You are on page 1of 49

INTRODUCERE N

PSIHOFARMACOLOGIA CLINIC
*PARTEA I*

2014

Rezumat
Psihofarmacologia clinic este o tiin relativ tnr, dar cu un ritm
accelerat de expansiune conceptual i aplicativ n ultimii 20-30 de ani.
Astfel, de la descoperirea ntmpltoare a primilor ageni antipsihotici i
antidepresivi n urm cu peste 60 de ani, s-a ajuns la crearea dirijat de
modele teoretice a unor ageni farmacologici psihotropi (de exemplu,
antidepresivele de nou generaie sau hipnoticele non-benzodiazepinice
de tipul agonitilor selectivi ai receptorilor GABAA1) ori a vaccinurilor pentru
terapia unor dependene de substan.
Aceast prim parte a cursului online de Psihofarmacologie clinic i
propune s treac n revist noiuni fundamentale de farmacocinetic i
farmacodinamic a medicaiei psihotrope, elemente eseniale de
farmacogenetic i o parte din principalii neurotransmitori ai sistemului
nervos central, privii din perspectiva aplicaiilor farmacoclinice.
Aspectele farmacocinetice i farmacodinamice sunt importante pentru
clinician datorit faptului c ele reprezint (1) cheia evitrii unor interaciuni
medicamentoase nefavorabile, (2) o cale spre a minimiza riscul de efecte
adverse i (3) o metod de cretere a eficacitii unui tratament.
Cercetarea farmacogenetic furnizeaz date care ne ndreptesc s
sperm n dezvoltarea unor tratamente individualizate, capabile s aduc
un maxim de beneficiu pacienilor n condiiile unei tolerabiliti optime.
Datele referitoare la sistemele de neurotransmitori GABA (principalul
neurotransmitor inhibitor) i glutamat (principalul neurotransmitor
excitator), date provenite din cercetarea fundamental, sunt prezentate
mpreun cu informaii din studii clinice pentru a evidenia cteva din
importantele inte terapeutice ale psihofarmacologiei.

1. FARMACOCINETICA
A. ABSORBIA este definit ca faza ce cuprinde deplasarea agentului
farmacologic de la nivelul administrrii sale pn la ptrunderea sa n circulaia
general.
Absorbia este influenat de calea de administrare, n funcie de acest aspect
agentul farmacologic trecnd printr-un numr mai mic sau mai mare de membrane
biologice pn la ajungerea n circulaia sistemic (de ex. mucoasa intestinal n
cazul administrrii orale, straturile superficiale ale tegumentului i pereii capilarelor
regionale n cazul administrrii sub form de plasture etc).
n practica clinic exist numeroase situaii n care medicul este confruntat cu
situaii n care pacientul nu este aderent, are patologii somatice care mpiedic
administrarea medicaiei pe cale oral (post-chirurgie digestiv, de ex.) sau
intramuscular (de ex. pacientul ia tratament anticoagulant), ori accesul venos este
greu de realizat (de ex. pacieni care i administreaz droguri injectabile i au vene
sclerozate). De aceea cunoaterea cilor alternative de administrare a agenilor
farmacologici este o necesitate pentru a putea interveni adecvat n situaii de
urgen, dar i n cazul pacienilor cu multiple comorbiditi sau non-adereni (de ex.
tiapridul se poate administra oral, intramuscular, intravenos, iar midazolamul se
poate administra intramuscular, intravenos, intranazal, intrarectal, oral).
Administrarea intravenoas nu implic procesul absorbiei, practic substana
fiind administrat direct n circulaia sistemic. Aceast cale este puin folosit n
clinica psihiatric, cu excepia complicaiilor convulsive din sevrajul etanolic, a unor
ageni farmacologici pentru tulburri circulatorii i trofice cerebrale (Cerebrolysin,
Actovegin) sau a soluiilor perfuzabile de rehidratare n cazul sevrajelor la
substane, a catatoniei etc.
Tranchilizarea rapid folosind antipsihotice iv este descurajat de ghidurile
terapeutice, fiind utilizat doar n situaii excepionale (haloperidol iv sau/i lorazapam
iv), iar monitorizarea simptomelor de depresie respiratorie, distonie, decompensare
cardiovascular fiind obligatorie [1].
Calea
administrare
Intravenoas

de Exemple de ageni Avantaje


farmacologici
Uz clinic:
Antipsihotice tipice
(de ex. haloperidol)
Benzodiazepine (de
ex.
midazolam,
diazepam)
Antidepresive
(amitriptilin,
clomipramin)
rareori utilizate sub
aceast form [2]
Preparate nootrope,
de
tipul
hemoderivatelor
deproteinizate din

-intrare rapid
n
aciune,
administrare
n situaii de
urgen
-permit
administrarea
unor
substane
care ar fi altfel
degradate
enzimatic n
tubul digestiv
(proteine de
tipul

Dezavantaje

Observaii

-greu
de
suportat de
ctre pacient
-trebuie
injectate lent
-nu se pot
administra
soluii
uleioase sau
greu
hidrosolubile
-necesit
asepsie
la
locul
administrrii

Aciunea
rapid
a
benzodiazepinelor este
necesar
pentru
controlul
strilor
de
agitaie psihomotorie.
Administrarea
iv
a
antipsihoticelor
care
permit aceast cale de
utilizare
(haloperidol,
tiaprid) nu este o
metod
uzual
de
control
al
agitaiei
psihomotorii,
benzodiazepinele
administrate im fiind
2

snge de viel sau


hidrolizat
din
protein din creier
de
porcine
(Actovegin,
respectiv
Cerebrolysin)

Uz experimental:
Valproatul de sodiu
pentru
terapia
maniei [3]
Vaccinuri
pentru
terapia
bolii
Alzheimer (anticorpi
monoclonali
antiamiloid , anticorpi
anti-tau) [4,5]
ketamina
perfuzabil pentru
terapia
depresiei
rezistente [6]

anticorpilor, de
ex.)
-permit
administrarea
unor volume
mari
de
substan,
greu
de
suportat
n
administrarea
intramuscular

-posibile
embolii
gazoase,
flebite,
injectare
paravenoas,
alte reacii la
locul injectrii

preferate.
Antidepresivele
administrate iv nu au o
eficien
superioar
administrrii lor orale,
mecanismele
farmacodinamice
impunnd o perioad de
laten
a
efectului
terapeutic [2]
Imunizarea pasiv antiamiloid are rezultate
puin
favorabile;
vaccinarea anti-tau ar
putea fi util n fazele
avansate de boal, dar
deocamdat exist doar
studii preclinice [7]

Administrarea intramuscular are, pe de o parte, avantajul intrrii mai rapide


n aciune a agentului terapeutic, comparativ cu calea oral i, pe de alta, exist
posibilitatea de a injecta preparate cu aciune prelungit. Testarea sensibilitii
naintea administrrii unor astfel de preparate dpt este recomandabil, un
dezavantaj fiind imposibilitatea eliminrii substanei injectate dac apar efecte
adverse. Injectarea ntr-un vas de snge este un pericol care poate fi evitat printr-o
tehnic corect de administrare.
Vehiculul preparatelor cu aciune prelungit este diferit, ceea ce se transpune
n proprieti farmacocinetice distincte. Haloperidolul, zuclopentixolul i flupentixolul
dpt folosesc ca suport un acid gras cu lan lung, decanoatul, iar concentraiile
stabile sunt atinse dup o perioad ndelungat, corespunztor la de 3-4 ori timpul
de njumtire al substanei.
Sindromul post-injectare este un efect advers descris n cazul administrrii
olanzapinei pamoat, datorat administrrii intravasculare sau lezrii vaselor locale,
fapt ce determin o simptomatologie manifestat prin sedare excesiv/delirium n
special n prima or dup efectuarea injeciei [8]. Chiar dac substana intr n
contact cu circulaia sangvin local imediat dup injectare, sindromul postinjectare
va aprea dup o perioad de laten (1-3 ore) datorit faptului c olanzapina
pamoat monohidrat trebuie nti s se dizolve i apoi s se disocieze n
componentele sale, olanzapina i acidul pamoic, nainte de a produce o reacie
sistemic [8].
Risperidona se prezint sub forma de preparat cu microsfere biodegradabile,
substana eliberndu-se iniial n proporie redus (sub 1% din doz), apoi treptat din
acest suport pe parcursul a 3 sptmni, principala eliberare de risperidon
3

meninndu-se n sptmnile 4-6 i apoi descrescnd n sptmna 7 [9]. Este


necesar suplimentarea terapiei injectabile cu tratament oral timp de 3-4 sptmni,
pn la atingerea concentraiei stabile de risperidon. Datorit mecanismului de
impregnare a substanei active n suportul microsferic i a eliberrii gradate, nu exist
riscul unui sindrom de postinjectare n cazul acestui produs.
Paliperidona palmitat este o formul injectabil cu aciune prelungit care
elibereaz mai rapid substana activ din suport dect risperidona microsfere, fiind
condiionat sub form cristalin. Acest compus este o suspensie apoas ce
folosete tehnologia nanoparticulelor, iar lizarea produsului- care se face prin
aciunea unor esteraze musculare- conduce la atingerea unor concentraii active
plasmatice nc din prima zi dup injectare [10]. Produsul nu necesit refrigerare ca
n cazul risperidonei microsfere i se administreaz o dat pe lun, dup efectuarea
dozelor de ncrcare.
Aripiprazolul monohidrat este o formul injectabil cu aciune prelungit,
administrat o dat pe lun, pentru tratamentul de ntreinere al schizofreniei. Acest
produs este prezentat ca o pulbere liofilizat care se reconstituie cu ap steril
naintea injectrii. Deoarece aripiprazolul monohidrat este foarte puin solubil n ap
la pH fiziologic, rata disoluiei de pe particulele cristaline de suport dicteaz rata
absorbiei n circulaie a substanei [11]. Eliberarea substanei active se face treptat
nc din prima zi de administrare i are un timp de njumtire de aproximativ 28 de
zile, fiind necesar suplimentarea cu medicaie oral n primele 14 zile.
Administrarea preparatelor injectabile cu aciune rapid de tipul
benzodiazepinelor poate fi foarte util n situaii de urgen, de tipul agitaiei
psihomotorii din tulburrile psihotice sau din manie, pentru terapia sevrajului etanolic,
pentru efectul anticonvulsivant i hipnoinductor etc. Antipsihoticele injectabile cu
aciune rapid- fie tipice (haloperidol, clorpromazin, tiaprid, sulpirid), fie atipice
(olanzapin, ziprasidon, aripiprazol)- sunt i ele utile pentru iniierea terapiei n
episoadele psihotice, permind trecerea ulterioar pe medicaie oral sau dpt.
Calea
de Exemple de ageni Avantaje
administrare
farmacologici

Dezavantaje

Observaii

Intramuscular

-pericolul
injectrii
intravasculare
-durere, iritaie
la
locul
injectrii
-trebuie
meninut
asepsia
-necesit
personal
instruit,
deci
este
mai
costisitoare
-absorbia
poate
fi
variabil
n
funcie
de
anumii factori
locali (masajul

Antipsihotice tipice i
atipice pot avea aciune
rapid
(de
ex.
clorpromazina,
ziprasidona)
sau
prelungit
(de
ex.
olanzapina
pamoat,
risperidona microsfere)
Administrarea
antipsihoticelor dpt, n
special a celor uleioase,
necesit
testarea
prealabil a sensibilitii
Naltrexona cu eliberare
prelungit
se
administreaz
lunar
pentru
terapia
dependenei de alcool i
prevenirea dependenei
de opioide

Uz clinic:
Antipsihotice tipice
(de ex. haloperidol)
sau atipice (de ex.
olanzapin),
Benzodiazepine (de
ex.
midazolam,
diazepam),
Naltrexon

-disponibilitate
mai
rapid
(untarea
primului pasaj
hepatic) i mai
uor
de
anticipat,
comparativ cu
administrarea
oral
-pacienii
agitai,
necooperani
i
cei
cu
tulburri
de
deglutiie
-formulele cu
aciune
prelungit pot
asigura
o

Uz experimental:
aderen
paliperidona palmitat terapeutic
cu administrare la 3 superioar
luni (PP3M, studii
clinice de faz 3),
onabotulinumtoxina
A pentru terapia
depresiei (studii de
faz II, IV, serii de
cazuri),
vaccin antinicotin
[12]

zonei,
temperatura
local, efortul
fizic)

PP3M
administrat
intramuscular cu indicaie
pentru
schizofrenie
[13,14]
Onabotulinumtoxina
A
injectat
intramuscular
strict la nivelul muchilor
responsabili de ncruntare
a
determinat
efecte
pozitive
n
depresia
major n cteva studii
clinice [15,16]
Vaccinul
antinicotinic
urmrete
reducerea
procentului de nicotin
ajuns la nivel central
[12]

Absorbia sublingual se face prin mucoasa intens vascularizat bucal i


unteaz primul pasaj hepatic, agenii farmacologici acionnd mai rapid. Pe de o
parte, substanele care sunt inactivate prin enzimele digestive sau acidul gastric
beneficiaz de aceast cale de administrare, pe de alt parte ns, substanele care
necesit activare la primul pasaj hepatic nu pot fi administrate astfel.
Calea
de Exemple de
administrare ageni
farmacologici
Sublingual Lorazepam
tablete pentru
administrare
sublingual
Asenapina
Buprenorfina,
buprenorfina+
naloxon
Nicotina
administrat
sublingual
Zolpidem
tartrat
cu
administrare
sublingual
pentru
insomnia
median

Avantaje

Dezavantaje

Observaii

-unteaz
primul pasaj
hepatic
-se
pot
administra
i
la
persoanele
cu dificulti
de deglutiie
-aciune mai
rapid

-necesit
pacieni
adereni,
care s
respecte
exact
instruciunile
de
administrare
-nu se absorb dac
sunt nghiite (de ex.
asenapina
se
absoarbe foarte puin
dup nghiire, iar
buprenorfina
se
metabolizeaz
extensiv la primul
pasaj hepatic) [17,18]
-nu pot fi administrate
pe
aceast
cale
substanele care se
activeaz n urma
primului pasaj hepatic
(pro-drugs)

Buprenorfin+naloxon
previne abuzul prin injectare,
fiind
un
exemplu
de
mpiedicare a unui efect nociv
(dependena)
prin
schimbarea
cii
de
administrare
de ctre
utilizator
Unele substane se pot
administra att oral ct i
sublingual, cum este cazul
lorazepamului, ultima form
de
administrare
fiind
preferat pentru instalarea
mai rapid a efectului; n
anumite cazuri, schimbarea
modului
de
administrare
conduce la o nou indicaie
(zolpidem sublingual pentru
insomnia median, cu efecte
reziduale minime la trezire)
[19]

Absorbia agenilor administrai oral depinde de (1) proprietile suprafeei de


absorbie, fluxul sangvin local i pH-ul local, precum i de (2) proprietile substanei
n sine- liposolubilitate (trebuie s treac prin membrane celulare, care au un dublu
5

strat lipidic), pKa (constanta de disociere acid-baz), forma de prezentare (soluiile i


pulberile se absorb mai rapid dect comprimatele), dozarea (concentraia
substanei).
Rata de absorbie este dependent de ritmul evacurii gastrice i a tranzitului
intestinal, cu ct medicamentele ajung mai repede n intestin, cu att ele sunt mai
repede absorbite. Contactul agenilor farmacologici cu suprafaa mare de absorbie
intestinal faciliteaz absorbia acestora. De aceea, factori precum coadministrarea
unor substane care ncetinesc evacuarea gastric (de ex. antidepresivele triciclice,
analgezicele opioide, antihistaminicele de prim generaie), afeciunile cu impact n
sfera motilitii digestive (diabet zaharat, boala de reflux gastroesofagian), alimentele
care rmn mult timp n stomac (cu coninut lipidic ridicat, de ex.), ori intervenii
chirurgicale ce interfer cu funcia nervului vag pot ntrzia efectul agenilor
farmacologici psihotropi care se absorb intestinal.
Intoleranele la galactoz, lactoz i glucoz au impact asupra administrrii
unor medicamente, pornind de la faptul c pacienii nu pot metaboliza anumite
zaharide. Astfel de afeciuni mpiedic administrarea produselor care conin aceste
glucide (Lyrica include lactoz monohidrat, la fel i Stilnox, Mirzaten i multe
altele). Alte sindroame de malabsorbie i aclorhidria gastric pot de asemenea
influena absorbia medicamentelor din tubul digestiv prin diferite mecanisme
(modificarea de pH, modificarea tranzitului intestinal etc).
Alimentele pot ntrzia semnificativ absorbia unor medicamente i altereaz
astfel proprietile farmacocinetice, ntrziind instalarea efectului lor terapeutic.
Exemple sunt (1) zaleplonul, pentru care alimentaia ntrzie atingerea Cmax cu
aproximativ dou ore i (2) zolpidemul, care administrat la 20 de minute dup mas
are o scdere a ASC i Cmax cu 15%, respectiv 25% i o cretere a Tmax cu 60%
[20,21]. De aceea, pentru obinerea unui efect rapid al acestor medicamente nu se
recomand luarea cinei chiar nainte de sau imediat dup administrarea lor. Zopiclon,
un alt agent din aceiai clas a agonitilor selectivi GABA-A1, nu are o
biodisponibilitate influenat de alimentaie [22]. n cazul asenapinei, care se
administreaz sublingual, este interzis consumul de lichide sau alimente timp de 10
minute, pentru a nu reduce concentraia de substan activ absorbit.
Alimentele pot avea ns i un efect benefic asupra absorbiei i
biodisponibilitii unor psihotrope, cum este cazul lurasidonei i ziprasidonei. Primul
antipsihotic necesit un aport de 350 cal pentru a asigura o absorbie optim, AUC
fiind dubl n acest caz fa de situaia n care este administrat fr alimente [23]. n
cazul ziprasidonei, sunt necesare minim 500 cal pentru a modifica semnificativ
biodisponibilitatea (pn la de dou ori), iar simpla cretere a dozei nu determin
nicio cretere important a absorbiei [24].
n unele situaii administrarea agenilor farmacologici odat cu alimentele este
necesar pentru reducerea efectelor adverse gastro-intestinale (de ex. pentru
inhibitorii recaptrii serotoninei i noradrenalinei, SNRI). n alte situaii alimentele pot
modifica pH-ul gastro-intestinal i influeneaz astfel rata absorbiei (sucurile de
fructe, preparatele cu vitamina C, buturile carbogazoase scad pH-ul gastric i reduc
absorbia medicamentelor de tipul amfetaminelor, iar bicarbonatul de sodiu le crete
absorbia).
Unele
medicamente
precum
antiacidele
altereaz
dezintegrarea
comprimatelor sau capsulelor (acestea pot fi pclite de pH-ul crescut i pot
considera c se afl deja n intestin). De asemenea, aceste substane pot reduce
absorbia medicamentelor acide (de ex. a fenobarbitalului) pentru c fracia ionizat a

lor va fi mai mare, dar pe de alt parte pot crete fracia absorbit a medicamentelor
bazice.
Constanta pKa a unui agent farmacologic influeneaz caracterul lipofilic i
legarea de proteinele plasmatice, iar aceti parametrii la rndul lor afecteaz direct
absorbia, distribuia, metabolismul i excreia substanei [25]. Pentru a nelege
modul n care se comport moleculele de agent farmacologic trebuie s cunoatem
valorile fiziologice ale pH i constanta pKa specific fiecrei molecule. Astfel, pH-ul
gastric este aproximativ 1.5-2.0 n perioadele de repaus alimentar i 2.0-6.0 dup
mas, iar dac administrarea medicamentului se face cu mult ap, pH-ul poate
ajunge la 6.0-9.0 [26]. pH-ul duodenal este estimat a fi 5-7, ajungnd la 7-8 n ileum,
iar pH-ul sangvin este meninut constant la 7.4.
Pentru a putea fi absorbit din tractul gastro-intestinal, o substan trebuie s
fie neionizat, astfel fiind mai liposolubil, n timp ce substanele ionizate sunt
hidrosolubile. Astfel, acizii slabi sunt absorbii din stomac (au o valoare mic a pKa),
iar bazele slabe se absorb preponderent n intestin (au o valoare mare a pKa). Marea
majoritate a agenilor farmacologici folosii n clinica psihiatric sunt baze slabe, dar o
excepie o reprezint barbituricele (derivai ai acidului barbituric). Valoarea pKa nu
indic n mod necesar dac o substan este baz sau acid, aceast mprire fiind
realizat n funcie de gruprile acide/bazice ale moleculelor, de ex. fenitoina este un
acid slab cu pKa de 8.3, iar fenotiazinele sunt baze slabe cu pKa de 2.5 [27].
Doar substanele lipofile pot trece bariera hematoencefalic prin difuzie
simpl, ceea este valabil pentru majoritatea medicamentelor psihotrope i pentru
substanele cu potenial de abuz, n schimb pentru celelalte substane fiind nevoie de
transportori specializai (cum este cazul l-dopa). De exemplu, etanolul, nicotina i
diazepamul au o liposolubilitate att de mare nct sunt extrase complet din circulaie
la primul pasaj, astfel nct captarea lor de ctre creier este limitat doar de starea
fluxului sangvin [28]. Tiopentalul administrat iv este folosit n anestezie datorit
liposolubilitii sale crescute i efectului rapid secundar acestei proprieti (trece
rapede bariera hematoencefalic). Desigur, n afar de liposolubilitate mai conteaz
i alte proprieti pentru a putea prezice procentul de substan care trece bariera
hemato-encefalic, de exemplu legarea de proteine. De aceea, substane liposolubile
precum fenobarbitalul sau fenitoina nu ajung foarte rapid n concentraii mari la
nivelul SNC datorit unui binding de proteinele plasmatice foarte mare [28]. De
asemenea, substanele ionizate, deci hidrosolubile, nu vor putea trece nici bariera
reprezentat de placent.
Calea
de Exemple de ageni Avantaje
administrare farmacologici

Dezavantaje

Observaii

Oral
os)

-aderen greu
de verificat
-absorbie
variabil (de ex.
lurasidona
i
ziprasidona au o
biodisponibilitate
net superioar
dac
se
administreaz
dup
mas)
[29],
comprimatele

Exist dispozitive speciale


de
monitorizare
a
aderenei la terapia oral
(cutii inteligente -smart
pill containers, sisteme
electronice de anunare a
pacientului- de ex. prin
SMS, ori microdispozitive
electronice
ingerabile,
incluse
n
capsule,
activate
de
secreia
gastric -ingestible event
marker) [30]

(per Cvasitotalitatea
psihotropelor

-uurina
administrrii
-este
mai
uor
de
acceptat
comparativ
cu alte ci
de
administrare
-este
mai
ieftin
deoarece
nu implic

personal
specializat

XR i schimb
parametrii
farmacocinetici
dac
sunt
strivite
oral
nainte
de
nghiire
-depinde
de
integritatea
mucoasei
tractului
digestiv,
lipsa
unor
variaii
semnificative de
pH i ali factori
locali
-poate
induce
iritaie gastric

Exist o multitudine de
forme de prezentare a
medicamentelor
orale,
corespunztor
proprietilor chimice ale
substanelor respective i
parametrilor
farmacocinetici dorii (timp
de instalare a efectului
terapeutic,
dizolvare
treptat/rapid, inactivare
la pH-ul acid gastric)

Forma de prezentare a agenilor farmacologici influeneaz ritmul absorbiei.


