F.

Corelli

Farmaci Antitumorali

 Il cancro è destinato a diventare nel ventunesimo secolo la prima causa di mortalità nei paesi
industrializzati.
 Lo scopo ultimo della ricerca antitumorale è lo sviluppo di una chemioterapia che sia davvero
selettiva, in grado cioè di colpire specificamente le cellule tumorali rispetto a quelle sane.
 Acquisizioni scientifiche dell’ultimo decennio hanno aperto la strada a modi sostanzialmente nuovi
di affrontare questa malattia.
 Lo sviluppo di agenti citostatici che siano in grado di bloccare selettivamente processi biochimici
del ciclo cellulare (Fig. 1) caratteristici soltanto delle cellule tumorali rappresenterà probabilmente
la vera sfida per il futuro; tuttavia i farmaci citotossici rimarranno anche per l’immediato avvenire
un punto di forza della chemioterapia antitumorale.
TERMINOLOGIA
Nonostante la loro varietà, i tumori hanno caratteristiche comuni. Sia “cancro” che “tumore” sono
termini generici, mentre quello medico è neoplasia, che significa “crescita relativamente autonoma di
tessuto”. Antineoplastici sono i farmaci che la combattono.
Tumore in generale si riferisce ad una abnorme massa o crescita tissutale non necessariamente
mortale.
La differenza tra neoplasie benigne e maligne è che le prime sono più curabili perché possono essere
rimosse chirurgicamente e non si riformano facilmente, mentre le seconde normalmente invadono i
tessuti e gli organi vicini e possono svilupparsi in altre parti del corpo, formando nuove masse
tumorali, dette metastasi.
CENNI DI NOMENCLATURA DELLE NEOPLASIE
Non esiste una nomenclatura ufficiale al riguardo: alcuni tumori portano il nome di colui che li ha
descritti per primo (tumore delle ossa o di Ewing, morbo di Hodgkin...), altri traggono il nome dal
tessuto colpito (tumori papillari, cistici, follicolari...).
Sarcomi: neoplasie ai tessuti derivanti embriologicamente dal mesoderma (tessuto muscolare, osseo,
cartilagineo).
Carcinomi: neoplasie che colpiscono i tessuti e gli organi derivati dall’ectoderma (pelle, tessuto
nervoso) e dall’endoderma (sistema intestinale ed organi correlati).
Esistono anche neoplasie miste: carcinosarcoma, teratoma.

1

Blastomi: il suffisso -blastoma viene usato per indicare tumori che all’inizio hanno un aspetto
embrionale (mioblastoma, neuroblastoma).
Tumori del sangue: leucemia, caratterizzata da abnorme aumento dei leucociti; policitemia, discrasia
progressiva caratterizzata da aumento degli eritrociti e del volume complessivo di sangue.

2

Sigle ed abbreviazioni usate nel testo
5-FU

5-Fluorouracile

7,8-DHF

7,8-Diidrofolato

ADA

Adenosina deaminasi

AICAR

Aminoimidazolocarbossamide ribonucleotide

AICARFT

Aminoimidazolocarbossamide ribonucleotide formiltransferasi

AMP

Adenosina monofosfato

AMPDA

Adenosina monofosfato deaminasi

Ara-C

Citarabina

CCNU

1-(2-Cloroetil)-3-cicloesil-1-nitrosourea (lomustina)

dAMP

Desossiadenosina monofosfato

dATP

Desossiadenosina trifosfato

DHFR

Diidrofolato reduttasi

dNTP

Desossinucleoside trifosfato

dTMP

Desossitimidina monofosfato

dUMP

Desossiuridina monofosfato

FdUMP

Fluorodesossiuridina monofosfato

FdUTP

Fluorodesossiuridina trifosfato

FPGS

Folilpoliglutammato sintetasi

FUTP

Fluorouridina trifosfato

GARFT

Glicinamide ribonucleotide formiltransferasi

GMP

Guanosina monofosfato

GR

Glicinamide ribonucleotide

HGPRT

Ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi

IMP

Inosina monofosfato

IMPCH

Inosina monofosfato cicloidrolasi

MP

mercaptopurina

MTX

metrotressato

NDPR

Ribonucleotide reduttasi o ribonucleosidodifosfato reduttasi

PNP

Purina nucleoside fosforilasi

PRPP

5-Fosforibosil-1-pirofosfato

SHMT

Serina idrossimetil transferasi

TG

tioguanina

THF

tetraidrofolato

T-IMP

6-Tioinosina-5’-monofosfato

TS

Timidilato sintasi

3

Chemioterapici Antineoplastici
Attualmente disponiamo di svariati farmaci che possono essere usati con vantaggio nei vari tipi di
malattie, circa un centinaio, che vengono comunemente chiamate cancro.
Possiamo raggrupparli per semplificare la trattazione in diverse classi
 Antimetaboliti
 Farmaci ad elevata reattività chimica
 Farmaci complessanti il DNA
 Antimitotici
 Ormoni ed antiormoni
 Enzimi
 Farmaci vari
a loro volta suddivise per gruppi (Tabella 1)
Tabella 1
I. Antimetaboliti

1.1 Antagonisti dell’acido folico: MTX, Pemetrexed
1.2 Antagonisti pirimidinici: 5-FU, Ara-C, Gemcitabina, Capecitabina
1.3 Antagonisti purinici: MP, TG
1.4 Inibitori della ribonucleosidodifosfato reduttasi: Idrossiurea
1.5 Antagonisti della glutamina: Azaserina, DON

II. Farmaci provvisti di
2.1 Mostarde azotate: Mecloretamina, Melfalan, Clorambucile,
elevata reattività chimica
Ciclofosfamide, Ifosfamide
ma privi di specificità di 2.2 Aziridine: Tiotepa, Mitomicina C
azione
2.3 Altri alchilanti: Busulfan, CCNU, Temozolamide, Dacarbazina
III. Farmaci che
complessano il DNA

3.1 Actinomicine: Actinomicina D
3.2 Bleomicine: Bleomicina A2, Bleomicina B2
3.3 Antracicline: Doxorubicina, Daunorubicina

IV. Inibitori della mitosi

4.1 Alcaloidi della Vinca: Vinblastina, Vincristina
4.2 Taxani: Paclitaxel, Docetaxel ed altri agenti che stabilizzano i
microtubuli

V. Ormoni ed antiormoni

5.1 Steroidi: Testosterone, Calusterone, Idrossiprogesterone,
Medrossiprogesterone, Ciproterone, Etinilestradiolo,
Glucocorticoidi semisintetici
5.2 Ormonoidi: Dietilstilbestrolo, Tamossifene
5.3 Inibitori dell’aromatasi: Fadrozolo, Letrazolo, Exemestano

VI. Enzimi

6.1 L-Asparaginasi

VII. Farmaci vari

7.1 Cis-platino, Irinotecan, Topotecan, Imatinib

4

Analoghi delle pirimidine 3. Adenosina deaminasi 2. Analoghi dell’acido folico 3.1.1. Biosintesi dei nucleotidi purinici 2. non sorprende che gli effetti benefici osservati con gli antimetaboliti siano accompagnati spesso da tossicità non trascurabile. come gli antifolici.3. Analoghi delle purine 4. ma in ogni caso sono spesso usati in clinica in associazione con altre forme di terapia. o analoghi di cofattori critici. Di conseguenza molti antimetaboliti sono derivati dei “mattoni costitutivi” del DNA stesso.I.2. Molti degli antimetaboliti interferiscono con gli enzimi implicati nella sintesi di nuovo DNA o sono incorporati nel DNA in formazione.3.1. MECCANISMI DELLA CHEMIOTERAPIA ANTIMETABOLICA DELLE NEOPLASIE 2. INTRODUZIONE Un antimetabolita interferisce con la formazione o l’utilizzazione di un normale metabolita cellulare. La terapia antimetabolica può interferire con svariati processi chiave della cellula.5. Trasformazioni intracellulari degli antimetaboliti 3. Bastano piccoli cambiamenti nella struttura di un metabolita. Antimetaboliti e loro uso terapeutico 3. Meccanismi della chemioterapia antimetabolica delle neoplasie 2.4. Biosintesi della timidina 5 . per trasformarlo in un composto con attività antagonista o antimetabolita. dovuta al fatto che i metaboliti cellulari su cui vanno ad incidere sono fondamentali sia per le cellule tumorali che per quelle sane. come nel caso degli inibitori a struttura nucleosidica. Ribonucleoside reduttasi 2. Introduzione 2. Biosintesi della timidina 2. in alcuni casi entrambi i processi sono importanti nel determinare l’efficacia di un antimetabolita. Antimetaboliti 1. Considerato il loro meccanismo di azione. Singoli agenti antimetabolici possono agire su un solo processo o su più processi contemporaneamente. In realtà in tale cambiamento influiscono non solo la natura del sostituente ma anche le sue dimensioni e quindi la capacità o meno del nuovo composto di legarsi alla superficie recettoriale dell’enzima da inibire o di inserirsi come unità strutturale fraudolenta (cioè estranea) a livello degli acidi nucleici. ad esempio inibendo la biosintesi della timidina o dei nucleotidi purinici od inibendo la ribonucleoside reduttasi.2. 2. per es. la sostituzione di un ossidrile con un gruppo aminico NH2 o l’introduzione di un gruppo metilico CH3. Impiego di combinazioni di antimetaboliti 1.

