CICLUL KREBS

n 1937 Hans Krebs a propus ciclul acidului citric; a reprezentat una dintre
cele mai importante descoperiri ale chimiei metabolice.
Se mai numete ciclul citric sau ciclul acizilor tricarboxilici. Este un
ansamblu de 8 reacii care se desfoar n matricea mitocondrial prin care este
oxidat grupul acetil din acetil-CoA n doi moli de CO 2 printr-un proces care
permite recuperarea energiei libere prin sinteza de ATP.
Funcia principal a ciclului Krebs este producerea de energie.
Reprezint un punct de convergen al catabolismului tuturor substanelor
nutritive (glucoza, acizi grai, aminoacizi, alcool).
Este considerat un proces amfibolic deoarece este situat la intersecia
proceselor de catabolism i a proceselor de anabolism.
Substraturile ciclului Krebs sunt Acetil-CoA i oxalacetatul.
Proveniena acetil-CoA

 Catabolismul glucidelor
Catabolismul lipidelor
Catabolismul aminoacizilor
Catabolismul alcoolului
Catabolismul corpilor cetonici
Proveniena oxalacetatului
Cu toate c se regenereaz prin fiecare parcurgere a ciclului Krebs,
oxalacetatul trebuie s fie suplimentat n permanen pentru a asigura fluxul
intermediarilor.
Transaminarea acidului aspartic sub aciunea ASAT
Carboxilarea piruvatului sub aciunea piruvat -carboxilazei
Reaciile ciclului Krebs
Ciclul Krebs comport 8 reacii:
- una de condensare
- 2 de decarboxilare
- 4 de oxidare
- 1 de fosforilare
1. Citrat sintetaza catalizeaz condensarea acetil-CoA cu oxalacetatul pentru a da
natere citratului. Reacia este ireversibil.
2. Aconitaza izomerizeaz citratul (alcool teriar greu de oxidat) n izocitrat (alcool
secundar uor de oxidat). Aceast reacie decurge n dou etape: o deshidratare cu
formarea de cis-aconitat i apoi rehidratarea cu formarea izocitratului. Reacia are
loc n prezena ionilor de fier. Reacia este reversibil.
3. izocitrat dehidrogenaza oxideaz izocitratul la -cetoglutarat pe baza reaciei de
reducere a NAD+ n NADH. Se elimin primul mol de CO2. Reacia are loc n
prezena ionilor de Mg2+ sau Mn2+. Reacia este ireversibil.
4.

Complexul

multienzimatic

-cetoglutarat

dehidrogenaza

catalizeaz

decarboxilarea oxidativ a -cetoglutaratului pn la succinil-CoA. Aceast reacie

2

necesit prezena mai multor co-enzime: TPP tiamin-piro-fosfatul, acidul lipoic,

CoASH, FAD, NAD+ i a ionilor de Mg2+. Are loc reducerea NAD+ la NADH i
eliminarea celui de-al doilea mol de CO2. Reacia este ireversibil.
5. Succinil-CoA sintetaza transform succinil-CoA n succinat. Energia liber este
conservat prin formarea de GTP. GTP poate fi transformat n ATP conform
reaciei: GTP + ADP GDP + ATP. Reacia este reversibil.
6. Succinat dehidrogenaza catalizeaz oxidarea succinatului la fumarat cu
reducerea FAD la FADH2. Reacia este reversibil
7. Fumaraza catalizeaz adiia apei la dubla-legtur; se formeaz malatul. Reacia
este reversibil.
8. Malat dehidrogenaza tranform malatul n oxalacetat printr-o reacie de oxidare
cuplat cu reducerea NAD+ n NADH. Reacia este reversibil. Dei reacia este
puternic endergonic, ea se desfoar totui preferenial spre dreapta, deoarece
reacia puternic exergonic a citrat-sintetazei menine nivelele intramitocondriale
de oxalacetat la valori extrem de joase ( sub 10-6M).
Reacia general a ciclului Krebs este:

Acetil-CoA + 3 NAD+ +FAD + GDP + fosfat + 2 H2O

2 CO2 + CoA + 3NADH + 3H+ + FADH2 + GTP
Intermediarii NADH i FADH2 consituie substraturi pentru lanul respirator
mitocondrial.

