina. Muchas células disponen de mecanismos de recuperación o salvamento para recuperar las bases libres que resultan de la Las rutas metabólicas que conducen a la formación de nucleótidos son: las vías de novo y las vías de recuperación. Biosíntesis de novo de nucleótidos de pirimidina. Fármacos anticancerosos que bloquean las vías de biosíntesis de nucleótidos. ribosa-5-fosfato.

ya que en estas vías se utilizan los compuestos de purinas y pirimidinas preformadas para de nuevo sintetizar nucleótidos que. que sufre ruptura para dar la base por acción de la nucleósido fosforilasa.226 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA degradación hidrolítica de los nucleótidos. por la digestión de los ácidos nucleicos ingeridos en los alimentos. El 5-fosfo-D-D-ribosa-1-pirofosfato (PRPP). DIGESTIÓN DE PURINAS Y PIRIMIDINAS: VÍAS DE RECUPERACIÓN O SALVAMENTO En las vías de recuperación o rutas de salvamento utilizan los compuestos de purinas y pirimidinas preformadas para de nuevo sintetizar nucleótidos que. En los animales. así se generan oligonucleótidos. de lo contrario. se perderían como bases libres mediante la biodegradación. © Editorial Tébar. que actúan digiriendo los ácidos nucleicos en el intestino delgado. de lo contrario. Estos procesos se denominan vías de recuperación o rutas de salvamento. la hidrólisis extracelular de los ácidos nucleicos ingeridos constituye la principal vía de obtención de bases y nucleósidos. Tanto las purinas como las pirimidinas comparten varios precursores importantes en las vías de síntesis de novo. Los 2-desoxirribonucleótidos se generan directamente a partir de los ribonucleótidos. Las concentraciones intracelulares de nucleótidos están reguladas mediante una serie de enzimas controladas alostéricamente. se perderían como bases libres mediante la biodegradación. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La mayoría de los organismos pueden sintetizar los nucleótidos a partir de los nucleósidos o las bases de las que disponen por haberlas ingerido con los alimentos o por haberlas obtenido mediante la degradación enzimática de los ácidos nucleicos. dando ortofosfato y el correspondiente nucleósido. Los nucleótidos pueden fragmentarse de forma hidrolítica mediante un grupo de fosfomonoesterasas denominadas nucleotidasas. La fragmentación se inicia en los enlaces fosfodiéster internos. en los animales. resulta esencial para ambos tipos de bases. como la ribonucleasa o la desoxirribonucleasa pancreática. catalizada por endonucleasas. Los procesos de degradación son similares a los que intervienen en la digestión proteica. como consecuencia de la muerte celular o. en ambas vías hay un aminoácido como precursor importante: la glicina en el caso de las purinas y el aspartato en el caso de las pirimidinas. que se fragmentan de forma exonucleotídica por acción de las enzimas denominadas fosfodiesterasas. siendo la glutamina y el aspartato o aspártico la fuente más importante de grupos amino. La degradación de los ácidos nucleicos puede producirse intracelularmente. generándose mononucleótidos.

por la acción de una nucleósido quinasa. el nucleósido producido puede fosforilarse por el ATP.– Síntesis de 5-fosfo-D-D-ribosil-1-pirofosfato (PRPP).1. © Editorial Tébar. hasta ácido úrico o E-ureido propionato.METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN Estas reacciones son reversibles. las bases púricas y pirimidínicas continúan degradándose. El PRPP es un intermediario clave en la síntesis de novo de los nucleótidos púricos y pirimidínicos. Se forma por acción de la PRPP sintetasa que activa el C1 de la ribosa-5-fosfato mediante la transferencia al mismo del grupo pirofosfato del ATP (Fig. el 5-fosfo-DD-ribosil-1-pirofosfato (PRPP). Otra ruta de salvamento o recuperación es la que sintetiza nucleósidos 5c-fosfato directamente a partir de las bases libres. 227 El PRPP es un intermediario clave en la síntesis de novo de los nucleótidos púricos y pirimidínicos. Si las bases o los nucleósidos no se reutilizan para la síntesis de ácidos nucleicos a través de las rutas de salvamento. Figura 18. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . En esta ruta interviene una clase de enzimas denominadas fosforribosiltransferasas y un azúcar fosfato activado.1). Cuando esto ocurre. 18. de manera que una nucleósido fosforilasa puede catalizar también el primer paso de síntesis de salvamento o recuperación de nucleótidos a partir de bases libres.

Ello hace que las fosforribosil transferasas actúen la mayor parte de las veces en la dirección de la biosíntesis de nucleótidos. y CO2 como dador de C (Fig. La vía de biosíntesis de las purinas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . pirofosfatasa PPi o 2 Pi Igualmente adenosina fosforribosil transferasa PRPP  adenina o AMP  PPi BIOSÍNTESIS DE NOVO DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PURINA Figura 18. El anillo purínico se sintetiza de novo en las células de los mamíferos utilizando aminoácidos como dadores de C y N.2. que conduce a la síntesis de inosina © Editorial Tébar.228 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La fosforribosiltransferasa cataliza la transferencia reversible de una base libre a la ribosa del PRPP. El pirofosfato se transforma en fósforo inorgánico por acción de la pirofosfatasa. 18. dando lugar a un nucleósido monofosfato y pirofosfato.– Origen de los átomos de las purinas. Los dos precursores de los nucleótidos purínicos de los ácidos nucleicos son la adenosina 5c-monofosfato (AMP) y la guanosina-5c-monofosfato (GMP).2). Estos nucleótidos contienen respectivamente las bases púricas adenina y guanina.

El enlace C-N-glicosídico resultante tiene la configuración E. Las células de los vertebrados contienen las actividades enzimáticas que catalizan varios de los pasos de esta ruta en dominios separados de enzimas multifuncionales. impiden la biosíntesis purínica. Varias de las reacciones requieren la hidrólisis de ATP. al inhibir indirectamente la última etapa. Para la formación del ácido inosínico (IMP) a partir de la D-ribosa-5-fosfato se han utilizado 5 ATP y en conjunto seis grupos fosfato de alta energía. Esta reacción se ve favorecida por la hidrólisis del pirofosfato por la pirofosfatasa para formar ortofosfórico. paso a paso. 18. teniendo en consideración que el grupo pirofosfato desplazado del 5-fosforribosil-1-pirofosfato resulta finalmente hidrolizado a ortofosfato por una pirofosfatasa. En la vía de síntesis del IMP. El paso limitante en la síntesis de novo de los nucleótidos de purina es la formación de 5-fosforribosilamina (PRA) a partir de PRPP y glutamina (reacción 1). Buchanan y G. los eritrocitos) son capaces de realizar esta síntesis. así. y CO2 como dador de C. El grupo amina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . que el anillo purínico se formaba en primer lugar y que después se le unía la cadena lateral de la D-ribosa-fosfato. Así en las reac- Para la formación del ácido inosínico (IMP) a partir de la D-ribosa-5-fosfato se han utilizado 5 ATP y en conjunto seis grupos fosfato de alta energía. característica de los nucleótidos que tienen lugar en la naturaleza. reacciones 3 y 9. Las células de los vertebrados contienen las actividades enzimáticas que catalizan varios de los pasos de esta ruta en dominios separados de enzimas multifuncionales. La ruta biosintética parte del 5fosfo-D-D-ribosil-1-pirofosfato (PRPP) (Fig. El antibiótico azaserina bloquea las dos transferencias enzimáticas del grupo amino de la glutamina y compite con ella. un núcleo purínico. Las sulfonamidas que inhiben el crecimiento de muchas bacterias. existen tres etapas que son inhibidas por agentes antibacterianos específicos. esto es. Todas las enzimas implicadas en la síntesis de los nucleótidos purínicos se encuentran en el citosol de la célula. no todas las células (por ejemplo. El paso limitante en la síntesis de novo de los nucleótidos de purina es la formación de 5-fosforribosilamina (PRA) a partir de PRPP y glutamina. Robert Greenberg en la década de los cincuenta consiste en diez pasos metabólicos. sobre el que se forma. En esta reacción la configuración del C1 se invierte de D a E. por lo cual es un proceso caro energéticamente.3). desplaza al grupo pirofosfato unido al C1 del PRPP. pirofosfatasa PPi o 2 Pi En contra de lo que parece lógico. reacciones 1 y 4. 229 El anillo purínico se sintetiza de novo en las células de los mamíferos utilizando aminoácidos como dadores de C y N. fue descrita por J.METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN 5c-monofosfato (IMP) o ácido inosínico. se ha descubierto que el material de partida es una forma activada de la ribosa-5-fosfato. procedente de la cadena lateral de la glutamina. impiden la formación de ácido fólico. No obstante. © Editorial Tébar. lo que conduce directamente a la producción de un nucleótido.

3.– Síntesis del IMP (ácido inosínico).230 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 18. © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . R  5  P representa el grupo 5-fosfo-D-ribosilo.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El GMP se forma por oxidación del IMP utilizando NAD e incorporando a continuación un grupo amino procedente de la glutamina. 18.3. 3 y 5 las actividades enzimáticas forman parte de una enzima o proteína trifuncional.4). como fuente de energía en la síntesis del adenil succinato. Una diferencia importante consiste en la utilización de GTP.– (Continuación). es el precursor común de la síntesis de los ácidos adenílico (AMP) y guanílico (GMP). El ácido inosínico (IMP) es el primer ribonucleótido formado en la ruta de novo. © Editorial Tébar. Las actividades de las reacciones 6 y 7 y las de los pasos 9 y 10 están presentes en otras proteínas bifuncionales. en lugar de ATP.METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN 231 Figura 18. Síntesis de AMP Y GMP El ácido inosínico (IMP) es el primer ribonucleótido formado en la ruta de novo. necesitando ATP que se hidroliza a AMP  PPi (Fig. ciones 2. La conversión de IMP en AMP precisa la incorporación de un grupo amino procedente del aspartato. es el precursor común de la síntesis de los ácidos adenílico (AMP) y guanílico (GMP).

mientras que la formación de AMP a partir de IMP requiere GTP. cuando hay suficiente ATP en la célula. Las enzimas son: (1) adenilsuccinato sintetasa. (3) IMP deshidrogenasa. cuando hay suficiente GTP se sintetizará AMP. Esto puede interpretarse como una relación recíproca. (4) XMP-glutamina amidotransferasa o GMPsintetasa. R  5  P es ribosa-5fostato. mientras que la formación de AMP a partir de IMP requiere GTP. principalmente.232 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 18. en forma de nucleósidos trifosfato. los nucleótidos son activos.4.– Síntesis de AMP y GMP a partir de IMP. La conversión en los difosfatos comporta la acción de quinasas específicas dependientes de ATP: © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . es decir. (2) adenilsuccinato liasa. La formación de GMP a partir de IMP req u i e r e AT P c o m o fuente de energía. En el metabolismo. Hemos visto que la formación de GMP a partir de IMP requiere ATP como fuente de energía. El GMP y el AMP se convierten en sus correspondientes trifosfatos a través de dos reacciones de fosforilación sucesivas. se sintetizará GMP y viceversa.

reacción catalizada por la glutamina-PRPP amidotransferasa. que está regulada alostéricamente por los productos finales de la ruta IMP. El tercer mecanismo consiste en que se precisa GTP para la conversión de IMP en AMP. estos nucleótidos actúan como efectores negativos. © Editorial Tébar. y se precisa ATP para la conversión de IMP en GMP. GMP y AMP. mediante la acción de la nucleósido difosfoquinasa: nucleósido difosfoquinasa GDP  ATP o m GTP  ADP El ATP es el donador de fosfato para la conversión del GDP y otros nucleótidos difosfato al nivel de trifosfatos. reacción catalizada por la glutamina-PRPP amidotransferasa. actuando el AMP como inhibidor competitivo. Tanto el AMP como el GMP son inhibidores de su propia síntesis. De la misma forma. La presencia de PRPP favorece la forma monomérica activa de la enzima. que es la enzima limitante de la velocidad. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . un control recíproco que tiende a mante- El punto clave de regulación es la formación de 5-fosforribosilamina a partir de 5-fosforribosil-1-pirofosfato. La enzima de tejidos humanos tiene dos centros de fijación de nucleótidos. Regulación de la síntesis de nucleótidos purínicos Tres mecanismos importantes de retroinhibición cooperan en la regulación de la velocidad de la síntesis de novo de nucleótidos purínicos. que está regulada alostéricamente por los productos finales de la ruta IMP. enzima alostérica. Uno de ellos fija específicamente los nucleótidos oxopurínicos (IMP y GMP). AMP o GMP. y el otro fija nucleótidos aminopurínicos (AMP). En presencia de IMP. El segundo mecanismo de control en la síntesis del GMP a partir del IMP es la IMP deshidrogenasa. El PRPP es un efector positivo. El punto clave de regulación es la formación de 5-fosforribosilamina a partir de 5-fosforribosil-1-pirofosfato. que actúa como un inhibidor competitivo e inhibe la formación de XMP. enzima limitante de la velocidad y regulada por el GMP.METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN 233 guanilato quinasa GMP  ATP o m DGP  ADP adenilato quinasa AMP  ATP o m 2 ADP La fosforilación del ADP a ATP se produce a través del metabolismo energético o a partir de ADP por acción de la adenilato quinasa. una acumulación de AMP inhibe la formación de adenilsuccinato por la adenilsuccinato sintetasa. La glutamina-PRPP-amidotransferasa. El ATP es el donador de fosfato para la conversión del GDP y otros nucleótidos difosfato al nivel de trifosfatos. mediante la acción de la nucleósido difosfoquinasa. GMP y AMP. es un monómero de 135 Kda enzimáticamente activo. la enzima forma un dímero mucho menos activo. La fijación simultánea de AMP y GMP o IMP produce una inhibición sinérgica de la enzima.

puesto que el anillo de pirimidina se forma en primer lugar y a continuación se engancha la ribosa-5fosfato procedente del PRPP. se necesita la presencia de carbamoil fosfato. La síntesis de novo conduce a UMP en seis pasos metabólicos.5). 18. 18. aspartato y PRPP. puesto que el anillo de pirimidina se forma en primer lugar y a continuación se engancha la ribosa-5-fosfato procedente del PRPP (Fig. BIOSÍNTESIS DE NOVO DE NUCLEÓTIDOS DE PIRIMIDINA Los ribonucleótidos de pirimidina son la uridina 5c-monofosfato (UMP) o uridilato y la citidina 5c-monofosfato (CMP) o citidilato. aspartato y PRPP. tiene lugar de forma distinta a la síntesis de purinas. que contienen las pirimidinas uracilo y citosina.234 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA ner un balance entre la síntesis de los dos ribonucleótidos. © Editorial Tébar. Figura 18. Tanto el AMP como el GMP son inhibidores de su propia síntesis (Fig.– Regulación de la síntesis de las bases púricas. respectivamente. La síntesis de novo conduce a UMP en seis pasos metabólicos.6). se necesita la presencia de carbamoil fosfato. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . tiene lugar de forma distinta a la síntesis de purinas.5.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 235 . El carbamoil fosfato reacciona con el aspartato para dar N-carbamoilaspartato en el primer paso de la síntesis de pirimidinas. La carbamoil fosfato sintetasa II es citosólica. dihidroorotato deshidrogenasa.6. y constituye la etapa determinante de la biosíntesis de pirimidinas. Esta reacción está catalizada por la aspartato carbamoil transferasa o aspartato transcarbamoilasa.METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN Figura 18. y diferente de la carbamoil fosfato sintetasa I mitocondrial del ciclo de la urea.– Biosíntesis de UMP. La formación de orotato a partir de dihidroorotato está catalizada por una enzima mitocondrial. Las otras enzimas de la ruta se encuentran en el citosol © Editorial Tébar.

de manera que cada una de ellas contiene los centros activos para las tres reacciones. que cataliza la primera reacción de la secuencia. por lo cual la célula tiene UTP y CTP suficientes para la síntesis de ácidos nucleicos. 18. y constituye la etapa determinante de la biosíntesis de pirimidinas. retraso en el crecimiento y elevados niveles de excreción del ácido orótico. La CTP sintetasa cataliza la formación de CTP a partir de UTP y la glutamina como dador del grupo amino (Fig. Por otra parte.236 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA El carbamoil fosfato reacciona con el aspartato para dar Ncarbamoilaspartato en el primer paso de la síntesis de pirimidinas. inhibiendo la OMP descarboxilasa. La uridina es captada por las células y transformada en UMP por la uridina fosfotransferasa. La regulación de la velocidad de la síntesis en las bacterias tiene lugar a través de la enzima aspartato transcarbamoilasa. Así. El UTP inhibe la carbamoil fosfato sintetasa II. La conversión de UTP en CTP está regulada. la formación de N-carbamoil aspartato. y activada por el PRPP. las actividades de la carbamoil fosfato sintetasa II. que es inhibida por UTP. El UTP es también un sustrato para la síntesis de CTP. ya que éste último inhibe la enzima (CTP sintetasa). y activada por el PRPP. El UMP no inhibe la carbamoil fosfato sintetasa II pero sí compite con el OMP. con lo cual la formación de ácido orótico disminuye a niveles prácticamente normales. A los pacientes se les suministra uridina. que disminuye la formación de ácido orótico. que está formada por tres cadenas polipeptídicas idénticas. se caracteriza por fuerte anemia. En las células de los mamíferos la regulación de la síntesis se produce a nivel de la carbamoil fosfato sintetasa II. un producto final de la vía. que es el producto © Editorial Tébar. y ésta en UDP y posteriormente en UTP. por lo cual la célula tiene UTP y CTP suficientes para la síntesis de ácidos nucleicos. definida como UMP sintasa. o aspartato carbamoil transferasa. Regulación de la síntesis de nucleótidos pirimidínicos En las células de los mamíferos la regulación de la síntesis se produce a nivel de la carbamoil fosfato sintetasa II. de forma que las células pueden mantener un equilibrio entre nucleótidos de uridina y citidina.7). El UTP es también un sustrato para la síntesis de CTP. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . que es inhibida por UTP. un defecto en esta proteína bifuncional conduce a un raro trastorno clínico conocido como aciduria orótica hereditaria. Esta enzima resulta inhibida por el CTP. las actividades de la orotato fosforribosil transferasa y OMP descarboxilasa se encuentran en una proteína bifuncional. la aspartato carbamoil transferasa y la dihidrooratasa están presentes en una única proteína trifuncional (CAD). formando parte de proteínas multifuncionales. un producto final de la vía. Esta reacción está catalizada por la aspartato carbamoil transferasa o aspartato transcarbamoilasa.

contienen 2c-desoxirribosa en vez de ribosa como pentosa. la formación de N-carbamoil aspartato. final de esta secuencia de reacciones. que cataliza la primera reacción de la secuencia.– Biosíntesis de CTP.7. que se une a las subunidades reguladoras. La enzima existe en dos conformaciones. Cuando aumentan las concentraciones de CTP. La aspartato transcarbamoilasa bacteriana consta de seis subunidades catalíticas y seis subunidades reguladoras. 18. 18. Cuando las subunidades reguladoras están vacías. Esta enzima resulta inhibida por el CTP. que es el producto final de esta secuencia de reacciones.METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN 237 Figura 18. se origina un cambio en su conformación. y como consecuencia de este cambio se produce una conformación inactiva de la enzima (Fig. Las moléculas de sustrato se unen a las subunidades catalíticas. no se sintetizan a partir de la desoxirribosa como elemento de construcción. La regulación de la velocidad de la síntesis en las bacterias tiene lugar a través de la enzima aspartato transcarbamoilasa. la actividad enzimática resulta máxima. SÍNTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS Los desoxirribonucleótidos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La presencia de ATP previene los cambios inducidos por el CTP y por ello evita la inhibición (Fig. mientras que el inhibidor alostérico CTP se une a las subunidades alostéricas. una activa y otra inactiva.8). las piezas de construcción del ADN. o aspartato carbamoil transferasa.9). derivan de los correspondientes ribonucleótidos a través de unas reacciones en que el átomo de carbono en posición 2c de la D-ribosa del ribonucleótido se reduce di- © Editorial Tébar.

10). es decir. de masa molecular 12000. proporciona el NADP. rectamente para dar lugar al derivado 2c-desoxi. 18. Estos tioles experimentan una oxidación reversible a disulfuro.8. La tiorredoxina oxidada o disulfuro se reduce por el NADPH por acción de la tio- © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Figura 18. con lo que reducen los azufres del sitio activo de la NDP-reductasa. los grupos  SH transportan átomos de hidrógeno desde el NADPH hasta el ribonucleósido difosfato.– Efecto de los moduladores alostéricos CTP y ATP en la velocidad de transformación del aspartato en N-carbamoilaspartado por la aspartato transcarbamoilasa.238 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 18. contiene 108 restos de aminoácidos. pero son trasladados a la NDP-reductasa a través de un intermedio proteico que actúa como transportador de hidrógenos. Los desoxirribonucleótidos contienen 2'-desoxirribosa en vez de ribosa.– Regulación de la síntesis de las bases pirimidínicas. no se sintetizan a partir de la desoxirribosa. Éstos son reducidos directamente a los correspondientes desoxi-análogos (dADP. son ribonucleótidos difosfato (ADP. GDP. La reducción de la D-ribosa de los ribonucleósidos difosfato a 2c-desoxi-D-ribosa precisa un par de átomos de hidrógeno que. dGDP. en último término. derivan de los correspondientes ribonucleótidos a través de unas reacciones en que el átomo de carbono en posición 2' de la D-ribosa del ribonucleótido se reduce directamente para dar lugar al derivado 2'-desoxi. catalizada por la enzima ribonucleótido reductasa (NDP-reductasa). la tiorredoxina. La tiorredoxina es una pequeña proteína termoestable. dUDP y dCDP) por un sistema enzimático múltiple (Fig. UDP y CDP).9. Los sustratos para esta reacción. tiene dos grupos tioles en la secuencia Cys-Gly-Pro-Cys.

11B).METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN 239 Figura 18. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la tiorredoxina.d e s o x i -D -r i b o s a precisa un par de átomos de hidrógeno que.10.11A). Otra fuente de equivalentes de reducción para la NDP-reductasa es el glutatión (GSH). La glutarredoxina reducida transfiere a continuación el poder reductor del glutatión a la NDP-reductasa (Fig. denominada glutarredoxina. que contiene dos moléculas de FAD como cofactor. 18. 18. coli y en la mayor parte de los eucariotas está formada por dos subunidades (R1 y R2). Sea cual sea el transportador que actúe como cofactor principal para la NDP reductasa. que actúa como reductor de una proteína relacionada con la tiorredoxina. El mecanismo de reacción de la NDP reductasa es el ejemplo mejor caracterizado de la implicación de radicales libres en transformaciones bioquímicas. La subunidad R1 está formada por dos cadenas polipeptídicas D La reducción de la Dribosa de los ribonucleósidos difosfato a 2 ' .– Reducción de los ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos. rredoxina reductasa (M 68000). La tiorredoxina reducida es utilizada a continuación por la NDP reductasa para reducir los nucleósidos difosfato (NDP) a desoxirribonucleósidos difosfato (Fig. el origen último de los electrones es el NADPH. pero son trasladados a la NDP-reductasa a través de un intermedio proteico que actúa como transportador de hidrógenos. en último término. proporciona el NADP+. La enzima presente en E. © Editorial Tébar.

D) Sitio redox: donde se une glutarredoxina o tiorredoxina. C) Sitio de especificidad: es el segundo de los centros reguladores de la enzima. dATP. CDP. en este sitio se unen ATP o dATP. Los sitios de actividad unen ATP o dATP con una afinidad relativamente baja. y la subunidad R2 por dos cadenas E (M 43000) (Fig. dGTP o dTTP con una alta afinidad para todos ellos.12). (M 87000). • Cada una de las cadenas D de la subunidad R1 tiene los siguientes sitios de unión: A) Sitio catalítico. dATP. B) Sitio de actividad: es uno de los centros reguladores de la enzima. dGTP o dTTP.240 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 18. © Editorial Tébar. La regulación se realiza mediante la unión de efectores nucleósido trifosfato a dos clases de sitios reguladores en la subunidad R1. GDP y UDP. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . mientras que los sitios de especificidad unen ATP.11. en el que existen tres Cys. dos de las cuales participan en reacciones redox. y un centro de hierro dinuclear. • En cada una de las cadenas E de la subunidad R2 hay un radical libre de Tyr. Es el sitio donde se unen los sustratos: ADP. en el que se unen ATP. 18. que participa en la catálisis.– Reducción de los ribonucleótidos por la ribonucleótido reductasa (NDP reductasa). constituido por un átomo de oxígeno que forma un puente entre dos iones férricos.

mientras que el dATP actúa como inhibidor general de las cuatro reacciones. La unión de ATP a los sitios de actividad tienden a aumentar la eficiencia catalítica de la NDP reductasa para todos los sustratos. de manera que se mantiene un equilibrio en la producción de los cuatro dNTP.– Esquema de la ribonucleótido difosfato reductasa (NDPreductasa).METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN Figura 18. Así. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 241 .12. La unión de los nucleótidos a los sitios de especificidad modula las actividades de la enzima respecto a diferentes sustratos. por ejemplo. la unión de dTTP (con ATP unido en el sitio de actividad) © Editorial Tébar.

la dUTPasa. coli. y en parte. Tabla 18. E. que sufre entonces una desaminación a dUMP por una aminohidrolasa denominada dCMP desaminasa. la enzima requiere dCTP como activador alostérico y se inhibe por dTTP. 2) El dCDP se defosforila a dCMP. UDP * la unión de dGTP inhibe la reducción de los nucleótidos de pirimidina por la enzima de mamíferos pero no por la enzima de E. GDP. a partir del dUDP producido mediante la NDP reductasa. CDP. la proporción varía en distintas células y organismos. en parte. que es el sustrato para la síntesis de nucleótidos de timina: 1) El dUDP se fosforila a dUTP. UDP ATP dGTP ADP CDP. La primera reacción metabólica destinada específicamente a la síntesis de ADN es la formación de los desoxirribonucleótidos difosfato catalizada por la NDP reductasa.1).242 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA activa la enzima para la producción de GDP. La biosíntesis de desoxitimidina trifosfato (dTTP) se produce. a partir del dUDP producido mediante la NDP reductasa.1. tres de los difosfatos (dADP. a partir de los nucleótidos de desoxicitidina. y en parte. a partir de los nucleótidos de desoxicitidina. en parte. 18. coli y algunas otras bacterias utilizan una ruta diferente hasta dUMP: la desaminación se realiza a nivel del trifosfato por la dCTP desaminasa. pero reduce su capacidad de reducir UDP o CDP (Tabla 18. © Editorial Tébar.13). Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . BIOSÍNTESIS DE LOS DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS DE TIMINA La biosíntesis de desoxitimidina trifosfato (dTTP) se produce. que se rompe por una difosfohidrolasa muy activa. UDP* dATP Cualquier efector ADP. Las dos rutas de novo conducen a desoxiuridín monofosfato (dUMP). Una vez formados. dGDP y dCDP) se convierten directamente en los correspondientes trifosfatos por acción de la nucleósido difosfatoquinasa. y el dUTP resultante se rompe por la dUTPasa a dUMP y PPi (Fig.– Regulación de las actividades de la ribonucleótido reductasa de los mamíferos. Nucleótido unido en Activa la reducción de Inhibe la reducción de Lugar de actividad Lugar de especificidad ATP ATP o dATP CDP. Esta última reacción constituye un punto de ramificación para la síntesis de los dNTP pirimidínicos. UDP ATP dTTP GDP CDP.

y ha de captar otro grupo metileno.– Formación del timidilato (dTMP). Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Sobre la inosina y la guanosina actúa la nucleósido de purina fosforilasa para formar hipoxantina y guanina. la mayor parte de las veces a través de la serina transhidroximetilasa o serina hidroximetil transferasa. El donador del carbono es el N 5. y lo reduce a nivel de metilo. y la xantina a ácido úrico. © Editorial Tébar. la adenosina se desamina por la adenosina desaminada (ADA) para dar inosina. por la dihidrofolato reductasa. El cofactor debe reducirse luego. La hipoxantina se oxida a xantina. La desaminación es activa en el músculo. El dTMP. En las rutas de degradación. El dUMP actúa como sustrato para la formación de desoxitimina monofosfato (dTMP) catalizada por la timidilato sintasa. Así. por ejemplo. se convierte en dTTP mediante dos fosforilaciones sucesivas (Fig. que en esta reacción poco habitual actúa también como cofactor redox. al nivel de oxidación de metileno. 18. para dar dihidrofolato.13.15): Las rutas específicas utilizadas varían en los diversos organismos y en distintos tejidos del mismo organismo. por acción de la xantina oxidasa. como el otro producto de la reacción. el AMP o bien se desamina para producir ácido inosínico (IMP) o se hidroliza para transformarse en adenosina. El dUMP actúa como sustrato para la formación de desoxitimina monofosfato (dTMP) catalizada por la timidilato sintasa. una vez formado.14). El dTMP. Esta enzima transfiere una unidad de un carbono.METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN 243 Figura 18. La interrupción de cualquiera de estos pasos del ciclo interfiere con la formación de nucleótidos de timina. respectivamente. La guanina se desamina a xantina por la guanina desaminasa. DEGRADACIÓN DE PURINAS: SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO El catabolismo de los nucleótidos de purina da lugar a ácido úrico a través de las siguientes rutas (Fig. mientras que la hidrólisis predomina en la mayor parte de los demás tejidos animales. 18. N 10-metilentetrahidrofolato. una vez formado se convierte en dTTP mediante dos fosforilaciones sucesivas. El catabolismo de los nucleótidos de purina da lugar a ácido úrico.

una flavoenzima que contiene FAD. La hipoxantina se oxida a xantina. un átomo de molibdeno y cuatro centros Fe-S. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . una enzima abundante en el cerebro y el hígado de los mamíferos. por acción de la xantina oxidasa. que finalmente reducen el O2 a H2O2. y la xantina a ácido úrico.– Transformación del dUMP en dTMP por la timidilato sintasa y la dihidrofolato reductasa. sobre la que actúa una catalasa que la des- © Editorial Tébar. Los electrones obtenidos de la oxidación de los sustratos se transfieren a cada uno de estos transportadores.244 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 18.14. La guanina se desamina a xantina por la guanina desaminasa.

provocada por una concentración elevada de ácido úrico en la sangre y en los tejidos. Formación de ácido úrico. la cual a pH 7 pierde un protón para formar urato. reptiles e insectos.15. La forma ceto del ácido úrico está en equilibrio con la forma enólica. Pero en muchos otros vertebrados el ácido úrico se degrada dando alantoina y finalmente urea. El urato es el producto final de la degradación de las purinas y se excreta como tal por la orina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . luego es el oxígeno molecular el aceptor de electrones en esta reacción.– Degradación de nucleótidos de purina. El ácido úrico es el producto final de excreción del catabolismo de purinas en los primates. © Editorial Tébar. que conducen a la producción de uracilo y timina.METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN 245 Figura 18. La degradación de los nucleótidos de pirimidina se produce por diversas rutas. La gota es una enfermedad que afecta a las articulaciones y a los riñones. aves. compone en H2O y O2. Una sobreproducción de ácido úrico es la causa de la gota (ver aplicación clínica).

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FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

DEGRADACIÓN DE PIRIMIDINAS

El uracilo y la timina
continúan degradándose mediante reacciones análogas, aunque los productos finales son diferentes.

Las células cancerosas suelen ser más
sensibles que las células normales a inhibidores de la biosíntesis de nucleótidos.
Existe un gran número de agentes quimioterapeúticos que actúan por inhibición
de una o más enzimas de las rutas de
biosíntesis de nucleótidos.

El recambio de los ácidos nucleicos da lugar a la liberación
de nucleótidos de pirimidina y purina. La degradación de los
nucleótidos de pirimidina se produce por diversas rutas (Fig.
18.16-A), que conducen a la producción de uracilo y timina.
El uracilo y la timina continúan degradándose mediante reacciones análogas, aunque los productos finales son diferentes
(Fig. 18.16-B).
La citosina y el uracilo se degradan finalmente hasta E-alanina, NH4 y CO2. La E-alanina se utiliza en la biosíntesis del
coenzima-A.
La degradación de timina conduce a E-aminoisobutirato,
NH4 y CO2. El E-aminoisobutirato es excretado en la orina humana, y se origina exclusivamente a partir de la degradación
de timina. Se puede, por tanto, estimar el recambio de ADN o
de los nucleótidos de timina midiendo la excreción de E-aminoisobutirato. Pacientes de cáncer sometidos a quimioterapia o
radioterapia, procesos en los que se produce una elevada
muerte celular y se degrada ADN, excretan niveles aumentados
de E-aminoisobutirato.

FÁRMACOS ANTICANCEROSOS QUE
BLOQUEAN LAS VÍAS DE BIOSÍNTESIS DE
NUCLEÓTIDOS
Las células cancerígenas se multiplican más rápidamente
que las células de los tejidos normales y por ello requieren ma-

Figura 18.16.– (A) Rutas catabólicas en el metabolismo de los nucleótidos de pirimidina.

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METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN

Figura 18.16.– (B) Degradación de pirimidinas. (Continuación).

yor suministro de nucleótidos para la síntesis de ADN y ARN.
Es por ello que las células cancerosas suelen ser más sensibles
que las células normales a inhibidores de la biosíntesis de nu-

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FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

Enzimas que resultan
útiles para la acción
de agentes farmacológicos son la timidilato sintasa y la dihidrofolato reductasa.

Analogos estructurales del dihidrofolato,
como el metotrexato
(ameptoterina) y la
aminopterina son potentes inhibidores
competitivos de la dihidrofolato reductasa.

La utilización en medicina de los inhibidores de la biosíntesis de nucleótidos no
se limita al tratamiento del cáncer.

cleótidos. Existe un gran número de agentes quimioterapeúticos que actúan por inhibición de una o más enzimas de las rutas de biosíntesis de nucleótidos. Estudiaremos algunos ejemplos de estos agentes que representan a la vez una posibilidad
de tratamiento del cáncer y una opción para la mejor comprensión del mecanismo de acción de estas enzimas.
La primera serie de ejemplos se refiere a los compuestos
que inhiben las glutamina amidotransferasas. La glutamina
actúa como dador de nitrógeno en distintas reacciones de la
biosíntesis de nucleótidos. Los centros de unión de la glutamina son parecidos en muchas de estas enzimas, y la mayoría resultan fuertemente inhibidas por análogos de la glutamina como la azaserina y la acivicina. Ambos son ejemplos
de inhibidores suicidas, y parecen ser buenos agentes anticancerígenos.
Otras enzimas que resultan útiles para la acción de agentes
farmacológicos son la timidilato sintasa y la dihidrofolato reductasa (Figs. 18.17-A y 18.17-B). Estas enzimas representan la
única vía celular para la síntesis de timina. Un inhibidor que
actúa sobre la timidilato sintasa es el 5-fluorouracilo (5-FU)
(Fig. 18.17-B), un importante agente quimioterápico. En la célula, a través de las vías de recuperación, el 5-FU se convierte
en 5-fluorodesoxiuridilato (desoxinucleósido monofosfato)
(F-dUMP). Este análogo de dUMP inhibe irreversiblemente a la
timidilato sintasa después de actuar como sustrato normal durante una parte del ciclo catalítico. Durante la catálisis se forma
un complejo covalente entre F-dUMP, metilentetrahidrifolato y
el grupo sulfhidrilo de la enzima, que inhibe la timidilato sintasa. Es un ejemplo de inhibición suicida, en la que una enzima
transforma un sustrato en inhibidor reactivo, que inmediatamente inactiva su propia actividad catalítica.
La síntesis de dTMP también puede bloquearse inhibiendo
la regeneración del tetrahidrofolato. Analogos estructurales del
dihidrofolato, como el metotrexato (ameptoterina) y la aminopterina son potentes inhibidores competitivos de la dihidrofolato
reductasa (Fig. 18.17-B). El metotrexato es un fármaco valioso
en el tratamiento de muchos tumores de crecimiento rápido, tales como leucemia aguda y coriocarcinoma. Sin embargo, es
muy tóxico, mata rápidamente células en reproducción, tanto si
son malignas como si no lo son. Las células de la médula ósea,
las epiteliales del tubo digestivo y los folículos pilosos son especialmente vulnerables a la acción de este antagonista del folato.
La utilización en medicina de los inhibidores de la biosíntesis de nucleótidos no se limita al tratamiento del cáncer. Existen
otro tipo de inhibidores de la hidrofolato reductasa, como por
ejemplo la trimetoprima, que es un análogo del folato con una

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METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN

Figura 18.17.– Síntesis del timidilato y metabolismo del folato como dianas de
acción quimioterápica. FdUMP nucleótido derivado del Fluorouracilo.

potente actividad antibacteriana y antiprotista (protozoos fundamentalmente). La combinación de trimetoprima y sulfametoxazol (inhibidor de la síntesis de folato) se utiliza ampliamente
para tratar procesos infecciosos.

RESUMEN
Las rutas metabólicas que conducen a la formación de
nucleótidos son: las vías de novo y las vías de recuperación. La síntesis de novo de los nucleóticos empieza a partir de sus precursores metabólicos, aminoácidos, ribosa-5fosfato, CO2 y NH3. Las rutas de recuperación reciclan las

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FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

bases libres y los nucleósidos liberados a partir de la ruptura de los ácidos nucleicos.
El PRPP es un intermedio clave en la síntesis de novo
de los nucleótidos purínicos y pirimidínicos. El anillo de
purina se forma a partir de la ribosa-5-fosfato, sobre el que
se genera paso a paso un núcleo purínico, lo que conduce
a la formación de un nucleótido. El de pirimidina se sintetiza como ácido orótico unido a ribosa-5-fosfato y se transforma en los nucleótidos de pirimidina.
El ácido inosínico (IMP) es el primer ribonucleótido formado en la ruta de novo, es el precursor común en la síntesis de los ácidos adenílico (AMP) y guanílico (GMP); la
formación de GMP requiere ATP como fuente de energía,
mientras que la formación de AMP requiere GTP.
El punto clave en la regulación de los nucleótidos purínicos es la formación de 5-fosforribosilamina a partir de 5fosforribolsil-1-pirofosfato, reacción catalizada por la glutamina-PRPP amidotransferasa, que está regulada alostéricamente por los productos finales de la ruta, IMP, GMP y
AMP. Tanto el AMP como el GMP son inhibidores de su
propia síntesis.
La síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina conduce a UMP, se necesita la presencia de carbamoil fosfato,
aspartato y PRPP, tiene lugar de forma distinta a la síntesis
de purinas, el anillo de pirimidina se forma en primer lugar
y a continuación se engancha la ribosa-5 fosfato procedente del PRPP. El primer paso de la síntesis de pirimidinas es la reacción entre el carbamoil fosfato y el aspartato
para dar N-carbamoil-aspartato, esta reacción está catalizada por la aspartato carbamoil transferasa y constituye la
etapa determinante de esta biosíntesis. Esta enzima resulta
inhibida por CTP, que es el producto final de esta sucesión
de reacciones.
Los desoxirribonucleótidos contienen 2c-desoxirribosa
en vez de ribosa, no se sintetizan a partir de 2c-desoxirribosa, sino de los correspondientes ribonucleótidos a través
de unas reacciones en que el átomo de carbono en posición 2c de la D-ribosa del ribonucleótido se reduce directamente para dar lugar al derivado 2c-desoxi, para ello se
necesitan un par de átomos de hidrógeno que, en último
término, proporciona el NADP, pero son transportados a
la NDP-reductasa a través de un intermedio proteico que
actúa como transportador de hidrógenos, la tiorredoxina.
La biosíntesis de la desoxitimidina trifosfato (dTTP) se pro-

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METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN

duce, en parte, a partir de dUDP producida mediante la
NDP-reductasa, y en parte a partir de los nucleótidos de la
desoxicitidina.
La degradación de los nucleótidos de purina da lugar a
ácido úrico. Una sobreproducción de ácido úrico es la causa de la gota. La gota es una enfermedad que afecta a las
articulaciones y a los riñones. La degradación de los nucleótidos de pirimidina se produce por diversas rutas, que
conducen a la formación de uracilo y timina, los cuales
continúan degradándose mediante reacciones análogas
dando productos finales diferentes.

