You are on page 1of 63

STRILE DE

HIPERSENSIBILITATE

Reaciile imune umorale i celulare exacerbate


determin stri de hipersensibilitate sau alergice.

Termenul de alergie - creat de von PIRQUET (1907)


reactivitate alterat dup expunerea la un alergen.

Alergen = atg. care declaneaz reaciile imune normale


(protective).
macromolecule sau haptene : polenuri, acarienii, mucegaiurile din
praful de cas, pr de animale,
veninuri de insecte
produse alimentare (lapte de vac, ou, carne de pete, cpuni,
zmeur, alune, soia...)
medicamente (penicilina n primul rnd).

transmiterea la urmai a tendinei la rspunsuri


alergice;
coexistena pe orizontal a mai multor consanguini
care prezint diferite manifestri alergice;
asocierea unor
profiluri CMH

manifestri

alergice

cu

anumite

REACII DE HIPERSENSIBILITATE
CLASIFICARE DUP GELL I COOMBS

Mediate
Reacii
de
deLT
citotoxice
mediate
Ig
IgE
sensibilizate
M sau
dei/sau
IgG
complexe
citolitice
imune

STRILE DE HIPERSENSIBILITATE
IMEDIAT DE TIP I
1. OCUL ANAFILACTIC
reacia generalizat
2. ATOPIA
reacia localizat

1, Anafilaxia

RICHET i PORTIER (1902);


reactivitatea unui cine fa de atg.
unor molute

I admimistrare (preparatoare) a atg


nu au observat efecte notabile
a II-a administrarea (declanatoare)
Atg.
stare de oc fatal i nu o reacie
anticorpic de aprare aa cum se
anticipase
ca
prezumie
a
experimentului.

SCHULTZ i DALE (1913) n vitro, pe


organe izolate
un fragment de intestin prelevat de la
animalele sensibilizate la un alergen i
suspendat n soluie fiziologic, se
contract puternic dac alergenul
respectiv este introdus n soluia de
suspensie.

1921 - PRAUSNITZ a demonstrat posibilitatea


transferului pasiv de anafilaxie

Fenomenul Prausnitz- Kstner:


iniial - reacie vasomotorie mediat de o eliberare local de histamin
Fenomen specific legat i de un factor seric prin intermediul cruia s-ar
transmite alergia - IgE.

IgE

IgE

exist n mod normal, n titruri mici, n serul tuturor indivizilor


sinteza lor sporete ca rspuns normal de aprare faa de unele
agresiuni (infestarea cu unii parazii).

atc. citofili

pe celule care exprim (RFc )


(mastocite i polinucleare bazofile).
Reaginele se ataeaz pasiv pe
celulele RFc +.
Ataarea reaginelor pe mastocite
este durabil (aprox. 2-3 luni) i
duce la activarea mastocitelor
purttoare.

etapa
organismului

sensibilizrii

Al doilea
contracia
degranulare
contact
muchilor
a mastocitelor
netezi

Atopia se produce printr-un mecanism identic cu


reacia anafilactic, dar se deosebete de
aceasta prin 2 aspecte:
atg. ptrunde n organism de regul pe cale digestiv sau
respiratorie;
reacia alergic este localizat la nivelul unui organ int i
produce un anumit tablou de mbolnvire:

mucoasa nazal (rinit alergic, febr de fn)


mucoasa respiratorie (edemul Quincke, astmul alergic)
mucoasa digestiv (urticaria atopic, unele forme de diaree)
piele (eczem atopic).

Rinita alergic

DIAGNOSTIC STRI DE HIPERSENSIBILITATE

1. RAST (radio-allergo-sorbent-test)

2. Determinarea eliberrii de histamin de ctre


mastocitele sensibilizate:
dup incubarea lor cu alergenul specific se
apreciaz fie degranularea, fie c se msoar
cantitatea de histamin eliberat.
3. Dozarea eozinofilelor

4.