Questi ultimi composti devono subire prima una fosforolisi ad opera di una purina nucleoside fosforilasi (PNP). presente con elevata attività in molti tessuti umani. ed i prodotti di questa reazione (una base purinica od un suo analogo) possono essere successivamente convertiti nel corrispondente ribonucleoside 5’monofosfato. Biosintesi dei nucleotidi purinici La capacità della cellula di produrre i nucleotidi purinici necessari per la sintesi del DNA e del RNA è fondamentale per la sua sopravvivenza. Gli ultimi due stadi nella sintesi dell’acido inosinico avvengono tramite un enzima bifunzionale che presenta attività sia aminoimidazolocarbossamide ribonucleotide formiltransferasi (AICARFT) che inosina monofosfato cicloidrolasi (IMPCH). adenina e molti dei loro analoghi nei corrispondenti 5’monofosfati. ipoxantina. 4). che a sua volta attiva una risposta da stress che induce apoptosi cellulare. I tessuti animali possiedono nucleosido chinasi in grado di convertire l’adenosina o i 2’desossiribonucleosidi di guanina. con formazione di THF come prodotto secondario della reazione. Bassi livelli di timidina provocano imperfezioni nel DNA. la 2’-desossiguanosina. compresi la timidilato sintasi (TS).La possibilità di sintetizzare timidina è fondamentale per il processo di replicazione cellulare. ma reazioni simili non avvengono con l’inosina. cui fa seguito l’ulteriore conversione a N5. la guanosina o loro analoghi (Fig. 2). la 2’-desossiinosina e molti analoghi possono reagire con la PNP. Il 7. 3). A tale proposito è stato proposto che carenze nei meccanismi di induzione dell’apoptosi siano una delle cause di resistenza cellulare a questi farmaci antitumorali.N10-metilenetetraidrofolato (N5. guanina) possono poi essere convertite nei corrispondenti nucleotidi dalla ipoxantinaguanina fosforibosiltransferasi (HGPRT). Le basi così generate (ipoxantina.8diidrofolato (7. 5). Perciò l’inibizione della TS. Tale processo richiede l’intervento di più enzimi chiave. DHFR o SHMT con un adatto agente antimetabolico interromperà il processo di biosintesi della timidina. Tanto la GARFT quanto la AICARFT catalizzano il trasferimento di un gruppo formile dal 10-formil-tetraidrofolato (10-CHO-THF) rispettivamente al GR o all’aminoimidazolocarbossamide ribonucleotide (AICAR). Analogamente.2. La biosintesi de novo dei nucleotidi purinici richiede 10 diverse reazioni enzimatiche a partire dal 5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) per arrivare all’acido inosinico (IMP) (Fig. 6 . La metilazione della desossiuridina 5’-monofosfato (dUMP) per dare la desossitimidina 5’monofosfato (dTMP) è mediata dalla TS. Sia l’adenosina monofosfato (AMP) che la guanosina monofosfato (GMP) derivano dall’acido inosinico (Fig. Il terzo stadio del processo è la biosintesi del formilglicinamide ribonucleotide dal glicinamide ribonucleotide (GR) via glicinamide ribonucleotide formiltransferasi (GARFT). 2.N10-CH2-THF attraverso l’azione della SHMT. la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la serina idrossimetil transferasi (SHMT) (Fig.8-DHF).N10-CH2-THF) attraverso la sua conversione in 7. Il gruppo metilico necessario alla trasformazione è fornito dal N5.8-DHF deve poi essere trasformato in tetraidrofolato (THF) dalla DHFR.

un antifolico a bersaglio multiplo.3. 6). Anche molti antimetaboliti a struttura nucleosidica subiscono bioattivazione da parte delle cellule (Fig. I pool di desossinucleotidi nelle cellule in fase di replicazione sono sufficienti a garantire la sintesi del DNA per solo pochi minuti se non vengono rigenerati e pertanto rendono l’inibizione della NDPR un approccio attraente nella chemioterapia antineoplastica. mentre l’adenosina monofosfato (AMP) è di norma deaminato nella maggior parte dei tessuti dalla AMP deaminasi (AMPDA). guanosina. 1). Inoltre i poliglutammati sono meno sensibili ai meccanismi di efflusso cellulare. Quando l’ADA non è funzionante. citidina e timidina) ad opera della ribonucleotide reduttasi.2. come del resto molti degli antifolici classici. aumentano i livelli di dATP. rappresentando pertanto dei farmaci a lunga durata di azione all’interno della cellula. anche nota come ribonucleosidodifosfato reduttasi (NDPR) (Fig. può aumentarne l’attività nei confronti del bersaglio d’azione in misura notevolissima. 2. Da ciò consegue che qualunque modifica cellulare che porta ad una diminuzione dell’attività FPGS potrebbe causare resistenza agli antifolici. Adenosina deaminasi L’adenosina deaminasi (ADA) catalizza la deaminazione dell’adenosina e della 2’desossiadenosina rispettivamente ad inosina e 2’-desossiinosina.5. al punto che risulta inibito l’enzima ribonucleoside reduttasi (NDPR) e si blocca la sintesi del DNA per carenza degli altri desossinucleosidi trifosfato (dNTP). Questa loro trasformazione nei corrispondenti poliglutammati. Il primo di questi chemioterapici. 2. 7). Il metotressato (MTX. Fig. il 2’-desossi AMP (dAMP) non è un substrato dell’AMPDA e deve essere degradato dapprima a 2’-desossiadenosina e poi ulteriormente catabolizzato dall’ADA. esercitano la maggior parte dei loro effetti sotto forma di poliglutammati. 3) è convertito in tre 7 . catalizzata dall’enzima folilpoliglutammato sintetasi (FPGS). 8). Trasformazioni intracellulari degli antimetaboliti La maggior parte degli antimetaboliti deve andare incontro ad una modificazione all’interno della cellula per diventare chemioterapici attivi e sono perciò essenzialmente dei profarmaci. a seguito di ulteriore fosforilazione. Inoltre. ed il pemetrexed (2. L’accumulo intracellulare di nucleotidi adenosinici e desossiadenosinici può bloccare la sintesi del DNA attraverso l’inibizione della NDPR. i livelli intracellulari di dAMP aumentano e. il 5-fluorouracile (5-FU. Ribonucleoside reduttasi La sintesi di nuovo DNA in una cellula richiede la produzione di desossinucleotidi.4. I quattro desossinucleotidi necessari sono prodotti per riduzione dell’appropriato substrato ribonucleotidico (adenosina. un antifolico di tipo II che agisce sulla DHFR.