APLICACIONES CLÍNICAS
La gota
La hiperuricemia puede producir la gota, que es una enfermedad provocada por una elevada concentración de ácido úrico en la sangre y en los tejidos, y que afecta a las articulaciones
y a los riñones, sobre todo en los varones. Las articulaciones se
inflaman debido a la precipitación de cristales de urato sódico
en el líquido sinovial de las mismas, lo que produce dolor y
conduce al desarrollo de artritis. Los riñones también resultan
afectados ya que los cristales de urato precipitan en los túbulos
renales.
La gota se debe, o bien a una sobreproducción de nucleótidos de purina, que como sabemos da lugar a una síntesis excesiva de ácido úrico, o bien a un deterioro de la excreción de
ácido úrico a través de los riñones como consecuencia de una
enfermedad renal, o incluso por una muerte celular excesiva
que conduce a un incremento de la degradación de ácidos nucleicos, como sucede en los tratamientos de tumores malignos.
La sobreproducción de ácido úrico como consecuencia de
un exceso de síntesis de purinas puede producirse por diversas
deficiencias enzimáticas como actividad elevada de PRPP sintetasa, pérdida de retroinhibición de PRPP amidotransferasa y
por déficit en la enzima de recuperación hipoxantina guanina
fosforribosiltransferasa (HGPRT).
En cuanto al desarrollo de la gota por causas no relacionadas con deficiencias enzimáticas, puede citarse el deterioro de
la excreción de ácido úrico. Un ejemplo es el de los pacientes
que sufren algunas formas de enfermedad de almacenamiento
de glucógeno, los cuales son generalmente gotosos. Una hipoglucemia prolongada produce la acumulación de ácidos orgá-

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FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

nicos (lactato y similares), lo cual interfiere con la excreción tubular del ácido úrico en el riñón.
También la gota es una consecuencia de la quimioterapia y
la radioterapia del cáncer, debido a una sobrecarga de purinas
causada por la degradación de los ácidos nucleicos tras la
muerte celular.
La gota puede tratarse de manera eficaz por medio de una
combinación de terapia nutricional (restricción de la ingesta de
alimentos ricos en purinas; hígado, productos glandulares, anchoas, vino, etc.) y farmacológica. Se consigue una mejoría importante tras la utilización del fármaco alopurinol, un análogo
de la hipoxantina, que inhibe la xantina oxidasa. Esta inhibición produce la acumulación de hipoxantina y xantina, sustancias más solubles en agua que el ácido úrico, y por tanto más
fáciles de excretar que dicho ácido. Se produce por ello una
mejoría de la artritis

Síndrome de Lesch-Nyhan:
deficit grave de HGPRT
La ausencia total de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) tiene consecuencias devastadoras
para el ser humano. Este trastorno fue descrito por primera vez
en 1964 por el estudiante de medicina Michael Lesch y su tutor
en la Facultad, William Nyhan.
El síndrome de Lesch-Nyhan es un rasgo ligado al sexo, ya
que el gen estructural de la HGPRT está situado en el cromosoma Y, por lo que la deficiencia prácticamente sólo se presenta
en varones. Los pacientes con este trastorno presentan una artritis gotosa grave, pero también sufren una disfunción aguda
del sistema nervioso, que se manifiesta en trastornos de conducta, discapacidad para el aprendizaje y comportamientos
hostiles o agresivos, a menudo contra sí mismos. En los casos
en los que la deficiencia de la actividad enzimática de HGPRT
es casi completa, los pacientes se muerden las puntas de los
dedos o los labios, causándose automutilaciones.
Existen diferentes grados de gravedad en esta enfermedad
debido al gran número de mutaciones distintas que afectan al
gen de la HGPRT. La hiperuricemia que se observa en este síndrome como consecuencia de una elevada síntesis de ácido
úrico es claramente debida a la deficiencia de la enzima
HGPRT, que impide la recuperación de hipoxantina y guanina,
lo que trae como consecuencia un incremento de los niveles intracelulares de PRPP y la disminución de IMP o GMP, lo que se
traduce en una mayor síntesis de novo de nucleótidos puríni-

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METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN

cos. Lo que todavía está por dilucidar es la causa de los problemas neurológicos asociados a esta deficiencia enzimática. Se
piensa en la posibilidad de que los productos de degradación
de las purinas, hipoxantina, xantina y ácido úrico, que no son
tóxicos para el sistema nervioso central de un adulto, sí podrían
resultar tóxicos para dicho sistema nervioso en el caso de un
individuo en desarrollo. Otra posibilidad es que el descenso de
la actividad HGPRT junto con un descenso de la actividad IMP
deshidrogenasa condujesen a una caída de los niveles intracelulares de GTP, lo que afectaría a la transducción de señales vía
proteínas G, a los niveles de tetrahidrobiopterina, necesaria
para la síntesis de neurotransmisores, y a la síntesis proteica.
Todo ello podría tener como resultado los trastornos neurológicos que acompañan a este síndrome.

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.

Las grasas se absorben en el intestino delgado previa separación de las sales biliares que las transportan en el medio La absorción de iones Na+ y Ca2+ por el intestino delgado se produce por transporte activo. mientras otros no pueden serlo y se denominan esenciales. aunque para algunos nutrientes es necesario el transporte activo acoplado al Na como ocurre p. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . aunque las porciones más distales también son aptas para la absorción (Fig. Los mecanismos implicados en este importante proceso son difusión pasiva y difusión facilitada. TRANSPORTE Y REGULACIÓN La absorción de nutrientes se produce fundamentalmente en la mitad proximal del intestino delgado. aparecen células y tejidos especializados. con la glucosa y los aminoácidos. por ello. Las necesidades energéticas se distribuyen en tres bloques que juntos representan los requerimientos totales en condiciones fisiológicas. muchos pueden ser sintetizados en el organismo. Las bases bioquímicas de la nutrición. sin embargo. Todas y cada una de las células de un organismo llevan una dotación genética completa. Los nutrientes son sustancias químicas que se encuentran en los alimentos. Los organismos también requieren la oxidación de los nutrientes para obtener energía para sus funciones vitales. En los organismos superiores existen cuatro sistemas de regulación a diferentes niveles. Entre estos últimos se encuentran los oligoelementos y algunos aminoácidos y vitaminas.TEMA 19 Integración del metabolismo en mamíferos Absorción.1). Cl– y HCO3– por difusión facilitada. No obstante los diferentes tejidos y órganos se encuentran interconectados entre sí a través de sustancias o mensajeros químicos que permiten al organismo funcionar como un conjunto coordinado.e. ABSORCIÓN. Los iones K+. 19. transporte y regulación. sólo se expresa una parte de ella y. © Editorial Tébar.

256 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 19. Una pequeña proporción de péptidos se absorben como tales sin sufrir hidrólisis. Su procedencia es de origen alimentario (unos 2 L) y del gran volumen de secreciones digestivas vertidas a la luz de los distintos tramos en los que se produce la digestión (7-10 L). Las vitaminas del complejo B. cloruro y bicarbonato se absorben por difusión en el duodeno y el yeyuno. se absorben en el intestino delgado mediante cotransporte acoplado al Na. donde es ligado a la transferrina para su transporte. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . mientras que el hierro se absorbe también a nivel del intestino delgado. El tránsito intestinal a nivel del colon es bastante más lento que en los tramos prece- © Editorial Tébar. Los iones de potasio. lo que ocurre fundamentalmente en intestino delgado. La vitamina C y el HCl del jugo gástrico facilitan la absorción intestinal de hierro al pasar la forma férrica Fe3 a ferrosa Fe2. La absorción de iones se produce por transporte activo para el Na. Las vitaminas liposolubles se absorben como las grasas.1. Su difusión se ve facilitada por su solubilidad en la bicapa lipídica de la membrana del enterocito. aunque la digestión se completa por disacaridasas en el borde en cepillo de los enterocitos. La vitamina C dispone de un transportador específico y se absorbe en el íleon terminal.– Mecanismos implicados en la absorción de nutrientes. y los disacáridos son hidrolizados a monosacáridos. El cloro puede intercambiarse de forma activa por ión bicarbonato en el colon. acuoso en forma de micelas. a excepción de la B12. La absorción de calcio se produce por transporte activo mediado por la vitamina D. El complejo vitamina B12 factor intrínseco se absorbe a nivel del colon por endocitosis. pero sólo consume energía su paso desde el enterocito a la sangre. La absorción del agua se produce de forma pasiva siguiendo a los solutos a nivel del intestino delgado. para neutralizar el exceso de ácido producido en las fermentaciones bacterianas.

en consecuencia. generar enfermedades carenciales (Fig. En este segmento del intestino existen diferentes grupos de bacterias intestinales que en conjunto determinan la flora bacteriana intestinal con importantes funciones fisiológicas. La descamación de las células de pared puede acarrear la perdida de elementos nutricionales esenciales y. y la segunda que determina su paso desde el enterocito a través del espacio intersticial hasta la circulación sanguínea. El uso indiscriminado de los antibióticos establece auténticos desequilibrios en la flora intestinal con repercusiones clínicas de interés. la primera de ellas incluye el paso de los nutrientes hasta el interior del enterocito. Esta segunda etapa es la que puede regularse en relación con las necesidades del individuo. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 257 . cuya vida media es de unos 4-5 días. lo que representa aproximadamente un volumen de 500-1.2). En líneas generales el proceso de absorción se produce en dos etapas bien diferenciadas. entre otras la producción de vitamina K y la transformación final de los ácidos biliares. 19. Aquí se produce la recuperación del exceso de agua presente en el quimo. ya que estas células están sometidas a un proceso de renovación cíclico. Figura 19. bilirrubina etc.000 mL. © Editorial Tébar.– Lugares de absorción de los principales nutrientes.2.INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO EN MAMÍFEROS dentes del intestino delgado. Los depositos de sustancias a nivel de las células intestinales pueden perderse al cabo de varios días si no pasan a la sangre.

4. de forma que se han ido seleccionando las especies que disponían de la mayor eficacia metabólica. 2. Nivel Nivel Nivel Nivel somático. Nivel somático: En los mamíferos. cada neurona va a transmitir información a un conjunto de neuronas a través de la sinapsis. sometidos previamente a pequeñas o grandes transformaciones metabólicas. y que inicia un proceso fisiológico clave para la supervivencia del organismo. celular. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . como la mayoría de las grasas. al disponer de mecanismos adecuados para sintetizar en cada momento las biomoléculas necesarias. Los nutrientes así absorbidos van a ser utilizados por el organismo. de órganos. localizado estratégicamente entre el intestino y la circulación sanguínea. monómeros para la síntesis de moléculas propias. que van a permitir su utilización para obtener energía. El hígado es pues un órgano metabólico de gran trascendencia. 3. eluden el filtro hepático al pasar del enterocito directamente a la linfa. El resultado producido es una mayor adaptación al medio. El metabolismo se ha modificado a lo largo de la evolución. las funciones del organismo están reguladas por dos importantes sistemas de comunicación intercelular o sistemas de control: el sistema nervioso (SN) y el sistema endocrino (SE). transformación que permite la adaptación de los mismos a las necesidades del organismo. liberando un neurotransmisor que causa efectos eléctricos inmediatos en la © Editorial Tébar. de forma que cada una de las vías metabólicas está cuidadosamente regulada y todas ellas en conjunto están íntimamente relacionadas e integradas en el denominado metabolismo corporal. molecular. a través de la vena porta que los conduce en primer lugar al hígado. y entre ambos existen importantes interacciones. En el SN. o simplemente su almacenamiento.258 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Las grasas pasan al sistema linfático primero y después a la sangre. que finalmente alcanza el torrente circulatorio a través del conducto torácico. y con el menor coste energético. 1. Existen distintos niveles de regulación: 1. tanto desde el punto de vista cualitativo como cuantitativo. El filtro hepático se constituye como un paso esencial para la transformación de la mayoría de los nutrientes. el mantenimiento de la homeostasis. La mayoría de los nutrientes absorbidos pasan de la mucosa intestinal a la circulación sanguínea. El metabolismo de los nutrientes es un conjunto de reacciones químicas íntimamente relacionadas. salvando el filtro hepático. No obstante algunos nutrientes.

Cada célula. y lo hace en forma diferente según el tipo de célula del que se trate. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Nivel de órganos: La regulación va a depender también de las especializaciones metabólicas de algunos órganos. las hormonas. © Editorial Tébar. En los humanos la regulación metabólica varía según el órgano del que se trate. Además y por otra parte los datos publicados acerca de la importancia de los estímulos psicofisiológicos sobre la secreción hormonal. Durante el proceso de diferenciación se producen cambios acentuados en la estructura y en la función celular.INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO EN MAMÍFEROS 259 membrana post-sináptica. El conocimiento del control que ejerce el Sistema Nervioso Central (S. el gran impulso actual de la investigación sobre la bioquímica y fisiología de los péptidos ha permitido clarificar procesos endocrinos poco conocidos. y ha obligado a replantearnos las bases de la regulación neuroendocrina. pueden modificar el equilibrio endocrino. son aún escasos y los conocimientos sobre estos aspectos van avanzando muy lentamente en relación a los avances sobre la descripción de importantes vías y conexiones cerebrales. Las hormonas se sintetizan en un órgano y ejercen su acción en otro órgano o tejido diana. Todas las hormonas hipofisarias son susceptibles de ser reguladas por el hipotálamo.) sobre la secreción endocrina ha experimentado profundos cambios en los últimos años. Esto implica la existencia de mecanismos precisos de control de la ex- En las células somáticas sólo se expresa una parte de la información genética que poseen.N. produciendo cambios metabólicos en las células efectoras. para que de su actividad multifuncional resulte una mejor adaptación al medio que permita la supervivencia del organismo. Por su parte. No obstante. las cuales se sitúan lejos del punto de liberación de la hormona. a excepción de las células sexuales maduras (haploides) y células muy especializadas como los eritrocitos. sólo una proporción de los genes se expresa. incluyendo la corteza. De esta forma el sistema endocrino cumple una función reguladora e integradora del metabolismo de los diferentes órganos. Estas sustancias de composición química muy variada se van a distribuir por todo el organismo a través de la sangre. que se acompañan de marcados cambios en el contenido enzimático. Esto implica que la actividad de otras estructuras cerebrales. sin embargo. las glándulas del sistema endocrino. siendo sus efectos de lenta aparición y larga duración en comparación con los producidos en la comunicación sináptica. van a liberar sustancias muy activas.C. 2. modificando armónicamente la velocidad de los procesos en los diferentes tejidos. posee la información genética necesaria para la síntesis de todas las enzimas presentes en el organismo y con ello la posibilidad de llevar a cabo las diferentes rutas metabólicas.

el destino final de una biomolécula va a depender de dónde esté ubicada. como ocurre con la gluconeogénesis. la glicólisis anaerobia. Para lograrlo. el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y la fosforilación oxidatíva se llevan a cabo en la mitocondria. De esta forma. Así. El mecanismo de control se encuentra bajo la influencia de algunas hormonas. otros procesos.260 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA presión génica. Todo el laborioso proceso de regulación e integración del metabolismo carece de sentido sino existe un aporte de nu- © Editorial Tébar. La compartimentación celular permite que rutas inversas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . los procesos metabólicos tendrán una regulación diferente. mientras que la oxidación de los ácidos grasos. La presencia de diferentes compartimentos en la célula eucariótica es otra forma de regulación. los ácidos grasos que se encuentren en el interior de la mitocondria serán degradados rápidamente. pudiendo ser modificada por mecanismos de inducción y/o represión. la compartimentación celular produce un ahorro energético importante en lo que se refiere a la síntesis proteica. un conjunto de enzimas podrá ser utilizado en diferentes procesos metabólicos al situarse en diferentes compartimentos celulares. salvando de esta forma el inconveniente que supondría la activación o la inhibición simultaneas. es decir. 4. Nivel celular: La presencia de compartimentos en la célula eucariótica permite la realización de diferentes rutas metabólicas en los diferentes compartimentos. En efecto. La regulación a este nivel va a ser ejercida por interacciones alostéricas y modificaciones covalentes. 3. la vía de las pentosas fosfato y la síntesis de ácidos grasos tienen lugar en el citoplasma celular. se van a llevar a cabo en ambos compartimentos. mientras que los que se encuentren en el citoplasma serán esterificados. La regulación enzimática se realiza a nivel de actividad y a nivel de síntesis. como glucólisis y gluconeogenesis. si se encuentra en el citoplasma celular o en la matriz mitocondrial. A modo de ejemplo. La concentración de enzimas disponible por las células en un momento determinado depende de la velocidad con que son sintetizadas. Sin embargo. Aunque todas las células del organismo humano son capaces de llevar a cabo las rutas principales del metabolismo. Así las células susceptibles de estimulación hormonal son capaces de aumentar notablemente y de forma especifica el contenido celular de ciertas enzimas. dando lugar a productos finales diferentes según el compartimento considerado. Nivel molecular: Las moléculas susceptibles de regulación son las enzimas. recibiendo este fenómeno el nombre de inducción hormonal. De esta forma. los distintos tejidos y órganos muestran características metabólicas relativas a su grado de especialización que les hace muy eficaces. actúen simultáneamente.

Los alimentos cumplen tres funciones básicas: 1. peso. temperatura. así como circunstancias medioambientales como humedad. que son utilizados por el organismo para sus procesos vitales. Un mismo alimento puede cumplir las tres. etc. talla. hídrico. vitaminas y minerales. 3. nivel de actividad física. por lo que se denominan micronutrientes en contraposición a los demás elementos que se requieren en cantidades muy superiores y que se denominan macronutrientes. proporcionando los sustratos oxidables. dos o sólo una de dichas funciones. desarrollo y mantenimiento de las funciones corporales y mentales. 2. © Editorial Tébar. aportando los monómeros necesarios para la síntesis de moléculas propias. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 261 . para hacer frente a las demandas individuales. Es preciso por lo tanto introducir los aspectos bioquímicos de la nutrición. circunstancias personales como embarazo y lactancia. BASES BIOQUÍMICAS DE LA NUTRICIÓN El organismo humano precisa el aporte de alimentos desde el nacimiento para su crecimiento. Sólo los tres primeros aportan la energía química necesaria para los distintos tipos de trabajo celular.INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO EN MAMÍFEROS trientes adecuado a las necesidades del organismo. por lo que se aconseja el consumo variado de alimentos y en las cantidades adecuadas según su composición. sexo. La ingesta nutricional de un individuo debe aportar los elementos necesarios para un adecuado balance calórico. Regulación de la actividad metabólica. mineral y vitamínico. las cuales varían con la edad. Aporte de la energía necesaria. lípidos. agua. proteínas. aportando los elementos necesarios para la catálisis enzimática. mientras que todos ellos contribuyen a la formación y renovación de las estructuras corporales y a la regulación de la compleja actividad metabólica que tiene lugar en todas las células del organismo. proteico. Las vitaminas y minerales se requieren en cantidades muy pequeñas. Incluyen los azucares. Formación y mantenimiento de la estructura corporal. lo que requiere a su vez el control de la homeostasia o mantenimiento de las condiciones vitales del medio interno. Composición química de los alimentos: Desde un punto de vista nutricional los alimentos contienen una serie de elementos nutritivos o nutrientes. altitud.

Una kcal es la cantidad de calor necesaria para aumentar en un grado centígrado la temperatura de un kg de agua que esté a 14. Figura 19. es preciso distinguir entre elementos esenciales y no esenciales. 1 g de grasas 9 kcal y 1 g de proteínas 5.18 kJul). Se consideran no esenciales aquellos nutrientes que pueden sintetizarse de forma endógena. Los esenciales no son sintetizados por el organismo y su falta en la dieta puede originar carencias o deficiencias. 19. Aunque todos los nutrientes deben ser aportados en una alimentación equilibrada. que es una unidad de trabajo (1 kcal 4. Son nutrientes esenciales aquellos que necesariamente hay que ingerir para no generar carencias. ya que no pueden sintetizarse en el organismo. Actualmente también se emplea el kilojulio. Los requerimientos energéticos constituyen uno de los objetivos de la nutrición con el fin de proporcionar energía al organismo para su actividad vital.3 kcal.3).3.262 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Los nutrientes pueden ser de dos clases: esenciales y no esenciales. El valor energético de los componentes de la dieta se determina midiendo la energía liberada tras la combustión completa de los mismos en presencia de oxígeno y en una bomba calorimétrica. Con este procedimiento se demuestra que todos los nutrientes no poseen el mismo valor energético. de las que sólo se aprovechan 4 por © Editorial Tébar.5 ºC. así: 1 g de azucares proporciona 4 kcal. Para ello se requiere la oxidación de los nutrientes por parte de las células (Fig. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .– Esquema general de las vías catabólicas de los nutrientes de la dieta. El valor calórico de los nutrientes y de los alimentos que los aportan se expresa en kilocalorías (kcal).

cuya suma representa los requerimientos totales en condiciones fisiológicas: a) Metabolismo basal. Las variaciones entre 15 y 15 se consideran normales para un valor estándar de 40 kcal/m2 · h. El MB varía con la edad. Disminuyen el MB la desnutrición. equilibrio hormonal. a diferencia de lo que ocurre con la energía del MB.INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO EN MAMÍFEROS 263 el organismo. sexo. de Addison y ciertos fármacos (hipnóticos. En la clínica se suele utilizar la variación en porcentaje sobre un valor medio de referencia. c) Acción dinamico-específica de los alimentos. Existen numerosos cálculos generalmente aceptados que tratan de orientar acerca de las necesidades de energía para los distintos tipos de trabajo físico en adultos normales de ambos sexos. el hipertiroidismo. considerando que un litro de oxígeno equivale a 4. o bien calculando el calor producido a partir del oxigeno consumido y del anhídrido carbónico producido. etc. además de por el efecto térmico de las proteínas. alcanzando los valores máximos en períodos de crecimiento. en un medio de temperatura confortable. por ser factores que inciden en la composición corporal individual. es variable y puede controlarse voluntariamente. la cafeína. ya que durante el metabolismo se produce urea que aún conserva cierto contenido energético. la acromegalia. hipotiroideos y sedantes). esto es por calorimetría indirecta. las anfetaminas y la hormona del crecimiento. teniendo en cuenta las necesidades de energía (kcal) con relación al peso corporal (kg) y tiempo de duración del trabajo (horas): © Editorial Tébar. Metabolismo basal es la energía utilizada por el organismo en unas condiciones determinadas. que es bastante elevado.. anestésicos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . para un mismo individuo. la insuficiencia hipofisaria. calculado como promedio para varones jóvenes. De forma sencilla se resumen los distintos tipos de trabajo físico en tres grupos. Aumentan el metabolismo basal las dietas hipercalóricas e hiperproteicas. los fármacos como la adrenalina. la fiebre. También se puede determinar el gasto energético de una persona por calorimetría directa midiendo en una cámara aislada el calor generado por el organismo. b) Actividad física. el E.825 kcal por metro cuadrado de superficie corporal y por hora. Se calcula a partir del oxígeno consumido. el hipotiroidismo. Metabolismo basal (MB) es la energía que necesita el organismo para mantener las funciones vitales en condiciones de reposo físico y mental y en ayunas. de Cushing. Actividad física: El gasto energético que genera la actividad física. Las necesidades diarias de energía del organismo se distribuyen en tres grandes bloques. el S.

la demanda de los mismos esté aumentada. industria ligera): 5. Este concepto se basa en la idea de que las proteínas son los únicos macronutrientes que poseen nitrógeno en su estructura y por lo tanto es posible establecer el balance entre el aporte y la eliminación de nitrógeno.300 kcal. atleta): 8. absorción y metabolismo de los alimentos. incluye las necesidades de energía planteadas por la ingesta. el cual será positivo cuando la ingesta supere la eliminación y negativo cuando las pérdidas superen la ingesta. estudiantes): 3. embarazo. comercio. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Este efecto se encuentra corregido en los cálculos dietéticos normales por lo que no es necesario tenerlos en cuenta a la hora de calcular las necesidades de energía individuales. siendo la mitad aproximadamente para el MB y la otra mitad para el trabajo físico. mientras que en los adultos que ya han completado las etapas © Editorial Tébar. El gasto energético medio para mujeres adultas sanas es de 2. Además del tiempo empleado en la actividad laboral. • Trabajo moderado (agricultura. han sido calculadas y recogidas en tablas para su conocimiento y control. el organismo necesita un aporte mínimo de proteínas para mantener el balance nitrogenado. En el hombre las necesidades medias de energía se calculan en torno a 2. las mujeres presentan una menor demanda de energía que los hombres debido a su composición corporal y. lactancia). metalúrgico.70 kcal/kg/hora. del mismo modo. digestión. y deben ser propocionados por la dieta.200 se requieren para el metabolismo basal y el resto para el trabajo físico. es preciso contabilizar el tiempo dedicado a aquellas actividades de ocio y tiempo libre que implican también un extra de energía y que.264 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA • Trabajo ligero (oficina. siendo deseable un balance cero. también denominada termogénesis inducida por la dieta. es decir.400. de las cuales unas 1. que suele ser menos intenso que el del varón con todas las reservas que suponen las excepciones. en líneas generales. Acción dinamico-específica de los alimentos. En valores medios. a una menor tasa de trabajo físico. Los requerimientos de proteínas obedecen fundamentalmente a la necesidad de aminoácidos para la síntesis proteica.100-2. Además de los requerimientos energéticos diarios.04 kcal/kg/hora. De los 20 aminoácidos protéicos nueve son esenciales.24 kcal/kg/hora. • Trabajo pesado (leñador. por lo que es fácilmente comprensible que en determinadas etapas del crecimiento y desarrollo (infancia. que la ingesta y las pérdidas estén en equilibrio.000-2. adolescencia.

– Porcentaje de aporte de kcal por las distintas biomoléculas.... así como de frutas y verduras crudas.......4) Figura 19. se recogen los porcentajes que en opinión de los expertos están ampliamente aceptados.. Una vez establecidas las Kcal/día... es preciso tener en cuenta a modo de conclusión general lo siguiente: Determinar el aporte energético diario.... También es importante considerar que las proteínas pueden ser utilizadas para abastecer las necesidades de energía en ausencia de otros sustratos energéticos......... administrados mayoritariamente en forma de almidones.. se distribuyen entre los macronutrientes... Aunque en nuestro país no se han establecido objetivos nutricionales... que también van a aportar vitaminas y minerales esenciales y por tanto su consumo resulta imprescindible en una alimentación equilibrada.. © Editorial Tébar......... Para poder establecer un aporte nutricional equilibrado que no genere ni carencias ni excedentes y que contemple los requerimientos individuales para los distintos nutrientes.... las necesidades de mantenimiento y renovación van a ser menores...... 13% (Fig...... por lo que en caso de suministrar proteínas que no los aporten en cantidad suficiente.4.... y pequeñas cantidades en forma de azucares sencillos de absorción rápida... teniendo en cuenta las necesidades proteicas para mantener el balance nitrogenado. lo que puede hacerse de forma sencilla calculando el MB y el tipo de actividad laboral y de ocio que el sujeto lleva a cabo a lo largo del día.. será preciso suplementarlas adecuadamente.. Los azúcares deben aportar la mayor parte de la energía en cualquier tipo de dieta...INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO EN MAMÍFEROS de crecimiento... El aporte de fibra debe asegurarse a través del consumo de pan integral y legumbres... por lo que la función plástica en estos casos aumenta los requerimientos proteicos..... 57% grasas . 30% proteínas . así: azúcares .... Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 265 ....... 19.. A este respecto es preciso recordar que aproximadamente el 50% de los aminoácidos proteicos son esenciales.......

ya que la cocción destruye muchas vitaminas. la mitad de las cuales deben aportarse como alimentos de origen animal y la otra mitad de origen vegetal. Una recomendación general. alcanzando la circulación sanguínea a través de la linfa. Existen múltiples combinaciones para satisfacer estas necesidades y numerosas tablas sobre la composición de los alimentos que recogen además las necesidades mínimas diarias de estos nutrientes y los alimentos que los contienen. debiendo reducirse de forma especial el consumo de carnes rojas y huevos. Todos los procesos metabólicos están íntimamente relacionados. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . donde son inicialmente transformados según las necesidades del organismo. La mayoría de los nutrientes absorbidos pasan de la mucosa intestinal por la vena porta hasta el hígado. Los nutrientes absorbidos son utilizados por los tejidos para la obtención de energía. órgano.266 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Del 30% de grasas debe reservarse un 14-15% para el ácido monoinsaturado oleico y sólo un 7-8% para los ácidos grasos poliinsaturados y grasas saturadas respectivamente. © Editorial Tébar. y hasta compartimento celular donde tienen lugar las reacciones químicas. fundamentalmente de iones y del excedente de agua presente en el quimo. controlando fundamentalmente la síntesis de determinadas enzimas que juegan un papel clave en la producción de las diferentes vías metabólicas. respetando la distribución porcentual descrita. supone alrededor del 14% de las necesidades totales de energía. La ingesta de proteínas para hacer frente al balance nitrogenado. aunque en tramos inferiores también se produce absorción. El sistema endocrino a través de la secreción hormonal controla el metabolismo celular especializado según el tipo de tejido. Los lípidos sin embargo eluden mayoritariamente el filtro hepático. sería la de consumir alimentos variados. integrados y cuidadosamente regulados a diferentes niveles. RESUMEN La absorción de nutrientes se produce fundamentalmente en la mitad proximal del intestino delgado. e incluir de manera abundante alimentos crudos del grupo de las frutas y verduras. la síntesis de moléculas propias o para su almacenamiento y posterior utilización. La ingesta de colesterol debe reducirse por debajo de los 300 mg.

pone de manifiesto un segmento estrechado. La inactividad creciente y el consumo excesivo de alimentos de naturaleza grasa son las principales causas. con dilatación por encima del mismo. que se presentan muy disminuidas en el plasma. El tratamiento para restaurar la defecación normal debe ser quirúrgico. La intervención en estos niños debe hacerse lo más pronto posible y deben tenerse presentes las necesidades nutricionales que im- © Editorial Tébar. La clínica responde a alteraciones en las membranas celulares por hipo y dislipemia. normalmente a nivel de recto o sigma. Se manifiesta en el primer año de vida con una clínica de diarreas. ausencia de movimientos intestinales y alteraciones nutricionales como consecuencia de la obstrucción crónica del colon. lo que provoca un cuadro de mala absorción exclusiva de las grasas. Los triglicéridos exógenos se acumulan en las células intestinales epiteliales al no poder pasar a la linfa. Más tarde se presentan alteraciones neurológicas con ataxia y en la adolescencia suele aparecer retinitis pigmentaria. La biopsia intestinal confirma el depósito de lípidos en los enterocitos. El tratamiento consiste en reducir las grasas de la dieta. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 267 .INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO EN MAMÍFEROS APLICACIONES CLÍNICAS Enfermedad de Hirschsprung Se trata de un trastorno congénito que se manifiesta en la lactancia. La información que se obtiene tras la exploración con enema opaco. La ampolla rectal se presenta vacía a la exploración. anorexia y desarrollo anormal. necesaria para la formación de quilomicrones VLDL y LDL. El análisis bioquímico muestra niveles reducidos de colesterol y triglicéridos. Cursa con distensión abdominal. siendo normal el esfínter del ano. se caracteriza por la falta de síntesis de apoproteína B. Obesidad infantil El progresivo aumento de la obesidad infantil es actualmente uno de los problemas más importantes de salud pública. con el consiguiente déficit en el desarrollo del paciente. aportando triglicéridos de mediana cadena y vitaminas liposolubles. Abetalipoproteinemia La enfermedad. de carácter autosómico recesiva. distensión abdominal.

El éxito del tratamiento rádica en la educación y compromiso de la familia en la modificación de los hábitos nutricionales y de ejercicio.268 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA plica el propio proceso de crecimiento y desarrollo a estas edades. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . © Editorial Tébar.

si bien. cuya finalidad es mantener la máxima economía y regulación. Riñón. por tanto. modifican e integran el funcionamiento metabólico cuya finalidad es la de conseguir la máxima eficacia y economía. Músculo esquelético. los diferentes nutrientes son conducidos hasta las células hepáticas. a través de mensajeros químicos que interaccionan con receptores celulares adecuados. Todas las células del cuerpo humano son capaces de llevar a cabo las rutas principales del metabolismo. si bien los distintos tejidos y órganos están especializados en determinadas funciones. En el presente tema se describen brevemente las características metabólicas principales de los tejidos y órganos. los cuales. Cerebro. y como resultado de la diferenciación. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Una característica esencial de los organismos pluricelulares es la diferenciación celular que les proporciona estructuras propias. Corazón. que a su vez exige la existencia de mecanismos de comunicación intercelular. En el híga- © Editorial Tébar.TEMA 20 Características metabólicas de los principales órganos Hígado. con una actividad metabólica singular. No obstante todas las células del cuerpo humano son capaces de llevar a cabo las rutas principales del metabolismo. Estas diferencias permiten una cooperación entre tejidos y órganos participando de esta forma en el reparto del trabajo metabólico. confiere a las células diferencias en su capacidad metabólica que constituyen un aspecto esencial de la regulación metabólica de los diferentes órganos en el hombre. los distintos tejidos y órganos están especializados en determinadas funciones y presentan requerimientos energéticos y patrones metabólicos característicos. La especialización. participando de esta forma en un reparto del trabajo metabólico. HÍGADO Una vez absorbidos del tracto intestinal.

Tal es el caso de las hexosas fructosa. Otra fracción será degradada mediante glicólisis anaerobia. Una parte de los triglicéridos será degradada hasta ácidos grasos. desde sintetizar proteínas. serán sintetizados ácidos grasos para su almacenamiento en el tejido celular subcutáneo o en la cavidad abdominal previo transporte. do. aminoácidos y lípidos serán sometidos a diferentes procesos para ser posteriormente distribuidos a través de la sangre a los diferentes órganos. Finalmente y cuando exista excedente de glucosa-6-fosfato. En la síntesis de lipoproteínas. proporcionando energía a la célula hepática. cuyos niveles resultan del equilibrio entre el consumo de glucosa por los diferentes órganos y su producción por el hígado. ciclo de los ácidos tricarboxílicos y fosforilación oxidativa. Otra parte será utilizada para la obtención de equivalentes de reducción (NADPH) por medio de la vía de las pentosas fosfato. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Una parte de los lípidos que alcanzan el hígado van a ser utilizados: 1. los azúcares. 2. al menos. De esta manera. cinco destinos metabólicos: Lípidos: La grasa en forma de quilomicrones pasa desde los enterocitos a la linfa para ser vertida en el torrente circulatorio. © Editorial Tébar. en glucógeno. y es por ello que los demás órganos y tejidos se refieren como “extrahepáticos” o “periféricos”. Otra parte de los ácidos grasos producidos en el hígado serán oxidados aeróbicamente para la obtención de energía en el hepatocito. 5. 3. 3.270 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA El hígado desempeña muchas funciones vitales. 2. regular la producción de compuestos y transformar o eliminar sustancias tóxicas. en caso de no existir necesidades energéticas. mediante la acción catalítica de la glucógeno-sintetasa. los cuales unidos a la albúmina plasmática serán transportados mayoritariamente hasta el corazón y músculo esquelético para su utilización. Otra fracción se transformará. Parte de esta biomolécula puede ser desfosforilada por medio de la enzima glucosa 6-fosfatasa. 1. El hígado tiene un papel central debido al procesamiento y distribución de sustancias. polisacárido de reserva. La glucosa 6-fosfato puede seguir. ésta será inicialmente degradada hasta acetil-CoA y posteriormente. 4. a partir de este metabolito intermediario. y la glucosa libre resultante pasará a la circulación periférica manteniendo así la normoglucemia. Azúcares: La mezcla de azúcares libres que llegan al hígado van a ser transformados en glucosa 6-fosfato. manosa y galactosa. el hígado es el principal responsable del mantenimiento de un nivel constante de glucosa en sangre. que viajarán por la sangre hasta los tejidos periféricos.

la glucosa sintetizada de esta forma se emplea en la síntesis de glucógeno hepático para su almacenamiento. Estos ácidos pasarán desde la célula hepática a la circulación para alcanzar los tejidos periféricos. 3. que abandonarán la célula hepática para formar parte de las proteínas plasmáticas. 2. precursor de otros esteroides. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 271 .1. Cuando las necesidades energéticas están cubiertas.– Destinos metabólicos del piruvato. podrá ser utilizado en la producción de glucosa mediante la gluconeogénesis. Otra fracción será utilizada por el propio hígado para la síntesis de proteínas intrínsecas y extrínsecas. Aminoácidos: Tras su absorción en el tracto intestinal. donde van a ser utilizados con diferentes fines: 1. Finalmente otra fracción del acetil CoA. que se obtiene de la degradación de los ácidos grasos en la célula hepática.CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DE LOS PRINCIPALES ÓRGANOS 4. los aminoácidos alcanzan el hígado. será utilizada en la síntesis de colesterol. fundamentalmente los cetogénicos. Una pequeña parte del acetil CoA formado en la degradación de los ácidos grasos va a rendir cuerpos cetónicos: ácido acetoacético y ácido beta-hidroxibutírico. Una vez en ellos serán utilizados en la síntesis de nuevas proteínas. que Figura 20. si lo hubiere. si se trata de aminoácios glucogénicos o mixtos. Otros aminoácidos. El exceso de aminoácidos. serán transformados en acetil CoA. donde serán oxidados a través del ciclo del ácido cítrico. © Editorial Tébar. 5. Parte de los mismos abandonarán la célula hepática alcanzando otros órganos a través de la circulación periférica.

algunos de los cuales son sintetizados in situ. La glucosa es utilizada por el cerebro de forma aeróbica.272 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA podrá ser degradado a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y la fosforilación oxidativa rindiendo CO2. puede metabolizar cuerpos cetónicos y más concretamente ácido E-hidroxibutírico. CEREBRO En el ayuno prolongado el cerebro consume 2/3 de la glucosa que produce el hígado. sin embargo en periodos de inanición en los que escasea la glucosa. aun siendo este descenso poco duradero. El combustible preferente de las células nerviosas es la glucosa. El amoniaco liberado en la degradación de los aminoácidos podrá ser reutilizado en procesos de biosíntesis de moléculas nitrogenadas o bien será eliminado como urea a través del proceso de urogénesis. Las neuronas apenas almacena glucógeno. de tal forma que una persona adulta normal utiliza en estado de reposo alrededor del 20% del consumo total de oxígeno. El cerebro posee una concentración muy elevada de aminoácidos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . ambos procesos son frecuentes en este órgano. Este ácido se va a producir a nivel hepático cuando exista degradación masiva de ácidos grasos libres procedentes de la movilización de las reservas de triglicéridos del tejido adiposo. la glicina y el ácido aminobutírico. alcanzando este consumo 100 g de glucosa al día. la glutamina. utilizados como neurotransmisores en la sinápsis química. el ácido aspártico. Algunos de los aminoácidos pueden transformarse en el propio hígado en otras biomoléculas tales como porfirinas. El cerebro posee un metabolismo aerobio muy activo. Esta glucosa procede del hígado. El cerebro no tiene capacidad para metabolizar los ácidos grasos libres. El ácido E-hidroxibutírico se oxida en las células nerviosas a través del ciclo de Krebs y posterior fosforilación oxidativa. Son especialmente abundantes el ácido glutámico. lo que las hace dependientes casi segundo a segundo de la glucosa que reciben desde el torrente circulatorio. El acetil CoA también podrá ser utilizado como precursor en la biosíntesis de lípidos. En el ayuno prolongado el cerebro consume 2/3 de la glucosa que el hígado produce. El ATP producido va a ser utilizado para generar impulsos nerviosos y para la síntesis de proteínas. pueden aparecer síntomas de alteraciones cerebrales que resulten graves e incluso lleguen a ser en ocasiones irreversibles. H2O y ATP. Estos diferentes fines dependen de las necesidades energéticas del organismo en cada momento. © Editorial Tébar. Si el nivel de glucosa desciende por debajo de un nivel crítico.

– Interrelaciones metabólicas durante el ayuno. Todos ellos van a ser oxidados a través del ciclo de Krebs y de la fosforilación oxidativa. La mayor parte de la misma será utilizada en la producción de orina. ácidos grasos. El corazón tiene una intensa actividad metabólica y sus combustibles son la glucosa. ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos. aunque no almacena glucógeno y tampoco grasa. © Editorial Tébar. RIÑÓN Este órgano posee un metabolismo aerobio muy activo y dispone de una importante flexibilidad metabólica. pudiendo utilizar como combustible: glucosa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La célula muscular miocárdica puede almacenar pequeñas cantidades de fosfato de creatina. Figura 20. las células cardíacas contienen un gran número de mitocondrias. El combustible que utiliza la célula cardíaca puede ser glucosa. mediante la acción de mecanismos de transporte activo (Fig. Dicha Los músculos almacenan cantidades importantes de fosfato de creatina. la cual es de tipo aerobio.2. Efectivamente. cuerpos cetónicos y aminoácidos. Todos ellos van a ser degradados por el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y fosforilación oxidativa para la obtención de energía. cuerpos cetónicos y aminoácidos. 20. Debido a la permanente exigencia metabólica por parte del corazón. El riñón posee un metabolismo aerobio muy activo.2). pudiendo emplear como combustible: glucosa. MÚSCULO ESQUELÉTICO En condiciones de reposo el tejido muscular representa más del 50% de la capacidad metabólica del cuerpo humano. los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos. más de las 3/4 partes del ATP generado por el metabolismo aerobio renal serán utilizadas para la formación de orina.CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DE LOS PRINCIPALES ÓRGANOS 273 CORAZÓN El músculo cardíaco presenta una intensa actividad metabólica de forma permanente. ácidos grasos.

El metabolismo de la fibra muscular esquelética se ha especializado en la producción de ATP. ATP preformado y fosfocreatina. Durante el reposo. como p. Cuando el músculo equelético se contrae activamente. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . el combustible preferente son los ácidos grasos y en menor proporción los cuerpos cetónicos. El músculo esquelético puede emplear como combustible: glucosa. la cooperación entre los distintos órganos del cuerpo es muy limitada. el ácido láctico producido difundirá al torrente circulatorio para alcanzar el hígado. para satisfacer las demandas de energía durante la contracción muscular. El nivel de ácido láctico alcanzado está directamente relacionado con la intensidad y duración del ejercicio físico. Los músculos almacenan también cantidades importantes de fosfato de creatina. Este ciclo se denomina ciclo de Cori. De esta forma el músculo depende de sus propias reservas de glucógeno. proporción aumenta considerablemente durante el desempeño de actividad física intensa. ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos. no contribuyendo por tanto al mantenimiento de la glucemia. siendo utilizado para la obtención de energía a través del ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa. Una pequeña parte del piruvato producido (dependiendo del grado de oxigenación del músculo que se contrae) se transformará en acetil-CoA. donde a través de la gluconeogénesis rendirá de nuevo glucosa que será recirculada hasta el músculo. una sustancia de alto contenido energético. si bien las concentraciones de ATP-preformado junto con las de fosfato de creatina sólo pueden mantener la contracción muscular durante unos © Editorial Tébar. anque la mayor parte del ácido pirúvico producido rendirá acido láctico en los músculos que se contraen con gran intensidad. Esta biomolécula actúa como un importante tampón del nivel de ATP muscular. ambos son transformados en acetil-CoA ingresando así en el ciclo del ácido cítrico donde serán totalmente degradados. cuyas relaciones se muestran en la figura 20.274 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA El tejido muscular almacena grandes cantidades de fosfato de creatina. Posteriormente y en situación de reposo o tras la disminución de la intensidad del esfuerzo.e durante una carrera veloz (100 m). si bien el glucógeno muscular se emplea sólo para proporcionar energía al músculo que se contrae de forma rápida e intensa. lo que significa que el glucógeno muscular no puede ser transformado en glucosa libre. Esta utilización exclusiva es debida a que la célula muscular a diferencia de la hepática no contiene glucosa-6-fosfatasa. sobre todo cuando ésta es rica en azúcares. La cantidad de glucógeno muscular es menor que la de glucógeno hepático proporcionalmente. así como con el grado de entrenamiento previo.3. El músculo esquelético contiene una cantidad variable de glucógeno que depende del grado de entrenamiento previo y de la dieta seguida. La glucosa será degradada hasta piruvato mediante glicólisis anaerobia.

