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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA

ANUAL 2014

MACROLIDOS
Los macrlidos constituyen un grupo de antibiticos estrechamente relacionados, de naturaleza
bsica, poco hidrosolubles, con una estructura qumica comn representada por un anillo lactnico
macrocclico, el cual tiene acoplado dos aminoazcares. El antibitico prototipo es la Eritromicina, el
cual se obtiene del cultivo de Streptomices erythreus. Los restantes miembros del grupo,
Azitromicina, Claritromicina, Roxitromicina, se derivan de la Eritromicina, por modificaciones del
anillo lactnico. Las modificaciones estructurales mejorar la estabilidad en medio cido, su
penetracin en tejidos y amplan su espectro.
Telitromicina (cetlido) es tambin un derivado semisinttico de la Eritromicina, que posee actividad
contra algunas cepas resistentes a macrlidos, ya que los cambios en su estructura hacen que sea
menos susceptible a los mecanismos de resistencia mediados por metilasa (erm) y por expulsin o
salida (mef o msr). Las diferencias ms importantes, que condicionan su actividad antibacteriana y
sus caractersticas farmacocinticas, son la falta del azcar L-cladinosa en la posicin 3 y la
subsiguiente oxidacin del 3-hidroxilo a un grupo cetnico funcional y un carbamato sustituido entre
C11 y C12.
CLASIFICACION
Desde el punto de vista qumico, de acuerdo con el nmero de tomos del anillo macrolactnico
cabe considerar tres grupos de inters clnico:
- Los que poseen un anillo lactnico de 14 tomos: Eritromicina, Claritromicina, Roxitromicina.
- Los que poseen un anillo lactnico de 15 tomos: Azitromicina.
- Los que poseen un anillo lactnico de 16 tomos: Espiramicina.
MECANISMO DE ACCIN
Inhiben la sntesis proteica al unirse de manera reversible a las subunidades ribosmicas 50S de la
bacteria. Inhiben la fase de translocacin, bloqueando la reaccin de translocacin del aminoacilo y
la formacin de complejos de inicio. Los Macrlidos usualmente son bacteriostticos, pero pueden
ser bactericidas segn su concentracin en el medio, el microorganismo, la densidad de poblacin
bacteriana y la fase de crecimiento, teniendo un efecto dependiente de tiempo. Suelen ser ms
activos a ph alcalino.
El sitio receptor de los macrlidos est ubicado muy prximo al sitio receptor de Cloranfenicol y
Lincosaminas, por lo que estos tres grupos de antibiticos no deben administrarse conjuntamente,
pues se antagonizan.
Telitromicina tiene el mismo sitio de accin, la diferencia principal entre los dos es que las
modificaciones estructurales en la telitromicina neutralizan los mecanismos de resistencia comunes
que hacen que los macrlidos sean ineficaces. A diferencia de los macrlidos su actividad es
dependiente de concentracin.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
El espectro antimicrobiano de la Eritromicina sigue siendo considerado representativo de los
macrlidos; con respecto a ella se comparan los otros miembros del grupo.
GRAMPOSITIVOS

GRAMNEGATIVOS

ANAEROBIOS

OTROS

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COCOS
S.
aureus
(SAMS)
Str. pyogenes
Str.pneumoniae
(Pen-S o Pen-RI)

BACILOS
C. diphtheriae
L.
monocytogenes
Erisipelotrix

COCOS
N. gonorrhoeae
N. menigitidis*
M. catarrhalis

BACILOS
H. influenzae*
H. ducreyi
C. jejuni
P. multocida
L. pneumophila
Str. moniliforme
B. pertussis

A. israeli
Peptococos
Peptoestreptococos
Cl. perfringes
F. nucleatum
Bacteroides sp.
(no B.fragils)

B. burdogfer
B. recurrentis
U. urealiticum
Ch. tracomatis
Ch.
pneumoniae
Ch. psittaci
M. pneumoniae
M. kansasii**
M. avium**

*poca actividad contra H. Influenzae y N menigitidis, **sensibilidad variable

Es inactiva contra S. aureus meticilino resistente (SAMR), Enterococcus, bacilos entricos

gramnegativos, B. fragilis.