Bilanul energetic al ciclului Krebs

Prin fiecare parcurgere a ciclului Krebs are loc degradarea unui mol de
acetil-CoA i eliberarea a doi moli de CO2.
Substanele macroergice formate sunt:
Un mol de GTP
3 echivaleni reductori NADH + H+ care n urma lanului respirator
mitocondrial dau natere la 9 moli de ATP

 1 echivalent reductor FADH2 care genereaz 2 moli de ATP n urma

parcurgerii lanului respirator mitocondrial.
Oxidarea complet a unui mol de acetil-CoA formeaz 12 moli de ATP.
Din punct de vedere al randamentului energetic, ciclul Krebs este foarte
eficient deoarece aproximativ 90% din energia chimic a acetil-CoA (228
kcal/mol) se regsete sub form de GTP i a coenzimelor reduse (care pot elibera
206 kcal/mol).

Reglarea ciclului Krebs

Modalitile de reglare a ciclului Krebs sunt:
- disponibilitatea substraturilor (acetil-CoA i oxalacetatul) au aciune asupra citrat
sintetazei.
- inhibare prin acumularea unor produi: reglare alosteric
- nivelul energetic

Funcia principal a ciclului Krebs fiind producerea de energie, enzimele

acestuia vor fi reglate n funcie de nivelul de utilizare a ATP n celulele aerobe.
Cele mai importante puncte de reglare sunt situate la nivelul enzimelor alosterice
izocitrat

dehidrogenaza

-cetoglutarat

dehidrogenaza

dar

malat

dehidrogenaza.
Acumularea ADP, respectiv scderea raportului ATP/ADP, caracterizeaz un
deficit energetic iar creterea acestui raport caracterizeaz un bilan energetic
pozitiv.
Raportul NADH + H+/NAD+ ofer informaii asupra potenialului de
oxidoreducere al celulei corelat cu nivelul de utilizare al ATP, deoarece
regenerarea formei oxidate NAD+ are loc concomitent cu sinteza de ATP n
lanul respirator mitocondrial. Astfel creterea ratei de utilizare a NADH +
H+ n lanul respirator mitocondrial duce la scderea concentraiei formei
reduse i acumularea frmei oxidate ceea ce induce stimularea ciclului Krebs.
3 reacii sunt ireversibile cele 3 enzime sunt reglate.

Caracterul amfibolic al ciclului Krebs

Ci metabolice care utilizeaz intermediari ai ciclului Krebs. Reaciile care
utilizeaz ca substrat intermediari ai ciclului Krebs sunt numite reacii
cataplerotice. Aceste reacii servesc nu numai la sinteza unor produi importani ci
i la evitarea acumulrii n mitocondrie a unor intermediari peste anumite limite.
- acumularea intramitocondrial a citratului duce la transportul su n citosol.
n perioadele post-prandiale, n ficat, excesul de citrat este convertit n
acetil-CoA, care servete ca precursor pentru sinteza acizilor grai.
- -cetoglutaratul este un precursor al biosintezei aminoacizilor neeseniali. n
esutul nervos -cetoglutaratul este transformat n glutamat i GABA (neuromediatori).
- succinil-CoA intervine ca precursor n sinteza hemului
- n perioadele inter-alimentare, malatul este exportat n cotoplasm unde intr
n fluxul gluconeogenezei.

- reversibilitatea reaciei malat-dehidrogenazei permite ajustarea fluxului n

ambele direcii. Acumularea oxal acetatului duce la utilizarea lui la precursor
n sinteza aminoacizilor neeseniali.
Regenerarea anumitor intermediari ai ciclului Krebs (reacii anaplerotice):
- regenerarea oxalacetatului prin carboxilarea piruvatului este catalizat de
piruvat-carboxilaza, enzim abundent n ficat i esutul nervos
- conversia reversibil a glutamatului n -cetoglutarat sub aciunea
transaminazelor sau a glutamat-dehidrogenazei, reacie prezent n
majoritatea esuturilor dar n mod special n muchiul scheletic.
- conversia propionil-CoA n succinil-CoA este una din principalel reacii
anaplerotice. Este prezent n aproape toate esuturile. Propionil-CoA
provine din oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbn sau din
catabolismul lanurilor hidrocarbonate ale unor aminoacizi (valina,
izoleucina, metionina).
- conversia altor aminoacizi n fumarat sau transformarea aspartatului n
oxalacetat au loc n special n ficat.