La lipolísis va aumentando a medida que las reservas de glucosa disminuyen. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 275 . pocos segundos. aunque en esta ultima situación la concentración de cuerpos cetónicos en sangre aumenta considerablemente en contraposición a lo que ocurre durante el ejercicio físico sostenido.CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DE LOS PRINCIPALES ÓRGANOS Figura 20. a partir del cual el músculo oxida ácidos grasos libres preferentemente. lo que podría reflejar un equilibrio entre la producción hepática y el consumo muscular de cuerpos cetónicos.e. el cuerpo no dispone de un almacen suficiente de glucógeno para proporcionar la energía necesaria para este tipo de esfuerzo. Por otra parte. una carrera de maratón.3. © Editorial Tébar. marcando el inicio de las contracciones que se producen de manera rápida e intensa.– El ciclo de Cori. hasta que probablemente se produce un descenso de la glucemia. durante la actividad física sostenida. situación similar a la que se observa en el estado de ayuno. Se sabe que el cociente respiratorio (proporción entre CO2 exalado y O2 consumido) muestra una disminución durante ejercicios físicos prolongados. como p. existe un relevo progresivo de la utilización de glucosa hacia la utilización de ácidos grasos libres. Esto indica que. durante el ejercicio aeróbico prolongado.

dependiendo de la duración. se utilizan los aminoácidos glucogénicos y mixtos para la síntesis de glucosa a través de la gluconeogénesis. metabolito que procede de la E-oxidación de los ácidos grasos. De esta forma el hígado desempeña un papel central en lo que se refiere al procesamiento y distribución de los nutrientes. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la célula hepática degrada aquellas proteínas que presentan menor utilidad. corazón. intensidad y grado de entrenamiento previo. Éste a su vez exhibe una importante flexibilidad metabólica al servicio de la formación de orina fundamentalmente. lo que les confiere un relativo grado de especialización. Por último el músculo esquelético está especializado en producir ATP para la contracción muscular.276 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA RESUMEN Una característica esencial de los organismos pluricelulares consiste en el reparto del trabajo metabólico entre los distintos órganos y tejidos. Tras la hidrólisis proteica. Debido a la falta de glucosa. APLICACIONES CLÍNICAS Adaptaciones metabólicas al ayuno Las reservas de glucosa en forma de glucógeno hepático y muscular comienzan a disminuir a las 24 horas de no ingerir alimento. pudiendo metabolizar en situaciones fisiopatológicas cuerpos cetónicos. La glucosa obtenida “de novo” es utilizada preferentemente por las neuronas. provoca la falta de degradación del acetil-CoA. La energía que obtiene en forma de ATP la emplea en generar y transmitir impulsos nerviosos. De todo ello se desprende que el cerebro. pudiendo ser su metabolismo aerobio y/o anaerobio. Por su parte el cerebro utiliza como sustrato preferente glucosa. El músculo cardíaco presenta un metabolismo aeróbico en todo momento. El incremento © Editorial Tébar. igual que el observado para el riñón. Esta situación provoca un descenso en la secreción de insulina concomitante a un aumento en la secreción de glucagón. el agotamiento de los intermediarios metabólicos del ciclo de Krebs que se utilizan en la producción de glucosa. Por otra parte. De esta forma las reservas grasas son movilizadas para proporcionar energía al hígado y al músculo. riñón y músculo esquelético poseen esquemas metabólicos característicos y están interrelacionados metabólicamente con el hígado.

Cuando las reservas grasas se agotan se produce la degradación de proteínas esenciales. cuya principal manifestación es la hiperglucemia. Presentación insidiosa cuya evolución tardía puede conducir al coma hiperosmolar. El estilo de vida juega un importante papel en la prevención de la enfermedad. tipo I. lo que provoca la disfuncionalidad de corazón e hígado y conduce finalmente a la muerte. La determinación de los niveles de glucemia basales y tras sobrecarga oral con glucosa son particularmente importantes para el diagnóstico. En la diabetes tipo I la administración parenteral de la hormona es imprescindible para mantener la normoglucemia y evitar o retrasar en la medida de lo posible las complicaciones. la diabetes propiamente dicha puede ser de dos clases: D. La degradación de las reservas grasas en un adulto normal puede proveer de energía durante un periodo de tiempo aproximado de unos tres meses. La segunda clase de diabetes es la D.CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DE LOS PRINCIPALES ÓRGANOS en la concentración de acetil-CoA en la célula hepática fuerza la síntesis de cuerpos cetónicos que son exportados a la sangre y utilizados como combustible por el músculo cardíaco. con una importante carga hereditaria (alta incidencia en gemelos) y resistencia tisular a la insulina por exceso de peso. © Editorial Tébar.M. excepcionalmente es necesaria la administración de insulina. también denominada juvenil o insulina dependiente. cerebro y demás tejidos periféricos. La presentación suele ser brusca con evolución hacia el coma cetoacidótico. Aunque se pueden diferenciar distintos tipos de diabetes según la etiología. la cual es responsable de la sintomatología y de las complicaciones agudas y a largo plazo que durante el transcurso de la enfermedad se van a ir produciendo. responsables de la cetosis. tratamiento y control de la enfermedad. debido a la oxidación incompleta de ácidos grasos hasta cuerpos cetónicos. y antidiabéticos orales. etiología viral o autoinmune. Diabetes Mellitus Se trata de un síndrome crónico multifactorial. Las causas de hiperglucemia se pueden resumir en una falta de producción de insulina o en un defecto periférico de la misma. tipo II del adulto o no insulina dependiente.M. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 277 . en la cual la secreción de insulina es inexistente debido a susceptibilidad genética (HLA). La diabetes tipo II se controla fundamentalmente con la dieta.

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Las hormonas juegan un papel esencial en la regulación e integración del metabolismo. LA ACCIÓN DE LAS HORMONAS El mecanismo de acción de las hormonas se produce por fijación a receptores celulares específicos. Efectos biológicos. p. a través de modificaciones en la síntesis y concentración de proteínas clave. Las hormonas son mensajeros químicos sintetizados por las glándulas endocrinas y liberados a la circulación sanguínea para producir respuestas específicas. aquellas que actúan sobre la síntesis proteica ejercen importantes efectos reguladores del mismo. Esta unión hormona-receptor. Con independencia de la localización de los receptores. bien en el núcleo o en el citoplasma. es reversible y depende tanto de la concentración plasmática La acción de las hormonas se realiza por unión a receptores específicos que se encuentran en la superficie o en el interior de la célula. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Segundos mensajeros. además de específica. su unión con la hormona específica es responsable de la puesta en marcha de una serie de reacciones metabólicas que constituyen la expresión biológica de la acción hormonal. Las hormonas de naturaleza peptídica y proteica no penetran en la célula y se unen a receptores específicos presentes en la membrana. como puede comprobarse en los capítulos precedentes. determinadas enzimas. Las de naturaleza lipídica atraviesan la membrana plasmática y ejercen su acción junto al receptor sobre el ADN. Hormonas activas en el interior de la célula. Hormonas activas en la superficie celular.TEMA 21 La regulación hormonal del metabolismo La acción de las hormonas. Aunque muchas hormonas modifican el metabolismo. © Editorial Tébar.e. Sólo aquellos tejidos que disponen de receptores específicos para su reconocimiento pueden responder al mensaje hormonal. Receptores. los cuales pueden encontrarse en la superficie celular o en su interior.

Para cumplir su función hormonal de comunicación y control se unen a receptores específicos presentes en la membrana de las células diana. denominada así por su capacidad para fijar nucleótidos de guanina. glucagón. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . calcitonina) lo que dificulta su paso a través de la membrana plasmática. se produce un aumento en el número de receptores y viceversa. las hormonas interaccionan con receptores intracelulares o receptores de membrana. HORMONAS ACTIVAS EN LA SUPERFICIE CELULAR En la transmisión de la información hormonal participan tres elementos: un receptor. Este mecanismo que se conoce hoy detalladamente consta de los siguientes elementos: 1. de las posibilidades de difusión a través de la membrana celular. Las modificaciones en las concentraciones plasmáticas de algúnas hormonas ejercen un importante efecto regulador de su secreción por este mecanismo. Un receptor específico de naturaleza proteica capaz de cambiar su configuración al unirse con la hormona y desencadenar su acción. 3. la concentración celular de receptores también es variable. por tanto. dependiendo de la concentración plasmática de la hormona específica.280 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA de la hormona como del número de receptores disponibles. Dependiendo de la naturaleza química y. 2. Por otra parte. de forma que. Muchas hormonas son de naturaleza peptídica y proteica (hormonas hipofisarias y grandes péptidos no hipofisarios como insulina. y de su unión a transportadores específicos. uno ex- © Editorial Tébar. PTH. La unión hormona-receptor es la señal para que se produzcan una serie de cambios en la propia membrana que permiten la transmisión de información hasta el interior celular. Segundos mensajeros capaces de transmitir la señal hormonal a la célula. Una proteína intrínseca de la membrana o proteína G. Las concentraciones hormonales en plasma suelen ser muy bajas y dependen del equilibrio entre la velocidad de síntesis y eliminación de la hormona. cuando ésta disminuye. RECEPTORES Los receptores de la superficie celular son de naturaleza proteica y presentan al menos dos dominios diferentes. una proteína de membrana y un segundo mensajero. Entre los mejor conocidos se encuentran los nucleótidos cíclicos como el AMP cíclico (AMPc).

una de ellas se encuentra unida a un nucleótido de guanina.1. © Editorial Tébar. El complejo activo proteína G-GTP puede modular positiva o negativamente la proteína efectora. con la consiguiente activación de la proteína. 281 Los receptores son proteínas con. La unión hormona-receptor provoca un cambio de conformación en el receptor que desencadena la interacción con la proteína G y el intercambio del nucleótido GDP por GTP. los cuales difunden al interior celular. Dicho nucleótido puede estar en forma difosfato (GDP) o trifosfato (GTP). Las proteínas G están formadas por tres subunidades distintas. encargadas de conectar los receptores con proteínas efectoras responsables de una serie de reacciones en cadena que culminan con modificaciones en la actividad metabólica de la célula. Figura 21. Una de las proteínas efectoras más importante es la enzima de membrana adenilato-ciclasa responsable del aumento intracelular de AMPc que actúa como segundo mensajero. objetivo final del mensaje hormonal. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . dos dominios funcionales diferentes. de donde deriva su nombre. o bien se trata de canales de paso para iones que también alcanzan el citoplasma celular.– Mecanismo de acción de las hormonas peptídicas. al menos. Las proteínas efectoras suelen ser enzimas que catalizan la formación de segundos mensajeros.LA REGULACIÓN HORMONAL DEL METABOLISMO tracelular para fijación a la hormona y otro transmembrana para las proteínas G. La duración del complejo activo es muy reducida (segundos) debido a la actividad GTPasa del propio complejo que produce la transformación de GTP en GDP y la consiguiente inactivación. El AMPc se sintetiza a partir del ATP por la adenilato ciclasa.

ejerce diversas funciones. GMPc. etc. En el interior celular se ligan a receptores específicos intracitoplasmáticos o intranucleares. las enzimas pueden ser activadas o inhibidas y. La activación de determinados genes (rara vez la inactivación) se traduce en la síntesis de proteínas específicas. formado a partir de fosfatidil-inositol por acción de la fosfolipasa C. La entrada de calcio en la célula desde el líquido extracelular o desde el retículo endoplásmico donde se almacena. Cuando cesa la acción hormonal. Los principales nucleótidos que actúan como segundos mensajeros son el AMPc y el GMPc. El complejo hormona-receptor se une al ADN para modificar la expresión genética. provocándole un cambio de conformación necesario para su acción sobre determinadas enzimas celulares. pueden atravesar fácilmente la membrana plasmática. etc. El calcio también puede activar una proteína intracelular. HORMONAS ACTIVAS EN EL INTERIOR DE LA CÉLULA Las hormonas esteroideas y los derivados de la tirosina se unen al receptor específico en el interior de la célula y no requieren segundos mensajeros. tales como prostaglandinas. y las enzimas catalíticas en cada caso son la adenilato ciclasa y guanilato ciclasa respectivamente. por lo que han de interaccionar con enzimas proteína-quinasas específicas con subunidades reguladoras para la unión al nucleótido cíclico y subunidades catalíticas que quedan libres tras la unión y sirven para fosforilar enzimas celulares. como consecuencia. es responsable de la contracción muscular. Otros segundos mensajeros son los iones calcio o determinados intermediarios metabólicos producidos en la respuesta hormonal. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . secreción hormonal. Ca2+. liberación de neurotransmisores. Existen distintas clases de segundos mensajeros. que modifican la permeabilidad al calcio como ocurre con el inositol-trifosfato. Las hormonas de naturaleza lipídica y las derivadas del aminoácido tirosina (catecolaminas y hormonas tiroideas).e. Los nucleótidos por sí solos no son capaces de inducir una respuesta celular. dadas sus características de liposolubilidad. Tras la fosforilación. pero los mejor estudiados son los nucleótidos cíclicos. cafeina.282 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA SEGUNDOS MENSAJEROS Existen distintas clases de segundos mensajeros: AMPc. © Editorial Tébar. se modificará la actividad celular. la calmodulina. estas enzimas se inactivan y los nucleótidos cíclicos son hidrolizados hasta AMP y GMP por fosfodiesterasas específicas. etc. En general las enzimas catabólicas se activan y las anabólicas se inhiben. p. calcio. las cuales pueden ser moduladas por diversas sustancias.

donde también puede haber receptores para las hormonas esteroideas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 283 . la síntesis ocurre en el citoplasma celular. los cuales son independientes de los efectos producidos sobre el nucleo celular. Para las hormonas derivadas del aminoácido tirosina. en el retículo endoplásmico de las células endocrinas y antes de abandonarlo se suelen fragmentar dando lugar a la prohormona.2. que es transferida al aparato de Golgi donde será de nuevo fragmentada y almacenada en gránulos de secreción que contienen el péptido de conexión y la hormona totalmente aislada.LA REGULACIÓN HORMONAL DEL METABOLISMO Una diferencia importante entre los receptores de membrana y los receptores intracelulares es que estos últimos no precisan de segundos mensajeros. EFECTOS BIOLÓGICOS Las hormonas peptídicas se sintetizan en forma de precursores pre-prohormonales.– Mecanismo general de activación de las células diana. mediante una serie de reacciones catalizadas por enzimas. © Editorial Tébar. Por último es preciso señalar que el complejo hormona-receptor puede tener efectos directos en el citoplasma. Figura 21. que como en el caso anterior culminan con el almacenamiento de la hormona hasta el momento de su secreción. El estímulo o señal específica pone en marcha el proceso de secreción por exocitosis. como se han demostrado para las tiroideas. si bien la interacción hormona-receptor tiene caracteristicas similares a las descritas para las hormonas peptídicas.

el inicio de la actividad biológica tras la estimulación específica y la duración de la misma. Las hormonas esteroideas. por el contrario. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Prácticamente todas las hormonas se encuentran sometidas a este mecanismo de control que se establece a través de diferentes interme- © Editorial Tébar. El principal mecanismo de control de la secreción de una hormona es el de retroinhibición. los cuales se comportan como almacenes circulantes de la hormona.– Esquema de la secreción hormonal. necesitan de transportadores proteicos. El metabolismo hormonal podría definirse como la desaparición irreversible de la hormona de la circulación sanguínea tras su captación específica por la célula diana. estableciéndose un equilibrio dinámico entre la hormona ligada al transportador y una pequeña concentración de hormona libre que representa la fracción biológicamente activa. o como la modificación de su estructura a nivel hepático y/o renal para su total eliminación.3. Las concentraciones hormonales en plasma suelen ser muy pequeñas y se encuentran sometidas a un riguroso control. El sistema endocrino funciona como un todo. son factores característicos de cada una de las hormonas y existen en consecuencia grandes diferencias de unas a otras. El principal mecanismo de control de la secreción hormonal es sin duda la retroinhibición o feed-back. mientras que las hormonas tiroideas y esteroideas. el sistema nervioso. Las hormonas peptídicas y las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) circulan en sangre libremente por ser solubles en el plasma sanguíneo. existiendo múltiples conexiones entre las distintas glándulas endocrinas y el otro gran sistema de coordinación y control de nuestro organismo. El periodo de almacenamiento previo a la secreción hormonal. si bien las células endocrinas responsables de su secreción contienen las enzimas y precursores necesarios para la síntesis y liberación casi inmediata de dichas hormonas ante la llegada de la señal específica. por ser la única que puede unirse de forma específica a los receptores hormonales celulares. no se encuentran almacenadas en cantidades suficientes. por su escasa solubilidad.284 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 21.

como son el día y la noche. suprarrenales y gónadas). en el que las hormonas producidas por las gládulas periféricas establecen una retroinhibición sobre las estructuras del eje neuroendocrino. controlando la producción de las hormonas tróficas que actúan sobre dichas glándulas periféricas (tiroides. pudiendo establecerse modificaciones en la frecuencia de los pulsos de secreción. 3. los podemos agrupar básicamente en tres tipos: 285 Los efectos biológicos de las hormonas se pueden agrupar en tres tipos. necesitan un control riguroso. 1. Los patrones rítmicos de secreción para las distintas hormonas son variables y están relacionados con fenómenos de naturaleza cíclica. las estaciones del año. el ión calcio para la secreción de PTH. como por ejemplo. y que en conjunto determinan el metabolismo corporal. Modifican la permeabilidad de la membrana celular y facilitan la entrada de sustancias para su utilización como precursores biosintéticos o como compuestos energéticos. Activan el mecanismo de transcripción de la información genética desde el núcleo al citoplasma a partir de la síntesis de ARN mensajero y su traducción en la síntesis de proteínas celulares con actividad enzimática. la secreción hormonal ocurre de forma rítmica. el sueño y la vigilia. Activan enzimas de membrana que desencadenan una cascada de reacciones metabólicas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Además de estos sistemas de control. 2.LA REGULACIÓN HORMONAL DEL METABOLISMO diarios. RESUMEN La gran complejidad de las reacciones químicas que tienen lugar en nuestro organismo. así como para otras hormonas que también participan en el control de la glucemia. en relación con las diferentes etapas del crecimiento y desarrollo del individuo. etc. hormona del crecimiento y glucocorticoides. muchas de ellas en sentidos opuestos. tales como catecolaminas. Aunque los efectos biológicos producidos por las hormonas son de distinta naturaleza. el ejemplo más característico de interacción de diferentes mecanismos de control lo constituye el eje hipotálamo-hipófisis-glándulas periféricas. la concentración y el volumen de los líquidos extracelulares para la secreción de ADH.. Sin embargo. la glucosa para la secreción de insulina y glucagón pancreáticos. Las reacciones químicas se encuentran catalizadas por proteínas © Editorial Tébar. etc.

siendo la hormona el primer mensajero. que corresponde a mujeres mayores y se acompaña de enfermedades del sistema inmune. fundamentalmente del tipo ovarios poliquísticos. de presentación en mujeres jovenes de talla alta con tendencia al hirsutismo facial y alteraciones del aparato reproductor. los efectos hormonales finales se traducen en la modificación de la actividad metabólica celular. APLICACIONES CLÍNICAS Síndrome de resistencia a la insulina Se caracteriza por una falta de respuesta periférica a la insulina debido a mutaciones múltiples en el receptor. Existen otros segundos mensajeros como el calcio o ciertos metabolitos que modifican la permeabilidad iónica de la membrana.286 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA enzimáticas. © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . dando lugar a la transcripción de genes específicos (síntesis proteica). la cual es responsable de la activación de una enzima de membrana cuya actividad final se traduce en el aumento de nucleótidos cíclicos en el interior celular con una gran importancia en el control de enzimas clave del metabolismo celular. Las hormonas que pueden atravesar la membrana celular son las hormonas lipídicas y las hormonas tiroideas que se ligan a receptores intracelulares. Las hormonas que actúan a nivel de membrana producen cambios de configuración en el receptor que activa determinados mecanismos de membrana en los que están implicados una proteína denominada G. muchas de ellas con una función clave en el desarrollo de una determinada secuencia metabólica. y el tipo B. El sistema endocrino a través de mensajeros químicos denominados hormonas ejerce parte del control del metabolismo. La localización del receptor es periférica si se trata de hormonas hidrosolubles. El complejo hormona-receptor se fija al ADN. La regulación de estas enzimas clave permite controlar la velocidad de los diferentes procesos metabólicos. Clínicamente cursa con dolores articulares. Con independencia de la localización del receptor. o intracelular para las hormonas lipídicas y derivadas del aminoácido tirosina. y cursa con hiperinsulinismo. Las hormonas actúan a nivel de receptores celulares presentes en las células diana. Es posible diferenciar entre el tipo A. Los nucleótidos cíclicos se comportan como segundos mensajeros.

y otro que actúa sobre la proteína G de la membrana disminuyendo su actividad GTPasa. acidosis. shock y muerte si no se actúa con prontitud. El periodo de incubación es de cinco días. axilas e ingles. Se trata de una hiperpigmentación de la piel localizada en pliegues laterales del cuello. © Editorial Tébar. calambres. Cólera Se trata de una infección producida por el vibrión colérico cuyo vehículo de transmisión es el agua y algunos alimentos de origen marino. uno que permite su fijación a la mucosa intestinal. provocando el escape masivo de electrolitos acompañado de grandes volúmenes de agua hacia la luz intestinal. La acantosis nígricans constituye un signo de resistencia a la insulina. hipotensión. La tóxina proteica presenta dos componentes.LA REGULACIÓN HORMONAL DEL METABOLISMO alopecia. responsable de la activación permanente de la enzima adenilato-ciclasa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 287 . la cual produce un aumento extraordinario de AMPc que altera el transporte de iones a través de la mucosa intestinal. leucopenia. En caso de toxiinfección alimentaria el comienzo suele ser con dolor abdominal y vómitos que preceden a la diarrea. proteinuria y presencia de anticuerpos antinucleares y anti-ADN. al cabo de los cuales se presenta un cuadro de diarrea acuosa con pérdida de moco y electrolitos que conduce a deshidratación. No existen reservorios animales y son muy raros los portadores humanos crónicos.

.

con un altísimo grado de empaquetamiento. © Editorial Tébar. unida a histonas en cantidades prácticamente iguales. Durante la fase de división. formando nucleoproteínas que se organizan de forma característica para dar lugar a la cromatina nuclear.5 metros de longitud. en conjunto. la cromatina alcanza un mayor grado de compactación formando los cromosomas. las histonas. Genes. Se comprende pues la importante presencia celular de ADN. Resulta sorprendente la capacidad de empaquetamiento que manifiesta el ADN. La microscopía electrónica muestra que la cromatina nuclear es una organización basada en cadenas de forma esférica. alrededor de 7. cuya unidad estructural sería el nucleosoma. resuelto mediante un empaquetamiento terciario del ADN que produce como resultado la estructura cromosómica. que superan con mucho la propia dimensión de la célula que lo contiene. la cromatina alcanza un mayor grado de compactación formando los cromosomas. Por ejemplo. Ello plantea un importante problema de ubicación. el ADN se encuentra asociado a proteínas básicas. constituyendo cadenas extraordinariamente largas. presente a lo largo de su ciclo vital y repetida con absoluta identidad en todas y cada una de las células de un organismo pluricelular. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .800 Mpb en moléculas de ADN que extendidas llegarían a alcanzar algo más de 2. los 46 cromosomas de una célula humana contienen. que están constituidos por una única molécula lineal de ADN. como portador de información genética. CROMOSOMAS En las células eucarióticas. ADN: Estructura y propiedades. La complejidad estructural y funcional de una célula implica el uso de una enorme cantidad de información.TEMA 22 Estructura de cromosomas y genes Cromosomas. Durante la división celular. Mutaciones.

– Nucleosoma. formado por una secuencia de ADN de unas 200 pb. Tipo Aminoácidos Relación Lys/arg Localización H1 215 20.– Tipos de Histonas. que le confieren un carácter básico.25 Núcleo H2B 125 02. Tabla 22. que juega un papel importante en la conexión de nucleosomas adyacentes.1. Cada una de las esferas corresponde a un nucleosoma. 22. oscilando entre 160 y 240 pares de bases. Núcleo central. Las histonas son proteínas caracterizadas por la presencia muy elevada de aminoácidos como lisina y arginina. cuya unidad estructural es el nucleosoma.1). enrollados alrededor de una estructura proteica constituida por un octámero de histonas en el que entran a formar parte dos de cada uno de los tipos H2A. Figura 22. H2B. unidas entre sí por filamentos finos de ADN. aparece una © Editorial Tébar.50 Núcleo H3 135 00. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . pero.1. H1.1).72 Núcleo H4 102 00. independientemente de esa cantidad. cuatro que entran a formar parte del nucleo central del nucleosoma y un quinto. H3 y H4 (Fig.00 Conexión H2A 129 01. de las cuales se distinguen cinco tipos distintos (Tabla 22.79 Núcleo Las distintas especies difieren en la cantidad de ADN que contiene el nucleosoma.290 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Los cromosomas están constituidos por una única molécula lineal de ADN unida a histonas.

ESTRUCTURA DE CROMOSOMAS Y GENES

secuencia de longitud igual para todos ellos de 140 pb, que,
junto al octámero de histonas, constituye el núcleo central del
nucleosoma (Fig. 22.1). Esta secuencia de 140 pb organizada
como superhélice levógira de ADN ejecuta una vuelta y 3/4 sobre los cuatro pares de histonas, de tal forma que resulta unido
por su cara interior, sin que las proteínas sobresalgan ni rodeen
la cadena de ADN.
Cuando la secuencia de nucleótidos es algo mayor, entre
160 y 240 pb, se alcanza un nivel estructural distinto, el cromatosoma (Fig. 22.2), que difiere del anterior en que la cadena desarrolla dos vueltas sobre las histonas incorporando,
además, un monómero de histona H1, por su parte externa,
responsable de la unión con nucleosomas adyacentes. La asociación de varios nucleosomas unidos de esta manera constituye el polinucleosoma, que representa un nivel de organización más complejo.

291

Las distintas especies
difieren en la cantidad de
ADN que
contiene el nucleosoma.

Figura 22.2.– Cromatosoma.

En relación con la estructura de los cromosomas, en las células eucarióticas, durante la fase de división, una vez duplicado el contenido del ADN, se produce una condensación del
mismo, dando lugar a los diferentes cromosomas. En la organización del ADN cromosómico los nucleosomas constituyen la
estructura básica, los cuales se asocian para constituir fibras de
100 denominadas nucleofilamentos, y éstos, a su vez, se empaquetan en fibras más gruesas o solenoide de 300 o incluso

La asociación de varios nucleosomas
constituye el polinucleosoma, el cual representa un nivel de
organización más
complejo.

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292

FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

de 600, donde las histonas H1 interaccionan fuertemente entre
sí, para que permanezcan unidos los nucleofilamentos (Fig.
22.3). Los cromosomas muestran un armazón proteico central,
de naturaleza distinta de las histonas, conocido como proteínas
andamio, al que se unen las distintas fibras para que resulte
una máxima estabilización del conjunto.

Figura 22.3.– Nucleo filamento y empaquetamiento en solenoide.

En procariotas, el cromosoma bacteriano es generalmente
circular y se muestra unido a la cara interna de la membrana.
La asociación con proteínas similares a las histonas es responsable de una organización en forma de cadena de cuentas que
recuerda a la de la cromatina, aunque su estabilidad es pasajera, uniéndose y disociándose en periodos de tiempo reducido.

GENES
Un gen es una secuencia de ADN que
se expresa de manera
específica codificando una cadena polipeptídica, o produciendo formas estables de RNA.

Algunos genes participan en procesos de
regulación de la expresión génica, por lo
que se denominan secuencias reguladoras.

Un gen es una secuencia de ADN que se expresa de manera específica, codificando una cadena polipeptídica a traves del
ARN mensajero o produciendo formas estables de ARN distintos del mensajero o participando en procesos de regulación de
la expresión génica. A los primeros se les denomina genes estructurales y a los segundos genes reguladores. Por regla general, los genes ocupan posiciones constantes en la cadena de
ADN y, en consecuencia, se corresponderán con segmentos determinados en los cromosomas. En los virus, el material genético es reducido y puede estar en forma de ADN o ARN (ver
tema 19 de la primera parte). En los ARN-virus el genoma es
muy reducido, siendo más variable el tamaño en los de ADN.
En las bacterias, existe normalmente un sólo cromosoma circular que contiene, en la mayoría de los casos, una única copia
de cada gen; disponen, además, de ADN extracromosómico
circular que constituye los denominados plásmidos que permanecen siempre aislados aunque, en determinadas ocasiones
pueden integrarse en el cromosoma circular, de forma tempo-

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ESTRUCTURA DE CROMOSOMAS Y GENES

ral. En conjunto, su contenido genético es casi doscientas veces
mayor que en el caso de los virus, y su regulación es, por lo general, a nivel de transcripción, dependiente de una organización funcional denominada operón, que consiste en una secuencia reguladora con centros de control que ejercen su acción sobre un conjunto de genes estructurales.
En el caso de las células eucarióticas la complejidad es mucho mayor, en gran medida porque el número de genes es del
orden de 20 veces superior al de las bacterias. En éstos, es frecuente que existan regiones codificantes o exones, separadas
por fragmentos no codificantes o intrones (Fig. 22.4), cuya expresión en el ARN es posteriormente eliminada del transcrito
primario mediante cortes y empalmes durante la fase de maduración. En el ADN de las eucariotas pueden distinguirse tres tipos de secuencias, las de elevada reiteración, las moderadamente repetidas y las de copia única o muy escasa, relacionadas unas con la codificación y otras con el control, las cuales se
tratarán en el apartado siguiente.

293

En las células eucariotas el número de
genes es 20 veces superior al de las bacterias.

Figura 22.4.– Estructura del gen de la ovoalbúmina.
Los intrones (regiones no codificantes) se representan en azul claro.

ADN: ESTRUCTURA Y PROPIEDADES
La naturaleza química y configuración del ADN ya han sido
tratadas. En este apartado se discutirán aquellos aspectos estructurales que tienen especial repercusión en la conservación y
expresión de la información genética, por una parte, la superhelicidad del ADN y, por otra, las características distintivas de
las secuencias específicas de control y codificación que se
muestran en él.
Superenrollamiento del ADN: La mayor parte de las
moléculas de ADN, tanto procariotas como eucariotas, presentan, como una característica estructural, la existencia de giros
en la dirección del eje longitudinal de la cadena que se conocen como superenrollamientos, tanto en las moléculas circulares como longitudinales, siempre que, en estas últimas, los extremos permanezcan sujetos. Dos posibles caminos llevan a
esta situación (Fig. 22.5):

Las moléculas de
ADN presentan como
característica estructural la presencia de
giros en la dirección
del eje longitudinal,
llamados superenrrollamientos.

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FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

Figura 22.5.– Superenrollamiento del ADN. La mayoría de las moléculas de
DNA que se encuentran en la naturaleza están superenrrolladas negativamente.

La importancia de los
superenrrollamientos
guarda relación con
la compactación del
ADN y con la separación transitoria de
sus filamentos para
la replica o transcripción.

a) Si un filamento trenzado que constituye un sistema estable enrollado en hélice, es girado por uno de sus extremos en el sentido que reduce el número de vueltas iniciales mientras permanece el otro fijo, se introduce una
tensión que, cuando se unan posteriormente los extremos para formar un círculo, se liberará provocando un
enrollamiento añadido o superenrollamiento que se conoce como superhélice negativa.
b) De manera similar, si el giro al que se somete el filamento provoca un exceso de vueltas, cuando se unan los extremos para formar un círculo, la liberación de la tensión
provocará un superenrollamiento, en este caso conocido
como superhélice positiva.
La forma habitual de superenrollamiento en la naturaleza es
la superhélice negativa, pero experimentalmente pueden ser
obtenidas superhélices positivas de ADN, conformación que,
en determinadas situaciones, también aparece de forma transitoria in vivo. Tanto una como otra no son formas privativas de
cadenas circulares de ADN, sino que éstas pueden producirse
en moléculas lineales siempre que sus extremos permanezcan
anclados. En la formación de superhélices actúan un tipo de

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ESTRUCTURA DE CROMOSOMAS Y GENES

295

enzimas denominadas topoisomerasas, que, mediante corte en
puntos determinados de la hebra y posterior unión, modifican
el grado de helicidad. En procariotas, las topoisomerasas I y III
(de tipo 1) ejercen su acción sobre una de las hebras, provocando una relajación del ADN, disminuyendo así el número de
superenrollamientos negativos; las topoisomerasas II (de tipo
2), dependientes de ATP, por su parte provocan cortes que
afectan a las dos hebras de la cadena, añadiendo dos superenrollamientos negativos por cada intervención de la enzima.
Una topoisomerasa II bien conocida es la denominada girasa
de E. coli. En eucariotas, existen topoisomerasas de los tipos 1
y 2, sin embargo, las del tipo 2 no pueden introducir superenrollamientos negativos, pero sí relajar los positivos, lo que, en
definitiva, tiene como efecto la consolidación de los superenrollamientos negativos producidos en la formación de los nucleosomas. En efecto, la conformación del nucleosoma exige la
aparición de un superenrollamiento negativo, cuando la cadena de ADN gira alrededor del octeto de histonas, y para compensarlo surge otro positivo deslocalizado. La eliminación de
este último por acción de topoisomerasas tipo 2 hace aumentar
la superhelicidad negativa.
La importancia del superenrollamiento del ADN no se relaciona sólo con la necesidad de compactación del ADN en la
célula, sino también con procesos esenciales que requieren la
separación transitoria de los filamentos de ADN, como la replicación o transcripción, o la estabilización de determinadas
estructuras, como las cruciformes o secuencias de ADN-Z
levógiro.
Secuencias específicas: En relación con secuencias específicas del ADN en eucariotas, a diferencia de lo que sucede
en procariotas, pueden distinguirse tres clases según su frecuencia de repetición: las de alta reiteración, las moderadamente
reiteradas y las de copia única.
Un porcentaje importante del genoma humano está constituido por secuencias que se repiten de forma reiterada. Una de
ellas de 300 pb, conocida como Alu, se encuentra repetida cerca de un millón de veces. Otras más pequeñas, denominadas
ADN satélite, se encuentran repetidas unas diez mil veces, especialmente agrupadas alrededor del centrómero del cromosoma, por lo que se ha sugerido una función relacionada con la
actividad de éste. Otros genes aparecen reiterados de una forma más moderada. En el caso de los que codifican ARN ribosómico, la mayoría de los eucariotas poseen 100 copias o
más, que aparecen agrupadas en tándem, en lugares específicos del cromosoma, relacionados con los nucleolos. Otro ejem-

Un porcentaje importante del genoma humano está formado
por secuencias que se
repiten de forma reiterada.

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FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

plo de reiteración moderada se encuentra en los genes que codifican determinadas proteínas, como los de las histonas, que
aparecen repetidos de forma variable, según la especie, entre
algunos pares y 1.000 veces. Los genes de los cinco tipos de
histona, aparecen en una secuencia, separados por otros tantos
segmentos espaciadores, repetidos en tándem. Son características muy particulares de los genes de histonas el hecho de carecer de intrones y de secuencias finalizadoras de poliadenina
(Fig. 22.6).

Figura 22.6.– Genes de histonas en el erizo de mar y en la mosca de la fruta.

Muchas proteínas vienen codifcadas por
genes de una sola copia.

Por último, muchas proteínas vienen codificadas por genes
de una sola o muy escasas copias. Diferentes ejemplos han
sido constatados, como el gen de la fibroína de la seda, el de la
ovoalbúmina o los que codifican subunidades de hemoglobina,
en los reticulocitos. Un aspecto particular en estos genes que, a
la vez, pone de manifiesto el carácter adaptable del genoma, es
el hecho de que bajo presión selectiva aumentan el número de
copias, amplificando así su capacidad de expresión.

MUTACIONES
Una mutación es la
alteración permanente de una secuencia
del ADN capaz de
modificar la información genética previa.

Una mutación es una alteración permanente en una secuencia de ADN, capaz de modificar la información genética
previa, lo que repercute en el producto final de su expresión,
codificando proteínas diferentes, si es que el fenómeno afecta a
genes estructurales, o interfiriendo en procesos de control si se
trata de secuencias de regulación de la expresión genética. Pero
lo más importante es su trascendencia, porque puede transmitirse a generaciones futuras a través de procesos normales de
replicación. El ADN genómico que contiene la información
genética de la célula resulta irreemplazable, al no disponerse

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ESTRUCTURA DE CROMOSOMAS Y GENES

más que de una o dos copias completas, según sea su condición de célula haploide o diploide, por lo que, ante la perspectiva de producción de errores, existen diferentes mecanismos
de reparación para prevenir los efectos de modificaciones espontáneas inducidas por mutágenos o los fallos que tienen lugar en procesos normales de replicación.
Los tipos de mutaciones más frecuentes son, la sustitución
de pares de bases por otros, la eliminación de pares de bases,
la inserción de uno o más pares de bases y la introducción de
modificaciones que afectan a la disposición de los nucleótidos.
La más común de ellas, la sustitución de bases, puede ser de
dos tipos: transiciones, cuando se sustituye una purina con
otra purina o una pirimidina con otra pirimidina, y transversiones, cuando se sustituye una purina con una pirimidina o
viceversa.
Existen sustancias que tienen el carácter de mutágenos químicos, unas por ser análogas de bases como el 5-bromo-uracilo o la 2-amino-purina, causantes de transiciones AT GC; y
otras por provocar modificaciones químicas en las bases, por
ejemplo, la hidroxilamina, que afecta específicamente a la citosina provocando su transformación en un derivado que se
aparea con adenina para dar lugar a una transición CG AT.
También el ácido nitroso es otro agente modificador capaz de
provocar desaminaciones que transforman la adenina en hipoxantina, la citosina en uracilo y la guanina en xantina, originando transiciones AT GC.
Otros agentes tienen naturaleza física, como las radiaciones
ionizantes y luz ultravioleta. La luz UV provoca la aparición de
enlaces covalentes entre timinas contiguas, dando lugar a dímeros que alteran la estructura del ADN e impiden cualquier
proceso de expresión genética o replicación a partir de ellos.
Las células tienen a su disposición diferentes mecanismos
de corrección de errores que son bien conocidos en E. coli (Tabla 22.2):
1. Reparación de apareamientos incorrectos: Una
enzima denominada Dam metilasa produce metilación
en las adeninas de secuencias (5')GATC, antes de la
replicación. Una vez que se produce ésta, durante un
corto periodo de tiempo pueden ser discriminadas las
hebras molde de las hijas, hasta que finalmente actúe
la enzima metilasa. Un sistema enzimático repara los
errores de apareamiento en regiones próximas a la secuencia GATC.
2. Reparación por eliminación de base: Cuando la alteración corresponde a una base modificada, como

297

Los tipos de mutaciones más frecuentes
son: la sustitución,
eliminación e inserción de uno o más
pares de bases.

Los agentes mutágenos pueden ser tanto
de naturaleza física
como química.

Los mecanismos celulares de corrección
de errores son: 1. reparación de apareamientos incorrectos.
2. reparación por eliminación de bases o
de nucleótidos y 3.
reparación directa del
ADN.

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FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

Tabla 22.2.– Mecanismos de corrección de ADN en E.coli.
Alteración

Enzimas/proteínas

Sistema
reparador

Apareamientos
incorrectos

Dam metilasa
ADN helicasa
SSB
ADN polimerasa III
Exonucleasa I
ADN ligasa
Proteínas MutH, MutL, MutS

Reparación de
apareamientos
incorrectos

Bases
modificadas

ADN glucosilasas
AP endonucleasas
ADN polimerasa I
ADN ligasa

Reparación por
eliminación de base

Alteraciones
estructurales
en el ADN

ABC escinucleasa
ADN polimerasa I
ADN ligasa

Reparación por
eliminación de
nucleótido

Dímeros de
pirimidina,
O6-metilguanina

ADN fotoliasas
O6-metilguanina-ADN
metiltransferasa

Reparación directa
del ADN

desaminaciones o formación de dímeros de pirimidina, enzimas del tipo ADN glucosilasas provocan la eliminación de la base afectada quedando, en ese lugar,
un sitio apurínico o apirimidínico (sitios AP). Posteriormente otras enzimas AP endonucleasas eliminan el
resto desprovisto de base, que es reemplazado por el
nucleótido correcto por medio de ADN polimerasa I y,
finalmente, se restablece la unión de la cadena mediante ADN ligasa.
3. Reparación por eliminación de nucleótidos: Cuando tienen lugar importantes alteraciones en la estructura
del ADN, como por ejemplo, en la formación de dímeros de pirimidina, actúa un tipo de endonucleasa específica que provoca la eliminación del fragmento
dañado. En E. coli interviene una enzima denominada
ABC escinucleasa capaz de provocar dos cortes, uno a
cada lado del fragmento dañado. La regeneración de la
secuencia corre a cargo de enzimas ADN polimerasa I y
ADN ligasa.
4. Reparación directa del ADN: Enzimas ADN fotoliasas,
en el caso de dímeros de pirimidina producidos por la
exposición a luz UV y O6-metilguanina-ADN metiltransferasa, en la formación de O6-metilguanina por alquilación de la guanina, reparan directamente los nucleótidos
alterados, sin necesidad de provocar cortes ni eliminaciones en la cadena.

