ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

COLABORATORI: Dr. Laura Mateescu Preparator universitar, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie „Carol Davila“ Bucure¿ti, Catedra de Psihiatrie ¿i Psihologie a Copilului ¿i Adolescentului Dr. Raluca Grozåvescu Preparator universitar, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie „Carol Davila“ Bucure¿ti, Catedra de Psihiatrie ¿i Psihologie a Copilului ¿i Adolescentului Dr. Iuliana Eparu Clinica Psihiatrie a Copilului ¿i Adolescentului, Spitalul Clinic de Psihiatrie „Prof. Dr. Al. Obregia“

Lucrare publicatå cu sprijinul: S.C. ROGER-GIL – Timi¿oara Dna. Director Rodica Blågåilå Gerot Desitin GlaxoSmithKline Lilly

Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie „Carol Davila“ Bucure¿ti Catedra de Psihiatrie a Copilului ¿i Adolescentului

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI
Conf. Dr. Iuliana DOBRESCU

Colectivul

EDITURII AMALTEA care a contribuit la realizarea acestei lucråri: Cristian Cârstoiu, Simona Derla, Antoaneta Dincå, Lucian Dumitrescu, Gabriela Fårcå¿anu, Tatiana Militaru, Ana-Maria Murariu, M.C. Popescu-Drânda, Corneliu Rusu, George Stanca, Mihaela Stanca

tehnoredactare computerizatå: AMALTEA TehnoPlus coperta: Simona Derla, Antoaneta Dincå editori: Dr. M.C. Popescu-Drânda Dr. Cristian Cârstoiu

Descrierea CIP a Bibliotecii Na¡ionale DOBRESCU, IULIANA
Actualitå¡i în PSIHOFARMACOLOGIA Copilului ¿i Adolescentului

Iuliana DOBRESCU – Bucure¿ti: Amaltea, 2004 Bibliogr. ISBN 973-9397-93-X 615.01-053.2

Actualitå¡i în PSIHOFARMACOLOGIA Copilului ¿i Adolescentului / Iuliana DOBRESCU ISBN 973-9397-93-X © 2004 – Editura Medicalå AMALTEA adresa: CP 9-8 Bucure¿ti internet: www.amaltea.ro / email: office@amaltea.ro

CUPRINS

Cuvânt înainte ------------------------------------------------------------------------------------ 13 1. Introducere (Dobrescu I.) ------------------------------------------------------------------ 17 1.1. Generalitå¡i privind noile genera¡ii de psihotrope --------------------------------- 17 1.2. Cercetårile psihofarmacologice la copil --------------------------------------------- 18 1.3. Tratamentul psihotrop în patologia copilului ¿i adolescentului ----------------- 23 1.4. Principii de administrare a medicamentelor psihotrope la copil ¿i adolescent ------------------------------------------------------------------- 25 1.5. Complian¡a la tratament. Acceptarea medica¡iei psihotrope de cåtre copil ¿i familie ---------------------------------------------------------------- 29 1.6. Defini¡ii utile ------------------------------------------------------------------------------ 32 2. No¡iuni de neuroanatomie, psihofarmacologie ¿i neurochimie (Dobrescu I., Mateescu L.) ------------------------------------------------------------------ 34 2.1. No¡iuni de neuroanatomie – Ariile cortico-subcorticale implicate în tulburårile psihice -------------------------------------------------------- 34 2.2. No¡iuni de neurochimie ¿i neurobiologie -------------------------------------------- 43 2.3. No¡iuni de farmacologie ---------------------------------------------------------------- 58 3. Tratamentul antipsihotic la copil ¿i adolescent (Dobrescu I., Mateescu L.) ------------------------------------------------------------------ 74 3.1. Defini¡ie ----------------------------------------------------------------------------------- 74 3.2. Clasificarea medicamentelor antipsihotice ----------------------------------------- 75 3.3. Structura chimicå a medicamentelor antipsihotice ------------------------------- 75 3.4. Particularitå¡i conferite de afinitatea diferitå fa¡å de receptori ----------------- 79 3.5. Antipsihoticele tipice (Neurolepticele) ----------------------------------------- 81 3.5.1. Proprietå¡ile farmacodinamice ale medicamentelor antipsihotice tipice / Ac¡iunea pe receptori ------------------------------ 81 3.5.2. Efectele clinice ale medicamentelor antipsihotice tipice ------------- 83 3.5.3. Proprietå¡ile farmacocinetice ale medicamentelor antipsihotice tipice ------------------------------------------------------------ 84 3.5.4. Indica¡iile antipsihoticelor tipice la copil ¿i adolescent ---------------- 88 3.5.5. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor tipice -------------------------------- 89 3.5.6. Efectele secundare ale antipsihoticelor tipice -------------------------- 93 3.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor tipice ------------ 97 3.5.8. Neurolepticele depot --------------------------------------------------------- 97 3.6. Antipsihoticele atipice -------------------------------------------------------------- 99 3.6.1. Proprietå¡ile farmacodinamice ale medicamentelor antipsihotice atipice/Ac¡iunea pe receptori ---------------------------- 100 3.6.2. Proprietå¡ile farmacocinetice ale medicamentelor antipsihotice atipice -------------------------------------------------------- 102 3.6.3. Indica¡iile antipsihoticelor atipice la copil ¿i adolescent ------------- 107 3.6.4. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor atipice ----------------------------- 108 3.6.5. Efectele secundare ale antipsihoticelor atipice la copil ¿i adolescent -------------------------------------------------------- 111 3.6.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor atipice ---------- 115

6

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

3.6.8. Contraindica¡iile administrårii antipsihoticelor tipice ¿i atipice la copil ¿i adolescent ------------------------------------ 115 3.7. Studii clinice -------------------------------------------------------------------------- 117 4. Tratamentul antidepresiv la copil ¿i adolescent (Dobrescu I., Mateescu L.) --------------------------------------------------------------- 159 4.1. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------- 159 4.2. Clasificarea medicamentelor antidepresive -------------------------------------- 159 4.3. Efecte clinice -------------------------------------------------------------------------- 160 4.4. Antidepresivele triciclice, tetraciclice ¿i ciclice atipice ----------------- 165 4.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale antidepresivelor ciclice ------- 165 4.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale antidepresivelor tri- ¿i tetraciclice ------------------------------------------------------------ 166 4.4.3. Indica¡iile antidepresivelor ciclice la copil ¿i adolescent ------------ 169 4.4.4. Efectele adverse ale antidepresivelor ciclice ------------------------- 170 4.4.5. Utilizarea clinicå a tratamentului cu antidepresive triciclice ------- 172 4.4.6. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ale tratamentului cu antidepresive triciclice ----------------------------------------------------- 175 4.4.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antidepresivelor ciclice -------- 177 4.5. Antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptårii serotoninei --------- 177 4.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei ----------------------------------------- 178 4.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei ----------------------------------------- 179 4.5.3. Indica¡iile inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei la copil ¿i adolescent ------------------------------------------------------- 182 4.5.4. Efectele adverse ale inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei ------------------------------------------------------- 184 4.5.5. Utilizarea clinicå a inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei la copil ¿i adolescent ---------------------------------------- 187 4.5.6. Contraindica¡iile administrårii inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei ---------------------------------------------------- 190 4.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei ----------------------------------------- 191 4.6. Antidepresivele de tip antagoni¿ti ai receptorilor noradrenergici ¿i serotoninergici (NA + 5HT) – Mirtazapina -------------------------------- 191 4.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale mirtazapinei --------------------- 191 4.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale mirtazapinei ---------------------- 192 4.6.3. Indica¡iile mirtazapinei ----------------------------------------------------- 192 4.6.4. Contraindica¡iile mirtazapinei --------------------------------------------- 192 4.6.5. Efectele secundare ale mirtazapinei ------------------------------------ 192 4.6.6. Utilizarea clinicå a mirtazapinei ------------------------------------------ 193 4.6.7. Interac¡iunile medicamentoase ale mirtazapinei ---------------------- 193 4.7. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptårii serotoninei ¿i noradrenalinei ¿i dopaminei (IR 5HT/NA/DA) – Venlafaxina ------ 193 4.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale venlafaxinei --------------------- 193 4.7.2 . Mecanismele farmacocinetice ale venlafaxinei ----------------------- 194 4.7.3. Indica¡iile venlafaxinei ----------------------------------------------------- 194 4.7.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile venlafaxinei ---------------------------- 194

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

7 195 195 196 196 196 197 197 197 198 199 199 200 200 200 200 201 201 201 201 202 202 202 203 203 203 203 204 204 204 205 205 205 206 206 206 207 207 207 208 209 209 209 210 210

4.7.5. Efectele secundare ale venlafaxinei -----------------------------------4.7.6. Utilizarea clinicå a venlafaxinei -----------------------------------------4.7.7. Interac¡iunile medicamentoase ale venlafaxinei ---------------------4.8. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptårii dopaminei ¿i noradrenalinei ¿i serotoninei (IR DA/NA/5HT) – Bupropionul -----4.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale bupropionului -------------------4.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale bupropionului --------------------4.8.3. Indica¡iile bupropionului ---------------------------------------------------4.8.4. Contraindica¡iile bupropionului -------------------------------------------4.8.5. Efectele secundare ale bupropionului ---------------------------------4.8.6. Utilizarea clinicå a bupropionului ----------------------------------------4.8.7. Interac¡iunile medicamentoase -----------------------------------------4.9. Antidepresivele tip inhibitor selectiv al recaptårii noradrenergice (ISR NA) – Reboxetina -------------------------------------4.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale reboxetinei ---------------------4.9.2. Mecanismele farmacocinetice ale reboxetinei -----------------------4.9.3. Indica¡iile reboxetinei ------------------------------------------------------4.9.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile tratamentului cu reboxetinå --------4.9.5. Efectele secundare ale tratamentului cu reboxetinå ---------------4.9.6. Utilizarea clinicå a reboxetinei ------------------------------------------4.9.7. Interac¡iunile medicamentoase ale reboxetinei ----------------------4.10. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Trazodona ----------------------4.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale trazodonei ----------------------4.10.2. Mecanismele farmacocinetice ale trazodonei ------------------------4.10.3. Indica¡iile trazodonei ------------------------------------------------------4.10.4. Contraindica¡iile trazodonei ----------------------------------------------4.10.5. Efectele secundare ale trazodonei -------------------------------------4.10.6. Utilizarea clinicå a trazodonei -------------------------------------------4.10.7. Interac¡iunile medicamentoase ale trazodonei -----------------------4.11. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Nefazodona ---------------------4.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale nefazodonei -------------------4.11.2. Mecanismele farmacocinetice ale nefazodonei ---------------------4.11.3. Indica¡iile nefazodonei ----------------------------------------------------4.11.4. Contraindica¡iile nefazodonei --------------------------------------------4.11.5. Efectele secundare ale nefazodonei -----------------------------------4.11.6. Utilizarea clinicå a nefazodonei -----------------------------------------4.11.7. Interac¡iunile medicamentoase ale nefazodonei ---------------------4.12. Antidepresivele tip inhibitori ai monoamin-oxidazei (IMAO) -------4.12.1. Clasificarea inhibitorilor monoamin-oxidazei -------------------------4.12.2. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor monoamin-oxidazei --------------------------------------------------------4.12.3. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor monoamin-oxidazei --------------------------------------------------------4.12.4. Indica¡iile inhibitorilor monoamin-oxidazei -----------------------------4.12.5. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile inhibitorilor monoamin-oxidazei ---4.12.6. Efectele secundare ale inhibitorilor monoamin-oxidazei -----------4.12.7. Utilizarea clinicå a inhibitorilor monoamin-oxidazei -----------------4.13. Studii clinice ale antidepresivelor efectuate la copil ¿i adolescent (Eparu I.) -------------------------------------------------------------------------------

8

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

5. Tratamentul stabilizator al dispozi¡iei/timostabilizator la copil ¿i adolescent (Dobrescu I., Grozåvescu R.) --------------------------------- 232 5.1. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------- 232 5.2. Clasificare ------------------------------------------------------------------------------ 232 5.3. Timostabilizatoarele anticonvulsivante -------------------------------------- 232 5.3.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 232 5.3.2. Mecanismele farmacodinamice ale medicamentelor anticonvulsivante ----------------------------------------------------------- 234 5.3.3. Carbamazepina ------------------------------------------------------------ 241 5.3.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale carbamazepinei ----- 242 5.3.3.2. Mecanismele farmacocinetice ale carbamazepinei ------ 242 5.3.3.3. Indica¡iile carbamazepinei ------------------------------------- 243 5.3.3.4. Efectele secundare ale carbamazepinei ------------------- 244 5.3.3.5. Contraindica¡iile carbamazepinei ----------------------------- 245 5.3.3.6. Interac¡iunile medicamentoase ale carbamazepinei ----- 245 5.3.3.7. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------- 245 5.3.3.8. Utilizarea clinicå a carbamazepinei -------------------------- 246 5.3.4. Acidul valproic ------------------------------------------------------------ 247 5.3.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale acidului valproic ---- 247 5.3.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale acidului valproic ------ 248 5.3.4.3. Indica¡iile acidului valproic ------------------------------------- 248 5.3.4.4. Efectele secundare ale acidului valproic ------------------- 250 5.3.4.5. Interac¡iunile medicamentoase ale acidului valproic ----- 252 5.3.4.6. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------- 253 5.3.4.7. Utilizarea clinicå a acidului valproic ------------------------- 253 5.3.5. Lamotrigina ---------------------------------------------------------------- 255 5.3.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale lamotriginei ---------- 255 5.3.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale lamotriginei ------------ 255 5.3.5.3. Indica¡iile lamotriginei ------------------------------------------ 255 5.3.5.4. Efectele secundare ale lamotriginei ------------------------- 256 5.3.5.5. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------- 257 5.3.5.6. Modificarea testelor de laborator ----------------------------- 257 5.3.5.7. Utilizarea clinicå a lamotriginei ------------------------------- 257 5.3.6. Topiramatul ---------------------------------------------------------------- 258 5.3.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale topiramatului -------- 258 5.3.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale topiramatului ---------- 258 5.3.6.3. Indica¡iile topiramatului ----------------------------------------- 259 5.3.6.4. Efectele secundare ale topiramatului ----------------------- 259 5.3.6.5. Interac¡iunile medicamentoase ale topiramatului --------- 260 5.3.6.6. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------- 260 5.3.6.7. Utilizarea clinicå a topiramatului ----------------------------- 260 5.3.7. Gabapentinul -------------------------------------------------------------- 261 5.3.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale gabapentinului ------- 261 5.3.7.2. Mecanismele farmacocinetice ale gabapentinului -------- 261 5.3.7.3. Indica¡iile gabapentinului --------------------------------------- 262 5.3.7.4. Efectele secundare ale gabapentinului --------------------- 263 5.3.7.5. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------- 263 5.3.7.6. Interferen¡ele cu testele de laborator ----------------------- 263 5.3.7.7. Utilizarea clinicå a gabapentinului --------------------------- 263

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

9

5.4. Litiul ------------------------------------------------------------------------------------ 264 5.4.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 264 5.4.2. Mecanismele farmacodinamice ale litiului ----------------------------- 265 5.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale litiului ------------------------------- 267 5.4.4. Indica¡iile litiului ------------------------------------------------------------- 267 5.4.5. Efectele secundare ale litiului -------------------------------------------- 271 5.4.6. Interac¡iunile medicamentoase ale litiului ------------------------------ 274 5.4.7. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------------------- 275 5.4.8. Utilizarea clinicå a litiului -------------------------------------------------- 275 5.5. Studii clinice (Eparu I.) ------------------------------------------------------------- 276 6. Tratamentul anxiolitic ¿i sedativ-hipnotic la copil ¿i adolescent (Dobrescu I., Mateescu L.) --------------------------------------------6.1. Introducere ----------------------------------------------------------------------------6.2. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------6.3. Clasificarea medicamentelor anxiolitice ¿i hipnoinductoare -----------------6.4. Benzodiazepinele ------------------------------------------------------------------6.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale benzodiazepinelor -------------6.4.2. Efectele clinice ale benzodiazepinelor ---------------------------------6.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale benzodiazepinelor --------------6.4.4. Indica¡iile benzodiazepinelor la copil ¿i adolescent -----------------6.4.5. Contraindica¡iile benzodiazepinelor ------------------------------------6.4.6. Utilizarea clinicå a benzodiazepinelor la copii ¿i adolescen¡i -----6.4.7. Efectele secundare ale benzodiazepinelor ---------------------------6.4.8. Interac¡iunile medicamentoase ale benzodiazepinelor -------------6.5. Buspirona ----------------------------------------------------------------------------6.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale buspironei ----------------------6.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale buspironei ------------------------6.5.3. Indica¡iile buspironei la copil ¿i adolescent ---------------------------6.5.4. Contraindica¡iile buspironei ----------------------------------------------6.5.5. Utilizarea clinicå a buspironei la copii ¿i adolescen¡i ---------------6.5.6. Efectele adverse ale buspironei ----------------------------------------6.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale buspironei -----------------------7. Medicamentele neurotrofice la copil ¿i adolescent (Dobrescu I., Mateescu L.) ---------------------------------------------------------------7.1. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------7.2. Clasificarea neurotroficelor ---------------------------------------------------------7.3. Piracetamul --------------------------------------------------------------------------7.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale piracetamului ------------------7.3.2. Indica¡iile piracetamului la copil ¿i adolescent -----------------------7.3.3. Contraindica¡iile piracetamului ------------------------------------------7.3.4. Utilizarea clinicå a piracetamului la copil ¿i adolescent ------------7.3.5. Efectele secundare ale piracetamului ---------------------------------7.3.6. Interac¡iunile medicamentoase ale piracetamului -------------------7.4. Piritinolul ----------------------------------------------------------------------------7.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale piritinolului ----------------------7.4.2. Indica¡iile piritinolului la copil ¿i adolescent ---------------------------7.4.3. Contraindica¡iile utilizårii piritinolului -------------------------------------

277 277 278 278 278 278 283 283 287 288 288 290 292 292 292 293 294 294 294 294 295

296 296 296 296 296 301 301 301 301 302 302 302 302 302

10

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

7.4.4. Utilizarea clinicå a piritinolului la copil ¿i adolescent ---------------- 303 7.4.5. Efectele secundare ale piritinolului -------------------------------------- 303 7.5. Piridoxina ----------------------------------------------------------------------------- 303 7.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale piridoxinei ------------------------ 303 7.5.2. Indica¡iile piridoxinei la copil ¿i adolescent ---------------------------- 303 7.5.3. Utilizarea clinicå a piridoxinei la copil ¿i adolescent ----------------- 303 7.6. Vincamina ---------------------------------------------------------------------------- 303 7.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale vincaminei ----------------------- 303 7.6.2. Indica¡iile vincaminei la copil ¿i adolescent --------------------------- 304 7.6.3. Contraindica¡iile administrårii vincaminei ------------------------------ 304 7.6.4. Utilizarea clinicå a vincaminei la copil ¿i adolescent ---------------- 304 7.6.5. Efectele secundare ale vincaminei ------------------------------------- 305 7.7. Ginkgo Biloba EGb761 ----------------------------------------------------------- 305 7.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale Ginkgo Biloba ------------------ 305 7.7.2. Indica¡iile Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent ----------------------- 305 7.7.3. Contraindica¡iile administrårii Ginkgo Biloba -------------------------- 305 7.7.4. Utilizarea clinicå a Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent ----------- 305 7.7.5. Efectele secundare ale Ginkgo Biloba --------------------------------- 305 7.7.6. Interac¡iunile medicamentoase ale Ginkgo Biloba ------------------- 306 7.8. Cerebrolisyn -------------------------------------------------------------------------- 306 7.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale Cerebrolisynului ---------------- 306 7.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale Cerebrolisynului ------------------ 307 7.8.3. Indica¡iile Cerebrolisynului la copil ¿i adolescent --------------------- 307 7.8.4. Contraindica¡iile administrårii Cerebrolisynului ------------------------ 307 7.8.5. Utilizarea clinicå a Cerebrolisynului la copil ¿i adolescent --------- 307 7.8.6. Efectele secundare ale Cerebrolisynului ------------------------------- 307 7.9. Tonotil-N ------------------------------------------------------------------------------- 308 7.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale Tonotil-N ------------------------ 308 7.9.2. Indica¡iile Tonotil-N la copil ¿i adolescent ----------------------------- 308 7.9.3. Contraindica¡iile administrårii Tonotil-N -------------------------------- 309 7.9.4. Utilizarea clinicå a Tonotil-N la copil ¿i adolescent ------------------ 309 7.9.5. Efectele secundare ale Tonotil-N --------------------------------------- 309 7.10. Mentat (BR-16A) --------------------------------------------------------------------- 309 7.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale Mentat --------------------------- 309 7.10.2. Indica¡iile Mentat la copil ¿i adolescent -------------------------------- 310 7.10.3. Contraindica¡iile administrårii Mentat ------------------------------------ 311 7.10.4. Utilizarea clinicå a Mentat la copil ¿i adolescent ---------------------- 311 7.10.5. Efectele secundare ale Mentat ------------------------------------------- 311 7.11. Lecitina --------------------------------------------------------------------------------- 311 7.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale lecitinei ---------------------------- 311 7.11.2. Indica¡iile lecitinei la copil ¿i adolescent -------------------------------- 311 7.11.3. Contraindica¡iile administrårii lecitinei ----------------------------------- 311 7.11.4. Utilizarea clinicå a lecitinei la copil ¿i adolescent -------------------- 312 7.11.5. Efectele secundare ale lecitinei ----------------------------------------- 312 7.12. Meclosulfonat ------------------------------------------------------------------------ 312 7.12.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclosulfonatului -------------- 312 7.12.2. Indica¡iile meclosulfonatului la copil ¿i adolescent ------------------- 312 7.12.3. Contraindica¡iile administrårii meclosulfonatului ---------------------- 312 7.12.4. Utilizarea clinicå a meclosulfonatului la copil ¿i adolescent ------- 312 7.12.5. Efectele secundare ale meclosulfonatului ----------------------------- 312

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

11 313 313 313 313 313 313 313 313 313 314 314 314

7.13. Colina glicerofosfat ---------------------------------------------------------------7.13.1. Mecanismele farmacodinamice ale colinei glicerofosfat ----------7.13.2. Indica¡iile colinei glicerofosfat la copil ¿i adolescent ---------------7.13.3. Contraindica¡iile administrårii colinei glicerofosfat ------------------7.13.4. Utilizarea clinicå a colinei glicerofosfat la copil ¿i adolescent ---------------------------------------------------------------7.13.5. Efectele secundare ale colinei glicerofosfat -------------------------7.14. Meclofenoxat ------------------------------------------------------------------------7.14.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclofenoxatului --------------7.14.2. Indica¡iile meclofenoxatului la copil ¿i adolescent ------------------7.14.3. Contraindica¡iile administrårii meclofenoxatului ---------------------7.14.4. Utilizarea clinicå a meclofenoxatului la copil ¿i adolescent -------7.14.5. Efectele secundare ale meclofenoxatului ------------------------------

8. Tratamentul specific al tulburårii hiperkinetice cu deficit de aten¡ie la copil ¿i adolescent (Dobrescu I., Eparu I.) ------------------------- 315 8.1. Tratamentul stimulant la copil ¿i adolescent ------------------------------------ 315 8.1.1. Defini¡ie ----------------------------------------------------------------------- 315 8.1.2. Clasificare -------------------------------------------------------------------- 316 8.1.3. Efectele clinice -------------------------------------------------------------- 316 8.1.4. Mecanismele farmacodinamice ------------------------------------------ 318 8.1.5. Mecanismele farmacocinetice ------------------------------------------- 318 8.1.6. Indica¡iile la copil ¿i adolescent ------------------------------------------ 320 8.1.7. Utilizarea clinicå ------------------------------------------------------------ 321 8.1.8. Efectele secundare -------------------------------------------------------- 323 8.1.9. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ------------------------------------------------- 328 8.1.10. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------------------ 332 8.2. Atomoxetina -------------------------------------------------------------------------- 332 8.2.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 332 8.2.2. Defini¡ie ----------------------------------------------------------------------- 333 8.2.3. Efectele clinice -------------------------------------------------------------- 333 8.2.4. Mecanismele farmacodinamice ale atomoxetinei -------------------- 333 8.2.5. Mecanismele farmacocinetice ale atomoxetinei ---------------------- 334 8.2.6. Indica¡iile atomoxetinei la copil ¿i adolescent ------------------------- 334 8.2.7. Utilizarea clinicå a atomoxetinei ----------------------------------------- 334 8.2.8. Efectele adverse ------------------------------------------------------------ 335 8.2.9. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ------------------------------------------------- 335 8.2.10. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------------------ 335 8.3. Studii clinice ------------------------------------------------------------------------- 335 9. Observa¡ii clinice ¿i terapeutice legate de experien¡a personalå a autorilor (Dobrescu I.) --------------------------------------------------- 337 Bibliografie -------------------------------------------------------------------------------------- 346

Cuvânt înainte

Lucrarea propuså de d-na Conf. Dr. Iuliana Dobrescu, ¿eful Clinicii de Psihiatrie a Copilului ¿i Adolescentului a U.M.F. „Carol Davila“, este o premierå în literatura ¿tiin¡ificå medicalå de la noi. Prima calitate a cår¡ii este caracterul monografic pe care autoarea a ales så îl confere materialului prezentat. Într-adevår, arsenalul psihofarmacologic modern disponibil în aceastå specialitate medicalå a devenit impresionant în ultimii 15 ani, iar practicienii psihiatriei copilului ¿i adolescentului din ¡ara noastrå aveau nevoie, cu siguran¡å, de o sintezå asupra modalitå¡ilor de a utiliza în clinicå noile substan¡e psihotrope, asupra indica¡iilor ¿i contraindica¡iilor, precum ¿i a experien¡ei acumulate în prescrierea acestora, atât în alte pår¡i ale lumii, cât ¿i la noi. A doua calitate a lucrårii este caracterul ei viu, de experien¡å tråitå în practica clinicå de zi cu zi a autoarei ¿i colaboratorilor domniei sale, cu atât mai mult cu cât, se ¿tie, prescrip¡iile la copil necesitå o atentå judecatå clinicå ¿i minu¡ioaså urmårire in timp, datå fiind marja mai îngustå dintre efectele clinice ¿i cele adverse. Autoarea, alåturi de cî¡iva colegi tineri din colectivul pe care îl conduce, abordeazå – în debutul lucrårii – temele generale introductive, necesare pentru în¡elegerea completå ¿i aprofundatå a temei centrale a cår¡ii. Sunt prezentate cele mai recente informa¡ii privind no¡iuni de neuroanatomie, neurochimie, farmacologie, principii de administrare a psihotropelor la aceastå grupå de vârstå cu risc, date actuale despre complian¡a la tratament (obiectiv major în terapeutica psihiatriei infantile) ¿.a. Fiecare categorie de psihotrope este de asemenea abordatå dupå o schemå descriptivå amånun¡itå (clasificare, structurå chimicå, afinitate fa¡å de receptori etc.) pentru a putea prezenta apoi, argumentat, pe larg ¿i utilizând cele mai noi informa¡ii din studiile clinice de datå foarte recentå, avantajele ¿i dezavantajele prescrip¡iei unei categorii de psihotrope sau ale alteia. Fiecare capitol cuprinde finalmente trecerea în revistå a fiecårui preparat utilizat în prezent în clinica de psihiatrie a copilului ¿i adolescentului într-o manierå exhaustivå (caracterizare chimicå, farmacocineticå, farmacodinamie, efecte adverse etc., fårå så fie omiså importanta problemå a interac¡iunilor medicamentoase). Exhaustivå este ¿i lista agen¡ilor

terapeutici prezenta¡i. Aceasta este, de altfel, o altå calitate a cår¡ii. Nu sunt omise nici neurolepticele clasice sau antidepresivele primei genera¡ii, care continuå så råmânå în uz în noile condi¡ii, cu spectre adaptate de prescrip¡ie. Capitolul 9 cuprinde o pasionantå (ca stil de expunere ¿i informa¡ie utilå transmiså cititorului) ¿i instructivå sintezå a experien¡ei proprii a colectivului de autori, a cårei concluzie generalå este un optimism terapeutic bine argumentat ¿i bine temperat, ceea ce constituie fårå îndoialå un fapt pozitiv pentru o specialitate aflatå, în ultimele 2-3 decenii, într-o restructurare conceptualå ¿i terapeuticå importantå, cu finalitate profitabilå pentru micii/tinerii ei pacien¡i, ca ¿i pentru familiile acestora ¿i pentru societate în general. Nu ne råmâne decât så o felicitåm pe autoare pentru munca remarcabilå, de informare, de concep¡ie ¿i de pionierat pe care a depus-o în elaborarea acestei cår¡i ¿i så remarcåm ceea ce, de fapt, ¿tiam mai de mult privitor la colectivul acestei clinici bucure¿tene de la Spitalul Clinic de Psihiatrie „Prof. Al. Obregia“: atmosfera de colegialå emula¡ie ¿i de asigurare a unei continuitå¡i benefice a genera¡iilor de speciali¿ti, care a caracterizat acest colectiv de-a lungul deceniilor, î¿i aratå acum, prin apari¡ia acestei valoroase lucråri, încå o datå, roadele. Recomandåm cu toatå convingerea aceastå carte pentru a intra în bibliografia obligatorie a tuturor psihiatrilor de copii, dar ¿i a tuturor medicilor, de orice specialitate, care vin în contact, în practica lor curentå, cu problematica copilului ¿i a adolescentului. Conf. dr. Dan Prelipceanu ªeful Catedrei de Psihiatrie, U.M.F „Carol Davila“ Bucure¿ti

Psihopatologia copilului ¿i adolescentului reprezintå o piatrå grea de încercare pentru oricare medic, fie el specialist în medicina de familie, pediatru sau specialist în psihiatria pediatricå. Medicii cu experien¡å s-au confruntat adesea cu procesul de „adultomorfizare“ în tratamentul bolilor psihice ale vârstelor fragede, fiind supu¿i unui efort permanent de adaptare a schemelor recunoscute ¿i aplicate la adult, la ceea ce practica pediatricå reprezintå în particular. În acest context, apari¡ia lucrårii de fa¡å reprezintå un eveniment ¿tiin¡ific major. Autorii, în efortul lor de a prezenta cele mai moderne concep¡ii ¿i descoperiri din psihiatria actualå, au reu¿it så integreze

aspecte ale cercetårii fundamentale, neuropsihofarmacologiei ¿i studiilor clinice de profil, cu partea aplicativå din clinicå ¿i din via¡a de zi cu zi. În labirintul de ghiduri terapeutice, ghiduri de diagnostic, concep¡ii ¿i postulate, era nevoie de un îndrumar... Era necesarå nu numai o selec¡ie a descoperirilor teoretice recente, dar ¿i o „umanizare“ a aspectului pragmatic. În rela¡ia medic-pacient-familie, comunicarea este un factor determinant în reu¿ita unei terapii. Dar, un bagaj bogat de cuno¿tin¡e teoretice pare a nu fi suficient. Dacå teoria purå nu trece cu succes pragul spre aplicarea clinicå, efectele pozitive se laså multå vreme a¿teptate, dacå nu cumva îi decep¡ioneazå, în final, pe medic, pe micul pacient ¿i pe familia acestuia. Desfå¿urarea capitolelor este cursivå, logicå, cuprinzând importante note explicative care dau claritate informa¡iei. Acest fapt vine în ajutorul tuturor cititorilor cår¡ii, familiarizându-i cu termeni specifici psihiatriei, cu prescurtåri ¿i scale moderne de evaluare, care stau la baza tratatelor medicale interna¡ionale. Expuse într-un mod accesibil (dar nicidecum facil), temele referitoare la particularitå¡ile psihopatologiei infantile pot deveni un excelent îndrumar pentru viitorii practicieni. Astfel, copilul ¿i adolescentul sunt privi¡i în ansamblul mediului lor de via¡å (familie, ¿coalå, societate), cu interdependen¡ele ¿i influen¡ele pe care le suportå. Aceste intersec¡ii sunt multidirec¡ionale, afectându-i pe to¡i cei implica¡i, deopotrivå! ªi, nu în ultimul rând, pe medicul curant! Prezentårile de caz, rodul unei îndelungate ¿i pasionate experien¡e clinice, au darul de a exemplifica aspecte tipice, dar, mai ales, pe cele deosebite, întâlnite în psihiatria pediatricå. De asemenea, trecerea în revistå a tuturor psihotropelor utilizate în practica modernå subliniazå particularitå¡ile de utilizare la vârstele tinere, doze, indica¡ii, contraindica¡ii, „trucuri“ specifice. Sunt prezentate ¿i perspectivele terapeutice, aflate încå în cercetare, care vor putea fi mai u¿or pozi¡ionate, dupå validarea lor. Cartea de fa¡å deschide calea integrårii literaturii psihiatrice române¿ti în circuitul bibliografic interna¡ional, demonstrând talent, dåruire, muncå, inteligen¡å ¿i iubire. Cum altfel am putea îngriji un suflet de copil aflat în suferin¡å? Irina Dan Medic primar psihiatru Doctor în medicinå

1
INTRODUCERE
1.1. Generalitå¡i privind noile genera¡ii de psihotrope
În urmå cu 20 de ani, în psihofarmacologia pediatricå existau doar câteva grupe de medicamente. Aståzi asiståm la o adevåratå „invazie“ de substan¡e psihotrope. În urmå cu douå decenii, în manualele de neuro-psihiatrie a copilului, exista un mic tabel cu medicamente psihotrope. Aståzi, se poate scrie o carte întreagå despre substan¡ele folosite în tratamentul tulburårilor psihice ale copilului ¿i adolescentului. Încercåm în lucrarea de fa¡å så prezentåm medica¡ia psihotropå, cu particularitå¡ile de indica¡ii ¿i administrare la copii ¿i adolescen¡i, dar nu înainte de a discuta despre particularitå¡ile de farmacocineticå ¿i farmacodinamie la copil. Informa¡iile despre noile genera¡ii de antipsihotice ¿i antidepresive, precum ¿i alte medicamente mai nou introduse în tratamentul tulburårilor psihice, în marea lor majoritate, s-au ob¡inut prin studii controlate, „double-blind – placebo“ la adult, iar pentru copil ¿i adolescent dozele au fost calculate prin extrapolarea rezultatelor ob¡inute la adult, ¡inând seama de particularitå¡ile acestor categorii de vârstå. În materialul pe care îl vom prezenta în continuare, ne-am stråduit så utilizåm cât mai multe studii recente de psihofarmacologie pentru medicamentele aprobate de FDA la copil ¿i adolescent, dar ¿i studii aflate încå în lucru, precizând pentru fiecare substan¡å în parte rezultatele cercetårilor, fie cå este vorba de studii „double blind – placebo“ sau „open label trial“, precizând ¿i „statutul“ de substan¡å „aprobatå de FDA“, „propuså pentru a fi aprobatå“ sau „neaprobatå“ la copil ¿i adolescent. Este evident, atât pentru antipsihoticele atipice, dar ¿i pentru cele mai noi molecule de antidepresive, cå de la indica¡iile ini¡iale, care erau numai pentru câteva tulburåri, s-a ajuns aståzi la un spectru mult lårgit al recomandårilor.

18

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Vom aduce argumente bazate atât pe experien¡a personalå, cât ¿i pe dovezi din literatura de specialitate. În primele capitole, am considerat necesar så reamintim ariile neuroanatomice implicate în psihofarmacologie, precum ¿i no¡iuni de neurochimie, no¡iuni despre receptori ¿i transport interneuronal, mai ales cå în aceste domenii s-au fåcut progrese foarte mari în ultimii 10 ani, iar studiul acestor molecule psihotrope aduce în permanen¡å noi informa¡ii.

1.2. Cercetårile psihofarmacologice la copil
Cercetårile psihofarmacologice la copil se confruntå cu urmåtoarele dificultå¡i (Arnold et al, 2000, Bristol et al, 1996, 1997, cita¡i de Carol Schall, 2002): • deficitul consensual privind criteriile de diagnostic ¿i instrumentele de måsurare a variabilelor dependente; • dificultå¡i de definire a „succesului terapeutic“, care, uneori, nu este func¡ionarea normalå a¿teptatå de familie; • inabilitatea copilului (mai ales a copilului cu autism) de a comunica experien¡a post tratament; • dificultå¡ile copiilor de a participa la evaluårile structurate; • dificultatea de a ob¡ine loturi suficient de mari pentru a fi semnificative statistic; • varietatea simptomelor secundare ¿i laturile heterogene (prezen¡a comorbiditå¡ii la copil). Mul¡i autori considerå cå cercetarea psihofarmacologicå la copil se aflå în primele etape. Deocamdatå, existå studii care folosesc „open label“ ¿i foarte pu¡ine studii care folosesc metoda de cercetare „double blind – placebo controlled“ pentru måsurarea efectelor tratamentului, iar studiile clinice randomizate la copil sunt în numår foarte redus. Urmårirea efectelor secundare este dificil de fåcut la copii, mai ales la cei cu întârziere mintalå sau autism, deoarece ei nu reclamå scåderea apetitului, durerile abdominale, diareea, iar medicii de familie sau educatorii pot confunda efectele secundare cu boli digestive intercurente, care apar frecvent la ace¿ti copii sau nu interpreteazå simptome, precum iritabilitatea, ca apar¡inând tulburårii psihice respective. Pentru a putea evalua corect raportul dintre beneficiile ¿i riscurile tratamentului, atât familia, profesorii sau educatorii, cât ¿i medicul trebuie så lucreze ca o echipå în

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

19

administrarea, monitorizarea ¿i evaluarea efectelor medica¡iei. Tratamentul psihotrop la copii trebuie så aibå în vedere în principal riscul efectelor secundare ¿i apoi beneficiul medica¡iei. Literatura ultimilor ani cuprinde relativ pu¡ine studii psihofarmacologice care au ca ¡intå popula¡ia cu vârste cuprinse între 3-18 ani. La copil ¿i adolescent, foarte pu¡ine studii sunt aprobate de FDA, dar existå din ce în ce mai multe comunicåri de caz sau studii pe loturi mici, care aratå cå, încet, încet, se vor ob¡ine mai multe informa¡ii corecte privind administrarea acestor noi genera¡ii de psihotrope la copil ¿i adolescent. Tabelul 1.1. face o trecere în revistå a studiilor psihofarmacologice efectuate la copil ¿i adolescent ¿i a avut ca surså a informa¡iilor studiile publicate în revistele americane ¿i europene de psihiatrie a copilului ¿i adolescentului, în revistele de psihofarmacologie, pe site-ul Medline precum ¿i pe alte site-uri ce oferå informa¡ie medicalå, în ultimii 5 ani. Ordonarea s-a fåcut în func¡ie de medicamentul studiat, tipul epidemiologic al studiului ¿i durata acestuia. Precizåm cå în ultimii ani existå extrem de pu¡ine studii care så se fi ocupat de tratamentul cu antidepresive triciclice, benzodiazepine ¿i neuroleptice clasice la copil ¿i adolescent. Trecerea în revistå a studiilor farmacologice la copil ¿i adolescent în ultimii cinci ani dovede¿te interesul pe care clinicienii îl aratå moleculelor de nouå genera¡ie. Deoarece ar putea exista confuzii în interpretarea studiilor din tabel ¿i pentru a u¿ura întelegerea datelor prezentate, am dori så facem ni¿te precizåri referitoare la caracteristicile fiecårui tip de studiu (având ca surså criteriile FDA). Studiul deschis (open-label study) este un studiu clinic în care doctorii ¿i participan¡ii ¿tiu ce medica¡ie este administratå. Studiul controlat (placebo) [(placebo) controlled study] este un studiu în care o substan¡å inactivå (placebo) sau un tratament standard pentru acea boalå este administratå unui grup de participan¡i (grup de control), în timp ce substan¡a testatå este datå unui alt grup. Rezultatele ob¡inute în cele douå grupe sunt comparate pentru a vedea dacå tratamentul investigat este eficace în tratarea tulburårii. Studiul simplu orb (single-blind study sau single-masked study) este un studiu în care o parte, fie cå este investigatorul sau participantul, nu cunoa¿te ce medica¡ie prime¿te participantul.

20

Studii prospective Studii pe termen lung Studii deschise Masi 2002 Silver 2003 Studii controlate Studii de caz Studii retrospective

Medicamentul Studii de caz Chalasani 2001

Tulburarea / simptomul

Studii pe termen scurt

Studii deschise

Studii controlate

Episod maniacal Activitate motorie Risperidona excesivå secundarå leziunilor cerebrale anoxice Maneeton 2001 Durst 2000 Heitun 2001 Turgay 2002 Fasten Boon-Yashidi 2002 Malone 2002

Clozapina

Agresivitate

Agresivitate

McCraken 2002 Morant 2001

Aman 2002 Snyder 2002 Buitelaar 2001 Van Bellinghen 2001

Cesena 2002

TDP

Masi 2001

Findling 2000

Kafantaris 2001 Newman 2000 Lombroso 1995 Friedlander 2001 Simeon 2002

Gaffney 2002 Dion 2002

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 1.1. Studii psihofarmacologice la copil ¿i adolescent

Tulburåri de conduitå Episod maniacal cu trasåturi psihotice Anorexie Sindrom Tourette ¿i ticuri cronice Dizabilitå¡i de dezvoltare Kozlova 2001 Schizofrenie Boli psihice rezistente la tratament

Gothelf 2003

Olanzapina Malek-Ahmandi 1998

TDP Potenza 1999 Kemner 2002

Malone 2001

Horrigan 1997

TDP cu hiperactivitate Schizofrenie

Kumra 1998 Findling 2003 Sholevar 2000

Boachie 2003

Sindrom Tourette Tulburåri de comportament Anorexie Episod maniacal sau mixt

Frazier 2001

Karam-Hage 2000 Soderstrom 2002 Mehler 2001 Chang 2000 Khouzam 2000

Quetiapina McConville 2001

Episod maniacal

DelBello 2002

Episod psihotic

Shaw 2001 McConville 2000 Parraga 2001

Reimherr 2002 Grcevich 2001 Hayden 2001

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Robertson 2000 McDougle 2002

Schizofrenie Sindrom Tourette Tulburåri de comportament Ziprasidona TDP Sindrom Tourette

Tabelul 1.1. (continuare)

Sallee 2000

21

22

Sertralina Cook 2001

Anxietate

TOC

Voloshina 2001 Compton 2001 Voloshina 2001 Johnston 1993 Wagner 2002 Lombroso 1995 Wagner 2002 Nixon 2001

Rynn 2001

March 1998

Voloshina 2001

Keller 2001 Neziroglu 2000 Sharma 2000 Walkup 2002 Semerci 2000 Liebowitz 2002 Velazques 2000

Paroxetina Fluvoxamina

Kano 2001

Fluoxetina

Depresie majorå Depresie majorå Enurezis TOC Anxietate TOC

Riddle 2001

Anxietate Depresie De Long 2002 Alcami 2000

Cornelius 2001

Geller 2001 Riddle 1992 Birmaher 2003 Emsile 2002

TDP

TPD = Tulburåri pervazive de dezvoltare TOC = Tulburarea obsesiv compulsivå THDA = Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 1.1. (continuare)

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

23

Studiul dublu orb (double-blind study sau double-masked study) este un studiu în care nici o parte, nici participantul nici investigatorul, nu cunoa¿te ce medica¡ie prime¿te participantul, fie cå este medicamentul care este testat fie cå este placebo. Studiile dublu orb sunt considerate a produce rezultate obiective, deoarece nici a¿teptårile doctorului nici ale pacientului nu vor afecta rezultatul. Studiul randomizat (randomized trial) este un studiu în care participan¡ii sunt randomiza¡i (ale¿i la întâmplare) så participe la unul din douå sau mai multe ramuri ale studiului clinic. Randomizarea diminueazå diferen¡ele între grupuri prin distribu¡ia egalå a persoanelor cu caracteristici particulare în toate bra¡ele studiului. Studiul clinic (clinical trial, medical research, research study) este un studiu de cercetare care încearcå så råspundå la întrebarea dacå noul medicament este sigur ¿i eficace. Are patru etape: 1. Studiile de faza I (phase I trials) sunt studiile ini¡iale care inten¡ioneazå så determine metabolismul ¿i ac¡iunile farmacocinetice ale medicamentului în organismul uman, efectele adverse asociate cu cre¿terea dozelor, så ob¡inå dovezi timpurii asupra eficacitå¡ii medicamentului; poate include participan¡i sånåto¿i sau pacien¡i. 2. Studiile de faza a II-a (phase II trials) sunt studiile clinice controlate conduse pentru a evalua eficacitatea unui medicament pentru o anume indica¡ie sau indica¡ii la pacien¡i cu o anume tulburare sau condi¡ie în studiu. Au ca scop ¿i determinarea efectelor adverse ¿i riscurilor pe termen scurt. 3. Studiile de faza a III-a (phase III trials) cuprind studii extinse controlate ¿i necontrolate ce au loc dupå ce au fost ob¡inute dovezi preliminare sugerând eficacitatea unei substan¡e. Inten¡ioneazå så strângå informa¡ii adi¡ionale care så evalueze rela¡ia globalå risc – beneficiu. 4. Studiile de faza a IV-a (phase IV trials) sunt studiile post-marketing care inten¡ioneazå så delimiteze informa¡ia aditionalå inclusiv riscurile, beneficiile ¿i utilizarea optimå a medicamentului.

1.3. Tratamentul psihotrop în patologia copilului ¿i adolescentului
Beneficiile noilor tratamente psihotrope s-au våzut nu numai la adult, ci ¿i la copil ¿i adolescent.

24

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

În ultimii ani, am asistat la o scådere a cazurilor noi de „episod psihotic acut“ internate ¿i aceasta datoritå interven¡iei rapide cu antipsihotice atipice la nivelul policlinicilor teritoriale, în spital ajungând doar pacien¡ii cu forme severe sau cei incorect trata¡i. Nu numai tulburårile psihotice beneficiazå de aceste progrese, ci ¿i depresiile, tulburårile anxioase, tulburårile disruptive cu agresivitate, cât ¿i formele severe de ticuri – sindromul Tourette, anorexia mentalå, autismul infantil ¿i sindromul hiperkinetic. De¿i în urmå cu 20 de ani paleta medica¡iei la care aveam acces era formatå numai din fenotiazine, butirofenone, antidepresive triciclice ¿i tetraciclice, benzodiazepine, barbiturice ¿i antiepileptice de tipul valproatului ¿i carbamazepinei, aståzi ne bucuråm de noi molecule cum sunt cele din grupul antipsihoticelor atipice, noile antidepresive, noi formule de benzodiazepine ¿i anticomi¡iale de a treia genera¡ie, precum lamotrigina, topiramatul, gabapentinul etc. În ultimii ani, din categoria tratamentului injectabil, alåturi de redutabila clorpromazinå, dispunem ¿i de zuclopentixol ¿i ziprasidonå. Administrarea acestor medicamente a dus la schimbarea stårii de sånåtate a popula¡iei infantile: • Se poate vindeca un numår foarte mare dintre pacien¡ii cu epilepsie. • Se pot ob¡ine remisiuni de foarte bunå calitate în tulburårile psihotice; de asemenea, calitatea vie¡ii acestor copii a crescut, putând fi încadra¡i ¿colar corespunzåtor. • În autismul infantil sau în tulburårile din spectrul autismului, se folosesc din ce în ce mai frecvent antipsihotice atipice, îmbogå¡indu-se contactul psihic ¿i crescând astfel eficacitatea måsurilor terapeutice, copilul fiind mai permeabil la maniera educa¡ionalå specificå, recomandatå la ace¿ti copii. • Intervalul liber dintre episoadele tulburårii bipolare a crescut evident sub tratament cu stabilizatori ai dispozi¡iei. • Comportamentul agresiv, atât de greu tolerat atât de familie cât ¿i de ¿coalå, poate fi sim¡itor ameliorat sub noile formule terapeutice. • Sindromul hiperkinetic beneficiazå din plin de noile asocia¡ii medicamentoase, îmbogå¡indu-se astfel performan¡ele ¿colare ¿i acceptarea acestor copii în colectivitate. • Sindromul Tourette, maladie atât de rezistentå la medica¡ia din vechea genera¡ie, se poate ameliora în prezent.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

25

• Nu în ultimul rând, men¡ionåm copiii cu deficit intelectual ¿i tulburåri emo¡ionale ¿i de comportament, care pot avea progrese remarcabile dacå le sunt controlate pulsiunile agresive ¿i stårile depresive. Tot ace¿ti copii pot beneficia de medicamentele neurotrofice, care au un spectru din ce în ce mai larg, unele fiind substan¡e de sintezå, iar altele constituind substan¡e naturale, fapt care cre¿te complian¡a la tratament, familiile preferând formulele naturale, ob¡inute din plante.

1.4. Principii de administrare a medicamentelor psihotrope la copil ¿i adolescent
Kala Chnik, 1998, citat de Remschmidt, 2000, a considerat cå existå 10 principii „pentru“ ¿i 4 „împotrivå“ în ceea ce prive¿te administrarea medica¡iei psihotrope. Principiile „pentru“ sunt urmåtoarele: 1. Medica¡ia psihotropå este reprezentatå de substan¡e prescrise pentru îmbunåtå¡irea sau stabilizarea afectivitå¡ii ¿i dispozi¡iei, statusului mintal sau comportamentului. 2. Folosi¡i un plan ¿i o echipå multidisciplinarå pentru recomandarea medica¡iei ¿i îngrijire. 3. Folosi¡i medica¡ie psihotropå numai pentru un diagnostic psihiatric sau un comportament bine definit care poate beneficia de aceastå medica¡ie. 4. Trebuie ob¡inut consim¡åmântul familiei ¿i dezvoltatå alian¡a terapeuticå cu pacientul sau cu îngrijitorii acestuia. 5. Trebuie urmårit efectul medica¡iei prin adunarea de date despre comportament, tulburarea psihiatricå ¿i calitatea vie¡ii persoanei, precum ¿i despre complian¡a la tratament. 6. Trebuie observatå prezen¡a sau absen¡a efectelor secundare. 7. Trebuie monitorizatå prezen¡a sau absen¡a dischineziei tardive la copilul care prime¿te medica¡ie antipsihoticå. 8. Trebuie efectuate evaluåri sistematice ale statusului clinic, comportamentului ¿i calitå¡ii vie¡ii. 9. Trebuie men¡inute cele mai mici doze posibile indicate de prospect. 10. Trebuie utilizate cele mai recente procese de evaluare ¿i monitorizare a protocoalelor medica¡iei psihotrope.

26

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Cele 4 principii „împotrivå“ sunt: 1. Nu trebuie folosite medicamente psihotrope sau cantitå¡i care så afecteze calitatea vie¡ii celui în cauzå. 2. Nu trebuie schimbate dozele sau medicamentele prea repede; trebuie a¿teptat minimum de timp prevåzut în protocol. 3. Nu trebuie utilizate mai multe medicamente din aceea¿i categorie farmacologicå. 4. Nu trebuie prescrise medicamente care dau dependen¡å (de exemplu benzodiazepine) sau cu efecte secundare serioase ¿i medica¡ie anticolinergicå. Acest ghid nu a fost gândit pentru o tulburare anume, ci pentru situa¡iile în care cel în cauzå este prea pu¡in în måsurå så comunice pårerile sale din punct de vedere fizic, emo¡ional, cognitiv sau al sånåtå¡ii mintale. Implementarea ghidului de tratament Pårin¡ii, îngrijitorii, educatorii, profesorii trebuie så în¡eleagå de ce medicul a prescris acest medicament ¿i cum trebuie administrat ¿i urmårit. Ei trebuie så primeascå urmåtoarele informa¡ii: • De ce copilul trebuie så urmeze un tratament medicamentos. • Care sunt modificårile de comportament care trebuie så aparå ca urmare a administrårii tratamentului. • Cât de mult timp dureazå pânå la apari¡ia primelor modificåri. • Care sunt efectele secundare care pot apårea. • Ce trebuie fåcut dacå apar aceste efecte secundare. • Ce trebuie fåcut dacå uitå så i se dea o dozå sau mai multe. • Când trebuie luate medicamentele. • Cum trebuie administrate medicamentele. • Când trebuie chemat medicul. • Care sunt informa¡iile pe care vor trebui så i le aducå medicului la urmåtoarea consulta¡ie. Aceste informa¡ii minime trebuie date celor care îngrijesc copiii cu tulburåri psihice ¿i care primesc medicamente psihotrope. Medicul trebuie så discute cu pårin¡ii ¿i så le råspundå la urmåtoarele 20 de întrebåri: 1. De ce recomanda¡i acest medicament – pentru care simptome este el eficace (pentru a scådea agita¡ia, pentru autism, pentru o boalå psihicå...)

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

27

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

A fost recomandatå aceastå medica¡ie la copii?...La copii cu autism sau cu întârziere mintalå...? (Medicul trebuie så cunoascå ¿i så dea cât mai multe referin¡e.) Aceste medicamente afecteazå învå¡area? Cum anume? Dacå medica¡ia va ac¡iona favorabil, la ce schimbåri trebuie så ne a¿teptåm? De cât timp aproximativ este nevoie pentru a observa primele efecte pozitive? Care sunt cele mai comune efecte secundare ce pot apårea? Dupå cât timp dispar efectele secundare (în câteva zile, såptåmâni, luni sau se men¡in atâta timp cât se ia medica¡ia)? Ce trebuie så facem dacå apar efectele secundare? Ce observa¡ii trebuie så mai facem despre efectele secundare? Vå putem suna pentru a vå spune dacå apar efecte secundare? Cât timp va fi necesar så ia medica¡ia? Trebuie så ¡inå regim în timpul tratamentului? Cum trebuie så ia medicamentele? Pot fi fragmentate, zdrobite sau amestecate cu dulcea¡å sau suc? Existå contraindica¡ii? Ce trebuie så facem dacå am uitat så administråm o dozå? Ce trebuie så facem dacå vomitå sau se simte råu ¿i nu putem så-i dåm altå pastilå? Mai existå ¿i alte motive pentru care så vå sunåm înainte de întâlnirea urmåtoare? Ce trebuie så observåm la comportamentul copilului nostru pânå la urmåtoarea consulta¡ie? Putem så completåm altå scalå sau interviu pentru a aprecia efectele medica¡iei? Trebuie efectuate analize de laborator (sânge, urinå, EEG) între vizite? Când va fi programatå urmåtoarea întâlnire?

Pentru administrarea medicamentelor psihotrope se vor da recomandårile urmåtoare: 1. Da¡i numai medicamentele recomandate de doctor. 2. Întreba¡i doctorul dacå ave¡i îndoieli asupra medica¡iei. 3. Întreba¡i doctorul despre orice vi se pare cå nu a¡i în¡eles sau este neclar. 4. Asigura¡i-vå cå ¿ti¡i ce ave¡i de fåcut în cazul în care copilul nu poate lua medica¡ia.

28

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Asigura¡i-vå cå ¿ti¡i ce ave¡i de fåcut dacå a¡i uitat så administra¡i o dozå. 6. Când copilul prime¿te antibiotice ¿i antitermice sau alte medicamente, nota¡i durata tratamentului ¿i dozajul. Întreba¡i medicul dacå aceste medicamente nu interac¡ioneazå cu medica¡ia psihotropå. 7. Dupå fiecare vizitå medicalå, nota¡i indica¡iile medicului ¿i comunica¡i-le educatorilor ¿i profesorilor. 8. Înainte de vizita medicalå, nota¡i observa¡iile dumneavoastrå despre comportamentul copilului ¿i pårerile celorlal¡i membri ai familiei sau educatorilor. 9. Întreba¡i doctorul dacå este de acord cu oprirea medica¡iei pentru o perioadå („drug holiday“), pentru cå: nu a¡i observat nici o îmbunåtå¡ire evidentå; copilul are deja un an de tratament ¿i nu au reapårut modificårile de comportament; pentru cå sunte¡i îngrijora¡i privind riscurile medica¡iei. 10. Dacå doctorul vå roagå så observa¡i ¿i så nota¡i date particulare de comportament, face¡i acest lucru, împreunå cu restul familiei. 11. Discuta¡i cu medicul despre tratament atunci când dori¡i o altå metodå de abordare a tulburårii. 12. Nu opri¡i tratamentul când dori¡i dumneavoastrå sau dacå dori¡i så face¡i acest lucru, întreba¡i doctorul cum se opre¿te, pentru cå administrarea medicamentelor psihotrope se opre¿te scåzând dozele treptat. Carol Schall, 2002, recomandå completarea unui tabel cu modul de colectare a datelor despre evolu¡ia copilului, cuprinzând: – data, ora; – cine a observat (pårin¡ii, educatorii, profesorii); – contextul în care a fost observat comportamentul respectiv; – comportamentul; – durata lui; – consecin¡ele. Este foarte important ca aceste observa¡ii ale familiei så fie cât mai obiective. Din påcate, nu de pu¡ine ori, pårin¡ii, frustra¡i, exagereazå descrierea comportamentelor, riscând cre¿terea dozelor. Încercând så men¡inem un astfel de tabel de colectare a datelor, putem fi mai obiectivi. Carol Schall recomandå chiar efectuarea unui grafic pe care sunt notate evolu¡iile simptomelor, efectele secundare ¿i

5.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

29

progresele. Monitorizarea este necesarå pentru a evita supradozarea, a urmåri administrarea pe termen lung a medica¡iei ¿i medica¡ia în plus pentru copiii cu tulburåri psihice. Pentru monitorizarea efectelor secundare ale medica¡iei psihotrope, putem folosi scale ¿i interviuri, precum: A. Scala de måsurare a efectelor secundare (FORMAL SIDE EFFECT RATING SCALE) • Abnormal Involuntary Movement Scale (Guy, 1976a); • Dosage Record and Treatment Emergent Symptom Scale (Guy, 1976b); • Subjective Treatment Emergent System Scale (Guy, 1976c); • Monitoring of Side Effects Scales (Kalachnik, 1988). B. Scala de måsurare a efectelor terapeutice (FORMAL RATING SCALE TO MEASURE THE EFFECTS OF MEDICATION). C. Impresia Clinicå Globalå (CLINICAL GLOBAL IMPRESSIONS SCALE) (Psychopharmacology Bull, 1985); • Child Behaviour Checklist (Achenbach, 1991); • Maladaptative Behaviour Scale (Thompson, 1992); • Conners’s Rating Scales Revised (Conners, 1997); • The Aberrant Behaviour Checklist (Aman ¿i Singh, 1986); • The Nissonger Child Behaviour Rating Form (Aman, Tane ¿i Rojahn, 1996); • The AAMR Adaptative Behaviour Scale – Second Edition / Nikira, Leland ¿i Lambert, 1993; • Assessment Information Rating Profile (Bauras, 1995); • The Psychopathology Inventory for Mentally Retarded Adults (Matson, 1997); • Numerous disorder – specific scale, to measure the presence and severity of the simptoms.

1.5. Complian¡a la tratament. Acceptarea medica¡iei psihotrope de cåtre copil ¿i familie
Între momentul în care medicul prescrie un medicament ¿i momentul în care copilul „deschide gura ¿i înghite pastilele“ este o mare distan¡å. Toatå teoria prezentatå anterior cade în fa¡a micului pacient care refuzå så înghitå „pastila“ sau „siropul“, oricât de

30

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

bun la gust ar fi el. În aceastå situa¡ie, administrarea unui preparat pentru timp îndelungat devine o adevåratå corvoadå pentru întreaga familie, care va „inventa“ diferite formule de administrare. Existå ¿i copii care acceptå så înghitå medicamentele, iar dacå sunt mai mari încep så întrebe: • De ce eu iau medicamente ¿i al¡i copii nu? • Ce am eu? • De ce må tot duci la doctor? • Cât timp trebuie så mai iau medicamente? La aceste întrebåri se stråduiesc så råspundå atât medicul cât ¿i familia; mul¡i dintre ace¿ti copii în¡eleg ¿i acceptå ulterior cå au nevoie de medicamente pentru a li se îmbunåtå¡i rela¡iile la ¿coalå sau cu prietenii. Am avut un pacient de 13 ani, cu tulburare Asperger, care refuza medica¡ia, spunând cå medicamentul „îi furå puterea de a sim¡i“, cå se simte „drogat“, cå nu mai are „starea de dinainte când se sim¡ea altfel, când se vedea alåturi ¿i putea vorbi cu el însu¿i“. Alt pacient a afirmat cå „vrem så-l otråvim“, astfel cå, la începutul tratamentului, am fost obliga¡i så-i administråm numai tratament injectabil. Nu este singura datå când copiii sau adolescen¡ii refuzå tratamentul. În cazul unei paciente cu tulburare obsesiv compulsivå severå am apelat de asemenea la tratament injectabil. Din påcate, foarte pu¡ine medicamente psihotrope sunt condi¡ionate pentru administrare injectabilå. În alte situa¡ii, copilul cu tulburåri emo¡ionale sau de comportament refuzå medica¡ia, gåsindu-i vinova¡i pe pårin¡i pentru situa¡ia de boalå: „så ia ei tratament, nu eu; din vina lor sunt a¿a“. Pentru al¡i copii, administrarea pe termen lung a medica¡iei duce la agravarea sentimentului de inadecvare. Când este vorba de un debut psihotic cu agita¡ie psihomotorie ¿i lipsa con¿tiin¡ei bolii sau cu idei delirante de otråvire, medica¡ia se va administra de urgen¡å, sub formå de injec¡ii intramusculare, cu acordul familiei. În situa¡iile de tulburare depresivå cu tentativå de suicid, påstrarea medicamentelor de cåtre pårin¡i este obligatorie, dar acest lucru se va face cu consim¡åmântul pacientului. Adolescen¡ii sunt cei care adesea refuzå medica¡ia, de aceea este foarte important modul în care se câ¿tigå încrederea adolescentului. Påstrarea confiden¡ialitå¡ii este obligatorie ¿i este discutatå cu adolescentul. Nu rareori existå situa¡ii în care adolescentul refuzå deodatå tratamentul, de¿i îl acceptase deja de mult timp. Acest

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

31

fapt poate fi explicat de efectele secundare (cre¿terea în greutate le face pe multe adolescente så refuze antipsihoticele atipice) sau pentru cå „postura de bolnav care ia medicamente“ poate interfera cu imaginea de sine ¿i cu autonomia sa. Adolescentele depresive cu tulburåri de somatizare pot reclama ulterior toate efectele secundare; de fapt, acesta este un refuz disimulat al primirii medica¡iei. Totu¿i cre¿terea în greutate este un efect secundar bine tolerat la noi în ¡arå, mai ales de cåtre pårin¡ii copiilor mici care uneori sunt chiar mul¡umi¡i cå cel mic månâncå mai bine. Atitudinea pårin¡ilor Dacå pårin¡ii sunt obi¿nui¡i så dea medicamente copiilor lor, atunci în¡elegerea ¿i acceptarea tratamentului psihotrop este facilå. Dacå simptomele sunt rapid ameliorate sub tratament, atunci ¿i sentimentele de vinovå¡ie ale pårin¡ilor privind educa¡ia se reduc, ace¿tia putând så î¿i dovedeascå eficacitatea de buni pårin¡i îngrijindu-se de tratament. Al¡i pårin¡i, în momentul în care li se comunicå diagnosticul ¿i necesitatea tratamentului psihotrop, „se sperie“, exagerând tulburarea copilului. Pårin¡ii care primesc ei în¿i¿i tratament sunt mult mai receptivi la medica¡ia psihotropå. Alteori, pårin¡ii refuzå medica¡ia de la început. De exemplu, pårin¡ii unui båie¡el de 9 ani, cu un sever sindrom hiperkinetic, au refuzat medica¡ia, dar ulterior, la cererea bunicilor, care erau epuiza¡i ¿i mai ales a educatorilor, care insistau pentru tratament, familia a acceptat în final terapia. Ulterior, datoritå ameliorårii semnificative a simptomatologiei, a crescut rapid ¿i complian¡a. Existå ¿i pårin¡i care privesc tulburarea psihicå ¿i nevoia de tratament a copilului lor ca pe o mare nenorocire ¿i un mare e¿ec al vie¡ii lor. Existå, de asemenea, familii în care doar unul dintre pårin¡i este de acord cu medica¡ia, disputele dintre ei ducând, de multe ori, la oprirea tratamentului sau la imposibilitatea evaluårii corecte a evolu¡iei simptomelor. Efectele adverse, pe care le citesc din prospect, sperie de multe ori familia, mai ales dacå medicul nu a prezentat el însu¿i toate aceste posibilitå¡i ¿i nu a câ¿tigat încrederea pårin¡ilor. Existå ¿i pårin¡i care urmåresc cu mare aten¡ie apari¡ia efectelor secundare ¿i pot exagera sau interpreta gre¿it o indigestie pasagerå, oprind tratamentul. Sunt obligatorii ¿i discu¡ii despre modul cum se poate ob¡ine medicamentul, mai ales cå unele dintre ele au pre¡uri foarte mari; le vom explica legisla¡ia în vigoare, informându-i

32

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

dacå au dreptul så ob¡inå gratuit aceste medicamente. Când avem în fa¡å o familie tânårå ¿i educatå, noi nu ezitåm så o informåm care sunt site-urile pe internet, unde pot afla mai multe lucruri despre tulburarea copilului såu. Trebuie så men¡ionåm ¿i existen¡a unor pårin¡i care, „dispera¡i“ de comportamentul agresiv al adolescentului ¿i våzând eficacitatea medicamentului, supradozeazå medica¡ia, fårå acordul medicului, punând în pericol sånåtatea pacientului. Semnele supradozårii pot fi eviden¡iate clinic. Din nefericire, existå ¿i pårin¡i foarte bolnavi, indiferen¡i sau foarte ocupa¡i, care laså medicamentele la îndemâna copilului, luându-le „când î¿i aduce aminte“, gre¿ind dozele în plus sau în minus. În aceste condi¡ii, monitorizarea tratamentului devine foarte dificilå.

1.6. Defini¡ii utile
Psihotropele sunt substan¡ele care apar¡in unor diferite clase chimice ce prezintå tropism pentru sistemul nervos central ¿i î¿i exercitå ac¡iunea farmacologicå la acest nivel. Antipsihoticele sunt substan¡ele chimice care apar¡in unor clase diferite ¿i care au ca ac¡iune principalå efectul antipsihotic. Neurolepticele sunt antipsihoticele de primå genera¡ie. Ele au fost definite de Delay ¿i Denicker în 1957 drept substan¡ele chimice care au ca ac¡iune principalå efectul antipsihotic, dar care prezintå efecte secundare neurologice. Antipsihoticele atipice sunt antipsihoticele de a doua genera¡ie. Ele au fost definite de Martes, 1994 drept substan¡ele care prezintå efect antipsihotic, dar care prezintå foarte rar efecte secundare neurologice. Antidepresivele sunt substan¡ele chimice apar¡inând unor clase diferite, cu ac¡iune terapeuticå asupra simptomatologiei depresive. Medicamentele stabilizatoare ale dispozi¡iei sunt un grup de substan¡e ce au proprietatea de a stabiliza dispozi¡ia, evitând distorsiunile hipertimice pozitive sau negative ¿i putând preveni accesul depresiv sau maniacal (Gheorghe M.D., Udri¿toiu T., Marinescu D., 2001). Medicamentele anxiolitice ¿i hipnoinductoare sunt reprezentate de substan¡e apar¡inând unor clase diferite de substan¡e chimice care prezintå urmåtoarele categorii de

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

33

efecte importante pentru practica psihiatricå: efectul anxiolitic, sedativ, tranchilizant ¿i efectul hipnotic. Neurotroficele sunt substan¡ele care apar¡in unor diferite clase chimice ¿i care au urmåtoarele principale proprietå¡i definite de Giurgea ¿i Salama, 1977: sporirea, cel pu¡in în anumite condi¡ii, a achizi¡iilor de învå¡are ca ¿i sporirea rezisten¡ei comportamentelor învå¡ate la diferi¡ii agen¡i care au tendin¡a de a le perturba; facilitarea fluxului de informa¡ie interemisferic; sporirea par¡ialå a rezisten¡ei generale a creierului ¿i în mod special a rezisten¡ei la injuriile fizice ¿i chimice; cre¿terea eficacitå¡ii mecanismelor de control cortico-subcortical; absen¡a efectelor secundare negative comune ale medicamentelor psihotrope.

2
NOºIUNI DE NEUROANATOMIE, PSIHOFARMACOLOGIE ªI NEUROCHIMIE
2.1. No¡iuni de neuroanatomie – Ariile corticosubcorticale implicate în tulburårile psihice
Vom prezenta pe scurt ¿i într-o formå cât mai accesibilå câteva date privind neuroanatomia principalelor arii implicate în apari¡ia tulburårilor psihice; aceste informa¡ii vor fi corelate cu informa¡ii privind func¡iile acestora. Speråm ca astfel legåtura neuroanatomie-neurochimie-farmacologie så ofere o imagine globalå a ceea ce înseamnå psihofarmacologia [informa¡ii adaptate dupå Fix J. D. (1995), Ifrim M, Niculescu G. (1988), Gheorghe M.D. (1999), Synelnikov R.D. (1990)]. Lobii cerebrali ¿i func¡iile lor Vom prezenta pe larg doar sistemul limbic, dat fiind marea sa importan¡å în etiopatogenia tulburårilor psihice la copil. Informa¡iile despre lobii frontal, parietal, occipital ¿i temporal sunt redate pe scurt în tabelul 2.1. Sistemul limbic este considerat sistemul anatomic aflat la baza expresiei comportamentale ¿i emo¡ionale. Joacå rol în a sim¡i, a se hråni, a se lupta, a fugi, activitå¡ile de curtare/ gåsire partener. Se exprimå prin hipotalamus pe calea sistemului nervos autonom (vezi tabelul 2.1.). A. Componentele majore ¿i conexiunile sistemului limbic Sistemul limbic include structuri din telencefal (cortexul orbito-frontal, lobul limbic, aria septalå), diencefal (nucleii mediodorsal ¿i anterior ai talamusului, hipotalamusul), mezencefal. 1. Cortexul orbitofrontal mediazå percep¡ia con¿tientå a mirosului. Are conexiuni reciproce cu nucleul medio-dorsal al talamusului. Este interconectat pe calea fasciculului median al creierului cu aria septalå ¿i nucleii hipotalamusului. 2. Aria septalå constå într-o arie corticalå septalå, care include girusul paraterminal ¿i aria subcalosalå. Con¡ine ¿i o arie septalå subcorticalå (nucleii septali) care leagå

Lobul

Lobul frontal

Func¡ia – limbajul în componenta sa expresivå – cogni¡ia: func¡ia prosexicå, mnezicå ¿i gândirea – afectiv motiva¡ionalå cu expresie în actele comportamentale – praxia în componenta ei efectorie Perturbårile ce apar în lezarea acestor structuri – dezinhibi¡ie comportamentalå moriaticå – anazodiaforie ¿i indiferen¡å fa¡å de ambian¡å – alternan¡e afective maniforme/depresive – tulburåri confuzionale; dezorientare în locuri familiare, puerilism, avoli¡ie, pierderea spontaneitå¡ii, gândirii, excentricitå¡ii etc.

Lobul parietal

– integrarea vizuo-spa¡ialå, harta mentalå a spa¡iului – percep¡ia spa¡ialå – func¡iile perceptuale integrative

Lobul occipital

– tulburåri complexe ale schemei corporale ¿i ale spa¡iului extracorporal (lob parietal nedominant) – Sd. Gerstsman: agnozia digitalå, acalculia, agrafia, dezorientare stg-dr, apraxia constructivå, alexia (lob parietal dominant) – apraxie de îmbråcare, apraxie constructivå, asomatognozia, anozognozia, anozodiaforia – astereognozia, adermolexia, autopognozia – alexia, agnozia pentru culori ¿i vizualå – agnozia vizuo-spa¡ialå, prosopagnozia, metamorfopsiile – halucina¡ii vizuale elementare – surditatea corticalå, agnozia acusticå, afazia senzorialå Wernicke, tulburåri în orientarea ¿i recunoa¿terea vizualå – apar ca aurå/fenomene de înso¡ire epilepsie temporalå: tulb. respiratorii, grea¡å, gastralgii proxistice, hipersaliva¡ie, bradicardie, eurezis – axa anxietate-depresie-tulb. de personalitate – pasivitate, indiferen¡å în raport cu mediul înconjuråtor, perversiuni comportamentale instinctuale, exacerbarea/diminuarea unor trebuin¡e bilogice primare – halucina¡ii vizuale ¿i auditive, ståri de déjà-vu, déjà-connu, jamais-vu, jamaisconnu, perturbåri ale nivelului de con¿tien¡å, disprosexii, halucina¡ii olfactive – tulburåri în desfå¿urarea proceselor gândirii: discursivitate, incapacitatea efectuårii opera¡iilor mentale, incapacitatea utilizårii informa¡iilor vizuo-spa¡iale

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 2.1 Lobii cerebrali ¿i func¡iile lor

Lobul temporal

– zona de integrare a func¡iilor vizuale – participå la procesul de codificare superioarå a informa¡iei vizuale (conexiuni cu lobul frontal, temporal, parietal) – memoria vizualå – func¡ii senzoriale – func¡ii viscerovegetative – func¡ii afectiv-motiva¡ionale (conexiuni cu lob frontal, hipocamp) – circuitul lui Papez: afect, mnezie – func¡ia prosexicå ¿i vigilitatea (conexiuni cortico-func¡ionale ale memoriei)

35

36

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

A

Primary motor cortex (4) Premotor cortex (4) Frontal eye field (8)
5 7 40 44 22 39 19 18 17

Primary somatosensory cortex (3, 1, 2) Vestibular cortex (2) Somatosensory association cortex (5, 7, 40)

Prefrontal cortex (9, 10, 11, 12) 9

6 4 8 45

3,1,2

10 11

Visual association cortex (39, 19, 18) Primary visual cortex (17)

Broca`s speach area (44, 45)

38 20

21 37

Secondary somatosensory and gustatory cortex

Auditory association cortex (Wernicke`s speach area of I. hemisphere)(22)

Primary auditory cortex (41, 42)

B
Primary motor cortex (4) Suplimentary motor cortex (6) Primary somatosensory cortex (3, 1, 2) Somatosensory association cortex (5, 7,)
5 7 10 19 11 12 38 18 17 17 37 19 18 20

6

Prefrontal cortex (9, 10, 11, 12)

8 9

4

3,1,2

Limbic lobe

Limbic lobe Septal area

Visual association cortex (18, 19)

Limbic lobe Primary visual cortex (17)

Figura 2.1 Ariile corticale motorii ¿i senzoriale (dupå Fix J.D., 1995)

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

37

septum pelucidum ¿i comisura anterioarå. Are conexiuni reciproce cu forma¡iunea hipocampalå prin fornix. Are conexiuni reciproce cu hipotalamusul prin fasciculul medial al creierului. Proiecteazå prin stria medularis (talamus) în nucleii habenulari. 3. Lobul limbic include aria subcalosalå, girul paraterminal, girul cingulat ¿i istmul, girul parahipocampal, care include uncusul. Con¡ine, îngropate în girul parahipocampal, forma¡iunea hipocampalå ¿i complexul nuclear amigdalian. • Forma¡iunea hipocampalå are func¡ii în învå¡are, memorie, recunoa¿tere a noului. Prime¿te influxul major de la cortexul entorinal (aria 28) prin calea alvearå ce merge cåtre hipocampus ¿i prin calea perforantå ce merge cåtre girusul dentat. Prime¿te influx prin fornix de la aria septalå. Proiecteazå efluxul major prin fornix cåtre aria septalå ¿i nucleii mamilari. Structurile majore ale forma¡iunii hipocampale sunt urmåtoarele: (1) Girusul dentat este un arhicortex format din trei straturi. Con¡ine celule granulare care primesc influx hipocampal ¿i care proiecteazå cåtre celulele piramidale din hipocampus ¿i subiculum. (2) Hipocampul (cornu ammonis) este un arhicortex format din trei straturi. Con¡ine celule piramidale care proiecteazå prin fornix cåtre aria septalå ¿i hipotalamus. Este divizat în 4 arii citoarhitecturale (CA1CA4). CA1 (sectorul Sommer) este vulnerabil în special la hipoxie. Are un con¡inut bogat în urmåtorii neurotransmi¡åtori: Ach, NA, endorfine. Are rol în circuitul memoriei al lui Papez: tulburåri în memoria recentå, de învå¡are, de îndemânare. (3) Subiculum prime¿te influx de la celulele piramidale hipocampale. Proiecteazå prin fornix cåtre nucleii mamilari ¿i nucleul anterior al hipotalamusului. Conexiunile aferente majore ale forma¡iunii hipocampale sunt ariile corticale cerebrale de asocia¡ie (ariile 19, 22, 7), aria septalå, nucleul anterior al talamusului (prin girusul cingulat, cingulum, cortexul entorinal). Conexiunile eferente majore ale forma¡iunii hipocampale sunt nucleii mamilari ai hipotalamusului, aria septalå, nucleul anterior al talamusului. • Complexul amigdalian (amigdala) este un ganglion bazal, sus¡inând uncusul parahipocampal. Când este stimulat produce activitå¡i similare cu hrånirea, dar, de aseme-

38

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

nea, produce urå ¿i comportament agresiv. Are rol în tulburårile comportamentale, în patologia func¡iei mnestice, în etiopatogenia schizofreniei. Leziunile sale produc: placiditate, comportament hipersexual, hiperfagie, orbire psihicå (agnozie vizual). a. Conexiunile aferente majore ale complexului amigdalian sunt cu bulbul olfactiv ¿i cortexul olfactiv, cortexul cerebral (cortexul limbic ¿i senzorial de asocia¡ie), hipotalamus. b. Conexiunile eferente majore ale complexului amigdalian sunt cu cortexul cerebral, hipotalamusul, trunchiul cerebral ¿i måduva spinårii. 4. Nucleul mediodorsal al talamusului are conexiuni reciproce cu cortexul orbitofrontal ¿i prefrontal ¿i nucleii hipotalamusului. Prime¿te influx de la nucleul amigdalian, neocortexul temporal, substan¡a neagrå. Este parte a sistemului limbic ¿i a sistemului striatal. Joacå rol în comportamentul afectiv ¿i memorie. 5. Nucleul anterior al talamusului prime¿te influx hipotalamic de la nucleul mamilar pe calea tractului mamilotalamic ¿i a fornixului. Prime¿te influx hipocampal prin fornix. Proiecteazå în girusul cingulat. Este o legåturå majorå în circuitul limbic al lui Papez. 6. Hipotalamusul este o parte deosebit de importantå a sistemului limbic. Este o componentå a diencefalului. Deserve¿te 3 sisteme: sistemul nervos autonom, sistemul endocrin ¿i sistemul limbic. Con¡ine infundibulumul, tuber cinereum, corpii mamilari ¿i chiasma opticå. În aria hipotalamicå lateralå se gåsesc nucleul preoptic lateral ¿i nucleul hipotalamic lateral. Aria hipotalamicå medialå are 4 regiuni: regiunea preopticå ce con¡ine nucleul preoptic medial (regleazå eliberarea de hormoni gonadotropi din hipofizå); regiunea supraopticå cu nucleul suprachiasmatic (rol în ritmul circadian), nucleul anterior (reglarea temperaturii), nucleul paraventricular (secre¡ie ADH, CRH) ¿i nucleul supraoptic (sintezå ADH, ocitocinå); regiunea tuberalå ce con¡ine nucleul dorsomedial, nucleul ventromedial (centrul sa¡ietå¡ii) ¿i nucleul arcuat; regiunea mamilarå ce con¡ine nucleii mamilari (primesc influx prin fornix de la forma¡iunea hipocampalå, proiecteazå prin tractul mamilar la nucleul anterior talamic) ¿i nucleul posterior cu rol în reglarea termalå. Are un rol deosebit de important în men¡inerea homeostaziei. Conexiunile aferente ale hipotalamusului sunt cu aria ¿i nucleii septali, cortexul orbitofrontal (prin fasciculul median

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

39

al creierului), forma¡iunea hipocampalå (de la subiculum prin fornix), complexul amigdalian (prin stria terminalis ¿i cåile ventrale amigdalofugale), cortexul olfactiv primar (prin fasciculul median al creierului), nucleul mediodorsal al talamusului (prin pedunculul talamic inferior), nuclei ai trunchiului cerebral (nucleii tegmentali ventrali ¿i dorsali prin pedunculul mamilar), nucleii rafeului dorsal ¿i central superior prin fibre serotoninergice pe calea fasciculului median al creierului ¿i prin pedunculul mamilar, nucleul locus coeruleus prin fibre noradrenergice pe calea fasciculului median al creierului. Conexiunile eferente ale hipotalamusului sunt cu aria ¿i nucleii septali, nucleii anterior ¿i mediodorsal ai talamusului, complexul amigdalian, nucleii trunchiului cerebral ¿i måduva spinårii, adenohipofiza, neurohipofiza pe calea urmåtoarelor fibre: fornixul, fasciculul median al creierului, tractul mamilotalamic, pedunculii mamilari, tractul mamilotalamic, stria terminalis, cåile ventrale amigdalofugale, tractul supraopticohipofizal, tractul tuberohipofizal, fasciculul longitudinal dorsal, tractul hipotalamospinal. 7. Unii nuclei ai mezencefalului sunt componente ale sistemului limbic. Aria ventralå tegmentalå proiecteazå ascendent fibre dopaminergice cåtre toate structurile limbice. Nucleii rafeului ai mezencefalului proiecteazå ascendent fibre serotoninergice cåtre toate structurile limbice. Locus coeruleus: proiecteazå ascendent fibre noradrenergice cåtre toate structurile limbice. B. Sistemele majore de fibre limbice 1. Fornixul: proiecteazå de la forma¡iunea hipocampalå cåtre hipotalamus (corpii mamilari), nucleul anterior al talamusului, aria septalå. 2. Stria terminalis leagå talamusul ¿i nucleul caudat. Proiecteazå fibre de la amigdalå la hipotalamus ¿i aria septalå. 3. Calea ventral amigdalofugalå proiecteazå fibre de la amigdalå la hipotalamus, talamus, trunchiul cerebral ¿i måduva spinårii. 4. Stria medularis (talami) proiecteazå fibre de la aria septalå la nucleul habenular. 5. Banda diagonalå Broca leagå nucleul amigdalian ¿i aria septalå. 6. Tractul retroflexus (tractul habenulointerpeduncular) proiecteazå de la nucleul habenular (epitalamus) la nucleul interpeduncular (mezencefal).

40

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Circuitul lui Papez este o cale circularå care leagå structurile limbice majore. Con¡ine: 1. Forma¡iunea hipocampalå care proiecteazå pe calea fornixului cåtre nucleul mamilar. 2. Corpul mamilar care proiectezå pe calea tractului mamilo-talamic cåtre nucleul anterior al talamusului. 3. Nucleul anterior al talamusului care proiecteazå cåtre girusul cingulat ¿i care prime¿te tractul mamilotalamic. 4. Girusul cingulat care proiecteazå pe calea forma¡iunii hipocampale cåtre cortexul entorinal. Considera¡ii func¡ionale ¿i clinice: 1. Hipocampusul are un prag scåzut pentru activitatea paroxisticå. Este implicat în învå¡are ¿i memorie. Abla¡ia bilateralå a hipocampusului are ca rezultat inabilitatea de a forma amintiri pe termen lung. 2. Lezarea girusului cingulat are ca rezultat akatizia, mutismul, apatia, indiferen¡a la durere. 3. Nucleul amigdalian moduleazå activitå¡ile hipotalamice ¿i endocrine. Are cea mai mare concentra¡ie de receptori opioizi din creier. Are o înaltå concentra¡ie de receptori pentru estradiol. Leziunile bilaterale au ca rezultat placiditate, pierderea fricii, urii, agresiunii. 4. Lobul temporal anterior con¡ine amigdala ¿i hipocampul. Abla¡ia bilateralå are ca rezultat apari¡ia sindromului Kluver-Bucy (orbire psihicå, hiperfagie, docilitate, hipersexualitate). 5. Corpii mamilari ¿i nucleul mediodorsal al talamusului sunt afecta¡i de alcoolismul cronic ¿i de deficien¡a de tiaminå [(vitamina B1) care are ca rezultat sindromul Korsakoff (sindrom amnestic – confabulator ale cårui semne clinice includ tulburåri de memorie (amnezie), confabula¡ie, dezorientare temporospa¡ialå]. Func¡iile sistemului limbic contribuie la integrarea afectivitå¡ii vegetative ¿i instinctual-comportamentale. Lezarea componentelor sale duce la perturbåri ale comportamentului instinctiv-emo¡ional: a. sindromul Kluver-Bucy (orbire psihicå, hiperfagie, docilitate, hipersexualitate); b. agresivitate: ståri de furie declan¿ate fårå scop ¿i fårå implicarea unei cauzalitå¡i specifice; c. placiditate, dupå un episod de agresivitate, indiferen¡å, vid afectiv, monotonie, apatie, absen¡a expresivitå¡ii fizionomice, fond de vigilitate normalå;

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

41

d. tulburåri afective: episoade expansive cu agita¡ie psihomotorie; e. tulburåri instinctuale: modificarea instinctului alimentar, senza¡iei de sete, comportamentului sexual; f. apari¡ia de reac¡ii vegetative: cu modificarea TA, puls, respira¡ie, peristaltism intestinal.
Anterior nucleus of thalamus Stria medullaris Medial forebrain bundle Habenular medullaris Anterior commissure Longitudinal striae Septal nuclei (indusium griseum) Subcallosal area Paraterminal gyrus Olfactory tubercle bulb Olfactory striate medial lateral Amigdaloid complex Rhinal sulcus Parahippocampal gyrus Fasciolar gyrus Fimbria Hippocampal formation Dentate gyrus Interpendicular nuclei Mammilathalmic tract Mammilary body Diagonal band Stria terminalis

Figura 2.2. Principalele componentele subcorticale ale sistemului limbic (dupå Carpenter M.B., Sutin J., 1983 citat de Fix J.D., 1995)
Corpus callosum Crus fornicis Commisura fornicis Gyrus fasciolaris Bulbus cornu posterioris Calcar avis Trigonum collaterale Fimbria hippocampi Ventriculus lateralis (opened) Hippocampus Pes hippocampi Gyrus dentalus Gyrus hippocampalis Corpus fornicis Crus fornicis Fasciculus mamillothalamicus Commissura anterior Columna fornicis Corpus mamillare Fimbria hippocampi Uncus

Figura 2.3 Fornixul ¿i hipocampul (dupå Synelnikov R.D., 1990)

42

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Nucleus paraventricularis Nucleus dorsomedialis Nuclei tuberales Nucleus posterior Sulcum hypothalamicus

Talamus

Nucleus supraopticus Chiasma opticum Hypophysis Nucleus ventromedialis Nuclei corporis mamillaris N. oculomotorius

Figura 2.4. Hipotalamusul ¿i talamusul (dupå Synelnikov R.D., 1990)
Striae longitudinales mediales V. thalamostriata Caput nuclei caudati Tela chorioridea ventriculi tertii Thenia thalami Plexus chorioideus ventriculi tertii Claustrum Fasciculus mamillothalamicus Capsula externa Capsula interna Nucleus Putamen lentiformis Globus palidus Lamina medularis Fornix Fisura longitudinalis cerebri Corpus callosum Tenia fornicis Tenia chorioridea Plexus chorioideus ventriculi lateralis Radiatio corporis callosi Pars centralis ventriculi lateralis Stria terminalis Lamina affixa Nucleus anterior Nucleus medialis Nucleus lateralis Adhesio interthalamica Nucleus subthalamicus Sustanta nigra

{

Pedunculus cerebri Fosa Cornu inferius interpeduncularis ventriculi lateralis Plxus chorioideus N. oculomotorius ventriculi lateralis Gyrus Pons parahippocampalis Tractus opticus Nuclei corporis mamillaris Ventriculus tertius

Figura 2.5. Talamusul (dupå Synelnikov R.D., 1990)

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

43

2.2. No¡iuni de neurochimie ¿i neurobiologie
Neuronul este unitatea de bazå a sistemului nervos. Informa¡ia de bazå pentru comportament este transferatå, sub forma unor substan¡e chimice specifice ¿i energie, în neuroni ¿i între neuroni. Neurosecre¡ia este fenomenul prin care neuronii produc substan¡e biologic active, purtåtoare de informa¡ii, pe care le transmit altor celule care au receptori pe ele. Membrana neuronalå ¿i particularitå¡ile ei: 1. canalele ionice: mijloacele electrice ale transferului neuronal implicå poten¡ialul de ac¡iune. Când un neuron este stimulat, o schimbare dramaticå a poten¡ialului de ac¡iune este propagatå de-a lungul membranei axonale. a. poten¡ialul de ac¡iune depinde de deschiderea ¿i închiderea canalelor ionice, care permit trecerea ionilor precum: sodiu, potasiu, clor, calciu; b. trecerea acestor ioni prin membrana neuronalå cauzeazå depolarizarea (în care diferen¡a de poten¡ial electric prin membranå cre¿te de la – 70mV la – 15 mV), urmatå de repolarizare (când diferen¡a de poten¡ial înaltå de bazå este restauratå); 2. receptorii sunt forma¡iuni neurochimice localizate în membranå ¿i sunt mijloacele chimice ale transferului de informa¡ie între neuroni; a. receptorii neurochimici sunt proteine de care se leagå substan¡e chimice, iar modificarea lor în urma stimulårii are ca rezultat eventuala declan¿are a proceselor specifice în neuron. Transportul interneuronal Sinapsa este o conforma¡ie biochimicå specialå alcåtuitå din urmåtoarele componente: receptori, neurotransmi¡åtori, canale ionice, mesageri secunzi. Elementele componente ale sinapsei sunt substratul neurochimic pe care ac¡ioneazå substan¡ele psihotrope. Sinapsa faciliteazå transferul interneuronal de informa¡ie. Existå mai multe tipuri de sinapse. a. Sinapsa chimicå este reprezentatå de regiunea unde membranele a doi neuroni sunt în apropiere ¿i unde un mesager chimic eliberat din membrana presinapticå traverseazå fanta sinapticå ¿i ac¡ioneazå pe receptori specifici situa¡i pe membrana postsinapticå. În unele

44

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

cazuri, mesagerii ac¡ioneazå pe receptori situa¡i pe membrana presinapticå (autoreceptori). b. Sinapsa electricå transmite informa¡ii direct prin transferul unei încårcåturi electrice c. Sinapsa mixtå: opereazå prin ambele mijloace. Neuroregulatorii sunt substan¡ele care transportå informa¡ia între neuroni. Sunt de mai multe categorii: • neurotransmi¡åtorii sunt elibera¡i din membranele presinaptice ¿i ac¡ioneazå pe receptori specifici post ¿i pre sinaptici. • neuromodulatorii sunt elibera¡i din membranele presinaptice ¿i ac¡ioneazå pe receptori specifici post ¿i presinaptici, dar pot fi elibera¡i ¿i din membrane care nu sunt sinaptice. • neurohormonii sunt elibera¡i în circula¡ia sistemicå ¿i ac¡ioneazå pe receptori specifici situa¡i pe neuroni.
Tirozinå

Dopa

Varicozitate Dopaminå pe Împiedicarea inactivårii termina¡ia prin IMAO Blocarea recaptårii adrenergicå MAO NA în granule NA prin rezerpinå Eliberarea NA prin InactiRecaptarea simpatomimetice indirecte vare NA în granule Împiedicarea Eliberarea NA eliberårii prin NA exocitozå guanetidinå r. a2 Recaptarea NA în Ac¡ionarea receptorilor citoplasma neuroa2 prin NA nalå prin transport activ Activarea sau blocarea medicamentoaså a receptorilor a2 Inactivare prin COMT+MAO Inhibarea recaptårii prin imipraminå ¿i cocainå Ac¡ionare prin stimulan¡i a-adrenergici Blocare prin blocan¡i a-adrenergici r. a NA Difuziune în afara sinapsei

Interferarea sintezei prin a-metildopa

Ac¡ionarea receptorilor postsinaptici prin NA

Activare prin stimulan¡i b-adrenergici Blocare prin blocanan¡i b-adrenergici r. b Structurå postsinapticå

Figura 2.6. Sinapsa adrenergicå (dupå Stroescu V. et al, 1997)

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

45

Sintezå Inhibarea sintezei prin hemicolinium Ach Eliberare prin exocitozå Blocarea eliberårii prin toxina botulinicå

Împiedicarea inactivårii prin anticolinestezice Inactivare prin colinesterazå

Ac¡ionarea receptorilor coli- Ach nergici prin parasimpatomimetice, nicotinice, curarizante depolarizante Receptori Blocarea receptorilor colinergici colinergici prin (muscarinici, parasimpatolitice, nicotinici) ganglioplegice, curarizante antidepolarizante

Figura 2.7. Sinapsa colinergicå (dupå Stroescu V. et al, 1997)

Neuroregulatorii pot ac¡iona la nivelul receptorilor ca agoni¿ti sau ca antagoni¿ti competitivi ori noncompetitivi. Neurotransmi¡åtorii sunt substan¡e eliberate sub influen¡a excita¡iei din neuronii presinaptici. Ei produc efecte de stimulare nervoaså asupra neuronilor postsinaptici ¿i asupra receptorilor celulari. Pe baza datelor din literaturå am gândit urmåtorul tabel (tabelul 2.2.) de clasificare a neurotransmi¡åtorilor dupå grupa biochimicå din care fac parte.
Tabelul 2.2. Clasificarea neurotransmi¡åtorilor
1. Amine biogene catecolamine indolaminergice histamina inhibitori: dopamina, norepinefrina, epinefrina serotonina

2. Acetilcolina

GABA, glicina, alanina, cistationina serina excitatori: glutamat, aspartan 3. Aminoacizi 4. Neurotransmi¡åtori prostaglandine, tromboxanii, purinele: ATP, adenozina nonpeptidici 5. Neuropeptidele opioidele endogene enkefalinele, endorfinele, dinorfinele peptidele intestinale Substan¡a P, colecistikinina, polipeptidul vasoactiv intestinal, somatostatine, neurotensine peptide pituitare, hipotalamice, pineale

46
Spa¡iu extracelular Ca 2+

Noradrenalinå sau Adrenalinå Noradrenalinå sau Adrenalinå Noradrenalinå sau Adrenalinå

Acetilcolinå

Receptor a 1 Mr=85K Receptor a 2 Receptor a 2 Mr = 85K Mr = 85K Receptor Receptor b b Mr = 68K Mr = 68K

Receptor a 1 Mr=85K

Receptor muscarinic Mr=80K

5 5 S

S

Canal pentru Ca 2+ Mr=270 K

b g 35K 10K g g b Unitate 35K 10K cataliticå 10K b 35K a1 adevilat41K cicleazå GTP a3 45K -GTP ATP AMPc

g b g b 10K 35K 35K 10K a0 a0 39K -GTP 39K -GTP

a i, s, p -GTP

b g 35K 10K as 45K -GTP

Ca 2+ Citoplasmå

Cuplare la turnover-ul P1 Canale ionice

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Figura 2.8. Receptorii adrenergici, receptorii colinergici muscarinici, canalul de calciu, proteinele reglatoare ¿i sistemele mesagere implicate în transmiterea informa¡iei la unele sinapse (dupå Venter C. citat de Stroescu V. et al, 1997)

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

47

Cåile neurochimice implicate în transmisia interneuronalå pot fi clasificate dupå tipul de neurotransmi¡åtori care ac¡ioneazå dupå cum urmeazå: 1. cåile monoaminergice (transmit informa¡ia prin intermediul aminelor biogene: dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina, histamina), fiind astfel cåi catecolaminergice, indolaminergice ¿i histaminergice; 2. cåile colinergice transmit informa¡ia prin intermediul acetilcolinei; 3. cåile peptidergice transmit informa¡ia prin intermediul peptidelor; 4. cåile GABAergice transmit informa¡ia prin intermediul acidului gama-aminobutiric (GABA); 5. cåile glutamatergice transmit informa¡ia prin intermediul glutamatului; 6. cåile glicinergice: glicina; 7. cåile L-argininå-oxid nitric.
Tabelul 2.3. Clasificarea neurotransmi¡åtorilor dupå func¡ia lor
Neurotransmi¡åtor inhibitor Serotonina (5HT) Acidul gama-aminobutiric (GABA) Glicina Alanina Serina
Dopamine

Neurotransmi¡åtor excitator Glutamat Aspartat

Neurotransmi¡åtor cu ambele func¡ii Dopamina (DA) Histamina

Septal nuclei Nigrostriatal tract Medial forebrain bundle Sup. colliculus

x rte x rte co Ne ulate Striatum g Cin o oc

Nucleus accumbens Mesolimbic tract Amygdaloid nucleus Entorhinal area Arcuate nucleus Substantia nigra

Fronta

l

Y= Local circuit neurons Ventral tegmental area

Figura 2.9. Tracturile dopaminergice (dupå Fix J. D., 1995)

48

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Vom prezenta date adaptate dupå Fix J.D. (1995), Ifrim M., Niculescu G. (1988), Gheorghe M.D. (1999), Synelnikov R.D. (1990), Stroescu V et al (1997), privind sinteza, metabolizarea, receptorii ¿i tracturile implicate în func¡ionarea neurotransmi¡åtorilor; am grupat informa¡iile în tabele, dupå cum urmeazå: A. Amine biogene (Catecolamine): dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina. I. Dopamina (DA)
Tabelul 2.4. Sinteza ¿i metabolizarea DA. Receptorii DA
Sinteza Metabolizarea

Receptorii D1post sau like pre sinaptici D2like Tracturi

Fenilalaninå ® tirozinå ® L-Dopa ® dopaminå enzime: fenilalanin-hidroxilaza, tirozin-hidroxilaza, aromatic-Laminoacid-decarboxilaza • monoamin oxidaza (MAO): localizatå pe membrana exterioarå a mitocondriei, este importantå în deaminarea oxidativå a catecolaminelor intracelulare, dar extraveziculare • MAO-A: dopamina, NA, 5HT • MAO-B: dopamina, beta-fenilalanina, benzilamina • catecol-O-metiltransferaza (COMT): metilare Principal metabolit în urinå, plasmå: acidul homovanilic (HVA): format de MAO, COMT D1 striat, nc. accumbens, amigdala, bulb olfactiv D5 Hipocamp, hipotalamus D2L striat, nc. accumbens, substan¡a D2(D2A) D2S neagrå, bulb olfactiv D3L Hipocamp, accumbens, bulb olfactiv D3(D2B) D3S
D4(D2C) D4.0…D4.10 Cortex Frontal, trunchi, cerebel Tractul nigrostriatal: pars compacta a substan¡ei negre ® striat. Are rol în ini¡ierea mi¿cårii, distrugerea sa duce la reducerea sau pierderea mi¿cårii, parkinsonism. Tracturile mezolimbic ¿i mezocortical: aria ventral tegmentalå ® sistemul limbic (amigdala, nucleul accumbens, septum, girusul cingulat), cortexul cerebral (lob frontal). Important în afect, cogni¡ie, motiva¡ie. Tractul tuberoinfundibular (tuberohipofizal): nucleii arcuat ¿i paraventricular ai hipotalamusului ® eminen¡a medianå hipotalamus, lob intermediar glandå pituitarå. Eliberarea DA: factor de inhibi¡ie a eliberårii prolactinei din adenohipofizå. Important în reglarea eliberårii de prolactinå. Tractul medular periventricular: nucleul motor al nervului vag, nucleul tractului solitar ® ariile gri periventriculare ¿i periapeductale, forma¡iunea apeductalå, ariile gri ale måduvei spinårii. Tractul incertotalamic: zona incertå (hipotalamusul dorsal posterior) ® hipotalamusul dorsal anterior, septum. Cele mai importante efecte pe comportament: tractul nigrostriatal, mezolimbic ¿i mezocortical. DA: efect inhibitor, excitator, cel inhibitor cel mai comun.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

49

Tabelul 2.5. Func¡iile DA ¿i structurile anatomice asupra cårora ac¡ioneazå
Rol Termoreglare Motricitate Reglare umoralå Func¡iile cognitive Structurile anatomice implicate Regiuni periventriculare sau preoptice Sisteme negrostriatale ¿i mezolimbice Sistem limbic Sistem mezocortical Disfunc¡ia Hipertermie malignå Sindromul neuroleptic malign Model boala Parkinson Deficit – depresie Hiperactivitate – manie Model boala Alzheimer HTA

Reglarea Sistem incertotalamic tensiunii arteriale Func¡iile Sistem tuberoinfundibular neuroendocrine

Efect hiperprolactemiant Ginecomastie, galactoree, scåderea libidoului, instalare anovula¡ie

Func¡ia vizualå

Celule amacrine retiniene

În tabelul 2.5. am grupat cele mai importante roluri ¿i func¡ii ale dopaminei descrise în literatura de specialitate. Parkinsonismul. Distrugerea tractului nigrostriat duce la apari¡ia bolii Parkinson manifestatå prin akinezie, tremor, rigiditate, pierderea reflexelor posturale. Neurolepticele cauzeazå parkinsonism prin ac¡iune de blocare a receptorilor dopaminergici postsinaptici. Diskinezia tardivå, ce apare dupå tratamentul îndelungat cu neuroleptice ¿i se manifestå prin mi¿cåri coreoatetozice ale gurii ¿i mâinilor, este cauzatå de excesul transmisiei DA datoritå hipersensibilitå¡ii receptorilor postsinaptici DA. O datå cu scåderea concentra¡iei DA, receptorii postsinaptici devin hipersensibili pentru a compensa scåderea concentra¡iei DA. Schizofrenia. DA este importantå în organizarea gândurilor ¿i a sentimentelor. Ipoteza DA a schizofreniei propune existen¡a unor anomalii în transmiterea DA în tracturile mezolimbic ¿i mezocortical la persoanele prezentând aceastå tulburare. Simptomele schizofreniei se datoreazå unei ståri hiperdopaminergice date de concentra¡ia crescutå de DA ¿i de activitatea crescutå a receptorilor DA. Neurolepticele amelioreazå simptomele schizofreniei prin ac¡iunea de blocare a receptorilor D2. II. Noradrenalina (Norepinefrina) (NA, NE) (tabelul 2.6) III. Serotonina (5-hidroxitriptamina) (5HT) (tabelele 2.7., 2.8) IV. Histamina (tabelul 2.9.)

50

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 2.6. Sinteza ¿i metabolizarea NA. Receptorii NA. Tracturile noradrenergice. Efectele NA.
Dopamina ® norepinefrina ® epinefrina Enzime: dopamin-b-hidroxilaza, fenil-etanolamin-N-metiltransferaza Metaboli- 2 metaboli¡i în plasmå ¿i urinå: 3-metoxi-4-hidroxi fenilglicol zarea (MHPG), acid 3-metoxi-4-hidroximandelic (acid vanililmandelic, AVM) Deaminare oxidativå de cåtre MAO-A Receptori a1 postsinaptici a2 postsinaptici b1 postsinaptici b2 postsinaptici Tracturi Locus coeruleus (pata albastrå) (aria gri centralã pontinå) ® cerebel, måduva spinårii, prin fasciculul median al creierului cåtre hipocampus, striatul ventral, întregul cortex cerebral. Locus coeruleus (localizat în punte ¿i mezencefal): con¡ine cea mai mare concentra¡ie de NA din SNC; prime¿te fibre de la: cortex, sistemul limbic, forma¡iunea reticularå, nc. rafeului cerebral, måduva spinårii. Ariile tegmentale laterale ventrale ® arii bazale ale creierului: septum, amigdala, hipotalamus, talamus. Func¡ii neuromodulatorii: Efecte • måre¿te råspunsul locomotor la DA; • rol în variate func¡ii fiziologice: ciclul somn-veghe, durere, anxietate, trezire; • mediazå orientarea organismului în mediu; Dispozi¡ie: geneza ¿i men¡inerea dispozi¡iei, legatå de tulburårile anxioase ¿i ale dispozi¡iei. Teoria CA a tulburårilor dispozi¡iei: activitatea reduså a sistemului CA-ergic (de obicei sistemul NA-ergic) în anumite arii ale creierului poate fi asociatå cu depresie, iar nivelul ridicat cu mânie. Hiperactivitatea NA la unii pacien¡i cu schizofrenie, tulburåri anxioase. NA joacå rol în anxietate, tulburarea de panicå.
Sinteza

Norepinephrine Medial forebrain bundle Thalamus

Septal nuclei

N

o eoc

rtex

Fomix

Hypothalamus Amygdaloid nucleus Hippocampal formation Locus ceruleus Lat. tegmental area Spinal cord

Cerebellar cortex

Figura 2.10. Tracturile noradrenergice (dupå Fix J. D., 1995)

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

51

Tabelul 2.7. Sinteza ¿i metabolizarea 5HT. Efectele 5HT.
Sinteza Metabolizarea

Triptofan ® 5-hidroxitriptofan ® 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina) Catabolizare: oxidare grup -NH2 de MAO-A ¿i apoi oxidarea rapidå Metaboli¡i: acidul 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA), melatonina, deriva¡i N-metila¡i ¿i N-formila¡i Recaptare: în neuronul presinaptic
Cei mai importan¡i neuroni serotoninergici sunt situa¡i în cluster, în jurul liniei mediane = rafeului în måduva spinårii, punte ¿i mezencefal = nucleii rafeului median ¿i dorsal • neuronii rafeului median: inerveazå structuri limbice inclusiv amigdala • neuronii rafeului dorsal: inerveazå striatul, cortexul cerebral, talamusul, cerebelul 5HT este importantå în multe procese centrale: percep¡ia durerii, agresiune, apetit, termoreglare, controlul presiunii sângelui, rata cardiacå ¿i a respira¡iei, inducerea somnului ¿i trezirii, emo¡ia, func¡iile cognitive înalte. • tulburårile dispozi¡iei: 5HT • activitatea scåzutå a serotoninei în creier este asociatå cu depresia, în timp ce activitatea ridicatå cu mania • ipoteza permisivitå¡ii serotoninei = activitatea scåzutå a serotoninei permite nivelurilor scåzute ale catecolaminelor så producå depresie ¿i nivelurilor ridicate så producå manie • schizofrenia: ipoteza transmetilårii = anumi¡i deriva¡i metila¡i ai 5HT, forma¡i prin erori de metabolism, pot provoca schizofrenie TOC

Receptori 5HT 1-7 Tracturi

Efecte

Tabelul 2.8. Receptorii serotoninergici
5HT 1 5HT 1A 5HT 1B 5HT 1C 5HT1D, 1F, 1E 5HT 2 2A hipocamp striat plexul coroid Ac¡iune antidepresivå anti-axioaså, antipanicå, antifobicå, antibulimicå antiobsesionalå Blocarea: tratament Ac¡iune antipsihoticå în anxietate, depre- asupra simptomelor sie, schizofrenie, negative disfunc¡ii sexuale. Profilaxia migrenei Efecte secundare GI: grea¡å, vårsåturi, diaree Efecte antipsihotice, anxiolitice; Tulburåri de memorie la vârstnici, sevraj alcool, benzodiazepine, opiacee

Neocortex, hipocamp, trombocite

2B, 2C 5HT 3

5HT 4 5HT 5 5HT 6 5HT 7

52
Serotonin

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Thalamus

oc Ne
Striatum Septal nuclei Hypothalamus Mamillary nucleus

or

tex

Medial forebrain bundle Fomix

Cingula

te gyru

s
Nucleus raphae dorsalis

Amygdaloid nucleus Hippocampal formation Sup. nucleus centralis Nucleus raphae pontis Nucleus raphae magnus

Locus ceruleus Cerebellar cortex Nuclei raphae obscurus and pallidus Spinal cord

Figura 2.11. Tracturile serotoninergice (dupå Fix J. D., 1995) Tabelul 2.9. Sinteza, metabolizarea, receptorii, tracturile ¿i efectele histaminei
Histidina ® histamina Sinteza Metabolizarea Metilare ¿i oxidare Receptori H1, H2 În creier ¿i în periferie Excitatori: în hipotalamus Inhibitori: în cortexul cerebral Tracturi Histamina a fost gåsitå în concentra¡ii: – mari în hipotalamus – moderate în mezencefal, hipocamp, talamus, ganglioni bazali, cortexul cerebral Cåile sunt neclare, dar axoni histaminergici traverseazå fasciculul median al creierului. Efecte Histamina este importantå în trezire, ingestia de apå, eliberarea vasopresinei, termoreglare, func¡ia cardiovascularå. Blocarea receptorilor H: câ¿tig ponderal, sedare, hipotensiune Anorexia nervosa: tratatå cu ciproheptadinå (blocant H2, 5HT)

B. Acetilcolina (Ach) (tabelul 2.10.) C. Aminoacizii Sunt, din punct de vedere cantitativ, neurotransmi¡åtorii predominan¡i în SNC. I. Aminoacizii inhibitori 1. GABA (acid gama aminobitiric) – pur inhibitor, neurotransmi¡åtorul inhibitor principal; existå în 60% din sinapse, în întregul SNC. a. Sinteza: acid glutamic → GABA b. Metabolizare: transaminare c. Receptori (tabelul 2.11.) GABA-A: receptori postsinaptici, cupla¡i la un sit de recunoa¿tere a benzodiazepinelor, care poten¡eazå ac¡iunea lor inhibitorie; GABA-B: pentru tratarea spasticitå¡ii

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

53

Tabelul 2.10. Sinteza, metabolizarea, receptorii, tracturile ¿i efectele acetilcolinei
Sinteza

Colina nu poate fi sintetizatå în neuroni, este transportatå în creier Colina + acetil-CoA ® acetilcolina Metabo- Acetilcolinesteraza: inhibatå lizarea reversibil: figostigmina ireversibil: compu¿ii organofosforici Receptori Nicotinici: N cu subtipurile a, b, g, d Sistemul nervos periferic: simpatic ¿i parasimpatic La jonc¡iunea nervilor motori ¿i mu¿chilor scheletici SNC Muscarinici: pot fi excitatori sau inhibitori în ganglionii periferici ai sistemului nervos simpatic ¿i parasimpatic, moduleazå transmisia nicotinicå, în organele terminale ale SN parasimpatic (mu¿chi netezi, glande) M1: postsinaptici, excitatorii: tot neocortexul M2: presinaptici, moduleazå eliberarea de Ach în întreaga laminå corticalå M3 M4 Tracturi Cale de la nucleul bazal Meynert (situat în substan¡a innominata din creierul bazal, între globus palidus ¿i substan¡a perforatå anterioarå) la întregul cortex cerebral ¿i sistemul limbic (hipocamp, talamus, hipotalamus, nc. amigdalieni) Striatul (nc. caudat ¿i putamenul) Nucleii septali proiecteazå prin fornix în forma¡iunea hipocampalå Mi¿care, somn, agresiune, comportamente exploratorii, comportaEfecte ment sexual, memorie La om: efect pe mi¿care ¿i memorie Ach este importantå în mi¿care: periferic ¿i central periferic: este neurotransmi¡åtorul principal în mu¿chii stria¡i central: Ach ¿i DA sunt într-o balan¡å reciprocå în sistemul motor extrapiramidal Scåderea uneia (scåderea DA în boala Parkinson) poate fi contrabalansatå de scåderea celeilalte (folosind anticolinergice). Memorie ¿i cogni¡ie: demen¡ele (b. Alzheimer) sunt asociate cu pierderea transmisiei Ach în creier: în hipocamp ¿i cortexul cerebral, scåderea numårului neuronilor colinergici în nucleul bazal al lui Meynert (nucleul bazal).