Claritromicina y Azitromicina tienen moderada actividad contra H. influenzae, siendo ms activa a

la Azitromicina: sin embargo, ninguno de los dos es primera eleccin, ya que su actividad es
menor que la de los betalactmicos o FQ.
Claritromicina es un poco ms potente que eritromicina contra cepas sensibles de estreptococos.
Claritromicina tiene moderada actividad contra N. gonorrhoeae.
Azitromicina es menos activa que eritromicina y claritromicina contra grampositivos (estafilococos
y estreptococos), y un poco ms activa contra H. influenzae y especies de Campylobacter.
Claritromicina y Azitromicina muestran actividad satisfactoria contra M. catarrhalis, especies de
Chlamydia, L. pneumophila. B. burgdorferi. M. pneumoniae y H. pylori.
Claritromicina y Azitromicina tienen mayor actividad contra M. avium que eritromicina, y contra
algunos protozoarios como Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y especies de Plasmodium.
Claritromicina tiene actividad satisfactoria contra M. leprae.
Telitromicina: espectro semejante al de la azitromicina y claritromicina. Su capacidad para
soportar muchos mecanismos de resistencia contra macrlidos incrementa su actividad contra S.
pneumoniae y S. aureus resistentes a macrlidos,
Roxitromicina: Espectro similar al de Eritromicina. Menor actividad contra estreptococos y
anaerobios. Tiene actividad contra Toxoplasma, Cryptosporidium y algunas cepas de M. avium.
Espiramicina: Espectro similar al de Eritromicina pero su actividad es unas 8 veces menor.
Ningn macrlido es activo contra SAMR, ni sobre enterococos.

EFECTO DEL PH SOBRE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA.

El pH ejerce un efecto importante sobre la actividad de los principales macrlidos, teniendo mayor
actividad antimicrobiana a pH alcalino. Cuando el pH es de aproximadamente 6.0 o menor, la
fraccin ionizada de estos medicamentos es mayor, por lo cual disminuye la cantidad de frmaco
que puede atravesar las membranas bacterianas y en consecuencia la actividad antimicrobiana
disminuye considerablemente, aumentando en forma importante la CIM. El ms afectado por el pH
cido es la azitromicina, la cual se muestra ms activa cuando el pH es mayor de 7,4.
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA.
La resistencia a los macrlidos suele ser consecuencia de alguno de los siguientes mecanismos:
1) Salida del frmaco por algn mecanismo de bombeo activo (bomba de eflujo): codificado por
mrsA, mefA o mefE en los estafilococos, estreptococos del grupo A y neumococos
respectivamente.
2) Proteccin ribosmica por:

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a. La produccin constitutiva o inducible de las enzimas metilasas que modifican el sitio de accin
en el ribosoma y disminuyen la unin del frmaco (mediada por la expresin de ermA, ermB y
ermC, que codifican el punto ribosmico de accin y disminuyen la unin con el frmaco). Dado
que las lincosamidas y la estreptogramina de tipo B comparten el mismo sitio ribosmico de
unin, la expresin constitutiva de erm confiere resistencia cruzada a los tres tipos de
antibacterianos (fenotipo MLSB, Macrlidos-Lincosamidas-Estreptogramina B). Si la resistencia
proviene de la expresin inducible de erm, surgir resistencia a los macrlidos que son
inductores de erm, pero no a las lincosamidas o estreptogramina B que no son inductoras.
b. Mutaciones cromosomales que alteran la subunidad 50S ribosomal (presente en especies de
Campylobacter, micobacterias y cocos grampositivos.
3) Hidrlisis de macrlidos por esterasas y fosforilasas bacterianas, producidas por
Enterobacteriaceae.
La resistencia cruzada es completa entre la eritromicina y los otros macrlidos
La introduccin de la funcin 3-ceto convierte un macrlido inductor de metilasa en un cetlido,
telitromicina, que no es inductor de metilasa, dicha fraccin tambin impide la salida del frmaco por
la bomba de eflujo, tal vez porque genera un sustrato menos deseable. La sustitucin en el punto
C11-C12 de la telitromicina intensifica la unin al sitio de accin en el ribosoma, incluso si dicho sitio
est metilado (interaccin adicional con el ribosoma).
Muchas bacterias gramnegativas (enterobacterias) son intrnsecamente resistentes debido a la
dificultad de los macrlidos de atravesar la membrana externa.
FARMACOCINETICA.
Todos los macrlidos pueden ser administrados por va oral. En algunos pases existen preparados
endovenosos de Eritromicina y Azitromicina; ambos son altamente irritantes para el endotelio
vascular, de tal manera que deben ser administrados altamente diludos en solucin fisiolgica o
dextrosa al 5%, y en forma lenta.
ERITROMICINA
Administracin Oral y endovenosa. La Eritromicina base se absorbe de manera incompleta pero
adecuada en la porcin superior del intestino delgado (duodeno y yeyuno). Los alimentos interfieren
con su absorcin. Es inactivada por el cido estomacal y por ello se expende en tabletas con
cubierta entrica o en la forma de ster. Los steres de eritromicina base (estearato, estolato,
etilsuccinato o propionato) han mejorado su estabilidad en cidos, y los alimentos alteran en menor
grado su absorcin. El estolato de eritromicina es el preparado oral de mejor absorcin. El
preparado de estolato est contraindicado en mujeres embarazadas por su mayor tendencia a la
produccin de ictericia colestsica. El lactobionato y gluceptato de eritromicina se administran por
va EV (en pases donde est disponible). No deben administrarse por va IM porque es muy
dolorosa. Difunde con facilidad y alcanza actividad antibacteriana casi en todos los sitios, excepto
SNC. Unin a protenas: eritromicina base: 70-80%, estolato: 96%. Cruza la placenta y es excretada
por la leche materna. Se metaboliza en hgado y se elimina por va biliar. Slo 2 a 5% de la forma
activa se excreta por la orina (no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal). Vida media de
eliminacin: 1.6h.
AZITROMICINA
Administracin Oral y endovenosa. La Azitromicina oral se absorbe de forma rpida y se distribuye
en forma amplia en todo el organismo excepto en SNC. La administracin de anticidos que
contiene hidrxido de Al y Mg retardan su absorcin, pero no su biodisponibilidad general. No debe
administrar conjuntamente con alimentos (debe administrarse 1 hora antes o 2 horas despus de las