sia perché impedendo in tutti i tessuti la formazione di acido tetraidrofolico a partire dall’acido folico riducono in essi il livello della forma coenzimatica (CoF). presenta un profilo di attività che differisce da quello di un inibitore della TS. che è incorporata nel DNA. DHFR. ANTIMETABOLITI E LORO USO TERAPEUTICO Storicamente gli antimetaboliti sono stati agenti antitumorali utili nella terapia ematopoietica. Analoghi dell’acido folico Varie piccole modifiche sono state apportate alla molecola dell’acido folico per ottenere sostanze ad attività antifolica. GARFT e. 9). mentre la capecitabina (9) è metabolizzata in vivo a 3 (Fig. che viene inserito nel RNA determinandone il malfunzionamento. 4) che agisce mimando il substrato naturale della TS. il DepoCyt. Il metotressato trova impiego nel coriocarcinoma femminile ed in modo particolare nella leucemia infantile acuta. la dUMP. inclusi TS. 3. Tuttavia. meglio nota come metotressato (MTX).4. il raltitrexed. 5). sia perché colpiscono tutte le cellule che si dividono rapidamente. si sono dimostrati efficaci anche nel trattamento dei tumori solidi (Tabella 2). La capecitabina (9) è rapidamente assorbita nel tratto gastroenterico. inibendo di conseguenza l’attività dell’enzima TS. Agendo a livello di siti di inibizione multipli.1. ed infine in 5-FU (3) ad opera della timidina fosforilasi (vedi capitolo 5. come quelle della mucosa intestinale. è stato interrotto negli USA. o di un 8 . come il 5-FU. è stato approvato al di fuori degli USA. AICARFT. Gli analoghi desossiribonucleosidici. ed infine la 5-fluorouridina trifosfato (FUTP. ma il suo sviluppo come agente singolo. 6).metaboliti principali che sono responsabili della sua attività: la 5-fluoro-2’-desossiuridina monofosfato (FdUMP. la capecitabina ed il pemetrexed. mentre nuovi antimetaboliti. minore invero nel MTX che ha soppiantato nell’uso clinico l’aminopterina. sono attualmente oggetto di uno studio in Fase III. portando ad un DNA danneggiato. attraversa la mucosa intestinale senza subire trasformazioni ed è successivamente convertita in 5’-desossi-5-fluorocitidina (10) dalle esterasi epatiche. come il nolatrexed e la decitabina. in misura minore. Ambedue questi antifolici presentano elevata tossicità. Alcuni degli antimetaboliti già in uso clinico sono in via di sperimentazione per indicazioni oncolitiche aggiuntive. Un altro antifolico. ma dei vari derivati sintetizzati solo due hanno mostrato elevata attività anticancro: l’aminopterina e l’ametopterina. come pure quello dell’analogo nucleosidico eniluracile. come la citarabina (7) e la gemcitabina (8). Profarmaci). Il pemetrexed è un antifolico che inibisce svariati enzimi che richiedono folati. più di recente. in 5’-desossi-5fluorouridina (11) dalla citidina deaminasi. devono essere convertiti in vivo nei corrispondenti trifosfati per poter manifestare i loro effetti. 3. la 5-fluoro-2’-desossiuridina trifosfato (FdUTP. Tre antimetaboliti sono stati introdotti in terapia dopo il 1996: la gemcitabina. Inoltre nel 1999 ha ottenuto un’approvazione accelerata un nuovo metodo di rilascio della citarabina.

Nonostante sia ampiamente utilizzato. trombocitopenia ed anemia. Un eccesso di cofattore diminuisce la velocità di dissociazione di questo complesso e perciò l’aggiunta di leucovorina aumenta la citotossicità del 5FU. Di conseguenza viene somministrata per iniezione endovenosa rapida o infusione endovenosa continua. Ha peraltro le stesse indicazioni terapeutiche e gli stessi effetti tossici dell’AraC. in grado di causare grave leucopenia. I principali effetti tossici del 5-FU sono a carico del midollo osseo. il suo profilo farmacocinetico non è ideale. Quando 9 . Nel DepoCyt ® l’AraC è incapsulata nelle camere acquose di una matrice sferica di 20 µm composta da lipidi (fosfolipidi. ma possono manifestarsi anche trombocitopenia. anemia. DepoCyt® è una preparazione iniettabile a lento rilascio di AraC utile nel trattamento della meningite neoplastica conseguente a linfoma (meningite linfomatosa).10-CH2-THF. Viene degradata nel tratto gastrointestinale. Il bassissimo indice terapeutico di questo farmaco richiede un’attenta sorveglianza da parte di clinici esperti nel suo uso. La somministrazione aggiuntiva di acido folico e di vitamina B 12 modula la tossicità complessiva del pemetrexed. La citarabina (Ara-C) è il più importante antimetabolita utilizzato nella terapia della leucemia mieloide acuta. dacché la sua biodisponibilità dopo somministrazione orale è variabile e difficile da prevedere. L’inibizione della TS da parte del FdUMP è dipendente dal cofattore 5. quali carcinoma del pancreas. manifestazioni neurologiche e tossicità cardiaca. E’ soprattutto un potente mielosoppressore. che si combina con TS e FdUMP per formare un complesso covalente ternario. dermatite e. un profarmaco del 5. della mammella e dell’apparato genitale femminile. Il 5-FU è rapidamente metabolizzato e presenta un tempo di semivita di circa 16 minuti: dopo 3 ore non è più rilevabile farmaco intatto nel plasma. del colon-retto. talvolta. 3. dello stomaco. per cui il pretrattamento con acido folico è una componente standard del regime clinico. con conseguente leucopenia. Trova impiego da solo od in associazione con cisplatino nel trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM). tanto che dopo somministrazione orale solo il 20% del farmaco raggiunge la circolazione sistemica. Analoghi delle pirimidine Il 5-FU è un composto di largo impiego in sede clinica. Altri effetti tossici si manifestano a carico del tratto gastroenterico. Cosa piuttosto strana. principalmente contro i tumori solidi del tratto gastrointestinale. Il miglior metodo di somministrazione è per infusione endovenosa continua. La citarabina ocfosfato (ottilfosfato) è un analogo lipofilo monofosforilato della citarabina che viene lentamente convertito nel farmaco madre a livello del fegato e rilascia citarabina nella corrente ematica per periodi prolungati. Il 5-FU è più efficace se somministrato insieme a leucovorina (5-formiltetraidrofolato).10-CH2-THF. come il MTX. della mammella. E’ efficace dopo somministrazione sia parenterale che orale e presenta quindi dei vantaggi rispetto alle formulazioni parenterali di citarabina.inibitore della DHFR. non risulta attivo contro la leucemia ed i linfomi. aumentandone al contempo gli effetti citotossici. perdita di capelli.2. trigliceridi e colesterolo) biochimicamente simili alla membrana della cellula umana normale. Sono in corso studi clinici sul pemetrexed nella terapia di vari tumori solidi.

10). Una singola iniezione di AraC mantiene concentrazioni citotossiche nel fluido cerebrospinale per meno di 24 ore. mentre una singola iniezione di DepoCyt ® è capace di mantenere in gran parte dei pazienti concentrazioni citotossiche di AraC per oltre 14 giorni. un solo altro nucleotide può essere aggiunto alla catena di acido nucleico in crescita: dopo questa aggiunta si blocca la sintesi ulteriore di DNA. Sono entrambe substrati eccellenti per l’HGPRT e vengono convertite rispettivamente nei ribonucleotidi 6-tioinosina-5’-monofosfato (T-IMP) e 6-tioguanosina-5’monofosfato (6-tioGMP). L’azione citotossica della gemcitabina è da attribuire alla combinazione di effetti dei rispettivi nucleosidi di. in quanto colpisce in prima istanza cellule che sintetizzano DNA (fase S). La facilità di dosaggio e di somministrazione per os la rende particolarmente gradita ai pazienti. A livello clinico l’efficacia della capecitabina uguaglia o supera quella del 5-FU. essendo viceversa substrati deboli per la guanilil chinasi (l’enzima che 10 . Approvata dalla FDA nel 1996. che porta alla inibizione della sintesi del DNA. che garantisce alte concentrazioni di AraC nelle cellule tumorali per prolungati periodi di tempo. A causa dell’aggiunta di quest’ultimo nucleotide. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato un rapido assorbimento della capecitabina. La gemcitabina è un analogo nucleosidico fase-specifico. la DNA polimerasi è incapace di procedere alla riparazione della catena in crescita di DNA. La diminuzione della concentrazione intracellulare di dCTP (per azione del difosfato) aumenta l’incorporazione di gemcitabina trifosfato nel DNA (autopotenziamento). ma è capace anche di bloccare la progressione delle cellule dalla fase G1 alla fase S. determinando un miglioramento dei tre sintomi principali: dolore. Dal momento che la citotossicità dipende sia dalla concentrazione del farmaco che dalla durata di esposizione allo stesso.3. la gemcitabina si è dimostrata clinicamente più valida del 5-FU in pazienti con cancro pancreatico avanzato. Primo. inclusa la desossicitidina trifosfato. La capecitabina è una fluoropirimidina carbammato che viene somministrata oralmente e metabolizzata in vivo a 5-FU. aumenta l’efficacia del chemioterapico. E’ interessante osservare che la capecitabina sembra in grado di rilasciare selettivamente il farmaco attivo nelle cellule tumorali. con conseguente riduzione nella concentrazione di desossinucleotidi. questa formulazione.e trifosfati. Una volta che la gemcitabina nucleotide è stato inserito nel DNA. Secondo. la gemcitabina difosfato inibisce l’enzima NDPR. La capecitabina trova impiego nel trattamento del cancro mammario e del colon-retto. rimuovendo la gemcitabina nucleotide (masked chain termination). la gemcitabina trifosfato compete con dCTP per l’incorporazione nel DNA. le particelle diffondono lungo il neuroasse e rilasciano lentamente AraC. Analoghi delle purine Mercaptopurina (12) e tioguanina (13) sono oggi tra gli antimetaboliti più efficaci e più utili in clinica (Fig. 3. perdita di peso e compromissione funzionale. che. E’ pertanto diventata la terapia standard del cancro pancreatico avanzato e nel 1998 la FDA ha approvato la sua combinazione con cisplatino per il trattamento del cancro polmonare non a piccole cellule.è iniettata nel fluido cerebrospinale. seguito da estesa conversione in 11. con bassi livelli plasmatici di 5-FU.