Teste in vivo testele cutanate

Aplicarea cutanat a unor alergene


O reacie local este considerat ca test
pozitiv.

riscul declanrii unei reacii sistemice oc anafilactic

PATCH TEST

TESTUL INTRADERMIC

PRICK SAU SCRATCH TEST

Terapia

strilor acute - combaterea ocului

Adrenalin
Corticosteroizi
Antihistaminice

Terapia strilor cronice

identificarea i eliminarea contactului cu alergenul

Desensibilizarea specific
alergenul identificat se administreaz i.d. la 48 de ore interval in
doze progresiv crescnde.

Dozele terapeutice nu trebuie s determine reacii alergice locale sau


generale.

stimuleaz producia unor atc. specifici de clas IgG (circa 4 sptmni)

pot intercepta (bloca), prin formare de complexe imune, orice noi doze
de alergen care depesc porile de intrare.

Blocarea alergenelor mpiedic ataarea lor pe IgE fixate pe mastocite.

Complexele alergen IgG sunt eliminate (clearanceng) de ctre Mcf.

Medicamente antihistaminice: benadryl, clemastine,


chlorpheniramine, hydroxyzine

Acizi grai eseniali Omega 3 i 6

inhibitori ai degranulrii mastocitelor:


(Ketotifene); Cromoglicat de Na (aerosoli)

cortizon sau Prednison

Cyclosporin: Cyclosporin (brand name Atopica) - nonsteroidan antiinflamator , antipruriginos

Zaditen

medicamente cu aciune asupra bronhospasmului

REACII CITOTOXICE SAU


CITOLITICE
Reacii de hipersensibilitate tip II

Determinantul antigenic se gsete pe suprafaa


unei celule-int.

componente ale structurii membranei celulei-int


Haptene din plasm care se ataeaz pe suprafaa celulei-int.

Atc. specifici sensibilizai de atg. fixeaz i


activeaz C' care produce citoliza
pot fi de clas IgM sau de clas IgG - activatoare de C'.

Alloimunizarea

este
consecina
introducerii ntr-un organism de allo-atg
eritrocitare sau trombocitare.
1. sarcina
2. transfuziile
3. grefele

Alloimunizarea de sarcin

Dpdv antigenic ftul este semiidentic cu mama sa.

Atg. fetale motenite de la tat sunt strine pentru sistemul imun


al mamei.

Ftul este tolerat de mam prin mai multe mecanisme

n cursul sarcinii, cantiti mici de snge fetal pot strbate


placenta ajungnd astfel n circulaia gravidei - microtransfuzii
(Atg. fetale care stimuleaz un rspuns al mamei)

Travaliul (manevre obstetricale traumatizante) cantitatea de snge


fetal care trece la mam crete suficient de mult pentru a provoca
sensibilizarea acesteia.

Dac atc. produi sunt de clas IgG pot strbate placenta.

Cu ocazia sarcinilor ulterioare ei vor produce distrucia celulelor fetale


purttoare ale Atg. sensibilizatoare.

Fetusul expulzat va face un puseu sever de hemoliz la cteva ore dup


natere

Distrucia excesiv de eritrocite produce anemie i hiperbilirubinemie


foarte important cu icter intens deoarece ficatul nou-nscutului este
incapabil s conjuge i s elimine bilirubina care se acumuleaz progresiv
n snge.

Creterile foarte mari ale bilirubinemiei prezint riscul impregnrii


nucleilor cerebrali (icterul nuclear Schmorl)

complicaie foarte grav deoarece muli fetui mor, iar supravieuitorii rmn cu
sechele neurologice permanente.

Icterul hemolitic al nou-nscutului este o urgen medical necesitnd


nlocuirea imediat a sngelui (care conine anticorpii materni agresori)
cu snge normal de izogrup (exsanguinotransfuzie).

Alloimunizarea materno-fetal pe linie eritrocitar la om poate fi indus


teoretic de oricare dintre Atg. eritrocitare, dar cel mai frecvent
imunizarea mamei se produce n sistemele ABO (2/3 din cazuri) i Rh

Imunizarea anti-A sau anti-B apare exclusiv la mame de grup


O.

Accidentele hemolitice sunt ns rare, deoarece substanele


A i B sunt exprimate nu numai pe eritrocite ci i pe alte
esuturi (chiar i pe celulele endoteliului placentar) sau pot
fi prezente n umori

Toat aceast mas de Atg. neutralizeaz Atc. maternali


nainte ca acetia s vin n contact cu eritrocitele copilului

Trebuie precizat ns c femeile pot fi uneori imunizate


dinaintea sarcinii prin stimulri nespecifice cu substane
exogene alimentare sau bacteriene (vaccinuri, infecii) care
conin determinani identici cu substanele A i B.

