II.

TINJAUAN PUSTAKA

Etiologi lesi mukosa akut lambung pada dekade ini berubah dari infeksi
Helicobacter pylori kepada pemakaian Obat Anti Inflamasi Non Steroid
(OAINS/Aspirin). Obat ini mudah diperoleh tanpa resep atau dalam bentuk obat
tradisional/herbal yang banyak dipakai dalam mengatasi masalah nyeri otot dan
sendi. Perluasan indikasi pemakaian Aspirin di bidang Kardiologi, Neurologi,
Hematologi dan Onkologi akan berakibat peningkatan efek samping pada
lambung. Secara klinik pemantauan terjadinya efek samping adalah dalam bentuk
kumpulan gejala yang disebut sindroma dispepsia. Jenis keluhan dispepsia yang
terbanyak adalah perasaan tidak nyaman pada daerah epigastrium, kembung, mual
dan dapat disertai muntah. Bila terjadi kelainan yang lebih berat bisa berakibat
perdarahan lambung dalam bentuk muntah darah atau buang air besar berwarna
hitam (Rodrigues dan Diaz 2004, Santos dan Medeiros etal 2007). Bila hal ini
terjadi dan tidak dilakukan penatalaksanaan secara cepat bisa berakibat kematian.
Prevalensi kelainan ini berkisar antara 50-70%, terdapat sama pada kedua jenis
kelamin, dengan kecenderungan pada kelompok umur yang lebih tua. Pada
penyakit tertentu pemakaian obat ini akan berlangsung lama atau seumur hidup,
dengan risiko dapat terjadi lesi mukosa yang lebih berat(Manan 2005, Ibrahim dan
Mofleh etal. 2007). Upaya pencegahan primer maupun sekunder harus dilakukan
agar progresifitas penyakit utama dapat dihambat, dan konsumsi Aspirin dapat
berlangsung lama. Disamping itu Aspirin merupakan obat yang mempunyai
efektifitas klinik baik dan murah harganya (Vane 2002, Flower 2003). Penentuan
jenis terapi pencegahan yang akan diberikan, berhubungan dengan mekanisme
terhadap perubahan yang terjadi pada mukosa lambung dengan pengamatan secara
patologi anatomi dan histopatologi. Hal ini tidak dapat dilakukan pada manusia
karena adanya keterbatasan dalam diagnosis secara patologi anatomi maupun
histopatologi. Pemakaian hewan coba tikus putih akan dapat membuktikan secara
jelas proses yang terjadi secara seluler maupun enzimatik oleh karena struktur
lambung tikus putih sama dengan manusia (Festing 2006, NLAC 2010). Dengan
pembuktian ini, hasil yang didapat akan dapat dipakai sebagai model pada

manusia dalam pencegahan primer maupun sekunder terhadap lesi mukosa

lambung akut akibat Aspirin (Fiorucci dan Del Soldato 2003, Brzozowska dan
Targosz etal. 2004).

2.1. Sejarah perkembangan dan mekanisme kerja OAINS/Aspirin

Obat Anti Inflamasi Non Steroid (OAINS) pertama kali ditemukan oleh
seorang ilmuwan Jerman pada tahun 1829, yaitu golongan salisilat berasal dari
tanaman willow bark, pada saat ini dikenal dengan nama Aspirin. Pada tahun 1960
didapatkan OAINS kedua yaitu indometasin. Selanjutnya perkembangan dalam
produksi OAINS sampai saat ini melebihi dari 30 jenis yang berasal dari golongan
dengan sifat kimiawi berbeda (Tabel 1). Meskipun demikian efektifitas klinik dari
obat-obat ini memberikan hasil yang hampir sama. Akan tetapi efek samping
dapat terjadi pada saluran cerna dalam bentuk OAINS gastropati atau OAINS
enteropati,. tergantung dari farmakodinamik dan farmakokinetik OAINS/Aspirin
tersebut (Adebayo dan Bjarnason 2006, Wallace 2008).
Pemakaian OAINS khususnya Aspirin pada saat ini didapatkan perluasan
indikasi klinik. Pemakaian yang bermula pada bidang Rematologi, berkembang ke
disiplin ilmu lain, yaitu Hematologi, Kardiologi, Neurologi dan Onkologi (Flower
2003).
Secara biokimiawi didapatkan 13 jenis golongan OAINS/Aspirin