astfel, soluiile (de ex. haloperidolul soluie oral sau rivastigmina soluie oral) sunt
absorbite mai rapid dect echivalentele lor solide (comprimate, drajeuri, capsule),
acestea din urm trebuind nti aduse la forma molecular, apoi fiind supuse difuziei
membranare.
Comprimatele cu eliberare rapid i cele cu eliberare lent dispun de
mecanisme diferite de eliberare a substanei. Bupropionul are un Tmax prelungit la 3
h n cazul formulei sale SR, pentru forma XL acest parametru ajunge la 5 h, iar
varianta IR are nevoie de doar 2h pn la atingerea Cmax [31]. Scderea numrului
de vrfuri ale concentraiei plasmatice coreleaz cu o tendin de cretere a
tolerabilitii, fiind evitate efectele adverse asociate atingerii Cmax. Formula XL are
un nveli protector fa de umiditate i o matrice care nconjoar miezul tabletei ce
conine bupropionul, iar strivirea tabletelor produce eliberarea rapid a coninutului,
anulnd efectul retard [31].
n cazul metilfenidatului, Cmax este atins dup 2h de la administrarea formei
IR. Concerta este o form cu eliberare prelungit care conine metilfenidat IR la
exteriorul comprimatului, pentru obinerea unui efect rapid (1-2h), iar restul dozei de
substan activ se afl n dou compartimente interioare, fiind protejat de un
polimer care se expandeaz atunci cnd intr n contact cu apa i astfel mpinge
coninutul de metilfenidat n tractul gastrointestinal, treptat (Cmax se ating la 6-8h)
[32,33].
D,Lamfetamina IR are un Tmax de 3h, fa de varianta XR la care Tmax
ajunge la 7h [32]. Produsul d,l-amfetamin XR este condiionat sub form de
comprimate cu formul polimeric n care se afl 50% granule IR i 50% XR, ultimele
elibernd medicaia dup 4h. Avantajul acestui produs este acela c poate fi
amestecat n mncare la copiii care nu pot nghii comprimatul [32].
Quetiapina IR i XR au aproximativ aceeai ASC (arie de sub curb), Tmax
fiind de 2h, respectiv 5-6h, Cmin nu difer ntre cele dou variante de prezentare, iar
Cmax fiind cu 13% mai mic n cazul formei XR [34,35]. Comprimatul de quetiapin
XR are un polimer solubil care, atunci cnd vine n contact cu apa, se umfl i
formeaz un nveli n jurul coninutului comprimatului, permind eliberarea
quetiapinei din miez [36].
8

Exist o formul de fluoxetin cu administrare sptmnal, care este


condiionat sub form de capsule de 90 mg, aceste capsule dizolvndu-se la un pH
de peste 5.5, precum i o variant de paroxetin integrat ntr-o matrice polimeric
degradabil (paroxetin CR) care se dizolv lent, dup ieirea din stomac i care
permite administrarea unei doze mai mici, unice, pe zi [37,38].
Venlafaxina IR atinge Cmax n 2 ore, iar metabolitul su activ, Odesmetilvenlafaxina n 3 ore, pe cnd n cazul formulei cu eliberare prelungite
oncentraiile maxime sunt atinse n 5.5 i respectiv 9 ore [39]. Practic viteza de
absorbie este mai lent n cazul capsulelor cu eliberare prelungit, dar gradul de
absorbie este acelai ca n cazul formei cu eliberare imediat, conform datelor
furnizate de productor.
Forma de prezentare
Picturi (soluie oral)

Comprimate
orodispersabile

Guma de
bomboane

mestecat

Tablete masticabile

i Nicotin
gum
de
mestecat 4 mg, bomboane
2-4 mg

Metilfenidat 10 mg

Suspensie
oral
eliberare lent

Comprimate
capsule, drajeuri

Exemple de produse
Galantamina
4mg/ml,
risperidon
1mg/ml,
sertralin 20/ml, valproat
de sodiu 57.64 mg/ml,
ginkgo biloba sol. 100 ml
Mirtazapina
30
mg,
olanzapina 5,10,15,20 mg

cu Metilfenidat 5mg/ml

filmate, Majoritatea psihotropelor

Comprimate cu eliberare Bupropion


150
mg,
prelungit,
extins, venlafaxin 75, 150 mg,
controlat
quetiapin 50, 150, 200,
300, 400 mg

Observaii
Administrare
facil,
absorbie
bun
gastrointestinal
Absorbia rapid poate
ncepe din mucoasa oral,
faringian
Dizolvarea se face prin
aciunea salivei i dureaz
cteva minute
Eliberarea
treptat
a
substanei active, a nu se
depi durata indicat de
administrare
i
doza
total/zi
Trebuie mestecat complet
nainte de nghiire
Recipientul
se
agit
energic nainte de utilizare,
se folosete cu un dozator
special
Cea
mai
economic
metod de prezentare i
administrare, probleme de
control
al
aderenei
terapeutice
Permit o eliberare lent a
substanei active i deci
administrare la un interval
mai
ndelungat,
cu
scderea
efectelor
adverse legate de peakurile
concentraiei
plasmatice
(creterea
aderenei)

Carbamazepina cu eliberare prelungit are concentraii plasmatice maxime de


substan activ cu aproximativ 25% mai mici dect n cazul utilizrii formulelor cu
elibeare lent, dup doze repetate, iar concentraiile maxime sunt atinse n 24h
pentru comprimatele CR i 12 h pentru IR [40].
EFECTUL DE PRIM PASAJ HEPATIC
Substanele absorbite din tubul digestiv ajung la nivel hepatic prin circulaia
venoas portal, iar acolo sunt metabolizate nainte a ajunge n circulaia general
(metabolism presistemic).
Unii ageni farmacologici sufer un metabolism hepatic extensiv la acest prim
pasaj, astfel nct va ajunge n circulaie doar un procent redus din cantitatea iniial
absorbit (de ex. sertralina), cea mai mare parte din substana ingerat fiind
transformat n metabolii inactivi. Exist i situaii n care agentul farmacologic are
metabolii activi, acetia fiind uneori chiar mai importani dect produsul printe ( de
ex. nor-quetiapina, nor-fluoxetina, hidroxi-bupropionul). n unele din aceste situaii,
metaboliii sunt comercializai ca produse de sine stttoare (de ex. amitriptilina se
metabolizeaz la nortriptilin, oxazepamul este unul din metaboliii diazepamului,
metamfetamina se transform n amfetamin, venlafaxina n O-desmetilvenlafaxin).
Un caz interesant este al loxapinei (un antipsihotic), care are ca metabolit activ
amoxapina (un antidepresiv) [41].
Alte substane sunt activate la nivel hepatic (de ex. n terapia ADHD se
administreaz lisdexamfetamin dimesilat, care se scindeaz probabil la primul pasaj
hepatic i elibereaz dexamfetamina, particula activ a produsului; oxcarbazepina
este activat prin transformare la 10,11-dihidro-10-hidroxi-carbazepin, indicat ca
anticonvulsivant i timostabilizator) [42,43].
Ali ageni terapeutici nu sunt metabolizai deloc sau foarte puin la nivel
hepatic att la primul pasaj ct i ulterior, putndu-se elimina netransformai (de ex.
pregabalin, milnacipran), ceea ce este deosebit de util atunci cnd pacientul primete
multe medicamente concomitent i exist risc de interaciuni farmacocinetice la nivel
hepatic.
Cea mai rapid absorbie a substanelor se produce dup administrarea
inhalatorie, dat fiind c administrarea intravenoas nu necesit absorbie pentru a
ajunge n circulaia general. Contactul cu o suprafa intens vascularizat cum este
cea alveolar explic o biodisponibilitate superioar a medicamentelor care sunt
astfel administrate. Aceasta explic i de ce unele substane cu potenial de abuz
sunt consumate prin inhalare (solveni, adezivi, vopsele, ageni de curare dar i
cocaina), atingerea rapid a unor concentraii mari de agent la nivel central fiind
asociat cu un o senzaie plcut.

10

Calea
de Exemple de ageni Avantaje
administrare farmacologici
Inhalatorie

Uz clinic:
Loxapina
pentru
terapia schizofreniei
sau
a
tulburrii
bipolare [44]
Nicotina
inhaler
(aerosoli cu nicotin)

-cea mai rapid


cale
de
absorbie a unei
substane, util
pentru
episoadele de
agitaie acut
(loxapina)
-inhaler-ul
cu
nicotin ofer i
un
substitut
comportamental
(nlocuiete
gestul fumatului
cu micarea de
administrarea
puff-urilor) [45]

Dezavantaje

Observaii

-pacient
aderent
-lipsa
afeciunilor
cilor
respiratorii
superioare
(bronhospasm,
insuficien
respiratorie
acut)

Un studiu care a evaluat


farmacocinetica loxapinei
la pacienii fumtori i
nefumtori nu a detectat
diferene [46]
Timpul de atingere a
concentraiei
maxime
dup
administrarea
loxapinei este de 2 minute
[44]
n cazul nicotinei inhaler
concentraiile maxime se
ating n 15 min, iar
absorbia se face la nivelul
mucoasei bucale i a
cilor
respiratorii
superioare, nu pulmonar
ca n cazul igrilor [45]

Calea nazal este puin utilizat n psihofarmacologie, dei ea are avantajul


untrii primului pasaj hepatic i implicit atingerea mai rapid a unei concentraii mari
n circulaia sistemic. Nicotina sub form de spray nazal este unul din puinele
cazuri de exploatare a acestei ci de administrare.
Calea
de Exemple de ageni Avantaje
administrare farmacologici

Dezavantaje

Observaii

Intranazal

-posibile iritaii
locale, accesul
rapid la nivel
centralpoate fi
i
un
dezavantaj (n
cazul nicotinei)

Nicotina
administrat
intranazal are potenial de
abuz, datorit absorbiei
rapide [45]
Midazolamul intranzal are
ca indicaie oprirea crizelor
convulsive i atinge Cmax
n 12 min [49]
Ketamina
intranzal/
intravenoas se asociaz
cu un rspuns favorabil
rapid n depresia uni i
bipolar [50]
PH94B s-a dovedit eficient
la femeile cu anxietate
social
dac
s-a
administrat cu 15 minute
naintea
expunerii
la
situaia anxiogen [48]

Uz clinic:
-acces rapid la
Nicotina spray nazal nivel
central,
[47]
util
pentru
Midazolam
benzodiazepine
n
controlul
crizelor
convulsive, de
ex.
-unteaz
Uz experimental:
pasaj
Ketamina n terapia primul
hepatic
depresiei
PH94B
(un
neurosteroid) pentru
anxietatea
social
[48]

11

Calea transdermic prezint avantajul evitrii tractului gastro-intestinal n


cazul unor medicamente cu potenial de efecte adverse la acest nivel sau iritante. Un
alt avantaj este cel al monitorizrii administrrii terapiei de ctre un aparintor, ceea
ce n cazul pacienilor cu tulburri neurocognitive este foarte util.
Calea
de Exemple de ageni Avantaje
administrare
farmacologici

Dezavantaje

Observaii

Transdermic Uz clinic:
Rivastigmina
Selegilina
Nicotina
Clonidina
Metilfeniat

-pot produce
iritaii la locul
administrrii
-pot fi greu de
suportat
de
pacieni
-absorbia
variaz
n
funcie
de
zona lipirii
-necesit
tegumente
integre,
plasturele nu
trebuie expus
la cldur, se
poate
desprinde
accidental

Rivastigmina transdermic
are un profil mai bun al
efectelor adverse pornind de
la
eliberarea
lent
a
substanei de la nivelul
plasturelui [49]
Administrarea rivastigminei
patch la nivel abdominal sau
pe coapse se asociaz cu o
biodisponibilitate redus
Selegilina
administrat
transdermic este folosit n
terapia depresiei, deoarece
spre deosebire de forma
oral, ea produce doar
inhibiia MAOB la nivel
intestinal, scznd riscul
interaciunilor
alimentare
negative cu tiramina [51]
Nortriptilina,
nicotina
i
clonidina patch sunt folosite
n terapia dependenei de
nicotin [52,53]

Uz experimental:
Nortriptilina

-evit
fluctuaiile
concentraiei
plasmatice
prin
eliberarea
continu pe
parcursul
zilei
a
substanei
active
-evit primul
pasaj
hepatic
-uurina
monitorizrii
administrrii
-pacienii cu
probleme de
deglutiie

Calea intrarectal este utilizat rareori, n special cnd alte variante de


administrare nu sunt posibile, iar datele provin din studii de caz.
Calea
de Exemple de ageni Avantaje
administrare farmacologici

Dezavantaje

Observaii

Intrarectal

-suprafa
redus
de
absorbie
-absorbie
lent
i
variabil
-iritaii locale

Clorpromazina este utilizat


i
sub
form
de
supozitoare, dar indicaiile
sale
nu
sunt
strict
psihiatrice [54]

Uz clinic:
Diazepam
pentru
tratamentul
crizelor
convulsive,
midazolam
Clorpromazina
Uz experimental:
Antidepresive
(amitriptilina,
clomipramina,
imipramin,
trazodon, doxepin)

-atunci cnd
administrarea
oral nu este
posibil
-scade
metabolizarea
prin
primul
pasaj hepatic

Preparate
extemporanee
folosite n studii de caz,
preponderent la pacienii
care au suferit intervenii
chirurgicale [55,56]

12

Exist descrise n literatura de specialitate i alte ci de administrare a


psihotropelor, dar acestea vizeaz fie substane experimentale, fie situaii
excepionale (de ex. litiul administrat la pacieni cu dializ peritoneal).
Calea
de Exemple de ageni Avantaje
administrare
farmacologici
Perispinal

Uz experimental:
-aciune
Etanercept (inhibitor rapid
a
al TNF)
efectului
terapeutic,
ajunge rapid
la
locul
aciunii

Intraperitoneal Uz experimental:
Litiu

Subcutanat

Uz experimental:
Buprenorfin implant

Dezavantaje

-metod
insuficient
studiat
-administrare
doar de ctre
specialist, deci
este
o
manevr
costisitoare
-poate
fi -la fel ca mai
administrat
sus
la pacienii
cu
dializ
peritoneal

Observaii

Administrarea
de
etanercept perispinal o
dat/sptmn a condus
la ameliorri rapide ale
simptomatologiei n boala
Alzheimer [57]

Studii de caz [58]

-permite
-la fel ca mai Studii de faz III, produsul
eliberarea
sus
se administreaz o dat la
lent
a
6 luni, pentru prevenirea
substanei
recderilor la dependenii
de opioide [59]

Aspecte particulare
Schimbarea cii de administrare a unui agent farmacologic poate fi ntlnit n diferite circumstane:
-quetiapina administrat iv sau intranazal a fost asociat cu potenial de abuz prin efectele sale
antihistaminice [60]
-trihexifenidilul poate fi injectat sau fumat pentru a obine efectul de relaxare/stimulare
-ketamina este folosit n anesteziologie sub form injectabil im/iv, dar este consumat intranazl
sau per os pentru proprietile sale halucinogene
-unele OTC-uri pot fi folosite n scop recreativ: dextrometorfanul, derivat semisintetic morfinic, este
aprobat pentru utilizare ca antitusiv dar, atunci cnd este folosit n doze foarte mari (mai multe sticle
pe zi), poate aciona i ca halucinogenetic disociativ; n plus forma de prezentare fiind modificat
(comprimate, pulbere) sau calea de administrare poate fi schimbat, substana fiind prizat ori
injectat [61].

13

CAZ CLINIC 1
Pacient diagnosticat cu tulburare neurocognitiv
sever n boala Alzheimer se afl n tratament cu
rivastigmin 9 mg oral/zi i memantin comprimate
cu eliberare prelungit 20 mg/zi, tratament pe care
l tolereaz satisfctor. n urma dezvoltrii unei
tulburri de deglutiie selectiv pentru solide se
efectuez un consult interdisciplinar, iar
endoscopia digestiv superioar detecteaz
prezena unei tumori esofagiene. n acest caz,
medicul psihiatru ia decizia trecerii pe rivastigmin
plasture transdermic 9.5 mg/zi i soluie oral de
memantin 5 mg/doz 20 mg/zi.

CAZ CLINIC 2
Pacient de sex maculin diagnosticat cu schizofrenie
prezint frecvente recderi pe fondul non-aderenei
terapeutice. n ultimul an acesta a prezentat dou
episoade psihotice pentru care a fost spitalizat,
durata medie a terapiei orale recomandate la
externare pe care pacientul i-a administrat-o a fost
de dou sptmni. Se remarc n acest caz lipsa
unui grup de suport social i o comorbiditate
adictiv- consum de alcool 7 drink-uri pe zi.
Pacientul este inclus ntr-un program de consiliere
psihologic axat pe creterea aderenei i este
trecut pe o formul de antipsihotic cu eliberare
prelungit- olanzapin pamoat 210 mg la dou
sptmni.

Aspecte psihologice ale relaiei terapeutice


Compliana terapeutic reflect gradul de concordan ntre recomandrile formulate
de medic i tratamentul efectiv urmat de pacient. Conceptul de complian este criticat
deoarece include o atitudine pasiv a pacientului, acesta fiind privit exclusiv ca receptor al
recomandrilor medicale sau, altfel spus, o lips a unei autentice colaborri ntre pacient i
medicul curant n cadrul relaiei terapeutice.
Aderena terapeutic este un concept care pune accentul pe relaia medic-pacient i
pe urmarea de ctre pacient a recomandrilor terapeutice formulate de medic, recomandri
discutate i asumate de ambii parteneri.
Aderena terapeutic prezint mai multe niveluri, de la complet (pacientul urmeaz n
totalitate prescripiile terapeutice), la parial i incomplet (refuzul total al indicaiilor
terapeutice) [62].
Aderena poate fi voluntar (pacientul refuz recomandrile medicului) sau involuntar
(prin aciunea altor factori, n afara atitudinii explicite a subiectului, de ex. la un pacient cu
boal Alzheimer care poate uita s-i administreze simptomele, la pacienii care nu-i pot
procura medicamentele din motive financiare, ori la cei care din cauza unor afeciuni fizice
dobndite nu pot s-i administreze tratamentul recomandat. Astfel, un pacient cu tulburri
de deglutiie pe fondul AVC sau cu boal Parkinson nu va mai putea urma tratament cu
amisulprid oral pentru o afeciune psihotic preexistent.
Concordana terapeutic implic o nou etap a conceptualizrii relaiei medicpacient, a implicrii acestuia din urm n monitorizarea propriului tratament, pornind de la
BIOECHIVALENTA
abordarea
centrat pe persoan teoretizat de Carl Rogers. O relaie terapeutic bun este
fundamentul unei atitudini pozitive a pacientului fa de tratament i aceasta pentru c
faciliteaz exprimarea nemulumirilor, a expectaiilor i a ngrijorrilor legate de faptul de a lua
medicamente sau de impactul posibil al acestora asupra diferitelor arii de funcionare din
viaa subiectului.
BIODISPONIBILITATEA
Acest parametru farmacocinetic se definete ca fracia de substan
nemodificat care ajunge la locul aciunii sale sau ntr-un fluid biologic din care poate
14

accede la locul su de aciune [63]. Dup administrarea iv, biodisponibilitatea


substanei este 100%, practic ntreaga cantitate de substan administrat ajunge n
circulaia general, de unde n continuare are acces la locul de aciune specific.
Pentru celelalte ci de administrare biodisponibilitatea este inferioar acestui procent,
din cauza absorbiei intestinale reduse, a efectului de prim pasaj hepatic, trecerii prin
mai multe membrane biologice etc.
Din punct de vedere grafic, biodisponibilitatea se evideniaz prin aria de sub
curb (ASC), care reflect o funcie concentraie-timp dup o doz de agent
farmacologic administrat. Se ia n calcul concentraia substanei ajuns n sistemul
vascular i se urmrete evoluia sa n timp, pn la eliminarea complet din
circulaia general.
Biodisponibilitatea depinde de numeroi factori, precum interaciunile cu alte
substane, metabolizarea hepatic, eliminarea renal sau pe alte ci, liposolubilitatea
etc. Astfel, o substan se poate absorbi din tubul digestiv ntr-o proporie crescut,
dar se metabolizeaz extensiv la primul pasaj hepatic, rezultnd o biodisponibilitate
foarte mic. Vrstele extreme se asociaz cu un metabolism mai redus al
medicamentelor, afeciunile precum ciroza hepatic sau insuficiena renal de
asemenea afecteaz biodisponibilitatea substanelor. Cunoaterea factorilor care
influeneaz biodisponibilitatea fiecrui agent farmacologic este important, de ex.
crbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei cu 50-60% i poate fi folosit
n terapia supradozrii acesteia [64].
Curba biodisponibilitii arat civa parametrii deosebit de importani: Cmax
(concentraia maxim) care coincide cu vrful rspunsului terapeutic, Tmax (timpul
maxim) care arat durata necesar atingerii Cmax i aria de sub curb (ASC) ce
reflect cantitatea de substan ce ajunge n circulaia general.
Pe aceeai reprezentare a concentraiei substanei versus timp se poate
meniona concentraia minim pentru obinerea efectului terapeutic (CME), pe axa
timpului aceasta corespunznd nceperii efectului terapeutic. Durata efectului
terapeutic este cuprins ntre CME iniial, aprut dup administrarea substanei i
CME final, aprut dup ce Cmax a fost depit i s-a eliminat o cantitate de
substan. Finalul aciunii terapeutice coincide cu atingerea acestui al doilea prag.
Fereastra terapeutic este o alt constant a fiecrei substane, reprezentnd
intervalul dintre CME i concentraia plasmatic la care apar efectele adverse.
Psihotropele pot avea o fereastr terapeutic larg, de exemplu benzodiazepinele,
iar altele se afl la polul opus, de exemplu carbonatul de litiu. Acest fapt coreleaz cu
riscul de a obine efecte adverse n condiiile unor devieri de la intervalul terapeutic
de dozare. Totui, cu excepia dozrii litemiei, n practica psihiatric nu este des
utilizat monitorizarea concentraiilor sangvine ale medicaiei, cu excepia confirmrii
complianei (dar nu are o valoare absolut), dac se suspecteaz toxicitatea, n cazul
unor interaciuni farmacocinetice, ori dac rspunsul terapeutic este greu de obinut
direct [54].
Biodisponibilitatea absolut reprezint raportul dintre biodisponibilitatea
substanei prin administrarea sa non-iv (oral, im, transdermic etc) i
biodisponibilitatea obinut prin administrarea iv a acesteia.

De exemplu, biodisponibilitatea absolut a clozapinei este de 50-60%, ceea ce


coreleaz cu o metabolizare hepatic la primul pasaj moderat, tiind c 90-95% din
15

substan se absoarbe dup administrarea oral [65]. Fluvoxamina este complet


absorbit dup administrarea oral, iar biodisponibilitatea absolut medie este de
53%, sugernd un efect de prim pasaj important [66]. n cazul tianeptinei, absorbia
digestiv este rapid i complet, iar biodisponibilitatea absolut este de 99+/-29%,
evideniind lipsa transformrilor hepatice semnificative [67].
STUDIILE DE BIOECHIVALEN
Decisive pentru intrarea pe piaa farmaceutic a preparatelor generice,
aceste studii sunt impuse de autoritile naionale i internaionale (Agenia
European a Medicamentului, de ex). Aceste teste au la baz compararea
biodisponibilitii produsului original cu produsul care urmeaz a fi aprobat.
Compararea se face pornind de la urmtoarea formul:

D=doza de produs farmaceutic, BD=biodisponibilitate

FDA i EMA accept o BD de 80-125% fa de BD a produsului original


[68,69].

