Ikterus neonatorum

Keadaan klinis pada bayi yang ditandai oleh pewarnaan ikterus pada kulit dan sklera akibat
akumulasi bilirubin tak terkonyungasi yang berlebih. Ikterus secara klinis akan mulai tampak pada
bayi baru lahir bila kadar bilirubin darah 5-7 mg/dL.
Hiperbilirubinemia
Terjadinya peningkatan kadar plasma bilirubin 2 standar deviasi atau lebih dari kadar yang
diharapkan berdasarkan umur bayi atau lebih dari presentil 90.
Ikterus fisiologis
Pada bayi cukup bulan yang mendapat susu formula kadar bilirubin akan mencapai puncaknya seitar
6-8 mg/dL pada hari ke-3 kehidupan dan kemudian akan menurun cepat selama 2-3 hari diikuti
dengan penurunan lambat sebesar 1 mg/dL selama 1 sampai 2 minggu. Pada bayi cukup bulan yang
mendapat ASI kadar bilirubin puncak akan mencapai 7-14 mg/dL dan penurunan terjadi lebih lambat
bisa 2-6 minggu. Pada bayi kurang bulan yang mendapat susu formula jugaakan mengalami
peningkatan dengan puncak yang lebih tinggi dan lebih lama, begitu juga dengan penurunannya jika
tidak diberikan fototerapi pencegahan.
Ikterus non fisiologis
-

Ikterus terjadi sebelum umur 24 ja

Setiap penungkatan kadar bilirubin serum yang memerlukan fototerapi
Peningkatan kadar bilirubin total serum >0,5 mg/dL/jam
Adanya tanda-tanda penyakit yang mendasari pada setiap bayi (muntah, letargis, malas
menete, penurunan berat badan yang cepat, apnea, takipnea atau suhu yang tidak stabil)
Ikterus bertahan setelah 8 hari pada bayi cukup bulan atau setelah 14 hari pada bayi kurang
bulan.

Bilirubin Ensefalopati dan Kern Ikterus

Bilirubin ensefalopati akibat toksis bilirubin pada sistem saraf pusat yaitu basal ganglia dan berbagai
nuklei batang otak. Keadaan ini tampak pada minggu pertama sesudah bayi lahir disebut akut
bilirubin ensefalopati. Manifestasi klinis akut bilirubin ensefalopati yaitu pada fase awal, bayi dengan
ikterus berat akan tampak letargis, hipotonik, dan refleks hisap buruk; fase intermediate ditandai
dengan moderate stupor, iritabilitas, dan hipertoni; selanjutnya bayi akan demam, high-pitched cry,
drowsiness, dan hiptoni.
Kern ikterus adalah perubahan neuropatologi yang ditandai oleh deposisi pigmen bilirubin pada
beberapa daerah di otak terutama ganglia basalis, pons, dan serebelum. Kern ikterus digunakan
untuk keadaan klinis yang kronik dengan sekuele yang permanen karena toksik bilirubin.
Manifestasi klinis kern ikterus dapat berupa athetoid cerebral palsy yang berat, gangguan
pendengaran, displasia dental-enamel, paralisis upward gaze.

Patofisiologi

Pembentukan bilirubin
Bilirubin adalah pigmen kristal berwarna jingga ikterus yang merupakan bentuk aktif dari
pemecahan katabolisme heme melalui proses reaksi oksidasi-reduksi. Langkah oksidasi yang
pertama adalah biliverdin yang dibentuk dari heme dengan bantuan enzim heme
oksigenase. Pada reaksi tersebut juga terbentuk besi yang digunakan kembali untuk
pembentukan hemoglobin dan karbon monoksida (CO). Biliverdin kemudian akan direduksi
menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin reduktase.
Pada bayi baru lahir, sekitar 75% produksi bilirubin berasal dari kratabolisme heme
haemoglobin dari eritrosit sirkulasi. Satu gram hemoglobin akan menghasilkan 34 mg
bilirubin dan sisanya (25%) disebut early labelled bilirubin yang berasal dari pelepasan
hemoglobin karena eritropoesis yang tidak efektif di dalam sumsum tulang jaringan yang
mengandung protein heme (mioglobi, sitokrom, katalase, peroksidase) dan heme bebas.
Bayi baru lahir akan memproduksi bilirubin 8-10 mg/kgBB/hari. Peningkatan produksi
bilirubin pada bayi baru lahir disebabkan masa hidup eritrosit bayi lebih pendek (70-90 hari),
peningkatan degradasi heme, turn over sitokrom yang meningkat dan juga reabsorbsi
bilirubin dari usus yang meningkat (sirkulasi enterohepatik).