termasuk

OAINS yang bekerja spesifik dalam menghambat COX-2 (Brzozowski dan

Konturek etal. 2001, Brzozowski dan Konturek etal. 2008) . Banyaknya jenis
OAINS dijual bebas tanpa resep dokter dan pemakaian obat-obat herbal, risiko
terjadinya efek samping pada saluran cerna terutama lambung akan meningkat
(Laine dan Curtis etal 2010). Pengembangan dalam efektifitas klinik
dikemukakan oleh Vane pada tahun 1971, bahwa proses enzimatik untuk produksi
prostaglandin (PG) dapat dihambat oleh Aspirin dan Indometasin. Protaglandin
merupakan mediator inflamasi yang kuat dalam menimbulkan rasa nyeri, edema
dan vasodilatasi (Hall dan Tripp etal 2006, Kotani dan Kobata etal 2006).
OAINS/Aspirin juga berpengaruh terhadap mediator lain seperti lekotrin,
pembentukan superoksida dan pelepasan enzim oleh lisosom. Hambatan terhadap
isoenzim COX-1 dan COX-2 oleh OAINS/Aspirin berakibat hambatan produksi

prostaglandin. Kondisi ini akan menurunkan ketahanan mukosa lambung.(Gudis

dan Sakamoto 2005, Kaneko dan Matsui etal. 2007, Laine dan Takeuchi etal.
2008). Ketahanan mukosa lambung ditentukan oleh faktor defensif yang terdiri
dari lapisan pre-epitel, epitel dan sub-epitel. Lapisan pre-epitel merupakan sawar
terdepan dari mukosa lambung dalam mencegah pengaruh isi lumen terhadap
lapisan epitel. Peranan mukus dan sekresi bikarbonat merupakan faktor utama
dalam

pencegahan

primer

maupun

sekunder

lesi

OAINS/Aspirin. Efek topikal OAINS/Aspirin terjadi

mukosa

akut

oleh

akibat dari kerusakan

lapisan mukus, sehingga akan terjadi gangguan permeabilitas dinding sel epitel
dengan akibat obat akan masuk dan terperangkap di dalam sel. Selanjutnya terjadi
pembengkakan disertai proses inflamasi dan akan terjadi kerusakan sel epitel
tersebut (Lichtenberger dan Romero etal. 2007, Philipson dan Johanson etal.
2008) . Efek topikal ini akan diikuti oleh efek sistemik dalam bentuk hambatan
produksi prostaglandin melalui jalur COX-1 dan COX-2 (Tanaka dan Araki etal.
2002).
OAINS/Aspirin
Hambat
COX-1

Kerusakan
epitel

Aliran darah Sekresi mukus Gangguan

mukosa
karbonat
agregasi
trombosit

Gangguan ketahanan mukosa

COX-2

Angiogenesis

Difusi balik
asam
Gangguan
penyembuhan

Penempelan
lekosit

Aktifasi
lekosit

Lesi mukosa & perdarahan

Gambar 1. Mekanisme kerja OAINS/Aspirin (Wallace 2008)
Keterangan: OAINS: Obat Anti Inflamasi Non Steroid, COX : Cyclooxygenase