la pentostatina blocca non solo la deaminazione dei nucleosidi naturali ma anche di molti analoghi impiegati in chemioterapia. Sebbene simile strutturalmente alla fludarabina ed alla cladribina. Pertanto. La pentostatina (o 2’-desossicoformicina. Inoltre. sempre dopo fosforilazione. Gli effetti tossici comprendono depressione del midollo osseo (che peraltro si sviluppa più lentamente che con gli antifolici) ed effetti gastrointestinali (meno marcati con la tioguanina). Come inibitore dell’adenosina deaminasi determina elevati livelli intracellulari di adenosina e conseguente inibizione della NDPR.trasforma il GMP in GDP). soprattutto leucemia linfocitica cronica (fludarabina). che va ad inibire la DNA polimerasi e la NDPR. in quanto necessita di attivazione mediante fosforilazione intracellulare al corrispondente trifosfato. cladribina. è un potente inibitore (Ki = 2. Le principali manifestazioni 11 . come analogo dello stato di transizione della reazione catalizzata dall’adenosina deaminasi. leucemia linfoblastica acuta (clofarabina). Dopo somministrazione endovenosa l’emivita di questi farmaci è relativamente breve (circa 50 minuti per la mercaptopurina). si differenzia da queste per la presenza del fluoro in 2’. Fludarabina. possono essere fosforilate a trifosfati ed essere incorporate nel DNA. La cladribina. Tanto la mercaptopurina quanto la tioguanina sono disponibili per somministrazione orale. Il complesso enzimainibitore è molto stabile e si dissocia con un t1/2 di circa 25-30 ore. Agisce come profarmaco. 16) è un composto naturale isolato da colture di Streptomyces antibioticus che. La clofarabina (17) è un nuovo membro di questa classe introdotto in terapia nel 2005 per il trattamento mediante infusione endovenosa in pazienti pediatrici (1-21 anni) della leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria ad altri trattamenti. a seguito della quale però il loro assorbimento è incompleto e variabile da paziente a paziente. pentostatina e clofarabina sono disponibili per somministrazione endovenosa e rappresentano oggi farmaci di prima scelta per il trattamento di varie forme leucemiche. questi farmaci non sono attivi su tumori solidi. con bassa biodisponibilità conseguente anche a metabolismo di primo passaggio. Il farmaco ha un’affinità per l’enzima 107 volte superiore a quella del substrato naturale. seppure lentamente. viene incorporata nel DNA provocandone la rottura della catena ed inducendo apoptosi in alcune linee cellulari. la fludarabina inibisce la DNA polimerasi e la NDPR e viene anche incorporato nel DNA e nell’RNA. leucemia a cellule capellute (pentostatina e cladribina). Infine possono causare inibizione da pseudo feed-back della prima tappa nella biosintesi de novo delle purine. Fludarabina fosfato (14) e cladribina (15) sono analoghi alogenati dell’adenosina resistenti all’enzima adenosina deaminasi. che la rende meno suscettibile di scissione fosforolitica da parte della purina nucleoside fosforilasi.5 pM) di questo enzima. si accumulano all’interno della cellula ed inibiscono varie tappe cruciali della conversione dell’IMP a nucleotidi guaninici e adeninici. la reazione di glutamina e PRPP a formare ribosilamina-5-fosfato. La sua maggior potenza citotossica rispetto alla fludarabina ed alla cladribina è attribuita alla efficienza con cui viene fosforilata ed al lungo tempo (>24 h) di semivita intracellulare del suo metabolita trifosfato. Dopo trasformazione nel corrispondente trifosfato da parte della desossicitidina chinasi. Utili nell’indurre o mantenere la remissione di forme leucemiche.

ha rappresentato una terapia standard nel trattamento del cancro mammario metastatico: il 5-FU colpisce la via di biosintesi della timidina inibendo la TS. Tuttavia la terapia duale gemcitabina/inibitori nucleosidici della TS o gemcitabina/inibitori antifolici della TS non ha presentato vantaggi ai fini della sopravvivenza rispetto all’impiego della sola gemcitabina. nell’ultimo decennio sono stati fatti molti progressi nello sviluppo e nell’uso clinico di antimetaboliti come chemioterapici antineoplastici. nausea e vomito. e che non presentino tossicità sovrapponibili. complicanze renali e neurologiche (meno gravi con la cladribina). Le combinazioni sono prima studiate a livello preclinico in modelli cellulari e animali. sono state usate molte combinazioni di antimetaboliti con farmaci che reagiscono con il DNA. dal momento che combinazioni di farmaci si sono dimostrate di gran lunga superiori alla monochemioterapia per varie forme tumorali. 4. che comprendono la tossicità. Altre possibili combinazioni potrebbero prevedere l’impiego di antimetaboliti con altri composti capaci di indurre apoptosi. In conclusione. Poiché la maggior parte degli antimetaboliti interferisce con i processi di biosintesi del DNA. Questa associazione. IMPIEGO DI COMBINAZIONI DI ANTIMETABOLITI I farmaci antineoplastici sono raramente usati da soli. Il successo clinico della terapia (combinata o non) è stabilito attraverso la misurazione di una serie di parametri. come 5-FU. capecitabina e raltitrexed. mentre il MTX va a colpire la stessa via metabolica generale inibendo la DHFR. metotressato e 5-fluorouracile. i benefici per la sopravvivenza. la sopravvivenza media e la sopravvivenza dopo un periodo di tempo prestabilito (es. la frequenza di risposta. nota come CMF. Un esempio di ciò è rappresentato dalla combinazione del metotressato con il cisplatino. Sono in fase di studio anche nuovi regimi terapeutici basati sulla combinazione di due. in confronto con quelli ottenuti con una terapia standard. L’associazione fludarabina/pentostatina può provocare tossicità polmonare grave e perfino fatale. di prevenire l’angiogenesi. come la combinazione di ciclofosfamide (un agente alchilante il DNA). Esempi di combinazioni di farmaci studiate recentemente includono l’associazione della gemcitabina con inibitori della TS.tossiche sono mielosoppressione. 12 . Lo scopo della terapia combinata è trovare farmaci con attività sinergica. vale a dire un regime terapeutico il cui effetto complessivo sia superiore alla somma degli effetti dei singoli farmaci. ma l’applicazione successiva in pazienti in ambito clinico è spesso complicata da problemi ADMET che non sono ben predetti dai modelli. Gli antimetaboliti non sono un’eccezione: sono stati combinati sia con altri antimetaboliti che con altri agenti chemioterapici. o con antimetaboliti che vanno a colpire differenti enzimi della stessa via metabolica. Sia la monoterapia che le combinazioni si sono dimostrate efficaci e sono in corso studi clinici per valutare la loro efficacia contro una più ampia varietà di forme tumorali. dopo 12 mesi). tre e quattro farmaci.

Tabella 2. 1959. Principali antimetaboliti oncolitici di impiego clinico (aggiornata al 2007) Chemioterapico Nome registrato Anno di registrazione (USA) Indicazione Antifolici Metotressato (MTX) Pemetrexed Nolatrexed Folex Alimta® Thymitaq® 1953. 1971 2004 (Fase III) Leucemie Mesotelioma Carcinoma epatico Mercaptopurina Tioguanina 5-Fluorouracile Citarabina Fludarabina Pentostatina Cladribina Gemcitabina Purinethol® Tabloid® Adrucil® Cytosar-U® Fludara® Nipent® Leustatin® Gemzar® 1952 1955 (?) 1962 1969 1991 1991 1993 1996 1998 Citarabina liposomica Capecitabina DepoCyt® Xeloda® Clofarabina Clolar® 1999 1998 2001 2005 Leucemie Leucemie Carcinoma del colon-retto Leucemie Leucemie Leucemie Leucemie Carcinoma pancreatico Cancro del polmone non a piccole cellule Meningite linfomatosa Carcinoma mammario Carcinoma del colon-retto Leucemia linfoblastica acuta Analoghi nucleosidici 13 .