Acetylcholine Neocortex Striatum Basal nucleus of Meynert Hippocampal formation Cranial motor neurons and preganglionic parasympathetics Spinal motor neurons Autonomic preganglionic neurons Septal nuclei

Fomix Medial habenular nucleus Habenulointerpeduncular tract Interpeduncular nucleus

Y= Local circuit neurons

Figura 2.12. Tracturile colinergice (dupå Fix J. D., 1995)

54

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 2.11. Receptorii GABA
GABA-A GABA-B Anxiolizå, reglare apetit, proprietå¡i anticonvulsivante Analgezie, depresie

GABA

Striatum

Globus pallidus Thalamus Striatonigral tract Hypothalamus Sup. colliculus Purkinje cell

Neocortex

Hippocampal formation Substantia nigra Lat. vestibular nucleus

Cerebellar nuclei Purkinje cell of flocculonodular lobe Y= Local circuit neurons

Figura 2.13. Tracturile GABA – ergice (dupå Fix J.D., 1995)

2. 3. 4. 5.

d. Tracturi GABA este neurotransmi¡åtorul primar al celulelor Purkinje, care sunt singurii neuroni eferen¡i în întregul cortex. Interneuronii inhibitori din multe arii cerebrale: trunchi cerebral = substan¡a neagrå, striat, nc. caudat, putamen, amigdalå, globus palidus, hipotalamus, talamus, nc. cerebelo¿i, cortexul cerebral, måduva spinårii con¡in GABA. Cåile GABA: striat → substan¡a neagrå, globus palidus; hipotalamus posterior → neocortex; globus palidus → talamus; substan¡a neagrå → talamus. Glicina – neurotransmi¡åtor inhibitor, care se gåse¿te în creier, måduva spinårii, retinå, diencefal. Alanina Serina Cistationina

II. Aminoacizii excitatori Principalii neurotransmi¡åtori excitatori din creier sunt glutamatul ¿i aspartatul.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

55

Glutamate and Aspartate

Striatum Septal nuclei Sup. colliculus Fomix

rtex Neoco

Septal area Dentate gyrus Hippocampus Perforant pathway Entorhinal area (area 28) Subiculum

MN

Climbing fibers

Granule cells of cerebellar cortex Olivocerebellar tract Y= Local circuit neurons

Inf. olivary nucleus

Figura 2.14. Tracturile ce au ca neurotransmi¡åtori glutamatul ¿i aspartatul (dupå Fix J. D., 1995)

a. Sinteza: din glucozå b. Receptori: receptori kainat, quisgualat, N-metil-Daspartat (NMDA); c. Tracturi: Glutamat: cåi corticostriate, neocortex → nuclei subtalamici, talamus, tracturi corticobulbare ¿i corticospinale; – celule granulare cerebelare; – nuclei subtalamici → globus palidus; – Aspartat: cåi hipocampal-comisurale. d. Efecte pe comportament Glutamat: prin receptorii NMDA pot fi implica¡i în poten¡area pe termen lung a neuronilor din hipocamp, proces important în stocarea memoriei. D. Neurotransmi¡åtori nonpeptidici I. Prostaglandinele ¿i tromboxanii Nu au rol de neurotransmi¡åtor. PG E2 poate inhiba eliberarea DA ¿i NA. PGD2 moduleazå sistemul serotoninei. II. Purinele 1. ATP 2. Adenozina: neuromodulator inhibitor în celulele excitatorii din cerebel, hipocamp, corpul geniculat medial. În striat: ajutå la modularea transmisiei dopaminergice.

56

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

E. Neuropeptidele (neurohormoni) I. Opioidele endogene Sunt trei clase: enkefalinele (metionina ¿i leucin-enkefaline = met ¿i leuenkefalinele), endorfinele (α, β ¿i γ), dinorfinele (A ¿i B). a. Sinteza: sunt sintetizate ca fiind parte dintr-o moleculå polipetidicå mai largå; de exemplu, β endorfina este sintetizatå ca fiind parte dintr-o moleculå mai mare, proopiomelanocortina. b. Receptorii opioizi • µ: mediazå analgezia supraspinalå, depresia respiratorie, euforia. Agoni¿ti: morfina, metenkefalinele; • κ: analgezia spinalå, mioza pupilarå. Dinorfinele; • δ: sunt asocia¡i cu componentele dispozi¡ionale ale ac¡iunii opioide. Leuenkefalinele; • ε: β endorfinele; • σ: efectele psihomimetice ale unor opiacee. c. Neuroni endorfinergici: se gåsesc aproape exclusiv în hipotalamus: nc. arcuat ¿i premamilar; proiecteazå în hipotalamus, aria septalå, talamus, locus coeruleus (mezencefal ¿i punte). Enkefalinele: sunt sintetizate de striat, de unde sunt transportate în globus palidus, unde au cea mai mare concentra¡ie; localizate în circuitele locale ale sistemelor limbic ¿i striat. Dinorfinele: au concentra¡ie înaltå în hipotalamus ¿i amigdalå. d. Efectele pe comportament: multe ståri comportamentale ¿i tulburåri neuropsihiatrice: termoreglarea, inducerea crizelor, alcoolismul, schizofrenia, efectele generale asupra locomo¡iei (hipo-motilitatea ¿i tulburårile mi¿cårilor), analgezia sunt asociate cu alterårile opiodelor endogene = β endorfinele; Enkefaline: supresia durerii; Endorfine: func¡ii endocrine; Antagoni¿tii opioizi: naloxona, naltrexona, tratamentul supradozei de narcotice, comportamente automutilatorii. II. Peptide intestinale 1. Substan¡a P (NPY) – depresie: nivel scåzut; – rol anxiolitic; – receptori Y1, Y2, Y3. 2. Colecistokinina 3. Polipeptidul vasoactiv intestinal (VIP)

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

57

4. Somatostatina – receptori: SSTR1, 2, 3; – boala Alzheimer. 5. Neurotensina 6. Alanina 7. Acidul arahidonic 8. Oxidul nitric (NO) – celulele cerebrale stimulate cu aminoacizi excitatori (glutamat) elibereazå o substan¡å cu proprietå¡ile NO; – NO mediazå transmisia sinapticå normalå; – nivelurile excesive de NO pot fi neurotoxice. 9. Factorii de cre¿tere ¿i diferen¡iere neuronalå 10. Proto-oncogenele 11. Purinoreceptorii III. Peptide pituitare, hipotalamice ¿i pineale Hormonii pituitari/hipofizari: 1. hipofiza anterioarå – 6 hormoni: ACTH, GH, TSH, LH, FSH, prolactina; 2. hipofiza posterioarå: vasopresina, ocitocina; 3. lobul intermediar: MSH. Hormonii hipotalamici = releasing factors, controleazå eliberarea de hormoni din hipofiza anterioarå, care la rândul lor controleazå eliberarea de hormoni din glandele endocrine ¡intå. Hormonii pineali: melatonina. a. ACTH: – se gåse¿te în sistemul limbic, brain stem, talamus; – important în învå¡are, aten¡ie, memorie; – excesul (sindromul Cushing): depresie, manie, halucina¡ii, idei delirante, delirium; – deficitul (boala Adison): depresie, letargie, fatigabilitate; – un subset al pacien¡ilor cu depresie endogenå au niveluri ridicate de cortizol, pierderea varia¡iei diurne normale a nivelurilor de cortizol ¿i ie¿ire rapidå din supresia secre¡iei de cortizol ce urmeazå dupå administrarea dexametazonei = testul de supresie la dexametazonå; – depresie: hipercortizolemie, råspuns anormal la testul de supresie la dexametazonå; – similar cu cele de mai sus putem gåsi la unii pacien¡i cu manie, tulburåri schizoafective, bulimie, anorexia nervosa (hipercorticism, hipogonadism hipotalamic);

58

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

b. c.

d. e.

f.

– supresia nivelurilor de cortizol în timpul testului este consideratå un semn de depresie endogenå responsivå la antidepresive. GH TSH – provoacå eliberarea de T3 ¿i T4; – implicat în dispozi¡ie ¿i comportament; – secre¡ie scåzutå de TSH la stimularea cu TRH în depresie = marker biologic în depresie; tulburare de panicå, idea¡ie suicidarå; – efect inhibitor postsinaptic. LH, FSH Prolactina: dopamina ¿i multe medicamente neuroleptice blocheazå receptorii dopaminergici ai tractului dopaminergic tuberoinfundibular, provoacå cre¿terea prolactinei circulante ¿i lacta¡ie. Vasopresina ¿i ocitocina: – sintetizate în nucleii hipotalamici supraoptic ¿i paraventricular, suprachiasmatic, arcuat, dorsomedial, ventromedial; neuronii proiecteazå în nucleul amigdalian medial, septum lateral, hipocampus, talamus, nucleul tractului solitar, aria ventralå tegmentalå, aria postrema, locus coeruleus; – vasopresina: inhibitorie; învå¡are, memorie, aten¡ie; tratamentul cu vasopresinå îmbunåtå¡e¿te memoria la pacien¡i cu demen¡e. Importantå în depresie ¿i psihoze. – ocitocina: eliberarea ei este reglatå de dopaminå; func¡ii comportamentale: învå¡area, memoria; rol antidepresiv. – melatonina: sintetizatå din serotoninå; implicatå în reglarea ritmului circadian; sinteza este reglatå de ciclul zi-noapte/luminå-întuneric, nivelurile cresc în timpul nop¡ii; unii pacien¡i depresivi au niveluri nocturne de melatoninå reduse; rol în tulburårile de dispozi¡ie sezonale.

2.3. No¡iuni de farmacologie
Pentru a în¡elege mecanismele de ac¡iune ale medica¡iei psihotrope consideråm necesarå o scurtå trecere în revistå a principalelor defini¡ii ¿i caracteristici ale farmacodinamiei ¿i farmacocineticii drogurilor ce ac¡ioneazå asupra siste-

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

59

AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-ADRENERGICÅ

Raphe nucleus 5-HT PVN CRH

NA

Locus coeruleus

Hipotalamus

Glanda pituitarå POMC Anterior ACTH Posterior

Feedback negativ

CORTIZOL Corticosuprarenala PVN – Paraventricular nucleus POMC – Pro-opio-melanocortin ACTH – Adrenocorticotrophic hormone CRH – Corticotropin-releasing hormone

Figura 2.15. Axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian ¿i rolul lui în depresie (dupå Gheorghe M.D., 2001)

mului nervos central, mai ales cå, în ultimii ani, psihofarmacologia a fåcut progrese extraordinare prin descoperirea a noi molecule cu ac¡iune antipsihoticå sau antidepresivå. Vom acorda o aten¡ie deosebitå cercetårilor privind biodisponibilitatea la copil. În „Farmacologia“ sub redac¡ia Valentin Stroescu, Alex. Brezina, 1994 am întâlnit urmåtoarele defini¡ii ale principalelor domenii ale farmacologiei. Farmacologia este definitå ca fiind ¿tiin¡a care studiazå interac¡iunile sistemelor chimice cu cele biologice precum ¿i consecin¡ele acestor interac¡iuni.

60

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Farmacocinetica este partea farmacologiei care evalueazå modificårile cantitative ¿i calitative pe care le suferå substan¡ele medicamentoase ¿i/sau metaboli¡ii lor în func¡ie de doza ¿i de calea de administrare în procesele de absorb¡ie, distribu¡ie, biotransformare ¿i eliminare. Farmacodinamia este tot parte a farmacologiei, care studiazå efectele, locul de ac¡iune ¿i modul de ac¡iune al medicamentelor. Biodisponibilitatea este un parametru farmacocinetic important care exprimå propor¡ia dintre cantitatea de medicamente administratå ¿i cea disponibilå pentru ac¡iune. Se determinå pe baza rela¡iei: Bd(%) = Cp.o/Cp.i.v.×100 ¿i reprezintå frac¡iunea de medicament administrat oral care ajunge în sânge. Cp.o ¿i Cp.i.v sunt concentra¡iile plasmatice dupå administrarea oralå (o) ¿i (i.v.). Farmacotoxicologia se ocupå de studiul manifestårilor intoxica¡iilor medicamentoase acute ¿i cronice precum ¿i cu modalitå¡ile lor de tratament; studiazå cauzele apari¡iei reac¡iilor adverse la medicamente ¿i stårile patologice produse de acestea. 2.3.1. Particularitå¡i farmacocinetice ale medica¡iei psihotrope 1. Absorb¡ia/transportul prin membrane Traversarea membranelor reprezintå procesul cheie în ciclul farmacologic. Membranele biologice reprezintå un sistem complex semipermeabil, polienzimatic, cu o grosime de 80-100A. Singer ¿i Nicolson (1972) au propus un model în care membrana are o structurå în mozaic formatå dintr-un strat lipidic bimolecular cu proprietå¡i fluide. Aceastå matri¡å fosfolipidicå înglobeazå proteine globulare ¿i/sau lipoproteine cu grupåri ionice ¿i polare proeminente pe una sau pe ambele pår¡i ale membranei. În procesul de traversare sunt importante: • dimensiunile moleculelor; • solubilitatea; • gradul de ionizare; • coeficientul de partaj lipide/apå. Transportul prin membrane implicå urmåtoarele procese: • difuziune; • filtrare; • transport activ; • difuziune facilitatå;

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

61

• transport prin ioni pereche; • pinocitoza. Pentru medicamentele psihotrope este esen¡ialå etapa de traversare a barierei hematoencefalice. Bariera hematoencefalicå este formatå din celule endoteliale, pu¡in permeabile, ale pere¡ilor capilarului, la care se adaugå eritrocitele, care se interpun ca ni¿te man¿oane protectoare. Intervine în plus teaca de mielinå care întârzie påtrunderea medicamentelor în substan¡a albå. În general, pot påtrunde în creier medicamente liposolubile, iar difuzarea moleculelor polare, hidrosolubile este mult limitatå. Anumite molecule pot traversa bariera hematoencefalicå folosind mecanisme transportoare specifice. Compartimentul care cuprinde LCR este de asemenea înconjurat de o membranå lipofilå formatå din pere¡i endoteliali ¿i celule epiteliale. Acesta este plexul coroid care reprezintå bariera pentru påtrunderea medicamentelor. Plexul coroid posedå mecanisme transportoare active de eliminare a substan¡elor chimice polare. Permeabilitatea barierei hematoencefalice ¿i a celei dintre sânge ¿i lichidul cefalorahidian poate fi crescutå în bolile inflamatorii ale creierului ¿i în meningite. 2. Cåile de administrare Majoritatea psihotropelor se administreazå enteral; existå pu¡ine forme care se administreazå parenteral din påcate, mai ales la copii, care acceptå cu greutate medica¡ia, iar uneori gravitatea sau urgen¡a tulburårii psihice impune administrarea parenteralå. Absorb¡ia este dependentå de calitå¡ile formei farmaceutice care determinå disponibilitatea farmaceuticå, prin urmare cantitatea de molecule active disponibile pentru absorb¡ie. 3. Distribu¡ia medicamentelor Este important acest proces de transport prin sânge al medica¡iei neurotrope ¿i mai ales legarea de proteinele plasmatice care influen¡eazå distribu¡ia drogului. • Forma legatå nu poate difuza în ¡esuturi, nu poate ac¡iona farmacodinamic, nu poate filtra glomerular. • Macromoleculele proteice ce pot lega anumite medicamente sunt: albuminele, transferinele, ceruloplasmina, alfa ¿i beta lipoproteinele.

62

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Legarea se face în anumite propor¡ii; este un fenomen reversibil în echilibru dinamic, asigurând un nivel relativ constant de molecule libere (pe måsura distribu¡iei moleculelor libere, noi molecule se desfac de pe suprafa¡a proteinelor). 4. Epurarea medicamentelor Epurarea medicamentelor se face prin douå procese: prin biotransformare (metabolizare) hepaticå ¿i excre¡ie renalå; pentru unele poate interveni ¿i depozitarea tisularå (fapt relativ frecvent în cazul neurotropelor). • Clearance-ul (Cl) este un parametru farmacocinetic primar care define¿te viteza epurårii (V) raportatå la concentra¡ia medicamentului în lichidele biologice (C) astfel încât Cl = V/C. • Clearance-ul plasmatic (Clp) reprezintå volumul (în ml sau l) epurat de medicament în unitatea de timp (min sau ore) raportat la greutatea corporalå: Clp = Ke × Vd; Clp = D/ASC; Ke = constanta de epurare; Vd = volumul de distribu¡ie aparent; D = doza administratå; ASC = aria de sub curba concentra¡iei în func¡ie de timp. • Clearance-ul sistemic total (Cl) însumeazå clearance-ul hepatic ¿i al altor organe mai pu¡in importante pentru eliminare; Clt = Clt+Clnr. • Clearance-ul unui organ (rinichi, ficat, eventual alt organ) indicå eficacitatea cu care organul respectiv epureazå plasma de medicament ¿i este dependent de capacitatea maximå intrinsecå a organului de a epura medicamentul din plasmå. Clearance-ul intrinsec (Clint) ¿i cel de perfuzie cu sânge al organului (Q): Clorg = Q × (Clint/Q + Clint). • Timpul de înjumåtå¡ire este un parametru farmacocinetic (T½) ¿i reprezintå timpul necesar scåderii la jumåtate a concentra¡iei de medicament în plasmå T½ = 0,693 × Vd/ Cl. Cunoa¿terea acestui parametru este foarte importantå pentru aprecierea timpului în care se realizeazå concentra¡ia în platou (când administrarea se face constant ¿i epurarea se face dupå o anumitå cineticå de gradul I), aprecierea timpului în care concentra¡ia plasmaticå scade cåtre 0, când se opre¿te administrarea medicamentului. Este util de asemenea pentru stabilirea dozelor ¿i intervalului între ele. Biotransformarea medicamentului este mecanismul prin care în urma proceselor biochimice din organism are loc

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

63

modificarea consecutivå a proprietå¡ilor sale fizico-chimice ¿i farmacodinamice. Este o forma de epurare fie prin diminuarea sau anularea activitå¡ii biologice fie prin inducerea unor modificåri care le favorizeazå excre¡ia din organism. Biotransformarea este catalizatå de enzime mitocondriale ¿i nemitocondriale, care se gåsesc în ficat (în reticulul endoplasmatic rugos), în rinichi, mucoasa intestinalå, corticosuprarenalå. Enzimele nemitocondriale (libere sau solubile) se gåsesc în plasmå, ficat ¿i mai pu¡in în ¡esuturi. Procesele de biotransformare afecteazå moleculele liposolubile care traverseazå cu u¿urin¡å membranele celulare ¿i ajung astfel la sediile enzimelor metabolizate în special în ficat. Biotransformarea parcurge douå faze: • Prima, în care au loc procese de oxidare, reducere ¿i hidrolizå. • A doua, în care au loc procese de sintezå, conjugare cu diferite substraturi endogene; glucuronoconjugare, glicinoconjugare, acetilconjugare, sulfoconjugare, metilare. Metabolitul secundar este: intens polar, pu¡in solubil, ¿i are capacitate reduså de a traversa membranele. Excre¡ia este a doua modalitate de epurare ¿i se face în principal prin urinå ¿i bilå. Excre¡ia renalå implicå trei procese precum: • filtrarea glomerularå; • reabsorb¡ia tubularå; • secre¡ia tubularå. 2.3.2. Particularitå¡i de farmacodinamie ale medica¡iei psihotrope Efectul farmacodinamic este de fapt råspunsul sistemului biologic la interac¡iunea primarå, fizicå, chimicå sau fizico-chimicå a moleculelor materiei vii cu medicamentul. Aceastå ac¡iune primarå la nivel molecular declan¿eazå un complex de procese, având drept rezultat efectul farmacodinamic global, adicå råspunsul sistemului biologic la ac¡iunea sistemului chimic. Vom prezenta schematic ac¡iunea medica¡iei psihotrope la nivel membranar, celular, la nivelul unor organite intracitoplasmatice, cât ¿i rolul sistemelor mesagere secunde, al mecanismelor calcice ¿i al cascadei de reac¡ii metabolice pornite de la acidul arahidonic, a¿a cum sunt prezentate în V. Stroescu, 1996.

64

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

A. Ac¡iunea la nivel membranar a medica¡iei psihotrope se face în principal prin intermediul farmacoreceptorilor. Farmacoreceptorii sunt structuri macromoleculare capabile så lege specific substan¡ele active cu molecula relativ micå, formând cu acestea complexe care comandå anumite ac¡iuni biologice. Majoritatea sunt proteine sau acizi nucleici ce pot avea ¿i func¡ii enzimatice, putând interveni ca mecanisme transportoare prin membrane sau reprezentând componente structurale importante pentru biologia celularå. • Receptorii recunosc în mod specific semnalul chimic prezentat de anumite molecule. Aceasta se datoreazå existen¡ei pe suprafa¡a macromoleculei a unui sediu de legare, complementar chimic, electric ¿i/sau spa¡ial cu molecula medicamentului. • Prin analiza rela¡iilor între structura chimicå ¿i activitatea unor medicamente s-au putut stabili caracteristicile indispensabile pentru fixarea, respectiv ac¡ionarea receptorilor, ¿i, prin deduc¡ie, caracteristicile suprafe¡ei active a acestora. • Formarea complexului medicament-receptor realizeazå stabilirea unor legåturi între moleculele de medicamente ¿i suprafa¡a activå a moleculelor receptoare. • Substan¡ele medicamentoase con¡in grupåri ionizate (acide sau bazice), iar farmacoreceptorii grupåri ionice de suprafa¡å u¿or accesibile. Cele douå componente se atrag electrostatic, legåturile ionice fiind întårite prin pun¡ile de hidrogen ¿i for¡e van der Waals care consolideazå complexul, facându-l så reziste la energia agita¡iei termice. Exemplu: Medica¡ia agonistå → se fixeazå de receptor → modificåri ale moleculei receptoare → modificåri de permeabilitate ale membranei: → modificåri ale transportorilor activi; → modificåri de activitate enzimaticå. Medica¡ia adrenergicå → receptori β adrenergici → activeazå adenilatciclaza membranarå → catalizeazå transformarea ATP → AMPc → activeazå proteinchinazele → catalizeazå procese de activare a catecolaminelor. Fixarea medica¡iei de receptori se face: • Conform teoriei ocupa¡ionale, care considerå cå efectul este propor¡ional cu numårul receptorilor ocupa¡i. Interac¡iunea moleculelor de medicamente cu

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

65

macromoleculele receptoare se conformeazå regulii ac¡iunii maselor, cantitatea receptorilor ocupa¡i (Cmr) fiind propor¡ionalå cu cantitatea de medicament (Cm) ¿i cantitatea de receptori disponibili (Cr); intervin douå constante (K1), ritmul de asociere ¿i (K2), ritmul de disociere; (Ka), constanta de afinitate; Cmr = Cm × Cr × K1/K2 = Cm × Cr × Ka. • Conform teoriei activitå¡ii intrinseci, care considerå cå fixarea de receptori nu are consecin¡e egale în cazul agoni¿tilor, ac¡ionarea acelora¿i receptori poate declan¿a, în func¡ie de substan¡å, efecte de intensitate diferitå. Existå agoni¿ti deplini cu efecte maximale ¿i agoni¿ti par¡iali cu efecte submaximale. B. Ac¡iunea la nivel celular se poate exercita la nivelul membranei celulare sau în interiorul celulei. 1. Asupra membranei ac¡iunea medicamentelor se desfå¿oarå astfel: medicament → membrana receptoare → deschiderea canalelor de Na, Cl, K → translocare ionicå → modificarea poten¡ialului de membranå = depolarizare ¿i generarea poten¡ialului excitator sau hiperpolarizare, poten¡ial postsinaptic inhibitor. • Na → intrå în celulå → excita¡ie; • Cl → intrå în celulå → inhibi¡ie; • K → iese din celulå → inhibi¡ie. Membranele con¡in adenilciclaza ¿i guanilciclaza care catalizeazå transformarea ATP → AMPc ¿i GTP → GMPc, care la rândul lor intervin în cascada de reac¡ii metabolice. 2. Sistemele secundare care intervin în ac¡iunile unor medicamente la nivel celular sunt grupate în: • mesageri primari: substan¡e endogene receptoare sau medicamente agoniste care ac¡ioneazå asupra receptorilor specifici; • mesageri secunzi: sisteme intermediare apar¡inând economiei metabolice celulare. 3. Mecanismele calcice ¿i rolul lor în comanda råspunsului celular • Depolarizarea → deschiderea canalelor de Ca++ (canale lente) → cre¿terea influxului ¿i a concentra¡iei de Ca++ în citoplasmå; → eliberarea Ca++ din reticulul endoplasmatic. • Cre¿terea Ca++ intracelular → eliberarea de mediatori în termina¡iile nervoase;

66

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Ca++ liber din termina¡iile nervoase se fixeazå pe o proteinå, calmodulina. • Complexul Ca++-calmodulinå → exocitoza veziculelor sinaptice; → activarea transportorilor membranari de acetilcolinå → acetilcolina se elibereazå în fanta sinapticå; → stimuleazå adenilatciclaza → AMPc cre¿te; → stimuleazå fosfodiesteraza → scade AMPc; • AMPc → cre¿te influxul de Ca++ sau scade efluxul de Ca++, care: → favorizeazå recaptarea Ca++ în reticulul endoplasmatic; → modificå sensibilitatea proteinchinazelor (dependente de Ca++-calmodulinå); • Cre¿terea Ca++ intracitoplasmatic este detectatå de un complex proteic numit troponina. 4. Cascada de reac¡ii metabolice pornite de la acidul arahidonic ¿i importan¡a ei în ac¡ionarea anumitor receptori membranari. În urma activårii acestor reac¡ii metabolice care au ca precursor ini¡ial acidul arahidonic, se formeazå eicosanoidele: tromboxani, prostaglandine, prostaciclina, leucotriene; acestea ac¡ioneazå ca intermediari metabolici între ac¡ionarea receptorilor membranari ¿i efec¡ia celularå. Acest sistem este cuplat cu cel calcic ¿i cu cel al guanilatului ciclic GMPc. Acidul arahidonic rezultå atât din desfacerea unor fosfolipide membranare cât ¿i din fosfatidilinozitolglicofosfat împreunå cu diacetilglicerol. C. Ac¡iunea asupra unor organite celulare. Este important de ¿tiut cå unele medicamente ac¡ioneazå ¿i la nivelul unor forma¡iuni intracelulare precum: • nucleul (analogii metabolici ai acidului folic, purinelor, pirimidinelor, atât de folosi¡i de noi ca neurotrofice, inhibå sinteza acizilor nucleici sau se încorporeazå în ace¿tia, modificându-le func¡ionalitatea chimicå); • ribozomii sunt sediul sintezei proteice; • mitocondriile pot fi sediul blocårii citocromoxidazei de cåtre cianuri; • lizozomii pot fi afecta¡i de hipoxie, acidoza eliberând enzime litice, capabile så tulbure profund biochimismul celular;

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

67

• forma¡iuni veziculare sau granulare con¡in substan¡e endogene precum: acetilcolina, histamina, serotonina, GABA, peptide, depozitate sub formå inactivå. Pot fi eliberate sub formå activå func¡ionând ca mediatori chimici, neurohormoni, având func¡ii biologice importante. În capitolele care trateazå mecanismele de ac¡iune ale substan¡elor sunt men¡ionate mai multe categorii de procese, uneori fårå a fi explicate îndeajuns. Am sim¡it nevoia så precizåm defini¡iile unora dintre acestea. Procesul de down regulation a receptorilor reprezintå reducerea råspunsului ca urmare a expunerii receptorilor la administrarea cronicå a unei anumite concentra¡ii dintr-o substan¡å agonistå a receptorului. De exemplu, procesul de down regulation a receptorilor dupå supraexpunerea cronicå a receptorilor la un neurotransmi¡åtor endogen, ca urmare a administrårii unui inhibitor al recaptårii. Procesul de down regulation poate implica fie scåderea densitå¡ii receptorilor ¿i/sau schimbåri în semnalul ce traverseazå sistemul distal de receptor. Procesul de up regulation a receptorilor este reprezentat de producerea de råspunsuri suprasensibile, care sunt acompaniate de cre¿terea (up regulation) densitå¡ii receptorilor care mediazå råspunsul ca urmare a supraexpunerii repetate a receptorilor la transmi¡åtori endogeni. Procesul de subsensibilitate reprezintå scåderea responsivitå¡ii unui ¡esut, organ, receptor la o dozå constantå de substan¡å. Când este mediatå prin scåderea afinitå¡ii, numårului sau densitå¡ii receptorilor se nume¿te down regulation. (Frank J., Ayd J.R. Lexicon of Psychiatry, Neurology and Neurosciences, Ed. Williams and Wilkinson, 1995) 2.3.3. Farmacotoxicologie ¿i reac¡ii adverse Studiul ¿i cunoa¿terea reac¡iilor adverse este o etapå importantå mai ales când este vorba de administrarea psihotropelor la copil, cunoscându-se faptul cå sunt pu¡ine studii efectuate la copii. FDA aprobå cu mare greutate astfel de cercetåri din motive lesne de în¡eles. A. Reac¡iile adverse la medicamente În literatura de psihofarmacologie, în studii ¿i în prospectele în limba englezå ale psihotropelor, am gåsit mai mul¡i

68

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

termeni pe care îi vom reda a¿a cum i-am întâlnit: adverse reactions, adverse effects, adverse events, side effects, adverse experiences, undesirable effects, untoward events. În Kaplan and Sadock, Textbook of Psychiatry, edi¡ia 8, 2000, se utilizeazå folosit termenul adverse effects. În studiile clinice de psihofarmacologie sunt men¡ionate toate evenimentele nedorite care apar în cursul administrårii unui medicament, chiar dacå ele au apårut doar o singurå datå, la un singur pacient, sub denumirea de adverse events. În prospectele în limba românå am gåsit urmåtorii termeni referindu-se la aceea¿i categorie de simptome: reac¡ii adverse, efecte secundare, efecte adverse. În practica clinicå, existå tendin¡a de a se face o diferen¡å între reac¡iile adverse ¿i efectele secundare. Efectele adverse pot fi utilizate uneori în clinicå cu scop terapeutic (de exemplu sedarea), ceea ce nu putem spune despre reac¡iile adverse. În aceastå carte vom folosi termenul de efecte secundare care apare în cele mai multe prospecte în limba românå. În cår¡ile de farmacologie în limba românå (Stroescu V. ¿i col, 1999) sunt precizate douå tipuri de efecte, altele decât cele terapeutice: reac¡iile adverse ¿i intoxica¡iile. Reac¡iile adverse sunt efecte nedorite, nocive, care apar la administrarea de medicamente, la dozele uzuale de medicament. Trebuie deosebite de efectele nedorite de ordin farmacologic care nu sunt nocive ¿i de intoxica¡ii, care apar la doze mari. Statisticile OMS semnaleazå cele mai frecvente reac¡ii adverse la câteva asocia¡ii printre care ¿i deprimantele centrale: diazepam, clorpromazin, pentazocin, men¡ionând probabilitatea cre¿terii acestor efecte nedorite la copii ¿i båtrâni. Dupå mecanismul lor, Stroescu, 1999, le împarte în reac¡ii adverse de tip toxic, de tip idiosincrazic ¿i de tip alergic. 1. Reac¡ii adverse de tip toxic. Sunt dependente de dozå, apar la doze obi¿nuite, care în anumite condi¡ii, în func¡ie de bolnav sau de medicament, pot determina tulburåri func¡ionale sau leziuni ale diferitelor aparate ¿i/sau sisteme. Principalii factori care depind de medicament sunt: – toxicitatea intrinsecå cumulatå cu un indice terapeutic mic (dozele toxice coincid cu dozele terapeutice mari, biodisponibilitate mare); – utilizarea unei cåi de administrare nepotrivite; – scheme de doze care nu ¡in seama de farmacocinetica medicamentului;

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

69

– interac¡iuni medicamentoase care au efect sinergic de sumare sau poten¡are. Factorii care ¡in de bolnav sunt: – reactivitatea individualå (un numår mic de persoane poate prezenta reac¡ii toxice chiar la doze mici datoritå fie unor particularitå¡i de metabolizare care greveazå bioinactivitatea, fie unei sensibilitå¡i excesive a ¡esutului ¡intå); – ståri patologice care influen¡eazå comportarea farmacocineticå (insuficien¡a hepaticå, renalå). Reac¡ii de tip toxic pot fi ¿i: – efectele dismorfogene (apar în cazul utilizårii de substan¡e la femei gravide ¿i au ca efect apari¡ia de malforma¡ii); – mutagene (au drept consecin¡å modificåri permanente ale genotipului, care ulterior, dupå mai multe genera¡ii, pot afecta fenotipul; numårul mare de boli genetice la om se explicå prin acumularea de gene mutante la spermatozoizi ¿i ovule, datoritå printre altele ¿i substan¡elor chimice exogene precum medicamentele); – cancerigene (existå riscul ca unele substan¡e så ini¡ieze transformarea canceroaså a celulelor prin muta¡ia unor celule somatice sau så promoveze dezvoltarea cancerului la nivelul ¡esutului unde a avut loc procesul de ini¡iere). 2. Reac¡iile adverse de tip idiosincrazic sunt reac¡ii de intoleran¡å, independente de dozå ¿i se manifestå sub formå de reac¡ii neobi¿nuite diferite de efectul obi¿nuit, fiind determinate de doze obi¿nuite lipsite de nocivitate. Sunt caracteristice unui anumit grup de popula¡ie care nu se încadreazå în curba Gauss; se datoreazå unor particularitå¡i farmacogenetice care determinå modificåri în sinteza unor proteine specifice, cu consecin¡e în ceea ce prive¿te alterarea proceselor de metabolizare sau reac¡ii tisulare anormale la medicamente. Enumeråm câteva astfel de manifeståri: apnee toxicå, hemolizå, methemoglobinemie, crize de porfirie, hipertermie malignå (este atribuitå unor particularitå¡i genetice determinate de capacitatea de legare a ionilor de calciu de cåtre celulele musculare). 3. Reac¡iile adverse de tip alergic sunt efecte nedorite care apar prin interven¡ia unor mecanisme imune; cercetårile experimentale pe animale nu pot fi extrapolate la om ¿i nu

70

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

poate fi evaluat riscul reac¡iilor alergice, manifestându-se mari varia¡ii interspecii; existå o popula¡ie cu predispozi¡ie alergicå probabil de naturå geneticå. Frecven¡a reac¡iilor alergice la om este relativ micå, ele reprezintå aproximativ 10% din totalul reac¡iilor adverse. Alergia este specificå pentru o anumitå structurå chimicå, dar poate cuprinde ¿i substan¡e cu structuri analoage. Ca alergeni pot så func¡ioneze ¿i impuritå¡i sau excipien¡i din compozi¡ia formelor farmaceutice. B. Intoxica¡iile medicamentoase Se pot manifesta sub formå acutå sau cronicå. • Intoxica¡iile acute apar la administrarea dozelor foarte mari de substan¡e medicamentoase obi¿nuite sau la depå¿irea dozelor maxime în cazul substan¡elor foarte puternic active ¿i toxice. • Intoxica¡iile cronice apar la administrarea repetatå timp îndelungat ¿i se datoreazå acumulårii în organism de cantitå¡i excesive de substan¡å activå sau în cazul sumårii efectului fiecårei doze în cazul în care acestea sunt ireversibile. Evaluarea toxicitå¡ii medicamentoase se face prin experimente pe animale; efectele toxice ca ¿i efectul letal observat asupra unei colectivitå¡i de animale sunt de tip „cuantal“, fiind caracterizate prin prezen¡a sau absen¡a lor (corespunzåtor unei ac¡iuni de tip „tot sau nimic“). Rezultatele de toxicologie ob¡inute la animale nu pot fi extrapolate la om. Efectele toxice, la om, apar la doze de aproximativ zece ori mai mari comparativ cu cele determinate experimental, atunci când raportarea se face în func¡ie de greutatea corporalå; în schimb, dacå se face în func¡ie de suprafa¡a corporalå, sensibilitatea omului ¿i a animalelor de laborator este aproximativ egalå. În condi¡ii clinice, la factorii dependen¡i de substan¡a medicamentoaså se adaugå al¡i factori care pot favoriza reac¡iile toxice. Le vom enumera, a¿a cum apar în manualul V. Stroescu, 1994, mai ales pentru faptul cå le consideråm foarte importante când este vorba de tratamentul copiilor: • biodisponibilitatea variabilå a formei terapeutice; • susceptibilitatea individualå prin boalå sau de naturå geneticå (idiosincrazie); • toxicitatea unor excipien¡i, vehiculi din formula farmaceuticå;

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

71

• interac¡iuni cu alte medicamente; • acumularea în organism de cantitå¡i toxice prin insuficien¡a epurårii; • preparate expirate. La copil, mai mult decât la adult, care are poate toate mecanismele de apårare prezente, trebuie så ne gândim la posibilitatea unor reac¡ii de tip idiosincrazic (sunt deja citate în literaturå astfel de reac¡ii datorate lipsei materialului enzimatic necesar metabolizårii hepatice); la fel trebuie så fim aten¡i la medicamentele care se eliminå renal, copiii având o ratå de filtrare glomerularå scåzutå. Dependen¡a este o stare de intoxica¡ie cronicå care se caracterizeazå prin necesitate subiectivå sau obiectivå de folosire a unor substan¡e toxice sau medicamente. Dintre neurotrope, benzodiazepinele ¿i barbituricele pot da dependen¡å. Cele patru componente care definesc dependen¡a sunt: • dependen¡a psihicå, care este determinatå de interac¡iunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic ¿i social. • toleran¡a apare mai ales pentru efectele nervos centrale cu caracter subiectiv, explica¡ia farmacocineticå fiind aceea cå administrarea repetatå face ca aceea¿i dozå så realizeze progresiv concentra¡ii sanguine mai mici datoritå stimulårii repetate a procesului metabolic respectiv; explica¡ia farmacodinamicå este aceea cå se produce o scådere a reactivitå¡ii neuronilor interesa¡i în ac¡iune, ca rezultat al unor mecanisme adaptative, în sens contrar interven¡iei medicamentoase; în consecin¡å, acelea¿i concentra¡ii de medicament produc progresiv råspunsuri mai slabe. • dependen¡a fizicå relevatå prin semne clinice zgomotoase care eviden¡iazå sindromul de abstinen¡å; se manifestå prin efecte inverse decât cele provocate de substan¡a responsabilå; mecanismul este probabil asemånåtor cu cel al toleran¡ei, intervin fenomene biochimice sau fiziologice compensatorii fa¡å de ac¡iunea medicamentului, care se dezvoltå adaptativ în timpul folosirii acestuia (de exemplu modificarea echilibrului fiziologic al unor mediatori sau modulatori ai transmisiei sinaptice); substan¡ele cu efect psihotrop au poten¡ial de toleran¡å ¿i de dependen¡å fizicå foarte mare: morfina, barbituricele, alcoolul, amfetaminele.

72

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• psihotoxicitatea este cea de-a patra componentå a dependen¡ei care se manifestå prin tulburåri de comportament uneori cu aspect psihotic care apar în cazul folosirii îndelungate de doze mari de substan¡å care dezvoltå dependen¡å: barbituricele, cocaina, amfetaminele, alcoolul, unele benzodiazepine; este greu de tratat datoritå intricårii mai multor factori: factori etiopatogeni (medicament psihotrop, teren psihic, condi¡ii sociale, elemente de condi¡ionare precum efectul plåcut), sindrom de abstinen¡å.

2.3.4. Interac¡iunile medicamentoase
În situa¡ia administrårii simultane a douå sau mai multe substan¡e medicamentoase pot så aparå interac¡iuni medicamentoase cu consecin¡e avantajoase, dar ¿i dezavantajoase. Interac¡iunile pot så existe între substan¡ele chimice ¿i så fie de ordin fizic sau fizico-chimic ¿i se numesc incompatibilitå¡i, sau pot så aparå dupå administrare ¿i se datoreazå unor interac¡iuni de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic. A. Incompatibilitå¡i Sunt interac¡iuni «in vitro» ¿i apar înaintea administrårii medicamentelor. Se datoreazå unor asocieri necorespunzåtoare, într-o formå farmaceuticå, de substan¡e medicamentoase care genereazå procese chimice sau fizico-chimice (hidrolize, oxidåri, lichefieri etc.), cu modificarea consecutivå a proprietå¡ilor terapeutice sau ob¡inerea de forme terapeutice necorespunzåtoare. Aståzi, astfel de incompatibilitå¡i sunt foarte rare, farmacistul ¿i industria farmaceuticå rezolvând eventualele incompatibilitå¡i din prescrip¡iile magistrale, respectiv cele ce pot så aparå în cazul produselor tipizate. B. Interac¡iunile medicamentoase de ordin farmacocinetic Asocierea medicamentelor poate duce uneori la modificåri în comportamentul farmacocinetic, cu consecin¡e asupra eficacitå¡ii terapeutice sau cu generarea unor efecte adverse. Interac¡iunile pot så aparå: • la nivelul procesului de absorb¡ie (un medicament poate modifica procesul de absorb¡ie al celuilalt medicament prin inactivare, modificarea pH-ului, formare de complexe neabsorbabile, modificarea motilitå¡ii intestinale);

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

73

• la nivelul procesului de distribu¡ie (prin modificarea regionalå a fluxului sanguin fie datoritå deplasårii de pe proteinele plasmatice, fie datoritå afinitå¡ii pentru acelea¿i situsuri de legare); • la nivelul biotransformårii medicamentelor (se datoreazå unor fenomene care interferå cu unele sisteme enzimatice metabolizante; ele pot apårea datoritå inhibi¡iei sau induc¡iei enzimatice; inhibi¡ia enzimaticå apare prin competi¡ia pentru locuri de legare de enzimå, enzimele de tipul citocrom P450 pot interac¡iona cu multe substan¡e ¿i au locuri de legare aproape saturate la dozele terapeutice; induc¡ia enzimaticå se exercitå cel mai des la nivelul oxidazelor hepatice, consecutiv cre¿te clearence-ul ¿i se mic¿oreazå concentra¡ia plasmaticå a medicamentelor biotransformate de enzimele respective); • la nivelul procesului de excre¡ie (prin cre¿terea fluxului de urinå, prin scåderea reabsorb¡iei tubulare, prin modificarea pH-ului urinar). C. Interac¡iunile medicamentoase de ordin farmacodinamic Sunt de tip sinergic ¿i de tip antagonist (Stroescu V., 1999).

3
TRATAMENTUL ANTIPSIHOTIC LA COPIL ªI ADOLESCENT
3.1. Defini¡ie
Antipsihoticele sunt substan¡e chimice care apar¡in unor clase diferite ¿i care au ca ac¡iune principalå efectul antipsihotic. Primele medicamente antipsihotice au fost fenotiazinele. Medicamente din aceastå claså au fost utilizate ini¡ial ca antihelmintice în medicina veterinarå ¿i ca antiseptice urinare la oameni (Kaplan, 2000). În 1950, Paul Charpentier, la Rhône-Poulenc Laboratories din Paris, a reu¿it så sintetizeze clorpromazina. Acest medicament a fost folosit ini¡ial în chirurgie, de Henri Laborit, pentru reducerea anxietå¡ii preoperatorii ¿i prevenirea ¿ocului postoperator. Efectele clorpromazinei s-au dovedit a fi diferite calitativ fa¡å de cele ale sedativelor, a¿a încât Laborit a sus¡inut administrarea acesteia în psihiatrie, în cazurile de manie ¿i schizofrenie. În 1952 se raportau deja rezultate bune în tratamentul acestor tulburåri (Kaplan, 2000). Mai târziu, în 1958, a fost introduså în psihofarmacologie de cåtre Paul Janssen, din Belgia, prima butirofenonå eficace: haloperidolul (Kaplan, 2000). Denumirea de neuroleptice provine de la faptul cå aceste medicamente produc efecte adverse neurologice, în paralel cu efectul lor antipsihotic ¿i sedativ. Mai mult, aceste efecte neurologice erau considerate inevitabil legate de efectele terapeutice (se urmårea „neuroleptizarea“ pacientului, apari¡ia efectelor adverse fiind consideratå ca un semn cå „medicamentul î¿i face efectul“). Dupå apari¡ia noilor genera¡ii de antipsihotice, cum sunt clozapina, risperidona, olamzapina etc. s-a constatat cå efectele antipsihotice nu sunt condi¡ionate de apari¡ia efectelor secundare neurologice (Kaplan, 2000). Aceste medicamente au îmbunåtå¡it semnificativ programele de tratament, fåcând posibil un nivel de men¡inere în activitate ¿i îmbunå-

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

75

tå¡ind considerabil calitatea vie¡ii ¿i, implicit, complian¡a la tratament, în special în schizofrenia apårutå la copil ¿i adolescent (H. Remschmidt et al, 2000). În ceea ce prive¿te antipsihoticele clasice, în ciuda neajunsurilor datorate efectelor secundare, råmân încå o unealtå utilå în managementul psihozelor, påstrându-¿i importan¡a, mai ales în episodul acut (Kaplan, 2000; M.D.Gheorghe, 2000).

3.2. Clasificarea medicamentelor antipsihotice
Din punct de vedere al profilului legårii de receptori, dar ¿i al proprietå¡ilor farmacologice, implica¡iilor clinice ¿i efectelor adverse, medicamentele antipsihotice pot fi grupate în douå categorii: 1. clasice, conven¡ionale, tipice, din prima genera¡ie, antagoni¿tii receptorilor dopaminici (se considerå cå efectul antipsihotic al acestora este datorat antagonizårii receptorilor dopaminici D2). 2. noi, atipice, din a doua genera¡ie, antagoni¿tii receptorilor serotonin-dopaminici (care î¿i exercitå efectul antipsihotic în principal prin antagonizarea receptorilor serotoninici ¿i dopaminici). Vom prezenta în tabelul 3.1. medicamentele antipsihotice, cu denumirile comune interna¡ionale, denumirile comerciale, formele de prezentare, precum ¿i dozele recomandate de firmele producåtoare, cu specificarea acestora la copil ¿i adolescent. Nu avem date despre posologia la copil ¿i adolescent. Datele despre dozele recomandate la copii ¿i adolescen¡i sunt ob¡inute din informa¡iile bibliografice avute la dispozi¡ie. Uneori, la adolescen¡i, pentru controlul simptomatologiei, suntem obliga¡i så utilizåm doze mai mari ce se încadreazå în intervalul recomandat adul¡ilor, motiv pentru care am men¡ionat dozele recomandate acestora. De asemenea, existå o serie de antipsihotice pentru care dozele recomandate la copil ¿i la adult sunt similare.

3.3. Structura chimicå a medicamentelor antipsihotice
Din punct de vedere chimic, medicamentele antipsihotice apar¡in mai multor clase de substan¡e, acest lucru reflectându-se în diferen¡ele în spectrul farmacocinetic, farmacodinamic, cât ¿i în efectele terapeutice ¿i cele secundare.

76

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.1. Clasificarea medicamentelor antipsihotice (Adaptat dupå Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan and Sadock, 2002 cu informa¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare)
Denumire Prezentare Clasa Denumirea comercialå Comunå Interna¡ionalå ANTAGONIªTII RECEPTORILOR DOPAMINICI Ataractil, Promazina Oral: Tb. 25, 50, Frenil, Sparine 100 mg Clorpromazina Clordelazin, Oral: Tb. 10, 25, 50, Plegomazin, 100, 200 mg Largactil, Cp. 30, 75, 150, 200, Thorazine 300 mg Sol. 10mg/5ml; 30mg/ml; 100mg/ml Parenteral: 25 mg/ml Sup. Rectal: 25-100 mg Parenteral: 10, Trifluoproma- Flumazin, Siquil, Vespin 20 mg/ml zina LevomeproLevomepro- Oral: Tb. 2, 25, 100 mg mazina mazin, Parenteral: Nozinan, f. 25 mg/1 ml Tisercin Supozitoare: 10, 50 mg Tioridazina Mellaril Oral: Tb. 10, 15, 25, 50, 100, 150, 200 mg Sol: 25, 100 ml/5 ml; 30, 100 mg/ml
Fenotiazine Alifatice Piperidine

Doze mg/zi

Adul¡i: 40-800

1

Copii peste 6 luni ¿i adolescen¡i: 10-300 (1-3 mg/kgc/zi) Adul¡i: 300-800

Adul¡i: 100-150 1 Copii ¿i adolescen¡i: 25-150 Adul¡i: 25-250

Copii peste 2 ani ¿i adolescen¡i: 10-300 copii 2-12 ani: 0,5-3mg/kg/zi Adul¡i: 200-700 Periciazina Neuleptil Copii peste 3 ani Oral: Cp. 10 mg ¿i adolescen¡i: Sol: 4% 3-15-50 Adul¡i: 50-100-200 Mesoridazina Serentil Oral: Tb. 10, 25, 50, Copii peste 12: 75-400 100 mg Adul¡i: 75-400 Sol: 25 mg/ml Parenteral: 25 mg/ml Perfenazina Trilafon Oral: Tb. 2, 4, 8, 16 mg Copii peste 12, Etrafon Sol: 16 mg/5ml adolescen¡i: 2-24 Adul¡i: 8-40 Parenteral: 5 mg/ml Oral: Tb. 5, 10, 25 mg Adul¡i: 40-150 1 Proclorperazina Stemetil Cp. 10, 15, 25 mg (cu Compazine eliberare prelungitå) Sol. 5mg/ml Parenteral: 5 mg/ml Sup. rectal: 2,5; 5; 25 mg Copii, adolescen¡i: Oral: Tb. 1; 2,5; 5; Lyogen, MiFlufenazina 1-10 renil, Modeca- 10 mg Adul¡i: 1-20 Sol. 2,5mg/5ml, te, Moditen, Permitil, Pro- 5mg/ml lixin, Prolixin Parenteral: 25 mg/ml decanoat, Prolixin entanat

Piperazine

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

77

Tabelul 3.1. (continuare)
Fenotiazine Piperazine

Trifluoperazina Stelezine Terfluezine Tioproperazina Majeptil

Haloperidol
Butirofenone

Haldol

Zuclopentixol Clopixol, dihidroclorid, Clopixol acetat decanoat Acuphase, Clopixol Depot

Flupentixol

Fluanxol

Tiotixen

Navane

Clorprotixen

Taractan, Truxal

Clopentixol
Difenilbutil piperdine ¿i piperazine

Sordinol Orap

Pimozid

Oral: Tb. 1, 2.5, 10 mg Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i:1-20 Sol. 10 mg/ml Parenteral: 2 mg/ml Adul¡i: 6-20 Oral: Tb. 10 mg Copii, adolescen¡i: Sol. 4 % 1-10 1 picåturå=1 mg Adul¡i: 1-20 Oral: Tb. 0,1; 1,2; 5; Copii peste 3 ani, adolescen¡i: 1-16 10; 20 mg Adul¡i: 6-20 Sol. 2 mg/ml (1 ml = 20 picåturi; 1 picåturå = 0,1 mg Parenteral: im 5 mg/ ml haloperidol decanoat: 50 mg, 100/ml (f=1 ml) iv Oral: Tb. 2; 10; 25; Copii, adolescen¡i: 40 mg 5-40 Sol. 20 mg/ml; Adul¡i: Cloxipol 1 picåturå = 0,1 mg Tb: 20-60 mg/zi Parenteral: Clopixol Cloxipol dihidroclorid f im dihidroclorid Fiole 10-20 mg de 1-4 10 mg/ml; Clopixol Acuphase Fiole 50 ml; ori pe zi Fiole 200, 500 mg/ml Cloxipol Acuphase: 5-10 mg im la 1-3 Cloxipol Depot zile Cloxipol Depot: 500 mg im la 2-4 såptåmâni Parenteral: fiole 2% Adul¡i: 20-40 mg la 2-3 såptåmâni 40 mg/ml 100 mg la 3-4 Fiole 10%, 100 mg/ml såptåmâni 1 Oral: Cp. 1, 2, 5, 10, Copii peste 12 ani, adolescen¡i: 20 mg doze similare Sol. 5mg/ml Parenteral: 2,5,10 mg/ml Adul¡i: 6-30 Oral: Tb. 10, 25, 50, Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i: 100 mg 10-25 mg de 3-4 Sol. 100 mg/5ml ori pe zi Adul¡i: 50-400 1 Parenteral: fiole Adul¡i: 600-800 200 mg/ml Copii peste 12 ani, Oral: Tb. 2 mg adolescen¡i: 1-10 Adul¡i: 2-12-20

Tioxantene

Dibenzodiazipine

Loxapina

Loxitane, Loxapac

Oral: Cp. 5, 10, 25, 50, 100 mg Sol. 25 mg/ml Parenteral: fiole 50 mg/ml

Adolescen¡i peste 16 ani: 5-60 Adul¡i:60-100

78

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.1. (continuare)
Benzamide Indoli
Molindon Moban Oral: Tb. 5, 10, 25, 50 mg Sol. 20mg/5ml Oral: cp. 50; 200; 400 mg; Sirop Parenteral f. 100mg/2ml Oral: Tb. 100mg Sol. 12 mg/ml Parenteral f. 100mg/2ml Tb. 50, 200 mg Copii peste 12 ani, adolescen¡i: 10-50 Adul¡i: 5-100 Adul¡i: 600-800 mg im1

Sulpirid

Eglonyl

Taprid

Tiapridal

Adul¡i: 100-8001

Imidal- Tiebenzo- Benzisotiazoli Benzisoxazol zoldione diazepine piperazine

Adolescen¡i peste 12 ani Adul¡i: 100-800 ANTAGONIªTII RECEPTORILOR SEROTONIN-DOPAMINICI Clozapina Leponex Oral: Tb. 25; 100 mg Adolescen¡i: Clozaril 25-300 Adul¡i: 300-600 Quetiapina Seoquel Oral: Adolescen¡i: Cp. 25; 100; 200 mg 25-500 Adul¡i: 300-500 Rispolept Risperidona Copii peste 6 ani Oral Rispolet Adolescen¡i: Tb. 1; 2; 3; 4; mg Consta, 1, 4, 6 sol. 1 mg/ml Risperdal Adul¡i: 6-8 Parenteral Oral:20, 40 mg Adolescen¡i 40-160: Zeldox, Ziprasidona Parenteral: Adul¡i: 80-160 Geodon f 20 mg Solian
Imidal- Tiebenzo- Benzisotiazoli Benzisoxazol zoldione diazepine piperazine
Molindon Moban Oral: Tb. 5, 10, 25, Copii peste 12 ani, 50 mg adolescen¡i: 10-50 Sol. 20mg/5ml Adul¡i: 5-100 Sulpirid Eglonyl Oral: cp. 50; 200; Adul¡i: 400 mg; Sirop 600-800 mg im1 Parenteral f. 100mg/2ml Taprid Tiapridal Oral: Tb. 100mg Adul¡i: 100-8001 Sol. 12 mg/ml Parenteral f. 100mg/2ml Amilsulprid Adolescen¡i peste Solian Tb. 50, 200 mg 12 ani Adul¡i: 100-800 ANTAGONIªTII RECEPTORILOR SEROTONIN-DOPAMINICI Clozapina Leponex Oral: Tb. 25; 100 mg Adolescen¡i: Clozaril 25-300 Adul¡i: 300-600 Quetiapina Seoquel Oral: Adolescen¡i: Cp. 25; 100; 200 mg 25-500 Adul¡i: 300-500 Rispolept Risperidona Copii peste 6 ani Oral Rispolet Adolescen¡i: Tb. 1; 2; 3; 4; mg Consta, 1, 4, 6 sol. 1 mg/ml Risperdal Adul¡i: 6-8 Parenteral Adolescen¡i 40-160: Oral:20, 40 mg Zeldox, Ziprasidona Adul¡i: 80-160 Parenteral: Geodon f 20 mg

Amilsulprid

Idibenzodiazepine

Benzamide Indoli

Idibenzodiazepine
Olanzapina Zyprexa Oral: Cp.2,5; 5; 7,5, 10; 15 mg Parenteral: f 10 mg Oral: Tb. 4, 12, 16, 20 mg Adolescen¡i: 2,5-10 Adul¡i: 10-20 Serindol Serdolect Adul¡i: 16-24 mg 1

Olanzapina

Zyprexa

Oral: Cp.2,5; 5; 7,5, 10; 15 mg Parenteral: f 10 mg Oral: Tb. 4, 12, 16, 20 mg

Adolescen¡i: 2,5-10 Adul¡i: 10-20 Adul¡i: 16-24 mg 1

Serindol

Serdolect

1

Nu avem date despre posologia la copil ¿i adolescent. Datele despre dozele recomandate acestora sunt ob¡inute din informa¡iile bibliografice avute la dispozi¡ie.

Psihofarmacologia pediatricå din zilele noastre înregistreazå progrese foarte rapide, o largå paletå de medicamente psihotrope fiind aprobatå ¿i la copil ¿i adolescent, în ultimii ani. Acest fapt este încurajator, pe de o parte, datoritå îmbogå¡irii arsenalului terapeutic disponibil, dar pe de altå parte apare obliga¡ia clinicianului de a învå¡a principiile de bazå, indica¡iile ¿i efectele secundare ale noilor agen¡i, având în vedere permanent descoperirile recente din domeniul neuro¿tiin¡elor (C.Gilberg ¿i H. Remschmidt, 2000). Astfel, recomandarea unui medicament sau a altuia va trebui så fie mult mai nuan¡atå.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

79

Când alegem un anumit antipsihotic, este foarte importantå identificarea ¿i intrepretarea corectå a simptomelor prezentate de pacient, deoarece: • Cele douå clase de antipsihotic au efecte diferite pe anumite simptome, pot prezenta sau nu efecte benefice, dar uneori pot chiar så agraveze simptomele respective (pozitive, negative sau cognitive). • Au un tablou diferit al efectelor secundare: unele dintre acestea pot fi efecte adverse, dar altele pot fi utile în anumite perioade ale evolu¡iei bolii.1

3.4. Particularitå¡i conferite de afinitatea diferitå fa¡å de receptori
Profilul diferit al afinitå¡ii antipsihoticelor fa¡å de receptori le-a adus ¿i denumirea diferitå: antipsihoticele tipice ac¡ioneazå în principal asupra receptorilor D2, fiind denumite antagoni¿ti dopaminergici, iar cele atipice au o afinitate ridicatå pentru receptorii serotoninergici (5-HT) ¿i afinitate slabå pentru receptorii dopaminergici, fiind denumite antagoni¿ti serotonin-dopaminergici. Astfel, la doze clinice uzuale, haloperidolul ocupå 70-90% din receptorii D2, iar clozapina ¿i olanzapina pot ocupa 2060% din receptorii D2 ¿i pânå la 80% din receptorii 5-HT2 la doze maxime (Kaplan, 2000, Remschmidt et al, 2000).
1

Simptomele psihotice (dupå Gheorghe M.D. 1999 ) Simptome pozitive: • Halucina¡ii, • Idei delirante, • Comportament bizar, legat de îmbråcåminte, aspect, comportament social, sexual, comportament agresiv, agitat, comportament repetitiv, stereotip, • Tulburare pozitivå formalå: tangen¡ialitate, incoeren¡å, lipså de logicå, circumstan¡ialitate, vorbire precipitatå. Simptome negative: 1. Primare: sunt efectul direct al patofiziologiei Schizofreniei • Aplatizare afectivå (scåderea nivelului ¿i intensitå¡ii expresiei emo¡ionale), • Alogie (reducerea gândirii, såråcirea vorbirii ¿i a con¡inutului vorbirii, blocajele), • Apatie/hipobulie/avoli¡ie: absen¡a motiva¡iei, absen¡a interesului, scåderea ini¡ierii comportamentelor direc¡ionate cåtre scop, • Anhedonie. 2. Secundare: nu sunt parte a procesului bolii; sunt legate de simptomele pozitive, de efectele extrapiramidale ale neurolepticelor, depresia/disforia, lipsa stimulårii sociale; acestea sunt poten¡ial trecåtoare, råspund la tratament adecvat • Neglijarea aspectului/igienei personale ca efect secundar al bolii, al tratamentului, • Retragerea socialå, • Reducerea calitå¡ii vie¡ii, Simptome cognitive/dezorganizate = Disfunc¡ia cognitivå • Deficite în func¡ia executivå: controlul ¿i procesarea informa¡iei • Deficite în timpul de reac¡ie/aten¡ie, percep¡ie, limbaj, învå¡are verbalå, memorie.

80

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

În timp ce Sanyal et al. sugereazå cå rata înaltå de legare a clozapinei de receptorii D2/D4 e importantå pentru proprietå¡ile terapeutice ale clozapinei ¿i altor antipsihotice atipice, al¡i autori subliniazå rolul capacitå¡ii înalte de legare de receptorii serotoninici. Studii PET la oameni au aråtat pentru antipsihoticele atipice un nivel mai mare de ocupare a receptorilor serotoninici 5-HT2 decât a receptorilor dopaminici D2, aceasta sprijinind rolul contribu¡iei terapeutice a transmiterii serotoninergice în schizofrenie, contribuind ¿i la un grad mai mic al efectelor extrapiramidale. Rata scåzutå a efectelor secundare în cazul antipsihoticelor atipice s-ar datora faptului cå acestea prezintå doar un mic efect pe neuronii dopaminergici nigrostriatali, având o ratå înaltå de legare pe receptorii 5-HT2 (Remschmidt et al, 2000). Prin hibridizarea in situ prin ARNm a neuropeptidelor, se poate eviden¡ia cå haloperidolul afecteazå conexiunile striatum-ului într-o mai mare måsurå ca risperidona (Remschmidt et al, 2000). Din punct de vedere al influen¡årii neurotransmisiei dopaminergice, efectele antipsihotice se datoreazå efectului antagonist pe receptorii dopaminergici la nivelul mezocortexului, iar efectele extrapiramidale se datoreazå afectårii neurotransmiterii pe cåile nigrostriate (Kaplan, 2000). Studiile de imagerie la pacien¡ii adul¡i aratå apari¡ia efectelor extrapiramidale la o ocupare de aproximativ 80% a receptorilor D2. Pentru dozele uzuale, de exemplu, existå o ocupare a receptorilor D2 între 70 ¿i 90% pentru haloperidol, între 20 ¿i 60% pentru clozapinå ¿i de aproximativ 60% pentru olanzapinå, acestea din urmå având un procent mai mare al legårii de receptorii 5-HT2 (80% pentru olanzapinå, la o dozå zilnicå de 10mg) (Remschmidt et al, 2000). La cre¿terea dozelor antipsihoticelor atipice, la un nivel mai mare de doza maximå recomandatå (pentru olanzapinå la mai mult de 20mg zilnic), profilul legårii de receptori apare foarte apropiat de cel al neurolepticelor standard, cu riscul apari¡iei efectelor secundare ¿i pierderea avantajelor sale (Remschmidt et al, 2000). Afinitatea diferitå fa¡å de receptori este eviden¡iatå de Remschmidt et al, 2000, în tabelul 3.2. care sintetizeazå rezultatele cercetårilor publicate în literatura de specialitate în ultimii ani.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

81

Tabelul 3.2. Profilul de legare pe receptori al neurolepticelor (Adaptat dupå Remschmidt et al, 2000)
D1 Haloperidol Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina Ziprasisona Sertindol Amisulpid ++ ++ ++ ++ + ++ ++ D2 +++ + ++ +++ +++ + + +++ + +++ + +++ D3 +++ ++ ++ +++ + +++ +++ ++ 5-HT 5-HT alfa1 alfa2 NA NA 1A 2A +++ + ++ D4 ++ ++ +++ + + ++ + +++ +++ +++ M1 + H1

+++ ++++ ++++ ++ ++++ ++++ ++ +++ +++ ++++ ++++ ++ + ++ ++

+++ ++ ++++ +++ ++ +++ +++ +++ ++ +++

Profilul diferit al legårii de receptori, implicând sistemele dopaminergic, serotoninergic, glutaminergic, respective α adrenergic, conduc cåtre noi considera¡ii ¿i ipoteze nu numai privind aceste medicamente, dar ¿i pentru etiologia schizofreniei (Remschmidt et al, 2000). Eficacitatea asupra simptomelor schizofreniei este diferitå: antipsihoticele tipice ac¡ioneazå în principal asupra simptomelor pozitive (halucina¡ii, iluzii, delir, comportament bizar), iar cele atipice atât asupra celor pozitive cât ¿i a celor negative primare ¿i cognitive. De asemenea, efectele extrapiramidale determinate de antipsihoticele atipice sunt minime (cum sunt sindromul parkinsonian, akatisia) sau absente (efecte ca distonia ¿i diskinezia tardivå). Aceste medicamente pot produce o cre¿tere minimå a nivelului de prolactinå sau nu modificå nivelul acestui hormon, spre deosebire de cele tipice.

3.5. Antipsihoticele tipice (Neurolepticele)
3.5.1. Proprietå¡ile farmacodinamice ale medicamentelor antipsihotice tipice / Ac¡iunea pe receptori Efectul antipsihotic al antipsihoticelor clasice este explicat prin ipoteza hiperdopaminergicå a producerii schizofreniei. Vom prezenta, în tabelul 3.3., no¡iunile acceptate actualmente privind ac¡iunea antipsihoticelor clasice la nivelul receptorilor, modificårile neurotransmisiei, precum ¿i efectele clinice atribuite acestor modificåri (atât efectele terapeutice, cât ¿i cele secundare).

82

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.3. Mecanismul de ac¡iune al antipsihoticelor tipice (tabel adaptat dupå Marinescu D., Udri¿toiu T., Chiri¡å V, 2001)
Ac¡iunea la nivel de receptor Blocarea rec. D2 nigrostriatali (prin inhibi¡ia legårii DA de rec. dopaminici D2 nigrostriatali) cu dezaferentarea cåilor mezolimbice Ac¡iunea la nivelul neurotransmisiei Inhibi¡ia neurotransmisiei DA la nivelul proiec¡iei rec. DA în mezocortex Blocarea cåii nigrostriate prin inhibi¡ia neurotransmisiei DA la nivelul cåii nigrostriate Inhibi¡ia tractului tuberoinfundibular Efecte anticolinergice Efecte clinice Efecte antipsihotice

Efecte neurologice: Efecte extrapiramidale precoce (akatisie, tasikinezie)/ la distan¡å (diskinezie tardivå) Efecte endocrine Dificultå¡i cognitive, constipa¡ie, tulb. vedere, uscåciune a mucoaselor, somnolen¡å diurnå Cre¿tere în greutate, somnolen¡å Scåderea TA, tendin¡e lipotimice, ame¡eli, vertij, somnolen¡å

Blocarea rec. muscarinici M1

Efecte secundare care pot diminua complian¡a terapeuticå

Blocarea rec. histaminici H1 Blocarea alfa 1NA

Fiind administrate perioade lungi de timp, aceste medicamente se vor acumula în ¡esuturi, exercitându-¿i ac¡iunea atât la nivel cerebral cât ¿i sistemic. Astfel, vor apårea efecte pe termen lung, de care clinicianul va trebui så ¡inå seama. La copil ¿i adolescent este imperios necesar ca aceste efecte, unele ireversibile, så fie foarte atent cântårite în func¡ie de beneficiul urmårit, deoarece ele apar în plin proces de neurodezvoltare, cu consecin¡e serioase asupra acestuia. Blocarea îndelungatå a receptorilor D2 nigrostriatali determinå perturbarea sistemului de neurotransmisie global (tabelul 3.4.). Ac¡ionând via receptori dopaminergici D2, eficacitatea antipsihoticelor tipice ¿i doza terapeuticå sunt înalt corelate cu distribu¡ia receptorilor pe anumite arii cerebrale, afinitatea fa¡å de ace¿ti receptori ¿i gradul de satura¡ie a acestora. Întrucât neurolepticele se leagå ¿i de celelalte subtipuri de receptori dopaminergici, s-ar putea explica heterogenitatea råspunsului la acest tratament (Kaplan, 2000). La copil existå o mai mare densitate a receptorilor dopaminergici D1 ¿i D2 comparativ cu adultul, fapt dovedit de

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

83

Tabelul 3.4. Efectele pe termen lung ale ac¡iunii antipsihoticelor conven¡ionale (tabel adaptat dupå Marinescu D., Udri¿toiu T., Chiri¡å V, 2001)
Efectele la nivelul balan¡ei neurotransmi¡åtorilor Dezechilibrul Cre¿terea balan¡ei activitå¡ii GLU DA/GABA/GLU Dezechilibrul Scåderea balan¡ei activitå¡ii DA/5HT serotoninergice Blocarea În prima fazå: balan¡e DA/ amplificarea actiAch vitå¡ii colinergice Etapa ulterioarå Efectele biologice Distruc¡ia neuronalå, atrofii corticale/ ventriculomegalie Cre¿terea fenomenologiei depresive, a riscului suicidar Efectele clinice

Blocarea transmisiei DA la nivel subcortical

Accentuarea fenomenelor deficitare colinergice Fenomen de hipodopaminergice cu fenomene de hiperfrontalitate

Afectare cognitivå

Accentuarea simptomatologiei negative ¿i a depresiei dopamino-dependente

Seeman, 1987, ceea ce explicå sensibilitatea mai mare a copiilor la neuroleptice. 3.5.2. Efectele clinice ale medicamentelor antipsihotice tipice Efectele antipsihoticelor tipice au fost împår¡ite, în func¡ie de ac¡iunea pe receptori ¿i de utilitatea lor clinicå, în mai multe categorii: efect antipsihotic, efect sedativ, efecte EEP , efecte anticolinergice. Din punct de vedere al efectului antipsihotic, neurolepticele au fost împår¡ite în (dupå Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D. 2000): • Neuroleptice cu poten¡å înaltå (Haloperidol, Pimozid, Tiotixen, Flufenazina, Trifluoperazina): efecte antipsihotice puternice, iar în ceea prive¿te efectele secundare au EEP bine exprimate ¿i efecte cardiovasculare, anticolinergice reduse. • Neuroleptice cu poten¡å medie/joaså (Clorpromazina, Tioridazina, Levomepromazina, Mesoridazina, Loxapina, Molidon, Perfenazina, Droperidol), au efecte antipsihotice medii/joase ¿i efecte puternic sedative, EEP reduse, efecte cardiovasculare ¿i anticolinergice puternice. Atât neurolepticele cu poten¡å joaså cât ¿i cele cu poten¡å înaltå au efect antipsihotic când sunt administrate în doze

84

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

echivalente, dar diferå prin frecven¡a ¿i severitatea efectelor lor adverse. Neurolepticele cu poten¡å joaså se mai numesc neuroleptice sedative (au efecte sedative mai accentuate), iar cele cu poten¡å înaltå se numesc incisive. Termenul de „poten¡å“ nu se referå la eficacitatea clinicå, ci la doza în mg necesarå unui anumit efect antipsihotic; aceste valori ale dozelor sunt cunoscute; astfel, ele pot orienta clinicianul la administrarea medica¡iei. Totu¿i, în special la copil ¿i adolescent, trebuie luatå în calcul variabilitatea råspunsului la tratament, determinatå atât de vârstå cât ¿i de caracteristicile biologice ale fiecårui individ. Din punct de vedere al efectelor secundare, neurolepticele sedative determinå efecte vegetative mai importante, iar cele incisive determinå efecte neurologice mai importante (efecte extrapiramidale) (tabelul 3.5.). Vom prezenta în tabelul 3.6. dozele considerate echivalente ale antipsihoticelor tipice. Efectele adverse ale neurolepticelor sedative ¿i ale celor incisive diferå dupå cum am aråtat; vom exemplifica aceste aspecte în tabelul 3.7. 3.5.3. Proprietå¡ile farmacocinetice ale medicamentelor antipsihotice tipice Datele prezentate în urmåtorul capitol sunt adaptate dupå Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan and Sadock, 2002 cu informa¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare. Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå. Injec¡iile intramusculare se utilizeazå în situa¡ii de urgen¡å, deoarece prin administrare parenteralå se ating mai rapid concentra¡iile plasmatice eficiente.
Tabelul 3.5. Efectele antipsihoticelor tipice (adaptat dupå Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D. 2000)
Efect sedativ Clorpromazina Tioridazina Levomepromazina Efecte vegetative Mesoridazina Loxapina Molidon Efect incisiv/antipsihotic Flufenazina Perfenazina Trifluoperazina Droperidol Haloperidol Pimozid Tiotixen

Efecte neurologice

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

85

Tabelul 3.6. Echivalen¡ele antipsihoticelor tipice în raport cu clorpromazina ¿i efectul antipsihotic (Adaptat dupå Hyman S.E., Arana G.W., Rosenbaum J., Kaplan and Sadock, 2002, Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)
Substan¡a Fenotiazine Cloropromazina Trifluorpromazina Promazina Tioridazina Mesoridazina Perfenazina Proclorperazina Fluferazina Trifluoperazina Butirofenone Tioxantene Haloperidol Droperidol Zuclopentixol Flupentixol Tiotixen Clorprotixen Difenilbutilpiperidine Pimozid Loxapina Dibenzodiazepine Indoli Benzamide Molindone Sulpirid Tiaprid Echivalent clorpromazinå 100 mg 100 mg 25-50 mg 40 mg 100 mg 50 mg 10 mg 15 mg 1,5-3 mg 5 mg 2 mg 10 mg 25 mg 3 mg 5 mg 50 mg 1 mg 10 mg 10 mg 200 mg 200 mg Poten¡å/efect antipsihotic scåzutå scåzutå scåzutå scåzutå scåzutå medie medie înaltå înaltå înaltå medie medie înaltå înaltå scåzutå înaltå medie medie scåzutå scåzutå

De asemenea, aceasta este ¿i calea de administrare a preparatelor depot. Rareori, unele antipsihotice tipice (haloperidol) se pot administra pe cale i.v. sau pe cale rectalå (clorpromazina). Absorb¡ia de la nivelul tractului gastrointestinal este incompletå dupå administrare oralå. Preparatele lichide au o mai bunå absorb¡ie oralå. Administrarea i.m. asigurå concentra¡ii sangvine mai mari, deoarece este evitat primul pasaj hepatic. Formele depot-decanoat sunt absorbite foarte încet de la locul injec¡iei i.m., sunt eliminate treptat în sânge ¿i apoi hidrolizate. Unele ipoteze teoretice explicå rezisten¡a la tratament sau necesitatea unor doze orale foarte mari de fenotiazine la unii copii ¿i adolescen¡i prin imaturitatea florei intestinale implicate în absorb¡ia acestora (Taylor, 1994), de¿i nu existå

86

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.7. Poten¡a/efectul antipsihotic ¿i reac¡iile adverse ale antipsihoticelor tipice (Adaptat dupå Hyman S.E., Arana G.W., Rosenbaum J.; Kaplan and Sadock, 2002; Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D. 2000)
Reprezentant Clorpromazina Tioridazina Mesodirazina Perfenazina Flufenazina Trifluoperazina Haloperidol Droperidol injectabil Zuclopentixol Flupentixol Tiotixen Pimozid Poten- Efect seda¡a tiv + + + ++ +++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ + ++ ++ + + ++ + + + Efect hipotensor +++ +++ ++ + + + + + + + + + HiperCardio- Efect prolactoxici- anti-coli- EEP tinenergic tate mie ++ ++ + +++ +++ +++ + + + + + + + + +++ +++ ++ + + + + + ++ ++ + + + ++ ++ ++
Clasa Fenotiazine

+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++

Tioxantene

Butirofenone

Benza- Indoli Dibenzodiazepine mide

Difenilbutilpiperide

++ +++ +++ +++ +++ +++

Loxapina

++

++

++

+

++

+++ +++

Molindone Sulpirid Tiaprid

++ + +

++ +++

+ ++

+ +

++ + +

+++ + +

++ +++ +

date care så certifice o reducere generalå a absorb¡iei medicamentelor administrate oral la copii (Jatlow, 1987). Metabolizarea antipsihoticelor tipice are loc în principal la nivel hepatic. Metabolizarea dupå administrarea oralå este intensivå în timpul primului pasaj hepatic, sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450, prin procese ca dealchilarea oxidativå, cu reducerea grupului cetonå. Prin metabolizare sunt ob¡inu¡i metaboli¡i activi (precum în cazul tioridazinei) sau inactivi. Biodisponibilitatea este de 50-60%. Se leagå de proteinele plasmatice, în primul rând de albuminå, în propor¡ie de mai mult de 90%.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

87

Neurolepticele au distribu¡ie largå în corp; ele traverseazå bariera hemato-encefalicå datoritå liposolubilitå¡ii lor. La copii ¿i adolescen¡i, capacitatea metabolicå hepaticå este crescutå. Cåile de metabolizare hepaticå func¡ioneazå la nivel scåzut în perioada perinatalå, se matureazå în jurul vârstei de 6 luni, ating un nivel maxim în perioada 1-5 ani ¿i suferå un declin gradat cåtre perioada de adult cu aproape 15% pe an (Morselli, 1977, Morselli ¿i Pipenger, 1982). Greutatea ficatului este propor¡ional mai mare la copii decât la adul¡i (Alvarez et al, 1975). Astfel, dozele în mg/kgc, relativ mai mari la copii decât la adul¡i, sunt necesare pentru a ob¡ine acelea¿i concentra¡ii plasmatice de echilibru. Existå, de asemenea, anumite medicamente, care, administrate la copii ¿i adolescen¡i, produc fie metaboli¡i care nu apar la adul¡i, fie sunt produ¿i în concentra¡ie mai mare (a¿a este produs, de exemplu, al patrulea metabolit al acidului valproic, care este asociat cu apari¡ia unei reac¡ii rare ¿i fatale, o reac¡ie de hepatotoxicitate idiosincraticå, fenomen care apare numai la copiii care primesc acid valproic). Concentra¡iile plasmatice maxime sunt atinse în 1-6 ore (haloperidol ¿i tioridazinå: 2-4 ore; clorpromazina: 30-60 minute; zuclopentixol: 4 ore) dupå administrarea oralå, respectiv în 20-30-60 minute dupå administrarea parenteralå. Timpul de înjumåtå¡ire (T½) variazå în cadrul neurolepticelor între 10-20 ore, în func¡ie de care administrarea se face în mai multe doze zilnice (la ini¡ierea tratamentului) sau dozå unicå (dacå starea clinicå este stabilå ¿i pacientul tolereazå efectelele adverse). Doza unicå se administreazå de obicei seara la culcare. Timpul de înjumåtå¡ire a antipsihoticelor tipice este mai redus la copii decât la adul¡i. Haloperidol: adul¡i: 24,1±8,9 ore; copii: 18,6+/- 12,2 ore (Yhoshida et al, 1993). Clorpromazina: adul¡i: 16-37 ore; copii: 7,74+/-0,65 ore (Furlanut et al, 1990). Concentra¡ia plasmaticå de echilibru este ob¡inutå într-un interval egal cu de 5 ori timpul de înjumåtå¡ire. Excre¡ia se face prin urinå ¿i materii fecale. 1-4% din cantitatea de antipsihotice tipice administratå se eliminå nemodificatå în urinå, restul sub formå de metaboli¡i. Haloperidolul se eliminå în principal prin urinå 24-60%, restul prin fecale; clorpromazina se eliminå prin urinå; tioridazina, în cea mai mare propor¡ie prin fecale, iar prin urinå în principal sub formå de metaboli¡i; zuclopentixolul se

88

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

eliminå în cea mai mare parte prin fecale ¿i în måsurå mai micå prin urinå. Nu existå deosebiri între func¡ionarea renalå a copiilor ¿i adul¡ilor care så creeze diferen¡e legate de vârstå în excre¡ia antipsihoticelor tipice (Jatlow, 1987). Clearance-ul este crescut la copii (Gilman, 1990) datoritå ritmului crescut de metabolizare hepaticå (Geller, 1991). La pacien¡ii care prezintå afectare renalå sau hepaticå, ratele clearance-ului sunt modificate. Este necesarå ajustarea dozelor. În concluzie, de¿i datele farmacocinetice sunt limitate, se considerå cå, la copii ¿i adolescen¡i, dozele de medicament (antipsihotice tipice) în mg pe kilogram corp necesare pentru a atinge concentra¡ii sangvine similare sunt mai mari decât la adul¡i (Jatlow, 1987). Aceasta se datoreazå timpului de înjumåtå¡ire mai scurt, rezultat al unei rate mai crescute de metabolizare ¿i eliminare (Geller, 1991). Cu toate acestea, copiii ¿i adolescen¡ii necesitå concentra¡ii sangvine mai scåzute pentru a ob¡ine acelea¿i efecte clinice care apar la adult la concentra¡ii mai mari. Aceasta sugereazå cå existå probabil diferen¡e care ¡in de particularitå¡ile specifice neuro-dezvoltårii. Astfel, dupå cum am aråtat anterior, copiii au un nivel al densitå¡ii receptorilor D1 ¿i D2 mai mare decât al adul¡ilor (Seeman et al, 1987), ei fiind mult mai sensibili la efectele neurolepticelor decât adul¡ii, fenomen care a fost observat ¿i clinic (Varghese et al, 1991). 3.5.4. Indica¡iile antipsihoticelor tipice la copil ¿i adolescent Antipsihoticele tipice sunt folosite la copil ¿i adolescent în tratamentul urmåtoarelor tulburåri: • Schizofrenie: Sunt folosite pentru tratarea simptomelor pozitive, mai pu¡in pentru simptomele negative, iar pe cele cognitive chiar le înråutå¡esc. Antipsihoticele tipice se utilizeazå pentru tratamentul în perioada acutå, de între¡inere/pe termen lung, având ca scop profilaxia recåderii. • Tulburåri schizofreniforme; • Tulburåri schizoafective; • Tulburåri delirante; • Psihoze secundare unei cauze organice: tumorå cerebralå, demen¡å, abuz de substan¡e, afec¡iuni organice. În aceste cazuri se folosesc Antipsihoticele tipice cu poten¡å înaltå, care au risc mai mic de efecte cardiotoxice, anticolinergice, epileptogene.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

89

• Tulburåri psihotice de scurtå duratå; • Tulburårile pervazive de dezvoltare; • Tulburarea bipolarå. În episoadele maniacale din tulburarea bipolarå tip I se folosesc neuroleptice în combina¡ie cu timostabilizatoare: litiu, carbamazepinå, valproat, care au un debut mai lent al ac¡iunii. Se începe terapia combinatå, apoi se întrerupe lent antipsihoticul. • Tulburarea depresivå majorå cu elemente psihotice. Se folose¿te un neuroleptic în combina¡ie cu un antidepresiv. • Ticuri, Tulburarea Gilles de la Tourette. Se folosesc haloperidol ¿i pimozid. • Retardul mental sever ¿i Tulburarea autistå care prezintå episoade de psihomotorie, auto ¿i hetero agresivitate. • Tulburarea de conduitå, Tulburarea de opozi¡ie, Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie, Tulburarea obsesiv-compulsivå. Iritabilitatea extremå, absen¡a controlului impulsurilor, ostilitatea severå, hiperactivitatea marcatå, agita¡ia, care apar în aceste tulburåri, pot necesita folosirea de neuroleptice cu poten¡å înaltå: 0,5-1 mg haloperidol pe zi, cu riscul apari¡iei efectelor neurologice. 3.5.5. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor tipice Datele ce vor fi prezentate în continuare sunt adaptate dupå Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan and Sadock, 2002 cu informa¡iile obtinute din monografiile firmelor producåtoare. CLORPROMAZINA Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i Intervalul dozelor este de 10-300 mg/zi. Modul de administrare: fragmentat în 2-4 doze la început; în timpul perioadei de între¡inere se administreazå în 1-2 doze, cu cea mai mare dozå seara, la culcare. • Copiii cu vârste între 6 luni ¿i 12 ani: Oral: doza unicå uzualå: 0,5 mg/kgc, repetatå la nevoie la 4-6 ore. Dupå ce s-a atins doza eficace, care are efect clinic asupra simptomatologiei, se men¡ine o perioadå, dupå care se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå la care se men¡ine efectul de reducere a simptomelor), care se påstreazå în timpul tratamentului de între¡inere. Parenteral: doza unicå uzualå: 0,5 mg/kgc i.m., poate fi repetatå la 6-8 ore dacå este necesar. Copiii cu vârste între 6 luni ¿i 5 ani (pânå la 23 kg) vor primi maximum 40 mg/zi.

90

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Copiii cu vârste între 5-12 ani (23-46 kg) vor primi pânå la 75 mg/zi, cu excep¡ia cazurilor în care este necesarå cre¿terea lentå ulterioarå a dozelor. Rectal: 1 mg/kg repetat la 4-6 ore. • Adolescen¡i: Oral: se începe cu 10 mg de trei ori pe zi, pânå la 25 mg de 4 ori pe zi. Cre¿terile ulterioare se fac cu 25-50 mg, de 3 ori pe såptåmânå. Dupå ce s-a atins doza eficace, care are efect clinic asupra simptomatologiei, se men¡ine o perioadå, dupå care se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå la care se påstreazå efectul de reducere a simptomelor), care se men¡ine în timpul tratamentului de între¡inere. Parenteral: 25 mg i.m. la pacien¡ii agita¡i. Se repetå la 1 orå dacå este necesar. Este folositå când este necesarå ac¡iunea rapidå pentru controlul simptomatologiei acute. Precau¡ie la hipotensiunea ortostaticå. Dozele ulterioare se administreazå la 4-6 ore. TIORIDAZINA Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i Intervalul dozelor este de 10-300 mg/zi. Modul de administrare este în douå-patru doze pe zi. Tratamentul ini¡ial se începe cu doze mici, care se cresc treptat, pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). • Tioridazina este contraindicatå la copiii sub 1 an ¿i se administreazå cu precau¡ie la copiii cu vârstå mai micå de 2 ani. • La copii cu vârste între 2-12 ani se recomandå doze cuprinse între 0,5-3 mg/kg/zi. În formele de tuburåri moderate, se recomandå doza ini¡ialå de 10 mg de 2-3 ori/zi. La pacien¡ii cu tulburåri severe sau psihotici, spitaliza¡i, se recomandå doza ini¡ialå de 25mg, de 1-2 ori/zi. Dozele se cresc treptat pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). • Adolescen¡i: doza ini¡ialå: 25-50 mg de 2-3 ori pe zi, apoi se cresc dozele dacå este necesar pânå la doza maximå de 300 mg/zi. TRIFLUOPERAZINA Din nefericire nu se mai fabricå în România. Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i Intervalul dozelor este de 1-20 mg/zi.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

91

Modul de administrare este în douå-trei doze/zi sau dozå unicå. • Trifluoperazina nu se recomandå la copiii mai mici de 6 ani. • La copiii cu vârste între 6-12 ani, doza ini¡ialå este 1mg în 1-2 doze, cu cre¿terea gradatå dacå este necesar, pânå la 15 mg/zi. • La copiii peste 12 ani, tratamentul ini¡ial se începe cu doze mici, care se cresc treptat, doza ini¡ialå 1-5 mg/zi, în douå prize. Apoi doza poate fi crescutå treptat, pânå la doza eficace, cu efect clinic asupra simptomatologiei, care este în general 15-20 mg/zi, rar se ajunge pânå la 40 mg/zi. Durata de atingere a dozelor optime este 2-3 såptåmâni. Apoi, dupå 2-3 såptåmâni de men¡inere a dozei optime, se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå la care se påstreazå efectul de reducere a simptomelor), cu care se face tratamentul de între¡inere. Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå ce men¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå pentru a determina necesitatea men¡inerii tratamentului. HALOPERIDOLUL Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i Intervalul dozelor este de 1-16 mg/zi. Modul de administrare este în 3-4 prize la ini¡ierea tratamentului, cea mai mare dozå administrându-se seara, la culcare. Dupå 1-2 såptåmâni, se poate trece la doza unicå, seara, la culcare. • Tratamentul cu haloperidol nu este recomandat la copiii mai mici de 3 ani. • La copiii de 3-12 ani (15-40 kg), intervalele terapeutice sunt de la 0,05-0,075 mg/kg/zi la pacien¡ii nonpsihotici (tulburare Tourette) pânå la 0,15 mg/kg/zi la pacien¡ii psihotici. Ini¡ierea tratamentului se face cu doze mici de 0,5-1,5 mg/zi ( 0,25-0,5 mg de 2-3 ori pe zi), apoi doza se cre¿te treptat cu 0,5 mg la 5-7 zile. Dozele maxime ¿i cele de între¡inere vor fi individualizate în func¡ie de tipul patologiei, de intensitatea tulburårii ¿i de råspunsul la tratament. Sunt necesare 4-6 såptåmâni de men¡inere a dozei eficace pentru a apårea efectul clinic asupra simptomatologiei. Ameliorarea este înceatå, începând cu prima såptåmânå ¿i continuând pânå la 6 såptåmâni. Unii pacien¡i pot deveni

92

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

supraseda¡i în momentul în care simptomatologia lor se amelioreazå; atunci se ajusteazå tratamentul, în sensul scåderii dozei de neuroleptic. Apoi se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå la care se påstreazå efectul de reducere a simptomelor). Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå care men¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå pentru a determina necesitatea men¡inerii tratamentului. • La adolescen¡i: ini¡ial se folosesc doze de 0,5-5 mg de 2-3 ori pe zi, cu cre¿terea dozelor dacå este necesar pânå la 1-16 mg/zi. Tratamentul parenteral se face cu 2,5-5 mg, i.m., la 4-6 ore. LEVOMEPROMAZINA Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i Intervalul dozelor este de 5-50 mg/zi. Modul de administrare este în douå-trei doze pe zi. Tratamentul ini¡ial se începe cu doze mici, care se cresc treptat, pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). În tratamentul oral se recomandå doza ini¡ialå de 25 mg, de 2-3 ori/zi. Dozele se cresc treptat pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). Apoi, dupå o perioadå de tratament cu doza eficace, se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza ce men¡ine controlul asupra simptomatologiei). Tratamentul parenteral se face cu 25-50 mg, i.m. Se poate repeta de 3-4 ori pe zi. Se recomandå supravegherea tensiunii arteriale. ZUCLOPENTIXOL Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i Intervalul dozelor este de 5-40 mg/zi. Modul de administrare este în douå-trei doze pe zi. Dozajul trebuie adaptat stårii pacientului. Tratamentul ini¡ial se începe cu doze mici, care se cresc treptat, pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). În tratamentul oral se recomandå doza ini¡ialå 1-5 mg, de 2-3 ori/zi. Dozele se cresc treptat cu câte 5 mg, la interval de 2-3 zile, pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). Apoi, dupå o perioadå de tratament cu doza eficace, se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza ce men¡ine controlul asupra simptomatologiei) cu care se

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

93

face tratamentul de între¡inere ¿i care se încadreazå în intervalul 5-20mg/zi. Tratamentul parenteral se face cu 5-10-20 mg pe zi, i.m. Se poate repeta de 3-4 ori pe zi. La trecerea pe medica¡ia oralå se înmul¡e¿te doza administratå im, în mg, cu 2 ¿i se ob¡ine doza care trebuie administratå per os. 3.5.6. Efectele secundare ale antipsihoticelor tipice În realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii din Kaplan ¿i Sadock 2002, Lewis M. 1996 ¿i monografiile urmåtoarelor neuroleptice (care pot fi consultate pe site-ul www.mentalhealth.com): haloperidol, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, pimozid, flupentixol, sulpiride, perfenazina, trifluoperazina, flufenazina, loxapina, zuclopentixol. De¿i antipsihoticele tipice prezintå numeroase efecte adverse, cele mai importante din punctul de vedere al copiilor ¿i adolescen¡ilor sunt efectele extrapiramidale, cu riscul de dezvoltare a diskineziei tardive, ¿i efectul asupra cogni¡iei. a. Efectele extrapiramidale Distonia acutå apare în primele ore, zile (zilele 1-5) de la ini¡ierea tratamentului sau la cre¿terea dozelor. Mi¿cårile distonice pot fi reprezentate de contrac¡ii musculare lente, sus¡inute sau spasme care determinå mi¿cåri involuntare ale mu¿chilor gâtului, apårând torticolis spasmodic, mi¿cåri ale mandibulei, protruzia, torsionarea limbii, mi¿cåri ale întregului corp: opistotonus, mi¿cåri ale ochilor, având ca rezultat criza oculogirå (mi¿cåri superioare ¿i laterale ale ochilor sau blefarospasmul), distonia glosofaringianå: dizartrie, disfagie, tulburåri de respira¡ie. Profilaxia se poate face cu anticolinergice. Tratamentul se face cu anticolinergice i.m., difenhidraminå 25 mg po. sau i.m., diazepam 10 mg i.m. Parkinsonismul apare în perioada de 5-30 zile de la ini¡ierea tratamentului. Se caracterizeazå prin: rigiditate muscularå, hipertonie în roatå din¡atå, mers ¿ovåitor, blocaj postural, hipersaliva¡ie, tremor regulat grosier, facies asemånåtor unei må¿ti (fijat), bradikinezie, akinezie (trebuie diferen¡iate de simptomele negative), sidromul iepurelui (tremor perioral focal, tremor fin al buzei inferioare). Tratamentul constå în administrarea de agen¡i anticolinergici: benztropinå: 1-2 mg de 2-3 ori pe zi, cu ameliorarea simptomelor în 1-2 zile, difenhidraminå.

94

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Acatizia poate apårea oricând în perioada de 5-60 zile de la ini¡ierea tratamentului. Constå în: senza¡ie subiectivå de disconfort muscular, care produce agita¡ie motorie, alternarea adoptårii pozi¡iei ¿ezânde ¿i ortostatice ¿i senza¡ie disforicå generalå. Este necesarå reducerea dozelor. Poate så nu råspundå la medicamentele antiparkinsoniene. Propranololul poate fi eficient. Dischinezia tardivå. Apare dupå luni de tratament; riscul cre¿te o datå cu prelungirea tratamentului ¿i cu doza cumulatå, dar poate apårea ¿i dupå perioade scurte cu doze mici. Ratele de apari¡ie a diskineziei tardive, raportate la copii ¿i adolescen¡i, au fost de 0-51%. Nu a fost raportat nici un caz de diskinezie tardivå ireversibilå la copii ¿i adolescen¡i. Este reprezentatå de mi¿cåri coreoatetozice ale musculaturii capului, membrelor, trunchiului (mi¿cåri periorale, mi¿cåri bru¿te, rapide, de råsucire ¿i de protruzie a limbii; mi¿cåri ale mandibulei: mi¿cåri laterale ¿i de mestecare, strângerea buzelor, grimase faciale; mi¿cårile degetelor, încle¿tarea pumnului; torticolis, spasmul care afecteazå mu¿chii posteriori ai gâtului, råsucirea trunchiului, proiectarea bruscå a bazinului cåtre anterior, dischinezia respiratorie). Diskinezia tardivå poate apårea ¿i la reducerea dozei de neuroleptic ¿i, de obicei, este reversibilå în câteva såptåmâni-luni. Severitatea poate merge de la minimå la marcatå, cu imposibilitatea de a desfå¿ura activitå¡i. Profilaxia este cea mai importantå ¿i constå în selectarea riguroaså a pacien¡ilor trata¡i cu neuroleptice, precum ¿i utilizarea dozelor minime eficace. Nu existå un tratament adecvat. Medica¡ia antiparkinsonianå poate înråutå¡i situa¡ia. Tratamentul este reprezentat de reducerea dozei de neuroleptic sau de înlocuirea lui cu altul: clozapina, olanzapina, quetiapina. b. Sindromul neuroleptic malign Se caracterizeazå prin: 1. hipertermie, temperatura peste 38°C în absen¡a unor cauze organice; 2. efecte extrapiramidale severe: rigiditate muscularå, semnul de roatå din¡atå pronun¡at, sialoree; distonie: crize oculogire, retrocolis, opistotonus, trismus, disfagie, mi¿cåri coreiforme, agita¡ie, posturi particulare de flexieextensie, akinexie;

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

95

3. simptome autonome: hipertensiune, tahicardie, aritmii, diaforezå, incontinen¡å; 4. delirium, mutism, obnubilare, stupor, comå; 5. modificåri de laborator: leucocitozå peste 15000/mmc, cre¿terea nivelurilor sangvine ale creatinfosfokinazei peste 1000 UI/ml, enzimelor hepatice, mioglobinei, mioglobinurie (rabdomiolizå), insuficien¡å renalå acutå. Dacå este netratat, poate duce la exitus. Tratament 1. întreruperea neurolepticului ¿i internare obligatorie 2. monitorizarea ¿i tratarea febrei, TA, ritmului cardiac, debitului renal, tratarea simptomaticå a febrei, rehidratare. 3. se administreazå agoni¿ti dopaminergici pentru reducerea rigiditå¡ii musculare: bromocriptinå 20 mg/zi, 5 mg la 4 ore; dantrolen 10 mg/zi, 0,8-2,5 mg/kg la 6 ore; 5-10 zile. Se evitå neurolepticul timp de 1 lunå, perioadå în care se monitorizeazå pacientul, întrucât existå riscul reapari¡iei sindromului neuroleptic malign. La reluarea tratamentului, neurolepticul se reintroduce începând cu doze mici, crescând lent dozele. Se vor prefera neuroleptice cu blocare D2 reduså (cu poten¡å joaså), antipsihotice atipice, se vor evita neurolepticele depot. c. Sedarea Apare în special în cazul tratamentului cu neuroleptice cu poten¡å joaså, care au efect sedativ înalt: clorpromazina, tioridazina. Neurolepticele cu poten¡å înaltå au efect sedativ redus. Efectul poate fi util la începutul tratamentului. Este un efect deosebit de important pentru copiii de vârstå ¿colarå, afectându-le semnificativ activitatea ¿i randamentul ¿colar. d. Efectele epileptogene Neurolepticele cu poten¡å joaså (clorpromazina, tioridazina) scad pragul convulsivant, determinând pe EEG apari¡ia de unde lente, cu sincronizare crescutå. e. Efectele cardiovasculare Hipotensiunea ortostaticå apare mai frecvent în primele zile de tratament cu antipsihotice tipice cu poten¡å joaså: clorpromazina, tioridazina, mai ales în cazul administrårii i.m., dar dezvoltarea rapidå a toleran¡ei duce la ameliorarea

96

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

acestui simptom. Hipotensiunea se poate manifesta prin ståri de le¿in, cåderi înso¡ite de traumatisme (copilul va trebui supravegheat atent, în special la ini¡ierea tratamentului). Efecte cardiace. Clorpromazina poate determina alungirea intervalelor QT, PR, aplatizarea undei T, subdenivelarea segment ST. Tioridazina are efecte marcate asupra undei T, iar în doze mari poate produce aritmii maligne, moartea subitå. f. Efectele anticolinergice periferice Uscarea mucoasei bucale ¿i nazale, reten¡ie urinarå, constipa¡ie, vedere neclarå, midriazå. Apar mai frecvent la antipsihotice cu poten¡å joaså: clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina. g. Efectele endocrine Se datoreazå cre¿terii secre¡iei de prolactinå ¿i sunt reprezentate de ginecomastie, galactoree, impoten¡å, amenoree, inhibarea orgasmului. Cre¿terea în greutate este unul dintre efectele tratamentului cu antipsihotice tipice. Cavazzoni et al, 2001 au prezentat rezultatele unui studiu referitor la riscul de apari¡ie a diabetului zaharat în cursul tratamentului antipsihotic. Inciden¡a anualå descriså de apari¡ie a diabetului zaharat la 1000 pacien¡i pe an a fost de 71-119 pacien¡i la 1000 pentru tioridazinå ¿i 70-100 pacien¡i la 1000 pentru haloperidol. h. Efectele oftalmologice În urma tratamentului cu clorpromazinå poate apårea pigmentarea benignå a retinei (depozite alb-cafenii la nivelul cristalinului anterior, corneei posterioare, vizibile la lampa cu fantå, care pot progresa cåtre granule opace albe/galben cafenii, de formå stelatå. Pe conjunctivå apare un pigment de culoare cafenie). Nu determinå afectare retinianå, iar acuitatea vizualå este påstratå. Apare la persoane care au ingerat 1-3 kg clorpromazinå în timpul vie¡ii. Tratamentul cu tioridazinå la doze > 800 mg/zi poate produce pigmentarea ireversibilå a retinei. Debutul este cu vedere nocturnå dificilå, putând progresa ¿i dupå întreruperea tratamentului, ducând la cecitate. i. Efectele hematologice Leucopenia tranzitorie cu un numår de leucocite aproape de 3500/mm3 poate apårea frecvent, dar nu are poten¡ial grav. Agranulocitoza poate apårea cu o frecven¡å de 5/10000

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

97

pacien¡i, în primele luni de tratament cu clorpromazinå, tioridazinå. Rar apar: purpurå trombocitopenicå ¿i nontrombocitopenicå, anemie hemoliticå, pancitopenie. j. Efectele anticolinergice centrale Agita¡ie severå, dezorientare în timp ¿i spa¡iu, fa¡å de persoane, halucina¡ii, convulsii, febrå, dilatare pupilarå; în formele severe: stupoare, comå. k. Efectele dermatologice Apar în cazul tratamentului cu neuroleptice cu poten¡å joaså. Apar erup¡ii cutanate: erup¡ie urticarianå, maculopapularå, pete¿ii, erup¡ie edematoaså. Clorpromazina poate determina o reac¡ie de fotosensibilizare similarå arsurii solare severe. l. Icterul Rar, poate apårea icter obstructiv sau colestatic. Clinic se manifestå prin dureri abdominale în etajul superior, grea¡å, vårsåturi, icter franc sau subicter, febrå, rash, iar probele de laborator aratå cre¿terea bilirubinei serice, a transaminazelor hepatice ¿i fosfatazei alkaline. Apare de obicei la ini¡ierea tratamentului (în prima lunå) ¿i impune întreruperea acestuia. 3.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor tipice Antipsihoticele tipice interac¡ioneazå atât cu alte medicamente psihotrope cât ¿i cu alte medicamente. Efectele rezultate din aceste interac¡iuni pot diminua/cre¿te eficacitatea antipsihoticå sau pot determina fenomene toxice importante, a¿a încât trebuie cunoscute de clinician. Vom prezenta în tabelul 3.8 cele mai importante interac¡iuni cu alte medicamente. 3.5.8. Neurolepticele depot Folosirea preparatelor retard, în special la copil ¿i adolescent, nu este foarte agreatå, datoritå riscului cre¿terii efectelor adverse, în special al dischineziei tardive. Totu¿i, aceste medicamente se folosesc în cazuri speciale, în cazurile în care nu putem fi siguri de administrarea zilnicå a tratamentului. Existå, de asemenea, persoane care preferå administrarea unui preparat injectabil o datå la câteva såptåmâni, în loc så „înghitå zilnic pastile“.

98

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.8. Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor tipice (dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002).
Medicamentul Antiacide, cimetidinå cårbune activ, colestiraminå Anticolinergice Anticolinergice, Antidepresive triciclice Anticonvulsivante: carbamazepina, fenitonina, acidul valproic Mecanism Efect clinic Scad absorb¡ia intestinalå Scåderea concentra¡iei ¿i a neurolepticelor a efectului antipsihotic Scad absorb¡ia intestinalå Scåderea concentra¡iei ¿i Sumare activitate a efectului antipsihotic anticolinergicå Toxicitate anticolinergicå Carbamazepina e inductor Scåderea concentra¡iei al metabolismului neuro- neurolepticelor. Scåderea lepticelor. Scåderea meta- nivelurilor fenitoinei. bolismului fenitoinei. Neu- Cre¿terea t 1/2, nivelurolepticele inhibå metabo- rilor acidului valproic lismul acidului valproic Fluvoxamina inhibå Cre¿terea concentra¡iei metabolismul haloperihaloperidolului dolului. ADT inhibå Cre¿terea concentra¡iei metabolismul neurolepti- neurolepticelor celor prin inhibi¡ie compe- Cre¿terea concentra¡iilor titivå. ADT ¿i neurolep- plasmatice ale ambelor ticele î¿i reduc reciproc medicamente. Efecte rata metabolizårii. anticolinergice, sedative, ISRS altereazå metabo- hipotensoare aditive. lismul neurolepticelor; Cre¿terea conc. plasmatice interac¡iune farmacodi- a neurolepticelor. Instalare namicå bruscå a EEP Antipsihoticele tipice au Hipotensiune severå efect cu cel al anti HTA. Inhibarea efectului Neurolepticele inhibå efec- hipotensor tele hipotensoare ale metil Hipo/hiper TA dopa, guanetidinei propranololului. Efect variabil, Poten¡area efectelor clonidinei. Neurolepticele ¿i propranololul î¿i cresc reciproc concentra¡iile. Scåderea concentra¡iei Fenobarbitalul induce metabolismul neurolep- neurolepticelor ticelor. Meperidina: efect aditiv Hipotensiune ¿i sedare de deprimare a SNC Cre¿terea efectului far- Depresie respiratorie, stupoare, hipo TA macologic al BDZ Tulb. psihomotorii Alcool: efect aditiv de deprimare a SNC Inhibarea metabolismului Cre¿terea nivelului plasneurolepticelor. matic al neurolepticelor ¿i al efectelor adverse Alterarea metabolismului Cre¿terea concentra¡iei neurolepticelor. neurolepticelor Neurolepticele antagoni- Cre¿terea nivelului zeazå rec. D2 prolactinei Rar neurotoxicitate Neurolepticele antagoni- Hipo TA zeazå efectul presor Scåderea efectului farma- Scåderea efectului cologic al amfetaminelor amfetaminelor. AmfetamiAc¡iune asupra psihozei nele pot agrava psihoza Formeazå precipitat cu Scådere efect neurolepticele.

Antidepresivele: Antidepresive triciclice, Inhibitori selectivi ai recaptårii serotoninei

Antidepresivele: antagoni¿ti rec. beta NA, inhibitori selectivi ai enzimei de conversie, guanetidina, metildopa, clonidina, propranololul

Deprimante SNC barbiturice, meperadina, benzodiazepine, alcool

Cimetidina Disulfiram Bromocriptina Litiu Medicamente noradrenergice Amfetamine Cofeina

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

99

Tabelul 3.8. (continuare)
Induc¡ia enzimelor hepatice Warfarina Warfarina Agen¡i care prelungesc QT Scåderea concentra¡iei plasmatice a neurolepticelor Antipsihotice. Reducerea Scåderea timpului de concentra¡iei sangvine a sângerare warfarinei Antipsihotice. Reducerea Scåderea timpului de concentra¡iei sangvine a sângerare warfarinei Sumarea ac¡iunii cu tiori- Evitarea administrårii dazina, fenotiazepinele, concomitente pimozidul

Pacientul ¿i familia acestuia vor fi informa¡i asupra acestor aspecte. ªi în cazurile medicamentelor retard se vor folosi dozele minime eficace. Vom prezenta în tabelul 3.9. medicamentele retard disponibile în prezent. Pentru administrarea neurolepticelor depot este necesarå cunoa¿terea peak-ul (vârful maxim de distribu¡ie) ¿i a curbelor de dispersie pentru fiecare preparat, în func¡ie de care se stabilesc intervalele dintre doze.

3.6. Antipsihoticele atipice
Antipsihoticele atipice sunt un grup de substan¡e cu structurå chimicå diferitå, caracterizate prin urmåtoarele proprietå¡i, care le diferen¡iazå de Antipsihoticele tipice (clasice) (H.Remschmidt et al, 2000): • un profil diferit al legårii de receptor, comparativ cu al neurolepticelor clasice (legare scåzutå de receptorii dopaminici, afinitate înaltå pentru receptorii 5-HT2A ¿i α1), care e responsabil pentru ac¡iunea lor diferitå; • ratå scåzutå a efectelor adverse extrapiramidale, ca o consecin¡å a profilului legårii de receptori;
Tabelul 3.9. Neurolepticele retard
ANTIPSIHOTICE depozit Denumirea DenuComunå mirea Mod de Prezentare Internacomeradministrare ¡ionalå cialå Fluanxol fiole 2% Trat. de Schizofrenie Flupentixol 20-40mg/2-3 40 mg întresåpt. Tulb. psihofiole 10% ¡inere 100 mg/3-4 tice 100mg såpt. Tulb. afective Zuclopentixol Clopixol fiole 200 mg/såpt. bipolare decanoat 200-500mg Tratament episod ANTIPSIHOTICE depozit/ Indica¡ii acut delirant Haloperidol Haldol fiole 50mg 50mg/såpt.

100

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• eficacitatea mai mare pe simptomele negative, comparativ cu neurolepticele clasice; • absen¡a hiperprolactinemiei ¿i un nivel scåzut al altor efecte adverse. Primul antipsihotic atipic – clozapina – a fost considerat ini¡ial ineficient ca antipsihotic, din cauza absen¡ei efectelor extrapiramidale, deoarece, dupå cum am mai aråtat, conform ipotezei dopaminice a schizofreniei, efectele extrapiramidale erau considerate esen¡iale pentru activitatea antipsihoticå (H. Remschmidt et al, 2000). 3.6.1. Proprietå¡ile farmacodinamice ale medicamentelor antipsihotice atipice / Ac¡iunea pe receptori Prezentåm în tabelul 3.10. datele actuale privind ac¡iunea la nivelul receptorilor a antipsihoticelor atipice precum clozapina, olanzapina ¿i risperidona, care se folosesc pe scarå destul de largå în psihiatria copilului ¿i adolescentului. Pentru alte antipsihotice atipice, ca sertindolul, quetiapina, ziprasidona nu existå încå suficientå experien¡å la copil ¿i adolescent, dar le vom prezenta totu¿i, deoarece vor fi folosite cu siguran¡å în viitorul apropiat ¿i la aceastå categorie de vârstå. Antipsihoticele atipice au ac¡iune selectivå pe receptorii D2 la nivel mezolimbic ¿i amigdalian, în contrast cu tractul dopaminergic nigrostriat, ceea ce explicå rata scåzutå a efectelor secundare. Clozapina este diferitå de antipsihoticele clasice printr-o mai mare activitate inhibitorie a „reac¡iei de trezire“, prin faptul cå nu inhibå inducerea comportamentului stereotip determinatå de apomorfinå ¿i amfetamine, nu induce catalepsie, nu determinå supersenzitivitate GABAergicå, nu depolarizeazå ¿i nu blocheazå neuronii dopaminergici nigrostriatali la administrare cronicå. De asemenea, prezintå afinitate de la moderatå la înaltå pe receptorii D1¿i D4, receptorii serotoninici 5-HT2, noradrenergici α1 ¿i α2 noradrenergici, M1 muscarinic ¿i H1 histaminic. În plus, prezintå oarecare afinitate ¿i pentru receptorii serotoninici 5-HT6 ¿i 5-HT7 (Remschmidt et al, 2000). Olanzapina a fost descoperitå ca urmare a cercetårilor pentru un agent antipsihotic cu un profil al legårii de receptori similar clozapinei, dar fårå efectele adverse ale acesteia, în special agranulocitoza (Remschmidt et al, 2000). Olanzapina

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

101

Tabelul 3.10. Ac¡iunea pe receptori a antipsihoticelor atipice (dupå Gerlach ¿i Peacock, 1995 cita¡i de Marinescu D., Udri¿toiu T., Chiri¡å V, 2001)
Efecte Ac¡iunea pe receptori D 2, 3, 4 Sulpirid Antisulpirid D 2, 3 presinaptici: la doze mici Efect antipsihotic D 2, 3 postsinaptici: la doze mari asupra simptomelor D 2, 3 de la nivelul structurilor pozitive ¿i negative limbice, slab la nivelul striatului Par¡ial anti D2 Efect antipsihotic Anti D2/5HT RisperiPuternic anti 5HT2A dona Efect EEP sau Par¡ial anti a1, 2 NA Anti 5HT2/ Par¡ial anti H1 alfa 1NA Afinitate scåzutå pentru 5HT1C, 1D, 1A ¿i pentru D1, situsurile sigma, sensibile la haloperidol Fårå afinitate pentru M, a 1, 2 NA Sertindol Anti 5HT2; alfa 2NA Prop. antidepresive Ziprasidona Anti 5HT 1D, 2A, 2C Anti D2, 3, 4 Antia NA/H1 slab anti D1, M1 a1 agonist 5HT1A inhibitor receptare 5HT, NA Clozapina Puternic anti D 1, 3, 4 / HT2A/ Ac¡iune alfa 1 NA antagonistå Anti M1 multiplå Anti H1 Slab anti D2 striatali Nu determinå EEP Olanzapina Afinitate înaltå cu efect anti D1, 2, 4 ¿i 5HT2A, 2C, 2B; 5HT6/ ¿i alfa 1 NA/ M1-5/ ¿i H1 Slab efect GABA A,beta NA Anti D2 Antagonism D, 5HT2A Antagonism M1-5 Antagonism H1 Antagonism alfa1 NA Quetiapina Moderat Anti 5HT2A, 5HT6 Slab anti D1, 2/alfa 1, 2NA/H1 Fårå efect pe rec. M, GABA Efect antipsihotic Efect antimuscarinic Somnolen¡å Hipertensiune ortostaticå

interac¡ioneazå cu un spectru larg de receptori, având afinitate de la moderatå pânå la înaltå pe receptorii D1-4, 5-HT2A,C, α1, M1 ¿i H1. În compara¡ie cu Antipsihoticele tipice, afinitatea olanzapinei pentru familia receptorilor dopaminici este relativ scåzutå ¿i relativ înaltå pentru receptorii serotoninici. Aceasta ar putea explica, la fel ca ¿i pentru clozapinå, de ce olanzapina este mai eficientå pe simptomele negative ¿i cele legate de dispozi¡ie la pacien¡ii cu schizofrenie (Remschmidt et al, 2000). Profilul legårii de receptori poate explica, de asemenea, ¿i efectele adverse.