Mekanisme hambatan isoenzim cyclooxygenase tergantung dari golongan

OAINS. Aspirin merupakan golongan OAINS yang kuat dalam menghambat
kedua isoenzim tersebut, akibatnya lesi yang terjadi akan lebih berat.
Peran faktor agresif seperti asam lambung, pepsin dan infeksi Helicobacter
pylori akan memperberat lesi mukosa yang terjadi diakibatkan bertambahnya
proses radang yang terjadi, meskipun masih kontroversi. Disamping itu terjadinya
dismotilitas lambung akibat OAINS/Aspirin juga akan memperberat lesi mukosa
yang terjadi (Venables 1986, Souza dan Troncon etal. 2003, Brzozowski dan
Konturek etal. 2006,Forte dan Zhu 2010).
Hambatan selektif terhadap isoenzim Cox-2, tidak menunjukkan hasil yang
baik dalam mencegah terjadinya lesi mukosa akut. Lesi mukosa akibat
OAINS/Aspirin dapat terjadi pada usus halus atau kolon. Terjadinya lesi akibat
efek sistemik dan sebagai faktor agresif yaitu bakteri dan asam empedu (Gretzer
dan Maricic etal. 2001, Adebayo dan Bjarnason 2006).
Tabel 1. Klasifikasi Obat Anti Inflamasi Non Steroid (Brzozowski 2001)
Salisilat
Asetilsalisilat (Aspirin)
Salsalat
Diflunisal
Non asetilsalisilat
Magnesium salisilat
Kolin Magnesium trisalisilat
Derivat asam propionat
Kalsium fenoprofen
Flurbiprofen
Ibuprofen
Ketoprofen
Naproksen
Naproksen sodium
Fenamat
Asam Mefenamat
Sodium meclofenamat
Naftilalkanon
Nabumeton
Penghambat Cox-2 selektif
Celecoxib
Rofecoxib
Penghambat Cox-2 semi selektif
Meloxicam

Indol
Indometasin
Sulindal
Tolmetin sodium
Oksikam
Oksikam
Piroksikam
Asam fenilasetat
Sodium diklofenak
Potasium diklofenak
Sodium diklofenak Misoprostol

Derivat pirazol
Fenilbutazon
Asam piranokarboksilat
Etodolak
Pirolo-pirol
Ketorolak trometamin
Asam piranokarboksilat
Etodolak

2.2 Biologi tikus

Tikus memiliki berbagai galur yang merupakan hasil pembiakan sesama
jenis atau persilangan. Galur yang sering digunakan untuk penelitian adalah galur
Wistar, Long-Evans dan Sprague-Dawley.
Sprague-Dawley merupakan salah satu galur yang dikembangkan di
Winconsin pada tahun 1925 oleh R.W. Dawley untuk pembibitan komersial.
Galur Sprague-Dawley memiliki panjang leher yang sedang, sementara panjang
tubuhnya bisa sama panjang atau lebih pendek dari ekor. Bobot badan tikus jantan
pada umur 10 minggu dapat mencapai 250-300 gram, sedangkan tikus betina
hanya mencapai 180-220 gram (NLAC 2010).
Untuk penelitian di bidang kedokteran, terutama sifat farmakologi obat,
galur ini merupakan model hewan coba yang baik. Sebab banyak penelitian yang
sudah dilakukan memakai hewan coba Selain itu hewan coba ini mudah ditangani,
dapat diperoleh dalam jumlah besar, dan memberikan hasil nilai ulangan yang
dapat dipercaya (Aminah 2004, Festing 2006).

2.3. Anatomi dan fisiologi lambung

Anatomi dan fisiologi organ lambung tikus putih sama dengan manusia
yaitu monogastrik dan lapisan mukosa glandular yang terdiri dari sel mukus, sel
parietal, sel chief dan sel G ( Ghoshal dan Bal 1989, Bailey, Fox dan Anderson
etal. 2002).

Gambar 2 : Regio lambung manusia (A) dan lambung tikus (B)(Ghoshal 1989)

Secara makroskopik lambung tikus dibagi dalam regio Kardia dan regio
Pylorus. Morfologi lambung tikus yang kecil sehingga bila di bandingkan dengan
manusia, regio Kardia adalah regio Fundus/Korpus sedangkan regio Pilorus
adalah regio Antrum/Pilorus. Secara histologi lambung dibagi dalam non kelenjar
dan kelenjar. Batas dari non kelenjar dan kelenjar disebut limiting ridge,
merupakan lipatan mukosa lambung yang tidak didapatkan pada manusia. Kedua
regio pada lambung tikus tersebut merupakan regio glandular dengan struktur
histologinya sama dengan manusia (Luciano dan Reale 1992, Travillian dan Rosse
etal. 2003) . Struktur histologi lambung manusia dan tikus digambarkan secara
skematis sebagai berikut:

Gambar 3 : Perbandingan Struktur lambung manusia (HS) dan tikus.(MS): M:

Mukosa ; SM: Submukosa; GM:Glamdula Mukosa; NM:Non
Glandula Mukosa, S: serosa (Luciano dan Reale 1992, Travillian
dan Rosse etal. 2003 )