TIMPUL DE NJUMTIRE
Acest parametru reprezint durata necesar pentru ca substana activ s-i
reduc concentraia plasmatic la 50%. Timpul de njumtire (t1/2) este o
constant a substanei farmacologice i este important pentru determinarea
perioadei n care se atinge concentraia stabil, pentru determinarea duratei eliminrii
din organism a unor substane (eventual toxice sau administrate n doze mari) etc.
Timpul de njumtire al substanei depinde n principal de volumul de distribuie
(volumul n care se rspndete agentul farmacologic) i de clearence-ul renal (rata
de eliminare a substanei din organism, dac eliminarea este renal).
Dei t1/2 este determinat n condiii standard ca o valoare fix a substanei, n
practic timpul de njumtire depinde de integritatea funciei hepatice (dac
substana este metabolizat hepatic), respectiv de integritatea oricror alte ci de
metabolizare sau eliminare, de parametrii precum vrsta, fenotipul de metabolizator
rapid/lent/intermediar, ras (n unele cazuri), medicamente administrate concomitent,
statutul de fumtor/nefumtor (de ex. n cazul clozapinei) i chiar de unele
alimente/buturi (de ex. sucul de grepfrut, broccoli, varza de Bruxelles, portocalele de
Sevilla).
Atunci cnd urmrim monitorizarea efectelor unei substane trebuie s inem
cont de t1/2 al produsului-printe, dar i de cel al metaboliilor activi. Acest fapt poate
fi important i pentru eventualele efecte secundare sau pentru detectarea unor
interaciuni farmacocinetice/farmacodinamice aprute dup ultima doz de
medicament administrat. De exemplu, fluoxetina are un metabolit activ cu t1/2 de
aproximativ 7-15 zile, ceea ce nseamn c nu se poate iniia tratament cu un IMAO
pn la eliminarea acestui metabolit activ, respectiv 4-5 sptmni dup o
administrare ndelungat a fluoxetinei [70].
Cteva exemple sunt prezentate n tabelul de mai jos:

16

Ageni farmacologici
Agomelatina
Diazepam
Ziprasidona
Risperidon

Timp de njumtire
1-2h[71]
32-47h, desmetildiazepam 90h [72]
6.6h[73]
3h, 9-hidroxi-risperidon 24h[74]

Iat cum poate varia timpul de njumtire al risperidonei n funcie de anumii


parametrii [74,75]:
Parametrii
Vrsta avansat

t1/2
crete cu 38% (clearence renal sczut cu
30%)
Insuficien renal
crete la 19h (tineri), 25h (vrstnici)
pentru9-HO-risperidon
Insuficien hepatic
nu sunt raportate modificri ale t1/2
Statutul de metabolizator CYP2D6
ML 25h, MI 8.5h, ME 4.7h
ML=metabolizatori leni, MI=metabolizatori intermediari, ME=metabolizatori extensivi
Unele medicamente sunt capabile de autoinducerea metabolismului. Astfel,
carbamazepina are iniial un t1/2 de 25-65 h, apoi eliminarea sa este mai rapid, cu
un t1/2 ce ajunge la 12-17 h [76].
Timpul de njumtire al unui produs poate fi modelat prin suportul pe care
este impregnat acesta (de ex, risperidona microsfere), ori prin legarea de un vehicul
chimic. De exemplu, olanzapina administrat oral are un t1/2 de 33h, dar n cazul
olanzapinei pamoat acest parametru ajunge la 30 de zile [77].
CONCENTRAIA STABIL
Pe msur ce se administreaz doze consecutive de substan, aceasta tinde
s se acumuleze. Concentraia stabil definete atingerea unui echilibru dinamic
ntre cantitatea absorbit i cea eliminat de substan. n medie, aceast
concentraie se atinge dup de 4-5 ori timpul de njumtire al agentului
farmacologic.
De exemplu, gabapentinul are un t1/2 de 6-16h, iar concentraia stabil se
atinge n 1-2 zile [78].
Ritmul dozrii trebuie corelat cu t1/2 al substanei, altfel exist riscul atingerii
unei concentraii toxice (intervalul de administrare prea mic fa de t1/2) sau a unor
concentraii subterapeutice (interval de administrare prea lung fa de t1/2).
B. DISTRIBUIA reprezint procesul prin care agentul farmacologic ajunge
din circulaia general la nivel tisular. Substana ce ajunge n circulaia general este
parial preluat de proteinele plasmatice transportoare, doar o parte rmnnd liber,
nelegat, capabil s traverseze alte membrane, de ex. bariera hematoencefalic
sau placenta.
Trecerea substanelor farmacologice prin membranele biologice se face prin
mai multe mecanisme: filtrarea prin pori sau canale ionice- mecanism pentru
molecule cu greutate mic, de ex. n epiteliul intestinal i la nivelul glomerulilor renali
exist pori capabili s permit trecerea moleculelor neionizate; difuzia pasiv n
direcia gradientului de concentraie; mecanisme specializate de transport (de
exemplu, litiul este reabsorbit renal de transportorul pentru Na +; la nivelul barierei
hematoencefalice exist sistemul P-gp, proteinele asociate cu multirezistena la
17

medicamente- MRP, proteina rezistenei la cencerul de sn- BCRP, toate acestea


fcnd parte din categoria transportorilor ABC, proteine ce interfer cu absorbia unor
medicamente) [79]; pinocitoza.
Sistemul P-gp se gsete nu doar la nivelul barierei hemato-encefalice, ci i la
nivel intestinal, unde export napoi n intestin molecule exogene, iar sucul de
grepfrut inhib acest transportor, crescnd biodisponibilitatea substanelor [80].
Distribuia depinde de legarea de proteine a substanelor (de ex. sertindolul
are o legare de proteine de 99.5%) [81], de caracterul lipofil, care le permite trecerea
unor bariere biologice, de fluxul circulaiei sangvine n diferite organe.
Legarea de proteine este important deoarece doar fracia liber poate trece
prin membranele biologice i ajunge la int, poate fi eliminat sau metabolizat.
Cantitatea de substan legat de proteinele plasmatice este un fel de rezervor din
care este posibil s se elibereze agentul farmacologic pe msur ce fracia liber
este eliminat renal. Un alt rezervor este constituit de esutul adipos n care
substanele lipofile se pot depune i elibera lent, la distan de momentul
administrrii (barbiturice, de ex). Legarea de proteine este un proces dinamic,
substanele transportate de acestea putnd fi deplasate de alte molecule-substrat
pentru aceeai protein, aceasta fiind una din formele de interaciune
farmacocinetic soldate cu creterea concentraiei de agent farmacologic. n cazurile
de insuficien hepatic sau de sindrom nefrotic, ori n strile de malnutriie exist o
reducere a albuminelor care determin secundar o legare diminuat a agenilor
farmacologici, cu posibilitatea apariiei unor niveluri toxice.
Redistribuirea este un mecanism prin care agentul farmacologic, dup ce
ajunge n circulaia general, dispare prin captarea sa de ctre alte sisteme sau
organe, de unde poate fi eliberat ulterior. O persoan supraponderal va stoca n
esutul adipos tiopental pentru mai mult timp dect o persoan subponderal, deci
efectele sedative n primul caz vor fi mai ndelungate dect n al doilea. Toluenul, un
solvent volatil folosit ca drog administrat inhalator, are o afinitate mare pentru esutul
adipos, astfel nct eliminarea sa se face lent.
Volumul aparent al distribuiei este definit ca acel volum pe care cantitatea
total de agent farmacologic l-ar ocupa dac ar fi uniform distribuit, pentru a obine
aceeai concentraie ca la nivel plasmatic. Dac volumul de distribuie este mai mare
dect cel sangvin (5-6 l), atunci agentul farmacologic se regsete i n afara
sistemului circulator, iar dac valoarea este foarte mare (peste 40-42 l), atunci
substana se gsete i n depozite. Volumul de distribuie depinde de funcionarea
renal i hepatic, de statusul nutriional i hidric.

De exemplu, ziprasidona are o legare de proteinele plasmatice foarte mare, iar


volumul de distribuie este mic, de 1.1 l/kg, risperidona are o legare de proteine
(albumin i alfa-1-glicoprotein) de 90%, iar volumul distribuiei este de 1-2 l/kg [82].
Asenapina are o legare nalt de proteine plasmatice, dar un Vd de 20-25 l/kg, iar
clorpromazina se leag 95-98% de proteine plasmatice, dar are un volum de
distribuie de 20 l/kg.
Cunoaterea volumului de distribuie este important (1) pentru a determina ce
substane se pot elimina prin dializ n caz de toxicitate, respectiv cele cu o legare
mic de proteine, puin liposolubile i cu un Vd mic; (2) n vederea stabilirii dozei de

18

medicament pe care dorim s-o administrm pentru a obine o concentraie plasmatic


dorit, pornind de la valoarea cunoscut a Vd.
C. BIOTRANSFORMAREA
Biotransformarea reprezint procesele de conversie a agenilor farmacologici
n formule mai uor de excretat de sistemele specifice li se realizeaz n principal la
nivel hepatic. Locuri secundare de metabolizare sunt rinichii, plmnii, tractul gastrointestinal.
Substanele pot fi transformate n produi activi sau n metabolii cu funcie
semnificativ clinic, dar de regul substanele sunt supuse unor reacii chimice de
inactivare. Procesele metabolice hepatice sunt clasificate n reacii de faza I (oxidare,
reducere, hidroliz, alchilare/de-alchilare, izomerizare etc.) i reacii de faza II (de
conjugare).
Sistemul citocromului 450 (CYP450) particip la reaciile de faz I i este
reprezentat de un grup de familii de enzime eseniale pentru metabolizarea
medicamentelor. Dei exist peste 50 de enzime, 6 din ele metabolizeaz 90% din
medicamente, cele mai importante fiind CYP3A4 i 2D6 [83]. Exist numeroase
polimorfisme ale genelor responsabile de sinteza acestor enzime, iar variaiile
genetice afecteaz rata de metabolizare a unor ageni farmacologici i sunt studiate
intens n psihofarmacogenetic.
La nivelul sistemului CYP450 se produc i numeroase interaciuni
farmacocinetice. Unele substane sunt inhibitoare ale acestui sistem (ketoconazolul,
sucul de grepfrut, fluoxetina etc), altele sunt inductoare (carbamazepina,
fenobarbitalul, fenitoina) sau substraturi (cvasitotalitatea psihotropelor). Fumatul este
un inductor enzimatic al CYP1A2 i reduce astfel concentraiile substraturilor acestui
sistem, de ex. a clozapinei sau fluvoxaminei. Agenii farmacologici care se
metabolizeaz pe mai multe ci au mai puine anse de a suferi modificri
semnificative ale concentraiilor plasmatice prin interaciuni farmacocinetice (de ex.
clomipramina este substrat pentru CYP1A2, 2C19, 2D6).
Exemple de reacii de faz I: transformarea alcoolului n acetaldehid, sub
aciunea alcool-dehidrogenazei citosolice (reacie de oxidare) i apoi n acid acetic
prin aciunea acetaldehid-dehidrogenazei (tot reacie de oxidare, posibil a fi inhibat
de disulfiram); deaminarea oxidativ a catecolaminelor endogene prin aciunea
MAO, enzime inhibate de antidepresive precum isocarboxazidul sau selegilin;
amfetaminele se transform n fenilaceton prin dezaminare.
Reaciile de faz II implic
glucuronidare,
acetilare,
metilare
sau
sulfoconjugare, conjugare cu aminoacizi sau acizi grai etc, prin aciunea unor
transferaze. Aceste procese cresc hidrosolubilitatea compuilor i le sporesc astfel
probabilitatea de a fi eliminai renal.
Polimorfisme la nivelul genelor care determin fenotipul acetilator lent/rapid au
fost implicate n variaii ale metabolizrii fenelzinei. Unele studii sugereaz c
acetilatorii leni au evideniat un rspuns mai favorabil la antidepresive i/sau
toxicitate mai mare comparativ cu acetilatorii rapizi, dei datele nu sunt susinute de
alte studii [84,85].
Milnacipranul nu este substrat pentru enzimele CYP450, el metabolizndu-se
prin
glucuronidare.
Lamotrigina
este
metabolizat
n
principal
prin
glucuronoconjugare la un metabolit inactiv. Morfina este i ea metabolizat prin Oglucuronidare hepatic, la fel oxazepamul, lorazepamul etc. Anumite substane coadministrate pot induce procesul de glucuronidare (fumatul, fenobarbitalul, fenitoina),
n timp ce altele l inhib (diazepamul, acidul valproic).
19

CAZ CLINIC 4
CAZ CLINIC 3
Un pacient diagnosticat cu tulburare afectiv
bipolar de tip I este n tratament de ntreinere
cu carbamazapin i quetiapin, dar prezint
n continuare episoade depresive. Avnd n
vedere acest fapt se ia n considerare
adugarea la tratament a lamotriginei.
Deoarece inductorii enzimatici au dovedit c
pot crete clearence-ul lamotriginei, doza
recomandat pentru iniierea acestui nou
timostabilizator este 50% din doza uzual de
start, respectiv n primele dou sptmni,
pacientul va lua zilnic 50 mg lamotrigin.

Un pacient de 63 de ani, diagnosticat cu


tulburare depresiv-anxioas, prezint un
numr semnificativ de comorbiditi (diabet
zaharat de tip II, BPOC, fibrilaie atrial,
AVC ischemic recent, HTAE stadiul II
ESC/ESH) pentru care urmeaz terapii
farmacologice
multiple
(antiartimice,
anticoagulante, antidiabetice orale, 2agoniti inhalatori). n aceste condiii se
opteaz pentru un antidepresiv cu
potenial
redus
de
interaciuni
farmacocinetice
i,
deoarece
HTA
contraindic un agent din clasa SNRI
(milnacipran), iar problemele cardiace
limiteaz recomandarea escitalopramului,
se alege tianeptina.

D. ELIMINAREA include transformarea agentului farmacologic n metabolii


inactivi i excreia acestora din organism. Exist desigur cazuri n care substana nu
se metabolizeaz i se elimin ca atare, nemodificat, de ex. (litiu, gabapentin) [86]
sau este metabolizat n proporie neglijabil (sub 2% n cazul pregabalinului, sub
4% pentru amisulprid) [87,88].
Clearence-ul renal este o msur a volumului de plasm epurat de o
substan pe unitatea de timp. Este un parametru deosebit de important de care
depinde concentraia plasmatic a substanei. Din acest motiv, n afeciunile renale
este necesar cunoaterea gradului de insuficien funcional n vederea ajustrii
dozelor de medicament administrate, n special a celor cu fereastr terapeutic
redus.
Cea mai frecvent utilizat metod de determinare a clearence-ului la
creatinin n vederea dozrii medicamentelor este ecuaia Cockcroft-Gault [89].

Pentru persoanele de sex feminin, rezultatul se nmulete cu 0.85.


Clasificarea stadiilor bolii cronice de rinichi (KDOQI) sunt: stadiul 1- leziuni
renale cu RFG (rat de filtrare glomerular) normal sau crescut peste 90
ml/min/1.73 m2; stadiul 2- reducere uoar a RFG 60-89 ml/min/1.73 m2; stadiul 3reducere moderat a RFG 30-59 ml/min/1.73 m2; stadiul 4- reducere sever a RFG
15-29 ml/min/1.73 m2; stadiul 5- insuficien renal (RFG sub 15 ml/min/1.73 m 2 sau
dializ) [90].
Un alt parametru important pentru determinarea modului n care o substan
se elimin este tipul cineticii pe care o respect. Astfel, cinetica de ordin 0 nseamn
c se elimin o cantitate constant de substan pe unitatea de timp din cantitatea
total de substan aflat n organism, iar cinetica de ordin I se definete ca
20

eliminarea unei fraciuni constante de substan pe unitatea de timp, eliminarea fiind


proporional cu concentraia substanei.
O substan ce respect o cinetic a eliminrii de ordin 0 nu are un timp de
njumtire fix, rata eliminrii fiind independent de concentraia plasmatic.
Reprezentarea grafic a eliminrii ca nivel al concentraiei raportate la timp este
liniar (de ex. la fiecare 60 min se elimin 10 mg din substana X). Alcoolul etilic
respect acest tip de cinetic a eliminrii, iar enzimele care particip la degradarea
sa sunt saturabile.
Pe de alt parte, substana ce se elimin conform cineticii de ordin I are o
descretere exponenial, de ex. la fiecare 60 de min se elimin 10%. Marea
majoritate a psihotropelor se elimin conform acestei cinetici.
La nivel renal, substanele se elimin prin filtrare glomerular, secreie
tubular i difuzie pasiv. Toate moleculele cu o mas molecular sub 7000 daltoni
sunt filtrate fr restricii, cele cu greutate de pn la 20000 daltoni sunt filtrare ntr-o
mai mic msur [91]. Filtrarea glomerular se face printr-o barier ncrcat electric
negativ, deci micrile moleculelor cu sarcini negative sunt mult mai restrnse
(proteine, medicamente, medicamente legate de proteine, ioni negativi etc) [91].
Secreia tubular se face prin transport activi, deci este un proces consumator de
energie, iar unele substane filtrate la acest nivel se reabsorb ulterior. Difuzia pasiv
este un proces ce permite trecerea substanelor datorit gradientului de concentraie.
Eliminarea medicamentelor poate fi forat prin acidifierea sau bazificarea urinei.
La nivel hepatic eliminarea substanelor se face prin mecanisme active, de
transport, sau pasive, de gradient, astfel nct compuii ajung n intestin prin
intermediul bilei i se elimin ulterior prin materiile fecale. O parte din aceste
substane excretate prin bil sunt ns reabsorbite i intr n circuitul entero-hepatic,
pn cnd substana este complet eliminat renal sau se metabolizeaz n
continuare la ali produi.
Substanele volatile se pot elimina pulmonar, prin difuzie simpl, fluxul sangvin
regional fiind cel care dicteaz rata eliminrii. Etanolul este unul din exemplele care
se pot da n acest sens. Ale exemple sunt substanele volatile folosite abuziv (oxidul
de azot, eter, cloroform) care se elimin n cea mai mare parte tot prin aerul expirat.
Prin saliv i prin transpiraie se elimin ageni farmacologici sau metabolii
care pot traversa uor membrane lipidice, indiferent de modalitatea administrrii lor.
Proprietile farmacocinetice ale unor substane cu potenial de abuz permit
detectarea lor n saliv. Astfel, buprenorfina, metamfetamina, codeina, MDMA,
cocaina, diazepamul, metadona, morfina, delta9-tetrahidrocanabinolul pot atinge
concentraii detectabile n saliv [92].
Referine bibliografice
1. National Institute for Health and Clinical Excellence. Violence: The short-term management of disturbed/violent behaviour in
in-patient psychiatric settings and emergency departments. NICE Guidelines CG25. 2005. Accesat online la adresa
www.nice.org.uk/guidence n data de 24/09/2014.
2. Deisenhammer EA, Whitworth AB, Geretsegger C et al. Intravenous versus oral administration of amitriptyline in patients with
major depression. J Clin Psychopharmacol 2000;20(4):417-22.
3. Solanki RK, Singh P, Khandelwal r, Midha A. Efficacy and tolerability of injectable sodium valproate in patients with mania.
Indian J Psychiatry 2006;48(2):118-20.
4. Watt AD, Crespi GA, Down RA et al. Do current therapeutic anti-A antibodies for Alzheimers disease engage the target?
Acta Neuropathol 2014;127(6):803-10.
5. Panza F, Frisardi V, Solfrizzi V et al. Immunotherapy for Alzheimers disease: from anti--amiloid to tau-based immunization
strategies. Immunotherapy 2012;4(2):213-38.
6. Murrough JW, Iosifescu DV, Chang LC et al. Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a
two-site randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2013,170:1134-42.

21

7. Lambracht-Washington D, Rosenberg RN. Anti-amyloid to tau-based immunization: Developments in immunotherapy for


Alzheimer disease. Immunotargets Ther 2013;2013(12):105-14
8. McDonnell DP, Detke HC, Bergstrom RF et al. Post-injection delirium/sedation syndrome in patients with schizophrenia
treated with olanzapine long-acting injection, II: investigations of mechanism. BMC Psychiatry 2010;10:45.
9. Risperidona Consta RCP. Accesat la adresa www.anm.ro n data de 04/10/2014
10. Bishara D. Once-monthly paliperidone injection for the treatment of schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat 2010;6:561-72.
11. European Medicines Agency. Assessment report for Abilify MAintena. 19 Sep 2013. Accesat la www.ema.europe.eu n data
de 04/10/2014
12. Cerny T. Anti-nicotine vaccination: where are we? RRCR 2005;166:167-175.
13. Study of paliperidone palmitate 3 month and 1 month formulations for the treatment of patients with schizophrenia. Janssen
Research & Development, LLC. NCT01515423 https://clinicaltrials.gov accesat n 04/08/2014 la ora 20:34.
14. A study of paliperidone palmitate 3 month formulation for the treatment of patients with schizophrenia. Janssen Research &
Development, LLC. NCT01529515 https://clinicaltrials.gov accesat n 04/08/2014 la ora 20:30.
15. Finzi E, Rosenthal NE. Treatment of depression with onabotulinumtoxinA: a randomized, double-blind, placebo controlled
trial. J Psychiatr res 2014;52:1-6.
16. Wollmer MA, de Boer C, Kalak N et al. Facing depression with botulinum toxin: a randomized controlled trial. J Psychiatr
Res 2012;46(5):574-81.
17. Elkader A, Sproule B. Buprenorphine: clinical pharmacokinetics in the treatmnet of opioid dependence. Clin Pharmacokinet
2005;44(7):661-80.
18. Citrome L. Asenapine review, part 1:chemistry, receptor affinity profile, pharmacokinetics and metabolism. Expert Opin Drug
Metab Toxicol 2014;10(6):893-903.
19. Roth T, Krystal A, Steinberg FJ et al. Novel sublingual low-dose zolpidem tablet reduces latency to sleep onset following
spontaneous middle-of-the-night awakening in insomnia in a randomized, double-blind, placebo-controlled, outpatient study.
Sleep 2013;36(2):189-96.
20. Zaleplon, Sonata RCP. Accesat la www.ema.europa.eu n data de 04/10/2014.
21. Zolpidem tartrate, Ambien RCP. Accesat la dailymed.nlm.nih.gov n data de 04/10/2014.
22. Zopiclone, Imovane RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 04/10/2014
23. Citrome L. Lurasidone for schizophrenia: A brief reciew of a new second-generation antipsychotic. Clinical Schizophrenia &
Related Psychoses 2011;251-257.
24. Lincoln J, Stewart ME, Preskorn SH. How sequential studies inform drug development: evaluating the effect of food intake
on optimal bioavailability of ziprasidone. J Psychiatr Pract 2010;16(2):103-14.
25. Manallack DT. The pKa distribution of drugs: Application to drug discovery. Perspect Medicin Chem 2007;1:25-38.
26. Arora S, Ali J, Ahuja A et al. Floating drug delivery systems: A review. AAPS PharmSciTech 2005;6(3):E372-390
27. Pandit NK, Soltis R. Introduction to the pharmaceutical sciences: An integrated approach. 2nd Ed. Philadelphia, LWW, 2011
28. Lattera J, Keep R, Betz AL, Goldstein GW. Blood-brain barrier. In: Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW (Eds). Basic
neurochemistry: Moelcular, cellular and medical aspects. 6th edition. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1999.
29. Citrome L. Lurasidone for schizophrenia: A brief review of a new second-generation antipsychotic. Clin Schizophr & Related
Psychoses 2011;4(4):251-257.
30. Haddad PM, Brain C, Scott J. Nonadherence with antipsychotic medication in schizophrenia: challanges and management
strategies. Patient Relat Outcome Meas 2014;5:43-62.
31. Fava M, Rush AJ, Thase ME et al. 15 Years of Clinical Experience with bupropion HCl: from bupropion to bupropion SR to
bupropion XL. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005;7(3):106-113.
32. Swanson JM. Long-acting stimulants: development and dosing. Can Child Adolesc Psychiatr Rev 2005;14(Suppl.1):4-9.
33. Concerta Rezumatul caracteristicilor produsului. Accesat la adresa www.anm.ro n data de 17/08/2014 ora 12:08.
34. Figueroa C, Brecher M, Hamer-Maansson JE, Winter H. Pharmacokinetic profiles of extended release quetiapine fumarate
compared with quetiapine immediate release. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:199204.
35. Seroquel XR Rezumatul caracteristicilor produsului. Accesat la adresa www.anm.ro n data de 17/08/2014 ora 12:22.
36. Peuskens J. The management of schizophrenia: focus on extended-release quetiapine fumarate. Neuropsychiatr Dis Treat
2011;7:549-564.
37. Paxil CR RCP. Accesat la www.fda.gov n data de 04/10/2014
38. Prozac weekly RCP. Accesat la www.fda.gov n data de 04/10/2014
39. Efectin RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 02/10/2014
40. Tegretol RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 03/09/2014
41. Burch EA Jr, Goldschmidt TJ. Loxapine in the treatment of psychotic-depressive disorders: Measurement of antidepressant
metabolites. South Med J 1983;76(8):991-5.
42. Mattingly G. Lisdexamfetamine dimesylate: a prodrug stimulant for the treatment of ADHD in children and adults. CNS
Spectr 2010;15(5):315-25.
43. Hunek C, Burgyan M, Wang S. Measurement of 10,11-dihydro-10-hydroxy-carbamazepine in serum and plasma by highperformance liquid chromatography. Clin Chem Lab Med 2008;46(10):1429-33.
44. Keating GM. Loxapine inhalation powder: a review of its use in the acute treatment of agitation in patients with bipolar
disorder or schizophrenia. CNS Drugs 2013;27(6):479-89.
45. Schneider NG, Olmstead RE, Franzon MA, Lunell E. The nicotine inhaler: clinical pharmacokinetics and comparison with
other nicotine treatments. Clin Pharmacokinet 2001;40(9):661-84.
46. Takahashi LH, Huie K, Spyker DA et al. Effect of smoking on the pharmacokinetics of inhaled loxapine. Ther Drug Monit
2014;36(5):618-23.
47. Jiloha RC. Pharmacotherapy of smoking cessation. Indian J Psychiatry 2014;56(1):87-95.
49. Humphries LK, Eiland LS. Treatment of acute seizures: Is intranasal midazolam a viable option? J Pediatr Pharmacol Ther
2013;18(2):79-87.
48. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H et al. Effect of an acute intranasal aerosol dose of PH94B on social and performance
anxiety in women with social anxiety disorder. Am J Psychiatry 2014;171(6):675-82.
49. Emre M, Bernabei R, Blesa E et al. Drug profile: transdermal rivastigmine patch in the treatment of Alzheimer disease. CNS
Neurosci Ther 2010;16(4):246-53.
50. McGirr A, Berlim MT, Bond DJ et al. A systemic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled
trials of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes. Psychol Med 2014;1-12
51. Stahl SM. Prescribers Guide, 5th Ed. Cambridge Univ Press, New York, 2014.