Aa se explic posibilitatea, rar, ca anemia hemolitic s


apar chiar de la prima sarcin incompatibil.

Imunizarea anti-Rh apare la mame Rh negative dup


sarcini cu fei Rh pozitivi.

n mod normal, persoanele Rh negative nu au Atc. antiRh preformai.

Sensibilizarea mamei se produce cu ocazia primei


sarcini incompatibile, iar primii nscui nu fac anemie
hemolitic.

n schimb, dup sarcin cu fei Rh pozitivi, mama se


imunizeaz tot mai intens i urmtorii copii fac o boal
hemolitic din ce n ce mai grav.

Este de subliniat c Atg. Rh sunt exprimate numai pe


eritrocite care astfel suport tot impactul anticorpilor.

Aa se explic de ce boala hemolitic a nou-nscutului


este mult mai sever n incompatibilitatea anti-Rh
dect n incompatibilitatea anti-A,B,O.

Alloimunizarea posttransfuzional

Reaciile imune se produc ntre Atc. prezeni


n sngele primitorului i Atg. exprimate pe
celulele transfuzate (Atg. de grup sanguin sau
Atg.CMH).

Manifestrile clinice cele mai importante:

pusee de hemoliz (n cazul transfuziilor


incompatibile n sistemul ABO i Rh)
reacii febrile (legate de Atc. anti-leucocitari i
antitrombocitari).

Alloimunizarea post gref

REACII MEDIATE DE COMPLEXE


IMUNE
Reacii de hipersensibilitate tip III

Complexele imune se formeaz n mod normal n cursul rspunsului


umoral atc. + atg.

Proporia moleculelor de atg i atc. n aceste complexe variaz n


timp, deoarece cantitatea global a Atg. scade progresiv n timp ce
titrul Atc. crete.

Iniial exist un exces de Atg.

Complexele sunt mici i n cantitate redus.

Dup cteva zile, cnd Atc. ajung n exces, complexele apar ca


agregate macromoleculare insolubile i precipitabile care sunt
ndeprtate rapid de fagocite.

ntre aceste dou extreme exist o perioad n care Atg. sunt n


exces moderat.

n cursul acestei perioade se formeaz complexele solubile de talie


intermediar care pot activa complementul

Complexele de acest tip pot fi patogene n anumite mprejurri,


producnd o RHS cu leziuni vasculare i tisulare

antigenele participante la formarea de complexe imune patogene pot


fi
heterologe : virusuri, bacterii, fungi, parazii animali, seruri animale
Autologe + Atc de clas IgG sau mai rar IgM.

n funcie de tipul de agresiune antigenic activarea complementului


poate fi indus pe calea clasic sau prin cea alternativ.

Complexele imune patologice se pot forma:

la nivelul unor organe-int (in situ) pe seama unor Atg. ale


acestora - fenomenul Arthus

n circulaia sistemic cu depunere tisular secundar - boala


serului.

Fenomenul Arthus (modelul de reacie prin CI formate n


situ)

descris n 1903 la iepurii sensibilizai prin injecii subcutanate cu atg


solubile (ser de cal)

la locul injeciei - o bul edematoas dur, nsoit de eritem i de


mici hemoragii punctiforme care atinge maximul dup 4-8 ore.

Evoluia este uneori efemer (aproximativ 10-12 ore) sau alteori se


nsoete de necroz local.

Reacia poate fi declanat i pasiv la animalele nesensibilizate:


prin administrarea amestecului de atg. i atc. preparat in vitro;
Atg (sc) i atc (iv) (reacie pasiv direct);
Atc (sc) i atg (iv) (reacie pasiv indirect);

Microscopic:

leziuni arteriolare cu:

edem
extravazare de hematii n spaiul perivascular
agregate intraluminale de trombocite i de polimorfonucleare neutrofile (PMN).