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Los cromosomas muestran un armazón proteico central conocido como proteínas andamio al que se unen las distintas fibras. Un gen es una secuencia de ADN que se expresa de manera específica. la cromatina alcanza un mayor grado de compactación formando los cromosomas. Durante la fase de división. En su formación actúan un tipo de enzimas denominadas topoisomerasas. las histonas. el ADN se encuentra asociado a proteínas básicas. H2B. H1. En procariotas. En el caso de las células eucarióticas la complejidad es mucho mayor. formado por una secuencia de ADN de unas 200 pb. Un nivel estructural distinto es el cromatosoma.ESTRUCTURA DE CROMOSOMAS Y GENES RESUMEN Estructura de cromosomas y genes. En sus genes existen regiones codificantes o exones. La unidad estructural sería el nucleosoma. para dar lugar a la cromatina nuclear.H3 y H4. a su vez. el cromosoma bacteriano es generalmente circular y se muestra unido a la cara interna de la membrana. juega un papel importante en la conexión de nucleosomas adyacentes. de las cuales se distinguen cinco tipos distintos. El ADN tanto en procariotas como eucariotas presenta giros en la dirección del eje longitudinal de la cadena que se conocen como superenrollamientos. La asociación de varios nucleosomas unidos constituye el polinucleosoma. cuya forma habitual en la naturaleza es la superhélice negativa. genes estructurales. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 299 . el material genético es reducido y puede estar en forma de ADN o ARN. genes reguladores. o participa en procesos de regulación. cuatro entran a formar parte del nucleo central del nucleosoma y un quinto tipo. En los cromosomas eucarióticos los nucleosomas constituyen la estructura básica que se asocian para constituir fibras de 100 denominadas nucleofilamentos y éstos. En los virus. En las células eucarióticas. en el que se incorpora un monómero H1. enrollados alrededor de un octámero de histonas en el que entran a formar parte dos de cada uno de los tipos H2A. En las bacterias existe normalmente un sólo cromosoma circular con una única copia de cada gen. En relación con secuencias específicas © Editorial Tébar. Las histonas son proteínas con un carácter básico. empaquetarse en fibras más gruesas o solenoide de 300 o incluso de 600. separados por fragmentos no codificantes o intrones. codificando una cadena polipeptídica o produciendo formas estables de ARN distintos del mensajero. formando nucleoproteínas.

a diferencia de lo que sucede en procariotas. En concreto se ha sugerido un defecto en la escinucleasa que corta el fragmento dañado. cicatrices y queratosis. El proceso finalmente suele conducir a la aparición de cáncer de piel. una manifiesta incapacidad para reparar los dímeros de pirimidina producidos por efecto de la luz solar. Las más frecuentes son la sustitución de pares de bases por otros. El Xeroderma pigmentosum es una enfermedad genética autosómica recesiva que provoca una extremada sensibilidad a la luz solar y a la radiación UV. con sequedad de la piel. coli son las proteínas MutS y MutL. Probablemente. acompañado de un desarrollo atrofico de la dermis. En estudios sobre fibroblastos de la piel se ha puesto de manifiesto. la imposibilidad de codificar de forma correcta proteínas dependientes de hMLH1 y hMSH2 permita la acumulación de mutaciones que pueden afectar a genes que controlan la proliferación celular. Otras enfermedades degenerativas como el cáncer colorrectal sin pólipos hereditario (Síndrome de Lynch) se relacionan con alteraciones en los sistemas de reparación de apareamientos incorrectos de ADN. © Editorial Tébar.300 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA del ADN en eucariotas. que junto con MutH intervienen en procesos de reparación de ADN. y con ello. Hace su aparición en la infancia. APLICACIONES CLÍNICAS Las alteraciones en genes que intervienen en los sistemas de reparación de ADN conducen a diferentes enfermedades que frecuentemente desembocan en cáncer. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Una mutación es una alteración permanente en una secuencia de ADN. las moderadamente reiteradas y las de copia única. Las células tienen a su disposición diferentes mecanismos de corrección de errores. pueden distinguirse tres clases según su frecuencia de repetición: las de alta reiteración. cuyos equivalentes en E. la eliminación de pares de bases. la aparición de la neoplasia. en los afectados por esta enfermedad. la inserción de uno o más pares de bases y la introducción de modificaciones que afectan a la disposición de los nucleótidos. La mayoría de los sujetos con predisposición a esta enfermedad muestran mutaciones en dos genes identificados como hMLH1 y hMSH2.

Polinucleótido fosforilasa. la existencia de un mecanismo de copia capaz de reproducir la totalidad del contenido genético de una célula. pusieron de manifiesto este hecho (Fig. Transcriptasa inversa y replicasas. que garantizan la integridad de la información que en cada momento se está transfiriendo. y una estricta ley de correspondencias bajo la cual una secuencia determina invariablemente otra complementaria. Las nuevas cadenas de ADN sintetizadas a partir de una inicial contienen una de las hebras nueva y la otra vieja.1). ADN polimerasas. y por otra. siguiendo la duplicación del ADN de células de E. coli previamente cultivadas en un medio con isótopo pesado del nitróge- La replicación y transcripción del ADN constituyen los pilares centrales del flujo de información genética en los seres vivos. procariotas y eucariotas: 1. Messelson y Stahl. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . además. mecanismos de control y corrección. REPLICACIÓN DEL ADN En esencia. Su desarrollo sigue unos principios que se mantienen en todos los seres vivos. en 1957. © Editorial Tébar. La conservación y expresión de la información genética exige. un dispositivo adecuado que traslade parte de la información del ADN a moléculas de ARN.TEMA 23 Replicación y transcripción del ADN Replicación del ADN. procesos complejos que incluyen. Transcripción. Tales mecanismos son los procesos de Replicación y Transcripción del ADN que constituyen pilares centrales del flujo de información genética en los seres vivos. por una parte. para su expresión activa. la replicación es un proceso de síntesis de ADN que permite obtener una copia exacta de otra previa que actúa como molde. 23. Es semiconservativa. Ambos procesos se basan en un ensamblaje ordenado de nucleótidos siguiendo un modelo que actúa de molde.

a partir del cual. a partir de un punto origen en procariotas o varios en eucariotas.1. que en E.302 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 23. y otra pesada que correspondía a ADN híbrido. 2. la maquinaria de re- © Editorial Tébar. El ADN circular de organismos procariotas se replica a partir de un punto específico. coli se conoce como lugar oriC. En la segunda generación. pues. Trasladadas a un medio normal. una de menor densidad con ADN ligero. lo que les permitía separar el ADN pesado frente al normal.– Experimento de Messelson y Stahl que pone de manifiesto la replicación semiconservativa del ADN. se obtuvo ADN después de la primera duplicación que. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La replicación del ADN es un proceso de síntesis que permite obtener una copia exacta de otra previa que actúa como molde. En las células eucariotas la réplica se establece a partir de varios puntos de iniciación en cada uno de los cromosomas. que la duplicación se producía sintetizando una nueva hebra sobre otra antecesora que hacía de molde. formaba una única banda de cadenas híbridas ligeras y pesadas. no N15. tras nueva duplicación. Se desarrolla en ambos sentidos. centrifugado en gradiente de densidad. el ADN centrifugado mostraba dos bandas. Se demostraba.

2. 23. lo que resulta lógico si se considera la mayor complejidad del ADN eucariótico. En la horquilla de replicación. las cadenas del ADN que se va a copiar permanecen abiertas. 3. © Editorial Tébar.REPLICACIÓN Y TRANSCRIPCIÓN DEL ADN 303 plicación actúa de forma bidireccional. hasta encontrarse en el extremo opuesto al punto de origen (Fig. Figura 23. por parte de la ADN polimerasa que. irá generando las dos cadenas hijas. tanto en longitud como en estructura. la replicación se produce a partir de varios puntos de iniciación en cada uno de los cromosomas. La síntesis de ADN tiene lugar en dirección 5c o 3c. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . actuando de moldes para la inserción de desoxinucleótidos trifosfato (d-NTP). habitualmente ARN.– Replicación del ADN en E-coli. constituyendo sendas horquillas de replicación. a cargo de ADN polimerasas.2). Pero una característica de estas enzimas es que La síntesis de ADN ocurre en dirección 5' o 3' y corre a cargo de ADN polimerasas. y para su inicio se requiere una pequeña molécula cebadora. a partir de un punto de origen. de esta forma. En eucariotas.

Replicación en procariotas: En E. entre otras. se sintetice de forma continua.3. conocidas como primasas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . conocidas como fragmentos de Okazaki. cuatro puntos de unión para la proteína adnA (Tabla 23. 23. La replicación del ADN se desarrolla en varias fases: iniciación. sintetizado por ARN polimerasas. que posteriormente son unidos (Fig. Puesto que ninguna enzima puede sintetizar directamente ADN. Figura 23.1). lo hace en secuencias cortas. encargada de llevar a cabo la replicación del ADN. Esto hace que una de las cadenas. en tanto que la otra. proceso que se desarrolla en varias fases: Iniciación: El segmento oriC es una secuencia de 245 pb que tiene características específicas (Fig. Por otra parte. próximas a éstos. siendo posteriormente eliminado por acción exonucleasa de la ADN polimerasa I. elongación y terminación. se utiliza un pequeño fragmento cebador de ARN. de manera exclusiva. ligasas y primasas. la acción de las ADN polimerasas requiere la existencia previa de una cadena de polinucleótido sobre la cual comienza a adicionar d-NTP en su extremo 3c-OH.304 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA incorporan los nucleótidos en dirección 5c o 3c.4): muestra un tándem formado por tres segmentos de 13 nucleótidos ricos en pares AT y. la hebra rezagada. denominada hebra conductora o guía. que forman parte del complejo de replicación.3). siendo necesaria la intervención de una topoisomerasa para la separación de las cadenas hijas. constituidos por secuencias de © Editorial Tébar. la que coincide con dicha dirección. 23. helicasas. constituye una entidad de control que se conoce como replisoma. un complejo equipo enzimático que incluye polimerasas.– Síntesis de ADN en dirección 5c-3c por la ADN-polimerasa. coli. topoisomerasas.

en la siguiente fase de elongación.4. coli. Tabla 23. que puede ser nuevamente reactivado por acción de fosfolípidos ácidos de la membrana. y adnC. que debe producirse una sóla vez en cada ciclo. Proteínas del inicio de la replicación en E.1. enzima helicasa que cataliza el desenrollamiento de la cadena. que se fijan a los segmentos de 13 pb de la secuencia iniciadora.– Proteínas que participan en el inicio de la replicación en E. por una parte. la formación de un complejo inactivo adnA-ADP.– Segmento oriC de E. Desenrolla el ADN AdnC Colabora en la fijación de la AdnB en el punto de inicio HU Proteína estimuladora del inicio (tipo histona) Primasas Síntesis de cebadores de ARN SSB Estabiliza los filamentos sencillos una vez separados ADN girasa Disminuye la tensión de la cadena provocada por apertura 9 pb. © Editorial Tébar. lo que se logra con la fijación de una proteína SSB. por hidrólisis del ATP. Una vez separadas. Queda así todo preparado para que se comience la síntesis de las nuevas cadenas. se han identificado proteínas inhibidoras de la iniciación cromosómica. La fijación de esta proteína inicia el proceso de separación de las hebras de ADN. permitiendo la actuación de adnB. coli. las hebras sencillas han de ser estabilizadas. La apertura de la cadena provoca un aumento de superhelicidad positiva que es eliminada por la acción de una topoisomerasa. IciA.REPLICACIÓN Y TRANSCRIPCIÓN DEL ADN Figura 23. la ADN girasa. coli Proteína Acción AdnA Separa las cadenas en el punto de inicio de la replicación AdnB Acción helicasa. que es necesaria para la correcta fijación de la anterior. impidiendo la acción de la proteína adnA. Un aspecto esencial es el estricto control que la célula tiene que ejercer sobre la replicación de su ADN. que introduce superenrollamientos negativos. Se conocen al menos dos mecanismos que participan en el control del inicio de la replicación. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 305 . y por otra.

siguiendo la complementaridad de la hebra parental. Terminación: Corresponde a la finalización del proceso de copiado y a la separación en dos cadenas hijas. Como se ha indicado anteriormente. produciendo los fragmentos de Okazaki. que contiene adnB. entre otras. generalmente de algunas decenas de nucleótidos. Cuando se ha sintetizado un fragmento de unos 1.000 nucleótidos. Puesto que su orientación 3c-5c es contraria a la de síntesis. con lo que la dirección de avance coincide ahora con la dirección 5c-3c de la cadena a sintetizar. Una vez separados los filamentos por acción de la ADN helicasa e intervención de la ADN girasa.306 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Elongación: En esta fase participan diferentes enzimas que se encuentran en la horquilla de replicación: ADN helicasas que desenrollan el ADN parental. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . según sea la hebra conductora o la rezagada. es el encargado de controlar el proceso. ADN girasas que relajan la tensión provocada en la cadena. pero se sabe que es necesaria la intervención de una ADN topoisomerasa IV para la separación de las cadenas sintetizadas. un cebador que es fabricado por enzimas primasas que forman parte del primosoma. por esta misma enzima. la síntesis tiene lugar en la misma dirección de avance de la ADN polimerasa III. Es poco conocido. La unión entre fragmentos se lleva a cabo por una ADN ligasa (Fig. Posteriormente son eliminados por la acción 5c-3c exonucleasa de la ADN polimerasa I y sustituidos. adnC y primasas. Cada uno de ellos requiere. 23. Un conjunto de proteínas que forman el complejo regulador denominado primosoma. previo al comienzo de su síntesis. el filamento molde tiene que formar un bucle alrededor de uno de los dímeros de la ADN polimerasa III (Fig. proteínas SSB que fijan las hebras simples. 23. para formar un nuevo bucle más adelante y repetir así el proceso.5). La síntesis de la hebra rezagada muestra un procedimiento diferente al anterior. la síntesis de las cadenas de ADN se desarrolla de forma diferente. © Editorial Tébar. primasas que sintetizan el ARN cebador y ADN polimerasa III encargada de la inserción de desoxirribonucleótidos trifosfato. Esto hace que la síntesis se lleve a cabo de forma intermitente. lo que permite que se vayan insertando nucleótidos. restableciendo así la continuidad de la cadena. se sintetiza un ARN cebador por las enzimas primasas. momento a partir del cual la ADN polimerasa puede insertar desoxirribonucleótidos. A continuación. se desprende de la hebra molde. con nucleótidos de desoxirribosa.6). En el caso de la conductora. por coincidir con la orientación 5c-3c del filamento. la hebra se estabiliza por fijación de la proteína SSB.

sin embargo. en levaduras. desde numerosos puntos. En los cromosomas humanos. se han identificado. a partir de los cuales tiene lugar el proceso.– Síntesis de la hebra rezagada. con algunas diferencias. los puntos de iniciación se encuentran separados entre sí por distancias no superiores a 300 kb. lo que asegura una adecuada velocidad de duplicación. la estructura de las secuencias iniciadoras. En relación con la iniciación. con longitudes de alrededor de 300 pb. Replicación en células eucarióticas: esencialmente se produce de manera parecida a la de los procariotas. de forma bidireccional.REPLICACIÓN Y TRANSCRIPCIÓN DEL ADN Figura 23. secuencias específicas denominadas ARS.5. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 307 . Se desconoce. teniendo en cuenta que el avance de la horquilla de replicación es sólo de unos 50 nucleótidos por segundo. Formación de un bucle alrededor del dímero de ADN polimerasa III. También en el equipo enzimático se pueden señalar aspectos © Editorial Tébar.

y RFC que colabora en la estabilidad de los complejos de replicación.308 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 23. ADN POLIMERASAS Como ya se ha indicado. como ha quedado explicado anteriormente. Otros factores de la replicación en eucariotas lo constituyen las proteínas RFA que se fijan a las hebras simples del ADN desenrolladas con una función similar a la de SSB en E. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .– Unión de fragmentos de Okazaki por ADN ligasa. son las enzimas responsables de la inserción específica de d-NTP que muestran. particulares. desde el aislamiento de la primera por Kornberg. además. coli. lo que ha facilitado el conoci- © Editorial Tébar. en 1955. capacidad de corrección y reparación.6. Se han estudiado con detalle las ADN polimerasas de E. coli.

según la reacción: 309 La ADN polimerasa I es capaz de adicionar d-NTP de forma específica a un extremo 3'-hidroxilo de una cadena previa de ADN. La enzima aislada por Kornberg. capaz de adicionar d-NTP. según la correspondencia de Watson y Crick. la existencia de una cadena cebadora que ofrezca un 3c-OH libre. dependiente en todo momento de la hebra que actúa como molde. pero la ubicación simultánea de la hebra molde condiciona el proceso para que la posibilidad de incorporación de un desoxinucleótido sea mínima si no puede aparearse con el de la otra hebra. denominado fragmento de Klenow.– Unión de nucleotidos por la ADN polimerasa I. (ADN)n restos  d-NTP o (ADN)n  1 restos  PPi Requiere. por tanto. provocando un ataque nucleofílico del grupo hidroxilo sobre el átomo de fósforo más interno de un d-NTP (Fig. por lo que el nuevo filamento sintetizado es una copia fiel del original. que conserva Figura 23. 23. que da lugar a un puente fosfodiéster. a un extremo 3c-hidroxilo de una cadena de ADN previa.7. con eliminación de pirofosfato. uno pequeño que manifiesta actividad 5c-3c exonucleasa. el cual es hidrolizado posteriormente por una pirofosfatasa. Por digestión con proteasas se obtienen dos fragmentos del mismo. Un aspecto esencial de su funcionamiento es el hecho de estar dirigido por un molde.7).REPLICACIÓN Y TRANSCRIPCIÓN DEL ADN miento de las características propias de las que actúan en otros organismos procariotas y eucariotas. es decir. © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . de forma específica. Pero no es ésta la única actividad que realiza esta enzima. un mismo centro activo es capaz de catalizar la inserción de cualquiera de los cuatro d-NTP. sobre el que actuar. denominada ADN polimerasa I. se trata de un monómero de 103 Kd. y otro grande.

pues. Se ha identificado una ADN polimerasa a. Por su parte. El conjunto se organiza en forma de dímero asimétrico que abraza a la cadena de ADN. además. a otros tantos centros activos que ocupan posiciones diferentes en la molécula (Fig. ADN polimerasa II y ADN polimerasa III. La ADN polimerasa III es un holoenzima compuesto de 10 subunidades con una eficacia para la inserción de nucleótidos del orden de cien veces mayor que la de ADN polimerasa I. se han aislado otras dos enzimas. también existen diferentes ADN polimerasas. Además. Ambas incorporan desoxinucleótidos 5c-trifosfato en el extremo 3c-OH de una cadena preexistente. las propiedades de ADN polimerasa y de 3c-5c exonucleasa. La ADN polimerasas III es 100 veces más activa para la inserción de nucleótidos que la I. Son. 3c-5c exonucleasa y 5c-3c exonucleasa. actividad 3c-5c exonucleasa. manteniendo la dirección de síntesis 5c-3c y tienen. Figura 23. que se encarga de eliminar el cebador y completa los huecos con nuevo ADN. formando un anillo. En eucariotas. 23. la actividad 5c-3c exonucleasa escinde la cadena tanto en el extremo 5c terminal como en puntos próximos a éste. de manera que ejerce su función deslizándose a lo largo de la cadena. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . cada una de ellas.8). mientras que la ADN polimerasa III es el componente principal de un complejo multienzimático responsable de la mayor parte de la síntesis de ADN. lo que constituye un mecanismo reparador de errores de inserción.– Fragmentos obtenidos por digestión de la ADN polimerasa I. del que forma parte también la ADN polimerasa I. correspondiente. jugando un papel importante en la corrección de errores que alteran la estructura normal del ADN y en la eliminación del ARN cebador durante el proceso de replicación.8. ademas de ejercer la misión correctora que le es propia. con cuatro subuni- © Editorial Tébar.310 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La ADN polimerasas II está involucrada en los procesos de reparación del ADN. durante la polimerización. tres las actividades a su cargo: ADN polimerasa. Las evidencias han puesto de manifiesto que la ADN polimerasa II está involucrada en los procesos de reparación del ADN. siendo el componente principal del complejo multienzimático responsable de la síntesis de ADN. La actividad 3c-5c exonucleasa cataliza la hidrólisis de la cadenas de ADN en el extremo 3c donde exista un nucleótido no apareado. que participan en el proceso de replicación de ADN.

precedidos de secuencias específicas de control. abajo. que sirve de soporte y modelo para la inserción de ribonucleótidos. donde reside la capacidad polimerasa de la enzima. Es en estos puntos donde se fijan las ARN polimerasas. en dirección 5c-3c. Otra enzima identificada es la ADN polimerasa d. en la nueva cadena. una es la que actúa como molde o cadena (). a diferencia de las ADN polimerasas. El mecanismo de reacción es similar al de las polimerasas de ADN. la mayor. y la otra es la hebra codificante o cadena (). con dos subunidades. Las evidencias parecen apuntar a que la ADN polimerasa D tiene como misión la síntesis de la cadena rezagada. es el uracilo. © Editorial Tébar. sino en lugares determinados denominados promotores. iniciando así un flujo de información que culmina con la síntesis de ARNm y. comenzando desde el nucleótido 1 hasta el punto de finalización. finalmente. es decir. con fines de regulación o catalítico. se localizan arriba del nucleótido que inicia la síntesis. por lo que no están capacitadas para la corrección de errores. precisamente. no requieren una cadena cebadora previa. La enzima inserta nucleótidos trifosfato de ribosa (NTP) siguiendo la complementaridad con las bases de una hebra molde de ADN. Un aspecto importante del proceso es. mientras que la G podría estar dedicada a la síntesis de la cadena conductora. con la salvedad de que el complementario de la Adenina. de proteínas. en el molde. una de ellas con acción primasa y otra. ARNnp). La síntesis de ARN está dirigida por ARN polimerasas dependientes de ADN que. que el inicio de la síntesis de ARN no se produce en puntos cualesquiera de la cadena de ADN. ARNr. manteniéndose por tanto la dirección de síntesis 5c-3c. y una cuestión importante es que carecen de actividad nucleasa. De la doble cadena del ADN. a partir de un fragmento de ADN. Las secuencias de ADN utilizadas corresponden a genes o grupos de genes que constituyen una unidad de transcripción. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 311 . que contiene la información a transferir al ARN. que se asocia a una proteína nuclear denominada PCNA para constituir un complejo de síntesis que rodea a la cadena de ADN. el cual es designado como nucleótido 1.REPLICACIÓN Y TRANSCRIPCIÓN DEL ADN dades. que generalmente anteceden a los genes. para comenzar la transcripción. También se conoce una ADN polimerasa e. TRANSCRIPCIÓN Es el proceso por el que se sintetiza ARN. o con la de formas estables de ARN (ARNt. que participa en la reparación del ADN.

al ADN molde. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . y. El ARN formado constituye el transcrito primario. A partir de aquí comienza la fase de elongación en la que van insertándose los NTP a medida que se desplaza la ARN polimerasa. al comienzo de la unidad de transcripción.312 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA El ARN se sintetiza a partir de un fragmento de ADN mediante el proceso de transcripción. La subunidad V es la responsable del reconocimiento de los lugares específicos para el inicio de la síntesis. lo que permite definir las denominadas secuencias de consenso. para el segundo. lo que permite que la cadena de ADN vaya recuperando su estructura original. Un solo tipo de ARN polimerasa dependiente de ADN se encarga de la transcripción en procariotas. constituidos por dos secuencias que. Figura 23. en el punto de comienzo (posición 1). E. La síntesis continúa hasta que determinadas secuencias en el ADN molde y la participación de factores protéicos terminadores provocan la disociación de la ARN polimerasa. aunque varían en los diferentes promotores. Se trata de una holoenzima compuesta de varias subunidades (D. los promotores están situados siempre aguas arriba. TATAAT. que tiene carácter policistrónico al © Editorial Tébar. lo que exige la participación de enzimas topoisomerasas. Ec. coli. Y y V). para el primero.– Secuencias de consenso en promotores de procariotas. Transcripción en procariotas: En las bacterias. El inicio de la síntesis de ARN se produce en lugares determinados de la cadena de ADN. 23. En E. El proceso se desarrolla con una fase de inicio. La cadena naciente se mantiene unida. y posteriormente resultan unidos por enlace fosfodiéster. denominados promotores. en un tramo de unos 12 nucleótidos.10).9). Las ARN polimerasas se fijan en los puntos promotores para comenzar la transcripción. se sitúan en torno a las posiciones 10 y 35 y las secuencias de consenso son. Por lo general la síntesis comienza con la inserción de un nucleótido de adenina o guanina que conserva su carácter de trifosfato durante todo el proceso. que es conocida como TATA o caja de Pribnow. donde la ARN polimerasa se une al promotor provocando la separación parcial de la cadena de ADN y la incorporación de los dos primeros nucleótidos que se aparean con sus complementarios en la cadena molde.9. por modificación del superenrollamiento. 23. muestran nucleótidos que se repiten en todos ellos. El proceso de transcripción determina la aparición de tensiones en el ADN. TTGAC (Fig. y con ello. la finalización de la transcripción. formando un híbrido ADN-ARN que va escindiéndose a medida que se insertan nuevos nucleótidos (Fig.

la de Tipo II. la propia fijación de éstas y el inicio de la transcripción. el proceso tiene lugar de forma similar al de procariotas. Todas ellas catalizan la formación del enlace fosfodiéster de la misma manera que las procarióticas. en las células eucarióticas son necesarias determinadas proteínas que colaboran en la identificación de los puntos de unión para las ARN polimerasas.– Desplazamiento de la ARN polimerasa. Transcripción en eucariotas: Aunque. la de Tipo I. se encarga de la síntesis de ARNt y ARNr 5s. la de Tipo III.10. la dirección de síntesis es 5c-3c y carecen de actividad nucleasa. Finalmente. proceder de unidades de transcripción compuestas por más de un gen. situada en el nucleoplasma. © Editorial Tébar. promotores y enzimas que participan. no requieren una cadena cebadora. En el núcleo de las células eucarióticas se distinguen tres ARN polimerasas diferentes. 18s y 5. existen diferencias importantes en cuanto a estructura de la unidad de transcripción. sintetiza ARNm y ARN de pequeño tamaño. También existe una ARN polimerasa dependiente de ADN en las mitocondrias. mediante ataque nucleofílico del resto 3c-OH de la cadena naciente sobre el fosfato más interno del NTP. encargadas de la síntesis de los distintos tipos de ARN. que también se encuentra en el nucleoplasma. preside la síntesis de ARNr de cadena grande (28s. Ademas de los promotores. y en cuanto a transformaciones del ARN transcrito primario en la etapa de maduración. Tales proteínas constituyen los denominados factores de transcrip- La síntesis de ARN es dirigida por ARN polimerasas dependientes de ADN.8s).REPLICACIÓN Y TRANSCRIPCIÓN DEL ADN 313 Figura 23. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . sustancialmente. que se encuentra en el nucleolo.

que sintetiza ARNm a baja velocidad. A continuación se incorpora la ARN polimerasa II y TFIIE.11. TFII-B. hacia abajo o en medio de un gen. se localiza alrededor del nucleótido -25 y corresponde a un compartimento TATA (caja de Hogness). D y E. Este compartimento no es suficiente para mantener una actividad transcripcional elevada del promotor y es necesaria la intervención de otros compartimentos que se sitúan por arriba. en dirección 5c del punto de iniciación de la transcripción (1). constituyendo el denominado aparato básico de transcripción. en eucariotas superiores. La iniciación comienza con la fijación de TFIID al compartimento TATA y seguidamente los restantes. TFIIA y TFIIB. Para un mayor rendimiento se requiere la participación de otros factores transcripcionales que actúen sobre sus respectivos centros de control. relacionados con genes de tipo II. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . TFII-D y TFII-E. Una propiedad de éstos es que sólo son activos en tipos concretos de células que dispongan de proteínas estimuladoras del intensificador. que se encuentran en posiciones diversas. (B) Localización de los factores TFII-A. La ARN polimerasa II reconoce un número muy elevado de promotores diferentes que se localizan aguas arriba. respectivamente). © Editorial Tébar. en cuyo reconocimiento participa el factor de transcripción TFIID (Fig. Por ejemplo la Figura 23. TFII y TFIII. La ARN-pol. II y TFII-E se unen al complejo después de que lo hayan hecho los factores TFII-A.– (A) Localización de promotores en eucariotas. entre los nucleótidos 40 y 110 (secuencias CAAT. 23.11). La actividad de un número elevado de promotores eucarióticos. se incrementa de manera notable por intervención de las denominadas secuencias intensificadoras (enhancers). de los cuales existen tipos específicos para cada ARN polimerasa (TFI. La secuencia más cercana. ción (TF). CG y otras). hacia arriba.314 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Se distinguen tres ARN polimerasas diferentes en el núcleo de las células eucarióticas que se encargan de la síntesis de los distintos tipos de ARN.

el cual. Otras transformaciones propias de los ARNt son la incorporación de secuencias CCA en el extremo 3c por la nucleotidil transferasa y la modificación de bases que ocupan posiciones características.REPLICACIÓN Y TRANSCRIPCIÓN DEL ADN 315 unión hormona-receptor. por metilación. Los ARN ribosómicos se sintetizan a partir de un precursor largo o ARN prerribosómico. en de- El ARN transcrito sufre un proceso de transformación postranscripcional denominado maduración. contiene intrones y exones. También los ARNt proceden de precursores más largos que son recortados en sus extremos 5c y 3c. adición de secuencias nucleotídicas en ambos extremos de la cadena o transformación de nucleótidos existentes. en la mayoría de los casos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . que puede corresponder a: cortes específicos en la cadena. son la causa de la especificidad de las infecciones víricas. por un complejo enzimático nuclear que contiene proteínas y ARN nuclear pequeño denominado espliceosoma. de todas las eucarióticas sufre un proceso de transformación postranscripcional conocido como maduración. © Editorial Tébar. prácticamente. acompañado en algunos casos de ARN catalítico. a diferencia de los procariotas. aptos para la codificación de un polipéptido. Una situación parecida sucede con los intensificadores virales que. llevado a cabo. en el caso de hormonas esteroideas. En otras ocasiones se ha podido comprobar la capacidad. La razón de esto es que los genes eucarióticos contienen secuencias intercaladas no codificantes (intrones) que separan a las codificantes (exones). como en el caso de la RNasa-P. en lo que se refiere tanto a hospedadores como a tipos de tejidos susceptibles. asimismo. El hecho de que la proteína receptora aparezca sólo en tejidos específicos restringe la actividad del intensificador y el ámbito de intervención de la propia hormona. situación que queda reflejada en el transcrito primario. Los ARN ribosómicos tanto de procariotas como de eucariotas se sintetizan a partir de un precursor largo o ARN prerribosómico. reducción o desaminación. en gran medida. Procesos de maduración del ARN transcrito primario Una parte del ARN transcrito de células procarióticas y. son sintetizados en moléculas precursoras grandes que son sometidas a un proceso de corte y empalme hasta acabar dando ARNm más pequeños. a las células de éste. En ocasiones el precursor contiene varios ARNt que han de ser separados mediante cortes específicos en la cadena dirigidos por enzimas RNasas integradas por un componente protéico. Los ARNm de eucariotas. constituye un compuesto activador del intensificador capaz de potenciar la transcripción de un determinado grupo de genes. La eliminación de los intrones se hace mediante cortes y empalmes (splicing).

la unión por el extremo 3c-OH de una secuencia de 20 a 250 nucleótidos de adenina que constituye la cola poli(A). que cataliza la formación de una cadena complementaria de ADN. en realidad. para lo que necesitan transcribir la información desde ARN a ADN. en bacterias. de auto-corte de intrones. TRANSCRIPTASA INVERSA Y REPLICASAS En células eucarióticas se ha identificado una enzima similar a la transcriptasa inversa. sin que puedan ser incorporados los trifosfatos.316 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA terminados ARN. es su carácter fácilmente reversible. produciendo ADN a partir de ARN en los telómeros de los cromosomas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La reacción requiere nucleótidos-5c-difosfatos. Durante el proceso de infección. Al igual que las ADN y ARN polimerasas. también. la transcriptasa inversa contiene Zn2 en su molécula y. delata el papel de esta enzima. Es una enzima no dependiente de ADN que polimeriza ARN de forma aleatoria. Ochoa. los retrovirus son virus con ARN como material genético.5c-trifosfato. Además de los procesos de eliminación de secuencias no codificantes. en los ARNm eucarióticos se producen otras transformaciones.5c-fosfodiéster. para iniciar el proceso © Editorial Tébar. Grunberg-Manago y S. Un aspecto característico de la reacción y que. por lo que puede dirigirse en el sentido de la hidrólisis de la cadena. formado por un resto de 7-metil-guanosina que se une al nucleótido 5c-terminal mediante un enlace poco frecuente 5c. esto es. Los nucleótidos son unidos por enlace 3c. el virus introduce su genoma codificado en un ARN monohebra junto con la enzima. que desarrollan su ciclo de infección incorporándose al genoma del huesped. La biología de los virus ha incorporado al dogma fundamental del flujo de información genética nuevas posibilidades como son la síntesis de ADN y ARN dependientes de ARN. con lo que queda ultimado el duplex. como son: la incorporación de un casquete en el extremo 5c de la cadena. la degradación de ARN para dar los correspondientes NDP libres. Es posible que su papel en la célula sea. en sentido inverso. Como se trató en el tema 20 de la primera parte. Tal acción es llevada a cabo por una enzima vírica denominada transcriptasa inversa o retrotranscriptasa. y posteriormente degrada la cadena de ARN sustituyéndola por ADN complementario del primero. probablemente. formando un híbrido ADN-ARN. POLINUCLEÓTIDO FOSFORILASA La polinucleótido fosforilasa es una enzima no dependiente de ADN que polimeriza ARN de forma aleatoria incorporando nucleótidos de ribosa para formar un polinucleótido. incorporando nucleótidos para formar un polinucleótido de ribosa. Fue aislada en 1955 por M. y.

a partir de un punto de origen en procariotas.REPLICACIÓN Y TRANSCRIPCIÓN DEL ADN requiere un cebador. por lo que su tasa de error es relativamente elevada (1/20.000). Tienen una alta especificidad. en tanto que la otra. El ADN telomérico plantea un problema especial. o varios en eucariotas. para lo que utiliza un ARNt que es introducido por el virus en el proceso de internalización. requiriendo como molde ARN. existe otra enzima vírica capaz de sintetizar ARN complementario a partir del ARN del virus. Para evitar el acortamiento paulatino del cromosoma. La enzima cataliza la síntesis de ARN en dirección 5c-3c. la telomerasa. situar un cebador en los extremos y. la telomerasa incorpora ADN telomérico obtenido a partir del ARN. lo hace en secuencias cortas. Como cebador se utiliza un pe- © Editorial Tébar. Es semiconservativa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . con las enzimas habituales. permitiendo la acción de la transcriptasa inversa que incorpora nucleótidos en dirección 5c-3c al igual que las demás polimerasas. El ARNt se aparea con su secuencia complementaria en el extremo 3c de la cadena de ARN viral. se desarrolla en ambos sentidos. lo que hace que sólo actúen con ARN del virus. conocidas como fragmentos de Okazaki. en cada ciclo de replicación. Mediante una retrotranscripción. existe una enzima. La síntesis de ADN tiene lugar en dirección 5c-3c. Esta enzima carece de actividad 3c-5c correctora. porque al ser el ADN del cromosoma una estructura lineal. conocida como ARN polimerasa dependiente de ARN o ARN replicasa. Una de las cadenas. no es posible. la que coincide con la dirección 5c-3c. Finalmente. constituida por proteína y ARN que contiene copias de los fragmentos teloméricos. produciendo ADN a partir de ARN. 317 La ARN replicasa o ARN polimerasa dependiente de ARN es capaz de sintetizar ARN complementario a partir de ARN viral. denominada hebra conductora o guía. a cargo de ADN polimerasas. la hebra rezagada. posteriormente. por pérdida de nucleótidos de los extremos. En células eucarióticas se ha identificado una enzima que utiliza un mecanismo similar a la transcripción inversa. habitualmente ARN. sustituirlo por ADN. RESUMEN Replicación del ADN: Es un proceso de síntesis de ADN que permite obtener una copia exacta de otra previa que actúa como molde. y para su inicio se requiere una pequeña molécula cebadora. se sintetiza de forma continua. que posteriormente son unidas. en los telómeros de los cromosomas.

En células eucarióticas se ha identificado una enzima. ADN polimerasas: Son las enzimas responsables de la inserción específica de d-NTP que muestran. examinando regiones teloméricas de cromosomas sexuales humanos. APLICACIONES CLÍNICAS Desde hace algún tiempo se ha tratado de establecer una relación directa entre el acortamiento de los telómeros cromosómicos y procesos de envejecimiento celular que conducen a la pérdida de vitalidad y capacidad de división en los tejidos. adición de secuencias nucleotídicas en ambos extremos de la cadena o transformación de nucleótidos existentes. Polinucleótido fosforilasa: Es una enzima no dependiente de ADN que polimeriza ARN de forma aleatoria. En 1986 Howard Cooke. y posteriormente degrada la cadena de ARN sustituyéndola por ADN complementario del primero. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Transcriptasa inversa y replicasas: Los retrovirus introducen su genoma codificado en un ARN monohebra junto con una enzima transcriptasa inversa que cataliza la formación de una cadena complementaria de ADN. capacidad de corrección y reparación. todos los eucarióticos sufren un proceso de transformación postranscripcional conocido como maduración. en los telómeros de los cromosomas. la telomerasa. con lo se obtiene un dúplex completo de ADN. en las células eucarióticas son necesarios factores de transcripción (TF). La transcripción es el proceso por el que se sintetiza ARN a partir de un fragmento de ADN. que generalmente anteceden a los genes. además. produciendo ADN a partir de ARN. observó que éstas eran más © Editorial Tébar.318 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA queño fragmento de ARN. prácticamente. formando un híbrido ADN-ARN. que utiliza un mecanismo similar a la transcripción inversa. Ademas de los promotores. que puede corresponder a cortes específicos en la cadena. partiendo de lugares específicos de la cadena de ADN denominados promotores. Maduración del ARN: Una parte del ARN procariótico y. sintetizado por primasas. y está dirigida por ARN polimerasas dependientes de ADN. La ARN polimerasa dependiente de ARN o ARN replicasa es otra enzima vírica capaz de sintetizar ARN complementario a partir del ARN del virus. siendo posteriormente eliminado por acción exonucleasa de la ADN polimerasa I.

ésta no resulta activa. © Editorial Tébar. que abre perspectivas insospechadas. los sistemas que lo previenen deben apuntar hacia una inmortalización de ésta. con lo que. a partir del ARN que la integra.REPLICACIÓN Y TRANSCRIPCIÓN DEL ADN cortas en células somáticas que en las líneas germinales. la célula detiene su división y envejece. provocaba una elongación artificial en los cromosomas. Si el acortamiento de los telómeros constituye. in vivo. mediante transcripción inversa. El avance en este campo de investigación abre nuevas perspectivas en el control de las enfermedades tumorales. es un mecanismo esencial para el mantenimiento de la integridad de los telómeros. una nucleoproteína capaz de restaurar las secuencias teloméricas. La mayor parte de las células somáticas humanas no expresan una subunidad de la telomerasa conocida como hTRT (transcriptasa inversa de la telomerasa humana). Lo que pocos dudan es de que este proceso tiene que jugar un papel importante como sistema supresor tumoral en células que hayan alterado el patrón normal de crecimiento. Sin embargo. comprobada tanto en envejecimiento de cultivos celulares como en tejidos humanos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 319 . sugiriendo que la paulatina pérdida de la secuencia telomérica protectora podría limitar la capacidad de proliferación en estos tejidos. de alguna manera. Desde entonces se ha suscitado una controversia que poco a poco se va despejando con trabajos que aportan una relación causal entre acortamiento de los telómeros y senescencia celular. Se sabe que los telómeros humanos pierden alrededor de 100 pb en cada ciclo de división y. acompañada de una espectacular alteración en la capacidad de crecimiento de las células. se desconoce qué mecanismo está implicado en la detección del acortamiento telomérico y de qué forma interviene en el funcionamiento celular. cuando han sido eliminadas algunas pocas kilobases. Bodnar y colaboradores han comprobado que la activación de la telomerasa en cultivos celulares humanos a los que se había incorporado genes hTRT. que constituyen las terminaciones normales en las regiones teloméricas. un reloj celular que delimita la expectativa de vida en una célula. como en el caso de enfermedades crónicas degenerativas o en las alteraciones patológicas del envejecimiento. pero también en otros campos en los que sea un aspecto clave el mantenimiento de la vitalidad celular. La identificación de la telomerasa. a pesar de disponer del resto de unidades de la enzima. por adición de secuencias repetidas TTAGGG.

.

y otra. transcritas desde el ADN a ARNm. Unas moléculas del tipo ARN transferente actúan como adaptadores encargados de hacer corresponder las distintas órdenes genéticas.TEMA 24 Síntesis de proteínas Ribosomas. y dirigir la inserción de aminoácidos de forma específica. El orden en el que aparecen los distintos nucleótidos en el ADN es. elongación y finalización. se sabe que cada grupo de tres constituye una orden genética elemental que dirige la inserción de un aminoácido determinado y es conocido como codón. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . además. Activación de aminoácidos. El conjunto de codones responsables de la síntesis de una cadena polipeptídica completa se ordena a lo largo de una secuencia de ADN constituyendo un gen. Inhibidores de la síntesis de proteínas. de tal manera que se establece una correspondencia entre la secuencia de nucleótidos y la cadena de aminoácidos sintetizada. posterior a la finalización. correspondencia que sustenta el concepto de código genético. verdaderas maquinarias de montaje en la síntesis de proteínas en las que La traducción constituye el último paso para materializar la información contenida en el ADN. lo que pone de manifiesto su complejidad. que consiste en la maduración y plegamiento del polipéptido formado. El código genético. La síntesis de proteínas tiene lugar en tres fases: iniciación. Iniciación y ciclo de elongación. © Editorial Tébar. determinante de la composición del polipéptido que se sintetiza. Un grupo de ellas se estructuran formando los ribosomas. La síntesis de proteínas tiene lugar en fases. la traducción constituye el último paso que materializa la información contenida en el ADN. con la activación de aminoácidos. concretamente. otras fases adicionales: una previa de carácter preparatorio. Tres son comunes a otros procesos de síntesis de cadenas complejas: Iniciación. elongación y finalización. pues. En el esquema del flujo de la información genética. mediante la descodificación de órdenes que determinan finalmente la secuencia de cadenas polipetídicas concretas. En el proceso participan más de un centenar de moléculas distintas. En ésta han de considerarse.