22

52. Casella G, Caponnetto, Polosa R. Therapeutic advances in teh treatment of nicotine addiction: present and future. Ther Adv
Chronic Dis 2010;1(3):95-103.
53. Escobar-Chavez JJ, Merino V, Diez-Sales O et al. Transdermal nortriptyline hydrocloride patch formulated within a chitosan
matrix intended to be used for smoking cessation. Pharm Dev Technol 2011;16(2):162-9.
54. Taylor D, Paton C, Kapur S. The Maudsleys Prescribing Guidelines in Psychiatry, 11th Ed. Wiley Blackwell, Chichester,
2012.
55. Thompson D, DiMartini A. Nonenteral routes of administration for psychiatric medications. Psychosomatics 1999;40:185192.
56. Koelle JS, Dimsdale JE. Antidepressants for the virtually eviscerated patient: options instead of oral dosing. Psychosom
Med 199860(6):723-5.
57. Tobinick E. Deciphering the physiology underlying the rapid clinical effects of perispinal etanercept in Alzheimers disease.
Curr Alzheimer Res 2012;9(1):99-109.
58. Flynn CT, Chandran PK, Taylor MJ, Shadur CA. Intraperitoneal lithium administration for bipolar affective disorder in a
patient on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Int J Artif Organs 1987;10(2):105-7
59. White J, Bell J, Saunders JB et al. Open-label dose-finding trial of buprenorphine implants (Probuphine) for treatment of
heroin dependence. Drug Alcohol Depend 2009;103(1-2):37-43.
60. Fischer BA, Boggs DL. The role of antihistaminic effects in the misuse of quetiapine: a case report and review of the
literature. Neurosci Biobehav Rev 2010;34(4):555-8.
61. Dextromethorphan. Accesat la www.fda.gov n data de 01/10/2014.
62. Chakrabarti S. Whats in a name? Compliance, adherence and concordance in chronic psychiatric disorders. World J
Psychiatry 2014;4(2):30-36.
63. Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Ed. McGraw Hill,
New York, 2011, p.22
64. Zyprexa. RCP. www.ema.europa.eu accesat n data de 02/09/2014
65. Leponex. RCP. www.anm.ro accesat n data de 02/09/2014.
66. Fevarin. RCP. www.anm.ro accesat n data de 02/09/2014.
67. Royer RJ, Albin H, Barrucand D et al. Pharmacokinetic and metabolic parameters of tianeptine in healthy volunteers and in
populations with risk factors. Clin Neuropharmacol 1988;11(Suppl.1):S90-6.
68. Yu LX. Quality and bioequivalence standards for narrow therapeutic index drugs. 2011. www.fda.gov/ accesat n data de
15/09/2014
69. Guideline on the investigation of bioequivalence. www.ema.europa.eu accesat n data de 15/09/2014
70. Stahl SM. Stahls Essential Psychopharmacology. 4th Ed., Cambridge Univ Press, New York, 2013.
71. Valdoxan. www.ema.europe.ro accesat n 16/09/2014
72. Diazepam. www.anm.ro accesat n data de 17/09/2014
73. Zeldox. RCP. www.anm.ro accesat n data de 17/09/2014
74. Rispolept . RCP. www.anm.ro accesat n data de 18/09/2014
75. Snoeck E, Van Peer A, Sack M et al. Influence of age, renal and liver impairment on the pharmacokinetics of risperidone in
man. Psychopharmacology (Berl) 1995;122(3):223-9.
76. Neurotop. RCP. www.anm.ro accesat n data de 19/09/2014
77. Naber D. Olanzapine pamoate for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Pharmacother 2011;12(4):627-33.
78. Hammett-Stabler CA, Dasgupta A (Eds).Therapeutic Drug Monitoring Data: A Concise Guide. 3rd Ed. Washington DC,
AACC Press, 2007.
79. Begley DJ. ABC transporters and the blood-brain barrier. Curr Pharm Des 2004;10(12):1295-312
80. Di Marco MP, Edwards DJ, Wainer IW, Ducharme MP. The effect of grapefruit juice and seville orange juice on the
pharmacokinetics of dextromethorphan. Life Sci 2002;71(10):1149-60.
81. Karamatskos E, Lambert M, Mulert C, Naber D. Drug safety and efficacy evaluation of sertindole for schizophrenia. Expert
Opinion on Drug Safety 2012;11 (6): 10471062.
82. Feng Y, Pollock BG, Coley K et al. Population pharmacokinetic analysis for risperidone using highly sparse sampling
measurements from the CATIE study. Br J Clin Pharmacol 2008;66(5):629-639.
83. Lynch T, Price A. The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam
Physician 2007;76(3):391-396.
84. Drayer DE, Reidenberg MM. Clinical consequences of polymorphic acetylation of basic drugs. Clin Pharmacol Ther. 1977;
22:251-8.
85. Paykel ES, West PS, Rowan PR, Parker RR. Influence of acetylator phenotype on antidepressant effects of phenelzine. Br J
Psychiatry 1982;141:243-8.
86.Gabaran, RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 30/07/2014
87. Lyrica, RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 30/07/2014
88. Solian RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 30/07/2014
89. Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ et al. Comparative evaluationof the Cockcroft-Gault equation and the Modification of
Diet in Renal Disease (MDRS) study equation for drug dosing. Pharmacotherapy 2013;31(11):1130-1144.
90. Levey AS, Coresh J, Balk E et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation,
classification, and stratification. Ann Intern Med. Jul 15 2003;139(2):137-47.
91. Holechek MJ. Glomerular filtration: an overview. Nephrology Nurs J 2003;30(3):285-292.
92. Drummer OH. Drug testing in oral fluid. Clin Biochem Rev 2006;27(3):147-159.

23

2. FARMACODINAMICA
Farmacodinamica este tiina care studiaz efectele agenilor farmacologici
asupra organismului. Acetia din urm acioneaz la nivelul receptorilor, canalelor
ionice, enzimelor i determin rspunsuri biologice.
Receptorii sunt structuri proteice care, n urma cuplrii cu un agent specific,
iniiaz o reacie biochimic.
Receptorii cuplai cu proteina G au 7 domenii transmembranare. Ei
interacioneaz cu proteine heterotrimerice compuse din subuniti , i care sunt
cuplate n starea de repaus cu GDP [1]. Legarea unui agonist de aceti receptori
determin o schimbare conformaional la nivelul lor care catalizeaz disocierea
GDP de subunitatea , urmat fiind de legarea GTP de aceast subunitate i
disocierea ei de subunitile [1]. Stimulii care activeaz aceti receptori pot fi
extrem de diveri, de ex. lumin, substane volatile, nucleotide, neurotransmitori,
hormoni [2].
Receptorii cuplai cu proteina G sunt clasificai n funcie de tipul subunitii
n 4 familii- Gs, Gq, Gi/o, G12/13 [3]. Interaciunile receptorului cu subunitatea
sunt specifice i n acest fel se asigur o particularizare a transmiterii semnalului
ctre proteinele efectoare.
Proteinele activate de subunitile G sunt canale ionice (pentru K +, Na+, Ca2+,
Cl ) sau enzime (cel mai frecvent adenilciclaza, care produce AMPc i fosfolipaza C,
responsabil de producerea de inozitoltrifosfat- IP3 i diacilglicerol- DAG) legate de
membrana celular. AMPc format din ATP activeaz n continuare alte enzime, de
ex. fosfokinaza A, care ajunge la nivelul nucleului i fosforileaz proteine ce regleaz
gene specifice i acestea, n continuare, stimulez transcrierea altor gene.
Activarea fosfolipazei C este determinat n special de subunitile G q i
acioneaz prin clivarea fosfatidilinozitol 4,5-bifosfatului (PIP2), cu eliberarea IP3 n
citoplasm. Un numr important de receptori intii de medicaia psihotrop sunt
cuplai cu aceast enzim, de ex. receptorii serotoninergici 5HT2, metabotropici ai
glutamatului sau histaminergici H1 [4].
Un exemplu de receptor cuplat cu proteina G care activeaz canale ionice
este GIRK (canalul de potasiu rectificator interior cuplat cu proteina G), responsabil
de meninerea potenialului de repaus la nivelul neuronului [5]. Anomalii ale
funcionrii GIRK sunt implicate n fiziopatologia durerii neuropate, dependenei de
substan, dar i aritmiilor cardiace sau altor patologii organice [6]. Activarea
curenilor prin aceste canale este o int a agenilor anxiolitici i anticonvulsivani [7].
O parte din efectele la nivel central ale alcoolului sunt modelate de aceti receptori,
prin efect agonist, alcoolul meninnd deschise aceste canale o perioad ndelungat
[8].
Receptorii cu funcie enzimatic au un domeniu la suprafaa membranei
pentru captarea liganzilor specifici i un domeniu intracitoplasmatic care acioneaz
enzimatic fie direct, fie prin cuplare cu o alt enzim.
Un exemplu n acest sens este reprezentat de receptorii tirozin-kinazici, de
exemplu receptorul factorului de cretere epidermal (EGFR sau ErbB) importani
pentru terapia oncologic [9]. Receptorii ErbB4 au o distribuie alterat la nivel
hipocampic n cazul pacienilor cu boal Alzheimer i pe modelele animale ale
acestei patologii [10].
24

Receptorii cuplai cu canale ionice funcioneaz prin deschiderea acestor


canale atunci cnd un ligand se cupleaz cu regiunea extracelular a complexului
receptoral. Ei nu implic participarea mesagerilor secundari, ci doar schimbri
conformaionale ale proteinei-canal. De exemplu, receptorii nicotinici activai de
acetilcolin sunt cuplai cu canale ionice care permit un influx de Na +, K+ i chiar Ca2+
producnd depolarizare neuronal, muscular, ori eliberarea unor neurotransmitori,
iar receptorii GABAA sunt cuplai cu canale de Cl- i permit hiperpolarizarea
neuronului postsinaptic prin influxul acestui ion. Din perspecctiva aplicaiilor cclinice,
vareniclina este un agonist parial al receptorilor nicotinici 42, iar ganaxolona este
un modulator alosteric al receptorilor GABAA.
Receptorii intracelulari se cupleaz n special cu hormoni, fiind clasificai n 6
grupe [11]. Receptorii nucleari sunt factori de transcripie activai de liganzi ce
regleaz activarea unei varieti de gene importante i reprezint astfel inte
farmacologice importante [12]. Receptorul activat de proliferatorul peroxizomului
(PPAR) este studiat n legtur i cu bolile neurodegenerative, respectiv scleroza
multipl, scleroza lateral amiotrofic, boala Alzheimer, precum i cu consecinele
leziunilor traumatice sau ischemice ale SNC, iar liganzii acestuia ar putea fi o soluie
n viitor pentru c PPAR pot slbi/reprograma rspunsul imun, stimula funcii
metabolice sau mitocondriale, promova creterea axonal etc [13].
Enzimele prezint situsuri de legare substane endogene (de ex.
neurotransmitori), dar i situsuri modulatoare, putnd fi inhibate sau stimulate de
diferii ageni farmacologici. Acetilcolinesteraza i butirilcolinesteraza sunt implicate n
degradarea enzimatic a acetilcolinei i reprezint inte terapeutice pentru medicaia
folosit n boala Alzheimer (rivastigmina inhib ambele enzime i crete astfel
concentraia acetilcolinei n fanta sinaptic). Monoaminoxidazele sunt responsabile
de degradarea monoaminelor la nivel mitocondrial, iar inhibitorii acestora sunt folosii
n terapia depresiei majore (fenelzin, tranylcipromina) sau a bolii Parkinson
(selegilina).
Transportorii sunt inte farmacologice pentru o varietate de ageni
farmacologici, de ex. inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (care acioneaz la
nivelul transportorului specific serotoninergic), inhibitorii recaptrii dopaminei i
noradrenalinei (bupropionul) etc., rezultatul fiind creterea la nivelul fantei sinaptice a
concentraiei de neurotransmitori.
Canalele ionice dependente de voltaj au permeabilitate selectiv pentru Na,
K, Ca, Mg i particip la reglarea a numeroase funcii celulare. Canalele selective
pentru Ca2+ particip la declanarea potenialului de aciune, la fel ca i canalele de
Na+ sau pot modula aceste poteniale, ori regleaz descrcarea neurotransmitorilor
din veziculele sinaptice n fant, n timp ce canalele de K + i Cl- particip la
conducerea axonal, transmiterea sinaptic a semnalului, respectiv la controlul
excitabilitii i meninerea potenialului membranar de repaus [14]. Asupra acestor
canale acioneaz anticonvulsivante precum carbamazepina, acidul valproic,
lamotrigina, riluzolul, care inhib canalele de sodiu voltaj dependente [15].

25

Modularea receptoral
Agonitii sunt agenii care se leag de receptor i determin un rspuns
biologic din partea acestora. Ei pot fi complei (induc un rspuns maximal), pariali
(stimuleaz submaximal receptorul i previn legarea agonitilor complei, acionnd
ca antagoniti n prezena acestora) i inveri (efect opus celui obinut prin aciunea
agonistului pur). Antagonitii se leag de receptori dar nu l stimuleaz, ci blocheaz
legarea de situsul respectiv al agonitilor. Astfel, n timp ce agonistul are afinitate
pentru un receptor i activitate intrinsec (determin un rspuns), antagonitii au
afinitate dar nu i activitate intrinsec. Antagonitii pot aciona competitiv
(concureaz cu agonistul pentru ocuparea receptorului) sau non-competitiv, iar
legarea de substrat poate fi reversibil, pseudoireversibil (disociere lent de ep
substrat) sau ireversibil (legare covalent de substrat, este nevoie de sinteza unei
noi molecule receptorale pentru a prelua funcia celei cuplate cu ligandul).
Exemple din psihofarmacologie sunt (1) agoniti: ramelteonul pentru receptorii
melatoninergici MT1, MT2; (2) agoniti pariali: aripiprazolul pentru receptorii D2,
buspirona pentru receptorii 5HT1A, (3) agoniti inveri: antihistaminicele de tipul
hidroxizinei, -carbolinele pentru receptorii GABAA; (4) antagoniti: mirtazapina,
pentru receptorii 5HT2A, 2C i 3, suvorexantul pentru receptorii orexinici. Donepezilul
se leag reversibil i noncompetitiv de acetilcolinesteraz, iar isocarboxazidul
blocheaz ireversibil MAO. Naloxona este un antagonist opioidic competitiv, dar
efectul su poate fi anulat prin creterea dozei de morfin.
Receptorii pre- i postsinaptici
Receptorii pot fi plasai la nivelul neuronului presinaptic i au rol de feed-back,
reglnd cantitatea de neurotransmitor eliberat n fanta sinaptic. Inhibiia sau
stimularea lor farmacologic duce la creterea, respectiv scderea acestei
concentraii. Mianserina este un inhibitor al receptorilor 2 presinaptici de pe neuronii
noradrenergici i serotoninergici, crescnd astfel transmisia la nivelul ambelor
sisteme. Benzodiazepinele acioneaz la nivelul receptorilor GABA A i determin
deschiderea canalelor de clor la nivelul neuronilor postsinaptici.
Referine bibliografice
1. Dorsam RT, Gutkind JS. G-protein-coupled receptors and cancer. Nature Review Cncer 2007;7:79-94.
2. Heydorn A, Ward RJ, Jorgensen R et al. Identification of a novel site within G protein subunits important for specificity of
receptor G protein interaction. Molecular Pharmacology 2004;66(2):250-59.
3. Simon MI, Strathmann MP, Gautam N. Diversity of G proteins in signal transduction. Science (Washington DC) 1991;252:
802808.
4. Roth BL, Chuang DM. Multiple mechanisms of serotonergic signal transduction. Life Sci 1987;41(9):1051-64.
5. Mark MD, Herlitze S. G protein mediated gating of inward-rectifier K+ channels. Eur. J. Biochem. 2000; 267 (19): 58306.
6. Walsh KB. Targeting GIRK Channels for the development of new therapeutic agents. Front Pharmacol 2011;2:64.
7. Wydeven N, Marron Fernandez de Velasco E, Du Y et al. Mechanisms underlying the activation of G-protein-gated inwardly
rectifying K+ (GIRK) channels by the nocel anxiolytic drug, ML297. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(29):10755-60.
8. Alfonso-Loeches S, Guerri C. Molecular and behavioral aspects of the actions of alcohol on the adult and developing brain.
Crit Rev Clin Lab Sci 2011;48(1):19-47.
9.Higashiyama S, Iwabuki H, Morimoto C et al. Membrane-anchored growth factors, the epidermal growth factor family: beyond
receptors ligands. Cancer Sci 2008;99(2):214-20.
10. Germain P, Staels B, Dacquet C et al. Overview of nomenclature of nuclear receptors. Pharmacol Rev 2006;58(4):685-704
11. Chaudhury AR, Gerecke KM, Wyss JM et al. Neuregulin-1 and erbB4 immunoreactivity is associated with neuritic plaques in
Alzheimer disease brain and in a transgenic model of Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 2003;62(1):42-54.
12. Chen T. Nuclear receptor drug discovery. Curr Opin Chem Biol 2008;12(4):418-26.
13. Mandrekar-Colucci S, Sauerbeck A, Popovich PG, McTigue DM. PPAR agonists as therapeutics for CNS trauma and
neurological diseases. ASN Neuro 2013;5(5):e00129.
14. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia AS, McNamara J, Williams SM (Eds). Neuroscience, 2nd Ed.
Sunderland (MA), Sinauers Assoc, 2001.
15. Farber NB, Jiang XP, Heinkel C, Nemmers B. Antiepileptic drugs and agents that inhibit voltage-gated sodium schannels
prevent NMDA antagonist neurotoxicity. Mol Psychiatry 2002;7(7):726-33.