Struktur anatomi dan histologi lambung tikus sama dengan manusia, maka
perubahan yang terjadi akibat pengaruh Aspirin akan dapat dipakai sebagai model
pada manusia (Travillian dan Rosse etal. 2003)

M
M

MM
SM

MM

TM

SM
TM
A

Gambar 4. Histologi lambung tikus regio Fundus/Korpus (A) dan regio

Antrum/Pilorus. M: Mukosa;MM: Muskularis Mukosa;SM :Sub
Mukosa : TM T. Muskularis

2.4. Perubahan anatomi lambung pada gejala dispepsia

Gejala klinik awal terjadinya komplikasi pada lambung adalah sindroma
dispepsia. Gejala yang sering ditemukan adalah perasaan tidak nyaman atau nyeri
pada daerah epigastrium, yang dapat disertai gejala mual, kembung, muntah. Bila
keadaan ini berlanjut dapat terjadi gejala perdarahan saluran cerna dalam bentuk
melena dengan atau tanpa hematemesis. Dispepsia pada gastropati OAINS
disebabkan oleh dismotilitas akibat proses inflamasi mukosa terutama pada regio
Antrum/Pilorus dan bertambah berat bila terjadi hambatan terhadap produksi
prostaglandin (Santos dan Medeiros etal. 2007). Regio Antrum/Pilorus merupakan
predileksi terjadinya lesi mukosa disebabkan kondisi ketahanan mukosa pada
regio ini lebih lemah dibandingkab regio Fundus/Korpus. Hal ini disebabkan

secara fisiologi regio Antrum/Pilorus merupakan tempat penampungan terakhir

dari isi lambung sebelum masuk ke duodenum. Kondisi ini akan berakibat struktur
mukus tidak sebaik pada regio Fundus/Korpus ditambah lagi kondisi mukosa pada
umumnya sudah mengalami peradangan kronik (Brzozowski dan Konturek etal.
2006, Laine dan Curtis etal. 2010) . Reaksi topikal Aspirin pada mukosa lambung
dapat diikuti dengan proses adaptasi atau berlanjut dengan reaksi sistemik
berakibat menurunnya motilitas lambung (Wallace dan Webb etal. 1995). Berat
ringannya keluhan ditentukan oleh perubahan yang terjadi dari kontur lambung
dalam bentuk dilatasi. Dilatasi lambung akibat gangguan motilitas akan berakibat
kontak Aspirin dengan mukosa Antrum/Pilorus akan lebih lama, sehingga reaksi
yang terjadi akan lebih berat.

Sel radang yang merupakan salah satu faktor

pertahanan tubuh akan meningkat pada lapisan mukosa dan akan menginfiltrasi
lapisan tersebut terutama pada daerah muskularis mukosa. Infiltrasi sel radang ini
juga akan diikuti oleh edema jaringan sekitarnya, sehingga motilitas lambung
akan lebih terganggu. Kelainan ini akan berakibat perubahan

gangguan

pengosongan lambung. Selanjutnya bila proses ini berjalan terus akan terjadi
dilatasi lambung(Souza dan Troncon etal. 2003, Serhan dan Brain etal. 2007).
Gejala klinik dalam perasaan tidak nyaman pada daerah epigastrium
disebabkan terutama oleh penurunan motilitas lambung. Dua hal utama yang akan
memperberat lesi mukosa adalah penurunan motilitas sebagai komponen faktor
defensif dan reaksi topikal dan sistemik dari Aspirin (Hall dan Tripp etal. 2006,
Laine dan Curtis etal. 2010)

2.5. Peran mukus sebagai faktor defensif pada gastropati Obat Anti
Inflamasi Non Steroid/ Aspirin
Lesi mukosa lambung akut akibat OAINS/Aspirin, disebabkan gangguan ke
seimbangan faktor agresif dan faktor defensif. Patomekanisme terjadinya lesi
dimulai dengan efek topikal OAINS/Aspirin dengan sel epitel mukosa lambung.
Lapisan pre-epitel merupakan lapisan mukus sebagai pertahanan pertama yang
sangat menentukan dalam terjadinya lesi mukosa lambung akut(Atuma dan
Strugala etal. 2001, Allen dan Flemstrom 2005) .