Transportasi bilirubin
Pembentukan bilirubin yang terjadi di sistem retikuloendotelial selanjutnya dilepaskan ke
sirkulasi yang akan berkaitan dengan albumin. Bayi baru lahir mempunyai kapasitas ikatan
plasma yang rendah terhadap bilirubin karena konsentrasi albumin yang rendah dan
kapasitas ikatan molar yang kurang. Bilirubin yang terikat pada albumin serum ini
merupakan zat non polar dan tidak larut dalm air dan kemudian akan ditransportasi ke sel
hepar. Bilirubin yang terikat dengan albumin tidak dapat memasuki susunan saraf pusat dan
bersifat non toksik. Obat-obat yang dapat melepaskan bilirubin dari albumin dapat dilihat
pada tabel 1.
Golongan
Analgetik, antipiretik
Antiseptik, desinfektan
Antibiotik dengan Kandungan Sulfa
Cefalosporin
Penisilin
Lain-lain

Nama Obat
Natrium salisilat, Fenilbutazon
Metil, Isopropil
Sulfadiazin, Sulfamethizole, Sulfamoxazole
Ceftriakson, Cefoperazon
Propicilin, Cloxacillin
Novabioson, Triptophan, Kontras X-ray

Asupan bilirubin atau bilirubin intake

Pada saat kompleks bilirubin-albumin mencapai membran plasma hepatosit, albumin terikat
ke reseptor permukaan sel. Kemudian bilirubin ditransfer melalui sel membran yang
berikatan dengan ligandin (protein Y), mungkin juga dengan protein ikatan sitosolik lainnya.
Keseimbangan antara jumlah bilirubin yang masuk ke sirkulasi dari sintesis de
novo,resirkulasi enterohepatik, perpindahan bilirubin antar jaringanm pengambilan bilirubin

oleh sel hati dan konjugasi bilirubin akan menentukan konsentrasi bilirubin tak terkonjugasi
dalam serum baik pada keadaan normal ataupun tidak normal.
Berkurangnya kapasitas pengambilan hepatik bilirubin tak terkonjugasi akan berpengaruh
terhadap pembentukan ikterus fisiologis. Penelitian menunjukkan hal ini terjadi karena
adanya defisiensi ligandin, tetapi hal itu tidak begitu penting dibandingkan dengan defisiensi
konjugasi bilirubin dalam menghambat transfer bilirubin dari darah ke empedu selama 3-4
hari pertama kehidupan. Walaupun demikian defisiensi ambilan ini dapat menyebabkan
hiperbilirubinuria terkonjugasi ringan pada minggu kedua kehidupan saat konjugasi bilirubin
hepatik mencapai kecepatan normal yang sama dengan orang dewasa.

Konjugasi bilirubin
Bilirubin tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin konjugasi yang larut dalam air di
retikulu, endoplasma dengan bantuan enzim uridine diphosphate glucuronosyl transferase
(UDPG-T). Katalisa oleh enzim ini akan merubah formasi menjadi bilirubin monoglukoronida
yang selanjutnya akan dikonjugasi menjadi bilirubin diglukoronida. Enzim ini akan
memindahkan satu molekul asam glukuronida dari satu molekul bilirubin monoglukuronida
ke yang lain dan menghaslkan pembentukan satu molekul bilirubin diglukuronida.
Bilirubin ini kemudian dieksresikan ke dalam kanalikulus empedu. Sedangkan satu molekul
bilirubin tak terkonjugasi akan kembali ke retikulum endoplasmik untuk rekonjugasi
berikutnya. Pada keadaan peningkatan beban bilirubin yang dihantarkan ke hati akan terjadi
retensi bilirubin tak terkonjugasi seperti halnya pada keadaan hemolisis kronik yang berat
pigmen yang tertahan adalah bilirubin monoglukoronida.
Penelitian in vitro tentang enzim UDPG-T pada bayi baru lahir didapatkan defisiensi
aktovotas enzim, tetapi setelah 24 jam kehidupan, aktivitas enzim ini meningkat melebihi
biliruin yang masuk ke hati sehingga konsentrasi bilirubin serum akan menurun. Kapasitas
total konjugasi akan sama dengan orang dewasa pada hari ke4 kehidupan. Pada periode bayi
baru lahir, konjugasi monoglukuronida merupakan konjugat pigmen empedu yang lebih
dominan.

Ekskresi bilirubin
Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan diekskresi ke dalam kandung empedu
kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui fese. Proses ekskresinya
sendiri merupakan proses yang memerlukan energi. Setelah berada dalam usus halus,
bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat diresorbsi kecuali juka diikonversikan
kembali menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase yang terdapat
dalam usus. Resorbsi kembali bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk
dikonjugasi kembali disebut sirkulasi enterohepatik.
Terdapat perbedaan antara bayi baru lahir dan orang dewasa, yaitu pada mukosa usus halus
dan feses bayi baru lahir mengandung enzim glukuronidase yang dapat menghidrolisa
monoglukoronida dan diglukoronida kembali menjadi bilirubin yang tak terkonjugasi yang