26

3. PSIHOFARMACOGENETICA
Studiul psihofarmacogeneticii este important pentru practica clinic deoarece
terenul genetic modeleaz:
A. rspunsul terapeutic la o substan exogen, avnd impact asupra
mecanismelor farmacocinetice (de ex. polimorfismul CYP450 2D6 are impact asupra
reaciilor oxidative din faza I a metabolizrii, ceea ce afecteaz concentraiile
plasmatice ale paroxetinei, nortriptilinei, haloperidolului etc.) i farmacodinamice
(polimorfismul genelor responsabile de receptori i transportori, de ex. purttorii alelei
L a genei pentru transportorul serotoninei -5HTTLPR- au rspuns mai rapid i mai
bine la ISRS [1])
B. reaciile adverse (de ex. polimorfismul genelor COMT i SLC6A3
coreleaz cu riscul apariiei a efectelor extrapiramidale la haloperidol) [2]
C. interaciunile farmacocinetice (metabolizatorii leni CYP2D6 care primesc
fluoxetin vor avea concentraii mai mari i deci risc de apariie a unui sindrom
serotoninergic dac se face switch pe un alt agent antidepresiv cu proprieti de
activare 5HT, chiar dac este respectat perioada recomandat de discontinuare)
D. posibile reacii adverse ale medicaiei psihotrope care pot fi observate
la pacienii cu boli genetice- de ex. pregabalinul nu este indicat n caz de
comorbiditate cu intolerana la lactoz datorit excipienilor din capsul; barbituricele,
carbamazepina, acidul valproic, imipramina, nortriptilina pot precipita/agrava atacuri
de porfirie acut intermitent [3]; valproatul este contraindicat la pacienii cu deficite
enzimatice ale ciclului ureei, existnd riscul producerii encefalopatiei
hiperamoniemice [4].
Obiectivele cercetrii farmacogenetice formulate pe scurt ar fi urmtoarele:
-identificarea factorilor genetici de rspuns favorabil la tratament;
-identificarea persoanelor predispuse la anumite efecte adverse ale
medicaiei;
-formularea unor teste genetice care s poat sta la baza unui tratament
individualizat.
Aplicaii clinice ale farmacogeneticii n psihiatrie:
-exist n uz teste pentru detectarea alelei HLA-B*1502 care ar fi asociat cu un risc
mare de apariie a sindromului Stevens-Johnson la pacienii care primesc
carbamazepin, testul fiind validat pe populaia asiatic [5]
- exist teste de genotipare pentru CYP2D6 importante pentru profilul farmacocinetic
al medicamentelor metabolizate pe aceast cale (risperidon, venlafaxin, triciclice
etc), teste produse de firme precum ARUP Laboratories (inclusiv pentru fenotipuri de
CYP2C9, 2C19), Molecular Diagnostics Laboratories (AmpliChip pentru CYP2D6 i
2C19) etc.
- teste pentru detectarea variantelor alelice ale genelor pentru receptorii 5HT2A, 2C
i pentru transportorul serotoninei sunt n studiu pentru a putea anticipa rspunsul la
clozapin [6], iar rspunsul pacienilor cu dependen de alcool la ondansetron pare
a fi influenat de un panel cu 5 markeri farmacogenetici legai de receptorii 5HT3 i
transportorul pentru serotonin [7]
27

-valproatul sodic se asociaz cu un risc mai mare de hepatotoxicitate cu potenial


fatal la cei care au mutaii la nivelul genei POLG pentru ADN polimeraza
mitocondrial (sindrom Alpers-Huttenlocher), iar un test genetic pentru aceast gen
ar putea identifica o populaie sensibil la consecinele fatale ale tratamentului cu
acest anticonvulsivant [8].
Aspecte psihofarmacogenetice ale tulburrilor cognitive
Apolipoproteina E se gsete att la nivelul SNC, ct i n esuturile periferice.
La nivel central, ea este produs de astrocite i transport colesterolul n neuroni,
prin cuplarea apolipoproteinei cu o clas de receptori specifici. ApoE este implicat i
n patogeneza bolii Alzheimer prin reglarea metabolismului, agregrii i depozitrii amiloidului, iar variantele de apoE au diferite afiniti pentru A i, n plus,
competiioneaz cu A pentru recaptarea celular prin receptorii apoE [9]. Prezena
a cel puin unei alele E4 determin o legare ineficient a proteinelor menionate i
formarea plcilor amiloidice [9].
Pacienii cu genotip apoE4/4 rspund cel mai slab la terapia convenional n
boala Alzheimer [10], dei exist studii care nu susin o diferen a rspunsului de
rivastigmin [11], respectiv donepezil, n funcie de genotipul apoE [12].
Aspecte psihofarmacogenetice ale tulburrilor anxioase
Activitatea amigdalei este crescut n cazul pacienilor cu tulburri anxioase,
polimorfismul genelor legate de aciunea monoaminelor este important pentru
procese de stingere a unor rspunsuri condiionate de fric, iar terapia cognitivcomportamental acioneaz la nivelul centrilor nvrii [13]. Exist studii care au
evaluat asocierea polimorfismului COMT Val158Met, precum i a polimorfismul G703T al triptofan-hidroxilazei 2 (TPH2), cu rspunsul la terapia cognitivcomportamental n cazul pacienilor diagnosticai cu tulburare de anxietate social,
iar rezultatele au fost negative [13]. Un alt studiu a demonstrat corelarea
polimorfismului SNP al NGF (rs6330) cu un rspuns favorabil la psihoterapia
cognitiv-comportamental n cazul copiilor cu tulburri anxioase, pe cnd SNP al
BDNF (rs6265) nu a corelat cu prognosticul sub tratament [14]. De asemenea,
influena 5-HTTLPR asupra rspunsului la terapia cognitiv este raportat ca fiind
semnificativ [15] sau absent [13].
Din punct de vedere farmacogenetic este important de avut n vedere
polimorfismul genelor implicate n metabolizarea i aciunea monoaminelor, dat fiind
c antidepresivele folosite n prezent pentru terapia tulburrilor anxioase acioneaz
asupra acestor neurotransmitori. Alte aspecte privesc metabolismul
benzodiazepinelor folosite ca anxiolitice i respectiv al altor ageni anxiolitici nonbenzodiazepinici.
Rspunsul terapeutic la paroxetin sau venlafaxin n cazul pacienilor cu
tulburare obsesiv-compulsiv nu variaz n funcie de tipurile genetice ale CYP2D6
[16] sau variaz n cazul administrrii de imipramin sau ISRS [17]. Fumatul i
consumul de cafea pot avea un impact asupra metabolizrii antidepresivelor, prin
intermediul CYP. Unii autori susin genotiparea CYP 2D6 i 2C19 naintea iniierii
terapiei antidepresive [18].
Transportorul pentru serotonin este encodat pe gena SLC6A4 de pe
cromozomul 17, iar polimorfismul regiunii promotoare a fost asociat cu responsivitate
variabil la sertralin n tulburarea obsesiv-compulsiv, disponibilitatea mai mare a
transportorului pentru serotonin asociindu-se cu un rspuns terapeutic superior [19].
Rezultatele sunt ns diferite n funcie de studiile citate, n mai multe situaii nefiind
28

detectate asocieri ale genotipului 5HTTLPR cu rspunsul la inhibitori ai recaptrii


serotoninei [20,21].
Polimorfismul -1438G/A al genei pentru receptorul 5HT2A a corelat ntr-un
studiu cu rspunsul la inhibitori ai recaptrii serotoninei la pacienii cu tulburare
obsesiv-compulsiv [22].
Polimorfismul BDNF este implicat n farmacogenetica inhibitorilor recaptrii
serotoninei la pacienii cu tulburare obsesiv-compulsiv dup cum au artat dou
studii [23, 24].
Aspecte psihofarmacogenetice ale schizofreniei
Polimorfismul genelor responsabile de sinteza receptorilor dopaminei i a
receptorilor 5HT2C ar avea un rol n modelarea rspunsului la antipsihotice n
schizofrenie [25]. Astfel, polimorfismul genei pentru receptorul D3 a fost asociat cu
eficacitatea clozapinei i olanzapinei, iar variantele genetice ale D2 cu eficacitatea
risperidonei [26]. Agranulocitoza indus de clozapin este corelat cu polimorfisme
ale complexului HLA [26].
Aspecte psihofarmacogenetice ale tulburrii depresive majore
Varianta scurt a 5-HTTLPR i BDNF-Met sunt considerate elemente
predispozante pentru anomalii epigenetice, care conduc persoanele la o
vulnerabilitate crescut fa de factorii de stres din mediu [27]. Purttorii alelei L/L
pentru transportorul de serotonin rspund mai repede i mai bine la terapia cu
escitalopram, n populaia caucazian [28].
Aspecte psihofarmacogenetice ale dependenelor de substane
Pacienii cu genotipul LL- comparativ cu SS i LS- al transportorului de
serotonin (5-HTTPLR) sunt mai responsivi la ondansetron n cazul terapiei cu acest
agent pentru dependena de etanol, conform unui studiu pilot [29]. Polimorfismul
genelor pentru receptorii 5HT3 (HTR3A/HTR3B) i SLC6A4-LL/TT coreleaz cu o
scdere a numrului de drink-uri pe zi, a procentului de zile de consum masiv i o
cretere a procentului de zile de abstinen n cursul terapiei cu ondansetron la
pacienii cu dependen de alcool [30]. Polimorfismul genei SLC6A4 pentru
transportorul serotoninei pare legat de rspunsul diferit la tratament cu sertralin n
funcie de vrsta debutului consumului de alcool la pacient [31].
O variant alelic la nivelul genei care encodeaz receptorul pentru opioide
OPRM1 coreleaz cu un rspuns terapeutic mai bun la naltrexon n cazul
dependenei de alcool [31].
Aspecte genetice ale psihofarmacocineticii
Enzimele CYP2D6 au un polimorfism nalt, permind calsificarea fenotipitic
n (1) metabolizatori extensivi, care prezint activitate enzimatic n limite normale,
genotipul fiind compus din dou alele funcionale; (2) metabolizatori leni, cu activitate
enzimatic redus, exist dou allele nefuncionale; (3) metabolizatori intermediari cu
activitate medie, corespunztoare unei alele nefuncionale sau dou alele parial
funcionale; (4) metabolizatori ultrarapizi care au mai mult de dou alele funcionale
[32].
Exist o distribuie diferit a acestor genotipuri n funcie de etnie, de
exemplu1-2% din europeni sunt metabolizatori ultrarapizi i 5-10% slab
metabolizatori [33].

29

Aceste polimorfisme afecteaz concentraiile unor psihotrope, dar impactul


clinic nu este ntotdeauna cert deoarece nu exist corelaii liniare ale concentraiilor
plasmatice cu efectul clinic dect n cazul anumitor substane. Concentraiile mari pot
fi ns toxice, fenomen important n cazul agenilor farmacologici cu index terapeutic
redus, iar concentraiile prea mici nu pot induce un efect terapeutic n anumite cazuri.
Polimorfismul CYP coreleaz n unele studii i cu apariia efectelor adverse la
psihotrope, de exemplu al CYP2D6 i 1A2 cu diskinezia tardiv la pacienii asiatici
[34].
Polimorfismul CYP 3A influeneaz farmacocinetica quetiapinei, respectiv
nivelele plasmatice ale acesteia, ASC fiind diferit n funcie de fenotipul CYP3A5
[35]. Unele studii arat c metabolizatorii leni CYP2D6 pot avea un rspuns mai bun
la risperidon [36]. Concentraii diferite de risperidon la metabolizatorii ultrarapizi
CYP2D6 comparativ cu cei intermediari au fost detectate inclusiv la pacienii tratai cu
formula cu eliberare prelungit, care unteaz primul pasaj hepatic [37].
P-gp, care mai este codificat i ca MDR1 (multi-drug resistance) sau
ABCB1, ine de o superclas de receptori numit ABC (secvena de legare a ATP/
ATP-binding cassette), iar gena responsabil de sinteza sa este localizat pe
cromozomul 7q21.12 [38]. Sistemul Gp-P are o specificitate larg, este saturabil,
poate fi modulat de inhibitori i inductori care modific farmacocinetica moleculelorsubstrat ale Gp-P [39].
Acest sistem trimite moleculele de substan din celule napoi n plasm la
nivel hematoencefalic, din enterocite n lumenul intestinal, ori din celulele tubilor
proximali n ductile urinare, astfel nct influeneaz biodisponibilitatea, eliminarea i
distribuia tisular a medicamentelor, iar orice schimbare structural la nivelul
transportorului va avea impact asupra rspunsului la tratament i asupra efectelor
adverse ale medicamentelor [40,41].
Multe antidepresive sunt transportate prin intermediul Gp-P, de exemplu
citalopramul, escitalopramul, paroxetina, sertralina, venlafaxina, reboxetina,
amitriptilina, doxepina [42]. Polimorfismul nucleotidic singular (SNP) al genei ABCB1
poate indica ratele de remisiune a simptomatologiei afective sub tratament cu
escitalopram [43] sau paroxetin [44], fiind asociat inclusive cu dozele de
escitalopram i venlafaxin necesare obinerii remisiunii [42]. Chiar i efectele
adverse ale ISRS, att ca numr total, ct i ca simptome de tipul somnolenei,
acuzelor gastrointestinale i sexuale, au fost corelate cu variante ale ABCB1 [45].
O asociere puternic, alelic, a fost observat n cazul Gp-P i a prezis un
rspuns favorabil la antipsihotice [46]. Variabilitatea rspunsului la quetiapin n
funcie de polimorfismul Gp-P este discutabil [47, 48]. Risperidona i 9hidroxirisperidona sunt substraturi pentru Gp-P, dar blonanserinul nu a dovedit
afinitate pentru acest sistem de eflux [49].
Psihofarmacogenetica creterii ponderale asociate antipsihoticelor
Polimorfisme la nivelul genei pentru receptorul 5HT2C, a genei promotoare a
leptinei, precum i variante ale genei pentru MTHFR i MC4R, cu posibila implicare a
genelor HRH1, BDNF, NPY, CNR1, GHRL, FTO i AMPK [50].
Antagonismul receptorilor 5HT2C i H1 este cel mai frecvent implicat n
apariia creterii ponderale la antipsihoticele atipice, dar receptori specifici pentru
dislipidemie i rezisten la insulin [51].

30

Gena pentru receptorul 5HT2C se afl pe cromozomul X, ceea ce nseamn


c sexul masculin este sensibil la variaiile genetice, chiar dac ele sunt recesive.
Polimorfismul genei 5HT2C ar corela cu creterea ponderal, fiind observat c
haplotipul Long-C-Ser a protejat mpotriva creterii n greutate pe parcursul terapiei
cu clozapin la pacienii cu schizofrenie [52], respectiv cu variantele -697G/C i 759C/T sub tratament cu olanzapin [53], iar variante genetice ale receptorilor
5HT2A, 5HT2C, subunitii beta 3 a proteinei G i adrenoreceptorul beta-3 au fost
corelate cu un risc de cretere ponderal pe parcursul terapiei cu olanzapin [54].
Polimorfisme ale genei pentru receptorul 5HT2C au fost ns asociate i cu creterea
ponderal, probabil printr-o scdere a expresiei genetice a acestui receptor, n
schimb gena pentru leptine i gena de tip 2 indus de insulin nu au fost asociate
semnificativ cu acest risc [55]. n ceea ce privete gena promotor pentru leptin
exist i studii pozitive care susin asocierea polimorfismului -2548A/G cu risc de
cretere ponderal, precum i a variantei +276G/T a genei pentru adiponectin [56].
Unele gene mitocondriale au fost asociate cu un risc de dezvoltare a creterii
ponderale pe durata terapiei cu antipsihotice atipice, de ex. gena ce codific NADHubiquinon-oxidoreductaza de tip 1 [57].
Referine bibliografice
1. Karlovic D, Karlovic D. Serotonin transporter gene (5-HTTLPR) polymorphism and efficacy of selective serotonin reuptake
inhibitors- do we have sufficient evidence for clinical practice. Acta Clin Croatica 2013;52(3):353-62.
2. Zivkovic M, Mihaljevic-Peles A, Bozina N et al. The association of polymorphisms in DAT, DRD2, and COMT genes and
acute extrapyramidal adverse effects in male schizophrenic patients treated with haloperidol. J Clin Psychopharmacol
2013;33(5):593-9
3. Ellencweig N Schoenfeld N, Zemishlany Z. Acute intermittent porphyria: psychosis as the only clinical manifestation. Isr J
Psychiatry Relat Sci 2006;43(1):52-6.
4. Abbott Pharm Prod Div, jun 2002. Accesat pe www.fda.gov n data de 30/07/2014 ora 12:43
5. Man CB, Kwan P, Baum L et al. Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions
in Han Chinese. Epilepsia 2007;48: 10151018.
6. Arranz MJ, Munro J, Birkett J et al. Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 2000;355: 16151616.
7. Johnson BA, Seneviratne C, Wang XQ et al. Determination of genotype combinations that can predict the outcome of the
treatment of alcohol dependence using the 5HT3 antagonist ondansetron. Am J Psychiatry 2013;170(9):1020-31.
8. Stewart JD, Horvath R, Baruffini E et al. Polymerase gene POLG determines the risk of sodium valproate-induced liver
toxicity. Hepatology 2010; 52(5):1791-6.
9. Kanekiyo T, Xu H, Bu G. ApoE and A in Alzheimers disease: accidental encounters or partners? Neuron 2014;81(4):740-54.
10. Cacabelos R, Martinez-Bouza R. Genomics and pharmacogenomics of dementia. CNS Neurosci Ther 2011;17(5):566-76.
11. Farlow M, Lane R, Kudaravalli S, He Z. Differential qualitative responses to rivastigmine in APOE epsilon 4 carriers and noncarriers. Pharmacogenomics J 2004;4(5):332-5.
12. Rigaud AS, Traykov L, Latour F et al. Presence or absence of at least one epsilon 4 allele and gender are not predictive for
the response to donepezil treatment in Alzheimers disease. Pharmacogenetics 2002;12(5):415/20.
13. Andersson E, Ruck C, Lavebratt C et al. Genetic polymorphisms in monoamine systems and outcome of cognitive behavior
therapy for social anxiety disorder. PLoS One 2013;8(11):e79015
14. Lester KJ, Hudson JL, Tropeano M et al. Neurotrophic gene polymorphisms and response to psychological therapy. Transl
Psychiatry 2012;2:e108.
15. Eley TC, Hudson JL, Creswell C et al. Therapygenetics: the 5HTTLPR and response to psychological therapy. Mol
Psychiatry 2012;17(3):236-7.
16. Van Nieuwerburgh FCW, Denys DAJP, Westenberg HGM, Deforce DLD. Response to serotonin reuptake inhibitors in OCD
is not influenced by common CYP2D6 polymorphisms. Int J Psyciatry Clin Pract 2009;13(1):345-348.
17. Muller DJ, Brandl EJ, Hwang R et al. The AmpliChipCYP450 test and response to treatment in schizophrenia and
obsessive compulsive disorder: a pilot study and focus on cases with abnormal CYP2D6 drug metabolism. Genet Test Mol
Biomarkers 2012;16(8):897-903.
18. de Leon J, Armstrong SC, Cozza KL. Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP450
2D6 and CYP450 2C19. Psychosomatics 2006;47(1),7585.
19. Zitterl W, Stompe T, Aigner M et al. diencephalic serotonin transportor availability predicts both transporter occupancy and
treatment response to sertraline in obsessive-compulsive checkers. Biol Psychiatry 2009;66(12):1115-1122.
20. Billett EA, Richter MA, King N, et al. Obsessive compulsive disorder, response to serotonin reuptake inhibitors and the
serotonin transporter gene. Mol. Psychiatry 1997;2(5),403406.
21. Di Bella D, Erzegovesi S, Cavallini MC, Bellodi L. Obsessive-compulsive disorder, 5-HTTLPR polymorphism and treatment
response. Pharmacogenomics J. 2002;2(3),176181.
22. Zhang L, Liu X, Li T, Yang Y, Hu X, Collier D. Molecular pharmacogenetic studies of drug responses to obsessivecompulsive disorder and six functional genes. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2004;21(5):479481.
23. Real E, Gratacs M, Soria V, Escarams G et al. A brain-derived neurotrophic factor haplotype is associated with therapeutic
response in obsessive-compulsive disorder. Biol. Psychiatry 2009;66(7),674680.

31

24. Zai G, Richter MA, Zai C, Burroughs E, Kennedy JL. Meta-analysis of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val-66Met
polymorphism association and antidepressant response in patients with OCD. Presented at: The 18th World Congress on
Psychiatric Genetics. Athens, Greece, 37 October 2010.
25. Brandl EJ, Kennedy JL, Muller DJ. Pharmacogenetic of antipsychotics. Can J Psychiatry 2014;59(2):76-88.
26. Arranz MJ, Rivera M, Munro JC. Pharmacogenetics of response to antipsychotics in patients with schizophrenia. CNS Drugs
2011;25(11):933-69.
27. Ignacio ZM, Reus GZ, Abelaira HM, Quevedo J. Epigenetic and epistatic interactions between serotonin transporter and
brain-derived neurotrophic factor genetic polymorphism: insights in depression. Neurosci 2014;275:455-468.
28. Ng C, Sarris J, Singh A et al. Pharmacogenetic polymorphisms and response to escitalopram and venlafaxine over 8 weeks
in major depression. Hum Psychopharmacol 2013;28(5):516-22.
29. Kenna GA, Zywiak WH, McGeary JE, et al. A within-group design of nontreatment seeking 5-HTTLPR genotyped alcoholdependent subjects receiving ondansetron and sertraline. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33:315323.
30. Johnson BA, Seneviratne C, Wang XQ et al. Determination of genotype combinations that can predict the outcome of the
treatment of alcohol dependence using the 5-HT(3) antagonist ondansetron. Am J Psychiatry 2013;170(9):1020-31.
31. Arias AJ, Sewell RA. Pharmacogenetically driven treatments for alcoholism: are we there yet? CNS Drugs 2012;26(6):46176.
32. Brandl EB, Kennedy JL, Mller DJ. Pharmacogenetics of Antipsychotics. Can J Psychiatry 2014;59(2):76-88.
33. Vetti HH, Molven A, Eliassen AK, et al. Is pharmacogenetic CYP2D6 testing useful? Tidsskr Nor Laegeforen.
2010;130(22):22242228
34. Ravyn D, Ravyn V, Lowney R, Nasrallah HA. CYP450 pharmacogenetic treatment strategies for antipsychotics: a review of
the evidence. Schizophr Res 2013;149(1-3):1-14
35. Kim KA, Joo HJ, Lee HM, Park JY. Influence of ABCB1 and CYP3A5 genetic polymorphism on the pharmacokinetics of
quetiapine in healthy volunteers. Pharmacogenet Genomics 2014;24(1):35-42.
36. Almoguera B, Riveiro-Alvarez R, Lopez-Castroman J et al. CYP2D6 poor metabolizer status might be associated with better
response to risperidone treatment. Pharmacogenet Genomics 2013;23(11):627-30.
37. Gonzalez-Vacarezza N, Dorado P, Penas-Lledo EM et al. MDR-1 genotypes and quetiapine pharmacokinetics in healthy
volunteers. Drug Metabol Drug Interact 2013;28(3):163-6
38. Callen DF, Baker E, Simmers RN. Localization of the human multiple drug resistance gene, MDR1, to 7q21.1. Hum Genet.
1987;77:142144.
39. Choong E, Polari A, Kamdem RH et al. Pharmacogenetic study on risperidone long-acting injection: influence of cytochrome
P450 2D6 and pregnane X receptor on risperidone exposure and drug-induced side-effects. J Clin Psychopharmacol
2013;33(3):289-98.
40. Yasui-Furukori N, Saito M, Nakagami T, et al. Association between multidrug resistance 1 (MDR1) gene polymorphisms and
therapeutic response to bromperidol in schizophrenic patients: a preliminary study. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry. 2006;30(2):286291.
41. De Luca V, Souza RP, Viggiano E, et al. MDR1 gene in tardive dyskinesia scale scores: comparison of strategies for
quantitative trait haplotype analysis. Schizophr Res. 2009;110(13):200201.
43. Lin KM, Chiu YF, Tsai IJ et al. ABCB1 gene polymorphisms are associated with the severity of major depressive disorder
and its response to escitalopram treatment. Pharmacogenet Genomics 2011;21(4):163-170.
44. Kato M, Fukuda T, Seretti A et al. ABCB1 (MDR1) gene polymorphisms are associated with the clinical response to
paroxetine in patients with major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32(2):398-404.
42. Singh AB, Bousman CA, Nq CH et al. ABCB1 polymorphism predicts escitalopram dose needed for remission in major
depression. Transl Psychiatry 2012;2:e198.
45. De Klerk OL, Nolte IM, Bet PM et al. ABCB1 gene variants influence tolerance to selective serotonin reuptake inhibitors in a
large sample of Dutch cases with major depressive disorder. Pharmacogenomics J 2013;13(4):349-53.
46.Vijayan NN, Mathew A, Balan S et al. Antipsychotic drug dosage and therapeutic response in schizophrenia is influenced by
ABCB1 genotypes: a study from a south Indian perspective. Pharmacogenomics 2012;13(10):1119-27.
47.Kim KA, Joo HJ, Lee HM, Park JY. Influence of ABCB1 and CYP3A5 genetic polymorphism on the pharmacokinetics of
quetiapine in healthy volunteers. Pharmacogenet Genomics 2014;24(1):35-42.
48.Gonzalez-Vacarezza N, Dorado P, Penas-Lledo EM et al. MDR-1 genotypes and quetiapine pharmacokinetics in healthy
volunteers. Drug Metabol Drug Interact 2013;28(3):163-6
49.Inoue T, Osada K, Tagawa M et al. Blonanserin, a novel atypical antipsychotic agent not actively transported as substrate by
P-glycoprotein. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012;39(1):156-62.
50. Kao AC, Muller DJ. Genetics of antipsychotic-induced weight gain: update and current perspectives. Pharmacogenomics
2013;14(16):2067-83.
51. Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr
Scand 2009;119(3):171-9.
52. De Luca V, Muller DJ, Hwang R et al. HTR2C haplotypes and antipsychotics-induced weight gain: X-linked multimarker
analysis. Hum Psychopharmacol 2007;22(7):463-7.
53. Godlewska BR, Olajossy-Hilkesberger L, Ciwoniuk M et al. Olanzapine-induced weight gain is associated with the -759C/T
and -697G/C polymorphisms of the HTR2C gene. Pharmacogenomics J 2009;9(4):234-41.
54. Ujike H, Nomura A, Morita Y et al. Multiple genetic factors in olanzapine-induced weight gain in schizophrenia: a cohort
study. J Clin Psychiatry 2008;69(9):1416-22.
55. Opgen-Rhein C, Brandl EJ, Muller DJ et al. Association of 5HT2C, but not LEP or INSIG2, genes with antipsychotic-induced
weight gain in a German sample. Pharmacogenomics 2010;11(6):773-80.
56. Wu R, Zhao J, Shao P et al. Genetic predictors of antipsychotic-induced weight gain: a case-matched multi-gene study.
Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2011;36(8):720-357. Goncalves VF, Zai CC, Tiwari AK et al. A hypothesis-driven
association study of 28 nuclear-encoded mitochondrial genes with atypical antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia.
Neuropsychopharmacology 2014;39:1347-54