Prostaglandin, terutama PGE2 dan prostasiklin mempunyai efek

sitoprotektor pada epitel gastrointestinal. Hambatan sintesa Prostaglandin oleh
OAINS/Aspirin bersifat sistemik akan berpengaruh terhadap penurunan produksi
mukus oleh sel mukus leher mukosa gaster. Mukus akan menghambat difusi balik
asam ke dalam epitel, kerusakan lapisan mukus akan mempermudah terjadinya
lesi mukosa (Gudis dan Sakamoto 2005, Laine dan Takeuchi 2008). .
Komponen lain yang akan memelihara ketahanan mukosa adalah epidermal
growth factor (EGF) dan transforming growth factor alpha (TGF-alpha). Kedua
peptida ini pada lambung akan meningkatkan produksi mukus dan menghambat
produksi asam (Philipson dan Johanson 2008).
Protein trefoil yang merupakan peptida disekresikan oleh sel mukus mukosa
gaster dan intestin, akan menutupi bagian apical sel epitel. Peran protein ini pada
integritas mukosa, penyembuhan lesi dan pembatasan proliferasi sel epitel.
Fungsinya akan melindungi epitel dari pengaruh zat kimia toksik dan obat. Protein
trefoil ini mempunyai efek restitusi pada perbaikan kerusakan epitel secara merata
dan bergerak dari tepi luka untuk menutupi lesi yang ada (Madson dan Nielson
etal. 2007).
Zat lain yang berperan dalam integritas dan fungsi sawar mukosa adalah
nitrik oksida (NO). Zat ini disintesa dari arginin melalui satu dari tiga jalur nitrik
oksida sintase (NOS). Pada beberapa penelitian NO berperan mengurangi
beratnya kerusakan mukosa atau pada hewan coba tikus akan mempercepat proses
penyembuhan ulkus gaster pada pemberian donor NO. Peran NO terhadap mukus
akan meningkatkan produksi mukus dan sekresi bikarbonat (Fiorucci dan Del
Soldato 2003, Brzozowski dan Konturek etal. 2004, Souza dan Mota etal. 2008).
Lesi mukosa lambung terjadi bila terdapat kegagalan perlindungan mukus
terhadap epitel, sehingga akan terjadi efek topikal OAINS/Aspirin pada epitel, dan
akan berakibat

reaksi inflamasi disertai pelepasan mediator inflamasi yang

merusak dinding epitel. Kondisi ini akan diperberat dengan pengaruh asam
lambung yang akan mempermudah penetrasi OAINS/Aspirin kedalam epitel dan
akan terperangkap didalamnya. Reaksi topikal ini akan terjadi dibeberapa tempat,
terutama pada mukosa dengan gangguan lapisan mukus dalam bentuk ketebalan
maupun kualitasnya. Regio Antrum/Pilorus merupakan lokasi yang sering

didapatkan lesi mukosa akibat OAINS/Aspirin(Derry dan Loke 2000, Hall dan
Tripp etal. 2006, Ibrahim dan Mofleh etal. 2007). Regio ini merupakan
penampungan isi lambung sebelum masuk ke duodenum. Kontak isi lambung
dengan mukosa relatif lebih lama, sehingga akan terjadi perubahan secara
histologik. Komposisi sel-sel pada regio ini tidak sebaik regio Fundus/Korpus,
akibatnya pada daerah ini lebih sering didapatkan lesi mukosa akut akibat Aspirin.

2.6. Peran sel radang, sel parietal dan sel chief sebagai faktor agresif pada
gastropati Obat Anti Inflamasi Non Steroid/ Aspirin
Obat Anti Inflamasi Non Steroid gastropati disebabkan oleh gangguan
keseimbangan antara faktor agresif dan faktor defensiv. Peran faktor agresif
seperti sel radang, asam lambung yang diproduksi oleh sel parietal dan pepsin
sebagai hasil perubahan pepsinogen yang di produksi oleh sel chief akan dapat
meningkatkan kerusakan mukosa lambung.
secara