selanjutnya dapat diabsorbsi kembali. Selain itu pada bayi baru lahir, lumen usus halusnya
steril sehingga bilirubin konjugasi tidak dapat dirubah menjadi sterkobilin.
Bayi baru lahir mempunyai konsentrasi bilirubin tak terkonjugasi yang relatif tinggi di dalam
usus yang berasal dari produksi bilirubin yang meningkat, hidrolisis bilirunin glukuronida yag
berlebih dan konsetrasi bilirubin yang tinggi ditemukan di dalam mekonium. Pada bayi baru
lahir, ekurangan relatif flora bakteri untuk mengurangi bilirubin menjadi urobilinogen lebih
lanjut akan meningkatkan pool bilirubin usus dibandingkan dengan anak yang lebih tua atau
orang dewasa. Peningkatan hidrolisis bilirubin konjugasi pada bayi baru lahir diperkuat oleh
aktivitas -glukuronidase mukosa yang tinggi dan ekskresi monoglukuronida terkonjugasi.
Pemberian substansi oral yang tidak larut seperti agar atau arang aktif yang dapat mengikat
bilirubin akan meningkatkan kadar bilirubin dalam tinja dan mengurangi kadar bilirubin
serum, hal ini menggambarkan peran konstribusi sirkulasi enterohepatik pada keadaan
hiperbilirubinemia tak terkonjugasi pada bayi baru lahir.
Ikterus Fisiologis
Ikterus fisiologis merupakan masalah yang sering terjadi pada bayi kurang maupun cukup
bulan selama minggu pertama kehidupan yang frekuensinya pada bayi cukup bulan dan
kurang bulan berturut-turut adalah 50-60% dan 80%. Untuk kebanyakan bayi fenomena ini
ringan dan dapat membaik tanpa pengobatan. Ikterus fisiologis tidak disebabkan oleh faktor
tunggal tapi kombinasi dari berbagai faktor yang berhubungan dengan maturitas fisiologis
bayi baru lahir disebabkan oleh kombinasi peningkatan ketersediaan bilirubin dan
penurunan clearance bilirubin dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel 2. Faktor yang Berhubungan dengan Ikterus Fisiologis
Dasar
Peningkatan bilirubin yang tersedia
Peningkatan produksi bilirubin

Peningkatan
resirkulasi
enterhohepatik shunt

Penyebab
Peningkatan sel darah merah
Penurunan umur sel darah merah
Peningkatan early bilirubin
melalui Peningkatan aktivitas -glucoronidase
Tidak adanya flora bakteri
Pengeluaran mekonium yang terlambat

Penurunan bilirubin clearance

Penurunan clearance dari plasma
Penurunan metabolisme hepatik

Defisiensi protein karier

Penurunan aktivitas UDPGT

Peningkatan ketersediaan bilirubin merupakan hasil dari produksi bilirubin dan early bilirubin
yang lebih besar serta penurunan usia sel darah merah. Resirkulasi aktif bilirubin di
enterohepatik, yang meningkatkan kadar serum bilirubin tidak terkonjugasi, disebabkan oleh
penurunan bakteri flora normal, aktivitas -glucoronidase yang tinggi dan penurunan
motilitas usus halus.
Pada bayi yang diberi minum lebih awal atau diberi minum lebih sering dan bayi dengan
aspirasi mekonium atau pengeluaran mekonium lebih awal cenderung mempunyai insiden

yang rendah untuk terjadinya ikterus fisiologis. Pada bayi yang diberi minum susu formula
cenderung mengeluarkan bilirubin lebih banyak pada mekoniumnya selama 3 hari pertama
kehidupan dibandingkan dengan yang mendapat ASI. Bayi yang mendapat ASI, kadar
bilirubin cenderung ebih rendah pada yang defekasinya lebih sering. Bayi yang terlambat
mengeluarkan mekonium lebih sering terjadi ikterus fisiologis.
Pada bayi yang mendapat ASI terdapat dua bentuk neonatal jaundice yaitu early
(berhubungan dengan breast feeding) dan late (berhubungan dnegan ASI). Bentuk early
onset diyakini berhubungan dengan proses pemberian minum. Bentuk late onset diyakini
dipengaruhi oleh kandungan ASI ibu yang mempengaruhi proses konjugasi dan ekskresi.
Penyebab late onset tidak diketahui, tetapi telah dihubungkan dengan adanya faktor spesifik
dari ASI yaitu 2-20-pregnanediol yang mempengaruhi aktivitas UDPGT atau pelepasan
bilirubin konjugasi dari hepatosit; peningkatan aktivitas lipoprotein lipase yang kemudian
melepaskan asam lemak bebas ke dalam usus halus; penghambatan konjugasi akibat
peningkatan asam lemak unsaturated; atau -glucoronidase atau adanya faktor lain yang
mungkin menyebabkan peningkatan jalur enterohepatik.