102

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Astfel, efectele anticolinergice rezultå din interac¡iunea cu receptorii muscarinici, în timp ce sedarea poate fi atribuitå efectelor pe receptorii adrenergici ¿i muscarinici. Unul dintre cele mai pronun¡ate efecte adverse este cre¿terea în greutate, ca rezultat al antagonismului pe receptorii serotoninergici. Reducerea riscului pentru efecte extrapiramidale (inclusiv dischinezia tardivå) se datoreazå, dupå cum am mai aråtat, slabei blocåri D2, în special la nivel nigrostriatal, în combina¡ie cu ac¡iunea antimuscarinicå (Remschmidt et al, 2000). Comparativ cu clozapina, olanzapina are o ac¡iune mai slabå pe receptorii α adrenergici, având un risc mai scåzut pentru hipotensiune ortostaticå. Conform datelor actuale, risperidona are o activitate antipsihoticå mediatå printr-o combina¡ie între antagonismul pe receptorii D2 ¿i antagonismul pe receptorii 5-HT2A. Prezintå, de asemenea, afinitate de la moderatå la înaltå pe receptorii D1-4, 5-HT2A,C, α1, α2 ¿i H1. Profilul diferit al legårii de receptori a risperidonei, comparativ cu al olanzapinei ¿i clozapinei, explicå diferen¡ele în ceea ce prive¿te efectele terapeutice ¿i cele adverse (Remschmidt et al, 2000). Profilul de legare pe receptori al antipsihoticelor atipice la copil ¿i adolescent nu prezintå diferen¡e în raport cu cel de la adult (Stigler K. et al, 2001) (tabelul 3.11.). 3.6.2. Proprietå¡ile farmacocinetice ale medicamentelor antipsihotice atipice În realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii din Kaplan ¿i Sadock 2002, Lewis M, 1996 ¿i monografiile firmelor producåtoare, care pot fi consultate pe site-ul www. mentalhealth.com. Toate antipsihoticele atipice ating peak-ul plasmatic în câteva ore. Cea mai mare parte a medicamentului este imediat metabolizatå ¿i inactivatå, majoritatea fiind metabolizatå la nivel hepatic; rezultå un numår diferit de metaboli¡i ai antipsihoticelor atipice, care pot fi detecta¡i în sânge sau în urinå. Monitorizarea nivelului sangvin al neurolepticelor este un instrument important ¿i util pentru controlul calitå¡ii tratamentului ¿i evitarea supradozårii (Remschmidt et al, 2000). În ¡ara noastrå, din motive financiare, nu se efectueazå de rutinå monitorizarea concentra¡iei de neuroleptic.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

103

Tabelul 3.11. Efectul clinic în func¡ie de modalitatea de ac¡iune pe receptori a neurolepticelor
Ac¡iunea pe receptori Antagonism D, 5HT2A Antagonism M1-5 Antagonism H1 Antagonism a1NA Efectul Efect antipsihotic Efectele antimuscarinice Somnolen¡a Hipotensiunea ortostaticå

Nivelurile serice ale medicamentelor ¿i metaboli¡ilor acestora depind de câ¡iva parametri, cum sunt: activitatea sistemului citocromului P450 de la nivel hepatic (putând determina o metabolizare intenså sau såracå) ¿i al¡i factori, precum vârsta, sexul, fumatul, medica¡ia asociatå etc. (Remschmidt et al, 2000). RISPERIDONA Risperidona este un benzioxazol derivativ descoperit de Janssen. Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå, sub formå de tablete, solu¡ie, dar existå ¿i varianta i.m. depot. Absorb¡ia este incompletå. Dupå administrarea oralå, se absoarbe în propor¡ie de 70-85%; preparatul lichid are o mai bunå absorb¡ie oralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia. Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic, sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450IID6 debrisoquin hidroxilazå, prin hidroxilare, fiind transformatå în metabolitul activ: 9-hidroxi-risperidonå. Ac¡iunea farmacologicå este datå de efectele însumate ale risperidonei ¿i metabolitului såu. Biodisponibilitatea este de 70%. Se leagå de proteinele plasmatice, în primul rând de albuminå, în propor¡ie de 90% risperidona ¿i 77% metabolitul. Acestea au distribu¡ie largå în organism, traverseazå bariera hematoencefalicå ¿i placenta ¿i trec în laptele matern. Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså la 1 orå; concentra¡ia plasmaticå este dependentå de dozå. T½ este de 20 ore, astfel cå se poate administra în dozå unicå zilnicå. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te într-o zi. Eliminarea se face prin urinå (85%) ¿i materii fecale; 1% se eliminå nemodificatå. Ratele clearance-ului sunt modificate la copii, båtrâni ¿i la cei cu afectare renalå. La pacien¡ii care prezintå afectare renalå, clearance-ul sumei risperidonå plus metabolit este redus cu 60%, fiind necesarå reducerea dozelor.

104

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

La pacien¡ii care prezintå afectare hepaticå, frac¡iunea liberå cre¿te cu 35% datoritå scåderii proteinelor plasmatice (albumina), astfel cå se recomandå scåderea dozelor. OLANZAPINA Olanzapina, descoperitå de Eli-Lilly, este o thienobenzodiazepinå derivativå. Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå, dar existå ¿i varianta parenteralå. Absorb¡ia este incompletå (85%) dupå administrarea oralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia. Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic (40%), sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450, prin glucuronidare directå ¿i oxidare oxidarea fiind mediatå de sistemul enzimelor con¡inând FMO-flavin; se ob¡in metaboli¡i inactivi. Biodisponibilitatea este de minimum 50%. Se leagå de proteinele plasmatice: de albuminå în propor¡ie de 93%. Are distribu¡ie largå în ¡esuturi. Traverseazå bariera hematoencefalicå, placenta ¿i trece în laptele matern. Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 6 ore dupå administrare oralå ¿i în 15-45 minute dupå administrare i.m. T½ este de 30 ore. Olanzapina se administreazå în dozå unicå zilnicå 10 mg oral sau 2 doze de 5 mg. i.m., se administreazå maximum 3 doze de 10 mg la 4 ore. T½, clearance-ul, volumul de distribu¡ie nu sunt diferite la forma i.m.; diferå doar rata de absorb¡ie ¿i perioada în care se atinge concentra¡ia maximå, iar concentra¡ia maximå plasmaticå este mai înaltå. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te într-o såptåmânå. Eliminarea se face prin urinå (57%) ¿i fecale 30%; 7% este eliminatå nemodificatå. La pacien¡ii care prezintå afectare renalå: olanzapina este înalt metabolizatå înainte de excre¡ie, doar 7% este eliminatå nemodificatå, astfel cå disfunc¡ia renalå nu are impact asupra eliminårii ¿i nu este necesarå reducerea dozelor, dacå se administreazå o singurå dozå. Nu au fost studiate efectele afectårii renale asupra eliminårii. Afectarea hepaticå poate influen¡a clearance-ul; dar nu s-au gåsit diferen¡e la pacien¡ii cu cirozå severå (motivele

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

105

nu au fost încå elucidate) Prin urmare, nu este necesarå reducerea dozelor în aceste cazuri. CLOZAPINA Clozapina, primul neuroleptic atipic, este o dibenzodiazepinå derivativå. A fost descoperitå de Wander prin varia¡ia sistematicå a compu¿ilor heterociclici ¿i introduså în practica clinicå în 1972. Majoritatea efectelor adverse importante pe supresia måduvei hematogene, cu agranulocitozå a dus la pierderea acceptårii acestui medicament în practica clinicå curentå, fiind folosit doar în cadrul unui protocol strict monitorizat, pentru protejarea fa¡å de aceste efecte adverse (Remschmidt et al, 2000). Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå. Absorb¡ia este incompletå: 90-95% dupå administrarea oralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia. Metabolizarea se face hepatic, la primul pasaj. Biodisponibilitatea este de 50-60%. Clozapina se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 95%. Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 1-4 ore. T1/2 este de 10-16 ore; se administreazå în douå doze zilnice. Concentra¡ia plasmaticå maximå cre¿te propor¡ional cu doza. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te în 3-4 zile. Eliminarea. Se eliminå (metabolizatå aproape complet înainte de eliminare) 50% prin urinå, 30% prin fecale. La pacien¡ii care prezintå afectare renalå sau hepaticå severå, clozapina este contraindicatå. QUETIAPINA Administrarea se face pe cale oralå. Absorb¡ia. Alimentele nu influen¡eazå rata ¿i propor¡ia absorb¡iei. Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic, sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450 3A4, 2D6; metaboli¡ii rezulta¡i sunt inactivi. Quetiapina este în principal ¿i extensiv metabolizatå hepatic. Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 83%. Traverseazå bariera hemato-encefalicå, placenta ¿i trece în laptele matern. Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 1-2 ore. T½ este de 6 ore. Quetiapina se administreazå în 2-3 doze zilnice.

106

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te în 1-3 zile. Eliminarea este 73% renalå, 21% prin fecale. 1% se eliminå nemetabolizatå. La pacien¡ii care prezintå afectare renalå, clearance-ul quetiapinei este redus cu 25%, fiind necesarå adaptarea dozelor: reducerea dozelor ini¡iale ¿i cre¿terea treptatå a dozelor. Alterårile proteinelor plasmatice ¿i ale acizilor gra¿i pot modifica legarea de proteine ¿i farmacocinetica. În afectarea hepaticå, clearance-ul este redus cu 25%, fiind nevoie ¿i în aceste cazuri de adaptarea dozelor. La copiii peste 12 ani ¿i adolescen¡i nu existå diferen¡e în profilul farmacocinetic, comparative cu adultul. ZIPRASIDONA Administrarea se face pe cale oralå, dar existå ¿i varianta i.m. Absorb¡ia. Alimentele bogate în gråsimi cresc absorb¡ia: administrarea se face în timpul sau imediat dupå maså. Metabolizarea se face intensiv la nivel hepatic, la primul pasaj, pe 4 cåi metabolice, sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450. Are o biodisponibilitate de 59%. Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 99%. Traverseazå bariera hemato-encefalicå, placenta ¿i trece în laptele matern. Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 3-5 ore dupå administrare oralå ¿i în 30-45 minute dupå administrare i.m. a 10 mg. T½ este de 5-10 ore; motiv pentru care se administreazå în douå doze zilnice. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te în 1-3 zile dupå 2 doze. Eliminarea se face prin urinå ¿i fecale. La pacien¡ii care prezintå afectare renalå indiferent dacå este u¿oarå, moderatå sau severå, nu existå diferen¡e farmacocinetice, deci nu este necesarå modificarea dozelor. În caz de afectare hepaticå medie-moderatå cre¿te concentra¡ia plasmaticå, cu 26%, fiind necesarå reducerea dozelor. AMISULPRIDUL Administrarea se face pe cale oralå. Absorb¡ia. Mesele bogate în carbohidra¡i reduc biodisponibilitatea administrårii orale.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

107

Metabolizarea se face la nivel hepatic, dar este foarte slabå (doar 4% din dozå). Se ob¡in 2 metaboli¡i inactivi. Are o biodisponibilitate de 48%. Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 17%. Are o distribu¡ie largå ¿i rapidå în ¡esuturi. Traverseazå bariera hemato-encefalicå, placenta ¿i trece în laptele matern. Concentra¡ia plasmaticå maximå: medicamentul atinge 2 vârfuri plasmatice (la 1 orå ¿i la 4 ore). T½ este de 12 ore. Astfel, se administreazå în 1-2 doze zilnice. Eliminarea renalå este majoritarå, medicamentul eliminându-se nemodificat în propor¡ie mare (22%). La pacien¡ii care prezintå afectare renalå, apare reducerea clearance-ului, propor¡ional cu scåderea clearanceului la creatininå. Este necesarå scåderea dozelor. În afectarea hepaticå, nu este necesarå reducerea dozelor (deoarece amisulpridul este supus unei metabolizåri hepatice minime). 3.6.3. Indica¡iile antipsihoticelor atipice la copil ¿i adolescent Principalele indica¡ii pentru antipsihoticele atipice sunt în episodul acut ¿i ca tratament de între¡inere în schizofrenii ¿i în mod deosebit în tratamentul schizofreniilor cronice ¿i refractare. De asemenea, datoritå riscului scåzut pentru efecte adverse extrapiramidale (cum este dischinezia tardivå), existå o tendin¡å de a lårgi paleta indica¡iilor (H. Remschmidt et al, 2000). Alte indica¡ii sunt reprezentate de tulburårile pervazive ale dezvoltårii, tulburarea Tourette, tulburarea obsesiv-compulsivå, THDA etc (de¿i aceste condi¡ii ¿i tulburåri nu au fost stabilite încå drept indica¡ii terapeutice ferme, probabil cå studiile viitoare vor consacra aceste medicamente ca tratament al multora dintre ele) (H. Remschmidt et al, 2000). H. Remschmidt et al, 2000, recomandå antipsihoticele atipice la copii ¿i adolescen¡i în urmåtoarele situa¡ii: • Schizofrenie – episodul psihotic acut, caracterizat prin iluzii, halucina¡ii, tulburåri de gândire, comportament agresiv ¿i „acting – out“; • Schizofreniile cronice ¿i refractare la tratament;

108

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Suprimarea simptomelor ¿i profilaxia recåderilor în schizofreniile acute ¿i cronice – tratament pe termen lung. Suntem convin¿i cå, pentru multe tulburåri, doar rigorile impuse de aprobarea oricårui medicament, în special la copil ¿i adolescent, au fåcut ca tratamentul cu antipsihotice atipice al acestora så nu fie încå aprobat oficial. Probabil cå, în viitorul foarte apropiat, se va defini spectrul indica¡iilor tratamentului cu antipsihotice atipice la copil ¿i adolescent. Atât din ra¡iuni medicale cât ¿i medico-legale, este imperativå informarea pacien¡ilor ¿i familiilor acestora privind beneficiile acestui tip de tratament, dar ¿i riscurile lui, specificând de fiecare datå dacå medicamentul folosit a fost aprobat pentru tulburarea în cauzå sau pentru grupa de vârstå din care face parte pacientul. De asemenea, este necesarå monitorizarea riguroaså clinicå ¿i de laborator, informând pårin¡ii când trebuie så se prezinte la medic pentru evaluårile de rutinå, dar ¿i ce simptome, legate de efectele secundare sau de evolu¡ia bolii, vor trebui så îi alerteze pentru a se adresa medicului între vizitele programate. Prezentåm în tabelul 3.12. indica¡iile antipsihoticelor atipice recomandate recent de Stigler K et al, 2001 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002, sistematizate în tabelul urmåtor. 3.6.4. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor atipice În realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii din Kaplan ¿i Sadock 2002, Lewis M 1996 ¿i monografiile firmelor producåtoare, care pot fi consultate pe site-ul www. mentalhealth.com. RISPERIDONA La copii ¿i adolescen¡i sunt acceptate doze cuprinse între 1-6 mg/zi. Dozele mai mari de 6mg/zi nu s-au dovedit mai eficiente decât cele mai mici, în schimb sunt asociate cu mai multe efecte adverse. Modul de administrare: se recomandå administrarea în douå prize sau dozå unicå seara. • Copii. Ini¡ierea tratamentului se face cu doze mici, care se cresc treptat, doza ini¡ialå fiind de 0,25 mg/zi, în 2 prize sau dozå unicå seara, timp de 1 såptåmânå. Apoi doza poate fi crescutå treptat, cu 0,25 mg/såpt. Durata

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

109

Tabelul 3.12. Indica¡iile antipsihoticelor atipice la copil ¿i adolescent (Stigler K et al, 2001; Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Tulburåri psihotice acute ¿i cronice: Schizofrenie: pentru simptome pozitive, negative, cognitive; Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona Amisulprid Sulpirid Risperidona Olanzapina Clozapina Olanzapina Quetiapina Clozapina Olanzapina Quetiapina Quetiapina

Tulburare schizoafectivå Schizofrenie cu debut în copilårie, rezistentå la tratament Diskinezie tardivå severå

Când existå efecte secundare severe, intolerabile datorate altor neuroleptice (cre¿terea în greutate, anomalii hematologice induse de clozapinå) Tulburåri psihotice secundare traumatismelor craniocerebrale, demen¡e SIDA, tratamente medicamentoase Tulburåri pervazive de dezvoltare Adjuvant al antidepresivelor în tratamentul acut al episodului depresiv major cu elemente psihotice Episod maniacal acut (mai pu¡in eficientå decât litiul, valproatul, carbamazepina) în Tulburarea bipolarå tip I Tulburarea bipolarå cu ciclicitate rapidå Adjuvant în tulburarea bipolarå refractarå Simptome depresive ¿i anxioase în Schizofrenie

Risperidona Olanzapina Risperidona Clozapina Risperidona

Olanzapina

Ticuri, Sindrom Gilles de la Tourette Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie Auto/hetero agresivitate la copii

Tulburarea de conduitå Tulburarea de opozi¡ie Tulburarea obsesiv compulsivå

Risperidona Clozapina Olanzapina Olanzapina Quetiapina Ziprasidona Risperidona Sulpirid Risperidona Risperidona Olanzapina Quetiapina Risperidona

este de 4-6 såptåmâni pentru doza eficace, pentru a atinge efectul clinic asupra simptomatologiei. Apoi, se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå la care se påstreazå efectul de reducere a simptomelor). Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå care men¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå, pentru a

110

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

determina necesitatea men¡inerii tratamentului. Doza zilnicå de între¡inere este cuprinså între 0,5-3 mg. • Adolescen¡i. Tratamentul se introduce cu doze mici, care se cresc treptat, doza ini¡ialå fiind de 1-2 mg/zi, în 2 prize sau dozå unicå seara. Apoi doza poate fi crescutå treptat, cu 1 mg/dozå, la interval de 2-3 zile/1 såptåmânå, pânå la 4-6 mg/zi. Durata este de 4-6 såptåmâni pentru doza eficace, pentru a atinge efectul clinic asupra simptomatologiei. Apoi, se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå la care se påstreazå efectul de reducere a simptomelor). Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå care men¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå, pentru a determina necesitatea men¡inerii tratamentului. OLANZAPINA Tratamentul la adolescen¡i se face cu doze de 2,5-5-10 mg/zi. Dozele mai mari de 10 mg/zi nu s-au dovedit mai eficiente decât cele mai mici. Modul de administrare: este în dozå unicå zilnicå. Tratamentul de ini¡iere se face cu 2,5 mg/zi, în dozå unicå, 3-4 zile. Apoi se cre¿te doza cu 2,5 mg la fiecare 5-7 zile. Doza zilnicå de între¡inere este 5-10 mg. Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå care men¡ine remisiunea, cuprinså în intervalul de 5-10 mg/zi. Este necesarå reevaluarea periodicå pentru a determina necesitatea men¡inerii tratamentului. NB. Nu se frac¡ioneazå tableta, indica¡ia firmei Eli Lilly! CLOZAPINA La adolescen¡i, dozele de clozapinå recomandate sunt de 25-300 mg/zi. Modul de administrare este în 2-3 prize pe zi, cu o dozå mai mare seara la culcare. Dozele mai mici de 200 mg/zi se administreazå într-o singurå prizå, seara la culcare. Tratamentul de ini¡iere: se începe cu 12,5-25 mg, de 2 ori pe zi. Se cre¿te doza treptat, cu 25-50 mg/zi, la interval de 2-3 zile, pânå la doza ¡intå de 300 mg/zi, atinså la sfâr¿itul a douå såptåmâni. Cre¿terile ulterioare ale dozelor, dacå sunt necesare, se fac o datå sau de 2 ori pe såptåmânå, cu maximum 100 mg/zi.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

111

Tratamentul de între¡inere. Dupå ob¡inerea efectului terapeutic, doza se descre¿te gradat pânå la 150-300 mg/zi. Necesitatea continuårii tratamentului trebuie periodic reevaluatå, datoritå riscului de apari¡ie a efectelor adverse (agranulocitoza, convulsiile). Întreruperea tratamentului se face cu reducerea gradatå a dozelor, pe parcursul a 1-2 såptåmâni. Dacå este necesarå întreruperea bruscå datoritå apari¡iei leucopeniei severe, se impune urmårirea atentå a pacientului pentru detectarea reapari¡iei simptomelor psihotice. Clozapina este eliberatå în SUA doar prin intermediul unui sistem de distribu¡ie special, care efectueazå såptåmânal hemograma, înainte de a furniza medicamentul. Existå o bazå de date centralå, care monitorizeazå hemogramele. Se monitorizeazå hemograma såptåmânal, apoi la 2 såptåmâni – 1 lunå (Gheorghe M.D. 2001). QUETIAPINA Tratamentul la adolescen¡i se face cu 25-400 mg/zi. Modul de administrare este în douå-trei prize pe zi. Se ini¡iazå tratamentul cu 12,5-25 mg/zi, în 2-3 prize. Se cre¿te cu 25-50 mg la 1-3 zile, pânå la doza ¡intå. Tratamentul de între¡inere se face cu 400 mg/zi. ZIPRASIDONA Tratamentul la adolescen¡i se face cu 40-160 mg/zi. Modul de administrare este în douå prize zilnice, oral sau injectabil. Tratamentul de ini¡iere: 20 mg/zi în 2 prize. AMISULPRIDUL Doze: 50-100-300-400-800-1200 mg/zi. Pentru simptomele pozitive se folosesc 400-800 mg/zi (doze mari, de 40-80 mg/kg), iar pentru simptomele negative se folosesc 50-100-300 mg/zi (doze scåzute, de 10 mg/kg, sub 100 mg/zi). Modul de administrare este în una/douå prize pe zi. Dozele peste 400 mg/zi vor fi divizate în douå prize. Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå eficace. 3.6.5. Efectele secundare ale antipsihoticelor atipice la copil ¿i adolescent Privind profilul efectelor adverse, diferen¡ele între grupul antipsihoticelor atipice în compara¡ie cu înaltul poten¡ial al efectelor neurologice al antipsihoticelor tipice apare evident.

112

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Vom prezenta în continuare efectele adverse ale fiecårui antipsihotic atipic a¿a cum sunt ele prezentate în Kaplan ¿i Sadock 2002, Lewis M 1996 ¿i monografiile firmelor producåtoare, care pot fi consultate pe site-ul www.mentalhealth.com. Risperidona s-a asociat cu apari¡ia urmåtoarelor efecte secundare: efecte extrapiramidale (EEP), ca parkinsonismul ¿i dischinezia tardivå, dependente de dozå, riscul de apari¡ie fiind mai mare la doze mai mari de 6 mg/zi (Stigler et al, 2001), sedarea, cre¿terea în greutate, cre¿terea nivelurilor de prolactinå cu galactoree, hepatotoxicitate cu cre¿terea nivelurilor enzimelor hepatice, anxietate, grea¡å ¿i vårsåturi, rinitå, hiperpigmentare, ame¡ealå ¿i hipotensiune ortostaticå, tahicardie, sincopå, alungirea intervalului QT>450 msec (Posey et al, 1999). Rar, pot apårea sindrom neuroleptic malign, hipotermie sau convulsii (Remschmidt H. et al, 2000) Utilizarea olanzapinei s-a asociat cu apari¡ia urmåtoarelor efecte secundare: sedare, cre¿terea apetitului cu cre¿tere semnificativå în greutate, raportatå de numeroase studii la copii ¿i adolescen¡i, uscarea mucoasei bucale, vertij, constipa¡ie, dispepsie, tremor, cre¿terea transaminazelor, cre¿terea glicemiei. Olanzapina are o ratå foarte scåzutå de apari¡ie a EEP (Kumra et al, 1998). Clozapina prezintå efecte secundare frecvente, ca sedarea, vertijul la 90% dintre pacien¡ii studia¡i (Turetz et al, 1997), hipotensiunea ¿i tahicardia (la 38-42%, dupå Sifen G. et al, 1987), sialoreea (variind între 35%, dupå Levkovittch et al, 1994 ¿i 90%, dupå Turetz et al, 1997), cre¿terea în greutate ¿i efecte severe, care apar rar, dar pun în pericol via¡a pacientului. Printre efectele adverse rare, dar severe, se numårå leucopenia, granulocitopenia, înso¡ite de febrå, agranulocitoza, care sunt descrise ca apårând la adult cu o frecven¡å de 1%, iar studiile realizate la copii ¿i adolescen¡i au gåsit rate similare, cu excep¡ia agranulocitozei, a cårei apari¡ie nu a fost raportatå de studiile implicând copiii. Apari¡ia agranulocitozei nu depinde de dozå sau de durata tratamentului. S-au eviden¡iat anumite categorii care prezintå risc crescut: sexul feminin, bolnavii ce prezintå boli somatice grave. Pacien¡ii trebuie så fie instrui¡i så raporteze imediat apari¡ia oricåror semne de „infec¡ie“: letargie, slåbiciune, dureri faringiene, semne caracteristice gripei. Leucograma trebuie efectuatå înainte de ini¡ierea tratamentului cu clozapinå ¿i apoi såptåmânal.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

113

Tratamentul cu clozapinå nu se ini¡iazå dacå: • numårul de leucocite < 3500/mm3; • numårul de granulocite < 2000/mm3; • dacå existå istoric de boalå mieloproliferativå, agranulocitozå induså de medicamente, granulocitopenie severå. Dacå pe parcursul tratamentului numårul de leucocite devine < 2000/mm3 sau granulocite < 1500/mm3, clozapina se întrerupe ¿i pacientul se monitorizeazå atent pentru orice semn de infec¡ie. Dacå leucocitele sunt < 1000/mm3 sau granulocitele < 500/mm3, pacientul se interneazå. Convulsiile datorate tratamentului cu clozapinå apar la pacien¡ii adul¡i cu o frecven¡å de 5%, fiind dependente de dozå > 600 mg/zi. Convulsiile (mioclonii, convulsii tonico-clonice generalizate) au fost gåsite ca apårând la 10-44% dintre copiii ¿i adolescen¡ii (Kumra et al, 1996) trata¡i cu clozapinå. Findling et al, 2000 au concluzionat cå pacien¡ii tineri trata¡i cu clozapinå au un risc mai mare decât adul¡ii de a dezvolta convulsii sau anomalii EEG. Sindromul neuroleptic malign, descris ca apårând la adul¡ii trata¡i cu clozapinå în asociere cu litiu, nu a fost descris la copii ¿i adolescen¡i. Riscul de apari¡ie a EEP la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu clozapinå a fost evaluat de la foarte scåzut (Remschmidt et al, 1994) la absent pânå la jucarea unui rol în ameliorarea diskineziei tardive ¿i a EEP produse de tratamente neuroleptice anterioare (Turetz et al, 1997). Cavazzoni et al, 2001 au prezentat rezultatele unui studiu referitor la riscul de apari¡ie a diabetului zaharat în cursul tratamentului antipsihotic. Inciden¡a anualå descriså de apari¡ie a diabetului zaharat la 1000 pacien¡i pe an a fost de 16-119 pacien¡i la 1000 pentru clozapinå, 71-87 pacien¡i la 1000 pentru risperidonå, 49-66 pacien¡i la 1000 pentru olanzapinå ¿i 27-51 pacien¡i la 1000 pentru quetiapinå. Tratamentul cu quetiapinå la copii ¿i adolescen¡i se asociazå cu un risc scåzut de apari¡ie a EEP (Findling et al, 2000) similar cu datele observate la adul¡i. Sedarea a fost descriså de Martin et al, 1999, ca apårând la 50% dintre subiec¡i, impunând limitarea cre¿terii dozelor ¿i chiar întreruperea tratamentului. Cre¿terea u¿oarå în greutate a fost descriså ¿i la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu clozapinå (McConville et al, 2000). Au mai fost descrise efecte cardiovasculare: hipotensiune ortostaticå, înso¡itå de vertij, tahicardie posturalå u¿oarå sau moderatå la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu clozapinå. Nu a

114

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

fost descriså apari¡ia hepatotoxicitå¡ii la aceastå categorie de pacien¡i. Sedarea u¿oarå a fost cel mai frecvent efect advers descris ca apårând la tratamentul cu ziprasidonå, extrem de rar apårând sedarea severå, care så necesite reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (Sallee et al, 2000). Dintre efectele extrapiramidale, doar apari¡ia akatisiei a fost descriså la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu ziprasidonå, similar cu datele de la adul¡i. De asemenea, au fost raportate la båie¡i cre¿teri u¿oare ale nivelului prolactinei ¿i, rar, apari¡ia ginecomastiei. Nu a fost raportatå cre¿terea în greutate ca urmare a tratamentului cu ziprasidonå (Sallee et al, 2000). De asemenea, la copii ¿i adolescen¡i, nu au fost gåsite modificåri semnificative ale intervalului QT, în sensul alungirii acestui interval (cel mai important efect advers descris la adul¡i), ca de altfel nici tahicardie sau hipotensiune ortostaticå (Sallee et al, 2000). Cele mai frecvente efecte adverse raportate la pacien¡ii trata¡i cu amisulprid sunt insomnia, anxietatea, agita¡ia, cre¿terea în greutate. EEP sunt rare, moderate, dependente de dozå ¿i reversibile dacå se administreazå agen¡i antiparkinsonieni. A fost descriså cre¿terea nivelurilor de prolactinå. Nu au fost descrise modificåri cardiace de tipul alungirii intervalului QTc. La copil ¿i adolescent, olanzapina ¿i quetiapina par a avea cea mai scåzutå ratå a efectelor secundare, dar eficacitatea lor pe simptomele pozitive ¿i negative comparativ cu clozapina este încå incomplet investigatå (Remschmidt et al, 2000). Carcinogeneza. Studiile la animale, la ¿oareci, au eviden¡iat, ca urmare a administrårii risperidonei, cre¿terea cronicå a secre¡iei de prolactinå, cu apari¡ia hiperplaziei celulare ¿i a neoplasmelor: adenom de glandå pituitarå, adenom endocrin pancreatic, adeno-carcinom al glandei mamare. Dupå administrarea olanzapinei s-a observat apari¡ia de adenom ¿i adenocarcinom al glandei mamare, hemangiom ¿i hemangiosarcom hepatic. Quetiapina a determinat, în unele cazuri, apari¡ia de adenocarcinom mamar, adenom folicular tiroidian benign. Amisulpridul se pare cå este fårå risc carcinogen la animale. La oameni, este necunoscutå relevan¡a cercetårilor referitoare la apari¡ia acestor tumori la animale. Studiile efectuate nu au raportat apari¡ia tumorilor men¡ionate la oamenii care au primit tratament, chiar de lungå duratå, cu antipsihotice atipice (Kaplan, 2000) (tabelul 3.13.).

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

115

Tabelul 3.13. Mecanismele efectelor secundare
Neurotransmi¡åtor Dopamina Receptor/ efect Efect clinic farmacologic Antagonism D2 Simptome parkinsoniene Distonie Akatisie Diskinezia tardivå Cre¿terea nivelului de prolactinå Antagonism 5HT Cre¿terea ponderalå Antagonism Hipotensiune alfa1,2, beta Sedare Antagonism M Uscarea mucoasei bucale Antagonism H1 Sedare

Serotonina Noradrenalina Acetilcolina Histamina

3.6.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor atipice Datele referitoare la interac¡iunile antipsihoticelor atipice cu alte medicamente provin din studiile efectuate la adult. Vom prezenta interac¡iunile antipsihoticelor atipice atât cu medicamentele psihotrope cât ¿i cu alte medicamente (tabelul 3.14). 3.6.8. Contraindica¡iile administrårii antipsihoticelor tipice ¿i atipice la copil ¿i adolescent În realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii din Kaplan ¿i Sadock 2002 ¿i monografiile firmelor producåtoare, care pot fi consultate pe site-ul www. mentalhealth.com. Contraindica¡iile se datoreazå efectelor lor antiadrenergice, anticolinergice, antihistaminice. Contraindica¡iile tratamentului cu antipsihotice: • istoric de råspuns alergic; • suspiciune ingestie substan¡e ce pot provoca depresia SNC: alcool, opioide, barbiturice, BDZ; delir colinergic: scopolamina, fenilciclidina; • glaucom cu unghi închis: contraindica¡ie absolutå pentru Olanzapinå; • afec¡iuni cardio-vasculare: hipotensiune, IMA, insuficien¡å cardiacå, tromboze; • prezen¡a/risc apari¡ie convulsii: în special pentru Clozapinå; • afec¡iuni hematologice: tulburåri mieloproliferative, istoric de agranulocitozå ¿i granulocitopenie severå: contraindica¡ie absolutå pentru Clozapinå; • afec¡iuni neurologice: sindrom extrapiramidal, hemoragii craniene recente, anevrisme, stare comatoaså; • afectare hepaticå severå;

116

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 3.14. Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor atipice (dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Efectul Substan¡a Antipsihoticele atipice poten¡eazå Deprimante SNC: narcotice, anestezice, analgezice sedative, antihista- efectele acestora; risc convulsii, minice H1, barbiturice, alcool, ADT sedare, efecte cardiace Medicamente antihipertensive Antipsihoticele atipice poten¡eazå efectele acestora; accentuare hipotensiune ortostaticå BDZ hipotensiune ortostaticå, sincopå, depresie respiratorie Medicamente care induc izoenzime Accelerare clearance antipsihoticelor CYP1A2, CYP 3A4: carbamazepina, atipice cu 50%, este necesarå barbiturice, omeprazol, rifampicina, cre¿terea dozelor glucocorticoizi Medicamente care inhibå Inhibare clearance antipsihoticelor izoenzime CYP atipice, e necesarå scåderea dozelor Risperidona EEP Fenitoina, ISRS Simptome sevraj opioid Opioide Cre¿terea concentra¡iei plasmatice Clozapina a clozapinei cu 75% Levodopa, agoni¿ti dopaminici Risperidona le antagonizeazå efectele Olanzapina Cimetidina, antacid Fårå interac¡iune “ Warfarina “ Imipramina “ Desipramina, “ Diazepam “ Litiu Inhibå izoenzime CYP 1A2, cre¿terea Biperiden concentra¡iei serice de Olanzapinå; Fluvoxamina, se scad dozele de olanzapinå. ciprofloxacina Levodopa, agoni¿ti Olanzapina le antagonizeazå efectele dopaminici Acestea determinå agranulocitoza, Clozapina Carbamazepina, fenitoina, propiltio- supresia måduvei osoase uracil, sulfonamide, captopril, antipsiPrecipitare neutropenie cauzatå hotice, depot de clozapinå Paroxetina Risc convulsii, stare confuzionalå, Litiu SMN Risperidona, fluoxetina, paroxetina, Cresc concentra¡ia sericå de Clozapinå fluvoxamina warfarina, digitoxina Desfac legåtura clozapinå proteine Accelerare clearance Fenitoina Quetiapina Quetiapina de 5 ori Accelerare clearance Tioridazina Quetiapina cu 65% Scade clearance Quetiapina cu 20% Cimetidina Fluoxetina, imipra- Fårå interac¡iune mina, haloperidolul, risperidona Quetiapina scade clearance Loraxepam Loraxepam cu 20% Quetiapina nu scade clearance Litiu Litiu Levodopa, agoni¿ti Quetiapina le antagonizeazå efectele dopaminici Ziprasidona Poten¡ial redus de interac¡iuni medicamentoase. Levodopa, agoni¿ti dopaminici: Ziprasidona le antagonizeazå efectele Amisulprid Poten¡ial redus de interac¡iuni medicamentoase. Levodopa, agoni¿ti dopaminici: Amisulprid le antagonizeazå efectele

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

117

• afectare renalå severå; • tumori dependente de prolactinå: prolactinoame de glandå pituitarå: contraindica¡ie pentru Amisulprid; • Feocromociton: pentru Amisulprid.

3.7. Studii clinice
CLOZAPINA Studii clinice Douå studii clinice la copii au fost efectuate în ultimii ani pentru clozapinå. Chalasani et al, 2001 au studiat efectul clinic al clozapinei asupra agresivitå¡ii la adolescen¡ii cu schizofrenie severå cu debut în copilårie (Chalasani et al, 2001). Autorii raporteazå cazurile a 6 copii ¿i adolescen¡i cu schizofrenie interna¡i într-o institu¡ie pe termen lung pentru agresivitate, vârsta medie fiind de 15 ani. S-au revåzut foile de observa¡ie ale pacien¡ilor, extrågându-se datele demografice ale acestora, detalii despre dozarea clozapinei, efectele secundare apårute, scorurile GAF la internare ¿i externare. Clozapina a fost administratå în doze de 50-150 mg/zi, pentru o perioadå medie de 52 de zile. S-au notat amelioråri semnificative privind interac¡iunile sociale ¿i scåderea numårului de episoade violente ¿i gânduri de homicid ¿i suicid, scorurile GAF îmbunåtå¡indu-se semnificativ. Cre¿terea în greutate a fost de asemenea semnificativå, de la 71,4 ± 13,6 kg la 77,3 ± 10,6 kg, dar nu s-au semnalat episoade de agranulocitozå. Aceste cazuri sugereazå beneficiile clozapinei în tratamentul schizofreniei cu debut în copilårie, rezultatele ob¡inute fiind similare celor descrise la adul¡i. De¿i limiteazå concluziile la datele prezentate, autorii sus¡in cå a existat o îmbunåtå¡ire semnificativå a comportamentului agresiv. Aceste rezultate ar putea fi în mod particular importante pentru a îmbunåtå¡i moralul pacien¡ilor, al familiilor ¿i personalului, deoarece se presupune cå s-ar putea asigura un mediu mai pu¡in restrictiv pentru ace¿ti pacien¡i. Conform raportului Dr. G. Masi, 10 adolescen¡i cu episoade acute severe maniacale sau mixte care nu au råspuns la tratament cu medicamente conven¡ionale (antipsihotice, stabilizatori ai dispozi¡iei), în vârstå de 12-17 ani, au primit clozapinå 75-300 mg/zi (în medie 142,5 ± 73,6 mg/zi) timp de

118

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

12-24 de luni (Masi et al, 2002). S-au aplicat pentru måsurarea eficacitå¡ii clinice scalele CGI-I, CGI-S, MRS, BPRS, CGAS. To¡i pacien¡ii au fost responderi la clozapinå, conform CGI-I. Modificårile medii ale scorurilor pe scalele aplicate au fost semnificative. Efectele secundare, ca apetitul crescut, sedarea, enurezisul sau sialoreea au fost frecvente, dar nu suficient de severe pentru a impune scåderea dozei. Cre¿terea medie în greutate la 6 luni a fost de 6,96 ± 3,08 kg, reprezentând în medie 10,7%, ¿i nu s-au raportat nici leucopenie nici crize epileptice. Autorii concluzioneazå cå tratamentul cu clozapinå poate îmbunåtå¡i tabloul clinic la adolescen¡ii cu episoade maniacale sau mixte refractare la tratament. Studii asupra efectelor secundare Gogtay et al au raportat în 2002 cazul a 2 copii cu schizofrenie sub tratament cu clozapinå, care au dezvoltat ca efect secundar acatisie, cu råspuns la tratament β-blocant. Autorii aten¡ioneazå cå deoarece copiii nu pot descrie cu acurate¡e simptomatologia, acatisia este frecvent diagnosticatå ca o agravare a tulburårii psihotice. Acatisia ar trebui luatå în considerare în toate cazurile de e¿ec aparent al antipsihoticelor atipice (Gogtay N, 2002). Masi et al au realizat în 2002 un studiu privind efectul clozapinei la 10 adolescen¡i cu episoade acute severe maniacale sau mixte care nu au råspuns la tratament cu medicamente conven¡ionale (antipsihotice, stabilizatori ai dispozi¡iei), în vârstå de 12-17 ani. S-a administrat clozapinå 75-300 mg/zi (în medie 142,5 ± 73,6 mg/zi) timp de 12-24 de luni. Efectele secundare, ca apetitul crescut, sedarea, enurezisul sau sialoreea au fost frecvente, dar nu suficient de severe pentru a impune scåderea dozei. Cre¿terea medie în greutate la 6 luni a fost de 6,96 ± 3,08 kg, reprezentând în medie 10,7%. Nu s-au raportat nici leucopenie nici crize epileptice (Masi G, 2002c). 384 pacien¡i sub tratament cu clozapinå care au dezvoltat diabet zaharat, în vârstå de 13-77 ani au fost inclu¿i într-un studiu epidemiologic realizat de Koller et al, în 2001. Studiul a inclus cercetarea bazei de date a FDA MedWatch pentru perioada ianuarie 1990-februarie 2001. S-au evaluat apari¡ia diabetului, severitatea clinicå, cazurile noi versus exacerbårile unui diabet preexistent, caracteristicile demografice ale pacien¡ilor, timpul de debut al hipoglicemiei ¿i efectul

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

119

opririi ¿i reluårii tratamentului. 242 pacien¡i au avut diabet de novo ¿i 54 exacerbåri ale bolii preexistente. Raportul femei/bårba¡i a fost de 2/0. Cele mai multe cazuri au apårut în primele 6 luni de tratament cu clozapinå. Un singur pacient a dezvoltat diabet în urma unei singure doze de 500 mg de clozapinå. Au fost 80 de cazuri de acidozå metabolicå sau cetozå. 25 de pacien¡i au murit în timpul episoadelor hiperglicemice. 46 de pacien¡i ¿i-au îmbunåtå¡it controlul glicemiei dupå ce au renun¡at la sau au scåzut doza de clozapinå. O rela¡ie cauzalå între clozapinå ¿i diabet este sugeratå de numårul de cazuri, rela¡ia temporalå cu începutul tratamentului cu clozapinå, vârsta relativ micå a pacien¡ilor afecta¡i ¿i reversibilitatea promptå la oprirea medica¡iei la unii pacien¡i. Severitatea cazurilor raportate a variat de la intoleran¡å medie la glucozå la cetoacidozå diabeticå sau comå hiperosmolarå. Chalasani et al au descris cazurile a 6 copii ¿i adolescen¡i cu schizofrenie interna¡i într-o institu¡ie pe termen lung pentru agresivitate, în vârstå medie de 15 ani (Chalasani et al, 2001). Clozapina a fost administratå în doze de 50-150 mg/zi, pentru o perioadå medie de 52 de zile. Cre¿terea în greutate a fost de asemenea semnificativå, de la 71,4 ± 13,6 kg la 77,3 ± 10,6 kg, dar nu s-au semnalat episoade de agranulocitozå. Cazul unei paciente hispanice de 16 ani cu boalå bipolarå cu tråsåturi psihotice, cu terapie cu clozapinå, este prezentat de English et al, în 2001. Dupå trei luni de tratament, pacienta a început så prezinte episoade de enurezis nocturn. S-a administrat tolterodinå, un agent anticolinergic cu selectivitate vezicalå, care nu a avut nici un efect asupra enurezisului. La administrarea de desmopresinå, simptomatologia enureticå s-a ameliorat. Enurezisul nocturn este un efect secundar rar care apare la terapia cu clozapinå. De¿i tolterodina s-a dovedit a fi ineficientå în cazul prezentat, studii ulterioare sunt necesare pentru a evalua corect eficacitatea tolterodinei în enurezisul indus medicamentos. Reitzle et al au publicat în 2001 cazul unui båiat cu psihozå schizofrenicå, în vârstå de 12 ani, care a fost tratat cu clozapinå timp de 15 såptåmâni. Copilul a dezvoltat agranulocitozå dupå terapia cu clozapinå. Pentru a normaliza tabloul hematologic s-a folosit factorul stimulator al coloniilor de granulocite. Autorii aten¡ioneazå cå agranulocitoza se

120

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

poate instala la copiii cu schizofrenie care primesc tratament cu clozapinå. O adolescentå cu schizofrenie cronicå rezistentå la tratament, în vârstå de 16 ani, a primit clozapinå 25 mg/zi, iar dupå 1 såptåmânå doza a fost crescutå la 100 mg/zi. Concomitent lua benztropinå mesilat 2 mg/zi ¿i diazepam 2 mg la nevoie. Cazul este descris de Kay în 2002. Dupå câteva zile, pacienta a dezvoltat palpita¡ii, durere retrosternalå, iar dupå 3 såptåmâni de la începerea terapiei s-a prezentat la camera de gardå. Pulsul era de 124 bpm, respira¡ia 24 rpm, TA 124/59 mmHg. Examenul fizic a fost normal. Înregistrarea EKG a aråtat undå P mitralå în DI, segment ST ridicat concav în toate deriva¡iile, undå P bifazicå în VI. S-a pus diagnosticul de pericarditå secundarå clozapinei. Terapia cu clozapinå a fost continuatå, sub monitorizare strictå. Ini¡ial troponina I a fost crescutå, dar a revenit la normal în decurs de 2 såptåmâni. De¿i clozapina este rar asociatå cu pericardite, miocardite, cardiomiopatii sau anomalii EKG, se sugereazå cå aceste evenimente ar putea fi mai frecvente decât se credea. Se recomandå monitorizarea regulatå a EKG ¿i a troponinei I la pacien¡ii pe clozapinå. Studii de farmacocineticå Frazier et al au studiat în 2003 farmacocinetica clozapinei la 6 tineri de 9-16 ani cu schizofrenie cu debut în copilårie. Pe perioada desfå¿urårii studiului, doza medie de clozapinå a fost de 200 mg/zi (3,4 mg/kgc). S-au studiat parametrii farmacocinetici ai clozapinei ¿i ai metaboli¡ilor såi, norclozapina ¿i N-oxid-clozapina. Clearance-ul mediu de clozapinå a fost de 1,7 l/kg-h. AUC 0-8 h ¿i concentra¡iile de norclozapinå au fost mai mari decât cele de clozapinå ¿i N-oxid-clozapinå. La adul¡i, concentra¡iile de norclozapinå sunt în medie cu 10-25% mai mici decât cele de clozapinå, diferind semnificativ de cele din acest studiu. Concentra¡iile plasmatice de clozapinå în func¡ie de dozå nu au variat cu vârsta, fiind similare cu cele raportate la adul¡i. Ameliorårile clinice observate la 5 din cei 6 pacien¡i s-au corelat cu concentra¡ia sericå de clozapinå. În plus, råspunsul clinic ¿i numårul total de efecte secundare s-au corelat cu concentra¡iile de norclozapinå. Clozapina liberå ¿i metabolitul såu activ norclozapinå contribuie la eficacitatea ¿i efectele secundare observate la tineri.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

121

RISPERIDONA Studii clinice Silver et al au descris cazul unui adolescent în vârstå de 15 ani cu activitate motorie excesivå datoratå unei leziuni cerebrale anoxice secundare unui stop cardiac, în urma unei lovituri de fulger; nelini¿tea membrelor inferioare a dus la apari¡ia de råni cutanate ¿i a împiedicat vindecarea arsurilor existente (Silver et al, 2003). S-a efectuat un studiu experimental simplu-orb, controlat placebo, în cadrul cåruia pacientul a primit 1 mg risperidonå în combina¡ie cu metilfenidat 10 mg ¿i amantadinå 100 mg. Nelini¿tea motorie s-a redus ca råspuns la risperidonå, ceea ce a permis vindecarea rånilor. Adåugarea de metilfenidat a crescut u¿or aten¡ia pentru îndeplinirea unor sarcini. Autorii apreciazå cå risperidona poate fi consideratå ca fåcând parte din armamentul disponibil unui medic care trateazå nelini¿tea din leziunile cerebrale severe (Silver BV 2003). , 101 copii cu autism, cu comportament agresiv, cu vârste cuprinse între 5 ¿i 17 ani, au fost cuprin¿i în studiul realizat de McCracken et al, în 2002. Comportamentul agresiv a fost cuantificat de clinicieni ¿i pårin¡i folosind douå scale validate, CGI-I ¿i Aberrant Behavior Checklist. Pe parcursul primelor 8 såptåmâni, copiii au fost randomiza¡i så primeascå risperidonå 0,5-2,5 mg/zi gradat sau placebo. Copiii care au primit placebo au avut un råspuns pozitiv în 69% din cazuri comparativ cu 12% la placebo. 68% din cei care au råspuns ini¡ial ¿i-au men¡inut råspunsul ¿i în urmåtoarele 6 luni. Nici un copil nu a renun¡at la studiu datoritå efectelor adverse. Cele mai frecvente efecte secundare, diferite de cele la placebo, au fost cre¿terea apetitului ¿i fatigabilitatea. În concluzie, autorii raporteazå cå risperidona este eficientå pentru tratamentul pe termen scurt al comportamentului agresiv ¿i a fost bine toleratå de majoritatea copiilor cu autism. La 16 pacien¡i de 7-14 ani, cu probleme serioase de comportament, care nu au råspuns la alte medicamente, s-a administrat risperidonå în doze între 0,01-0,05 mg/kgc/zi ¿i s-au evaluat råspunsul clinic ¿i efectele secundare, studiul fiind realizat de Morant et al, în 2001. Evolu¡ia clinicå a fost bunå în 10 cazuri, fårå modificåri în 4 ¿i nu a putut fi evaluatå la 2 pacien¡i. Grupul de pacien¡i cu cele mai mari amelioråri a fost cel al copiilor cu retard

122

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

mental. Cel mai comun efect secundar a fost cre¿terea în greutate, ¿i nici un pacient nu a avut EPS. Autorii considerå risperidona un medicament sigur în tratamentul farmacologic al copiilor cu probleme de comportament. 118 copii cu tulburåri severe de comportament disruptiv ¿i inteligen¡å sub medie (IQ = 36-84), cu vârstele cuprinse între 5 ¿i 12 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu dublu-orb controlat placebo, realizat de Aman et al, în 2002. Pacien¡ii au primit risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi sau placebo, timp de 6 såptåmâni. Pentru måsurarea eficacitå¡ii s-au folosit Nisonger Child Behavior Rating Form, Aberrant Behavior Checklist, Behavior Problems Inventory, CGI. Grupul pe risperidonå a aråtat o îmbunåtå¡ire mai mare decât grupul placebo a scorurilor Nisonger Child Behavior Rating Form încå din prima såptåmânå, precum ¿i a celorlalte scale. Cele mai comune efecte adverse pentru risperidonå au fost cefaleea ¿i somnolen¡a. EPS la risperidonå au fost comparabile cu placebo. Cre¿terea medie în greutate la risperidonå ¿i placebo a fost de 2,2 kg ¿i respectiv 0,9 kg. În concluzie risperidona a fost eficientå ¿i bine toleratå pentru tratamentul tulburårilor severe de comportament disruptiv la copii cu inteligen¡å sub medie. Snyder raporteazå studiul efectuat la 110 copii cu IQ = 36-84 cu tulburare de comportament disruptiv ¿i cu scor de cel pu¡in 24 pe subscala problemelor de conduitå a scalei NCBRF, în vârstå de 5-12 ani (Snyder et al, 2002). S-a administrat risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi sau placebo timp de 6 såptåmâni ¿i s-au urmårit scalele NCBRF, Aberrant Behavior Checklist, Behavior Problems Inventory, CGI, scala CVLT modificatå ¿i CPT. O reducere importantå a scorurilor de bazå s-a observat la risperidonå, semnificativ în compara¡ie cu placebo. Ameliorårile au apårut cel mai devreme la 1 såptåmânå. O subanalizå a demonstrat cå efectul risperidonei nu a fost influen¡at de diagnostic, prezen¡a sau absen¡a ADHD, folosirea psihostimulantelor, nivelul IQ sau somnolen¡å. Risperidona nu a produs nici o modificare a variabilelor cognitive. Cele mai frecvente efecte adverse au fost somnolen¡a, cefaleea, cre¿terea apetitului ¿i dispepsia. EPS s-au raportat la 7 pacien¡i dintre cei pe risperidonå ¿i la 3 dintre cei pe placebo. Risperidona pare a fi adecvat toleratå ¿i un tratament eficient la copiii cu IQ sub medie ¿i comportamente disruptive severe, ca agresiunea ¿i comportamente distructive.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

123

38 adolescen¡i cu tulburåri de comportament disruptiv ¿i inteligen¡å sub medie au primit timp de 6 såptåmâni risperidonå 1,5-4 mg (în medie 2,9 mg) sau placebo, într-un studiu raportat de Buitelaar et al, în 2001. Principalele metode de evaluare a eficacitå¡ii au fost CGI-S, OAS modificatå, ABC, iar EPS au fost måsurate cu ESRS. Comparativ cu placebo, risperidona a fost asociatå cu îmbunåtå¡iri semnificative ale scorurilor CGI-S, ABC ¿i pe scalele de hiperactivitate. Pe parcursul a 2 såptåmâni de urmårire dupå cele 6 de tratament, o înråutå¡ire semnificativå statistic s-a observat la grupul pe risperidonå pe scalele CGI-S, OAS modificatå ¿i ABC. EPS au fost absente sau spre medii în timpul tratamentului cu risperidonå. Oboseala tranzitorie a fost prezentå la 58% din cei trata¡i. Alte efecte adverse observate au fost sialoreea, grea¡a ¿i cre¿terea în greutate. Autorii sugereazå cå risperidona ar putea fi eficientå pentru agresivitatea severå la adolescen¡i cu tulburåri de comportament disruptiv ¿i inteligen¡å sub medie. Van Bellinghen et al au studiat efectul risperidonei la 13 copii cu tulburåri comportamentale persistente ¿i intelect liminar, de 6-14 ani (Van Bellinghen, 2001). Copiii au primit risperidonå 0,01-0,05 mg/kgc/zi, în medie 1,2 mg/zi, sau placebo timp de 4 såptåmâni. Pentru evaluarea eficacitå¡ii s-au folosit CGI, ABC, VAS ¿i Personal Assessment Checklist. Risperidona a fost mai eficientå decât placebo în îmbunåtå¡irea scorurilor ABC pentru iritabilitate ¿i hiperactivitate, CGI, VAS, ¿i scorurile Personal Assessment Checklist pentru rela¡ii sociale ¿i atitudini ocupa¡ionale. Nu au existat diferen¡e între grupuri privind efectele secundare extrapiramidale, iar risperidona a fost bine toleratå. Autorii considerå cå tratamentul pe termen scurt cu risperidonå a fost bine tolerat ¿i semnificativ mai eficient decât placebo în controlul tulburårilor de comportament la copiii cu IQ scåzut. Maneeton et al raporteazå cazul unui copil cu retard mental sever ¿i agresivitate, cåruia i s-a administrat risperidonå (Maneeton et al, 2001). În urma tratamentului s-a redus comportamentul agresiv, fårå efecte secundare importante. Autorii considerå cå risperidona este eficientå ¿i bine toleratå în tratamentul comportamentului agresiv la copiii cu retard mental sever. Durst et al au analizat efectul risperidonei la 6 adul¡i tineri ¿i 1 adolescent, cu vârste cuprinse între 15 ¿i 25 de ani, cu diagnostic de PWS cu tulburåri severe de comportament, cu

124

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

tratament anterior e¿uat pentru manifestårile psihiatrice ale bolii. S-a administrat risperidonå ini¡ial în dozå micå de 0,5 mg/ zi, apoi doza a crescut treptat pânå la maximum 3 mg/zi, timp de 37 de såptåmâni. Doza medie de risperidonå a fost de 1,64 mg/zi. Pentru evaluare s-au folosit CGI-S, ROAS, AS. Dozele mici de risperidonå au fost îmbunåtå¡iri clinice notabile, confirmate prin scåderea scorurilor CGI-S, ROAS, AS, fårå efecte secundare importante. Autorii subliniazå cå risperidona este folositoare în tratamentul PWS datoritå efectului såu pozitiv asupra tulburårilor de comportament (Durst R, 2000b). Heitun raporteazå cazurile a 11 pacien¡i de 11-47 de ani, cu nelini¿te, probleme de concentrare, ticuri ¿i agresivitate greu de controlat, care au primit anterior diverse medica¡ii (Heitun, 2001). Pacien¡ilor li s-a administrat ¿i risperidonå 0,25-1 mg/zi, pe lângå diverse alte medicamente ¿i terapii. Nu a existat un grup de control. Peste jumåtate din pacien¡i au câ¿tigat un control mai bun asupra manifestårilor deranjante. 2 pacien¡i au renun¡at la risperidonå datoritå efectelor adverse. Autorul concluzioneazå cå efectul risperidonei asupra agresivitå¡ii este în concordan¡å cu alte rapoarte din literaturå, chiar ¿i la doze mai mici decât cele raportate anterior. Turgay et al au analizat siguran¡a pe termen lung ¿i eficacitatea risperidonei la 77 copii de 5-12 ani diagnostica¡i cu tulburare a comportamentului disruptiv ¿i intelect la limitå sau retard mental mediu sau moderat, care au participat la un studiu preliminar de 6 såptåmâni dubluorb placebo cu risperidonå, realizat de Snyder et al (Turgay et al, 2002). Pacien¡ii au primit risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi pentru maxim 48 de såptåmâni. S-au aplicat Conduct Problem Subscale, CGI, CVLT, CPT. Scorurile la subscalele pentru problemele de conduitå au fost ini¡ial mai mici la cei ce au fost trata¡i anterior cu risperidonå decât la cei trata¡i cu placebo. Ace¿tia din urmå ¿i-au îmbunåtå¡it într-o såptåmânå scorurile, iar dupå încå o såptåmânå nu mai erau diferen¡e semnificative între pacien¡i. Îmbunåtå¡irile au råmas constante pe parcursul întregului studiu pentru ambele grupuri. Eficacitatea risperidonei nu a fost afectatå de diagnostic, prezen¡a sau ab-

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

125

sen¡a ADHD, folosirea psihostimulantelor, nivelul IQ sau somnolen¡å. 76 pacien¡i au avut efecte secundare, dar nici unul nu a fost sever. Cele mai frecvente au fost somnolen¡a, cefaleea ¿i cre¿terea în greutate. Gradul de sedare a fost mediu ¿i nu s-a asociat cu deteriorare cognitivå. Nivele crescute de prolactinå, fårå manifeståri clinice, s-au observat în primele 4 såptåmâni de studiu, dar au scåzut ulterior la normal. La sfâr¿itul studiului, nivelurile medii de prolactinå erau crescute doar la pacien¡ii de sex masculin, dar sub nivelul normal maxim de 20 ng/ml. 20 de pacien¡i au experimentat EPS medii sau moderate, dar nici unul nu a renun¡at la medica¡ie din aceastå cauzå. În concluzie se aratå cå risperidona administratå în solu¡ie oralå în dozå medie de 1,38 mg/zi timp de 1 an a fost bine toleratå, sigurå ¿i a aråtat men¡inerea efectelor în tratamentul tulburårilor comportamentului disruptiv la copii de 5-12 ani cu IQ sub medie. Cesena et al au publicat cazurile a 8 copii cu comportament agresiv trata¡i cu risperidonå între 1 ¿i 10 luni (Cesena et al, 2002). Copiii aveau vârste sub 6 ani ¿i 11 luni (în medie 4,9 ± 0,8 ani). Studiul retrospectiv a analizat råspunsul terapeutic la risperidonå, efectele sale secundare ¿i scorul CGI. Doza medie de risperidonå a fost de 1,25 ± 0,27 mg/zi. 7 din cei 8 copii au primit risperidona în combina¡ie cu litiu, carbamazepinå sau valproat. Scorul CGI s-a îmbunåtå¡it în medie de la 5,5 la 3,5, semnificativ statistic. Efectele secundare au inclus cre¿tere în greutate la 6 pacien¡i, un copil a avut hiperprolactinemie. Autorii considerå cå risperidona ar trebui rezervatå copiilor cu comportament agresiv sever care nu au råspuns la tratamente anterioare multiple. 24 copii cu PDD, cu vârstele cuprinse între 3,6-6,6 ani (medie 4,6 ani ± 8 luni) au primit risperidonå 0,25-0,75 mg/zi pe parcursul a 16 såptåmâni, într-un studiu deschis realizat de Masi et al, în 2001 (Masi, 2001b). S-au aplicat CPRS, CARS, CGI-I ¿i C-GAS. Doza optimå a fost 0,5 mg/zi. Dupå tratament s-au gåsit îmbunåtå¡iri în 21% din scorurile CPRS ¿i 14% din CARS. 8 subiec¡i au fost considera¡i responderi (îmbunåtå¡iri cu cel pu¡in 25% a CPRS ¿i scor CGI 1 sau 2). Disfunc¡ionalitatea måsuratå cu C-GAS s-a ameliorat cu peste 25%. 13 subiec¡i (54%) nu au avut nici un fel de efecte secundare. Doar 3 copii au câ¿tigat în greutate peste 10%. 2 pacien¡i au re-

126

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

nun¡at la studiu datoritå efectelor secundare. Ceilal¡i subiec¡i au tolerat bine risperidona. Autorii men¡ioneazå în concluzie cå risperidona în doze mici poate afecta pozitiv simptomele la copiii mici cu autism. Boon-Yasidhi et al raporteazå cazurile a 5 copii foarte mici (2,1-3,7 ani) cu tulburare autistå, care au primit risperidonå 0,25-0,5 mg/zi (Boon-Yasidhi et al, 2002). S-au constatat îmbunåtå¡iri importante ale hiperactivitå¡ii, iritabilitå¡ii ¿i agresivitå¡ii, ameliorarea cooperårii ¿i interesului social. To¡i copiii au tolerat bine risperidona. Autorii apreciazå cå eficacitatea risperidonei la copiii foarte mici cu tulburare autistå este similarå celei din literaturå. Festen prezintå cazurile a 3 båie¡i cu PDD, de 11-13 ani. Doi dintre copii au luat risperidonå 0,5-1 mg/zi; mama celui de al treilea a refuzat risperidona, temându-se de efectele adverse men¡ionate în prospect. Cei doi copii pe risperidonå au aråtat îmbunåtå¡iri în contactul social ¿i dezvoltare; nu s-au observat efecte adverse, pe când cel de-al treilea copil are încå probleme de integrare. La copiii cu PDD, tratamentul multidisciplinar poate beneficia de pe urma adåugårii suplimentare a risperidonei în doze mici, datoritå îmbunåtå¡irii capacitå¡ii de integrare a pacien¡ilor. (Festen et al, 2002). 22 pacien¡i cu autism, cu vârsta între 2,9-16,3 ani, în medie 7,1 ani, au participat la un studiu realizat de Malone et al privind efectul ¿i siguran¡a pe termen scurt ¿i lung a risperidonei în autism (Malone et al, 2002). Studiul a avut o fazå scurtå de 1 lunå urmatå de 1 fazå lungå de 6 luni, în care s-a administrat risperidonå 0,5-6 mg/zi (în medie 1,2 mg/zi). Måsuråtorile au inclus CGI, CPRS, AIMS. Copiii au avut amelioråri clinice semnificative pe scalele CGI ¿i CPRS. Efectele secundare au inclus sedare, cre¿terea apetitului ¿i cre¿tere în greutate. Nici un copil nu a dezvoltat diskinezie la risperidonå. Autorii considerå cå risperidona promite ca tratament în autism. Findling et al au condus un studiu pilot dublu-orb privind efectul risperidonei la 20 copii ¿i adolescen¡i cu tulburare de conduitå (Findling et al, 2000a). Vârsta pacien¡ilor era cuprinså între 5 ¿i 15 ani. Pacien¡ii au primit random placebo sau risperidonå 0,25-3 mg/zi gradat. S-au aplicat RAAPP CGI-S ¿i CGI-I, , Conners, Parent Rating Scale.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

127

Risperidona a fost superioarå placebo în ameliorarea agresivitå¡ii ¿i a fost rezonabil de bine toleratå, fårå EPS. Autorii considerå cå risperidona ar putea fi eficace în tratamentul tinerilor cu tulburåri de conduitå. 42 adolescen¡i cu manie acutå cu tråsåturi psihotice, în tratament cu litiu, cu vârste de 12-18 ani au intrat într-un studiu privind terapia antipsihoticå adjuvantå la adolescen¡ii cu boalå bipolarå, condus de Kafantaris în 2001. Pacien¡ii au primit simultan cu litiu, haloperidol 5 mg/zi (între 1995 ¿i 1997), sau risperidonå pânå la 6 mg/zi (din 1998). Dacå simptomatologia psihoticå a fost rezolvatå complet, doza de antipsihotic a fost scåzutå treptat ¿i întreruptå dupå 4 såptåmâni. Pacien¡ii au primit apoi litiu în monoterapie pentru încå maxim 4 såptåmâni. S-au folosit pentru evaluare YMRS, HAM-D, C-GAS, CGI. Îmbunåtå¡iri semnificative s-au observat la 64% dintre pacien¡ii cu manifeståri psihotice dupå 4 såptåmâni de tratament combinat. Totu¿i, pu¡ini au påstrat råspunsul dupå întreruperea tratamentului antipsihotic. Succesul întreruperii medica¡iei antipsihotice s-a asociat cu primul episod ¿i durata scurtå a psihozei. Autorii aten¡ioneazå cå medica¡ia antipsihoticå adjuvantå trebuie men¡inutå mai mult de 4 såptåmâni la cei mai mul¡i adolescen¡i cu manie acutå, chiar dacå simptomele maniacale ¿i psihotice au fost rezolvate, iar tratamentul cu litiu a fost men¡inut. Newman-Toker prezintå 2 adolescente cu anorexie mentalå severå, de 12 ¿i respectiv 19 ani, cårora li s-a administrat risperidonå 0,5-1,5 mg/zi. În mai pu¡in de o såptåmânå s-au observat îmbunåtå¡iri ale simptomatologiei obsesionale ¿i anxioase asociate. Pacientele au câ¿tigat în greutate, pe care au men¡inut-o ¿i dupå oprirea medica¡iei. Singurul efect secundar a fost sedarea moderatå. Pacientele au sim¡it cå î¿i controleazå greutatea sub risperidonå. Autorul considerå cå de¿i risperidona este un medicament cu efecte secundare semnificativ serioase, mortalitatea ¿i morbiditatea crescute asociate cu anorexia mentalå recomandå folosirea precautå a risperidonei la ace¿ti pacien¡i (Newman-Toker, 2000). Gaffney et al au publicat în 2002 un studiu privind efectele risperidonei, comparativ cu cele ale clonidinei, la 21 pacien¡i cu sindrom Tourette, cu vârste între 7 ¿i 17 ani.

128

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Pacien¡ii au primit random, timp de 8 såptåmâni, clonidinå 0,005 mg/kgc/zi sau risperidonå 0,03-0,06 mg/kgc/zi. S-a aplicat YGTSS. Cele douå medicamente par la fel de eficiente. Cel mai comun efect secundar la ambele a fost sedarea medie spre moderatå, care a cedat la oprirea medica¡iei. Nu s-au observat EPS semnificative. Autorii trag concluzia cå risperidona s-a dovedit la fel de eficientå ca ¿i clonidina în tratamentul ticurilor la copiii ¿i adolescen¡ii cu sindrom Tourette. 48 adolescen¡i ¿i adul¡i cu sindrom Tourette au fost inclu¿i într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, realizat de Dion et al, în 2002. Jumåtate din pacien¡i au fost randomiza¡i så primeascå risperidonå 1-6 mg/zi, iar jumåtate så primeascå placebo, timp de 8 såptåmâni. Pentru måsurarea eficacitå¡ii s-a folosit Global Severity Rating of the Tourette Syndrome Severity Scale, pentru func¡ionarea globalå Global Assessment of Functioning Scale, iar pentru efectele secundare Extrapyramidal Symptom Rating Scale. Doza medie de risperidonå a fost de 2,5 mg/zi, risperidona fiind semnificativ superioarå placebo, 60,8% din pacien¡ii pe risperidonå îmbunåtå¡indu-¿i scorul Global Severity Rating of the Tourette Syndrome Severity Scale, comparativ cu 26,1% la placebo. Risperidona a îmbunåtå¡it ¿i scorurile Global Assessment of Functioning Scale. Hipokinezia ¿i tremorul au crescut la pacien¡ii cu risperidonå, dar nu au existat diferen¡e între grupuri privind reac¡iile distonice, mi¿cårile diskinetice, parkinsonismul subiectiv sau akatisia. Risperidona nu a crescut simptomele obsesiv-compulsive. Cele mai comune efecte secundare asociate risperidonei au fost fatigabilitatea ¿i somnolen¡a. Lombroso et al au publicat cazul a 7 copii de 13 ani cu ticuri cronice trata¡i cu risperidonå 0,5-2,5 mg/zi treptat, între care o fatå cu OCD asociatå. Copiii au fost trata¡i cu risperidonå, iar fata a primit ¿i sertralinå 100 mg/zi împreunå cu risperidona. Severitatea ticurilor a fost evaluatå cu YGTSS. S-a observat o reducere cu 29% a severitå¡ii ticurilor ¿i o ameliorare clinicå semnificativå a simptomatologiei OCD în timpul terapiei combinate (Lombroso, 1995). Un studiu retrospectiv asupra a 42 adolescen¡i ¿i adul¡i tineri cu dizabilitå¡i de dezvoltare, de 13-24 ani, a fost realizat de Friedlander et al, în 2001, pentru a analiza folosirea

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

129

antipsihoticelor atipice la acest grup. S-au revåzut fi¿ele medicale ale pacien¡ilor sub 25 ani cu dizabilitå¡i de dezvoltare consulta¡i de echipele West Coast-Fraser Valley Mental Health Support Teams. Cel mai frecvent prescrise antipsihotice atipice au fost risperidona ¿i olanzapina. Efecte clinice importante au fost observate asupra bolilor psihotice ¿i nonpsihotice. Cei mai mul¡i pacien¡i au tolerat bine aceste medicamente, de¿i unii au dezvoltat distonii ¿i diskinezii (în special pacien¡ii de sex feminin). În concluzie, autorii considerå cå antipsihoticele atipice sunt utile în tratamentul diverselor condi¡ii morbide asociate dizabilitå¡ilor de dezvoltare. Aceastå popula¡ie pare în mod particular predispuså la EPS, impunând astfel aten¡ie ¿i monitorizare atentå. Kozlova et al au condus în 2001 un studiu privind efectul risperidonei la 32 de pacien¡i cu tulburåri din spectrul schizofreniei ¿i 5 copii cu OCD. Pacien¡ii aveau între 6,5 ¿i 16 ani. Risperidona a fost administratå timp de 6 såptåmâni în doze de 4-8 mg/zi, ¿i s-au aplicat scalele PANSS ¿i CY-BOCS. Conform PANSS, simptomele pozitive au scåzut cu 42%, iar cele negative cu 39%. A existat ¿i o scådere semnificativå a simptomatologiei obsesiv-compulsive monitorizatå de CYBOCS, precum ¿i a simptomatologiei depresive conform PANSS. Efectele secundare au cuprins reac¡ii vasotonice (2 cazuri), diskinezie oculomotorie (2 cazuri) ¿i de torsiune (1 caz), care au dispårut rapid la administrarea corectorului. EPS s-au observat doar dupå cre¿terea dozelor la 6-8 mg/zi (3 cazuri). Autorii ajung la concluzia cå risperidona are o eficien¡å înaltå în tratamentul copiilor cu schizofrenie. 43 adolescen¡i cu schizofrenie au fost trata¡i timp de 8 såptåmâni cu olanzapinå (19), risperidonå (17) sau haloperidol (7), într-un studiu publicat de Gothelf et al, în 2003. Ameliorårile clinice au fost evaluate cu PANSS, iar efectele secundare cu scala pentru efectele secundare UKU. În såptåmâna a 4-a, îmbunåtå¡iri au fost observate pentru toate medicamentele. Olanzapina ¿i haloperidolul au determinat mai frecvent fatigabilitate decât risperidona. Haloperidolul a fost asociat mai frecvent cu depresie ¿i efecte extrapiramidale severe. Olanzapina, risperidona ¿i haloperidolul par så fie la fel de eficiente în tratamentul schizofreniei la adolescen¡i, dar au efecte secundare diferite.

130

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Simeon et al au realizat în 2002 un studiu retrospectiv asupra tolerabilitå¡ii ¿i eficacitå¡ii risperidonei, în doze de 0,25-8 mg/zi, la 106 copii ¿i adolescen¡i cu Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie (49), tulburare de conduitå (13), tulburare de opozi¡ie (5), tulburåri de comportament fårå alte specifica¡ii (2), autism (8), sindrom Asperger (8), PDD fårå alte specifica¡ii (4), anxietate (6), depresie (2), distimie (2), schizofrenie (4), tulburåri de adaptare (1) sau OCD (2), fårå råspuns la terapia anterior aplicatå. Durata medie a bolii înainte de risperidonå a fost de 5 ani, vârsta medie la care s-a început tratamentul cu risperidonå fiind de 11 ani. Doza medie de risperidonå a fost de 1,2 mg/zi, pe o perioadå medie de 11 luni. S-au raportat foarte pu¡ine efecte adverse. Majoritatea pacien¡ilor a luat medica¡ie simultanå, în special stimulante pentru tratamentul ADHD. Scorul CGI la finalul tratamentului a fost marcat îmbunåtå¡it pentru 34,9%, moderat îmbunåtå¡it pentru 37,7%, mediu pentru 12,4%, nici o îmbunåtå¡ire pentru 11,3% ¿i înråutå¡it pentru 1%. În concluzie, risperidona poate fi folositoare pentru managementul tulburårilor de comportament ¿i simptomelor psihotice asociate cu o largå varietate de tulburåri psihiatrice ale copilului ¿i adolescentului. Pentru cei mai mul¡i pacien¡i din studiu, combinarea risperidonei cu farmacoterapie adjuvantå a fost beneficå. Studii asupra efectelor secundare 101 copii cu autism cu comportament agresiv, de 5-17 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu de 8 såptåmâni risperidonåplacebo prezentat de McCracken et al, în 2002. Nici un copil nu a renun¡at la studiu datoritå efectelor adverse. Cele mai frecvente efecte secundare, diferite de cele la placebo, au fost cre¿terea apetitului ¿i fatigabilitatea. Autorii considerå cå risperidona este eficientå pentru tratamentul pe termen scurt al comportamentului agresiv ¿i a fost bine toleratå de majoritatea copiilor cu autism. Martin et al au descris, într-un studiu publicat în 2002, efectele risperidonei asupra metabolismului lipidic ¿i greutå¡ii corporale la 22 copii ¿i adolescen¡i, cu tulburåri de conduitå, boalå afectivå sau boalå psihoticå, în vârstå de 8-17 ani (în medie 12,8 ± 2,6 ani). Pacien¡ilor li s-a administrat risperidonå 0,5-10 mg/zi, în medie 2,7 ± 2,2 mg/zi, pentru o perioadå de 4-6 luni, în medie 4,9 ± 1,0 luni. S-au måsurat greutatea ¿i nivelurile plasmatice ale trigliceridelor ¿i colesterolului. S-a raportat o cre¿tere semnificativå în greutate de 7,0 ± 4,7 kg

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

131

în medie. Nu au existat cre¿teri semnificative ale nivelurilor serice de colesterol ¿i trigliceride la nivelul întregului grup. Nivelul de trigliceride ¿i greutatea sunt puternic corelate: 25% din varia¡ia nivelului de trigliceride poate fi explicatå prin cre¿terea în greutate. Se recomandå pruden¡å ¿i vigilen¡å la administrarea risperidonei, cu monitorizarea profilului lipic al pacien¡ilor (Martin, 2002a). Aman et al au condus în 2002 un studiu dublu-orb controlat placebo la 118 copii cu tulburåri severe de comportament disruptiv ¿i inteligen¡å sub medie (IQ = 36-84), în vârstå de 5-12 ani. Pacien¡ii au primit risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi sau placebo, timp de 6 såptåmâni. Cele mai comune efecte adverse pentru risperidonå au fost cefaleea ¿i somnolen¡a. EPS la risperidonå au fost comparabile cu placebo. Cre¿terea medie în greutate la risperidonå ¿i placebo a fost de 2,2 kg ¿i respectiv 0,9 kg. Risperidona a fost eficientå ¿i bine toleratå pentru tratamentul tulburårilor severe de comportament disruptiv la copii cu inteligen¡å sub medie. Masi et al au efectuat un studiu privind efectele risperidonei la 24 copii cu PDD, în vârstå de 3,6-6,6 ani (medie 4,6 ani ± 8 luni), care au primit pe parcursul a 16 såptåmâni risperidonå 0,25-0,75 mg/zi. 13 subiec¡i (54%) nu au avut nici un fel de efecte secundare. Doar 3 copii au câ¿tigat în greutate peste 10%. 2 pacien¡i au renun¡at la studiu datoritå efectelor secundare. Ceilal¡i subiec¡i au tolerat bine risperidona (Masi, 2001b). O adolescentå de 18 ani cu boalå bipolarå, polidependen¡å (incluzând folosirea de halucinogene), nåscutå din mamå cu dependen¡a de opiacee, care a primit risperidonå 2 mg/zi ¿i acid valproic 1250 mg/zi, a fost prezentatå în 2000 de Solhkhah et al. În a 5-a zi de tratament, pacienta începe så descrie halucina¡ii vizuale nou instalate, dar fårå så se plângå de simptomatologie anxioaså. Deoarece la internare nu a prezentat halucina¡ii, s-a exclus diagnosticul de intoxica¡ie rezidualå sau eliberare prelungitå de substan¡e. S-a pus diagnosticul de tulburare de percep¡ie halucinogenå persistentå, probabil induså de risperidonå. S-a trecut pe olanzapinå, iar simptomatologia maniacalå ¿i psihoticå s-a remis total. Se recomandå pruden¡å la administrarea medica¡iei neuroleptice la copii ¿i adolescen¡i. La tinerii cu istoric de abuz de substan¡e, olanzapina ar putea fi de primå alegere dacå e nevoie de un antipsihotic atipic.

132

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Malone et al au prezentat, în 2002, 22 pacien¡i cu autism, de 2,9-16,3 ani, în medie 7,1 ani, în cadrul unui studiu ce a avut o fazå scurtå de 1 lunå urmatå de 1 fazå lungå de 6 luni, în care s-a administrat risperidonå 0.5-6 mg/zi (în medie 1,2 mg/zi). Efectele secundare au inclus sedare, cre¿terea apetitului ¿i cre¿tere în greutate. Nici un copil nu a dezvoltat diskinezie la risperidonå. 21 pacien¡i cu sindrom Tourette, de 7-17 ani, au primit random, timp de 8 såptåmâni, clonidinå 0,005 mg/kgc/zi sau risperidonå 0,03-0,06 mg/kgc/zi, în cadrul unui studiu efectuat de Gaffney et al, în 2002. Cel mai comun efect secundar la ambele a fost sedarea medie spre moderatå, care a cedat la oprirea medica¡iei. Nu s-au observat EPS semnificative. Friedlander et al au analizat în 2001 fi¿ele medicale ale pacien¡ilor sub 25 ani cu dizabilitå¡i de dezvoltare consulta¡i de echipele West Coast-Fraser Valley Mental Health Support Teams. În studiu au intrat 42 adolescen¡i ¿i adul¡i tineri cu dizabilitå¡i de dezvoltare, în vârstå de 13-24 ani. Cel mai frecvent prescrise antipsihotice atipice au fost risperidona ¿i olanzapina. Cei mai mul¡i au tolerat bine aceste medicamente, de¿i unii pacien¡i au dezvoltat distonii ¿i diskinezii (în special pacien¡ii de sex feminin). Autorii afirmå cå antipsihoticele atipice sunt utile în tratamentul diverselor condi¡ii morbide asociate dizabilitå¡ilor de dezvoltare. Aceastå popula¡ie pare în mod particular predispuså la EPS, impunând astfel aten¡ie ¿i monitorizare atentå. 43 adolescen¡i cu schizofrenie au fost trata¡i cu olanzapinå (19), risperidonå (17) sau haloperidol (7) timp de 8 såptåmâni în cadrul unui studiu efectuat de Gothelf et al, în 2003. Olanzapina ¿i haloperidolul au determinat mai frecvent fatigabilitate decât risperidona. Haloperidolul a fost asociat mai frecvent cu depresia ¿i efecte extrapiramidale severe. Se considerå cå olanzapina, risperidona ¿i haloperidolul par så fie la fel de eficiente în tratamentul schizofreniei la adolescen¡i, dar au efecte secundare diferite. Cesena et al au analizat, în 2002, în cadrul unui studiu retrospectiv råspunsul terapeutic, efectele secundare ¿i scorul CGI la 8 copii cu comportament agresiv trata¡i cu risperidonå între 1 ¿i 10 luni. Vârsta pacien¡ilor a fost sub 6 ani ¿i 11 luni (în medie 4,9 ± 0,8 ani). Efectele secundare au inclus cre¿tere în greutate la 6 pacien¡i, un copil a avut hiperprolactinemie. Autorii considerå cå risperidona ar trebui rezervatå copiilor cu comportament agresiv sever care nu au råspuns la tratamente anterioare multiple.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

133

58 adul¡i ¿i adolescen¡i cu sindrom Tourette care au primit risperidonå au fost cuprin¿i într-un studiu retrospectiv realizat în 2002 de Margolese et al în care s-au analizat prezen¡a ¿i factorii de risc pentru depresie majorå sau disforie. 17 pacien¡i (29,3%) au dezvoltat depresie, inclusiv un pacient care ulterior s-a sinucis. 9 dintre subiec¡i au avut un episod depresiv ¿i înainte de a lua risperidonå, restul fiind cazuri noi. 13 pacien¡i (22,4%) au devenit disforici. Singurul factor predictor semnificativ pentru dezvoltarea depresiei în timpul tratamentului cu risperidonå a fost istoricul personal pozitiv pentru depresie. 70% dintre cei care au dezvoltat depresie sau disforie ¿i au întrerupt tratamentul cu risperidonå au fåcuto tocmai din cauza acestor efecte adverse. În concluzie, autorii afirmå cå depresia ¿i disforia sunt efecte adverse comune ale tratamentului cu risperidonå la adul¡ii ¿i adolescen¡ii cu sindrom Tourette, mai ales la pacien¡ii cu istoric anterior de depresie. Depresia ¿i disforia au fost motive frecvente pentru renun¡area la risperidonå. Snyder et al au cuprins într-un studiu din 2002, 110 copii cu IQ = 36-84 cu tulburare de comportament disruptiv ¿i cu scor de cel pu¡in 24 pe subscala problemelor de conduitå a scalei NCBRF, în vârstå de 5-12 ani. Cele mai frecvente efecte adverse au fost somnolen¡a, cefaleea, cre¿terea apetitului ¿i dispepsia. EPS s-au raportat la 7 pacien¡i din cei pe risperidonå ¿i la 3 din cei pe placebo. Se apreciazå cå risperidona pare a fi adecvat toleratå ¿i un tratament eficient la copiii cu IQ sub medie ¿i comportamente disruptive severe, ca agresiunea ¿i comportamente, distructive. 77 copii de 5-12 ani diagnostica¡i cu tulburare a comportamentului disruptiv ¿i intelect la limitå sau retard mental mediu sau moderat, care au participat la un studiu preliminar de 6 såptåmâni dublu-orb placebo cu risperidonå, au primit risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi pentru maxim 48 de såptåmâni în cadrul unui studiu condus de Tutgay et al, în 2002. 76 pacien¡i au avut efecte secundare, dar nici unul nu a fost sever. Cele mai frecvente au fost somnolen¡a, cefaleea ¿i cre¿terea în greutate. Gradul de sedare a fost mediu ¿i nu s-a asociat cu deteriorare cognitivå. Nivelurile crescute de prolactinå, fårå manifeståri clinice, s-au observat în primele 4 såptåmâni de studiu, dar au scåzut ulterior la normal. La sfâr¿itul studiului nivelurile medii de prolactinå erau crescute doar la pacien¡ii de sex masculin, dar sub nivelul normal maxim de 20 ng/ml. 20 de pacien¡i au experimentat EPS medii

134

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

sau moderate, dar nici unul nu a renun¡at la medica¡ie din aceastå cauzå. Autorii considerå cå risperidona administratå în solu¡ie oralå în dozå medie de 1,38 mg/zi timp de 1 an a fost bine toleratå, sigurå ¿i a aråtat men¡inerea efectelor în tratamentul tulburårilor comportamentului disruptiv la copii de 5-12 ani cu IQ sub medie. 48 adolescen¡i ¿i adul¡i cu sindrom Tourette au participat în 2002 la un studiu dublu-orb controlat placebo realizat de DION et al. Jumåtate dintre pacien¡i au fost randomiza¡i så primeascå risperidonå 1-6 mg/zi, iar jumåtate så primeascå placebo, timp de 8 såptåmâni. Hipokinezia ¿i tremorul au crescut la pacien¡ii cu risperidonå, dar nu au existat diferen¡e între grupuri privind reac¡iile distonice, mi¿cårile diskinetice, parkinsonismul subiectiv sau akatisie. Risperidona nu a crescut simptomele obsesiv-compulsive. Cele mai comune efecte secundare asociate risperidonei au fost fatigabilitatea ¿i somnolen¡a. Cazul unui copil cu simptomatologie psihoticå ¿i ADHD, care a primit o combina¡ie de risperidonå, metilfenidat, sertralinå, tropisetron ¿i ketorolac, a fost descris de TEOH et al, în 2002. Copilul a dezvoltat EPS, care s-au rezolvat cu administrarea de benztropinå ¿i medica¡ie anticolinergicå. Tratamentul psihozei s-a realizat scåzând dozele de risperidonå, procedurå urmatå de cre¿terea lor treptatå. Schillevoort et al realizeazå în 2001 un studiu privind riscul de EPS la 424 pacien¡i adul¡i ¿i adolescen¡i de 15-54 ani care au luat pentru prima datå haloperidol, 243 risperidonå, 181 cu olanzapinå. Datele au fost ob¡inute din baza de date PHARMO, care con¡ine informa¡iile din 450.000 de re¡ete completate între 1986 ¿i 1999. În primele 90 de zile de tratament, s-a urmårit apari¡ia EPS, definit prin prima folosire a unui medicament antiparkinsonian. Folosirea anterioarå a unui antipsihotic cu un agent antiparkinsonian a fost semnificativ mai crescutå la pacien¡ii care folosesc în prezent risperidonå (36,2%) sau olanzapinå (40,3%) decât la cei ce folosesc haloperidol (4,5%). În interiorul subgrupurilor cu istoric de tratament asemånåtor, pacien¡ii pe olanzapinå sau risperidonå au avut risc de EPS mai mic comparativ cu cei pe haloperidol, de¿i unele dintre aceste date nu au semnifica¡ie statisticå. În general, s-a observat scåderea riscului de EPS la risperidonå ¿i olanzapinå comparativ cu haloperidolul la subgrupurile de pacien¡i cu istoric similar de tratament.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

135

Masi et al au studiat în 2001 nivelurile de prolactinå la 25 copii auti¿ti, 22 båie¡i ¿i 3 fete, în vârstå de 3,9-7 ani, în medie 4,10 ani în timpul tratamentului cu risperidonå. Copiii au primit risperidonå 0,25-0,90 mg/zi, în medie 0,52 mg/zi. Nivelurile de prolactinå au fost måsurate înainte ¿i dupå 10 såptåmâni de tratament. Råspunsul clinic la tratament s-a måsurat cu CGI-I. Prolactina plasmaticå a fost în medie 9,77±3,94 ng/ml înainte de tratament ¿i 25,92± 13,9 ng/ml în cea de-a 10-a såptåmânå de studiu. 6 copii (24%) au avut niveluri de prolactinå sub 15 ng/ml (nivelul normal); 8 copii au avut prolactina plasmaticå de douå ori mai mare ca normalul. Hiperprolactinemia nu s-a corelat semnificativ cu vârsta, greutatea, doza de risperidonå sau råspunsul clinic. Reducerea dozei de risperidonå a determinat scåderea nivelurilor de prolactinå. Nici un copil nu a avut semne clinice de hiperprolactinemie. Luând în considerare såråcia datelor privind efectele poten¡iale pe termen lung ale hiperprolactinemiei, se recomandå monitorizarea prolactinei în timpul tratamentului cu antipsihotice (Masi, 2001a). Catalano et al prezintå în 2001 cazul unui adolescent de 15 ani care a înghi¡it 110 mg risperidonå într-o tentativå de suicid. Pacientul a dezvoltat doar letargie tranzitorie, hipotensiune ¿i tahicardie, fårå alte efecte semnificative. Autorii aten¡ioneazå cå o grijå specialå ar trebui acordatå tuturor cazurilor pediatrice de supradozå de antipsihotice atipice, incluzând monitorizarea pentru prevenirea poten¡ialelor dificultå¡i cardio-respiratorii. Cohen et al raporteazå în 2001 cazul a 4 båie¡i de 6-11 ani cu hiperprolactinemie induså de risperidonå, cu boalå bipolarå sau psihozå, într-un studiu retrospectiv ce analizeazå efectele tratamentului hiperprolactinemiei cu cabergolinå. S-a administrat cabergolinå 2,13 ± 0,09 mg/zi. Când nivelurile de prolactinå s-au normalizat, la to¡i cei patru copii doza de cabergolinå s-a redus la 1 mg/såptåmânå la trei din cei patru pacien¡i. Durata medie a terapiei cu cabergolinå a fost de 523,5 ± 129,7 zile, iar durata medie a terapiei cu risperidonå de 788,5 ± 162,5 zile. Cabergolina a fost bine toleratå, fårå efecte adverse. Cabergolina ar putea fi folositoare în tratamentul hiperprolactinemiei induse de risperidonå la tineri. 19 subiec¡i cu comportament agresiv, distructiv sau autoagresiv, cu retard mental ¿i autism, de 6-65 ani, au fost inclu¿i într-un studiu privind cre¿terea în greutate sub tratament

136

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

cu risperidonå, realizat de Hellings et al. Pacien¡ii au primit placebo sau risperidonå. S-a måsurat periodic greutatea acestora, atât pe parcursul primei faze a tratamentului, de 16 såptåmâni, cât ¿i pe parcursul fazei de între¡inere cu risperidonå de 24 de såptåmâni. Cre¿terea în greutate a fost semnificativ mai mare la risperidonå decât la placebo pe parcursul ambelor faze ale studiului. Dupå 1 an, copiii cu vârste între 8-12 ani (5) au câ¿tigat în medie 8,2 kg (2,717,7 kg), adolescen¡ii între 13-16 ani (6) 8,4 kg (3,6-15,5 kg), iar adul¡ii de 21-51 ani (8) 5,4 kg (0-9,5 kg). Rata de cre¿tere în greutate a scåzut rapid la oprirea medica¡iei. Cre¿terea în greutate a fost semnificativå la administrarea risperidonei la copii, adolescen¡i ¿i adul¡i. Sunt necesare studii ulterioare, incluzând dietele încorporate ¿i programele de exerci¡ii (Hellings, 2001). Morant et al au analizat în 2001 efectul risperidonei la 16 pacien¡i de 7-14 ani cu probleme serioase de comportament, care nu au råspuns la alte medicamente. S-a administrat risperidonå în doze între 0,01-0,05 mg/kgc/zi ¿i s-au evaluat råspunsul clinic ¿i efectele secundare. Cel mai comun efect secundar a fost cre¿terea în greutate, ¿i nici un pacient nu a avut EPS. 38 adolescen¡i cu tulburåri de comportament disruptiv ¿i inteligen¡å sub medie au primit risperidonå 1,5-4 mg (în medie 2,9 mg) sau placebo timp de 6 såptåmâni, într-un studiu realizat de Buitelaar et al, în 2001. EPS au fost absente sau spre medii în timpul tratamentului cu risperidonå. Oboseala tranzitorie a fost prezentå la 58% din cei trata¡i. Alte efecte adverse observate au fost sialoreea, grea¡a ¿i cre¿terea în greutate. 50 pacien¡i cu boalå Tourette au participat la un studiu comparativ risperidonå-pimozid realizat în 2001 de Bruggeman et al. 26 de pacien¡i au primit risperidonå în medie 3,8 mg/zi ¿i 24 au primit pimozid în medie 2,9 mg/zi, timp de 12 såptåmâni. De¿i EPS au fost scåzute în ambele grupuri, au fost mai pu¡ini pacien¡i pe risperidonå cu EPS (4) decât pacien¡i cu pimozid cu EPS (8). Cele mai comune efecte adverse în ambele grupuri au fost depresia, fatigabilitatea ¿i somnolen¡a. De¿i ambele medicamente au fost eficiente ¿i bine tolerate la pacien¡ii cu sindrom Tourette, risperidona ar putea deveni medicamentul de primå linie în tratamentul sindromului Tourette datoritå unui profil de eficacitate ¿i toleran¡å mai bun (Bruggeman, 2001).

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

137

Kozlova et al raporteazå în 2001 experien¡a administrårii risperidonei la 32 de pacien¡i cu tulburåri din spectrul schizofreniei ¿i 5 copii cu OCD, în vârstå de 6,5-16 ani. Risperidona a fost administratå timp de 6 såptåmâni în doze de 4-8 mg/zi. Efectele secundare au cuprins reac¡ii vasotonice (2 cazuri), diskinezie oculo-motorie (2 cazuri) ¿i de torsiune (1 caz), care au dispårut rapid la administrarea corectorului. EPS s-au observat doar dupå cre¿terea dozelor la 6-8 mg/zi (3 cazuri). Martin et al au studiat în 2000 cre¿terea în greutate la 37 copii ¿i adolescen¡i trata¡i 6 luni cu antipsihotice atipice ¿i 33 de copii fårå expunere la neuroleptice. S-au måsurat înål¡imea, greutatea ¿i indexul de maså corporalå înainte ¿i lunar în timpul tratamentului. Subiec¡ii din cele douå grupuri au fost ini¡ial comparabili, cu excep¡ia distribu¡iei pe sexe (mai mul¡i båie¡i în grupul pe risperidonå). Pacien¡ii pe risperidonå au avut o cre¿tere semnificativå în greutate, evidentå încå din primele 2 luni de tratament, care a progresat cu o ratå de 1,2 kg/lunå, ¿i nu a atins un platou în timpul celor 6 luni de tratament. Folosirea risperidonei a conferit un risc substan¡ial pentru cre¿terea greutå¡ii cu 7%. Autorii considerå cå expunerea de 6 luni la risperidonå a fost asociatå cu cre¿tere semnificativå în greutate. Doza de risperidonå, comedica¡ia, vârsta, statusul pubertar, sexul, greutatea de bazå sau BMI nu s-au asociat cu cre¿terea în greutate. Etain et al raporteazå în 2000 un caz de leucopenie la un adolescent african tratat pentru schizofrenie cu risperidonå 4 mg/zi. Pacientul a dezvoltat leucopenie dupå 10 zile de tratament. Întreruperea tratamentului a fost urmatå de normalizarea numårului de leucocite, iar readministrarea a 2 mg/zi de risperidonå a determinat din nou leucopenie. Acela¿i pacient tratat cu olanzapinå nu a avut nici un fel de efect secundar hematologic. Autorii avertizeazå cå terapia cu risperidonå poate crea un risc de leucopenie, mai ales la pacien¡ii cu risc de leucopenie din motive etnice. Se recomandå monitorizare hematologicå în timpul tratamentului cu risperidonå. Studii de farmacocineticå Kohnke et al au raportat în 2002 cazul unui adolescent de 17 ani cu schizofrenie, genotipat CYP2D6 PM, care a primit 4 mg/zi risperidonå. Pacientul a dezvoltat EPS severe în urma administrårii risperidonei. Concentra¡ia plasmaticå medie a risperidonei (suma dintre concentra¡ia risperidonei ¿i cea a metabolitului

138

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

9-OH-risperidonå) a fost crescutå ¿i a continuat så creascå chiar ¿i dupå administrarea concomitentå de haloperidol ¿i biperiden. Fenotipul PM pentru CYP2D6 la acest pacient a avut o importan¡å clinicå majorå în tratamentul cu risperidonå. Cel mai probabil cåi metabolice, altele decât CYP2D6, sunt de asemenea implicate ¿i sunt inhibate de haloperidol. 24 adolescen¡i evrei din Israel la primul episod de schizofrenie au participat la un studiu farmacogenetic al risperidonei, realizat în 2003 de Zalsman et al. S-a administrat risperidonå, råspunsul fiind determinat pe baza modificårilor pe scala BPRS. S-a determinat genotipul receptorului pentru dopaminå DRD4. Nu s-a descoperit nici o asociere semnificativå între genotipul DRD4 ¿i råspunsul clinic. Sunt necesare studii suplimentar, pe grupe mai largi de adolescen¡i, pentru a clarifica posibila asocia¡ie între alelele repetitive ale exonului III al DRD4 ¿i råspunsul la risperidonå. OLANZAPINA Studii clinice Malone et al au studiat comparativ olanzapina ¿i haloperidolul la 12 copii cu tulburare autistå în vârstå de 5-17 ani, în medie 7,8 ± 2,1 ani (Malone et al, 2001). Copiii au fost randomiza¡i ¿i au primit olanzapinå (2,520 mg/zi, în medie 7,9 ± 2,5 mg/zi) sau haloperidol (0,255 mg/zi, în medie 1,4 ± 0,7 mg/zi) timp de 6 såptåmâni. Pentru evaluare clinicå s-au folosit CGI ¿i CPRS, iar pentru efectele secundare DOTES, TESS, AIMS, SNRS. Ambele grupuri au experimentat reducerea simptomatologiei, 5 pacien¡i cu olanzapinå ¿i 3 cu haloperidol fiind clasifica¡i ca responderi pe baza scorurilor CGI. Subiec¡ii au avut îmbunåtå¡iri ale scorului CPRS pentru autism. Efectele secundare au inclus cre¿tere în greutate ¿i somnolen¡å. Autorii considerå cå olanzapina este un tratament promi¡åtor pentru copiii cu sindrom autist (Malone, 2001). Horrigan et al prezintå douå cazuri clinice ale unor båie¡i cu retard mental ¿i sindrom autist, de 9 ¿i 10 ani, trata¡i anterior cu multiple combina¡ii de litiu, carbamazepinå, acid valproic, gabapentin, clonidinå, fluoxetinå, bupropion, tioridazinå, molindonå, risperidonå, metilfenidat, dextroamfetaminå, fårå succes terapeutic (Horrigan et al, 1997). Båie¡ii se interneazå pentru heteroagresivitate fizicå, crize de furie ¿i distrugere de bunuri. S-a început cu olanzapinå 5-10 mg p.o. la culcare,

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

139

cu cre¿terea dozei la 10-20 mg ulterior. La primul pacient nu s-au semnalat efecte adverse, exceptând sedarea ini¡ialå moderatå. Pentru urmåtoarele 4 såptåmâni a fost men¡inutå olanzapina în aceea¿i dozå, în monoterapie, fårå exacerbåri substan¡iale în comportament sau dispozi¡ie. La cel de-al doilea, dupå 3 zile de tratament simptomatologia a scåzut cu 75%. A fost men¡inut pe acelea¿i doze timp de 6 luni, cu beneficii terapeutice similare, ¿i fårå efecte secundare precum sedarea sau semne extrapiramidale. Olanzapina a fost bine toleratå ¿i a fost asociatå cu îmbunåtå¡iri aproape imediate, în doze similare celor folosite în popula¡ia adultå. Se sugereazå cå olanzapina ar putea avea un rol în tratamentul copiilor cu dizabilitå¡i de dezvoltare ¿i dificultå¡i de dispozi¡ie ¿i comportament. 8 pacien¡i (4 adolescen¡i ¿i 4 adul¡i) cu diagnosticul principal de tulburare autistå sau PDD fårå alte specifica¡ii, cu vârste între 5 ¿i 42 de ani, au fost inclu¿i într-un studiu pilot realizat de Potenza et al, în 1999. Timp de 12 såptåmâni, pacien¡ii au primit olanzapinå 520 mg/zi la culcare, în medie 7,8 ± 4,7 mg/zi. Råspunsul la olanzapinå a fost determinat cu scalele Y-BOCS-CS, SIB-Q, VMBS, VAS, CGI ¿i RF. 7 pacien¡i au completat studiul, iar 6 au fost considera¡i responderi (scor CGI îmbunåtå¡it sau mult îmbunåtå¡it). Nu s-au constatat înså îmbunåtå¡iri asupra comportamentelor repetitive. Medicamentul a fost bine tolerat, cele mai semnificative efecte adverse fiind apetitul crescut, cre¿terea în greutate ¿i sedarea. Nu au existat anomalii hepatice sau EPS. În concluzie se men¡ioneazå cå olanzapina ar putea fi eficientå ¿i bine toleratå la tratamentul PDD la copii, adolescen¡i ¿i adul¡i. Kemner et al au condus în 2002 un studiu deschis privind efectele olanzapinei la 25 copii cu diagnostic de tulburare autistå sau PDD fårå alte specifica¡ii, cu vârste cuprinse între 6-16 ani. Pe parcursul a 3 luni, pacien¡ii au primit 2,5-20 mg/zi, în medie 10,7 mg/zi. S-au aplicat pentru evaluare CGI-S, CGI-I, The Aberrant Behavior Checklist ¿i TARGET (o listå cu cinci simptome ¡intå). Efectele adverse au fost cuantificate cu SNRS ¿i BAS. 23 de copii au terminat studiul ¿i au avut îmbunåtå¡iri semnificative pe trei subscale ale Aberrant Behavior Checklist (iritabilitate, hiperactivitate ¿i vorbire în exces) ¿i Target.

140

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Mai multe aspecte ale comunicårii au fost îmbunåtå¡ite dupå olanzapinå. Totu¿i, doar 3 copii au fost considera¡i responderi dupå scorul CGI. Principalele efecte adverse au fost cre¿terea apetitului, cre¿tere în greutate ¿i scåderea puterii. Trei copii au avut EPS, care au dispårut la scåderea dozelor. Autorii aten¡ioneazå cå de¿i olanzapina este un medicament sigur la copii, relevan¡a clinicå la copiii cu PDD poate fi înså limitatå. Malek-Ahmandi prezintå cazul unui båiat alb de 8 ani cu autism, hiperactivitate ¿i comportament agresiv, tratat anterior cu clomipraminå, carbamazepinå, tioridazinå (ineficiente), haloperidol (rezultate slabe), metilfenidat (accentuarea hiperactivitå¡ii) (Malek-Ahmandi et al, 1998). Pacientul a primit buspironå 10 mg/zi pentru 7 zile, apoi doza a fost crescutå la 15 mg/zi, moment în care hiperactivitatea a crescut ¿i a impus întreruperea tratamentului. Dupå 48 ore se începe tratament cu Olanzapinå 2,5 mg de douå ori pe zi; dupå douå zile se cre¿te la 2,5 mg de trei ori pe zi. Tratamentul cu olanzapinå a determinat o îmbunåtå¡ire semnificativå în comportamentul pacientului, acesta fiind mai pu¡in hiperactiv ¿i total neagresiv. Autorii considerå cå olanzapina s-ar putea dovedi un agent terapeutic activ în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu psihopatologie severå refractarå la agen¡ii nonneuroleptici ¿i antipsihoticele clasice. 23 copii ¿i adolescen¡i de 6-18 ani, cu schizofrenie cu debut anterior vârstei de 12 ani, la care cel pu¡in douå antipsihotice tipice s-au dovedit ineficiente, au fost cuprin¿i într-un studiu realizat de Kumra et al în 1998. 8 pacien¡i au primit olanzapinå pentru 8 såptåmâni, 1,2520 mg/zi, 15 au primit clozapinå pentru 6 såptåmâni, 6,2525 mg/zi, 4 pacien¡i primind clozapinå ¿i ulterior ¿i olanzapinå. Pentru evaluarea eficacitå¡ii s-au folosit BPRS ¿i Bunney-Hamburg Rating Scale, precum ¿i CGAS, CGI, SAPS, SANS. Efectele adverse au fost cuantificate folosind STESS, EEG, EKG, AIMS ¿i SNRS. La sfâr¿itul celor 8 såptåmâni de studiu cu olanzapinå, s-a constat o îmbunåtå¡ire a scorului BPRS cu 17%, îmbunåtå¡ire a SANS cu 27% ¿i a SAPS cu 1%, raportat la statusul ini¡ial sub antipsihotice tipice. Amploarea efectelor adverse a fost mai mare la pacien¡ii pe clozapinå decât la cei pe olanzapinå. Cei patru copii care au primit ambele medicamente au avut un scor BPRS semnificativ mai scåzut în

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

141

såptåmâna a 6-a de tratament cu clozapinå decât în såptåmâna a 6-a de tratament cu olanzapinå. Autorii considerå cå olanzapina ar putea fi eficientå la unii copii ¿i adolescen¡i cu schizofrenie refractarå la tratament, fiind înså necesare studii riguroase dublu-orb pentru a compara cele douå medicamente. Findling et al publicå în 2003 un studiu efectuat la 16 adolescen¡i cu schizofrenie, boalå schizoafectivå sau tulburare schizofreniformå, în vârstå de 12-17 ani, în medie 13,8 ± 1,5 ani. Studiul a durat 8 såptåmâni, timp în care pacien¡ii au primit olanzapinå 2,5-20 mg/zi. Pentru evaluare clinicå s-au aplicat PANSS, CGI ¿i CGAS. EPS au fost evaluate cu SNRS, BAS ¿i AIMS. S-au gåsit îmbunåtå¡iri semnificative la scorurile PANSS, CGI ¿i CGAS. Atât simptomele negative cât ¿i cele pozitive au fost reduse. Cele mai frecvente efecte adverse au fost cre¿terea apetitului ¿i sedarea. Doi pacien¡i au avut nevoie de tratament pentru EPS. Autorii subliniazå cå simptomele psihotice au fost semnificativ reduse pe parcursul studiului, iar în general olanzapina a fost bine toleratå. 15 tineri cu schizofrenie cu debut în copilårie, de 6-13 ani, au primit tratament cu olanzapinå în cadrul unui studiu efectuat de Sholevar et al, în 2000. Sedarea ini¡ialå a fost cel mai întâlnit efect secundar. Cei care nu au primit anterior nici un tratament psihotropic au råspuns mai bine decât cei la care a existat un e¿ec al terapiei antipsihotice. Vârsta a fost invers corelatå cu råspunsul pozitiv la olanzapinå. Autorii considerå, în concluzie, cå cei mai mul¡i pacien¡i din studiu au råspuns bine la terapia cu olanzapinå. Karam-Hage et al prezintå în 2000 cazul unui pacient de 14 ani cu sindrom Tourette ¿i tulburare depresivå fårå alte specifica¡ii, tratat anterior cu dextroamfetaminå, sertralinå, metilfenidat ¿i clonidinå, cu rezultate slabe. Pacientului i s-au administrat guanfacinå 4 mg/zi pentru ticuri ¿i fluoxetinå 20 mg/zi pentru simptomele depresive ¿i comportamentul ritual. Dupå 6 såptåmâni, simptomatologia a fost descriså ca fiind în continuare intolerabilå. S-a întrerupt guanfacina ¿i s-a administrat haloperidol 2 mg seara. Dupå 2 såptåmâni ticurile au scåzut, dar au apårut EPS, care nu au dispårut la reducerea dozei de haloperidol

142

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

la 1 mg/zi, iar adåugarea de mesilat de benztropinå a provocat sedare ¿i scåderea concentra¡iei. S-au luat în considerare medicamente alternative, ca pimozidul, risperidona ¿i olanzapina; pacientul ¿i familia au ales olanzapina, sperând la mai pu¡ine efecte secundare. S-a administrat pentru 4 såptåmâni în dozå de 5 mg/zi seara. Ticurile s-au diminuat, comportamentul s-a îmbunåtå¡it, fårå efecte secundare. Scorurile la Tourette’s Symptom Checklist au scåzut de la 71/65 la 33/29 dupå 4 såptåmâni ¿i la 6/12 dupå 1 an. Singurele plângeri ale pacientului au fost sedarea moderatå ¿i cre¿terea moderatå în greutate. Singura variabilå generatoare de confuzie, care nu a putut fi evaluatå, a fost influen¡a combina¡iei olanzapinå-fluoxetinå. Autorii considerå cå tratamentul cu olanzapinå poate fi luat în considerare ca o alternativå pentru unii pacien¡i cu sindrom Tourette sever care au efecte secundare importante la medica¡ia neurolepticå clasicå. O serie de cazuri clinice a 6 båie¡i adolescen¡i nepsihotici cu tulburåri psihiatrice cu agresivitate severå, trata¡i anterior fårå succes prin metode cognitiv-comportamentale ¿i psihofarmacologice, de 14-19 ani, este prezentatå de Soderstrom et al, în 2002. Pacien¡ilor li s-a administrat olanzapinå 5-20 mg/zi. 5 pacien¡i au început så råspundå încå din prima såptåmânå. La 4 dintre ei efectul a depå¿it cu mult efectele secundare (cre¿terea în greutate, sedarea). Un båiat a råspuns la tratament, dar a avut efecte adverse importante. Non-responderul a avut efecte secundare care au depå¿it cu mult minimul efect terapeutic. Subiec¡ii au descris o senza¡ie de bine crescutå pe parcursul tratamentului. În concluzie, olanzapina pare så aibå poten¡ial pentru tratamentul heteroagresivitå¡ii la adolescen¡i. Mehler et al publicå în 2001 cazurile a 5 adolescente cu vârste cuprinse între 12 ¿i 17 ani, cu anorexie nervoaså de 1-3 ani. Adolescentele au primit olanzapinå 5-12,5 mg/zi pentru 6-8 såptåmâni. Fanteziile delirante legate de imaginea corporalå ¿i mâncare, frica de a nu se îngrå¿a, comportamentele compulsive ¿i pierderea percep¡iilor realiste s-au ameliorat considerabil în scurt timp, fetele au devenit mult mai compliante la terapie. Pacientele au câ¿tigat în greutate între 4,5 ¿i 12 kg. Nu s-au semnalat efecte adverse.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

143

Autorii sunt optimi¿ti, considerând cå olanzapina ar putea så fie un instrument important care pare så îmbunåtå¡eascå psihopatologia anorexicå. 4 copii spitaliza¡i cu anorexie mentalå, trata¡i cu olanzapinå, sunt prezenta¡i de Boachie et al, în 2003. S-au evaluat greutatea corporalå, anxietatea ¿i agita¡ia. Folosirea olanzapinei a fost asociatå cu câ¿tig considerabil în greutate ¿i cu men¡inerea acestei greutå¡i, cu o medie de 0,99 kg/såptåmânå de spitalizare. În plus, olanzapina a determinat o scådere clinicå notabilå a agita¡iei ¿i anxietå¡ii de dinainte de maså ¿i îmbunåtå¡iri aproape imediate ale somnului, func¡ionårii generale ¿i complian¡ei la tratament. Olanzapina a fost bine toleratå de ace¿ti pacien¡i. Autorii aten¡ioneazå cå sunt necesare studii suplimentare pentru a determina beneficiile terapeutice ¿i siguran¡a folosirii olanzapinei la copiii cu anorexie nervoaså. 23 tineri cu boalå bipolarå, cu episod maniacal/mixt/hipomaniacal acut, de 5-14 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu deschis prospectiv privind efectele monoterapiei cu olanzapinå la copiii ¿i adolescen¡ii cu boalå bipolarå, realizat de Frazier et al, în 2001. Timp de 8 såptåmâni s-a administrat olanzapinå 2,5-20 mg/ zi. Evaluårile s-au fåcut folosind YMRS, CGI-S, BPRS ¿i CDRS. Efectele secundare au fost monitorizate prin raportåri ale pacien¡ilor, evaluåri ale greutå¡ii corporale ¿i semnelor vitale, analize de laborator ¿i scale de EPS (BAS, AIMS, SNRS). 22 de pacien¡i au completat studiul. Tratamentul cu olanzapinå a fost asociat cu o îmbunåtå¡ire semnificativå a scorului YMRS. Rata totalå de råspuns a fost de 61%. Olanzapina a fost bine toleratå ¿i EPS nu au fost semnificative. Greutatea corporalå a crescut semnificativ pe parcursul studiului (5,0 ± 2,3 kg). În concluzie, tratamentul cu olanzapinå a fost eficient ¿i bine tolerat la tinerii bipolari cu episod maniacal acut. Chang et al prezintå 3 cazuri de copii prepuberi cu episod maniacal acut, diagnostica¡i cu boalå bipolarå, care au primit olanzapinå alåturi de tratamentul lor ortotimizant deja existent (Chang et al, 2000). To¡i trei au avut îmbunåtå¡iri marcate ale simptomatologiei maniacale dupå 3-5 zile de olanzapinå. Efectele secundare au inclus sedarea ¿i cre¿terea în greutate. Autorii considerå cå olanzapina ar putea avea un efect antimaniacal sau ortotimizant la copiii cu boalå bipolarå în episod maniacal acut.