Il melfalan fa parte delle mostarde azotate aromatiche. Sintetizzato con l’idea di ottenere un analogo di un aminoacido naturale (fenilalanina) che possedesse una maggiore selettività di azione nei confronti delle cellule neoplastiche. Per quanto attiene al meccanismo di azione delle mostarde azotate (Fig. il vero agente alchilante. con formazione di un legame trasversale tra le due eliche complementari (Fig. Con essa ha avuto inizio l’era della moderna chemioterapia antineoplastica. il melfalan. che sarebbe così danneggiato e non più in grado di duplicarsi e di portare a termine la sintesi proteica. inzialmente inattivo perché non può generare uno ione aziridinio. fosforici…) presenti nei materiali biologici (proteine. Il nitromin è stato studiato per ovviare all’elevato potere vescicante che. 1. la ciclofosfamide e suoi analoghi. il melfalan trova applicazione per via orale come farmaco di elezione nel trattamento del mieloma multiplo. Dopo la mecloretamina alcune migliaia di mostarde azotate (caratterizzate dalla presenza del gruppo beta-cloroetilaminico) sono state sintetizzate. realizzando per tappe una doppia alchilazione. E’ anche utilizzato con eccellenti risultati nel trattamento post-chirurgico del cancro della mammella. il vero agente alchilante altamente reattivo. 13). Tra queste ricordiamo il nitromin (forma latenziata della mecloretamina). acidi nucleici…). Con la denominazione melfalan si indica 14 . la mecloretamina manifesta in sede di applicazione endovenosa. Il nitromin. che vengono in tal modo danneggiati. 11). per la sua elevata reattività chimica. 12) è stato provato che al pH fisiologico la mecloretamina cloridato viene prontamente trasformata in uno ione aziridinio. Si ritiene che in vivo la dialchilazione avvenga prevalentemente a livello del DNA all’altezza della posizione N-7 della guanina. verrebbe trasformato per riduzione in vivo nella mostarda originaria. Ambedue i gruppi cloroetilici reagiscono in tale maniera. ossidrilici.II. tiolici. composti provvisti di minore reattività chimica e quindi meno tossici. ma solo poche di esse hanno superato il vaglio della sperimentazione clinica e sono usate attualmente in terapia. al punto da poter essere usati per via orale. Sintetizzata nel 1935. La formazione di un tale legame trasversale comporterebbe la successiva depurinazione e la rottura della catena polinucleotidica del DNA. Farmaci provvisti di elevata reattività chimica ma privi di specificità di azione (farmaci alchilanti) Al gruppo degli agenti alchilanti appartengono composti chimicamente reattivi che si combinano mediante legami covalenti con i centri nucleofili (gruppi aminici. Mostarde azotate La prima sostanza ad ottenere l’approvazione per il trattamento in sede clinica di talune forma di cancro è stata la clormetina (mecloretamina negli USA e mustina in UK). sia da sola che in associazione con altri chemioterapici antitumorali (Fig. è tuttora l’agente alchilante di elezione nella cura del morbo di Hodgkin.

15). Alcuni di essi. Anche la ciclofosfamide ed i suoi analoghi agiscono come la mecloretamina. studiati in Russia. Tra i molti analoghi e derivati della ciclofosfamide che sono stati successivamente studiati. una volta assunti. mentre l’altro isomero ottico od il corrispondente racemo. la cui presenza in numerosi chemioterapici antitumorali sintetici era già in precedenza risultata determinante per il manifestarsi dell’attività biologica. Il primo agente utile per via orale è stata la tiotepa. viene metabolizzata a livello del fegato con formazione di vari prodotti. tra i rimanenti la vera forma biologicamente attiva non è stata tuttavia ancora individuata con certezza (Fig. 2. che per successiva protonazione all’azoto aziridinico si trasforma in un agente elettrofilo capace di legarsi ai siti nucleofili del DNA per dare prodotti sia di monoalchilazione sia di dialchilazione (legami  Quello della mitomicina C è forse uno dei pochi casi. il più usato in sede clinica dei chemioterapici alchilanti. Dal punto di vista clinico la ciclofosfamide è la migliore mostarda di cui si disponga per curare carcinomi e sarcomi. due hanno raggiunto il mercato: la ifosfamide e la trofosfamide. sono indicati col nome di sarcolisina. in cui il prodotto naturale viene a costituire un modello valido non solo per l’elaborazione di nuovi prodotti sintetici biologicamente attivi. nella cui struttura compaiono i raggruppamenti benzochinonico. inizialmente inattiva. se non l’unico. 1 15 .l’enantiomero levogiro sintetizzato in Inghilterra. risultino inizialmente inattivi e vengano bioattivati solamente dopo aver raggiunto la sede di azione. ma anche per confermare che il cammino percorso nell’ambito della chimica degli antitumorali di sintesi poggia su basi razionali. leucemie e linfomi. 14). Aziridine La constatazione che la vera forma biologicamente attiva delle mostarde azotate è il corrispondente ione aziridinio ha portato come conseguenza a studiare e sperimentare come agenti anticancro numerosissime aziridine. per la loro alta reattività chimica agiscono immediatamente una volta introdotti nell’organismo. Un tale farmaco ideale non è stato ancora ottenuto. risultati inattivi.1 Nell’organismo infatti la mitomicina C viene ridotta nella forma diidrochinonica. Ciò significa che sia le cellule sane del corpo umano che quelle tumorali vengono indifferentemente attaccate dal gruppo alchilante e la eventuale selettività di azione del farmaco viene a dipendere esclusivamente dalla struttura portante (carrier). che resta il più importante dei farmaci aziridinici (Fig. sono probabilmente prodotti di detossificazione. antibiotico antitumorale scoperto nel 1962. suscettibile però di bioattivazione selettiva a livello del tumore. In altre parole in essi il gruppo biologicamente attivo sarebbe presente all’inizio in forma latente inattiva. La ciclofosfamide. Tutti i composti testè visti. con l’eccezione del nitromin. tuttavia la ciclofosfamide. essi però risultano meno tossici in quanto agiscono solo dopo bioattivazione. Queste considerazioni hanno indirizzato gli studiosi verso la messa a punto di composti che. Un composto naturale molto interessante è la mitomicina C. E’ anche largamente impiegata nelle associazioni polichemioterapiche. costituisce un eccellente esempio di farmaco in forma latente. aziridinico ed uretanico.

III. farmaci capaci di alchilare gli acidi nucleici e di carbamoilare le proteine dell’organismo. Questo composto. 17). un derivato triazenoimidazolico. attiva per via orale su vari tumori solidi ed usata in particolare nel trattamento di taluni tumori del cervello e. tra cui un catione vinilico ed un isocianato (Fig. Farmaci che complessano il DNA Questo gruppo di farmaci comprende composti. come è stato dimostrato in vitro (Fig. tuttavia anche agenti alchilanti monofunzionali risultano attivi come. Questi due ultimi sono i gruppi responsabili dell’attività antitumorale e della tossicità manifestate dalle nitrosouree. Tuttavia il busulfan è l’unico estere metansolfonico entrato in terapia per il trattamento della leucemia mielogenica cronica. si comporta da agente alchilante. Come conseguenza di questa intercalazione di un corpo estraneo elettrostaticamente attivo nel contesto del DNA. gli omologhi superiori sono ancora provvisti di attività di rilievo. ad esempio. soprattutto in combinazione con FU. presumibilmente a livello della guanina. un potente agente metilante della posizione 7 della guanina (Fig. Tutti i farmaci sin qui trattati contengono due gruppi alchilanti ed in effetti questa è la condizione ideale per avere la massima attività biologica. quali la lomustina (CCNU). capaci per la loro particolare struttura chimica di intercalarsi periodicamente tra due basi adiacenti del DNA. capace di generare successivamente diazometano. viene ostacolato il lavoro della RNA-polimerasi DNA-dipendente con impedimento della trascrizione. 16). mediante legami idrogeno. Nell’organismo le cloroetilnitrosouree vengono degradate metabolicamente con formazione di vari metaboliti dotati di attività antineoplastica. che trova utilizzazione come farmaco di elezione nel trattamento del melanoma melanotico e mostra sinergismo di azione con doxorubicina nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli. analogamente alle mostarde azotate ed alle aziridine.crociati). Questo agente anticancro è caratterizzato da una molecola bifunzionale simmetrica che ricorda nel meccanismo di azione la mecloretamina. le N-cloroetilnitrosouree. L’alchilazione avviene preferenzialmente in regioni del DNA ricche di GC per alchilazione del gruppo amminico in posizione 2 della guanina. nell’organismo viene bioattivato attraverso una serie di trasformazioni catalizzate dal complesso enzimatico CYP450 con formazione inizialmente di MTIC (intermedio comune anche al profarmaco temozolomide). Anch’esso infatti agisce formando legami trasversali tra le due eliche coassiali del DNA. 19). Esempio saliente di diestere metansolfonico è fornito dal busulfan. Da notare che mentre gli omologhi inferiori del busulfan sono biologicamente inattivi. possono agire da alchilanti (Fig. nei tumori del colon. tutti appartenenti alla classe degli antibiotici. 3. 18). per lo più nel giro minore della struttura bielicoidale del DNA. 16 . stabilendo con esse una unione. Altri alchilanti Anche gli esteri metansolfonici e gli epossidi. Anche la dacarbazina o DTIC.