Folosirea experimental de complexe Atg. Atc. marcate radioactiv, a


permis evidenierea prezenei acestora mpreun cu PMN n peretele
vascular ntre stratul endotelial i membrana bazal

Elementul central care produce leziunile din


reacia Arthus este formarea complexelor imune
(CI) la nivelul peretelui vascular.

CI produc 2 relee de activare:


activarea complementului
activarea unor elemente
trombocite, bazofile.

figurate:

Activarea C' - formarea anafilatoxinelor C3a i


C5a - efect chemotactic intens asupra
polimorfonuclearelor neutrofile (PMN).

PMN infiltreaz puternic peretele vascular unde


fagociteaz o parte din CI i elimin enzime care
produc leziuni necrotice vasculare.

Activarea celulelor duce la eliberarea de enzime


vasoactive care produc creterea debitului
sanguin (cu aducerea de noi participani la
conflict) i a permeabilitii vasculare locale (cu
producerea edemului local).

Trombocitele se ataeaz pe CI prin intermediul


unor receptori Fc. Trombocitele astfel activate
secret numeroase substane active i agreg
ntre ele cu formarea de microtrombi care
obstrueaz vasele respective.

Compararea ntre anafilaxie i fenomenul Arthus

Elemente anatomo-clinice
- instalare
- durat
- caractere
Atc.
- izotipul
- legarea pe celule
- formarea de complexe cu Atg
- participarea C'
Participarea mastocitelor

Anafilaxia

Fenomenul Arthus

- minute
- scurt
- contracia muchilor
netezi, permeabilitate
vascular

- ore
- lung (ore-zile)
- edem infiltrat celular,
ischemie, necroz

- IgE
-++
---

- IgG
-- Da, n peretele vasului lezat
- Esenial: ndeprtarea C'
stopeaz evoluia
Accesorie

Esenial

Participarea PMN

Esenial: ndeprtarea lor


stopeaz evoluia

Inhibiia prin antihistaminice

Fenomenul Arthus apare ca un exemplu de patologie local prin


complexe imune.

Tulburrile pulmonare de tip Arthus - persoane care practic


anumite profesii prin care se expun la inhalarea repetat a unor
alergene:
alveolitei fermierilor antigenul este o specie de mucegai al
fnului;
maladie a cresctorilor de psri este provocat de Atg. din
excrementele unor psri (porumbei, papagali, pui de gin).

Reaciile de hipersensibilitate se manifest prin crize de tuse cu


dispnee sever care apar dup circa 6 - 8 ore de la inhalarea
antigenului, fr asocierea unui bronhospasm (ca n astmul alergic),
dar cu depunere de Ig i C' n peretele alveolar urmate de fenomene
locale de tipul celor descrise mai sus.

Diagnosticul etiologic poate fi confirmat prin teste de provocare:


inhalarea unei soluii apoase de Atg. purificat (reproduce
fenomenul clinic)
injectarea i.d. a Atg. (produc o reacie cutanat).

Boala serului (model de reacie de HS prin CI circulante)

descris la iepuri de ctre von PIRQUET n 1911, ca o reacie sistemic


aprut dup injecii i.v. cu doze mari de proteine xenogenice (ser de
cal, serum-albumin bovin, etc).
n perioada cnd vaccinrile umane se fceau cu heteroseruri imune
(de ex. serul antitetanic sau antirabic) boala serului era observat
destul de frecvent.

Semnele clinice apar dup 14-21 zile de la injecie cu febr, urticarie


generalizat, edem facial, poliadenopatie, artralgii, hematurie.

Fenomenele
clinice
hipocomplementemie.

n aceast reacie Atg. persist n circulaie unde se cupleaz cu Atc.


pe msura apariiei acestora.

Complexele circulante se depun n vasele diverselor esuturi unde


determin hiperplazia endoteliului, hiperpermeabilitate i leziuni
necrotice.

se

nsoesc

de

neutropenie

de

Patogeneza leziunilor o amintete pe aceea a reaciei Arthus:


fixarea i activarea C' cu afluxul ulterior al PMN;
ataarea i activarea trombicitelor;

Consecinele acestor activri sunt:


hiperemie;
vasopermeabilitate crescut i edem;
leziuni vasculare induse de PMN;

Fenomenele se sting pe msura creterii titrului Atc.,


care se nsoete de inversarea raportului Atg/Atc
din circulaie i de formarea de CI macromoleculare
care sunt reinute rapid de Mcf. din ficat i din
splin. Dup epuizarea Atg. din circulaie formarea CI
nceteaz i prin aceasta i inducerea de noi leziuni,
iar leziunile vechi regreseaz.