144

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Khouzam et al prezintå în 2000 cazul unui adolescent cu boalå bipolarå, în vârstå de 17 ani, care a fost tratat cu olanzapinå, cu un råspunsul favorabil. Studii asupra efectelor secundare Kumra et al au raportat în 1998 rezultatele unui studiu privind efectele olanzapinei comparativ cu clozapina la 23 copii ¿i adolescen¡i de 6-18 ani cu schizofrenie cu debut anterior vârstei de 12 ani, la care cel pu¡in douå antipsihotice tipice s-au dovedit ineficiente. Amploarea efectelor adverse a fost mai mare la pacien¡ii pe clozapinå decât la cei pe olanzapinå. Grothe et al au studiat farmacocinetica olanzapinei la 8 copii ¿i adolescen¡i de 10-18 ani cu schizofrenie cu debut în copilårie, rezistentå la tratament (Grothe et al, 2000). Pacien¡ii au primit olanzapinå 2,5-20 mg/zi timp de 8 såptåmâni. Efectele adverse au fost moderate, bine tolerate, ¿i au inclus apetit crescut, constipa¡ie, grea¡å ¿i vårsåturi, cefalee ¿i somnolen¡å, iar datoritå frecven¡ei lor scåzute nu s-a putut stabili o corela¡ie cu concentra¡ia plasmaticå a medicamentului. Într-un studiu efectuat de Findling et al, în 2003, la 16 adolescen¡i cu schizofrenie, boalå schizoafectivå sau tulburare schizofreniformå, în vârstå de 12-17 ani, în medie 13,8 ± 1,5 ani, pacien¡ii au primit timp de 8 såptåmâni olanzapinå 2,5-20 mg/zi. Cele mai frecvente efecte adverse au fost cre¿terea apetitului ¿i sedarea. Doi pacien¡i au avut nevoie de tratament pentru EPS, autorii considerând cå simptomele psihotice au fost semnificativ reduse pe parcursul studiului, iar în general olanzapina a fost bine toleratå. Morrison et al au studiat în 2002 efectul metforminei de scådere în greutate la 19 copii ¿i adolescen¡i de 10-18 ani ce urmeazå tratament cu olanzapinå, risperidonå, quetiapinå sau valproat ¿i care ¿i-au crescut greutatea cu cel pu¡in 10%. Timp de 12 såptåmâni, fiecare pacient a primit metforminå 500 mg de douå ori pe zi. Modificårile de greutate ¿i BMI au fost evaluate în mod repetat. 15 pacien¡i au pierdut în greutate, 3 au câ¿tigat cel mult 1,6 kg, iar unul nu a suferit nici o modificare. Modificarea medie în greutate ¿i BMI la 12 såptåmâni au fost înalt semnificative. Autorii aratå cå metformina meritå studii suplimentare ca tratament pentru cre¿terea în greutate la pacien¡ii sub medica¡ie psihotropå. 50 adolescen¡i evrei israelieni ce primesc tratament cu olanzapinå (21), risperidonå (21) sau haloperidol (8), de 1320 ani, au fost inclu¿i într-un studiu realizat de Ratzoni et al,

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

145

în 2002 privind cre¿terea în greutate la adolescen¡ii trata¡i cu olanzapinå ¿i risperidonå. S-au monitorizat prospectiv såptåmânal greutatea ¿i BMI, timp de 12 såptåmâni. Pacien¡ii din grupurile tratate cu olanzapinå ¿i risperidonå au suferit o cre¿tere semnificativå în greutate, spre deosebire de pacien¡ii din grupul cu haloperidol a cåror greutate nu s-a modificat. Cre¿terea a fost mai importantå pentru olanzapinå. Cre¿terea extremå în greutate (>7%) a fost întâlnitå la 90,5% dintre pacien¡ii pe olanzapinå, 42,9% din cei cu risperidonå ¿i 12,5% din cei cu haloperidol. Factorii asocia¡i pozitiv cu cre¿terea în greutate au fost sexul masculin, preocuparea scåzutå pentru cre¿terea în greutate, BMI bazal scåzut, BMI patern, pe când istoricul de terapie neurolepticå, dozele de neuroleptice, råspunsul la tratament ¿i durata bolii nu se asociazå cu aceastå cre¿tere. Olanzapina ¿i risperidona sunt asociate cu cre¿terea extremå în greutate la adolescen¡i, mult mai mult decât la adul¡i. Acest efect secundar ar trebui luat în considerare, mai ales la pacien¡ii cu risc crescut. Potenza et al au publicat în 1999 rezultatele unui studiu efectuat la 8 pacien¡i (4 adolescen¡i ¿i 4 adul¡i) cu diagnosticul principal de tulburare autistå sau PDD fårå alte specifica¡ii. Vârsta pacien¡ilor a variat între 5 ¿i 42 ani. Timp de 12 såptåmâni pacien¡ii au primit olanzapinå 5-20 mg/zi la culcare, în medie 7,8 ± 4,7 mg/zi. Medicamentul a fost bine tolerat, cele mai semnificative efecte adverse fiind apetitul crescut, cre¿terea în greutate ¿i sedarea. Nu au existat anomalii hepatice sau EPS. În concluzie, autorii considerå cå olanzapina ar putea fi eficientå ¿i bine toleratå la tratamentul PDD la copii, adolescen¡i ¿i adul¡i. 12 copii cu tulburare autistå, de 5-17 ani (medie 7,8 ± 2,1 ani), au primit olanzapinå (2,5-20 mg/zi, în medie 7,9 ± 2,5 mg/zi) sau haloperidol (0,25-5 mg/zi, în medie 1,4 ± 0,7 mg/zi) timp de 6 såptåmâni, în cadrul unui studiu realizat în 2001 de cåtre Malone et al. Efectele secundare au inclus cre¿tere în greutate ¿i somnolen¡å. Kemner et al au condus un studiu la 25 copii cu diagnostic de tulburare autistå sau PDD fårå alte specifica¡ii, în vârstå de 6-16 ani (Kemner et al, 2002). Timp de 3 luni, pacien¡ii au primit 2,5-20 mg/zi, în medie 10,7 mg/zi. Principalele efecte adverse au fost cre¿terea apetitului,

146

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

cre¿tere în greutate ¿i scåderea puterii. Trei copii au avut EPS, care au dispårut la scåderea dozelor. Autorii considerå cå olanzapina este un medicament sigur la copii. În cadrul unui studiu efectuat de Pillmann et al, în 2000, s-au analizat înregistrårile EEG la 43 pacien¡i adul¡i ¿i adolescen¡i ce primesc zilnic 10-25 mg/zi olanzapinå ca tratament de rutinå. Vârsta pacien¡ilor a variat între 15-64 ani, în medie 39,0 ani. Nu s-au detectat diferen¡e semnificative în activitatea epileptiformå între EEG-urile cu olanzapinå ¿i cele fårå. Înregistrårile EEG mai lente au fost semnificativ mai frecvente sub olanzapinå, diferen¡å care nu a putut fi atribuitå medica¡iei concomitente. De¿i activitatea epileptiformå nu a crescut sub olanzapinå, anomalii EEG nespecifice pot fi mai frecvente decât sub alte neuroleptice. Se recomandå supravegherea atentå a pacien¡ilor cu risc convulsiv. Haapasalo-Pesu et al au raportat în 2001 cazul a 3 adolescen¡i cu simptomatologie psihoticå, trata¡i anterior fårå succes cu alte antipsihotice, în vârstå de 14-17 ani, care au fost trata¡i cu olanzapinå 10 mg/zi. Råspunsul la olanzapinå pentru simptomele psihotice a fost semnificativ clinic în toate trei cazurile. Efectul secundar major a fost cre¿terea în greutate. Unul dintre pacien¡i a reu¿it ulterior så piardå kilogramele suplimentare. Doi copii au întrerupt olanzapina la sfâr¿itul studiului deoarece pårin¡ii au considerat cå dezavantajul cre¿terii în greutate este mai mare decât beneficiul terapeutic al medicamentului. Autorii aten¡ioneazå cå, în special la adolescen¡i obezitatea este un efect advers serios, iar consecin¡ele poten¡iale includ numeroase probleme de sånåtate. Bloch et al au raportat în 2003 cazul a 5 adolescen¡i trata¡i cu olanzapinå. Doi dintre adolescen¡i au dezvoltat diabet ¿i trei au råspuns cu tulburåri ale metabolismului glucidic. Conform scalei de probabilitate Naranjo, rela¡ia acestui fenomen cu olanzapina este „probabilå”. Se recomandå monitorizare regulatå metabolicå la adolescen¡ii aparent sånåto¿i care primesc tratament cu olanzapinå. Woods et al au analizat în 2002 baza de date pentru supraveghere postvânzare administratå de FDA pentru efectele adverse la olanzapinå pânå la data de 31 martie 2000. Expunerea pacien¡ilor pânå la aceea¿i datå a fost oferitå de producåtor. Efectele adverse raportate ¿i expunerea au fost divizate pe vârste: copii (0-9 ani), adolescen¡i (10-19 ani) ¿i adul¡i (peste 20 ani). Riscurile de simptome extrapiramidale

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

147

au fost similare în cele trei grupuri, iar cele pentru diskinezie tardivå au fost comparabile la adolescen¡i ¿i adul¡i. La copii au fost mult mai frecvente sedarea, cre¿terea în greutate, anomalii ale func¡iei hepatice ¿i diskinezie tardivå. La adolescen¡i au fost mai frecvente sedarea, cre¿terea în greutate, anomalii ale func¡iei hepatice ¿i cre¿teri ale nivelului de prolactinå. În concluzie, autorii aratå cå EPS nu sunt mai frecvente la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu olanzapinå decât la adul¡i. Frecven¡a anumitor efecte secundare variazå cu vârsta. Kochhar et al au raportat în 2002 cazul unui båiat cu supradozå de olanzapinå, în vârstå de 12 ani. Pacientul s-a prezentat cu o simptomatologie opioid-like. În ciuda unui nivel plasmatic crescut de olanzapinå, pacientul ¿i-a revenit complet ¿i fårå sechele. Alfaro et al au condus în 2002 un studiu privind corela¡ia dintre nivelul seric al antipsihoticelor ¿i concentra¡iile de prolactinå la 57 copii ¿i adolescen¡i cu schizofrenie sau tulburare psihoticå fårå alte specifica¡ii, cu debut înainte de 13 ani. Pacien¡ii au primit timp de 6-8 såptåmâni haloperidol în medie 15,4 ± 8,1 mg/zi (15 pacien¡i), clozapinå în medie 269,9 ± 173,3 mg/zi (30 pacien¡i) sau olanzapinå în medie 17,5 ± 2,8 mg/zi (12 pacien¡i). S-au recoltat probe de sânge pentru determinarea concentra¡iilor plasmatice de haloperidol, haloperidol redus, clozapinå, desmetilclozapinå ¿i olanzapinå, precum ¿i pentru determinarea nivelurilor serice de prolactinå. Nu s-au notat diferen¡e legate de sex între concentra¡iile sau dozele de antipsihotic. Corela¡ii între concentra¡ia plasmaticå a medicamentului ¿i nivelul de prolactinå s-au putut stabili doar pentru olanzapinå. Corela¡ii separate legate de sex au fost semnificative doar pentru pacien¡ii de sex feminin care au primit olanzapinå. Pacien¡ii cu cel mai mare nivel plasmatic de prolactinå au avut galactoree. Sunt necesare studii suplimentare privind proprietå¡ile antipsihoticelor de a cre¿te nivelul seric al prolactinei. Rosenbraugh et al au descris în 2001 cazul unui båiat alb de 13 ani în tratament cu olanzapinå ¿i litiu, care s-a prezentat la spital pentru slåbiciune severå ¿i modificåri EKG sugestive pentru afectare miocardiacå. În acel moment, nu s-a luat în considerare un posibil efect advers al medica¡iei. Momentul instalårii slåbiciunii a coincis cu momentul începerii terapiei cu olanzapinå, iar anomaliile EKG sunt manifeståri cunoscute ale terapiei cu litiu. Dupå 6 zile de

148

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

olanzapinå pacientul a acuzat mialgii, iar dupå încå 14 zile copilul a fost nevoit så råmânå în pat. Litiul a fost adåugat datoritå interpretårii gre¿ite a acestei atitudini, consideratå neascultare ¿i tulburare opozi¡ionalå. Numai când s-a luat în considerare un posibil efect advers al medicamentelor s-a putut pune un diagnostic corect al stårii copilului: rhabdomiolizå induså de olanzapinå. Olanzapina, ca ¿i al¡i agen¡i neuroleptici, poate cauza rhabdomiolizå. Litiul poate determina multiple modificåri EKG, cum ar fi afectare miocardialå. Efectele medicamentelor ¿i efectele secundare trebuie luate întotdeauna în considerare în fa¡a unui complex morbid. 23 tineri cu boalå bipolarå, cu episod maniacal/mixt/ hipomaniacal acut, în vârstå de 5-14 ani, au primit timp de 8 såptåmâni olanzapinå 2,5-20 mg/zi în cadrul unui studiu realizat de Frazier et al, în 2001. Olanzapina a fost bine toleratå ¿i EPS nu au fost semnificative. Greutatea corporalå a crescut semnificativ pe parcursul studiului (5,0 ± 2,3 kg). Un adolescent sub tratament cu olanzapinå a dezvoltat hiperglicemie ¿i hipertrigliceridemie, care s-au rezolvat prin renun¡area la olanzapinå, fårå modificåri în dietå, administrare de insulinå sau de hipoglicemiante orale. Cazul a fost raportat de Domon et al, în 2001. O adolescentå de 16 ani în terapie cu olanzapinå a dezvoltat cetoacidozå diabeticå, conform raportului realizat de Selva et al, în 2001. Chang et al au raportat, în 2000, 3 cazuri de copii prepuberi cu episod maniacal acut, diagnostica¡i cu boalå bipolarå, care au primit olanzapinå alåturi de tratamentul lor ortimizant deja existent. Efectele secundare au inclus sedarea ¿i cre¿terea în greutate. Studii de farmacocineticå Grothe et al au publicat în 2000 un studiu privind farmacocinetica olanzapinei la copiii ¿i adolescen¡ii cu schizofrenie. La studiu au participat 8 copii ¿i adolescen¡i de 10-18 ani cu schizofrenie cu debut în copilårie, rezistentå la tratament. Pacien¡ii au primit olanzapinå 2,5-20 mg/zi timp de 8 såptåmâni. S-au colectat probe de sânge venos, såptåmânal ¿i la 36 de ore de la doza finalå. Pentru evaluarea clinicå s-a aplicat scala BPRS, iar pentru efectele adverse scalele STESS, AIMS ¿i SNRS. Concentra¡ia de olanzapinå a fost similarå celei descoperite la pacien¡ii adul¡i cu schizofrenie nefumåtori, dar de douå ori

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

149

mai mari ca la pacien¡ii adul¡i cu schizofrenie fumåtori. Clearance-ul oral mediu a fost de 9,6 ± 2,4 L/h, iar timpul mediu de înjumåtå¡ire de 37,2 ± 5,1 ore. Nu s-a putut stabili o corela¡ie între concentra¡ia de olanzapinå ¿i scorurile BPRS. Efectele adverse au fost moderate, bine tolerate, ¿i au inclus apetit crescut, constipa¡ie, grea¡å ¿i vårsåturi, cefalee ¿i somnolen¡å, iar datoritå frecven¡ei lor scåzute nu s-a putut stabili o corela¡ie cu concentra¡ia plasmaticå a medicamentului. La stabilirea dozei ini¡iale de olanzapinå ar trebui luatå în considerare greutatea pacientului. Doza generalå recomandatå este de 5-10 mg/zi într-o singurå administrare, cu o dozå ¡intå de 10 mg/zi. QUETIAPINA Studii clinice Delbello et al au realizat în 2002 un studiu dublu-orb, controlat placebo, privind efectul quetiapinei ca tratament adjuvant la 30 adolescen¡i de 12-18 ani cu boalå bipolarå. Pacien¡ii au primit divalproex 20 mg/kgc/zi ¿i au fost randomiza¡i pentru terapia combinatå cu quetiapinå pânå la 450 mg/zi (în medie 432 mg/zi) sau cu placebo. Eficacitatea clinicå a fost monitorizatå cu YMRS, CDRS, PANSS, CGI, BAS, AIMS. Grupul care a primit divalproex ¿i quetiapinå a avut o scådere mai importantå a scorurilor (87% pacien¡i au avut o sådere cu 50% a scorurilor YMRS) decât grupul pe divalproex cu placebo (53% pacien¡i au avut o scådere de 50%). Nu s-au notat diferen¡e semnificative între grupuri din punctul de vedere al siguran¡ei. Sedarea medie sau moderatå a fost semnificativ mai frecventå la pacien¡ii cu divalproex ¿i quetiapinå. Autorii considerå cå asocierea de quetiapinå la divalproex reprezintå un tratament mai eficient decât divalproexul singur în tratamentul maniei acute la adolescen¡ii bipolari, fiind ¿i bine toleratå. Reimherr et al prezintå un studiu realizat asupra a 43 copii ¿i adolescen¡i cu tulburåri afective cu simptome psihotice, trata¡i cu quetiapinå, privind dozarea ¿i eficacitatea acesteia (Reimherr et al, 2002). Vârsta pacien¡ilor a fost de 6-18 ani (în medie 13 ± 3 ani). Au fost analizate retrospectiv foile de observa¡ie ale pacien¡ilor, simptomatologia fiind evaluatå cu CGI, iar tolerabilitatea cu AIMS.

150

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Cei mai mul¡i pacien¡i au avut cel pu¡in 2 diagnostice, cel mai frecvent fiind Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie (79%), boalå bipolarå II (65%) ¿i Tulburarea de stres posttraumatic (27,9%). Doza medie de quetiapinå a fost de 307 ± 189 mg/zi (50-800 mg), timp de 12,5 ± 10,3 luni. 95% din pacien¡i au avut scoruri CGI îmbunåtå¡ite. Scorurile AIMS au fost negative pentru to¡i pacien¡ii. Cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea, care înså a dispårut la aproximativ 1 såptåmânå de la introducerea quetiapinei. Autorii trag concluzia cå tratamentul cu quetiapinå este sigur ¿i eficient la copiii ¿i adolescen¡ii cu tulburåri afective. 15 adolescen¡i cu tulburare psihoticå, de 13-17 ani, în medie 15,1 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu realizat de Shaw et al, în 2001, privind eficacitatea ¿i tolerabilitatea quetiapinei la adolescen¡ii psihotici. S-a administrat quetiapinå 300-800 mg/zi, în medie 467 mg/zi, timp de 8 såptåmâni. Simptomatologia psihoticå a fost evaluatå prin scalele BPRS, CGI, PANSS ¿i YMRS. Quetiapina a fost semnificativ eficientå (93% dintre pacien¡i au au avut scoruri foarte mult sau mult îmbunåtå¡ite) în reducerea simptomatologiei psihotice conform scalelor men¡ionate. Cre¿terea medie în greutate a fost de 4 kg. Nivelurile de prolactinå ¿i colesterol au råmas neschimbate. Hormonul tiroidian T4 a avut o tendin¡å descrescåtoare, iar TSH crescåtoare. Efecte secundare comune au fost somnolen¡a, agita¡ia, ame¡eala ¿i cefaleea. Se sugereazå cå tratamentul cu quetiapinå este eficient la tinerii cu tulburare psihoticå ¿i are un profil de efecte secundare favorabil. McConville et al au publicat în 2000 rezultatele unui studiu realizat la 10 adolescen¡i de 12,3-15,9 ani cu tulburåri psihotice cronice sau intermitente, privind farmacocinetica, tolerabilitatea ¿i eficacitatea clinicå a quetiapinei. Adolescen¡ii au primit quetiapinå oral de douå ori pe zi începând cu 25 mg de douå ori pe zi ¿i atingând 400 mg de douå ori pe zi în ziua 20. Studiul s-a oprit în ziua 21. S-au efectuat analize farmacocinetice ale concentra¡iilor plasmatice de quetiapinå, precum ¿i evaluåri clinice (BPRS, CGIS, SANS modificatå), neurologice ¿i de laborator. Nu s-au detectat diferen¡e semnificative între parametrii farmacocinetici ai quetiapinei între dozele de 100 ¿i 400 mg de douå ori pe zi. Nu s-au raportat efecte secundare

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

151

semnificative, cele mai frecvente fiind tahicardia ¿i insomnia. Quetiapina a ameliorat simptomele pozitive ¿i negative cuantificate prin BPRS, CGI-S, SANS modificatå. În concluzie, se afirmå cå farmacocinetica quetiapinei este independentå de dozå ¿i este similarå celei raportate pentru adul¡i. Quetiapina a fost bine toleratå ¿i eficientå la numårul mic de adolescen¡i lua¡i în studiu. Studiul anterior a fost extins de McConville et al, în 2001, devenind un studiu pe termen lung. Timp de maxim 88 de såptåmâni pacien¡ii au primit 300800 mg/zi quetiapinå (în medie 600 mg/zi), unii pacien¡i având nevoie ¿i de terapie suplimentarå. Monitorizarea psihiatricå a fost realizatå cu BPRS, CGI-S ¿i SANS, iar cea neurologicå cu SAS ¿i AIMS. Evaluarea statisticå a fost realizatå la 64 de såptåmâni, iar informa¡iile descriptive merg pânå în såptåmâna 88. Simptomele pozitive ¿i negative s-au îmbunåtå¡it în timpul studiului, conform BPRS (de la 35,8 ± 3,9 la 7 ± 2,9), CGI-S (de la 5,0 ± 0,2 la 3,5 ± 0,2) ¿i SANS (de la 12,9 ± 1,7 la 5,8 ± 0,4). EPS s-au ameliorat pe parcursul studiului, nici unul din pacien¡i neprimind tratament pentru EPS. Cele mai frecvente efecte secundare au fost somnolen¡a, cefaleea ¿i faringita, medii ¿i moderate. 3 pacien¡i au crescut în greutate. Scåderile mici ¿i intermitente ale hormonului tiroidian liber T4 nu s-au asociat cu modificåri ale TSH. Autorii considerå cå tratamentul cu quetiapinå s-a asociat cu îmbunåtå¡iri în simptomele pozitive ¿i negative la adolescen¡ii cu simptome psihotice. Cele mai multe efecte secundare au fost medii. Sunt necesare studii suplimentare pe popula¡ii mai largi de adolescen¡i pentru a clarifica problema cre¿terii în greutate sub quetiapinå. Hayden prezintå în 2001 cazul unei adolescente diagnosticate cu schizofrenie, în vârstå de 14 ani, la care s-a administrat quetiapinå timp de 28 luni. Simptomele pozitive s-au ameliorat continuu în primele 8 luni de tratament, iar cele negative încå se ameliorau la 18 luni de tratament. Dupå 28 de luni nu se semnalaserå efecte secundare. Autorii aten¡ioneazå cå sunt necesare studii pe termen lung pentru a vedea dacå aceste date pot fi generalizate. Párraga et al prezintå 2 copii cu boalå Tourette ¿i tulburåri comorbide, care au fost trata¡i cu quetiapinå în doze scåzute, 25-150 mg de douå ori pe zi (Párraga et al, 2001).

152

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

S-au folosit YGTSS pentru måsurarea frecven¡ei ticurilor ¿i ESRS pentru måsurarea simptomelor diskinetice. Observa¡iile clinice ¿i scalele standardizate au sugerat cå medicamentul a avut efecte favorabile asupra ticurilor ¿i simptomelor asociate, încå din såptåmâna 3 de tratament. Efectele secundare (ame¡ealå, scåderea apetitului) au fost minime, ¿i au dispårut treptat pe parcursul studiului. Nu au existat EPS måsurate pe scala ESRS. Deoarece acesta nu a fost un studiu controlat, se sugereazå aten¡ie la interpretarea datelor ¿i oportunitatea unor studii controlate viitoare. Robertson et al prezintå în 2000 cazul unui adolescent de 12 ani cu tulburare de conduitå de severitate moderatå ¿i ADHD, cu comportament disruptiv sever ¿i agresivitate împotriva membrilor familiei. Un studiu anterior cu metilfenidat ¿i psihoterapie nu a fost eficient. La evaluarea ini¡ialå, copilul lua un produs pe bazå de amfetamine 60 mg/zi ¿i imipraminå 75 mg/zi de 2 ani, ¿i era subponderal. Datoritå asocierii unei tulburåri de dispozi¡ie, s-a oprit imipramina ¿i s-a introdus olanzapinå 15 mg/zi timp de 6 såptåmâni, ob¡inându-se doar un beneficiu par¡ial. Tratamentul bazat pe amfetamine a fost întrerupt, dar a trebuit så fie reluat datoritå cre¿terii severitå¡ii simptomatologiei (Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie), care împiedica prezen¡a la ¿coalå. Timp de 8 såptåmâni a fost adåugat valproat 750 mg, fårå amelioråri notabile, dar cu o cre¿tere importantå în greutate (8,7 kg), fiind întrerupt. Doza de olanzapinå a fost scåzutå la 10 mg/zi, dar violen¡a crescutå a impus cre¿terea dozei la 20 mg/zi, cu adåugarea unei doze importante de litiu (1125 mg/zi). Singurele efecte secundare observate au fost cre¿terea în greutate (14,5 kg) ¿i tremorul inten¡ional mediu. Datoritå lipsei de îmbunåtå¡ire dupå 8 såptåmâni, litiul a fost oprit. Datoritå cre¿terii rapide în greutate ¿i ameliorårilor minime, s-a decis înlocuirea olanzapinei cu quetiapinå. Quetiapina a fost crescutå treptat de la 50 la 300 mg/zi. Deoarece pacientul a continuat så manifeste agresivitate, quetiapina a fost crescutå la 1000 mg/zi, iar amfetaminele scåzute la 45 mg/zi. Pacientul a experimentat o reducere dramaticå a simptomatologiei psihiatrice, fårå efecte secundare. Rezultatele ¿colare au devenit excep¡ionale. Greutatea lui s-a stabilizat la 47 kg. Rezolu¡ia simptomatologiei a persistat la 90 de zile de tratament cu quetiapinå 1000 mg ¿i cu produsul pe bazå de amfetamine 45 mg/zi.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

153

Autorii considerå cå quetiapina în dozå mare a suprimat cu succes simptomele psihiatrice ale pacientului, fårå cre¿tere în greutate. Studii asupra efectelor secundare Catalano et al raporteazå în 2002 cazul unei adolescente de 15 ani ce a ingerat o supradozå de quetiapinå în scop suicidar (1250 mg quetiapinå, reprezentând 21,6 mg/kgc). Au apårut multiple simptome, printre care tahicardie, agita¡ie, hipotensiune ¿i pierderea con¿tien¡ei. 30 adolescen¡i cu boalå bipolarå, în vârstå de 12-18 ani, au primit divalproex 20 mg/kgc/zi ¿i au fost repartiza¡i random pentru terapia combinatå cu quetiapinå pânå la 450 mg/zi (în medie 432 mg/zi) sau cu placebo în cadrul unui studiu efectuat de DELBELLO et al, în 2002. Nu s-au notat diferen¡e semnificative între grupuri din punctul de vedere al siguran¡ei. Sedarea medie sau moderatå a fost semnificativ mai frecventå la pacien¡ii cu divalproex ¿i quetiapinå. Se considerå astfel cå tratamentul cu quetiapinå împreunå cu divalproex reprezintå un tratament mai eficient decât divalproaxul singur în mania acutå la adolescen¡ii bipolari, fiind ¿i bine toleratå. Juhl et al au raportat în 2002 cazul unei adolescente de 11 ani care a ingerat o supradozå de quetiapinå (1300 mg, reprezentând 22,2 mg/kgc). În decurs de 1 orå s-a instalat letargia, urmatå la 3 ore de la ingestie de un episod de agita¡ie ¿i combativitate. Dupå tratamentul cu lorazepam s-a instalat somnolen¡å, urmatå de reinstalarea statusului mental la 16 ore de la ingestie. Nu s-au descoperit anomalii cardiace sau de laborator. Acest raport al unei supradoze de quetiapinå la un adolescent aratå un curs mai degrabå benign al intoxica¡iei. Shaw et al au publicat în 2001 un studiu privind eficacitatea ¿i tolerabilitatea quetiapinei la 15 adolescen¡i cu tulburare psihoticå. Vârsta pacien¡ilor a variat între 13 ¿i 17 ani, în medie 15,1 ani. S-a administrat quetiapinå 300800 mg/zi, în medie 467 mg/zi, timp de 8 såptåmâni. Cre¿terea medie în greutate a fost de 4,1 kg, iar nivelurile de prolactinå ¿i colesterol au råmas neschimbate. Hormonul tiroidian T4 a avut o tendin¡å descrescåtoare, iar TSH crescåtoare. Efecte secundare comune au fost somnolen¡a, agita¡ia, ame¡eala ¿i cefaleea. Se sugereazå cå quetiapina este eficientå în tratamentul tinerilor cu tulburare psihoticå ¿i are un profil de efecte secundare favorabil.

154

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

O adolescentå diagnosticatå cu schizofrenie, în vârstå de 14 ani, a primit quetiapinå timp de 28 luni. Simptomele pozitive s-au ameliorat continuu în primele 8 luni de tratament, iar cele negative încå se ameliorau la 18 luni de tratament. Dupå 28 de luni nu se semnalaserå efecte secundare. Cazul a fost raportat de HAYDEN et al, în 2001. Párraga et al raporteazå cazul a 2 copii cu boalå Tourette ¿i tulburåri comorbide, care au fost trata¡i cu quetiapinå în doze scåzute, 25-150 mg de douå ori pe zi (Párraga et al, 2001). Efectele secundare (ame¡ealå, scåderea apetitului) au fost minime, ¿i au dispårut treptat pe parcursul studiului. Nu au existat EPS måsurate pe scala ESRS. 10 adolescen¡i cu tulburåri psihotice cronice sau intermitente, în vârstå de 12,3-15,9 ani, au primit quetiapinå oral de douå ori pe zi începând cu 25 mg de douå ori pe zi ¿i atingând 400 mg de douå ori pe zi în ziua 20. Studiul, realizat de McConville et al, în 2000, s-a oprit în ziua 21. Nu s-au raportat efecte secundare semnificative, cele mai frecvente fiind tahicardia ¿i insomnia. Autorii considerå cå quetiapina a fost bine toleratå ¿i eficientå la numårul mic de adolescen¡i lua¡i în studiu. Acela¿i studiu a fost extins de McConville la 88 de såptåmâni, timp în care pacien¡ii au primit 300-800 mg/zi quetiapinå (în medie 600 mg/zi), unii pacien¡i având nevoie ¿i de terapie suplimentarå (McConville et al, 2001). EPS s-au ameliorat pe parcursul studiului, nici unul dintre pacien¡i neprimind tratament pentru EPS. Cele mai frecvente efecte secundare au fost somnolen¡a, cefaleea ¿i faringita, medii ¿i moderate. 3 pacien¡i au crescut în greutate. Scåderile mici ¿i intermitente ale hormonului tiroidian liber T4 nu s-au asociat cu modificåri ale TSH. Cele mai multe efecte secundare au fost medii. Autorii considerå cå sunt necesare studii suplimentare pe popula¡ii mai largi de adolescen¡i pentru a clarifica problema cre¿terii în greutate sub quetiapinå. 24 copii de 4-18 ani (în medie 11,7 ani) care au avut o cre¿tere a BMI mai mare de 1 kg/m2 sub risperidonå ¿i care din acest motiv au fost trecu¡i pe quetiapinå au fost cuprin¿i într-un studiu retrospectiv care a analizat cre¿terea în greutate a copiilor sub risperidonå ¿i apoi sub quetiapinå, prezentat de Took et al, în 2000. Risperidona a fost administratå în medie timp de 11,5 luni (2-27 luni), în doze medii de 1,25 mg/zi (0,53,5 mg/zi), cre¿terea medie în greutate fiind de 16,0 ± 11,5 kg (de la 3,3 la 41,4 kg), iar a BMI de 5,6 ± 3,5 kg/m2 în medie (1,1-13,8 kg/m2), rezultatele fiind semnificative statistic.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

155

Quetiapina a fost administratå în doze medii de 278 mg/zi (75-900 mg/zi), timp mediu de 11,6 luni (3-18 luni). Dupå trecerea de la risperidonå la quetiapinå, cre¿terea medie în greutate a fost de 5,8 ± 3,4 kg (de la -3,4 la 15,2 kg), semnificativå statistic, pe când cre¿terea medie a BMI de 1,2 ± 1,2 kg/m2 (de la –1,7 la 4,5 kg/m2) nu a fost semnificativå. Aceste rezultate sugereazå cå adolescen¡ii ¿i copiii cu cre¿tere excesivå în greutate sub risperidonå au o ratå mai scåzutå de cre¿tere în greutate dupå trecerea pe quetiapinå. Reimherr prezintå rezultatele unui studiu retrospectiv efectuat în 2002 la 243 copii ¿i adolescen¡i cu tulburåri afective cu simptome psihotice, trata¡i cu quetiapinå. Vârsta pacien¡ilor a fost cuprinså între 6-18 ani (în medie 13 ± 3 ani). Cel mai frecvent efect secundar a fost fatigabilitatea, care înså a dispårut la aproximativ 1 såptåmânå de la introducerea quetiapinei. În concluzie se men¡ioneazå cå tratamentul cu quetiapinå este sigur ¿i eficient la copiii ¿i adolescen¡ii cu tulburåri afective. Robertson et al au raportat în 2000 cazul unui copil de 12 ani cu tulburare de conduitå de severitate moderatå ¿i ADHD, cu comportament disruptiv sever ¿i agresivitate împotriva membrilor familiei. Copilul a primit tratament anterior cu metilfenidat, un produs pe bazå de amfetamine, imipraminå, olanzapinå, valproat, litiu, precum ¿i psihoterapie. Datoritå cre¿terii rapide în greutate ¿i ameliorårilor minime, s-a decis înlocuirea olanzapinei cu quetiapinå. Quetiapina a fost crescutå treptat de la 50 la 300 mg/zi. Deoarece pacientul a continuat så manifeste agresivitate, quetiapina a fost crescutå la 1000 mg/zi, iar amfetaminele scåzute la 45 mg/zi. Pacientul a experimentat o reducere dramaticå a simptomatologiei psihiatrice, fårå efecte secundare. Greutatea lui s-a stabilizat la 47 kg. Autorii considerå cå tratamentul cu quetiapinå în dozå mare a suprimat cu succes simptomele psihiatrice ale pacientului, fårå cre¿tere în greutate. 14 pacien¡i cu schizofrenie, boalå schizoafectivå sau tulburare psihoticå fårå alte specifica¡ii, trata¡i cu quetiapinå, în vârstå de 7-16 ani (în medie 11,6 ani), au fost cuprin¿i într-un studiu retrospectiv realizat de Grcevich et al, în 2001. Doza medie de quetiapinå a fost de 308,9 mg/zi (75-600), iar durata medie a tratamentului de 327,4 zile (7-969 zile). Efectele secundare cele mai frecvente au fost cre¿terea în greutate, cre¿terea apetitului, sedarea ¿i efectele anticolinergice. Nici

156

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

un pacient nu a avut nevoie de scåderea dozelor sau oprirea tratamentului datoritå efectelor adverse. În concluzie, se afirmå cå tratamentul cu quetiapinå pare så fie sigur ¿i eficient la copiii ¿i adolescen¡ii cu tulburåri psihotice, ¿i bine tolerat ca terapie de între¡inere (Grcevich, 2001a). Tot Grcevich et al au prezentat în 2001 rezultatele unui studiu comparativ retrospectiv privind efectele secundare la antipsihoticele atipice la 97 copii ¿i adolescen¡i trata¡i cu risperidonå (75), olanzapinå (16) sau quetiapinå (25) (unii copii fiind trata¡i secven¡ial cu mai mult de un medicament). Cre¿terea în greutate a fost cel mai des întâlnit efect secundar la toate cele trei medicamente, dupå 3 luni cre¿terea medie în greutate fiind 3,9 kg la risperidonå, 3,2 kg la quetiapinå ¿i 6,4 kg la olanzapinå. Pacien¡ii trata¡i cu quetiapinå au fost cel mai pu¡in predispu¿i la cre¿terea în greutate, comparativ cu cei trata¡i cu olanzapinå. Cre¿terea în greutate nu a fost dependentå de dozå pentru nici un medicament analizat. Apari¡ia EPS a impus tratament la 19% dintre pacien¡ii pe risperidonå, 7% dintre cei pe olanzapinå ¿i 4% dintre cei pe quetiapinå. Autorii aten¡ioneazå clinicienii cå ar trebui så cântåreascå atent riscul cre¿terii în greutate ¿i al EPS fa¡å de poten¡ialele beneficii atunci când prescriu antipsihotice atipice la copii ¿i adolescen¡i. Quetiapina poate furniza un profil al efectelor secundare mai avantajos decât risperidona ¿i olanzapina la copii ¿i adolescen¡i (Grcevich, 2001b). Domon et al prezintå în 2002 cazul unei adolescente africano-americane de 17 ani cu boalå bipolarå, tulburare de conduitå ¿i retard mental mediu. În momentul luårii în eviden¡å, pacienta era în tratament cu divalproex 1500 mg/zi de peste 8 luni, quetiapinå 600 mg/zi de peste 3 luni, paroxetinå 20 mg/zi de 1 zi. Cu 2 luni înainte de a intra în aten¡ia autorilor, pacienta a fost diagnosticatå cu diabet zaharat II. A început o dietå hipocaloricå ¿i tratament cu metformin 1000 mg de douå ori pe zi. În timpul terapiei de 3 luni cu quetiapinå, nu s-a constatat nici o cre¿tere în greutate. Glicemia era de 144 mg/dl, trigliceridemia 456 mg/dl, iar colesterolul 235 mg/dl. Quetiapina a fost înlocuitå cu risperidonå, iar dupå o såptåmânå glicemia a scåzut sub 120 mg/dl. Metformina a fost întreruptå treptat, la 1 såptåmânå dupå normalizarea glicemiei. Trigliceridemia la 1 såptåmânå de la oprirea quetiapinei era de 167 mg/dl, iar colesterolul de 196 mg/dl. În aceastå perioadå, greutatea ei a råmas între 73,6 ¿i 75,5 kg. Autorii comenteazå cå pacienta a dezvoltat diabet la scurt timp dupå

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

157

introducerea quetiapinei, iar nivelurile glicemiei au început så se normalizeze dupå întreruperea medicamentului. Se considerå cå hiperglicemia ¿i hipertrigliceridemia, de¿i legate de cre¿terea în greutate, nu par så fie secundare acesteia, mecanismul råmânând în continuare neclar. Studii de farmacocineticå Farmacocinetica quetiapinei la adolescen¡i a fost studiatå de McConville et al, în 2000, folosind 10 adolescen¡i de 12,315,9 ani cu tulburåri psihotice cronice sau intermitente, care au primit quetiapinå oral de douå ori pe zi începând cu 25 mg de douå ori pe zi ¿i atingând 400 mg de douå ori pe zi în ziua 20. Studiul s-a oprit în ziua 21. S-au efectuat analize farmacocinetice ale concentra¡iilor plasmatice de quetiapinå, precum ¿i evaluåri clinice (BPRS, CGI-S, SANS modificatå), neurologice ¿i de laborator. Nu s-au detectat diferen¡e semnificative între parametrii farmacocinetici ai quetiapinei între dozele de 100 ¿i 400 mg de douå ori pe zi. Nu s-au raportat efecte secundare semnificative, cele mai frecvente fiind tahicardia ¿i insomnia. Quetiapina a ameliorat simptomele pozitive ¿i negative cuantificate prin BPRS, CGI-S, SANS modificatå. Farmacocinetica quetiapinei este independentå de dozå ¿i este similarå celei raportate pentru adul¡i. Quetiapina a fost bine toleratå ¿i eficientå la numårul mic de adolescen¡i lua¡i în studiu. ZIPRASIDONA Studii clinice McDougle et al prezintå, în 2002, 12 pacien¡i cu autism sau tulburare pervazivå de dezvoltare fårå alte specifica¡ii, în vârstå de 8-20 ani (medie 11,62 ± 4,38 ani). Pacien¡ii au primit ziprasidonå 20-120 mg/zi între 6-30 såptåmâni. Pentru evaluarea eficacitå¡ii s-a folosit scala CGI. 50% dintre pacien¡i au fost considera¡i responderi (scor CGI îmbunåtå¡it sau mult îmbunåtå¡it). Cel mai important efect secundar a fost sedarea tranzitorie. Nu s-au observat efecte cardiovasculare. Schimbarea în greutate a fost în medie de –2,6 ± 5,6 kg (între –16 ¿i +3 kg). Ziprasidona pare så aibå poten¡ial pentru îmbunåtå¡irea simptomelor ca agresivitatea, agita¡ia ¿i iritabilitatea la copiii, adolescen¡ii ¿i adul¡ii tineri cu autism. Nu s-au observat cre¿teri semnificative în greutate la tratamentul pe termen scurt.

158

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

28 pacien¡i cu sindrom Tourette sau ticuri cronice, de 7-17 ani, au participat la un studiu pilot realizat în 2000 de Sallee et al (Sallee, 2000b). S-a administrat ziprasidonå 5-40 mg/zi sau placebo pentru 56 de zile. S-au aplicat YGTSS, CGI-S pentru sindromul Tourette, Goetz Videotape Rating Scale ¿i CY-BOCS. Ziprasidona a fost semnificativ mai eficientå decât placebo pentru reducerea scorului CGI ¿i YGTSS, precum ¿i în reducerea ticurilor contorizate cu Goetz Videotape Rating Scale. Cel mai comun efect secundar a fost somnolen¡a tranzitorie moderatå. Nu s-au observat EPS. Autorii considerå cå ziprasidona 5-20 mg/zi pare eficientå ¿i bine toleratå în tratamentul sindromului Tourette ¿i pare a fi asociatå cu risc scåzut de EPS la copii. Studii asupra efectelor secundare McDougle et al analizeazå în 2002 efectele folosirii ziprasidonei la 12 pacien¡i cu autism sau tulburare pervazivå de dezvoltare fårå alte specifica¡ii, în vârstå de 8-20 ani (medie 11,62 ± 4,38 ani). Pacien¡ii au primit ziprasidonå 20-120 mg/zi între 6-30 såptåmâni. Cel mai important efect secundar a fost sedarea tranzitorie. Nu s-au observat efecte cardiovasculare. Schimbarea în greutate a fost în medie de –2,6 ± 5,6 kg (între –16 ¿i +3 kg). 28 pacien¡i cu sindrom Tourette sau ticuri cronice, de 7-17 ani, au fost inclu¿i într-un studiu realizat de Sallee et al, în 2000 (Sallee, 2000b). S-a administrat ziprasidonå 5-40 mg/zi sau placebo pentru 56 de zile. Cel mai comun efect secundar a fost somnolen¡a tranzitorie moderatå. Nu s-au observat EPS. Biswas et al raporteazå în 2003 cazul unui adolescent de 17 ani ce a ingerat o supradozå de ziprasidonå ¿i bupropion. Pacientul a dezvoltat complexe QRS largi ¿i intervale QT prelungite. I s-a administrat terapie antiaritmicå, revenind la înregistrarea de bazå dupå 80 de ore de la ingestie. Autorii subliniazå poten¡ialul cardiotoxic al acestor medicamente.

4
TRATAMENTUL ANTIDEPRESIV LA COPIL ªI ADOLESCENT
4.1. Defini¡ie
Medicamentele antidepresive (AD) sunt substan¡e chimice apar¡inând unor clase diferite, cu ac¡iune terapeuticå asupra simptomatologiei depresive.1

4.2. Clasificarea medicamentelor antidepresive
Prezentåm o variantå de clasificare a medicamentelor antidepresive care folose¿te criterii combinate: chimice ¿i psihofarmacologice (Pöldinger, 1990, citat de Udri¿toiu T., Marinescu D., Boi¿teanu P 2001) (tabelul 4.1.): ., 1. Antidepresivele ciclice: triciclice, tetraciclice, ciclice atipice (ADT, ADTT); 2. Antidepresivele tip inhibitori selectivi ai recaptårii serotoninei (ISRS); 3. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptårii noradrenalinei (IRNA);
1

Ini¡ial, în manualele de diagnostic nu existau precizåri cu privire la depresia la copil, dar în ultimele edi¡ii au început så aparå men¡iuni referitoare la acest diagnostic în rândul popula¡iei pediatrice. Acest lucru reprezintå un pas important: având criterii standardizate, cercetårile ulterioare vor putea aduce îmbunåtå¡iri substan¡iale în cunoa¿terea mecanismelor etiopatogenice, cât ¿i în elaborarea unor noi strategii terapeutice. La copil ¿i adolescent, episodul depresiv are ni¿te particularitå¡i care diferen¡iazå aceastå tulburare fa¡å de cea apårutå la adult: • iritabilitatea (criteriu men¡ionat ¿i în DSM ca fiind specific depresiei copilului); • scåderea în greutate sau modificarea aspectului fizic; • insomnie sau hipersomnie; • agita¡ie psihomotorie sau lentoare; • scåderea elanului vital; • lentoare motorie ¿i verbalå; • sentimente de vinovå¡ie etc. Diagnosticul poate fi dificil, mai ales dacå sunt folosite criteriile pentru adult. De aceea, prezentåm pe scurt câteva aspecte, care ar trebui så atragå aten¡ia asupra unei eventuale tulburåri depresive la aceastå categorie de vârstå. Pre¿colarul nu poate afirma de obicei cå se simte trist, dispozi¡ia depresivå ascunzându-se în spatele unor manifeståri cum sunt: • copilul este apatic, refuzå alimenta¡ia, refuzå så se joace; • plânge sau ¡ipå cu u¿urin¡å; • stagneazå în greutate motivat sau nu de diaree, vårsåturi sau inapeten¡å; • uneori prezintå enurezis, encoprezis, dureri abdominale, diaree sau vårsåturi; • joc „distructiv“ (rupe, sparge obiecte etc.); • adesea are ¿i o u¿oarå întârziere în dezvoltare; • se exclud neglijarea, abuzul sau îngrijirea inadecvatå. Depresia ¿colarului este presåratå atât cu tråsåturi anxioase cât ¿i depresive: • ini¡ial apar simptome psihosomatice ca: dureri abdominale, cefalee, tulburåri vegetative, înso¡ite de anxietate; • scad performan¡ele ¿colare; poate apårea refuzul ¿colar; • iritabilitate, pierderea chefului de joacå; • copilul preferå så stea singur, îi „repede“ pe cei care încearcå så îl abordeze; • scade puterea de concentrare a aten¡iei; • incapacitate de a se descurca în situa¡ii frustrante, senza¡ie de neputin¡å; • uneori apar simptome de tip „criteriu DSM“: apatie, pierderea apetitului, lentoare motorie ¿i verbalå, scåderea imaginii de sine (apreciatå prin întrebåri indirecte); • adesea, copilul poate deveni agresiv verbal, „certåre¡“; • tentativele de suicid sunt rare, dar copilul poate spune cå „vrea så moarå“; • în general, copilul nu folose¿te termenul de „deprimat“ sau „trist“, dar afirmå adesea cå „nu are chef“ sau cå „se plictise¿te“; • aspectul copiilor depresivi este particular, par „neferici¡i“, „amårâ¡i“, fårå energie ¿i vitalitate; • rareori pot apårea halucina¡ii terifiante, care înspåimântå copilul.

160

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

4. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptårii serotoninei ¿i noradrenalinei (¿i dopaminei, la doze mari) (IR 5HT/ NA/DA); 5. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptårii noradrenalinei ¿i dopaminei (IRNADA); 6. Antidepresivele tip antagoni¿ti ai receptorilor noradrenergici ¿i serotoninergici (NA + 5HT); 7. Antidepresivele tip antagoni¿ti ai receptorilor serotoninergici ¿i inhibitori ai recaptårii noradrenalinei ¿i serotoninei; 8. Antidepresivele tip inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO). Datele despre dozele recomandate la copii si adolescen¡i sunt ob¡inute din informa¡iile bibliografice avute la dispozi¡ie. Uneori, la adolescen¡i, pentru controlul simptomatologiei, suntem obliga¡i så utilizåm doze mai mari care se încadreazå în intervalul recomandat adul¡ilor, motiv pentru care am men¡ionat dozele recomandate acestora. De asemenea, existå o serie de antidepresive pentru care dozele recomandate la adolescent ¿i la adult sunt similare.

4.3. Efecte clinice
Antidepresivele pot fi clasificate ¿i dupå efectul lor, situat predominant la unul dintre cei doi poli: efect stimulant/dezinhibitor/activator, respectiv efect anxiolitic/sedativ. Aceastå clasificare este foarte utilå pentru clinician, acesta putând alege medica¡ia în func¡ie de efectul terapeutic urmårit.
La adolescent, simptomatologia este adesea similarå cu cea a adultului: • se plânge de pierderea interesului ¿i plåcerii, de lipsa de energie; • apar frecvent tulburåri de somn ¿i ale apetitului; • senza¡ie de obosealå în timpul zilei; • adolescentul este îngrijorat adesea „de cum aratå“, de cele mai mici semne de boalå; de exemplu, acneea poate crea un mare disconfort; • sentimentele de inutilitate, nefericire ¿i e¿ec sunt frecvente; • apar frecvent ¿i idei suicidare sau chiar tentative de suicid; • pot apårea halucina¡ii sau iluzii auditive, congruente cu dispozi¡ia (în cazul depresiei majore); • e¿ec ¿colar; alterarea func¡ionalitå¡ii sociale. Simptomele depresive (dupå Udri¿toiu T., Marinescu D., Boi¿teanu P., 2001). Urmåtoarea clasificare a depresiei din punct de vedere al corela¡iei dintre aspectul clinic ¿i substratul biologico-farmacologic se considerå a fi utilå atât pentru un diagnostic corect, cât ¿i pentru alegerea terapiei adecvate (teoria adecvan¡ei terapeutice) (Udri¿toiu T., Marinescu D., Boi¿teanu P., 2001): • Depresia prin deficit serotoninergic poate prezenta douå tipuri de aspecte clinice: depresia anxioaså ¿i depresia ostilå. Tabloul clinic al depresiei anxioase este reprezentat de urmåtoarele simptome: nelini¿te psihomotorie marcatå, insomnie de adormire, hiperfagie. Pacien¡ii cu depresie ostilå prezintå acte antisociale, comportament suicidar recurent, consum de alcool ¿i droguri; aceste manifeståri precedând diagnosticul de depresie; • Depresia prin deficit adrenergic prezintå: inhibi¡ie psihomotorie, inapeten¡å cu scådere în greutate, insomnie matinalå, hipersomnie diurnå, deficit cognitiv, precum ¿i simptome somatice ca deshidratare, uree crescutå, bradicardie, tendin¡å la colaps; • Depresia prin deficit dopaminergic este o depresie inhibatå, cu somn agitat ¿i treziri multiple în timpul nop¡ii, albire precoce a pårului; • Depresia prin deficit de acetilcolinå are un aspect clinic polimorf, instabil ¿i variabil de la un moment la altul, iar prezen¡a deficitului cognitiv este o caracteristicå importantå; • Depresia prin deficit de GABA; • Depresia mixtå are douå forme mai importante: depresia prin deficit de serotoninå ¿i noradrenalinå ¿i depresia prin deficit de serotoninå +/- adrenalinå, asociat cu hiperactivitate dopaminergicå. Depresia prin deficit mixt de serotoninå ¿i noradrenalinå are o simptomatologie polimorfå, cu predominan¡a elementelor ostile ¿i a comportamentului suicidar. Depresia prin deficit de serotoninå +/- adrenalinå, asociat cu hiperactivitate dopaminergicå este o depresie delirantå.

Clasa

Denumirea Comunå Interna¡ionalå Prezentare mg/zi Oral: tb. 10, 25, 50,75, 100, 150 mg Parenteral:f. de 10 ml 10mg/ml Oral: cp. 25, 50, 75 mg Oral: cp. 15, 25, 50 mg Parenteral: f. de 2ml 12,5 mg/ml Oral: tb. 75, 100, 125, 150 mg Parenteral: f. de 2ml 12,5 mg/ml Cp. 25, 50, 100 mg Adul¡i: 150-300* Oral. Cp. 10, 25, 50, 75 mg Sirop 10 mg/ 5ml Oral tb. 10, 25, 50, 75, 100, 150 mg Oral: tb. 5, 10 mg

Denumirea comercialå

1. Antidepresivele ciclice ( ADT, ADTT) Triciclice Amitriptilina Amitriptilina Elavil, Endep Anafranil Clomipramina Copii, adolescen¡i: 25-100 Adul¡i: 150-300 Copii peste 10 ani, adolescen¡i: 25-200 Adul¡i: 100-250 Copii peste 6 ani, adolescen¡i: 25-125 (maxim: 2,5 mg/kgc/zi ) Adul¡i: 150-300 mg /zi ( 1,5-5 mg/kgc/zi) Adul¡i: 150-300

Imipramina

Antideprin Tofranil Janimine

Imipramina pamoat Trimipramina

Tofranil PM

Nortriptilina

Surmontil Rhotrimine Nortriptilina, Pamelor, Aventyl

Desipramina

Copii, adolescen¡i: 50-100 Adul¡i: 50-150 Copii, adolescen¡i: 25-200 Adul¡i: 150-300 Adul¡i: 15-60* Adul¡i: 150-300* Copii ¿i adolescen¡i:10-25-150 Adul¡i: 75-150-225

Protriptilina

Norpramin, Pertrofane Vivactil, Triptil

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Doxepina

Tabelul 4.1. Clasificarea medicamentelor antidepresive

Tetraciclice

Maprotilina

Doxepina, Adapin, Sinequan Ludiomil, Maprolu50 Maprotilin Maprotilin 25, 75 VON CT

Oral Cp. 10, 25, 50, 75, 100, 150 mg Solu¡ie 10 mg/ ml Oral, tb. 25, 50, 75 mg

161

162

Amoxapina Mianserina Tianeptina Oral tb. 25, 50, 100, 150 mg Oral dj. 10, 30 mg Oral cp. 12,5 mg

Asendin Miansan Coaxil

Adul¡i: 150-400* Adul¡i: 30-90* Adolescen¡i peste 15 ani: 25mg/zi Adul¡i 37,5mg/zi Copii ¿i adolescen¡i: 10-40 mg/zi Adul¡i: 20-80mg Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i:25-200mg Adul¡i: 50-150-300mg Adolescen¡i: 10-50 mg Adul¡i: 20-60mg Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i: 25-200 Adul¡i: 50-200 Adolescen¡i:10-40 mg Adul¡i: 20-40-60 mg Adolescen¡i: 7,5- 30mg Adul¡i: 15-45 Adolescen¡i: 18,75- 150mg/zi Adul¡i 37,5-375 mg/zi Adolescen¡i peste 15 ani : 50-100 mg/zi Adul¡i 50-100 mg/zi

2. Antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptårii serotoninei (ISRS) Fluoxetina Oral Cp. 10,20 mg Prozac, Serafem, Solutie: 20 mg/5ml Framex, Fluoxin,Magrilan Fluvoxamina Oral Cp.25, 50, 100 mg Fevarin, Luvox Faverin Paroxetina Seroxat, Paxil Oral Tb. 20 mg Cp.10,30,40 mg Suspensie: 10mg/5ml Oral Cp. 25,50,100mg Oral Cp. 20, 40mg Solu¡ie: 10mg/ml Oral Tb. 15, 30 mg

Sertralina

Zoloft, Serlift

Citalopram

Cipramil Celexa

3. Antidepresivele antagoni¿ti ai receptorilor noradrenergici ¿i serotoninergici (NA + 5HT )

Mirtazapina

Remeron

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 4.1. (continuare)

4. Antidepresivele inhibitori ai recaptårii serotoninei, noradrenalinei, dopaminei (IR 5HT/NA/DA) Venlafaxina Effexor, Efectin Oral Tb. 25; 37,5; 50;75;100mg Cp. cu eliberare prelungitå 37,5; 75;150 Milnacipran Ixel Oral Tb. 50 mg

5. Antidepresivele inhibitori ai recaptårii noradrenalinei, dopaminei ¿i serotoninei (IRNADA5HT) Oral Tb.75, 100mg Tb. cu eliberare prelungitå: 100, 150 mg Copii ¿i adolescen¡i : 50-150-300mg Adul¡i : 150-450 mg

Bupropion

Wellbutrin Zyban

6.Antidepresivele inhibitori ai recaptårii noradrenalinei (IRNA)

Edronax Oral Tb. 2 , 4 mg Adolescen¡i: 2-4-6-8 mg/zi Davedax Adul¡i: 4-10 7. Antidepresivele antagoni¿ti ai receptorilor serotoninergici ¿i inhibitori ai recaptårii noradrenalinei ¿i serotoninei Nefazodona Serzone Oral Tb. 50, 100, 150, 200, 250 mg Adul¡i:300-600* Trazodona Desyrel, Trittico Oral Tb. 50, 100, 150 mg Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i: 25-400 Adul¡i: 150-600 8. Antidepresivele inhibitori ai monoaminoxidazei ( IMAO) Inhibitori ireversibili MAO-A ¿i MAO-B Adul¡i: 30-60-90mg* Nardil Marplan Fenelzin Oral Tb. 15 mg Parnate Isocarboxazid Adul¡i: 20-40-60mg* Oral Tb. 10 mg Tranilcipromina Adul¡i: 20-60mg* Oral Tb. 10 mg Oral Cp. 5 mg, Tb. 10 mg Oral Tb. 100, 150 mg Adul¡i: 10-30mg* Adul¡i: 300-600mg*

Reboxetina

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Inhibitori selectivi ¿i reversibili MAO-B Eldepryl, Deprenyl Selegilina Inhibitori selectivi ¿i reversibili IMAO-A

Moclobemid

Manerix, Aurorix

Tabelul 4.1. (continuare)

*nu avem date despre posologia la copil ¿i adolescent

163

164

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 4.2. Clasificarea clinicå a antidepresivelor (Dupå Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)
Efect dezinhibitor / AD stimulante IMAO Desipramina Nortriptilina Amineptina Fluoxetina Clomiramina Imipramina Protriptilina Maprotilina Mianserina Tianeptina Amoxapina Amitriptilina Doxepina Trimipramina Trazodona

Efect anxiolitic/ AD sedative

Prezentåm în tabelul 4.2. clasificarea clinicå a antidepresivelor dupå efectul dezinhibitor (AD stimulante/dezinhibitorii) respectiv efectul anxiolitic (AD sedative). Alåturi de efectul antidepresiv (ac¡iune asupra dispozi¡iei depresive, ac¡iune antidepresivå), medicamentele din partea de sus a tabelului au efecte predominant dezinhibitorii/activatoare/psihostimulate, în timp ce medicamentele din partea de jos a tabelului au efecte predominant sedative, în func¡ie de clasa din care fac parte (de structura chimicå ¿i de ac¡iunea lor la nivel neuronal). Efectul antidepresiv se adreseazå urmåtoarelor simptome clinice: • dispozi¡ie depresivå, • triste¡e vitalå, • durere moralå, • autoacuzare, • comportament suicidar, • rumina¡ii morbide, cu idei recurente de moarte, • proiec¡ie negativå asupra viitorului etc. Efectele psihostimulante, dezinhibitorii, se adreseazå acelor cazuri care în tabloul depresiei asociazå manifeståri precum inhibi¡ia psihomotorie ¿i dezinteresul pentru efectuarea oricårei activitå¡i („depresia inhibatå“, depresia noradrenergicå). Antidepresivele cu efecte sedative se vor alege când pacien¡ii prezintå manifeståri clinice ale anxietå¡ii. Antidepresivele diferå, de asemenea, ¿i prin profilul efectelor secundare, aceste efecte fiind factori importan¡i în alegerea unui anumit medicament. Antidepresivele „noi“, de¿i mai scumpe decât cele din clasele anterioare ¿i cu eficacitate antidepresivå comparabilå, sunt deseori alese pentru

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

165

faptul cå au efecte adverse mult mai blânde (Prelipceanu D., 2003). Studiile privind mecanismele de ac¡iune psihofarmacologicå a antidepresivelor precum ¿i studiile privind eficacitatea acestora pe anumite categorii de simptome psihice, efectuate de-a lungul timpului, au dus la extinderea utilizårii acestor medicamente în practica clinicå nu numai pentru tulburårile depresive, ci ¿i pentru alte tulburåri, ca tulburårile anxioase (Tulburarea obsesiv compulsivå, Tulburarea de stres posttraumatic, atacuri de panicå etc.), tulburarea schizoafectivå, schizofrenia cu simptome negative, sindromul depresiv postneuroleptic, tulburårile psihosomatice (inclusiv enurezisul), boli somatice grave etc (Kaplan, 2000, Prelipceanu, 2003, Udri¿toiu T., Marinescu D., Boi¿teanu P 2001). De cele mai ., multe ori, în aceste situa¡ii, antidepresivele se asociazå altor medicamente, impunându-se precau¡ii asupra interac¡iunilor medicamentoase ¿i sumårii efectelor adverse.

4.4. Antidepresivele triciclice, tetraciclice ¿i ciclice atipice
Antidepresivele triciclice (ADT), alåturi de IMAO, sunt primele medicamente antidepresive, ulterior descoperindu-se ¿i antidepresivele tetraciclice. Antidepresivele triciclice au structurå chimicå asemånåtoare, efectele lor biochimice fiind, de asemenea, asemånåtoare. 4.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale antidepresivelor ciclice Antidepresivele triciclice au mecanisme de ac¡iune polivalente. La nivelul polului presinaptic, antidepresivele triciclice inhibå recaptarea NA, 5HT, iar la nivelul polului postsinaptic, au ac¡iune antagonistå, blocând receptorii 5HT2, α1 ¿i alfa 2 NA, H1, M1. O ipotezå mai veche considera cå ac¡iunea antidepresivå a medicamentelor antidepresive ciclice are ca principal substrat inhibarea recaptårii serotoninei ¿i noradrenalinei, pe care acestea o determinå la nivel presinaptic. Teorii mai recente au inclus în spectrul farmacologic ¿i efectele pe receptorii pre ¿i post sinaptici, pe mesagerii secunzi ¿i pe alte sisteme de neurotransmi¡åtori (histamina, acetilcolina). Antidepresivele ciclice ac¡ioneazå la polul presinaptic, iar prin administrarea pe termen lung determinå fenomene

166

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

de hipersensibilizare receptoralå postsinapticå, cu alterarea sistemelor de mesageri secunzi AMPc (Udri¿toiu T., Marinescu D., Boi¿teanu P 2001). Antidepresivele ciclice au ., ac¡iune slabå de blocare a receptorilor serotoninergici. Blocada receptorilor noradrenergici, histaminergici ¿i muscarinici determinå apari¡ia efectelor secundare: efectele cardiovasculare, sedarea ¿i cre¿terea în greutate, respectiv efectele anticolinergice (uscarea mucoasei bucale, constipa¡ie, reten¡ie urinarå, afectarea acomodårii, confuzie, deteriorare cognitivå), cu scåderea complian¡ei. Clomipramina prezintå cea mai înaltå selectivitate pentru serotoninå (Kaplan ¿i Sadock, 2002). Amoxapina, prin antagonizarea receptorilor dopaminergici, prezintå efecte antipsihotice, dar ¿i efecte adverse endocrine ¿i neurologice. Doxepina are cea mai intenså activitate histaminergicå, fapt care explicå proprietå¡ile sedative ale acesteia (Kaplan ¿i Sadock, 2002). Pe termen lung, antidepresivele ciclice produc varia¡ii în expresia geneticå, în special prin inducerea genelor c-fos, în diferite localizåri cerebrale. De asemenea, ac¡ioneazå asupra plasticitå¡ii neuronale, evitând distrugerea neuronalå ¿i protejând homeostazia sinapticå (Prelipceanu D., 2003). Aceste medicamente ac¡ioneazå, se pare, ¿i prin mecanisme de modulare hormonalå, legate în principal de glucocorticoizi (Prelipceanu D., 2003). La copil ¿i adolescent existå o experien¡å clinicå destul de bogatå, ADT fiind folosite cu succes de peste 50 de ani. Totu¿i, raportarea accidentelor terapeutice datorate în special efectelor secundare cardiotoxice ¿i apari¡ia unor antidepresive noi, cu efecte secundare mai mici, i-au determinat pe clinicieni så le considere medica¡ie de a doua alegere, la aceastå categorie de vârstå. 4.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale antidepresivelor tri- ¿i tetraciclice Informa¡iile din acest capitol sunt adaptate dupå Schatzberg A.F. et al, 1997, Green W.H., 1996, Clein P ¿i Riddle .D. M.A., 1996 ¿i Kaplan and Sadock, 2002 cu informa¡iile ob¡inu¡e din monografiile firmelor producåtoare. Administrarea antidepresivelor ciclice se face în majoritatea cazurilor pe cale oralå. Existå preparate parenterale de imipraminå, amitriptilinå ¿i clomipraminå, care sunt folosite rar, în situa¡ii de urgen¡å, când este necesarå atingerea

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

167

Tabelul 4.3. Ac¡iunea antidepresivelor ciclice la nivelul receptorilor (Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Medicament Blocarea recaptårii NA + + + +/++ +++ +++ + +++ ++ Blocare receptori H2 5HT15HT2 DA +/+/- – – ? – + – ? – +/- – ++ +/- +/- – – +/- +/+ – – +/- – – – +/- – + +/- +/- – ? – +/- – ? +/- +++ ++

Imipramina Clomipramina Trimipramina Amitriptilina Nortriptilina Desipramina Protriptilina Doxepina Maprotilina Amoxapina

5HT DA a1NA a2NA M H1 + ++ ++ +/– – +++ – ++ – ++ ? – – ++ +/- ++ ++ – +++ +/- +++ ++ ++ – – +/+ ++ +/+/– + – + – +/– + – + +++ +/+ – ++ – ++ +++ – – + – + +/+/– ++ +/- + +/-

rapidå a concentra¡iilor plasmatice eficiente, când este folositå calea de administrare intramuscularå. Existå, de asemenea, un preparat depot de imipraminå sub forma pamoat. Absorb¡ia din tractul gastro-intestinal este rapidå ¿i completå dupå administrarea oralå. Metabolizarea se face în principal la nivel hepatic ¿i este intenså încå de la primul pasaj. Enzimele implicate fac parte din sistemul enzimatic al citocromului P450 2D6, sub ac¡iunea cårora antidepresivele sunt supuse unor procese de hidrolizare, demetilare, oxidare. Sunt ob¡inu¡i metaboli¡i activi sau inactivi. Principalul metabolit activ al clomipraminei este desmetilclomipramina. Amoxapina are 2 metaboli¡i activi: 7- ¿i 8- hidroxi amoxapina, cel de-al doilea fiind principalul metabolit al acesteia, atingând concentra¡ia cea mai mare. Imipramina are ca metabolit activ desmetilimipramina. Se leagå de proteinele plasmatice, în principal de albuminå; clomipramina în propor¡ie de 96-97%, amoxapina 90%; imipramina 86%; maprotilina 88%; desipramina 90-95%. Antidepresivele ciclice au distribu¡ie largå în corp ¿i traverseazå BHE. La copii ¿i adolescen¡i, antidepresivele triciclice sunt metabolizate hepatic mai rapid decât la adul¡i. Dar ¿i în cadrul popula¡iei pediatrice existå diferen¡e în func¡ie de vârstå. Astfel, copiii prepuberi metabolizeazå antidepresivele ciclice mai rapid decât adolescen¡ii, iar copiii pre¿colari cel mai rapid (Ryan, 1990; Wilens et al, 1993 cita¡i de Clein P ¿i Riddle M.A., 1996). Prin urmare, la copii ¿i adoles.D. cen¡i sunt necesare doze mai mari în mg/kgc decât la adul¡i, pentru a ob¡ine concentra¡ii plasmatice comparabile.

168

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Dar, în acela¿i timp, existå o minoritate de 5-10% dintre copii, care metabolizeazå mai lent antidepresivele triciclice (hidrolizatori len¡i), ceea ce determinå un timp de înjumåtå¡ire mai lung ¿i o concentra¡ie plasmaticå maximå mai ridicatå (Potter et al, 1982). Pe de altå parte, întreruperea abruptå a antipresivelor triciclice la copii ¿i adolescen¡i duce mai rapid la instalarea sindromului de întrerupere, deoarece ace¿tia au o maså adipoaså mai reduså decât adul¡ii ¿i, în consecin¡å, au depozite de medicament mai reduse. Concentra¡iile plasmatice maxime sunt atinse într-un interval de 2-8 ore de la administrarea oralå (pentru clomipraminå: 2 ore; pentru imipraminå: 2-5 ore ¿i pentru amoxapinå: 90 minute). Timpul de înjumåtå¡ire (t½) variazå între 10-70 ore dupå administrarea oralå (clomipramina: 21 ore; imipramina: 9-20 ore; amoxapina : 8 ore, cu cei 2 metaboli¡i ai såi, dintre care 8- hidroxi amoxapina este cel mai bine reprezentat: 30 ore ¿i 7- hidroxi amoxapina: 6,5 ore; maprotilina: 27-57,6 ore). În raport cu timpul de înjumåtå¡ire, antidepresivele tri¿i tetra- ciclice se administreazå fie în dozå unicå zilnicå, fie în mai multe doze zilnice. La ini¡ierea tratamentului, se fragmenteazå dozele, inclusiv în cazul medicamentelor cu t ½ mai lung, pentru a tolera mai u¿or efectele adverse. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru este atinså în 5-7 zile de la ini¡ierea tratamentului. Debutul ac¡iunii clinice a antidepresivelor triciclice apare înså abia dupå 2 såptåmâni de la ini¡ierea tratamentului. La copii ¿i adolescen¡i, antidepresivele triciclice au un timp de înjumåtå¡ire mai redus decât la adul¡i, depinzând probabil de cre¿terea ratelor de metabolizare specifice acestor categorii de vârstå (Dulcan, 1990, Geller et al, 1984; Jatlow, 1987; Morselli et al, 1987, Potter et al, 1982 cita¡i de Clein P ¿i Riddle M.A., 1996). Astfel, timpul de înjumåtå¡ire .D. pentru nortriptilinå la copiii cu vârste între 5-12 ani este de 11-42 ore, în timp ce la copiii cu vârste între 13-16 ani este de 14-77 ore (Geller et al, 1984, 1987, cita¡i de Clein P ¿i Riddle .D. M.A., 1996). Eliminarea se face majoritar sub formå de metaboli¡i, în principal prin urinå; clomipramina 2/3 ratele, amoxapina: majoritatea; imipramina: 80%; maprotilina: 57%. Prin materii fecale se eliminå: 1/3 din clomipramina, 20% din imipramina; 30% din maprotilina, 70% din desipramina. Sub formå nemodificatå se eliminå 2% din amoxapinå; 2-4% din maprotilinå.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

169

Clearance-ul ADT este mai redus la copii ¿i la pacien¡ii cu afectare renalå. Precau¡ii. Clearance plasmatic mai redus impune doze ini¡iale mai reduse, ¿i cre¿terea mai lentå a dozelor: doze mai mici la intervale mai mari. Clomipramina este contraindicatå la pacien¡ii cu afectare renalå sau hepaticå. Clomipramina nu se administreazå la copiii mai mici de 10 ani, iar amitriptilina la copiii mai mici de 12 ani. Nu au fost observate efecte carcinogene. 4.4.3. Indica¡iile antidepresivelor ciclice la copil ¿i adolescent Principalele indica¡ii ale antidepresivelor ciclice la copil ¿i adolescent sunt: • Tulburarea depresivå este principala indica¡ie a antidepresivelor ciclice. Antidepresivele ciclice sunt recomandate în depresia u¿oarå sau moderatå ¿i depresia majorå fårå manifeståri psihotice. Toate antidepresivele ciclice sunt la fel de eficiente în tratamentul tulburårilor depresive. În depresia majorå cu elemente se folosi un antidepresiv ciclic în asociere cu un neuroleptic. În depresia cronicå, reduc frecven¡a recåderilor. • În tulburarea obsesiv compulsivå este indicat tratamentul cu clomipraminå. Doza eficace este mai mare decât în depresie. Råspunsul apare dupå 2-4 såptåmâni. • În cazul asocierii tulburårii obsesiv compulsive cu tulburarea depresivå. • În tulburarea de panicå cu agorafobie cel mai bine a fost studiatå imipramina. Dozele se recomandå a fi crescute treptat pentru a evita apari¡ia anxietå¡ii descrise la ini¡ierea tratamentului cu antidepresive ciclice. • În tulburårile anxioase asociate cu depresie, imipramina a fost descriså ca fiind eficientå, dar ¿i combina¡ia între amitriptilinå ¿i clordiaxepoxid. • Pentru fobia socialå ¿i fobiile specifice. • La copiii prezentând anxietate de separare, refuz ¿colar, pavor nocturn sau automatism ambulator nocturn (somnambulism). • În tulburårile de alimenta¡ie: bulimia nervoaså, anorexia nervoaså se recomandå tratamentul cu imipraminå, desipraminå, clomipraminå. • În tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie este recomandat tratamentul cu desipraminå.

170

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Clomipramina este recomandatå pentru comportamentul compulsiv la copiii cu tulburare autistå. • Enurezisul la copil este tratat cu imipraminå. 4.4.4. Efectele adverse ale antidepresivelor ciclice Informa¡iile utilizate în realizarea acestui capitol sunt adaptate dupå Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 cu informa¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare. Efectele psihiatrice Toate antidepresivele triciclice pot induce apari¡ia unui episod maniacal sau hipomaniacal la persoanele cu istoric de tulburare bipolarå sau chiar la cele cu antecedente nesemnificative. De asemenea, pot agrava sau activa tulburårile psihotice la persoanele susceptibile. La concentra¡ii ridicate pot genera psihoze provocate farmacologic: confuzie, dezorientare, delir, halucina¡ii la persoanele predispuse. Alte efecte psihice pot fi: anxietatea, agita¡ia, insomnia, co¿marurile, afectarea concentrårii, fatigabilitate; sindrom de deteriorare cognitivå. Tratamentul cu amitriptilinå, trimipraminå ¿i doxepinå determinå sedare. Efectele anticolinergice Sunt efecte adverse importante ce apar în cursul tratamentului cu antidepresive triciclice, determinând scåderea complian¡ei: uscarea mucoasei bucale, adenite sublinguale, constipa¡ie pânå la ileus paralitic, afectare ocularå (vedere neclarå, tulburåri de acomodare, cre¿terea presiunii intraoculare, precipitarea sau agravarea glaucomului, midriazå), reten¡ie urinarå, dilatare a tractului urinar, delir, hiperpirexie. Au intensitate mare la amitriptilinå, imipraminå, trimipraminå, doxepinå, medie la amoxapinå, nortriptilinå, maprotilinå ¿i reduså la desipraminå. Efectele cardiace Existå descrise în literaturå cazuri de moarte subitå la copii ¿i adolescen¡i afla¡i în tratament cu imipraminå ¿i desipraminå (Saraf et al, 1974; „Sudden Death“, June 1 1990, Riddle et al, 1993). Urmåtoarele modificåri cardiace au fost eviden¡iate la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu antidepresive triciclice: alungirea intervalului PR, complexului QRS, intervalului QT, prelungirea timpului de conducere AV afectarea conducerii , intraventriculare, blocuri, aritmii, tahicardie, asistolie.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

171

În timpul tratamentului cu antidepresive triciclice, pot så aparå modificåri ale valorilor presionale, în sensul cre¿terii sau scåderii tensiunii arteriale. Schroeder et al, 1989 au concluzionat ca administrarea desipraminei este sigurå la copiii ¿i adolescen¡ii fårå tulburåri cardiace preexistente. Copiii sunt mai sensibili la efectele cardiace ale antidepresivelor triciclice decât adolescen¡ii ¿i adul¡ii, posibil datoritå capacitå¡ii lor crescute de a transforma antidepresivele triciclice în metaboli¡i hidroxila¡i poten¡iali cardiotoxici (Baldessarini, 1990). În compara¡ie cu copiii sånåto¿i netrata¡i, cei trata¡i cu antidepresive triciclice au prezentat rate semnificativ mai mari de contrac¡ii atriale premature unice sau în perechi, tahicardie supraventricularå, scåderea ratelor pauzelor sinusale, ritm jonc¡ional (Biederman et al, 1993). Acestea sunt motivele pentru care, la copii ¿i adolescen¡i, se recomandå folosirea de doze mici de antidepresive ciclice, cre¿terea treptatå a dozelor ¿i monitorizarea func¡iei cardiace, atât înainte de ini¡ierea tratamentului, cât ¿i la mårirea dozelor. Efectele neurologice Datorate ADT sunt: spasme mioclonice, tremor al limbii sau al extremitå¡ilor superioare, amor¡ealå, furnicåturi, slåbiciune muscularå, hipertonie muscularå, blocarea vorbirii, parestezii, paralizii peroniere, neuropatii periferice, cefalee, tremor, necoordonare, ataxie, tinnitus. Amoxapina prin efectul de antagonizare DA are efecte extrapiramidale: akinezie, akatizie, coree, rigiditate în roatå din¡atå, dizartrie, facies tip mascå, crize oculogire, torticolis, diskinezie, inclusiv tardivå, sindrom neuroleptic malign. Antidepresivele triciclice (clomipramina, imipramina, amoxapina, maprotilina) au rol în reducerea pragului convulsivant, cu alterarea aspectului EEG ¿i apari¡ia de convulsii. Unele antidepresive triciclice determinå stimulare psihomotorie: desipramina, protriptilina. Efectele alergice Care pot apårea în timpul tratamentului cu antidepresive triciclice sunt: rash, urticarie, prurit, fotosensibilizare, edemul fe¡ei, al limbii, febrå la medicamente, necrozå toxicå epidermalå. Astfel de efecte au fost descrise la 4-5% dintre pacien¡ii trata¡i cu maprotilinå.

172

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Efectele gastrointestinale Descrise în timpul tratamentului cu antidepresive triciclice sunt: grea¡å, dureri epigastrice, vomå, flatulen¡å, durere abdominalå, diaree, senza¡ie de gust „ciudat“, stomatite. Anorexie. Poate apårea cre¿terea benignå a transaminazelor hepatice (TGO, TGP) sau, rar, alterarea func¡iei hepatice pânå la hepatitå fulminantå. Efectele hematologice Supresia måduvei osoase, pânå la leucopenie sau agranulocitozå, leucocitozå, eozinofilie, purpurå, pete¿ii, trombocitopenie apar rar ca efecte asociate tratamentului cu antidepresive triciclice. Dacå apar degluti¡ie dureroaså ¿i febrå se indicå efectuarea unei hemograme de urgen¡å (pårin¡ii vor fi instrui¡i så recunoascå aceste simptome ¿i så se prezinte cu pacientul la medic). Efectele endocrine Care au fost descrise în timpul tratamentului cu antidepresive ciclice sunt: cre¿terea greutå¡ii, afectarea glicemiei în sensul cre¿terii sau scåderii, secre¡ie inadecvatå de hormon antidiuretic. Amoxapina, prin antagonizarea dopaminei, determinå apari¡ia hiperprolactinemiei, ginecomastie, galactoree, amenoree. 4.4.5. Utilizarea clinicå a tratamentului cu antidepresive triciclice Informa¡iile au fost adaptate dupå Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 cu datele ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare. Ini¡ierea tratamentului. Tratamentul se va începe cu doze mici, care se cresc gradat, cu aten¡ie la råspunsul clinic ¿i la semnele de intoleran¡å la tratament. Medicul va ¡ine seama de faptul cå existå un anumit interval între ini¡ierea tratamentului ¿i råspunsul terapeutic, de la câteva zile la câteva såptåmâni (acest lucru va fi comunicat ¿i familiei) ¿i nu va måri intempestiv dozele: o cre¿tere rapidå a dozelor nu vor scurta perioada pânå la apari¡ia ac¡iunii terapeutice, dar va cre¿te cu siguran¡å inciden¡a efectelor adverse. Administrarea clinicå a antidepresivelor triciclice, cu particularitå¡ile acestora la copil ¿i adolescent, le vom prezenta în tabelul 4.4.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

173

AMITRIPTILINA La copii ¿i adolescen¡i, dozele de amitriptilinå recomandate sunt de 25-100 mg/zi. Modul de administrare este în 2-3 prize pe zi, cu o dozå mai mare seara la culcare. Are proprietå¡i intens sedative, dar ini¡ial se impune frac¡ionarea dozelor pentru a reduce severitatea efectelor adverse, de¿i întreaga dozå ar trebui administratå seara pentru a induce somnul. Doza cea mai mare se administreazå seara, cre¿terile dozelor se efectueazå dupå amiaza ¿i seara, la culcare; dupå un timp se administreazå o singurå dozå seara, la culcare. Copiii ¿i adolescen¡ii necesitå doze mai reduse. Ini¡ierea se face cu doze mici, 10-25 mg/zi, care se cresc gradat. 50 mg/zi pot fi suficiente, ini¡ial în doze divizate, apoi dozå unicå, seara la culcare. Se poate cre¿te doza pânå la 100 mg/zi. Între¡inere. Când s-a ob¡inut îmbunåtå¡irea necesarå, se reduce doza la cantitatea minimå care men¡ine efectul terapeutic. Durata tratamentului se întinde pe toatå faza activå a depresiei, pe toatå durata a¿teptatå a episodului depresiv, pentru a reduce posibilitatea recåderii. CLOMIPRAMINA La copii peste 10 ani ¿i adolescen¡i, dozele de clomipramina recomandate sunt de 25-200 mg/zi. Modul de administrare. În timpul administrårii ini¡iale, doza va fi divizatå ¿i se va administra cu alimente, pentru a reduce efectele secundare gastro-intestinale. Clomipramina necesitå un interval de 2-3 såptåmâni între ini¡ierea tratamentului ¿i råspunsul terapeutic (cu varia¡ii de la câteva zile la câteva såptåmâni); cre¿terea rapidå a dozelor nu va scurta perioada de debut a ac¡iunii terapeutice, dar va cre¿te inciden¡a efectelor adverse. Ini¡ial se administreazå 25 mg/zi, se cre¿te cu 25 mg, la intervale de 3-4 zile, pânå la o dozå de 100-150 mg sau 3 mg/ kgc/zi, la sfâr¿itul celei de-a doua såptåmâni; doza mai poate fi crescutå de-a lungul unei perioade de câteva såptåmâni, pânå la 200 mg/zi, nu sunt recomandate doze mai mari de 200 mg/ zi. Clomipramina este acceptatå (¿i în România ¿i în USA) alåturi de tratamentul depresiei ¿i pentru tratamentul Tulburårii obsesiv compulsive la copil ¿i adolescent. Doza de între¡inere este doza minimå terapeuticå, cu efectele secundare cele mai scåzute; se men¡ine pe toatå durata a¿teptatå a episodului depresiv, pentru a minimaliza posibilitatea recåderii.

174

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

IMIPRAMINA La copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i, dozele de imipraminå recomandate sunt de 50-100 mg/zi. Modul de administrare este în dozå unicå seara sau dupåamiaza în enurezis ¿i sub formå de doze divizate în depresie. • Enurezis. Intervalul dozelor este de 10-75-125 mg/zi. Modul de administrare este în dozå unicå, cu 1 orå înainte de culcare (pentru cei cu enurezis în partea a doua a nop¡ii) sau între orele 15-17 (pentru cei cu enurezis în prima parte a nop¡ii). Doza ini¡ialå este de 10-25 mg/zi. Dacå råspunsul terapeutic nu apare dupå o såptåmânå, se cre¿te doza pânå la 75 mg/zi, la copiii peste 12 ani. O dozå peste 75 mg/zi nu cre¿te efectele, dar spore¿te riscul de efecte secundare: modificåri EGC. Durata tratamentului este de 2-4 såptåmâni, dupå aceea doza se scade gradat ¿i apoi se întrerupe. • Depresie. Ini¡ial: 25 mg/zi. Se cre¿te treptat pânå la 125 mg/zi, în doze divizate. DESIPRAMINA La adolescen¡i, dozele de desipraminå recomandate sunt de 25-300 mg/zi. Copii: nu este recomandatå. Adolescen¡i: – 25-200 mg/zi în tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie; – 100-300 mg/zi în tulburarea depresivå majorå; – 100-200 mg/zi în anxietatea de separare, refuzul ¿colar. NORTRIPTILINA La adolescen¡i, dozele de nortriptilinå recomandate sunt de 30-50-100 mg/zi în doze divizate. La copii nu este recomandatå. MAPROTILINA La copii ¿i adolescen¡i dozele de maprotilinå recomandate sunt de 10-25-150 mg/zi. Modul de administrare este în 2-3 doze pe zi. • La copii, ini¡ial se administreazå 10 mgx3/zi, cu cre¿teri în func¡ie de necesitå¡i pânå la 75 mg/zi, în doze divizate. Doza de între¡inere: 50-57 mg/zi. • La adolescen¡i, ini¡ial se administreazå 25 mg/zi. Se cre¿te doza treptat cu câte 25mg, dupå amiaza sau la

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

175

culcare. La adolescen¡i, cre¿terea dozelor poate fi fåcutå pânå la dozele uzuale ale adultului, doza maximå 150 mg/zi, de¿i poate fi necesarå o dozå de 200 mg/zi. Dozarea nivelurilor plasmatice ale antidepresivelor nu se efectueazå încå la noi în ¡arå. Întreruperea terapiei se face lent, cu ¾ din doza maximå într-un interval de o lunå. Dacå pacientul nu mai prezintå simptome, se scade doza cu 25 mg/ zi (5mg/zi pentru protriptilinå), la interval de 2-3 zile. Dacå aceastå regulå nu este respectatå, iar antidepresivele se scad brusc, apare sindromul de rebound colinergic, care constå în urmåtoarele simptome: grea¡å, disconfort gastric, sudora¡ie, cefalee, durere în regiunea nucalå, vårsåturi (sindromul de întrerupere, dupå Gheorghe M.D., Marinescu D. ¿i Udri¿toiu T., 2001). Solu¡ia care trebuie adoptatå în acest caz este reintroducerea antidepresivelor triciclice, în doze mici ¿i apoi scåderea lor lentå. 4.4.6. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ale tratamentului cu antidepresive triciclice Datele prezentate în acest capitol au fost adaptate dupå Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002, cu informa¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare. Înainte de ini¡ierea tratamentului cu antidepresive triciclice se recomandå efectuarea examenului clinic ¿i a unor probe paraclinice: hemograma, formula leucocitarå, electroli¡ii serici, teste hepatice, ECG. Efectuarea ECG este indicatå ¿i ulterior, când doza totalå a depå¿it 3mg/kgc/zi (Wilens et al, 1993). Nu se recomandå asocierea tratamentului cu TEC sau folosirea lui la persoanele cu afec¡iuni hepatice sau renale. Dorim så amintim ¿i posibilitatea ADT de a produce sindrom de sevraj la nou-nåscutul a cårui mamå a luat ADT în timpul sarcinii, manifestat prin tahipnee, cianozå, iritabilitate, alterarea reflexului de supt (Kaplan ¿i Sadock, 2002) (tabelul 4.4.). Simptomele supradozårii sunt grave, punând via¡a pacientului în pericol. Aspectul clinic al supradozårii diferå în func¡ie de cantitatea de medicament absorbitå, vârstå, intervalul între ingestie ¿i ini¡ierea tratamentului Primele semne ¿i simptome: • reac¡ie anticolinergicå severå: ½-2 ore dupå ingestie, • sedare, confuzie temporarå, stupor,

176

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 4.4. Conduita de evaluare înainte de ini¡iere ¿i monitorizarea tratamentului cu ADT
Examen clinic Examen paraclinic Complet pe aparate ¿i sisteme Hemoleucogramå cu numår de leucocite ¿i formula leucocitarå, electroli¡i serici, teste hepatice ECG: femei> 40 ani, bårba¡i> 30 ani Copii: monitorizare ECG pe tot parcursul tratamentului Afectarea concentrårii, abilitå¡ilor motorii: conducere ma¿ini, activitå¡i cu risc Alcool

Informa¡ii pentru pacient

• • • • • • • • • • • • • • •

• •

ataxie, vomå, cianozå, nelini¿te, agita¡ie, delir, halucina¡ii vizuale trecåtoare, afectarea concentrårii, transpira¡ie severå, reflexe hiperactive, rigiditate muscularå, mi¿cåri atetozice ¿i coreiforme, convulsii, hipertermie, midriazå, tulburåri ale motilitå¡ii oculare, paralizia vezicii urinare, constipa¡ie, depresie respiratorie, hipotensiune severå, hipertermie ini¡ialå, tulburåri cardiace severe: tahicardie, alte aritmii: flutter, fibrila¡ie atrialå, extrasistole vetriculare, tahicardie ventricularå, comå, poliradiculoneuropatie.

Tratament Este o mare urgen¡å medicalå. Necesitå tratament într-o unitate de terapie intensivå. Tulburårile de ritm, amenin¡åtoare de via¡å pot continua câteva zile de la ingestia ADT, necesitând supraveghere ¿i tratament. Aritmiile cardiace pot fi refractare la tratamentul medicamentos. Vom prezenta în continuare contraindica¡iile ADT. Contraindicatiile ADT sunt corelate direct propor¡ional cu efectele anticolinergice ale ADT. Contraindica¡iile relative sunt: • Epilepsie, • Tulburårile cardiace ischemice, de ritm: IMA, insuficien¡å cardiacå congestivå,

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

177

• Adenom de prostatå, • Diabetul zaharat, • Afectarea func¡iei hepatice, • Afectarea func¡iei renale, • Istoric de discrazii sangvine, • Reten¡ie urinarå, • Glaucom cu unghi îngust, • Presiune intraocularå crescutå, • Hipertiroidism. Contraindica¡iile absolute sunt: • Ståri comatoase, • Agranulocitozå, • Insuficien¡å hepaticå severå, • Asociere IMAO. 4.4.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antidepresivelor ciclice De multe ori, poate apårea necesitatea administrårii concomitente a altor medicamente. Recomandåm pruden¡å maximå în special în cazul unor medicamente care au efecte secundare asemånåtoare ¿i în special în cazul celor cu efecte cardiotoxice. Prezentåm în tabelul 4.5. câteva dintre interac¡iunile medicamentoase ale ADT.

4.5. Antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptårii serotoninei
ISRS devin din ce în ce mai mult medica¡ie de primå alegere ¿i la copilul ¿i adolescentul cu depresie, de¿i studiile de validare sunt încå la început.
Tabelul 4.5. Interac¡iunile medicamentoase ale antidepresivelor ciclice (dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Clasa de medicamente IMAO Nu se administrezå concomitent. Se a¿teaptå douå såptåmâni de la ultima dozå de IMAO pânå la prima dozå de ADT Efecte cardiovasculare severe Influen¡e reciproce Poate apårea agita¡ie Efecte anticolinergice ¿i sedative aditive Efect sedativ marcat (Aten¡ie în cazul conducåtorilor auto!)

Simpatomimetice Antiaritmice Antihipertensive cu ac¡iune centralå Antagoni¿ti ai rec. dopaminici Anxiolitice, hipnotice

178

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Raportarea lor ca medicamente eficace în tulburårile depresive ¿i efectele secundare minore, comparativ cu cele ale altor antidepresive, apårute la administrarea lor la copil, au dus la cre¿terea utilizårii lor ¿i la aceastå categorie de vârstå. 4.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei Aceste medicamente determinå blocarea recaptårii 5HT, prin efecte inhibitorii pe transportul Na/K ATP dependent, având ca rezultat cre¿terea transmisiei serotoninergice. Prin blocarea selectiv-antagonistå a autoreceptorilor 5HT1A, situa¡i la nivel presinaptic, ¿i dependen¡i de NA, rezultå cre¿terea cantitå¡ii de 5HT la nivel sinaptic. În general, ele nu modificå nici densitatea, nici afinitatea receptorilor beta NA. În administrarea acutå, determinå o cre¿tere pu¡in importantå a nivelului de serotoninå, deoarece intrå în ac¡iune mecanismele de control, ce implicå autoreceptorii 5HT1A somatodendritici. Astfel, 5HT endogenå acumulatå va activa autoreceptorii 5HT1A somatodendritici, rezultând atenuarea descårcårilor neuronale ¿i reducerea eliberårii de 5HT la nivel sinaptic. Administrarea cronicå realizeazå blocarea transportorilor de 5HT1A la nivelul rafeului median (zona cea mai bogatå în site transportoare). Astfel, prin administrare repetatå apare o reducere a sensibilitå¡ii autoreceptorilor 5HT1A de la nivel rafeului median, efectul antidepresiv al ISRS instalându-se în 2-4 såptåmâni. Prin urmare, laten¡a råspunsului este explicatå prin urmåtoarele aspecte: • administrarea repetatå a ISRS determinå desensibilizarea autoreceptorilor 5HT1A somatodendritici ¿i autoreceptorilor terminali 5HT1B, D; • desensibilizarea autoreceptorilor face ca mecanismul de autocontrol negativ så devinå inoperant ¿i neuronii 5HT de la nivel rafeului så î¿i recapete activitatea electricå normalå. Ac¡iunea serotoninei pe receptorii 5HT 2 apare ca efect secundar, ducând la o scådere a nivelului dopaminei, cu agravarea parkinsonismului, tremor ¿i akatisie (D. Prelipceanu, 2003).

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

179

4.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei Informa¡iile prezentate în continuare sunt adaptate dupå Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 cu informa¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare. Având structuri chimice diferite, ISRS au proprietå¡i farmacocinetice care diferå semnificativ. Vom prezenta în continuare aceste proprietå¡i, pentru fiecare medicament în parte. FLUOXETINA Administrarea se face pe cale oralå. Absorb¡ia este bunå dupå administrarea oralå. Alimentele influen¡eazå rata absorb¡iei. Metabolizarea este hepaticå extensivå prin desmetilare sub ac¡iunea enzimelor citocromului P 450(CYP). Se ob¡ine un metabolit activ: norfluoxetina, cu activitate farmacologicå similarå. Concentra¡ia plasmaticå maximå se ob¡ine în 6-8 ore. Pentru fluoxetinå, nu este propor¡ionalå cu doza, dar pentru norfluoxetinå este propor¡ionalå cu doza. Timpul de înjumåtå¡ire este de 4-6 zile pentru fluoxetinå ¿i de 4-15 zile pentru norfluoxetinå. Timpul de înjumåtå¡ire lung permite administrarea în dozå unicå. Timpul îndelungat pânå la eliminarea completå din corp, 1-2 luni, este important pentru întreruperea tratamentului. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, se atinge în 4-5 såptåmâni. Legarea de proteinele plasmatice este de 94%. Eliminarea se face prin urinå în principal ¿i în cantitate micå prin fecale. La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, este afectatå eliminarea, T ½ fiind prelungit. Ficatul este principalul loc de metabolizare. La cei cu afectare renalå, farmacocinetica nu este modificatå dupå o singurå dozå. Dozele multiple, cronice care duc la acumularea medicamentului necesitå doze reduse sau spa¡iate. FLUVOXAMINA Administrarea se face pe cale oralå. Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia.

180

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea sistemului enzimatic al citocromului P4503A4, prin demetilare oxidativå. Se ob¡in 9 metaboli¡i, fårå activitate farmacologicå. Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 1,5-8 ore. Este propor¡ionalå cu doza. Timpul de înjumåtå¡ire este de 15 ore. Timpul de înjumåtå¡ire permite administrarea în 1-2 doze. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, se atinge în 10-14 zile. Legarea de proteinele plasmatice este de 77%. Eliminarea se face pe cale renalå. La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, este afectatå eliminarea, T ½ fiind prelungit. Ficatul este principalul loc de metabolizare. La cei cu afectare renalå, farmacocinetica nu este modificatå dupå o singurå dozå. Dozele multiple, cronice care duc la acumularea medicamentului necesitå doze reduse sau spa¡iate. PAROXETINA Administrarea se face pe cale oralå. Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia. Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea sistemului enzimatic al citocromului P4503A4, prin oxidare, demetilare, conjugare oxidativå. Se ob¡in metaboli¡i fårå activitate farmacologicå. Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 3-7 ore. Timpul de înjumåtå¡ire este de 24 ore. Timpul de înjumåtå¡ire permite administrarea în dozå unicå. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, se atinge în 14 zile. Legarea de proteinele plasmatice este de 95%. Eliminarea se face 64% prin urinå, 36% prin fecale. 2% se eliminå sub formå nemodificatå. La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, clearance-ul este semnificativ redus. La cei cu afectare renalå, apar niveluri plasmatice crescute. SERTRALINA Administrarea se face pe cale oralå. Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele cresc biodisponibilitatea cu 40%. Se recomandå administrarea în timpul meselor.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

181

Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea sistemului enzimatic al citocromului P4503A4, prin demetilare, deaminare oxidativå, reducere, hidrolizare, glucuronid-conjugare. Se ob¡ine un metabolit inactiv farmacologic: N desmetilsertralina. Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 6-8 ore. Timpul de înjumåtå¡ire este de 26 ore pentru sertralinå, 65 ore pentru desmetilsertralinå. Timpul de înjumåtå¡ire permite administrarea în dozå unicå. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state se atinge în 5-7 zile. Legarea de proteinele plasmatice este de 98%. Eliminarea se face 40-45% prin urinå, 40-45% prin fecale. La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, este afectatå eliminarea, T½ fiind prelungit. Ficatul este principalul loc de metabolizare. La cei cu afectare renalå, farmacocinetica nu este modificatå dupå o singurå dozå. Dozele multiple, cronice, care duc la acumularea medicamentului necesitå doze reduse sau spa¡iate. CITALOPRAM Administrarea se face pe cale oralå. Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia. Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450 2C19, 3A4, 2D6 prin demetilare, deaminare oxidativå, reducere, hidrolizare, glucuronid conjugare. Se ob¡in metaboli¡i activi farmacologic, dar cu selectivitate ¿i poten¡å mai reduså. Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 4 ore. Timpul de înjumåtå¡ire este de 37 ore. Timpul de înjumåtå¡ire permite administrarea în dozå unicå. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, se atinge în 1-2 såptåmâni. Legarea de proteinele plasmatice este de 80%. Eliminarea se face 85% prin materii fecale ¿i 15% prin urinå din care 12% nemodificat. La cei cu afectare hepaticå severå T ½ este dublu. Ficatul este principalul loc de metabolizare. Concentra¡iile plasmatice steady state sunt crescute cu 61%, iar cleareance scåzut cu 37% necesitå doze scåzute. La cei cu afectare renalå, t½ este prelungit.

182

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Teratogeneza, mutageneza, carcinogeneza Nu au fost demonstrate efecte teratogene, embriotoxice în urma tratamentului cu paroxetinå. La ¿oareci, administrarea de sertralina a fost urmatå de cre¿terea inciden¡ei adenoamelor hepatice. La om nu au fost raportate malforma¡ii fetale, pierderi de sarcinå, prematuritate. Existå pu¡ine date disponibile despre farmacocinetica ISRS la copii ¿i adolescen¡i, dar informa¡iile limitate disponibile sugereazå cå extrapolarea datelor de la adult este probabil potrivitå. Diferen¡ele farmacocinetice se referå la timpul de înjumåtå¡ire, autoinhibarea (medicamentele î¿i inhibå propria lor metabolizare) ¿i interac¡iunile medicamentoase. 4.5.3. Indica¡iile inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei la copil ¿i adolescent Principalele indica¡ii ale ISRS la copil ¿i adolescent sunt: • Tulburarea depresivå. În depresia u¿oarå sau moderatå ¿i depresia majorå fårå manifeståri psihotice, ISRS sunt la fel de eficiente ca alte clase, inclusiv antidepresivele triciclice, dar au un profil mai bun al reac¡iilor adverse. ISRS reduc riscul suicidului, dar necesitå supraveghere pentru starea de agita¡ie ¿i anxietatea ini¡ialå ¿i pentru perioada în care înlåturarea stårii de depresie poate face tentativa de suicid mai eficientå. În depresia majorå cu elemente psihotice nu sunt indicate; eficien¡a lor este depå¿itå de antidepresivele tricilice sau de inhibitorii selectivi ai recaptårii 5HT/NA: venlafaxina, mirtazapina; se poate folosi un ISRS în asociere cu un neuroleptic. În depresia cronicå, reduc frecven¡a recåderilor. ISRS sunt recomandate în depresia la persoanele cu afec¡iuni medicale, deoarece nu au efecte adverse cognitive, cardiotoxice, anticolinergice, antihistaminergice, antinoradrenergice. Doar paroxetina are u¿oare efecte anticolinergice, dar la doze mari. Sunt totu¿i mai pu¡in tolerate de persoanele cu afec¡iuni gastrointestinale preexistente. • ISRS se recomandå ¿i în Tulburarea obsesiv compulsivå. Astfel, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, fluoxetina se administreazå la pacien¡ii cu vârste peste 18 ani, iar fluvoxamina ¿i sertralina ¿i la cei cu vârste între 6-17 ani. Doza eficace este mai mare decât în depresie. Råspunsul apare în primele såptåmâni, dar la 15-20% dintre pacien¡i apare numai dupå tratament îndelungat.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

183

• În cazul asocierii Tulburårii obsesiv compulsive cu Tulburarea depresivå, indica¡ia terapeuticå este de ISRS. • În cazul asocierii Tulburårii obsesiv compulsive cu ticurile sau Sindromul Tourette se utilizeazå combina¡ia ISRS cu neuroleptice tipice sau atipice (Risperidona). Nu se folosesc clozapina sau buspirona pentru cå agraveazå ticurile. În aceste cazuri, Litiul nu are efect. Nu se folose¿te combina¡ia ISRS cu clomipraminå, din cauza riscului de cardiotoxicitate. • În tulburarea de panicå cu/fårå agorafobie, paroxetina, sertralina: ac¡ioneazå mai lent decât benzodiazepinele (alprazolam, clonazepam), dar sunt mai bine tolerate pe termen lung ¿i nu determinå toleran¡å. Se mai folosesc citalopramul ¿i fluvoxamina. Fluoxetina ini¡ial accentueazå anxietatea; se începe cu doze mici, care se cresc treptat. • În tulburarea de panicå asociatå cu depresie, ISRS sunt superioare benzodiazepinelor. În tulburarea de panicå la copil se recomandå ISRS. • Pentru fobia socialå, paroxetina este la fel de bunå ca IMAO ¿i benzodiazepinele. • În Tulburarea de stres posttraumatic, ISRS mai bune decât ADT, IMAO în ceea ce prive¿te retråirea experien¡ei evenimentului traumatic; evitarea acestuia, excitabilitatea pacientului. Se asociazå benzodiazepinele în faza acutå. • ISRS se mai recomandå ¿i în fobiile specifice ¿i anxietatea de separare. • Mutismul electiv. • Noile cercetåri aratå eficacitatea ISRS ¿i în tulburårile de alimenta¡ie. Astfel, în cazul bulimiei nervoase, fluoxetina, în dozå de 60mg/zi, reduce episoadele de alimenta¡ie excesivå ¿i vårsåturi provocate. În anorexia nervoaså, se recomandå, de asemenea, fluoxetina, mai ales în cazul asocierii acestei tulburåri cu tulburårile afective sau Tulburarea obsesiv compulsivå. ªi pacien¡ii cu obezitate beneficiazå de tratamentul cu fluoxetinå. • În Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie, este indicatå utilizarea bupropionului, ca medicament de linia a doua, dupå folosirea substan¡elor simpatomimetice. • În tulburarea autistå, sertralina ¿i fluvoxamina aduc unele beneficii în ameliorarea comportamentelor obsesivo-fobice, rela¡ionarea socialå deficitarå, agresivitate.

184

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Astfel, ISRS reduc agresivitatea, amelioreazå comportamentele automutilante, repetitive, amelioreazå întârzierea de limbaj. ISRS mai sunt indicate pentru lipsa capacitå¡ii de rela¡ionare socialå la adul¡ii cu tulburåri din sfera autistå. • Sindroamele dureroase cronice pot beneficia de tratamentul cu ISRS, dar, în anumite cazuri, acestea chiar accentueazå durerea (antidepresivele tricilice sunt mult mai eficiente). Dintre acestea, men¡ionåm: durerea neuropaticå (neuropatia) din diabet, traumatisme, compresiunea cronicå a unor nervi; fibromialgia, disforia premenstrualå; cefaleea cronicå recurentå migrenoaså, nemigrenoaså. Existå o inciden¡å crescutå a comorbiditå¡ii acestor entitå¡i cu tulburårile afective. 4.5.4. Efectele adverse ale inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei Datele prezentate în acest capitol au fost adaptate dupå Schatzberg A.F et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 cu informa. ¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare. ISRS au un profil al efectelor adverse mult mai favorabil decât al antidepresivelor tricilice, ceea ce face ca ele så fie adeseori preferate acestora din urmå în tratamentul tulburårilor prezentate mai sus, atât la adult cât ¿i la copil ¿i adolescent. Efectele adverse ale ISRS sunt dependente de dozå ¿i administrarea acestora în timpul meselor scade inciden¡a apari¡iei simptomelor gastrointestinale, fårå a fi afectatå absorb¡ia medicamentelor. Efecte gastro-intestinale Cele mai frecvente sunt grea¡a, diareea, anorexia, vårsåturile, dispepsia, scådere/cre¿tere ponderalå. Anorexia ¿i scåderea ponderalå sunt specifice pentru fluoxetinå, efectul este maxim la 20 såptåmâni, dar greutatea revine ulterior la valoarea ini¡ialå. Paroxetina, prin ac¡iune anticolinergicå, are ca efect cre¿terea în greutate. Efectele la administrarea de sertralinå, fluvoxaminå, citalopram, fluoxetinå, paroxetinå sunt dependente de dozå. Efecte SNC • Cefalee, determinatå de fluoxetinå; • Anxietate în primele såptåmâni, determinatå în special de fluoxetinå;

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

185

• Tulburåri de somn: somnolen¡å sau insomnie: fluoxetina, dacå se administreazå diminea¡a; mai dau somnolen¡å/ insomnie: sertralina, fluvoxamina; somnolen¡å: citalopram, paroxetina, se administreazå la culcare; • Vise, co¿maruri: în primele såptåmâni, se remit ulterior; • Convulsii: la dozele mari; • Simptome extrapiramidale: tremor, acatisie, distonie, rigiditate în roatå din¡atå, torticolis, opistotonus, tulburåri de mers, bradikinezie, diskinezie tardivå (apar mai ales la fluoxetinå); • Efecte anticolinergice u¿oare (apar la paroxetinå): uscåciunea mucoasei bucale, constipa¡ie, sedare; sunt dependente de dozå. Efecte hematologice ISRS pot determina trombocitopenie, cu posibile echimoze ¿i neutropenie reversibilå (paroxetina ¿i fluoxetina determinå rar neutropenie reversibilå, mai ales la asociere cu clozapina). Tulburåri electrolitice, efect asupra glicemiei ISRS pot determina hiponatremie prin secre¡ie inadecvatå de hormon antidiuretic la cei trata¡i cu diuretice. Pot determina, de asemenea, scåderea glicemiei. Reac¡ii alergice Pot apårea erup¡ii, în 4% dintre cazuri. Rar, aceste efecte alergice se pot generaliza, cu afectarea sistemului respirator, determinând leziuni fibrotice, dispnee. Apari¡ia reac¡iilor alergice impune întreruperea tratamentului. Efecte endocrine ISRS, prin interferarea mecanismului de reglare a secre¡iei de prolactinå, pot determina mamoplazie ¿i galactoree, care sunt reversibile la întreruperea tratamentului; rar persistå luni de zile. În 50-80% dintre cazuri determinå disfunc¡ie sexualå: scåderea libidoului, inhibarea orgasmului. Aceste efecte sunt dependente de dozå ¿i nu se remit, continuå pe toatå durata tratamentului. Sindromul serotoninic Acesta reprezintå cea mai redutabilå manifestare a efectelor adverse ale ISRS, constituind o urgen¡å medicalå. Este determinat de efectele 5HT în periferie.

186

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Administrarea concomitentå de ISRS ¿i IMAO, L-triptofan, litiu aduce nivelul serotoninei plasmatice la valori toxice. Apari¡ia acestui sindrom are risc vital. Se manifestå prin: • diaree, • nelini¿te, agita¡ie, reflexe hiperactive, instabilitatea sistemului autonom cu fluctua¡ii ale semnelor vitale, • diaforezå, • mioclonus, convulsii, hipertermie, frisoane, rigiditate, • delir, comå, status epilepticus, colaps cardio-vascular, exitus. Tratament. Se impune oprirea de urgen¡å a medicamentelor declan¿atoare, îngrijire, sus¡inerea func¡iilor vitale. Se administreazå nitroglicerinå, cicloheptadinå, metisergid, clorpromazinå, dantrolen, BDZ, anticonvulsivante; se practicå împachetåri reci, ventila¡ie mecanicå. Vom prezenta efectele secundare ale fiecårui medicament din clasa ISRS, în tabelul 4.6.
Tabelul 4.6. Efecte secundare ale ISRS (adaptat dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Fluoxetina – Afectåri SNC: nervozitate, anxietate, insomnie, somnolen¡å, fatigabilitate/astenie, tremor, cefalee, ame¡ealå/zåpåcealå – Afectåri gastrointestinale: grea¡å, diaree, uscåciunea mucoasei bucale, anorexie – Transpira¡ie excesivå – Rash, prurit – Disfunc¡ie sexualå – Scådere ponderalå Fluvoxamina – Afectåri gastrointestinale: grea¡å, vomå, constipa¡ie, anorexie, diaree, dispepsie – Afectåri SNC: somnolen¡å, uscåciunea mucoasei bucale, nervozitate, insomnie, ame¡ealå, tremor, agita¡ie,cefalee, astenie – Disfunc¡ie sexualå: ejaculare întârziatå – Cre¿tere ponderalå – Transpira¡ie excesivå – Palpita¡ii Paroxetina – Grea¡å, vomå, diaree, constipa¡ie – Somnolen¡å, tremor, astenie, ame¡ealå, uscåciunea mucoasei bucale – Insomnie, cefalee – Transpira¡ie excesivå – Disfunc¡ie sexualå: ejaculare întârziatå – Cre¿tere / scådere ponderalå – Prurit – Hipertensiune, sincopå, tahicardie – Afectåri gastrointestinale: grea¡å, vomå, diaree, dispepsie, Sertralina anorexie – Disfunc¡ie sexualå: ejaculare întârziatå – Insomnie/somnolen¡å, tremor, ame¡ealå, cefalee, fatigabilitate, uscåciunea mucoasei bucale – Transpira¡ie excesivå Citalopram – Grea¡å – Insomnie/somnolen¡å, ame¡ealå, agita¡ie, astenie, uscåciunea mucoasei bucale – Transpira¡ie excesivå

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

187

Întrucât la supradozare pot apårea efecte destul de importante, chiar dacå nu au fost înregistrate cazuri de deces prin ingestie unicå de ISRS, ci doar în combina¡ie cu alte medicamente, recomandåm o supraveghere strictå a pacientului, neacceptând autoadministrarea tratamentului nici la adolescent. Se impune o supraveghere extrem de atentå a pacien¡ilor cu idea¡ie suicidarå ¿i la cei cu istoric de tentative de suicid. Prezentåm în continuare efectele clinice ale supradozårii, care vor trebui urmårite atent, atât de clinician cât ¿i de pacient ¿i familia acestuia (tabelul 4.7.). 4.5.5. Utilizarea clinicå a inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei la copil ¿i adolescent În realizarea acestui capitol am utilizat date din Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 adaptate cu informa¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare. FLUOXETINA La copii ¿i adolescen¡i, dozele de fluoxetinå recomandate sunt de 10-40 mg/zi.
Tabelul 4.7. Aspectul clinic al supradozårii cu ISRS (adaptat dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Fluoxetina Agita¡ie, nelini¿te, hipomanie, semne de excitare SNC, inclusiv convulsii, grea¡å, vomå Nu au fost descrise decese consecutiv ingestiei unice de fluoxetinå, ci doar în urma poliingestiilor Fluvoxa- Grea¡å, vomå, diaree, somnolen¡å, ame¡ealå, simptome mina cardiace: tahicardie, bradicardie, hipotensiune, perturbåri ale func¡iei hepatice, convulsii, comå Paroxetina Grea¡å, vomå, tremor, pupile dilatate, uscåciunea mucoasei bucale, iritabilitate Sertralina Somnolen¡å, grea¡å, vomå, tahicardie, modificåri ECG nesemnificative, dilata¡ie pupilarå Citalopram Ame¡ealå, transpira¡ii excesive, grea¡å, vomå, tremor, somnolen¡å, confuzie, pierderea stårii de con¿tien¡å, convulsii, comå, tahicardie sinusalå, cianozå, hiperventila¡ie, rabdomiolizå, rar modificåri ECG reversibile: prelungirea intervalului QT Tratament Este comun pentru toate supradozårile ISRS – nu existå antidot specific pentru nici un ISRS – internare în sec¡ia de terapie intensivå – asigurarea ventila¡iei ¿i oxigenårii adecvate – monitorizarea cardiacå, a semnelor vitale – måsuri generale ¿i simptomatice: se administreazå repetat cårbune activat, pentru a stimula vårsåtura ¿i lavajul – dializa, hemoperfuzia, diureza for¡atå nu sunt eficiente (ISRS au volum de distribu¡ie mare) – ingestia unicå de ISRS a fost descriså rar – nu au fost descrise decese consecutiv ingestiei unice de ISRS, ci doar în urma polingestiilor: alcool/alte medicamente sau datoritå sindromului serotoninergic: moclobemid+citalopram

188

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Modul de administrare. Fluoxetina se va administra dozå unicå diminea¡a, pentru a evita insomnia. De asemenea, se va administra în timpul meselor, cu alimente, pentru a evita senza¡ia de grea¡å ¿i pentru a reduce efectele secundare gastro-intestinale. • În depresie, ini¡ial se administreazå 10 mg/zi, dozå unicå diminea¡a, timp de 3 såptåmâni. Pentru a evita anxietatea ¿i nelini¿tea se poate începe cu 5 mg/zi. Dupå cum am aråtat anterior, existå o perioadå de laten¡å pânå la debutul ac¡iunii antidepresive ¿i pânå la evaluarea definitivå a ac¡iunii antidepresive; este nevoie, deci, de o perioadå de 4 såptåmâni pentru a atinge concentra¡iile stabile. Dacå nu se amelioreazå simptomatologia, se cre¿te doza la maximum 40 mg/zi. Doza de între¡inere este doza minimå terapeuticå, cu efectele secundare cele mai scåzute; se men¡ine toatå durata a¿teptatå a episodului depresiv, pentru a minimaliza posibilitatea recåderii. • În Tulburarea obsesiv compulsivå, doza necesarå este mai mare decât în depresie: 20-40-60 mg/zi, råspunsul fiind gradat, în func¡ie de dozå. O dozå de 40-60 mg este mai eficientå decât cea de 20 mg. • În tulburåri alimentare ca bulimia nervoaså se administreazå 40-60 mg/zi. • în mutismul electiv. • Popula¡iile speciale, ca persoanele cu afectare renalå sau hepaticå, au nevoie de doze reduse ¿i administrare mai frecventå. FLUVOXAMINA La copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i, dozele de fluvoxaminå recomandate sunt de 25-100-200 mg/zi. Modul de administrare. Fluvoxamina se va administra dozå unicå seara, la culcare, pentru a minimaliza efectele adverse. Dozele mai mari de 100 mg/zi se frac¡ioneazå în douå prize, astfel ca doza de la culcare så fie de maximum 100 mg. • În depresie: Doza ini¡ialå va fi de 25 mg/zi în prima såptåmânå, administratå seara, la culcare. Se cre¿te apoi la 50 mg/zi, administratå seara, la culcare, în func¡ie de råspunsul clinic ¿i de toleran¡å. Doza eficientå zilnicå este 75-100 mg/zi; se ajusteazå gradat, în func¡ie de råspunsul clinic ¿i de toleran¡å. Dacå este necesar, se cre¿te pânå la doza maximå de 200 mg/zi; cre¿terile se fac cu 25-50 mg/zi, la interval de câteva zile.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

189

• În Tulburarea obsesiv compulsivå: Doza ini¡ialå este de 25-50 mg/zi, administratå seara, la culcare. Dupå câteva zile se cre¿te la 100 mg/zi, administratå seara, la culcare, în func¡ie de råspunsul clinic ¿i de toleran¡å. Doza eficientå zilnicå este 100-200 mg/zi; se ajusteazå gradat, în func¡ie de råspunsul clinic ¿i de toleran¡å. Cre¿terile se fac cu 50 mg/zi, la interval de câteva zile. • În caz de insuficien¡å renalå sau hepaticå, se va începe tratamentul cu doze scåzute ¿i se va monitoriza cu aten¡ie. PAROXETINA La adolescen¡i, dozele de paroxetinå recomandate sunt de 10-50 mg/zi. Modul de administrare. Paroxetina se va administra dozå unicå diminea¡a. Dozele mai mari se frac¡ioneazå în douå prize. La persoanele care prezintå disconfort gastro-intestinal se recomandå administrarea dozei o datå cu alimentele. • În depresie. Doza ini¡ialå este de 10-20 mg/zi, administratå în dozå unicå diminea¡a; råspunsul terapeutic este întârziat, fiind a¿teptat dupå 3-4 såptåmâni. Pentru cei mai mul¡i pacien¡i, doza optimå este de 20 mg/zi. Dacå nu se ob¡in îmbunåtå¡iri în 1-3 såptåmâni, se cre¿te doza cu 10 mg, la intervale de 1-2 såptåmâni (nivelurile plasmatice stady-state sunt ob¡inute în 7-14 zile), pânå la doza maximå de 40-50 mg/zi. Tratamentul de între¡inere se va face cu cele mai mici doze care men¡in efectul terapeutic. • În Tulburarea obsesiv compulsivå, doza eficace este cuprinså în intervalul: 40-60 mg/zi. • În Tulburarea de panicå, doza eficace este cuprinså în intervalul: 40-50 mg/zi. • În Tuburårile anxioase/Fobia socialå, doza eficace este cuprinså în intervalul 20-50 mg/zi. • La persoanele cu afectare hepaticå sau renalå se administreazå doze scåzute. SERTRALINA La copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i, dozele de sertralinå recomandate sunt de 25-300 mg/zi. Modul de administrare. Sertralina se va administra dozå unicå seara, pentru a evita sedarea; dupå maså, pentru a evita efectele gastro-intestinale (se poate administra ¿i diminea¡a, cu alimentele). Dozele mai mari se frac¡ioneazå în douå prize.