En las células procarióticas tiene un coeficiente de sedimentación de 70S y está formado por dos subunidades. © Editorial Tébar. En la porción pequeña. Son orgánulos celulares desprovistos de membrana.– Estructura y composición de los ribosomas.1). respectivamente (Fig. constituidos en su mayor parte por diferentes tipos de ARN ribosómico (ARNr) y proteínas que actúan. RIBOSOMAS Los ribosomas son orgánulos celulares desprovistos de membrana. en realidad. En esta misma subunidad. próximo al extremo 3c de la cadena de ARNr 16S. constituidos por diferentes tipos de ARN ribosómico (ARNr) y proteínas que dirigen el proceso de síntesis proteica. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .322 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA los diferentes tipos de ARNr desempeñan un papel activo junto a proteínas. como un sistema multienzimático que dirige el proceso de síntesis de proteínas. En cada una de ellas se localizan puntos críticos donde tienen lugar los diferentes pasos de la síntesis de proteínas. La subunidad pequeña está consituida por un ARNr 16S y 21 proteínas que se identifican de la S-1 a S-21. en una hendi- Figura 24. La subunidad grande la forman dos tipos de ARNr. y 34 proteínas que se conocen como L-1 a L-34. de 30S y 50S. 24. se localiza el punto de unión del ARNm. una grande y otra pequeña.1. 5S y 23S.

o más. con ARNr 5S. de aspecto más estilizado. que se encarga de dirigir los desplazamientos de ARNm y de transferentes. a través del cual puede ser interpretado el código genético. Además de los 20 aminoácidos y otros tantos. Son enzimas dependientes de ATP y Mg2 que catalizan la reacción: La activación de aminoácidos permite su incorporación a la cadena peptídica naciente gracias a la unión específica a sus ARNt a través de los cuales puede ser interpretado el código genético. como establecieron Paul Zamecnik y Mahlon Hoagland en 1957. 5. que se encarga de la formación del enlace peptídico entre los aminoácidos. por tanto. Entre dos de ellas se localiza la actividad peptidiltransferasa. con un coeficiente de sedimentación 80S. mediante su unión a un transportador que es el ARNt. establecer un sistema de correspondencias mediado por el por el propio ARNt. 60S. de modo que.8S y 28S. La subunidad 50S muestra tres protuberancias. los ribosomas son mayores. Poseen también dos subunidades. En eucariotas. la menor de 40S contiene ARNr 18S. lo que hace que el conjunto del proceso tenga un © Editorial Tébar. por otra. en el que se encuentra el ARNt inmediato anterior unido a la cadena polipetídica en formación. participan en esta fase enzimas aminoacil-ARNt sintetasas. exceptuando los de las mitocondrias y cloroplastos que mantienen características similares a los de procariotas. y el peptidilo o locus P. por una parte. ACTIVACIÓN DE AMINOÁCIDOS Es una fase preparatoria que tiene un objetivo doble. dejan entre ellas una hendidura en la que se inserta el ARNm durante la traducción. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . donde se produce la incorporación de los diferentes aminoacil-ARNt durante la síntesis de la cadena polipeptídica. y en la tercera. al que se unen de forma específica. se sitúa el centro GTPasa. con funciones específicas durante la síntesis de proteínas. Ambas subunidades tienen.SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 323 dura se sitúa el punto de unión de los ARNt. capacitar a los distintos aminoácidos para que puedan ser incorporados a la cadena naciente que se va a sintetizar. y en ellos también se delimitan regiones A y P. cuando se acoplan. ARNt. aminoácido  ARNt  ATP o aminoacil-ARNt   AMP  PPi En la que el pirofosfato liberado es hidrolizado a fosfato inorgánico. a la espera de la incorporación de un nuevo transferente. forma irregular. y. En el ribosoma se delimitan dos regiones en las que participan ambas subunidades. el lugar aminoacilo o locus A. y la mayor. cada una de ellas es específica de la unión de un aminoácido a su ARNt correspondiente. el cual es leído en dirección 5c-3c.

324 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Tanto el tamaño de los aminoácidos como sus propiedades. La fidelidad con la que tenga lugar el proceso de activación de aminoácidos es esencial para el resultado final de la síntesis. a través de la secuencia anticodón del ARNt.2). cuando existen varios ARNt para un mismo aminoácido. la unión se hace en el hidroxilo 2c-OH del nucleótido 3c terminal del ARNt. La reacción tiene lugar en dos pasos. Pueden distinguirse dos clases de enzimas. sin embargo otras obtienen niveles de precisión elevados con la propia capacidad de discriminación que dispone el centro activo de la enzima. En el segundo paso. primero se forma un aminoacil-AMP derivado por reacción. y se ha demostrado que la alteración de tales nucleótidos modifica la capacidad de reconocimiento específico por parte de la enzima. característica del ARNt al que se une. juegan un papel preponderante en la unión con el ARNt adecuado. balance energético favorable. en el centro activo. procedente del ATP. según el curso de esta segunda reacción: en las de clase I. en algunos casos. depende de nucleótidos situados en posiciones críticas (Fig. y posteriormente es trasladado al 3c por transesterificación. También el tamaño del aminoácido y sus propiedades juegan un papel preponderante en la unión con el ARNt adecuado. En las de clase II. entre el grupo D-carboxilo del aminoácido y el resto fosfato en 5c del AMP con liberación de pirofosfato. El reconocimiento del ARNt por la aminoacil-ARN sintetasa específica. Este hecho es de vital importancia porque permite establecer una línea de correspondencia unívoca entre un aminoácido determinado y una secuencia anticodón. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Muchas aminoacil-ARNt sintetasas disponen de un segundo centro específico para corrección de pruebas. a la cual se acoplan. © Editorial Tébar. dirige la inserción de un aminoácido específico. Por un lado. que difieren de un ARNt a otro. y es en base a esta relación como cada uno de los codones del ARNm. 24. puesto que a partir de entonces no existe comprobación ulterior en la fase ribosómica. por otro. la enzima reconoce la propia secuencia anticodón del transferente. Por lo general existe una sola Aa-ARNt sintetasa para cada aminoácido y. lo es de uno de los 20 aminoácidos y. de un tipo concreto de ARNt. es una Aa-ARNt sintetasa común la que los une. se transfiere el resto aminoacilo desde el aminoacil-AMP a la adenina que constituye el extremo 3c del ARNt correspondiente. localizándose preferentemente en los brazos anticodón y del aminoácido. la esterificación se produce directamente sobre el 3c-OH del ARNt. Cada aminoacil-ARNt sintetasa resulta doblemente específica. Otro factor que también influye en el reconocimiento es la configuración adoptada por el ARNt y. que hidroliza la unión de aquellos aminoácidos que no sean correctos.

es introducido un radical formilo en el grupo D-amino de la metionina.SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 325 Cada aminoacil ARNt sintetasa es doblemente específica. dando lugar al definitivo N-formilmetionilARNt. <: pseudourinina. T: ribotimidina. tanto de aminoácido como de ARNt. mG: metilguanosina. en eucariotas. pero en ambos casos se trata de un transferente distinto del que introduce el aminoácido metionina en lugares intermedios durante el proceso de elongación de la cadena polipetídica. En esta fase tienen lugar diferentes acontecimientos que comienzan con la unión del ARNm a la unidad pequeña del ribosoma. el ARNt que actúa de iniciador es distinto al que incorpo- La fase de iniciación comienza con la unión del ARNm a la unidad pequeña del ribosoma y posterior incorporación de un ARNt iniciador. quedando todo dispuesto para el ciclo de elongación de la cadena. por acción de una transformilasa. en procariotas. codifica la formilmetionina (f-MET) y. quedando todo preparado para el ciclo de elongación de la cadena. INICIACIÓN Y CICLO DE ELONGACIÓN Iniciación. la metionina (MET). la metionil-ARNt-sintetasa incorpora primero el aminoácido y. Finalmente. © Editorial Tébar. aunque el aminoácido no está formilado. mI: metilinosina. A continuación se incorpora al conjunto la unidad grande del ribosoma. Figura 24. en la que intervienen factores de iniciación. I: inosina. y posterior incorporación de un ARNt iniciador que. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . se incorpora al conjunto la unidad grande del ribosoma. posteriormente. En los eucariotas. (DHU: dihidrouridina. En procariotas.– Puntos críticos en el reconocimiento del ARNt(Ala) de levadura.2.

La formación del complejo de iniciación comienza con la incorporación a la subunidad 30S de un factor conocido como IF-3 (factor de iniciación 3). ocupan. Son estas secuencias las que permiten. en los ribosomas se consideran los lugares aminoacilo (A) y peptidilo (P). sin embargo. el N-formilmetionil ARNt se sitúa directamente en el lugar peptidilo. En las células eucarióticas se conocen hasta nueve factores de iniciación distintos. la proteína fijadora del casquete de ARNm (resíduo de 7-metil-guanosina en el extre- © Editorial Tébar.3. Figura 24. conocidas como secuencias de Shine-Dalgarno (Fig.3). las cuales se aparean con regiones específicas de ARN ribosómico 16S. durante la iniciación. el locus aminoacilo. el cual impide un ensamblaje temprano de las unidades del ribosoma.326 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA ra la metionina a lo largo de la síntesis. El proceso de iniciación es bien conocido en las bacterias.– Secuencias de Shine-Dalgarno próximas a AUG en el ARNm que codifica la proteína A del fago R17. por tanto. El siguiente paso es la incorporación del factor IF-2 unido a GTP y la fijación del f-MET-ARNt a la subunidad 30S que se une al codón de inicio AUG. de forma que el triplete iniciador 5c-AUG queda situado en un lugar específico. 24. distinguir entre el triplete iniciador y el que codifica la inserción de metionina en posiciones internas del polipéptido. Como se ha indicado en la sección anterior. Durante el proceso de síntesis de proteínas. El paso final de la iniciación consiste en la incorporación de la subunidad 50S del ribosoma que coincide con la hidrólisis del GTP y su liberación como GDP  Pi. Todos los transferentes que se unen a la metionina. sean iniciadores o no. Seguidamente se une el ARNm. Esto ocurre así gracias a la existencia. y la separación de los factores IF-2 e IF-3 dando lugar al denominado complejo de inicio. en el ribosoma. en primer lugar. su incorporación está dirigida por un mismo codón del ARNm que es el AUG. y debido a la posición en la que se dispone AUG. además. de secuencias iniciadoras. los diferentes aminoacil-ARNt que entran. en el ARNm. Uno de ellos. forzando así una localización concreta del triplete. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . disponen de un mismo anticodón (UAC) y. próximas a AUG.

en el lugar A. participa el factor eIF5. por lo que el triplete AUG iniciador se localiza posteriormente mediante un barrido del mensajero. c) El aminoacil-ARNt que corresponda al siguiente codón del ARNm. con lo que resulta inactivado. permite la fijación del ARNm a la subunidad 40S. constituyendo así un mecanismo de regulación de la síntesis de proteínas en eucariotas. a cargo de una proteína kinasa. A continuación. previamente. Los requisitos para su puesta en funcionamiento son: El ciclo de elongación consiste en la inserción sistemática de aminoácidos según la información codificada por el ARNm. El proceso de elongación continúa hasta que se incorpora un triplete de finalización. En la incorporación de la subunidad grande 60S. Tras las fases de activación de aminoácidos e iniciación. facilitada por el factor eIF2. A diferencia de procariotas. Se conocen hasta nueve factores de iniciación distintos en las células eucarióticas. estableciéndose un enlace peptídico entre ambos aminoácidos. al que ocupa el lugar A. el primer ARNt que se fijó aparece desacilado.SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 327 mo 5c del ARNm). El proceso es bien conocido en bacterias. en el que participan factores eIF4-A. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Elongación. ejerce una acción nucleofílica sobre el enlace éster que une el resto aminoacilo con el ARNt del locus P. En el segundo paso. Noller en 1992. tiene lugar a través del ciclo de elongación. que completa la estructura del complejo de iniciación. según las indicaciones codificadas por el ARNm. de factores previamente utilizados. En el primero. desplazándolo de éste. el ARNm eucariótico carece de secuencia identificadora. El grupo D-amino del aminoácido que ocupa el lugar A. y se procede a la unión del Met-ARNt. 24. quien promueve la eliminación de la subunidad 40S. en tanto que. a) La presencia de un complejo de iniciación con las características explicadas anteriormente. inmediato al AUG en dirección 3c. La fosforilación del eIF2. La actividad peptidil transferasa que cataliza la formación del enlace peptídico corresponde al ARN 23S y no a una proteína. La elongación se desarrolla mediante tres pasos que se repiten de forma cíclica (Fig. la inserción sistemática de aminoácidos para construir un péptido. ha incorporado GTP. en el lugar P. eIF4-B y eIF4-F. como puso de manifiesto H. y d) GTP. en el orden en el que entraron. se produce la transferencia del resto aminoacilo (en este caso formilmetionina) desde el ARNt que se encuentra en el lugar P. b) Factores proteicos de elongación consistentes en tres proteínas designadas como EF-G. el ARNt que lo ocupa muestra en su extremo 3c los dos aminoácidos. impide su regeneración. todo el conjunto se incorpora al lugar A del complejo de iniciación activo. © Editorial Tébar. EF-Tu y EF-Ts.4). el aminoacilARNt se une al factor EF-Tu que. El resultado es que.

328 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 24. En cada uno de estos pasos intervienen los factores indicados y GTP como apor- © Editorial Tébar. lo que da lugar a un tripéptidil-ARNt y. nueva translocación del ribosoma. (B) Incorporación del aminoacil-ARNt siguiente. posteriormente. mientras que el ARNt con los dos aminoácidos (dipeptidil-ARNt) ha pasado a ocupar el locus P y el ARNt desacilado es liberado. (A) Complejo de iniciación. mediante enlace peptídico. incorporación de un nuevo transferente que sea complementario de la secuencia codón. con intervención del factor EF-Tu. Este proceso requiere la participación del factor EF-G o translocasa y GTP.– Ciclo de elongación. esto es. (C) Unión peptídica catalizada por la peptidiltransferasa. con posterior expulsión del ARNt desacilado.4. (D) Desplazamiento del ribosoma. El tercer paso corresponde a la translocación del ribosoma que se desplaza en dirección 3c hasta que un nuevo codón se sitúa en el locus A. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Ahora se está en situación de repetir el mismo esquema. acción peptidil transferasa que traslada el dipéptido del lugar P al lugar A.

neomicina. A partir de ahora. Las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S de ri- A través de sustancias inhibidoras se puede interferir de forma específica e irreversible a lo largo del proceso de la síntesis de proteínas. el ciclo de elongación sigue pasos similares. Los aminoglucósidos (estreptomicina. © Editorial Tébar.SÍNTESIS DE PROTEÍNAS te de energía. queda inativo. de esta forma. tobramicina. con lo que la cadena polipeptídica se alarga desde su extremo amino hacia el carboxilo terminal. En eucariotas. 329 Durante la fase de maduración las proteínas son sometidas a plegamiento y modificaciones que incluyen proteolísis en puntos específicos de la cadena. La estreptomicina impide la translocación del ribosoma a lo largo del ARNm lo que bloquea la traducción e impide la incorporación de nuevos ribosomas. modificación de cadenas laterales de determinados aminoácidos. incorporando un nuevo aminoácido cada vez. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . el ciclo se va repitiendo en tanto que el ribosoma se desplaza en dirección 3c.) actúan inhibiendo la síntesis bacteriana de proteínas en etapas iniciales de activación y en la formación del complejo iniciador. El proceso de elongación continúa hasta que se incorpora un triplete que tiene como significado la finalización de la síntesis. especialmente microorganismos. El mismo ARNm puede ser leído por varios ribosomas a la vez que constituyen un polirribosoma. lo que aumenta la eficacia del proceso. Así. formación de enlaces covalentes entre puntos determinados. eEF-1EJ y eEF-2. en tanto que RF-2 reconoce a UGA y UAA En eucariotas un solo factor de liberación eRF reconoce los tres codones de finalización. Antibióticos y toxinas integran la mayor parte del arsenal de este tipo de sustancias. la cadena polipeptídica entrará en una fase de maduración en la que es sometida a plegamiento y modificaciones que incluyen proteolísis en puntos específicos. generalmente puentes disulfuros entre restos de cisteína. a través de sustancias inhibidoras. entre las más relevantes. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS La posibilidad de interferir de forma específica e irreversible sobre la mayor parte de los procesos que constituyen la síntesis de proteínas. cuyas acciones se corresponden con los de procariotas EF-Tu. e incorporación de grupos prostéticos. etc. en la liberación como polipéptido libre y en la separación de las subunidades del ribosoma que. es un fenómeno ampliamente utilizado en la naturaleza como estrategia competitiva entre los distintos seres vivos. EF-Ts y EF-G. EL factor RF-1 reconoce los codones terminadores UAG y UAA. con factores denominados eEF-1D. En procariotas participan tres factores de liberación (RF) que intervienen en la rotura del enlace que une la cadena polipeptídica al ARNt.

Puesto que son 20 los aminoácidos a codificar. 61 codifican aminoácidos y tres. Una de las características más notorias del código genético es el hecho de que un mismo aminoácido venga codificado por varios codones. Desde la identificación de los ácidos nucléicos como soporte de la información genética. los trabajos realizados por Nirenberg. puesto que un mismo triplete sólo puede especificar un aminoácido © Editorial Tébar. junto con los correspondientes factores de liberación. La toxina diftérica. impidiendo la formación del enlace peptídico. ello no quiere decir que sea ambiguo. cuyo papel es indicar el punto de finalización del proceso. tiene una acción inhibidora sobre los ribosomas eucarióticos. UAA. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . actúa sobre el factor de elongación eucariótico eEF-2. procedente del ricino. dificultando la unión de las dos subunidades ribosómicas. procedente del Corynebacterium diphteriae. provocando la liberación de la cadena polipeptídica. EL CÓDIGO GENÉTICO De los 64 tripletes de nucleótidos identificados. Otro grupo de inhibidores con especial repercusión en el hombre son las toxinas. ejercen un efecto quelante sobre el Mg2. la mínima unidad de codificación habría de construirse al menos con secuencias de tres nucleótidos. En los años sesenta. bosomas bacterianos impidiendo la incorporación del aminoacil-ARNt al locus A y. La toxina produce una ADP-ribosilación en un resto modificado de la histidina. UAG y UGA. 61 codifican la inserción de aminoácidos y tres. UAG y UGA. Los fenicoles (cloranfenicol) bloquean la transferencia de la cadena peptidílica del locus P al locus A. provocando la liberación de la cadena peptídica sintetizada.330 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Los antibióticos y las tóxinas bacterianas. De las 64 combinaciones. denominado diftamida. También la ricina. estableciendo una especie de diccionario que se conoce como código genético (Tabla 24. ya que de ello resultarían combinaciones suficientes para este propósito (43 64). son tripletes de finalización. UAA. se hacía evidente que el orden en el que aparecía la secuencia de nucleótidos codificaba la inserción de aminoácidos en la síntesis de una cadena polipeptídica. La transformación de la diftamida bloquea la capacidad de eEF-2 para promover el desplazamiento del ribosoma sobre el ARNm. se denominan codones sin sentido. sin embargo.1). integran la mayor parte del arsenal de sustancias inhibidoras. lo que explica la toxicidad de estos fármacos. por lo que se dice que el código está degenerado. Mathaei y Leder y finalmente las observaciones de Khorana contribuyeron decisivamente a la identificación de los tripletes de nucleótidos que codificaban todos los aminoácidos. además. responsable de la translocación del ribosoma. efecto que puede aparecer también en algunas células eucarióticas.

El orden en que se lee un codón es 5c-3c.SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 331 Tabla 24. arginina o leucina disponen de hasta seis secuencias codificadoras. Así. Así. y el triplete anticodón del ARNt se inserta en dirección 3c-5c.– Código genético. con el primero del anticodón. es decir. el primero de ellos puede formar combinaciones al margen del patrón de Watson y Crick. los dos primeros nucleótidos del codón establecen uniones estrictas. La primera base de un anticodón. concreto. U C A G U UUU UUC UUA UUG Fen Fen Leu Leu UUC UUC UCA UCG Ser Ser Ser Ser UAU UAC UAA UAG Tirl Tir Final Final UGU UGC UGA UGG Cis Cis Final Trp U C A A C CUU CUC CUA CUG Leu Leu Leu Leu CCU CCC CCA CCG Pro Pro Pro Pro CAU CAC CAA CAG His His Gln Gln CGU CGC CGA CGG Arg Arg Arg Arg U C A A A AUU AUC AUA AUG Ile Ile Ile Met ACU ACC ACA ACG Tre Tre Tre Tre AAU AAC AAA AAG Asp Asp Lis Lis AGU AGC AGA AGG Ser Ser Arg Arg U C A G G GUU GUC GUA Val Val Val GCU GCC GCA Ala Ala Ala GAU GAC GAA Asp Asp Glu GGU GGC GGA Gli Gli Gli U C A La secuencia de nucleótidos codifica la secuencia de aminoácidos en la síntesis peptídica. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La hipótesis del balanceo puede esquematizarse según cuatro relaciones establecidas por Crick: 1.1. Este hecho sustenta la hipótesis del balanceo. determina el número de codones que pueden ser compatibles. según el modelo de apareamiento de Watson y Crick. que la primera base del codón se aparea con la tercera del anticodón. © Editorial Tébar. 2. que afecta a la unión de los ARNt al mensajero. en tanto que la tercera base del triplete codón puede unirse. Las dos primeras bases de un codón establecen uniones estrictas con el anticodón. y que justifica la existencia de más de un codón para la mayoría de los aminoácidos. Según esto. dentro de unos límites. como corresponde a la dirección de avance del ribosoma. lo que hace que un mismo aminoácido pueda ser codificado por secuencias que se diferencien en el tercero de los nucléotidos. mientras que triptófano o metionina sólo de una. mediante puentes de hidrógeno más débiles que las uniones A-U y G-C. respectivamente. según el modelo habitual. De los tres nucleótidos del transferente. de manera menos específica. que se aparea con la tercera del codón. En negrita se muestran resaltados los tripletes de terminación y el de iniciación. siendo responsables de la especificidad definitiva de la secuencia. cuando se trata de C o A. con el tercero y segundo del anticodón.

es decir. Se ha observado en virus la utilización de diferentes marcos de lectura. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . si se trata del nucleótido modificado inosinato. la lectura a partir del triplete iniciador AUG en el ARNm transcrito da lugar a una proteína. cuando se trata de U o G. que provoca la transformación de un codón específico CAA en el triplete de finalización UAA. siguiendo la secuencia de codones.332 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA la fijación resulta específica y corresponde a un solo codón. con algunas excepciones encontradas en mitocondrias. hasta llegar a un triplete terminador. El código genético es universal. resultando así la forma corta intestinal de la proteína. lo que inicia una segunda proteína.5. cloroplastos y algunos eucariotas unicelulares. el ARNm es leído desde el triplete iniciador AUG. Como regla general. siendo de aplicación a la totalidad de los seres vivos. como consecuencia de la existencia de genes solapados. 4. © Editorial Tébar. a partir de un único ARNm. el ARNt puede fijarse hasta con tres codones diferentes. por acción de una enzima citosina desaminasa intestinal. Para la traducción de los 61 codones son necesarios 32 ARNt. en un único marco de lectura. considerando la primera base contigua al AUG como inicio del triplete y así sucesivamente (Fig. por el contrario. en el hombre. siendo aplicable a la totalidad de los seres vivos. los que difieren en las dos primeras bases requieren ARNt distintos. es decir. genes que constituyen fragmentos de otro gen. 24. que permite la síntesis de las formas hepática e intestinal de la misma. Figura 24. 3. es leído como AUG (Met). Otra posibilidad de modificación del marco de lectura de un ARNm es la edición postranscripcional.– Ejemplo de utilización de diferentes marcos de lectura en el gen D. hacia el extremo 3c. El código genético tiene una vigencia universal. como sucede en el caso de la síntesis de la apolipoproteína B de la LDL (lipoproteína de baja densidad). En la secuencia superior. del ADN del virus IX174. y.5). en tanto que una modificación en el marco de lectura que afecta al codón UAU (tyr). que contiene el gen E. Cuando un aminoácido viene especificado por diferentes codones. el mismo ARNt puede leer dos codones.

) inhiben la síntesis bacteriana en etapas iniciales de activación y en la formación del complejo iniciador. La estreptomicina impide la translocación del ribosoma a lo largo del ARNm. Finalmente. etc. ejercen un efecto quelante sobre el Mg2. Los © Editorial Tébar. neomicina. Inhibidores de la síntesis de proteínas: los aminoglucósidos (estreptomicina. de tal manera que se establece una correspondencia entre la secuencia de nucleótidos y la cadena de aminoácidos sintetizada. generalmente puentes disulfuros e incorporación de grupos prostéticos. Un grupo de tres nucleótidos consecutivos. capacitar a los distintos aminoácidos para que puedan ser incorporados a la cadena naciente y establecer un sistema de correspondencias que interprete el código genético. en la que intervienen factores de iniciación. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 333 . según las indicaciones codificadas por el ARNm. además. constituidos en su mayor parte por diferentes tipos de ARN ribosómico (ARNr) y proteínas que actúan como un sistema multienzimático que dirige el proceso de síntesis de proteínas.SÍNTESIS DE PROTEÍNAS RESUMEN La traducción constituye el último paso que materializa la información contenida en el ADN. tobramicina. formación de enlaces covalentes. Elongación: donde tiene lugar la inserción sistemática de aminoácidos para construir un péptido. y posterior incorporación de un ARNt iniciador. quedando todo preparado para la siguiente fase. dificultando la unión de las dos subunidades ribosómicas. Finalización: el proceso de elongación continúa hasta que se incorpora un triplete que tiene como significado la finalización de la síntesis. en el ARNm. Unas moléculas del tipo ARN transferente actúan como adaptadores dirigiendo la inserción de aminoácidos de forma específica. se incorpora al conjunto la unidad grande del ribosoma. Los ribosomas son orgánulos celulares desprovistos de membrana. modificación de cadenas laterales. constituye una orden genética elemental que dirige la inserción de un aminoácido determinado y es conocido como codón. La síntesis de proteínas se produce en fases: Activación de aminoácidos: con un objetivo doble. Maduración: en la que los polipéptidos sintetizados son sometidos a plegamiento y modificaciones que incluyen proteolisis. Iniciación: que comienza con la unión del ARNm a la unidad pequeña del ribosoma. Las tetraciclinas impiden la incorporación del aminoacil-ARNt al locus A y.

en determinadas ocasiones. En la talasemia E0 no se sintetiza la globina E debido a una mutación en el codón 17 del gen. conservando su funcionalidad o bien adquiriendo otra (véase el apartado Código Genético). en lugar de 141. el marco de lectura de un ARNm es único y comienza con la primera base del triplete contiguo al AUG iniciador. Los péptidos obtenidos no tienen capacidad para constituirse como cadenas E funcionales y. 61 codifican la inserción de aminoácidos y tres indican finalización del proceso. en consecuencia. pero no es ambiguo. la globina D se acumula precipitando y alterando la membrana celular. cloroplastos y algunos eucariotas unicelulares. que transforma AAG (lisina) en el terminador UAG.334 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA fenicoles (cloranfenicol) bloquean la transferencia de la cadena peptidílica del locus P al locus A. Las talasemias constituyen un conjunto de síndromes que afectan a la estructura y tamaño de las cadenas D y E que integran la hemoglobina. El código genético: se han identificado los tripletes de nucleótidos que codifican todos los aminoácidos. lo que se conoce como código genético. por lo general de 172 aminoácidos. como consecuencia de alteración en los codones terminadores. puesto que un mismo triplete sólo puede especificar un aminoácido concreto. con algunas excepciones encontradas en mitocondrias. provocando un síndrome hemolítico. La talasemia D se produce por mutación en el codón terminador UAA. Otras mutaciones que alteran el marco de lectura normal del ARNm que codifica cadenas de globina © Editorial Tébar. El código genético tiene una vigencia universal. lo que provoca cadenas de globina D más largas de lo normal. No obstante. De las 64 combinaciones. procedente del ricino. La ricina. responsable de la translocación del ribosoma. APLICACIONES CLÍNICAS Por lo general. Se dice que el código está degenerado por el hecho de que un mismo aminoácido puede estar codificado por varios codones. las modificaciones en el patrón de lectura permiten la obtención de formas variadas del polipéptido. tiene una acción inhibidora sobre los ribosomas eucarióticos. otras variaciones en el marco de lectura del ARNm conducen a alteraciones patológicas como las que tienen lugar en relación con la síntesis de hemoglobina. en posición 142. La toxina diftérica actúa sobre el factor de elongación eucariótico eEF-2. Sin embargo. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 335 . que son los residuos normales. de UAU o UAC a los finalizadores UAA o UAG. a situaciones de policitemia.SÍNTESIS DE PROTEÍNAS conducen. lo que es compensado con un aumento de la eritropoyesis que lleva a la situación de policitemia. la mutación afecta al codón en posición 145 de la globina E. como en el síndrome de McKees Rocks. por el contrario. lo que provoca un ligero acortamiento desde 146. © Editorial Tébar. a 144. que codifica tirosina. El resultado es una cadena funcional. En este caso. pero con una apetencia muy elevada por el oxígeno.

.

Aplicaciones a las ciencias médicas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Obtener grandes cantidades del producto del gen. la agricultura y la ecología. y que se conoce como colonia. Clonar es hacer copias idénticas de unos organismos. Sustituir un gen defectuoso por otro normal. Mediante la clonación se puede disponer de cantidades suficientes de un único tipo de células. Estas técnicas han permitido un avance considerable de la biología y genética molecular. FUNDAMENTOS DE LA CLONACIÓN El conjunto de bacterias que surgen de una bacteria aislada en una placa de cultivo. modificarlo y reinsertarlo dentro de otro organismo consiguiendo que se exprese con normalidad. 2. Conocer las consecuencias de una determinada modificación del gen en el funcionamiento celular. un clon. analizarlo. la medicina. es. sencillamente.TEMA 25 Tecnología de ADN recombinante Fundamentos de la clonación. aislarlo. si es preciso. © Editorial Tébar. células. Los objetivos de este conjunto de técnicas son. principalmente: 1. virus o moléculas de ADN derivadas de la replicación de un único progenitor genético. Estrategia de la clonación. La tecnología del ADN recombinante comprende una serie de métodos para identificar un gen (o segmentos concretos de ADN) en un organismo. En medicina están proporcionando nuevos métodos de diagnóstico. de agentes terapéuticos y revelando el mecanismo molecular de diversas enfermedades. 3. Vectores de clonación.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El corte del genoma para obtener fragmentos de ADN se realiza mediante enzimas de restricción o endonucleasas de restricción. El primero deja extremos cohesivos o adhesivos y el segundo extremos romos (Fig.338 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Etapas de la clonación: 1. Elección de moléculas de ADN (vectores) capaces de autorreplicarse y corte específico de las mismas. 4. 2. La clonación requiere básicamente las siguientes etapas: 1. Introducción de ambas en una célula huésped. 3. Elección de moléculas de ADN (vectores) capaces de autorreplicarse. La clonación de un gen o un fragmento de ADN implica la separación del resto del genoma. Unión de los fragmentos de ADN a las moléculas autorreplicativas (recombinación). Los cortes son de dos tipos: uno en que se cortan las cadenas simétricamente respecto a un eje y otro en que se cortan en el mismo punto. Selección e identificación de células huésped que contienen el ADN recombinante. 5. Figura 25. Corte del ADN genómico por sitios específicos y obtención de los fragmentos de ADN. Las enzimas de restricción reconocen y cortan ADN de doble cadena por sitios específicos. 5. – Dábale arroz a la zorra el abad. 3. la unión a una molécula portadora y la inserción en un organismo para poder amplificarlo muchas veces. Las secuencias reconocidas son palindrómicas. 25. Con este procedimiento se pueden obtener miles e incluso millones de copias del gen o fragmento de ADN inicial.1). 4. 2. Introducción de los fragmentos de ADN-vector en células huésped. Selección e identificación de células huésped con el vector e inserto adecuado.– Especificidad de las enzimas de restricción. La Ban H1 y la Eco RI dejan extremos cohesivos y la HhaI romos. © Editorial Tébar. C o r t e d e l A D N genómico por sitios específicos. Las palabras o frases palindrómicas son aquellas que son iguales se comience por la primera o por la última letra: – Radar. Unión de los fragmentos de ADN a los vectores.1. esto es. poseen simetría rotacional respecto a un eje. Estas sustancias reconocen secuencias específicas de ADN de doble cadena y cortan ambas en lugares específicos.

etc.– Fragmentos de ADN obtenidos de un genoma con diferentes enzimas de restricción. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 339 . que a la luz ultravioleta presenta una intensa fluorescencia de color naranja. Cada fragmento de ADN se puede purificar cortando la banda correspondiente del gel. Eco de Escherichia coli. los geles de poliacrilamida separan fragmentos de unos mil pares de bases y los de agarosa de 15. Así. Se han caracterizado y purificado cientos de enzimas a la que se denomina por una abreviatura correspondiente a la especie bacteriana de la que derivan. eliminando la matriz del gel y el colorante. Bam de Bacillus amgloliquefaciens. © Editorial Tébar. Los fragmentos de ADN resultantes dependiendo del tamaño.000 pares de bases.000 a 20. Hal del Haemophilus aegyptius. se pueden separar por electroforesis en geles de poliacrilamida o agarosa. Los fragmentos de mayor tamaño son los de parte superior. La longitud o tamaño de los fragmentos de ADN se puede conocer mediante la comparación de las bandas con fragmentos patrones de longitud conocida (marcadores).2.TECNOLOGÍA DE ADN RECOMBINANTE Figura 25. Los fragmentos se separan en bandas que se pueden visualizar añadiendo a la disolución de los geles colorantes como bromuro de etidio. El tamaño de los fragmentos se conoce comparando con fragmentos patrones de longitud conocida.

por consiguiente. Posteriormente se observa por autorradiografía el fragmento o fragmentos de restricción que posean una secuencia complementaria a la sonda y que. Las posiciones de los fragmentos en el gel se mantienen en la membrana. 25.– Transferencia e hibridación de ADN (o Southern blotting). Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .3). © Editorial Tébar. haya hibridado con ella. Esta técnica se denomina trasferencia Southern (Sout- Figura 25.340 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Una sonda es un fragmento de ADN (o ARN) monocatenario con el fosfato final marcado con 32P. Para identificar en cuál de las bandas se encuentra el gen o la secuencia de ADN de nuestro interés se suele realizar una hibridación.3. Cada banda radiactiva en la película corresponde al fragmento de ADN de interés. Esta técnica consiste en desnaturalizar los fragmentos de ADN que aparecen en el gel después de la eletroforesis y transferirlos a membranas de nitrocelulosa o nylon. Después la membrana se introduce en una disolución que contiene una sonda radiactiva marcada con 32P (Fig.

la transferencia de material genético de una bacteria a otra. Tanto en el proceso de conjugación como en el de transformación para detectar el ADN plásmidico. Se pueden clasificar en conjugativos y no conjugativos dependiendo de si llevan o no un conjunto de genes de transferencia. transportan genes para la inactivación de antibióticos. Conjugación bacteriana. se utilizan tres vectores o vehículos de clonación: los plásmidos. Los plásmidos no son imprescindibles para la vida de las bacterias. Su tamaño oscila entre 2 y 400 kilopares de bases (Kpb). coli. denominados trans. © Editorial Tébar. Uno de los plásmidos más utilizados es el pBR322. se necesita un método de selección. que favorece la conjugación bacteriana es decir. T2. algunas no contienen ninguno y otras pueden contener hasta veinte. De forma similar se pueden separar moléculas de ARN por electroforesis en gel e identificar secuencias concretas por hibridación. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El plásmido contiene una serie de sitios específicos que pueden ser cortados por enzimas de restricción para introducir fragmentos de ADN. También se puede aplicar esta técnica para detectar una proteína determinada uniéndola a un anticuerpo específico y entonces se denomina transferencia Western. producción de toxinas y degradación de productos naturales. Los plásmidos también se pueden introducir sin el concurso de ningún elemento por transformación. – Cósmidos.TECNOLOGÍA DE ADN RECOMBINANTE 341 hern blotting) en honor a su diseñador E. Southern. Una bacteria transfiere a través de un pili un cordón de su genoma a otra bacteria. Pal 1I o Ban HI inactiva el gen de resistencia a la Vectores de clonación: – Plásmidos: pBR322 pBR328 – Bacteriófagos: Fago l. La inserción de ADN en el punto de corte de EcoRI no altera ninguno de los dos genes de resistencia a los antibióticos. Fago m. La estrategia más común es introducir en el plásmido un gen que la célula huésped necesita para crecer bajo determinadas condiciones o un gen que confiera resistencia frente a un antibiótico. la inserción en los puntos de corte a los Hind III. En este caso se denomina transferencia Northern. Resumiendo. ARN y proteína. VECTORES DE CLONACIÓN En E. el microorganismo que más se emplea en clonación y el mejor conocido molecular y funcionalmente. en este caso sólo aquellas células bacterianas que porten el plásmido serán resistentes al antibiótico y podrán crecer en medios que lo contengan. las técnicas Southern. los bacteriófagos y los cósmidos. Sin embargo. Los plásmicos son moléculas de ADN circular de doble cadena extrageniomales y que se replican independientemente del cromosoma bacteriano. Northern y Western se corresponden respectivamente con las transferencias de ADN. que contiene genes de resistencia a la tetraciclina y a la ampicilina. M.

342 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 25. Se indican los puntos de corte de algunas enzimas de restricción y las zonas que codifican resistencia a tetraciclina y ampicilina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El ADN del fago controla el sistema metabólico y replicativo bacteriano y termina por destruirla.– Plásmido pBR322.5.– Transducción o infección por fagos de una bacteria. © Editorial Tébar. Figura 25. En algunos casos el ADN del fago se inserta en el de la bacteria.4.

TECNOLOGÍA DE ADN RECOMBINANTE tetraciclina. son resistentes a la ampicilina y sensibles a la tetraciclina. Las células que no portan el plásmido son sensibles a los Figura 25. y se pueden seleccionar fácilmente observando las colonias que crecen en amplicilina y no aparecen en la placa que contiene tetraciclina.– Identificación de la colonia bacteriana que porta el vector con el fragmento de ADN de interés. Hind III.6. © Editorial Tébar. Las células bacterianas que contengan pBR322 con un fragmento de ADN insertado en el punto de corte de. por ejemplo. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 343 . y el PstI resistencia a amplicilina.

Este bacteriógrafo tiene un mecanismo muy eficaz para introducir más de 48 Kpb de ADN en la bacteria.– Esquema de clonación de un fragmento de ADN procariótico en E. © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . son resistentes a ambos. dos antibióticos.7.344 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 25. mientras los que lo portan. tetR tetraciclina resistente). coli con pBR322 (ampR ampicilina resistente. El procedimiento general para clonar ADN en el fago O se basa en dos características de su genoma: 1) Cerca de un tercio de su genoma puede ser reemplazado por ADN foráneo. pero no llevan insertado el ADN. El bacteriógrafo más utilizado como vector es el fago O.

Los cósmidos son moléculas de ADN pequeñas (5-7 Kpb). 1) Un origen de replicación plasmídico. circulares y con las siguientes características: Los cósmidos están construidos a partir de plásmidos y genes l. la información contenida en un organismo está representada en el conjunto de fragmentos de la genoteca. Genotecas. Para identificar el gen de interés en una genoteca se hacen crecer las bacterias en medio sólido de forma que en las placas se puedan apreciar colonias bacterianas individuales. los ADN resultantes se pueden empaquetar dentro de partículas de fago. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . clonarlos todos. El vector se introduce en microorganismos (generalmente bacterias o levaduras) de tal forma que cada célula contenga un fragmento del ADN recombinante. Ese proceso se denomina empaquetamiento in vitro. En este último caso el ADN del fago se replica junto al ADN de la célula durante muchas generaciones. posteriormente. Los fragmentos se insertan en el ADN de un vector previamente tratado en la misma enzima de restricción que se ha utilizado para la rotura del ADN. Ciertos cambios ambientales pueden poner en marcha la expresión del ADN del fago y desencadenan los procesos que conducen a la lisis de la bacteria. Esto es. Los cósmidos están construidos a partir de plásmidos y genes O. Al conjunto de todos ellos se le denomina genoteca. Cuando los fragmentos de ADN de un tamaño adecuado se ligan al ADN del fago. 2) Uno o más marcadores seleccionables. que es una secuencia de ADN del bacteriófago que se necesita en el equipamiento. coli bien destruyéndolas o insertando su ADN en el genoma de la bacteria. El resultado final es una serie de bacterias o fagos en que cada portador de una molécula de ADN recombinante es diferente. Una genoteca es una colección de fragmentos derivados del genoma de un organismo insertados en un vector de clonación. Las genotecas son colecciones de fragmentos obtenidos del genoma de un organismo e insertados en vectores de clonación. librería genómica o biblioteca genómica. © Editorial Tébar. La mezcla (fragmento ADN-vector) se usa para transformar las células bacterianas o se empaqueta en partículas de fago.TECNOLOGÍA DE ADN RECOMBINANTE 345 2) El ADN se empaqueta en partículas de fago de alrededor de 40-50 Kpb. Los fagos pueden infectar bacterias de E. por adicción de extracto crudo de células bacterianas que contienen todas las proteínas necesarias para ensamblar un fago completo. 3) Varios sitios de restricción donde se puede insertar el ADN exógeno y 4) Un sitio cos. El procedimiento se basa en romper el ADN en muchos fragmentos y.