32

4. NEUROTRANSMITORI
ACIDUL -AMINO BUTIRIC (GABA)
GABA este considerat principalul neurotransmitor inhibitor de la nivelul
sistemului nervos central, dar acesta este doar cel mai cunoscut efect al su. GABA
are n plus rol de factor trofic pe durata dezvoltrii SNC, influennd procese precum
proliferarea, migrarea i diferenierea neuronal, maturizarea sinaptic i apoptoza
celular [1]. GABA este prezent, n cea mai mare parte, la nivelul creierului, dar se
regsete i n sistemul endocrin, n celulele pancreatice i n ovare.
Exist modificri ale structurii receptorilor GABAA de-a lungul perioadei de
dezvoltare a SNC, subunitatea fiind exprimat la un nivel redus dup natere i
devenind majoritar la adult, iar numrul receptorilor GABA A crescnd de 3 ori la
adult fa de nou-nscut [2]. Aciunea alcoolului n perioada sinaptogenezei
determin apariia sindromului alcoolic fetal prin intermediul proprietilor sale de
antagonist NMDA i agonist GABA, ceea ce conduce la apoptogenez [3].
GABA este unul dintre cei mai rspndii neurotransmitori la nivelul creierului
mamiferelor, principalele sale funcii fiind de modelare a activitii altor circuite. De
exemplu, la nivelul circuitelor glutamatergice corticale, prin interneuronii cu funcie
inhibitorie, GABA controleaz firing-ul celulelor piramidale, generarea ritmurilor
corticale, plasticitatea cortical, iar disfuncii ale acestor interneuroni GABA-ergici
sunt asociate cu epilepsia, retardul mental, schizofrenia i autismul [4]. De
asemenea, GABA acioneaz la nivelul ganglionilor bazali, unde controleaz
procesarea informaiilor, iar disfunciile acestor circuite produc boli hipokinetice
(Parkinson, de ex.) sau hiperkinetice (Huntington, de ex.) [5].
Pe lng rolul de interconectare a neuronilor, GABA se regsete i n fibre de
proiecie, cum ar fi celulele Purkinje sau celulele n form de co din cerebel i n
ganglionii bazali. Celulele amacrine de la nivelul retinei, neuronii din bulbul olfactiv,
mduva spinrii sau trunchiul cerebral au mediaie GABA-ergic, influennd
integrarea aferenelor senzoriale i reglnd excitabilitatea neuronilor motori.
Sinteza i reglarea metabolismului GABA
Acest neurotransmitor este format in vivo n cadrul unei ci metabolice
pornind de la glutamat, prin -decarboxilare, sub aciunea enzimei glutamatdecarboxilaza (GAD), care necesit piridoxal-fosfatul ca i cofactor. La mamifere
exist dou izoforme, codificate de genele GAD1 i GAD2, denumite GAD 65 i
GAD67, n funcie de greutatea lor molecular. Enzima GAD este factorul care
limiteaz cantitatea de GABA produs i exist doar n neuronii GABA-ergici i n
esuturile periferice unde se afl acest aminoacid. Din perspectiv terapeutic,
gabapentinul este un precursor al GABA, folosit ca anticonvulsivant, care trece uor
bariera hematoencefalic i crete concentraia sinaptic a GABA probabil prin
activarea GAD [6,7].
GABA, odat sintetizat, este concentrat n veziculele presinaptice cu ajutorul
unui transportor (VGAT) care rspunde i de concentrarea glicinei. Ca rspuns la un
potenial de aciune, veziculele care conin aminoacidul fuzioneaz cu membrana
presinaptic i i elibereaz coninutul n fant. Ulterior, GABA este recaptat de
neuron prin transportori specifici, GAT-1 (int a agentului antiepileptic tiagabin)
situat pe membrana neuronal, precum i GAT-2, GAT-3, situai pe celulele gliale [8].
33

GAT-1 este codificat de gena SLC6A1 i reprezint o int pentru cercetarea


farmacogenetic [9].
GABA este preluat de neuronul presinaptic i stocat n vezicule, precum i de
celulele gliale, unde este convertit n glutamat prin aciunea GABA-transaminazei. Un
inhibitor ireversibil al acestei enzime este vigabatrinul, utilizat ca adjuvant n terapia
epilepsiei refractare [6,10].
Patologia neurotransmisiei GABA-ergice
Deficitul de vitamin B6 determin o disfuncie a cii de sintez GABA, dat
fiind c aceast vitamin are rol de coenzim a GAD. Izoniazida poate reduce
cantitatea disponibil de vitamin B6, prin inactivare direct i prin inhibiia fosforilrii
piridoxinei [11], de aceea suplimentarea cu aceast vitamin este necesar pe
durata terapiei cu agentul antituberculos menionat [12].
Disfuncii ale expresiei ARNm a GAD 65 i GAD 67 au fost observate n
tulburarea bipolar [13], iar sindromul autoanticorpilor anti-GAD s-a asociat cu
simptome psihotice schizofrenia-like [14]. Anticorpi anti-GAD au fost identificai n
cadrul patogenezei tulburrilor caracterizate prin hiperexcitabilitate (sindromul
omului nepenit, de ex.) anticorpi anti-GAD sunt observai la un titru foarte mare,
chiar dac nu coreleaz cu severitatea bolii, diversitatea simptomalogiei sau
rspunsul la terapie [15]. Baclofenul i benzodiazepinele sunt utilizate n terapia
acestor sindroame pornind de la efectele lor GABA-agoniste.
Eliberarea de GABA din terminaiile nervoase este blocat de toxina tetanic,
aceasta reducnd i eliberarea de glicin, ceea ce conduce la apariia convulsiilor.
Antipsihoticele atipice (clozapina, n acest studiu citat) scad eliberarea de
GABA la nivelul globus pallidus, explicnd o inciden redus a efectelor adverse
motorii, iar cele tipice (haloperidolul, n acest caz) cresc eliberarea GABA la acelai
nivel, avnd drept consecin creterea incidenei efectelor extrapiramidale [16].
Nivele reduse de GABA sunt observate att n tulburrile de anxietate ct i n
depresie, iar o expunere recent la benzodiazepine s-a asociat cu o tendin spre
anxietate mai sever i o concentraie sczut de GABA n LCR [17].
Neurobiologia receptorilor GABA
Aciunile inhibitorii ale GABA se realizeaz prin trei tipuri de receptori- GABAA, B i C. Cei mai numeroi sunt receptorii cuplai cu canale ionice, de tipul GABA A,
care prezint permeabilitate selectiv la ionii de clor, urmai de receptorii GABA B,
care fac parte din familia receptorilor cuplai cu proteina G. Receptorii GABAC au
similariti structurale cu cei de tip A i sunt dependeni de canale ionice ligandspecifice, distribuia lor este mai redus i numrul total mai sczut. Receptorii
GABAC pot fi considerai izoforme ale GABAA [18].
Receptorii GABAA
Receptorii GABAA fac parte din superfamilia de canale ionice cu liganzi ai
buclei Cys, din care mai fac parte receptorii nicotinici, glicinergici, 5HT3 etc [19].
Receptorii GABAA sinaptici sunt responsabili de inhibiia fazic, iar cei
extrasinaptici reacioneaz la concentraii mici de GABA din mediul extracelular i
induc cureni tonici [20,21]. Acest tip de receptori se afl la distan de locul
eliberrii neurotransmitorului i au fost implicai n anestezie, durerea cronic,
controlul motilitii, probabil i n schizofrenie, epilepsie sau boala Parkinson [20].
Receptorii GABAA extrasinaptici au liganzi diferii i o structur distinct de cei
sinaptici, primii avnd de regul o subunitate i fiind insensibili la agonitii
34

benzodiazepinici, dar sensibili la neurosteroizi, taurin, etanol, unele anestezice i


hipnotice, analgezice i anticonvulsivante [21].
Receptorii GABAA au structur pentameric, alctuii din subuniti diferite, iar
fiecare izoform const din 5 subuniti care sunt plasate n jurul unui canal de clor.
Au fost identificate 6 forme de subuniti , cte 3 tipuri de subuniti , , i
respectiv cte un tip de subunitate , , , [21]. Receptorii GABAA de tipul sunt
cei mai frecvent ntlnii i prezint dou situsuri de legare a GABA la interfata /
[22]. n urma legrii GABA se produce o modificare conformaional a receptorului i
se deschide canalul de clor, care hiperpolarizeaz tranzitor membrana celular,
crend un potenial postsinaptic inhibitor. Dac sedarea i alterarea memoriei sunt
dependente de efectele GABA asupra subunitii 1, reglarea somnului i
proprietile anxiolitice ale moleculelor par a fi conectate cu subunitile 2, 3 [23].
Subunitile proteice ale receptorilor GABAA sunt componente cu greuti
moleculare de aproximativ 50kD, fiind formate dintr-un domeniu extracelular lung Nterminal, cu situsuri glicozilate i care prezint locusul de legare al GABA, precum i
din patru domenii transmembranare (M1-M4), o bucl intracelular i un capt scurt
extracelular C-terminal [21]. Structura receptoral influeneaz proprietile de legare
i fiziologia acestora (frecvena deschiderii canalelor ionice, timpul ct rmne
deschis).
Neurosteroizii moduleaz alosteric canalul de clor din receptorul GABAA la
concentraii mici i au efect agonist complet la concentraii mari [24].
Benzodiazepinele se leag de situsul localizat la interfaa subunitilor / i au rol
de modulatori alosterici [25], deoarece nu deschid direct canalul de clor i acioneaz
doar n prezena GABA. Benzodiazepinele modific conformaia receptorului i cresc
afinitatea acestuia pentru legarea GABA, astfel nct canalul de clor se va deschide
n prezena unor concentraii mai mici de neurotransmitor i aceast deschidere va
fi mai frecvent.
Aciunea agenilor farmacologici la nivelul GABA A este un mecanism major de
prevenire i tratare a crizelor epileptice, de la benzodiazepine, barbiturice i
loreclazol (pentru care nu se cunosc alte mecanisme de aciune sau pentru care
acesta este mecanismul primar), la topiramat, felbamat, retigabina (modularea
GABAA este unul din mecanismele posibile), ori la ganaxolon, dezvoltat pornind de
la alopregnenolon, un metabolit al progesteronului ce crete funcia GABAA [26].
Barbituricele acioneaz prin prelungirea aciunii GABA i potenarea sa la
nivelul GABAA dar, la concentraii mari, au capacitatea de activa direct aceti
receptori, ceea ce explic potenialul lor fatal n supradoz [27].
Agonitii inveri ai acestor receptori au efect proconvulsivant sau anxiogenetic
[28]. -carbolinele, o parte din acestea fiind izolate din esuturi vii, au efect invers
benzodiazepinelor, producnd anxietate i convulsii pe modelele animale, inhibnd
funcionarea receptorilor GABAA, prin legare de acelai situsuri de cuplare ale
benzodiazepinelor.
Zolpidemul, zopiclona i zaleplonul se leag neselectiv de subtipurile 1 i 2
de receptori benzodiazepinici din cadrul GABAA, crescnd afinitatea acestora din
urm pentru legarea GABA. Subtipul 1 de receptor conine subunitile 11-32, iar
subtipul 2 are n componen subunitile 2,31-32 [29]. Legarea hipnoticelor din
clasa Z (zaleplon, zolpidem, zopiclon) se face de aceleai situsuri ca i n cazul
benzodiazepinelor, cu afinitate mai mare pentru subunitile 1 i moderat pentru
2 i 3 [23].
Antagonitii GABAA de tipul flumazenilului acioneaz la nivelul situsurilor
pentru benzodiazepine i pot fi utilizai n cazul intoxicaiei cu aceste substane,
35

avnd i capacitatea de a reduce sedarea indus de hipnoticele nonbenzodiazepinice din clasa Z [28].
Bicuculina este un antagonist competitiv care concureaz cu GABA pentru
legarea de complexul receptoral GABAA, reducnd att frecvena ct i timpul mediu
de deschidere a canalelor ionice de clor [30]. Picrotoxina i alte proconvulsivante
sunt blocante noncompetitive ale canalelor ionice asociate receptorilor GABA A, cu
originea ntr-o plant alcaloid, care posed efect neuroexcitator [30]. Penicilina
posed proprieti de blocare a canalelor de Cl- asociate receptorului GABAA datorit
ncrcturii negative a moleculei sale, antibioticul interacionnd cu aminoacizii din
structura canalelor anionice i blocnd conductana acestora din urm [31].
Receptorii GABAA care conin o subunitate sunt sensibili la cel puin un
anestezic general volatil, de ex. izofluranul, desfluranul i sevofluranul au aciuni
asupra receptorilor GABAA i cresc afinitatea receptorilor pentru GABA [32].
Anestezicele intravenoase de tipul tiopental, etomidat i propofol cresc amplitudinea
rspunsurilor GABAA la concentraii chiar mici de neurotransmitor inhibitor, la doze
clinic semnificative, iar la doze mari acioneaz direct asupra canalului de clor [32].
Aspecte clinice ale farmacologiei receptorilor GABAA
Legarea prelungit a unui agonist GABAA de receptor produce
desensibilizarea acestuia, fenomen care st la baza toleranei observate n clinic la
anumii liganzi de tipul benzodiazepinelor. Aceast desensibilizare se produce prin
down-reglarea receptorilor GABAA i mai ales prin alterarea funcional a acestora. n
paralel, utilizarea ndelungat a benzodiazepinelor produce i o sensibilizare a
receptorilor GABA la agonitii inveri.
Intoxicaia cu etanol se asociaz cu sedare datorit efectului etanolului asupra
receptorilor GABAA. Substratul acestei interaciuni nu este cunoscut dar se
vehiculeaz interaciunea substanei cu receptorii care conin o subunitate i
extrasinaptici [33].
Dihidromirecetina este un flavonoid purificat care acioneaz asupra
receptorilor GABAA i blocheaz intoxicaia i sevrajul etanolic pe modelele animale
[34].
Muscimolul este un component psihoactiv al ciupercii halucinogene Amanita
muscaria i reprezint unul din cei mai puternici agoniti GABA A, ce acioneaz pe
mai multe subtipuri ale acestui receptor [35]. Efectele sale sunt disociative i
sedative.
Flumazenilul este utilizat n clinic pentru combaterea efectelor supradozelor
de benzodiazepine, el putnd reversa efectele farmacologice ale agonitilor i invers
agonitilor, fiind administrat intravenos, iniial 0.2-0.3 mg n 15 sec, cu administrarea
ulterioar, repetat pn la un total de 2 mg [36]. Flumazenilul precipit instalarea
sevrajului la pacienii dependeni de agonitii GABAA, ceea ce reprezint un efect
periculos dac nu este atent monitorizat.
Benzodiazepinele, barbituricele, hipnoticele din clasa Z, precum i
anticonvulsivante au aciune asupra receptorilor GABA A i sunt utilizate ntr-o larg
gam de tulburri psihice: insomnie, tulburri anxioase, episoade de agitaie
psihomotorie, tulburare bipolar, catatonie, acatizie, terapia sevrajului etanolic etc.
Benzodiazepinele sunt utilizate de asemenea n terapia epilepsiei, unde au de obicei
efect rapid, n cteva minute dup administrarea intravenoas. Benzodiazepinele
sunt recomandate i pentru profilaxia crizelor convulsive n sevrajul etanolic.
Fenobarbitalul este folosit i el ca antiepileptic, fiind printre cei mai vechi
ageni farmacologici cu aceast indicaie. Amobarbitalul sodic este folosit (totui din
36

ce n ce mai rar) pentru facilitarea interviului psihiatric la pacieni cu catatonie, stupor


isteric, pentru diagnosticul diferenial al strilor stuporoase depresive, psihotice i
organice, abreacia strilor posttraumatice, recuperarea amintirilor n strile
amnestice i de fug disociativ, la recuperarea funcional n tulburrile conversive
[37]. Pentobarbitalul este folosit ca preanestezic, pentru terapia pe termen scurt a
insomniei i ca tratament de urgen n controlul crizelor convulsive. Barbituricele
(pentobarbital, amobarbital) se administreaz injectabil i pentru reducerea
hipertensiunii intracraniene dup traumatisme cerebrale severe, substratul
farmacologic probabil fiind suprimarea metabolismului cerebral, cu scderea cererilor
metabolice locale i implicit a volumului sangvin cerebral, ns eficacitatea acestei
metode este discutabil [38].
Receptorii GABAB
Receptorii metabotropici GABAB sunt heterodimeri compui din subunitile
GBR1 i GBR2, expresia ambelor subuniti fiind necesar n aceeai celul pentru
ca receptorul s poat funciona. GBR1 i 2 adopt o conformaie deschis n
repaus, n timp ce n starea activat de prezena agonistului GBR1 se nchide [39].
Subunitatea GBR2 faciliteaz exprimarea la suprafaa celular a GBR1, iar aceasta
din urm este responsabil de recunoaterea liganzilor prin domeniul su
extracelular [39]. GBR2 are un domeniu transmembranar care se cupleaz cu
proteina G [40]. Exist dou subtipuri de receptori GABAB, respectiv GABAB(1a,2) i
GABAB(1b,2), pornind de la heterodimerizarea izoformelor 1a sau 1b ale subunitii B1
cu subunitatea B2 [41].
Exist dovezi n sprijinul unui efect reglator al curenilor GABA A prin activarea
receptorilor GABAB postsinaptici, pe modelele animale [42].
Activarea
receptorilor
GABAB presinaptici
scade
eliberarea
de
neurotransmitor prin inhibarea descrcrii acestuia din veziculele sinaptice, iar
activarea GABAB somatodendritici determin inhibiie postsinaptic prin aciune
asupra canalelor de Ca2+ i de K+ [41].
Agenii agoniti la nivelul GABAB au n comun proprieti miorelaxante i
antialgice, baclofenul (-4-clorofenil-GABA) fiind recomandat n cefalee, durerea
muscular i trigeminal. Din punct de vedere al psihofarmacologiei clinice,
baclofenul este studiat pentru efectul su la pacienii cu tulburri legate de consumul
de alcool. Pe modelele animale, baclofenul a indus supresia consumului de alcool,
inclusiv a recderilor i consumului compulsiv, acionnd asupra proprietilor de
rentrire, stimulare i recompens ale alcoolului [42]. Exist ns date care
sugereaz c baclofenul are i la oameni efecte de reducere a consumului total,
craving-ului i a simptomatologiei de sevraj la etanol [43].
Este ns de menionat c baclofenul produce un efect de neuroadaptare i,
implicit, posibilitatea apariiei unui sindrom de discontinuare, caracterizat prin
delirium, agitaie, convulsii, fapt ce creeaz dificulti de diagnostic diferenial cu
sevrajul etanolic [44].
Acidul -hidroxibutiric (GHB) este o substan cu potenial de abuz care
acioneaz pe receptorii proprii (GHBR) dar care, administrat n supradoz,
acioneaz direct ca agonist parial asupra receptorilor GABAB i indirect, prin
metabolismul su, formnd GABA [45]. La doze terapeutice, GHB are efect sedativ
prin efectele mediate de receptorii GABAB.
Descoperirea modulatorilor alosterici pozitivi ai receptorilor GABA B deschide o
nou perspectiv asupra terapia dependenei de alcool, cocain, nicotin,

37

amfetamine, iar efectele anxiolitice ale acestor modulatori alosterici ar fi utile pentru
terapia sevrajului la substane [46].
Antagonitii receptorilor GABAB au dovedit efecte neuroprotectoare mpotriva
toxicitii induse de glutamat, cresc sinteza factorului de cretere neuronal (NGF) i
BDNF, avnd efect antiepileptic pe modelele animale [47,48,49].
Receptorii GABAC
Receptorii de acest tip, la fel ca i cei GABAA, sunt ionotropici. Din punct de
vedere structural, receptorii GABAC sunt cuplai cu un canal de clor i sunt formai
doar din subuniti , care compun un complex homo- sau heteropentameric [50].
Acest tip de receptori nu sunt sensibili la barbiturice, benzodiazepine sau
neurosteroizi, n schimb sunt mult mai uor de activat de GABA dect receptorii
GABAA [50,51]. Din punct de vedere al psihofarmacologiei, liganzii acestui tip de
receptori par a fi promitori n terapia tulburrilor hipnice, a celor anxioase, precum
i pentru facilitarea nvrii i a memorrii [51].
Referine bibliografice
1. Owens DF, Kriegstein AR. Is there more to GABA than synaptic inhibition? Nat Rev Neurosci 2002;3(9):715-27.
2. Brooks-Kayal AR, Pritchett DB. Developmental changes in human gamma-aminobutyric acid A subunit composition. Ann
Neurol 1993;34(5):687-93.
3. Olney JW, Wozniak DF, Farber NB et al. The enigma of fetal alcohol neurotoxicity. Ann Med 2002;34(2):109-19.
4. Benarroch EE. Neocortical interneurons: functional diversity and clinical considerations. Neurology 2013;81(3):273-80.
5. Galvan A, Wichmann T. GABAergic circuits in the basal ganglia and movement disorders. Prog Brain Res 2007;160:287-312.
6. Czapinski P, Blaszczyk B, Czuczwar SJ. Mechanisms of action of antiepileptic drugs. Curr Top Med Chem 2005;5(1):3-14.
7. Czuczwar SJ. GABA-ergic system and antiepileptic drugs. Neurol Neurochir Pol 2000;34(Suppl.1):13-20.
8. Kardos J, Pallo A, Bencsura A, simon A. Assessing structure, function and druggability of major inhibitory neurotransmitter
gamma-aminobutyrate symporter subtypes. Curr Med Chem 2010;17(20):2203-13
9. Hirunsatit R, Ilomaki R, Malison R et al. Sequence variation and linkage disequilibrium in the GABA transporter-1 gene
(SLC6A1) in five populations: implications for pharmacogenetic research. BMC Genet 2007;8:71.
10. Tanganelli P, Regesta G. Vigabatrin vs. carbamazepine monotherapy in newly diagnosed focal epilepsy: a randomized
response conditional cross-over study. Epilepsy Res 1996;25(3):257.
11. Abbas MT, Khan FY, Sulimon S, Baidaa A. Encephalopathy secondary to isoniazid in patients on hemodialysis. Indian J
Nephrol 2013;23(1):54-6.
12. Snider DE Jr. Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy. Tubercle 1980;61(4):191-6.
13. Heckers S, Stone D, Walsh J et al. Differential hippocampal expression of glutamic acid decarboxylase 65 and 67
messenger RNA in bipolar disorder and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002;59(6):521-9.
14. Najjar S, Pearlman D, Zaqzaq D et al. Glutamic acid decarboxylase autoantibody syndrome presenting as schizophrenia.
Neurologist 2012;18(2):88-91.
15. Alexopoulos H, Dalakas MC. Immunology of stiff person syndrome and other GAD-associated neurological disorders. Expert
Rev Clin Immunol 2013;9(11):1043-53.
16. See RE, Chapman MA, Grimm JW, Meshul CK. Th erole of striatopallidal GABA function in the atypical profile of novel
antipsychotic drugs. Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3(Suppl.1):S82. Abstract S.51.5
17. Mann JJ, Oquendo MA, Watson KT et al. Anxiety in major depression and cerebrospinal fluid free gamma-aminobutyric
acid. Depress Anxiety 2014; doi: 10.1002/da.22278.
18. Olsen RW, Sieghart W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid(A) receptors:
classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update. Pharmacol Rev. 2008; 60(3):243-60.
19. Miller PS, Smart TG. Binding, activation, and modulation of Cys loop receptors. Trends Pharmacol. Sci. 2010;31:161174
20. Delgado-Lezama R, Loeza-Alcocer E, Andres C et al. Extrasynaptic GABA(A) receptors in the brainstem and spinal cord:
structure and function. Curr Pharm Des 2013;19(24):4485-97.
21. Belelli D, Harrison NL, Maguire J et al. Extrasynaptic GABAA receptors: form, pharmacology, and function. J Neurosci
2009;29(14):12757-63.
22. Baumann SW, Baur R, Sigel E. Individual properties of the two functional agonist sites in GABAA receptors. J Neurosci
2003;23:1115811166
23. Nutt DJ, Stahl SM. Searching for perfect sleep: the continuing evolution of GABA A receptor modulators as hypnotics. J
Psychopharmacol. 2010;24(11):16011612.
24. Belelli D, Lambert JJ. Neurosteroids: endogenous regulators of the GABAA receptor. Nat Rev Neurosci 2005;6:565575
25. Sigel E, Buhr A. The benzodiazepine-binding site of GABAA receptors. Trends Pharmacol Sci 1997;18:425429
26. Greenfield LJ Jr. Molecular mechanisms of antiseizure drug activity at GABAA receptors. Seizure 2013;22(8):589-600.
27. Loscher W, Rogawski MA. How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates. Epilepsia
2012;53(Suppl.8):12-25.
28. Atack JR, Hutson PH, Collinson N et al. Anxiogenic properties of an inverse agonist selective for alpha3 subunit-containing
GABA A receptors. Br J Pharmacol 2005;144(3):357-66.
29. Verster JC, Veldhuijzen DS, Volkerts ER. Residual effects of sleep medication on driving ability. Sleep Med Rev.
2004;8(4):309325.
30.Krishek BJ, Moss SJ, Smart TG. A functional comparison of the antagonists bicuculline and picrotoxin at recombinant
GABAA receptors. Neuropharmacology 1996;35(9-10):1289-98.