190

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

La persoanele care prezintå disconfort gastro-intestinal, se recomandå administrarea dozei o datå cu alimentele. • În depresie. Doza ini¡ialå: 25-50 mg/zi, în dozå unicå, seara. Dacå nu se observå nici o îmbunåtå¡ire clinicå dupå 1-3 såptåmâni, se cre¿te doza cu 50 mg såptåmânal (nivelurile plasmatice stady-state sunt ob¡inute în 7 zile), pânå la doza maximå de 200 mg, administratå într-o singurå prizå. Doza de între¡inere: cea mai micå dozå care men¡ine efectul terapeutic, într-un interval de doze de 50-200 mg/zi. • În Tulburarea obsesiv compulsivå se administreazå doze de 50-200 mg/zi. • La cei cu afectare renalå sau hepaticå, se impune scåderea dozelor. CITALOPRAMUL La adolescen¡i, dozele de citalopram recomandate sunt de 10-40 mg/zi. Modul de administrare. Citalopramul se va administra dozå unicå diminea¡a sau seara, cu sau fårå alimente. • În depresie: Doza ini¡ialå: 5-10 mg/zi, în dozå unicå, seara/diminea¡a, în prima såptåmânå. Dacå nu apare råspunsul clinic, se cre¿te doza cu 10 mg, la intervale de o såptåmânå, pânå la 40 mg/zi. Doza de între¡inere va fi cea mai micå dozå care men¡ine îmbunåtå¡irea clinicå. • La cei cu afectare hepaticå, se administreazå 5 mg/zi, cu o cre¿tere pânå la 30 mg/zi, doar dacå nu apare råspuns. • La cei cu afectare renalå u¿oarå sau moderatå nu este necesarå ajustarea dozelor; la cei cu afectare severå, se reduc dozele. Întreruperea administrårii ISRS Întreruperea bruscå a ISRS cu T½ scurt (paroxetina, fluvoxamina) determinå sindrom de sevraj, cu urmåtoarele manifeståri clinice: ame¡eli, slåbiciune, cefalee, simptome ce CRS, anxietate, insomnie, scåderea capacitå¡ii de concentrare, parestezii, simptome pseudomigrenoase. Acest sindrom nu apare la fluoxetinå, care prezintå un metabolit activ ¿i are timpul de înjumåtå¡ire lung. 4.5.6. Contraindica¡iile administrårii inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei • hipersensibilitate la diferi¡ii ISRS,

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

191

• administrarea concomitentå cu IMAO (IMAO trebuie întrerupt cu 14 zile înainte de administrarea ISRS, ISRS: fluoxetina/fluvoxamina/paroxetina/sertralina/citalopramul trebuie întrerupte cu 5/2/2/2/2 såptåmâni înainte de administrarea IMAO), • infarct miocardic acut, afec¡iuni cardiace: ISRS nu au fost evaluate, • pot induce sedare ¿i pot interfera cu reac¡iile mentale ¿i fizice prompte, necesare la conducerea autovehiculelor, sarcini cu risc, inclusiv anumite sporturi: avertizarea pacientului pânå la excluderea riscului. 4.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei ISRS pot determina sindrom serotoninic în special dacå se administreazå concomitent cu IMAO, triptofan, litiu sau alte antidepresive care inhibå recaptarea serotoninei (Kaplan, 2000). Asocierea litiului sau a clozapinei poate determina, de asemenea, producerea convulsiilor (Kaplan, 2000). ISRS cresc toxicitatea antidepresivelor triciclice prin cre¿terea concentra¡iei plasmatice a acestora (Kaplan, 2000). Pentru urmåtoarele clase de antidepresive, de¿i acestea ¿i-au dovedit eficacitatea ca antidepresive la adult, nu existå studii suficiente la copil ¿i adolescent, astfel cå nu au intrat în practica clinicå curentå la aceste categorii de vârste. Le vom prezenta, totu¿i, pe scurt, întrucât speråm cå studiile ulterioare vor duce la acceptarea unora dintre ele la copil ¿i adolescent, måcar pentru anumite tulburåri.

4.6. Antidepresivele de tip antagoni¿ti ai receptorilor noradrenergici ¿i serotoninergici (NA + 5HT) – Mirtazapina
4.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale mirtazapinei Mirtazapina are o ac¡iune farmacologicå dualå. Ac¡ioneazå atât la nivel pre-, cât ¿i post-sinaptic, amplificând transmisia 5-HT ¿i NA. Principalele ac¡iuni psihofarmacologice ale acestui medicament sunt: 1. blocare/antagonist al receptorilor presinaptici α2adrenergici, rezultând cre¿terea nivelurilor sinaptice de NA ¿i 5HT; 2. blocare/antagonist al receptorilor 5HT2, 5HT3, rezultând reducerea anxietå¡ii ¿i a depresiei; 3. stimularea autoreceptorilor 5HT1A;

192

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

4. antagonist al receptorilor H1; 5. antagonist moderat al receptorilor α1adrenergici; 6. antagonist moderat al receptorilor muscarinici; 7. nu inhibå recaptarea nici unui neurotransmi¡åtor. În urma acestor ac¡iuni biologice, rezultå efectele antidepresive ¿i anxiolitice, ameliorarea tulburårilor de somn ¿i ac¡iunea sedativå. Mirtazapina provoacå disfunc¡ionalitå¡i sexuale minime, tulburåri digestive de micå amploare ca ¿i absen¡a efectelor anticolinergice caracteristice ADT. Nu produce efectele digestive ¿i anxiogene ale ISRS. 4.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale mirtazapinei Absorb¡ia este rapidå ¿i completå dupå administrare oralå. Råspunsul clinic apare dupå 2-4 såptåmâni. Mirtazapina este metabolizatå la nivel hepatic, prin intermediul complexului enzimatic al citocromului P450; are un metabolit activ. Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 2 ore, iar concentra¡ia plasmaticå de echilibru în 5 zile. Timpul de înjumåtå¡ire este de 20-40 ore, putând fi administratå în dozå unicå, seara, la culcare. Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 85%. Se eliminå la nivel renal. În condi¡iile afectårii func¡iei hepatice, clearance-ul plasmatic va fi cu 30% mai redus, iar afectarea renalå determinå reducerea cu 50 % a clearance-ului. La copii ¿i adolescen¡i nu existå studii. 4.6.3. Indica¡iile mirtazapinei Mirtazapina este indicatå în depresia moderatå ¿i severå, chiar pentru pacien¡ii interna¡i (cazurile cu depresie severå), unde are eficien¡å similarå amitriptilinei ¿i clomipraminei. 4.6.4. Contraindica¡iile mirtazapinei Administrarea concomitentå cu IMAO este prohibitå, fiind necesar un interval liber de 14 zile, de la ultima dozå de IMAO. 4.6.5. Efectele secundare ale mirtazapinei Mirtazapina poate cauza somnolen¡å, sedare, alterarea performan¡elor cognitive ¿i motorii, impunând precau¡ii pentru conducerea autovehiculelor ¿i activitå¡ile cu risc, precum ¿i administrarea dozei seara, înainte de culcare. Poate determina cre¿terea apetitului, cu cre¿tere în greutate.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

193

Efectele anticolinergice (uscarea mucoasei bucale) sunt de micå intensitate. Poate determina hipotensiune ortostaticå. De asemenea, poate cauza cre¿terea nivelului seric de colesterol, trigliceride, cre¿terea transaminazelor. Un efect secundar grav este agranulocitoza, când apar simptome ¿i semne ca: febrå, frisoane, degluti¡ie dureroaså (faringita), ulcera¡ii ale mucoasei, alte semne de infec¡ie. Se impune efectuarea unui consult medical riguros, determinarea hemogramei. Leucopenia impune întreruperea tratamentului. 4.6.6. Utilizarea clinicå a mirtazapinei Dozele de mirtazapinå recomandate sunt de 7,5-30 mg/zi. Modul de administrare. Mirtazapina se va administra în dozå unicå, seara, la culcare. Ini¡ial se administreazå 7,5 mg, seara, la culcare; se cre¿te apoi la interval de 5 zile, cu câte 7,5 mg, pânå la o dozå maximå de 30 mg, administratå seara la culcare. La cei cu afectare hepaticå sau renalå se vor administra doze mai mici. Pentru copii ¿i adolescen¡i nu a fost aprobatå de FDA. Clinica noastrå are experien¡å în utilizarea cu succes a mirtazapinei la adolescen¡i cu tulburare depresivå ce s-a dovedit a fi rezistentå la alte antidepresive. 4.6.7. Interac¡iunile medicamentoase ale mirtazapinei Mirtazapina poten¡eazå efectul sedativ al alcoolului ¿i al benzodiazepinelor.

4.7. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptårii serotoninei ¿i noradrenalinei ¿i dopaminei (IR 5HT/NA/DA) – Venlafaxina
4.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale venlafaxinei Venlafaxina are o triplå ac¡iune farmacologicå presinapticå, amplificând transmisia serotoninergicå, noradrenergicå ¿i dopaminergicå. Realizeazå o blocare potentå a recaptårii 5HT ¿i a recaptårii NA ¿i o slabå blocare a recaptårii DA. Blocarea recaptårii 5HT/NA/DA se realizeazå gradual, în func¡ie de dozå: • la doze mici: 37,5-150mg, ac¡ioneazå ca ISRS; • la doze medii: 150-225 mg, ac¡ioneazå ca antidepresiv dual 5HT/NA,

194

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• la doze mari de 225mg, are o ac¡iune triplå: 5HT/ NA/DA, fiind unicul antidepresiv cu ac¡iune pe DA prezent pe pia¡å. Nu are afinitate semnificativå pe receptorii muscarinici, alfa 1 adrenergici, histaminici, opioizi. Nu are activitate de IMAO. 4.7.2. Mecanismele farmacocinetice ale venlafaxinei Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele nu interferå în absorb¡ia venlafaxinei. Metabolizarea se face la nivel hepatic, sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450, rezultând un metabolit activ: O desmetilvenlafaxina. Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 1-6 ore (venlafaxina în 1-2 ore, iar metabolitul în 2-6 ore) ¿i concentra¡ia plasmaticå de echilibru în 3 zile. Timpul de înjumåtå¡ire este de 3-13 ore (venlafaxina: 3-7 ore, metabolitul: 9-13 ore), necesitând 2-3 doze/zi. Se leagå de proteinele plasmatice într-un procent de 35%. La cei cu afectare hepaticå are un T½ prelungit cu 3060% ¿i un clearance scåzut cu 30-50%, iar la cei cu afectare renalå are un T½ prelungit cu 40-50% ¿i un clearance scåzut cu 24%. Este necesarå ajustarea dozelor. La copii ¿i adolescen¡i nu se administreazå. 4.7.3. Indica¡iile venlafaxinei Venlafaxina se administreazå pentru urmåtoarele tulburåri: • Tulburarea depresivå majorå: debutul ac¡iunii farmacologice este rapid, instalându-se în primele 2 såptåmâni la doze de 200 mg, mai rapid decât în cazul ISRS (2-4 såptåmâni); • Tulburarea depresivå severå, cu elemente psihotice; • Tulburarea de anxietate generalizatå; • Tulburarea obsesiv compulsivå; • Tulburarea de panicå cu/fårå agorafobie; • Fobia socialå; • Unii autori acceptå folosirea venlafaxinei în Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie, în doze de 150 mg/zi; • Durerea cronicå. 4.7.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile venlafaxinei Nu se administreazå venlafaxinå în caz de hipersensibilitate la acest medicament ¿i în caz de istoric de hipertensiune arterialå.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

195

Este interziså administrarea concomitentå cu IMAO, care trebuie întrerupte cu douå såptåmâni înainte de ini¡ierea tratamentului cu venelafaxinå; tratamentul cu IMAO se poate ini¡ia la o såptåmânå de la întreruperea tratamentului cu venlafaxinå. 4.7.5. Efectele secundare ale venlafaxinei Venlafaxina poate cauza grea¡å, somnolen¡å, insomnie, uscåciunea mucoasei bucale, vertij, nervozitate, constipa¡ie, astenie, anorexie, vedere neclarå, anomalii ale ejaculårii ¿i ale orgasmului, tulburåri erectile, impoten¡å. Grea¡a ¿i ame¡eala se reduc pe parcursul tratamentului. De asemenea, poate determina, prin efect mediat noradrenergic, cre¿terea alurii ventriculare, cre¿terea tensiunii arteriale diastolice – efect dependent de dozå (la doze>300) – impunând reducerea dozelor sau chiar întreruperea tratamentului. Venlafaxina poate cauza cre¿terea nivelului colesterolului plasmatic. 4.7.6. Utilizarea clinicå a venlafaxinei Dozele de mirtazapinå recomandate la adolescen¡i sunt de 18,75-150 mg/zi. Modul de administrare. Mirtazapina se va administra în 2-3 doze/zi, prize sau dozå unicå seara sub forma capsulelor cu eliberare lentå, o datå cu alimentele. Ini¡ial se administreazå 37,5 mg/zi (18,75 x 2), în 2 prize sau dozå unicå seara sub forma capsulelor cu eliberare lentå, o datå cu alimentele, timp de de 4-7 zile, pentru a se minimaliza efectele adverse (grea¡a). Se cre¿te apoi doza la 75 mg/zi. Dacå nu apare nici o îmbunåtå¡ire clinicå, dupå câteva (2-3) såptåmâni se poate cre¿te doza cu maximum 75 mg/zi, la intervale de o såptåmânå, pânå la 150 mg/zi. În cazurile severe, doza se poate cre¿te treptat, în cazul pacien¡ilor interna¡i afla¡i sub supraveghere, la 225 mg/zi – 350-375 mg/zi, divizate în trei prize. Efectul antidepresiv rapid poate fi ob¡inut imediat, în 2 såptåmâni, prin administrarea dozei de 200 mg/zi încå din prima zi. La persoanele cu afectare hepaticå se impune reducerea dozei ini¡iale la jumatåte, în caz de afectare moderatå sau mai mult, în caz de cirozå. La persoanele cu afectare renalå se reduce doza ini¡ialå, cu 25% la pacien¡ii cu afectare u¿oarå-moderatå ¿i cu 50% la cei cu dializå. Pentru copii ¿i adolescen¡i nu a fost aprobatå de FDA. Clinica noastrå are experien¡å în utilizarea cu

196

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

succes a venlafaxinei la adolescen¡i cu tulburare depresivå ce s-a dovedit a fi rezistentå la alte antidepresive. Întreruperea tratamentului Venlafaxina are T½ redus, astfel cå întreruperea bruscå poate duce la apari¡ia unui sindrom de abstinen¡å, manifestat prin grea¡å, somnolen¡å ¿i insomnie. Tratamentul se întrerupe gradat, pentru orice pacient care a primit tratament cu venlafaxinå mai mult de 7 zile, cu scåderea treptatå a dozelor, timp de 2-4 såptåmâni. La supradozare, venlafaxina determinå somnolen¡å, convulsii, prelungirea intervalului QT la 500 ms, tahicardie sinusalå minorå. Nu existå antidot specific pentru venlafaxinå. Se impun urmåtoarele måsuri: • internare în sec¡ia de terapie intensivå; • asigurarea ventila¡iei ¿i oxigenårii adecvate; • monitorizarea cardiacå, a semnelor vitale; • måsuri generale ¿i simptomatice: se administreazå repetat cårbune activat, pentru a stimula vårsåtura ¿i se practicå lavajul; • dializa, hemoperfuzia ¿i diureza for¡atå nu sunt eficiente (venlafaxina are un volum de distribu¡ie mare). 4.7.7. Interac¡iunile medicamentoase ale venlafaxinei Cimetidina inhibå metabolizarea hepaticå a venlafaxinei ¿i îi cre¿te concentra¡ia plasmaticå maximå, dar nu are efect asupra metabolitului activ al acesteia, care este responsabil de principala ac¡iune a medicamentului. Aceastå combina¡ie trebuie evitatå la persoanele cu HTA preexistentå, afectare a func¡iei hepatice sau renale, vârstnici. Existå, de asemenea, o interac¡iune poten¡ialå între venlafaxinå ¿i toate medicamentele metabolizate tot de citocromul P450.

4.8. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptårii dopaminei ¿i noradrenalinei ¿i serotoninei (IR DA/NA/5HT) – Bupropionul
4.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale bupropionului Mecanismul de ac¡iune al bupropionului este necunoscut. Se considerå actualmente cå acest medicament este: • slab inhibitor al recaptårii DA; • slab inhibitor al recaptårii NA ¿i • slab inhibitor al recaptårii 5HT.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

197

4.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale bupropionului Absorb¡ia este rapidå ¿i completå dupå administrare oralå. Este metabolizat la nivel hepatic, prin reducere ¿i hidroxilare, rezultând 4 metaboli¡i activi. Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în douå ore. Timpul de înjumåtå¡ire este de 12 ore (8-40), necesitând 2-3 doze pe zi. Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 80%. Se eliminå în cea mai mare parte prin urinå (87%) ¿i în micå måsurå prin fecale (10%). La cei cu afectare hepaticå sau renalå clearance-ul este scåzut; se impune scåderea dozelor. 4.8.3. Indica¡iile bupropionului Bupropionul este recomandat pentru: • Unii autori îl recomandå ¿i în tulburarea depresivå majorå la copil ¿i adolescent, dar nu la vârste foarte mici (Kaplan, 2000). • Tulburarea bipolarå I, tulburarea bipolarå II cu ciclicitate rapidå (existå risc mai mic de a produce viraj maniacal). • De¿i nu a fost aprobatå folosirea bupropionului pânå la 18 ani, unii autori îl recomandå în Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie, ca medicament de linia a II-a, dupå simpatomimetice, chiar la copil (Kaplan ¿i Sadock, 2002). Totu¿i, nu se recomandå la vârste foarte mici, având în vedere efectele adverse grave care pot så aparå (Kaplan, 2000). Se recomandå la persoanele care prezintå Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie asociatå cu depresie sau Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie asociatå cu un pattern persistent de încålcare a normelor sociale ¿i a drepturilor celorlal¡i sau abuz de substan¡e (Kaplan ¿i Sadock, 2002). • Dezintoxicare în intoxica¡ia cu cocainå. Este preferat altor antidepresive deoarece nu produce hipotensiune ortostaticå, stimularea apetitului sau disfunc¡ii sexuale. 4.8.4. Contraindica¡iile bupropionului Nu se administreazå bupropion pacien¡ilor prezentând o tulburare epileticå sau istoric de convulsii. De asemenea, nu se administreazå pacien¡ilor diagnostica¡i sau cu istoric de bulimie sau anorexie nervoaså, datoritå riscului mare de apari¡ie a crizelor de epilepsie la aceastå categorie de pacien¡i.

198

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Administrarea concomitentå de IMAO trebuie evitatå; este necesar un interval de 2 såptåmâni de la întreruperea unuia pentru a începe tratamentul cu celålalt. Nu se administreazå bupropion dacå existå hipersensibilitate la aceastå substan¡å. 4.8.5. Efectele secundare ale bupropionului Tratamentul cu bupropion poate produce convulsii (în 0,4% din cazuri), în func¡ie de dozå (la doze mai mari de 450 mg/zi) ¿i în prezen¡a unor factori predispozan¡i, ca: antecedente de convulsii, tumori ¿i boli cerebrale, traumatisme cranio-cerebrale, ECG cu modificåri, asocierea unor medicamente care scad pragul convulsivant, alcool. Acest efect va fi prevenit prin administrarea unei doze zilnice < 450 mg, administrarea sub forma a trei doze pe zi ¿i cre¿terea treptatå a dozelor. Bupropionul poate determina, de asemenea, nelini¿te, agita¡ie, anxietate, insomnie, cefalee, grea¡å, uscåciunea mucoasei bucale, constipa¡ie, tremor, sedare. Pot apårea ¿i efecte neuropsihiatrice, ca: agita¡ia, declan¿area/activarea de simptome psihotice (idei delirante, halucina¡ii, manie), la pacien¡i fårå/cu antecedente psihiatrice. Au fost descrise ¿i efecte gastro-intestinale, ca: grea¡å, vomå, anorexie, respectiv scådere (cel mai frecvent)/cre¿tere în greutate. Efectele neurologice care pot apårea sunt convulsii, cefalee, tulburåri de somn. Au fost descrise ¿i efecte dermatologice. Efectele psihomotorii determinate de bupropion sunt: alterarea performan¡elor cognitive ¿i motorii, impunând avertizarea celor care conduc autovehicule ¿i a celor implica¡i în activitå¡i cu risc vital. Clay et al, 1988, într-un studiu realizat la copii, au precizat cå bupropionul are efecte pozitive unice asupra performan¡elor cognitive între toate antidepresivele, spre deosebire de celelalte, care pot fi ori fårå efecte ori pot avea efecte negative. Cele mai frecvente efecte raportate au fost agita¡ia, uscåciunea mucoaselor, cefalee, grea¡a, vårsåturile, constipa¡ia, tremor. Au fost raportate rezultate fals pozitive la testele screening pentru determinarea amfetaminelor urinare. Tratamentul cu bupropion poate avea ca efect scåderea numårului leucocitelor sangvine, aceasta impunând sistarea tratamentului.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

199

De asemenea, pot apårea modificåri ECG: extrasistole, modificå ri ST-T. 4.8.6. Utilizarea clinicå a bupropionului Dozele de bupropion recomandate la copii ¿i adolescen¡i sunt de 50-150 mg/zi pânå la 300 mg/zi, dar nu la vârste foarte mici (Kaplan, 2000; Kaplan ¿i Sadock, 2002). Modul de administrare. Bupropionul se va administra în 2-3 doze pe zi. Ini¡ial se administreazå 0,5mg/kgc pe zi. Se cre¿te doza cu 25 mg sau 0,5 mg/kgc la intervale de 5-7 zile pânå la instalarea råspunsului terapeutic sau pânå la apari¡ia efectelor secundare. Tratamentul de între¡inere se face cu doze cuprinse între 1-5 mg/kgc/zi. La cei cu afectare hepaticå, se recomandå doze reduse. La copiii cu Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie, studiile (Simeon et al, 1986; Clay et al, 1988; Casat et al, 1989) recomandå un interval al dozelor optime de bupropion de 100-150-200 mg/zi. Doza ini¡ialå de 50 mg/zi în prima såptåmânå este crescutå la 100 mg (50 mg de 2 ori pe zi) în a doua såptåmânå ¿i la 150 mg (50 mg de 3 ori pe zi) în a treia såptåmânå. Supradozarea determinå convulsii, halucina¡ii, pierderea con¿tien¡ei, tahicardie, febrå, rigiditate muscularå, rabdomiolizå, hipotensiune, stupor, comå etc. Intoxica¡ia gravå produce convulsii, bradicardie, insuficien¡å cardiacå, comå. Tratamentul implicå spitalizare obligatorie, practicându-se inducerea emezei, administrarea de cårbune activat, lavajul gastric. Se vor monitoriza ECG, valorile probelor de laborator. Diureza for¡atå, dializa ¿i hemoperfuzia pot fi utile uneori. Convulsiile vor fi tratate cu benzodiazepine. Se adaugå tratamentul simptomatic, suportiv. 4.8.7. Interac¡iunile medicamentoase Administrarea concomitentå cu agen¡i dopaminergici antiparkinsonieni poate produce alterarea stårii de con¿tien¡å, simptome psihotice, dischinezie; se impune reducerea dozei. Asocierea cu Litiu determinå toxicitate SNC, convulsii. Combina¡ia cu fluoxetinå este, în general, bine toleratå; rar existå riscul de apari¡ie a unor simptome ca: panica, alterarea stårii de con¿tien¡å, convulsii.

200

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Substan¡ele care determinå induc¡ie enzimaticå hepaticå (de ex., carbamazepina) reduc concentra¡ia plasmaticå de bupropion; la rândul såu, bupropionul reduce concentra¡ia plasmaticå a acidului valproic.

4.9. Antidepresivele tip inhibitor selectiv al recaptårii noradrenergice (ISR NA) – Reboxetina
4.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale reboxetinei Reboxetina ac¡ioneazå la nivel presinaptic, inhibând selectiv mecanismele de recaptare NA. Are o ac¡iune unimodalå, de înaltå specificitate: realizeazå amplificarea unui singur semnal de neurotransmi¡åtor (NA). Determinå cre¿terea concentra¡iei plasmatice de NA ¿i amplificarea semnificativå a afinitå¡ii receptorilor NA. Are afinitate scåzutå pentru receptorii muscarinici ¿i colinergici ¿i nu interac¡ioneazå cu receptorii alfa 1, 2, beta adrenergici, serotoninici, dopaminici ¿i histaminici. Nu are efecte semnificative asupra recaptårii serotoninei ¿i dopaminei. 4.9.2. Mecanismele farmacocinetice ale reboxetinei Absorb¡ia reboxetinei este rapidå, dupå administrare oralå. Alimentele nu influen¡eazå rata absorb¡iei. Reboxetina este metabolizatå hepatic, prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P 450 3A4. Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 2 ore. Reboxetina atinge concentra¡ia de echilibru în 5 zile. Timpul de înjumåtå¡ire este de 13 ore, necesitând 2 doze pe zi. Legare de proteinele plasmatice este în propor¡ie de 76-97%. Eliminarea de face în principal prin urinå. 4.9.3. Indica¡iile reboxetinei Reboxetina este recomandatå în tratamentul urmåtoarelor tulburåri: • Tulburåri depresive acute ¿i cronice; în depresia majorå este la fel de eficientå ca ADT ¿i mai eficientå ca ISRS; • Distimie; • Fobia socialå;

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

201

4.9.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile tratamentului cu reboxetinå Administrarea reboxetinei este contraindicatå în caz de hipersensibilitate la acest medicament, glaucom, adenom de prostatå, tratament concomitent cu medicamente hipotensoare, istoric de convulsii. Administrarea concomitentå cu IMAO trebuie evitatå. 4.9.5. Efectele secundare ale tratamentului cu reboxetinå Reboxetina determinå efecte anticolinergice, ca: dificultå¡i la urinat, constipa¡ie, uscåciunea mucoasei bucale, perspira¡ie crescutå, congestie nazalå. Poate cauza cefalee, vertij, insomnie. S-a raportat ¿i disfunc¡ie sexualå, la doze > 8 mg/zi. Rar, determinå tremor ¿i efecte adverse cardiovasculare, ca: tahicardie, hipotensiune ortostaticå (la dozele maxime), probabil prin efecte adrenergice. ªi mai rar, cauzeazå anxietate, grea¡å, disfunc¡ie sexualå. Un alt efect advers al reboxetinei poate fi ¿i sindromul de secre¡ie inadecvatå de hormon antidiuretic. Nu produce lentoare psihomotorie, ca alte antidepresive. 4.9.6. Utilizarea clinicå a reboxetinei Dozele de reboxetinå recomandate sunt de 2-4-6-8 mg/zi. Modul de administrare. Reboxetina se va administra douå doze pe zi. Se administreazå ini¡ial 2-4 mg/zi (2 mg în dozå unicå sau 2 mg de 2 ori pe zi), råspunsul clinic fiind a¿teptat dupå 2 såptåmâni de tratament. Se cre¿te dacå este nevoie dupå trei såptåmâni la 6 mg/zi. În caz de afectare renalå sau hepaticå, doza de start va fi de 2 mg x 2/zi; se cre¿te dacå este nevoie dupå trei såptåmâni, în func¡ie de toleran¡å. Nu se recomandå administrarea la copii ¿i adolescen¡i. În caz de supradozare, determinå hipotensiune ortostaticå, anxietate, uneori hipertensiune. Se impune supravegherea func¡iei cardiace ¿i a semnelor vitale. 4.9.7. Interac¡iunile medicamentoase ale reboxetinei Reboxetina nu inhibå activitatea citocromilor hepatici P4501A2, 2C9, 2C19, 2E1: nu interferå cu activitatea altor medicamente. Inhibitorii CYP 3A4, de tipul ketoconazolului, îi cresc concentra¡ia plasmaticå cu 50%.

202

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Reboxetina nu poten¡eazå efectele asupra func¡iilor cognitive ale alcoolului. Asocierea ISR NA + ISRS poate fi utilå la pacien¡ii care nu råspund la medicamente administrate separat, deoarece efectele acestora nu se suprapun.

4.10. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Trazodona
4.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale trazodonei Trazodona are un efect dual asupra transmisiei 5HT. Astfel, acest medicament are urmåtoarele ac¡iuni: • antagonist potent, realizând blocada receptorilor 5HT2A,2C postsinaptici; prin downregulation paradoxalå a receptorilor 5HT2 are efecte antidepresive; • realizeazå activarea/stimularea selectivå a receptorilor 5HT1A, cu rol important în depresie, anxietate ¿i comportamentul violent; • agonist selectiv al receptorilor 5HT2C, aceasta explicând atât eficacitatea sa cât ¿i efectele adverse: migrenå, anxietate, scådere ponderalå; • inhibitor slab al recaptårii 5HT, determinând cre¿terea cantitå¡ii de 5HT la nivelul sinapsei. Trazodona este, de asemenea, antagonist slab al receptorilor α1NA, ceea ce explica o parte dintre efectele adverse. 4.10.2. Mecanismele farmacocinetice ale trazodonei Trazodona se absoarbe rapid ¿i complet dupå administrare oralå; alimentele întârzie ¿i scad absorb¡ia. Metabolizarea trazodonei se face la nivel hepatic, prin N dealchilare, rezultând 3-4 metaboli¡i (un metabolit activ: m-clorofenil-piperazina are efecte serotoninergice). Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 1-2 ore. Trazodona atinge concentra¡ia plasmaticå de echilibru în 3-4 zile. Timpul de înjumåtå¡ire al trazodonei este de 5-9 ore, necesitând 2-3 doze pe zi. Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 89-95%. Se eliminå în primul rând prin metabolizare hepaticå, iar excre¡ia metaboli¡ilor se face prin urinå (75%) ¿i fecale (30%). 4.10.3. Indica¡iile trazodonei • În tulburarea depresivå majorå, eficien¡a trazodonei este comparabilå cu cea a ADT.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

203

• Tulburarea de anxietate generalizatå; • Anxietatea asociatå cu tulburare depresivå sau simptome depresive; • Tulburarea de panicå cu sau fårå agorafobie; • Tulburarea obsesiv compulsivå; • Bulimia nervoaså; • Comportament autoagresiv cu sau fårå Întârziere mintalå (Fras, 1987; Ghaziuddin ¿i Alessi, 1992; Ziubietta ¿i Alessi, 1992 cita¡i de Green W.H., 1995); • În insomnie, ca hipnotic : 25-100 mg seara, nu are poten¡ial de adic¡ie (efecte favorabile asupra arhitecturii somnului: cre¿terea duratei totale de somn, scade numårul ¿i durata trezirilor din timpul nop¡ii, scade durata somnului REM, nu reduce stadiul 4 al somnului). 4.10.4. Contraindica¡iile trazodonei • Hipersensibilitate la substan¡å; • Afec¡iuni cardiace, AVC, infarct miocardic, hipovolemie, tratament antihipertensiv; • Administrarea concomitentå cu IMAO trebuie evitatå; este necesar un interval de cel pu¡in 2 såptåmâni de la întreruperea unuia pentru a începe tratamentul cu celålalt. 4.10.5. Efectele secundare ale trazodonei Trazodona poate determina ame¡ealå, grea¡å/vomå (uneori diaree), cefalee, uscåciunea mucoasei bucale, sedare, somnolen¡å, constipa¡ie, astenie, insomnie, senza¡ie de zåpåcealå, alterarea performan¡elor cognitive ¿i motorii, sedare, ambliopie. De asemenea, acest medicament poate activa SNC, producând viraj maniacal. Uscåciunea mucoasei bucale se explicå prin blocajul adrenergic, trazodona neavând efecte anticolinergice. Efectele cardiovasculare, ca: hipotensiune ortostaticå, ame¡ealå, vertij, sincopå, aritmii, se explicå tot prin blocajul adrenergic. Trazodona poate avea efecte endocrine, determinând cre¿terea nivelurilor de prolactinå ¿i poate produce priapism (pe cåile noradrenergice). 4.10.6. Utilizarea clinicå a trazodonei • Copii sub 6 ani: trazodona nu este recomandatå; • Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i: dozele de trazodonå recomandate sunt de 6 mg/kgc/zi. (Uspdi, 1992 citat de Green W.H., 1995).

204

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Modul de administrare. Trazodona se va administra în trei-patru doze pe zi. Ini¡ial se administreazå 25-50 mg/zi în dozå unicå seara sau în douå doze zilnice, înainte de culcare, împreunå cu alimentele, pentru a reduce efectele adverse gastro-intestinale. Se va cre¿te doza cu 50 mg la interval de 3-4 zile, pânå la 100-200-400 mg pe zi, în trei-patru prize, cu o dozå mai mare la culcare. Ameliorarea simptomelor apare în 7-10 zile de la ini¡ierea tratamentului. Apari¡ia ame¡elii necesitå administrarea unei doze mai mari seara la culcare sau ajustarea dozelor. Când efectul terapeutic a fost atins, este necesarå reducerea dozelor, în func¡ie de råspuns. În terapia de între¡inere, dozele trebuie men¡inute la nivelul minim eficace. La pacien¡ii cu afectare hepaticå, doza zilnicå trebuie så fie reduså la jumåtate, iar cre¿terile dozelor trebuie så fie cu cantitå¡i mai mici ¿i la intervale mai mari. Întreruperea tratamentului se face treptat, deoarece pot apårea simptome de întrerupere, ca de exemplu un rebound al insomniei. 4.10.7. Interac¡iunile medicamentoase ale trazodonei Trazodona cre¿te nivelurile plasmatice ale digoxinei ¿i fenitoinei. Interac¡ioneazå cu anestezicele, de aceea se recomandå întreruperea tratamentului înainte de interven¡ia chirurgicalå. Se impun precau¡ii la administrarea concomitentå a antihipertensivelor. Efectuarea terapiei electroconvulsivante impune întreruperea tratamentului cu trazodonå.

4.11. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Nefazodona
4.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale nefazodonei Nefazodona are un efect dual asupra transmisiei 5HT. Astfel, este un antagonist al receptorilor 5HT2A,C postsinaptici, realizând o downregulation paradoxalå a receptorilor 5HT2, cu efecte clinice antidepresive. De asemenea, realizeazå o activare/stimulare selectivå a receptorilor 5HT1A, cu rol important în depresie, anxietate ¿i comportamentul violent.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

205

Ac¡ioneazå ¿i ca agonist (activare/stimulare selectivå) al receptorilor 5HT2C, aceasta explicând eficacitatea sa, dar ¿i efecte adverse ca: migrena, anxietatea, scåderea ponderalå. Ca inhibitor al recaptårii 5HT, determinå cre¿terea cantitå¡ii sinaptice de 5HT. Are efect redus ca inhibitor al recaptårii NA ¿i este antagonist slab al receptorilor α1adrenergici. 4.11.2. Mecanismele farmacocinetice ale nefazodonei Absorb¡ia este rapidå ¿i completå dupå administrare oralå. Alimentele întârzie absorb¡ia. Este metabolizatå la nivel hepatic, prin N dealchilare, rezultând 2 metaboli¡i activi: hidronefazodona ¿i triazoldiona, care posedå proprietå¡i similare nefazodonei ¿i un metabolit activ – m-clorofenil-piperazina – care are efecte serotoninergice. Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 1-3 ore, iar concentra¡ia plasmaticå de echilibru în 3-4 zile. T1/2 este de 2-4 ore, necesitând 2-3 doze pe zi. Se leagå de proteinele plasmatice într-un procent de 99%. Se eliminå prin urinå (50-65%) ¿i prin fecale (20-40%). La cei cu afectare hepaticå gravå, atinge o concentra¡ie plasmaticå dublå. La copii ¿i adolescen¡i nu existå studii. 4.11.3. Indica¡iile nefazodonei Nefazodona este recomandatå numai la adult, pentru urmåtoarele tulburåri: • Tulburarea depresivå majorå; • Tulburarea de panicå; • Panica asociatå cu tulburare depresivå sau cu simptome depresive; • Tulburarea de anxietate generalizatå; • TSPT; • Tulburarea disforicå premenstrualå; • Durerea cronicå; • Sindromul de fatigabilitate cronicå. 4.11.4. Contraindica¡iile nefazodonei • Hipersensibilitate la nefazodonå; • Afec¡iuni cardiace, AVC, infarct miocardic, hipovolemie, tratament antihipertensiv; • Sarcinå, alåptare;

206

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Administrarea concomitentå a IMAO trebuie evitatå, este necesar un interval de 2 såptåmâni de la întreruperea unuia pentru a începe tratamentul cu celålalt. 4.11.5. Efectele secundare ale nefazodonei Nefazodona poate determina grea¡å, uscåciunea mucoasei bucale, somnolen¡å, vertij, constipa¡ie, astenie, cefalee, insomnie, senza¡ie de zåpåcealå, ambliopie. De asemenea, poate avea efecte cardiovasculare: hipotensiune ortostaticå, sincopå, aritmii. Efectele adverse psihomotorii pot fi: alterarea performan¡elor cognitive ¿i motorii (se impune avertizarea celor care conduc autovehicule ¿i a celor implica¡i în activitå¡i cu risc vital); nefazodona poate determina viraj maniacal. Un alt efect nedorit care poate apårea este priapismul. Nefazodona poate avea, de asemenea, efecte endocrine, determinând cre¿terea nivelului de prolactinå. Supradozarea În cazul supradozårii apar ame¡ealå, vomå ¿i cre¿terea inciden¡ei ¿i severitå¡ii efectelor adverse. Nu existå antidot specific; tratamentul va fi simptomatic, suportiv, în cazul apari¡iei hipotensiunii sau sedårii. 4.11.6. Utilizarea clinicå a nefazodonei Dozele de nefazodonå recomandate sunt de 100-300-600 mg/zi. Modul de administrare. Nefazodona se va administra în douå-trei doze pe zi. Ini¡ial se administreazå 100-200 mg/zi (50-100 mg x 2/zi). Cre¿terea dozelor se face treptat pentru a limita dezvoltarea efectelor adverse, cu 100-200 mg/zi la intervale de 1 såptåmânå, pânå la 300-600 mg/zi, în douå prize. Efectul antidepresiv poate apårea dupå 2-4 såptåmâni. La persoanele cu afectare hepaticå, doza ini¡ialå va fi de 50 mg x 2 pe zi. Doza zilnicå trebuie så fie 2/3 din doza obi¿nuitå a adultului. Dozele se vor cre¿te cu cantitå¡i mai mici, la intervale mai mari, pânå la o dozå maximå de 400 mg/zi. Nu se recomandå administrarea la copil ¿i adolescent. 4.11.7. Interac¡iunile medicamentoase ale nefazodonei Nefazodona cre¿te nivelul sangvin al triazolamului cu afectare psihomotorie; se impune reducerea dozei. De asemenea, cre¿te nivelul sangvin al alprazolamului ¿i haloperidolului; se reduce doza.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

207

Se impun precau¡ii la administrarea concomitentå a antihipertensivelor. Se recomandå întreruperea înainte de interven¡iile chirurgicale, deoarece interac¡ioneazå cu anestezicele.

4.12. Antidepresivele tip inhibitori ai monoamin-oxidazei (IMAO)
Utilizarea IMAO ¿i IMAO reversibili råmâne limitatå, chiar ¿i în patologia adultului; la copil ¿i adolescent nu se administreazå. Tratamentul cu aceste substan¡e impune un regim alimentar strict, cu excluderea alimentelor care con¡in tiraminå. Aceastå substan¡å råmâne în circula¡ie, nemaiputând fi metabolizatå la administrarea IMAO, provocând accidente hipertensive grave. Se va oferi pacientului o listå cu alimentele pe care acesta trebuie så le evite, pe care trebuie så o aibå în permanen¡å asupra lui. De¿i nu le folosim la copil ¿i adolescent, vom prezenta pe scurt ¿i aceste medicamente, întrucât consideråm necesar ca medicul pedopsihiatru så fie familiarizat cu efectele acestei categorii de substan¡e ¿i precau¡iile care se impun, pentru evitarea unor gre¿eli terapeutice. 4.12.1. Clasificarea inhibitorilor monoamin-oxidazei • Inhibitori ireversibili ai enzimelor MAO-A ¿i MAO-B: Fenelzin; Isocarboxazid; Tranilcipromina. • Inhibitor selectiv ¿i reversibil al MAO-B: Selegilina. • Inhibitori selectivi ¿i reversibili ai MAO-A: Moclobemid; Clorgylina; Toloxalona; Befloxaton. 4.12.2. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor monoamin-oxidazei Monoamin-oxidaza este o enzimå intracelularå situatå pe membrana mitocondrialå externå a celulelor råspândite în întreg organismul, al cårei rol este acela de a degrada monoaminele citoplasmatice: noradrenalina, serotonina, dopamina, adrenalina, tiramina. Noradrenalina, serotonina ¿i adrenalina sunt metabolizate de MAO-A, iar dopamina ¿i tiramina sunt metabolizate de cele douå izoenzime, MAO-A ¿i MAO-B. IMAO ac¡ioneazå aupra MAO situate: la nivelul SNC, sistemului nervos simpatic, ficatului, tractului gastro-intestinal.

208

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Izoenzima MAO-A se gåse¿te la nivelul SNC, sistemul nervos simpatic, ficat, tractul gastro-intestinal, tegumente ¿i intervine în metabolizarea NA, 5HT, DA, tiraminei, octopaminei, triptaminei. MAO-B se gåse¿te în SNC, ficat, trombocite ¿i intervine în metabolizarea DA, tiraminei, triptaminei, benzilaminei ¿i metilhistaminei. Când metabolizarea tiraminei – provenitå din alimente – la nivel gastro-intestinal, prin intermediul MAO, este inactivatå de un IMAO ireversibil, tiramina nemodificatå påtrunde în circula¡ie ¿i exercitå un puternic efect presor, cu apari¡ia consecutivå a crizei hipertensive. Alimentele care con¡in tiraminå trebuie evitate timp de 2 såptåmâni de la ultima dozå de IMAO ireversibil, pentru a permite restabilirea concentra¡iei adecvate de MAO. Inhibitorii selectivi ai MAO-A prezintå activitate inhibitorie nesemnificativå asupra MAO-B, iar activitatea MAO-A, fiind reversibilå, revine la normal la 16-48 ore de la administrarea ultimei doze, astfel cå doar alimentele care au concentra¡ii mari de tiraminå trebuie evitate timp de 3 zile de la administrarea ultimei doze de medicament. 4.12.3. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor monoamin-oxidazei Absorb¡ia este rapidå dupå administarea oralå; alimentele reduc rata, dar nu ¿i dimensiunea absorb¡iei. Sunt metabolizate la nivel hepatic, rezultând metaboli¡i farmacologic inactivi. Ating concentra¡ia plasmaticå maximå: fenelzina, tranilcipromina, ixocarboxazidul în 2 ore, iar moclobemidul în 0,5-3,5 ore. T½ este 2-3 ore pentru fenelzinå, tranilciprominå ¿i ixocarboxazid ¿i 1,5 ore pentru moclobemid. Efect terapeutic: fenelzina, tranilcipromina, ixocarboxazid produc în 2 såptåmâni inactivarea ireversibilå a MAO, iar moclobemidul produce, într-o perioadå mai reduså, inactivarea reversibilå a MAO. Sunt eliminate la nivel renal. La cei cu afectare hepaticå cresc concentra¡iile plasmatice maxime, T½, ¿i scade clearance-ul. Se impune reducerea dozelor zilnice la 1/3-1/2 din dozele standard. La cei cu afectare renalå se impune reducerea dozelor la administrarea de tranilciprominå. Pentru moclobemid nu au

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

209

fost observate modificåri ale farmacocineticii, nu este recomandatå modificarea dozelor, dar trebuie luate precau¡ii. Nu existå studii efectuate la copii ¿i adolescen¡i. Nu este recomandatå utilizarea în timpul sarcinii. Trec în laptele matern. Nu este recomandatå alåptarea. 4.12.4. Indica¡iile inhibitorilor monoamin-oxidazei IMAO sunt recomandate pentru tulburarea depresivå. 4.12.5. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile inhibitorilor monoamin-oxidazei Este absolut necesarå evitarea alimentelor care con¡in tiraminå: brânzeturi fermentate, salamuri, sos de soia, vinuri, båuturi tari, berea, pe¿tele marinat, afumat sau conservat, fructele foarte coapte, drojdia de bere, ficatul etc, ¿i evitarea substan¡elor simpatomimetice, a aminelor ¿i precursorilor acestora. Sunt contraindicate în cazurile de hipersensibilitate la IMAO. Nu se administreazå concomitent cu ADT, ISRS: trebuie så treacå 1 såptamânå de la întreruperea primului pânå la introducerea celuilalt. Sunt necesare precau¡ii speciale pentru fluoxetinå: 5 såptåmâni între întreruperea fluoxetinei ¿i ini¡ierea IMAO. Nu se administreazå în tireotoxicozå, feocromocitom: IMAO poate precipita o crizå hipertensivå. Nu se administreazå IMAO în afec¡iuni cardiovasculare (risc crescut de HTA). Nu se administreazå în afec¡iunile cerebrovasculare ¿i nici în cazurile de cefalee recurentå. Se impun precau¡ii la persoanele peste 60 ani, datoritå riscului de a exista sclerozå cerebralå cu afectare vascularå (poten¡iale consecin¡e grave în cazul unei crize hipertensive). De asemenea, se impun precau¡ii în caz de afectare hepaticå, discrazii sangvine. 4.12.6. Efectele secundare ale inhibitorilor monoamin-oxidazei IMAO pot cauza hipotensiune ortostaticå, insomnie, cre¿tere ponderalå, edeme, disfunc¡ii sexuale, parestezii, mioclonus, dureri musculare, crize de hipertensiune arterialå. Moclobemidul poate produce vertij, grea¡å, insomnie, efecte gastrointestinale mai reduse, nu are efecte anticolinergice, nu interferå func¡ia sexualå.

210

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

4.12.7. Utilizarea clinicå a inhibitorilor monoamin-oxidazei • Tranilcipromina se administreazå în doze de 20-60 mg/zi. Doza ini¡ialå va fi de 10 mg x 2/zi (diminea¡a ¿i la prânz, nu se administreazå mai târziu de ora 3 p.m.). Dacå nu apare råspunsul în 2-3 såptåmâni, se cre¿te doza la 30 mg/zi (20 mg diminea¡a ¿i 10 mg la prânz). Se continuå cel pu¡in o såptåmânå. Dacå nu apare beneficiul clinic se întrerupe. Dacå apare råspunsul, se reduce doza gradat, pânå se ajunge la doza de între¡inere, care va fi doza minimå care men¡ine råspunsul clinic. Când se combinå cu trifluoperazinå, combina¡ia: 10 mg tranilciprominå + 1-2 mg trifluoperazinå se administreazå de 2 ori pe zi, diminea¡a ¿i la prânz. Dupå apari¡ia råspunsului clinic, se reduce la o singurå dozå diminea¡a. Când se asociazå TEC (terapie electro-convulsivantå), se administreazå câte 10 mg tranilciprominå de 2 ori pe zi, diminea¡a ¿i la prânz, apoi se reduce la 10 mg pe zi ca dozå de între¡inere. • Fenelzinul se administreazå în doze de 30-60-90 mg/zi, doza ini¡ialå fiind de 15 mg. Utilizarea acestor medicamente este, dupå cum am aråtat, limitatå, clinicianul preferând alegerea unui antidepresiv mai eficient (IMAO sunt antidepresive mai pu¡in eficiente ca ADT) ¿i care implicå mai pu¡ine riscuri la administrare. Men¡ionåm încå o datå cå, la copil ¿i adolescent, IMAO nu au fost aprobate ¿i nici noi nu recomandåm folosirea acestora în pedopsihiatrie, mai ales în condi¡iile în care existå o paletå largå de antidepresive mult mai sigure ¿i mai eficace.

4.13. Studii clinice ale antidepresivelor efectuate la copil ¿i adolescent
SERTRALINA Studii clinice Voloshina et al au studiat în 2001 efectul sertralinei la 72 copii cu vârste cuprinse între 6-18 ani cu depresie, ståri anxioase sau OCD. Timp de 8 såptåmâni pacien¡ii au primit gradat sertralinå de la 12,5 la 100 mg/zi. Observa¡iile clinice au fost combinate cu examinarea pacien¡ilor folosind HAM-D, HAM-A ¿i CGI. Sertralina a fost eficientå ¿i sigurå, nu a avut nici o influen¡å pe func¡iile cognitive ¿i nici un efect miorelaxant

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

211

sau sedativ. Activitatea acestui medicament este caracterizatå prin manifeståri rapide ale efectelor timoanaleptic ¿i anxiolitic. 50 mg/zi reprezintå o dozå semnificativå pentru depresia medie. Pentru depresia mai severå ¿i OCD, dozele au fost de pânå la 100 mg/zi, pentru mai mult de 2 luni. 14 adolescen¡i cu anxietate socialå, de 10-17 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu realizat de Compton et al în 2001, privind eficacitatea sertralinei la aceastå grupå de vârstå. Pacien¡ii au primit sertralinå 50-200 mg/zi timp de 8 såptåmâni, rezultatele fiind evaluate cu Anxiety Disorder Interview Schedule for Children, CGI, Social Phobia and Anxiety Inventory for Children. 36% dintre pacien¡i au fost considera¡i responderi conform CGI, iar 29% responderi par¡iali. Un råspuns clinic semnificativ a apårut în såptåmâna a 6-a. Sertralina a fost în general bine toleratå. În concluzie, se considerå cå sertralina a determinat îmbunåtå¡iri semnificative ale simptomatologiei anxietå¡ii sociale la copil. Rynn et al au condus în 2001 un studiu controlat placebo al sertralinei la 22 copii ¿i adolescen¡i de 5-17 ani cu anxietate generalizatå. Pacien¡ii au primit random sertralinå maxim 50 mg sau placebo timp de 9 såptåmâni. S-au folosit în principal HAM-A ¿i CGI. Începând cu såptåmâna a 4-a, scorurile HAM-A ¿i CGI au aråtat diferen¡e semnificative între placebo ¿i sertralinå în favoarea sertralinei. Måsuråtorile autoaplicate au reflectat aceste diferen¡e la sfâr¿itul tratamentului. Autorii considerå cå sertralina în dozå de 50 mg este sigurå ¿i eficientå în tratamentul anxietå¡ii generalizate la copii ¿i adolescen¡i. Rezultatele unui studiu multicentric randomizat controlat placebo au fost publicate în 1998 de cåtre March et al. Lotul a fost alcåtuit din 107 copii ¿i 80 adolescen¡i cu OCD, cu vârste cuprinse între 6-12 ani ¿i respectiv 13-17 ani. Pacien¡ii au primit random sertralinå (53 copii, 39 adolescen¡i) maxim 200 mg/zi sau placebo (54 copii, 41 adolescen¡i) timp de 12 såptåmâni. Principalele scale pentru evaluarea råspunsului au fost CY-BOCS, NIMH-CS, CGI-I ¿i CGI-S. Pacien¡ii trata¡i cu sertralinå au aråtat o îmbunåtå¡ire mai mare decât pacien¡ii pe placebo. Diferen¡ele semnificative dintre sertralinå ¿i placebo au apårut în såptåmâna 3 ¿i au

212

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

persistat pe toatå durata studiului. ºinând cont de scorul CGI-I, 42% din simptomatologia pacien¡ilor pe sertralinå ¿i 26% din a celor pe placebo a fost foarte mult sau mult îmbunåtå¡itå. Inciden¡a insomniei, gre¡ei, agita¡iei ¿i tremorului a fost semnificativ mai mare la cei ce au primit sertralinå. 12 din 92 pacien¡i pe sertralinå ¿i 3 din 95 pacien¡i pe placebo au abandonat studiul din cauza efectelor secundare medicale. Concluziile studiului sugereazå cå sertralina pare så fie sigurå ¿i eficientå pe termen scurt la copiii ¿i adolescen¡ii cu OCD. Johnston prezintå în 1993 cazurile a 5 adolescen¡i de 13-17 ani cu OCD rezistentå la tratament, trata¡i anterior cu o combina¡ie de terapie comportamentalå ¿i clomipraminå (5), fluoxetinå (3) sau ambele (3). To¡i adolescen¡ii au primit sertralinå 25-200 mg/zi gradat în 21 de zile. Principala scalå de evaluare a fost CY-BOCS. Scorul mediu CY-BOCS la începutul studiului a fost 25,4, iar dupå 42 de zile de terapie a scåzut la 14,4. Efectele secundare au fost ame¡ealå, tulburåri gastrice, gurå uscatå ¿i „o senza¡ie amuzantå în piept“. Autorul considerå în final cå sertralina în combina¡ie cu terapia comportamentalå este promi¡åtoare în tratamentul adolescen¡ilor cu OCD rezistentå la tratament. Lombroso et al au publicat cazul a 7 copii de 13 ani cu ticuri cronice trata¡i cu risperidonå 0,5-2,5 mg/zi treptat, între care o fatå cu OCD asociatå (Lombroso, 1995). Copiii au fost trata¡i cu risperidonå, iar fata a primit ¿i sertralinå 100 mg/zi împreunå cu risperidona. Severitatea ticurilor a fost evaluatå cu YGTSS. S-a observat o reducere cu 29% a severitå¡ii ticurilor ¿i o ameliorare clinicå semnificativå a simptomatologiei OCD în timpul terapiei combinate. 72 copii ¿i 65 adolescen¡i de 6-12 ani ¿i respectiv 13-18 ani cu OCD au participat la un studiu de 12 såptåmâni placebo-sertralinå realizat de Cook et al în 2001. Participan¡ii au primit sertralinå 50-200 mg/zi timp de 52 de såptåmâni, psihoterapia concomitentå fiind permiså. Rezultatele au fost evaluate pe baza CY-BOCS, NIMH-CS, CGI-I ¿i CGI-S. Îmbunåtå¡iri semnificative s-au ob¡inut pentru toate cele patru scale, atât pentru lotul total cât ¿i pe subloturile de copii ¿i adolescen¡i. La sfâr¿itul studiului, 72% dintre copii ¿i 61% dintre adolescen¡i au întrunit criteriile de råspuns (scådere cu

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

213

peste 25% pe CY-BOCS ¿i scor CGI-I 1 sau 2). Sertralina a fost bine toleratå, fårå abandonuri datorate modificårilor semnelor vitale, valorilor de laborator sau electrocardiografiilor. Sertralina 50-200 mg a fost eficientå ¿i în general bine toleratå în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu OCD timp de 52 de såptåmâni. La continuarea tratamentului, îmbunåtå¡irile s-au men¡inut. Cei 72 copii ¿i 65 adolescen¡i cu OCD care au participat la studiul de 12 såptåmâni placebo-sertralinå prezentat de Cook et al au fost înrola¡i într-un studiu pe termen lung prezentat de Wagner et al în 2002 (Wagner, 2002a). Participan¡ii au primit sertralinå 50-200 mg/zi timp de 52 de såptåmâni, psihoterapia concomitentå fiind permiså. Rezultatele au fost evaluate pe baza CY-BOCS, NIMH-CS, CGI-I ¿i CGI-S. La sfâr¿itul studiului, 72% dintre copii ¿i 61% dintre adolescen¡i au întrunit criteriile de råspuns (scådere cu peste 25% pe CY-BOCS ¿i scor CGI-I 1 sau 2). 47% dintre pacien¡i au ob¡inut o remisiune completå (CY-BOCS = 8), iar 25% o remisiune par¡ialå (CY-BOCS între 8 ¿i 15). 66% dintre pacien¡ii cu OCD severå la start (CY-BOCS mai mare sau egal cu 26) au avut remisiune, completå sau par¡ialå. De¿i copiii au manifestat o probabilitate mai mare de a ob¡ine o remisiune decât adolescen¡ii, diferen¡a nu a fost semnificativå. Îmbunåtå¡irea în func¡ionarea pacien¡ilor cu disfunc¡ii moderate spre severe a fost realizatå de 69% dintre pacien¡i. Sertralina a fost eficientå în tratamentul OCD la copii ¿i adolescen¡i, cu råspuns acut ce a dus la remisie ¿i un status func¡ional îmbunåtå¡it la o mare parte dintre pacien¡i. Acela¿i autor prezintå rezultatele aceluia¿i studiu din perspectiva siguran¡ei ¿i eficacitå¡ii sertralinei pe termen lung (Wagner et al, 2002b). Doza medie de sertralinå a fost de 120 ± 80 mg/zi. 12% dintre participan¡i au abandonat datoritå efectelor adverse. Cel mai frecvent efect secundar asociat cu abandonul a fost hiperkinezia, care a apårut la 4 pacien¡i. Peste 10% dintre subiec¡i au experimentat cefalee, insomnie, grea¡å, diaree, somnolen¡å, durere abdominalå, hiperkinezie, nervozitate, dispepsie ¿i vårsåturi. Profilul efectelor adverse a fost în general similar celui raportat la adul¡i. Nici un pacient nu a întrerupt studiul datoritå anomaliilor de semne vitale, teste de laborator sau EKG. Îmbunåtå¡iri semnificative au fost raportate pe toate scalele ce au evaluat simptomatologia clinicå.

214

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Sertralina s-a dovedit sigurå ¿i eficientå în tratamentul pe termen lung al OCD la pacien¡ii de 6-18 ani, în doze de 50200 mg/zi, timp de 52 de såptåmâni. Rata de abandon datorat efectelor secundare ¿i cele mai frecvente efecte adverse au fost în general similare celor raportate la adul¡ii cu OCD. Efectele secundare au apårut în general precoce pe parcursul studiului ¿i au avut tendin¡a så scadå în intensitate spre final. Nixon et al au studiat efectul sertralinei la 21 adolescen¡i de 12-18 ani cu depresie majorå (13) sau tulburare distimicå (8) (Nixon et al, 2001). Timp de 6 luni pacien¡ii au primit sertralinå, evaluarea rezultatelor fiind realizatå cu HAM-D, HAM-A ¿i CGI-S. Ambele grupuri au aråtat îmbunåtå¡iri semnificative ale scorurilor. Grupul cu depresie a avut råspunsul maxim clinic pe HAM-D ¿i CGI în såptåmânile 12 ¿i 20. Ratele de råspuns au fost men¡inute în såptåmâna 24 de to¡i cei 6 pacien¡i cu depresie care au completat studiul ¿i au råspuns la tratament. Grupul cu tulburare distimicå a ob¡inut maximum de råspuns pe scalele HAM-D ¿i CGI în såptåmâna 6. Ratele de råspuns la sfâr¿itul studiului n-au mai fost a¿a ridicate la 2 din cei trei pacien¡i care au completat studiul ¿i au råspuns la tratament. În general, sertralina a fost sigurå ¿i bine toleratå, cele mai multe efecte secundare fiind medii spre moderate ¿i autolimitante. Sertralina poate fi eficientå în tratamentul acut ¿i de între¡inere al depresiei majore la adolescen¡i. Pacien¡ii distimici au råspuns bine în special în faza acutå a tratamentului. Efecte secundare 72 copii ¿i 65 adolescen¡i de 6-12 ani, respectiv 13-18 ani, cu OCD, au participat la un studiu de 12 såptåmâni placebosertralinå efectuat de Cook et al în 2001. Participan¡ii au primit sertralinå 50-200 mg/zi timp de 52 de såptåmâni, psihoterapia concomitentå fiind permiså. Sertralina a fost bine toleratå, fårå abandonuri datorate modificårilor semnelor vitale, valorilor de laborator sau electrocardiogramelor. Nixon et al au descris în 2001 rezultatele unui studiu realizat la 21 adolescen¡i cu depresie majorå (13) sau tulburare distimicå (8), în vârstå de 12-18 ani. Timp de 6 luni, pacien¡ii au primit sertralinå. În general, sertralina a fost sigurå ¿i bine toleratå, cele mai multe efecte secundare fiind medii spre moderate ¿i autolimitante. Ghaziuddin et al au raportat în 2001 cazul unei adolescent de 15 ani, cu depresie, care

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

215

timp de 6 ani a urmat tratament neîntrerupt cu sertralinå, primind ¿i metilfenidat. Dupå 6 ani de tratament a dezvoltat mioclonus, care nu a cedat la oprirea sertralinei ¿i continuarea doar cu metilfenidat. Îmbunåtå¡irea tulburårii de mi¿care s-a produs la tratament cu acid valproic. Autorii considerå cå mioclonusul ar putea så fie un efect secundar la sertralinå la unii adolescen¡i. Factori de risc ar putea så fie durata de mai mul¡i ani a tratamentului, vârsta micå ¿i un sistem nervos central compromis prin afec¡iuni asociate. March et al au publicat în 1998 rezultatele unui studiu randomizat, controlat placebo, privind efectele sertralinei la 107 copii ¿i 80 adolescen¡i cu OCD, în vârstå de 6-12 ani, ¿i respectiv 13-17 ani. Pacien¡ii au primit random sertralinå (53 copii, 39 adolescen¡i) maxim 200 mg/zi sau placebo (54 copii, 41 adolescen¡i) timp de 12 såptåmâni. Inciden¡a insomniei, gre¡ei, agita¡iei ¿i tremorului a fost semnificativ mai mare la cei ce au primit sertralinå. 12 din 92 pacien¡i pe sertralinå ¿i 3 din 95 pacien¡i pe placebo au abandonat studiul din cauza efectelor secundare medicale. Cei 107 copii ¿i 80 adolescen¡i cu OCD inclu¿i în studiul raportat de March (March et al, 1998) au fost analiza¡i pentru a vedea efectele adverse cardiovasculare la sertralinå de cåtre Wilens et al în 1999. Semnele vitale (TA ¿i RC) au fost måsurate înainte ¿i periodic pe parcursul studiului. Valorile anormale au fost cele ce nu s-au încadrat între percentilele 5 ¿i 95 conform scalelor standardizate pentru grupele de vârstå. Hipertensiunea a fost definitå ca fiind TA peste 118/78 mmHg pentru copii ¿i 136/86 mmHg pentru adolescen¡i, iar hipotensiunea ca TA sub 78/46 mmHG la copii ¿i 90/50 pentru adolescen¡i. Înregistråri EKG au fost efectuate înainte ¿i la sfâr¿itul såptåmânilor 1, 4 ¿i 12, måsurându-se AV ¿i durata intervalelor PR, QRS ¿i QTc. RC peste 120 bpm a fost consideratå tahicardie, iar PR peste 200 msec a fost considerat BAV. Nu au existat diferen¡e între grupuri privind TA de repaus sau ortostaticå. Nu au existat hipo- sau hipertensiuni de novo atribuite sertralinei. Hipertensiune tranzitorie ¿i asimptomaticå s-a måsurat la 2 copii cu placebo ¿i la 1 cu sertralinå, în timp ce la 2 adolescen¡i pe placebo s-a måsurat hipotensiune. Nu au existat anomalii EEG de novo de tipul aritmii sinusale, anomalii nodale sau anomalii de conducere intraventriculare. Nici un pacient nu a prezentat simptome clinice ¿i nu a abandonat studiul datoritå modificårii semnelor vitale. Autorii

216

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

afirmå cå monoterapia cu sertralinå are un profil cardiovascular benign la copii ¿i adolescen¡i. Semnele vitale ¿i înregistrårile EKG nu par så fie necesare în tratamentul de rutinå la tineri fårå alte probleme medicale ce folosesc doze terapeutice de sertralinå. Wagner et al au måsurat siguran¡a sertralinei administrate pe termen lung la 72 copii ¿i 65 adolescen¡i cu OCD, care au participat la un studiu de 12 såptåmâni placebo-sertralinå realizat de Cook (Cook et al, 2001). Participan¡ii au primit sertralinå 50-200 mg/zi timp de 52 de såptåmâni. Doza medie de sertralinå a fost de 120 ± 80 mg/zi. 12% dintre participan¡i au abandonat datoritå efectelor adverse. Cel mai frecvent efect secundar asociat cu abandonul a fost hiperkinezia, care a apårut la 4 pacien¡i. Peste 10% dintre subiec¡i au experimentat cefalee, insomnie, grea¡å, diaree, somnolen¡å, durere abdominalå, hiperkinezie, nervozitate, dispepsie ¿i vårsåturi. Profilul efectelor adverse a fost în general similar celui raportat la adul¡i. Nici un pacient nu a întrerupt studiul datoritå anomaliilor de semne vitale, teste de laborator sau EKG. Sertralina s-a dovedit sigurå ¿i eficientå în tratamentul pe termen lung al OCD la pacien¡ii de 6-18 ani, în doze de 50-200 mg/zi, timp de 52 de såptåmâni. Rata de abandon datorat efectelor secundare ¿i cele mai frecvente efecte adverse au fost în general similare celor raportate la adul¡ii cu OCD. Efectele secundare au apårut în general precoce pe parcursul studiului ¿i au avut tendin¡a så scadå în intensitate spre final (Wagner, 2002b). Farmacocineticå Axelson et al au prezentat în 2002 farmacocinetica ¿i dinamica sertralinei la adolescen¡i, folosind un lot de 28 adolescen¡i. 10 adolescen¡i au primit o singurå dozå de sertralinå 50 mg pentru determinarea parametrilor farmacocinetici. 12 adolescen¡i au luat sertralinå 50 mg/zi timp de 2 såptåmâni, iar 6 au primit 100-150 mg/zi. Timpul de înjumåtå¡ire la 50 mg a fost semnificativ mai scurt decât timpul de înjumåtå¡ire a unei singure doze sau timpul de înjumåtå¡ire la 100-150 mg (15,3 ± 3,5 ore fa¡å de 26,7 ± 3,4 ore sau de 20,4 ± 3,4 ore). Recaptarea serotoninei plachetare a fost inhibatå cu 61 ± 15% dupå aproximativ 2 såptåmâni de sertralinå 50 mg. Timpul de înjumåtå¡ire a sertralinei 50 mg devine semnificativ mai scurt de la doza ini¡ialå la echilibru, ¿i mul¡i

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

217

adolescen¡i pot beneficia de administrarea de douå ori pe zi. Timpul de înjumåtå¡ire la echilibru cre¿te o datå cu cre¿terea dozei. Inhibi¡ia modestå de recaptare a serotoninei plachetare la 50 mg indicå cå cei mai mul¡i adolescen¡i au nevoie de doze mai mari pentru a ob¡ine un råspuns terapeutic. PAROXETINA Studii clinice 275 adolescen¡i cu depresie majorå, cu vârstele cuprinse între 12 ¿i 18 ani, au fost înrola¡i într-un studiu dublu-orb, prezentat în 2001 de cåtre Keller et al. Pacien¡ii au primit tratament de 8 såptåmâni cu paroxetinå (20-40 mg) sau imipraminå (cre¿tere gradatå la 200-300 mg) sau placebo. S-au folosit ca date principale scåderea scorului HAM-D sub 8% sau scåderea liniei bazale a HAM-D cu peste 50%, precum ¿i modificårile liniei bazale a HAM-D. S-au folosit ¿i itemii de depresie din scalele HAMD ¿i K-SADS-L, subscala de depresie de nouå itemi a KSADS-L, îmbunåtå¡irea cu 1 sau 2 a CGI, ¿i îmbunåtå¡irea scorurilor medii CGI. Paroxetina a determinat îmbunåtå¡iri semnificative comparativ cu placebo la nivelul scalelor folosite, pe când råspunsul la imipraminå nu a diferit semnificativ de placebo în nici o scalå. Nici paroxetina nici imipramina nu au diferit semnificativ de placebo la nivelul scalelor måsurate de pacien¡i sau de pårin¡i. Efectele adverse au fost comparative pentru paroxetinå ¿i placebo, dar mult crescute la imipraminå, în special efecte cardiovasculare. Autorii considerå cå paroxetina este în general eficace ¿i bine toleratå la adolescen¡ii cu depresie majorå. Efecte secundare Keller et al au publicat în 2001 rezultatele unui studiu dublu-orb paroxetinå-imipraminå-placebo efectuat la 275 adolescen¡i cu depresie majorå, în vârstå de 12-18 ani. Timp de 8 såptåmâni pacien¡ii au primit paroxetinå (20-40 mg), imipraminå (cre¿tere gradatå la 200-300 mg) sau placebo. Efectele adverse au fost comparative pentru paroxetinå ¿i placebo, dar mult crescute la imipraminå, în special efecte cardiovasculare. Autorii considerå cå Paroxetina este în general eficace ¿i bine toleratå la adolescen¡ii cu depresie majorå.

218

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

FLUVOXAMINA Studii clinice Kano et al au studiat în 2001 efectul fluvoxaminei la 18 copii cu enurezis nocturn monosimptomatic, fårå boli psihice, trata¡i anterior fårå succes prin terapie motiva¡ionalå, terapie condi¡ionalå, antrenament pentru reten¡ie vezicalå. Vârsta copiilor a fost de 7-13 ani (medie 9,1 ± 1,7 ani). 12 dintre cei 18 pacien¡i au primit seara la culcare imipraminå 1 mg/kgc timp de douå luni. La 4 dintre cei 12 (33%) s-a constatat o scådere a frecven¡ei enurezisului. La 11 dintre cei 18 pacien¡i s-a administrat desmopresinå 10-20 µg intranazal seara la culcare timp de 3 luni, 8 dintre copii având o scådere a frecven¡ei enurezisului (73%). Fluvoxamina 25 mg s-a administrat la o lunå dupå oprirea altei medica¡ii, iar dupå douå luni copiii råma¿i incontinen¡i (8 din 18) au primit 50 mg. Fluvoxamina a fost complet eficientå la 5 pacien¡i, ¿i nu s-a constatat revenirea enurezisului dupå oprirea fluvoxaminei. La 9 pacien¡i a scåzut frecven¡a enurezisului dupå 4-13 luni de tratament. Efectele secundare rare (cefalee, grea¡å) au dispårut la oprirea tratamentului. Eficacitatea fluvoxaminei este similarå celei a desmopresinei. Fluvoxamina nu a avut efecte adverse serioase. Mecanismul prin care ISRS ac¡ioneazå pentru reducerea enurezisului råmâne så fie elucidat. 120 copii ¿i adolescen¡i cu OCD, de 8-17 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu randomizat, controlat, multicentric, publicat în 2001 de Riddle et al. Pacien¡ii au primit timp de 10 såptåmâni placebo sau fluvoxaminå 50-200 mg/zi. Subiec¡ii care nu au råspuns dupå 6 såptåmâni au putut intra într-o fazå deschiså a studiului, primind fluvoxaminå. S-au folosit CY-BOCS, CGI, NIMH-OC. Scorurile CY-BOCS au fost semnificativ îmbunåtå¡ite fa¡å de placebo încå din såptåmâna 1, ca ¿i la celelalte scale. 42% dintre pacien¡ii pe fluvoxaminå au fost responderi (scåderea scorului CY-BOCS cu 25%), fa¡å de 26% cu placebo. 46 pacien¡i (19 cu fluvoxaminå, 27 cu placebo) au întrerupt precoce studiul. Efectele secundare întâlnite la mai mult de 10% dintre pacien¡i au fost insomnia ¿i astenia. Fluvoxamina are un efect rapid ¿i este bine toleratå ¿i eficientå pentru tratamentul pe termen scurt al OCD la copii ¿i adolescen¡i. Neziroglu et al prezintå în 2000 efectul fluvoxaminei în cazul a 10 copii ¿i adolescen¡i cu OCD care nu au råspuns la terapie comportamentalå.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

219

Copiii au fost randomiza¡i în douå grupuri: doar fluvoxaminå sau fluvoxaminå plus terapie comportamentalå. To¡i cei 10 pacien¡i au primit fluvoxaminå timp de 10 såptåmâni; 5 au continuat doar cu fluvoxaminå timp de 1 an; 5 au fost angaja¡i în terapie comportamentalå pentru 20 de sesiuni ¿i tratament cu fluvoxaminå, apoi au continuat doar cu fluvoxaminå pânå la 1 an. S-au aplicat CY-BOCS, CGI-I, CGI-S, NIMH-OC. 8 din cei 10 pacien¡i ¿i-au îmbunåtå¡it semnificativ scorurile CY-BOCS dupå primele 10 såptåmâni. Cei ce au primit ¿i terapie comportamentalå au råspuns semnificativ mai bine decât cei ce au primit doar medica¡ie. La 2 ani, to¡i pacien¡ii au continuat îmbunåtå¡irile, mai mult cei cu terapie combinatå. Studii viitoare ar trebui så determine efectul specific al fiecårui tip de tratament. Adåugarea terapiei comportamentale la fluvoxaminå pare så creascå eficien¡a tratamentului, conform CY-BOCS. Walkup et al au inclus 97 de copii de 6-17 ani, participan¡i la un studiu anterior de 8 såptåmâni cu fluvoxaminå, diagnostica¡i cu anxietate socialå, anxietate de separare sau anxietate generalizatå, într-un nou studiu al fluvoxaminei pe termen lung (Walkup, 2002). 35 de copii care au råspuns la fluvoxaminå au råmas pe fluvoxaminå, 14 copii care nu au råspuns la fluvoxaminå au trecut pe fluoxetinå, iar cei 48 de copii care nu au råspuns la placebo au trecut pe fluvoxaminå. Råspunsul a fost definit în func¡ie de criteriile CGI, iar studiul a durat 6 luni. Simptomatologia anxioaså a råmas scåzutå la 94% dintre cei ce au continuat så ia fluvoxaminå, 71% din cei ce au trecut pe fluoxetinå ¿i-au îmbunåtå¡it semnificativ scorurile, ca ¿i 56% dintre cei ce au trecut de pe placebo pe fluvoxaminå. Deoarece studiul nu a fost controlat, aceste date nu pot fi decât preliminarii. Se sugereazå înså cå un råspuns ini¡ial la fluvoxaminå ar trebui så indice continuarea aceluia¿i tratament, cå cei care nu råspund la fluvoxaminå ar putea avea rezultate mai bune la fluoxetinå, ¿i cå unii placebo nonresponderi ar putea reac¡iona la fluvoxaminå. Efecte secundare Kano et al prezintå în 2001 efectul fluvoxaminei la 18 copii cu enurezis nocturn monosimptomatic, fårå boli psihice, trata¡i anterior fårå succes prin terapie motiva¡ionalå, terapie condi¡ionalå, antrenament pentru reten¡ie vezicalå. Vârsta

220

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

copiilor a fost între 7-13 ani (medie 9,1 ± 1,7 ani). Efectele secundare rare (cefalee, grea¡å) au dispårut la oprirea tratamentului. 120 copii ¿i adolescen¡i cu OCD, de 8-17 ani, au primit timp de 10 såptåmâni placebo sau fluvoxaminå 50-200 mg/zi, în cadrul unui studiu publicat în 2001 de Riddle et al. Efectele secundare întâlnite la mai mult de 10% dintre pacien¡i au fost insomnia ¿i astenia. FLUOXETINA Studii clinice 14 copii ¿i adolescen¡i cu diagnostic de OCD, cu vârsta medie 11,8 ani, au participat la un studiu randomizat placebo cu fluoxetinå 20 mg/zi pentru o perioadå de 8 såptåmâni, publicat de Riddle et al în 1992. Eficacitatea fluoxetinei a fost evaluatå la fiecare patru såptåmâni folosind CY-BOCS ¿i CGI-OCD. A urmat o perioadå de 12 såptåmâni de inversare a terapiei. Un pacient a fost exclus datoritå necomplian¡ei ¿i doi pacien¡i au renun¡at pe parcurs, dar au fost inclu¿i în analiza finalå. A existat o scådere semnificativå la pacien¡ii trata¡i cu fluoxetinå la scorurile CY-BOCS ¿i CGI-OCD. Deoarece doar 6 pacien¡i care au participat la perioada de studiu de terapie inversatå au fost trata¡i cu fluoxetinå, nu a avut loc o analizå statisticå. Totu¿i, 3 din cei 6 pacien¡i care au trecut de pe fluoxetinå pe placebo au suferit o reapari¡ie a simptomatologiei. Cele mai comune efecte adverse au fost insomnia, oboseala ¿i grea¡a. Autorii considerå cå fluoxetina este în general sigurå ¿i eficientå în tratamentul pe termen scurt a OCD la copii ¿i adolescen¡i. Geller et al au realizat în 2001 un studiu controlat placebo la 103 copii de 7-17 ani cu OCD. Copiii au primit timp de 13 såptåmâni fie fluoxetinå, fie placebo (raport 2:1); dozele de fluoxetinå au crescut lent la 20-60 mg/zi. Simptomele OCD au fost cuantificate folosind scala CY-BOCS. Fluoxetina s-a asociat cu îmbunåtå¡irea semnificativå a scorurilor CY-BOCS fa¡å de placebo. Rata de apari¡ie a efectelor adverse a fost similarå la fluoxetinå ¿i placebo. Fluoxetina în dozå de 20-60 mg/zi este eficientå ¿i bine toleratå pentru tratamentul OCD în popula¡ia pediatricå. Cazul unei adolescente de 14 ani cu tricotilomanie ¿i tricotilofagie a fost raportat de Sharma et al în 2000.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

221

Investiga¡iile au aråtat ¿i un tricobezoar ce umplea complet stomacul, precum ¿i o anemie hipocromå. Din punct de vedere psihiatric, mai prezenta spålarea obsesivå a mâinilor, troznirea articula¡iilor, scobitul în nas ¿i scuturarea corpului. Tricobezoarul a fost îndepårtat chirurgical, iar pentru componenta psihiatricå a primit fluoxetinå, care a ameliorat semnificativ simptomatologia. Autorii subliniazå importan¡a abordårii multidisciplinare a tricotilomaniei. 23 de copii ¿i adolescen¡i cu OCD, cu sau fårå sindrom Tourette, cu vârsta medie de 12 ± 2,3 ani, au participat la un studiu realizat în 2001 de Semerci et al Timp de 20 de såptåmâni, pacien¡ii au primit 20 mg fluoxetinå. Severitatea simptomatologiei OCD a fost måsuratå cu scala Maudsley pentru OCD ¿i cu CGI. Pacien¡ii au fost monitoriza¡i încå 24 de luni dupå oprirea tratamentului. Pacien¡ii au avut o scådere importantå a simptomatologiei OCD pe ambele scale folosite. Fluoxetina a fost bine toleratå, efectele adverse fiind în general medii. 43.5% dintre pacien¡i au avut recåderi ale bolii dupå oprirea tratamentului, dar au råspuns bine la fluoxetinå. Fluoxetina este eficientå ¿i sigurå pentru tratamentul pe termen scurt ¿i lung a OCD la copii ¿i adolescen¡i. Liebowitz et al au publicat în 2001 rezultatele unui studiu al fluoxetinei controlat placebo la 43 copii ¿i adolescen¡i cu OCD, cu vârse de 6-18 ani. 21 de copii au primit paroxetinå, 22 placebo; în primele 8 såptåmâni dozele au crescut progresiv la 60-80 m/zi; la responderi s-a men¡inut apoi o fazå de platou pentru 8 såptåmâni. S-au folosit scalele CY-BOCS ¿i CGI-I. Pacien¡ii trata¡i cu Fluoxetinå au avut scoruri CY-BOCS semnificativ mai scåzute ¿i scalå CGI-I mult îmbunåtå¡itå fa¡å de pacien¡ii placebo la 16 såptåmâni, dar nu ¿i la 8. Nici un pacient nu a påråsit studiul datoritå efectelor adverse. Autorii considerå cå fluoxetina a fost bine toleratå ¿i eficientå în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu OCD, dar efectul s-a instalat în mai mult de 8 såptåmâni. Velazques et al au publicat în 2000 cazul unui båiat de 11 ani care î¿i mesteca degetele 3, 4 ¿i 5 de la mâna dreaptå de la vârsta de 18 luni, diagnosticat cu distimie ¿i tulburarea de control a impulsurilor fårå alte specifica¡ii. Pacientului i s-a administrat fluoxetinå 20 mg/zi per os pentru cinci luni, dupå care a fost pierdut din urmårire; a

222

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

revenit în aten¡ie dupå 4 ani, timp în care nu a urmat tratamentul. În prezent ia medica¡ie ocazional. Dupå douå luni de tratament cu fluoxetinå a încetat så-¿i mestece degetele ¿i a devenit evident eutimic; în perioada când nu a luat medica¡ie, mestecatul degetelor a revenit. Acum î¿i mestecå degetele ocazional, cu intensitate diminuatå, dar simptomatologia este mult scåzutå când pacietul ia medica¡ia. Autorii considerå cå mestecatul degetelor apar¡ine spectrului OCD, cu råspuns bun la ISRS. 74 copii ¿i adolescen¡i cu tulburare de anxietate generalizatå, anxietate de separare ¿i/sau fobie socialå, cu disfunc¡ionalitate importantå, de 7-17 ani, au participat la un studiu realizat de Birmaher et al în 2003. Pacien¡ilor li s-a administrat randomizat fluoxetinå 20 mg sau placebo pentru 12 såptåmâni. Fluoxetina a fost eficientå în reducerea simptomatologiei anxioase ¿i îmbunåtå¡irea func¡ionalitå¡ii, dar un grup important de pacien¡i a råmas simptomatic. Fluoxetina a fost bine toleratå, cu excep¡ia unor efecte secundare gastrointestinale ¿i a unor cefalei medii ¿i tranzitorii. Pacien¡ii cu fobie socialå ¿i anxietate generalizatå au råspuns mai bine la fluoxetinå decât placebo, dar numai în fobia socialå s-a îmbunåtå¡it råspunsul func¡ional ¿i clinic. Råspunsul slab la tratament a fost indicat de severitatea anxietå¡ii la internare ¿i istoricul familial pozitiv. Autorii considerå cå fluoxetina este eficientå ¿i bine toleratå în tratamentul acut al anxietå¡ii la copii. Sunt necesare noi investiga¡ii pentru optimizarea tratamentului în scopul ob¡inerii unei remisii complete a anxietå¡ii ¿i determinårii lungimii tratamentului necesar preven¡iei recåderilor. Cornelius et al au studiat efectul fluoxetinei asupra a 13 adolescen¡i cu depresie majorå ¿i abuz de alcool (Cornelius, 2001). Pacien¡ilor li s-a administrat fluoxetinå 20 mg/zi timp de 12 såptåmâni, pe parcursul studiului observându-se o ameliorare a ambelor tulburåri. Fluoxetina a fost bine toleratå. Autorii considerå cå fluoxetina este o terapie promi¡åtoare pentru ameliorarea simptomelor depresive ¿i a abuzului de alcool la adolescen¡ii cu depresie majorå ¿i abuz de alcool. 122 copii ¿i 97 adolescen¡i cu depresie majorå, cu vârstele cuprinse între 8-13 ani ¿i respectiv 13-18 ani, au participat la un studiu controlat placebo publicat în 2002 de Emslie et al.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

223

S-a administrat randomizat placebo ¿i fluoxetinå 10 mg/zi pentru 1 såptåmânå, apoi 20 mg/zi pentru 8 såptåmâni. S-a folosit CDRSR pentru cuantificarea simtomelor depresiei. Fluoxetina a fost semnificativ mai eficientå decât placebo ¿i la 1 såptåmânå ¿i la sfâr¿itul perioadei. Nu au existat diferen¡e semnificative între loturi în privin¡a efectelor adverse. În concluzie, autorii sus¡in cå fluoxetina 20 mg/zi este eficientå ¿i bine toleratå în tratamentul acut al depresiei majore la copii ¿i adolescen¡i. DeLong et al au publicat în 2002 un studiu referitor la efectul fluoxetinei la copiii cu tulburåri din spectrul autist. Studiul a fost efectuat la 129 copii cu tulburåri din spectrul autist, cu vârste cuprinse între 2 ¿i 8 ani. Pacien¡ii au fost trata¡i cu fluoxetinå 0,15-0,5 mg/kgc timp de 5-76 luni (în medie 32-36 luni). Istoricul familiei a fost ob¡inut prin interviuri repetate. Subgrupurile au fost ob¡inute ¡inânt cont de istoricul familial pozitiv de tulburare afectivå majorå, achizi¡iile intelectuale neobi¿nuite, limbajul de dinainte de tratament ¿i hiperlexie. 17% dintre copii au avut un råspuns excelent, 52% un råspuns bun ¿i 31% corect sau slab. Vârsta de tratament nu s-a corelat cu råspunsul. Råspunsul la fluoxetinå s-a corelat robust cu istoricul familial pozitiv de tulburare afectivå majorå, achizi¡iile intelectuale neobi¿nuite ¿i cu hiperlexia copilului. 5 copii au dezvoltat boalå bipolarå pe parcursul studiului. Råspunsul la fluoxetinå, istoricul familial pozitiv de tulburare afectivå majorå (în special bipolarå), achizi¡iile intelectuale neobi¿nuite ¿i hiperlexia copilului par så defineascå un subgrup autistic omogen. Tulburarea bipolarå, achizi¡iile intelectuale neobi¿nuite ¿i tulburårile din spectrul autist se grupeazå puternic în familii, putând avea determinan¡i genetici comuni. Alcami Pertejo et al au condus în 2000 un studiu deschis la 12 pacien¡i cu PDD, cu vârste între 3-13 ani. S-a administrat fluoxetinå 1,2-5 ml/zi (4,8-20 mg/zi) timp de 1 an, folosind pentru evaluare clinicå CGI-S. 11 copii au terminat studiul. Copiii au experimentat o ameliorare marcatå sau moderatå (scor final CGI între 3 ¿i 5). S-au îmbunåtå¡it abilitå¡ile de comunicare ¿i aten¡ie. Au scåzut ritualurile, stereotipiile ¿i comportamentele repetitive. Cele mai comune efecte secundare au fost cre¿terea impulsivitå¡ii ¿i nelini¿tii, alte efecte adverse fiind tulburå-

224

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

rile de somn ¿i pierderea apetitului. Pe parcursul studiului, 6 copii au avut nevoie de comedica¡ie cu carbamazepinå ¿i 1 cu levopromazinå. Fluoxetina 5 ml/zi (20 mg/zi) poate ajuta la îmbunåtå¡irea unor simptome în PDD. Jelley prezintå în 2000 cazul unei fete de 6 ani diagnosticate cu mutism selectiv, pentru care a primit fluoxetinå. La 2 såptåmâni de la începutul tratamentului, copilul a început så vorbeascå la ¿coalå, iar la 6 såptåmâni tåifåsuia cu colegii. Autorul considerå cå fluoxetina a fost folositå cu succes în tratarea mutismului selectiv la un copil. Efecte secundare Liebowitz et al au publicat în 2002 un studiu controlat placebo privind efectul fluoxetinei la 43 copii ¿i adolescen¡i OCD, în vârstå de 6-18 ani. Nici un pacient nu a påråsit studiul datoritå efectelor adverse, iar autorii considerå cå fluoxetina a fost bine toleratå ¿i eficientå în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu OCD. Un studiu efectuat de Geller et al în 2001, la 103 copii OCD, în vârstå de 7-17 ani, a eviden¡iat cå rata de apari¡ie a efectelor adverse a fost similarå la fluoxetinå 20-60 mg/zi ¿i placebo, fluoxetina fiind bine toleratå în popula¡ia pediatricå. 74 copii ¿i adolescen¡i cu tulburare de anxietate generalizatå, anxietate de separare ¿i/sau fobie socialå, cu disfunc¡ionalitate importantå, în vârstå de 7-17 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu realizat de Birmaher et al în 2003, în cadrul cåruia s-a administrat randomizat fluoxetinå 20 mg sau placebo pentru 12 såptåmâni. Fluoxetina a fost bine toleratå, cu excep¡ia unor efecte secundare gastrointestinale ¿i cefalei medii ¿i tranzitorii. Emslie et al descriu un studiu realizat în 2002 la 122 copii, 97 adolescen¡i cu depresie majorå în vârstå de 8-13 ani ¿i respectiv 13-18 ani, cårora li s-a administrat randomizat placebo ¿i fluoxetinå 10 mg/zi pentru 1 såptåmânå, apoi 20 mg/zi pentru 8 såptåmâni. Nu au existat diferen¡e semnificative între loturi în privin¡a efectelor adverse, fluoxetina fiind eficientå ¿i bine toleratå în tratamentul acut al depresiei majore la copii ¿i adolescen¡i. Riddle et al au efectuat în 1992 un studiu privind eficacitatea fluoxetinei comparativ cu placebo la 14 copii ¿i adolescen¡i cu diagnostic de OCD, cu vârsta medie de 11,8

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

225

ani. Studiul randomizat placebo cu fluoxetinå 20 mg/zi a durat o perioadå de 8 såptåmâni. Cele mai comune efecte adverse au fost insomnia, oboseala ¿i grea¡a, autorii considerând cå fluoxetina este în general sigurå ¿i eficientå în tratamentul pe termen scurt al OCD la copii ¿i adolescen¡i. Nulman et al au studiat efectul expunerii fetale la fluoxetinå ¿i antidepresive triciclice la 122 femei însårcinate (Nulman et al, 2002). Femeile au primit random antidepresive triciclice (46) sau fluoxetinå (40), 36 neprimind nici un fel de medica¡ie antidepresivå. Cele trei grupuri au fost comparate în func¡ie de IQ-ul, limbajul, comportamentul ¿i temperamentul copilului între 15 ¿i 71 de luni. S-a ¡inut cont ¿i de severitatea depresiei materne, durata tratamentului farmacologic, numårul de episoade depresive dupå na¿tere, IQ-ul matern, statusul socioeconomic, fumatul de ¡igarete ¿i abuzul de alcool. Nici antidepresivele triciclice nici fluoxetina nu au afectat IQ-ul global al copilului, dezvoltarea limbajului sau comportamentul. IQ-ul a fost semnificativ ¿i negativ asociat cu durata depresiei, în timp ce limbajul a fost negativ asociat cu numårul de episoade depresive dupå na¿tere. Expunerea la antidepresive triciclice sau fluoxetinå în timpul sarcinii nu pare så afecteze cogni¡ia, dezvoltarea limbajului sau temperamentul pre¿colarilor ¿i ¿colarilor mici. Prin contrast, depresia maternå este asociatå cu achizi¡ii cognitive ¿i de limbaj mai slabe de cåtre copii. La nevoie, terapia antidepresivå adecvatå poate fi instituitå ¿i men¡inutå în timpul sarcinii ¿i postpartum. Diler et al au raportat în 2002 cazul unei adolescente de 15 ani cu depresie, OCD ¿i tulburare de conduitå, care a primit tratament cu fluoxetinå. În timpul tratamentului au apårut EPS (torticolis, bradikinezie, rigiditate în roatå din¡atå), care au råspuns bine la benztropinå. La oprirea benztropinei, EPS au reapårut. Fluoxetina ¿i benztropina au fost folosite concomitent timp de 21,2 luni. Pacienta a fost 2 luni fårå tratament, ¿i EPS nu au mai apårut. Autorii aten¡ioneazå cå EPS pot så aparå ¿i la tratamentul cu fluoxetinå la adolescen¡i. Clinicienii ar trebui så fie con¿tien¡i de poten¡ialul ISRS de a produce EPS. 23 copii ¿i adolescen¡i cu OCD, cu sau fårå sindrom Tourette, în medie în vârstå de 12 ± 2,3 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu prezentat de Semerci et al în 2001. Timp de 20 de såptåmâni pacien¡ii au primit 20 mg fluoxetinå.

226

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Fluoxetina a fost bine toleratå, efectele adverse fiind în general medii. Garland et al au raportat în 2001 cazul unui copil ¿i a 4 adolescen¡i trata¡i cu fluoxetinå sau fluvoxaminå, care au dezvoltat apatie ¿i scåderea motiva¡iilor, unul dintre subiec¡i prezentând ¿i dezinhibi¡ie. Simptomele au fost dependente de dozå ¿i reversibile. Alcami Pertejo et al au analizat în 2000 rezultatele unui studiu efectuat la 12 pacien¡i cu PDD, în vârstå de 3-13 ani, cårora li s-a administrat fluoxetinå 1,2-5 ml/zi (4,8-20 mg/ zi) timp de 1 an. Cele mai comune efecte secundare au fost cre¿terea impulsivitå¡ii ¿i nelini¿tii, alte efecte adverse fiind tulburårile de somn ¿i pierderea apetitului. Pe parcursul studiului, 6 copii au avut nevoie de comedica¡ie cu carbamazepinå ¿i 1 cu levopromazinå. Laundenslager et al au publicat în 2000 un studiu privind efectele tratamentului antidepresiv în copilårie asupra råspunsului imun ¿i endocrin la maimu¡e rhesus (Macaca mulatta), în vârstå de 9 luni. Puii au fost împår¡i¡i în 3 grupuri, primind fluoxetinå, desipraminå sau solu¡ie salinå. Puii au fost fie låsa¡i lângå mamå, fie separa¡i ¿i crescu¡i cu al¡i pui. Ca grup de control au servit puii nesepara¡i, trata¡i cu solu¡ie salinå. Pentru a stabili efectele imune ale tratamentului antidepresiv precoce, puii deveni¡i adul¡i au fost imuniza¡i cu un antigen nou, toxoid tetanic. Timp de 28 de zile dupå imunizare au fost recoltate probe de sânge la 4-5 zile interval, pentru evaluarea imunoglobulinelor plasmatice totale (IgM ¿i IgG), complementului seric (C3 ¿i C4), anticorpilor antitetanos ¿i cortisolului plasmatic. Nivele de anticorpi antitetanos au fost mai scåzute la maimu¡ele tratate cu antidepresive, indiferent de tipul de antidepresiv sau de despår¡irea precoce de mamå. Pacien¡ii trata¡i au avut imunoglobuline serice, complement ¿i cortisol crescute. Aceste rezultate ar trebui luate în considerare la prescrierea antidepresivelor pentru tulburårile copilåriei. Sallee et al au publicat în 2000 cazul unui copil cu THDA, OCD ¿i sindrom Tourette, în vârstå de 9 ani, care a fost tratat cu o combina¡ie de metilfenidat, clonidinå ¿i fluoxetinå (Sallee, 2000a). Timp de 10 luni pacientul a experimentat semne ¿i simptome sugestive de toxicitate metabolicå, cu tulburåri gastrointestinale, febrå scåzutå, necoordonare ¿i dezorientare. Au

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

227

apårut convulsii generalizate, iar pacientul a intrat în status epileptic, urmat de stop cardiac ¿i de deces. La autopsie s-a constatat cå nivelele de fluoxetinå ¿i norfluoxetinå din sânge, creier ¿i alte ¡esuturi erau de câteva ori mai mari decât cele a¿teptate conform rapoartelor din literaturå privitoare la supradozare. Raportul de autopsie a indicat drept cauza mor¡ii toxicitatea prin fluoxetinå. Analiza geneticå a indicat un defect pe locusul citocromului P450 CYP2D, rezultatul fiind o proastå metabolizare a fluoxetinei. Acest caz confirmå cå polimorfismul CYP2D6 influen¡eazå metabolismul fluoxetinei. Un adolescent cu diabet zaharat tip 1 ¿i depresie, de 17 ani, tratat cu fluoxetinå hidroclorid, a dezvoltat o comå hipoglicemicå, rezolvatå prin întreruperea medica¡iei antidepresive. Cazul a fost raportat de Sawka et al în 2000. Farmacocineticå Wilens et al au analizat în 2002 farmacocinetica fluoxetinei la popula¡ia pediatricå, folosind un lot de 10 copii ¿i 11 adolescen¡i de 6-12 ani ¿i respectiv 13-18 ani. A fost administratå fluoxetinå 20 mg timp de 60 de zile, recoltându-se periodic probe de sânge pentru evaluarea parametrilor farmacocinetici ai fluoxetinei ¿i principalului såu metabolit, norfluoxetina. Concentra¡iile medii de fluoxetinå ¿i norfluoxetinå de 127 ng/ml ¿i 151 ng/ml au fost atinse în cea de a 4-a såptåmânå de tratament, cu o mare variabilitate individualå. Fluoxetina a fost de 2 ori, iar norfluoxetina de 1,7 ori mai mare la copii decât la adolescen¡i; raportate la greutatea corporalå, valorile au fost similare în cele douå grupuri. Copiii au valori de fluoxetinå ¿i norfluoxetinå de 2 ori mai mari ca adolescen¡ii. Adolescen¡ii au parametri farmacocinetici similari cu ai adul¡ilor. Strauss et al au publicat în 2002 rezultatele unui studiu ce a folosit analiza concentra¡iilor cerebrale de fluvoxaminå ¿i fluoxetinå la 16 copii de 6-15 ani cu tulburare autistå sau tulburåri pervazive de dezvoltare. Copiii au primit doze consistente de fluoxetinå sau fluvoxaminå. S-a analizat concentra¡ia medicamentelor la nivel cerebral prin (19)F MRS, rezultatele fiind comparabile cu rezultatele provenite de la 28 de adul¡i. O rela¡ie semnificativå între dozå ¿i concentra¡iile cerebrale s-a observat pentru ambele medicamente.

228

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Concentra¡ia cerebralå de fluvoxaminå a fost mai scåzutå, doza pe kilogram corp fiind ¿i ea mai scåzutå. Concentra¡ia cerebralå de fluoxetinå a fost similarå pentru toate grupele de vârstå. Aceste date sugereazå cå fluoxetina ¿i fluvoxamina ajustate pentru greutatea corporalå reprezintå un tratament acceptabil pentru copiii cu tulburare autistå sau tulburåri pervazive de dezvoltare. CITALOPRAM Studii clinice Thomsen et al au studiat efectele pe termen lung ale citalopramului la 30 pacien¡i cu OCD fårå depresie, cu vârste cuprinse între 13-18 ani, în medie 13,7 ani (Thomsen et al, 2001). Pacien¡ii au primit între 20-70 mg/zi citalopram pentru 1-2 ani. S-au folosit pentru evaluarea clinicå Y-BOCS, CY-BOCS ¿i CGAS. 70% dintre pacien¡i au experimentat o scådere a scorului Y-BOCS la 1 an de tratament. Efectele secundare au fost similare celor raportate la alte ISRS. Nici un pacient nu a renun¡at la studiu datoritå efectelor secundare. Eficien¡a clinicå ¿i tolerabilitatea citalopramului în tratamentul pe termen lung par så fie comparabile cu observa¡iile despre alte ISRS la copiii ¿i adolescen¡ii cu OCD. Efecte secundare Thomsen et al au publicat în 2001 rezultatele unui studiu pe termen lung (1-2 ani) realizat pe un lot de 30 pacien¡i cu OCD fårå depresie, în vârstå de 13-18 ani, în medie 13,7 ani. Efectele secundare au fost similare celor raportate la alte ISRS. Nici un pacient nu a renun¡at la studiu datoritå efectelor secundare. Eficien¡a clinicå ¿i tolerabilitatea citalopramului în tratamentul pe termen lung par så fie comparabile cu observa¡iile despre alte ISRS la copiii ¿i adolescen¡ii cu OCD. BUPROPION Studii clinice Daviss et al au condus un studiu privind efectele bupropionului la 24 adolescen¡i cu THDA ¿i depresie sau tulburare distimicå majorå (Daviss et al, 2001). Vârsta pacien¡ilor a fost cuprinså între 11 ¿i 16 ani.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

229

Subiec¡ii au primit timp de 8 såptåmâni bupropion SR în doze flexibile de pânå la 3 mg/kgc de douå ori pe zi (în medie 2,2+1,7 mg/kgc/zi). Rezultatele urmårite au fost îmbunåtå¡irea globalå a simptomelor de THDA ¿i depresie, constatate atât de clinician, cât ¿i de pårin¡i ¿i pacient (scalele CGI, SNAP CBCL, TRF, P-ARS, T-ARS, CBCL, Youth Self, Report, C-MFQ, P-MFQ). Clinicienii au constatat 14 responderi atât pentru depresie cât ¿i pentru THDA, 7 responderi doar pentru depresie ¿i 1 responder doar pentru THDA. Comparativ cu placebo, simptomatologia depresivå cuantificatå de pårin¡i ¿i de copii s-a îmbunåtå¡it semnificativ, iar pentru THDA doar simptomatologia evaluatå de pårin¡i, dar nu ¿i cea evaluatå de profesori. Nici un pacient nu a întrerupt studiul datoritå efectelor adverse. Bupropionul SR poate fi eficient ¿i bine tolerat la adolescen¡ii cu THDA ¿i tulburåri depresive. Efecte secundare Ickowicz prezintå cazul unui adolescent de 14 ani tratat cu bupropion ¿i metilfenidat pentru ADH, fårå antecedente de crize sau alte probleme medicale predispozante (Ickowicz, 2002). Båiatul era în tratament cu metilfenidat 60 mg/zi la momentul introducerii bupropionului pentru simptomatologia disforicå, ini¡ial 200 mg, apoi 300 mg/zi. La 4 såptåmâni de la cre¿terea dozei, pacientul a avut o crizå tonico-clonicå generalizatå. S-a întrerupt bupropionul, iar pacientul nu a mai avut alte crize timp de 12 luni. Autorii considerå cå probabil aceastå crizå a fost determinatå de bupropion, dar asocia¡ia metilfenidat-bupropion a amplificat riscul convulsivant. Se recomandå precau¡ie la asocierea unui medicament care scade pragul convulsivant cu alte medicamente psihotrope. IMIPRAMINA Studii clinice Bernstein et al au publicat în 2000 un studiu privind eficacitatea imipraminei asociate cu terapie cognitiv-comportamentalå la 63 adolescen¡i cu sindrom anxios-depresiv ¿i refuz ¿colar, cu vârsta cuprinså între 12 ¿i 18 ani (Bernstein, 2000b). Studiul a fost dublu-orb placebo versus imipraminå (25 mg/zi) pentru 8 såptåmâni, fiecare în combina¡ie cu tera-

230

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

pie cognitiv-comportamentalå pentru refuzul ¿colar. S-au evaluat rata atendan¡ei ¿colare såptåmânale bazatå pe procentul orelor frecventate ¿i scalele de anxietate ¿i depresie (ARC-R, CDRS-R, RCMAS, BDI). Pe parcursul studiului, atendan¡a ¿colarå s-a îmbunåtå¡it semnificativ pentru grupul pe imipraminå. Scorurile pentru scalele de depresie ¿i anxietate au scåzut comparativ pentru ambele grupuri, scala CDRS-R scåzând mai repede pentru grupul cu imipraminå. Imipramina combinatå cu CBT a fost mai eficientå decât placebo în îmbunåtå¡irea atendan¡ei ¿colare ¿i în scåderea simptomelor de depresie ¿i anxietate la adolescen¡ii cu sindrom anxios-depresiv ¿i refuz ¿colar. Efecte secundare Bernstein et al au realizat în 2000 un studiu privind complian¡a la imipraminå a 63 adolescen¡i cu sindrom anxios-depresiv ¿i refuz ¿colar, în vârstå de 12-18 ani (Bernstein, 2000a). Studiul dublu-orb placebo versus imipraminå a durat 8 såptåmâni, fiecare în combina¡ie cu terapie cognitiv-comportamentalå pentru refuzul ¿colar. S-au evaluat efectele secundare, îmbunåtå¡irea globalå, func¡ionarea familiei, complian¡a la tratament bazatå pe numåråtoarea pastilelor, ¿i presupunerile asupra con¡inutului pastilelor (placebo sau imipraminå). S-au folosit ¿i Side Effects Rating, CGI, FACES II, ACR-R, CDRS-R. Efectele secundare au fost semnificativ mai crescute pentru imipraminå, dar nu au fost asociate cu necomplian¡a sau renun¡area la studiu. ODD la adolescen¡i a fost semnificativ asociatå cu necomplian¡a la medica¡ie. Pe scala FACES II, factorii asocia¡i semnificativ cu cea mai mare necomplian¡å la medicamente au fost adaptabilitatea familialå scåzutå, coeziunea familialå scåzutå ¿i tipul familial extrem. Acurate¡ea privind presupunerile despre con¡inutul pilulelor a fost de 66% pentru pacien¡i, 62,5% pentru mame ¿i 79,5% pentru psihiatri. Analiza statisticå a demonstrat cå presupunerile psihiatrilor au fost prezise de CGI ¿i efectele secundare. Efectele secundare nu s-au asociat cu necomplian¡a. Se recomandå folosirea unor evaluatori independen¡i pentru cuantificarea datelor din studiile clinice. Al-Mateen et al au raportat în 2002 cazul unui copil de 10 ani cu multiple probleme de comportament, în tratament

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

231

zilnic cu 150 mg fluvoxaminå, 750 mg litiu, 400 mg de quetiapinå ¿i 100 mg docusat. S-a adåugat imipraminå 10 mg/zi pentru a controla lipsa de aten¡ie, hiperactivitatea, impulsivitatea ¿i enurezisul, ajungând la 50 mg/zi. S-au recoltat probe plasmatice seriate pentru a detecta nivelul imipraminei. La 30 mg/zi, imipramina în sânge era de 87 ng/ml (interval de referin¡å 110-140 ng/ml), iar desipramina < 25 ng/ml (interval de referin¡å 40-160 ng/ml). La 50 mg/zi imipramina sangvinå era de 194 ng/ml, iar desipramina < 25 ng/ml. S-a crescut doza de quetiapinå la 250 mg de douå ori pe zi, iar trei såptåmâni mai târziu concentra¡ia de imipraminå era de 231 ng/ml, desipramina 40 ng/ml, antidepresivele triciclice totale în ser 271 ng/ml (interval de referin¡å 150-300 ng/ml). S-a renun¡at la fluvoxaminå (consideratå ineficientå), iar peste trei såptåmâni imipramina era 324,8 ng/ml, desipramina 85,6 ng/ml, în total 410,4 ng/ml. În proba pacientului s-a descoperit un compus necunoscut care interfera cu cantitatea de imipraminå; era vorba despre un metabolit al quetiapinei. Problema a fost rezolvatå modificând lungimea de undå la care se analiza imipramina. La reluarea analizelor, nivelurile de imipraminå era nedetectabil ¿i desipramina era de 32 ng/ml. Quetiapina ¿i metaboli¡ii såi au structurå similarå imipraminei ¿i vor fi detecta¡i prin sistemul HPLC folosit în laborator pentru detec¡ia compu¿ilor triciclici (dezvoltat înaintea descoperirii quetiapinei). Informa¡ia poate fi folositoare clinicienilor care au pacien¡i sub tratament cu imipraminå ¿i quetiapinå pentru prevenirea prezum¡iei de toxicitate la niveluri fals crescute de imipraminå.

5
TRATAMENTUL STABILIZATOR AL DISPOZIºIEI/TIMOSTABILIZATOR LA COPIL ªI ADOLESCENT
5.1. Defini¡ie
Medicamentele stabilizatori ai dispozi¡iei sunt un grup de substan¡e ce au proprietatea de a stabiliza dispozi¡ia, evitând distorsiunile hipertimice pozitive sau negative ¿i putând preveni accesul depresiv sau maniacal (dupå Gheorghe M.D., Udri¿toiu T., Marinescu D., 2001). De-a lungul timpului, în literaturå au fost utiliza¡i mai mul¡i termeni pentru a defini aceastå categorie de substan¡e. Deoarece unele din ele au început så fie utilizate drept stabilizatori ai dispozi¡iei dupå ce î¿i dovediserå utilitatea în tratamentul diferitelor forme de epilepsie, au fost ini¡ial denumite antiepileptice sau anticonvulsivante. Al¡i termeni folosi¡i sunt cei de ortotimizante sau timostabilizatori. În prezent, este utilizat termenul de stabilizatori ai dispozi¡iei.

5.2. Clasificare
Existå douå mari categorii de substan¡e utilizate ca stabilizatori ai dispozi¡iei: anticonvulsivantele ¿i litiul.