seluler

siklooksigenase,

maupun
dan

molekuler.
berlanjut

Dasar dari kelainan yang terjadi

Hambatan

dengan

terhadap

hambatan

aktifitas

prostaglandin

enzim
akan

mempengaruhi aktifitas ketiga sel tersebut terhadap terjadinya lesi mukosa(

Kaneko dan Matsui etal. 2007, Serhan dan Brain etal. 2007, Schubert dan
Mitchell 2011).
Proses peradangan merupakan komponen penting terhadap pertahanan
mukosa dalam menangkal pengaruh eksogen maupun endogen. Respons inflamasi
yang tidak seimbang akan berakibat lesi mukosa dan gangguan dalam proses
perbaikan (Martin dan Wallace 2006). Aktifasi sel radang khususnya netrofil
merupakan salah satu faktor yang berakibat terjadinya efek samping
OAINS/Aspirin. Proses adhesi pada dinding pembuluh darah berakibat gangguan
mikrosirkulasi pada mukosa, Bila terjadi ekstravasasi netrofil akan menimbulkan
kerusakan mukosa melalui pembentukan oksigen radikal, nitrogen reaktif dan
protease. Reaksi sel netrofil ini terbanyak pada lapisan mukosa sampai dengan
sub-mukosa. Kerusakan dinding epitel disebabkan oleh lipid peroksidase yang
akan mempengaruhi lemak tak jenuh pada dinding sel epitel melalui proses stres
oksidatif, dan akan berakibat gangguan permeabilitas dinding sel (Yoshikawa dan
Naito 2000, Souza dan Troncon etal. 2003, Kaneko dan Matsui etal. 2007).

Reaksi inflamasi akan disertai pelepasan mediator baik oleh sel epitel maupun
oleh sel yang berada pada lamina propria misalnya sel mast , limfosit, neuron
fibroblasts. IL 1 merupakan mediator yang kuat dalam menghambat produksi
asam lambung dan meningkatkan iNOS dan Pg, dalam mengurangi terjadinya lesi
mukosa (Souza dan Mota 2008).
Mukosa gaster mempunyai dua regio fungsional : regio oxyntic dan regio
pyloric. Regio oxyntic dimulai dari sfingter esofagus bawah dan berakhir pada
area antropilorik. Terdapat beberapa tipe sel pada regio ini, yaitu sel parietal dan
sel chief yang memproduksi pepsinogen (Salena dan Hunt 2005).
Sel parietal memproduksi asam lambung yang merupakan faktor agresif
yang berperan langsung atau sebagai kontributor terhadap terjadinya lesi mukosa
(Schubert dan Mitchel 2011). Regulasi sekresi asam lambung dipengaruhi oleh
hormon gastrin yang berfungsi meningkatkan jumlah sel parietal dan
menstimulasi ekspresi pompa asam H,K,ATPase. Gastrin juga akan dibutuhkan
dalam pematangan secara fungsional dan memelihara sel parietal (Bowen 2002,
Yao dan Forte 2003, Forte dan Zhu 2010). Pada hewan coba tikus, lesi mukosa
akibat OAINS/Aspirin akan berakibat meningkatnya aliran balik asam ke dalam
epitel, sehingga untuk menjaga konsentrasi asam dalam lumen sel parietal akan
berproliferasi sejalan dengan peningkatan sekresi asam. Pengaruh OAINS/Aspirin
terhadap sekresi asam lambung Aspirin dan Indometasin tidak berpengaruh
sedangkan piroksikam mempunyai efek bifasik, pada konsentrasi rendah akan
meningkatkan pengaruh histamin dalam sekresi asam melalui jalur tidak
tergantung cAMP, sedangkan konsentrasi tinggi akan menurunkan pembentukan
asam. Hambatan pembentukan asam oleh OAINS/Aspirin didapatkan pada
diclofenac (Gretzer dan Maricic etal. 2001, Salvatella dan Rossi etal. 2004).
Sel chief memproduksi pepsinogen, dengan pengaruh asam lambung
dengan pH rendah akan berubah menjadi pepsin. Pepsin merupakan enzim
protease yang penting pada mamalia dewasa. Bentuk aktif dari pepsinogen adalah
pepsin pada pH 1,8 sampai 3,5. Secara aktif berubah menjadi pepsinogen pada pH
5, dan tidak aktif permanent pada pH 7 sampai 8. Sekresi pepsinogen sejalan
dengan sekresi asam, pada peningkatan siklik AMP intraseluler seperti sekretin,
VIP dan epinefrin. Pepsin merupakan enzim proteolitik, sehingga bila terbentuk

pepsin dalam jumlah yang banyak akan meningkatkan faktor agresor terhadap
mukosa lambung. Infiltrasi sel radang pada mukosa lambung disertai penurunan
pH cairan lambung akibat meningkatnya jumlah sel parietal,

dan aktifasi

pepsinogen menjadi pepsin yang ditandai dengan peningkatan jumlah sel chief.
Peningkatan faktor agresor merupakan kontributor dalam terjadinya lesi mukosa
lambung(Bowen 2002, Schubert dan Mitchell 2011)