Modelul de mai sus ilustreaz o reacie acut indus


de o doz masiv i unic de Atg. Repetarea injeciilor
cu Atg. va ntreine formarea de CI patogene n exces
de Atg. i va duce la o reacie cronic a crei int
principal vor deveni glomerulii renali

Depunerea CI i a unor componente ale C' poate fi


evideniat prin imunofluorescen:
complexele solubile de talie mic se depun pe membrana bazal

CI cu talie intermediar se depun mai ales n mesangium.

Boala seric cronic poate avea o evoluie sever dac injeciile


cu Atg. sunt prelungite, cu instalarea unei insuficiene renale cu
sfrit fatal.

Bolile renale n care leziunile sunt produse de CI circulante


constituie ponderea majoritar n cadrul afeciunilor renale cu
componenta imun din patologia uman.

STRILE DE HIPERSENSIBILITATE
TARDIV
Reacii de hipersensibilitate tip IV

Reacia se dezvolt lent - dup 24-48 de ore de la


ptrunderea atg., la locul de intrare a acestuia.

SHT poate fi transferat pasiv la un subiect neimunizat prin


injectarea de Lf vii sau a unui extract dializabil al acestuia
denumit factor de transfer. Specificitatea pentru Atg. este
absolut.

n practica clinic cercetarea reaciei de HT servete ca


mijloc de testare in vivo a rspunsului imun celular.

Metodele cele mai uzitate sunt:


intradermoreacia (IDR) la tuberculin sau la derivatul
proteic purificat al acesteia (PPD)
reacia cutanat de contact fa de DNCB
(dinitroclor-benzen) care se leag covalent cu proteine
ale tegumentului.

IDR la tuberculin (reacia Mantoux) - cel mai bun model ilustrativ


al unei HT:
dup 48 de ore de la adminstrarea i.d. a substanei, se formeaz la
locul injectrii o papul eritematoas care dispare dup 1-2 zile.
Examenul histologic al leziunii:
edem tisular
infiltrat inflamator polimorf
hiperplazie a zonei paracorticale (T-dependente) a limfonodurilor regionale

Cercetrile cu celule marcate au artat c LT care reacioneaz


specific cu atg. - 4% dintre celulele prezentate n leziune.

subset special de LTCD4+ - TDH (DH = delayed hypersensitivity).

Se presupune c celulele nemarcate ale infiltratului inflamator sunt


atrase n focar i activate prin intermediul limfokinelor emise de
LTDH specifice:

MIF (factorul de inhibiie a migraiei Mcf


factorul chemotactic
factorul de activare a macrofagelor
factorul mitogen (care induce proliferarea Lf i a Mcf)
factorul de transfer (induce eliberarea MIF i a IRN din Lf nespecifice).

Toi aceti factori cu rol amplificator atrag un numr


impresionant de celule la locul conflictului: Lf, PMN, bazofile,
eozinofile i (n special) Mcf.
RHT reprezint mecanismul efector principal n variate
condiii clinico-patologice: reacii fa de virusuri, fungi,
parazii animali i bacterii cu localizarea intracelular n unele
boli autoimune i n respingerea grefelor

Hipersensibilitatea de contact
reacie de HT
chimice simple:

a pielii la contactul cu unele substane

metale (Ni, Hg, Cr)


bicromatul de K (utilizat n industria pielriei)
unele cosmetice,
fibre vegetale (bumbac),
extracte din plante (Primula).

Reacia apare dup circa 7 zile de la contactul cu atg. sub


forma unor papule eritematoase care se acoper ulterior cu
vezicule care decoleaz epidermul.

atg. este prezentat de celulele Langerhans care se


deplaseaz n lfn regionale, unde interacioneaz cu LT
specific.

Acest model de reacie reprezint substratul


dermatite de contact denumite eczeme alergice.

unor