5.3. Timostabilizatoarele anticonvulsivante
5.3.1. Introducere Cel pu¡in la adult, medicamentele anticonvulsivante joacå un rol din ce în ce mai mare în tratamentul tulburårilor afective, în special în ceea ce prive¿te tulburårile bipolare. Carbamazepina ¿i valproatul sunt recunoscute actualmente ca antimaniacale ¿i stabilizatori ai dispozi¡iei (substan¡e ortotimizante), capabile så augmenteze sau så substituie tratamentul cu carbonat de litiu. Urmåtoarele genera¡ii de antiepileptice par a avea efecte antidepresive importante (lamotrigina), anxiolitice (gaba-

Clasa Copii ¿i adolescen¡i: 10-20 mg/kgc/zi Copii pânå la 1 an: 100-200 mg Copii 1-5 ani: 200-400 mg/zi Copii 6-12 ani: 200-600-1000 mg Copii peste 12 ani ¿i adolescen¡i: 200-1200 mg Adul¡i: 100-1200-1600 mg Copii ¿i adolescen¡i: 20-40 mg/kgc/zi Adul¡i: 15-30 mg/kgc/zi

Denumirea comunå interna¡ionalå Prezentare mg/zi

Timostabi- Carbamazepina lizatoarele anticonvulsivante

Acidul valproic, Valproat de sodiu, Acidul valproic+ valproat de sodiu

Denumirea comercialå Carbamazepina, Carbasan, Carbasan Retard, Carbavim, Finlepsin, Neurotop, Neurotop Retard 300600, Tegretol, Taver, Tegral, Timonil, Timonil retard, Stazepine Convulex, Depakine, Orfiril, Orfiril long, Petilin, Depakene, Depakote Depakine Chrono 500

Lamotrigina

Lamictal

Topiramatul

Topamax

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Gabapentin

Neurontin

Oral: cp. 200mg, 400mg Neurotop Retard: Cp.CR retard 200mg, 300,600mg Tegretol: Cp.CR cu eliberare controlatå 200mg, 400, 600mg Timonil retard: Tb.retard 150, 300, 600mg Sirop 100mg/5ml Intrarectal: Supozitoare:125 mg, 250mg Convulex Oral: cp. gastro-rezistente 150, 300, 500 mg acid valproic; Sirop 50 mg/ml valproat de sodiu Depakine Oral: cp. 200, 500 mg valproat de sodiu Sirop 57 mg/ml valproat de sodiu Depakine Chrono 500 Oral: cp. 500mg (333mg valproat de sodiu+145 mg acid valproic) Orfiril long Oral: cp. 150, 300 valproat de sodiu minipachete 500, 1000 mg valproat de sodiu 2mg/granulå Oral: cp. 25, 50, 100, 200 mg; Cp. 2, 5, 25, 50,100, 200 mg care pot fi mestecate, dispersate în lichid, înghi¡ite Oral: tb. 25, 50, 100,200,300,400 mg Cp. 15,25,50 mg Oral: cp. 100, 300, 400 mg

Tabelul 5.1. Clasificarea medicamentelor stabilizatori ai dispozi¡iei

Litiul

Carbonat de litiu

233

Carbonat de litiu, Eskalith, Eskalith CR, Lithobid, Lithonate, Lithotabs

Copii ¿i adolescen¡i: 25-100-200 mg Adul¡i: 100-200 mg Copii ¿i adolescen¡i:5-9 mg/kgc/zi Adul¡i: 25-50-200-400 mg Copii peste 3 ani ¿i adolescen¡i: 10-30 mg/kgc/zi Adul¡i: 300-2400 mg Oral: cp.250 mg Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i: Cp. 150, 300, 600 mg, cp. cu eliberare controlatå 450mg, 150-1800 Sirop 8mEq/ml citrat de litiu Conc. serice 0,6-1,2 mEq/l Adul¡i: 300-1800

234

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 5.2. Folosirea medicamentelor antiepileptice în epilepsie ¿i în tulburårile psihice (adaptat dupå Post R. M. ¿i Speer A., 2002).
Anul aprobårii de FDA pentru tratamentul epilepsiei 1857 1912 1938 1940 1954 1960 1976 1977 1953 1974 1978 1993 1994 1996 Anul primelor utilizåri în tulburårile afective 1880 1912 1942 1938 1965 1980 1983 1985 1984 1981 1986 1997 1994 1998 Primele utilizåri în psihiatrie Psihoze Tulb. de somn, anxietate Mania acutå; depresie Depresia psihoticå; schizofrenie Tulb. bipolare refractare Discontrol Manie Manie Tulb. afective refractare Manie, depresie Manie acutå (aprobat de FDA) Depresie, anxietate, fobie socialå Profilaxia depresiei Manie, tulb. cu ciclare rapidå

Medicamentul Bromura de sodiu Fenobarbitalul Fenitoina TEC Pirimidona Etosuximidul Clonazepamul Lorazepamul Acetazolamida Carbamazepina Acidul valproic Gabapentinul Lamotrigina Topiramatul

pentinul) ¿i de scådere în greutate, înso¡ite de o posibilå stabilizare a dispozi¡iei (topiramatul). În ceea ce prive¿te experien¡a noastrå, în Romania am putut folosi ini¡ial acidul valproic, apoi valproatul de calciu (Convulsofin). Abia în anii 90 am putut utiliza combina¡ia acid valproic – valproat de sodiu pentru ca în prezent så beneficiem ¿i de preparatele care con¡in doar valproat de sodiu. 5.3.2. Mecanismele farmacodinamice ale medicamentelor anticonvulsivante De¿i aceste medicamente sunt folosite din ce în ce mai mult în tratamentul tulburårilor afective ¿i în special în tulburarea bipolarå, mecanismele lor de ac¡iune nu au fost încå elucidate. Actualmente, se considerå cå existå 3 niveluri diferite la care acestea ac¡ioneazå: • Prin legarea de por¡ile canalelor membranare ¿i/sau prin mobilizarea neurotransmi¡åtorilor; • Prin efecte asupra canalelor ionice voltaj dependente, având consecin¡e asupra semnalului postsinaptic ¿i

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

235

asupra cåilor mesagerilor secunzi, în special pe cåile inozitol fosfatului, proteinkinazei (PK) ¿i adenilat ciclazei; • Prin modificårile produse la nivelul unor proteine structurale de la nivelul reticulului endoplasmic, având efect asupra capacitå¡ii de supravie¡uire celularå; prin activarea unor fragmente moleculare, a nitric oxid sintetazei, a unor proteine citoprotectoare, cum sunt bcl-2 ¿i Rho-kinaza ROCK II; astfel ar putea fi explicat ¿i efectul antinociceptiv, citoprotector al anticonvulsivantelor. Pânå a fi descoperite litiul ¿i neurolepticele ¿i a fi folosite în tratamentul tulburårilor bipolare, tratamentul electroconvulsivant (TEC) a fost unicul tratament disponibil. În plus, existå autori care îl considerå încå cel mai eficace tratament al maniei (Mukherjee et al, 1994 citat de Grunze, Amann ¿i Walden, 2002), fårå så fi fost elucidat, înså, mecanismul celular de råspuns la acesta. De asemenea, existå studii care aratå cå pacien¡ii cu tulburare bipolarå råspund mai bine decât cei cu tulburare unipolarå (Daly et al, 2001). Pornind de la astfel de date, s-au formulat primele ra¡ionamente privind folosirea medicamentelor antiepileptice în tratamentul tulburårilor bipolare. Vom prezenta, în continuare, câteva date recente din literaturå, care încearcå så facå pu¡inå luminå în mecanismele de ac¡iune ale acestor medicamente, care råmân totu¿i, la ora actualå, incomplet elucidate. Ac¡iunea anticonvulsivantelor pe metabolismul neurotransmi¡åtorilor a. GABA Atât carbamazepina (CBZ), cât ¿i valproatul (VPA) prezintå un efect agonist pe sistemul GABA-ergic: • CBZ este un modulator pozitiv al receptorilor GABA-A (Granger et al, 1995), ac¡ionând ¿i asupra receptorilor GABA-B, ac¡iune ce pare a fi legatå de efectul antinociceptiv al CBZ (Kaplan, 2000); • VPA cre¿te eliberarea GABA în diferite arii ale creierului (Emrich ¿i Wolf, 1992), aceastå ac¡iune fiind unul dintre argumentele ipotezei GABA în tulburarea bipolarå; • Topiramatul este, de asemenea, implicat în transmiterea GABA-ergicå;

236

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Pe de altå parte, studii recente aratå cå medicamentele antiepileptice cu o înaltå specificitate GABA-ergicå nu sunt foarte eficace în tratamentul tulburårilor bipolare sau chiar sunt suspectate cå ar induce tulburåri afective ¿i psihoze la pacien¡ii cu epilepsie, cum e cazul vigabatrinului (Sander et al, 1991). b. Aminoacizii excitatori CBZ inhibå influxul de calciu prin receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat) (Lampe ¿i Bigalke, 1990), o cre¿tere a eliberårii aspartatului fiind observatå ¿i pentru VPA (Loscher, 1993). Lamotrigina (LTG) inhibå eliberarea glutamatului ¿i aspartatului prin blocarea canalelor de sodiu (Teoh et al, 1995; Waldmeier et al, 1995), iar topiramatul (TPM) are proprietå¡i antagoniste la nivelul receptorilor AMP-A (Smith et al, 2000). Totu¿i, råmâne încå neclar în ce fel aceste ac¡iuni contribuie la eficacitatea în tulburårile bipolare, dar proprietå¡ile anti-glutamatergice par a juca un rol decisiv pentru eficacitatea antidepresivå la pacien¡ii bipolari (Sporn ¿i Sachs, 1997). c. Dopamina VPA cre¿te turn over-ul dopaminei în câteva arii ale SNC, în timp ce CBZ nu are acest efect; un studiu recent de PET la pacien¡i cu tulburåri bipolare (Yatham et al, 2001) a demonstrat o scådere a func¡iilor dopaminei presinaptice la nivelul ganglionilor bazali dupå 3-5 såptåmâni de tratament cu VPA. d. Serotonina În timp ce litiul este implicat în cre¿terea transmiterii serotoninergice la nivelul SNC (Hegerl et al, 1992; Muhlbauer and Muller-Oerlinghansen, 1985), pentru anticonvulsivante a fost observatå o cre¿tere a serotoninei extracelulare, astfel: pentru VPA (Whitton et al, 1985) ¿i pentru CBZ (Dailey et al, 1997) – pe modele animale, iar pentru lamotriginå – in vitro (Southam et al, 1998; von Wegerer et al, 1997). La pacien¡ii bipolari, în cazuri de manie acutå, Maes et al, 1997, au aråtat amelioråri în transmiterea serotoninergicå centralå – eviden¡iate prin testul L-5-HTP dupå tratament , cu VPA. Astfel, modularea transmiterii serotoninergice pare a influen¡a simptomatologia tulburårilor bipolare, chiar dacå modificårile în sistemul serotoninergic nu au fost principala cauzå a tulburårii.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

237

Ac¡iunea anticonvulsivantelor pe canalele ionice voltaj dependente a. Canalele de sodiu Inhibarea canalelor de sodiu reprezintå principala ¡intå a majoritå¡ii anticonvulsivantelor, în special a celor clasice. Astfel, CBZ ¿i VPA, la fel ca ¿i LTG ¿i TPM, inhibå influxul de sodiu (Macdonald ¿i Kelly, 1995). Pânå recent, acest efect a fost considerat important doar pentru tratamentul crizelor epileptice ¿i lipsit de importan¡å pentru stabilizarea dispozi¡iei, aceastå opinie fiind sus¡inutå ¿i de faptul cå fenitoina, care determinå o inhibare înaltå a canalelor de sodiu, a fost consideratå complet ineficace drept ortotimizant. Un studiu recent sugereazå înså eficacitatea antimaniacalå a fenitoinei (Mishory et al, 2000), dar sunt necesare ¿i alte studii pentru confirmarea acestui efect. Astfel, contribu¡ia blocårii canalelor de sodiu la eficacitatea anticonvulsivantelor ca ortotimizante se men¡ine încå neclarå, studiile viitoare råmânând så låmureascå acest aspect (Grunze, Amann ¿i Walden, 2002). b. Canalele de calciu Mobilizarea calciului este un eveniment cheie în transmiterea semnalelor pre- ¿i postsinaptice. Sursele de calciu sunt atât depozitele intracelulare, cât ¿i influxul de calciu extracelular la nivelul canalelor de calciu voltaj dependente. La nivel presinaptic, calciul liber controleazå eliberarea neurotransmi¡åtorilor, iar la nivel postsinaptic, activarea adenilatciclazei ¿i proteinkinazei sunt, de asemenea, calciu dependente, la fel ca unele procese enzimatice care determinå activarea genelor care moduleazå expresia enzimelor, receptorilor ¿i a altor proteine implicate în transmiterea neuronalå ¿i supravie¡uirea celularå. Cre¿terea concentra¡iei calciului intracelular a fost confirmatå la nivelul trombocitelor ¿i limfocitelor pacien¡ilor cu tulburare bipolarå, atât în episoadele depresive cât ¿i în cele maniacale (Gruntze et al, 1997; Hough et al, 1999). Se poate face, deci, afirma¡ia speculativå cå aceste aspecte prezente la nivelul celulelor periferice se reflectå ¿i în mediul neuronal, ceea ce ar permite formularea unui model ipotetic al corelårii concentra¡iei calciului intracelular cu tulburårile dispozi¡iei. Astfel, cre¿teri ale calciului intracelular activeazå procesele metabolice prin activarea adenilatciclazei. Aceasta

238

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

determinå, alåturi de alte etape dependente de proteinkinaza activatå pe calea AMPc, sinteza catecolaminelor prin fosforilarea tirozinhidroxilazei, ducând în final la cre¿terea excitabilitå¡ii neuronale. Excitabilitatea neuronalå poate cre¿te, de asemenea, ¿i prin inhibi¡ia par¡ialå a ATP-azei Na+ K+ (el Mallakh ¿i Wyatt, 1995). Astfel, corespondentul clinic al cre¿terii concentra¡iei intracelulare a calciului poate fi un sindrom maniacal. O cre¿tere ulterioarå a acestei concentra¡ii duce la scåderea activitå¡ii adenilatciclazei printr-un efect de epuizare, cu scåderea sintezei de catecolamine, conducând ipotetic la o stare de depolarizare neuronalå continuå, prin inhibi¡ia maximalå a ATP-azei Na+ K+, manifestatå clinic ca depresie. Pe måsurå ce pacien¡ii î¿i revin din depresie, concentra¡ia calciului intracelular scade cåtre nivelul normal, putând fi activatå din nou adenilatciclaza, ceea ce ar cauza un episod hipomaniacal, observat adesea la pacien¡ii care „ies din depresie“ (modelul ipotetic al corela¡iei concentra¡iei calciului liber intracelular cu perturbårile dispozi¡iei, dupå H. Grunze, B. Amann, J. Walden, 2002). Aceastå ipotezå combinå poten¡ialul factorilor vulnerabilitå¡ii pacien¡ilor cu tulburare bipolarå, cum ar fi alterarea ATP-azei Na+ K+ (Antia et al, 1995) ¿i alterarea activitå¡ii adenilatciclazei cu efectele de poten¡are a cre¿terii concentra¡iei de calciu din celulå prin mobilizare intracelularå sau prin influx crescut de calciu. Atât litiul cât ¿i CBZ pot stimula ATP-aza Na+ K+ (Wood et al, 1989), contracarând ac¡iunea calciului. În plus, este bine cunoscutå ac¡iunea litiului pe calea fosfatidilinozitolului, aceastå cale prezentând senzitivitate crescutå la pacien¡ii bipolari (Moscovich et al, 1990). Sinteza de inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) mobilizeazå depozitele de calciu, în imediata apropiere a proteinelor efectorii calciu dependente. Recent, s-a observat ¿i pentru VPA capacitatea de a inhiba sinteza inozitol – monofosfatului (Vaden et al, 2001). Aceastå ac¡iune implicå reducerea ratei de activare a Ca2+ calmodulin kinazei II (CAM kinaze II), o enzimå critic implicatå în schimbårile sinaptice pe termen lung (Lisman, 1994) ¿i a substratului MARKS (myrisolated alanine-rich C kinase), implicatå în neurotransmiterea sinapticå ¿i restructurårile citoskeletale (Lenox ¿i Watson, 1994), inhibând în final

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

239

schimbårile structurale neuronale care s-ar produce în cursul bolii. În ac¡iunea CBZ sunt implicate mecanisme diferite (Grunze et al, 1999). CBZ exercitå in vitro proprietå¡i puternic antagoniste fa¡å de calciu, blocând canalele de calciu de tip L (Walden et al, 1997), în timp ce VPA inhibå un alt tip de canal de calciu voltaj dependent, ¿i anume canalele T (Altrup et al, 1992). LTG exercitå, de asemenea, efect antagonist fa¡å de calciu, ac¡ionând pe canalele de tip L, N ¿i P (Wegerer et al, 1997; Xie ¿i Hagan, 1998), iar TPM inhibå – efect dependent de dozå – activitatea canalelor de calciu de tip L ¿i N. O altå descoperire recentå este ac¡iunea la nivelul reticulului endoplasmic asupra unor structuri numite chaperons GRP 78 ¿i GRP 94, precum ¿i asupra calreticulinei, cu rol în protec¡ia împotriva distrugerii celulare. Prin studii pe ¿obolani s-a dovedit cå tratamentul cronic cu VPA cre¿te sinteza acestor structuri – „chaperons“ – în celulele gliale ale ¿obolanilor, contribuind la homeostazia calciului la nivelul reticulului endoplasmic (Wang et al, 2001). În concluzie, antiepilepticele folosite ca ortotimizante prezintå proprietå¡i antagoniste calciului, manifestate direct sau indirect. c. Canalele de potasiu CBZ exercitå efecte pe canalele de potasiu voltaj dependente, crescând fluxul de potasiu. Aceasta ac¡ioneazå atât în faza precoce cât ¿i în cea tardivå a depolarizårii (Olpe et al, 1991; Zona et al, 1990). VPA ¿i LTG cresc efluxul de K+ în faza precoce a depolarizårii. Astfel, prin amplificarea fluxului de potasiu la nivelul canalelor de K+ voltaj dependente, aceste medicamente pot fi instrumente eficiente în limitarea excita¡iei. Modularea curen¡ilor de K+ pare a fi implicatå în neuroprotec¡ie (Chandy et al, 1998), codificând o conductan¡å neuronalå scåzutå pentru K+ la nivelul canalelor de potasiu calciu – activate. Aceste descoperiri necesitå confirmåri viitoare, dovedindu-¿i validitatea dacå aceste efecte vor fi reproduse, în noi studii, efectuate pe loturi mai mari de pacien¡i bipolari. Efectele anticonvulsivantelor pe activitatea proteinkinazei Studii fåcute prin determinåri post-mortem, pe creierul pacien¡ilor bipolari, au aråtat o activitate crescutå a protein-

240

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

kinazei AMPc – dependente (Chang et al, 2001). Similar litiului, CBZ scade activitatea proteinkinazei A ¿i C, prin scåderea fosforilårii proteinelor AMPc dependente. Aceasta are drept consecin¡å scåderea expresiei genetice a proteinelor responsabile de neurotransmitere (Jensen ¿i Mork, 1997). O anumitå scådere a activitå¡ii proteinkinazei (PK) a fost raportatå ¿i pentru VPA (Manji ¿i Lenox, 1999) ¿i e bånuitå ¿i pentru TPM, dar nu a fost încå probatå (Shank et al, 2000). Activarea PK inhibå sinteza AP-1, un conglomerat format din complexe homo- ¿i heterodimerice ale genelor fos ¿i jun. AP-1 se leagå la ADN în domeniul reglator al mai multor gene, incluzându-le pe cele pentru neurotransmi¡åtori ¿i elementele citoskeletale (Hughes ¿i Dragunow, 1995). VPA, la fel ca ¿i litiul, nu determinå doar scåderea activitå¡ii PK, ci activeazå ¿i direct AP-1. Aceasta poate duce, de exemplu, la cre¿terea hidroxilazei, o enzimå cheie implicatå în sinteza catecolaminelor. Un alt efect AP-1 dependent este sinteza nitric oxid sintetazei (NOS), o enzimå decisiv implicatå în protec¡ia celulelor fa¡å de stresul oxidativ; aceastå enzimå cre¿te de 2-3 ori dupå tratamentul cu litiu sau VPA (Chan et al, 2000). De¿i tulburarea bipolarå nu e consideratå o boalå degenerativå în sensul tradi¡ional al acestei no¡iuni, existå dovezi certe cå o evolu¡ie îndelungatå a acestei tulburåri se acompaniazå de atrofii corticale frontale (Drevets et al, 1999). Astfel, efectul neurotrofic ¿i neuroprotector al ortotimizantelor apare, ¿i din aceastå perspectivå, extrem de important. În acest sens, Chan et al, 2001, au gåsit, într-un studiu pe ¿obolani, niveluri duble ale proteinei citoprotectoare majore bcl-2, în cortexul frontal al ¿obolanilor care au primit VPA sau litiu. VPA intervine, de asemenea, ¿i la nivelul reticulului endoplasmic, dupå cum am men¡ionat anterior. Proteinele cu greutate molecularå joaså ale subfamiliilor Ras ¿i Rho au, de asemenea, un rol important în men¡inerea integritå¡ii structurale a neuronilor. Chan et al, 2001, au aråtat cå expuneri de 3-4 såptåmâni la VPA sau litiu duc la cre¿teri între 25 ¿i 45% a ROCK II, la nivelul cortexului frontal (ROCK I ¿i ROCK II, ni¿te kinaze Rho – asociate, fiind elemente esen¡iale pentru neuroplasticitate).

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

241

Aceste schimbåri structurale apar, de asemenea, importante, din perspectiva modelului tip kindling pentru tulburarea bipolarå1 . Efectele pe termen lung ale medicamentelor antiepileptice, care ac¡ioneazå ca ortotimizante, par a preveni progresia bolii ¿i chiar a minimaliza alterårile celulare prin efect direct la nivelul genelor, oferind speran¡a unor noi perspective terapeutice. 5.3.3. Carbamazepina Carbamazepina (CBZ) a fost descoperitå în 1950, în laboratoarele J.R. Geigy din Bassel, Elve¡ia. Primele rapoarte privind proprietå¡ile antiepileptice ale CBZ dateazå din 1963. Actualmente, recunoa¿terea ei ca ortotimizant devine din ce în ce mai mare, fiind folositå pe scarå destul de largå în tulburårile afective, alåturi de litiu ¿i valproat. CBZ este un derivat N-carbamil al iminostilbenului, înrudit chimic cu imipramina.
1 Atât depresia unipolarå, mania, cât ¿i tulburårile bipolare se caracterizeazå printr-o ratå înaltå a recuren¡elor. De¿i e greu så se facå o predic¡ie pentru fiecare caz individual, deoarece existå varia¡ii considerabile, totu¿i, s-a raportat o tendin¡å generalå de înråutå¡ire de-a lungul anilor, în era „prefarmacologicå“ ¿i chiar în era farmacologicå, în cazurile refractare la tratament (Post et al, 2000). Încå din 1913, Kraepelin a observat, pe o serie de 406 cazuri, o scådere în timp a intervalului dintre episoade, de la primul pânå la al cincilea episod. Modelul tip „kindling“ al recuren¡ei în tulburårile bipolare, de¿i neomologat, conferå un cadru conceptual pentru aspectele ini¡ierii ¿i progresiei acestor boli. Descris de Goddard ¿i al., în 1969 ¿i reluat de McNamara ¿i Wada, în 1997, kindling-ul e un model – demonstrat la animale – al epileptogenezei, fiind, de asemenea, considerat un model al plasticitå¡ii neuronale, învå¡årii ¿i memoriei pe termen lung (Ralph Kupka ¿i Robert Post, 2002). Potrivit acestui model, aplicarea repetatå, în anumite zone ale creierului, a unor stimuli subliminali, poate scådea pragul convulsivant, inducând progresiv activitate epilepticå, culminând cu convulsii tonico-clonice generalizate. Aceastå schimbare a responsivitå¡ii poate conduce, eventual, la declan¿area spontanå a crizelor. Aceste fenomene s-au ob¡inut la animale, cu mai multå u¿urin¡å la ¿obolan ¿i mai dificil la primate. Procesul se dezvoltå în mai multe etape, putând fi indus în mai multe arii, dar se produce mult mai rapid în anumite pår¡i ale creierului, cum sunt structurile limbice ¿i în special la nivelul amigdalei. Animalele supuse kindling-ului la vârste mici påstreazå susceptibilitatea la crize ¿i la maturitate. Interven¡ia farmacologicå poate influen¡a fenomenul de kindling, efectele terapeutice depinzând înså de momentul acestei interven¡ii (unele medicamente pot preveni crizele în fazele precoce, eficien¡a lor scåzând în faze mai tardive, când alte medicamente pot fi mai eficace). Existå numeroase analogii care permit aplicarea acestui model, împreunå cu cel al senzitivizårii, evolu¡iei tulburårilor dispozi¡iei, elementul caracteristic fiind recuren¡a (Post et al, 1986, 2000). Pentru aceste tulburåri s-au fåcut cercetåri la animale, folosindu-se stimuli stresori externi, ca, de exemplu, separarea, ¿i droguri psihostimulante, ca: amfetamina, metilfenidatul, cocaina (Post et al, 1982; Weiss ¿i Post, 1994 etc.). Modelul ob¡inut, fårå a fi omologat, este, pe scurt, urmåtorul: ini¡ial, stresori majori induc episoade minore, ulterior stresori majori induc episoade majore, în continuare stresori minori produc episoade majore, pentru ca, în final, episoadele majore så aparå spontan sau la factori stresori minimali (Kupka ¿i Post, 2002). Existå totu¿i o sensibilitate individualå la ace¿ti factori stresori, pe care o putem în¡elege doar ca o interac¡iune între numero¿i factori, printre care se numårå vulnerabilitatea geneticå ¿i factorii de mediu ¿i biologici implica¡i în neurodezvoltare. Responsivitatea diferen¡iatå la anticonvulsivante în diferitele stadii ale kindling-ului sugereazå cå fazele precoce ¿i cele tardive ar putea necesita abordåri terapeutice diferite. În ciuda limitelor sale, acest model contribuie la în¡elegerea cursului longitudinal al tulburårilor afective, incluzând progresiunea bolii ¿i ciclicitatea, sensibilitatea la stresorii din mediu, responsivitatea farmacologicå în diferite stadii ale evolu¡iei, aspectele instalårii toleran¡ei la tratament ¿i ale refractaritå¡ii induse de întreruperile tratamentului (Kupka ¿i Post, 2002).

242

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Denumire chimicå: 5-h-dibenz [b, f] –azepinå-5-carboxamidå. CBZ e oxidatå de citocrom P450 oxidazå la 10,11-epoxid, un metabolit activ, cu proprietå¡i atât anticonvulsivante cât ¿i antinociceptive. Este insolubilå în apå ¿i foarte dificil de dizolvat în majoritatea preparatelor ¿i de aceea se administreazå numai oral, neexistând un preparat pentru administrare intravenoaså. 5.3.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale carbamazepinei Mecanismele de ac¡iune ale CBZ, în ciuda folosirii clinice îndelungate, nu au fost încå elucidate. Conform teoriilor actuale, redate mai pe larg anterior, se considerå cå principalele mecanisme de ac¡iune ale CBZ sunt (dupå Grunze, Amann ¿i Walden, 2002): • Inhibå canalele voltaj dependente: de sodiu, potasiu ¿i cele de calciu tip L; • Activitate GABA-ergicå, adenozinergicå ¿i serotoninergicå ¿i antagonistå pe glutamat. • Moduleazå ATP-aza Na+ K+ ¿i proteinkinaza (PK). Nu existå încå studii care så defineascå clar cum aceste mecanisme determinå efectul ortotimizant al carbamazepinei. 5.3.3.2. Mecanismele farmacocinetice ale carbamazepinei Absorb¡ie. CBZ e absorbitå lent ¿i inconstant din tractul gastro-intestinal, absorb¡ia sa fiind crescutå în prezen¡a alimentelor. Concentra¡ia plasmaticå de vârf se atinge dupå 2-8 ore de la administrare. Se distribuie rapid în toate ¡esuturile, legându-se în propor¡ie de 70-80% de proteinele plasmatice. CBZ liberå atinge în LCR un nivel similar cu cel plasmatic. Timpul de înjumåtå¡ire dupå o singurå dozå este în medie 26 de ore (între 18 ¿i 54 ore), dar, pe termen lung, poate ac¡iona ca inductor al propriului metabolism ¿i timpul såu de înjumåtå¡ire så scadå la 5–26 ore. Absorb¡ia sa inconstantå a fost atribuitå proprietå¡ilor anticolinergice, modificând tranzitul intestinal, dar ¿i foarte slabei sale solubilitå¡i în lichidele gastro-intestinale. Metabolizare ¿i eliminare. CBZ e metabolizatå la nivelul ficatului, în principal prin citocromul P450 microzomal ¿i excretatå la nivel renal.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

243

Principalul såu metabolit, 10, 11 epoxidul, are o activitate similarå carbamazepinei ¿i ca efecte terapeutice ¿i ca toxicitate. 5.3.3.3. Indica¡iile carbamazepinei Majoritatea studiilor privind efectele carbamazepinei ca timostabilizator au fost fåcute la adult. În episoadele maniacale, în faza acutå, CBZ are eficacitate comparabilå cu cea a litiului ¿i antipsihoticelor, având efecte benefice observabile dupå 2-3 såptåmâni, în 50-70% dintre cazuri (Kaplan, 2000). Pentru profilaxia episoadelor maniacale ¿i depresive din tulburårile bipolare nu existå studii suficiente nici la adult, dar CBZ e folositå ca medicament de linia a 2-a, dupå litiu ¿i valproat. Poate fi utilå la pacien¡ii nonresponsivi la terapia cu litiu, mai ales în situa¡ii speciale ca: mania disforicå, istoric familial negativ pentru tulburårile afective sau mania cu ciclare rapidå. Efectele antimaniacale ale CBZ pot fi poten¡ate de litiu, acid valproic, hormoni tiroidieni, antagoni¿ti ai receptorilor serotoninergici ¿i dopaminergici. În ceea ce prive¿te episoadele depresive, dupå cum rezultå din studii controlate, efectuate pânå în prezent doar pe loturi de adul¡i, CBZ s-a dovedit eficientå doar în aproximativ 30% dintre cazuri, adicå într-un procent mult mai mic decât cel al eficacitå¡ii medica¡iei antidepresive standard. Efectul antidepresiv al CBZ pare poten¡at de litiu. De asemenea, existå studii care aratå un råspuns bun la CBZ în cazul depresiilor asociate cu un nivel scåzut al tiroxinei. Se acceptå ca variantå terapeuticå la cei nonresponsivi la alte tratamente, inclusiv terapie electro-convulsivantå ¿i la cei cu ciclare rapidå. CBZ a fost utilizatå ¿i ca tratament adjuvant în schizofrenie ¿i în tulburårile schizoafective, dovedindu-se eficace la pacien¡ii cu simptome pozitive marcate ¿i la cei cu agresivitate. CBZ se mai folose¿te ¿i în cazul abuzului de alcool ¿i benzodiazepine, atât în sevraj cât ¿i în tratamentul de lungå duratå. De asemenea, este folositå în tratamentul diferitelor sindroame dureroase, inclusiv neuropatia diabeticå ¿i în profilaxia migrenei. Existå studii care aratå eficien¡a CBZ în controlul comportamentului impulsiv ¿i al agresivitå¡ii la pacien¡i nonpsihotici, utilizându-se inclusiv la copii.

244

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Actualmente, CBZ e consideratå ca o op¡iune de a 3-a linie ca ortotimizant la copil ¿i adolescent, pentru episodul maniacal ¿i tulburarea bipolarå I cu ciclare rapidå. Nu existå studii privind utilizarea CBZ pentru profilaxia tulburårilor bipolare la copil ¿i adolescent. În prezent, existå totu¿i câteva studii deschise pe loturi de copii ¿i adolescen¡i cu diferite tipuri de tulburåri de comportament, care au primit carbamazepinå, rezultatele preliminare fiind încurajatoare (Kaplan, 2000). 5.3.3.4. Efectele secundare ale carbamazepinei Cele mai importante efecte adverse ale carbamazepinei se împart în douå categorii (Kaplan, 2000): • efecte legate de dozå: diplopie sau vedere neclarå, vertij, tulburåri gastro-intestinale, scåderea performan¡elor intelectuale, efecte hematologice. • efecte idiosincrazice: agranulocitozå, sindrom StevensJohnson, anemie aplasticå, tulburåri hepatice, rash, pancreatitå. Discraziile sangvine severe (anemie aplasticå, agranulocitozå) survin la 1/125000 pacien¡i trata¡i cu CBZ. Simptome ca febra, degluti¡ie dureroaså, rash, pete¿ii, echimoze ¿i sângeråri spontane sau la traumatisme nesemnificative impun evaluarea imediatå. • La nivelul SNC Pot apårea ståri confuzionale acute, vertij, ataxie, sedare marcatå, diplopie, hiperreflexie, clonus, tremor, scåderea performan¡elor intelectuale. Aceste simptome se pot diminua la scåderea dozei. • La nivel hepatic CBZ poate induce cre¿terea valorilor transaminazelor, dar ¿i ale bilirubinei ¿i fosfatazei alcaline. Cre¿terile persistente ale transaminazelor, la valori de 3 ori mai mari ca normalul, impun oprirea tratamentului. Dacå se reia tratamentul cu CBZ, existå posibilitatea unei hepatite toxice, cu risc mare de deces. Tulburåri dermatologice La 10-15% dintre pacien¡ii trata¡i cu carbamazepinå, poate apårea un rash, de obicei benign. La aproximativ 3/1000000 dintre pacien¡i, pot apårea înså sindroame dermatologice cu poten¡ial letal: dermatitå

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

245

exfoliativå, sindrom Stevens-Johnson ¿i necrolizå epidermicå toxicå. Producerea acestor reac¡ii este idiosincrazicå ¿i impune oprirea imediatå a tratamentului. Efecte gastro-intestinale Constau în: grea¡å, vårsåturi, disconfort gastric, constipa¡ie, diaree ¿i anorexie ¿i par legate de dozå. Cre¿terea lentå a dozelor poate preveni apari¡ia acestor efecte. Spre deosebire de litiu ¿i de valproat, se pare cå CBZ nu determinå cre¿tere ponderalå. La nivelul aparatului cardio-vascular CBZ poate agrava afec¡iunile cardio-vasculare preexistente. La nivelul sistemului endocrin Administrarea de CBZ se asociazå cu o scådere tranzitorie a concentra¡iei tiroxinei ¿i a triiodotironinei, fårå cre¿terea nivelului TSH. CBZ activeazå func¡ia receptorilor pentru vasopresinå, putând cauza hiponatremie ¿i, rar, intoxica¡ie cu apå. Alte efecte adverse Rareori pot apårea efecte adverse idiosincrazice, cum ar fi cazuri sporadice de manie ¿i manifeståri psihotice, pancreatitå, complica¡ii renale. 5.3.3.5. Contraindica¡iile carbamazepinei Carbamazepina nu trebuie folositå la pacien¡i cu istoric de supresie medularå, glaucom cu unghi închis, hipersensibilitate cunoscutå la carbamazepinå sau la antidepresive triciclice ca amitriptilina ¿i imipramina. Medica¡ia cu IMAO trebuie întreruptå cu cel pu¡in 2 såptåmâni înainte de începerea tratamentului cu CBZ. Administrarea CBZ trebuie evitatå la cei cu afec¡iuni cardio-vasculare preexistente. 5.3.3.6. Interac¡iunile medicamentoase ale carbamazepinei (tabelul 5.3.) 5.3.3.7. Influen¡area testelor de laborator În timpul tratamentului cu CBZ, pot scådea concentra¡ia plasmaticå a T3 ¿i T4, fårå cre¿terea TSH ¿i fårå semnifica¡ie clinicå. De asemenea, poate cre¿te colesterolul seric total, fårå semnifica¡ie clinicå.

246

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 5.3. Interac¡iunile carbamazepinei cu alte medicamente (dupå Kaplan, 2000)
CBZ poate scådea concentra¡ia plasmaticå a urmåtoarelor medicamente Acetaminofenul Alprazolamul Amitriptilina Bupropionul Clomipramina Clonazepamul Ciclosporina Contraceptivele Desipramina Dicumarolul Doxepina Doxiciclina Ethosuximidul Felbamatul Fentanilul Fensuximidul Fenitoina Flufenazina Haloperidolul Imipramina Lamotrigina Metadona Metosuximidul Metilprednisolonul Nimodipina Pancuronium Teofilina Valproatul Warfarina

CBZ poate cre¿te Medicamente care Medicamente care pot scådea concentra¡ia pot cre¿te concentra¡ia plasmaticå a concentra¡ia plasmaticå a urmåtoarelor plasmaticå a CBZ CBZ medicamente Clomipramina Fenitoina Pirimidona Allopurinolul Cimetidina Claritromicina Danazolul Diltiazemul Eritromicina Fluoxetina Fluvoxamina Gemfibrozilul Itraconazolul Ketoconazolul Izoniazida Lamotrigina Lorantadina Macrolidele Nefazodona Nicotinamida Propoxifenul Trefenadina Troleandromicina Valproatul Verapamilul Viloxazina Carbamazepina (autoinduc¡ie) Cisplatinul Doxorubicina HCl Felbamatul Fenobarbitalul Fenitoina Pirimidona Rifampicina (scade conc. CBZ ¿i cre¿te conc. 10, 11-epoxidului) Teofilina Valproatul

CBZ poate interfera cu testul de supresie la dexametazonå ¿i poate determina rezultate fals pozitive la testele de sarcinå. 5.3.3.8. Utilizarea clinicå a carbamazepinei Ca timostabilizator, carbamazepina se administreazå la copilul ¿i adolescentul cu tulburåri afective, în doze de 1001000 mg pe zi (dupå Kaplan, 2000). Mod de administrare. Se administreazå de 3 ori pe zi, în timpul meselor principale. Se începe cu o dozå de 100200 mg/zi, crescându-se cu 100 mg, pânå la o concentra¡ie sanvinå de 8-12 ng/ml. Doza zilnicå (de între¡inere) va fi cuprinså între 300-1000 mg, în func¡ie de vârstå ¿i greutate. Cre¿terea lentå a dozelor pânå la doza de între¡inere previne apari¡ia rapidå a efectelor adverse ¿i asigurå o

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

247

complian¡å mai bunå, atât din partea pacientului, cât ¿i din partea familiei sale. Având în vedere posibilitatea unor efecte adverse redutabile, se va merge pe doza minimå eficace ¿i se va monitoriza tratamentul. Astfel, se vor urmåri: • hemograma completå la 2 såptåmâni, în primele douå luni de tratament ¿i ulterior de 4 ori pe an; • teste hepatice ¿i renale de 4 ori pe an; • examen clinic complet la fiecare control; • determinarea concentra¡iei sangvine de CBZ, care, de¿i din motive economico-financiare nu se face de rutinå la noi în ¡arå, este importantå, deoarece existå studii care aratå cå majoritatea efectelor adverse ale CBZ apar la concentra¡ii plasmatice mai mari de 9 ng/ml. Aceste determinåri apar cu atât mai importante la copil, unde aprecierile legate de biodisponibilitate nu pot fi întotdeauna precise. Valori ale examenelor de laborator care impun întreruperea tratamentului cu CBZ: • numårul leucocitelor < 3000/mm³; numårul eritrocitelor < 4000000/mm³; neutrofile < 1500/mm³; trombocite < 100000/mm³; • hematocrit < 32%; hemoglobina < 11 g/100ml; • Fe seric < 150 mg/100 ml; • transaminaze cu valori de 3 ori mai mari ca valorile normale. 5.3.4. Acidul valproic Acidul valproic (VPA) a fost descoperit în Europa, în 1963, fiind folosit ini¡ial ca vehicul pentru alte medicamente; a fost utilizat ca antiepileptic pentru prima datå în Fran¡a, în 1964 ¿i aprobat în USA abia în 1978. Din 1996, a fost aprobat în USA pentru tratamentul maniei acute. Denumirea chimicå a acidului valproic este n-acid dipropil acetic sau acid 2-propilpentanoic, având o structurå chimicå diferitå fa¡å de celelalte medicamente antiepileptice. Este disponibil sub formå de capsule ¿i sub formå de sirop pentru administrare oralå, iar în USA existå ¿i o formå pentru administrare intravenoaså ¿i o formå pentru administrare intrarectalå. 5.3.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale acidului valproic Efectele terapeutice ale VPA ca ortotimizant nu au un cadru teoretic perfect definit. Actualmente se considerå,

248

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

ca principale modele de ac¡iune, urmåtoarele mecanisme (dupå Grunze, Amann ¿i Walden, 2002): • cre¿terea efluxului de potasiu; inhibi¡ia canalelor voltaj dependente de sodiu ¿i calciu (tip T); • proprietå¡i GABA-ergice ¿i serotoninergice; • efecte asupra inozitol fosfatazei, proteinkinazei ¿i asupra unor proteine citoprotectoare. 5.3.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale acidului valproic Absorb¡ie. Toate preparatele de acid valproic sunt absorbite rapid ¿i complet dupå administrare oralå, legându-se în propor¡ie de aproximativ 90% de proteinele plasmatice. La concentra¡ii serice mai mari de 50-100 ng/ml apare saturarea proteinelor plasmatice, astfel încât concentra¡iile terapeutice de valproat liber devin mai mari. Aceste concentra¡ii plasmatice sunt considerate eficace, atât pentru efectele antiepileptice, cât ¿i pentru cele ortotimizante. Metabolizare. VPA este metabolizat în întregime la nivel hepatic, prin glicurono-conjugare ¿i prin β-oxidare mitocondrialå. Unii metaboli¡i, cum este acidul 2-propil-2-pentanoic, påstreazå proprietå¡ile anticonvulsivante. VPA are un timp de înjumåtå¡ire de 8-17 ore, acesta fiind mai scurt la pacien¡ii care iau medicamente cu efect de accelerare a metabolizårii hepatice, inclusiv alte medicamente anticonvulsivante. 5.3.4.3. Indica¡iile acidului valproic Valproatul a fost recent aprobat de FDA pentru tulburårile bipolare la adult. Folosind numeroasele studii efectuate la adult (inclusiv la adultul tânår) ¿i unele studii începute la copil, precum ¿i cazurile de tratament la copil, riguros urmårite, experien¡a utilizårii acestui medicament ca ortotimizant în psihiatria copilului ¿i adolescentului a crescut foarte mult în ultimii ani. Astfel, se poate spune cå utilizarea VPA ca primå linie de tratament la copilul ¿i adolescentul cu tulburare bipolarå a intrat în practica curentå (Kaplan, 2000). Studiile fåcute pe adolescen¡i ¿i adul¡i tineri au aråtat beneficii terapeutice la doze care asigurå o concentra¡ie sangvinå între 50 ¿i 100 µg/ml.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

249

Pentru tulburarea bipolarå I, în episoadele acute, VPA este eficace la aproximativ 60% dintre pacien¡ii maniacali. VPA scade intensitatea simptomelor, scåzând în plus ¿i necesitatea dozelor suplimentare de benzodiazepine sau antagoni¿ti ai receptorilor dopaminergici. Efectele antimaniacale ale VPA, în episodul acut, sunt poten¡ate de litiu, CBZ ¿i antagoni¿tii receptorilor dopaminergici. Datoritå efectelor adverse mai mici, la copil, VPA e preferat litiului ¿i carbamazepinei în episoadele maniacale. În episoadele depresive din cadrul tulburårii bipolare I, VPA este mai pu¡in eficient decât în episoadele maniacale. În tulburarea depresivå majorå, eficacitatea VPA este reduså în monoterapie (aproximativ 30%), dar existå studii care aratå cå la pacien¡ii care au prezentat agita¡ie în cadrul acestei tulburåri, VPA adåugat la tratamentul antidepresiv s-a dovedit a fi eficient. VPA s-a dovedit a fi eficient în profilaxia tulburårii bipolare I, scåzând frecven¡a, severitatea ¿i durata episoadelor maniacale. Având eficacitate asemånåtoare litiului, dar fiind mai u¿or de controlat ¿i cu efecte secundare mai mici, VPA poate fi preferat tratamentului cu litiu. Totu¿i, VPA are eficacitate moderatå în profilaxia episoadelor depresive. Din punct de vedere profilactic, eficacitatea VPA poate fi poten¡atå de litiu, CBZ, antagoni¿ti ai receptorilor dopaminergici, antagoni¿ti ai receptorilor serotoninergici ¿i dopaminergici, gabapentin, lamotriginå. Totu¿i, mai ales la copil ¿i adolescent, trebuie cântåritå foarte bine oportunitatea acestor asocieri care, pe lângå efectul benefic, adaugå ¿i o însumare sau augmentare a efectelor adverse. În tulburarea schizoafectivå, monoterapia cu VPA e ineficientå pentru tratamentul simptomelor psihotice, înså e considerat eficient ca tratament adjuvant. În schizofrenie, VPA nu ¿i-a dovedit eficacitatea. Astfel, chiar ¿i pentru simptomele depresive din cadrul acestei tulburåri s-au ob¡inut råspunsuri bune doar în 27% din cazuri. Au fost raportate îmbunåtå¡iri semnificative la pacien¡ii cu tulburåri de panicå, în special la cei care prezentau modificåri EEG. De asemenea, s-au observat unele beneficii ¿i în tulburarea de stres postraumatic, în tulburarea obsesiv-compulsivå ¿i câteva cazuri de ameliorare a simptomatologiei de sevraj la alcool ¿i benzodiazepine.

250

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

VPA a fost folosit cu unele rezultate bune în tulburåri ale comportamentului alimentar, tulburåri de control al impulsurilor, tulburarea de personalitate borderline, agresivitatea impulsivå. Un studiu pe persoane cu întârziere mintalå a aråtat îmbunåtå¡iri ale simptomatologiei afective. Istoricul de epilepsie sau de convulsii s-a asociat semnificativ statistic cu un råspuns mai bun. 5.3.4.4. Efectele secundare ale acidului valproic Efectele adverse ale VPA au fost împår¡ite, dupå gravitatea lor, în majore ¿i minore (Kaplan, 2000). a. Efecte adverse majore De¿i apar în cazuri foarte rare, pot fi letale. VPA poate cauza: • hepatitå toxicå, aceasta putând evolua cåtre deces, • pancreatitå hemoragicå, • agranulocitozå, • encefalopatie cu comå, • afectarea musculaturii scheletice, cu insuficien¡å respiratorie. Potrivit raportårilor, decesele prin aceste afec¡iuni nu au depå¿it 1000 în întreaga lume, de când se folose¿te tratamentul cu VPA. În literatura neurologicå, majoritatea cazurilor fatale au fost atribuite hepatotoxicitå¡ii. Hepatotoxicitatea asociatå VPA este o reac¡ie de tip idiosincrazic, nefiind legatå de dozå. Apare de obicei dupå primele 3 luni de tratament, cu urmåtoarea simptomatologie: anorexie, grea¡å, vårsåturi, icter, hemoragii, edeme, ascitå, letargie ¿i, la pacien¡ii epileptici, intensificarea crizelor. Nu se cunosc cauzele acestui sindrom, dar au fost identifica¡i unii factori de risc: • vârsta micå (în special mai micå de 2 ani), • utilizarea mai multor medicamente antiepileptice, • prezen¡a unor întârzieri în dezvoltare, • prezen¡a unor afec¡iuni metabolice. Dupå identificarea acestor factori de risc ¿i excluderea respectivilor pacien¡i de la tratamentul cu VPA, rata hepatitei toxice fatale cauzate de acest medicament a scåzut considerabil în ultimii ani: de la 1/10000 în 1978 la 1/100000 în ultimii ani. La pacien¡ii mai mari de 10 ani, care au primit monoterapie cu VPA, a fost raportat, de cåtre Abott Laboratories,

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

251

un singur caz de hepatitå toxicå fatalå. Astfel, se poate concluziona cå la pacien¡ii mai mari de 10 ani, care nu iau ¿i alte medicamente hepatotoxice, riscul hepatitei cauzate de VPA este, totu¿i, foarte mic. La pacien¡ii mai mici de 10 ani ¿i, în special, la cei sub vârsta de 2 ani, decizia tratamentului cu VPA trebuie atent cântåritå. VPA poate cauza comå ¿i moarte dacå se depå¿esc dozele ¿i se atinge o concentra¡ie sangvinå mai mare de 2000 µg/ml. De asemenea, are efecte teratogene, deci va fi interzis în timpul sarcinii. E excretat în laptele matern, dar, potrivit studiilor, nu prezintå riscuri pentru copilul alåptat la sân. Nu sunt dovezi care så ateste un efect mutagenic al VPA. De¿i în studiile pe ¿obolani s-a eviden¡iat cre¿terea semnificativå a prevalen¡ei adenoamelor pulmonare ¿i fibrosarcoamelor, la om nu au fost observate efecte carcinogenetice în tratamentul pe termen lung. b. Efecte adverse minore Acestea pot fi: • tulburåri gastro-intestinale (grea¡å, vårsåturi, dispepsii, diaree etc.), • tulburåri neurologice (sedare, ataxie, dizartrie, tremor etc.), • alopecie, • cre¿tere în greutate etc. Cele mai frecvente efecte adverse raportate pentru tratamentul cu VPA sunt tulburårile gastrointestinale ¿i tulburårile neurologice. Simptomele gastro-intestinale sunt mai frecvente la începerea tratamentului ¿i se amelioreazå în timp, fiind mai pu¡in importante în cazul capsulelor entero-solubile. Simptomele persistente pot fi ameliorate prin administrarea de antagoni¿ti ai receptorilor histaminici H2, ca famotidina, cimetidina sau sucralfatul. Efectele adverse neurologice pot fi controlate prin scåderea dozelor. Un alt efect neplåcut, care poate scådea complian¡a la tratament în special la adolescen¡i, este cre¿terea în greutate, raportatå la 3-12% dintre pacien¡i. S-a raportat, de asemenea, cåderea pårului, dar aceasta e adesea tranzitorie, alopecia completå fiind descriså foarte rar. Chiar dacå nu este permanentå, apari¡ia alopeciei, la fel ca ¿i cre¿terea în greutate, afecteazå complian¡a la

252

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

tratament, mai ales la aceste vârste la care pacien¡ii pot fi foarte preocupa¡i de înfå¡i¿area lor. Unii autori considerå cå e beneficå administrarea concomitentå de topiramat, pentru a contracara efectul de cre¿tere în greutate. De asemenea, administrarea de preparate care con¡in zinc ¿i seleniu pare a reduce cåderea pårului. La unii pacien¡i poate apårea trombocitopenie la începutul tratamentului, dar aceasta este de obicei reversibilå ¿i rareori cu semnifica¡ie clinicå, chiar în condi¡iile continuårii tratamentului. Au mai fost raportate, inconstant, disfunc¡ii trombocitare reversibile, coagulopatii ¿i edeme. Alte efecte secundare minore includ cefalee, diplopie ¿i ame¡eli. VPA mai poate produce cre¿terea transaminazelor, raportatå la un procent cuprins între 5 ¿i 40% dintre pacien¡i, asociatå cu disfunc¡ii hepatice semnificative clinic. Aceasta impune întreruperea tratamentului sau, în unele cazuri, reducerea dozelor, cu monitorizare riguroaså. Dupå frecven¡a apari¡iei lor, efectele adverse ale VPA se clasificå în (dupå Kaplan, 2000): • comune: irita¡ie gastro-intestinalå, grea¡å, sedare, tremor, cre¿tere în greutate, cåderea pårului; • rare: vårsåturi, diaree, ataxie, dizartrie, cre¿terea persistentå a transaminazelor hepatice; • foarte rare: hepatotoxicitate fatalå (apare în special la vârste mici), trombocitopenie reversibilå, disfunc¡ii trombocitare, tulburåri de coagulare, edeme, pancreatitå hemoragicå, agranulocitozå, encefalopatie ¿i comå, afectare a musculaturii scheletice cu insuficien¡å respiratorie. 5.3.4.5. Interac¡iunile medicamentoase ale acidului valproic • cu alte medicamente psihotrope; • cu medicamente administrate pentru afec¡iuni medicale. VPA se administreazå adesea concomitent cu alte medicamente antimaniacale, antidepresive, antipsihotice sau antiepileptice, atât în tratamentul episoadelor acute cât ¿i în tratamentul profilactic al tulburårilor bipolare, astfel încât interac¡iunile cu acestea trebuie cunoscute (vezi tabelul 5.4.). De asemenea, VPA poate scådea clearance-ul altor medicamente metabolizate hepatic, cu precipitarea efectelor adverse ale acestora.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

253

La rândul såu, toxicitatea VPA poate fi precipitatå de alte medicamente, prin competi¡ia legårii de proteinele plasmatice (de ex, aspirinå, CBZ, diazepam). Pe de altå parte, VPA poate poten¡a efectul antiagregant ¿i anticoagulant al aspirinei ¿i, respectiv, al anticoagulantelor. 5.3.4.6. Influen¡area testelor de laborator • VPA poate cauza cre¿terea concentra¡iei serice a acizilor gra¿i liberi pânå la aproximativ 40%, fårå a afecta nivelul seric al trigliceridelor. • Poate determina rezultate fals pozitive pentru corpii cetonici urinari. • Poate determina cre¿terea transaminazelor hepatice, cu semnifica¡ie clinicå. 5.3.4.7. Utilizarea clinicå a acidului valproic În episodul maniacal la adolescent, ca ¿i la adult, se va începe cu administrarea oralå a VPA în doze de 20-30 mg/kg/zi, concentra¡iile terapeutice putând fi ob¡inute de la început, cu råspuns clinic bun ¿i efecte adverse minime. La pacien¡ii cu vârste mai mici, precum ¿i la cei depresivi ¿i la cei hipomaniacali, doza ini¡ialå va fi mult mai micå: – între 250–750 mg/zi la adolescent ¿i adult ¿i – între 125–250 mg/zi la copil. Doza va fi fragmentatå în 3 prize, administrându-se împreunå cu alimentele. Se va evita, astfel, apari¡ia efectelor secundare.
Tabelul 5.4. Interac¡iunile VPA cu alte medicamente (dupå Kaplan ¿i Sadock 2002).
Medicamentul Litiu Interac¡iunea cu valproatul

Augmenteazå efectele neurologice, în special tremorul Antipsihotice Accentuarea sedårii ¿i a efectelor extrapiramidale; delir ¿i stupor (un singur caz raportat) CBZ Psihozå acutå (un singur caz raportat), ataxie, grea¡å, letargie; CBZ poate scådea concentra¡ia VPA Antidepresive Amitriptilina ¿i fluoxetina pot cre¿te concentra¡ia sericå a VPA Diazepam VPA cre¿te concentra¡ia sericå a diazepamului Clonazepam Status absen¡e (rar, raportat doar la cei cu epilepsie preexistentå) Fenitoina VPA cre¿te concentra¡ia sericå a fenitoinei Fenobarbital Accentuarea sedårii, VPA cre¿te concentra¡ia sericå a fenobarbitalului Alte depresoare SNC Cre¿terea sedårii Anticoagulante Posibilå poten¡are a efectului anticoagulant

254

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

La copiii care nu înghit capsule se folosesc siropul sau capsulele care con¡in granule dozate, care pot fi dizolvate în lichide sau amestecate cu alimentele. La adult, dupå controlul simptomatologiei, se poate administra în dozå unicå, seara, la culcare, în scopul îmbunåtå¡irii complian¡ei. Totu¿i, la copil nu se recomandå administrarea într-o singurå prizå, pentru a nu cre¿te riscul apari¡iei efectelor adverse. În USA, administrarea VPA ca ortotimizant e recomandatå dupå vârsta de 6 ani. Concentra¡ia plasmaticå eficace e consideratå 50-100µg/ml, atât pentru copil ¿i adolescent, cât ¿i pentru adult. Monitorizarea tratamentului este obligatorie. Examenul clinic, atât înainte, cât ¿i pe parcursul tratamentului, poate furniza elemente pre¡ioase. De asemenea, atât pacien¡ii, cât ¿i pårin¡ii acestora, vor fi instrui¡i asupra cåror aspecte vor trebui så fie aten¡i pe parcursul tratamentului, pentru a putea semnala precoce apari¡ia unor eventuale efecte nedorite. Testele de laborator recomandate (Kaplan, 2000) sunt: • înainte de ini¡ierea tratamentului: – probe hepatice de rutinå ¿i probe pentru func¡ia hepaticå; – hemograma completå (inclusiv numårul leucocitelor ¿i trombocitelor). • pe parcursul tratamentului: – teste pentru func¡ia hepaticå – lunar în primele 3 luni ¿i apoi la fiecare 3 luni dacå au valori normale; – hemograma completå (inclusiv numårul de leucocite ¿i trombocite) – lunar în primele 3 luni ¿i apoi la fiecare 3 luni dacå au valori normale. Dacå apar rezultate anormale la testele de laborator: • pentru cre¿teri medii ale transaminazelor (mai mici decât de 3 ori valoarea normalå): monitorizare la fiecare 1-2 såptåmâni ¿i, dacå valorile se stabilizeazå ¿i råspunsul clinic la VPA e bun, se continuå tratamentul, cu monitorizare lunarå; • Pentru cre¿teri ale transaminazelor mai mari decât de 3 ori valoarea normalå, se recomandå scåderea dozelor sau tratament discontinuu sau chiar întreruperea tratamentului. Dacå pacientul a råspuns la VPA ¿i transaminazele se normalizeazå, se poate relua tratamentul cu monitorizare.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

255

La copilul mic, continuarea tratamentului cu VPA dupå cre¿terea valorilor transaminazelor trebuie cântåritå riguros (se vor lua în calcul alte alternative terapeutice), întrucât, dupå cum am aråtat, riscul dezvoltårii unei hepatite toxice este mult mai mare înainte de 10 ani decât la cei care au depå¿it aceastå vârstå. Alte anticonvulsivante Trei dintre noile medicamente antiepileptice – lamotrigina (Lamictal), topiramatul (Topamax) ¿i gabapentinul (Neurontin), par a avea un spectru terapeutic ce poate fi extins ¿i cåtre tulburårile psihiatrice. Ca ¿i valproatul ¿i CBZ, aceste medicamente reprezintå alternative posibile sau adjuvante în tratamentul tulburårilor bipolare, tulburårilor anxioase, agita¡iei ¿i abuzului de substan¡e. Actualmente, existå totu¿i pu¡ine studii privind folosirea acestora în practica psihiatricå. 5.3.5. Lamotrigina Lamotrigina (LTG), un derivat de feniltriazinå, pare a avea efecte benefice în tratamentul maniei ¿i depresiei, fiind consideratå un stabilizator bimodal al dispozi¡iei. A fost aprobat în USA în 1994 ca antiepileptic la adult ¿i adolescent. 5.3.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale lamotriginei Conform datelor actuale (dupå Grunze, Amann ¿i Walden, 2002), lamotrigina: • Cre¿te efluxul de potasiu; inhibå canalele voltaj dependente de sodiu ¿i calciu. • Inhibå eliberarea glutamatului ¿i recaptarea serotoninei. 5.3.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale lamotriginei Se absoarbe rapid ¿i complet din tubul digestiv, având un timp de înjumåtå¡ire de aproximativ 30 ore. E metabolizatå în principal prin glicurono-conjugare ¿i e eliminatå, împreunå cu metaboli¡ii såi, la nivel renal. 5.3.5.3. Indica¡iile lamotriginei Datele ob¡inute din studii deschise ¿i raportåri de caz indicå eficacitatea LTG la pacien¡ii cu tulburare bipolarå

256

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

(Ferrier, 1998; Walden et al, 1996). Aceste efecte benefice au fost descrise în depresia din tulburarea bipolarå ¿i în tulburårile bipolare cu ciclare rapidå, dar s-au eviden¡iat ¿i efecte antimaniacale (Ichim et al, 2000; Walden et al, 1996). De asemenea, s-au ob¡inut rezultate ¿i în tratamentul tulburårii de stress posttraumatic (Hertz et al, 1999) ¿i în tulburårile de personalitate borderline (Pinto ¿i Akistal, 1998). În tulburarea de stress posttraumatic LTG pare a ameliora simptomatologia de reexperimentare a evenimentului traumatic ¿i a reduce evitarea contactelor sociale (Kaplan, 2000). Un studiu prospectiv, deschis, efectuat pe 75 pacien¡i cu tulburare bipolarå I sau tulburare bipolarå II, considera¡i refractari la tratament, a aråtat rezultate încurajatoare, atât la cei cårora li s-a adåugat LTG la tratamentul ini¡ial, cât ¿i la cei care au primit în continuare doar LTG. Astfel, la 42% dintre pacien¡ii cu depresie, s-a ob¡inut o ameliorare semnificativå a simptomatologiei, evaluatå prin HAM-D (Hamilton Depresion Rating Scale), iar la pacien¡ii cu hipomanie, manie sau episoade mixte, s-au ob¡inut scåderi ale scorurilor pentru manie în 74% dintre cazuri (Calabrese et al, 1999). Alt studiu, dublu-orb, randomizat (Norman et al, 2000), în care s-au folosit: un lot de pacien¡i care au luat doar LTG, un alt lot de pacien¡i care au primit LTG plus paroxetinå ¿i alt lot care au primit paroxetinå plus placebo, a relevat diferen¡e semnificative în favoarea lamotriginei. De asemenea, nu s-au eviden¡iat interac¡iuni farmacocinetice între LTG ¿i paroxetinå. În ceea ce prive¿te tratamentul profilactic, existå studii care aratå o eficacitate a LTG similarå litiului în profilaxia episoadelor depresive, litiul råmânând înså mult mai eficace în profilaxia maniei. Unele concluzii ar sugera rezultate mai bune în profilaxia maniei pentru doze mai mari de LTG, dar cu pre¡ul cre¿terii riscului pentru reac¡ii alergice severe. Existå studii care au aråtat efecte antipsihotice în episoadele psihotice la pacien¡i cu epilepsie (Kaplan, 2000). Aceste efecte apar deosebit de importante, deoarece neurolepticele ar putea agrava tabloul epilepsiei. 5.3.5.4. Efectele secundare ale lamotriginei Cele mai frecvent, LTG poate produce: rash, ame¡ealå, diplopie, somnolen¡å, cefalee, vedere neclarå, vårsåturi.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

257

Aproximativ 10% dintre pacien¡i au întrerupt tratamentul datoritå apari¡iei efectelor secundare. Nu s-au semnalat cre¿teri în greutate în urma tratamentului. La copii, inciden¡a rash-ului sever este mult mai mare decât la adult. Rezultatele studiilor efectuate aratå un raport de la 1/50 pânå la 1/100 de copii trata¡i cu LTG, care au prezentat rash amenin¡åtor de via¡å. Nu se ¿tie încå de ce vârsta micå apare ca un factor de risc pentru acest efect. Riscul apari¡iei rash-ului poate fi crescut de combinarea LTG cu VPA, de cre¿terea rapidå a dozelor ¿i de folosirea unor doze mari de LTG. Aproape toate rash-urile severe apar în primele 2–8 såptåmâni de tratament, dar au existat situa¡ii de apari¡ie a rash-ului ¿i în tratamente prelungite (de ex., 6 luni). N.B. Tratamentul trebuie întrerupt la primele semne de rash! 5.3.5.5. Interac¡iunile medicamentoase Toate medicamentele care inhibå sistemul citocromului P450 cresc concentra¡ia LTG. VPA inhibå metabolismul LTG, crescându-i timpul de înjumåtå¡ire la 70 ore. Dimpotrivå, CBZ cre¿te metabolizarea LTG. De asemenea, la fel ca ¿i CBZ, fenitoina, fenobarbitalul, ¿i al¡i inductori hepatici cresc metabolismul LTG, scåzându-i timpul de înjumåtå¡ire la 13 ore. Astfel, în tratamentele combinate, va trebui så se ¡inå seama de aceste interac¡iuni, pentru a ajusta dozele de LTG, dupå caz. LTG nu afecteazå metabolismul altor medicamente. 5.3.5.6. Modificarea testelor de laborator LTG nu interferå cu testele uzuale de laborator. 5.3.5.7. Utilizarea clinicå a lamotriginei De¿i e folositå ca antiepileptic în neuropediatrie, nu a fost aprobatå folosirea ca ortotimizant la copil ¿i adolescent. Totu¿i, cu precau¡iile legate de riscurile crescute de apari¡ie a rash-ului sever la vârste mai mici, probabil va fi folositå ca ortotimizant ¿i la aceastå categorie de vârstå, cu ajustarea dozelor, cre¿terea foarte lentå a acestora ¿i o

258

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

monitorizare riguroaså, pentru prevenirea apari¡iei efectelor adverse. Actualmente, în USA nu e permiså folosirea LTG ca ortotimizant la vârste mai mici de 16 ani. Medica¡ia se introduce foarte lent, pentru evitarea apari¡iei rash-ului. Astfel, • în primele 1–2 såptåmâni se introduc 25 mg/zi, • în såptåmânile 3 ¿i 4 se cre¿te la 50 mg/zi, iar • în såptåmânile 4–5 se ajunge la doza zilnicå, care este, în medie, de 100–200 mg/zi, atât la adult cât ¿i la adolescent. Administrarea VPA impune doze mai mici (VPA scade cleareance-ul LTG) ¿i o cre¿tere mai lentå a dozei: • în såptåmânile 1–2 se administreazå 25 mg la 2 zile, • în såptåmânile 3–4 se cre¿te la 25 mg/zi • în såptåmânile 4–5, se ajunge la doza de între¡inere de 50–200 mg/zi. La pacien¡ii cu insuficien¡å renalå se folosesc doze mai mici. 5.3.6. Topiramatul Topiramatul (TPM) este un substituent sulfamat monozaharidic, cercetat ini¡ial ca agent hipoglicemiant, efect care nu s-a dovedit de-a lungul studiilor, când, înså, a fost observat efectul antiepileptic. În 1996, a fost aprobat în USA ca antiepileptic. 5.3.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale topiramatului Actualmente, se considerå cå principalele sale mecanisme de ac¡iune sunt (dupå Grunze, Amann ¿i Walden, 2002): • inhibi¡ia dozå – dependentå a canalelor de sodiu voltaj dependente ¿i a canalelor de calciu tip L; • augmentarea inhibi¡iei GABA-ergice; • diminuarea neurotransmiterii glutamat-ergice (excitatorii); • inhibi¡ia anhidrazei carbonice. 5.3.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale topiramatului Absorb¡ia sa este rapidå ¿i aproape completå, nefiind afectatå de prezen¡a alimentelor în tubul digestiv.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

259

Concentra¡iile plasmatice de vârf se ating în aproximativ 2 ore, dupå o dozå oralå de 400 mg, având un timp de înjumåtå¡ire de aproximativ 21 de ore ¿i atingând concentra¡ia platou dupå 4 zile de tratament. Este foarte pu¡in metabolizat: 70–85% din doza administratå se eliminå neschimbat în urinå. Clearance-ul såu scade în insuficien¡a renalå, scåzând, de asemenea, printr-un mecanism necunoscut, ¿i în cazul disfunc¡iilor hepatice. 5.3.6.3. Indica¡iile topiramatului Date ob¡inute din studii deschise ¿i din raportåri de caz aratå eficacitatea topiramatului în tulburårile bipolare. Cazurile descrise cuprind ¿i pacien¡i care nu au råspuns la terapia conven¡ionalå. În majoritatea studiilor, peste 50% dintre pacien¡i au prezentat amelioråri dupå tratamentul cu topiramat. În plus, acest medicament a fost foarte bine tolerat: cele mai frecvente efecte adverse observate au fost cele legate de SNC, dar au fost minore ¿i rezolvate, în general, în timp sau prin scåderea dozelor (Kamman, Shank, 2002). Sachs et al, 1999, au aråtat eficacitatea topiramatului în tulburårile bipolare comorbide cu obezitatea. De asemenea, a fost demonstratå eficacitatea tratamentului cu TPM în tulburårile bipolare cu ciclare rapidå (Yatham et al, 1999). 5.3.6.4. Efectele secundare ale topiramatului Cele mai frecvente efecte adverse asociate cu topiramatul sunt cele de la nivelul SNC, care au fost împår¡ite în douå categorii (Kaplan, 2000): 1. lentoare psiho-motorie, dificultå¡i de concentrare, tulburåri de limbaj (gåsirea cuvintelor cu dificultate); 2. somnolen¡å ¿i fatigabilitate. Pot apårea foarte rar ame¡ealå, confuzie, probleme de memorie, iritabilitate ¿i depresie. Efectele cognitive par a fi asociate cu doze ini¡iale mari ¿i cre¿terea rapidå a dozelor. La fel ca to¡i inhibitorii anhidrazei carbonice, se poate asocia cu litiazå renalå: Shorvon (1996) a aråtat prezen¡a litiazei renale la 1,5 dintre pacien¡i. Spre deosebire de celelalte anticonvulsivante, topiramatul determinå scådere în greutate.

260

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

În studiile pilot, efectuate pentru tulburarea bipolarå, s-au constatat scåderi în greutate între 1,6 ¿i 6,5 kg, depinzând de greutatea ini¡ialå, doza ¿i durata tratamentului (Kammen, Shank, 2002). Este necesarå, astfel, monitorizarea pacien¡ilor, pentru a determina un regim alimentar optim, în func¡ie de caz. La nevoie, se pot asocia alte anticonvulsivante, pentru contracararea scåderii în greutate. Totu¿i, acest efect este benefic la pacien¡ii obezi. Chengappa et al, 2001, au ob¡inut rezultate bune la pacien¡ii cu tulburare bipolarå cu obezitate ¿i diabet zaharat de tip II. 5.3.6.5. Interac¡iunile medicamentoase ale topiramatului Topiramatul poate cre¿te concentra¡ia fenitoinei ¿i VPA, dar nu influen¡eazå concentra¡ia CBZ, fenobarbitalului ¿i pirimidonei. Administrarea concomitentå de CBZ, fenitoinå sau VPA scade concentra¡ia topiramatului. Asocierea cu al¡i inhibitori ai anhidrazei carbonice, ca de exemplu etazolamida, trebuie evitatå, deoarece poate precipita formarea calculilor renali. 5.3.6.6. Influen¡area testelor de laborator Topiramatul nu influen¡eazå testele uzuale de laborator. 5.3.6.7. Utilizarea clinicå a topiramatului Folosirea topiramatului ca ortotimizant nu este încå aprobatå la copil ¿i adolescent, fiind aprobat doar ca antiepileptic. Totu¿i, experien¡a clinicå din neuropediatrie, la care se adaugå studiile fåcute la adultul tânår cu tulburåri psihiatrice, ar putea permite extrapolarea acestor date ¿i la popula¡ia pediatricå cu patologie psihiatricå. De asemenea, efectele adverse ale TPM nu sunt grave ¿i se reduc cu timpul ¿i la scåderea dozelor, tolerabilitatea sa fiind consideratå foarte bunå. Astfel, ne putem gândi în perspectivå la folosirea acestui medicament ca ortotimizant ¿i la copil ¿i adolescent, topiramatul putând fi un ajutor pre¡ios, în special în cazul tulburårilor bipolare refractare la tratamentul conven¡ional, în cele cu ciclare rapidå, în cazurile asociate cu obezitate sau cu dificultå¡i de control al alimenta¡iei (mâncatul excesiv).

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

261

Pentru diminuarea efectelor adverse cognitive ¿i sedative, dozele ini¡iale sunt mici (25 mg/zi). Dozele se cresc foarte lent pe o perioadå de 8 såptåmâni, pânå la doza maximå de 400 mg/zi, divizatå în douå prize. Dozele mai mari nu se asociazå cu cre¿terea eficacitå¡ii. În caz de insuficien¡å renalå, se scad dozele. 5.3.7. Gabapentinul Gabapentinul este un aminoacid cu o structurå asemånåtoare acidului γ amino-butiric (GABA), care a fost aprobat de FDA ca antiepileptic în 1993, pentru pacien¡ii mai mari de 12 ani. De-a lungul timpului, s-au observat, la pacien¡ii cu epilepsie trata¡i cu gabapentin, îmbunåtå¡iri semnificative ale dispozi¡iei ¿i calitå¡ii vie¡ii, chiar în situa¡iile în care nu s-a ob¡inut un control bun asupra crizelor epileptice. Aceste observa¡ii au atras aten¡ia asupra poten¡ialului terapeutic al gabapentinului în tulburårile psihiatrice (Kaplan, 2000). 5.3.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale gabapentinului Conform datelor actuale (dupå Grunze, Amann ¿i Walden, 2002), gabapentinul are urmåtoarele mecanisme de ac¡iune: • agonist al receptorilor GABA, • altereazå metabolismul glutamatului ¿i glutaminei prin ac¡iunea pe canalele de calciu voltaj dependente, • blocheazå canalele Na+ voltaj dependente, • cre¿te concentra¡ia plasmaticå de serotoninå. Efectele clinice ale gabapentinului sunt mai pronun¡ate la doze mai mari, dar nu s-a stabilit încå precis în ce mod se coreleazå concentra¡ia plasmaticå cu råspunsul clinic. 5.3.7.2. Mecanismele farmacocinetice ale gabapentinului Gabapentinul este absorbit incomplet la nivel intestinal, în propor¡ie de 35 – 60%, biodisponibilitatea sa fiind invers propor¡ionalå cu mårimea dozelor (cantitå¡ile mari nu se absorb). Absorb¡ia sa se realizeazå prin sistemul de transport membranar al aminoacizilor neutri ¿i traverseazå bariera hematoencefalicå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia.

262

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Circulå liber în plasmå (nu se leagå de proteinele plasmatice). Are un timp de înjumåtå¡ire de 5-9 ore, ceea ce impune administrarea în mai multe prize. Se eliminå nemodificat în urinå. 5.3.7.3. Indica¡iile gabapentinului Unii autori (Schaffer ¿i Schaffer, 1997; Stanton et al, 1997; Mc Elroy et al, 1997) au raportat rezultate care aratå cå gabapentinul este eficient în hipomanie, depresia din tulburårile bipolare ¿i în profilaxia tulburårilor bipolare. Un studiu pe pacien¡i cu manie acutå (Erfurth et al, 1998) a aråtat cå gabapentinul a fost eficace în mania u¿oarå, în special în combina¡ie cu alte ortotimizante, dar a fost ineficace în mania severå. Alt studiu a investigat eficacitatea gabapentinului în tratamentul tulburårilor bipolare refractare la tratament (Altshuler et al, 1999). Concluziile au fost cå gabapentinul este eficient doar ca tratament adjuvant ¿i nu în formele cu ciclare rapidå. Un studiu recent, controlat, randomizat, dublu orb, a evaluat eficacitatea gabapentinului ¿i lamotriginei în monoterapie – administrate pe o perioadå de 6 såptåmâni – comparativ cu placebo, la pacien¡i cu tulburare bipolarå refractarå la tratament ¿i pacien¡i cu tulburare unipolarå (Frye et al, 2000). Eficacitatea lamotriginei a fost mai mare decât a gabapentinului ¿i placebo, în timp ce gabapentinul a avut o eficacitate comparabilå cu placebo. Un alt studiu (Pande et al, 2000) a evaluat efectele gabapentinului ca tratament de adåugare la litiu sau VPA, la pacien¡i cu manie, hipomanie sau episoade mixte, dar eficacitatea a fost, de asemenea, comparabilå cu placebo. Astfel, aceste rezultate, cu toate limitele ¿i inconcordan¡ele lor, nu permit recomandarea gabapentinului între op¡iunile ini¡iale, în tratament în tulburårile bipolare. Acest medicament ar putea avea totu¿i un rol în tratamentul pacien¡ilor cu tulburåri bipolare refractare la tratamentul conven¡ional, în special ca adåugare la alte medicamente ¿i în cazul comorbiditå¡ii cu tulburårile anxioase (Walden ¿i Grunze, 2002). Un studiu controlat, dublu-orb, a aråtat o eficacitate a gabapentinului superioarå placebo, în tratamentul fobiei sociale ¿i tulburårilor de panicå (Pande et al, 1999, 2000).

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

263

De asemenea, existå studii care sugereazå eficacitatea gabapentinului în tulburårile de control al comportamentului, inclusiv la copii, scåzând frecven¡a ¿i intensitatea decompensårilor ¿i a crizelor disruptive la ace¿ti pacien¡i (Kaplan, 2000). Gabapentinul este ¿i un sedativ u¿or, normalizând somnul. Poate fi folosit în locul benzodiazepinelor ¿i hipnoticelor pentru insomniile u¿oare. De asemenea, poate fi folosit ca adjuvant în sevrajul la benzodiazepine, alcool ¿i cocainå. Acest medicament amelioreazå semnificativ durerea de origine neuropatå. 5.3.7.4. Efectele secundare ale gabapentinului Cele mai frecvente efecte adverse sunt sedarea, ame¡eala, ataxia, dar nu sunt severe ¿i sunt tranzitorii. La unii pacien¡i, au fost observate edeme declive. Pacien¡ii cu afectare renalå trebuie monitoriza¡i, deoarece gabapentinul se eliminå exclusiv renal. Nu are efecte toxice serioase la supradozare. 5.3.7.5. Interac¡iunile medicamentoase Antiacidele gastrice (de exemplu hidroxizii de aluminiu ¿i magneziu) scad absorb¡ia sa. Medicamentele care dau sedare, în combina¡ie cu gabapentinul î¿i pot augmenta acest efect. 5.3.7.6. Interferen¡ele cu testele de laborator Gabapentinul nu influen¡eazå testele uzuale de laborator. 5.3.7.7. Utilizarea clinicå a gabapentinului Nu au fost stabilite dozele optime la pacien¡ii cu tulburåri psihiatrice. Atât studiile cât ¿i raportårile de caz au aråtat o variabilitate extremå a dozei zilnice eficace (s-au raportat la adult doze cuprinse între 600 ¿i 6000 mg). Cre¿terea rapidå a dozelor ¿i dozele mari produc sedare u¿oarå. Eficacitatea medicamentului este, dupå cum am aråtat, dependentå de dozå, dar existå mari varia¡ii individuale. Se începe cu o dozå de 300 mg/zi, divizatå în 3 prize, putându-se cre¿te rapid la doza de între¡inere.

264

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Majoritatea pacien¡ilor råspund la doze cuprinse între 600 ¿i 900 mg, fragmentate în 3 prize. Nu se folosesc doze foarte mari la copil ¿i adolescent. Întreruperea tratamentului nu produce sindrom de abstinen¡å. Pentru alte medicamente antiepileptice noi, ca tiagabinul, vigabatrinul ¿i felbamatul nu s-au dovedit pânå în prezent beneficii în psihofarmacologie. Din numeroasele studii citate anterior, reiese cå medicamentele antiepileptice, cu unele excep¡ii, pot fi folosite ca ortotimizante, fiind eficace pentru un grup considerabil de tulburåri psihiatrice. Totu¿i, având în vedere cå unele nu au fost încå aprobate pentru uzul psihofarmacologic, decizia terapeuticå trebuie atent cântåritå, în special la copil, atât din motive medicale cât ¿i din motive medico-legale. De asemenea, trebuie luate în calcul efectele adverse, mai ales în cazurile în care vârsta micå apare ca un factor de risc. Atât pacientul cât ¿i pårin¡ii acestuia vor trebui informa¡i asupra beneficiilor, dar ¿i asupra riscurilor unui anumit medicament, iar decizia terapeuticå va fi luatå împreunå cu ace¿tia. În plus, la pacien¡ii interna¡i vor fi consemnate în foaia de observa¡ie motivele pentru care se alege un medicament care nu are în prospect indica¡ia respectivå sau nu e recomandat pentru vârsta pacientului ¿i se va urmåri atent evolu¡ia sub tratament, fiind necesarå o monitorizare riguroaså. Aceste precau¡ii necesare nu trebuie, totu¿i, så sperie clinicianul, deoarece aceste medicamente au un real poten¡ial terapeutic pentru tulburårile psihiatrice, dovedit ¿i sus¡inut prin studiile numero¿ilor autori, din întreaga lume. De asemenea, nu trebuie uitat cå aceste medicamente s-au dovedit eficace chiar ¿i în unele tulburåri refractare la tratamentul conven¡ional ¿i pot avea uneori beneficii mai mari ¿i chiar efecte adverse mai mici decât unele medicamente deja acceptate. Ele constituie, deci, noi perspective terapeutice în tratamentul multor tulburåri psihiatrice.

5.4. Litiul
5.4.1. Introducere Litiul este un ion monovalent, cel mai u¿or dintre metalele alcaline, fåcând parte din grupa IA a tabelului lui Mendeleev, dar este singurul element cu proprietå¡i antimaniacale din aceastå grupå.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

265

A fost descoperit în anul 1817, în Suedia, de cåtre Johan Arfwedson, fiind numit lithion de Jons Jacob Berzelius. În anul 1843, a fost introdus în medicinå de Alexander Ure, pentru tratamentul diatezelor urice, dovedind capacitatea acestuia de a diminua, in vitro, concentra¡ia de acid uric. Ceea ce este interesant, deoarece Trousseau (în Fran¡a) ¿i Alexander Haig (în Anglia), considerau, la acea vreme, cå depresia ¿i mania fac parte dintre tulburårile metabolismului acidului uric (Kaplan, 2000). Ini¡ial a fost administrat sub forma apelor minerale cu con¡inut de litiu, iar în 1907 au fost produse primele tablete de litiu, acest element fiind încorporat ¿i în alte 43 de preparate medicale. Totu¿i, având o fereastrå terapeuticå (indice terapeutic) destul de îngustå, fapt care nu a fost cunoscut ini¡ial, a determinat de-a lungul timpului numeroase reac¡ii adverse (neurologice, renale, gastro-intestinale etc.) ¿i chiar decesul unor pacien¡i. Astfel, administrarea acestuia a început så fie controversatå, iar introducerea litiului în psihiatrie a trebuit så a¿tepte foarte mult timp. În anii ’40, psihiatrul australian John Cade, în urma unor studii în care a dovedit efectul antimaniacal al litiului, a fost ini¡iatorul folosirii litiului ca antimaniacal. Observa¡iile clinice ale lui Cade au fost sus¡inute de mai multe trialuri clinice riguroase, conduse de Mogens Schou ¿i al., care au aråtat eficacitatea litiului în manie ¿i în tratamentul profilactic al „tulburårii maniaco-depresive“ (Kaplan, 2000). Astfel, litiul a fost introdus în USA, folosirea lui crescând tot mai mult cåtre anii ’60, dar a fost aprobat de FDA abia în 1970, ¿i numai pentru tratamentul maniei. Singura aprobare a FDA care a mai fost ob¡inutå a fost pentru tratamentul de între¡inere la pacien¡ii cu istoric de manie, în anul 1975 (Kaplan, 2000). Litiul este disponibil sub mai multe forme: • preparate standard, sub formå de capsule de 150 mg, 300 mg ¿i 600 mg carbonat de litiu ¿i sub formå de tablete de 300 mg carbonat de litiu; • preparate cu eliberare lentå (controlatå) de 450 mg carbonat de litiu ¿i • sirop, con¡inând 8 mEq/ml citrat de litiu. 5.4.2. Mecanismele farmacodinamice ale litiului Mecanismele biochimice ale efectului ortotimizant al litiului nu sunt cunoscute. Existå înså unele specula¡ii, nedovedite încå, pe care le vom prezenta în continuare.

266

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Fiind un cation monovalent, litiul are efecte similare celorlal¡i cationi monovalen¡i, precum sodiul ¿i potasiul, dar ¿i cationilor bivalen¡i, precum calciul ¿i magneziul. Prin administrarea litiului va apårea o competi¡ie între acesta ¿i cationii mai sus men¡iona¡i (a fost doveditå, de exemplu, ac¡iunea litiului la nivelul ATP-azei Na+K+) (Kaplan, 2000). S-ar putea explica, astfel, capacitatea litiului de a încetini viteza de repolarizare la nivelul sistemului nervos central. Litiul produce, de asemenea, o cre¿tere a permeabilitå¡ii membranei hemato-encefalice, prin interac¡iunea sa cu fosfolipidele membranare. Acest medicament ac¡ioneazå în diferite arii cerebrale, ac¡ionând la nivelul neurotransmi¡åtorilor, dar ¿i la nivelul mesagerilor secunzi. Practic, se considerå cå nu existå nici un neurotransmi¡åtor care så nu fie influen¡at de litiu (Kaplan, 2000). Litiul pare a poten¡a transmisia serotoninergicå, ac¡ionând la nivelul sintezei 5HT ¿i producând cre¿terea eliberårii de serotoninå la nivelul cortexului parietal ¿i în hipocamp. Pare a produce ¿i un fenomen de down-regulation a receptorilor 5HT1 ¿i 5HT2 (D. Prelipceanu, 2003; M.D. Gheorghe, 2000). Litiul intervine ¿i asupra sistemului noradrenergic. Ini¡ial pare så creascå sinteza de NA în unele arii cerebrale. Prin mecanisme neelucidate, pare så creascå excre¡ia de metaboli¡i ai NA la maniacali, dar reduce excre¡ia de metaboli¡i ai NA la depresivi, ceea ce ar explica efectele ortotimizante la ambele categorii de pacien¡i (D. Prelipceanu, 2003). De asemenea, litiul pare så afecteze func¡ia receptorilor βadrenergici, prin interven¡ia la nivelul cuplårii receptor – mesager secund, efecte similare tuturor medicamentelor antidepresive. Aceste efecte apar dupå o perioadå de tratament, cu durata de la câteva zile la câteva såptåmâni, care coincide cu perioada de apari¡ie a efectelor benefice (D. Prelipceanu, 2003). Se pare cå litiul ac¡ioneazå ¿i asupra sistemului dopaminic, ceea ce ar explica eficacitatea litiului ¿i asupra pacien¡ilor cu manie cu manifeståri psihotice (D. Prelipceanu, 2003). Efectul antimaniacal se explicå ¿i prin ac¡iunea asupra acetilcolinei, litiul crescând concentra¡ia acesteia la nivelul cortexului. De asemenea, litiul are efect ¿i asupra transmiterii GABA, crescând eliberarea acestuia prin ac¡iunea la nivelul

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

267

receptorilor presinaptici. Acest efect este datorat ¿i cre¿terii nivelului de conversie a glutamatului în GABA (Kaplan, 2000; D. Prelipceanu, 2003). Pe lângå efectul ortotimizant, ac¡iunea litiului la nivelul diferi¡ilor neurotransmi¡åtori pare a restabili ritmurile circadiene fiziologice, profund dereglate în cadrul tulburårilor afective (D. Prelipceanu, 2000). Men¡ionåm totu¿i cå nici una dintre aceste ipoteze nu a putut fi demonstratå ¿tiin¡ific pânå în prezent, mecanismele de ac¡iune farmacologicå a litiului råmânând incomplet elucidate, în ciuda cercetårilor efectuate de-a lungul a peste 100 de ani. 5.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale litiului Absorb¡ie. Litiul se absoarbe rapid ¿i complet din tractul gastrointestinal. Preparatele standard ating concentra¡ia plasmaticå maximå în 1–1 ½ ore, iar cele cu eliberare lentå în aproximativ 4 ore (Kaplan, 2000). Metabolizare. Spre deosebire de alte medicamente psihotrope, litiul nu se leagå de proteinele plasmatice ¿i nu se metabolizeazå. Deoarece nu se leagå de proteine, se distribuie în apa corporalå, astfel încât toxicitatea sa se manifestå la nivelul tuturor aparatelor ¿i sistemelor. Timpul de înjumåtå¡ire este de aproximativ 18–24 ore, fiind ceva mai mare la båtrâni ¿i la cei cu afectåri ale ratei de filtrare glomerularå (Kaplan, 2000). De asemenea, la pacien¡ii obezi, clearance-ul litiului este cu 50% mai ridicat decât la cei cu greutate normalå. Eliminare. Se eliminå la nivel renal. Clearance-ul litiului este aproximativ 1/5 din clearance-ul creatininei. 5.4.4. Indica¡iile litiului De-a lungul timpului, au fost efectuate numeroase studii, în special la adult. Dovedirea efectului antimaniacal, în urma acestor studii, a dus la aprobarea litiului de cåtre FDA, în 1970, ca antimaniacal ¿i în 1974 ca tratament de între¡inere la pacien¡ii cu istoric de manie. Un studiu recent, multicenter, randomizat, dublu orb, a aråtat o eficacitate a litiului în cazul maniei acute de douå ori mai mare ca placebo ¿i similarå cu a valproatului (Kaplan, 2000). Indica¡iile clinice ale litiului se adreseazå în special tulburårii bipolare.

268

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Dupå cum am aråtat, litiul a fost acceptat pentru tratamentul episoadelor maniacale, controlând mania acutå ¿i prevenind recidivele la aproximativ 80% dintre pacien¡ii cu tulburare bipolarå I ¿i într-un procent mai redus la pacien¡ii cu episoade mixte ¿i la ciclan¡ii rapizi (Kaplan, 2000). Efectul terapeutic al litiului se instaleazå dupå o perioadå cuprinså între 1-3 såptåmâni. Din acest motiv, la ini¡ierea tratamentului se recomandå asocierea unei benzodiazepine sau unui neuroleptic clasic, în func¡ie de tabloul clinic al episodului respectiv, pânå la dobândirea efectelor antimaniacale ale litiului (Kaplan, 2000). În ceea ce prive¿te episoadele depresive, existå studii care aratå eficacitatea litiului atât în depresia majorå, cât ¿i în episoadele depresive din tulburarea bipolarå I. Este utilå folosirea litiului ca monoterapie, mai ales la acei pacien¡i care au prezentat manifeståri maniacale la tratamentul cu antidepresive. Litiul se poate folosi ¿i asociat cu un antidepresiv, pe perioade îndelungate, în tratamentul de între¡inere al pacien¡ilor cu tulburare bipolarå. De asemenea, asocierea cu valproat sau carbamazepinå poate fi beneficå, în special la ciclan¡ii rapizi (Kaplan, 2000), dar trebuie urmåritå riguros sumarea efectelor adverse. Ca tratament de între¡inere, litiul reduce semnificativ atât frecven¡a cât ¿i gravitatea ¿i durata episoadelor maniacale ¿i depresive din cadrul tulburårii bipolare I, eficien¡a sa fiind mai mare pentru manie (Kaplan, 2000; R. Post ¿i A. Speer, 2002). Unele studii clinice au aråtat cå o anumitå categorie de pacien¡i cu tulburare bipolarå nu råspunde la tratamentul de între¡inere cu litiu (Bowden et al, 1994, citat de J. Cookson, 2002). Se pare cå pacien¡ii „non-responderi“ prezintå de fapt tulburare bipolarå II, cu ciclare rapidå, având episoade depresive care nu se amelioreazå în urma tratamentului cu litiu (Calabrese, 2001, citat de J. Cookson, 2002). Existå studii clinice care aratå cå tratamentul îndelungat cu litiu a scåzut rata suicidului de 6 – 7 ori la pacien¡ii cu tulburare bipolarå I (Kaplan, 2000). Litiul mai este utilizat ca ortotimizant ¿i în tulburarea schizoafectivå, schizofrenie ¿i la pacien¡ii agresivi (eficient mai ales la cei cu agresivitate „explozivå“, care se manifestå în crize, ¿i mult mai pu¡in eficient la cei antisociali, cu agresivitate inten¡ionalå) (Kaplan, 2000).

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

269

Acest medicament s-a dovedit a fi util ¿i în tratamentul alcoolismului, ca ortotimizant, post detox, fiind înså eficace, se pare, doar la acei pacien¡i la care consumul de alcool a apårut în contextul unei tulburåri depresive (Kaplan, 2000). La copil ¿i adolescent, folosirea litiului întâmpinå unele controverse. Din studiile efectuate pânå în prezent la pacien¡ii cu tulburare bipolarå I, reiese cå 20-30% dintre ace¿tia au avut primul episod al tulburårii înainte de vârsta de 20 de ani. Aceste procente ar fi chiar mai ridicate, dar în aceste studii debutul este considerat a fi de obicei prima spitalizare ¿i nu apari¡ia primelor simptome ale bolii (Kaplan, 2000). Din observa¡iile clinice reiese cå debutul tulburårii bipolare I la vârsta adolescen¡ei este destul de frecvent, iar debutul înainte de pubertate, de¿i mult mai rar, este în general subestimat, atât datoritå simptomatologiei deseori atipice ¿i comorbiditå¡ii (în special THDA), cât ¿i dificultå¡ilor formulårii acestui diagnostic la aceastå categorie de vârstå. La aceste aspecte se adaugå faptul cå pentru formularea diagnosticului de tulburare bipolarå se folosesc acelea¿i criterii ca la adult (Kaplan, 2000). O altå dilemå de diagnostic este dacå un prim episod depresiv va evolua ca o tulburare unipolarå sau bipolarå. Câ¡iva factori se considerå a fi predictivi pentru tulburarea bipolarå ¿i, implicit, ai influen¡elor benefice ale tratamentului cu litiu sau cu alte medicamente ortotimizante: • debutul rapid, cu manifeståri psihotice ¿i întârziere în dezvoltarea psihomotorie; • istoric familial de tulburare bipolarå; • prezen¡a manifestårilor hipomaniacale induse de antidepresive (Kaplan, 2000). De¿i existå numeroase date de literaturå referitoare la copiii ¿i adolescen¡ii cu tulburare bipolarå, agresivitate sau tulburåri de comportament asociate întârzierii mintale ¿i tulburårilor de dezvoltare, studiile controlate privind aceste boli ¿i tratamentul lor sunt relativ sårace (Kaplan, 2000). În aceste condi¡ii, apare evident cå decizia asupra unui anumit tratament este destul de dificilå, fåcând apel la monitorizarea atentå (atât a efectelor benefice, cât ¿i a celor adverse) ¿i la întreaga experien¡å a clinicianului. Rata concentra¡iei serice a litiului la adolescent este similarå cu a adultului; de asemenea, profilul efectelor adverse este aproape similar la aceastå categorie de vârstå.

270

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Totu¿i, din perspectiva adolescentului extrem de preocupat de imaginea sa corporalå, efecte secundare ca acneea, cre¿terea în greutate, cåderea pårului pot fi foarte greu de tolerat (Kaplan, 2000). De asemenea, efectele cognitive (este vorba de cele care apar la o concentra¡ie sericå normalå, nu în cadrul intoxica¡iei) ale tratamentului cu litiu pot afecta, semnificativ, performan¡ele academice (Kaplan, 2000). Acest fapt poate impune reconsiderarea indica¡iei de tratament. La adolescen¡i ¿i tineri, litiul este eficace atât în profilaxia cât ¿i în tratamentul maniei acute, la concentra¡ii serice cuprinse între 0,6 ¿i 1,4 mEq/l. Tratamentul cu litiu se mai recomandå la copiii cu tulburåri periodice sau ciclice ale dispozi¡iei sau comportamentului ¿i la copiii cu manifeståri agresive severe (Kaplan, 2000). Concentra¡ia plasmaticå a litiului trebuie monitorizatå riguros, mai ales la aceste grupe de vârstå, unde experien¡a clinicå este mult mai micå decât la adult ¿i, în plus, existå anumite particularitå¡i de biodisponibilitate. Concentra¡iile cuprinse între 0,6 ¿i 1,2 mEq/l sunt considerate eficace, dar pot exista pacien¡i la care efectele benefice så nu aparå la aceste concentra¡ii. Având în vedere înså indicele terapeutic foarte mic al litiului, în aceste cazuri, se vor lua în considerare alte alternative terapeutice, mai degrabå decât cre¿terea dozelor. Pe parcursul tratamentului se vor monitoriza obligatoriu ¿i func¡ia renalå, endocrinå (tiroidå, paratiroide) ¿i func¡ia cardiacå (Kaplan, 2000). Vârsta minimå la care se administreazå litiul nu este precizatå în tratatele de specialitate, ¿i facem precizarea cå acest medicament nu a fost aprobat de FDA pentru folosirea la popula¡ia pediatricå. Utilizarea lui va fi conform experien¡ei clinice a medicului, sub o strictå monitorizare clinicå ¿i a concentra¡iei serice. Noi nu recomandåm litiul la vârste mici, preferând ca ortotimizante medicamente din grupul antiepilepticelor (care, de¿i nu au fost aprobate de FDA ca ortotimizante la copil, beneficiazå de o experien¡å clinicå valoroaså în folosirea acestora ca antiepileptice) ¿i medicamente neuroleptice clasice, pentru controlul agresivitå¡ii. În ceea ce prive¿te durata tratamentului, existå speciali¿ti care recomandå ca la copil ¿i adolescent så nu se administreze litiu pe perioade mai mari de 6 luni, pentru

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

271

evitarea efectelor pe termen lung, atât asupra dezvoltårii somatice, cât ¿i asupra neurodezvoltårii (Kaplan, 2000). Totu¿i, clinicianul va trebui så ¡inå seama ¿i de numeroasele studii care demonstreazå evolu¡ia nefavorabilå a pacien¡ilor netrata¡i, ¿i så ia în calcul alternativele terapeutice existente în prezent (Kaplan, 2000; M. Trimble ¿i B. Schmitz, 2002; R. Kupka ¿i R. Post, 2002). 5.4.5. Efectele secundare ale litiului Dupå cum am aråtat anterior, litiul nu se leagå de proteinele plasmatice, distribuindu-se în apa corporalå; astfel, poate avea efecte nedorite asupra tuturor aparatelor ¿i sistemelor, în special la doze toxice. Efectele adverse cele mai importante sunt cele gastrointestinale, neurologice, renale, endocrinologice, cardiovasculare, dermatologice ¿i de cre¿tere în greutate. Efecte gastro-intestinale Litiul poate cauza grea¡å, vårsåturi, diaree, fiind mai importante la ini¡ierea tratamentului. Citratul de litiu este mai bine tolerat. Efectele descrise pot fi evitate prin introducerea treptatå, fragmentarea dozelor ¿i administrarea în timpul meselor. Tulburårile de tranzit råspund la medica¡ia antidiareicå, de tipul loperamidului, subsalicilatului de bismut sau difenoxilat cu atropinå (Kaplan, 2000). Efecte neurologice Litiul poate produce mai frecvent tremor, efecte cognitive (lipsa spontaneitå¡ii, timp de reac¡ie întârziat, afectarea memoriei), precum ¿i alte fenomene care apar mai rar, ca simptome u¿oare de tip parkinsonian, ataxie ¿i disartrie. Aceste efecte pot fi diminuate prin fragmentarea dozelor, dar tremorul sever ¿i chiar ataxia ¿i disartria trebuie så atragå aten¡ia asupra unei eventuale intoxica¡ii. Pentru ameliorarea tremorului, unii autori (Kaplan, 2000) recomandå antagoni¿ti ai receptorilor βadrenergici, de tipul propranololului, în doze de la 30 la 120 mg/zi, fragmentat în 3-4 prize, iar la copil nu se va depå¿i doza de 1 mg/kg/zi, fragmentatå în 3-4 prize (aten¡ie la bradicardie!) Pot apårea rar neuropatie perifericå, hipertensiune intracranianå benignå, fenomene asemånåtoare miasteniei gravis. De asemenea, litiul scade pragul convulsivant (Kaplan, 2000).

272

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Efecte renale Dintre efectele renale, cel mai frecvent este poliuria cu polidipsie secundarå (diabetul insipid nefrogen), consecin¡å a ac¡iunii litiului asupra hormonului antidiuretic. Se impune echilibrarea hidricå, utilizarea dozei de litiu minime eficace, administratå în prizå unicå. Dacå poliuria este importantå, se vor administra diuretice tiazidice, sau care economisesc potasiu, scåzându-se doza de litiu, deoarece diureticul poate determina reten¡ia de litiu (Kaplan, 2000). La administrare îndelungatå (de obicei peste 10 ani) pot apårea efecte renale severe, ca fibroza intersti¡ialå cu scåderea progresivå a ratei de filtrare glomerularå, cre¿terea creatininei sangvine ¿i, mai rar, insuficien¡å renalå. Tratamentul cu litiu se poate asocia cu sindrom nefrotic. Pacien¡ii vor fi monitoriza¡i din punct de vedere al func¡iei renale, prin determinarea anualå a creatininei serice ¿i a volumului urinar pe 24 de ore. Probele renale se vor efectua ¿i în afara determinårilor de rutinå, dacå apar manifeståri clinice care så sugereze afectare renalå. Efecte endocrinologice Litiul poate determina efecte adverse tiroidiene ¿i paratiroidiene. Astfel, afecteazå func¡ia tiroidei, determinând scåderea pasagerå a concentra¡iei hormonilor tiroidieni circulan¡i. Poate determina gu¿å (la 5% dintre pacien¡ii trata¡i cu litiu), exoftalmie benignå, reversibilå, hipo- sau hipertiroidism. La pacien¡ii trata¡i cu litiu se recomandå determinarea periodicå a TSH. Litiul poate determina ¿i fenomene de hiperparatiroidism ¿i, rar, adenom paratiroidian. Efecte cardiace Efectele litiului asupra cordului sunt similare celor determinate de hipokaliemie ¿i se datoreazå înlocuirii potasiului intracelular cu ioni de litiu. Constau în aplatizarea undei T pe ECG ¿i în deprimarea activitå¡ii nodului sinusal, cu aritmii sinusale consecutive, sincope sau chiar stop cardiac. De¿i cele mai frecvente modificåri cardiace datorate litiului sunt benigne, se impune monitorizare cardiacå, cu efectuarea ECG cel pu¡in o datå pe an. Dieta hiposodatå, diureticele, inhibitorii enzimei de conversie måresc cardiotoxicitatea litiului (Kaplan, 2000).

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

273

De asemenea, efectele adverse cardiace sunt poten¡ate de dezechilibrele hidro-electrolitice ¿i de insuficien¡a renalå (V. Stroescu, 1993). Efecte dermatologice Litiul poate determina efecte adverse dermatologice cum sunt acneea, cåderea pårului, rash ¿i agravarea psoriazisului. Aceste efecte par a fi dependente de dozå, råspunzând la mic¿orarea dozelor sau la schimbarea preparatului de litiu. Apari¡ia acneei, de¿i nu este un efect grav, poate afecta complian¡a la tratament mai ales la adolescent, ¿i în special când se asociazå ¿i cre¿terea în greutate (Kaplan, 2000). Alte efecte Tratamentul cu litiu poate determina cre¿tere ponderalå, datoratå efectului asupra metabolismului glucidelor ¿i reten¡iei hidrice (litiul poate determina edeme). O dietå echilibratå, u¿or hipocaloricå ¿i exerci¡iile fizice pot atenua acest efect. Intoxica¡ia cu litiu este gravå, fiind o mare urgen¡å medicalå, deoarece poate duce la leziuni cerebrale ireversibile ¿i chiar la moarte. Tratamentul cu litiu se va opri imediat, iar pacientul va fi internat într-o sec¡ie de toxicologie sau terapie intensivå ¿i tratat de urgen¡å. Primele semne ¿i simptome care trebuie så atragå aten¡ia sunt tremorul important, o stângåcie excesivå a mi¿cårilor, disartrie, ataxie, vertij, bradipsihie, somnolen¡å, mioclonii, convulsii, sindrom confuzional cu agravare pânå la comå. Se asociazå simptome gastrointestinale, modificåri cardiovasculare ¿i afectare renalå (Kaplan, 2000; D. Prelipceanu, 2003). Tratamentul intoxica¡iei vizeazå îndepårtarea litiului din organism ¿i combaterea deshidratårii. În cazul supradozei sau a intoxica¡iei voluntare cu litiu se încearcå eliminarea medicamentului din tractul gastrointestinal prin administrarea de polistiren sulfonat sau polietilen-glicol. Administrarea de cårbune activat este contraindicatå. Se poate face lavaj gastric folosind un tub de calibru mare (Kaplan, 2000). Unii autori recomandå diurezå for¡atå, dar valoarea acesteia este controversatå. Se va avea în vedere hemodializa, pentru cazurile cele mai severe, aceasta fiind måsura cea mai eficace de înlåturare rapidå a litiului seric. Dupå dializå, concentra¡ia litiului poate cre¿te din nou, prin mobilizare din ¡esuturi, fiind necesarå uneori o nouå dializå (Kaplan, 2000).

274

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Simptomatologia neurologicå se poate ameliora în câteva zile de la normalizarea litemiei, întrucât litiul traverseazå lent bariera hematoencefalicå. La pacien¡ii cu istoric de intoxica¡ie cu litiu se contraindicå tratamentele ulterioare cu acest medicament (D. Prelipceanu, 2003). 5.4.6. Interac¡iunile medicamentoase ale litiului Întrucât necesitatea administrårii cocncomitente cu litiul a altor medicamente, pentru condi¡ii medicale sau simptomatologia psihicå, este destul de frecventå, se impune cunoa¿terea efectelor care pot apårea în urma ac¡iunii simultane a acestor medicamente. Vom prezenta în tabelul 5.5. principalele interac¡iuni medicamentoase ale litiului.
Tabelul 5.5. Interac¡iunile medicamentoase ale litiului (dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Medicamentul Efecte ale asocierii cu litiu
Encefalopatie, agravarea efectelor extrapiramidale, precipitarea sindromului neuroleptic malign. S-au raportat ¿i modificåri ale eritrocitelor ¿i influen¡area reciprocå a concentra¡iei serice de medicamente (atât pentru neuroleptice, cât ¿i pentru litiu). Ocazional, sindrom serotonin-like (în asociere cu inhibitorii poten¡i ai serotoninei) Neurotoxicitate la asocierea cu CBZ Pot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului ¿i toxicitatea sa, prin diminuarea secre¡iei renale (cu excep¡ia aspirinei) Pot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului ¿i toxicitatea sa, prin diminuarea secre¡iei renale. Pot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului. Nu modificå concentra¡ia litiului. Scad concentra¡ia litiului (cresc excre¡ia renalå). Scad concentra¡ia litiului (cresc excre¡ia renalå). Scad concentra¡ia litiului (cresc excre¡ia renalå).

Neuroleptice

Antidepresive Antiepileptice Antiinflamatoare nesteroidiene Diuretice tiazidice Diuretice care economisesc K+ Diuretice de anså Osmotice (manitol, uree) Xantine (aminofilinå, cofeinå, teofilinå) Inhibitori ai anhidrazei carbonice (acetazolamidå) Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei Inhibitori ai canalelor de calciu Metronidazol, tetraciclinå Metildopa Bicarbonat de sodiu Ioduri Propranololul

Pot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului ¿i toxicitatea sa, prin diminuarea secre¡iei renale. S-au raportat cazuri de neurotoxicitate. Cresc concentra¡ia sericå a litiului. Neurotoxicitate Cre¿te eliminarea renalå a litiului Se cumuleazå efectele antitiroidiene Probabil cre¿te u¿or concentra¡ia sericå a litiului.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

275

5.4.7. Influen¡area testelor de laborator Litiul nu modificå testele de laborator. 5.4.8. Utilizarea clinicå a litiului Înainte de ini¡ierea tratamentului cu litiu, pacientului i se va face un examen clinic complet ¿i determinåri de laborator, cuprinzând: hemograma, creatinina sericå, ionograma sericå, valorile TSH, T3 ¿i T4, efectuarea ECG (la femei se face ¿i un test de sarcinå). La copil ¿i adolescent se recomandå ini¡ierea tratamentului cu 150 mg, cre¿terea lentå a dozelor cu 150 mg la 3-5 zile, pânå la ob¡inerea unei concentra¡ii serice a litiului cuprinse între 0,6-1,2 mEq/l. Doza de între¡inere variazå în limite destul de largi: va råmâne cea care va men¡ine litemia în cadrul intervalului de mai sus, fiind administratå în douå sau trei prize pentru preparatele standard ¿i în prizå unicå pentru preparatele cu eliberare lentå. Dupå stabilirea dozei de între¡inere, concentra¡ia sericå a litiului se va determina periodic (diferi¡i autori recomandå determinarea de rutinå a litemiei la intervale cuprinse între 2 – 6 luni). De asemenea, se va determina litemia ¿i se va examina pacientul de câte ori se va suspiciona intoxica¡ia cu litiu sau, dimpotrivå, un nivel scåzut al litemiei, ineficient din punct de vedere terapeutic. În cazul în care nu se ob¡ine un råspuns clinic satisfåcåtor, în câteva såptåmâni, cu toate cå litemia s-a încadrat în intervalul standard, se va reconsidera tratamentul (introducerea altui medicament cu efecte antimaniacale sau ortotimizante); litiul se va întrerupe lent, prin scåderea treptatå a dozelor, timp de 1-2 såptåmâni. Înainte de ini¡ierea tratamentului, atât pacientul cât ¿i familia acestuia, vor fi informa¡i cå varia¡iile aportului sau pierderii de lichide ¿i såruri influen¡eazå concentra¡ia sericå a litiului, putând determina cre¿teri, respectiv scåderi ale acesteia: • aportul excesiv de sodiu duce la scåderea concentra¡iei serice a litiului; • dieta hiposodatå cre¿te concentra¡ia sericå a litiului, având poten¡ial toxic; • pierderile excesive de apå (febrå, transpira¡ii abundente etc.) duc la cre¿terea concentra¡iei serice a litiului.

276

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Familia va fi învå¡atå, de asemenea, så recunoascå semnele precoce ale unei posibile intoxica¡ii cu litiu ¿i så se prezinte la medic. Litiul este, dupå cum am aråtat, un medicament antimaniacal ¿i ortotimizant eficace. De asemenea, este ieftin ¿i u¿or de procurat, ceea ce face ca el så fie preferat deseori pentru tratamentul episoadelor maniacale, agresivitå¡ii ¿i a altor tulburåri psihice ale copilului ¿i adolescentului, inclusiv în tratamentul de între¡inere în tulburarea bipolarå I. Totu¿i, trebuie så ¡inem seama de indicele terapeutic mic al acestuia, de necesitatea unei monitorizåri riguroase, de efectele dezastruoase ale unei posibile intoxica¡ii ¿i så nu îl administråm decât atunci când avem siguran¡a cå familia va supraveghea administrarea corectå a tratamentului ¿i va aduce pacientul la medic, atât la toate controalele de rutinå cât ¿i de câte ori va observa vreun semn care ar sugera o eventualå intoxica¡ie cu litiu.

5.5. Studii clinice
20 pacien¡i cu boalå bipolarå I ¿i 22 cu boalå bipolarå II, cu vârste cuprinse între 8 ¿i 18 ani, în medie 11,4 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu publicat în 2000 de cåtre Kowatch et al. Pacien¡ii au fost distribui¡i randomizat så primeascå timp de 6 såptåmâni tratament cu litiu, divalproex de sodiu sau carbamazepinå. Eficacitatea a fost în principal måsuratå cu CGI-I ¿i YMRS. Råspunsul a fost definit ca modificarea scorului YMRS cu peste 50%. Mårimea efectului a fost 1,63 pentru divalproex, 1,06 pentru litiu ¿i 1,00 pentru carbamazepinå, ratele de råspuns fiind 53% pentru divalproexul de sodiu, 38% pentru litiu ¿i 38% pentru carbamazepinå. Toate cele trei ortotimizante au fost bine tolerate, fårå efecte adverse importante. Divalproex, litiul ¿i carbamazepina au aråtat un efect important în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu boalå bipolarå I ¿i II în episod maniacal sau mixt. Efecte secundare Kowatch et al au studiat în 2000 la 20 pacien¡i cu boalå bipolarå I ¿i 22 cu boalå bipolarå II, în vârstå de 8-18 ani, în medie 11,4 ani, efectele litiului, valproatului ¿i carbamazepinei. Toate cele trei ortotimizante au fost bine tolerate, fårå efecte adverse importante.

6
TRATAMENTUL ANXIOLITIC ªI SEDATIV-HIPNOTIC LA COPIL ªI ADOLESCENT
6.1. Introducere
Anxioliticele sunt în prezent substan¡ele psihotrope cel mai frecvent folosite, cu cel mai mare mumår de prescrip¡ii atât de cåtre psihiatri cât ¿i de cåtre speciali¿ti din multe alte discipline. Primul mare grup de anxiolitice folosite au fost barbituricele care au apårut la începutul anilor 1900 cu rol sedativhipnotic ¿i anticonvulsivant. Barbituricele cu duratå lungå de ac¡iune, precum fenobarbitalul, erau folosite pentru sedarea diurnå. Barbituricele cu duratå scurtå de ac¡iune ¿i cu debut rapid al efectului, precum secobarbitalul, amobarbitalul sau pentobarbitalul, erau folosite drept hipnotice. Fenobarbitalul este singurul barbituric care continuå så fie folosit pe larg în tratamentul epilepsiei. El are o oarecare eficacitate în sedarea diurnå ¿i probabil ca anxiolitic. Dar mul¡i pacien¡i descriu efectul såu anxiolitic mai degrabå disforic ¿i neplåcut, astfel cå folosirea lui este limitatå. Este folosit ca sedativ cu duratå lungå de ac¡iune în unele programe de dezintoxicare. Mebrobamatul a fost introdus dupå aproape 60 ani ca agent sedativ-hipnotic. Dupå sintetizarea primelor benzodiazepine în 1955 ¿i descoperirea proprietå¡ilor sedative, hipnotice ¿i anticonvulsivante ale clordiazepoxidului în 1957, anul 1959 a reprezentat apari¡ia diazepamului, care a fost pentru câteva decenii medicamentul cel mai utilizat. În prezent, benzodiazepinele acoperå peste 90% din pia¡a mondialå a anxioliticelor. Introduså în practica clinicå în 1987, buspirona este cel mai important anxiolitic descoperit de la apari¡ia benzodiazepinelor. De¿i a fost dezvoltatå ca agent antipsihotic, ea a început så fie folositå din ce în ce mai mult de cåtre psihiatri în tratamentul anxietå¡ii, dupå ce primele primele studii clinice i-au demonstrat calitå¡ile antianxioase.

278

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

6.2. Defini¡ie
Medicamentele anxiolitice ¿i hipnoinductoare sunt reprezentate de substan¡e apar¡inând unor clase diferite de substan¡e chimice care prezintå urmåtoarele categorii de efecte importante pentru practica psihiatricå: • efectul anxiolitic, sedativ, tranchilizant; • efectul hipnotic. Dar efectele anxioliticelor pot fi separate doar arbitrar, deoarece în practicå sunt folosite în doze mici în timpul zilei pentru anxietate, iar seara în doze mari pentru insomnie.