Los intrones no se traducen y las bacterias no tienen mecanismos para eliminarlos. Posteriormente. Ambos elementos se unen mediante la ADN ligasa. una vez extraído y purificado se trata con una enzima de restricción que deje extremos cohesivos. existe una enzima denominada transcriptasa inversa que sintetiza ADN a partir de un ARNm. ya que éste está constituido por exones e intrones. © Editorial Tébar. estos genes no pueden ser expresados en bacterias que carecen de la maquinaria necesaria para cortar los intrones y eliminarlos del transcrito.346 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Posteriormente. puesto que la mayoría de sus genes son un conjunto de intrones y exones. las placas se sumergen en una disolución que contiene una sonda de ADN marcada radiactivamente que hibrida con el ADN del gen complementario. Esta dificultad se supera introduciendo en la bacteria plásmidos con fragmentos de ADN complementario (ADNc) del ARNm. Esto es. serios problemas. o bien extrayendo el plásmido. se tratan las bacterias con álcali para desnaturalizar su ADN y se transfieren las células a una membrana de nitrocelulosa o nylon. cortándolo en la misma enzima de restricción y realizando electroforesis se pueden seleccionar aquellas células bacterianas que llevan el plásmido con el inserto de ADN de interés. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Se lava la placa y se expone a una película de rayos X. se procede como anteriormente. b) ARNm purificado. Posteriormente. bien con una sonda. Si el ADN procede de una célula bacteriana. las manchas que aparecen en la película indican la posición de las colonias portadoras del inserto de ADN de interés. al principio. un cebador o “primer” y la cadena de ADN que le sirve de molde. se forma un doble cordón ADN-ARN que se somete a degradación alcalina para hidrolizar el ARN. La clonación de un gen es un procedimiento en teoría relativamente sencillo. Por ello. La transcriptasa inversa sintetiza ADN partir de ARNm. El ADN monocatenario o de simple cordón se trata con ADN polimerasa que requiere los 4 dNTP. Posteriormente. El resultado es un fragmento de ADN bicatenario que se denomina ADNc. Si se elige como vector de clonación. de forma semejante a como se identifican los fragmentos de ADN. El ADN obtenido se denomina ADNc (ADN complementario). ESTRATEGIA DE LA CLONACIÓN La clonación de genes eucariotas no se puede realizar directamente del ADN. un plásmido (pBR322) se corta con la misma enzima de restricción para que queden extremos que se complementen con los de los fragmentos de ADN. La clonación de genes eucarióticos (vegetales o animales) planteó. Para su acción la enzima requiere: a) Los cuatro desoxirribonucleósidos trifosfato (dNTP). Los plásmidos con el inserto sufren una primera selección en placas con antibióticos a los que son resistentes. esto es.

b) La secuenciación de fragmentos de ADN. y segundo. Una propiedad importante de esta técnica es que no hace falta que el segmento de ADN elegido sea separado del ADN genómico antes de comenzar el procedimiento de amplificación.– Síntesis de ADN complementario (ADNc) a partir de ARNm de un órgano de mamífero.TECNOLOGÍA DE ADN RECOMBINANTE 347 Figura 25. debe conocerse su secuencia. amplifica segmentos de ADN seleccionados. A partir de este ADNc el procedimiento sigue el mismo camino que la clonación de fragmentos de ADN de células procarióticas. Después de que el ADN o región particular del ADN ha sido clonado. el segmento puede separarse fácilmente del resto de ADN (que no se ha amplificado) mediante la electroforesis en gel. © Editorial Tébar. Existen dos técnicas que han supuesto un avance espectacular en la investigación sobre el ADN genómico: a) La reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Anteriormente hemos estudiado que la clonación del ADN genómico permite lograr dos objetivos importantes: Primero separa cada fragmento de ADN de los demás del genoma. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . una vez que se ha amplificado. La técnica de PCR permite obtener millones e incluso miles de millones de copias de cualquier secuencia seleccionada del ADN genómico en unas pocas horas.8. Sin embargo. La técnica de PCR permite obtener millones de copias de un fragmento de ADN sin necesidad de separarlos previamente del genoma. Técnicas en ingeniería genética: PCR y secuenciación de ADN.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . 2. el “primer” o cebador y un ADN. se realizan solamente una vez y las tres intermedias un número prefijado de veces que se denominan ciclos (entre 25 y 40) (Fig. Los cuatro desoxirribonucleósido trifosfato. las cuatro dNTP. dos de ellas. Un “primer” o cebador. polimerasa estable al calor.9. Esta ADN polimerasa (taq) procede de la bacteria termófila Thermus acuaticus y es estable y activa a 72 ºC. Figura 25. © Editorial Tébar.2 ml) al que se añaden los siguientes componentes: El fragmento de ADN de doble cadena que se desea amplificar. Después de un ciclo se amplifica el ADN dos veces. 25. 3. Genoma o fragmento de ADN. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se realiza en un tubo de plástico de pequeña capacidad (0. la inicial y final. La enzima taq. 4.348 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Una mezcla de reacción de PCR contiene: 1.9). después de 25 el fragmento de ADN se puede amplificar unas 106 veces. Un ciclo de PCR consta de 5 etapas.– Esquema de la etapa cíclica de la reacción en cadena de la ADN polimerasa.

2'. se producen fragmentos de distinta longitud. El cebador para la síntesis es un fragmento complementario que se puede obtener por digestión con una enzima de restricción o por síntesis química.10. Sanger y colaboradores y que se denomina “método por interrupción controlada de la replicación enzimática”. después de 25 ciclos se puede amplificar unas de 106 veces (Fig. el cual impide. © Editorial Tébar. 2c.didesoxirribonucleósido trifosfato. pero el que se utiliza casi con exclusividad en los últimos años es el desarrollado por F. un análogo. 3'.10). La reacción contiene además los cuatro desoxirribonucleósido trifosfato.3-didesoxicitidin trifosfato. 25. Los cebadores se marcan con una sus- 3'AGTAGACATGAC GA5' 5'TC3' 3'AGTAGACATGAC GA5' 5'TCATC3' 3 ' A G TA G A C T G A C GA5' 3'TCATCT6AC3' 3'AGTAGATGAC6G A5' 5'TCATCTGAC3' Fragmentos de ADN de distintos tamaños obtenidos en la síntesis de una cadena cuando en la mezcla de reacción se incorpora 2. El fragmento de ADN se puede ampliar según 2n. hibridación de los cebadores y síntesis de ADN) se llevan a cabo repetitivamente cambiando únicamente la temperatura de la mezcla de reacción. Como el compuesto entra en la cadena al azar.TECNOLOGÍA DE ADN RECOMBINANTE 349 Las tres etapas intermedias son: a) Separación de las cadenas de ADN por calentamiento (94-95 ºC) durante unos segundos.– Diagrama de una reacción de PCR típica. Estas tres etapas (separación de las hebras. El proceso se repite con otra muestra del fragmento original y el análogo cargado con otra base diferente. cuando se introduce en la cadena. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . No es necesario añadir ningún reactivo después del primer ciclo. esto es. siendo n el número de ciclos. El compuesto impide el crecimiento de la cadena porque carece de grupos hidroxilo en los carbonos 2' y 3'. de una base. El método para secuenciar un fragmento de ADN se basa en copiar uno de los cordones de ADN mediante la ADN polimerasa. un crecimiento posterior de esta. Figura 25. Los números por encima de la línea indican la temperatura y por debajo el tiempo en minutos: segundos. b) Hibridación de los cebadores. Se calienta la disolución (72 ºC) para que la ADN polimerasa sintetice nuevas cadenas de ADN a partir de los cebadores. 3c-didesoxirribonucleósido trifostato. La disolución se enfría (52-54 ºC) para que se unan las cadenas de ADN separadas. c) Síntesis de ADN. El análisis de la estructura del ADN se puede realizar por varios métodos.

Las mezclas de reacción se juntan y se someten a electroforesis. Una solución terapéutica sería la inserción del gen normal en las células defectuosas del individuo enfermo y su expresión correcta. Para aplicar esta clase de terapia es necesario. – Detectar virus y bacterias en los tejidos. y han posibilitado su aplicación en diferentes campos de las ciencias. las anemias hemolíticas. levaduras. la hemofilia. – Diagnóstico precoz de enfermedades. – Terapia génica. Actualmente se están ensayando varios protocolos clínicos para el tratamiento de enfermedades genéticas como la carencia de adenosina desaminasa (ADA). Las bandas separadas de ADN se detectan por fluorescencia al salir del gel. por ejemplo. – Determinar el parentesco entre individuos. éste es punto clave del proceso porque un gen sólo puede ser insertado en células accesibles. como en evitar la acumulación de un producto nocivo provocado por la carencia de la enzima necesaria para su metabolismo. Las técnicas de ADN recombinante han permitido la inserción y expresión de genes. y el crecimiento a escala industrial ha facilitado la obtención de cantidades apreciables de proteínas y péptidos humanos de gran utilidad para el tratamiento de determinadas enfermedades que hasta entonces se obtenían sólo en pequeñas cantidades de tejidos animales o de cadáveres.350 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA tancia con diferente color según sea la base terminal. organización y expresión de los genes. © Editorial Tébar. verde para timina y amarillo para guanina. Los descubrimientos producidos en los últimos años utilizando las técnicas de ADN recombiante o Ingeniería genética y los relacionados con ellas han permitido obtener un mejor conocimiento de la estructura. y la secuencia de colores se corresponde con la de las bases. La mayor parte de las enfermedades genéticas no tienen un tratamiento eficaz. y las que lo tienen se basan tanto en el aporte periódico de sustancias que el organismo no puede fabricar. APLICACIONES A LAS CIENCIAS MÉDICAS Aplicaciones de la Ingeniería genética a las ciencias médicas: – Conocer la función y expresión de los genes. – Obtener substancias con fines terapéuticos en cantidades adecuadas. Posteriormente. hay que saber en qué células suele estar activo. – Identificar individuos mediante la “huella dactilar del ADN”. células de la sangre o de la piel. rojo para citosina. El método se realiza en un aparato automático de secuenciación que puede determinar de una vez cerca de un millar de bases. así. azul para adenina. – Aplicaciones de la técnica del PCR. En medicina la aplicación de estas técnicas ha abierto nuevas esperanzas en el diagnóstico. detección y terapia de varias enfermedades. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . – Detectar cánceres en estadios precoces. que codifican productos de interés biomédico en bacterias. prevención. este proceso se denomina terapia génica. etc. conocer el gen defectivo y clonar el gen homólogo normal. – Obtención de animales transgénicos. la fibrosis quística. principalmente.

La clonación de un gen o fragmento de ADN de células procariotas requiere un corte específico del ADN genómico por enzimas de restricción.TECNOLOGÍA DE ADN RECOMBINANTE La obtención de animales transgénicos mediante la microinyección de embriones con el gen o por transducción con retrovirus ha permitido obtener fundamentalmente ratones transgénicos que tienen gran interés como modelos de enfermedades génicas como la enfermedad de Tay-Sachs y la Diabetes mellitus. y la elección de un vector adecuado para unir el gen. La amplificación de los genes por PCR permite determinar los tipos de HLA y comprobar sus diferencias o analogías. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 351 . En medicina forense esta técnica permite conocer el parentesco de personas. El vector con el gen se introduce en células hospedadoras para su multiplicación. © Editorial Tébar. La clonación de genes de células eucarióticas requiere la obtención previa del ADN a partir de ARNm mediante la transcriptasa inversa. una pequeña mancha de sangre o de semen suelen ser suficientes para obtener cantidades adecuadas de ADN para un análisis posterior. El diseño y construcción de moléculas recombinantes se basa en el conocimiento de los mecanismos de replicación del ADN. Mediante esta técnica se pueden detectar la presencia de bacterias y virus en la sangre y tejidos de un individuo antes de que éste desarrolle una respuesta inmune. los baceteriofagos y los cósmidos. de la estructura. Los vectores más utilizados son los plásmidos. En este proceso el aceptor rechaza el órgano cuando los antígenos HLA del donante no son suficientemente parecidos a los del aceptor. Por otra parte. También se pueden detectar cánceres en un estadio temprano. Otra aplicación interesante es en el transplante de órganos. La identificación de las células con el inserto de interés se suele realizar mediante sondas radiactivas según la técnica de transferencia de Southern. RESUMEN La tecnología del ADN recombinante o Ingeniería genética ha supuesto un desarrollo extraordinario en el conocimiento de las bases moleculares de la vida. la técnica de PCR también está proporcionando una ayuda valiosa a las ciencias médicas. de la organización y de la regulación de la expresión génica. Un simple cabello.

de la epidermis o de los músculos. En estos caso se puede insertar el gen correcto en cualquier tipo de célula del mismo organismo con tal de que éste pueda sintetizar el producto e introducirlo en la sangre. Dos técnicas han permitido un avance espectacular de la Ingeniería genética: La de la reacción en cadenada de la polimerasa (PCR) y la secuenciación automática de nucleótidos. Hay bastantes tipos de células capaces de realizar esta función. por lo que fue relativamente fácil extraer esas células de la sangre del paciente e identificarlo. como las células del tejido conjuntivo subcutáneo. El gen que codifica la ADA suele estar activo en los linfocitos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .352 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La información contenida en el ADN de un organismo se puede fragmentar. Al conjunto de todos ellos se denomina genoteca o librería de genes. Este proceso permitió la corrección de la enfermedad debido a la deficiencia de ADA. Posteriormente. Esta enzima del sistema inmunológico y su deficiencia expone a los pacientes a contraer fácilmente enfermedades infecciosas. se introdujo el gen correcto en células precursoras de los linfocitos utilizando vectores basados en retrovirus. La aplicación de las técnicas de ADN recombinante está mostrando su valiosa utilidad en el diagnóstico y prevención de varias enfermedades y en las nuevas terapias a aplicar. Otros casos susceptibles de aplicar una terapia génica son aquellos en los que el gen alterado es el responsable de la producción de una sustancia presente en la sangre. en las enfermedades hemofílicas debidas a la carencia de un factor de coagulación. por ejemplo. unirse a vectores de clonación y almacenarse. donde su función es necesaria. © Editorial Tébar. APLICACIONES CLÍNICAS La terapia génica en las enfermedades hereditarias se aplicó por primera vez en 1990 a una niña de cuatro años que padecía carencia de adenina desaminasa (ADA).

La transcripción de un operón es bloqueada por proteínas represoras y activada por proteínas activadoras. El conjunto de reacciones que tienen lugar en las células vivas está regulado y coordinado de forma precisa. El control de la expresión génica de todas las células es a nivel del proceso de transcripción. Genomas eucarióticos. Para que se puedan expresar es necesario que se activen mediante la unión de factores de transcripción o proteínas reguladoras a los centros de control del ADN. Una célula de E. La transcripción de las enzimas de una ruta metabólica suele realizarse de forma coordinada. ya que están agrupadas constituyendo una unidad denominada operón.TEMA 26 Regulación de la expresión génica Modelo del operón. EL MODELO DEL OPERÓN Las células de E. Si en un momento determinado se cambia de nutriente. coli pueden ser cultivadas en medios denominados mínimos que contienem algunas sales minerales y © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . coli puede contener 10-15 moléculas de una proteína cuando utiliza un determinado nutriente como fuente de carbono. Como se ha visto anteriormente uno de los procesos que interviene en la regulación de una ruta metabólica es a través de la actividad de sus enzimas. Otro proceso de control es a través de la síntesis de enzimas. regulando la expresión génica. esto es. cambios alostéricos y modificaciones covalentes. la cual puede ser controlada por varios factores. En ellas la activación de los genes es más importante que la supresión. Proteínas reguladoras de la transcripción. la velocidad de síntesis de la proteína puede aumentar considerablemente y después de un corto período de tiempo incrementar el número de moléculas por encima del millar. Los cromosomas de las células eucarióticas son de tamaño mayor que las procarióticas y poseen un nivel de organización más complejo.

un disacárido que se encuentra en la leche. desbloqueando el operador y permitiendo que la ARN polimerasa sintetice la ARNm de lactosa que va a codificar las tres enzimas correspondientes. Estas enzimas son la E-D-galactosidasa. Jacob y J. El estudio con mutantes defectivos y el descubrimiento de que las cantidades de las tres enzimas se incrementaban proporcionalmente al cambiar la lactosa por la glucosa. Aunque el modelo © Editorial Tébar. Estos últimos son los que codifican la E-galactosidasa. condujeron a F.1) son un gen regulador (i). Figura 26. cuando las células crecen en lactosa. En estos sencillos medios de cultivo la bacteria es capaz de sintetizar todos los componentes necesarios para crecer y desarrollarse. los centros de control (promotor (p) y operador (o)) y los genes estructurales (z. Estos investigadores en 1961 propusieron el modelo del operón para explica la regulación de la síntesis de enzimas que metabolizan la lactosa. no se produce la transcripción de los genes estructurales. cuya función fisiológica permanece desconocida. Monod a pensar que la velocidad de síntesis de las tres enzimas estaba dirigida por unos elementos comunes diferentes de los genes que las codificaban. las enzimas que metabolizan la lactosa no se sintetizan porque no son necesarias. Ésta es la situación cuando las células de E. Sin embargo. coli crecen en glucosa. coli también son capaces de crecer en lactosa. la permeasa y la transacetilasa. que facilita el transporte de la lactosa en la célula. la D-galactosido permeasa. La mayoría de las cepas de E. El gen regulador codifica una proteína denominada represor que puede interaccionar con el operador y. que hidroliza la lactosa a D-glucosa y D-galactosa.354 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Operón es el conjunto de centros de control y genes estructurales.– El operón lac y su gen regulador. que les sirve de fuente de carbono y energía. cuando esto sucede.1. Los elementos genéticos de este modelo (Fig. cuando este compuesto es la única fuente de carbono. El represor interactua con el operador impidiendo la transcripción de los genes estructurales. Los genes estructurados son los genes que codifican las enzimas. la célula bacteriana induce la síntesis de tres nuevas enzimas que no son necesarias cuando utiliza la glucosa. y. y la transcetilasa. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . nutrientes como glucosa. El promotor y el operador son los centros de control. En estas condiciones la ARN polimerasa permanece unida al promotor. 26. a). un inductor se une al represor.

El efecto represor de la glucosa está mediado por el AMPc (adenosina monofosfato cíclico) y una proteína denominada CAP (del inglés. en presencia de glucosa. arabinosa y otras azúcares permanecen reprimidos en presencia de glucosa. 355 El inductor se une al represor desbloqueando al operador y permitiendo que la ARN polimerasa transcriba los genes estructurales. y. Figura 26. El operón lac no sólo está sujeto a un control negativo sino que la expresión de sus genes estructurales está mediada por un control positivo. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA del operón implica todos los elementos genéticos. © Editorial Tébar. se suele denominar operón lac al conjunto de los centros de control (p. Catabolite gen-activator protein). un compuesto formado a partir de la lactosa del medio. o) y los genes estructurales (x. Cuando E.– Esquema del mecanismo de inducción de la síntesis de enzimas del metabolismo de la lactosa. por el que los genes implicados en el catabolismo de lactosa. Las enzimas constitutivas se sintetizan en presencia de cualquier fuente de carbono. como el isopropiltiogalactosido (IPTG). En E. Debido a este comportamiento. 26. Las enzimas inducibles se sintetizan sólo en presencia de un inductor. coli existe otro mecanismo regulador denominado “represor por catabolito”.2. Ello supone un ahorro energético. se induzcan los genes implicados no sólo en el catabolismo de la glucosa sino de otros azúcares. pero pueden ser inductores los E-galactósidos.2). coli crece sobre lactosa. Este control impide que. En ausencia El operón lac está sujeto a un control negativo y un control positivo. (Fig. z). las enzimas catabólicas de la glucosa se tipifican como constitutivas y las otras inducibles. que no es metabolizable. ya que prefiere utilizar glucosa (puesto que sus enzimas se sintetizan siempre cualquiera que sea el nutriente) a otros compuestos en que sus enzimas deben ser inducidas para que se sinteticen. el inductor es la 1.6-alolactosa.

Por lo tanto. impidiendo la unión de la CAP y. la concentración de AMPc disminuye. (A) En presencia de glucosa. Figura 26. disminuyendo la expresión del operón lac. se puede resumir estos hechos indicando que los operones catabólicos inducibles se encuentran bajo un doble control: un operón inductor específico © Editorial Tébar. De esta forma. La CAP y el AMPc están implicados en la regulación coordinada de muchos operones.356 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA de glucosa. se requiere tanto la presencia de lactosa (para inactivar al represor) como la ausencia o baja concentración de glucosa (para incrementar la concentración de AMPc y facilitar la unión de la CAP). El efecto de la glucosa sobre la CAP está mediado por el AMPc.3).3. E l c o m p l e j o CA PAMPc estimula la transcripción al unirse a determinados centros promotores y favorece la unión a ellos de la ARN polimerasa. la CAP se une en un lugar específico cercano al promotor lac e incrementando la transcripción del ARN más de 50 veces. mientras que el represor lac es un elemento de regulación negativa sensible a los niveles de lactosa. (B) En ausencia de glucosa y presencia de lactosa.– Estimulación de la transcripción por el complejo CAP-AMPc en el operón lac. El complejo CAPAMPc estimula la transcripción al unirse al centro promotor (Fig. la CAP es un elemento de regulación positiva sensible a los niveles de glucosa. por tanto. La unión de la CAP se realiza cuando las concentraciones de AMPc son altas y el sitio de unión del AMPc está ocupado. En presencia de glucosa. para que haya una fuerte inducción del operón. Por lo tanto. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . 26. sobre todo para enzimas del metabolismo de azúcares.

El complejo represor tripófano se une al operador impidiendo la transcripción de los genes estructurados. 26. La regulación se obtiene de la interacción de un represor específico sobre el operador trp codificado para el gen trpR situado lejos del operón trp. sino que también opera en la regulación de las enzimas de las rutas anabólicas. Un complejo represor-triptófano se une fuertemente al operador e impide que la ARN polimerasa pueda unirse al promotor trp y los genes estructurados no se transcriben. Para comprender la velocidad con que se sintetizan los genes estructurales hay que introducir un nuevo elemento descrito por Yanofsky y col. Esta red de operones con un regulador común se denomina regulón. Estas cinco proteínas se sintetizan de manera coordinada y en cantidades equimoleculares gracias a la traducción de su ARNm poligénico. GENOMAS EUCARIÓTICOS Los genomas de las células eucarióticas son mayores y tienen una organización estructural superior a los procarióticas. A este respecto uno de los operones más estudiados es el de la síntesis del triptófano. el ARNm transcrito del operón trp codifica las cinco enzimas que transforman el corismato en triptófano. Debido a que el ADN de los organismos superiores debe codificar todas las proteínas especializadas que se encuentran en los En las células eucarióticas el proceso de activación de los genes es más importante que el de represión. Cuando el triptófano escasea.REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA 357 para cada operón y el complejo CAP-AMPc. El atenuador o centro de terminación controlada está situado entre el operador y el primer gen estructural. y contiene una secuencia nucleotídica específica. La regulación transcripcional de los operones no sólo afecta los procesos catabólicos. se modifica la estructura del ADN para que la ARN polimerasa sobrepase el atenuador y transcriba los genes estructurales (Fig. coli.– El operón trp y su gen regulador trpR. © Editorial Tébar. Este elemento denominado atenuador o centro de terminación controlada se localiza entre el operador y el primer gen estructural. como los de la síntesis de aminoácidos.5). Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . En E. Figura 26.4. que afecta a muchos operones.

cabría esperar que estos organismos contuvieran una cantidad mayor de ADN de la que se encuentra en las procariotas como E. coli hay en su práctica totalidad una copia de cada gen. Sorprendentemente la cantidad de ADN en las células eucariotas es mucho mayor de la esperada. el genoma humano codifica unas 50 proteínas más que una célula bacteriana. pero el tamaño es 1. Los genomas de la especie humana contienen un millar de veces más cantidad de ADN que E. (B) En ausencia o escasez de triptófano la ARN polimerasa sobrepasa el atenuador al modificarse la estructura del ADN y se transcriben los genes estructurales. evidentemente en las eucariotas existe una gran cantidad de ADN que no codifica proteínas. Uno de los motivos del gran tamaño de los genomas eucariotas es que la mayor parte de los genes eucariotas. Mientras que en el ADN de E.000 veces superior.5. coli. están inte- © Editorial Tébar.358 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 26. coli. (A) En exceso de triptófano la ARN polimerasa se para en el atenuador.– Regulación de la transcripción del operón Trp. diferentes tejidos. algunos fragmentos del ADN contienen secuencias 105 ó 106 veces repetidas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Así.

9 × 109 y en E. El ADN de los genomas eucarióticos no está libre sino unido fuertemente a un grupo de sustancias denominadas histonas.000 y 21. Las células eucarióticas contienen varios tipos de ADN polimerasas. La replicación del ADN eucariótico es.de forma semiconservativa. mientras la función de las secuencias Alu es todavía desconocida. En 1974. La activación de cada punto de iniciación genera dos horquillas de replicación divergentes. 26. H2A.000 daltons y. El conjunto de ambas moléculas (CNA-histonas) se denomina cromatina. H2B. El modo de acción de las enzimas es semejante al de las células bacterianas. Las polimerasas D y G intervienen en la replicación del ADN.0 × 106. Los nucleosomas permiten un empaquetamiento más compacto del ADN y una estabilización mayor de los cromosomas.000 horquillas de replicación por molécula de ADN. coli 4. denominando a estas estructuras nucleosomas. un molde (del que siguen las instrucciones) y un cebador. la replicación tiene lugar simultáneamente en varios puntos. Sin embargo. H3 y H4. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la mayor parte del ADN está enrollada por el exterior de un núcleo de histonas. cada cuatro aminoácidos uno es lisina o arginina y por eso tienen carácter marcadamente básico (cargados positivamente). Las formas elipsoides que se extienden en ambas direcciones se funden para formar las dos moléculas de ADN hijas (Fig. © Editorial Tébar. La replicación del ADN eucariótico se realiza al mismo tiempo en diferentes puntos. y el resto del ADN une los nucleosomas adyacentes de la misma forma que un hilo une las cuentas de un collar. fragmentos de ADN que no se traducen. Se han encontrado cinco tipos de histonas: H1. Así un cromosoma de Drosophila tiene al menos 6. por término medio. que son las regiones en las que se unen las cromátides hermanas. Los ADN satélites se encuentran cerca de los centrómeros de los cromosomas. En el ciclo celular de las células eucarióticas el ADN se replica durante la fase de síntesis. Kornberg propuso que la cromatina estaba constituida por unidades repetitivas de 200 pares de bases de ADN y de dos histonas. según se ha demostrado por microscopia electrónica. Están formados por unos 200 pares de bases y dos histonas. como en las bacterias . la síntesis tiene lugar en dirección 5c-3c. Las histonas son moléculas proteicas con una masa entre 11. Como estas requieren como intermediarios activados cuatro desoxirribonucleósidos trifosfato. 359 El número de pares de base en la especie humana es de 3.6). Por ello. como son los ADN satélites y los denominados elementos Alu. Estas estructuras permiten un empaquetamiento más compacto de ADN y una estabilización mayor de los cromosomas.REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA rrumpidos por intrones. y los cromosomas replicados se segregan al interior del núcleo durante la fase de mitosis (M). y las E y H en la reparación del ADN. También porque hay varios tipos de secuencias de ADN repetidas.

26.7). La mitosis en la especie humana está regulada por una proteína denominada CDK2. Figura 26. © Editorial Tébar.– Ciclo celular en eucariotas.7.– Replicación del ADN en las células eucarióticas. y que para su actividad requiere a otra proteína denominada cíclina B.360 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 26.6. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Entre la mitosis y la síntesis de ADN existe una fase G1 (de gap. En el punto R comienza la replicación y en el I se inicia la mitosis. latencia) y entre la síntesis del ADN y la mitosis se interpone otra fase de latencia denominada G2 (Fig.

Entre las más importantes está que la cromatina sufre múltiples cambios en la estructura de la región que se transcribe y que existe una separación física entre la transcripción que tiene lugar en el núcleo y la traducción que se realiza en el citoplasma (Fig. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La transcripción tiene lugar en el núcleo y la traducción en el citosol. que se unen a los genes y los controlan. como en las células procariotas. la regulación tiene lugar.REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA 361 PROTEÍNAS REGULADORAS DE LA TRANSCRIPCIÓN Las células de organismos superiores utilizan para regular la expresión génica algunos mecanismos similares a los de las células bacterianas. Características en la regulación de la expresión génica de células eucariotas: La cromatina altera la estructura.8. a nivel de transcripción. Uno de los sistemas de control de las células eucarióticas lo constituye la asociación de múltiples proteínas. éstos no se traducen. Así.– Los genes de las células eucarióticas son un mosaico de exones (e) e intrones (c). 26.8). en principio. denominadas activadoras. y los procesos de transcripción y traducción están separados físicamente. Las ARN polimerasas de estas células. Figura 26. las células de organismos superiores poseen algunas características de control propias. Sin embargo. al contrario de lo que sucede con © Editorial Tébar.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la de las procariotas. Un segundo control de la transcripción lo constituyen una serie de sustancias como las hormonas esteroideas (estradiol. Antes deben unirse a un determinado fragmento de ADN. progesterona y testosterona) y tiroideas.9. con una secuencia específica activadora para actuar elevando la formación del complejo transcripcional. Estas proteínas forman un dímero © Editorial Tébar. Estas sustancias se unen a receptores propios. Figura 26. cortisol. Un tercer grupo de reguladores transcripcionales lo constituyen las denominadas proteínas con cremallera de leucina. no pueden transcribir el ADN por sí solas.– Control de la transcripción por hormonas esteroides. La característica más notable de estas proteínas es la presencia de segmentos con una longitud aproximada de 35 residuos en los que aparecen cinco leucinas.9). activándolos y permitiendo que dichos receptores interactúen con secuencias pequeñas de ADN específicas para cada complejo hormona-receptor.362 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Las hormonas constituyen un importante control en las células eucariotas. 26. que se denominan elementos de respuesta a hormonas y favorecen la transcripción de sus genes (Fig.

En la especie humana. © Editorial Tébar. las leucinas estabilizan la estructura mediante interacciones hidrofóbicas y enlaces de van der Waals. Figura 26. Estas proteínas con cremallera de leucina se unen al ADN en lugares específicos y aproximan fragmentos de ADN para que se unan dos secuencias y se favorezca la transcripción. CRE es una secuencia de ADN de 8 pares de bases y palindrómica.REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA que se mantiene unido por un D-helicoide enrollado. M es un mensajero que no atraviesa la membrana celular. las proteínas con cremallera de leucina intervienen en el efecto del AMPc sobre la transcripción. Los genes controlados por AMPc presentan un elemento de respuesta a este compuesto (CRE).– Control transcripcional mediado por AMPc y la proteína con cremallera de leucina CREB.10. 363 Las proteínas con cremallera de leucina estimulan la transcripción. que secunda a CREB. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .

que contiene dos centros de control y tres genes estructurales. La CREB es una diana para la calmodulina. la CREB. Entre esos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Los cromosomas eucarióticos son mucho mayores y más complejos que los procarióticos. se une a una secuencia diana. El AMPc se forma como sabemos por la acción de una cascada de reacciones que activa la proteína quinasa A (PKA). La expresión completa del operón lac requiere tanto un galactosido inductor como el AMPc que se forma cuando está ausente o escasea la glucosa. El operón que primero se describió fue el lac. Sin embargo. y posee otros sistemas de control. pero la regulación de su expresión génica es también a nivel de la transcripción. Los genes que codifican las enzimas de las rutas biosintéticas también están controlados con precisión. tiene algunas características propias por lo que se refiere a los cambios que sufre el genoma durante la transcripción y la reparación física entre el lugar en que se realiza este proceso y la traducción. La fosforilación de CREB por medio de la proteína quinasa A provoca la dimerización y aumenta su eficacia como activador de la transcripción. que es uno de los mejores estudiados.364 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Una proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc. el ADN eucariótico se une posteriormente a proteínas básicas denominadas histonas. El operón trp. controla la transcripción de los genes mediante un elemento denominado atenuador o centro de terminación controlada. La dimerización de CREB a través de su cremallera de leucina acerca fragmentos de ADN (Fig. El AMPc estimula la transcripción de muchos operones catabólicos al unirse a la proteína activadora de los genes catabólicos (CAP). los más importantes son: a) la presencia de varias proteínas reguladoras o factores de transcripción que favorezca el ensamblaje del complejo de iniciación. RESUMEN Los genes de las células procarióticas regulan su expresión fundamentalmente a nivel de transcripción.10). CRE. que es una secuencia palindrónica de ocho pares de bases. Los genes que codifican las proteínas inducibles se agrupan en operones. que son unidades de expresión génica coordinada. 26. © Editorial Tébar. la proteína quinasa C y para otras quinasas.

Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 365 . hepatoesplenomegalia y cambios esqueléticos que reflejan aumentos de volumen de la médula ósea. Los portadores de un alelo de E-talasemia se dice que tienen talasemia menor. Las D-talasemias pueden ser debidas a defectos en la expresión de uno o de los cuatro genes que codifican las cadenas D de la hemoglobina. y c) la acción de proteínas con cremalleras de leucina que son dimeros unidos que se estabilizan gracias a los residuos de lisina y que aproximan fragmentos de ADN. El nombre deriva del griego Thalassa (que significa mar). en la que no se detectan cadenas E en los eritrocitos. Estos lactantes se dice que tienen talasemia mayor. y los eritrocitos de estas personas contienen altas concentraciones de esta hemoglobina que es un tetrámero formado solamente por subunidades E. por lo que la detección de la naturaleza de los defectos genéticos es de gran importancia para el tratamiento y medidas a seguir en el curso de la enfermedad. En la mayoría de las talaseminas la estructura primaria de las cadenas de hemoglobina es normal. en la que se sintetizan cadenas E en cantidades anormalmente pequeñas. Las talasemias son un grupo de hemoglobinopatías en los cuales se reduce el nivel de síntesis de las cadenas D o E de la hemoglobina originando una anemia severa. Cuando son defectuosos cuatro. y la talasemia E0. Los defectos de tres genes dan lugar a la enfermedad por la hemoglobina H (Hb H). Las E-talasemias pueden ser de dos tipos: la talasemia E.REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA b) la existencia de receptores nucleares que modulan los efectos de hormonas y otras sustancias. Tienen icteria. © Editorial Tébar. lo que es anómalo es la cantidad de las cadenas D (D-talasemia) y E (E-talasemia) o de los similares a la D y la E. APLICACIONES CLÍNICAS Una patología relacionada con la síntesis de proteínas son los trastornos denominados talasemias. Los lactantes con E-talasemia presentan anemia intensa antes de los dos años de edad. en referencia a los muchos casos encontrados alrededor del mar mediterráneo. se produce anemia grave o muerte del organismo en el útero. No se conoce ningún tratamiento eficaz para las talasemias.

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y b) inmunidad adaptativa o específica. entran en juego las células fagocitarias: fagocitos (monocitos/macrófagos) y granulocitos neutrófilos. A) Inmunidad innata o inespecífica El cuerpo cuenta con barreras mecánicas y químicas como primera línea de defensa. que suponen una amenaza. por ejemplo. la mayoría de los fluidos corporales contienen componentes bactericidas. Además. Ambos tipos de sistemas están estrechamente interconectados. Si los microorganismos superan estas barreras protectoras. El sistema inmune inespecífico está constituido básicamente por la piel. ya que pueden producir alteraciones patológicas e incluso la muerte. © Editorial Tébar. SISTEMA INMUNITARIO Existen dos tipos de inmunidad: a) inmunidad innata o inespecífica. La principal barrera de defensa es la piel. virus. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . como el ácido del jugo gástrico o la lisozima de la saliva y las lágrimas. y penetran a través de la piel. como bacterias. las células fagocitarias y las células NK. Para combatirlos. Cuando penetran. El organismo está en contacto continuo con agentes microbianos.TEMA 27 Introducción a la inmunología molecular Sistema inmunitario. potencialmente infecciosos. bacterias en los tejidos corporales. inicialmente actúan los granulocitos neutrófilos. ya que en los individuos normales la mayoría de las infecciones tienen una duración limitada y dejan pocas lesiones permanentes. y están constituidos por células y factores solubles. hongos y parásitos. Inmunoglobulinas. los componentes bactericidas de los fluidos corporales. el cuerpo está equipado con un sistema de defensa que le proporciona un considerable grado de inmunidad.

la defensa la desarrollan los macrófagos. mecanismos © Editorial Tébar. Al mismo tiempo. desde la circulación sanguínea hacia el sitio de penetración de la bacteria mediante un proceso denominado quimiotaxis. y fagocitan los microorganismos. a lo largo de la evolución. que son atraídos. Son células de vida media larga. proceso denominado citotoxicidad. y conduce a la perforación de la pared externa de las bacterias gramnegativas. Detectan alteraciones en la superficie de las células infectadas por virus. y son los aspectos esenciales de la inflamación.368 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA El sistema inmune adaptativo elabora una respuesta específica para cada agente infeccioso. El sistema del complemento es una de las principales vías efectoras del proceso de inflamación. existen macrófagos en los tejidos. El proceso de fagocitosis se ve favorecido si la superficie del microorganismo tiene unidos factores del sistema del complemento. Los microorganismos patógenos también son atacados inespecíficamente fuera de los fagocitos mediante el sistema del complemento. donde constituyen el sistema retículo endotelial (SER). especializadas en la defensa inespecífica frente a los virus. Todos estos procesos van acompañados de un aumento del flujo sanguíneo en la zona de la infección. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . compuestos producidos y liberados habitualmente por las propias células infectadas por virus. ya que los neutrófilos tienen receptores específicos para estas moléculas. la lisozima del plasma. B) Inmunidad adaptativa o específica Algunos microorganismo patógenos y la mayoría de los virus han desarrollado. y a agentes oxidantes como peróxido de hidrógeno (H2O2). Los interferones son un grupo de proteínas importantes en la defensa frente a infecciones víricas. Las células NK son activadas por los interferones. lo que provoca un enrojecimiento. También actúan sobre algunas células tumorales. A continuación. La digestión del microorganismo en el interior del neutrófilo se debe a las enzimas hidrolíticas que contiene en sus lisosomas. Además de los monocitos/macrófagos circulantes. la linfa y las secreciones corporales degradan enzimáticamente la pared bacteriana. y de un aumento de la permeabilidad capilar para las proteínas. Otro tipo de leucocitos que se encuentran en la sangre son las células asesinas naturales (NK o natural killer). aproximadamente un día. que proceden de los monocitos circulantes en la sangre y tienen capacidad fagocitaria. lo que genera tumefacción. en gran número. La capacidad de defensa de los granulocitos neutrófilos es corta debido a que su vida media es breve. se acumulan en su superficie y las destruyen mediante la apertura de poros. inmunoglobulinas o ambos.

algunas de las cuales aparecen brevemente en ciertos estadios. para participar en la defensa inmunitaria. que están localizadas primariamente en los tejidos hematopoyéticos: el hígado en los fetos y la médula ósea en los adultos. y puede impedir que cause la enfermedad si se tiene un segundo contacto con el mismo. y otra población que induce funciones supresoras/citotóxicas en las células CD8. algunas células precursoras procedentes de los tejidos hematopoyéticos migran. Durante la vida fetal y la primera infancia. por vía sanguínea. ganglios linfáticos. a) Linfocitos T colaboradores (TH). Los linfocitos se desarrollan a partir de células madre hematopoyéticas pluripotenciales. estas células presentan dos poblaciones. vía sanguínea. desde donde se desplazan a los vasos linfáticos y sanguíneos por los que circulan. que elabora una respuesta específica para cada agente infeccioso. por lo que para eliminarlos ha de intervenir el sistema inmunitario adaptativo. y reconocen a los antígenos en asociación con moléculas clase I de MHC. donde adquieren su especificidad o competencia inmune. En este sistema adaptativo cooperan macrófagos. los linfocitos B y las células presentadoras de antígeno (APC). que normalmente basta para erradicarlo. transformándose en linfocitos T. El timo y la médula ósea son órganos linfoides primarios o centrales. que influye sobre las células T y B. inmunoglobulinas y distintos tipos de linfocitos. hacia los órganos linfoides secundarios: bazo. Algunos de los linfocitos formados en los órganos linfoides primarios. al timo. mientras que otras son características de distintas líneas celulares. una con función cooperadora. las cuales se encuentran en la superficie de todas las células nucleadas. Estas últimas se denominan marcadores y se designan como CD (designación de agrupamientos o Cluster designation). A su vez. Las células T citotóxicas destruyen las células infec- © Editorial Tébar. amígdalas y tejido linfoide no encapsulado. este sistema adaptativo guarda memoria del agente infeccioso.INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA MOLECULAR para defenderse de las células fagocitarias. Además. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Los linfocitos expresan un gran número de moléculas distintas en su superficie. b) Linfocitos T citotóxicos/supresores (TC/S). y reconocen a los antígenos en asociación con moléculas clase II del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC). que expresan CD4 (T CD4). maduran y migran. que expresan CD8 (T CD8). ya que en ellos se desarrollan los linfocitos a partir de células precursoras. Los linfocitos expresan en su superficie moléculas que caracterizan a cada linea celular. En los mamíferos los linfocitos B se desarrollan a partir de células madre en la médula ósea. Los linfocitos T expresan el complejo polipeptídico CD3 junto con el receptor antigénico TCR y se pueden subdividir en dos poblaciones diferentes: 369 En la respuesta inmune específica participan los linfocitos T.

En su superficie.370 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA tadas. ya que intervienen tanto en la respuesta celular como en la humoral. Figura 27. Las células presentadoras de antígeno (APC) son una población leucocitaria heterogénea. la respuesta inmune celular comenzará con la ingestión del virus por una célula presentadora de antígeno (APC). el bazo y el timo. 27. que están insertadas en su membrana. mediante lisis. Expresan inmunoglobulinas. De esta forma. y los macrófagos. los macrófagos preparan el reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos T CD4. Los macrófagos actúan englobando el elemento extraño. así como receptores Fc para IgG (Fig. Los linfocitos B presentan diversos marcadores de superficie. Si suponemos una infección vírica. en la piel. los ganglios linfáticos. foráneas o malignas. Los linfocitos T supresores reprimen la respuesta inmunitaria de las células T y B.1). que lo destruye y exhibe las proteínas víricas antigénicas sobre su membrana junto con una molécula MHC clase II propia del macrófago. Se encuentran. de forma primaria. la mayoría de las APC tienen antígenos MHC clase II.1. En la respuesta inmune las células T CD4+ son decisivas. degradan enzimáticamente sus proteínas de forma muy específica y exhiben los fragmentos peptídicos de carácter antigénico sobre la membrana celular junto con proteínas MHC de la clase II. Son células APC las células de Langerhans de la piel. Las células T cooperadoras CD4 (TH) se activan al unirse simultáneamente al antígeno y a la proteína MHC clase © Editorial Tébar.– Esquema de los marcadores de superficie de células T y células B humanas. importantes para la presentación del antígeno a las células T. generalmente un macrófago. donde actúan como receptores específicos para el antígeno. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . En la respuesta inmune las células T CD4 son decisivas. ya que intervienen tanto en la respuesta celular como en la humoral. También presentan receptores del complemento para C3b.