della mammella. I due taxani di uso terapeutico rappresentano una più recente acquisizione nel settore degli antitumorali e mostrano attività impressionante contro forme avanzate di tumore delle ovaie. IV. mentre i composti degli altri due gruppi inibiscono la polimerizzazione della tubulina a microtubuli. la griseofulvina. più attiva. introdotti di recente in terapia. composti che si legano al sito di legame degli alcaloidi della Vinca e composti che agiscono sul sito di binding della colchicina. 20). imputabile alla loro capacità di generare radicali liberi per la presenza del sistema redox antrachinonico. Questi antibiotici vengono metabolizzati in vivo con riduzione della funzione chetonica del gruppo acetile. dei linfomi e delle leucemie acute. Fig. V. con la doxorubicina. 21) ed il paclitaxel (Taxol®). Ormoni 17 . il paclitaxel e congeneri. come gli epotiloni e l’eleuterobina (ed il corrispondente aglicone sarcodictina A). I composti del primo gruppo inibiscono la depolimerizzazione dei microtubuli a tubulina legandosi ad essi e stabilizzandoli. Attualmente solo gli alcaloidi della Vinca (vinblastina e vincristina. la colchicina e suoi derivati. Nonostante queste differenze. della vescica. Gli alcaloidi della Vinca sono i farmaci di elezione in tutti i tipi di associazioni chemioterapiche antitumorali. essi vengono distinti in tre gruppi principali: composti che stabilizzano i microtubuli. sono impiegati in terapia. Tutti questi antibiotici sono caratterizzati da cardiotossicità (arresto cardiaco). Successivamente si mette in libertà. 22). sono i capostipiti della famiglia dei taxani antimitotici. Inibitori della mitosi Un altro gruppo molto importante di farmaci antitumorali è quello costituito dagli inibitori della mitosi cellulare.Dei vari antibiotici di questa classe. In base all’esatto meccanismo di azione. Gli alcoli corrispondenti risultano attivi al pari dei chetoni di partenza e contribuiscono anch’essi all’attività biologica. la perturbazione dell’equilibrio dinamico tubulina-microtubuli conduce allo stesso risultato finale: arresto della divisione cellulare a livello di metafase e induzione di apoptosi. dell’esofago. la porzione agliconica inattiva (Fig. per idrolisi enzimatica a livello del legame glucosidico. la podofillotossina ed analoghi. particolarmente indicata nella cura dei tumori solidi. Tutti questi composti interagiscono con i microtubuli legandosi allo stesso sito di legame dei taxani. Tutti questi composti sono capaci di arrestare il processo mitotico allo stadio della metafase con alterazione del fuso acromatico. col suo analogo più idrosolubile docetaxel (Taxotere®) (Fig. ma negli ultimi anni sono stati scoperti altri prodotti naturali capaci di stabilizzare i microtubuli. Hanno manifestato attività antimitotica gli alcaloidi della Vinca. del polmone. Il paclitaxel ed il docetaxel. le antracicline doxorubicina e daunorubicina sono i più importanti sul piano clinico (seguite da idarubicina ed epirubicina).

Il farmaco classico ad attività androgena usato in sede clinica per il trattamento del cancro mammario è il testosterone propionato. usato per via orale e risultato provvisto di scarsa attività androgena indesiderata. della prostata e dell’endometrio. Il calusterone è il più usato degli steroidi nella terapia ormonica primaria e secondaria del cancro della mammella. che deve essere considerato più un farmaco tumoristatico che tumoricida. che viene a sua volta ripristinato dall’estradiolo (ormone estrogeno): perciò il tamossifene. 23). Dopo l’isolamento del testosterone e la successiva constatazione che esso manifestava azione antagonista nei confronti degli effetti fisiologici degli estrogeni. almeno in qualche stadio dell’evoluzione neoplastica. Un approccio alternativo si basa sull’impiego di antiestrogeni. è raccomandato nel trattamento del cancro al seno delle donne in menopausa. Pertanto la ricerca si è orientata verso lo studio di derivati del testosterone ad attività prevalentemente anabolizzante.I primi tipi di cancro ad essere trattati mediante somministrazione di ormoni sono stati il cancro della mammella e quello della prostata. mentre piccole dosi di tali ormoni addirittura favoriscono la sua crescita. od almeno favorita. mentre l’isomero E (trans) funziona da estrogeno e non viene impiegato nella cura del cancro mammario. Esso provoca un blocco G1 nel ciclo cellulare delle cellule neoplastiche. si tentò una terapia del cancro mammario sulla base dell’assunzione che questa forma di cancro fosse provocata. Il tamossifene viene usato in più di 70 Paesi per il trattamento dei tumori in fase avanzata (metastatica). da agenti estrogeni. ad esso fa seguito la cobaltoterapia come terapia coadiuvante al fine di distruggere eventuali cellule neoplastiche ancora presenti ed evitare le metastasi. Si è così introdotta nell’uso clinico la terapia androgena per curare il cancro della mammella e ad essa ha fatto seguito successivamente il trattamento con estrogeni (dietilstilbestrolo. A questo scopo vengono utilizzati indifferentemente il dietilstilbestrolo e l’etinilestradiolo. Il concetto guida in questo tipo di terapia è che le cellule neoplastiche di un organo sensibile agli ormoni possono. essere sottoposte ad un controllo ormonale. Da notare che dei due possibili isomeri geometrici del tamossifene. che però possiede marcati effetti virilizzanti ovviamente indesiderati da parte delle donne. Il cancro della mammella è una delle forme più diffuse di cancro umano e causa ogni anno la morte di molte donne. Alte dose di estrogeni in genere sono risultate più attive degli androgeni nella terapia ormonale del cancro della mammella nelle donne in periodo di post-menopausa. La resezione chirurgica o mastectomia è il primo intervento in caso di diagnosi di tumore maligno alla mammella. In effetti una alterazione dell’ambiente ormonale produce per lo più una remissione dei tumori nei casi di cancro della mammella. Un recente acquisto terapeutico è il calusterone. etinilestradiolo) per combattere lo stesso tipo di tumore nella donna in periodo di post-menopausa (Fig. uno dei più attivi ormonoidi anticancro. E’ da rimarcare che solo alte dosi di estrogeni inibiscono il tumore mammario. 18 . solo la forma Z (cis) si comporta da antiestrogeno.

hanno ormai ceduto il passo ai glucocorticoidi semisintetici (prednisone. I corticosteroidi. hanno fornito risultati notevoli nella terapia del carcinoma primario dell’utero (endometrio). Fadrozolo. prednisolone. La crescita ed il funzionamento della prostata è regolato dall’azione degli ormoni androgeni. come il cortisone e l’idrocortisone. I farmaci progestinici. Recenti scoperte nella terapia endocrina del tumore della mammella hanno dimostrato i benefici effetti dell’inibizione dell’enzima aromatasi. desametazone. L’exemestano è stato sviluppato in Italia dalla Farmitalia Carlo Erba ed è stato introdotto per la prima volta da Pharmacia nel 2000 per il trattamento di tumori estrogeno-dipendenti e del cancro della mammella post-menopausale. Il fadrozolo cloridrato (racemico) è stato introdotto in terapia nel 1995 per il trattamento del cancro della mammella post-menopausale. Il ciproterone è anch’esso un derivato progestinico. Il letrazolo (1996) è il più selettivo tra gli inibitori dell’aromatasi studiati finora. l’androstandione. una forma maligna molto diffusa tra gli uomini. anch’essi riconducibili chimicamente al progesterone. VI. cioè i farmaci riferibili per struttura chimica ed attività biologica al progesterone. 24). Il 30-35% delle pazienti in genere risponde favorevolmente alla cura con 17idrossiprogesterone esanoato o con medrossiprogesterone acetato (Fig.Gli estrogeni sono anche usati nella terapia del cancro della prostata. Questo enzima 19 . L’exemestano è un inibitore irreversibile dell’aromatasi e presenta attività endocrina minima. Presenta una potente azione antitumorale ed è privo di effetti collaterali indesiderati. triamcinolone). Enzimi La L-asparaginasi costituisce il primo esempio di farmaco antitumorale il cui meccanismo di azione non comporti l’inibizione dell’accrescimento e della moltiplicazione cellulare. Risulta circa 10. L’inibizione di tale enzima può essere ottenuta mediante analoghi steroidici del substrato naturale dell’enzima oppure con inibitori non steroidei che sono strutturalmente correlati con gli antifungini azolici (Fig. Esercita la sua azione coordinando il ferro del nucleo porfirinico del CYP450 probabilmente attraverso la porzione imidazolica. ma la sua maggiore utilizzazione riguarda il cancro della prostata. I corticosteroidi naturali. letrazolo ed exemestano sono tutti inibitori dell’aromatasi di terza generazione attivi per somministrazione orale. di conseguenza il fine della terapia anticancro ormonica in questo caso è quello di antagonizzare gli stimoli prodotti dagli ormoni androgeni. E’ un nuovo composto steroideo di sintesi strutturalmente riconducibile al substrato naturale per la biosintesi degli estrogeni. E’ un inibitore potente e specifico dell’aromatasi privo di effetti di tipo androgeno ed estrogeno e di altri significativi effetti collaterali. Questa forte interazione impedisce che il ferro possa legare l’ossigeno molecolare ed inattiva reversibilmente l’enzima. trovano impiego principalmente nelle forme leucemiche e nei linfomi.000 volte più potente dell’aminoglutetimide. un enzima CYP450-dipendente che catalizza lo stadio finale della biosintesi degli estrogeni (Fig. 26). Si tratta del primo rappresentante steroideo degli inibitori dell’aromatasi di terza generazione. che è stato il primo inibitore dell’aromatasi ad essere scoperto. 25).