6.3. Clasificarea medicamentelor anxiolitice ¿i hipnoinductoare
Prezentåm o clasificare a medicamentelor anxiolitice ¿i hipnoinductoare-sedative la realizarea cåreia au fost utilizate date din Kaplan ¿i Sadock, 2002, Schatzberg A.F et al, 1997 ¿i infor. ma¡ii din monografiile firmelor producåtoare (tabelul 6.1.).

6.4. Benzodiazepinele
6.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale benzodiazepinelor Benzodiazepinele î¿i exercitå ac¡iunea prin ameliorarea transmisiei GABA-ergice, ac¡iune realizatå prin blocarea receptorilor GABA postsinaptici. Acidul gabaaminobutiric (GABA) este cel mai important neurotransmi¡åtor inhibitor (Steven, 1995), iar prin jonc¡iunile func¡ionale pe care le are cu celelalte cåi de neurotransmi¡atori reprezintå placa turnantå a neuromedia¡iei cerebrale (Udri¿toiu et al, 2000). Benzodiazepinele se leagå de receptorii benzodiazepinici BDZ (descoperi¡i de Bossman, Braestrup, Squires, Moller ¿i Okada în 1977) care sunt situa¡i pe receptorii GABA ceea ce a dus la denumirea lor drept receptori GABA-BDZ (Young ¿i Kunar, 1990). Existå mai multe tipuri de receptori GABA: GABA-A, B, C care sunt cupla¡i. Blocarea receptorilor GABA-A (canale ionice pentru clor) determinå deschiderea canalelor ionice pentru clor ¿i påtrunderea clorului în celulå, urmatå de depolarizarea membranei cu efect inhibitor. Efectul clinic este anxioliza. Receptorul GABA-A are formå de rozetå, cu cinci subunitå¡i proteice grupate în jurul canalului de clor. Subunitå¡ile alfa 1, beta 2 ¿i gama 2 sunt codate de acela¿i cluster de gene situate pe cromozomul 5.

Clasa Oral: tb. 0,25; 0,5; 1; 2 mg Oral: tb. 1,5; 3; 6 mg Oral : cp. 5; 10; 25 mg Parenteral f 20 mg/ml

Denumirea Comunå Interna¡ionalå Prezentare mg/zi

Denumirea comercialå

Benzodiazepine Alprazolam

Bromazepam

Clordiazepoxid

Xanax, Helex, Frontin, Alprazolam, Alprox Lexotanil, Calmepam, Lexotan Napoton, Libritabs, Librium

Clonazepam

Rivotril, Klonopin, Clonotril-2 Oral: tb. 0,5; 1; 2 mg Solu¡ie picåturi: 2,5mg/ml (1 picåturå=0,1mg) Parenteral f 1mg/ml Adul¡i: 15-602

Copii peste 2 ani ¿i adolescen¡i: 0,25-4 Adul¡i: 0,5-4-10 Copii ¿i adolescen¡i: 1,5-6 Adul¡i: 4,5-9-18 Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i: Oral:10-30 Parenteral 10-100 Adul¡i: 10-150 Copii ¿i adolescen¡i: 0,25-3 Adul¡i: 1-6-8-10

Clorazepat

Tranxene

Diazepam

Diazepam,Valium, Diazepam desitin Oral: cp. 15; 30 mg Oral: tb. 20; 40mg Oral: tb. 0,5; 1; 2 mg Parenteral f 2mg/ml 4mg/ml

Copii peste 6 luni ¿i adolescen¡i:1-10 Adul¡i: 5-40 Adul¡i: 1-22

Estazolam

ProSom

Oral : cp. 3,5; 5; 7,5; 10; 15 mg Tb. cu elib. prelungitå 11, 25; 22,5 mg Oral : tb. 2; 5; 10 mg Parenteral f 5mg/ml; Sup 5; 10mg Oral: tb.1; 2 mg

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Flurazepam

Dalmane

Tabelul 6.1. Clasificarea medicamentelor anxiolitice ¿i hipnoinductoare

Halazepam Lorazepam

Paxipam Ativan, Lorivan, Lorans

Adolescen¡i peste 15 ani: 15-30 seara Adul¡i: 15-30 seara 2 Adul¡i: 60-160 Copii, adolescen¡i: 0,5-6 Adul¡i: 1-6

279

280

Midazolam Parenteral f 5mg/ml Oral: cp. 2,5 mg Adul¡i: 30-1201 Adul¡i: 20-60 Adul¡i: 7,5-15 seara2 2 Adul¡i: 7,5-30 seara Adul¡i: 5-10mg seara Copii, adolescen¡i: 2,5-5 mg seara Copii, adolescen¡i: 0,15-0,2 mg/kgc Adul¡i: 5-50

Midazolam Versed

Nitrazepam

Nitrazepam, Mogadon

Oxazepam Prazepam Oral: cp. 7,5; 15 mg Oral: cp. 7,5; 15; 30 mg Oral tb. 0,125; 0, 250mg Oral: tb. 5; 10 mg Oral: cp. 5; 10 mg Oral: cp. 7,5 mg Oral: cp. 5; 10 mg Oral tb. 30, 200 mg Parenteral f. 250, 500mg Parenteral 40mg/5ml Oral tb. 15, 30,50, 100mg Parenteral 30mg/5ml

Serax, Serestra, Oxazepam Oral: cp. 10,15; 30 mg Centrax Oral: cp. 5; 10; 20 mg

Quazepam Temazepam

Doral Restoril

Triazolam Zolpidem

Halcion Stilnox

Zaleplon

Adul¡i: 0,125 -0,25 seara2 Adolescen¡i: 5-10 mg seara Adul¡i: 5-10 mg seara Adul¡i: 10 mg seara Adolescen¡i peste 15 ani: 3,75 mg seara Adul¡i: 7,5 mg seara Adolescen¡i: 5-30mg Adul¡i: 15-60 Copii: 2-6mg /kgc pânå la 100mg Adul¡i: Sedativ: 100-200mg Hipnotic: 50-300mg Sedativ: 40-160mg 2 Hipnotic: 40-120mg Copii: 2-6mg /kgc pânå la 100mg Adul¡i: Sedativ: 45-120mg Hipnotic: 50-100mg

Ciclopirolone

Zopiclon

Imovane

Azospirodecandione Barbiturice

Buspirona

BuSpar, Spitomin Tensispes Stressigal

Amobarbital

Amytal

Aprobarbital

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 6.1. (continuare)

Butabarbital

Butisol

Mepobarbital Oral tb. 32, 50, 100mg

Mebaral

Metohexital Parenteral 500mg/50ml Oral tb. 50, 100mg Parenteral 50mg/ml 20mg/ml Copii: 1-3 mg/kgc Adul¡i: Sedativ: 30-120 mg Hipnotic: 100-300 mg Copii: 3-5 mg/kgc Sedativ: 100-300 mg Hipnotic: 100 mg Copii 2-8 mg/kgc Adul¡i: iv 100-150 mg Copii peste 1 an: 1 mg/kgc/zi Copii peste 10 ani: 50-100 Adul¡i: 50-100 Copii: 0,5 mg/0,45 kgc; Im: 50-200 mg/zi Iv: 50-200 Adul¡i: Sedativ: 60-100 mg Hipnotic: 100-150 mg Copii: 2-6mg/kgc pânå la 100 mg

Copii pânå la 5 ani: 16-32 mg de 3-4 ori pe/zi Copii peste 5 ani: 32-64 mg de 3-4 ori pe/zi Adul¡i: Sedativ: 66-300 mg Hipnotic: 100 mg Adul¡i: 0,7-1,2 mg/kg pentru TEC

Pentobarbital

Nembutal

Fenobarbital

Fenobarbital

Secobarbital Parenteral 50mg/ml Parenteral f 0,5 ; 1 g Oral: cp. 25 mg Parenteral f. 25mg/ml;50 mg/ml Im Iv lent în solu¡ie salinå

Oral tb. 8, 15, 30, 60, 100mg Parenteral 30, 60, 65, 130mg/ml, 20mg5ml Oral tb. 100mg

Tiopental

Tiopental Nesdonal Pentotal

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Antihistaminice Hidroxizin sedative

Hidroxizin, Atarax, Vistaril

Difenhidramina Oral: cp. 25 mg Sirop: 12,5 mg/ml

Benadryl

Tabelul 6.1. (continuare)

Parenteral f. 10mg/ml; 50 mg/ml

Copii ¿i adolescen¡i: 25-300 mg3 100-200 mg Copii ¿i adolescen¡i: 5 mg/kgc/24 ore Im, iv 10-50-100mg pânå la 400 mg /zi

281

282

Agen¡i noradrenergici Oral:tb. 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg Copii ¿i adolescen¡i: 50-160 mg/zi (0,8-2,5 mg/kgc/zi) Adul¡i: 60-160 Copii ¿i adolescen¡i: 0,05-0,3 mg Adul¡i: 0,2-1,2 mg Copii 6-12 ani: 200-400 Adolescen¡i: 400-800 Adul¡i: 400-800 Adul¡i: 250-500 mg seara2 Copii ¿i adolescen¡i: 500-1000 Adul¡i: 500-2000 Oral:tb 0,1 0,2 0,3 mg Oral:tb. 200, 400, 600 mg

Propranolol

Inderal, Propranolol,

Clonidina

Catapres

Carbama¡i

Meprobamat

Meprobamat Miltown Equanil Oral:tb. 500mg Oral: cp. 500mg; Solu¡ie: 500 mg/ml Supozitoare rectale: 324, 500, 648 mg

Glutetimida

Glutetimida Doriden

Cloral hidrat

Cloral hidrat Noctet

1

2

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 6.1. (continuare)

3

Precizåm cå unele indica¡ii sunt în conformitate cu recomandårile FDA (Food and Drugs Administration) din USA ¿i nu se suprapun cu informa¡iile din prospectele medicamentelor valabile în România. Nu existå informa¡ii despre dozele recomandate la copil ¿i adolescent. Effron ¿i Freedman, 1953; Fish, 1960; Korein et al, 1971 cita¡i de Green W.H., 1996

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

283

Similar, legarea de receptorii GABA-C cre¿te permeabilitatea pentru clor urmatå de cre¿terea cantitå¡ii de clor intracelular, hiperpolarizarea neuronalå ¿i scåderea excitabilitå¡ii. La nivelul receptorilor GABA-A existå mai multe categorii de receptori BDZ: – tipul I, care determinå afinitatea înaltå a receptorilor GABA-BDZ pentru clor ¿i sunt responsabili pentru efectul sedativ ¿i hipnoinductor. – tipul II, care determinå o afinitate mai scåzutå a receptorilor GABA-BDZ pentru clor ¿i care sunt situa¡i în hipocamp ¿i striat ¿i poten¡eazå efectul anxiolitic prin diminuarea secre¡iei DA (de exemplu alprazolamul). Medicamentele anxiolitice ¿i hipnoinductoare pot ac¡iona ca agoni¿ti (benzodiazepinele) sau ca antagoni¿ti ai receptorilor GABA-BDZ. Flumazenilul este singura benzodiazepinå prezentatå de noi care ac¡ioneazå prin antagonizarea receptorilor GABA-BDZ. BDZ se leagå de receptorii GABA-BDZ ¿i induc modificårile asupra canalului de clor, dar numai în prezen¡a GABA. BDZ scad necesarul de GABA la nivelul sinapsei. Existå compu¿i psihoactivi endogeni care se leagå specific de receptorii GABA-A BDZ, facilitând sau inhibând neurotransmisia, prezen¡a lor justificând existen¡a subtipurilor receptoare. Deficitul acestor compu¿i psihoactivi endogeni este o ipotezå în etiologia anxietå¡ii (Smith, 2001). Blocarea receptorilor GABA-B (canale ionice pentru calciu) are urmåtoarele efecte clinice: sedare, efect hipnoinductor, efect miorelaxant, ataxie. 6.4.2. Efectele clinice ale benzodiazepinelor Principalele ac¡iuni farmacodinamice ale benzodiazepinelor sunt urmåtoarele: anxioliticå, sedativ-hipnoticå, miorelaxantå ¿i anticonvulsivantå. Unele benzodiazepine mai prezintå ¿i alte efecte: efect antidepresiv (alprazolamul), timoreglator (clonazepamul), inductor al anesteziei (midazolam). 6.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale benzodiazepinelor Administrarea benzodiazepinelor se face pe cale oralå, parenteralå i.m. sau i.v. ¿i intrarectalå. Proprietå¡ile lipofilice ¿i hidrofilice ale substan¡elor influen¡eazå debutul ¿i durata ac¡iunii lor prin influen¡area

284

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 6.2. Efectele benzodiazepinelor (adaptat dupå Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)
Substan¡a Midazolam Triazolam Alprazolam Bromazepam Estazolam Halazepam Lorazepam Oxazepam Temazepam Clordiazepoxid Clonazepam Clorazepat Diazepam Flurazepam Ketazolan Nitrazepam Prazepam Quazepam Zolpidem Zaleplon Anxiolitic + + + ++ + ++ +++ ++ + +++ ++ +++ + ++ + ++ + Sedativ/hipnotic +++ +++ + +++ + + +++ + ++ +++ +++ +++ +++ +++ Efectul Anti-convulsivant + + + ++ + + ++ +++ +++ + Miorelaxant

+++ +

Tabelul 6.3. Clasificarea benzodiazepinelor în func¡ie de efectul sedativ (dupå Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)
BDZ cu efect sedativ slab BDZ cu efect sedativ mediu Bromazepam Tamazepam Clordiazepoxid Clobazam Cloxazolam Diazepam Ketazolam Medazepam Oxazepam Alprazolam Prazepam Clotiazepin Clorazepat Lorazepam Midazolam

BDZ cu efect sedativ puternic (dependent de dozå) = high potent BDZ

absorb¡iei, distribu¡iei în ¡esutul adipos ¿i traversårii barierei hemato-encefalice. Absorb¡ia. Majoritatea benzodiazepinelor sunt absorbite complet din tractul gastrointestinal. În cazul administrårii orale, diazepamul are absorb¡ia cea mai rapidå, cu timpul cel mai scurt pânå la instalarea efectelor clinice, necesar în situa¡iile în care se dore¿te anxioliza rapidå sau inducerea stårii de somn. Astfel, dupå administrarea oralå, unele benzodiazepine au o ratå de absorb¡ie rapidå: diazepam, clonazepam, midazolam,

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

285

flurazepam, clorazepat, estazolam, quazepam, triazolam, zolpidem, zaleplon. Altele au o ratå de absorb¡ie intermediarå: alprazolam, lorazepam, clordiazepoxid, temazepam, halazepam. Existå unele benzodiazepine care au o ratå de absorb¡ie lentå: oxazepam, prazepam. Absorb¡ia oralå a zolpidemului ¿i zaleplonului poate fi întârziatå de administrarea concomitentå cu alimentele. Diazepamul este o substan¡å foarte lipofilå, difuzeazå foarte rapid dupå administrarea i.v., iar efectul apare în câteva minute. Lorazepamul are lipofilie moderatå, efectul se instaleazå mai lent, dar persistå o perioadå mai îndelungatå. Este indicat în stårile de agita¡ie psihomotorie. Lorazepamul ¿i midazolamul se absorb rapid dupå administrarea im. Debutul efectului midazolamului dupå administrarea i.m. este în 30 minute. Benzodiazepinele au capacitate ridicatå de a traversa BHE prin difuziune pasivå, dependentå de liposolubilitate ¿i pH. Timpul în care se atinge concentra¡ia plasmaticå maximå depinde de rata absorb¡iei. Cu cât timpul de absorb¡ie este mai lung, cu atât concentra¡ia plasmaticå maximå ¿i, consecutiv, efectele clinice se ating mai târziu. Alprazolamul atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 1-2 ore. Clonazepamul atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 1-2 ore. Clordiazepoxidul atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 2-4 ore dupå administrarea oralå, în 15-30 minute dupå administrarea i.m. ¿i în 3-30 minute dupå administrarea i.v. Zolpidemul ¿i zaleplonul ating concentra¡ia plasmaticå maximå dupå 1,6 ¿i 1 ore. Metabolizarea benzodiazepinelor se face la nivel hepatic unde sunt transformate în metaboli¡i activi sau inactivi. Urmåtoarele benzodiazepine: diazepam, clorazepat, clordiazepoxid, halazepam, praxepam sunt transformate prin oxidare în metaboli¡i activi sub ac¡iunea enzimelor citocromului P 450 3A3/4 . Oxidarea este un proces consumator de timp, motiv pentru care T½ al acestora este lung. Aceste benzodiazepine ac¡ioneazå prin intermediul metaboli¡ilor sau printr-o combina¡ie a substan¡ei cu principalii ei metaboli¡i ob¡inu¡i în urma oxidårii: diazepamul ac¡ioneazå prin combina¡ia diazepamului cu metaboli¡ii – desmethyldiazepam ¿i methyloxazepam. Similar, clordiazepoxidul ac¡ioneazå prin combina¡ia clordiazepoxidului cu metaboli¡ii:

286

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

desmethylclordiazepoxid ¿i demoxepam. Clorazepatul, halazepamul ¿i prazepamul ac¡ioneazå metabolitul: desmethyldiazepam. Lorazepamul, oxazepamul, clonazepamul ¿i temazepamul sunt transformate prin conjugare directå în metaboli¡i inactivi. Datoritå timpului mai redus cerut de procesul de conjugare, T½ al acestor benzodiazepine este mai redus. Alprazolamul ¿i triazolamul sunt metaboliza¡i prin oxidare ¿i transforma¡i în metaboli¡i activi. Zolpidemul ¿i zaleplonul sunt metaboliza¡i rapid ¿i sunt transforma¡i în metaboli¡i inactivi. Legarea de proteinele plasmatice a alprazolamului este de 80%. Timpul de înjumåtå¡ire influen¡eazå durata de ac¡iune. Diazepamul, clordiazepoxidul, clonazepamul, clorazepatul, flurazepamul, prazepamul, quazepamul, nitrazepamul au timpul de înjumåtå¡ire plasmatic cuprins între 30 ¿i 100 ore, având duratå lungå de ac¡iune. Ele se pot administra într-o singurå prizå. Bromazepamul, lorazepamul, oxazepamul, estazolamul, halazepamul, temazepamul au timpul de înjumåtå¡ire cuprins între 8 ¿i 30 ore. Se administreazå în 1- 2 prize zilnice. Alprazolamul are un timp scurt de înjumåtå¡ire de 10-15h. Se administreazå în 2-3 prize zilnice. Midazolamul ¿i triazolamul au un timp ultrascurt de înjumåtå¡ire, mai mic de 5h. Zolpidemul ¿i zaleplonul au timpul de înjumåtå¡ire de 2,6 ore respectiv 1 orå. Benzodiazepinele cu timpul de înjumåtå¡ire lung se pot administra într-o singurå prizå, au varia¡ii mici ale concentra¡iei sangvine, au fenomene mai pu¡in severe ale sindromului de abstinen¡å. Dar medicamentul se poate acumula ¿i pot apårea fenomene psihomotorii ¿i sedare în timpul zilei. Benzodiazepinele cu timp scurt de înjumåtå¡ire nu se acumuleazå ¿i nu produc sedare în timpul zilei, dar au fenomene mai severe ale sindromului de abstinen¡å. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se atinge într-un interval egal cu de 5 ori timpul de înjumåtå¡ire. Alprazolamul atinge concentra¡ia de echilibru în 7 zile. Eliminarea se face în principal prin urinå: alprazolam, clonazepam, clordiazepoxid. La pacien¡ii cu afectare renalå sau hepaticå este necesarå ajustarea dozelor.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

287

La copii ¿i adolescen¡i. Diazepamul a fost studiat din perspectivå farmacocineticå developmentalå. Timpul de înjumåtå¡ire plasmaticå este mai rapid la copii: 17 ore ¿i la nou nåscu¡i: 17 ore în compara¡ie cu adul¡ii: 24 ore (Morselii et al, 1978 citat de Clein P ¿i Riddle M.A., 1996). .D. Kanto et al, 1978 (citat de Clein P ¿i Riddle M.A., 1996), .D. a aråtat ca diazepamul este metabolizat mai rapid la copii în compara¡ie cu adul¡ii. Schimbårile dependente de vârstå ale enzimelor microzomale hepatice sunt cea mai probabilå explica¡ie a acestor diferen¡e. Benzodiazepinele care nu sunt metabolizate direct de enzimele microzomale hepatice înainte de conjugare nu prezintå aceste diferen¡e legate de vârstå. 6.4.4. Indica¡iile benzodiazepinelor la copil ¿i adolescent Pânå nu demult, benzodiazepinele erau utilizate în psihofarmacologia copilului ¿i adolescentului doar pentru tratarea tulburårilor legate de somn, pavorul nocturn ¿i automatismul ambulator nocturn. Treptat, indica¡iile s-au extins ajungând så cuprindå ¿i tulburårile anxioase, care sunt principalele tulburåri ale copilului. Pe lângå acestea pe lista recomandårilor au intrat ¿i alte tulburåri, dar ¿i alte condi¡ii patologice care sunt men¡ionate în continuare. De asemenea, vârsta de la care se pot prescrie benzodiazepine la copii ¿i adolescen¡i a scåzut o datå cu acumularea experien¡ei clinice. • Tulburåri de somn: Pavor nocturn, Automatism ambulator nocturn/Somnambulism, Insomnie (Glick et al, 1971; Rappaport et al,1978; cita¡i de Green W.H., 1996); • Tulburåri anxioase: Fobia ¿colarå, Anxietate de separare (Klein et al, 1980; Rappaport et al, 1978); Fobia socialå (Simeon ¿i Ferguson, 1985,); Atacuri de panicå (Pfefferbaum et al, 1987); Tulburare supraanxioaså, Tulburare evitantå (Simeon ¿i Ferguson, 1987; Simeon, 1992). Studiile men¡ionate au fost citate de Green W.H., 1996. • Tulburarea obsesiv-compulsivå; • Tulburarea de stres post traumatic; • Pentru tratarea impulsivitå¡ii, auto- ¿i heteroagresivitå¡ii, agita¡iei severe (Simeon ¿i Ferguson, 1985, cita¡i de Green W.H., 1996) când apar în urmåtoarele tulburåri: Întârziere mintalå, episod maniacal, episod psihotic (lorazepam, midazolam i.m.). • Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie: Buspirona este citatå ca fiind eficientå în Tulburarea de

288

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

stres posttraumatic comorbidå cu tulburare de conduitå (Ratey et al, 1991 ¿i Quaison et al, 1991 cita¡i de Green W.H., 1996); • Ståri psihice caracterizate prin anxietate, tensiune, agita¡ie; • Akatisia post-neurolepticå; • Tratamentul Sindromului de abstinen¡å la alcool, droguri. 6.4.5. Contraindica¡iile benzodiazepinelor Contraindica¡iile benzodiazepinelor sunt: • hipersensibilitate la benzodiazepine; • istoric de abuz de substan¡e; • miastenia gravis; • glaucom acut cu unghi îngust; • afectare hepaticå severå; • glaucom acut cu unghi îngust; • afectare renalå severå; • afectare severå a func¡iei respiratorii; • accident vascular cerebral acut; • porfirie; • boalå obstructivå cronicå pulmonarå. 6.4.6. Utilizarea clinicå a benzodiazepinelor la copii ¿i adolescen¡i Dozele de benzodiazepine diferå în func¡ie de tulburarea care este tratatå precum ¿i de severitatea simptomelor. Dupå ob¡inerea efectului terapeutic, necesitatea continuårii tratamentului trebuie periodic reevaluatå, datoritå riscului de apari¡ie a fenomenelor de toleran¡å, dependen¡å ¿i sindromului de abstinen¡å, risc care cre¿te o datå cu prelungirea tratamentului. ALPRAZOLAM La copii ¿i adolescen¡i, dozele de alprazolam recomandate sunt de 0,25-4 mg/zi. Modul de administrare este în 2-3 prize pe zi. Se ini¡iazå tratamentul cu o dozå de 0,25-0,5 mg, de obicei seara. Dacå este necesar, dozele se cresc treptat cu câte 0,25 mg, la intervale de 2-7 zile pânå la doza optimå cu efect asupra simptomatologiei, dupå care se scad treptat. Se cresc ini¡ial dozele de searå. Nu se recomandå prelungirea tratamentului mai mult de 4-6 såptåmâni.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

289

Întreruperea tratamentului se face cu reducerea gradatå a dozelor, cu 25% din dozå pe såptåmânå. Studiile citate în literaturå au administrat alprazolamul la copii ¿i adolescen¡i (cu vârste cuprinse între 7 ¿i 18 ani) pe perioade pe 4-6 såptåmâni. Dozele administrate au fost de 0,003-0,075 mg/kgc/zi, adicå 0,375-6 mg/zi. (Simeon ¿i Ferguson, 1985, Pfefferbaum et al, 1987; Klein ¿i Last., 1989; Simeon, 1992 cita¡i de Green W.H., 1996) CLORAZEPAM La copii ¿i adolescen¡i, dozele recomandate sunt de 0,25-3 mg/zi. Modul de administrare este în 3 prize pe zi. La nou nåscu¡i ¿i copii mai mici de 10 ani ¿i sub 30 kg, se ini¡iazå tratamentul cu o dozå de 0,01-0,03 mg/kgc/zi pânå la un maximum de 0,05 mg/kgc/zi, sub forma a 3 doze pe zi. Dacå este necesar, dozele se cresc treptat cu câte 0,250,5 mg, la intervale de 3 zile, pânå când se atinge doza de între¡inere de 0,1-0,2 mg/kg/zi. DIAZEPAM La copii ¿i adolescen¡i, dozele de diazepam recomandate sunt de 1-10 mg/zi. Modul de administrare este în 3-4 prize pe zi. La copiii mici, oral se administreazå 1-2 mg de 1-2 ori pe zi. Se poate cre¿te cu pruden¡å pânå la 0,5 mg/kgc/zi. I.m. se administreazå 0,1- 0,25 mg o datå. Se repetå la nevoie dupå 15-30 minute. La copiii mari, oral se administreazå 2 mg, 5 mg sau 10 mg de 3-4 ori pe zi. I.m. sau i.v. se pot administra lent, cu multå pruden¡å, 2-20 mg care se pot repeta dupå 3-4 ore. CLORDIAZEPOXID La copii ¿i adolescen¡i, dozele orale recomandate sunt de 10-30-100 mg/zi. Modul de administrare este în 3-4 prize pe zi. Se ini¡iazå terapia cu 10 mg pe zi în doze divizate. Se poate cre¿te la nevoie pânå la 30 mg pe zi divizate în 2-3 doze. Parenteral, în caz de anxietate acutå, se administreazå ini¡ial 50-100 mg i.m. sau i.v. Dacå este necesar, de repetå 25-50 mg de 3-4 ori pe zi. Pentru fobie acutå sau reac¡ie de panicå, se administreazå ini¡ial 50-100 mg i.m. sau i.v., care

290

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

se repetå în 4-6 ore dacå este necesar. Pentru agita¡ia psihoticå acutå, se administreazå ini¡ial 50-100 mg i.m. sau i.v. Urmåtoarele benzodiazepine sunt folosite la copil ¿i adolescent cu rol de hipnoinductor: • Flurazepam 15-30 mg seara; • Nitrazepam: 2,5-5 mg seara; • Zolpidem: 5-10 mg seara; • Zopiclon: 3,75 mg seara. 6.4.7. Efectele secundare ale benzodiazepinelor În compara¡ie cu alte clase de substan¡e psihotrope, benzodiazepinele au un profil relativ favorabil al efectelor adverse. Cel mai frecvent efect advers care poate apårea este sedarea, care este par¡ial legatå de dozå ¿i care poate fi reduså prin scåderea dozei. Benzodiazepinele pot produce rar deficite cognitive u¿oare care pot afecta performan¡a academicå. Trebuie cunoscut riscul de apari¡ie a afectårii coordonårii motorii care poate apårea în timpul tratamentului cu benzodiazepine. Alte efecte care se pot asocia cu consumul de benzodiazepine la copil ¿i adolescent sunt fatigabilitatea, ataxia, vertijul, confuzia progresivå pânå la coma care poate apårea la dozele mari. Rar, la copii ¿i adolescen¡i a fost raportatå apari¡ia unei reac¡ii paradoxale, reprezentatå de episoade de lipså de control marcatå ¿i dezinhibi¡ie: excita¡ie, cre¿terea anxietå¡ii, agresiune ¿i ostilitate marcatå, insomnie, halucina¡ii, co¿maruri. Administrarea benzodiazepinelor pentru insomnie se poate înso¡i de apari¡ia unei stårii de somnolen¡å în timpul zilei urmåtoare. A fost descriså apari¡ia unei cre¿teri paradoxale a agresivitå¡ii la persoanele cu leziuni cerebrale preexistente care sunt tratate cu benzodiazepine. Dupå administrarea i.m. sau i.v. de midazolam poate apårea amnezie anterogradå de scurtå duratå (pacientul nu î¿i aminte¿te evenimentele care s-au produs în timpul efectului maxim al preparatului). Coma hepaticå a fost descriså la persoanele cu afectare hepaticå cårora li s-au recomandat benzodiazepine mai ales repetat sau în doze mari. Benzodiazepinele trebuie administrate cu precau¡ie la persoanele cu boalå obstructivå cronicå pulmonarå, cårora

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

291

le pot provoca depresie respiratorie cu alteråri semnificative clinic ale respira¡iei pânå la apnee. Din fericire, benzodiazepinele au limite de siguran¡å largi, astfel cå decesul a fost raportat rar în urma ingestiei doar a acestor substan¡e. Cele mai multe decese au fost concomitente consumului de benzodiazepine asociat cu alcool sau antidepresive triciclice. Simptomele intoxica¡iei cu benzodiazepine sunt: confuzie, vorbire neclarå, ataxie, somnolen¡å, dispnee, hiporeflexie. Alprazolamul poate stimula apetitul cu cre¿terea în greutate. Apari¡ia reac¡iilor alergice la tratamentul cu benzodiazepine este rarå, fiind descriså apari¡ia de rash maculopapular ¿i prurit generalizat. Fenomenele de toleran¡å, dependen¡å ¿i sindromul de abstinen¡å Administrarea repetatå a benzodiazepinelor duce la adaptarea receptorilor postsinaptici cu apari¡ia fenomenului de toleran¡å, care necesitå cre¿terea dozelor pentru a ob¡ine efectul anxiolitic, ¿i cu riscul de apari¡ie a fenomenului de dependen¡å, deci poten¡ial toxicomanic. Benzodiazepinele au risc scåzut de a determina apari¡ia fenomenelor de toleran¡å, dependen¡å sau sindrom de abstinen¡å când sunt administrate perioade scurte, 1-2 såptåmâni. Dar existå persoane la care s-a semnalat cre¿terea anxietå¡ii a doua zi dupå o singurå dozå de benzodiazepine. Apari¡ia sindromului de abstinen¡å depinde de durata terapiei, de doza administratå, de timpul de înjumåtå¡ire al benzodiazepinei, de rata cu care a fost întreruptå administrarea. Simptomele sindromului de abstinen¡å (dupå Roy-Byrne P . ¿i Hommer D., 1988 cita¡i de Kaplan ¿i Sadock, 2002) sunt: .P anxietate, iritabilitate, insomnie, obosealå, cefalee, tremor, spasme sau dureri musculare, sudora¡ie, ame¡eli, dificultå¡i de concentrare, pânå la simptome severe: depresie, delir, convulsii, depersonalizare, alteråri ale percep¡iei mediului înconjuråtor, percep¡ie senzorialå crescutå (miros, luminå, gust, sim¡ tactil), percep¡ie anormalå sau senza¡ie de mi¿care. Sindromul de abstinen¡å se dezvoltå la persoanele care au primit doze mari de benzodiazepine, perioade îndelungate de timp. Oprirea bruscå a administrårii benzodiazepinelor cu timp de înjumåtå¡ire scurt poate determina apari¡ia simptomelor severe ale sindromului de abstinen¡å. Instalarea sindromului de abstinen¡å poate apårea dupå 1-2 såptåmâni în cazul benzodiazepinelor cu timp

292

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

de înjumåtå¡ire lung. Întreruperea tratamentului cu alprazolam poate determina rapid instalarea unui sindrom de abstinen¡å sever, de aceea este necesarå oprirea lentå a medicamentului, cu un ritm de 25% pe såptåmânå. 6.4.8. Interac¡iunile medicamentoase ale benzodiazepinelor Datele referitoare la interac¡iunile benzodiazepinelor cu alte medicamente provin din studiile efectuate la adult. Vom prezenta interac¡iunile benzodiazepinelor atât cu medicamentele psihotrope cât ¿i cu alte medicamente (tabelul 6.4.).

6.5. Buspirona
6.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale buspironei Buspirona este o azospirodecandionå.
Tabelul 6.4. Interac¡iunile medicamentoase ale benzodiazepinelor (adaptat dupå Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000; Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Substan¡a Deprimante SNC: barbiturice, alcool, antidepresive triciclice si tetraciclice, neuroleptice, opioide, antihistaminice Clozapinå Cimetidina, disulfiram, izoniazida, estrogenii, contraceptivele orale Efectul Sedare, depresie respiratorie

Delir Cresc concentra¡iile plasmatice diazepam, clordiazepoxid, clorazepat, flurazepam, prazepam, prazepam, halazepam Ataxie, dizartrie Cre¿te concentra¡ia plasmaticå zalepon Cresc concentra¡ia plasmaticå alprazolam, triazolam. Asocierea nefazodonå-triazolam necesitå reducerea dozei cu 75%. Asocierea nefazodonå-alprazolam necesitå reducerea dozei cu 50% Scade concentra¡ia plasmaticå alprazolam Cresc metabolizarea benzodiazepinelor ¿i le scad concentra¡ia plasmaticå Cresc metabolismul zaleponului Cresc concentra¡iile plasmatice fenitoinå, digoxin

Clonazepam, litiu, antipsihotice Cimetidina Nefazodona, fluvoxamina

Carbamazepina Antiacidele, alimentele, nicotina

Rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul Benzodiazepinele

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

293

Mecanismul de ac¡iune al buspironei nu este complet elucidat încå. Buspirona nu se leagå de complexul receptor GABA- benzodiazepinic, astfel cå în acest moment se cunoa¿te cå efectul anxiolitic al buspironei nu se explicå prin ac¡iunea ei asupra acestui complex receptor. Buspirona ac¡ionezå ca agonist asupra receptorilor 5HT1A, ac¡iune care este asociatå cu efectele sale antiagresiune ¿i cu cele anxiolitice. De asemenea, buspirona are afinitate pentru receptorii dopaminergici D2 la nivelul cårora ac¡ioneazå atât ca agonist cât ¿i ca antagonist. Prin ac¡iunea asupra acestor receptori, buspirona influen¡eazå transmisia serotoninergicå ¿i dopaminergicå cerebralå. Administrarea buspironei nu s-a asociat cu apari¡ia simptomelor sindromului de întrerupere. Se pare cå buspirona prezintå poten¡ial de abuz scåzut chiar la persoanele cu risc crescut fa¡å de dependen¡a de droguri. La doze terapeutice, buspirona are efecte sedative mai reduse decât benzodiazepinele. Spre deosebire de benzodiazepine, care au efect anxiolitic imediat, buspirona necesitå un timp de 1-2 såptåmâni pentru dezvoltarea efectului såu anxiolitic. 6.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale buspironei Administrarea buspironei se face pe cale oralå. Absorb¡ia buspironei din tractul gastrointestinal este rapidå. Alimentele nu interferå absorb¡ia. Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 40-90 minute dupå administrarea oralå. Metabolizarea buspironei se face intens la primul pasaj hepatic. Buspirona este transformatå prin oxidare în câ¡iva deriva¡i hidroxila¡i ¿i într-un metabolit activ: 1-pirimidinilpiperazina. Legarea de proteinele plasmatice este de 95%. Timpul de înjumåtå¡ire este de 2-11 ore. Buspirona se administreazå sub forma a 3 doze zilnice. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se atinge în câteva zile. Eliminarea se face prin urinå 60% ¿i prin fecale 40%. La pacien¡ii cu afectare renalå sau hepaticå este necesarå ajustarea dozelor.

294

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

6.5.3. Indica¡iile buspironei la copil ¿i adolescent • Tulburåri anxioase: Fobia ¿colarå, Tulburare supraanxioaså (Kranzer, 1988 citat de Green W.H., 1996); • Tulburarea de Stres Post Traumatic; • Pentru tratarea auto- ¿i hetero- agresivitå¡ii la pacien¡ii cu întârziere mintalå sau boli organice cerebrale sau leziuni traumatice (Ratey et al, 1989, 1991 cita¡i de Green W.H., 1996); • Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie: Buspirona este citatå ca fiind eficientå în Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie comorbidå cu tulburare de conduitå (Ratey et al, 1991 ¿i Quaison et al, 1991 cita¡i de Green W.H., 1996); • Comportamentul hiperkinetic la pacien¡ii cu Tulburare Autistå (Realmuto et al, 1989 cita¡i de Green W.H., 1996); • Ståri psihice caracterizate prin anxietate, tensiune, agita¡ie. 6.5.4. Contraindica¡iile buspironei • hipersensibilitate la buspironå; • afectare hepaticå severå; • afectare renalå severå. 6.5.5. Utilizarea clinicå a buspironei la copii ¿i adolescen¡i Doze: 15-60 mg/zi. Modul de administrare este în 3 prize pe zi. Tratamentul de ini¡iere: se începe cu 5 mg/3 ori pe zi. Dacå este necesar, se cre¿te doza treptat, cu câte 5 mg, la intervale de 2-4 zile pânå la doza ¡intå de 15-60 mg/zi. La adolescen¡i, dozele de buspironå recomandate sunt de 5-30 mg/zi. Se ini¡iazå tratamentul cu o dozå de 2,5-5 mg de 2-3 ori. Dacå este necesar, dozele se cresc treptat cu câte 5 mg, la intervale de 2-4 zile pânå la doza ¡intå de 5-30 mg/zi. Studiile citate în literaturå au administrat buspirona la copii ¿i adolescen¡i (cu vârste cuprinse între 8 ¿i 18 ani) pe perioade pe 4 såptåmâni. Dozele administrate au fost de 5-15 mg/zi. (Kranzer, 1988; Ratey et al, 1989, 1991; Realmuto et al, 1989 cita¡i de Green W.H., 1996). 6.5.6. Efectele adverse ale buspironei Efectele adverse raportate în urma tratamentului cu buspironå, îndeosebi la adult, sunt cefalee, grea¡å, ame¡eli, insomnie. Buspirona nu se asociazå cu sedare.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

295

6.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale buspironei Tratamentul anxiolitic la copil ¿i adolescent: datele referitoare la interac¡iunile buspironei cu alte medicamente provin din studiile efectuate la adult.
Tabelul 6.5. Interac¡iunile medicamentoase ale buspironei (dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002)
Substan¡a Nefazodonå, eritromicinå, itraconazol Buspironå ¿i haloperidol Buspironå ¿i IMAO Efectul Cresc concentra¡ia plasmaticå a buspironei Cre¿te concentra¡ia plasmaticå a haloperidolului Nu se administreazå împreunå

7
MEDICAMENTELE NEUROTROFICE LA COPIL ªI ADOLESCENT
7.1. Defini¡ie
Conceptul ¿i defini¡ia medicamentelor nootrope au fost propuse pentru prima datå în 1972 de C.E. Giurgea, principalul cercetåtor care a studiat piracetamul ¿i cercetåtorul coordonator al UCB, firma belgianå care a lansat piracetamul. Principalele tråsåturi care definesc un medicament neurotrofic sunt: • sporirea, cel pu¡in în anumite condi¡ii, a achizi¡iilor de învå¡are, ca ¿i sporirea rezisten¡ei comportamentelor învå¡ate la diver¿ii agen¡i care au tendin¡a de a le perturba; • facilitarea fluxului de informa¡ie interemisferic; • sporirea par¡ialå a rezisten¡ei generale a creierului, ¿i în mod special a rezisten¡ei la injuriile fizice ¿i chimice; • cre¿terea eficacitå¡ii mecanismelor de control corticosubcorticale; • absen¡a efectelor secundare negative comune ale medicamentelor psihotrope (Giurgea and Salama 1977).

7.2. Clasificarea neurotroficelor
În realizarea acestei clasificåri am folosit informa¡ii din articolele ¿i monografiile ce pot fi consultate pe site-urile internet precum ¿i monografiile substan¡elor neurotrofice oferite de firmele producåtoare sau publicate în Agenda Medicalå (tabelul 7.1.).

7.3. Piracetamul
Piracetamul este un derivat al acidului gamaaminobutiric (Stroescu V et al, 1999). . 7.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale piracetamului Piracetamul faciliteazå transferul interemisferic de informa¡ie, cre¿te eficien¡a sistemelor colinergice ¿i catecolaminergice din creier, produce modificåri metabolice: dimi-

Denumirea comunå interna¡ionalå Piracetam Mod de administrare Copii ¿i adolescen¡i: 1200 mg/ zi Adul¡i: 2400 mg/zi

Denumirea comercialå

Piritinol Copii ¿i adolescen¡i 50-300 mg/zi Adul¡i: 600 mg/zi Copii ¿i adolescen¡i 30 mg/zi Adul¡i: 10-60-80 mg/zi Copii ¿i adolescen¡i 20-50mg/zi Adul¡i: 50-250 mg/zi

Vincamina

Piridoxina

Ginkgo Biloba EGb761

Aminoacizi esen¡iali Aminoacizi esen¡iali +Hidroxicobalamina

Copii ¿i adolescen¡i: 40 mg/zi Adul¡i: 120 mg/zi Copii ¿i adolescen¡i: 1f/såpt., 10 såpt. Copii ¿i adolescen¡i 1 f/ zi Adul¡i: 1-2 f/ zi

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 7.1. Clasificarea neurotroficelor

Preparate plante

Mod de prezentare/ cåi de administrare Nootropil, Piracetam, N-PiraceOral: Cp 400, 800mg tam, Pyramen, Piracebral, Stamin Parenteral: f. 1mg/ 5ml Piritinol, Encephabol, Enerbol, Oral: cp100mg Encephabol forte Vincamina, Oral: cp 10mg cp 30 mg Oxybral, Oxybral SR Parenteral: f. 10mg/ml Piridoxine, Piridoxine HidroOral: cp 0,250g chloride, Vitamina B6, Bedoxin Parenteral: f. 0,050g/2ml 0,250g/5ml Tanakan, Bilobil, Ginkr fort, Oral: cp 40mg Tebokan fort, Ginseng Solu¡ie buvabilå: 40mg/ml Parenteral: f 1, 5 , 10 ml Cerebrolisyn Tonotil-N Oral: f 10ml Solu¡ia din fiolå: l-fosfotreonina 20mg l-glutamina 75 mg hidroxicobalamina 500mg Pulberea de sub capac: l-fosfoserina 60mg l-arginina HCl 150mg Mentat Oral: cp, sirop flacon de 200mg Bacopa monnieri 216mg Centella asiatica 70mg Withania somnifera 52mg Evolvulus alsinoides 52mg Nordostachys jatamansi 52 mg Valeriana wallichii 50mg Embelia ribes 50mg Prunus amygdalus 50mg Copii ¿i adolescen¡i 2cp / zi Nou-nåscu¡i: 1 linguri¡å /zi Copii: 2 linguri¡e /zi Adul¡i: 4 cp/zi

297

298

Liv 52

Acorus calamus 42mgh Tinospora cordifolia 36mg Terminalia chebula 36mg Emblica oficinalis 36 mg Oroxylum indicum 32mg Celastrs paniculatus 32 mg Orchis mascula 18mg Macuna pruriens 18 mg Elletaria cardamomum 18 mg Terminalia arjuna 18mg Foeniculum vulgare 18mg Ipomoea digitata 18mg Zingiber officinale14mg Terminalia bellirica 14mg Myristica fragrans 14mg Syzygium aromaticum 10mg Oral Tb. Sirop flacon 100-200 ml Picåturi flacon 60-120 ml

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 7.1. (continuare)

Bonnisan Oral: sirop flacon de 120ml Picåturi : flacon de 30ml

Tablete: Copii: 1-2 tb. de 3-4 ori pe zi Adul¡i: 2-3 tb. de 3-4 ori pe zi Sirop: Copii: 1/2 linguri¡å (2,5ml) de 2 ori pe zi Adul¡i: 1,5 linguri¡å (7,5ml)de 2 ori pe zi Picåturi: Nou-nåscu¡i: 5-10 pic. de 3 ori pe zi copii: 10-20 picåturi de 3 ori pe zi Sirop: Nou-nåscut: 1/4-1/2 (1,25-2,5ml) linguri¡å de 3-4 ori pe zi Copii 1-6 luni: 1 linguri¡å (5ml) de 3-4 ori pe zi Copii 6-12 luni: 2 linguri¡e (10ml) de 3-4 ori pe zi Copii 2 ani: 2-3 linguri¡e(10-15ml) de 3-4 ori pe zi Picåturi: Nou-nåscut: 5-10 pic. de 3-4 ori pe zi Copii 1-6 luni: 10-20 picåturi de 3-4 ori pe zi

Geriforte

Oral Tb. Sirop 200ml

Lecitinå

Lecithin Lecitinå Ascolecitin 1,5 3 tb /zi Copii: 1-2 linguri¡e, diminea¡a Adul¡i: 3 linguri¡e/zi

Tablete 1-2 tb. de 2 ori pe zi Sirop 1 linguri¡å (5 ml) de 1-2-3 ori pe zi Capsule: 1cp/zi Copii ¿i adolescen¡i: 1-3 lingurite /zi Adul¡i: 3 linguri¡e /zi 3-6 tb/zi

Ascolecitin forte

Meclosulfonat Oral: dj. 100mg

Lecitinå +vitamina D Polenolecitin Romener

Oral: cp 600mg Granule 20% Tb. 5,3g: lecitina pulbere 250mg acid ascorbic 100mg lecitinå pulbere 500mg, acid ascorbic 200mg Granule 100g: lecitinå vegetalå 10g, polen de albine 50g, miere albine 15g

Meclosulfonat Colina glicerofosfat Oral: dj. 100mg Oral: cp 400mg Parenteral f. de 4ml 250 mg/ml Oral: cp 100 mg

Romener Gliatin Gliatin 1000

Copii ¿i adolescen¡i: 2-6 dj/zi Adul¡i: 3-9 dj/zi Copii ¿i adolescen¡i :2-6 dj/zi; Adul¡i: 3-9 dj/zi 1-3 cp/zi 1 fiolå / zi Copii ¿i adolescen¡i :3-6 cp/zi Adul¡i: 6-12 cp/ zi

Meclofenoxat

Meclofenoxat

Ginseng

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Multivitamine Oral cp. Oral cp. Oral Dj. Oral Dj.

Ginseng, Ginseng tonic Ginsavit, Vitagins V2Plus Multirovital Oral Cp. 40mg ginseng Oral Cp. 50mg ginseng Oral Tb.

Multivitamine Multivitamins 'Peoples choice'

1-3 cp/zi 1-2 cp/zi Copii sub 12 ani: 1/2 tb /zi Adolescen¡i ¿i adul¡i: 1 tb /zi Copii peste 4 ani: 1cp /zi Adul¡i: 1-2 cp /zi Copii 1cp masticabil /zi Adul¡i: 1 cp/zi 1-2 dj/zi 1dj/zi

Tabelul 7.1. (continuare)

One a day multivitamine Baby, Junior One tablet daily One tablet daily+ Fe

299

Oral cp. Oral Solu¡ie Oral cp. Oral Dj. Oral Solu¡ie 2-4 cp./zi Copii peste 6 såptåmâni: 2 linguri¡e(10ml)/zi 2-4 cp./zi 2-4 dj./zi

300

Oral Tb.efervescente Oral Dj. Parenteral im F 2 ml gluconolactat de calciu ¿i magneziu 5% Oral Cp. efervescente 200mg Oral Cp. efervescente Oral Cp. efervescente Oral Cp.

Copii mici: 1/4 - 1/2 linguri¡e/zi Copii : 1-2 linguri¡e/zi Adul¡i: 2-3 linguri¡e/zi Copii 4-12 ani: 1/2 tb. /zi Adul¡i: 1 tb./zi 2-4 dj./zi 1-2 F/zi Copii: 2-3 cp/zi; Adul¡i: 4 cp/zi 1-2 cp/zi 1-2 cp/zi 1 cp/zi

Oral cp. efervescente, dj., cp. Oral cp. Oral cp. Oral cp. efervescente Oral dj., solu¡ie buvabilå

Copii peste 12 ani ¿i adul¡i: 1 cp/zi 1 cp/zi

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 7.1. (continuare)

Viplex Sana-Sol Electovit Polivitaminizant S Vitamin B complex 9 vita Rovital C Vi-daylin Biovital Multi-tabs Multiminerale Polimineralizant S Gluconolactat de calciu si magneziu Calciu 200 Berocca calcium Berocca calciu ¿i magneziu Cal-C-vita Calciu forte, Calciu forte 500 Calciu granulat, Calciu lactic Vitamine+substan¡e Supradyn minerale ¿i oligoelemente Supral Multiminerale Vitamax Optical MagneB6 Pikovit Vi-daylin-M Upsavit multivitamins Vitamine+substan¡e Vitamax minerale ¿i oligoelemente Royal Jelly + altele Aslavital infantil Apilarnil prop. Deanol-aceglutamat Risatarun Oral Cp. Oral Cp. 100,200,600mg Oral dj. Oral solu¡ie: f buvabile 1 cp/zi 1-2 cp de 3 ori/zi Drajeuri: Copii peste 6 ani (20kg): 10-30mg/ kgc/zi (4-6dj.) Adul¡i: 8dj./zi Solu¡ie: copii ¿i sugari peste 1 an (10kg):1-3 f. /zi; Adul¡i: 3f/zi 1 cp./zi Copii: 100 mg/zi; Adul¡i: 100-600mg /zi Copii: 1-3 dj/zi; Adul¡i: 3-8dj/zi Copii 10-20 Kg: 1/2 f 1-2 /z; Adul¡i: 1f 1-4/zi

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

301

nueazå consumul neuronal de oxigen, favorizeazå arderea glucozei, favorizeazå formarea de ATP ¿i activitatea G-6PD fårå cre¿terea producerii de lactat. Piracetamul ac¡ioneazå la nivelul sistemului nervos central ca agent nootropic, având urmåtoarele ac¡iuni: protejeazå cortexul cerebral împotriva agresiunii/hipoxiei, cre¿te concentra¡ia de ATP în neuroni, favorizeazå sinteza proteinelor cerebrale, influen¡eazå pozitiv conductibilitatea nervoaså, favorizeazå procesele mintale, amelioreazå procesele de învå¡are ¿i de memorizare, cre¿te rezisten¡a celulelor cerebrale la hipoxie. 7.3.2. Indica¡iile piracetamului la copil ¿i adolescent Indica¡iile piracetamului la copil ¿i adolescent sunt: • sechele psihoafective ale encefalopatiilor; • întârziere mintalå; • tulburåri de comportament; • tulburåri de adaptare; • sechele post accidente vasculare cerebrale, sindroame posttraumatice, dupå interven¡ii chirurgicale craniene; • tulburåri de comportament în epilepsie. 7.3.3. Contraindica¡iile piracetamului Contraindica¡ia administrårii piracetamului este reprezentatå de insuficien¡a renalå severå. În cazul prezen¡ei unei afec¡iuni hepatice cronice, în insuficien¡a renalå moderatå ¿i la pacien¡ii cu epilepsie se administreazå cu pruden¡å. 7.3.4. Utilizarea clinicå a piracetamului la copil ¿i adolescent Copii ¿i adolescen¡i: 1200 mg/zi. Mod de administrare. Se administreazå pe cale oralå în trei prize a câte 400 mg, în timpul sau dupå maså, cu mult lichid. Durata tratamentului este de 4-6 såptåmâni sau mai mult, pânå la câteva luni, în afec¡iunile cronice. La pacien¡ii cu insuficien¡å renalå doza se reduce pânå la o jumåtate sau un sfert. 7.3.5. Efectele secundare ale piracetamului În timpul tratamentului cu piracetam pot så aparå agita¡ie psihomotorie, dereglåri ale somnului reprezentate mai ales de insomnie, dar ¿i somnolen¡å, excita¡ie sexualå, agresivitate,

302

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

manifeståri depresive, cre¿terea apetitului, cre¿tere în greutate, tulburåri la nivelul tractului digestiv: hipersaliva¡ie, grea¡å, vårsåturi, diaree, gastralgii. Foarte rar au fost semnalate ame¡eli, modificåri ale tensiunii arteriale, reac¡ii alergice. În mod excep¡ional, la pacien¡ii predispu¿i, poate så aparå o scådere a pragului convulsivant, ceea ce determinå supravegherea pacien¡ilor care primesc tratament anticonvulsivant. 7.3.6. Interac¡iunile medicamentoase ale piracetamului Pot apårea la utilizarea piracetamului în asociere cu amfetaminele, neurolepticele (apari¡ia de manifeståri hiperkinetice excesive), hormonii tiroidieni.

7.4. Piritinolul
Piritinolul este un compus chimic înrudit cu piridoxina. 7.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale piritinolului Piritinolul este un protector al ¡esutului cerebral, activator al metabolismului neuronal, amelioreazå coordonarea psihomotorie, poate atenua deficitul de memorie ¿i de aten¡ie ¿i concentrare, cre¿te rezisten¡a la oboseala psihicå. Favorizeazå trecerea glucozei prin bariera hematoencefalicå ¿i utilizarea ei de cåtre neuroni. 7.4.2. Indica¡iile piritinolului la copil ¿i adolescent Indica¡iile piritinolului la copil ¿i adolescent sunt: • întârziere mintalå; • tulburåri de adaptare; • tulburåri de comportament; • sechele post accidente vasculare cerebrale, traumatism cerebral, encefalite, intoxica¡ii; • astenie psihicå. 7.4.3. Contraindica¡iile utilizårii piritinolului Contraindica¡iile utilizårii piritinolului sunt: • alergie la piritinol, piridixinå, penicilaminå; • insuficien¡å renalå; • nefropatii cu proteinurie ¿i hematurie; • insuficien¡å hepaticå; • tulburåri hematologice; • lupus eritematos diseminat; • miastenie; • dermatoze severe.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

303

7.4.4. Utilizarea clinicå a piritinolului la copil ¿i adolescent La copii ¿i adolescen¡i, dozele utilizate sunt de 50-300 mg/zi. Mod de administrare. Se administreazå oral 25-100 mg de douå-trei ori pe zi, timp de mai multe såptåmâni. 7.4.5. Efectele secundare Rareori a fost descriså apari¡ia urmåtoarelor efecte adverse: iritabilitate, anxietate, insomnie înso¡itå de apari¡ia de proteinurie, erup¡ii buloase, polimiozitå, miastenie, afectåri hematologice: trombocitopenie, leucopenie, agranulocitozå.

7.5. Piridoxina
Piridoxina face parte din grupul vitaminelor B care se gåsesc în drojdia de bere ¿i în anumite vegetale. 7.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale piridoxinei Piridoxina joacå un rol important în metabolismul acizilor amina¡i ¿i al gråsimilor, având astfel un rol important în schimbårile tisulare. Implicarea în modificårile tisulare de la nivelul sistemului nervos explicå clasificarea piridoxinei în categoria substan¡elor neurotrofice. 7.5.2. Indica¡iile piridoxinei la copil ¿i adolescent Indica¡iile piridoxinei la copil ¿i adolescent sunt: • întârzierea mintalå; • sechele post accidente vasculare cerebrale, traumatism cerebral, encefalite, intoxica¡ii. 7.5.3. Utilizarea clinicå a piridoxinei la copil ¿i adolescent La copii ¿i adolescen¡i, dozele utilizate sunt de 20-50 mg/zi. Piridoxina se administreazå per os sau parenteral (intramuscular sau intravenos), timp de 15-20 zile.

7.6. Vincamina
7.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale vincaminei Vincamina cre¿te fluxul sangvin cerebral prin vasodilata¡ie selectivå a vaselor sangvine cerebrale. Favorizeazå metabolismul cerebral prin cre¿terea degradårii oxidative a glucozei ¿i a utilizårii acesteia de cåtre celulele nervoase,

304

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

ceea ce duce la o cre¿tere a activitå¡ii generale. Favorizeazå transportul oxigenului în celula nervoaså. Amelioreazå ¿i normalizeazå microcircula¡ia cerebralå. Scade ¿i egalizeazå rezisten¡ele hemodinamice ale patului vascular cerebral. Prin toate aceste proprietå¡i se amelioreazå sau se refac circula¡ia ¿i func¡iile cerebrale. Måre¿te circula¡ia ¿i amelioreazå metabolismul cerebral, are efecte trofice ¿i protectoare asupra neuronilor cerebrali. Cre¿te fluxul sangvin cerebral, determinând ameliorarea, reglarea ¿i men¡inerea tuturor func¡iilor cerebrale, fizice ¿i intelectuale sau ale altor func¡ii fiziologice. 7.6.2. Indica¡iile vincaminei la copil ¿i adolescent Indica¡iile vincaminei la copil ¿i adolescent sunt: • scåderea activitå¡ii centrilor nervo¿i prin modificåri trofice: ischemie cerebralå, aterosclerozå, diabet zaharat; • sechele ale traumatismelor cranio-cerebrale; • dupå accidente cerebrale acute: posttraumatic, postapoplectic; • tulburåri emo¡ionale acompaniate de iritabilitate ¿i anxietate; • tulburåri de concentrare privind memoria, comportamentul, somnul, vorbirea, orientarea temporo-spa¡ialå; • simptome psihice/neurologice: afazia; • sindrom postcomo¡ial în traumatismele craniene, sechele postictus. 7.6.3. Contraindica¡iile administrårii vincaminei Contraindica¡iile administrårii vincaminei sunt: • tumori cerebrale cu hipertensiune intracranianå; • afectare cardiacå: sechele de infarct miocardic, insuficien¡å cardiacå, aritmii, bloc atrio-ventricular, tulburåri electrocardiografice de repolarizare; • se administreazå cu pruden¡å la persoanele prezentând afec¡iuni hepatice sau convulsivante. 7.6.4. Utilizarea clinicå a vincaminei la copil ¿i adolescent La copii ¿i adolescen¡i, dozele utilizate sunt de 10-30 mg/zi. Mod de administrare. Oral se administreazå 10 mg de douå-trei ori pe zi, apoi se scade la 10 mg pe zi. Parenteral, se adminstreazå intramuscular 1-3 fiole pe zi, adicå 10-30 mg/zi, în cure de 10-30 zile, separate prin pauze de 10-15 zile.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

305

Intravenos, se administreazå 1 fiolå, respectiv 10 mg, în 250 ml de solu¡ie glucozatå sau salinå, administrate în timp de 4 ore sub controlul presiunii sangvine. 7.6.5. Efectele secundare ale vincaminei Rareori a fost descriså apari¡ia unor tulburåri digestive minore.

7.7. Ginkgo Biloba EGb761
7.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale Ginkgo Biloba EGb761 este un extract din frunzele de Ginkgo Biloba ¿i con¡ine peste 40 de principii active, între care gingkgolidele ¿i bilobalidele. Are efect vasoreglator asupra arterelor. Cre¿te rezisten¡a vascularå ¿i scade permeabilitatea capilarelor. Cre¿te tonusul pere¡ilor veno¿i. La nivel tisular, protejeazå integritatea membranelor celulare prin neutralizarea radicalilor liberi, are efect neurotropic, stimulând procesele de compensare neuronalå, turnoverul neuromediatorilor, cre¿terea densitå¡ii receptorilor sinaptici. Amelioreazå metabolismul energetic bazal, stimulând captarea oxigenului ¿i consumul aerob al glucozei ¿i favorizând epurarea lacta¡ilor. 7.7.2. Indica¡iile Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent Indica¡iile Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent sunt: • deficite cognitive; • sechele ale accidentelor cerebrale vasculare ¿i ale traumatismelor cranio cerebrale; • ischemie cerebralå. 7.7.3. Contraindica¡iile administrårii Ginkgo Biloba Contraindica¡iile administrårii Ginkgo Biloba nu au fost descrise pânå în prezent. 7.7.4. Utilizarea clinicå a Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent La copii ¿i adolescen¡i se folosesc doze de 40 mg/zi. Mod de administrare. Se administreazå pe cale oralå sub forma a trei doze zilnice. Solu¡ia buvabilå se dilueazå în jumåtate de pahar de apå. 7.7.5. Efectele secundare ale Ginkgo Biloba Rareori a fost descriså apari¡ia de tulburåri digestive, cutanate, cefalee.

306

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

7.7.6. Interac¡iunile medicamentoase ale Ginkgo Biloba Interac¡iuni medicamentoase ale Ginkgo Biloba nu au fost descrise pânå în prezent.

7.8. Cerebrolisyn
Cerebrolisyn este un amestec de peptide ob¡inut prin metode biotehnologice standardizate de scindare enzimaticå a proteinelor ob¡inute din creierul de porc. 7.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale Cerebrolisynului Cerebrolisyn are efect neurotrofic ¿i neuroprotector la nivelul sistemului nervos central care se realizeazå pe trei cåi: stimularea neurotroficå, neuromodularea, reglarea metabolicå. • Stimularea neurotroficå Cerebrolisyn asigurå diferen¡ierea, supravie¡uirea ¿i protec¡ia celulelor nervoase împotriva agen¡ilor nocivi. Cerebrolisyn induce cre¿terea prelungirilor neuronilor din ganglionii spinali, având astfel activitate Nerve Growth Factor-like (Shimazu F et al, 1992). În culturi neuronale, stimuleazå cre¿terea neuronilor, formarea de prelungiri ¿i promoveazå supravie¡uirea neuronilor (Albrecht E. et al, 1992). • Neuromodularea Cerebrolisyn induce modificåri ale plasticitå¡ii neuronale ¿i sinaptice ¿i, în consecin¡å, cre¿terea performan¡elor la învå¡are ¿i ameliorarea tulburårilor de comportament. În experien¡e pe culturi celulare, Cerebrolisyn stimuleazå receptorii presinaptici A1 pentru adenozinå ¿i receptorii GABA-B, având astfel ini¡ial o ac¡iune inhibitorie prelungitå, urmatå de o intensificare prelungitå a råspunsurilor sinaptice în aria CA1. În experien¡e pe animale, Cerebrolisyn intensificå reac¡ia de trezire, cre¿te capacitatea de concentrare ¿i de depunere a datelor în memorie. Cerebrolisyn are un efect dependent de dozå de prevenire a mor¡ii neuronilor induse de concentra¡ii mari de glutamat (excitotoxicitate). • Reglarea metabolicå Cerebrolisyn protejeazå celulele nervoase ale sistemului nervos central împotriva acidozei lactice ¿i cre¿te capacitatea acestora de utilizare a oxigenului în condi¡ii de hipoxie. Cerebrolisyn determinå o stimulare imediatå a metabolismului energetic, crescând semnificativ metabo-

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

307

lismul aerob. Scade semnificativ concentra¡ia lactatului în creier în cursul episoadelor ischemic-hipoxice, cu reducerea consecutivå a formårii radicalilor liberi în timpul reperfuziei dupå ischemie. Moduleazå compozi¡ia molecularå a barierei hematoencefalice prin intensificarea sintezei ARNm ¿i a proteinei transportoare a glucozei codificate de gena GLUT-1, facilitând transportul glucozei din capilarele cerebrale în sistemul nervos. Regleazå sinteza proteinei MAP2 din structura microtubulilor, a cårei dispari¡ie este unul dintre primele evenimente ce au loc în cadrul mor¡ii celulare întârziate induse de ischemie. Inhibå calpaina ¿i alte proteaze implicate în moartea celularå induså de ischemie. 7.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale Cerebrolisynului Cerebrolisyn penetreazå u¿or bariera hemato-encefalicå. Nu are poten¡ial mutagen sau cancerigen demonstrat prin testele toxicologice in vitro sau in vivo. 7.8.3. Indica¡iile Cerebrolisynului la copil ¿i adolescent Indica¡iile Cerebrolisynului la copil ¿i adolescent sunt: • tulburåri de memorie ¿i de concentrare; • întârzierea mintalå; • sechele post-traumatice. 7.8.4. Contraindica¡iile administrårii Cerebrolisynului Contraindica¡iile administrårii Cerebrolisynului sunt: • hipersensibilitate la unul dintre componentele medicamentului; • epilepsie. Administrarea Cerebrolysinului poate determina o cre¿tere a frecven¡ei acceselor comi¡iale; • afectare renalå severå. 7.8.5. Utilizarea clinicå a Cerebrolisynului la copil ¿i adolescent Doze: 1-60 ml Mod de administrare: Se recomandå administrarea i.m. a dozelor pânå la 5 ml ¿i i.v. sau în perfuzie a celor peste 5 ml. Se administreazå o fiolå pe zi, 20 zile. Tratamentul se repetå la 6 luni. 7.8.6. Efectele secundare ale Cerebrolisynului • Foarte rar, pot apårea unele reac¡ii de hipersensibilitate: frisoane, cefalee, u¿oarå hipertermie.

308

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• Administrarea Cerebrolysinului poate determina o cre¿tere a frecven¡ei acceselor comi¡iale la persoanele cu epilepsie.

7.9. Tonotil-N
Tonotil-N este un amestec de aminoacizi esen¡iali ¿i hidroxicobalaminå. Aminoacizii esen¡iali care intrå în compozi¡ia tonotilului sunt: l-fosfotreonina, l-glutamina, l-fosfoserina, l-arginina. Componentele tonotilului sunt ambalate o parte sub formå de solu¡ie ¿i o parte sub formå de pulbere. 7.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale Tonotil-N Fosfoserina este un aminoacid fosforilat care interferå în biosinteza fosfolipidelor în ¡esutul nervos. Glutamina este implicatå în biosinteza unor substan¡e biologice cum ar fi sinteza acetilcolinei ¿i în reac¡iile legate de transportul grupelor amino. Fosfotreonina este un aminoacid fosforilat care joacå un rol important în biosinteza lipoproteinelor cerebrale. Arginina ¿i hidroxicobalamina sunt implicate în func¡ionarea normalå a diferitelor enzime necesare sintezei acizilor nucleici. Tonotil-N regleazå metabolismul celular ¿i furnizeazå energie pe urmåtoarele cåi: induce reac¡ii de fosforilare, sintetizeazå creatinina ¿i acidul ketoglutaric, stimuleazå glicogeneza, substituie deficien¡a de glucozå. Tonotil-N are ac¡iune detoxifiantå deoarece previne acumularea de amoniac în celula nervoaså. Tonotil-N are ac¡iune regenerativå deoarece induce anabolismul proteic, lipidic, glucidic, formarea de acid nicotinic, acetilcolinå, acid gamaaminobutiric, serotoninå. Tonotil-N procurå organismului dozå zilnicå necesarå de substan¡e esen¡iale generative. 7.9.2. Indica¡iile Tonotil-N la copil ¿i adolescent Indica¡iile Tonotil-N la copil ¿i adolescent sunt: • obosealå fizicå ¿i psihicå; • surmenaj fizic ¿i intelectual, stres, recuperarea dupå interven¡ii chirurgicale, în convalescen¡å; • tonic în condi¡ii de slåbire a organismului; • anorexie; • întârziere psihicå;

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

309

• ameliorarea capacitå¡ii de adaptare; • oboseala în urma unui efort intelectual prelungit; • scåderea performan¡elor intelectuale – supliment în tratamentul cu antidepresive ¿i anxiolitice. 7.9.3. Contraindica¡iile administrårii Tonotil-N Contraindica¡iile administrårii Tonotil-N nu au fost descrise pânå în prezent. 7.9.4. Utilizarea clinicå a Tonotil-N la copil ¿i adolescent La copii ¿i adolescen¡i se administreazå o fiolå pe zi, diminea¡a înainte de micul dejun. 7.9.5. Efectele secundare ale Tonotil-N Efectele secundare ale Tonotil-N nu au fost descrise pânå în prezent.

7.10. Mentat (BR-16A)
Medicina tradi¡ionalå indianå ¿i chinezå folose¿te de peste 3000 de ani plante pentru tratamentul diverselor afec¡iuni mentale sau disfunc¡ii cognitive. Mentat este un medicament neurotrofic alcåtuit din urmåtoarea combina¡ie de plante: Bacopa monnieri, Centella asiatica, Withania somnifera, Evolvulus alsinoides, Nordostachys jatamansi, Valeriana wallichii, Embelia ribes, Prunus amygdalus, Acorus calamus, Tinospora cordifolia, Terminalia chebula, Emblica oficinalis, Oroxylum indicum, Celastrs paniculatus, Orchis mascula, Macuna pruriens, Elletaria cardamomum, Terminalia arjuna, Foeniculum vulgare, Ipomoea digitata, Zingiber officinale, Terminalia bellirica, Myristica fragrans, Syzygium aromaticum. 7.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale Mentat Mentat îmbunåtå¡e¿te func¡iile mentale prin modularea neuro-transmisiei colinergice ¿i GABA-ergice. Prin refacerea activitå¡ii receptorilor muscarinici ¿i colinergici de la nivelul cortexului frontal, Mentat îmbunåtå¡e¿te coeficientul intelectual, nivelul memoriei, abilitå¡ile de concentrare, pragul stresului. Mentat ajutå la reducerea nivelului de tribulinå, un inhibitor endogen al monoaminooxidazei care este crescut de variatele niveluri ale anxietå¡ii. Mentat amelioreazå fluctua¡iile aten¡iei ¿i tulburårile comportamentale.

310

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Mentat prezintå activitate semnificativå antiparkinsonianå sporind activitatea receptorilor dopaminergici postsinaptici. Efectele sedative ¿i tranchilizante ale Mentatului oferå protec¡ie împotriva convulsiilor ¿i sunt benefice în insomnie. Mentat îmbunåtå¡e¿te articularea ¿i corecteazå defectele de exprimare. Efectele farmacologice ale Bacopa monnieri sunt realizate de compu¿ii bilogic activi ai acesteia identifica¡i de medicina modernå: alcaloizi, saponine, steroli. Saponinele: bacosid A ¿i bacosid B sunt responsabile de cre¿terea capacitå¡ii de memorare ¿i învå¡are prin îmbunåtå¡irea transmiterii impulsurilor nervoase. Are efecte antianxioase, de cre¿tere a capacitå¡ii de memorizare, anti-stres ¿i de adaptare. Bacopa monnieri: – cre¿te poten¡ialul de învå¡are, consolideazå memoria, accelereazå procesarea informa¡iilor vizuale, în tratamentul cronic, dupå 12 såptåmâni; – moduleazå mecanismele colinergice centrale; – are efect anxiolitic; – regleazå nivelurile dezechilibrate ale aminelor biogene (acetilcolina, serotonina, GABA); – posedå proprietå¡i antioxidante puternice. Academia de ¿tiin¡e din Marea Britanie a prezentat în mai 1996 un studiu clinic despre oxidul nitric, sus¡inând faptul cå oxidul nitric din Bacopa monnieri are efect pozitiv asupra învå¡årii ¿i memorårii. Oxidul nitric este o moleculå mesager importantå în organismul uman (pentru dovedirea rolului såu s-a acordat Premiul Nobel în 1998). Proprietå¡ile antioxidante previn deteriorarea func¡iei mentale. Centella asiatica este alcåtuitå din urmåtorii metaboli¡i farmacologic activi: acidul asiatic, acidul medecasic, glicozidul asiaticozid. Au rol în cre¿terea capacitå¡ilor de memorare, relaxarea nervoaså, nutri¡ia neuronalå. 7.10.2. Indica¡iile Mentat la copil ¿i adolescent Indica¡iile Mentat la copil ¿i adolescent sunt: • terapie suportivå în retardul mental u¿or-moderat; • tulburårile de memorie: fluctua¡iile aten¡iei, alterarea concentrårii, tulburåri de limbaj ¿i de învå¡are, adic¡ie la alcool; • perturbåri comportamentale: stare hiperkineticå, comportament antisocial, temper tantrum/crize de mânie, comportament agresiv, enurezis;

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

311

• • •

anxietate ¿i tulburåri anxioase legate de stres; obosealå mentalå; defecte de vorbire: afazie.

7.10.3. Contraindica¡iile administrårii Mentat Contraindica¡iile administrårii Mentat nu au fost descrise pânå în prezent. Se recomandå 1-2 såptåmâni de întrerupere a tratamentului cu Mentat înaintea interven¡iilor chirurgicale. 7.10.4. Utilizarea clinicå a Mentat la copil ¿i adolescent Doze: 4 cp pe zi. Se administreazå 2 cp de 2 ori pe zi. La copii ¿i adolescen¡i se administreazå 2 cp pe zi, câte 1 cp de 2 ori pe zi. Mentatul sirop se administreazå 1 linguri¡å pe zi la nounåscu¡i ¿i 2 linguri¡e pe zi la copii. 7.10.5. Efectele secundare ale Mentat Efecte secundare ale Mentat nu au fost descrise pânå în prezent.

7.11. Lecitina
Lecitina este reprezentatå de fosfolipide ob¡inute din vegetale ¿i ou. 7.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale lecitinei Fosfolipidele sunt constituen¡i esen¡iali ai tuturor ¡esuturilor ¿i organitelor celulare. Preparatele din lecitinå amelioreazå coeficientul de utilizare a alimentelor, favorizând cre¿terea ¿i dezvoltarea organismului, måresc capacitatea de muncå fizicå ¿i intelectualå, accelereazå refacerea organismului dupå eforturi intense. 7.11.2. Indica¡iile lecitinei la copil ¿i adolescent Indica¡iile lecitinei la copil ¿i adolescent sunt: • scåderea randamentului intelectual: elevi, studen¡i; • scåderea randamentului fizic: sportivi de performan¡å, lucråtori care efectueazå muncå grea; • convalescen¡å dupå boli consumptive; • tulburåri nevrotice. 7.11.3. Contraindica¡iile administrårii lecitinei Contraindica¡iile administrårii lecitinei nu au fost descrise pânå în prezent.

312

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

7.11.4. Utilizarea clinicå a lecitinei la copil ¿i adolescent Doze: 1 cp de 600 mg pe zi; 1-2 tb de 250 mg de 3 ori pe zi; 1/2-1 tb de 500 mg de 3 ori pe zi. Se administreazå oral diminea¡a sau la mijlocul zilei. Dacå administrarea înainte de maså determinå tulburåri digestive, administrarea se va face în timpul mesei sau dupå maså. O serie de tratament poate dura în medie 4-8 såptåmâni. Se pot face mai multe serii pe an cu pauze de 10-20 zile. Granulele se administreazå 3 linguri¡e pe zi la adult ¿i 1-3 linguri¡e pe zi la copii ¿i adolescen¡i. 7.11.5. Efectele secundare ale lecitinei Rareori poate apårea cre¿terea saliva¡iei, grea¡å, insomnie dupå prizele de searå.

7.12. Meclosulfonat
7.12.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclosulfonatului Meclosulfonatul este un reglator metabolic al celulei nervoase, cu ac¡iune psihoenergizantå la care se adaugå efectele antidepresive. Måre¿te capacitatea de muncå intelectualå. 7.12.2. Indica¡iile meclosulfonatului la copil ¿i adolescent Indica¡iile meclosulfonatului la copil ¿i adolescent sunt: • situa¡ii care impun cre¿terea randamentului intelectual: elevi, studen¡i; • surmenaj intelectual; • sechele dupå encefalopatii la copil; • encefalopatii infantile cu sindroame hiperkinetice. 7.12.3. Contraindica¡iile administrårii meclosulfonatului Contraindica¡iile administrårii meclosulfonatului nu au fost descrise pânå în prezent. 7.12.4. Utilizarea clinicå a meclosulfonatului la copil ¿i adolescent La copii ¿i adolescen¡i se administreazå 1-2 dj de 2-3 ori pe zi. Se evitå administrarea înainte de culcare. 7.12.5. Efectele secundare ale meclosulfonatului Nu au fost descrise pânå în prezent.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

313

7.13. Colina glicerofosfat
7.13.1. Mecanismele farmacodinamice ale colinei glicerofosfat Colina glicerofosfat este un protector al membranei neuronale, în special la structuri cu procese evolutive. Colina glicerofosfat favorizeazå refacerea fosfolipidelor din membrana neuronalå ¿i implicit amelioreazå func¡ionarea neuronilor. 7.13.2. Indica¡iile colinei glicerofosfat la copil ¿i adolescent Indica¡iile colinei glicerofosfat la copil ¿i adolescent sunt: • adjuvant în procesele involutive cerebrale. 7.13.3. Contraindica¡iile administrårii colinei glicerofosfat Contraindica¡iile administrårii colinei glicerofosfat sunt: • hipersensibilitatea la colinå glicerofosfat. 7.13.4. Utilizarea clinicå a colinei glicerofosfat la copil ¿i adolescent Oral se administreazå 1 cp de 2-3 ori pe zi. Parenteral se administreazå o fiolå i.m. pe zi. 7.13.5. Efectele secundare ale colinei glicerofosfat Foarte rar poate apårea grea¡å, ceea ce impune reducerea posologiei.

7.14. Meclofenoxat
7.14.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclofenoxatului Meclofenoxatul este un antianoxic ¿i un reglator metabolic neuronal care provoacå vasodilata¡ie cerebralå prelungitå, îndeosebi la nivelul substan¡ei cenu¿ii. 7.14.2. Indica¡iile meclofenoxatului la copil ¿i adolescent Indica¡iile meclofenoxatului la copil ¿i adolescent sunt: • tulburåri de memorie; • tulburåri psihocomportamentale; • surmenaj; • întârziere psihosomaticå; • sechele postencefalitice; • dupå traumatisme, interven¡ii chirurgicale, accidente cerebro-vasculare.

314

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

7.14.3. Contraindica¡iile administrårii meclofenoxatului Contraindica¡iile administrårii meclofenoxatului sunt: • tulburåri psihotice endogene cu nelini¿te ¿i agita¡ie; • tulburåri extrapiramidale; • este necesarå pruden¡å în stårile de excita¡ie. 7.14.4. Utilizarea clinicå a meclofenoxatului la copil ¿i adolescent La copii ¿i adolescen¡i se administreazå 1-2 cp de 3 ori pe zi. Ultima dozå se administreazå la ora 16. 7.14.5. Efectele secundare ale meclofenoxatului Rareori pot apårea iritabilitate, insomnie, obosealå.

8
TRATAMENTUL SPECIFIC AL TULBURÅRII HIPERKINETICE CU DEFICIT DE ATENºIE LA COPIL ªI ADOLESCENT
Am inclus cu bunå ¿tiin¡å acest capitol, de¿i în România nu existå încå preparate de acest tip ce pot fi recomandate în aceastå afec¡iune atât de frecventå, Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie (THDA). Consideråm necesar så prezentåm informa¡ii despre aceste preparate, mai ales când literatura de specialitate abundå în studii despre utilizarea substan¡elor simpatomimetice ¿i atomoxetinei la copiii ¿i adolescen¡ii cu Tulburare hiperkineticå cu deficit de aten¡ie. Anticipåm astfel posibila viitoare comercializare a lor ¿i în ¡ara noastrå.

8.1. Tratamentul stimulant la copil ¿i adolescent
8.1.1. Defini¡ie Stimulantele sistemului nervos central sunt substan¡e chimice ce stimuleazå activitatea mentalå ¿i motorie, amelioreazå performan¡ele diminuate de obosealå (stimulante psihomotorii) sau produc modificåri profunde în modelul de gândire ¿i dispozi¡ie (psihomimeticele sau halucinogenele) (Lippincott, 2000). Principalele amfetamine cu utilizare terapeuticå sunt dextroamfetamina, metilfenidatul ¿i pemolinul (aståzi mai pu¡in folosit, datoritå toxicitå¡ii hepatice). Amfetamina, disponibilå original ca un preparat sub formå de amestec racemic, a fost de fapt primul medicament nonbarbituric eficient clinic în psihofarmacologia modernå. A fost dezvoltat la sfâr¿itul anilor 1930 ¿i studiat la copiii cu tulburåri severe de comportament, cunoscute aståzi ca Tulburare hiperkineticå cu deficit de aten¡ie (Schatzberg, 1997). Informa¡iile prezentate în acest capitol au fost adaptate în principal dupå Schatzberg, 1997, Kaplan ¿i Sadock, 2002,

316

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Lippincott, 2000, Stroescu, 1997, Perry, 2003, precum ¿i dupå monografiile firmelor producåtoare (monografii Internet Mental Health ¿i Medscape). În România, medicamentele stimulante nu sunt aprobate pentru a fi folosite în tratamentul Tulburårii hiperkinetice cu deficit de aten¡ie. A existat Centedrin care era aprobat pentru a fi utilizat în alte tulburåri, iar procurarea medicamentului era dificilå fiind posibilå doar cu ajutorul re¡etelor cu timbru sec. Experien¡a noastrå în utilizarea metilfenidatului este restrânså, fiind reprezentatå de 4-5 pacien¡i cu Tulburare hiperkineticå cu deficit de aten¡ie ai cåror pårin¡i au cumpårat acest medicament din stråinåtate. L-am utilizat cu doze corespunzåtoare celor indicate de prospect. A fost eficace la 3 dintre pacien¡i, restul au devenit foarte agita¡i. În România, a fost încercatå utilizarea efedrinei ca echivalent al simpatomimeticelor. Existå colegi care au utilizat-o cu rezultate îndoielnice. 8.1.2. Clasificare Cele douå clase principale de stimulante SNC sunt reprezentate de stimulantele psihomotorii (amfetaminele, metilxantinele – cofeina, teofilina, teobromina, – nicotina ¿i cocaina) ¿i de medicamentele psihomimetice (dietilamida acidului lisergic – LSD, fenciclidina, tetrahidrocanabinol). Dintre toate aceste substan¡e, ne vom ocupa în acest capitol de medicamentele cu uz terapeutic la copil, ¿i anume amfetaminele. Amfetaminele simpatomimetice folosite frecvent în psihiatrie sunt prezentate în tabelul urmåtor, prelucrat dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002, Schatzberg, 1997, precum ¿i dupå monografiile medicamentelor oferite de firmele producåtoare. 8.1.3. Efectele clinice Amfetaminele determinå fenomene de excita¡ie cu reducerea stårii de obosealå, senza¡ie de minte proaspåtå, posibilitate de concentrare måritå, nevoie de a vorbi, activitate motorie sporitå, scåderea apetitului (efect anorexigen) ¿i insomnie, prin diminuarea nevoii de somn ¿i a duratei acestuia. Stimuleazå acut starea de vigilen¡å mentalå ¿i produc un sentiment de bine ¿i de euforie. Aceste efecte stimulante au determinat folosirea amfetaminelor ¿i deriva¡ilor lor în tratamentul depresiei, hiperactivitå¡ii la copii, narcolepsiei ¿i pentru controlul apetitului.

Denumirea comunå interna¡ionalå Copii ¿i adolescen¡i: 1200mg/ zi Adul¡i: 2400 mg/zi 20-25 mg 5- 80 mg/zi

Denumirea comercialå Doza recomandatå [mg/zi]

Mod de prezentare

Dextroamfetaminå

Dexedrinå DextroStat

Metamfetaminå

Desoxyn

Metilfenidat

Tablete 5, 10 mg Capsule 5, 10, 15 mg sirop: 5 mg/ 5 ml Capsule cu eliberare lentå 5, 10, 15 mg Tablete: 5 mg Tablete cu eliberare lentå 5, 10, 15 mg Tablete: 5, 10, 20 mg Tablete cu eliberare lentå: 10, 20 mg Capsule cu eliberare lentå 20, 30, 40 mg Tablete cu eliberare lentå 18, 27, 36, 54 mg Tablete: 18.75, 37.5, 75 mg Tablete de mestecat: 37.5 mg Tablete 20 mg Capsule 15 mg 18-54 mg 18,75-75 mg/zi

Ritalin Methidat Methylin Attenade Concerta

Pemolin

Cylert

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Tabelul 8.1. Clasificarea substan¡elor simpatomimetice

Fenfluraminå Dexfenfluraminå

Pondimin Redux

317

318

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

La copiii cu THDA, diminueazå activitatea fizicå, în special în perioadele când se a¿teaptå de la copii så fie mai pu¡in activi, cum ar fi la ¿coalå. Scad vocalizårile, zgomotele, activitatea disruptivå ¿i îmbunåtå¡esc scrierea de mânå. Îmbunåtå¡esc complian¡a la comenzile adul¡ilor, îmbunåtå¡esc perioadele de aten¡ie ¿i memoria pe termen scurt, reduc distractibilitatea ¿i impulsivitatea. Datoritå efectelor lor asupra sistemului nervos, substan¡ele psihostimulante ¿i psihomimetice fac parte din categoria medicamentelor de care se abuzeazå în mod frecvent, alåturi de anxiolitice, hipnotice ¿i narcoticele opioide. 8.1.4. Mecanismele farmacodinamice Amfetaminele sunt simpatomimetice cu ac¡iune indirectå, al cåror efect principal este eliberarea catecolaminelor din depozitele intracelulare ale neuronilor presinaptici. Eficien¡a clinicå se asociazå cu cre¿terea eliberårii de dopaminå în special, ¿i probabil mai pu¡in cu eliberarea de noradrenalinå sau serotoninå, determinând stimularea întregului ax cerebro-spinal, cortexului, trunchiului cerebral ¿i måduvei spinårii. Dextroamfetamina ¿i metilfenidatul sunt de asemenea inhibitori slabi ai recaptårii catecolaminelor ¿i inhibitori ai monoaminoxidazei. Pemolinul poate stimula indirect activitatea dopaminergicå printr-un mecanism încå neclar, dar are activitate simpatomimeticå reduså. Modafinilul poate inhiba recaptarea dopaminei, dar situsul de ac¡iune farmacologic nu se cunoa¿te cu precizie. Adi¡ional la ac¡iunea marcatå asupra SNC, amfetaminele ac¡ioneazå asupra sistemului adrenergic stimulând indirect receptorii adrenergici α ¿i β prin eliberarea noradrenalinei. 8.1.5. Mecanismele farmacocinetice Administrarea terapeuticå se face pe cale oralå, prin tablete ¿i capsule cu eliberare obi¿nuitå, sus¡inutå sau prelungitå, precum ¿i prin sirop ¿i tablete de mestecat. În spital, administrarea se poate face ¿i pe cale intrarectalå, prin supozitoare, la cei ce nu pot înghi¡i pastilele. Cei ce abuzeazå de amfetamine le consumå frecvent prin injectare i.v. ¿i prin fumat. Pentru a evita insomnia provocatå de metilfenidat, ultima dozå de tablete conven¡ionale trebuie administratå cu multe ore înainte de culcare. Tabletele cu eliberare prelungitå ¿i

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

319

tabletele tristratificate cu eliberare prelungitå trebuie înghi¡ite intacte, fårå a fi sfårâmate sau mestecate. Capsulele cu eliberare prelungitå pot fi înghi¡ite întregi sau con¡inutul lor poate fi amestecat cu cantitå¡i mici de suc de mere imediat înainte de administrare. Proprietå¡ile formulei de a elibera medicamentul ar putea fi afectate în cazul în care con¡inutul capsulelor este amestecat cu suc de mere cald. Amestecul cu suc de mere trebuie înghi¡it imediat dupå preparare, ¿i nu poate fi påstrat pentru administrarea ulterioarå. Unii producåtori sugereazå ca pacientul så bea lichide imediat dupå administrarea capsulei intacte sau a mixturii cu suc de mere. Nu este recomandatå subdivizarea con¡inutului unei capsule, iar mestecatul sau sfårâmarea capsulelor cu eliberare prelungitå sau a con¡inutului capsulelor ar trebui evitatå. Pacien¡ii care primesc tablete de metilfenidat tristratificate cu eliberare prelungitå (Concerta) trebuie instrui¡i så nu se impacienteze dacå observå în fecale o substan¡å asemånåtoare unei tablete; este normal, dat fiind cå tableta care con¡ine medicamentul este proiectatå så råmânå intactå ¿i så elibereze lent substan¡a activå din înveli¿ul neabsorbabil în timpul pasajului prin tubul gastrointestinal. Absorb¡ia din tubul digestiv este completå ¿i rapidå dupå administrarea oralå. Administrarea metilfenidatului cu mâncare accelereazå absorb¡ia, dar nu måre¿te cantitatea de substan¡å absorbitå. Substan¡a din tabletele cu eliberare prelungitå este absorbitå mai lent, dar în aceea¿i cantitate cu cea din tabletele obi¿nuite. Biodisponibilitatea capsulelor cu eliberare prelungitå nu este afectatå de deschiderea capsulelor ¿i amestecarea con¡inutului cu cantitå¡i mici de suc de mere. Pemolinul din tabletele de mestecat este absorbit în sânge dupå câteva minute. Metabolizarea are loc la nivel hepatic. Datoritå unui prim pasaj hepatic extensiv, biodisponibilitatea este scåzutå, cu mari varia¡ii individuale. Principalul metabolit al metilfenidatului este acidul ritalinic (acid α-fenil-2-piperidin acetic, PPAA). În sânge, metilfenidatul ¿i metaboli¡ii såi sunt distribui¡i între plasmå (57%) ¿i hematii (43%). Aproximativ 15% din metilfenidat ¿i metaboli¡ii såi se leagå de proteinele plasmatice. Gradul de distribu¡ie al metilfenidatului la oameni este necunoscut. Printre metaboli¡ii pemolinului se numårå pemolinul conjugat, pemolin diona, acidul mandelic ¿i unii compu¿i polari încå neidentifica¡i.

320

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 1-2 ore pentru preparatul de metilfenidat cu eliberare imediatå, 4-5 ore pentru cel cu eliberare sus¡inutå ¿i de 6-8 ore pentru eliberarea prelungitå, atât la adul¡i cât ¿i la copii. Existå înså o mare variabilitate individualå. Atât AUC (aria de sub curbå) cât ¿i concentra¡ia plasmaticå maximå sunt dependente de dozå. Concentra¡ia plasmaticå maximå pentru PPAA este atinså în aproximativ acela¿i interval cu metilfenidatul nemodificat, dar valoarea este de câteva ori mai mare. Pemolinul ¿i modafinilul ating concentra¡ia plasmaticå maximå în 2-4 ore dupå administrarea în dozå unicå. Timpul de înjumåtå¡ire pentru preparatul de metilfenidat cu eliberare imediatå este de 2-3 ore, impunând administrarea mai multor doze pe zi, iar preparatul cu eliberare sus¡inutå are un timp de înjumåtå¡ire de 4-6 ore. Efectul persistå 3-6 ore dupå administrarea tabletelor conven¡ionale, 3-8 ore dupå tabletele cu eliberare prelungitå, 8-12 ore dupå tabletele tristratificate cu eliberare prelungitå sau dupå capsulele cu eliberare prelungitå. Timpul de înjumåtå¡ire al metabolitului PPAA este dublu fa¡å de cel al metilfenidatului. Pemolinul are un timp de înjumåtå¡ire de 12 ore, iar modafinilul de 15 ore, permi¡ând administrarea unei doze zilnice unice. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru este ob¡inutå pentru pemolin în 2-3 zile. Excre¡ia amfetaminelor se face în principal pe cale urinarå. Dupå administrarea oralå a metilfenidatului timpul de înjumåtå¡ire pentru eliminarea din plasmå este de 3-3,5 ore. Dupå administrarea oralå de metilfenidat radiomarcat, circa 50, 80 ¿i 95% din dozå a fost recuperatå ca metaboli¡i din urinå la 6, 24 ¿i respectiv 90 de ore. 75% din doza oralå de pemolin se regåse¿te în urinå în 24 de ore. Aproximativ 43% din pemolin este excretat nemodificat. 8.1.6. Indica¡iile la copil ¿i adolescent În tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie amfetaminele pot fi folosite singure sau în combina¡ie cu terapii comportamentale, la copii de peste 6 ani atent selec¡iona¡i dupå o evaluare completå, în func¡ie de severitatea simptomatologiei. Simpatomimeticele reprezintå medicamentele de elec¡ie pentru aceastå tulburare, fiind eficiente în aproximativ 75% din cazuri. Stimulantele au efecte benefice asupra simptomelor definitorii ale THDA: aten¡ie ¿i concentrare,

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

321

activitate, distractibilitate, impulsivitate, atât la copiii cu THDA pur cât ¿i la cei cu agresivitate asociatå. Amelioreazå de asemenea interac¡iunea cu anturajul, pårin¡ii ¿i profesorii, precum ¿i productivitatea ¿colarå. Stimulantele nu normalizeazå întregul spectru de tulburåri comportamentale, mul¡i copii cu THDA trata¡i cu succes cu amfetamine având un grad ridicat de probleme comportamentale comparativ cu copiii fårå THDA. Stimulantele îmbunåtå¡esc inconstant abilitå¡ile de citit, abilitå¡ile sociale, învå¡area, acumulårile ¿colare sau comportamentele anti-sociale. Se considerå cå efectele comportamentale sunt de douå ori mai importante decât cele ¿colare. Existå pu¡ine diferen¡e între metilfenidat, dextroamfetaminå sau pemolin, astfel încât alegerea medicamentului trebuie individualizatå. Totu¿i, datoritå toxicitå¡ii hepatice asociate pemolinului, unii clinicieni recomandå folosirea acestuia doar dacå atât terapiile cu metilfenidat ¿i dextroamfetaminå cât ¿i cele cu medicamente de linia a doua (bupropion, antidepresive triciclice etc.) au e¿uat. Pacien¡ii care vor råspunde cel mai probabil la tratamentul cu stimulante au THDA cu severitate scåzutå, anxietate joaså, IQ ridicat, sunt mai degrabå tineri, cu un grad ridicat de inaten¡ie. Datoritå diminuårii profunzimii somnului ¿i cre¿terii tonusului sfincterului vezical, stimulantele pot fi folosite ¿i în enurezisul nocturn. La adul¡i, amfetaminele mai sunt folosite în narcolepsie (modafinil, metilfenidat), tulburårile depresive rezistente la tratament din afec¡iunile medicale, sindromul imunodeficien¡ei umane, obnubilarea cauzatå de consumul cronic de opioide, în situa¡iile clinice în care declan¿area unui råspuns rapid este important, dar terapia electroconvulsivantå este contraindicatå, la pacien¡ii cu depresie înso¡itå de abulie ¿i anergie, în encefalopatia prin leziuni cerebrale, în obezitate (fentermina), ca medica¡ie adjuvantå în parkinsonism (la persoanele care nu suportå levodopa). 8.1.7. Utilizarea clinicå Dozarea trebuie individualizatå în func¡ie de necesitå¡ile ¿i råspunsul pacientului, luând în considerare factori precum vârsta ¿i greutatea corporalå, ¿i ¡inând cont de perioadele cele mai dificile pentru pacient din punct de vedere ¿colar, comportamental ¿i social. Amfetaminele trebuie

322

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

folosite în cele mai mici doze eficiente, indiferent de indica¡ia clinicå. Pentru THDA se sugereazå cå doza optimå de stimulante ar trebui så producå îmbunåtå¡iri clinice evidente ale comportamentului la copiii hiperkinetici cu performan¡e cognitive alterate, dozele mai mici determinând doar stimularea învå¡årii, dar nu ¿i îmbunåtå¡iri comportamentale satisfåcåtoare. Metilfenidat. Pentru copiii de peste 6 ani cu THDA, tratamentul cu tablete conven¡ionale de metilfenidat trebuie ini¡iat în doze mici, de 2,5-10 mg de 3 ori pe zi, cu cre¿tere såptåmânalå de 5-10 mg/zi. Se administreazå de obicei la 30-40 de minute dupå maså, pentru a contracara efectul anorexigen. Ultima dozå zilnicå nu ar trebui så fie dupå orele 18.00 la pacien¡ii care dezvoltå insomnie. Doza ¡intå este individualizatå, de obicei fiind de 5-60 mg/zi; maximul recomandat este de 80 mg/zi. Dacå dupå o perioadå de o lunå de administrare corectå nu se observå îmbunåtå¡iri, metilfenidatul ar trebui oprit. Tabletele cu eliberare prelungitå, cu duratå de ac¡iune de circa 8 ore, pot fi folosite în locul tabletelor conven¡ionale în dozå zilnicå, diminea¡a, dupå ce doza optimå a fost stabilitå cu tablete conven¡ionale, sau cu o dozå ini¡ialå de 20 mg/zi. Tabletele tristratificate cu eliberare prelungitå se administreazå în dozå ini¡ialå de 18 mg/zi, pânå la o dozå ¡intå medie de 18-54 mg/zi; doza zilnicå maximå este de 54 mg/zi. Spre deosebire de alte medicamente, metilfenidatul poate fi administrat fårå så se ¡inå cont de greutatea copilului. Se recomandå oprirea periodicå a metilfenidatului pentru evaluarea clinicå a copilului. Îmbunåtå¡irile pot fi observate ¿i când medicamentul este oprit temporar sau permanent. Medicamentul nu ar trebui så fie necesar pe timp indefinit, fiind de regulå oprit dupå pubertate. Dextroamfetamina. În THDA se recomandå în doze de 2,5-40 mg/zi (în medie 20-30 mg/zi), de¿i la unii copii doza zilnicå optimå ar putea fi mai mare de 40 mg. Capsulele cu eliberare lentå pot fi folosite ¿i în administrare unicå zilnicå, când acest lucru este posibil. În ceea ce prive¿te tabletele, prima dozå este recomandatå la trezire; dozele adi¡ionale ulterioare, una sau douå, sunt administrate la 4-6 ore. Dextroamfetamina nu este recomandatå la copii sub 3 ani. La copii cu vârste cuprinse între 3 ¿i 5 ani tratamentul se începe cu 2,5 mg/zi; cre¿terea se face cu 2,5 mg såptåmânal pânå la doza optimå.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

323

La copiii de peste 6 ani se începe cu 5 mg/zi în dozå unicå; cre¿terea pânå la doza optimå se face cu 5 mg såptåmânal. Foarte rar sunt necesare doze mai mari de 40 mg/zi. Mul¡i copii hiperkinetici au nevoie de tratament timp de mai mul¡i ani, de¿i, dupå ce simptomatologia este controlatå, este posibilå reducerea dozelor sau chiar oprirea medica¡iei pe timpul vacan¡elor de varå sau în perioadele mai pu¡in stresante pentru copil. Copiii hiperkinetici pot tolera doze mai mari de dextroamfetaminå cu mai pu¡ine efecte adverse, posibil deoarece ei excretå medicamentul mai repede decât alte categorii de pacien¡i. Pemolinul. Se administreazå în THDA în dozå unicå matinalå, cu o dozå ini¡ialå de 37,5 mg/zi. Cre¿terea se face cu 18,75 mg såptåmânal pânå la doza optimå, care pentru cei mai mul¡i pacien¡i este de 56,25-75 mg. Doza maximå recomandatå este de 112,5 mg/zi. Îmbunåtå¡irea clinicå la pemolin este gradatå, beneficiile putând fi observate dupå 3-4 såptåmâni de administrare corectå. Acolo unde posibil, pemolinul ar trebui întrerupt periodic pentru a observa eventuala recuren¡å a simptomatologiei comportamentale. Hiperactivitatea scade cu vârsta pânå la punctul în care råmâne o problemå serioaså doar pentru o minoritate de pacien¡i. De obicei, la pubertate pemolinul poate fi întrerupt. Modafinil. Nu se utilizeazå în THDA. Metamfetamina. Doza ini¡ialå este de 5-10 mg/zi, pânå se atinge o dozå de 20-25 mg/zi. Doza maximå recomandatå este de 45 mg/zi. 8.1.8. Efectele secundare Efectele adverse ale stimulantelor nu sunt foarte frecvente. Singurele efecte adverse care apar mult mai frecvent decât la placebo sunt anxietatea, dezinteresul, triste¡ea, scåderea apetitului, gastralgii ¿i insomnie. Mai pu¡in de 4% dintre copii întrerup tratamentul datoritå efectelor secundare. Reducerea temporarå a dozelor poate rezolva multe dintre aceste efecte nedorite. A. Efecte asupra sistemului nervos Cele mai frecvente efecte adverse ale metilfenidatului par a fi legate de dozå ¿i includ insomnia ¿i nervozitatea. Insomnia apare la 3-5% din copiii cu THDA care primesc metilfenidat, ¿i se datoreazå în principal administrårii

324

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

medicamentului seara sau dupå-amiaza târziu. Poate fi înlåturatå prin ajustarea dozelor ¿i neadministarea medicamentului seara. Unii clinicieni recomandå înlocuirea ultimei doze zilnice cu clonidinå. Studiile polisomnografice nu au detectat nici o diferen¡å între pattern-urile de somn la copiii cu THDA trata¡i cu doze de searå de stimulante ¿i cele ale subiec¡ilor de control, de¿i unii pårin¡i ai copiilor cu THDA au raportat cå au fost trezi¡i din somn noaptea mai frecvent decât pårin¡ii copiilor care nu au THDA. Acest lucru s-ar putea datora faptului cå oricum copiii cu THDA au mai pu¡ine inhibi¡ii în a-¿i trezi pårin¡ii noaptea din somn. Kent (1995) a demonstrat cå totu¿i ultima dozå de searå are efecte benefice la ace¿ti copii, pacien¡ii sim¡indu-se mai pu¡in obosi¡i diminea¡a. Pemolinul determinå insomnie de douå ori mai frecvent decât metilfenidatul sau dextroamfetamina. Nervozitatea poate fi înlåturatå prin ajustarea dozelor ¿i neadministrarea medicamentului seara. Durerea de cap apare la 12-14% dintre copiii cu THDA trata¡i cu metilfenidat. Ame¡eli se constatå la circa 2% dintre copiii cu THDA care au primit metilfenidat sub formå de tablete tristratificate cu eliberare lentå. Un studiu efectuat de Lipkin în 1994 aratå cå inciden¡a cumulativå a ticurilor nou instalate sau exacerbate la copiii care primesc metilfenidat a fost între 1,3 ¿i 60% dupå o perioadå cuprinså între 1 såptåmânå ¿i 24 de luni de tratament. Dupå agravarea ini¡ialå a ticurilor, continuarea tratamentului, eventual cu ajustarea dozelor, cel mai frecvent duce la o ameliorare sau la o întoarcere la severitatea ini¡ialå (Rapoport, 1992). Se întâmplå rar ca aceste ticuri så persiste dupå oprirea tratamentului. Sindromul Tourette a fost raportat rar. De obicei, ticurile se remit fie imediat dupå metabolizarea metilfenidatului, fie spontan dupå câteva luni. Un studiu realizat de The Tourette’s Syndrome Study Group în 2002 sus¡ine cå comorbiditatea cu sindromul Tourette nu contraindicå administrarea metilfenidatului la copiii cu THDA, neexistând o înråutå¡ire a ticurilor comparativ cu placebo. Înainte de ajustarea dozelor, este necesarå corelarea cu severitatea tulburårilor de mi¿care. În cazurile severe poate fi necesarå adåugarea de risperidonå, clonidinå sau guanfacinå. Psihoza toxicå apare rar la pacien¡ii care primesc metilfenidat. De obicei sunt necesare doze de aproximativ 300 mg

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

325

metilfenidat pentru apari¡ia halucina¡iilor vizuale ¿i auditive ¿i a delirului paranoid. Sindromul neuroleptic malign a fost raportat foarte rar la pacien¡ii care primesc metilfenidat, mul¡i dintre ace¿ti pacien¡i primind concomitent ¿i alte medicamente cunoscute cå ar produce sindrom neuroleptic malign. Metilfenidatul poate produce ¿i akatisie, diskinezie ¿i somnolen¡å, precum ¿i letargie crescutå ¿i obosealå. Dispozi¡ia depresivå a fost raportatå rar la pacien¡ii care au primit metilfenidat, nefiind înså stabilitå o legåturå cauzalå clarå cu metilfenidatul. Modificårile de dispozi¡ie merg de la plâns facil la depresie majorå. Destul de rar apare ¿i a¿a numitul rebound, reac¡ie care constå în apari¡ia dupå-amiaza de iritabilitate, logoree, noncomplian¡å, excitabilitate ¿i insomnie la 5-15 ore dupå ultima dozå de stimulante. Aceastå reac¡ie poate fi amelioratå prin adåugarea de clonidinå la ultima dozå. Metilfenidatul ¿i pemolinul pot scådea pragul convulsivant la pacien¡ii cu istoric de crize convulsive ¿i cu anomalii EEG anterioare. Apari¡ia crizelor la copiii fårå acest istoric este extrem de rarå. Rar la metilfenidat pot så aparå tulburåri de vedere, dificultå¡i de acomodare sau înce¡o¿area privirii, precum ¿i agravarea glaucomului. Pemolinul poate determina mi¿cåri coreoatetozice reversibile, mi¿cåri diskinetice ale limbii, buzelor, fe¡ei ¿i extremitå¡ilor, precum ¿i nistagmus ¿i mi¿cåri oculare nistagmoide. B. Dependen¡a psihologicå ¿i fizicå De¿i reprezintå unul dintre cele mai severe efecte adverse ale amfetaminelor, dependen¡a psihologicå nu apare practic niciodatå la dozele terapeutice folosite la copiii cu THDA. Probleme pot så aparå înså la adolescen¡ii sau adul¡ii din familia pacientului, care pot folosi abuziv medica¡ia stimulantå. Toleran¡a la efectele simpatomimeticelor poate surveni în câteva såptåmâni. Pentru dextroamfetaminå, toleran¡a la efectele anorectice, hipertermice, cardiovasculare ¿i ortotimizante apare în 1-8 såptåmâni. Toleran¡a la efectele metilfenidatului asupra ratei cardiace se instaleazå în câteva såptåmâni. Toleran¡a nu se instaleazå nici pentru efectele asupra narcolepsiei, nici pentru cele asupra tulburårii hiperkinetice. Majoritatea studiilor pe termen scurt, de 2-3 luni,

326

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

nu au notat instalarea toleran¡ei la efectele clinice ale stimulantelor. În ciuda observa¡iilor clinice asupra instalårii toleran¡ei, studiile controlate nu au putut sprijini aceastå observa¡ie. S-a sugerat cå circa 40% dintre pacien¡ii cu THDA ar avea nevoie de o cre¿tere micå a dozelor în timpul primului an de tratament. Gualtieri (1981), într-un studiu prospectiv de 23 de luni cu metilfenidat, nu a putut identifica vreo pierdere a eficacitå¡ii medicamentului atâta timp cât în sânge a existat metilfenidat dozabil. O explica¡ie minimå pentru presupusa instalare a toleran¡ei ar putea fi o complian¡å scåzutå la tratament. C. Efecte gastro-intestinale Durerea abdominalå a fost raportatå la 7% dintre copiii cu THDA care primesc metilfenidat. Vårsåturile apar la 4% dintre copiii care primesc metilfenidat. La dextroamfetaminå pot så aparå uscåciunea gurii, gust neplåcut, diaree sau constipa¡ie. D. Efectele asupra cre¿terii Anorexia a fost raportatå la 3-9% dintre copiii cu THDA care primesc metilfenidat. Supresia apetitului ¿i scåderea ponderalå sunt efecte comune ale terapiei cu stimulante; nu existå diferen¡e între metilfenidat ¿i dextroamfetaminå privind inciden¡a acestor efecte secundare la copii. Unele studii sugereazå cå terapia prelungitå cu metilfenidat 30-40 mg/zi poate determina supresia cre¿terii ponderale normale la copii. Metilfenidatul are efecte semnificative statistic asupra vitezei de cre¿tere de aproximativ 3 cm. De¿i existå preocupåri privind întârzierile de cre¿tere legate de doza de metilfenidat, studii efectuate la adul¡i nu au detectat alteråri semnificative în înål¡ime. În general, studiile cu stimulante la copii au descoperit scåderi minime sau zero fa¡å de înål¡imea a¿teptatå, cu un grad de scådere la începutul tratamentului, compensatå ulterior. De¿i s-a sugerat cå pauza din administrarea medicamentului pe timpul vacan¡ei de varå ar minimaliza pierderea ponderalå ¿i celelalte efecte secundare, nu existå date din studii controlate care så stabileascå dacå pauzele din vacan¡e sunt benefice sau au alte riscuri asociate. Spencer (1996) sugereazå chiar cå aceste efecte asupra cre¿terii nu ar fi efecte adverse ale stimulantelor, ci efecte ale tulburårii hiperkinetice în sine (în conformitate ¿i cu ipoteza dismaturårii din THDA

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

327

la unii copii, existând uneori întârzieri de dezvoltare, recuperate ulterior). În aceste condi¡ii, pauzele de administrare din timpul vacan¡elor ar fi chiar contraproductive, ducând la scåderea socializårii acestor copii lipsi¡i de medica¡ie. Alte efecte adverse gastro-intestinale includ grea¡a ¿i senza¡ia de gât uscat. E. Efecte hepatice La terapia cu metilfenidat au fost raportate cazuri de func¡ionare hepaticå anormalå, mergând de la cre¿teri ale transaminazelor la comå hepaticå, de¿i nu a fost demonstratå nici o legåturå cauzalå cu metilfenidatul. Pemolinul determinå cre¿terea transaminazelor, unii copii experimentând grea¡å, vårsåturi, letargie ¿i stare de råu. Efectul este tranzitor ¿i reversibil la oprirea terapiei, fiind considerat o reac¡ie de hipersensibilitate întârziatå. S-au raportat ¿i cazuri de icter dupå pemolin. Perry (2003) citeazå existen¡a a 15 cazuri de toxicitate hepaticå la pemolin, dintre care 12 s-au soldat cu transplant de ficat sau cu deces în primele 4 såptåmâni de la debutul simptomelor. Cel mai rapid debut al simptomelor de toxicitate hepaticå s-a înregistrat la 6 luni de la începutul tratamentului cu pemolin. Riscul de insuficien¡å hepaticå acutå este considerat de 4-17 ori mai mare ca în popula¡ia generalå. Se recomandå verificarea valorilor transaminazelor la debutul tratamentului ¿i la fiecare douå såptåmâni, iar pemolinul trebuie oprit la o cre¿tere a acestora la de douå ori valoarea superioarå a normalului (Pizzuti, 1999). F. Reac¡ii de sensibilitate Reac¡iile de hipersensibilitate la metilfenidat pot include rash, urticarie, febrå, artralgii, dermatite exfoliative, erythema multiforme cu leziuni histopatologice de vasculitå necroticå, purpurå trombocitopenicå. Foarte rar a fost raportat sindromul Stevens-Johnson dupå metilfenidat. G. Efecte hematologice De¿i nu a fost stabilitå o legåturå cauzalå cu metilfenidatul, au fost raportate trombocitopenie ¿i/sau sângerare u¿oarå, epistaxis, sângeråri gingivale, leucopenie, anemie ¿i eozinofilie.

328

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

H. Efecte cardiovasculare Rar, la pacien¡ii care primesc metilfenidat, pot så aparå anginå, tahicardie, aritmii cardiace, palpita¡ii, modificåri ale tensiunii arteriale ¿i ale ratei pulsului. Au fost raportate cazuri izolate de arterite cerebrale ¿i/sau ocluzie dupå metilfenidat. Au fost raportate cazuri izolate de cardiomiopatie dupå folosirea cronicå de dextroamfetaminå. I. Efecte respiratorii La copiii care primesc metilfenidat au fost raportate infec¡ii de tract respirator inferior (8%), tuse frecventå (4%), faringite (4%) ¿i sinuzite (3%). J. Efecte endocrine Simpatomimeticele pot precipita hipertiroidismul. Dextroamfetamina poate determina la adul¡i impoten¡å ¿i modificåri de libido. K. Alte efecte adverse Abcese superficiale sau reac¡ii de corp stråin ¿i eozinofilie au fost raportate la consumatorii de droguri ce folosesc solu¡ie injectabilå de metilfenidat dizolvat în apå. Foarte rar a fost raportatå la consumatorii de metilfenidat ¿i fårå a se stabili o reac¡ie cauzalå cu acesta, pierderea pårului scalpului. 8.1.9. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii A. Monitorizarea tratamentului 1. Producåtorii recomandå efectuarea periodicå a unor teste de laborator, incluzând hemograma completå, în timpul terapiei prelungite cu metilfenidat. Cei mai mul¡i clinicieni considerå monitorizarea nenecesarå în absen¡a semnelor clinice sugestive pentru o posibilå hematotoxicitate (de exemplu febrå, sângeråri anormale, echimoze etc); al¡i practicieni recomandå monitorizarea anualå hematologicå la to¡i pacien¡ii care primesc metilfenidat pe termen lung. Academia Americanå de Pediatrie (AAP) nu recomandå monitorizarea de rutinå prin teste hematologice, serologice sau electroencefalografice în timpul terapiei cu metilfenidat.

2.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

329

3. 4.

5.

6.

7.

8.