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comidas). Unin a protenas: 50%. Vida media de eliminacin: 40-68 horas. Estas propiedades
exclusivas permiten la dosificacin una vez al da y el acortamiento de la duracin del tratamiento en
muchos casos (p.e. una sola dosis de 1gr de azitromicina para el tratamiento de la cervicitis y
uretritris por especies de Chlamydia, es tan eficaz como un ciclo de 7 das de doxiciclina).
Experimenta moderado metabolismo heptico hasta la formacin de metabolitos inactivos. Excrecin
por bilis principalmente. Solo el 12% del frmaco es eliminado por orina en su forma original. No se
necesita ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal o heptica.
CLARITROMICINA
Administracin Oral y endovenosa. Se absorbe con rapidez de las vas gastrointestinales despus
de ingerida, pero el metabolismo heptico de primer paso disminuye su biodisponibilidad a 50-55%.
Tiene mejor estabilidad en cido y se absorbe mejor que la eritromicina. Los alimentos no interfieren
con su absorcin (los preparados de liberacin prolongada deben ingerirse con alimentos para
mejorar su biodisponibilidad). Se distribuye en forma amplia (tambin su metabolito activo). Unin a
protenas: 40-70%. Es metabolizada en hgado dando lugar a diferentes metabolitos, de los cuales
el ms activo es el 14-hidroxi. Se elimina por mecanismos renales y extrarrenales. Vida media de
eliminacin: 3-7h (claritromicina) y 5-9h (14-hidroxiclaritromicina). 20 a 40% se elimina en estado
original por orina, 10-15% en forma de hidroxiclaritromicina. Se requiere ajuste de dosis en
pacientes con una depuracin de creatinina menor de 30ml/min.
ROXITROMICINA
Administracin Oral. Es el macrlido de mayor biodisponibilidad (72%-85%). Su vida media (10,5h)
es ms larga que la de Eritromicina y Claritromicina, pero menor que Azitromicina. Es metabolizada
en un 85% por el hgado y eliminada mayormente por bilis y heces. La excrecin urinaria puede ser
hasta del 10%. Puede ser dosificada en una o dos dosis diarias.
CETOLIDO: TELITROMICINA:
Administracin Oral. Buena absorcin oral. Biodisponibilidad cerca del 60%. Se une 60-70% a
protenas sricas, sobretodo albmina. Penetra muy bien en casi todos los tejidos. Vida media: 9.8h.
Metabolismo heptico. Excrecin biliar y renal (12.7% de la dosis se excreta sin modificar por orina).
En presencia de insuficiencia renal grave, y en especial en pacientes con afectacin heptica
coexistente, debe reducirse la dosis.
USOS:
Difteria: Eficaces en infecciones agudas (eritromicina) y para erradicar el estado de portador
(cualquier macrlido). No modifican la evolucin de una infeccin aguda por Corynebacterium
diphteriae o el riesgo de complicaciones, en cuyo caso est indicada la antitoxina.
H. ducreyi: Azitromicina (o Ceftriaxona)
Gastroenteritis por C. jejuni: Eritromicina
Neumona por L. pneumophila: Azitromicina o eritromicina y por M. pneumoniae.
Tosferina: Eritromicina es el frmaco ms indicado para tratar pacientes con enfermedad
causada por B. pertussis y para la profilaxis postexposicin de contactos ntimos. Azitromicina y
Claritromicina tambin son eficaces (en fase temprana, eritromicina acorta la duracin el
trastorno, pero tiene escasa influencia en la fase paroxstica, sin embargo puede reducir el
nmero de microorganismos en la faringe y disminuir el riesgo de complicaciones secundarias).
M. avium: Profilaxis y tratamiento de la infeccin diseminada en enfermos con SIDA:
Claritromicina o Azitromicina, no como monoterapia (+ Etambutol Rifampicina).
Infeccin por H. pylori: Claritromicina (+ Amoxicilina + Omeprazol)
Infecciones por Ch. trachomatis: Azitromicina.
Como tratamiento alternativo en infecciones por: B. recurrentis: Eritromicina, U. urealyticum:
Eritromicina, Claritromicina o Azitromicina, Neumona por Ch. pneumoniae: Claritromicina,