38

31. Tsuda A, Ito M, Kishi K et al. Effect of Penicillin on GABA-gated chloride ion influx. Neurochemical Res 1994;19(1):1-4.
32. Garcia PS, Kolesky SE, Jenkins A. General anesthetic actions on GABA A receptors. Curr Neuropharmacol 2010;8(1):2-9
34. Liang J, Olsen RW. Alcohol use disorders and current pharmacological therapies: the role of GABAA receptors. Acta
Pharmacol Sin 2014;35(8):981-93.
33. Lovinger DM, Homanics GE. Editorial:Tonic for what ails us? High affinity GABAA receptors and alcohol. Alcohol
2007;41(3):139-43.
35. Michelot D, Melendez-Howell LM. Amanita muscaria: chemistry, biology, toxicology, and ethnomycology. Mycological Res
2003;107(2):131-146.
36. Anexate. RCP. Accesat pe www.anm.ro n data de 05/09/2014 ora 23:28.
37. Perry C, Jacobs D. Overview: clinical applications of the Amytal interview in psychiatric emergency settings. Am J Psychiatry
1982;139(5):552-9.
38. Rodriguez-Boto G, Rivero-Garvia M, Marquez-Rivas J. Intracranial hypertension. Med Clin (Barc) 2102;139(6):268-72.
39. Geng Y, Bush M, Mosyak L et al. Structural mechanism of ligand activation in human GABA(B) receptor. Nature
2013;504:254/9.
40. Galvez T, et al. Allosteric interactions between GB1 and GB2 subunits are required for optimal GABA(B) receptor function.
EMBO J. 2001;20:21522159.
41. Foster JD, Kitchen I, Bettler B, Chen Y. GABAB receptor subtypes differentially modulate synaptic inhibition in the dentate
gyrus to enhance granule cell output. Br J Pharmacol 2013;168(8):1808-19.
42. Agabio R, Colombo G. GABAB receptor ligands for the treatment of alcohol use disorder: preclinical and clinical evidence.
Front Neurosci 2014;8:140.
43. Connelly WM, Fyson SJ, Errington AC et al. GABAB receptors regulate extrasynaptic GABAA receptors. J Neurosci
2013;33(9):3780-5.
44. Rolland B, Jaillette E, Carton L et al. Assessing alcohol versus baclofen withdrawal syndrome in patients treated with
baclofen for alcohol use disorder. J Clin Psychopharmacol 2014; 34(1):153-6.
45. Schep LJ, Knudsen K, Slaughter RJ et al. The clinical toxicology of -hidroxybutyrate, -butyrolactone and 1,4-butaediol.
Clin Toxicol (Phila) 2012;50(6):458-70.
46. Filip M, Frankowska M, Sadakierska-Chudy A et al. GABAB receptors as a therapeutic strategy in substance use disorders:
Focus
on
positive
allosteric
modulators.
Neuropharmacology
2014;
pii:S0028-3908(14)00238-X.
doi:
10.1016/j.neuropharm.2014.06.016.
47. Han HA, Cortez MA, Snead OC. GABAB receptor and absence epilepsy. In Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Olsen RW,
Delgado-Escueta AV (Eds.). Jaspers Basic Mechanisms of the Epilepsies.4th Ed. Bethesda (MD): National center for
Biotechnology Information (US);2012.
48. Heese K, Otten U, Mathivet P et al. GABA(B) receptor antagonists elevate both mRNA and protein levels of neurotrophins
nerve growth factor (NGF) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) but not neurotrophin-3 (NT-3) in brain and spinal cord
of rats. Neuropharmacology 2000;39(3):449-62.
49. Raiteri M. Presynaptic metabotropic glutamate and GABAB receptors. Handb Exp Pharmacol 2008;(184):373-407.
50. Popova E. Ionotropic GABA receptors and distal retinal ON and OFF responses. Scientifica (Cairo) 2014;2014:149187.
51. Gavande N, Kim HL, Doddareddy MR et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of fluorescent and
biotinylated antagonists of 1 GABAC receptors. ACS Med Chem Lett. 2013;4(4):402-7.

GLUTAMATUL
Glutamatul face parte din familia neurotransmitorilor excitatori, alturi de ali
aminoacizi, cum ar fi l-aspartatul i acidul l-homocisteic. Glutamatul este principalul
neurotransmitor excitator de la nivelul sistemului nervos central al mamiferelor,
avnd o larg rspndire n acest sistem, att n zonele corticale, ct i n cele
subcorticale, n zonele asociative, dar i senzoriale [1]. Receptori pentru glutamat se
gsesc la nivel neuronal, ct i pe celulele gliale, iar aceste tipuri de celule
colaboreaz pentru sinteza neurotransmitorului. n plus, glutamatul se gsete i n
afara sistemului nervos, de exemplu n inim, rinichi, plmni, ovare, testicule, celule
endocrine, mediind importante funcii cardiorespiratorii, endocrine i reproductoare
[2]. Receptorii glutamatergici extranevraxiali au rol n comunicarea intercelular,
excitabilitatea celular etc [2].
n condiii fiziologice, glutamatul induce, prin intermediul cuplrii cu receptorii
postsinaptici NMDA/AMPA, un influx de calciu i sodiu n neuronul postsinaptic,
producnd depolarizare i declanarea unui potenial de aciune. n cazurile apariiei
unei concentraii mari de glutamat, acest influx postsinaptic conduce la leziuni
neuronale severe sau apoptoz (importante n patogeneza mai multor tulburri, cum
ar fi boala Huntington, Alzheimer, scleroza lateral amiotrofic, scleroza multipl,
accidentele vasculare cerebrale), dar concentraiile fiziologice de glutamat sunt
necesare unor procese fundamentale, cum ar fi potenarea pe termen lung (nvare,

39

memorie) sau neurodezvoltarea (migrarea i diferenierea neuronal, supravieuirea


neuronal).
SInteza i degradarea glutamatului
Glutamatul este sintetizat n citoplasm i stocat n veziculele sinaptice printrun sistem de captare dependent de gradientul de protoni, sistem care are 3 forme
(VGLUT1-3) [3]. VGLUT au un grad ridicat de omologie structural i sunt cei mai
specifici markeri pentru neuronii glutamatergici [4].
Glutamatul este sintetizat intramitocondrial din glutamin prin mai multe etape:
(1) aciunea glutaminazei activate de fosfat; (2) un proces de transaminare catalizat
de aspartat aminotransferaza mitocondrial; (3) -ketoglutaratul rezultat este trimis n
citoplasm i sufer un proces de transaminare catalizat de izoforma citoplasmatic
a aspartat aminotransferazei [4]. O cale secundar este sinteza glutamatului din ketoglutarat i alanin prin aciunea alanin-aminotransferazei [4]. Ambele ci de
sintez sunt active la nivelul sistemului nervos central. O alt cale este cea care
pornete de la ornitin sau prolin i care are ca intermediar comun 1-pirolin-5carboxilatul, n continuare rezultnd glutamat sub aciunea 1-pirolin-5-carboxilat
dehidrogenazei [5].
Eliberarea n fanta sinaptic se face printr-un mecanism dependent de Ca2+
care implic participarea unor canale voltaj-dependente N i P/Q, legate strns de
situsurile de ataare a veziculelor, sub controlul a numeroi receptori presinaptici
(metabotropici de glutamat 2 i 3, adenozinici A1, nicotinici i muscarinici, opioizi
kappa, GABAB, colecistokininici i neuropeptidici NPY2) [6]. Glutamatul mai poate fi
eliberat i prin funcionarea n sens invers a transportorilor glutamatergici, atunci
cnd gradientul Na+ i K+ transmembranar este redus, precum n ischemia cerebral
[6].
Dup eliberarea n fanta sinaptic, inactivarea enzimatic a glutamatului se
face prin aciunea glutamin-sintetazei care l transform n glutamin, iar o alt parte
din glutamat este recaptat prin transportorii specifici neuronali i gliali. Ciclul
glutamat-glutamin este o cale metabolic apt s asigure o concentraie constant
de glutamat la nivelul sistemului nervos central, prin colaborarea neuronilor cu
celulele gliale. Glutamatul recaptat de astrocite va putea fi transmis ctre neuroni sub
forma glutaminei, iar apoi, la nivel neuronal, se va sintetiza din aceasta din nou
glutamat. Din glutamat se poate forma ulterior GABA, sub aciunea glutamatdecarboxilazei.
Receptorii modulai de glutamat se mpart n ionotropici, clasificai n funcie
de agonitii specifici- NMDA (N-metil-D-aspartat), AMPA (acid -amino-3-hidroxi-5metil-4-isoxazolpropionic), kainat i metabotropici (clasificai de la I la III).
Receptorii ionotropici sunt formai din patru subuniti care formeaz un por
central, cu un grad ridicat de omologie structural [7]. Aceti receptori permit trecerea
unor cationi i au o vitez crescut de reacie, activndu-se n milisecunde dup
legarea agonistului.
Receptorii NMDA sunt complexe heteromerice compuse din 4 subuniti
derivate din 3 familii nrudite: NR1, NR2 i NR3, iar receptorii responsivi la glicin i
glutamat necesit att subuniti NR1 (situs pentru legarea glicinei), ct i NR2 (situs
pentru legarea glutamatului) [8]. Subunitile NR2 i 3 au diferite izofome (2A-D, 3A,
3B) care determin o mutitudine de variante structurale de receptori NMDA.
Subunitile NR2 au o distribuie ce se schimb n diferitele etape de dezvoltare, de

40

exemplu NR2B i 2D sunt exprimate n faza embrionic, iar la adult predomin n


creier forma NR2A i n cerebel forma NR2C [9].
Antagonitii necompetitivi ai NMDA sunt Mg2+, poliaminele, fenciclidina i
ketamina, memantina i amantadina, pentamidina, dextrometorfan i metabolitul su
dextrorfan [7]. Neurosteroizii de tipul pregnenolon sulfatului sunt agoniti alosterici
pozitivi ai receptorilor NMDA [10]. Zn2+ este un inhibitor puternic al conductanei
receptorului NMDA, n special al receptorilor care conin subunitatea NR2A. La
pacienii cu depresie i comportament suicidar este posibil scderea capacitii Zn2+
i Mg2+ de a inhiba complexul receptoral NMDA la nivel hipocampic, prin scderea
nivelurilor NR2A i NR2B, dup cum sugereaz unele cercetri [11].
Fiecare receptor NMDA are dou locuri de legare a glicinei (ca i coagonist) i
dou locuri pentru ataarea moleculelor de glutamat, iar subunitile NR2, n funcie
de variantele lor, regleaz timpul de deschidere al canalului ionic i modific efectele
antagonitilor [6].
Activarea NMDA permite intrarea Ca2+ n neuron, iar acesta activeaz
calmodulina i kinaza dependent de calmodulin, stimulnd n continuare
proteinkinaza A [12].
Sinteza subunitilor receptorale pornete de la genele GRIN1, 2A, 2B, 2C, 2D,
3A, 3B, iar mutaii ale GRIN2A i 2B sunt asociate cu schizofrenia, retardul mental,
respectiv cu tulburrile din spectrul autist [13].
Receptorii AMPA sunt complexe hetero- sau homo-tetramerice formate din
subuniti GluR1-R4, cu un canal ionic pentru Na+, responsabil de medierea
transmisiei sinaptice rapide la nivelul a aproximativ 70-80% din sinapsele cerebrale
[14]. Receptorii AMPA sunt inserai rapid i nlturai la fel de rapid n/din zonele
active, acesta fiind mecanismul principal de reglare a triei sinapsei i stnd la baza
fenomenelor de potenare i deprimare pe termen lung, prin conexiunile cu receptorii
NMDA [14]. Receptorii AMPA pot fi amplasai pre- sau postsinaptic i au patru
situsuri pentru fixarea agonitilor.
n scleroza lateral amiotrofic, receptorii AMPA permit intrarea unei cantiti
de calciu care determin apoptoza, iar n unele epilepsii, supra-activarea acestor
receptori conduce la leziuni neurologice [15]. n boala Alzheimer exist o reducere
activrii AMPA i o pierdere important a sinapselor cu receptori AMPA [15].
Aniracetamul, un agent nootrop utilizat n formele uoare de demen, are proprieti
de modulator pozitiv alosteric al receptorilor AMPA [16].
Sinteza subunitilor acestui receptor pornete de la genele GRIA1-4, iar
mutaiile la nivelul GRIA2 i GRIA3 au fost asociate cu tulburri din spectrul autist i
retardul mental [13].
Receptorii pentru kainat sunt importani pentru medierea pre- i postsinaptic
a aciunilor glutamatului, fiind inte posibile ale terapiei antiepileptice i analgezice
[17,18]. Aceti receptori contribuie la apariia curenilor excitatori n variate regiuni ale
sistemului nervos, de exemplu hipocampul, cortexul, mduva spinrii i retina, iar
uneori receptorii de kainat sunt codistribuii cu receptori AMPA i NMDA [19].
Receptorii de kainat modeleaz neurotransmisia prin localizarea lor presinaptic att
la nivelul sinapselor inhibitoare i excitatoare, fiind implicai n plasticitatea sinaptic
pe termen lung i scurt [19,20].
Receptorii de kainat includ un canal ionic permeabil pentru Na + cu o cinetic
similar cu canalul receptorului AMPA [21]. Construirea acestui receptor este
dependent de genele GRIK1-5, care encodeaz subunitile GluK1-GluK5, structura
receptoral avnd un nivel ridicat de omologie cu receptorii AMPA, dei ndeplinesc
funcii diferite [22,23].
41

Mutaiile care detrmin up sau down-reglarea subunitilor kainat determin


dizabiliti de nvare i modularea tulburrilor afective [13].
Receptorii metabotropici sunt formai din 7 uniti transmembranare, au un
capt amino situat extracelular i unul COOH amplasat intracelular, avnd proprieti
de activare a fosfolipazei C (mGLU de tip I), producnd diacilglicerol i IP3 ca
mesageri secundari sau fiind negativ cuplai cu adenilciclaza (mGLU II i III), scznd
astfel formarea de AMPc [6]. n cadrul celor 3 grupuri mari de receptori metabotropici
(mGLU I-III) intr 8 variante de receptori mGLU 1-8, fiecare fiind encodat de o gen
specific (GRM1-8). Receptorii din grupele II i III sunt mai mult presinaptici,
modulnd eliberarea de glutamat, iar mGLU I sunt localizai postsinaptic i
poteneaz rspunsul glutamatergic.
Mutaii la nivelul genelor GRM coreleaz cu schizofrenia, tulburare bipolar,
ADHD [13].
Transportorii glutamatului
Controlul concentraiei extracelulare de glutamat este foarte important pentru
funcionarea normal a sistemului nervos, iar la meninerea unei concentraii optime
particip transportori situai att pre-, ct i postsinaptic, precum i transportori situai
pe celulele gliale, acetia din urm captnd glutamatul care a difuzat la distan de
locul eliberrii sale [24]. Transportorii pentru aminoacizi excitatori (EAAT) au afinitate
nalt, sunt dependeni de sodiu, mprindu-se n cel puin 5 subtipuri, fiecare cu
distribuie distinct i proprieti farmacologice proprii [25].
Transportorul EAAT2 (encodat de gena SLC1A2) este cel mai larg rspndit la
nivelul sistemului nervos, n special pe celulele gliale, dar i n neuroni, fiind
responsabil de recaptarea celei mai mari pri a glutamatului sinaptic, iar EAAT3
(encodat de gena SLC1A1) se regsete mai ales n interiorul neuronilor, dar i n
precursorii oligodendrocitelor [26]. EAAT3 este exprimat devreme pe parcursul
dezvoltrii cerebrale, sugernd implicarea sa n neurodezvoltare, dar participnd i la
sinteza GABA, recaptarea cisteinei (precursor al glutationului) etc [27].
EAAT1 (encodat de gena SLC1A3) este exprimat selectiv n astrocite la nivel
cerebelar, n urechea intern, retin [28].
EAAT4 (encodat de gena SLC1A6) se regsete la nivelul celulelor
cerebeloase Purkinje, precum i pe celulele gliale de la nivel central i periferic [29].
Rolul acestui transportor n celulele Purkinje este de a nltura concentraiile reduse
de glutamat care scap de transportorii din celulele gliale, prevenind revrsarea
neurotransmitorului n sinapsele vecine [31].
EAAT5 (encodat de SLC1A7) este exprimat la nivel retinian [31], iar alturi de
EAAT4 par a avea mai mult funcie de receptori glutamatergici inhibitori dect de
transportori pentru glutamat, avnd o conductan crescut pentru Cl- [28].
Alterri ale expresiei receptorilor EAAT3 se observ n ischemie, scleroza
multipl, schizofrenie, tulburarea obsesiv-compulsiv i epilepsie [26, 28]. Reducerea
expresiei EAAT2 este implicat n apariia patologiei neurodegenerative, iar creterea
numrului acestor transportori ar avea rol neuroprotector, ceea ce face din
upreglarea acestor transportori o int terapeutic interesant [32]. Mutaii ale EAAT1
la oameni se asociaz cu ataxie episodic [28].
Transportorii veziculari de glutamat au o reglare indus de procesul de
neurodezvoltare (neuronii ce exprim VGLUT2 se maturizeaz mai repede i sunt
mai numeroi la natere, de ex.) i determin populaii funcional distincte de neuroni
glutamatergici [4]. Dac VGLUT 1 i 2 se afl larg rspndii la nivel central i sunt
markeri ai neuronilor excitatori, VGLUT3 este mai puin abundent la nivelul sistemului
42

nervos central i se gsete alturi de ali markeri ai neruonilor non-glutamatergici


[4]. VGLUT1 are o expresie redus n schizofrenie (mai ales la vrstnici) [32], n
tulburarea depresiv major i n tulburarea bipolar [33]. VGLUT1 este considerat
un marker al activitii antidepresive, un studiu artnd c expresia acestei proteine
crete sub aciunea fluoxetinei, desipraminei, clozapinei i litiului [34]. VGLUT1 sunt
importani i pentru memorie, iar expresia sczut a acestui transportor corelaz cu
deficite ale memoriei de recunoatere, dar i cu manifestri anxioase i depresive pe
modelele animale [35].
Aplicaii clinice
n schizofrenie exist o funcionare diminuat a receptorilor NMDA i,
cunoscut fiind aciunea reglatoare a acestora asupra funciei dopaminergice, este
explicabil implicarea anomaliilor de neurodezvoltare a sinapselor glutamatergice n
patogeneza acestei afeciuni [36]. Disfuncia receptorilor NMDA determin dereglri
secundare ale transmisiei glutamatergice la nivel striatal i prefrontal cerebral [37].
Astfel, o cale glutamatergic proiecteaz de la nivelul neuronilor piramidali corticali la
cel al neuronilor dopaminergici din aria tegmental ventral i acioneaz inhibitor,
prin medierea unui interneuron GABA-ergic [36].
S-a constatat c dac se administreaz antagoniti competitivi sau
noncompetitivi ai acestor receptori la persoanele sntoase pot fi induse simptome
care mimeaz aspecte ale unui episod psihotic acut (simptome negative i cognitive)
[37,38]. S-a observat c intensitatea efectelor psihotomimetice ale antagonitilor
NMDA este strict corelat cu eficacitatea lor n blocarea receptorilor NMDA [37].
Situsul modulator glicinergic al receptorilor NMDA este o int important pentru
cercetarea farmacoclinic, iar glicina i D-serina (agoniti complei) au condus la
reduceri considerabile ale severitii simptomelor persistente negative i cognitive din
schizofrenie, atunci cnd au fost adugate la antipsihoticele atipice sau tipice, cu
excepia clozapinei [1,39].
D-cicloserina este un agonist parial al situsului glicinei de pe receptorul NMDA,
sarcozina acioneaz prin agonism glicinergic i inhibiia transportorului pentru glicin
de tip 1, iar N-acetil-cisteina acioneaz prin mecanisme insuficient cunoscute, dar
probabil i prin reducerea eliberrii sinaptice de glutamat prin schimbul glutamatcistin, toate aceste substane avnd efecte favorabile n schizofrenie, prin
reducerea simptomelor negative i totale, atunci cnd se adaug la antipsihotice, cu
excepia clozapinei [40,41]. Glicina adugat la terapia cu clozapin n schizofrenie
a condus la agravarea simptomelor pozitive i globale [41].
Bitopertina este un inhibitor selectiv i puternic al transportorului de tip 1 al
glicinei care este studiat n terapia schizofreniei, dei cel puin deocamdat,
rezultatele nu sunt ncurajatoare n studiile de faz 3 [42,43].
Agonitii receptorilor metabotropici 2/3 scad nivelul glutamatergic bazal,
anulnd perturbrile pattern-urilor de transmitere a semnalului interneuronal la nivelul
cortexului prefrontal i posibil n alte regiuni cerebrale [44]. Deoarece receptorii
mGlu5 sunt postsinaptici, agonitii i modulatorii lor alosterici pozitivi pot fi utili n
creterea transmisiei glutamatergice i pot avea eficien n terapia schizofreniei, dar
i ca ageni de creterea funciei cognitive [45].
Sistemul glutamatergic este o int important din punct de vedere farmacologic
pentru terapia tulburrilor neurocognitive. Moartea neuronal excitotoxic este
mediat parial de suprastimularea receptorilor NMDA, soldat cu un influx excesiv
de Ca2+ prin canalul ionic receptoral [46]. Memantina este un antagonist
noncompetitiv, cu afinitate moderat, dependent de voltaj, al receptorilor NMDA
43

