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ENSAYOS CLNICOS
GUA PARA SOMETIMIENTO DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIN
PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS
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I.
OBJETIVO:
Establecer los criterios y requisitos que deben observarse en la realizacin de los protocolos de
investigacin para demostrar la intercambiabilidad o biodisponibilidad de medicamentos
susceptibles a ser genricos, en apego a la NOM-177-SSA1-1998, o la Norma de intercambiabilidad
vigente aplicable, que son sometidos para su autorizacin ante la Comisin de Autorizacin
Sanitaria, de acuerdo a las atribuciones de la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos
Sanitarios.
II.
III.
1.
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Introduccin.
Resumen de la informacin Farmacodinmica y Farmacocintica (Absorcin, Distribucin,
Metabolismo y Eliminacin) previamente obtenida del medicamento de estudio que justifique
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11.19 Desarrollo del estudio: (establecer todos los procedimientos a realizarse, as como los posibles
riesgos que implican).
11.19.1 Seleccin de los voluntarios, mtodo de aleatorizacin, asignacin a la secuencia de
tratamiento, procedimientos de enmascaramiento de los tratamientos, si aplica;
condiciones de ayuno (por lo menos 10 horas antes de la administracin del medicamento)
y administracin del medicamento (en el caso de va oral con 250 ml de agua y de requerirse
un volumen diferente, debe justificarse cientficamente), as como especificar la
metodologa en caso de co-administracin con alimentos.
11.19.2 Especificar la matriz biolgica que se obtendr, los procedimientos de recoleccin, nmero y
tiempos de muestreo, anticoagulante, volumen de las muestras (entre 12 y 18 muestras
para cada formulacin, para muestras de sangre al menos 4 vidas medias y al menos 7 vidas
medias para muestras de orina).
11.19.3 Establecer los parmetros farmacocinticos a determinar, particularmente ABC y Cmx, para
cubrir al menos el 80% del ABC, que incluyan el tiempo 0, 3-4 puntos antes del Cmx, 3-5
puntos alrededor del Cmx y 4-6 puntos durante la fase de eliminacin. Definir el tiempo de
tolerancia entre la toma de muestras.
11.19.4 Periodo de lavado entre cada dosificacin de acuerdo al diseo del estudio, al tiempo de
vida media de eliminacin (por lo menos de siete vidas medias del frmaco bajo estudio) y
dems parmetros farmacocinticos del medicamento.
11.19.5 Identificacin, procesamiento, manejo, almacenamiento, etc. de las muestras biolgicas.
11.19.6 Duracin del estudio, dieta estandarizada, medicamentos concomitantes, permanencia,
variables de seguridad monitoreadas, indicaciones y restricciones de los voluntarios,
procedimientos especiales y seguimiento, si aplica. Condiciones para la suspensin o
terminacin prematura del estudio.
11.19.7 Contabilidad y almacenamiento del medicamento.
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11.20 Establecimiento del tipo de frmaco(s) y (o) metabolito(s) a determinar, con lo cual van a
establecer la bioequivalencia. Cuando el medicamento de prueba contenga ms de un frmaco
de efecto sistmico, se deber realizar la prueba de intercambiabilidad para cada uno de ellos.
11.21 Parmetros farmacocinticos que sern determinados para establecer la bioequivalencia: Cmx
Concentracin plasmtica mxima, ABC0-, rea bajo la curva de concentracin plasmtica
extrapolada a infinito, ABC0-t rea bajo la curva de concentracin plasmtica desde la
administracin hasta el tiempo t. Otros parmetros: Tmx, T1/2, etc.
11.22 Presentacin del clculo del tamao de la muestra: basado en consideraciones estadsticas y
con capacidad de proveer un indicador confiable de los parmetros farmacocinticos
relevantes (Cmx, ABC0-t y ABC0-) y su variabilidad (CV%) intrasujeto que satisfaga los
requerimientos respecto del error de tipo I (alfa) de 0.05, error tipo II (beta) de 0.20 y una
diferencia mnima a detectar, con relacin a la biodisponibilidad promedio entre el
medicamento de prueba y el medicamento de referencia (delta).
11.23 Presentacin de la frmula mediante la cual se hizo el clculo del tamao de la muestra y una
tabla de datos incluyendo: los valores de alfa, beta, la potencia y coeficiente de variacin
intrasujeto para Cmx con referencias bibliogrficas.
11.24 El tamao de la muestra no debe ser inferior a 24 sujetos considerando las secuencias; el
nmero excedente deber definirse en el protocolo de investigacin.
11.25 Los estudios Piloto debern tener como mnimo 12 voluntarios.
11.26 Establecer claramente la justificacin y condiciones para considerar la posibilidad de llevar un
estudio adicional (Add on), si aplica, basndose en consideraciones estadsticas y de la
variabilidad demostrada del frmaco, el cual deber ser de la mitad del tamao de muestra
original.
11.27 La potencia estadstica no podr ser menor a 80%, con un valor alfa igual o menor a 0.05.
11.28 Describir el Anlisis estadstico. Pruebas a realizar y criterios de aceptacin.
11.28.1 Intervalos de confianza clsico y Westlake; Pruebas que se realizarn (Anderson Hauck,
Prueba de t doble unilateral de Shuirman, mediante la construccin de un intervalo de
confianza al 90% para el cociente entre los promedios de los productos de prueba y de
referencia).
11.28.2 Especificar claramente que el producto de prueba ser bioequivalente con el producto de
referencia si el intervalo de confianza se encuentra entre 80 y 125% para datos de Cmx y
ABC transformados logartmicamente, de acuerdo a la normatividad de intercambiabilidad
vigente aplicable. Cualquier excepcin, deber estar establecida en el protocolo, basada y
justificada con evidencia cientfica vlida, considerando los criterios establecidos por el
Grupo de Expertos en Pruebas de Intercambiabilidad de Medicamentos Genricos del
Consejo de Salubridad General y la CAS en concordancia con las:
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Disposiciones sobre la ampliacin del Intervalo de Confianza (75-133%) para Cmx en estudios de
Bioequivalencia con medicamentos de alta variabilidad demostrada. El intervalo ampliado del
coeficiente de variacin a 75-133% slo podr emplearse cuando:
11.28.3
11.28.4
11.28.5
11.28.6
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