alcuni dei quali classificabili ancora nelle precedenti classi. alopecia. per le cellule sane questo non è un aminoacido essenziale. 28). che non derivano da modificazione di composti naturali ma dallo screening di composti di sintesi capaci di interferire con specifiche chinasi tumorali. un enzima cellulare deputato al mantenimento della struttura del DNA durante i processi di traslazione. leucopenia. dell’utero e della cervice. scelti opportunamente a seconda del tipo di cancro da curare. Questo composto agisce a livello del DNA alterandone la struttura ed inibendo i sistemi di riparazione del DNA presenti nell’organismo. presenta per ovvie ragioni uno spettro di azione limitato e trova applicazione quasi esclusiva nel trattamento delle leucemie acute linfoblastica e mieloblastica. vincristina). Alcune piccole molecole organiche. trascrizione e mitosi. come del resto tutti i citostatici che attaccano il DNA. L’irinotecan (un profarmaco che in vivo subisce l’idrolisi del gruppo carbammato per dare il metabolita attivo. rispettivamente. 1000 volte più potente del precursore) è usato per il trattamento del cancro colorettale. bleomicina. Il topotecan non è un profarmaco ed è utilizzato nel carcinoma ovarico e polmonare. Nonostante l’elevata analogia strutturale. Tali composti si legano al sito di legame dell’ATP di tirosino chinasi specificamente coinvolte nello sviluppo dei tumori. Uno dei più interessanti tra quelli usati negli ultimi anni è senza dubbio il cis-platino o cisdiclorodiaminoplatino. Esso. al contrario. sono state introdotte in terapia molto recentemente (Fig. nausea/vomito. sono reperibili in commercio (Fig. Agisce anche su carcinomi epidermoidi e melanomi. La L-asparaginasi. Gli inibitori delle chinasi sono descritti come farmaci mirati perché la loro potenza viene ottimizzata in vitro attraverso saggi su un enzima che è 20 . VII. Da solo produce la regressione totale o parziale di vari tipi di cancro: testicolare. è provvisto di proprietà mutagene. la cui carenza provocherebbe perciò l’estinzione di diversi e importanti processi metabolici con conseguente distruzione delle cellule tumorali stesse. 27). quali nuovi farmaci antineoplastici inibitori della topoisomerasi-I. la maggior parte delle cellule leucemiche ed un numero molto limitato di tumori solidi avrebbero perduto la facoltà di sintetizzare l’asparagina. impedendo il trasferimento del gruppo fosfato ai residui di tirosina di vari substrati e riescono così a bloccare l’angiogenesi e la proliferazione delle cellule tumorali. Viene usato soprattutto in associazione con altri oncostatici (ciclofosfamide. polmonare. i due composti presentano uno spettro di attività antitumorale ed effetti collaterali decisamente diversi. dello stomaco.catalizza la scissione della L-asparagina in acido aspartico ed ammoniaca e priva quindi le cellule asparagino-dipendenti di un aminoacido indispensabile alla loro vita. Due derivati semisintetici ed idrosolubili della camptotecina. doxorubicina. l’irinotecan e il topotecan. Come è noto. Farmaci vari Molti altri farmaci. prodotta su larga scala in Germania e negli USA usando come fonte l’Escherichia coli. delle ovaie. sono stati introdotti in terapia nel 1994 e nel 1996. Sebbene meno tossico della camptotecina. provoca gravi forme di diarrea. Provoca neutropenia.

2002): cancro del polmone non a piccole cellule Erlotinib (Tarceva®. 2004): cancro del polmone non a piccole cellule e cancro pancreatico Sorafenib (Nexavar®. 2001): tumori del tratto gastroenterico e leucemia mieloide cronica Gefitinib (Iressa ®. Come inibitori di diverse chinasi vitali per la progressione tumorale. composti del platino…). ed effettivamente questi nuovi composti sono generalmente ben tollerati (nausea non grave. diarrea. ipertensione sono gli effetti tossici più comuni) dopo somministrazione orale lontano dai pasti (i grassi riducono l’assorbimento orale di questi composti). paclitaxel. In quanto substrati del sistema CYP3A4. La sintesi dell’imatinib è descritta in Fig. edema. Imatinib (Gleevec® o Glivec®. questi composti potrebbero mostrare un ampio spettro di attività antitumorale e diventare un’arma efficace contro una varietà di tumori solidi. 2005): carcinoma della cellula renale. vomito. 21 .collegato specificamente allo stato patologico. 29. Questo approccio mirato dovrebbe in teoria comportare minori effetti collaterali rispetto alla più tradizionale terapia citotossica con altri antitumorali (5-FU. crampi muscolari. possono dare origine ad interferenza con altri farmaci inibitori di questo sistema enzimatico.

1.Fig. Ciclo cellulare 22 .

N10-CH2-THF OH N H2N N H N N H H2N N O CO2H N H HN N HN N H CO2H N H CO2H 7. Passaggi fondamentali nella biosintesi della timidina. 2.8-DHF CO2H THF Fig.8-DHF NADPH + H+ Glicina SHMT O HO DHFR THF R= NADP+ Serina P O OH O OH O OH N H2N N N N H CO2H N H N O CO2H OH N N5.N10-CH2-THF 7. 23 .O O HN O CH3 HN N O N R R dUMP dTMP TS N5.

Biosintesi dei nucleotidi purinici 24 . inosinico AMP adenosina monofosfato XMP xantina monofosfato GMP guanosina monofosfato NH2 N H XMP N RP N N N AMP N RP THF ac. TG H N O MTX CHO NH RP THF glutamina Aza. 3. folico MP mercaptopurina TG tioguanina Le frecce rosse indicano i punti di attacco di alcuni antimetaboliti Fig. tetraidrofolico C oF coenzimi ac. DON MP . DON glutamato HO2C H2N N N H2N N HN N RP CHO NH RP RP HO2C THF O O HO2C H N N H N H2N N H2N N H2N O H2N CoF OHC N RP RP O MTX N N H N HN N N RP IMP N RP MP O O N HN H2N glutamato glutamina GMP RP N HN N N O Aza.NH2 PRPP CoF PR–NH2 O NH RP Aza. DON Legenda: IMP ac.

NH2 O N H2N N HN N H2N AMP N N RP N N RP O RP AICAR N N O N HN IMP H2N RP AICARFT 10-CHO-THF GMP N N THF GARFT H2N OHC HN O N RP formilglinamide ribonucleotide O H2N O RP GR N H N OHC OH H N N N N H CO2H N H O CO2H HO RP = 10-CHO-THF P O OH O OH OH Fig. Passaggi fondamentali nella biosintesi delle basi puriniche. 4. 25 .

26 .O O N HN X Chinasi N N N HN X HO P O O OH OH N N O PNP HGPRT Inosina X=H Guanosina X = NH2 OH OH O N HN X N N H Ipoxantina X = H Guanina X = NH2 Legenda: PNP purina nucleoside fosforilasi HGPRT ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi Fig. Trasformazione di guanosina ed inosina nei corrispondenti nucleotidi. 5.

Formazione dei desossinucleotidi 27 . 6.O HO P OH O O P O O Base OH O OH NDPR OH HO P OH O O P O Base OH O OH Fig.

Profarmaci antifolici 28 .NH2 N N H2N N N CH3 O HN N CO2H 1 O N H H2N CO2H N N H CO2Na 2 O N H CO2Na sito di formazione del poliglutammato Fig. 7.

a) O O F HN HO O F HN O P O O N O OH N H 3 HO 4 O O F HN O HO P O O O P OH O OH P O O 6 O N HO O OH HO F HN P OH O O O P O P OH OH O O N O OH HO 5 O b) NH2 NH2 N N HO N HO Citarabina (7) O O OH HO F N O O HN H3C O N N O O F HO F Gemcitabina (8) HO OH Capecitabina (9) Fig. b) altri antimetaboliti nucleosidici a struttura pirimidinica. a) Metabolismo del 5-FU (3). 8. 29 .