Posteriormente. El contacto de © Editorial Tébar. desconectando la defensa inmunitaria una vez cumplida su misión.2). otras células CD8. se encargan de suprimir esta respuesta citotóxica. Figura 27. Algunas de las células CD8. La célula TH segrega entonces interleuquina-2 (IL-2). Tras la supresión persiste una población de células T de memoria.– Esquema de la respuesta inmune celular. linfocitos T citotóxicos. matan a las células infectadas que exhiben el antígeno vírico. a lo cual también contribuye la interleuquina-1 (IL-1) segregada por el macrófago. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 371 . como en el caso anterior. En la respuesta inmune humoral. una célula T cooperadora CD4 (TH) se activa. que también han reconocido al antígeno.2. 27. presentado por un macrófago en el contexto de la proteína MHC clase I. tras reconocer el antígeno presentado por un macrófago en el contexto de una molécula MHC clase II y por acción de la IL-1 segregada por el macrófago. que probablemente se mantengan toda la vida (Fig. linfocitos T supresores. La célula T CD4 se une entonces a una célula B que haya reconocido también el antígeno.INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA MOLECULAR II. que induce la proliferación de las células T CD8.

3. de defensa frente microorganismos patógenos es el sistema del complemento. Está formado por unas veinte proteínas. interleuquina-4 e interleuquina-6. Las células B también pueden reconocer antígeno libre en solución en sangre o linfa. de carácter enzimático. Las linfoquinas secretadas por la célula T CD4.– Esquema de la respuesta inmune humoral. pero también necesitan la ayuda de las células T CD4. donde el producto de una reacción es la enzima catalítica de la siguiente. Figura 27. Una población de células de memoria persiste para hacer frente rápidamente al antígeno en posteriores contactos (Fig. y su activación desencadena una respuesta rápida muy amplificada a través de un sistema de cascada. Es una de las principales vías efectoras del proceso inflamatorio. Otro sistema. La mayoría de sus © Editorial Tébar. una de cuyas vías necesita de una respuesta humoral previa para activarse. entre ellas interleuquina-2. en este ejemplo el virus.3).372 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA la célula T CD4 estimula la maduración. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . una de cuyas vías necesita de una respuesta humoral previa para activarse. colaboran en la maduración de los linfocitos B. 27. que contribuye a la defensa frente a microorganismos patógenos es el sistema del complemento. al que se unen rodeándolo e inactivándolo. Otro sistema. El sistema del complemento es un sistema enzimático de activación que se encuentra en el plasma. multiplicación y diferenciación de la célula B en un clon de células plasmáticas que secretan inmunoglobulinas específicas frente al antígeno.

el producto de menor tamaño tiene el sufijo “a” y el de mayor tamaño el “b”. el C4b se une a un receptor de superficie de la membrana plasmática. El C3a es liberado a la fase líquida y desempeña el papel de mediador de la inflamación. — La enzima C1s actúa sobre C4. C3a y C3b. que combinado con C4b se convierte en sustrato de C1s . La vía alternativa es una activación inespecífica. sufren un cambio conformacional que permite la fijación. La alternativa se activa por polisacaridos de la pared celular bacteriana. y actúa a su vez como sitio de unión para el zimógeno — C2. La clásica está mediada por complejos antígenoanticuerpo. una molécula de C1q. transformándo— lo en su forma activa C1r (la barra significa activación): C1r escinde las dos moléculas de C1s. El— fragmento C2a se une a C4b. y lo escinde en C4b y C4a. C6. Cuando las moléculas de inmunoglobulina (2 IgG o 1 IgM) se combinan con el antígeno. es una anafilotoxina que produce liberación de histamina por las células que la almacenan. • Grupo de reconocimiento: formado por C1. que tiene un enlace tioéster. El — —— C3 tiene un tioéster interno. de C1q. C8 y C9. C2 y C3 • Grupo de ataque a membrana: constituido por las proteínas C5. que es una enzima denominada convertasa de C3. En la vía clásica hay una activación específica que presupone una respuesta humoral. a través de su región Fc. las proteínas que intervienen se aúnan en tres grupos: 373 El complemento se activa por dos vias distintas. El complemento se activa por dos vías distintas: a) la vía clásica y b) la vía alternativa. C1s . Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . ya que está mediada por complejos antígeno-anticuerpo. transformándolas en serín— esterasas activas. y tiene efectos quimiotácticos para ciertos leucocitos. hacen falta dos moléculas de IgG o una de IgM. dos de C1r y dos de C1s. que es escindido por C4b2a en dos fragmentos. La unión de C1q induce la activación autocatalítica de una molécula de C1r. formando la enzima © Editorial Tébar. En la activación específica por la vía clásica. que lo escinde en C2a y C2b. y cuando son escindidos por una enzima. El C1q está formado por 18 cadenas polipeptídicas. se produce directamente por polisacáridos y liposacáridos de la pared celular bacteriana. • Grupo de activación: formado por las proteínas C4.INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA MOLECULAR componentes se designan con la letra “C” seguida de un número. proteína formada por varias subunidades. C7. que escinde— el otro zimógeno C1r. y así se forma el complejo —— C4b2a . junto a C4b2a . donde el anticuerpo es IgG o IgM. El fragmento C3b — ——se une a su receptor en la superficie celular.

y también puede trasladarse a otras células que carezcan de dicha enzima. al que divide en C5a y C5b (Fig. 27.4.– Esquema de la vía clásica del complemento hasta la formación de C5b. en donde varias moléculas de C9 polimerizan y se ensamblan para formar el complejo de ataque a la membrana. que se une a la superficie celular en un sitio distinto del sitio de la convertasa de C5. A continuación. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .374 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA — ——— — C4b2a 3b . © Editorial Tébar. que es la convertasa de C5. El fragmento C5b se une a C6 y C7.4). C8 se combina con la subunidad C5b del complejo C5b67 y se inserta en la membrana. El fragmento C5a pasa a la fase líquida y desempeña las mismas funciones que C3a. Figura 27. formando el complejo C5b67.

y permanece en la fase líquida. y aumenta su velocidad con la polimerización de C9 (Fig. Al C3i se une el factor B.5. por lo cual la célula se rompe explosivamente. La vía alternativa se desarrolla plenamente en presencia de membranas celulares bacterianas. 27. en la membrana celular. La lisis celular comienza con la unión de C8. sobre el que actúa el factor ——D escindiendo a B. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . © Editorial Tébar.INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA MOLECULAR 375 ya que se produce un émbolo lítico.5). El C3b que se genera por acción enzimática puede unirse a la membrana de una célula bacteriana. Estos agujeros producen un hinchamiento celular. que es la convertasa de C3 de la vía alternativa. así se libera Ba y se forma el complejo C3iBb. generándose una forma activa del C3 denominada C3i. Que producen un hinchamiento celular. y por acción del factor D se — —— forma una convertasa estable C3bBb situada en la superficie celular. con una elevada afinidad. Figura 27.– Esquema de la formación del complejo de ataque a membrana (CAM). En la fase líquida el enlace tioéster interno del componente C3 se escinde lentamente de forma espontánea en medio acuoso. debido al efecto Donnan. común para la vía clásica y la vía alternativa del complemento. que genera muchos fragmentos C3b que se unen a la El resultado final de la cascada del complemento es la formación de agujeros en la membrana celular. se une a C3b el factor B. El resultado final de la cascada del complemento es la formación de agujeros. debido al efecto Donnan. con un diámetro interior de unos 10 nm. formándose C3iB. por lo cual la célula se rompe explosivamente.

La vía clásica se regula mediante inhibidores. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . IgE) deter minadas por el tipo de cadena pesada que las forma (g. Las inmunoglobulinas (Ig) son glicoproteínas que se encuentran en el plasma y en la fase líquida tisular de todos los mamíferos. respectivamente. IgA. Las cadenas ligeras tienen una masa molecular de 25. las inmunoglobulinas de cada una de las clases son muy heterogéneas. que dependen del tipo de cadena pesada que posean. Tanto la vía clásica como la alternativa están sometidas a sistemas de regulación. denominadas J. una región variable (VL) desde el extremo amino terminal hasta la mitad de la cadena (aminoácidos 1 a 108). la etapa de amplificación no se produce si el C3b se une a la superficie de las células propias. cada una de las cuales define una clase de inmunoglobulinas. cuya secuencia de aminoácidos es variable. IgM. a. que es la convertasa de C5 de la vía alternativa. J3 o J4. y en los vertebrados pueden ser de dos tipos. Las de menor tamaño se denominan cadenas ligeras (L) y las de mayor tamaño pesadas (H) (Fig. G y H. Existen cinco clases de inmunoglobulinas (IgG. Una vez hidrolizado C5. se desencadena el complejo de ataque a membrana. bien N o bien O.376 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Tanto la vía clásica como la alternativa están sometidas a sistemas de regulación. En la cadena ligera se distinguen dos regiones diferentes. INMUNOGLOBULINAS: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN Las inmunoglobulinas son segregadas por las células plasmáticas. y una región constante (CL) cuya composición en aminoácidos es constante (excepto por las variaciones alotípicas e isotípicas).000 y 77. dentro de cada clase hay subclases. Esta convertasa puede unir más fragmentos de C3b para formar — ——— — C3bBb 3b. IgM. derivados de los linfocitos B que han tenido contacto con el antígeno. donde actúan como receptores de antígenos específicos.6). Cada región VL y CL presenta un puente disulfuro intracatenario que genera un bucle peptídi- © Editorial Tébar. hay cuatro subclases de IgG: IgG1. IgG3 e IgG4. nunca una de cada tipo. pero en una molécula de inmunoglobulina las dos cadenas ligeras son iguales. D. IgG2. Además. Las cadenas pesadas tienen una masa molecular entre 50. J2. La estructura general de una molécula de inmunoglobulina consiste en cuatro cadenas polipeptídicas iguales dos a dos.000 Da. 27. algunas de ellas. así tendremos cinco clases de inmunoglobulinas: IgG. d. respectivamente. membrana bacteriana. m. así como. En cuanto a la vía alternativa. kappa (N) o lambda (O). en la superficie de los linfocitos B. IgD. produciéndose la amplificación. e). IgD e IgE. que es común para ambas vías. P. según que su cadena pesada sea J1. así por ejemplo. IgA. existen cinco tipos generales de cadenas pesadas. unidas por puentes disulfuro y enlaces no covalentes.000 Da.

co de unos 60-70 aminoácidos. Figura 27. que abarca los primeros © Editorial Tébar. denominada VH.6. Las de menor tamaño se denominan cadenas ligeras (L) y las de mayor tamaño pesadas (H). unidas por puentes disulfuro y enlaces no covalentes.INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA MOLECULAR 377 La estructura general de una molécula de inmunoglobulina consiste en cuatro cadenas polipeptídicas iguales dos a dos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Igualmente. en la cadena pesada hay dos regiones.– Esquema de la estructura de la IgG (A). una región variable en cuanto a su secuencia de aminoácidos situada en el extremo amino terminal de la cadena. con las regiones hipervariables en el dominio VL (B). Plegamiento característico de los dominios de la cadena ligera de una inmunoglobulina. Esquema de los dominios de la molécula de IgG (C).

actuar como antitoxina. mucho mayor que la de la cadena ligera. Las inmunoglobulinas son proteínas bifuncionales. situadas en las zonas de los residuos 30. 108 aminoácidos. Los anticuerpos constan de regiones de secuencia única que les confieren la especificidad de unión al antígeno. 27.000 Da. La IgG activa el sistema del complemento. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .6). Está distribuida entre los espacios intravascular y extravascular. La variabilidad de los dominios variables de cadena pesada y de cadena ligera no es homogénea. Existen algunos segmentos poli-peptídicos cortos en estas regiones cuya variabilidad es mucho mayor. El plegamiento de los dominios variables determina que estas regiones. queden expuestas y próximas hacia el exterior de la molécula. 27. Los anticuerpos constan de regiones de secuencia única que les confieren la especificidad de unión al antígeno. y de regiones de secuencia constante que intervienen en las funciones activas comunes de cada clase. las dos cadenas pesadas están unidas entre sí por uno o varios puentes disulfuro situados en la región constante de cadena pesada. y que se denominan regiones hipervariables. En el caso de la IgG. En una molécula de inmunoglobulina cada cadena ligera está unida a una pesada por un enlace disulfuro en la región carboxi terminal de la cadena L. • IgG: Se encuentra sólo en la forma monomérica de cuatro cadenas. Los segmentos hipervariables forman el centro de unión del antígeno. actúa como antitoxina y atraviesa la placenta. y que se denominan regiones hipervariables. que puede considerarse un anticuerpo típico. Las mismas funciones efectoras son mediadas por anticuerpos de muy distinta especificidad. y en los seres humanos © Editorial Tébar. Su cadena pesada es J. y una región constante. su masa molecular es de 146. que permite la flexibilidad de los dos brazos de la molécula de inmunoglobulina. CH2 y CH3. CLASES DE INMUNOGLOBULINAS Cada clase de inmunoglobulinas presenta una funciones biológicas específicas. Existen algunos segmentos polipeptídicos cortos en estas regiones cuya variabilidad es mucho mayor. Estos segmentos hipervariables forman el centro de unión del antígeno. Cada una genera regiones globulares denominadas dominios. y de regiones de secuencia constante que intervienen en las funciones activas comunes de cada clase.6). y esta zona constituye la “bisagra”. y la especificidad del anticuerpo viene determinada por la naturaleza de sus aminoácidos (Fig. y existen cuatro subclases. Cada uno de estos dominios de unos 110 aminoácidos presenta una estructura característica consistente en dos amplias hojas E antiparalelas unidas por el puente disulfuro (Fig.378 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La variabilidad de los dominios variables de cadena pesada y de cadena ligera no es homogénea. a su vez. la región constante de cadena pesada y se subdivide a su vez en tres regiones estructuralmente distintas: CH1. 50 y 95. CH. Entre sus funciones está la de activar el sistema del complemento. la subclase más abundante en el suero es la IgG1 (9 mg/mL).

formada por 137 aminoácidos. su concentración plasmática es de 1. por lo que su masa molecular es de 970.7. que está unida por enlaces disulfuro con el péptido terminal de las cadenas pesadas (Fig. • IgM: Se encuentra fundamentalmente en el espacio intravascular. de la La IgA secretora abunda en las secreciones seromucosas. no existen subclases. • IgA: Su cadena pesada es D.000 Da. es un agente aglutinante y citolítico muy eficaz. con masa molecular de 15.INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA MOLECULAR atraviesa la placenta confiriendo inmunidad al recién nacido durante los primeros meses de vida. Asimismo. Su cadena pesada es P. y su estructura consiste en un pentámero de la unidad básica de cuatro cadenas. La IgM es el principal anticuerpo frente a microorganismos infecciosos antigénicamente complejos.7). Figura 27. Las subunidades del pentámero están unidas entre sí mediante enlaces disulfuro entre los dominios CP3. así como entre el péptido final del dominio CP4. se puede encontrar en forma monomérica y dimérica.5 mg/mL.000 Da. 379 La IgM es un agente aglutinante y citolítico muy eficaz. © Editorial Tébar. 27. En el pentámero existe una cadena peptídica adicional denominada cadena J. y además los dímeros pueden estar unidos al componente secretor.– Esquema de la estructura pentamérica de la IgM. y de estructura similar a un dominio de inmunoglobulinas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . con la cadena J en la región central.

La IgE se encuentra en la superficie de basófilos mastocitos y células de las mucosas. y su función es proteger a la inmunoglobulina de los agentes proteolíticos. la leche. que se adhiere a la IgA cuando ésta atraviesa el epitelio hacia las secreciones. Su función es la defensa frente a parásitos helmintos. la innata o inespecífica y la adaptativa o específica. y se denomina IgA secretora (IgAs). especializadas en la defensa inespecífica frente a los virus. También participa © Editorial Tébar. las secreciones genitourinarias y las traqueobronquiales. unida por puente disulfuro. sin embargo abunda en la superficie de los linfocitos B. ambas estrechamente relacionadas. que proceden de los monocitos circulantes en la sangre. La inmunidad innata está constituida por barreras mecánicas como la piel. Los dímeros de IgA tienen la cadena J. Se encuentra en la superficie de basófilos y mastocitos de todos los individuos. (IgA1 3.0001 mg/mL).03 mg/mL) es inferior al 1% del total de inmunoglobulinas.000 Da. • IgE: La cadena pesada de la IgE es H. otras células fagocitarias son los macrófagos. Existen dos tipos de inmunidad.5 mg/mL). Su presencia en el plasma (0. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . además participan células fagocitarias como los granulocitos neutrófilos. IgA2 = 0. Esta inmunoglobulina es la más abundante en las secreciones seromucosas como la saliva. como la nasal y la bronquial. donde se cree que participa en la diferenciación de estás células inducida por el antígeno. RESUMEN El organismo combate los agentes infecciosos mediante su sistema inmunitario. Su concentración plasmática es muy pequeña ( 0. En las secreciones la IgA está en forma dimérica.0 mg/mL. • IgD: La cadena pesada de esta inmunoglobulina es G y no existen subclases.000 Da. y químicas como los componentes bactericidas de los fluidos corporales. Su masa molecular es de 185. así como en la superficie de células de las mucosas. IgA1 e IgA2. unida al componente secretor. pero en la sociedad industrializada se relaciona con reacciones de hipersensibilidad inmediata como el asma o la fiebre del heno. El componente secretor es una proteína de masa molecular 70.380 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La IgD abunda en la superficie de los linfocitos B. Otro tipo de leucocitos que se encuentran en la sangre son la células asesinas naturales. el calostro. IgA existen dos subclases.

por lo que la célula se rompe explosivamente. Otro sistema. IgM. L o H. Las inmunoglobulinas son glicoproteínas que se encuentran en el plasma y en la fase líquida tisular. donde actúan como receptores antigénicos específicos. inmunoglobulinas y distintos tipos de linfocitos. de carácter enzimático. En la respuesta inmune celular participan las células presentadoras de antígeno (APC). en la superficie de los linfocitos B. La cadena L tienen un dominio de secuencia de aminoácidos variable (VL) y otro de secuencia constante (CL). que se activa por dos vías: la clásica y la alternativa. además guarda memoria del mismo. también se forma una población de células B de memoria. las cadenas H tiene un dominio VH y tres o cuatro (dependiendo de la clase de Ig) CH. algunas de ellas. que contribuye a la defensa frente a microorganismos patógenos es el sistema del complemento. Existen cinco tipos generales de cadenas pesadas. asimismo persiste una población de células T de memoria. iguales dos a dos. En los dominios variables (VL y VH) © Editorial Tébar. En la respuesta inmune humoral participan células APC que presentan el antígeno a las células TH. se activa por polisacáridos y liposacáridos de la pared celular bacteriana.INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA MOLECULAR en la defensa inespecífica la vía alternativa del sistema del complemento. presente en el plasma. que estimula la maduración y proliferación de un linfocito B que ha tenido contacto con el antígeno. En este sistema adaptativo cooperan macrófagos. está constituida por varios dominios de unos 110 aminoácidos dispuestos en dos amplias hojas E antiparalelas con un puente disulfuro intracaternario. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 381 . Están formadas por cuatro cadenas polipeptídicas. El sistema inmune específico actúa a través de dos tipos de respuestas. IgD e IgE. La inmunidad adaptativa o específica elabora una respuesta específica para cada agente infeccioso. así como. cada una de las cuales define una clase de inmunoglobulinas: IgG. células TH. unidas por puentes disulfuro y enlaces no covalentes. La vía clásica está mediada por complejos antígeno-anticuerpo. al cual se unen inactivándolo. La vía alternativa. IgA. linfocitos T citotóxicos y linfocitos T supresores. El resultado final del sistema del complemento es la formación de agujeros en la membrana celular. Las de menor tamaño se denominan ligeras (L) y las de mayor tamaño pesadas (H). formándose células plasmáticas que sintetizan anticuerpos específicos frente al antígeno. Cada cadena.

por lo que éstos quedan sensibilizados. la histamina produce vasodilatación y aumenta la permeabilidad vascular. junto con la histamina. Las inmunoglobulinas son proteínas bifuncionales. La IgE se une a los receptores de FcH de los mastocitos. Cuando el individuo tiene un contacto posterior con el alergeno. la fiebre del heno. las prostaglandinas (PGD2) y los leucotrienos (LTC4. © Editorial Tébar. eosinófilos y basófilos hacia la región de activación. interleuquina-8 o interferon D) que liberan los mastocitos atraen neutrófilos. los eccemas. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . activando. una región de la molécula interviene en la unión específica al antígeno. De esta forma se producen los síntomas clínicos de la alergia. Los antígenos ambientales (alergenos).382 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA hay unas regiones hipervariables. Los agentes quimiotácticos (interleuquina 5. finalmente. que constituyen el centro de unión del antígeno. y otra región distinta es la responsable de las funciones efectoras propias de cada clase de inmunoglobulinas. el proceso inflamatorio. como histamina y proteasas. que secretan citocinas para inducir la proliferación de los linfocitos B. inicialmente inocuos. los cuales secretan IgE específica frente al alergeno. La hipersensibilidad de tipo I consiste en una reacción alérgica inmediata tras la exposición al alergeno. obstruyendo las vías aéreas. que es un antígeno. penetran en el organismo a través de las mucosas y son fagocitados y procesados por las células presentadoras de antígeno (CPA) locales. producen contracción de la musculatura lisa bronquial y aumentan las secreciones mucosas. Dentro de este tipo de hipersensibilidad se encuentran el asma. así como la síntesis de mediadores lipídicos. LTD4). APLICACIONES CLÍNICAS Hipersensibilidad inmediata de tipo I El término hipersensibilidad se refiere a una situación en que se produce una respuesta inmune adaptativa exagerada o inadecuada. que los presentan a los linfocitos TH. Estas alergias se producen tras la estimulación de los mastocitos sensibilizados con IgE por parte del alergeno. como leucotrienos y prostaglandinas. la urticaria y las alergias a los alimentos. junto con algunas proteasas. se produce un aumento de Ca2 intracelular que induce la liberación de mediadores almacenados. éste se une a las IgE de la superficie de los mastocitos sensibilizados entrecruzándolas.

Así. las células del músculo esquelético se denominan fibras musculares. Se trata de células plurinucleadas. Control de la contracción muscular por calcio. lo que les diferencia del músculo liso. en el orden de milisegundos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . estos filamentos En el citoplasma de la fibra muscular están las miofibrillas. Estructura molecular del músculo esquelético. compuestas por unidades repetitivas denominadas sarcómeros. el músculo esquelético y el cardiaco se denominan estriados por su apariencia en bandas claras y oscuras a nivel microscópico. también se refleja en el tiempo que requieren los distintos tipos de músculos para contraerse y relajarse. 28. su longitud es de 1 a 40 nm y su diámetro de unos 100 Pm. Fuentes de energía en el músculo. y contiene haces de filamentos fuertemente empaquetados. Cada fibra muscular está envuelta por una membrana celular eléctricamente excitable denominada sarcolema (Fig.1). y se denominan miocitos. El músculo liso. Mecanismo de la contracción muscular. ESTRUCTURA DE LA FIBRA MUSCULAR ESQUELÉTICA Las células cilíndricas que forman el músculo esquelético se denominan fibras musculares. en las que el número de núcleos aumenta con la longitud de la fibra. es la del músculo esquelético de contracción rápida. © Editorial Tébar. De los tres tipos de músculos que tienen los animales. El músculo cardíaco. las células del músculo cardiaco y del liso tienen un único núcleo.TEMA 28 Estructura molecular del músculo Estructura de la fibra muscular esquelética. Las células del músculo cardíaco y del músculo liso se denominan miocitos. tamaño y función de los diferentes tipos de células musculares. Por otra parte. y la respuesta más lenta es la del músculo liso. que es del orden de segundos. Las células que forman el músculo esquelético se denominan fibras musculares. Esta variedad en estructura. y son largas y multinucleadas. la respuesta más rápida. El citoplasma se denomina sarcoplasma.

ESTRUCTURA MOLECULAR DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO En cuanto a la estructura del músculo esquelético. formada por un túbulo-t y dos cisternas terminales. que se disponen perpendiculares a la miofibrilla. el sarcolema de la fibra muscular presenta invaginaciones que forman el sistema de túbulos transversales o túbulos-t. envuelve a cada miofibrilla. cada cisterna terminal está unida al túbulo-t por una estructura base. El RS está formado por túbulos membranosos longitudinales que se disponen paralelos a las miofibrillas. y paralelas a ellas. el retículo sarcoplásmico (RS).000 unidades que se repiten llamadas sarcómeros. La contracción del músculo esquelético se desencadena por un estímulo nervioso. Al final de cada sarcómero hay una estructura de membranas denominada tríada.– Estructura de la fibra muscular esquelética. El RS contiene una gran cantidad de Ca2. que genera un potencial de acción que se extiende por el sarcolema y a lo largo de la red de túbulos-t. Una forma especializada de retículo endoplásmico. una fibra o célula muscular contiene muchas miofibrillas paralelas. Entre las miofibrillas. el cual interacciona con los sarcómeros de la fibra muscular e induce la contracción. La señal atraviesa la unión de la tríada e induce la liberación de Ca2 del retículo sarcoplásmico al sarcoplasma. Por otra parte. se denominan miofibrillas.384 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 28. Cada miofibrilla se compone de unas 20. hay numerosas mitocondrias. © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . y que finalizan en canales aplastados conocidos como cisternas terminales.1.

– Micrografía óptica y electrónica del músculo esquelético. Presenta una alternancia de bandas claras y oscuras como consecuencia de la distribución de los filamentos gruesos y de los filamentos delgados. denominada sarcómero. es menos densa que el resto de la banda.2). © Editorial Tébar. 28. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .2. La zona H está dividida en dos partes iguales por un disco central denominado disco M (o línea M). La línea Z marca el límite entre cada sarcómero. Una micrografía electrónica de una sección longitudinal de una miofibrilla muestra las bandas claras y oscuras alternantes (Fig. Figura 28. La región central de la banda A se denomina zona H. La banda A oscura y la banda I clara alternan con regularidad. se repite cada 2. En el centro de la banda I está el disco Z (o línea Z). 385 El sarcómero es la unidad fundamental de la miofibrilla. Estructura del sarcómero.ESTRUCTURA MOLECULAR DEL MÚSCULO cada una con un diámetro de 1 Pm. La unidad fundamental.3 Pm a lo largo del eje de la fibrilla. que están inmersas en el citosol.

Un filamento delgado está formado por una cadena de actina F. en el centro del filamento. mostrando que existen dos clases de filamentos proteicos que interaccionan entre sí. Cada molécula de tropomiosina está en contacto con unos siete monómeros de actina. constituidos por regiones o dominios de la molécula de miosina. el cual está constituido por tres proteínas diferentes: troponina T. y cada filamento delgado se encuentra en el centro de tres filamentos gruesos. cada filamento grueso está rodeado por seis filamentos delgados. por varias moléculas de tropomiosina y varias moléculas de troponina. en los extremos de cada banda A. las moléculas de miosina se orientan con sus cabezas globulares hacia el extremo más cercano del filamento. donde se localiza el disco M. Esta orientación deja una zona desnuda. Un filamento delgado está formado por una cadena de actina F. carente de cabezas globulares. varias moléculas de tropomiosina y varias del complejo troponina. que es un polímero lineal de monómeros de actina G. formado por unas 300 moléculas de miosina. Los filamentos delgados están compuestos principalmente por tres proteínas: actina. El disco M. miomesina y proteína M. Los filamentos gruesos tienen un diámetro de unos 15 nm. Por lo tanto. los filamentos gruesos son bipolares. MECANISMO DE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR Modelo de los filamentos deslizantes La contracción de las fibras musculares se produce por el deslizamiento de los filamentos gruesos de miosina a lo largo de los filamentos delgados de actina. mientras que el de los filamentos delgados es de 9 nm. La banda I está formada por un conjunto hexagonal de filamentos delgados. los filamentos delgados y los gruesos forman interdigitaciones. troponina I y troponina C. En la región oscura. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . tropomiosina y el complejo troponina. La zona H está constituida por filamentos gruesos ordenados hexagonalmente. Las secciones transversales de una miofibrilla permiten observar la distribución molecular subyacente del sarcómero. La longitud de los filamentos gruesos y delgados no cambia durante la contracción © Editorial Tébar. Los filamentos gruesos consisten fundamentalmente en miosina. en el centro de la zona H. entre ellas creatina quinasa. En el filamento delgado todos los monómeros de actina tienen la misma direccionalidad. En el filamento grueso. Los filamentos delgados y gruesos interaccionan mediante puentes cruzados. contiene varias proteínas. y a cada molécula de tropomiosina se une una molécula del complejo troponina.386 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Un filamento grueso está formado por unas 300 moléculas de miosina orientadas para conferirle un carácter bipolar.

3).– Acortamiento del sarcómero por deslizamiento de los filamentos durante la contracción muscular. © Editorial Tébar. lo cual es factible porque tanto los filamentos delgados como los gruesos tienen carácter direccional.3. entre dos líneas Z cualesquiera. catalizada por la actividad ATPasa de la miosina.ESTRUCTURA MOLECULAR DEL MÚSCULO muscular. acortandose así el tamaño del sarcómero.4). actina y ATP. un nuevo ATP se une al complejo actomiosina provocando la disociación de la actina y la miosina. los dos conjuntos de filamentos de actina se disponen en direcciones opuestas. La energía libre de la hidrólisis del ATP se traduce en cambios conformacionales en las cabezas de miosina. durante la contracción los filamentos de actina a cada lado del disco M son arrastrados hacia el disco M por el deslizamiento de las cabezas de miosina. 28. por lo cual la actina aumenta el número de recambio de la miosina. Estas reacciones requieren la presencia de Mg2. los cuales quedan unidos a la miosina. 387 Durante la contracción muscular los filamentos delgados a cada lado del disco M de un filamento grueso son arrastrados hacia dicho disco M por el deslizamiento de las cabezas de miosina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La fuerza de la contracción muscular se produce por la interacción de miosina. Durante el ciclo de contracción el ATP interacciona con la miosina. produciéndose un acortamiento neto del sarcómero (Fig. Los filamentos delgados siempre se disponen a partir de las líneas Z de una forma uniforme. Por otra parte. Así. que produ- El deslizamiento de los filamentos gruesos y delgados se debe a cambios conformacionales en las cabezas de miosina como consecuencia de hidrólisis del ATP. La disminución de la longitud del sarcómero durante la contracción supone un movimiento de deslizamiento en direcciones opuestas de los dos extremos de un filamento grueso de miosina. la actina interacciona con el complejo miosina-ADP-Pi y estimula la liberación del Pi y a continuación del ADP. que produce su hidrólisis en ADP y Pi . la polaridad de los filamentos gruesos de miosina se invierte en el disco M. Figura 28. 28. El complejo ATP-miosina resultante está dispuesto para otro ciclo de catálisis (Fig. Las diferentes etapas de la contracción muscular están impulsadas por la actividad ATPasa de la miosina. seguidamente.

Durante el golpe de potencia las cabezas de miosina se inclinan unos 45º y su energía conformacional disminuye. y la hidrólisis de este ATP (etapa 5) causan la disociación de las cabezas de miosina de los filamentos delgados y también hacen que las cabezas de miosina retornen a su conformación de alta energía. Esto mueve el filamento grueso aproximadamente 10 nm a lo largo del filamento delgado (etapa 3).388 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 28.4.5). lo que va seguido de un cambio conformacional crucial de la cabeza de miosina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . En el músculo en reposo. las cabezas de miosina con ADP y Pi unidos están disociadas de los filamentos de actina. y los filamentos gruesos se mueven a lo largo de los filamentos delgados a medida que las cabezas de miosina se relajan pasando a una conformación de menor energía. La contracción muscular se desencadena al aumentar la concentración de Ca2+ en el sarcoplasma. las cabezas de miosina se separan del filamento grueso para unirse a la actina del filamento delgado (etapa 1). Cuando se produce un estímulo que conduce a la contracción muscular. y de la disociación del ADP (etapa 2). cen el deslizamiento de los filamentos gruesos y delgados (Fig. 28. En el músculo esquelético en contracción este ciclo se repite a la velocidad de cinco ciclos por segundo. © Editorial Tébar. que implica un incremento del Ca2 citosólico. denominado golpe de potencia de la contracción muscular. La subsecuente unión del ATP a la miosina (etapa 4). La unión de la actina estimula la liberación del Pi .– Ciclo de catálisis de la contracción muscular. esto es con su eje longitudinal casi perpendicular al de los filamentos gruesos.

CONTROL DE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR POR CALCIO El elemento desencadenante de la contracción muscular es el aumento de la concentración de Ca2 en las inmediaciones de las fibras musculares del músculo esquelético o de los miocitos del músculo cardiaco y del músculo liso. En todos los casos.– Ciclo del mecanismo de contracción del músculo esquelético. el impulso del nervio motor desencadena la liberación de Ca2+ del reticulo sarcoplásmico al sarcoplasma. La contracción muscular termina cuando la concentración de Ca2 en el sarcoplasma disminuye por la ac- En la fibra muscular. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .5.ESTRUCTURA MOLECULAR DEL MÚSCULO 389 Figura 28. © Editorial Tébar. el aumento de Ca2 se debe al flujo del mismo a través de canales de calcio.

28.6.6). por lo que los centros de baja afinidad para el Ca2 de la troponina C (Tn C) están vacíos. Figura 28. En estas condiciones la troponina I (Tn I) interacciona directamente con la actina del fila- © Editorial Tébar.– Bombas y canales de calcio. Tanto las cisternas terminales del retículo sarcoplásmico como los túbulos-t y el sarcolema contienen canales de calcio.390 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA ción de bombas específicas como la ATPasa de Ca2 del retículo sarcoplásmico (Fig. En el músculo en reposo la concentración de Ca2 en el sarcoplasma es inferior a 1 PM. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . El Ca2 es la señal que permite al músculo estriado responder a los impulsos del nervio motor. Los canales de calcio de los túbulos-t del músculo esquelético y del músculo cardíaco se denominan receptores de dihidropiridina (DHP). El canal de calcio de las cisternas terminales del retículo sarcoplásmico se denomina receptor de rianodina.

7). la Tn I y la troponina T (Tn T) interaccionan con la tropomiosina para mantenerla alejada del surco entre los monómeros de actina (Fig. A esta concentración.7. Como consecuencia del impulso nervioso.ESTRUCTURA MOLECULAR DEL MÚSCULO mento delgado para impedir la interacción de la actina con las cabezas S1 de miosina. el Ca2 liberado por el RS hace que la concentración de Ca2 en el sarcoplasma se eleve hasta 10 PM. Figura 28. se produce la unión de Ca2 a los centros de baja afinidad de la Tn C. además.– Modificaciones inducidas en los filamentos por la unión de calcio a la troponina C. lo que induce un cambio conformacional en el dominio N-terminal de © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 391 . 28.

392 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Al aumentar la concentración de Ca2+ en el sarcoplasma. Los que más contribuyen cuantitativamente a la entrada de Ca2 son los canales de calcio lentos (tipo L). exponiéndose los sitios de unión de miosina en la actina e iniciándose el ciclo de la contracción muscular. la proteína. Sin embargo. 28. El músculo cardiaco.7). al igual que el músculo esquelético es estriado. lo que contribuye a la relajación. y contribuyen a la fase inicial de aumento del Ca2 mioplasmático. Resulta pues evidente que el Ca2 controla la contracción muscular por un mecanismo alósterico en el que el flujo de la información transcurre en el sentido: Ca2 o troponina o tropomiosina o actina o miosina EL MÚSCULO CARDÍACO En la contracción del músculo cardíaco es esencial la entrada de Ca2+ extracelular para desencadenar la liberación de Ca2+ del reticulo sarcoplásmico. los receptores de rianodina o estructuras base de las cisternas terminales son la conexión entre éstas y los túbulos-t. y la contracción muscular se produce mediante el sistema actina-miosina-tropomiosina-troponina. Por el contrario. que se abren permitiendo una salida masiva de Ca2 al mioplasma. el músculo cardíaco presenta ritmicidad intrínseca. por lo que se dispone de menos Ca2 intracelular para la contracción muscular. la TnC sufre un cambio conformacional que favorece su interacción con TnI. permitiendo así que la actina interaccione con la miosina.8). pero el retículo sarcoplásmico es mucho menos extenso. este intercambiador puede funcionar en sentido inverso. así cualquier compuesto que aumen- © Editorial Tébar. El resultado es que la tropomiosina se desliza más profundamente en el surco del filamento delgado de actina. este mecanismo se denomina liberación de calcio inducida por calcio (Fig. El sistema de túbulos-t está más desarrollado que en el músculo esquelético. 10-20 Pm de diámetro) se comunica con los demás. El Ca2 entra en los miocitos a través de canales de calcio existentes en el sarcolema. El Ca2 extracelular es fundamental en la contracción del músculo cardiaco. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . La salida de Ca2 del miocito se produce. El aumento de la interacción entre Tn I y Tn C produce una disminución de la interacción entre Tn I y actina (Fig. principalmente. es un sinitio en el que cada miocito (50-100 Pm de longitud. Este incremento inicial del Ca2 en el mioplasma permite que el Ca2 actúe sobre los receptores de rianodina o estructuras base del retículo sarcoplásmico. que mantiene bajos los niveles de Ca2 intracelular en el músculo en reposo mediante el intercambio de un Ca2 por tres Na. exponiéndose un bolsillo hidrofóbico que aumenta la afinidad de este dominio por la TnI. Los canales de calcio rápidos (tipo T) del sarcolema son menos numerosos que los lentos. que inducirá los cambios pertinentes en el TnC. mediante el intercambiador de Ca2+-Na+. 28.

por ejemplo.8. igual que la del estriado. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 393 . está regulada por Ca2. aunque de forma minoritaria. que puede ser desencadenado. y entra en el miocito a través de canales de calcio del sarcolema. La contracción del músculo liso. pero en él los sarcómeros no están alineados de la forma en que lo están en los de apariencia estriada. EL MÚSCULO LISO Las estructuras moleculares del músculo liso son muy semejantes a la de los músculos estriados. Los miocitos que forman este tipo muscular son células muy alargadas (100-500 Pm de longitud.– Liberación de calcio inducida por calcio en el músculo cardiaco. forman un sincítio. y como consecuencia de Ca2. por el digital.ESTRUCTURA MOLECULAR DEL MÚSCULO Figura 28. Estos canales pueden abrirse por estimulación eléctrica o por la unión de hormonas o fármacos a receptores de membrana. © Editorial Tébar. ya que inhibe la Na/K-ATPasa produciendo un aumento del Na intracelular. y el tejido tiene muy pocos túbulos-t y un retículo sarcoplásmico rudimentario. El Ca2 que estimula la contracción del músculo liso tiene un origen predominantemente extracelular. te el Na intracelular también incremente de modo secundario el Ca2 intracelular y produce una contracción más fuerte. 2-6 Pm de diámetro). fármaco que se utiliza para la insuficiencia cardíaca. La ATPasa de Ca2 del sarcolema es una bomba de Ca2 que contribuye a la salida de Ca2 del miocito. Se trata de un efecto ionotrópico positivo.

– Modelo de control de la contracción del músculo liso. largas y lentas de diversos órganos. que fosforila a LC2. lo cual desencadena la contracción muscular.9. que activa la quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK). La unión del complejo Ca2-calmodulina a MCLK activa esta quinasa. desencadenada por el sistema nervioso autónomo o involuntario. las cadenas ligeras de la miosina son diferentes a las del músculo estriado. Además. la contracción del músculo liso es dependiente de Ca2. incluyendo las paredes intestinales o el útero. 28. La desactivación de la MLCK se produce Figura 28. A pesar de la ausencia del complejo troponina. El músculo liso tiene un tiempo de respuesta muy lento. una enzima que fosforila la cadena ligera reguladora de miosina (LC2).9) de la contracción comienza cuando la estimulación eléctrica. y en los vertebrados es el que se encarga de las contracciones involuntarias. MLC: cadena ligera de miosina (LC2). MLCK: quinasa de cadena ligera de miosina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .1 PM a 10 PM. © Editorial Tébar. pudiendo entonces el Ca2 unirse fácilmente a la calmodulina. aunque sí posee actina y tropomiosina.394 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La contracción del músculo liso se estimula por Ca2+ extracelular. La relajación del tejido se produce por desfosforilación. Los filamentos delgados del músculo liso carecen del complejo troponina. El mecanismo (Fig. y estimula la contracción del músculo liso. abre los canales de Ca2 del sarcolema y la concentración de Ca2 aumenta desde 0. Una diferencia esencial con los músculos estriados es que carece del complejo troponina en los filamentos delgados. CaM: calmodulina.