2.7. Peran

isoenzim

Cyclooxygenase

(COX-1

dan

COX-2)

pada

Gastropati Obat Anti Inflamasi Non SteroidAspirin

Isoenzim siklooksigenase satu dan dua (COX-1 dan COX-2) merupakan
mediator efek samping sistemik dari OAINS/Aspirin. Hambatan terhadap kedua
isoenzim

ini

akan

berakibat

menurunnya

produksi

prostaglandin(Pg).

Prostaglandin sebagai salah satu komponen utama dalam faktor defensif

mempunyai peranan penting dalam terjadinya lesi mukosa lambung akibat
OAINS/Aspirin ( Gudis dan Sakamoto 2005, Hall dan Tripp etal. 2006, Rouzer
dan Lawrence 2009). Peran fisiologi Pg terdiri dari proteksi traktus
gastrointestinalis, homeostasis renal (PgE2 dan PgI2), homeostasis vaskuler (PgI2
dan tromboksan TXA2), fungsi uterus (PgF2), pengaturan siklus tidur (PgD2)
dan suhu tubuh (PgE2). Lokasi COX-1 terdapat pada semua jaringan terutama
pada saluran cerna, sedangkan COX-2 didapatkan pada ginjal, testis dan sel epitel
trakhea, hanya sebagian kecil pada usus halus(Serono 2006). Isoenzim COX-1
dan COX-2 mempunyai sifat yang berbeda, disebabkan dikode oleh gen yang
berbeda. COX-1 terdapat pada jaringan yang normal, sedangkan COX-2 pada
kondisi normal tidak dapat dideteksi dan meningkat dengan nyata pada proses
inflamasi (Brzozowski dan Konturek etal. 2001, Carol dan Rouzer etal. 2009).
Pemeliharaan terhadap integritas mukosa gaster adalah akibat keseimbangan kerja
enzim COX-1 dan COX-2 (Peskar 2005).
Anatomi regio lambung menentukan konsentrasi COX pada masing masing
regio dan dihubungkan dengan

mudahnya terjadi lesi pada daerah tersebut.

Pengetahuan tentang distribusi dan ekspresi COX-1 dan COX-2 akan

menentukan kelainan patologik dalam bentuk efek samping, dalam menetapkan

tingkat keamanan atau faktor risiko bagi obat2 baru sebelum dipakai didalam
pengobatan (Iseki 1995, Haworth dan Oakley etal. 2005).
Pemeriksaan