O HN F H 3C OR F N N O O esterasi H 3C 9 OH F N N O O citidina epatiche HO O NH2 H3C NH N O OH 10 O timidina deaminasi HO O fosforilasi HO OH 11 F NH N H O 3 Fig. 9. Metabolismo della capecitabina (9) a 5-FU (3). 30 .

S S N HN N H N H2N NH2 NH2 N N HO P N N O N N Cl O OH OH Fludarabina fosfato (14) OH Cladribina (15) NH2 HO H HN N N N N N HO N N HO O O N H N Tioguanina (13) Mercaptopurina (12) F HO N HN Cl HO O N N O F OH Pentostatina (16) (2'-desossicoformicina) OH Clofarabina (17) Fig. Antimetaboliti nucleosidici a struttura purinica. 31 . 10.

H3C N O CH2CH2Cl CH2CH2Cl H3C mecloretamina O O P NH N N CH2CH2Cl CH2CH2Cl ciclofosfamide N N CH2 CH2CH2Cl CH2CH2Cl melfalan O O P CH2CH2Cl H C NH2 nitromin O CH2CH2Cl HO2C N CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl trofosfamide O P N NH CH2CH2Cl CH2 CH2Cl ifosfamide Fig. Mostarde azotate 32 . 11.

Meccanismo d'azione delle mostarde azotate 33 .12.Cl H3C N N clor met ina O Cl Cl CH3 N HN Cl H2N ione azir idinio N N – HO3POCH2 O OPO3H– CH3 N O H2N – O N HN Cl H2N N N O HO3POCH2 O OPO3H– O OPO3H– H2N – N O HN N HO3POCH2 N HN CH3 – N – HO3POCH2 H2N CH3 N HN N N Cl N N HO3POCH2 O O N N N N O N NH2 CH2OPO3H– O OPO3H– OPO3H– NH – HO3POCH2 O OH OPO3H– OPO3H– – H2PO4 CH3 N O HN H2N N O N N N N – NH N NH2 HO3POCH2 O OH OH Fig.

13.OH O O P O O O HO P O O O HN O CH3 N CH2 HO P O N H2N O O P OH O O O O CH2 N O HN H2N O O N N H2 C CH3 C H2 N C H2 N CH2 H2 C CH2 N N N NH O NH2 O HO P O O O CH2 N O P OH O O O N O NH2 CH2 N H3C O NH O O O P OH O O O HO P O O Fig. Meccanismo d'azione delle mostarde azotate 34 .

Metabolismo della ciclofosfamide 35 . NADPH (b) aldeide ossidasi.HO NH O P CH2CH2Cl N O O NH O P CH2CH2Cl N O a CH2CH2Cl H2N P HO CH2CH2Cl H2N O N CH2CH2Cl P c OCHCH2CH2 CH2CH2Cl H2C NH O P CH2CH2Cl N O b CH CHO O CH2CH2Cl H2N O N CH2CH2Cl P b HOOCCH2CH2 CH2CH2Cl O inat t ivo O N CH2CH2Cl CH2CH2Cl H2O c (d) CH2CH2Cl HN c N CH2CH2Cl + NH 3 e O ClCH2CH2 CH2CH2Cl Legenda: (a) enzimi micr osomiali epat ici. 14. O2 H 3 PO4 (c) spont anea (d) f osf or amidasi N O inat t ivo (e) CO2 nel sangue Fig. O2.

O N P CH2OCONH2 H2N N OCH3 N H3C S N NH O tiotepa mitomicina C Fig. Bioattivazione riduttiva della mitomicina C 36 . Aziridine naturali e sintetiche O H2N OCH3 N H3C OH CH2OCONH2 r iduzione NH CH3OH O H OH H2N NH2 NH OH OH CH2 N OH N H3C + DNA H3C H2N CH2OCONH2 H2N CH2 DNA N H3C OH NH2 Fig. 15. 16.

Altri alchilanti 37 . 17.CH2OSO2CH3 N CH2 CO CH2 busulfan HN lomustina (CCNU) N CONH2 N CONH2 N CH2CH2Cl NH CH2OSO2CH3 N NO N N CH3 CH3 dacarbazina (DTIC) O N N N CH3 temozolomide Fig.

O Cl N H N NO C H2 CH catione vinilico R Cl H N N R NO O N2 N OH O H2O HO N O C H N R N O N R N isocianato Fig. 18. Metabolismo delle cloroetilnitrosouree 38 .

19. Attivazione metabolica della dacarbazina (DTIC) e della temozolomide 39 .N CONH2 N H N N N DTIC CH3 N CH3 O CONH2 N H N N b t emozolomide N CH3 H2O CH2OH CH3 CONH2 N NH N NH2 DNA N N NHCH3 N N b N H O N CH2O MTI C N N CH3 N N H N N a N CONH2 N CONH2 O CH3 + N N CH3 NH2 DNA N N DNA NH N NH2 Legenda: (a) CYP450 (b) spont aneo Fig.

O CH3O OH O OH CH2OH H O OH CH3 CO CO OH OH O CH3O O OH H O OH O CH3 OH NH2 Doxorubicina (Adriamicina) O OH CH3O O OH H CH2R C CHOH O H O OH CH3 NH2 NH2 O O CH2R OH O CH3 Daunorubicina (Daunomicina) CH2R OH O OH H OH OH CH2R CHOH O OH CH3O O OH H OH O OH CH3 NH2 R = H. Antibiotici che complessano il DNA 40 . OH Fig. 20.

 Alca loidi de lla Vinca CH3 O O O NH H3C H3C CH3 O O O O OH OH NH OH O O OH O O HO O OH O H O H3C paclitaxel (Taxol®) O O HO O O H O O O H3C docetaxel (Taxotère®) Fig . 22. Taxa ni 41 . 21.HO CO 2 Me N H H Me O R Et N H N N OH H Me OOC OCOMe vinblastina (VLB)  R = CH3 vincristina (VCR)  R = CHO Fig .

 Ormoni e d ormonoidi us a ti in te ra pia  a ntine opla s tica 42 .Cancro della mammella CH3 OCH2CH2N(CH3)2 OCOCH2CH3 CH3 CH3 OH CH3 CH3 O O CH3 calusterone (bolasterone) testosterone propionato tamossifene (isomero Z) Cancro della prostata CH3 OH H3 C OH C CH3 CH CH3 HO HO O OCOCH3 O Cl dietilstilbestrolo etinilestradiolo ciproterone acetato Fig . 23.

 24.Carcinoma dell'utero H3C CH3 CH3 H3C O CH3 OCO(CH2)4CH3 O CH3 O OCOCH3 O idrossiprogesterone esanoato CH3 medrossiprogesterone acetato Leucemie e linfomi HOH2C O CH3 CH3 O OH prednisone e altri corticoidi (prednisolone.) O Fig .. Ormoni s teroide i us a ti in te ra pia a ntine opla s tica 43 .. triamcinolone.

Me R1 Me R2 X X O androstendione: R1. R2 = H HCOOH X O R1 Me OH R1 R2 HO Fig. 25. Biosintesi degli estrogeni 44 . R2 = O X = CHO estradiolo: R1 = OH. R2 = O X = CH3 O Me R1 O estrone: R1. R2 =H Fe+3 O R2 H O O R2 HO O X = CH2OH testosterone: R1 = OH.

 Inibitori de ll'a roma ta s i 45 .N N N HCl CH3 N CH3 CN N CN H H H O CH2 NC Fadrozolo cloridrato  (racemico) O Letrazolo Exemestano Fig . 26.

N Cl Cl Pt NH3 NH3 Me2N N O O N HO O N N N cis-platino O HO irinotecan O O O topotecan HO O Fig. Altri farmaci 46 . 27.

Inibitori delle tirosino chinasi 47 . 2001) tumori del tratto gastroenterico e leucemia mieloide cronica O N N OCH3 OCH3 Erlotinib (Tarceva®. 2002) cancro del polmone non a piccole cellule Cl NH N F3C O O N H N N H O NHCH3 Sorafenib (Nexavar®. 2004) cancro del polmone non a piccole cellule e cancro pancreatico OCH3 Gefitinib (Iressa ®. 28. 2005) carcinoma della cellula renale Fig.F N H N N N N H N N Me O O N O Me NH Cl N Imatinib (Gleevec® o Glivec®.

29.Me OMe N N Me H2N N OMe O O H N NO2 N NH Me H N N N NO2 Me N Cl H2 Pd/C O N H N N N H N O N Me N Me Imatinib N NEt3 N H N N N NH2 Me N Me Fig. Sintesi dell'imatinib 48 .