ESTRUCTURA MOLECULAR DEL MÚSCULO al descender el nivel de Ca2 mioplasmático por acción de la Ca2-ATPasa del sarcolema. Las fuentes de ATP para la contracción muscular son (Fig. Esta reacción es relativamente lenta. dependiendo de la situación metabólica del individuo. desencadenando así la contracción muscular.10. FUENTES DE ENERGÍA EN EL MÚSCULO Para que se produzca la contracción muscular es imprescindible el ATP. por lo que este compuesto ha de ser renovado a partir de una o varias fuentes. En el músculo esquelético el ATP disponible sólo permite uno o dos segundos de contracción. Entonces la fosfatasa de cadena ligera defosforila a LC2 y se produce la relajación muscular.– Esquema de la fuentes de ATP del músculo. lo que hace que la contracción del músculo liso sea más sostenida que la del estriado. por lo tanto. 395 El aumento de la concentración de Ca2+ en el sarcoplasma activa la MLCK. 28.10): Figura 28. es fisiológicamente inactiva. la unión de epinefrina (adrenalina) a los receptores del músculo liso activa la adenilato ciclasa y conduce a la formación de AMPc intracelular. la forma fosforilada de MLCK tiene mucha menos afinidad por el complejo Ca2-calmodulina y. © Editorial Tébar. La contracción del músculo liso está regulada por acción hormonal. El AMPc activa una proteína quinasa que fosforila a MLCK. Esta inactivación revierte por acción de la fosfatasa de cadena ligera de miosina. Así. que fosforila la LC2. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .

para lo que es necesario un suministro adecuado de oxígeno. En el sarcoplasma de las células musculares. RESUMEN Los animales poseen tres tipos de músculos. que forma parte de los discos M del sarcómero. lo que les confiere color rojo. En los músculos con una elevada demanda de oxígeno existe mioglobina. • Mediante fosforilación oxidativa.3 Pm a lo largo del eje de la fibrilla. cada una de las cuales está formada por unidades que se repiten. La enzima que cataliza este proceso es la creatina quinasa. mientras que las del músculo cardíaco y las del liso se denominan miocitos. el músculo esquelético. y los ácidos grasos procedentes de los triacilgliceroles del tejido adiposo. se repite cada 2. hay gránulos de glucógeno. Las células del músculo esquelético se denominan fibras musculares. El ADP procede de la hidrólisis del ATP catalizada por la miosina-ATPasa durante la contracción muscular. de AMP o por adrenalina. el cardíaco y el liso. el fosfato de creatina se forma a partir de creatina y ATP cuando el músculo está relajado. En el sarcoplasma se encuentran haces de filamentos denominados miofibrillas. procedente de la sangre o de la degradación del glucógeno muscular. cuya degradación. La fibra muscular esquelética es una célula cilíndrica multinucleada. • A partir de ADP. La banda A oscura y la banda I clara se alternan con regularidad. denominadas sarcómeros. el músculo equelético utilizará glucosa o ácidos grasos como sustratos para la obtención de ATP. • Por oxidación de glucosa en la glucólisis. próximos a las bandas I del sarcómero. compuesto que proporciona fosfatos de alta energía que permiten regenerar ATP a partir de ADP durante la contracción muscular. catalizada por la glucógeno fosforilasa muscular. Esta glucosa puede provenir de la glucosa sanguínea o de la degradación del glucógeno muscular. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la longitud entre dos líneas Z. Esta © Editorial Tébar.396 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Dependiendo de la situación metabólica del individuo. Los sustratos del metabolismo aeróbico del músculo son la glucosa. El ATP puede formarse a partir de dos moléculas de ADP en una reacción catalizada por la adenilato quinasa. Los dos primeros se denominan estriados. se activa por la elevación de los niveles de Ca2. El sarcómero. • A partir de fosfato de creatina.

El tratamiento con epinefrina (adrenalina). La contracción de las fibras musculares se produce por el deslizamiento de los filamentos gruesos de miosina a lo largo de los filamentos delgados de actina. En el músculo cardíaco la contracción muscular se produce mediante el sistema actina-miosina-tropomiosina-troponina. El ATP necesario para la contracción muscular procede de la oxidación de la glucosa. aumentando su interacción con Tn I. de la oxidación de los ácidos grasos. lo cual desencadena la contracción muscular. En este tipo de músculo el Ca2 extracelular es fundamental. lo que disminuye la afinidad de Tn I por la actina. El Ca2 sarcoplasmático se une a los centros de baja afinidad de la Tn C. produciéndose la liberación de Ca2 del retículo sarcoplásmico al sarcoplasma. La contracción es un proceso cíclico en el que se produce la hidrólisis de ATP. y se desplaza la tropomiosina dejando accesibles los sitios de unión de miosina en la actina. La contracción del músculo esquelético se desencadena por un impulso nervioso. sin modificarse la longitud de los filamentos. de origen fundamentalmente extracelular. El músculo liso carece del complejo troponina en los filamentos delgados. enzima que fosforila la cadena ligera reguladora de miosina (LC2). actúa inhibiendo la quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK) mediante un proceso de fosforilación © Editorial Tébar. e iniciándose el ciclo de la contracción muscular. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 397 . del fosfato de creatina existente en el músculo. que activa la quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK).ESTRUCTURA MOLECULAR DEL MÚSCULO apariencia es debida a la disposición de los filamentos gruesos y delgados que componen las miofibrillas. proveniente de la sangre o de la hidrólisis del glucógeno muscular. mediante pastillas o aerosoles inhalados. La contracción muscular está inducida por Ca2. o de la biosíntesis de ATP a partir de ADP. APLICACIONES CLÍNICAS Control terapéutico de contracción del músculo liso Trastornos respiratorios como el asma o diversas alergias producen una contracción excesiva del músculo liso bronquial. y con un acortamiento neto del sarcómero. y es inducida por Ca2.

como el albuterol. por lo que no se presenta la relajación muscular. El rigor mortis es el endurecimiento o rigidez del cuerpo que se produce después de la muerte.398 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA que la inactiva. no se produce la separación de las cabezas S1 de miosina de la actina F. además. y relaja el músculo liso bronquial. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . entonces la Ca2-ATPasa del retículo sarcoplásmico deja de bombear Ca2 fuera del sarcoplasma. Se han desarrollado fármacos más específicos. o por un descenso en su síntesis por ausencia de oxígeno. que actúan más selectivamente sobre los pulmones y evitan los efectos secundarios de la epinefrina sobre el corazón. como consecuencia de un gran número de ciclos de contracción-relajación. Se produce como consecuencia de los procesos descritos anteriormente. esto desencadena una situación de contracción continuada y por tanto produce rigidez muscular. lo que impide la contracción muscular. Rigidez y rigor mortis Cuando se produce una disminución acusada de los niveles de ATP en el sarcoplasma. ya que después de la muerte deja de producirse ATP. lo que hace que se promueva la interacción de las cabezas globulares S1 de miosina con la actina F de los filamentos delgados. y por lo tanto no se produce la disociación de las cabezas S1 de miosina de la actina F de los filamentos delgados. como sucede en la isquemia. © Editorial Tébar. al no existir ATP. manteniéndose elevados los niveles de Ca2 en el sarcoplasma. ya que la forma fosforilada no puede interaccionar con el complejo Ca2-calmodulina.

ambos con sus respectivas porciones central y periférica. integra tanto los núcleos centrales. En el SN autónomo los nervios aislados suelen ser la excepción. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . el perineuro que las agrupa en haces y el epineuro o envoltura global que contiene los vasos sanguíneos. El SN por lo tanto. aparato genitourinario. Estos son: doce pares de nervios craneales y treinta y un pares de nervios espinales. se encuentra inervado por neuronas que no están bajo el control de la voluntad. tratandose básicamente de redes nerviosas periféricas. y médula espinal. Este tejido forma también el endoneuro que envuelve cada fibra individualmente.TEMA 29 Estructura y función del nervio Estructura y función del nervio. cerebro. El nervio es un conjunto de fibras rodeadas o no de mielina y envueltas en tejido conectivo. cerebelo. El SNC. aparato digestivo. por lo que se denomina SN autónomo o vegetativo. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL NERVIO El nervio es un conjunto de fibras en ocasiones rodeadas de mielina y envueltas por tejido conectivo. se compone de todas las neuronas que conducen estímulos desde los núcleos centrales hasta los músculos esqueléticos y desde los receptores sensoriales hasta los núcleos centrales. vasos sanguíneos. Sinapsis y Neurotransmisores. Mecanismo de transmisión de los impulsos nerviosos. como las conducciones periféricas o nervios. Desde un punto de vista funcional se distingue el componente somático y el componente vegetativo o sistema nervioso autónomo (SNA). © Editorial Tébar. corazón. Los órganos internos. y en general todo el músculo liso y el tejido glandular. El sistema nervioso está compuesto por los nervios periféricos y las estructuras que configuran el sistema nervioso central (SNC).

responsable de la electronegatividad interna. 2.4). negativo el interior respecto al exterior. debido a la desigual distribución de iones entre los compartimentos intra y extracelular. El movimiento de los iones difusibles de Na. Mecanismo de transmisión de los impulsos nerviosos En la mayoría de las células del organismo existen potenciales eléctricos a través de la membrana. K y Cl. Consiste en una diferencia de potencial a través de la membrana plasmática. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . son capaces de modificar estos potenciales como respuesta a diversos estímulos. Las fibras gruesas mielinizadas de tipo A son las más rápidas. tanto dendríticas como axónicas. La velocidad de conducción de los impulsos nerviosos depende del diámetro de estas fibras y de la presencia de mielina.400 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Las neuronas son células excitables. pero sólo algunas de ellas como las neuronas y fibras musculares. denominadas células excitables. rodeadas del neurilema. 3. El potencial de reposo El potencial de reposo puede calcularse según la ecuación de Goldman a partir de las concentraciones ionicas intra y extracelulares y de sus permeabilidades relativas. Las fibras nerviosas son prolongaciones del soma neuronal. La bomba Na/KATPasa como mecanismo de transporte activo. que se mueven libremente dependiendo de su concen- © Editorial Tébar. mientras que las fibras musculares desarrollan una contracción capaz de generar fuerza. La presencia de proteínas en el interior de la célula cargadas positivamente dado el carácter anfótero de las mísmas y el pH celular ligeramente alcalino (7. mientras que las delgadas y amielínicas de tipo C son las más lentas. Las causas del potencial de reposo se encuentran en la selectiva permeabilidad de la membrana a los iones: 1. capaces de modificar su potencial transmembrana como respuesta a diferentes estímulos. establece una dirección preferente para el transporte del Na hacia el exterior y K hacia el interior celular. Tanto las fibras nerviosas como el soma de las neuronas se encuentran aislados del medio extracelular por la membrana plasmática con sus características especiales de permeabilidad. Las fibras nerviosas utilizan estos cambios como mecanismo para enviar señales o impulsos nerviosos. Su valor oscila en torno a 70 mV. establece un gradiente de concentración de iones positivos desde el interior hasta el exterior.

© Editorial Tébar. Dicha ecuación está intimamente relacionada con la de Nerst. El potencial de difusión para los iones implicados según la ecuación de Goldman sería: EM(milivoltios) 61 log C(Na ) d PNa  C(K ) d PK  C(Cl ) d PCl C(Na ) f PNa  C(K ) f PK  C(Cl ) f PCl             Dependiendo de la carga electrica de cada ión. El movimiento de iones responsable del potencial de reposo es mínimo y la célula mantiene la neutralidad eléctrica. la permeabilidad selectiva de la membrana (P) para cada uno de ellos y la concentración (C) de los respectivos iones dentro (d) y fuera ( f ) de la célula. sin cuya actuación las concentraciones iónicas cambiarían paulatinamente hasta igualarse en ambos compartimentos intra y extracelular. El grado de implicación de cada uno de los iones en la determinación del potencial de reposo es proporcional a la permeabilidad de la membrana para él mismo. No obstante la membrana queda revestida por cargas negativas en la superficie interna y positivas en la externa. Por tanto. el movimiento de iones es mínimo y la célula permanece eléctricamente neutra. Los valores calculados con ésta ecuación se corresponden básicamente con los observados experimentalmente (registro de la diferencia de potencial a través de la membrana introduciendo un electrodo en el interior celular). para generar el potencial de reposo. Los valores del potencial de reposo no coinciden por lo tanto con los potenciales de equilibrio de ninguno de los distintos iones aisladamente. excepto para uno de ellos. cuando la permeabilidad de la membrana es cero. En esta situación que es la de reposo. que permite calcular la relación existente entre la diferencia de concentración y la diferencia de potencial a través de la membrana para que un ión permanezca en equilibrio dinámico y por tanto su difusión neta en cualquier dirección sea cero. de forma que el numero de aniones y cationes en cada compartimento es el mismo. El potencial de reposo es pues un potencial de difusión que puede calcularse a partir de las concentraciones de los iones intra y extracelulares y de sus permeabilidades relativas según la ecuación de Goldman. se dice que la membrana está polarizada. como una placa dipolar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la ecuación de Goldman se iguala a la de Nernst y el potencial de membrana quedaría establecido por el gradiente de concentración para ese ion. Pequeñas diferencias se deben a que la ecuación no tiene en cuenta el efecto continuo de la bomba de sodio.ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL NERVIO 401 tración química y de su carga eléctrica para alcanzar un estado de equilibrio electroquímico tipo Donnan. Finalmente es importante recordar que.

denominada intensidad umbral para modificar la permeabilidad de reposo de forma activa (Fig. Los estímulos capaces de generar potenciales de acción pueden ser de distinta naturaleza (mecánicos. química o eléctrica. Tales cambios obedecen a la modificación de la permeabilidad a los iones que tiene lugar cuando la célula entra en acción enviando señales. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . 29.– Esquema del potencial de acción. Cada potencial de acción comienza pues con perdida de la polaridad inicial y termina con la recuperación del potencial de reposo. químicos o eléctricos) pero han de tener la intensidad mínima necesaria.402 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA El potencial de acción Los estímulos capaces de desencadenar potenciales de acción pueden ser de distinta naturaleza: física.1). Figura 29. Las fases que se suceden son: © Editorial Tébar.1. Se denomina potencial de acción a los cambios de potencial que se producen en la membrana como respuesta a un estímulo.

403 La membrana se vuelve extraordinariamente permeable al sodio por efecto del estímulo. Los canales de potasio también se cierran espontáneamente. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Así. Otros iones como el calcio intervienen también en el desarrollo del potencial de acción. ocurre el cambio abriendose la compuerta. La membrana se vuelve extraordinariamente permeable al sodio por efecto del estímulo. © Editorial Tébar. algunos de los cuales pueden ser compartidos por el sodio. La concentración de iones intra y extracelulares en general tiene importancia en el desarrollo de los potenciales de acción y en la excitabilidad de las membranas al influir de forma importante en los mecanismos de permeabilidad y en el nivel de voltaje al que se activan los canales. un potencial de acción no se producirá hasta que no se alcance el nivel de potencial de reposo que alimenta el feed-back positivo. Cuando la diferencia de potencial entre el interior y exterior se hace menor. Superado el umbral. lo que facilita la salida del ion. Los canales de sodio no volverán a abrirse hasta que la membrana alcance su polaridad de reposo. Los canales de sodio son dependientes de voltaje y por tanto sensibles a los cambios del potencial de reposo. El mecanismo funciona como un circuito de retroalimentación positiva. que alcanza valores de 30 mV.ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL NERVIO Fase de despolarización. Se facilita así el cambio de configuración espacial de proteínas integrales presentes en las membranas de las células excitables. Este efecto se debe al tiempo necesario para que las proteínas canales del sodio recuperen su conformación inicial y los valores del potencial de reposo alcancen o estén muy próximos a los valores iniciales. Después de un potencial de acción y durante un periodo de tiempo denominado periodo refractario. Después de un potencial de acción la célula permanece durante un tiempo en periodo refractario. Es lo que se denomina umbral de excitabilidad. El calcio es un ion extracelular para el que existen en casi todas las células una bomba de calcio que lo expulsa hacia el exterior. invierte la polaridad de reposo. Esta acumulación de cargas positivas en la cara interna de la membrana. aproximándose a cero. ahora también a favor de su gradiente electroquímico. Comienza así la fase de repolarización. Los canales de potasio se abren coincidiendo en el tiempo con el cierre de los anteriores. el sodio entra en la célula a favor de su gradiente electroquímico. ya que son sensibles a los cambios de voltaje que se están produciendo. que funcionan como canales de paso para sodio. También existen canales de paso dependientes de voltaje que se activan lentamente. no se puede producir un nuevo potencial de acción. De esta forma se acelera la repolarización. En milésimas de segundo los canales de sodio se cierran por efecto del mismo cambio eléctrico. Fase de repolarización. Estos canales son dependientes de voltaje y por tanto sensibles a las modificaciones del potencial de reposo.

– Propagación de los potenciales de acción en una fibra nerviosa amielínica. Figura 29. debido al flujo local de iones positivos que al entrar en la célula aumentan el voltaje por encima del umbral de excitabilidad y consiguen la apertura de los canales adyacentes. El proceso continúa de forma explosiva pues las zonas recién despolarizadas producen a su vez flujos locales de iones con efectos similares. los impulsos nerviosos permiten la comunicación entre neuronas y suelen tener como destino final la sinapsis. A pesar de que no existe una dirección única de propagación. Existen distintos tipos de sinapsis. siempre que la membrana esté integra y las condiciones sean las adecuadas (Fig. Los impulsos nerviosos permiten la comunicación entre neuronas y suelen tener como destino final la sinapsis. pero desde una perspectíva bioquímica es la sinapsis química © Editorial Tébar. 29. Se trata de una estructura funcional que permite el paso de información de una neurona a otra o a un grupo de neuronas conectadas con la primera. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .2). Esta forma de propagación a lo largo de toda la fibra nerviosa recibe el nombre de impulso nervioso y se dice que sigue la ley del todo o nada. es responsable de su propagación a los puntos adyacentes. La propagación no puede retroceder a los puntos anteriores ya que se encuentran en periodo refractario.2.404 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Propagación del potencial de acción El cambio de permeabilidad para el sodio que inicia el potencial de acción en un punto cualquiera de la membrana.

como ocurre con las hormonas petídicas. 2) Neurotransmisor (NT). y puede enviar información a su vez a varias neuronas dependiendo de lo ramificado de su axón (Fig. una de ellas consiste en la inactivación a nivel de la hendidura sináptica mediante enzimas presentes en la terminal postsináptica. Aunque los primeros neurotransmisores estudiados fueron la acetil-colina y las catecolaminas adrenalina y noradrenalina. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL NERVIO 405 la que utiliza neurotransmisores como mensajeros para transmitir la información. aumentarían la permeabilidad iónica. implica a los iones de calcio. Neurotransmisor. etc. péptidos. Se han propuesto dos sistemas efectores para el NT: uno sería la consecuencia de proteínas receptoras que. La eliminación del neurotransmisor es importante para finalizar la acción del mensajero y puede hacerse de dos formas diferentes. otras catecolaminas. con abundantes canales iónicos y receptores para las moléculas del neurotransmisor. Terminal presináptica. Terminal postsináptica. La eliminación del neurotransmisor es importante para finalizar la acción del mensajero. que es liberado a la hendidura sináptica tras la llegada de un potencial de acción por el axón hasta la terminal presináptica. habitualmente es una terminal axónica y contiene las vesículas del neurotransmisor para su liberación inmediata por exocitosis. tras la unión. mientras que el otro dependería de la actuación de segundos mensajeros. El metabolismo de los neurotransmisores incluye la síntesis.3). En la sinapsis química se distinguen tres elementos: 1. SINAPSIS Y NEUROTRANSMISORES En la sinapsis química se distinguen tres elementos: 1) Terminal presináptica. Así pues. liberación.. tales como aminoácidos y derivados. 2. acción e inactivación. La otra sería por captación del neurotransmisor desde la terminal presináptica para su reutilización. El acoplamiento excitación-secreción. La síntesis de catecolaminas tiene lugar a partir del aminoácido tirosina. una neurona recibe miles de contactos sinápticos. Sin embargo la familia de los neurotransmisores ha ido creciendo a expensas de distintos tipos de sustancias que participan en la neurotransmisión a nivel central. © Editorial Tébar. o por células de la glía para su metabolización y excreción posterior. lo que justifica su gran demanda por parte de las neuronas. 29. 3. por ser los más extendidos fuera del SNC. 3) Terminal postsináptica. que pasamos a considerar. almacenamiento. Estos procesos requieren energía. Suele localizarse en la membrana del soma o de las dendritas.

1. 2. 29.406 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 29.– Síntesis de acetil-colina. La síntesis se produce a partir del aminoácido tirosina por acción de la tirosin-monooxigenasa dependiente de NADPH. que rinde L-DOPA. Catecolaminas. Las neuronas dopaminérgicas almacenan DA mientras que las noradrenérgicas y adrenérgicas transforman la DA por hidroxilación de la cadena lateral en noradrenalina. Las neuronas dopaminérgicas almacenan DA. El acetil CoA procede del ácido pirúvico y ha de ser transportado desde su origen mitocondrial hasta el citoplasma. sobre la que actúa una descarboxilasa para su transformación en dopamina (DA) (Fig.– Esquema de una sinápsis química colinérgica. (CH3)3NCH2CH2OH  CH3CO · SCoA o o (CH3)3NCH2CH2OCO · CH3  CoASH3 Figura 29. Acetil-colina (Ach). Se sintetiza a partir de acetil CoA y colina bajo la acción de la colinacetiltransferasa. aminoácido no esencial. Esta última enzima necesita vitamina B6 como cofactor.4). © Editorial Tébar. La colina procede de la dieta o es sintetizada a partir de la serina. Derivan del hidroxifenol o catecol con una cadena lateral que contiene un grupo amino. 29.3. También puede captarse por la terminal presináptica después de la hidrólisis que realiza la acetilcolinesterasa en la membrana postsináptica (Fig.5).4. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .

Esta reacción es catalizada por la dopamina-beta-monooxigenasa. Estas reacciones tienen lugar también en la médula suprarrenal. y pueden determinarse analíticamente como indicadores del metabolismo de estos neurotransmisores. capaz de liberar adrenalina y noradrenalina a la sangre. © Editorial Tébar.6). La serotonina o 5-hidroxitriptamina se encuentra en muchos tejidos aunque sólo en el cerebro actúa como neurotransmisor (Fig. catecol-metiltransferasa y alcohol-deshidrogenasa. Algunos productos de degradación pueden detectarse en el líquido cefalorraquídeo. 29. 3. sangre y orina.– Síntesis de catecolaminas.ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL NERVIO 407 Figura 29. Serotonina e histamina. Su síntesis se produce a partir del triptófano que las neuronas captan de la circulación para su La síntesis de serotonina se produce a partir del triptófano. Otras aminas. desde donde pueden desarrollar sus acciones en calidad de hormonas. La reacción está catalizada por la NA-metiltransferasa.5. La degradación tiene lugar por la acción de enzimas aminooxidasa (MAO). La NA a su vez es convertida en adrenalina (A) por metilación del grupo amino terminal de la NA. mientras que las neuronas noardrenérgicas y adrenérgicas transforman la DA en noradrenalina (NA) por hidroxilación de la cadena lateral. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .

La metilación o sulfatación de la amina o sus derivados puede inactivar la serotonina y favorecer su eliminación. hidroxilación hasta 5-hidroxitriptófano. En la glandula pineal la serotonina es convertida en una hormona. amina-oxidasa y aldehído-deshidrogenasa. La posterior descarboxilación para producir 5-hidroxitriptamina es catalizada por la 5-hidroxitriptófano-descarboxilasa. por una triptófano-monooxigenasa. enzima muy abundante en el citoplasma y similar a la descarboxilasa implicada en la síntesis de catecolaminas. La histamina se obtiene por descarboxilación de la histidina (Fig. ác. localizado fundamental- © Editorial Tébar.6. 29. La histamina también es un mediador de la inflamación. La vía principal para la degradación de serotonina requiere de las enzimas aminooxidasa y aldehidodeshidrogenasa. cuyas acciones se oponen a las gonadotropinas. glutámico y glicina actúan como neurotransmisores. Las enzimas implicadas secuencialmente son histamina-metiltransferasa. por lo que la síntesis de serotonina depende de la primera enzima de la ruta que tiene carácter limitante. la melatonina.– Síntesis y degradación de la serotonina. La serotonina es convertida en melatonina en la glándula pineal. La enzima implicada puede ser una descarboxilasa específica o la misma enzima implicada en la síntesis de catecolaminas y serotonina.7). Algunos aminoácidos como GABA.408 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 29. Su degradación se produce por transformación final en ácido Nmetilimidazol-acético. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .

presentes en la mayoría de los tejidos. lo que dificulta su diferenciación funcional como neurotransmisores. Éste último procede del ciclo de Krebs. mente en los mastocitos. al igual que el ácido aspartico. cuyas moléculas son muy parecidas.7. ácido glutámico y glicina son aminoácidos que actúan como neurotransmisores. la acción del glutamato como neurotransmisor es de caracter excitador. Otros aminoácidos quizás también lo sean. La glicina es un aminoácido implicado en la transmisión de numerosas vías. Su acción finaliza habitualmente por captación desde la terminal presináptica o células de la glía. La acción del GABA sobre la terminal postsináptica es de caracter inhibidor. 4. aunque no está totalmente elucidado. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 409 . Aminoácidos. El ácido gamma aminobutírico está ampliamente distribuido en el cerebro de los mamíferos y su síntesis se produce por descarboxilación del glutamato. La glutamato-descarboxilasa es casi exclusiva de las neuronas gabérbicas.– Metabolismo de la histamina. El glutamato necesario para la síntesis del neurotransmisor se obtiene a partir del 2-cetoglutarato por transaminación. Se sintetiza fundamentalmente a partir de la serina mediante la enzima serina hidroxi- © Editorial Tébar. El 4-aminobutirato (GABA). A nivel gástrico participa en la secreción de clorhídrico mediante un mecanismo paracrino. Sin embargo.ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL NERVIO Figura 29.

entre ellas la actuación paracrína o endocrína de algunos péptidos intestinales en el control de la función digestíva. Su inactivación se realiza por hidrólisis en la hendidura sináptica. Sus acciones se relacionan con procesos de modulación local más que con la neurotransmisión. A partir de la década de los 70 numerosos péptidos se incorporan a la clasificación de los neurotransmisores. ATP.410 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La síntesis de neuropéptidos se produce en forma de precursores inactivos. prolongaciones de las neuronas. Una vez cumplido el mensaje se produce la hidrolisis del neuropéptido por peptidasas específicas. cuyas membranas se caracterizan por presentar una diferencia de potencial a su través que se denomina potencial de reposo. la memoria o el control de la homeostasia. metiltransferasa. Algunos neuropéptidos de origen hipotalámico estimulan la liberación de hormonas adenohipofisarias. La mayoría de ellos se conocían en relación a otro tipo de funciones fisiológicas. La reacción es reversible y el exceso de glicina revierte el proceso hacia la formación de serina. El ATP también puede ser almacenado en la terminal presinática y liberarse tras la llegada a ella de potenciales de acción. Se encuentran implicados en determinadas enfermedades neurológicas. RESUMEN El nervio es un conjunto de fibras. Otros péptidos cerebrales participan en complejas funciones relacionadas con el aprendizaje. que despues de ejercer sus acción sobre la terminal postsináptica suele ser captado para su reutilización por la neurona presináptica. por lo que existe gran interés en dilucidar todos los aspectos relativos a su metabolismo y localización. El potencial de reposo se produce por una distribución desigual de los iones entre el inte- © Editorial Tébar. Parece ser que su síntesis se produce en forma de precursores inactivos como ocurre con algúnas hormonas. ya que se liberan por neuronas que disponen además de otro neurotransmisor. 6. 5. ejerciendo como neurotransmisor. En general sus acciones se relacionan con procesos de modulación local más que con la neurotransmisión. Neuropéptidos. mientras que otros se almacenan en la neurohipófisis y se liberan desde allí a la sangre para actuar ellos mismos como hormonas. y su liberación separa el péptido activo de los aminoácidos de conexión. Se trata de un neurotransmisor de caracter inhibidor. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .

una disminución en las concentraciones neuronales de dopamina. acción e inactivación. Un elemento clave en este tipo de comunicación es el neurotransmisor. Los síntomas consisten en rigidez. Se trata de una estructura de conexión que permite el paso de información de una neurona a otra. se produce un potencial de acción. liberación. en las cuales se ha comprobado para los enfermos de Parkinson. de las enzimas implicadas en su síntesis y degradación y de los metabolitos intermediarios. Para evitar este efecto se utiliza la metildopahidrazina que inhibe la descarboxilasa y no penetra en SNC. mejora los síntomas. pasando por algunos aminoácidos. Esta distribución puede variar a consecuencia de modificaciones temporales en la permeabilidad de la membrana. según se produzca o no pérdida de conciencia y © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 411 . almacenamiento. desde la acetil-colina y catecolaminas. así como su distribución en el sistema nervioso central (SNC) y está contribuyendo a esclarecer la función de los distintos grupos neuronales así como una parte importante de la neurofisiología y neuropatología. temblor de reposo y bradicinesia. hasta neuropéptidos. precursor de la dopamina que puede atravesar la barrera hematoencefálica. APLICACIONES CLÍNICAS Enfermedad de Parkinson Es debida a la lesión más frecuente de los ganglios basales del encéfalo.ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL NERVIO rior y el exterior. La administración de L-DOPA. El conocimiento de su metabolismo incluye la síntesis. cuya consecuencia es la excitación. aunque es descarboxilada parcialmente en los tejidos periféricos. Epilepsia Es una enfermedad convulsivante crónica con diferentes tipos y estadíos. Cuando el potencial de reposo alcanza un nivel crítico de excitación como consecuencia de un estímulo umbral. Distintos tipos de neurotransmisores actúan como mensajeros en la sinápsis. concretamente del sistema nigro-estriatal. Los potenciales de acción se transmiten a lo largo de la membrana de la fibra nerviosa y su destino final es la sinapsis. La dopamina es el principal neurotransmisor en estas estructuras cerebrales.

siendo éste el mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos. Una de sus causas es la disminución en la actividad o síntesis del GABA. acompañada de una incapacidad para interesarse por el entorno y una disminución de la vitalidad con inactividad y cansancio general. sin embargo tienen efectos secundarios importantes a nivel periférico. Puede demostrarse también un defecto en la concentración de catecolaminas o serotonina a nivel cerebral. Se puede aumentar el tiempo de acción inhibiendo la captación por la terminal presináptica. © Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Otras veces se puede constatar su base genética. El tratamiento requiere el empleo de anticonvulsionantes que actuen a nivel sináptico evitando su inactivación inmediata y prolongando su acción. cuya sintomatología principal es la tristeza. En ocasiones se trata de un trastorno adaptativo reaccional ante un acontecimiento demostrable. Depresión Es una de las alteraciones afectivas más frecuentes. neurotransmisor de caracter inhibidor cerebral. Los inhibidores de la aminooxidasa (IMAO) se utilizan para aumentar la acción del neurotransmisor.412 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA convulsiones tónico-clónicas.

En el interior del globo ocular se encuentra el humor acuoso. el cristalino y el cuerpo vítreo. Los conos se localizan casi exclusivamente en una región de la retina denominada fóvea. coroides y retina. parpados. © Editorial Tébar. ésta última es la estructura fotosensible del ojo y va a ser estimulada por la banda visible del espectro de energía radiante. FOTORRECEPTORES El proceso visual implica la participación de fotorreceptores o células sensibles al estímulo luminoso. ambos se localizan en la retina. El ojo se localiza en la cuenca orbitaria. Estos son: las cejas. aparato lacrimal y los músculos del ojo. Los colores típicos del espectro se encuentran dentro de estos límites. El globo ocular es una esfera de aproximadamente 2 cm de diametro.TEMA 30 Bioquímica de la visión Fotorreceptores. Los órganos anejos protegen y permiten el movimiento del ojo. que puede definirse como la radiación electromagnética cuyas longitudes de onda están comprendidas entre 770 (rojo) y 380 (violeta). a partir de la cual van a originar una señal nerviosa que contiene un mensaje visual al alcanzar los centros nerviosos. conos y bastones. en él podemos distinguir el globo ocular y los órganos anejos. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . proporcionando la visión en co- Las células sensibles al estímulo luminoso son los conos y los bastones. En la especie humana los receptores visuales se localizan en el ojo. El 11-cis retinal: estructura y función. el estímulo adecuado para las células fotorreceptoras es la luz. Existen dos tipos de fotorreceptores. Las células fotorreceptoras actúan como transductores de la energía luminosa. pestañas. cuyas paredes están constituidas por tres membranas: esclerótica. localizados en la retina. Están especializados en la estimulación con luz abundante.

Estos dos tipos de células requieren vitamina A para la formación de los pigmentos visuales. dando lugar a campos de recepción amplios. No distinguen los colores. La rodopsina es un compuesto formado por retinal (aldehído de la vitamina A unido a una proteína. y en el hígado se resintetiza de nuevo hasta retinal. Las ondas luminosas al impactar sobre los fotorreceptores inducen en ellos cambios químicos que generan impulsos nerviosos.1. formada por retinal (forma 11-cis) y la proteína opsina. la rodopsina o púrpura visual. siendo la agudeza visual que proporcionan muy pequeña. al pasar de una zona bien iluminada hacia otra en penumbra. no podemos ver hasta pasado un cierto tiempo. la opsina). proporcionando visión en blanco y negro. Los bastones pierden su pigmento fotosensible. por lo que. Las ondas luminosas impactan con estos receptores produciendo cambios químicos que generan impulsos nerviosos que serán transmitidos hasta el cerebro. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . muy separados entre sí. © Editorial Tébar. Se estimulan con poca luz (visión con luz tenue). lor. El pigmento visual de los bastones es la rodopsina. por lo que poseen una gran capacidad discriminativa. cuando son iluminados. Figura 30. Los bastones proporcionan la visión en blanco y negro. en unidades sensitivas pequeñas que reciben el nombre de campos de recepción.414 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Los conos son responsables de la visión en color. Los bastones se sitúan en el resto de la retina. Su estimulación produce gran agudeza visual.– Sección del ojo humano. el cual es necesario para sintetizar de nuevo rodopsina. El retinal por acción de la luz se transforma en un isómero que se desprende del fotorreceptor pasando a la sangre. Estos fotorreceptores se sitúan muy próximos.

dando de esta forma dos moléculas de retinal o forma aldehídica. La conversión de los carotenoides en retinol raramente alcanza el cien por cien. rojo. La isomerización del pigmento por efecto de la luz pone en marcha los cambios de potencial de los receptores.– Representación esquemática de los fotorreceptores. por lo que la potencia en vitamina A de los distintos alimentos se expresa en ter- En los conos existen tres tipos de pigmentos conforme a su sensibilidad al color. Los tres juntos producen el blanco. El E-caroteno es precursor de la vitamina A.2. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . uno sensible al rojo. En los conos existen tres pigmentos. yema de huevo y leche entera son buenas fuentes de retinol preformado. verde. © Editorial Tébar. otro al verde y otro al azul. o azul. siendo escindido por enzimas de la mucosa intestinal que oxidan el doble enlace situado en el centro de la molécula. El hígado. El E-caroteno es un pigmento de color naranja que se encuentra en zanahorias y verduras de color verde oscuro o amarillo. cada una de ellas es a continuación reducida a la forma alcohólica. La combinación de estos produce toda la gama de colores que podemos ver.BIOQUÍMICA DE LA VISIÓN 415 Figura 30. el todo-trans-retinol o vitamina A que también se puede encontrar en forma de isomero 11-cis. Estos alimentos son buenas fuentes del pigmento.

normalmente con el ácido palmítico que es el más abundante en el organismo humano. donde el todo-trans-retinol es oxidado dando de nuevo todo-trans-retinal que posteriormente se transformará en el isomero 11-cis-retinal debido a la acción catalítica de la enzima retinal-isomerasa. de vitamina A 1 Pg de retinol o 6 Pg de E-caroteno y 12 Pg de otros carotenoides).– Estructura del retinol. minos de equivalentes de retinol (1 U. El mecanismo © Editorial Tébar.I. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial .3. Los pigmentos visuales de las células fotorreceptoras transforman una señal luminosa en impulso nervioso. El retinol es absorbido por la mucosa intestinal donde es esterificado con un ácido graso.416 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA Figura 30. dando palmitato de retinol. donde es almacenado asociado a una proteína denominada proteína fijadora de retinol. Tras su esterificación el retinol es transportado por el torrente circulatorio hasta el hepatocito. La proteína fijadora libera el retinol cuando alcanza la retina.

El producto final de la transformación ocasionada por la luz consiste en la formación de un complejo con el 11-cis-retinal produciendo el pigmento visual rodopsina. En situaciones de luz y oscuridad la forma todo- La luz transforma el 11-Cis retinal en su isomero el todo-transretinal. © Editorial Tébar. Cuando la rodopsina absorbe luz. el 11-cis-retinal se isomeriza en todo-trans-retinal-opsina.4. así cuando la luz incide sobre el bastón. la rodopsina sufre una serie de transformaciones químicas rápidas que conducen a la formación de rodopsina fotoexcitada que proporciona el nexo de unión entre esta serie de reacciones y la respuesta eléctrica.BIOQUÍMICA DE LA VISIÓN 417 es el mismo para ambos tipos de fotorreceptores.– Ciclo de la rodopsina. si bien el proceso se ha estudiado fundamentalmente en los bastones. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . Figura 30.

la cual presenta gran número de invaginaciones. pero su sensibilidad es mucho menor. Ésta última a su vez cataliza el paso de GMPc a 5c-GMP. provoca cambios en el potencial de membrana de los receptores generando así los impulsos nerviosos. El retinol es devuelto a la circulación y se almacena en el hígado. El ciclo se completa cuando éste último se combina con la opsina para producir de nuevo rodopsina. el retinol entra de nuevo en la circulación periférica y es captado por la retina para ser convertido en todo-trans retinal e isomerizado a 11-cis retinal. La reducción de los niveles de GMPc debido a la incidencia de la luz determina el cierre de los canales de sodio y la membrana se hiperpolariza. En estas condiciones se produce una liberación tónica de neurotransmisor por parte del bastón. La isomerización de los pigmentos de los conos por efectos de la luz. El proceso inverso. Los conos se adaptan más rápidamente que los bastones. La bomba de sodio mantiene baja la concentración de este ion en el interior celular. diferenciándose en sus opsinas. adaptación a la luz. Todas estas reacciones se producen en la zona de membranas del segmento externo de los bastones. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . la mayor parte de la rodopsina se encuentra no conjugada y. El acoplamiento entre los cambios moleculares que provoca la luz y la respuesta eléctrica se realiza mediante la activación de la transducina. los niveles de rodopsina se incrementan. Los procesos en los conos son similares. cada molécula activa de rodopsina activará unas 500 moléculas de transducina. Debido a que durante el proceso fotoquímico se produ- © Editorial Tébar. una proteína G específica. Durante el proceso de adaptación a la oscuridad. aunque existen tres tipos distintos de rodopsinas (con diferentes espectros) y de transducina. por lo tanto. La sensibilidad de los conos es inferior a la de los bastones. requiere aproximadamente cinco minutos. En presencia de luz. disminuyendo de esta forma la liberación de neurotransmisor. Cuando es necesario.000 veces. que dura unos cuarenta minutos. Los diferentes tipos de pigmentos contienen la misma fracción de 11-cis retinal. activando una fosfodiesterasa. Durante el proceso de transducción se produce una amplificación de la respuesta a la luz. trans del retinal se isomeriza a 11-cis y la rodopsina es reconstituida. la sensibilidad a la luz es baja.418 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA La combinación de los tres colores básicos produce toda la gama de los mismos. aumentando así la sensibilidad a la luz hasta unas 25. Esta proteína intercambia GTP por GDP. Cuando los niveles celulares de GMPc están elevados (como ocurre en la oscuridad) se mantienen abiertos los canales de sodio de la membrana y la célula esta por lo tanto relativamente despolarizada. cada una de las cuales a su vez producirá la hidrólisis de varios miles de moléculas de GMPc. Este cambio en la liberación del neurotransmisor constituye la señal que posteriormente es procesada por las células nerviosas de la retina.

Las ondas luminosas impactan con estos receptores produciendo cambios químicos que dan lugar a impulsos nerviosos que se transmiten al cerebro. El E-caroteno produce dos moléculas de vitamina A (retinol). es necesario un aporte continuo de la misma a través de la dieta. Una deficiencia de vitamina A origina una disminución en sus niveles sanguíneos que tiene como resultado un aumento del tiempo necesario para la formación de nueva rodopsina tras la exposición a la luz. el retinal de la rodopsina se encuentra en la forma 11-cis. la carencia de la misma sólo aparece después de periodos prolongados de ingestión inadecuada. La deficiencia grave de vitamina A © Editorial Tébar. pigmento visual. RESUMEN Existen dos tipos de fotorreceptores. Cuando son excitadas por la luz visible las moléculas de rodopsina.BIOQUÍMICA DE LA VISIÓN ce cierta perdida de vitamina A. que es la base de la transducción visual. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial 419 . por ello no es frecuente que se produzcan deficiencias lo suficientemente graves como para causar problemas clínicos. está formada por retinal y la proteína opsina. La oxidación del retinol en el carbono número 15 produce la forma aldehídica o retinal. La rodopsina. APLICACIONES CLÍNICAS Xeroftalmía o ceguera nocturna La vitamina A interviene en el proceso de la visión y su deficiencia provoca además de otros trastornos. La vitamina A se almacena en el hígado en cantidades relativamente altas. el cual fuerza un cambio en la forma de la molécula de rodopsina. a menos que la carencia se prolongue de manera crónica durante periodos de tiempo relativamente largos (meses). el 11-cis retinal experimenta una serie de transformaciones que rinden todo-trans-retinal. La ceguera nocturna es un síntoma precoz de carencia leve de vitamina A que consiste en que los receptores lumínicos de los bastones no responden normalmente al estímulo luminoso. En la oscuridad. Estos dos tipos de células requieren vitamina A para la formación de los diferentes tipos de fotopigmentos. ceguera nocturna. Esta transformación conduce a una señal eléctrica hacia el cerebro. Dado que esta vitamina se almacena en el hígado. conos y bastones.

Esta forma de la enfermedad es muy rara y afecta solo al 0. La alteración de los fotopigmentos puede llegar a hacerlos completamente insensibles a la luz. por lo que la mayoría de los casos de hipervitaminosis ocurren por dosis farmacológicas masivas utilizadas en el tratamiento del acné o en la prevención de resfriados. ya que se trata de una enfermedad genética ligada al cromosoma X. En cada caso. © Editorial Tébar. existirá ceguera para el color codificado por el tipo de cono afectado. en estos casos se encuentra alterada la síntesis de fotopigmento. en este caso se habla de ceguera total para los colores. Discromatopsias Algunas enfermedades genéticas se caracterizan por la ausencia de un tipo o más de determinados conos. común en tiempos pasados. si bien esta práctica.420 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA da lugar a una progresiva queratinización de la cornea. Por otra parte el exceso de almacenamiento de la vitamina o hipervitaminosis es un cuadro tóxico. es relativamente rara en la actualidad. del cual el 90% corresponde a los varones. La discromatopsia estará más o menos acentuada en función del número de pigmentos afectados y de su grado de afectación.01% de la población. Este tipo de trastornos de la visión se encuentra en aproximadamente el 10% de la población. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial . conocida como xeroftalmía en sus estados avanzados. La ingesta alimentaria de vitamina A no provoca toxicidad. Los síntomas graves de carencia de vitamina A generalmente sólo se ven en países subdesarrollados. En las etapas finales suele aparecer infección seguida de hemorragia ocular y perdida permanente de visión.

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