eficient n terapia formelor moderat-severe ale bolii Alzheimer, dar glutamatul este
implicat n mecanismele neurodegenerrii nc din fazele precoce ale acestei
afeciuni [47,48]. Memantina intr n canalul ionic receptoral preferenial cnd acesta
este deschis excesiv i rata sa de disociere este rapid, astfel nct nu se
acumuleaz semnificativ i nu interfer cu transmiterea sinaptic normal [46].
Memantina protejeaz neuronii de nivelele excesive de calciu, permind
semnalizarea normal intercelular i are un mecanism complex de aciune,
modulnd neurotransmisia la nivelul mai multor sisteme, pe lng cel glutamatergic,
respectiv dopaminergic (agonism D2), serotoninergic (antagonism 5HT3) i colinergic
(antagonism nicotinic) [48,49,50].
Memantina este studiat i n terapia fibromialgiei, n aceast patologie fiind
observate concentraii crescute de glutamat n anumite zone cerebrale [51]. De
asemenea, memantina ar putea fi util pentru ameliorarea simptomelor negative din
schizofrenie, ca agent adugat la antipsihotice [52].
Glutamatul are un rol important i n patologia depresiv, iar reducerea
densitii celulelor gliale la pacienii cu acest tip de afeciuni ar putea corela cu o
scdere a capacitii de reglare a degradrii glutamatului, cu hiperglutamatergism
toxic secundar [53]. Ketamina (antagonist NMDA) produce un rspuns rapid i
semnificativ, n condiiile unor efecte secundare psihotomimetice care nu depesc
ca durat efectul antidepresiv [54]. Memantina i riluzolul pot fi ageni utili n terapia
depresiei majore [53,54]. Este de asemenea observat efectul antidepresivelor
triciclice, a ISRS i SNRI de a produce down-reglarea receptorilor NMDA i de a
potena AMPA [35].
Nivelul de magneziu moduleaz activitatea glutamatergic, iar atunci cnd
acest nivel este sczut se observ manifestri asemntoare depresiei pe modelele
animale, pe de alt parte un nivel crescut de magneziu crete sinaptogeneza i
plasticitatea sinaptic [55]. Antagonismul glutamatergic reverseaz atrofia i
pierderea conexiunilor cortico-limbice determinate de stresul cronic, acesta corelnd
la rndul su cu depresia recurent [55].
Inhibitorii eliberrii de glutamat, amplificatorii activitii AMPA i activatorii
transportorilor de glutamat sunt inte terapeutice pentru tratamentul depresiei majore,
alturi de antagonitii NMDA [35]. Agonitii selectivi ai mGLU de tip III, antagonitii
mGLU 1, precum i antagonitii mGLU 5 au efecte antidepresive pe modelele
animale [35].
n tulburarea afectiv bipolar litiul este un tratament de referin care, dei
utilizat de foarte mult timp n clinic, are un mecanism de aciune incomplet elucidat.
Printre sistemele modulate de acest agent se afl i cel glutamatergic, dup arat un
studiu de rezonan magnetic pe voluntarii sntoi care au primit litiu timp de dou
sptmni, fiind observate scderi ale concentraiei de glutamat i glutamin la
nivelul ganglionilor bazali bilateral [56].
Ali ageni farmacologici cu proprieti antiglutamatergice utilizai n terapia
tulburrii bipolare sunt lamotrigina, carbamazepina i acidului valproic. Substanele
care reduc eliberarea glutamatului sau care au capacitatea de reducere a transmiterii
semnalului legat de receptorii glutamatului au proprieti antimaniacale, n timp ce
scderea direct sau indirect a activitii NMDA coreleaz cu proprietile
antidepresive ale unei molecule [57]. Lamotrigina are i proprieti neuroprotectoare
prin efectul su de prevenire a excitotoxicitii glutamatergice, acesta fiind mediat de
inhibiia deacetilrii histonelor i de up-reglarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2 [58].
Topiramatul are proprieti de blocare a activitii glutamatului la nivelul receptorilor

44

non-NMDA (kainat) i de cretere a activitii GABA, fiind asociat cu proprieti


antimaniacale la unii pacieni bipolari [59].
Aceti ageni care moduleaz transmisia glutamatergic sunt utilizai de
asemenea n terapia epilepsiei i, pe lng valproat sau lamotrigin, mai au utilitate
clinic i topiramatul, felbamatul (ambele amplific i transmisia GABA, blocnd i
canalele de sodiu voltaj dependente), zonisamida (crete eliberarea GABA, inhib
eliberarea de glutamat, inhib canalele de sodiu voltaj dependente, inhib canalele T
de calciu), carbamazepina (crete activitatea EAAT3, blocheaz canalele de sodiu
voltaj dependente i canalele de calciu voltaj dependente, antagonizeaz receptorii
adenozinici A1, crete concentraia de serotonin extracelular, crete transmisia
dopaminergic), oxcarbazepina [60-63].
Utilizarea agenilor care moduleaz transmisia glutamatergic este o soluie n
cazul tulburrii obsesiv-compulsive refractare la tratament [53]. Variaii secveniale
ale genei SLC1A1 se asociaz cu susceptibilitate fa de tulburarea obsesivcompulsiv, n special la brbai [64]. De asemenea, polimorfismul genelor
responsabile de sinteza unor structuri ale sistemului glutamatergic este asociat cu
fenotipuri structurale neuroimagistice de tulburare obsesiv-compulsiv la copii [65].
Riluzolul, aprobat pentru terapia sclerozei laterale amiotrofice, este un inhibitor al
eliberrii de glutamat, inactivator al canalelor de sodiu voltaj-dependente din neuronii
corticali i inhibitor al recaptrii GABA, care a dovedit scderea simptomelor tulburrii
obsesiv-compulsive n studii clinice cu numr redus de subieci [66]. N-acetilcisteina
(prin atenuarea transmisiei glutamatergice), memantina (antagonist NMDA) i Dcicloserina (agonist parial NMDA) pot fi utilizate ca ageni de augmentare n aceast
patologie [66].
Antagonitii AMPA reduc sau anuleaz activitatea epileptiform in vitro i
protejeaz mpotriva convulsiilor pe modelele animale, pe cnd antagonismul NMDA
nu este suficient pentru eliminarea descrcrilor epileptiforme [67]. Perampanel este
un antagonist nalt selectiv, puternic, activ oral, non-competitiv, al receptorilor AMPA,
fiind primul anticonvulsivant cu aciune specific pe sistemul glutamatergic aprobat
de FDA ca adjuvant al terapiei epilepsiei cu crize pariale [68].
Modulatorii alosterici pozitivi ai AMPA pot fi eficieni n managementul unor
tulburri precum depresia, schizofrenia, boala Parkinson, deficitele mnezice din boala
Parkinson [69].
n terapia adiciilor sistemul glutamatergic este implicat la mai multe niveluri.
S-a observat, de exemplu, c dependena de alcool crete expresia receptorilor
NMDA i induce toleran ncruciat cu antagonitii NMDA [70]. Acamprosatul este
un antagonist NMDA cu efect dovedit n terapia dependenei de alcool, iar
topiramatul este i el un agent antiglutamatergic folosit cu aceeai indicaie [71]. n
dependena de cocain disfuncia plasticitii sinaptice dependente de receptorii
NMDA este o trstur important, iar co-agonitii NMDA de tipul D-serinei pot fi de
ajutor n terapia acestei dependene [72].
n fibromialgie glutamatul are un rol important deoarece moduleaz
nocicepia, avnd proprieti de sensibilizare fa de stimulii dureroi. Glutamatul i
substana P sunt cosecretate n aferenele primare nociceptive, iar concentraiile
celor doi neurotransmitori n LCR la pacienii cu fibromialgie este crescut [73].
Pregabalinul i gabapentinul sunt liganzi ai subunitilor 2 ale canalelor de calciu i
scad eliberarea de neurotransmitori, inclusiv de glutamat i substan P, atenund
hiperexcitabilitatea anormal a reelelor neuronale asociate cu durerea cronic, iar n
plan clinic reducnd durerea i insomnia [74]. Milnacipranul are proprieti de

45

antagonist slab, noncompetitiv, al receptorilor NMDA, la doze mari, ceea ce poate


explica utilitatea acestui antidepresiv n fibromialgie [75,76].
n terapia sindromului membrului fantom, o metaanaliz a artat eficiena
analgezic a ketaminei i gabapentinei pe termen scurt, ineficiena memantinei i
amitriptilinei, n timp ce anestezicele i dextrometorfanul au determinat rezultate
incerte [77]. n terapia sindromului pseudobulbar, combinaia dextrometorphan
(antagonist NMDA)+chinidin este aprobat de FDA pentru controlul labilitii
emoionale [78].
Referine bibliografice
1. Javitt DC, Zukin SR, Heresco-Levy U, Umbricht D. Has an angel shown the way? etiological and therapeutic implications of
the PCP/NMDA model of schizphrenia. Schizophr Bull 2012;38(5):958-966.
2. Gill SS, Pulido OM. Glutamate receptors in peripheral tissues: current knowledge, future research, and implications for
toxicology. Toxicologic Pathology 2001;29(2):208-223.
3. Shigeri Y, Shimamoto K. Pharmacology of excitatory amino acid transporters (EAATs and VGLUTs). Nihon Yakurigaku
Zasshi 2003;122(3):253-64.
4. Liguz-Lecznar M, Skangiel-Kramska J. Vesicular glutamate transporters (VGLUTs): The three musketeers of glutamatergic
system. Acta Neurobiol Exp 2007;67:207-218.
5. Jones ME. Conversion of glutamate to ornithine and proline: pyrroline-5-carboxylate, a possible modulator of arginine
requirements. The Journal of Nutrition 1985; 115(4):509-15.
6. Meldrum BS. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: Review of physiology and pathology. J Nutr 2000;130(4):1007510155.
7. Traynelis SF, Wollmuth LP, McBain CJ et al. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol
Rev 2010;62(3):405-496.
8. Monaghan DT, Irvine MW, Costa BM et al. Pharmacological modulator of NMDA receptor activity and the advent of negative
and positive allosteric modulators. Neurochem Int 2012;61(4):581-92.
9. Neyton J, Paoletti P. Relating NMDA receptor function to reecptor subunit composition: Limitations of the pharmacological
approach. The Journal of Neuroscience 2006;26(5):1331-1333.
10. Wu FS, Gibbs TT, Farb DH. Pregnenolone sulfate: a positive allosteric modulator at the N-methyl-D-aspartate receptor. Mol
Pharmacol 1991;40(3):333-6.
11. Sowa-Kucma M, Szewczyk B, Sadlik K et al. Zinc, magnesium and NMDA receptor alterations in the hippocampus of suicide
victims. J Affect Disord 2013;151(3):924-31.
12. Prickett TD, Samuels Y. Molecular pathways: Dysregulated glutamatergic signaling pathways in cancer. Clin Cancer Res
2012;18(16):4240-6.
13. Soto D, Altafaj X, Sindreu C, Bayes A. Glutamate receptor mutations in psychiatric and neurodevelopmental disorders.
Commun Integr Biol 2014;7:e27887.
14. Menniti FS, Lindsley CW, Conn PJ et al. Allosteric modulators for the treatment of schizophrenia: targeting glutamatergic
networks. Curr Top Med Chem 2013;13(1):26-54.
15. Chang PK, Verbich D, McKinney RA. AMPA receptors as drug targets in neurological disease-advantages, caveats, and
future outlook. Eur J Neurosci 2012;35(12):1908-16.
16. Ahmed AH, Oswald RE. Piracetam defines a new binding site for allosteric modulators of amino-3-hidroxi-5-methyl-4isoxazole-propionic acid (AMPA) reecptors. J Med Chem 2010;53(5):2197-2203.
17. Lerma J, Marques JM. Kainate reeptors in health and disease. Neuron 2013;80(2):292-311.
18. Lerma J, Paternain AV, Rodriguez-Moreno A, Lopez-Garcia JC. Molecular physiology of kainate receptors. Physiol Rev
2001;81(3):971-98.
19. Huettner JE. Kainate receptors and synaptic transmission. Prog Neurobiol 2003;70(5):387-407
20. Bortolotto ZA, Clarke VR, Delany CM et al. Kainate receptors are involved in synaptic plasticity. Nature 1999;402(6759):297301.
21. Hudspith MJ. Glutamate: a role in normal brain function, anaesthesia, analgesia and CNS injury. Br J of Anaesthesia
1997;78:731-47.
22. Carta M, Fievre S, Gorlewicz A, Mulle C. Kainate receptors in the hippocampus. Eur J Neurosci 2014;39(11):1835-44.
23. Cui S, Du P, Zhou X, Wang H. Developmental expression patterns of kainate recceptors in the mouse spinal cord.
Neuroport 2012;23(17):1012-6.
24. Vandenberg RJ. Molecular pharmacology and physiology of glutamate transporters in the central nervous system. Clin Exp
Pharmacol Physiol 1998;25(6):393-400.
25. Bridges RJ, Esslinger CS. The excitatory amino acid transporters: pharmacological insights on substrate and inhibitor
specificity of the EAAT subtypes. Pharmacol Ther 2005;107(3):271-85.
26. Bianchi MG, Bardelli D, Chiu M, Bussolati O. Changes in the expression of the glutamate transporter EAAT3/EAAC1 in
health and disease. Cell Mol Life Sci 2014;71(11):2001-15.
27. Nieoullon A, Canolle B, Masmejean F et al. The neuronal excitatory amino acid transporter EAAC1/EAAT3: does it
represents a major actor at the brain excitatory synapse? J Neurochem 2006;98(4):1007-18.
28. Zhou Y, Danbolt NC. GABA and glutamate transporters in brain. Front Endocrinol (Lausanne) 2013;4:165.
29. Hu WH, Walters WM, Xia XM et al. Neuronal glutamate transporter EAAT4 is expressed in astrocytes. Glia 2003;44(1):1325.
30. Takayashu Y, Iino M, Takatsuru Y et al. Functions of glutamate transporters in cerebellar Purkinje cell synapses. Acta
Physiol (Oxf). 2009;197(1):1-12.
31. Nakagawa T, Kaneko S. SLC1 glutamate transporters and diseases: psychiatric diseases and pathological pain. Curr Mol
Pharmacol 2013;6(2):66-73.

46

32. Lin CLG, Kong Q, Cuny GD, Glicksman MA. Glutamate transporter EAAT2: a new target for the treatment of
neurodegenerative diseases. Future Med Chem 2012;4(13):1689-1700
33. Uezato A, Meador-Woodruff JH, McCullumsmith RE. Vesicular glutamate transporter mRNA expression in the medial
temporal lobe in major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia. Bipolar Disord 2009;11(7):711-25.
34. Moutsimilli L, Farley S, Dumas S et al. Selective cortical VGLUT1 increase as a marker for antidepressant activity.
Neuropharmacology 2005;49(6):890-900.
35. Harrison PJ, Law AJ, Eastwood SL. Glutamate receptors and transporters in the hippocampus in schizophrenia. Ann N Y
Acad Sci 2003;1003:94-101.
35. Machado-Vieira R, Salvadore G, Ibrahim L et al. Targeting glutamatergic signaling for the development of novel therapeutics
for mood disorders. Curr Pharm Des 2009;15(14):1595-1611.
36. Stahl SM. Beyond the dopamine hypothesis to the NMDA glutamate receptor hypofunction hypothesis of schizophrenia.
CNS Spectr 2007;12(4):265-268
37. Javitt DC. Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-glutamate
interactions. Int Rev Neurobiol 2007;78:69-108.
38. Kantrowicz JT, Javitt DC. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor dysregulation: the final common pathway on the road to
schizophrenia? Brain Res Bull 2010;83(3-4):108-21.
39. Javitt DC. Glutamate as a therapeutic target in psychiatric disorders. Mol Psychiatry 2004;9(11):984-97, 979.
40. Dean O, Giorlando F, Berk M. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of
action. J Psychiatry Neurosci 2011;36(2):78-82.
41. Singh SP, Singh V. Meta-analysis of the efficacy of adjunctive NMDA receptor modulators in chronic schizophrenia. CNS
Drugs 2011;25(10):859-85.
42. Brauser D. Bitopertin disappoints as schizophrenia treatment. Medscape Medical News. www.medscape.com. Accesat n
26/09/2014, ora 23:33.
43. Abbs B, Achalia RM, Adelufosi AO et al. The 3rd schizophrenia international research society conference, 14-18 april 2012,
Florence, Italy: Summaries of oral sessions. Schizophr Res 2012;141(1):10.1016/j.schres.2012.07.024.
44. Javitt DC. Glutamatergic theories of schizophrenia. Isr J Psychiatry Relat Sci 2010;47(1):4-16.
45. Conn PJ, Lindsley CW, Jones CK. Activation of metabotropic glutamate receptors as a novel approach for the treatment of
schizophrenia. Trends Pharmacol Sci 2009;30(1):25-31.
46. Lipton SA. The molecular basis of memantine action in Alzheimers disease and other neurologic disorders: low-affinity,
uncompetitive antagonism. Curr Alzheimer Res 2005;2(2):155-65.
47. Esposito Z, Belli L, toniolo S et al. Amyloid , glutamate, excitotoxicity in Alzheimers disease: are we on the right track?
CNS Neurosci Ther 2013;19(8):549-55.
48. Tanovic A, Alfaro V. Glutamate-related excitotoxicity neuroprotection with memantine, an uncompetitive antagonist of
NMDA-glutamate receptor, in Alzheimers disease and vascular dementia. Rev Neurol 2006;42(10):607-16.
49. Seeman P, Caruso C, Lasaga M. Memantine agonist action at dopamine D2High receptors. Synapse 2008;62(2):149-53.
50. Rogawski MA, Wenk GL. The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimers disease.
CNS Drug Rev 2003;9(3):275-308.
51. Olivan-Blazquez B, Herrera-Mercadal P, Puebla-Guedea M et al. Efficacy of memantine in the treatment of fibromyalgia: a
double-blind randomised controlled trial with 6 month follow-up. Pain 2014;pii:S0304-3959(14)00424-2.
52. Paraschakis A. Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine. Case Rep Psychiatry 2014; 2014:384783.
53. Nakamae T. Novel treatment strategies for refractory patients with obsessive-compulsive disorder. Seishin Shinkeigaku
Zasshi 2013;115(9):997-1003.
54. Owen RT. Glutamatergic approaches in major depressive disorder: focus on ketamine, memantine and riluzole. Drugs
Today (Barc) 2012;48(7):469-78.
55. Zanate C, Duman RS, Liu G et al. New paradigms for treatment-resistant depression. Ann NY Acad Sci 2013;1292:21-31.
56. Shibuya-Tayoshi S, Tayoshi S, Sumitani S et al. Lithium effects on brain glutamatergic and GABAergic systems of healthy
volunteers as measured by proton magnetic resonance spectroscopy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry
2008;32(1):249-56.
57. Krystal JH, Sanacora G, Blumberg H et al . Glutamate and GABA system as targets for novel antidepressant and moodstabilizing treatments. Mol Psychiatry 2002;7(Suppl.1):S71-80.
58. Leng Y, Fessler EB, Chuang DM. Neuroprotective effects of the mood stabilizer lamotrigine against glutamate excitotoxicity:
roles of chromatin remodelling and Bcl-2 induction. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16(3):607-20.
59. Ferrier IN. Developments in mood stabilisers. Depression and public health. Br Med Bull 2001;57(1):179-192
60. Czuczwar SJ. GABA-ergic system and antiepileptci drugs. Neurol Neurochir Pol 2000;34(Suppl.1):13-20.
61. Holder JL Jr, Wilfong AA. Zonisamide in the treatment of epilepsy. Expert Opin Pharmacother 2011;12(16):2573-81.
62. Lee G, Huang Y, Washington JM et al. Carbamazepine enhances the activity of glutamate transporter type 3 via
phosphatidylinositol 3-kinase. Epilepsy Res 2005:66(1-3):145-153.
63. Ambrosio AF, Soares-da-Silva P, Carvalho CM, Carvalho AP. Mechanisms of action of carbamazepine and its derivatives,
oxcarbazepine, BIA 2-093, and BIA 2-024. Neurochemical Res 2002;27:121-130
64. Arnold PD, Sicard T, Burroughs E et al. Glutamate transporter gene SLC1A1 associated with obsessive-compulsive
disorder. Arch Gen Psychiatry 2006;63(7):769-76.
65. Wu K, Hanna GL, Easter P et al. Glutamate system genes and brain volume alterations in pediatric obsessive-compulsive
disorder: a preliminary study. Psychiatry Res 2013;211(3):214-20.
66. MacMaster FP. Glutamate and the treatment of obsessive-compulsive disorder. Psychopharm Rev 2014;
doi:10.1097/01.IDT.0000371059.45965.88.
67. Rogawski MA. AMPA receptors as a molecular target in epilepsy therapy. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):9-18.
68. Satlin A, Kramer LD, Laurenza A. Development of perampanel in epilepsy. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):3-8.
69. Pirotte B, Francotte P, Goffin E, de Tullio P. AMPA receptor positive allosteric modulators: a patent review. Expert Opin Ther
Pat 2013;23(5):615-28.
70. Zarate C, Machado-Vieira R, Henter I et al. Glutamatergic modulators: The future of treating mood disorders? Harv Rev
Psychiatry 2010;18(5):293-303.
71. Schreiber LRN, Odlaug BL, Grant JE. The overlap between binge eating disorder and substance use disorders: Diagnosis
and neurobiology. J Behav Addict 2013;2(4):191-198.
72. DAscenzo M, Podda MV, Grassi C. The role of D-serine as co-agonist of NMDA receptors in the nucleus accumbens:
relevance to cocaine addiction. Front Synaptic Neurosci 2014;6:16.

47

73. Becker S, Schweinhardt P. Dysfunctional neurotransmitter systems in fibromyalgia, their role in central stress circuitry and
pharmacological actions on these systems. Pain Res Treat 2012;2012;741746.
74. Lawson K. Treatment options and patient pespectives in the management of fibromyalgia: future trends. Neuropsychiatr Dis
Treat 2008;4(6):1059-71.
75. Stahl SM. Prescribers Guide 5th Ed. Cambridge, Univ Press, 2014
76. Mease PJ, Clauw DJ, Gendreau RM et al. The efficacy and safety of milnacipran for treatment of fibromyalgia. A
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol 2009;36(2):398-409.
77. Alviar MJ, Hale T, Dungca M. Pharmacologic interventions for treating phantom limb pain. Cochrane Database Syst Rev
2011; (12):CD006380. doi:10.1002/14651858.CD006380.pub2.
78. Pioro EP. Current concepts in the pharmacotherapy of pseudobulbar affect. Drugs 2011;71(9):1193-207.

48