imunohistokimia

COX-1

terkuat

pada

sel

mukus

Fundus/Korpus lambung, sedangkan reaksi lemah didapatkan pada sel mukus

Kardia, Antrum/Pilorus dan kelenjat Brunner pada duodenum. COX-2 terdapat
pada sel mukus pada daerah FundusKorpus dan Antrum/Pilorus (Rouzer dan
Lawrence 2009). Hasil ini menggambarkan bahwa konsentrasi keseimbangan
kedua jenis COX, akan berhubungan dengan produksi prostaglandin sebagai
faktor utama dalam ketahanan mukosa lambung. Ekspresi kedua COX didapatkan
berbeda pada sel mukus tergantung pada lokasi di dalam lambung. COX-1 sebagai
faktor konstitutif berfungsi dalam produksi mukus. Jumlah yang berbeda pada
regio lambung, akan menggambarkan perbedaan dalam ketahanan mukosa.
Ketahanan mukosa regio Fundus/Korpus lebih baik dibandingkan regio
Antrum/Pilorus. Hal ini dihubungkan dengan anatomi dan histologi dalam bentuk
produksi mukus dan bikarbonat, ekspresi COX-1 pada regio tersebut.
Distribusi isoenzim ini dapat diketahui pada jaringan biopsi gaster dengan
pemeriksaan imunohistokimia antibodi monoklonal COX-1 dan COX-2. Ekspresi
COX-1 terlihat nyata pada epitel, sel mononuklear pada lamina propria dan
kelenjar gaster, sedangkan ekspresi COX-2 terdapat pada epitel, kelenjar gaster
dalam dan ekspresi fokal pada mononuklear pada lamina propria. Perbedaan
ekspresi dari COX-1 dan COX-2 pada mukosa lambung sebagai dasar bahwa
enzim COX-1 sebagai enzim utama yang terdapat pada sel epitel normal
sedangkan COX-2 berperan dalam proses inflamasi. Proses inflamasi merupakan
mekanisme pertahanan tubuh, dan akan berkembang menjadi faktor agresor bila
proses yang terjadi tidak terkendali dengan pelepasan mediator inflamasi yang
akan memperberat lesi mukosa lambung (Bhandari dan Bateman etal. 2005).
Mukosa lambung yang mengalami iskemia dan reperfusi akan meningkatkan
konsentrasi COX-2 dan bukan COX-1 mRNA. Prostaglandin endogen yang
dihasilkan melalui COX-2 berpengaruh penting dalam ketahanan mukosa selama
terjadinya iskemia dan reperfusi dengan aktifasi reseptor oleh PgI2. Hambatan
COX 2 akan meningkatkan proses iskemia dan reperfusi, berakibat terjadinya lesi
mukosa menjadi 4 kali lebih besar. Efek ini akan berkurang bila diberi 16,16

dimetil PGE2(Kotani 2006). Pengaruh Aspirin terhadap COX-2 dengan proses

asetilasi COX-2 dan menghasilkan asam 15(R)-hydroxy-eicosatetranoic yang di
metabolisme lebih lanjut menjadi 15(R)-epi-LXA4 merupakan anti inflamasi yang
kuat. Dua reaksi ini akan mengganggu ketahanan mukosa dan akan meningkatkan
terjadinya lesi mukosa (Kotani dan Kobata etal. 2006, Lichtenberger dan Romero
etal. 2007).
Hambatan selektif terhadap COX-1 tidak akan meyebabkan kerusakan
mukosa gaster pada hewan coba, meskipun hambatan pembentukan Prostaglandin
mendekati maksimal. Hal ini menunjukkan bahwa peran COX-1 untuk ketahanan
mukosa bukan satu-satunya komponen, akan tetapi ada komponen lain yaitu
nitrikoksida. Nitrikoksida yang dilepaskan dari endotel vaskuler, sel epitel traktus
gastrointestinalis dan saraf sensorik, dapat mempengaruhi komponen pertahanan
mukosa seperti prostaglandin (Gretzer dan Maricic etal. 2001, Tanaka dan Araki
etal. 2002, Brozozowski dan Konturek etal. 2008)
Hambatan selektif terhadap COX-2 akan menurunkan lipoxin sebagai
mediator lipid, berfungsi mencegah terjadinya lesi mukosa lambung. Mekanisme
lipoxin ini akan memodulasi proses inflamasi mukosa lambung (Brozozowski
dan Konturek etal. 2008). Pada ulkus eksperimental terlihat ekspresi COX-2
bertambah, hambatan terhadap COX-2 berakibat lambatnya penyembuhan ulkus,
karena berkurangnya proliferasi sel epitel, angiogenesis dan pematangan jaringan
granulasi.
Pemeriksan konsentrasi COX pada sel akan dapat diketahui berdasarkan
intensitas warna yang terbentuk pada pemeriksaan imunohistokmia yang mana sel
yang banyak mengandung COX-1 maupun COX-2 akan lebih nyata dengan
gambaran intensitas warna lebih jelas. COX-1 terdapat pada lambung normal dan
daerah ulkus, sedangkan COX-2 tidak terdapat pada lambung normal dan tampak
jelas pada daerah ulkus (Bhandari dan Bateman etal. 2005).
Penentuan ekspresi COX-1 maupun COX-2 bukan hanya sebagai gambaran
terhadap produksi prostaglandin tapi juga akan dapat menggambarkan komponen
lain yang berfungsi sebagai ketahanan mukosa dalam hal ini nitrikoksida dan
lipoxin.