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Azitromicina o Eritromicina (en sustitucin de Doxiciclina cuando esta est contraindicada, que
es tratamiento de primera eleccin en dichas infecciones).
Usos profilcticos: Eritromicina es una alternativa para la profilaxis de recidivas de fiebre
reumtica en individuos alrgicos a la penicilina.
Dado el riesgo sustancial de hepatotoxicidad grave con el uso de telitromicina, esta deber utilizarse
solo en situaciones en que brinde ventaja sustancial en relacin con tratamientos menos txicos.
REACCIONES ADVERSAS.
Este grupo de antibiticos se caracteriza por su escasa toxicidad. Se han repoprtado los siguientes
efectos adversos:
Hepatotoxicidad: el efecto adverso ms notable es la hepatitis colestsica (causada sobretodo
por el estolato de eritromicina), caracterizado por nuseas, vmitos y clicos abdominales al
inicio. Luego surge ictericia, con o sin fiebre, leucocitosis, eosinofilia y elevacin de
transaminasas. La sintomatologa desaparece al suspender el tratamiento. Puede deberse a una
reaccin de hipersensibilidad al ster estolato, particularmente en mujeres embarazadas, en
cuyo caso debe administrarse bajo la forma de Estearato. La hepatotoxicidad tambin se ha
observado con claritromicina y azitromicina con una frecuencia menor. Se ha reportado
hepatotoxicidad grave con el uso de telitromicina, debido a ello se utiliza slo en circunstancias
que brinde una ventaja clara en comparacin con otros frmacos.
Trastornos gastrointestinales: la administracin de eritromicina a altas dosis se acompaa de
molestias epigstricas intensas. Puede producir: nuseas, vmitos, diarrea y dolor abdominal
tipo clico (incluso con el uso EV). Eritromicina estimula la motilidad de vas GI al actuar en los
receptores de motilina. Las manifestaciones GI dependen de la dosis y aparecen con mayor
frecuencia en nios y adultos jvenes. Claritromicina, Azitromicina y Telitromicina pueden causar
molestias GI pero en menor intensidad.
Tromboflebitis (los de administracin EV) su incidencia disminuye si se administran en forma
lenta: 60min eritromicina, 2-3h azitromicina.
Prolongacin de QT y arritmias ventriculares (eritromicina, claritromicina y telitromicina). Muchos
de los casos reportados tienen factores de riesgo subyacente: sindrome del QT prolongado,
hipokalemia, hipomagnesemia, bradicardia o ingesta concomitante de algunos antiarrtmicos,
como: procainamida o amiodarona.
Reacciones de hipersensibilidad: Fiebre, eosinofilia y erupciones cutneas (desparecen al
suspender el tratamiento).
Deficiencia auditiva transitoria: puede ir precedida de acfenos y vrtigo. Descrita con el uso
de dosis altas por va EV de gluceptato y lactobionato de eritromicina, o ingestin de altas dosis
de estolato de eritromicina (sobretodo en personas de edad avanzada, con insuficiencia renal).
Perturbaciones visuales: visin borrosa, diplopa (Telitromicina, 1%).
Superinfecciones: ms frecuente en tracto GI y vaginal, producidas por bacilos gramnegativos y
Candida.
Telitromicina est contraindicada en pacientes con miastenia grave, ya que exacerba los
sntomas neurolgicos.
INTERACCIONES
Eritromicina, Claritromicina y Telitromicina inhiben al enzima CYP3A4 y ocasionan interacciones
farmacolgicas de importancia clnica.
Eritromicina potencia los efectos de carbamazepina, corticosteroides, ciclosporina, digoxina,
alcaloides del cornezuelo de centeno, teofilina, triazolam, valproato, warfarina, entre otros
(resultando en aumento de los niveles de droga libre de estos frmacos y el consiguiente aumento
del riesgo de toxicidad de los mismos). La claritromicina muestra un perfil parecido de interacciones
farmacolgicas.

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Telitromicina es sustrato, y a la vez, inhibidor potente de la CYP3A4. La administracin simultnea
de rifampicina (inductor potente de CYP), disminuye las concentraciones sricas de telitromicina.
Itraconazol aumenta las concentraciones sricas de telitromicina.
Azitromicina no genera interacciones farmacolgicas (ya que no inactiva a las enzimas del citocromo
P450), sin embargo hay que tener precaucin cuando se utilice junto con frmacos que interactan
con la eritromicina.
Bibliografa consultada:
1. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacologa y teraputica. 12 edicin. McGrawHill. 2011.
2. Florez J. Farmacologa Humana. 5ta edicin. Elsevier Masson. 2008.
3. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44 a edicin. 2014.
4. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica. 11 edicin. McGrawHill. 2009.
5. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y prctica. 7 edicin. 2012.

Enero 2015