La pacien¡ii cu hipertensiune trebuie monitorizatå periodic tensiunea arterialå. Este necesarå monitorizarea cre¿terii la copiii care primesc terapie îndelungatå cu amfetamine, tratamentul putând fi oprit temporar dacå se observå o stagnare a cre¿terii normale la ace¿ti copii. La pacien¡ii care primesc pemolin trebuie efectuate teste hepatice înainte de ¿i periodic în timpul tratamentului. Pemolinul trebuie oprit dacå se descoperå anomalii la aceste teste ¿i la testele de confirmare. Pacien¡ii care primesc pemolin concomitent cu alte medicamente, în special cu medicamente cu ac¡iune în sfera SNC, trebuie monitoriza¡i cu aten¡ie. Dacå apar agravåri paradoxale ale simptomatologiei în timpul terapiei cu stimulante, ar trebui reduse dozele sau medicamentul ar trebui oprit. Metilfenidatul trebuie oprit dacå apar convulsii.

B. Precau¡ii 1. Tratamentul cu stimulante nu trebuie ini¡iat decât la pacien¡ii cu THDA care au fost evalua¡i complet, care au boalå cronicå ¿i severå, ¡inând cont de vârsta acestora. 2. Eficacitatea ¿i siguran¡a amfetaminelor la copiii sub 3 ani nu a fost pe deplin stabilitå. 3. La alcoolici, pacien¡i instabili emo¡ional sau la cei cu adic¡ii cunoscute la alte medicamente trebuie luatå în considera¡ie posibilitatea apari¡iei dependen¡ei fizice sau psihologice la amfetamine. 4. Stimulentele ar trebui administrate cu pruden¡å la pacien¡ii cu istoric de dependen¡å de droguri, deoarece ace¿tia pot avea ini¡iativa måririi dozelor fårå så consulte medicul. 5. Întreruperea bruscå a terapiei cu amfetamine trebuie fåcutå cu pruden¡å dupå administrarea prelungitå, deoarece poate demasca o depresie severå sau poate determina simptome de supraactivitate cronicå. Pot så mai aparå idea¡ie paranoidå sau suicidarå, disforie, fatigabilitate, insomnie sau hipersomnie sau agita¡ie psihomotorie. Pacien¡ii trebuie superviza¡i cu aten¡ie în aceastå perioadå, fiind necesarå o urmårire îndelungatå deoarece unele simptome (cum ar fi depresia) pot så aparå mai târziu. 6. Metilfenidatul trebuie administrat cu pruden¡å la pacien¡ii hipertensivi.

330

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

7.

La pacien¡ii cu istoric de convulsii ¿i/sau anomalii EEG metilfenidatul trebuie administrat cu pruden¡å, la ace¿ti pacien¡i medicamentul scåzând pragul convulsivant. De¿i sigurå, coadministrarea metilfenidatului cu medica¡ia antiepilepticå nu a fost stabilitå. Metilfenidatul nu pare så creascå numårul de crize la pacien¡ii epileptici afla¡i sub medica¡ie anticonvulsivantå corectå. 8. Ca ¿i alte substa¡e nedeformabile, tabletele tristratificate de metilfenidat trebuie folosite cu pruden¡å la pacien¡ii cu stenoze gastrointestinale preexistente, deoarece pot så aparå obstruc¡ii. 9. Pemolinul trebuie administrat cu pruden¡å la pacien¡ii cu afectare hepaticå sau renalå. 10. Amfetaminele pot afecta capacitatea de a manevra utilaje ¿i de a conduce ma¿ini. C. Contraindica¡ii 1. Metilfenidatul ¿i dextroamfetamina sunt contraindicate la pacien¡ii cu istoric de anxietate marcatå, tensiune sau agita¡ie, medicamentele agravând aceste simptome. 2. Pacien¡ii cu glaucom au contraindica¡ie pentru metilfenidat ¿i dextroamfetaminå. 3. O contraindica¡ie relativå a tratamentului cu metilfenidat o reprezintå pacien¡ii cu ticuri motorii sau istoric familial de sindrom Tourette. 4. Pacien¡ii cu hipersensibilitate la aminele simpatomimetice nu ar trebui så primeascå aceste medicamente. 5. Metilfenidatul ¿i dextroamfetamina sunt contraindicate în primele 14 zile de administrare ale inhibitorilor de monoaminoxidazå, asocierea putând determina apari¡ia unei crize hipertensive. 6. Pemolinul este contraindicat la pacien¡ii cu THDA care asociazå reac¡ii acute de stress. 7. Dextroamfetamina nu ar trebui folositå la pacien¡ii cu arteriosclerozå avansatå sau boalå cardiovascularå simptomaticå, precum ¿i la pacien¡ii cu hipertensiune. 8. Amfetaminele sunt contraindicate în tireotoxicozå. 9. Metilfenidatul este contraindicat la copii cu depresie severå, endogenå sau exogenå, exacerbând simptomele tulburårii de conduitå ¿i ale tulburårii de gândire. 10. Amfetaminele nu ar trebui folosite pentru a combate oboseala sau pentru a înlocui odihna. 11. De¿i stimulantele sunt rar folosite dupå pubertate, trebuie re¡inut cå acestea nu se administreazå în

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

331

sarcinå sau la femeile care alåpteazå, având poten¡ial embriotoxic ¿i teratogenic la mamifere. D. Supradozarea Doza toxicå de amfetamine variazå larg în func¡ie de gradul de toleran¡å prezent. Nivelurile sangvine sunt de pu¡in folos în stabilirea severitå¡ii supradozårii, evaluarea depinzând în întregime de semnele clinice. Supradozarea simpatomimeticelor poate determina pupile dilatate ¿i reactive, respira¡ii rapide, rabdomiolizå, hipertermie, frisoane, transpira¡ii, reflexe osteotendinoase accentuate, anxietate, atacuri de panicå, tendin¡e suicidare sau homicidare, confuzie, halucina¡ii, delir, convulsii, hipertensiune sau hipotensiune, tahicardie, anginå, extrasistole sau alte aritmii, cafalee, paloare, palpita¡ii, colaps circulator, sincope, grea¡å, vårsåturi, diaree, dureri abdominale. Pot duce la deces prin aritmii cardiace. Foarte rar otråvirea fatalå este precedatå de convulsii ¿i comå. Tratamentul intoxica¡iei acute este simptomatic ¿i poate include inducerea vårsåturilor, spålåturi gastrice, alåturi de måsurile pentru sus¡inerea func¡iilor vitale. Se poate folosi ¿i sedarea. Aceasta se realizeazå de obicei cu barbiturice, oral sau parenteral. Pentru a furniza un nivel bazal de sedare se poate folosi amobarbitalul sodic per os sau în injec¡ie im, într-una sau mai multe doze. Amobarbitalul poate fi repetat de câte ori este necesar ¿i în cantitå¡i suficiente pentru a controla simptomele. Sedarea poate fi ob¡inutå ¿i cu clorpromazinå, la copii 1 mg/kgc i.m., 100 mg la adul¡i i.m., repetat la nevoie la intervale de o jumåtate de orå. Dacå amfetaminele au fost luate cu barbiturice, cum se întâmplå frecvent, dozele de clorpromazinå trebuie înjumåtå¡ite. De¿i se ¿tie cå efectele amfetaminelor sunt cel mai bine combåtute cu haloperidol, care are efecte anticolinergice minime, acesta nu este indicat în intoxica¡ia acutå. Haloperidolul are proprietå¡i antiemetice centrale, poate prelungi ac¡iunea hipnoticå a barbituricelor, poate poten¡a efectele alcoolului ¿i ale altor deprimante SNC, ¿i poate scådea pragul convulsivant. Hipotensiunea severå impune procedurile obi¿nuite de de¿ocare. Hipertemia necesitå împachetåri reci. Convulsiile pot fi tratate cu benzodiazepine, iar manifestårile psihotice cu neuroleptice. Supradozarea pemolinului determinå agita¡ie, halucina¡ii, mi¿cåri diskinetice ¿i tahicardie, tratamentul fiind acela¿i ca în supradozarea oricårui stimulant SNC. Hemodializa extracorporalå poate fi utilå în tratamentul intoxica¡iei cu

332

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

pemolin; diureza for¡atå ¿i dializa peritonealå par så fie mai pu¡in eficiente. De obicei, hipertensiunea care poate rezulta dintr-o supradozare masivå cu dextroamfetamimå nu necesitå tratament, scåderea tensiunii care apare dupå folosirea drogurilor sedative fiind suficientå. Manifestårile intoxica¡iei cronice cu amfetamine includ dermatozele severe, insomnie marcatå, iritabilitate, hiperactivitate ¿i modificåri de personalitate. Cea mai severå manifestare de intoxica¡ie cronicå o reprezintå psihoza, greu de diferen¡iat clinic de schizofrenie. 8.1.10. Interac¡iunile medicamentoase Amfetaminele trebuie prescrise cu pruden¡å la coadministrarea cu alte medicamente, raportându-se o multitudine de interac¡iuni medicamentoase. În unele cazuri, efectele SNC ¿i cardiace cumulate pot fi fatale. Dozele trebuie strict monitorizate. Nevoile de insulinå la pacien¡ii cu diabet zaharat pot fi modificate în asociere cu amfetaminele. Metilfenidatul poate inhiba metabolismul anticoagulantelor cumarinice. A. Interac¡iuni sinergice Amfetaminele pot inhiba metabolismul pentru urmåtoarele substan¡e, crescându-le nivelurile plasmatice: anticoagulante cumarinice, antidepresive triciclice (imipraminå, desipraminå), IMAO (asocierea poate precipita o crizå hipertensivå), meperidinå, noradrenalinå, anticonvulsivante (fenobarbital, fenitoinå, primidonå), propoxifenå, acetazolamidå, tiazide, fenilbutazonå, SSRI, agen¡i alcalinizan¡i gastrointestinali ¿i urinari. B. Interac¡iuni antagonice Cu: blocan¡i adrenergici, antihistaminice, antihipertensive, clorpromazinå, etosuximidå, guanetidinå, bretilium – amfetaminele le scad efectele hipotensive – haloperidol, carbonat de litiu, metenaminå, agen¡i acidifian¡i urinari ¿i gastrointestinali.

8.2. Atomoxetina
8.2.1. Introducere De¿i stimulantele, medicamentele tradi¡ionale pentru THDA, sunt foarte eficiente în tratamentul acestei boli, folosirea lor are o mul¡ime de limitåri, începând cu perioada relativ scurtå de ac¡iune, care presupune câteva adminis-tråri pe zi, ¿i terminând

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

333

cu poten¡ialul mare de abuz (Kratochvil, 2003). Datoritå dezavantajelor stimulantelor, au fost analizate pentru folosirea în THDA o serie de alte medicamente. Antidepresivele triciclice, care afecteazå noradrenalina, pot fi eficace în THDA, ¿i au o duratå mai lungå de ac¡iune decât stimulantele, dar ac¡iunea lor nu este selectivå, ¿i pot determina efecte secundare cum ar fi gura uscatå, constipa¡ie, sedare, cre¿tere ponderalå, modificåri ale tensiunii arteriale (Spencer, 2002). Inhibitorii selectivi ai recaptårii serotoninei nu s-au dovedit a fi eficace în THDA. De¿i medicamentele antihipertensive pot ameliora unele simptome ale THDA, ele sunt dificil de administrat la copil deoarece sunt puternic sedative ¿i determinå hipertensiune la oprirea bruscå (Spencer, 2002). Bupropionul este un alt antidepresiv testat în THDA, cu eficacitate în aceastå tulburare, fårå poten¡ial de abuz, dar ale cårui efecte secundare au fost mai pu¡in studiate (Spencer, 2003). De¿i eficacitatea venlafaxinei în THDA a fost analizatå în studii deschise, care au raportat rezultate bune, nu s-au efectuat încå studii controlate pentru aceastå indica¡ie (Spencer, 2003). 8.2.2. Defini¡ie Recent s-a explorat eficacitatea unui nonstimulant, atomoxetina, în THDA. Cunoscutå ini¡ial sub numele de tomoxetinå (numele a fost schimbat pentru a nu se crea confuzii cu tamoxifenul) ¿i folositå ca antidepresiv, atomoxetina pare a fi un potent inhibitor specific al recaptårii noradrenalinei (Michelson, 2002). 8.2.3. Efectele clinice La unii pacien¡i cu THDA, atomoxetina îmbunåtå¡e¿te simptomele definitorii ale THDA ¿i amelioreazå func¡ionarea academicå, ocupa¡ionalå, socialå ¿i familialå. S-au constatat îmbunåtå¡iri la efectuarea temelor, scåderea luptelor ¿i certurilor excesive, cre¿terea timpului alocat meselor, cre¿terea tranzi¡iilor de la joc la muncå, scåderea perioadei de trezire ¿i de pregåtire pentru ¿coalå (Spencer, 2003). 8.2.4. Mecanismele farmacodinamice ale atomoxetinei Atomoxetina este un inhibitor specific al recaptårii noradrenalinei, inhibând transporterul presinaptic al noradrenalinei, având afinitate minimå pentru al¡i receptori noradrenergici sau transporteri pentru neurotransmi¡åtori (Michelson, 2002). Atomoxetina cre¿te astfel nivelurile de noradrenalinå.

334

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Atomoxetina afecteazå mai pu¡in sistemul dopaminergic decât pe cel noradrenergic. Nivelurile de dopaminå nu sunt crescute în nucleul accumbens sau în striat, arii considerate a fi în legåturå cu poten¡ialul de abuz ¿i cu ticurile. Totu¿i, atomoxetina este asociatå cu nivelurile crescute de dopaminå în cortexul prefrontal, partea creierului corelatå cu memoria de lucru, abilitatea de a repeta råspunsuri ¿i cu nivelul de impulsivitate (Bymaster, 2002). 8.2.5. Mecanismele farmacocinetice ale atomoxetinei Datele de farmacologie sunt extrase în principal din Alexandrescu. Administrarea se face pe cale oralå. Absorb¡ia este rapidå ¿i aproape completå dupå administrare oralå, fiind foarte pu¡in afectatå de alimente. Metabolizarea este în principal hepaticå, pe calea citocromului P450 2D6 (CYP2D6). Metabolizatorii rapizi metabolizeazå atomoxetina la rata normalå pe calea CYP2D6, în timp ce metabolizatorii len¡i o metabolizeazå la o ratå mai lentå, prin alte câteva enzime CYP450. Timpul de înjumåtå¡ire la metabolizatorii rapizi este de 5,2 ore, iar la cei len¡i de 21,6 ore. Excre¡ia se face prin urinå (80%) ¿i prin fecale. Clearance-ul scåzut la atomoxetinå la pacien¡ii cu afectare hepaticå este corelat cu activitatea CYP2D6 scåzutå ¿i fluxul sangvin hepatic redus. Concentra¡ia medie a proteinelor plasmatice transportatoare de atomoxetinå este scåzutå la pacien¡ii cu afectare hepaticå. 8.2.6. Indica¡iile atomoxetinei la copil ¿i adolescent Atomoxetina este recomandatå în unii pacien¡i cu THDA. Unii copii care nu au råspuns la stimulante pot så råspundå la atomoxetinå. În alegerea tratamentului, medicul trebuie så ¡inå cont de simptomele individuale ale pacientului (Spencer, 2003). 8.2.7. Utilizarea clinicå a atomoxetinei Datele prezentate sunt extrase în principal din Alexandrescu. Copiii cu greutate sub 70 kg încep cu 0,5 mg/kgc/zi. Dupå minim trei zile de tratament cu doza ini¡ialå, se poate cre¿te pânå la 1,2 mg/kgc/zi. Doza maximå este de 1,4 mg/kgc/zi sau 100 mg/zi. Copiii ¿i adolescen¡ii cu greutate peste 70 kg încep cu 40 mg/ zi. Dupå minim trei zile de tratament cu doza ini¡ialå, se poate

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

335

cre¿te pânå la 80 mg/zi. Dacå nu s-a ob¡inut un råspuns optim în 2-4 såptåmâni, se poate ajunge la 100 mg/zi. Atomoxetina se poate administra fie într-o dozå zilnicå, fie în douå prize egale, diminea¡a ¿i seara, eficacitatea fiind similarå. Beneficiile terapeutice se men¡in mult timp dupå administrarea în prizå unicå diminea¡a, fiind evidente ¿i a doua zi diminea¡å (Michelson, 2002). Dozele se reduc la jumåtate la pacien¡ii cu insuficien¡å hepaticå moderatå ¿i la 25% în caz de insuficien¡å hepaticå severå. 8.2.8. Efectele adverse În general, atomoxetina este bine toleratå. Cele mai frecvente efecte adverse sunt durerea abdominalå, cefaleea, rinita, scåderea apetitului, faringita, vårsåturile, iritabilitatea, grea¡a, somnolen¡a, insomnia, diareea, febra ¿i ame¡elile. S-au constatat ¿i modificåri minore ale ratei cardiace ¿i tensiunii arteriale, normalizate la oprirea tratamentului. Unii pacien¡i pot experimenta o scådere ini¡ialå în greutate, care se remediazå înså pe termen lung (Spencer, 2003). 8.2.9. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii Se recomandå precau¡ii în administrarea la pacien¡ii cu insuficien¡å hepaticå. 8.2.10. Interac¡iunile medicamentoase Dozele de atomoxetinå trebuie adaptate la pacien¡ii care primesc concomitent medicamente ce inhibå CYP2D6: paroxetina, fluoxetina, chinidina.

8.3. Studii clinice
Kratochvil et al au efectuat în 2002 un studiu deschis randomizat atomoxetinå-metilfenidat la 228 copii ¿i adolescen¡i cu THDA, de 7-15 ani. Pacien¡ii au primit random atomoxetinå (184) sau metilfenidat (44). S-a aplicat THDA-IV Rating Scale. Ambele medicamente au fost asociate cu îmbunåtå¡iri marcate ale grupului de simptome de neaten¡ie ¿i hiperactivitateimpulsivitate. Nu s-au remarcat diferen¡e semnificative între grupuri privind rezultatele la tratament, scorul THDA-IV Rating Scale scåzând de la 39,4 la 20,0 pentru atomoxetinå ¿i de la 37,6 la 19,8 pentru metilfenidat (p=0,66). Siguran¡a ¿i

336

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

tolerabilitatea au fost de asemenea similare între cele douå grupuri. Abandonul pentru efecte secundare a fost 5,4% pentru atomoxetinå ¿i 11,4% pentru metilfenidat (p=0,175). În concluzie atomoxetina este asociatå cu efecte terapeutice comparabile cu cele ale metilfenidatului. Michelson, 2001, a realizat un studiu randomizat, controlat placebo, la 297 copii ¿i adolescen¡i cu THDA moderat spre sever, în vârstå de 8-18 ani. Pacien¡ii au primit random placebo sau atomoxetinå 0,5 mg/kgc/zi, 1,2 mg/kgc/zi sau 1.8 mg/kgc/zi, în func¡ie de greutatea corporalå, timp de 8 såptåmâni. Scale pentru pårin¡i ¿i investigatori au fost folosite pentru evaluarea simptomelor THDA, simptomelor afective ¿i func¡ionårii sociale ¿i familiale. Atomoxetina 1,2 mg/kgc/zi ¿i 1,8 mg/kgc/zi a fost consistent asociatå cu rezultate superioare asupra simptomelor THDA comparativ cu placebo, fårå diferen¡e între grupul cu 1,2 mg/kgc/zi ¿i grupul cu 1,8 mg/kgc/zi. Doza de 0,5 mg/kgc/zi s-a asociat cu eficacitate intermediarå între placebo ¿i cele douå doze mai mari, sugerând un råspuns în func¡ie de dozå. Func¡ionarea socialå ¿i cea familialå s-au îmbunåtå¡it în grupurile pe atomoxetinå comparativ cu placebo. Abandonurile datorate efectelor adverse au fost sub 5% pentru toate grupurile. Pentru copii ¿i adolescen¡ii de 8-18 ani, atomoxetina a fost superioarå placebo în reducerea simptomelor THDA ¿i în îmbunåtå¡irea func¡ionårii sociale ¿i familiale. Råspunsul la atomoxetinå a fost în func¡ie de dozå, dar doza de 1,2 mg/kgc/zi a fost la fel de eficientå ca cea de 1,8 mg/kgc/zi, fiind o dozå ini¡ialå potrivitå pentru cei mai mul¡i pacien¡i. Tratamentul cu atomoxetinå a fost sigur ¿i bine tolerat. În 2002, Michelson publicå un studiu asemånåtor, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, dar cu atomoxetina în administrare în dozå unicå. Lotul a cuprins 171 de copii, cu vârste cuprinse între 6 ¿i 16 ani, care au primit fie placebo, fie pânå la 1 mg/kgc/zi atomoxetinå în dozå unicå diminea¡a. Rezultatele au fost superioare la pacien¡ii trata¡i cu atomoxetinå fa¡å de placebo, dupå scalele folosite de investigator, pårin¡i ¿i profesori. Efectele au fost similare administrårii atomoxetinei în douå doze zilnice. Abandonurile datorate efectelor adverse au fost rare, sub 3%. În concluzie, se pare cå administrarea atomoxetinei în dozå unicå este eficientå în THDA.

9
OBSERVAºII CLINICE ªI TERAPEUTICE LEGATE DE EXPERIENºA PERSONALÅ A AUTORILOR
În acest capitol voi prezenta opinii personale, din experien¡a clinicå de peste 20 de ani ca specialist de neuropsihiatrie infantilå ¿i din experien¡a pe care de altfel am tråit-o cu to¡ii, o datå cu apari¡ia pe pia¡å a acestor noi genera¡ii de antipsihotice ¿i antidepresive. Acest capitol se adreseazå în special tinerilor no¿tri colegi, medici reziden¡i sau speciali¿ti psihiatri, neuropediatri ¿i pediatri. Voi grupa informa¡iile în câteva mici capitole: Principii de tratament, Formule pe care le consideråm eficace în cele mai frecvente afec¡iuni ale copilului. În acest proces atât de subtil al managementului farmacologic la copil, am câteva principii de bazå pe care le respect cu stricte¡e: • „Primum non nocere“ este principiul universal pe care trebuie så-l urmeze orice medic. • Informarea familiei ¿i ob¡inerea acordului acesteia este o etapå uneori dificilå ¿i care necesitå timp; în func¡ie de comportamentul pårin¡ilor, de suspiciunile acestora, temporizez introducerea medica¡iei 1-2 zile; este mai importantå colaborarea pårin¡ilor decât impunerea opiniei noastre cu orice chip; din påcate, indica¡iile din prospectele de medicamente nu ne sunt de ajutor întotdeauna când este vorba de copii; cuvintele „nu se administreazå sub x ani“ sunt repede asimilate ¿i începe avalan¿a de întrebåri, de aceea prefer så explic eu înainte, så spun câteva cuvinte despre studiile din literaturå, despre cercetårile la care am participat. Ofer uneori ¿i adrese de internet pentru a informa ¿i pentru a cre¿te gradul de credibilitate al preparatelor pe care le recomand. Consider cå o bunå complian¡å asigurå succesul tratamentului. • Aleg, din lista de medicamente de prim ordin, cel mai potrivit medicament conform experien¡ei personale acumulate pânå acum. • La copil, monoterapia este forma idealå de tratament.

338

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• În cazurile severe, încerc så ajung la monoterapie dupå ce am utilizat cât mai pu¡ine asocieri medicamentoase. • ºin seama de particularitå¡ile de farmacocineticå ¿i farmacodinamie ale preparatului, cât ¿i de condi¡ia somaticå a copilului. • Trecerea de la o formulå la alta o fac dupå intervalul minim recomandat de firma producåtoare. • Respect principiul dozelor mici crescute treptat, calculate pe kg corp ¿i pe zi, conform posologiei recomandate. Oricum, doza trebuie så fie adaptatå la cele mai noi cercetåri de psihofarmacologie la copil. • Monitorizarea simptomatologiei copilului timp de câteva såptåmâni ¿i dupå externare (telefonic sau rechemându-l la control ¿i rugând familia så noteze orice modificare observatå). • Cardiotoxicitatea, agranulocitoza, trombocitopenia, hepatotoxicitatea sunt ariile majore din spectrul de efecte pe care le urmåresc cu aten¡ie. De aceea recomand pårin¡ilor eventual examen EKG sau probe hematologice, dupå caz. O primå observa¡ie ar fi aceea cå este bine så „jonglåm“ cu un numår mic de preparate, dar pe care så le cunoa¿tem foarte bine ¿i în care så avem încredere. Så le cunoa¿tem dozele, efectele secundare ¿i rapiditatea eficacitå¡ii, cât ¿i modul de interac¡iune. Aståzi, eu personal folosesc o paletå destul de largå de antipsihotice ¿i antidepresive care må ajutå la modelarea perturbårii dopaminergice ¿i serotoninergice, ceea ce îmi permite ulterior demararea procesului psihoterapic. La copii ¿i adolescen¡i îmbinåm tehnica psihofarmacologicå cu cea psihoterapicå cu mult succes. Utilizåm câteva asocia¡ii de medicamente pe care le-am verificat ca fiind valoroase. Nu uitåm principiul de bazå care ne cålåuze¿te, „primum non nocere“, de aceea nu intråm în panicå dacå este vorba de agita¡ie sau agresivitate, alegem cu grijå medicamentul ¿i-l administråm pentru început în doza cea mai micå pe kg/corp/zi. Urmårim reac¡ia ¿i eventualele efecte secundare monitorizând atent copilul în urmåtoarele zile, în prealabil aten¡ionând familia asupra celor mai frecvente modificåri posibile ale preparatului administrat. Începând cu anii ‘90, de când beneficiem de acest „val de noi psihotrope“, am trecut printr-o experien¡å proprie interesantå. Må aflam în fa¡a unui nou medicament foarte „låudat“ ¿i nu

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

339

aveam curajul de a ini¡ia terapia; pacien¡ii mei sunt „copiii mei“ ¿i în fa¡a noilor preparate eram „mama reticentå ¿i grijulie“. Treptat am început så folosesc ¿i eu noile antipsihotice ¿i antidepresive, dar numai dupå ce am a¿teptat så våd cum procedeazå colegii mei „de la adul¡i“, cu care må sfåtuiam ¿i din experien¡a cårora am învå¡at. Cred cå sunt unul dintre cei mai reticen¡i medici ai Spitalului Clinic de Psihiatrie „Prof. Dr. Al.Obregia“ ¿i cred cå am procedat bine. Am fost atentå ¿i la modul cum distin¿ii mei colegi mai în vârstå au pornit „cu curaj“ la administrarea noilor molecule fårå teamå fa¡å de dozele mari. Trebuie så recunosc cå am råmas surprinså våzând ce doze mari pot tolera copiii, ini¡ial am fost chiar intrigatå ¿i revoltatå de atitudinea terapeuticå a unor colegi, ulterior am realizat cå existå o marjå de siguran¡å în care se poate lucra. Un alt principiu pe care l-am avut, dar la care în prezent am renun¡at, a fost acela de a utiliza aceste noi formule chimice numai în cazurile pe care le consideram dificile ¿i numai dupå ce încercam medica¡ia de primå alegere, clasicå. Utilizam în debutul psihotic formule clasice haloperidolplegomazin-diazepam. Solu¡ia de haloperidol ne permite o monitorizare controlabilå. Ulterior, dupå 7-10 zile, introduceam antipsihotice atipice ¿i/sau timostabilizatoare. În prezent, indica¡iile din ghidurile de tratament, cât ¿i sugestiile unor mari autori cu experien¡å în psihofarmacologia copilului, precum Remschmidt, Turguay, Snyder, McCracken, m-au fåcut så utilizez cu mult succes medica¡ia antipsihoticå de nouå genera¡ie ca primå alegere la copii. Împårtå¿esc pårerea distin¿ilor colegi psihiatri de adul¡i [(D. Prelipceanu, M.D. Gheorghe, D. Marinescu, T. Udristoiu, (2000, 2001, 2002)], în ceea ce prive¿te importan¡a terapiei în monodrog sau asocia¡ii antidepresive, antipsihotice, timostabilizatoare. Dacå tulburarea psihoticå se înso¡e¿te ¿i de modificåri ale afectivitå¡ii în sens maniacal sau depresiv (ceea ce se întâmplå frecvent la adolescen¡i), folosim ISRS sau ADT, cu grijå, având în vedere efectele cardiace; se evitå asocierea lor. Voi discuta în continuare eficacitatea unor substan¡e în diferite afec¡iuni ale copilului, dar nu înainte de a reaminti importan¡a studiilor din literatura de specialitate. Pentru acest manual, pot spune cå împreunå cu tinerele mele colaboratoare am fåcut chiar un studiu Medline de psihofarmacologie la copil ¿i adolescent pe ultimii 10 ani, fapt care mi-a dat suportul informa¡ional necesar. Astfel, de¿i poate în unele prospecte indica¡ia la copil nu existå (¿i nu existå datoritå

340

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

absen¡ei studiilor controlate, iar aceste studii la copil, dupå cum ¿tim, nu sunt acceptate cu u¿urin¡å de FDA, tocmai datoritå grijii fa¡å de copil), existå totu¿i autori care administreazå aceste noi formule ¿i au fåcut ¿i studii pe loturi mici în care demonstreazå eficacitatea noilor antipsihotice antidepresive la copil. Am grupat aceste informa¡ii într-un tabel (vezi capitolul 1) din care se poate observa, credem noi, interesul pentru utilizarea acestor noi molecule, dar ¿i grija în ceea ce prive¿te copilul, astfel: loturile sunt mici, dozele alese cu grijå, s-a utilizat terapia în mono-drog sau asocia¡ii de tip antipsihoticantidepresiv, monitorizarea a fost foarte atentå, s-au men¡ionat ¿i comunicat efectele adverse. Autori precum Van Bellinghen, Buitellar, Masi, Findling, Kafantaris, au avut studii recente în care dovedesc eficacitatea tramentului cu risperidonå la copil, în autism, în agresivitate, în tulburåri disruptive, în ticuri; la fel, ¿i în cazul olanzapinei sau ziprasidonei existå studii care aratå eficien¡a acestora în cazul copiilor auti¿ti sau în schizofrenia cu debut foarte precoce: McDougle, Malone, Kemner C (vezi capitolul de antipsihotice). Utilizarea antidepresivelor în tulburarea obsesiv compulsivå, în anxietate sau în depresia copilului este doveditå de studiile efectuate de autori precum March, Wagner, Ryn, Voloshina pentru sertralinå, Keller pentru paroxetinå, Geller, Emslie, Liebowitz pentru fluoxetinå. Am enumerat numai câteva nume de mari autori care au condus studii controlate sau deschise în care dovedesc eficacitatea noilor antidepresive la copil (vezi capitolul de antidepresive). Despre preparatele antiepileptice de tip carbamazepin, acid valproic, valproat de sodiu sau divalproex (acid + sare) gåsim multe date în literaturå, dar ce este important pentru noua lor utilizare ca stabilizatoare ale dispozi¡iei/timostabilizatoare la copilul cu tulburare bipolarå gåsim în studiile unor autori precum Kowatch, care a efectuat douå studii randomizate aråtând importan¡a tratamentului cu timostabilizatoare la copiii ¿i adolescen¡ii cu boalå bipolarå tip I ¿i II. De altfel, este important de ¿tiut cå existå ¡åri în care VPA este recomandat ca ortotimizant dupå 6 ani (vezi capitolul de timostabilizatoare). Am acordat ¿i un mic spa¡iu pentru preparatele noi ¿i mai vechi utilizate în aceastå atât de frecventå tulburare care este sindromul hiperkinetic la copil (Attention Defficit/Hiperactivity Disorder), preparate pe care personal le-am utilizat la un numår extrem de mic de pacien¡i. Astfel pot så spun cå am utilizat

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

341

Ritalin la un numår de patru copii, dar care au cumpårat preparatul din alte ¡åri, iar despre noua formulå Atomoxetinå nu am decât speran¡e, date fiind comunicårile pe care le-am citit în literaturå (vezi capitolul de stimulante). Importan¡a acestor studii este doveditå ¿i de tipul de studiu: studii controlate dublu–orb, studii deschise, studii retrospective etc. Pentru o mai bunå în¡elegere ¿i cunoa¿tere am întocmit un mic capitol de defini¡ii necesare (vezi capitolul 1). În cazul copiilor cu autism infantil ¿i sindrom hiperkinetic cu deficit de aten¡ie, risperidona s-a dovedit eficace, îmbunåtå¡ind semnificativ agita¡ia ¿i discontactul psihic, iar ameliorarea deficitului de aten¡ie este remarcabilå; acest fapt duce la eviden¡ierea adevåratului poten¡ial cognitiv ¿i de limbaj al copilului, ceea ce cre¿te complian¡a familiei. În ultimii ani, am constatat cå din ce în mai mul¡i pacien¡i cu vârste cuprinse între 2,6 ¿i 3 ani au o simptomatologie de tip autistic-like, iar utilizarea unei doze de 0,01-0,06 mg/kgc/zi de risperidonå ne ajutå la ¿tergerea agita¡iei ¿i a severului deficit de aten¡ie, ulterior putând alege între a introduce o tehnicå de terapie comportamental cognitivå cu program TEACH sau «Methronom Therapy», sau un program de învå¡are implicitå (metoda lui Stanislavski). Un alt preparat este flupentixol solu¡ie, u¿or de manevrat, administrat chiar la 2-3 ani, 1-2 picåturi diminea¡a, care duce la ameliorarea agita¡iei ¿i la cre¿terea capacitå¡ii de cooperare ¿i rela¡ionare a copilului. Suntem foarte aten¡i la apari¡ia sindromului extrapiramidal, uneori copiii pot avea doar crampe musculare pe care nu ¿tiu så le reclame. De asemenea, utile în sindromul hiperkinetic cu debut la vârste foarte mici sunt acid valproic (VPA) solu¡ie sau granule sau carbamazepin (CBZ) solu¡ie. Noul preparat din grupa VPA, condi¡ionat sub formå de granule cuprinse într-o capsulå, permite deta¿area cu u¿urin¡å ¿i administrarea fårå probleme împreunå cu un aliment preferat de copil. În ticuri, atât de frecvente la vârstå micå, ¿i care sperie de multe ori familia, intervenim cu haloperidol solu¡ie de primå alegere, 2 picåturi de 2 ori pe zi, crescând treptat în func¡ie de vârstå. În formele cronice motorii ¿i vocale ¿i mai ales în tulburarea Tourette, beneficiem de eficacitatea ISRS, ¿i anume a sertralinei sau paroxetinei în doze mici, 1 tb pe zi la 10 ani; nu am administrat sub aceastå vârstå, de¿i sertralina se indicå ¿i la copii de 6 ani. În tulburarea obsesiv compulsivå consideråm de primå alegere sertralina, care s-a dovedit deja ca fiind eficace.

342

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

Trebuie så spun cå înaintea acestei molecule am utilizat prima datå cu mult success fluoxetina la o feti¡å de 12 ani cu tulburare obsesiv compulsivå (caz ce a fost prezentat la Conferin¡a de Psihiatrie). Fluvoxaminå am utilizat cu succes la un båie¡el de 10 ani cu encoprezis. Am folosit sertralina cu rezultate bune la un copil de 5 ani care avea un sever comportament anorexic în contextul unor traume în familie; era de fapt o stare reactivå depresivå ce luase acest aspect. O patologie frecventå este cea a copilului cu dificultå¡i de învå¡are ¿i reac¡ii de somatizare în contextul presiunilor educa¡ionale. Ini¡ial reducem anxietatea ¿i depresia cu doze mici de amitriptilinå seara la culcare. Bromazepamul sau alprazolamul în doze mici ¿i pe duratå scurtå este uneori rapid eficace la ¿colarii cu astfel de probleme. Ulterior introducem o schemå cu neurotrofice. Recomand piridoxina, enzime activatoare din ciclul Krebs, aminoacizi esen¡iali precum Cerebrolisyne, Ascolecitin, Tonotil-N. Familiile acceptå cu u¿urin¡å ¿i «preparate din plante» precum Mentat, Bonisan, Ginsavit, Memo plus, Spirulinå etc. Schema poate fi modificatå. Pårin¡ii se implicå în cåutarea ¿i administrarea tratamentului cu stricte¡e, astfel încât se reduc presiunile asupra copilului; mama este cea care are griji. Efectul este satisfåcåtor de foarte multe ori, iar terapeutul are cale liberå apoi în aplicarea terapiei compor-tamental cognitive. Aceste neurotrofice, care în majoritatea lor nu sunt substan¡e de sintezå, ci preparate naturale, le consider inofensive, fårå reac¡ii secundare, iar efectul placebo le dubleazå ac¡iunea neurotroficå. Stabilizatoarele de dispozi¡ie (timostabilizatoarele) reprezintå o categorie de preparate farmacologice utilizate ini¡ial ca antiepileptice. Eficacitatea lor o cunosc deja din anii ‘80, mai ales pentru carbamazepinå ¿i acid valproic. Ini¡ial am utilizat aceste medicamente numai pentru pacien¡ii cu comi¡ialitate, iar când în anii ‘90 începeau deja så fie utilizate ¿i în tulburårile afective bipolare, am în¡eles ¿i am acceptat importan¡a timostabilizatoarelor ¿i în tulburårile psihice. Ac¡iunea eficace pe agresivitate ¿i agita¡ie o observasem deja la copilul epileptic, la fel ¿i absen¡a efectelor secundare majore; în cei peste 20 de ani de utilizare nu am înregistrat la pacien¡ii mei trata¡i cu carbamazepin ¿i acid valproic reac¡ii adverse majore. Treptat, având la dispozi¡ie o paletå largå de preparate cu formule diferite, acid valproic, valproat de natriu ¿i amestecul acid valproic cu valproat de natriu, dar mai ales condi¡ionare sub formå de granule a VPA sau solu¡ie

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

343

a CBZ, dar ¿i a VPA, am început så le utilizåm în sindromul hiperkinetic, tulburarea de opozi¡ie, tulburarea de conduitå cu agresivitate, în psihoze în asociere cu antipsihotice sau la copiii cu întârziere mintalå ¿i agresivitate. Rezultatele sunt bune, iar în unele cazuri chiar excelente, posibilitatea de a le utiliza pe termen lung, fårå teama de efecte secundare, este deja testatå de noi la pacien¡ii epileptici care au primit tratament timp de 8-10 ani. În stårile de agita¡ie extremå sau în situa¡ie de crizå epilepticå, un preparat foarte util pentru copii este Diazepam Desitin care se administreazå intrarectal ¿i are un efect foarte rapid. Nu de pu¡ine ori îl utilizåm ¿i pentru sedare în vederea efectuårii CT sau IRM. În ceea ce prive¿te intervalul de timp în care se pot administra aceste noi molecule, acesta variazå în func¡ie de gravitatea tulburårii, dar ¿i de preparat. Stabilizatoarele de dispozi¡ie pot fi utilizate luni sau ani de zile. Ca tratament de între¡inere în psihoze pot fi administrate ani de zile, la fel ¿i în agita¡ie cu agresivitate. Antipsihoticele pot fi utilizate ca tratament de între¡inere 2-3 ani la adul¡i, spun unii autori, al¡ii vorbesc despre administrare de ani de zile, dar la copiii auti¿ti nu am gåsit încå date care så indice durata tratamentului. Noi avem în tratament copii cu autism la care utilizåm risperidonå deja de 2 ani, cu succes. Intervalul maxim de timp de utilizare a risperidonei ¿i olanzapinei la copilul autist nu a depå¿it 2 ani, iar antidepresivele le utilizåm 3-6 luni; timostabilizatoarele le putem utiliza peste 5 ani. Cred cå este util så împårtå¿im câteva exemple întâlnite în practicå, „e¿ec sau succes în tratamentul prescris de al¡i colegi“ sau formule curajoase din experien¡a personalå ¿i observa¡ii privind efectele secundare: • Båie¡el în vârstå de 3 ani ¿i 6 luni ¿i 12 kg, cu diagnosticul de autism infantil, care primea de 2 ani tratament cu risperidonå 2 mg/zi (fårå efecte secundare); doza maximå ar fi fost de 12x0,06mg/kgc/zi. • Båie¡el de 10 ani ¿i aproximativ 28 kg cu întârziere mintalå ¿i comportament autoagresiv, care a primit risperidonå 6 mg/zi (fårå efecte secundare) timp de 6 luni. • Båie¡el de 12 ani ¿i aproximativ 27 kg cu întârziere mintalå ¿i comportament autoagresiv sever, care primea 300 mg fluvoxaminå pe zi (a scåzut foarte mult în greutate). • Adolescentå de 17 ani cu pulsiuni agresive, care primea 1 mg risperidonå pe zi introduså treptat, a prezentat la

344

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

• •

3 zile de la administrare o severå crizå extrapiramidalå ¿i stare generalå alteratå; efectele adverse s-au ameliorat rapid la scåderea dozelor. Båiat de 15 ani ¿i având 54 kg, cu epilepsie, crize generalizate la trezire, a venit la internare pentru scåderea performan¡elor ¿colare ¿i «zvâcniri» ale picioarelor; era sub tratament cu 800 mg de carbamazepin/zi, care developase ¿i crizele mioclonice. Risperidonå 1 mg + sertralinå 50 mg pe zi recomandate la o feti¡å de 6 ani cu ticuri. Familia a venit la cabinet revoltatå de decizia terapeuticå a colegului nostru. Dozele nu erau mari, dar feti¡a a prezentat la o lunå de la administrare o manifestare convulsivå tonico-clonicå generalizatå. Båie¡el de 8 ani ¿i 23 kg, cu epilepsie, prezenta de câteva zile stare generalå alteratå, vårsåturi, somnolen¡å. Era sub tratament cu acid valproic 1200 mg pe zi (doza maximå 23x40 mg/kgc/zi) ¿i lamotriginå 100 mg pe zi, crescutå la aceastå valoare în 4 zile (de¿i indica¡ia este de cre¿tere lentå în 6 såptåmâni). De men¡ionat cå nu a avut rash cutanat, atât de frecvent atunci când nu se respectå ritmul lent de cre¿tere a dozelor. Båie¡el de 6 ani ¿i având 18 kg, cu sindrom hiperkinetic sever, primea 4 mg risperidonå pe zi (doza maximå 18x0,06 mg/kgc/zi), fårå efecte secundare. Adolescentå cu tulburare borderline ¿i tentative de suicid a luat 50 tablete sertralinå, în ciuda precau¡iilor familiei; în prezent este în afara oricårui pericol. Feti¡å de 8 ani sub tratament cronic cu CBZ în dozå de 20 mg/kgc/zi, a prezentat frecvente echimoze la un an de tratament; înlocuirea cu VPA a dus la amendarea simptomatologiei. Båie¡el de 6 ani ¿i având 14 kg, cu epilepsie sub tratament cu VPA 20 mg/kgc/zi, nu mai prezenta crize dar la o lunå au început dureri abdominale ¿i scaune diareice ceea ce a impus înlocuirea cu Lamotrigin. Adolescent de 17 ani, 65 kg ¿i 180 cm care s-a internat pentru episod catatonic dupå o såptåmânå sub tratament cu 50 mg clomipraminå ¿i 50 mg sertralinå, prezintå transpira¡ii abundente ¿i tahicardie, dar se reu¿e¿te ie¿irea din episod fårå a fi necesar ES, fårå de care în urmå cu 20 de ani nu s-ar fi putut (am utilizat o formulå curajoaså, dar prohibitå de al¡i colegi, ¿i anume asocierea ADT ¿i ISRS, pe care nu o recomand decât în condi¡ii de urgen¡å ¿i sub supraveghere EKG).

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

345

• Adolescentå de 16 ani cu Tulburare afectivå bipolarå, cicluri rapide, am utilizat dupå mai multe încercåri lamotrigin 200 mg cu succes. • Feti¡å de 8 ani ¿i având 23 kg, cu ticuri cronice severe vocale ¿i motorii, a prezentat criza extrapiramidalå la 6 pic de haloperidol pe zi, în timp ce un båie¡el cu aceea¿i greutate ¿i tulburare tolera cu u¿urin¡å 12 pic/zi fårå a necesita asocierea romparkin. • Båie¡el de 3 ani ¿i având 14 kg cu severå stare de agita¡ie, a prezentat o reac¡ie de agita¡ie paradoxalå la numai 2 picåturi de Flupentixol administrate o datå, în timp ce alt copil cu aceea¿i greutate tolera cu u¿urin¡å 3 picx3/zi din aceea¿i substan¡å. • Feti¡å de 12 ani cu Tulburare Tourette formå severå, cu compulsii, coprolalie, dupå mai multe încercåri nereu¿ite cu anticomi¡iale, antipsihotice ¿i antidepresive triciclice are o evolu¡ie favorabilå cu Paroxetinå 2 tb/zi. • Feti¡å de 8 ani ¿i având 27 kg prezenta frecvente crize epileptice focale ¿i secundar generalizate, primea tratament cu Fenobarbital 100 mg/zi care nu controla crizele în schimb a dus la apari¡ia unei ståri de agita¡ie extremå; nu este prima oarå când observåm ce stare de agita¡ie poate da barbituricul; înlocuirea cu o formå retard de carbamazepin a dus la controlarea crizelor. • Feti¡å de 3 ani ¿i 12 kg primea pentru o singurå crizå generalizatå 600 mg carbamazepin/zi, ¿i de câteva zile acuza tulburåri de vedere (doza maximå ar fi fost de 40 mg/kg/ zi); copilul se freca la ochi, iar familia a crezut cå sunt ticuri; scåderea dozelor a dus la dispari¡ia simptomelor. Am dat aceste exemple pentru a aråta ce toleran¡å extraordinarå au copiii ¿i la ce formule se poate ajunge uneori, dar eu nu recomand så ajungem la polidrog sau la doze mari fårå un motiv serios. Putem învå¡a din gre¿elile noastre sau ale colegilor no¿tri. Am prezentat ¿i câteva efecte secundare destul de frecvente, precum: alergia la carbamazepin, grea¡a ¿i vårsåturile la valproat, somnolen¡å, sau irascibilitatea la flupentixol. Închei acest capitol fårå a vå recomanda scheme de tratament. Evit cu bunå ¿tiin¡å acest lucru, sperând cå asimilarea principiilor de bazå ale managementului terapeutic la copil vå va putea ajuta în dobândirea propriilor dumneavoastrå formule eficace. Vå recomandåm de asemenea så påstra¡i un contact direct cu sursele de informare de tip medline, pentru cå progresele în psihofarmacologie, ca de altfel în toate sferele medicinei, sunt extrem de rapide.

Bibliografie

1. Abi-Dargham A, 2001 – Recent evidence for dopamine abnormalities in schizophrenia. International Schizophrenia Forum, 2001 Jun, Barcelona, Spain. 2. Aboraya A, Schumacher J, Abdalla E, LePage J, McGhee M, Butcher D, Griffin H, Shahda M, 2002 – Neuroleptic Malignant Syndrome Associated with Risperidone and Olanzapine in First-Episode Schizophrenia. W V Med J, 2002 Mar-Apr, 98:2, 63-5. 3. Agenda Medicalå ‘98, 1998 – Editura Medicalå Bucure¿ti, 1998. 4. Alcamí Pertejo M, Peral Guerra M, Gilaberte I, 2000 – Open Study of Fluoxetine in Children with Autism. Actas Esp Psiquiatr, 2000 Nov-Dec, 28:6, 353-6. 5. Alfaro CL, Wudarsky M, Nicolson R, Gochman P, Sporn A, Lenane M, Rapoport JL, 2002 – Correlation of Antipsychotic and Prolactin Concentrations in Children and Adolescents Acutely Treated with Haloperidol, Clozapine, or Olanzapine. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Summer, 12:2, 83-91. 6. Al-Mateen CS, Wolf CE, 2002 – Falsely Elevated Imipramine Levels in a Patient Taking Quetiapine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Jan, 41:1, 5-6. 7. Altamura AC, Bobes J, Cunningham Owens D, Gerlach J, Hellewell JSE, Kasper S, Naber D, Tarrier N, van Os J, 2000 – Schizophrenia: Diagnosis and continuing treatment. Principles of practice from the European Expert Panel on the Contemporary Treatment of Schizophrenia. Int J Psych Clin Pract, 4:Suppl I, 2000 Dec, S1-11. 8. Altamura AC, Sassella F, Santini A, Montresor C, Fumagalli S, Mundo E, 2003 – Intramuscular Preparations of Antipsychotics: Uses and Relavance in Clinical Practice. Drugs, 2003, 63; 5, 493-512. 9. Aman MG, De Smedt G, Derivan A, Lyons B, Findling RL, and Risperidone Disruptive Behavior Study Group, 2002 – Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Risperidone for the Treatment of Disruptive Behaviors in Children with Subaverage Intelligence. Am J Psychiatry, 2002 Aug, 159:8, 1337-46. 10. Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Canatan H, Gecici O, 2002 – Quetiapine Is Not Associated with Increase in Prolactin Secretion in Contrast to Haloperidol. Arch Med Res, 2002 Nov-Dec, 33:6, 562-5. 11. Aweeka F, Jayesekara D, Horton M, Swan S, Lambrecht L, Wilner KD, Sherwood J, Anziano RJ, Smolarek TA, Turncliff RZ, 2000 – The Pharmacokinetics of Ziprasidone in Subjects with Normal and Impaired Renal Function. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 27s-33s. 12. Axelson DA, Perel JM, Birmaher B, Rudolph GR, Nuss S, Bridge J, Brent DA, 2002 – Sertraline Pharamcokinetics and Dynamics in Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Sep, 41:9, 1037-44. 13. Barnett SD, Tharwani HM, Hertzberg MA, et al, 2002 – Tolerability of Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder. Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2002, 26, 363-7. 14. Bergeron R, Ravindran AV, Chaput Y, et al, 2002. – Sertraline and Fluoxetine Treatment of ObsessiveCompulsive Disorder: Results of a Double-Blind, 6-Month Treatment Study. J Clin Psychopharmacology, 2002, 22:12, 148-64. 15. Bernstein GA, Anderson LK, Hektner BA, Realmuto GM, 2000a – Imipramine Compliance in Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Mar, 39:3, 284-90. 16. Bernstein GA, Borchardt CM, Perwien AR, Crosby RD, Kushner MG, Thuras PD, Last CG, 2000b – Imipramine Plus Cognitive-Behavioral Therapy in the Treatment of School Refusal. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Mar, 39:3, 276-82. 17. Bhana N, Foster RH, Olney R, Plosker GL, 2001 – Olanzapine An updated review of its use in management of schizophrenia. Drugs, 2001; 61(1), 111-61. 18. Biancosino B, Facchi A, Marmai L, Grassi L, 2002 – Gabapentin Treatment of Impulsive-Aggressive Behavior. Can J Psychiatry, 2002 Jun, 47:5, 483-4. 19. Biederman J, 2003 – Overview of ADHD, pp 265-6. In: Biederman J, chair. Determining and Achieving Therapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. J Clin Psychiatry, 2003 Mar, 64;3, 265-76. 20. Bilici M, Tekelioglu Y, Efendioglu S, Ovali E, Ulgen M, 2003 – The Influence of Olanzapine on Immune Cells in Patients with Schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2003 May, 27:3, 483-5. 21. Birmaher B, Axelson DA, Monk K, Kalas C, Clark DB, Ehmann M, Bridge J, Heo J, Brent D, 2003 – Fluoxetine for the Treatment of Childhood Anxiety Disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2003 Apr, 42:4, 415-23. 22. Biswas AK, Zabrocki LA, Mayes KL, Morris-Kukoski CL, 2003 – Cardiotoxicity Associated with Intentional Ziprasidone and Bupropion Overdose. J Toxicol Clin Toxicol, 2003, 41:2, 101-4. 23. Biswasl PN, Wilton LV, Pearcel GL, Freemantle S, Shakir SA, 2001 – The Pharmacovigilance of Olanzapine: Results of a Post-Marketing Surveillance Study on 8858 Patients in England. J Psychopharmacol, 2001 Dec, 15:4, 265-71. 24. Blardi P, De Lalla A, Leo A, Auteri A, Iapichino S, Di Muro A, Dell’Erba A, Castrogiovanni P, 2002 – Serotonin and Fluoxetine Levels in Plasma and Platelets After Fluoxetine Treatment in Depressive Patients. J Clin Psychopharmacol, 2002 Apr, 22:2, 131-6. 25. Bloch Y, Vardi O, Mendlovic S, Levkovitz Y, Gothelf D, Ratzoni G, 2003 – Hyperglycemia from Olanzapine Treatment in Adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2003 Spring, 13:1, 97-102. 26. Boachie A, Goldfield GS, Spettigue W, 2003 – Olanzapine Use as an Adjunctive Treatment for Hospitalized Children with Anorexia Nervosa: Case Rreport. Int J Eat Disord, 2003 Jan, 33:1, 98-103.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

347

27. Bobes J, González MP, Sáiz PA, Octavio I, Fernández JM, Bousoño M, 2000 – Risperidone: A Real Alternative for Patients Treated with Depot Neuroleptics. Actas Esp Psiquiatr, 2000 Nov-Dec, 28:6, 367-72. 28. Bolton J, Moore GJ, MacMillan S, Stewart CM, Rosenberg DR, 2001 – Case Study: Caudate Glutamatergic Changes With Paroxetine Pessist After Medication Discontinuation in Pediatric OCD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 903-6. 29. Bondolfi G, Eap CB, Bertschy G, Zullino D, Vermeulen A, Baumann P, 2002 – The Effect of Fluoxetine on the Pharmacokinetics and Safety of Risperidone in Psychiatric Patients. Pharmacopsychiatry, 2002 Mar, 35:2, 50-6. 30. Boon-Yasidhi V, Tarugsa J, Suwanwattana C, Soising L, 2002 – Risperidone in the Treatment of Autistic Thai Children under 4 Years of Age. J Med Assoc Thai, 2002 Aug, 85:Suppl 2, S784-9. 31. Borkowska A, Pilaczynska E, Araszkiewicz A, Rybabowski J, 2002 – The Effect of Sertraline on Cognitive Functions in Patients with Obsessive-Compulsive Disorder. Psychiatr Pol, 2002 Nov-Dec, 36:6 Suppl, 289-95. 32. Boyer P, Tassin JP, Falissart B, Troy S, 2000 – Sequential Improvement of Anxiety, Depression and Anhedonia with Sertraline Treatment in Patients with Major Depression. J Clin Pharmacy Ther, 2000, 25, 363-71. 33. Breier A, Meehan K, Birkett M, David S, Ferchland I, Sutton V, Taylor CC, Palmer R, Dossenbach M, Kiesler G, Brook S, Wright P, 2002 – A Double-Blind, Placebo-Controlled Dose-Response Comparison of Intramuscular Olanzapine and Haloperidol in the Treatment of Acute Agitation in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 2002 May, 59:5, 441-8. 34. Brodie MJ, 1996 – Lamotrigine monotherapy; an overview. In: Loiseau P (ed). Lamictal – a brighter future. Int Congress Symposium Series, 1996, 214. Royal Society of Medicine Press Ltd, London, 1996, p. 17-22. 35. Bruder GE, Stewart JW, Tenke CE, McGrath PJ, Leite P, Bhattacharya N, Quitkin FM, 2001 – Electroencephalographic and Perceptual Asymmetry Differences Between Responders and Nonresponders to an SSRI Antidepressant. Biol Psychiatry, 2001 Mar, 49:5, 416-25. 36. Bruggeman R, Van Der Linden C, Buitelaar JK, Gericke GS, Hawkridge SM, Temlett JA, 2001 – Risperidone Versus Pimozide in Tourete’s Disorder: A Comparative Double-Blind Parallel-Group Study. J Clin Psychiatry, 2001 Jan, 62:1, 50-6. 37. Brunswick DJ, Amsterdam JD, Fawcett J, Quitkin FM, Reimherr FW, Rosenbaum JF, Beasley CM Jr, 2002 – Fluoxetine and Norfluoxetine Plasma Concentrations During Relapse-Prevention Treatment. J Affect Disord, 2002 Apr, 68:2-3, 243-9. 38. Buitelaar JK, Van Der Gaag RJ, Cohen-Kettenis P, Melman CT, 2001 – A Randomized Controlled Trial of Risperidone in the Treatment of Aggression in Hospitalized Adolescents with Subaverage Cognitive Abilities. J Clin Psychiatry, 2001 Apr, 62:4, 239-48. 39. Burns T, Bale R, 2001 – Clinical Advantages of Amisulpride in the Treatment of Acute Schizophrenia. J Int Med Res, 2001 Nov-Dec, 29:6, 451-66. 40. Bustillo JR, Lauriello J, Parker K, Hammond R, Rowland L, Bogenschutz M, Keith S, 2003 – Treatment of Weight Gain with Fluoxetine in Olanzapine-Treated Schizophrenic Outpatients. Neuropsychopharmacology, 2003 Mar, 28:3, 527-9. 41. Bustillo JR, Lauriello J, Rowland L, Jung RE, Petropoulos H, Hart BL, Blanchard J, Keith SJ, Brooks WM, 2001 – Effects of Chronic Haloperidol and Clozapine Treatments on Frontal and Caudate Neurochemistry in Schizophrenia. Psychiatry Res, 2001 Oct, 107:3, 135-49. 42. Butterfield MI, Becker ME, Connor KM, Sutherland S, Churchill LE, Davidson JR, 2001 – Olanzapine in the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder: A Pilot Study. Int Clin Psychopharmacol, 2001 Jul, 16:4, 197-203. 43. Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, Threlkeld PG, Heiligenstein JH, Morin SM, Gehlert DR, Perry KW, 2002 – Atomoxetine Increases Extracellular Levels of Norepinephrine and Dopamine in Prefrontal Cortex of Rat: A Potential Mechanism for Efficacy in Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Neuropsychopharmacology, 2002, 27;5, 699-711. 44. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs G, Ascher JA, Monaghan E, Rudd D, for the Lamictal 602 Study Group, 1999 – A Double-Blind Placebo-Controlled Study of Lamotrigine Monotherapy in Outpatients With Bipolar I Depression. J Clin Psychiatry, 1999 Feb, 60:2, 79-88. 45. Carrière P, Bonhomme D, Lempérière T, 2000 – Amisulpride has superior benefit/risk profile to haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre, double-blind study (the Amisulpride Study Group). Eur Psychiatry, 2000, 15: 321-9. 46. Carson HJ, Zweigart M, Lueck NE, 2000 – Death from Asthma Associated with Sertraline Overdose. Am J Forensic Med Pathol, 2000 Sep, 21:3, 273-5. 47. Casas M, Gutiérrez M, Gilbert J, Bobes J, Roncero C, Octavio I, 2001 – Risperidone in the Treatment of Psychotic Patients with Opiate Abuse and Dependence. Actas Esp Psiquiatr, 2001 Nov-Dec, 29:6, 380-5. -49. Catalano G, Catalano MC, Agustines RE, Dolan EM, Paperwalla KN, 2002 – Pediatric Quetiapine Overdose: A Case Report and Literature Review. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter, 12:4, 355-61. 50. Catalano G, Catalano MC, Nunez CY, Walker SC, 2001 – Atypical Antipsychotic Overdose in the Pediatric Population. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Winter, 11:4, 425-34. 51. Cavazzoni P, Tanaka Y, Roychowdhury SM, Breier A, Allison DB, 2003 – Nizatidine for Prevention of Weight Gain with Olanzapine: A Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Eur Neuropsychopharmacol, 2003 Mar, 13:2, 81-5. 52. Cavazzoni P. et al, 2001 – Iniciden¡a anualå a diabetului zaharat în cursul tratamentului antipsihotic. Prezentat la NCDEU 41st Annual Meeting, May 28-31, 2001, Phoenix, Arizona. 53. Centorrino F, Price BH, Tuttle M, Bahk WM, Hennen J, Albert MJ, Baldessarini RJ, 2002 – EEG Abnormalities During Treatment with Typical and Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry, 2002 Jan, 159:1, 109-15. 54. Cesena M, Gonzalez-Heydrich J, Szigethy E, Kohlenberg TM, DeMaso DR, 2002 – A Case of Eight Aggressive Young Children Treated with Risperidone. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter,12:4, 337-45.

348

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

55. Chalasani L, Kant R, Chengappa KNR, 2001 – Clozapine Impact on Clinical Outcomes and Aggression in Severely Ill Adolescents with Childhood-Onset Schizophrenia. Can J Psychiatry, 2001 Dec, 46:10, 965-8. 56. Chalon SA, Desager J-P, DeSante KA, Frye RF, Witcher J, Long AJ, Sauer J-M, Golnez J-L, Smith BP, Thomasson HR, Horsmans Y, 2003 – Effect of Hepatic Impairment on the Pharmacokinetics of Atomoxetine and Its Metabolites. Clin Pharmacology Ther, 2003 Mar, 73:3, 178-91. 57. Chang KD, Ketter TA, 2000 – Mood Stabilizer Augmentation with Olanzapine in Acutely Manic Children. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Spring, 10:1, 45-9. 58. Chengappa KNR, parepally H, Brar JS, Mullen J, Shilling A, Goldstein JM, 2003 – A Random Assignment, Double-Blind, Clinical Trial of Once-vs Twice-Daily Administration of Quetiapine Fumarate in Patients with Schizophrenia or Schizoaffective Disorder: A Pilot Study. Can J Psychiatry, 2003, 48:3, 187-94. 59. Clein P.D, Riddle M. A, 1996 – Pharmacokinetics in children and adolescents Cap. 71 in Lewis M – Children and Adolescent Psychiatry A comprehensive textbook second edition – Williams and Wilkins 1996. 60. Cohen LG, Biederman J, 2001 – Treatment of Risperidone-Induced Hyperprolactinemia with a Dopamine Agonist in Children. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Winter, 11:4, 435-40. 61. Compton SN, Grant PJ, Chrisman AK, Gammon PJ, Brown VL, March JS, 2001 – Sertraline in Children and Adolescents with Social Anxiety Disorder: An Open Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 May, 40:5, 564-70. 62. Conner KM, Sutherland SM, Tupler LA, et al, 1999 – Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder: an Overview. J Clin Psychiatry, 1999, 175, 17-22. 63. Cook EH, Wagner KD, March JS, Biederman J, Landau P, Wolkow R, Messig M, 2001 – Long-Term Sertraline Treatment of Children And Adolescents With Obsessive-Compulsive Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Oct, 40:10, 1175-81. 64. Cornelius JR, Bukstein OG, Birmaher B, Salloum IM, Lynch K, Pollock NK, Gershon S, Clark D, 2001 – Fluoxetine in Adolescents with Major Depression and an Alcohol Use Disorder: An Open-Label Trial. Addict Behav, 2001 Sep-Oct, 26:5, 735-9. 65. Costa e Silva JA, Alvarez N, Mazzotti G, Gattaz WF, Ospina J, Larach V, Starkstein S, Oliva D, Cousins L, Tohen M, Taylor CC, Wang J, Tran PV, 2001 – Olanzapine as Alternative Therapy for Patients with Haloperidol-Induced Extrapyramidal Symptoms: Results of a Multicenter, Collaborative Trial in Latin America. J Clin Psychopharmacology, 2001 Aug, 21:4, 375-81. 66. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R, for the Risperidone-USA-79 Study Group, 2002 – A Comparison of Risperidone and Haloperidol for Prevention of Relapse in Patients with Schizophenia. N Engl J Med, 2002; 346:18. 67. Curran P.M, Perry C. M, 2001 – Amisulpride: A review of its use in management of schizophrenia. Drugs, 2001; 61(14), 2123-50. 68. Czekalla J, Beasley CM Jr, Dellva MA, Berg PH, Grundy S, 2001 – Analysis of the QTc Interval During Olanzapine Treatment of Pacients with Schizophrenia and Related Psychosis. J Clin Psychiatry, 2001 Mar, 62:3, 191-8. 69. Daléry J, Dagens-Lafont V, de Bodinat C, 1997 – Intérêt de la tianeptine dans le traitement des dépressions majeures unipolaires récurrentes. Etude versus placebo sur 16 mois et demi de traitement. L’Encéphale, 1997, 23:56-64. 70. Davidson J, Roth S, Newman E, 1991 – Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder. J Trauma Stress, 1991, 4, 419-23. 71. Daviss WB, Bentivoglio P, Racusin R, Brown KM, Bostic JQ, Wiley L, 2001 – Bupropion Sustained Release in Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Depression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Mar, 40:3, 307-13. 72. De Beaurepaire R, 2001 – Anatomie fonctionnelle de la fluence verbale chez les schizophrènes et les sujets à risque. Biopsy in schizophrenia, 2001, 4:2, 31-2. 73. De Clercq M, Hoyois PH, Vermeiren E, 1999 – Open-label Study of Fluoxetine in Civilian Post-Traumatic Stress Disorder. Eur Neuropsychopharmacology, 1999, 9:suppl 5, S221. 74. De Haan L, Van Bruggen M, Lavalaye L, Booij J, Dingemans PM, Linszen D, 2003 – Subjective Experience and D2 Receptor Occupancy in Patients with Recent-Onset Schizophrenia Treated with Low-Dose Olanzapine or Haloperidol: A Randomized, Double-Blind Study. Am J Psychiatry, 2003 Feb, 160:2, 303-9. 75. DelBello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Strakowski SM, 2002 – A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of Quetiapine as Adjunctive Treatment for Adolescent Mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Oct, 41:10, 1216-23. 76. DeLeon KR, Grimes JM, Connor DF, Melloni RH Jr, 2002 – Adolescent Cocaine Exposure and Offensive Aggression: Involvement of Serotonin Neural Signaling and Innervation in Male Syrian Hamsters. Behav Brain Res, 2002 Jul, 133:2, 211-20. 77. Delgado P, Moreno F, 1999 – Antidepressants and the brain. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S9-16. 78. DeLong GR, Ritch CR, Burch S, 2002 – Fluoxetine Response in Children with Autistic Spectrum Disorders: Correlation with Familial Major Affective Disorder and Intellectual Achievement. Dev Med Child Neurol, 2002 Oct, 44:10, 652-9. 79. Desitin Arzneimittel GmbH – Timonil retard. Niveleazå vârfurile plasmatice. 80. Dev V, Raniwalla J, 2001- Quetiapine: A review of its safety in the management of schizophrenia. Drugs, 2001; 61(1). 81. DeVane CL, Liston HL, Markowitz JS, 2002 – Clinical Pharmacokinetics of Sertraline. Clin Phamacokinet, 2002, 41:15, 1247-66. 82. DeVane CL, Nemeroff CB, 2001 – Clinical Pharmacokinetics of Quetiapine. An Atypical Antipsychotic. Clin Pharmacokinet, 2001, 40 (7), 509-22.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

349

83. Diler RS, Yolga AY, Avci A, 2002 – Fluoxetine-Induced Extrapyramidal Symptoms in an Adolescent: A Case Report. Swiss Med Wkly, 2002 Mar, 132:9-10, 125-6. 84. Dion Y, Annable L, Sandor P, Chouinard G, 2002 – Risperidone in the Treatment of Tourette’s Syndrome: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychopharmacol, 2002 Feb, 22:1, 31-9. 85. Dodd S, Stocky A, Buist A, Burrows GD, Maguire K, Norman TR, 2000 – Sertraline in paired blood plasma and breast-milk samples from nursing mothers. Hum Psychopharmacol, 2000 Jun, 15:4, 161-4. 86. Domon SE, Cargille CS, 2002 – Quetiapine-Associated Hyperglycemia and Hypertriglyceridemia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 May, 41:5, 495-6. 87. Domon SE, Webber JC, 2001 – Hyperglycemia and Hypertriglyceridemia Secondary to Olanzapine. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 285-8. 88. Dosar ¿tiin¡ific Coaxil (tianeptina), 2001 – Les Laboratoires Servier, 2001. 89. Dow B, Kline N, 1997 – Antidepressant Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder and Major Depression in Veterans. Ann Clin Psychiatry, 1997, 9:1, 1-5. 90. Durst R, Rubin-Jabotinsky K, Raskin S, Katz G, Zislin J, 2000a – Risperidone in Prader-Willi Syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 May, 39:5, 545-46. 91. Durst R, Rubin-Jabotinsky K, Raskin S, Katz G, Zislin J, 2000b – Risperidone in Treating Behavioural Disturbances of Prader-Willi Syndrome. Acta Psychiatr Scand, 2000, 102, 461-5. 92. Emmanuel NP, Ware MR, Brawman-Mintzer O, et al, 1999 – Once-week Dosing of Fluoxetine in the Maintenance of Remission in Panic Disorder. J Clin Psychiatry, 1999, 60, 299-301. 93. Emslie GJ, Heiligenstein JH, Dineen Wagner K, Hoog SL, Ernest DE, Brown E, Nilsson M, Jacobson JG, 2002 – Fluoxetine for Acute Treatment of Depression in Children and Adolescents: A Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Oct, 41:10, 1205-15. 94. English BA, Still DJ, Harper J, Saklad SR, 2001 – Failure of Tolterodine to Treat Clozapine-Induced Nocturnal Enuresis. Ann Pharmacother, 2001 Jul-Aug, 35:7-8, 867-9. 95. Erbagci AB, Herken H, Köylüoglu O, Yilmaz N, Tarakçioglu M, 2001 – Serum IL-beta, sIL-2R, IL-6, IL8 and TNF-alpha in Schizophrenic Patients, Relation with Symptomathology and Responsiveness to Risperidone Treatment. Mediators Inflamm, 2001 Jun, 10:3, 109-15. 96. Eschweiler GW, Bartels M, Längle G, Wild B, Gaertner I, Nickola M, 2002 – Heart-Rate Variability (HRV) in the ECG Trace of Routine EEGs: Fast Monitoring for the Anticholinergic Effects of Clozapine and Olanzapine? Pharmacopsychiatry, 2002 May, 35:3, 96-100. 97. Etain B, Roubaud L, Le Heuzey MF, Mouren Simeoni MC, 2000 – A Case of Leukopenia in Treatment with Risperidone in an Adolescent. Encephale, 2000 Sep-Oct, 26:5, 81-4. 98. Everson G, Lasseter KC, Anderson KE, Bauer LA, Carithens RL Jr, Wilner KD, Johnson A, Anziano RJ, Smolarek TA, Turncliff RZ, 2000 – The Pharmacokinetics of Ziprasidone in Subjects with Normal and Impaired Hepatic Function. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 21s-26s. 99. Feetam C, Donoghue J, 2003 – Antipsychotics in the Treatment of First-Episode Schizophrenia. Pharm J, 2003, Mar 22, 270, 405-8. 100. Festen DAM, Gelderblom IL, 2003 – Risperidone in Children with Pervasive Developmental Disorder (PDD). Poster. Rotterdams Medisch Pedagogisch Instituut-Boerhaavelaan 2 – Barendrecht – The Netherlands. 101. Filteau MJ, Leblanc J, Bouchard R-H, 2003 – Quetiapine Reduces Flashbacks in Chronic Posttraumatic Stress Disorder. Can J Psychiatry, 2003 May, 48:4, 282-3. 102. Findling RL, McNamara NK, Branicky LA, Schluchter MD, Lemon E, Blumer JL, 2000a – A DoubleBlind Pilot Study of Risperidone in the Treatment of Conduct Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Apr, 39:4, 509-16. 103. Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, Branicky LA, Demeter CA, Schulz SC, 2003 – A Prospective, Open-Label Trial of Olanzapine in Adolescents With Schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2003 Feb, 42:2, 170-5. 104. Findling RL, Preskorn SH, Marcus RN, Magnus RD, D’Amico F, Marathe P, Reed MD, 2000b – Nefazodone Pharmacokinetics in Depressed Children and Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Aug, 39:8, 1008-16. 105. Fix JD, 1995 – Neuroanatomy, 2nd ed. Board Review Series. Williams & Wilkins, USA, 1995. 106. Fleischhacker WW, 2000 – How can novel antipsychotics help in rehabilitation of patients with schizophrenia? XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium. 107. Frazier JA, Biederman J, Tohen M, Feldman PD, Jacobs TG, Toma V, rater MA, Tarazi RA, Kim GS, Garfield SB, Sohma M, Gonzales-Heydrich J, Risser RC, Nowlin ZM, 2001 – A Prospective Open-Label Treatment Trial of Olanzapine Monotherapy in Children and Adolescents with Bipolar Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 239-50. 108. Frazier JA, Cohen LG, Jacobsen L, Grothe D, Flood J, Baldessarini RJ, Piscitelli S, Kim GS, Rapoport JL, 2003 – Clozapine Pharmacokinetics in Children and Adolescents with Childhood-Onset Schizophrenia. J Clin Psychopharmacol, 2003 Feb, 23:1, 87-91. 109. Friedlander R, Lazar S, Klancnik J, 2001 – Atypical Antipsychotic Use in Treating Adolescents and Young Adults with Developmental Disabilities. Can J Psychiatry, 2001 Oct, 46:8, 741-5. 110. Gaffney GR, Perry PJ, Lund BC, Bever-Stille KA, Arndt S, Kuperman S, 2002 – Risperidone Versus Clonidine in the Treatment of Children and Adolescents with Tourette’s Syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Mar, 41:3, 330-6. 111. Garland EJ, Baerg EA, 2001 – Amotivational Syndrome Associated with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Children and Adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summer, 11:2, 181-6. 112. Géczy J, Bruhwyler J, Scuvée-Moreau J, Seutin V, Masset H, Van Heugen JC, Dresse A, Lejeune C, Decamp E, Szente L, Szejtli J, Liégeois J-F, 2000 – The Inclusion of Fluoxetine Into ?-cyclodextrin Increases Its Bioavailability: Behavioural, Electrophysiological and Pharmacokinetic Studies. Psychopharmacology, 2000, 151:4, 328-34.

350

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

113. Geller DA, Hoog SL, Heiligenstein JH, Ricardi RK, Tamura R, Kluszynski S, Jacobson JG, the Fluoxetine Pediatric OCD Study Team, 2001 – Fluoxetine Treatment for Obsessive-Compulsive Disorder in Children and Adolescents: A Placebo-Controlled Clinical Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Jul, 40:7, 773-8. 114. Ghaziuddin N, Iqbal A, Khetarpal S, 2001 – Myoclonus During Prolonged Treatment with Sertraline in an Adolescent Patient. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summer, 11:2, 199-202. 115. Gheorghe M.D, 2000 – Actualitati in psihofarmacologie, 2000. 116. Gheorghe M.D, 2001 – Progrese în cunoa¿terea depresiei, Asocia¡ia Românå de Psihofarmacologie ¿i Les Laboratories Servier, 2001 117. Gheorghe M.D, Udristoiu T, Marinescu D,2001 – Ghid terapeutic Tulburarea bipolara – Editura Medicala Universitaria Craiova, 2001. 118. Gianfrancesco F, Durkin MB, Mahmoud R, Wang R-H, 2002 – Use of Healthcare Services by Patients Treated with Risperidone Versus Conventional Antipsychotic Agents. Pharmaeconomics, 2002, 20:6, 413-27. 119. Gillgerg C, 2000 – Typical neuroleptics in child and adolescent psychiatry – Eur Child Adolesc Psychiatry, 2000, 9, Suppl I. 120. Gogtay N, Sporn A, Alfaro CL, Mulqueen A, Rapoport JL, 2002 – Clozapine-Induced Akathisia in Children with Schizophrenia. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter, 14:4, 347-9. 121. Goldstein JM, Cantillon M, 1998 – Low incidence of reproductive / hormonal dide effects with “Seroquel“ (quetiapine) is supported by its lack of elevation of plasma prolactin concentrations. Collegium Internationale NeuroPsychopharmalogicum Congress 1998:338. Abstracts from the 21st CINP Congress, Glasgow, 12-16 Jul 1998. 122. Gómez JC, Sacristán JA, Hernández J, Breier A, Ruiz Carrasco P, Antón Saiz C, Fontova Carbonell E, 2000 – The Safety of Olanzapine Compared with Other Antipsychotic Drugs: Results of an Observational Prospective Study in Patients with Schizophrenia (EFESO Study). Pharmacoepidemiologic Study of Olanzapine in Schizophrenia. J Clin Psychiatry, 2000 May, 61:5, 335-43. 123. Good KP, Kiss I, Buiteman C, Woodley H, Rui Q, Whitehorn D, Kopala L, 2002 – Improvement in Cognitive Functioning in Patients with First-Episode Psychosis During Treatment with Quetiapine: An Interim Analysis. Br J Psychiatry Suppl, 2002 Sep, 43, s45-9. 124. Gothelf D, Apter A, Reidman J, Brand-Gothelf A, Bloch Y, Gal G, Kikinzon L, Tyano S, Weizman R, Ratzoni G, 2003 – Olanzapine, Risperidone and Haloperidol in the Treatment of Adolescent Patients with Schizophrenia. J Neural Transm, 2003 May, 110:5, 545-60. 125. Graham SJ, Langley RW, Bradshaw CM, Szabadi E, 2001 – Effects of Haloperidol and Clozapine on Prepulse Inhibition of the Acoustic Startle Response and the N1/P2 Auditory Evoked Potential in Man. J Psychopharmacol, 2001 Dec, 15:4, 243-50. 126. Grassi E, Latorraca S, Piacentini S, Marini P, Sorbi S, 2000 – Risperidone in Idiopatic and Symptomatic Dystonia: Preliminary Experience. Neurol Sci, 2000, 21, 121-3. 127. Grcevich S, Delong VY, 2001a – A Retrospective Analysis of Quetiapine in the Treatment of Psychosis in Children and Adolescents. Presented at the 2001 International Congress on Schizophrenia Reserch, 2001 April 28 – May 2, Whistler, British Columbia. 128. Grcevich S, Melamed L, Richards R, McBurney C, Ray C, Skotschar M, 2001b – Comparative Side Effects of Atypical Antipsychotics in Chidren and Adolescents. Presented at the 2001 International Congress on Schizophrenia Research, 2001, April 28 – May 2, Whistler, British Columbia. 129. Green B, 2001 – Focus on Amisulpride. Psychiatry On-Line 1999-2001. Priory Lodge Education Ltd. Version 3.0. 130. Green W. H, 1996 – Principles of psychopharmacotherapy and specific drug treatments. Cap. 72 in Lewis M – Children and Adolescent Psychiatry A comprehensive textbook, second edition – Williams and Wilkins, 1996. 131. Grigoriu I.A, 2002 – Practical Experience with Amisulpride. 7th ECNP Regional Meeting. From Research to Clinical Outcomes: Decision Making Processes with Atypicals, Friday 19th April 2002, Bucure¿ti. 132. Grothe DR, Calis KA, Jacobsen L, Kumra S, DeVane CL, Rapoport JL, Bergstrom RF, Kurtz DL, 2000 – Olanzapine Pharmacokinetics in Pediatric and Adolescent Inpatients with Childhood-Onset Schizophrenia. J Clin Psychopharmacol, 2000 Apr, 20:2, 220-5. 133. Gualtieri CT, Kanoy R, Koriath U, 1981 – Growth hormone and prolactin secretion in adults and hyperactive children relation to methylphenidate serum levels. Psychoneuroendocrinology, 1981, 6:331-9. 134. Guerrini R, Wapenaar R, Van Oene J. – Monoterapia cu Topiramat: Dozarea ¿i modalitatea de råspuns în epilepsia recent diagnosticatå. Poster Janssen-Cilag. 135. Gunasekara NS, Spencer CM, 1998 – Quetiapine. A Review of its Use in Schizophrenia. CNS Drugs. 1998, 9:4, 325-40. 136. Haapasalo-Pesu K-M, Saarijärvi S, 2001 – Olanzapine Induces Remarkable Weigh Gain in Adolescent Patients. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2001, 10, 205-8. 137. Haddad P, Mackellar A, Owen R, Donoghue J, 2000 – Efficacy of „Seroquel“ for the treatment of negative symptoms is comparable with that of olanzapine and risperidone. Schizophrenia Research, 2000, 41:1, Special Issue, 203-4. Abstracts of the 10th Biennial Winter Workshop on Schizophrenia, Davos, 5-11 Feb 2000. 138. Hayden F, 2001 – Long-Term Remission of Schizophrenia in an Adolescent treated with Quetiapine. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 289-93. 139. Heitun OG, 2001 – Risperidone as a Tool to Control Hard Aggression. Tidsskr Nor Laegeforen, 2001 Aug, 121:19, 2265-7. 140. Hellewell J, 2002 – Patient Satisfaction and compliance: Working in Partnership. Tolerability, Compliance and Outcome in the Treatment of Schizophrenia – Focus on Quetiapine. 7th ECPN Regional Meeting, 19 April 2002, Bucure¿ti. 141. Hellewell JSE, Cantillon M, Atkinson GA, 1998 – “Seroquel“: Efficacy in improving mood, aggresion and hostility of schizophrenia. Eur Psychiatry, 1998, 13 Suppl 4, 307S. Abstracts presented at 9th Congress of the Association of European Psychiatrists (AEP), Copenhagen, 20-24 Sep 1998. 142. Hellewell JSE, Gerlach J, 2000 – Opportunities and Challenges presented by the new generation antipsychotics. Int J Psych Clin Pract, 4:Suppl I, 2000 Dec, S53-61.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

351

143. Hellewell JSE, Kalali AH, Langham SJ, McKellar J, Awad AG, 1999 – Patient Satisfaction and Acceptability of Long-term Treatment with Quetiapine. Int J Psychiatr Clin Practice, 1999, 3:2, 105-13. 144. Hellings JA, Zarcone JR, Crandall K, Wallace D, Schroeder SR, 2001 – Weight Gain in a Controlled Study of Risperidone in Children, Adolescents and Adults with Mental Retardation and Autism. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 229-38. 145. Hertzberg MA, Feldman ME, Beckham JC, et al, 2000 – Lack of Efficiency for Fluoxetine in PTSD: A Placebo Controlled Trial in Combat Veterans. Ann Clin Psychiatry, 2000, 12:2, 101-5. 146. Hodge CH, Jewell M, Gummin DD, Leikin JB, 2002 – Atypical Presentation of Risperidone Toxicity. Vet Hum Toxicol, 2002 Dec, 43:6, 339-41. 147. Hong CJ, Lin CH, Yu YW, Chang SC, Wang SY, Tsai SJ, 2002 – Genetic Variant of the Histamine-1 Receptor (Glu349Asp) and Body Weight Change During Clozapine Treatment. Psychiatr Genet, 2002 Sep, 12:3, 169-71. 148. Hong CJ, Lin CH, Yu YW, Wang SY, Tsai SJ, 2001 – Genetic Variants of the Serotonin System and Weight Change During Clozapine Treatment. Pharmacogenetics, 2001 Apr, 11:3, 265-8. 149. Hong KS, Kim JG, Koh HJ, Koo MS, Kim JH, Lee D, Kim E, 2002 – Effect of Risperidone on Information Processing and Attention in First-Episode Schizophrenia. Schizophr Res, 2002 Jan, 53:1-2, 7-16. 150. Horrigan JP, Barnhill LJ, Courvoisie HE, 1997 – Olanzapine in PDD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1997 Sep, 36:9, 1166-7. 151. Hughes CW, Emslie G, Kowatch R, Weinberg W, Rintelmann J, Rush AJ, 2000 – Clinician, Parent, and Child Prediction of Medication or Placebo in Double-Blind Depression Study. Neuropsychopharmacology, 2000 Nov, 23:5, 591-4. 152. Ickowicz A, 2002 – Bupropion-Methylphenidate Combination and Grand Mal Seizures. Can J Psychiatry, 2002 Oct, 47:8, 790-1. 153. Ifrim M, Niculescu G, 1988 – Compendiu de neuroanatomie. Editura ¿tiin¡ificå ¿i Enciclopedicå Bucure¿ti. 1988 154. Inder WJ, Prickett TCR, Mulder RT, Donald RA, Joyce PR, 2001 – Reduction in Basal Afternoon Plasma ACTH During Early Treatment of Depression With Fluoxetine. Psychopharmacology, 2001, 156:1, 73-8. 155. Ishigooka J, Murasaki M, Miura S, and The Olanzapine Late-Phase II Study Group, 2000 – Olanzapine Optimal Dose: Results of an Open-Label Multicenter Study in Schizophrenic Patients. Psychiatry Clin Neurosciences, 2000, 54, 467-78. 156. Jacob L.S, 1992 – Pharmacology 3rd Edition, National Medical Series From Williams and Wilkinson.1992 157. Jelley Di, 2000 – The Internet and A “Small Miracle”. Br Med J, 2000 Jul, 321:7254, 165. 158. Johnston HF, 1993 – The Efficacity of Sertraline and Behavior Therapy in Adolescents with Treatment Resistant OCD (abstract). Presented at the 146th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, 1993 May 23-26, San Francisco, CA, USA. 159. Juhl GA, Benitez JG, McFarland S, 2002 – Acute Quetiapine Overdose in an Eleven-Year-Old Girl. Vet Hum Toxicol, 2002 Jun, 44:3, 163-4. 160. Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R, Padula G, Kane JM, 2001 – Adjunctive Antipsychotic Treatment of Adolescents with Bipolar Psychosis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Dec, 40:12, 1448-56. 161. Kane JM, Carson WH, Saha AR, McQuade RD, Ingenito GG, Zimbroff DL, Ali MW, 2002 – Efficacy and Safety of Aripripazole and Haloperidol Versus Placebo in Patients with Schizophrenia and Schizoaffective Disorders. J Clin Psychiatry, 2002 Sep; 63 (9): 763-71. 162. Kane JM, Malhotra A, 2003 – The future of pharmacotherapy for schizophrenia. World Psychiatry, 2003 Jun, 2 (2), 81-6. 163. Kang UG, Kwon JS, Ahn YM, Chung SJ, Ha JH, Koo YJ, Kim YS, 2000 – Electrocardiographic Abnormalities in Patients Treated with Clozapine. J Clin Psychiatry, 2000 Jun, 61:6, 441-6. 164. Kano K, Arisaka O, 2001 – More on Fluvoxamine and Enuresis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 865-6. 165. Kaplan & Sadock, 2002 – Terapie medicamentoaså în psihiatrie, Editura Medicalå Callisto 2002. 166. Karam-Hage M, Ghaziuddin N, 2000 – Olanzapine in Tourette’s Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Feb, 39:2, 139. 167. Kasper S, 1999 – From symptoms to social functioning: differential effects of antidepressant therapy. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S27-31. 168. Kasper S, 2000 – A time of opportunity in schizophrenia. Int J Psych Clin Pract, 4:Suppl I, 2000 Dec, S63-5. 169. Kasper S, 2002 – Efficacy and Tolerability: Working in Partnership. Tolerability, Compliance and Outcome in the Treatment of Schizophrenia – Focus on Quetiapine. 7th ECPN Regional Meeting, 19 April 2002, Bucure¿ti. 170. Kasper S, Müller-Spahn F, 2000 – Review of quetiapine and its clinical applications in schizophrenia. Expert Opinion Pharmacother, 2000, 1:4, 783-801. 171. Kasper S, Tauscher J, Heiden A, 2001 – Quetiapine: efficacy and tolerability in schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacology, 2001, 11: Suppl 4, S405-13. 172. Kay SE, 2002 – Clozapine Associated Pericarditis and Elevated Troponin I. Aust N Z J Psychiatry, 2002 Feb, 36:1, 143-4. 173. Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP, Birmaher B, Hagino OR, Koplewicz H, Carlson GA, Clarke GN, Emslie GJ, Feinberg D, Geller B, Kusumakar V, Papatheodorou G, Sack WH, Sweeney M, Dineen Wagner K, Weller EB, Winters NC, Oakes R, McCafferty JP, 2001 – Efficacy of Paroxetine in the Treatment of Adolescent Major Depression: A Randomized, Controlled Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Jul, 40:7, 762-71. 174. Kelsey J.E, Nemeroff C.B, 2000 – Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Cap. 31.25 in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins 175. Kemner C, Willemsen-Swinkels SHN, De Jonge M, Tuynman-Qua H, Van Engeland H, 2002 – OpenLabel Study of Olanzapine in Children with Pervasive Developmental Disorder. J Clin Psychopharmacology, 2002 Oct, 22:5, 455-60.

352

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

176. Kent JD, Blader JD, Koplewucz HS, 1995 – Effects of late afternoon methylphenidate administration on behavior and sleep in attention-deficit hyperactivity disorder. Pediatrics, 1995, 96:320-5. 177. Khouzam HR, El-Gabalawi F, 2000 – Treatment of Bipolar Disorder in an Adolescent with Olanzapine. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Summer, 10:2, 147-51. 178. Kochhar S, Nwokike JN, Jankowitz B, Sholevar EH, Abed T, Baron DA, 2002 – Olanzapine Overdose: A Pediatric Case Report. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter, 12:4, 351-3. 179. Kodesh A, Finkel B, Lerner AG, Kretzmer G, Sigal M, 2001 – Dose-Dependent Olanzapine-Associated Leukopenia: Three Case Reports. Int Clin Psychopharmacol, 2001 Mar, 16:2, 117-9. 180. Köhnke MD, Griese EU, Stösser D, Gaertner I, Barth G, 2002 – Cytochrome P450 2D6 Deficiency and Its Clinical Relevance in a Patient Treated with Risperidone. Pharmacopsychiatry, 2002 May, 35:3, 116-8. 181. Koller E, Schneider B, Bennett K, Dubitsky G, 2001 – Clozapine-Associated Diabetes. Am J Med, 2001 Dec, 111:9, 716-23. 182. Kowatch RA, Suppes T, Carmody TJ, Bucci JP, Hume JH, Krpmelis M, Emslie GJ, Weinberg WA, Rush J, 2000 – Effect Size of Lithium, Divalproex Sodium, and Carbamazepine in Children and Adolescents with Bipolar Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Jun, 39:6, 713-9. 183. Kozlova IA, Burelomova IV, Goriunov AV, Grebchenko IuF, Masikhina SN, 2001 – An Experience of the Application of Rispolept in Childhood Schizophrenia. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2001, 101:7, 35-8. 184. Kratochvil CJ, 2003 – Standard Approaches to Treating ADHD, pp 268-72. In: Biederman J, chair. Determining and Achieving Therapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. J Clin Psychiatry, 2003 Mar, 64;3, 265-76. 185. Kratochvil CJ, Heiligenstein JH, Dittmann R, Spencer TJ, Biederman J, Wernicke J, Newcorn JH, Casat C, Milton D, Michelson D, 2002 – Atomoxetine and Methylphenidate Treatment in Children with ADHD: A Prospective, Randomized, Open-Label Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Jul, 776-84. 186. Kumra S, Jacobsen LK, Lenane M, Karp BI, Frazier JA, Smith AK, Bedwell J, Lee P, Malanga CJ, Hamburger S, Rapoport JL, 1998 – Childhood-Onset Schizophrenia: An Open-Label Study of Olanzapine in Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1998 Apr, 37:4, 377-85. 187. Laudenslager ML, Clarke AS, 2000 – Antidepressant Treatment During Social Challenge Prior to 1 Year of Age Affects Immune and Endocrine Responses in Adult Macaques. Psychiatry Res, 2000 Jul, 95:1, 25-34. 188. Lavalaye J, Booij J, Linszen DH, Reneman L, Van Royen EA, 2001 – Higher Occupancy of Muscarinic Receptors by Olanzapine Than Risperidone in Patients with Schizophrenia. Psychopharmacology, 2001 Jun, 156:1, 53-7. 189. Lee CT, Conde BJ, Mazlan M, Visanuyothin T, Wang A, Wong MM, Walker DJ, Roychowdhury SM, Wang H, Tran PV, 2002 – Switching to Olanzapine from Previous Antipsychotics: A Regional Collaborative Multicenter Trial Assessing 2 Switching Techniques in Asia Pacific. J Clin Psychiatry, 2002 Jul, 63:7, 569-76. 190. Lennkh C, Simhandl C, 2000 – Aspecte actuale ale utilizårii valproatului în tulburarea afectivå bipolarå. Int Clin Psychopharmacol, 2000, 15:1. 191. Lessig MC, Shapira NA, Murphy TK, 2001 – Topiramate for Reversing Atypical Antipsychotic Weight Gain. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Dec, 40:12, 1364. 192. Lieberman JA, Phillips M, Cu H, Stroup S, Zhang P, Kong L, Ji Z, Koch G, Mamer RM, 2003 – Atypical and Conventional Antipsychotic Drugs in Treatment –Naïve First-Episode Schizophrenia: A 52-Week Randomized Trial of Clozapine vs Chlorpromazine. Neuropsychopharmacology, 2003 May, 28:5, 995-1003. 193. Liebowitz MR, Turner SM, Piacentini J, Beidel DC, Clarvit SR, Davies SO, Graae F, Jaffer M, Lin S-H, Sallee FR, Schmidt AB, Andrew B, Simpson HB, 2002 – Fluoxetine in Children and Adolescents With OCD: A Placebo – Controlled Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Dec, 41:12, 1431-8. 194. Lipkin PH, Goldstein IJ, Adesman AR, 1994 – Tics and dyskinesias associated with stimulant treatment in attention-deficit hyperactivity disorder. Arch Pediatr Adolesc Med, 1994, 14:859-61. 195. Lippincott, 2000 – Farmacologie ilustratå. Edi¡ia a 2-a. Ed. Medicalå Callisto, 2000. 196. Liu Z-Q, Cheng Z-N, Huang S-L, Chen X-P, Ou-Yang D-S, Jiang C-H, Zhou H-H, 2001 – Effect of the CYP2C19 Oxidation Polymorphism on Fluoxetine Metabolism in Chinese Healthy Subjects. Br J Clin Pharmacology, 2001 Jul, 52:1, 96-9. 197. Lombroso PJ, Scahill L, King RA, et al, 1995 – Risperidone Treatment of Children and Adolescents with Chronic Tic Disorders: A Preliminary Report. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1995, 34, 1147-52. 198. Lucas Taracena MT, Montañés Rada F, 2002 – Olanzapine in Tourete’s Syndrome: A Report of Three Cases. Actas Esp Psiquiatr, 2002 Mar-Apr, 30:2, 129-32. 199. Lundmark J, Reis M, Bengtsson F, 2001 – Serum Concentration of Fluoxetine in the Clinical Treament Setting. Ther Drug Monit, 2001 Apr, 23:2, 139-47. 200. Lykouras L, Markianos M, Hatzimanolis J, Oulis P, 2001 – Dopamine Receptor Responsivity in Schizophrenic Patients in a Drug-Free State and After Treatment with Olanzapine. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2001 Apr, 25:3, 507-18. 201. Malek-Ahmadi P, Simonds JF, 1998 – Olanzapine for Autistic Disorder with Hyperactivity. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1998 Sep, 37:9, 902-3. 202. Malone RP, Cater J, Sheikh RM, Choudhury MS, Delaney MA, 2001 – Olanzapine versus Haloperidol in Children With Autistic Disorder: An Open Pilot Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 887-94. 203. Malone RP, Maislin G, Choudhury MS, Gifford C, Delaney MA, 2002 – Risperidone Treatment in Children And Adolescents with Autism: Short- and Long-Term Safety and Effectiveness. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Feb, 41:2, 140-7. 204. Maneeton N, Intaprasert S, Srisurapanont M, 2001 – Risperidone for Controling Aggressive Behavior in a Mentally retarded Child: A Case Report. J Med Assoc Thai, 2001 Jun, 84:6, 893-6. 205. March JS, Biederman J, Wolkow R, Safferman A, Mardekian J, Cook EH, Cutler NR, Dominguez R, Ferguson J, Muller B, Riesenberg R, Rosenthal M, Sallee FR, Wagner KD, 1998 – Sertraline in Children

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

353

206. 207. 208. 209. 210. 211. 212. 213. 214. 215. 216. 217. 218. 219. 220.

221.

222. 223. 224. 225. 226. 227. 228. 229. 230. 231. 232.

233. 234.

and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder: A Multicenter Randomized Controlled Trial. JAMA, 1998 Nov, 280:20, 1752-6. March JS, 1992 – Fluoxetine and Fluvoxamine in PTSD. Am J Psychiatry, 1992, 149, 413. Marder S.R. si Van Kammen D.P, 2000 – Cap. 31.17 Dopamine Receptor Antagonists ¿i Cap. 31.26 SerotoninDopamine Antagonists în Kaplan ¿i Sadock – Textbook of Psychiatry, 2000, Lippincott Williams Wilkins. Marder S.R, VanKammen D. P, 2000 – Dopamine Receptor Antagonists Cap. 31.17 in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins Margolese HC, Annable L, Dion Y, 2002 – Depression and Dysphoria in Adult and Adolescent Patients with Tourette’s Disorder Treated with Risperidone. J Clin Psychiatry, 2002 Nov, 63:11, 1040-4. Marinescu D, Udristoiu T, Chirita V, 2001 – Ghid terapeutic Schizofrenie- Editura Medicala Universitaria Craiova, 2001. Martenyi F, Brown E, Zhang H. et al, 2002 – Fluoxetine v. placebo in prevention of relapse in posttraumatic stress disorder. Br J Psychiatry, 2002, 181, 315-20. Martenyi F, Brown E, Zhang H. et al, 2002 – Fluoxetine versus placebo in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry, 2002, 3, 199-206. Martin A, L’Ecuyer S, 2002a – Triglyceride, Cholesterol and Weight Changes Among Risperidone-Treated Youths. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2002, 11, 129-33. Martin A, Landau J, Leebens P, Ulizio K, Cicchetti D, Scahill L, Leckman JF, 2000 – RisperidoneAssociated Weigh Gain in Children and Adolescents: A Retrospective Chart Review. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Winter, 10:4, 259-68. Martin S, Ljo H, Peuskens J, Thirumalai S, Giudicelli A, Fleurot O, Rein W, 2002b – A Double-Blind, Randomised Comparative Trial of Amisulpride Versus Olanzapine in the Treatment of Schizophrenia: Shortterm Results at Two Months. Curr Med Res Opin, 2002, 18:6, 355-62. Masi G, Cosenza A, Mucci M, Brovedani P, 2001b – Open Trial of Risperidone in 24 Young Children with Pervasive Developmental Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Oct, 40:10, 1206-13. Masi G, Cosenza A, Mucci M, 2001a – Prolactin Levels in Young Children with Pervasive Developmental Disorders During Risperidone Treatment. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Winter, 11:4, 389-94. Masi G, Mucci M, Millepiedi S, 2002 – Clozapine in Adolescent Inpatients with Acute Mania. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Summer, 12:2, 93-9. Mata-Pastor I, Arranz-Calderón MJ, Beperet-Urmeneta M, Pérez-Nievas F, Sham P, Kerwin R, 2002 – Influence of Serotonergic Transmission on Response to Olanzapine. Actas Esp Psiquiatr, 2002 Sep-Oct, 30:5, 265-71. McConville B, Carrero L, Sweitzer D, Potter L, Chaney R, Foster K, Sorter M, Friedmen L, Browne K, 2001 – Safety, Tolerability, and Clinical Effectiveness of Quetiapine in Adolescents with Selected Psychotic Disorders: A Long-Term, Open-Label Study. Presented at the 2001 International Congress on Schizophrenia Research, 2001 April 28 – May 2, Whistler, British Columbia, Canada. McConville BJ, Arvanitis LA, Thyrum PT, Yeh C, Wilkinson LA, Chaney RO, Foster KD, Sorter MT, Friedman LM, Brown KL, Heubi JE, 2000 – Pharmacokinetics, Tolerability, and Clinical Effectiveness of Quetiapine Fumarate: An Open-Label Trial in Adolescents with Psychotic Disorder. J Clin Psychiatry, 2000 Apr, 61:4, 252-60. McCracken JT, and Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network, 2002 – Risperidone in Children with Autism and Serious Behavioral Problems. N Engl J Med, 2002 Aug, 347, 314-21. McDougle CJ, Kem DL, Posey DJ, 2002 – Case Series: Use of Ziprasidone for Maladaptative Symptoms in Youth with Autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Aug, 41:8, 921-7. McDougle CJ, Southwick SM, Charney DS, et al, 1991 – An Open Trial of Fluoxetine in the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder. J Clin Psychopharmacol, 1991, 11, 325-7. McElroy S.L, Pope H.G, Keck P.E, 2000 – Valproate Cap. 31.7b in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins Meats P, 1997 – Quetiapine (“Seroquel“); an effective and well-tolerated atypical antipsychotic. Int J Psychiatr Clin Pract, 1997, 1:231-9. Mehler C, Wewetzer C, Schulze U, Warnke A, Theisen F, Dittmann RW, 2001 – Olanzapine in Children and Adolescents with Chronic Anorexia Nervosa. A study of Five Cases. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2001, 10, 151-7. Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A, Bourgeois M, Chouinard G, Islam MZ, Kane J, Krishnan R, Lindemayer JP, Potkin S, 2003 – Clozapine Treatment for Suicidality in Schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry, 2003 Jan, 60:1, 82-91. Mendlewicz J, 1999 – Predicting response: serotonin reuptake inhibition. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S17-20. Meythaler JM, Depalma L, Devivo MJ, Guin-Renfroe S, Novack TA, 2001 – Sertraline to Improve Arousal and Alertness in Severe Traumatic Brain Injury Secondary to Motor Vehicle Crashes. Brain Injury, 2001, 15:4, 321-31. Miceli JJ, Wilner KD, Hansen RA, Johnson AC, Apseloff G, Gerber N, 2000 – Single- and Multiple-Dose Pharmacokinetics of Ziprasidone Under Non-Fasting Conditions in Healthy Male Volunteers. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 5s-13s. Michelson D, Allen AJ, Busner J, Casat C, Dunn D, Kratochvil C, Newcorn J, Sallee FR, Sangal RB, Saylor K, West S, Kelsey D, Wernicke J, Trapp NJ, Harder D, 2002 – Once-Daily Atomoxetine Treatment for Children and Adolescents With Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Randomized, placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry, 2002, 159:11, 1896-1901. Michelson D, Allgulander C, Dantendorfer K, et al, 2001a – Efficacy of Usual Antidepressant Dosing Regiment of Fluoxetine in Panic Disorder. Randomized, Placebo-Controlled Trial. Br J Psychiatry, 2001, 179, 514-8. Michelson D, Faries D, Wernicke J, Kelsey D, Kendrick K, Sallee FR, Spencer T, The Atomoxetine ADHD Study Group, 2001b – Atomoxetine in the Treatment of Children and Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Response Study. Pediatrics, 2001 Nov, 108:5, e83.

354

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

235. Michelson D, Lydiard RB, Pollack MH, et al, 1998 – Outcome Assessment and Clinical Improvement in Panic Disorder: Evidence from a Randomized Control Trial of Fluoxetine and Placebo. Am J Psychiatry, 1998, 155, 1570-7. 236. Michelson D, Pollack MH, Lydiard RB, et al, 1999 – Continuing Treatment of Panic Disorder After Acute Response: Randomized, Placebo-Controlled Trial with Fluoxetine. Br J Psychiatry, 1999, 174, 213-8. 237. Mikaeloff Y, De Sainte-Martin A, Mancini J, Peudenier S, Pedespan J-M, Vallée L, Motte J, Bourgeois M, Arzimanoglu A, Dulac O, Chiron C, 2003 – Topiramate: efficacy and tolerability in children according to epilepsy syndromes. Epi Research, 2003:53, 225-32. 238. Monografie Alprazolam, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 239. Monografie Amitriptyline, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 240. Monografie Amoxapine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 241. Monografie Bonnisan – The Himalaya Drug Co. 242. Monografie Bupropion, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 243. Monografie Buspirone, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 244. Monografie Carbamazepine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 245. Monografie Cerebrolysin – Ebewe Pharma. 246. Monografie Chlordiazepoxide, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 247. Monografie Chlorpromazine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 248. Monografie Citalopram Hydrobromide, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 249. Monografie Clomipramine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 250. Monografie Clonazepam, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 251. Monografie Clozapine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 252. Monografie Convulex – Gerot Pharmazeutika. 253. Monografie Desipramine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 254. Monografie Divalproex Sodium, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 255. Monografie Doxepin, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 256. Monografie Fluoxetine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 257. Monografie Flupenthixol, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 258. Monografie Fluphenazine Decanoate, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 259. Monografie Fluvoxamine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 260. Monografie Geriforte – The Himalaya Drug Co. 261. Monografie Haloperidol, 1992 – Higa de Landoni J. [www document]. Available: http://www.inchem.org. 262. Monografie Haloperidol, 2003 – HealthyPlace Inc, 2003. [www document]. Available: www.healthyplace.com, 2003. 263. Monografie Haloperidol, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 264. Monografie Imipramine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 265. Monografie Lamictal, 2000 – GlaxoSmithKline, 2000. 266. Monografie Lamotrigine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 267. Monografie Lithium Carbonate, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 268. Monografie Liv.52 – The Himalaya Drug Co. 269. Monografie Loxapine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 270. Monografie Maprotiline, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 271. Monografie Mentat – The Himalaya Drug Co. 272. Monografie Mesoridazine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

355

273. Monografie Moclobemide, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 274. Monografie Moclobemide, 2003 – Micromedex, Inc. [www document]. Available: www.nlm.nih.org, 2003. 275. Monografie Monoamine Oxidase (MAO) Inhibitor, 2003 – Micromedex, Inc. [www document]. Available: www.nlm.nih.org, 2003. 276. Monografie Neurontin (gabapentin), 2001 – Pfizer HCP Corporation, 2001. 277. Monografie Neurotop retard – Gerot Pharmazeutika. 278. Monografie Nortriptyline, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 279. Monografie Ofiril long – Desitin Arzneimittel GmbH. 280. Monografie Olanzapine – Acute Extrapyramidal Symptoms – Eli Lilly. 281. Monografie Olanzapine – Drug Interaction Profile – Eli Lilly. 282. Monografie Olanzapine – Effect on Cognition in Schizophrenia – Eli Lilly. 283. Monografie Olanzapine – Pharmacokinetics – Eli Lilly. 284. Monografie Olanzapine – Pharmacology – Eli Lilly. 285. Monografie Olanzapine – Switching Medication to Olanzapine Therapy – Eli Lilly. 286. Monografie Olanzapine Co-Administration with Other Antipsychotics – Eli Lilly. 287. Monografie Olanzapine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 288. Monografie Orfiril – Desitin Arzneimittel GmbH. 289. Monografie Paroxetine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 290. Monografie Perphenazine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 291. Monografie Pimozide, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 292. Monografie Protriptyline, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 293. Monografie Reboxetine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 294. Monografie Risatarun, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 295. Monografie Risperdal – Janssen-Cilag. 296. Monografie Risperidone, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 297. Monografie Rispolept – Janssen-Cilag. 298. Monografie Ritalin, 2004 – MedScape Drug Info. [www document]. Available: www.medscape.com, ian 2004. 299. Monografie Sertraline, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 300. Monografie Serzone, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 301. Monografie Sulpiride, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 302. Monografie Taver – Medochemie. 303. Monografie Thioridazine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 304. Monografie Topamax – Cilag AG/LTD. 305. Monografie Tranylcyprimine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 306. Monografie Trazodone, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 307. Monografie Trifluoperazine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 308. Monografie Trimipramine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 309. Monografie Venlafaxine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 310. Monografie Vigabatrin, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 311. Monografie Zopiclone, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 312. Monografie Zuclopentixol, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 313. Monografie Zyprexa, 2003 – Eli Lilly, 2003. 314. Montgomery SA, 1999 – Predicting response: noradrenaline reuptake inhibition. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S21-6. 315. Morant A, Mulas F, Hernández S, Roselló B, 2001 – Pharmacological Treatment with Risperidone in Children with Behavior Disorders. Rev Neurol, 2001 Aug, 33:3, 201-8. 316. Morrison JA, Cottingham EM, Barton BA, 2002 – Metformin for Weight Loss in Pediatric Patients Taking Psychotropic Drugs. Am J Psychiatry, 2002 Apr, 159:4, 655-7.

356

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

317. Mortimer AM, 2003 – Antipsychotic treatment in schizophrenia: atypical options and NICE guidance. Eur Psychiatry, 2003:18, 209-19. 318. Mouradian-Stamatiadis L, Dumortier G, Januel D, Delmas BA, Cabaret W, 2002 – Liver Function Tests During Treatment with Antipsychotic Drugs: A Case Series of 23 Patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2002 Dec, 26:7-8, 1409-11. 319. Muijers RBR, Plosker GL, Noble S, 2002 – Sertraline. A Review of its Use in the Management of Major Depressive Disorder in Elderly Patients. Drug Aging, 2002, 19:5, 377-92. 320. Mullen J, Jibson MD, Sweitzer D, for the QUEST Study Group, 2001 – A Comparison of the Relative Safety, Efficacy, and Tolerability of Quetiapine and Risperidone in Outpatients with Schizophrenia and Other Psychotic Disorders: The Quetiapine Experience with Safety and Tolerability (QUEST) Study. Clin Ther, 23:11, 1839-54. 321. Müller-Spahn F, 2000 – Acute exacerbations of schizophrenia: why choose a second generation antipsychotic? XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium. 322. Müller-Spahn F, 2001 – Current use of atypical antipsychotics. International Schizophrenia Forum, 2001 Jun, Barcelona, Spain. 323. Naber D, 2000 – Long term tolerability review of antipsychotics. XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium. 324. Naber D, Kasper S, 2000 – The importance of treatment acceptability to patients. Int J Psych Clin Pract, 4:Suppl I, 2000 Dec S25-34. 325. Nagy LM, Morgan CA, Southwick SM, et al, 1993 – Open Prospective Trial of Fluoxetine for PostTraumatic Stress Disorder. J Clin Psychopharmacol, 1993, 13, 107-113. 326. Nelson C.J, 2000 – Tricyclics and Tetracycklics Cap. 31.30 in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins 327. Nemeroff CB, Compton MT, Berger J, 2001 – The Depressed Suicidal Patient:Assessment and Treatment [The Clinical Science of Suicide Prevention: Part I. Diagnostic and Clinical Considerations]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2001, 932, 1-23. 328. Newman-Toker J, 2000 – Risperidone in Anorexia Nervosa. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Aug, 39:8, 941-2. 329. Neziroglu F, Yaryura-Tobias JA, Walz J, McKay D, 2000 – The Effect of Fluvoxamine and Behavior Therapy on Children and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Winter, 10:4, 295-306. 330. NHS, 2001 – New Developments in Antipsychotic Drug Therapy, An Oveview. Prod: Russell Hill, London – North Thames Medicines Information Centre. Ed: Claire McQuade, National Prescribing Centre. 2001 May. 331. Nierenberg AA, Farabaugh AH, Alpert JE, Gordon J, Worthington JJ, Rosenbaum JF, Fava M, 2000 – Timing of Onset of Antidepressant Response with Fluoxetine Treatment. Am J Psychiatry, 2000 Sep, 157:9, 1423-8. 332. Nixon MK, Millin R, Simeon JG, Cloutier P, Spenst W, 2001 – Sertraline Effects in Adolescent Major Depression and Dysthymia: A Six-Month Open Trial. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summer, 11:2, 131-42. 333. NMIC, 2002 – Newer Atypical Antipsychotics in Special Populations, 2002, 8:1. 334. Nulman I, Rovet J, Stewart DE, Wolpin J, Pace-Asciak P, Shuhaiber S, Koren G, 2002 – Child Development Following Exposure to Tricyclic Antidepressants or Fluoxetine Throughout Fetal Life: A Prospective, Controlled Study. Am J Psychiatry, 2002 Nov, 159:11, 1889-95. 335. Nuss P, 2002 – Decision process in prescribing Atypicals: a patient-prescriber complementary. Focus on Amisulpride. 7th ECNP Regional Meeting. From Research to Clinical Outcomes: Decision Making Processes with Atypicals, Friday 19th April 2002, Bucure¿ti. 336. Olié J-P, 2000 – Healthcare resources in schizophrenia: OASIS survey. XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium. 337. Oullet D, Bockbrader HN, Wesche DL, Shapiro DY, Garofalo, 2001 – Population Pharmacokinetics of Gabapentin in Infants and Children. Epi Res, 2001, 47, 229-41. 338. Oyewumi LK, Cernovsky ZZ, Freeman DJ, Streiner DL, 2002 – Relation of Blood Counts During Clozapine Treatment to Serum Concentrations of Clozapine and Nor-Clozapine. Can J Psychiatry, 2002 Apr, 47:3, 257-61. 339. Paillère-Martinot ML, 2001 – Bonnes notes pour les futurs schizophrènes. Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 26-8. 340. Paillère-Martinot ML, 2001 – Dépression: les patients schizophrènes aussi. Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 24-5. 341. Paillère-Martinot ML, 2001 – Matière grise et schizophrénie. Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 16-7. 342. Paillère-Martinot ML, 2001 – Quelle durée de traitement pour un premier épisode? Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 18-9. 343. Paillère-Martinot ML, 2001 – Schizophrénie: le cervelet aussi? Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 20. 344. Paillère-Martinot ML, 2001 – Visualisation du circuit fronto-striatale et des effets des neuroleptiques dans la schizophrénie. Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 21. 345. Palego L, Biondi L, Giannaccini G, Sarno N, Elmi S, Ciapparelli A, Cassano GB, Lacacchini A, Martini C, Dell’Osso L, 2002 – Clozapine, Norclozapine Plasma Levels, Their Sum and Ratio in 50 Psychotic Patients: Influence of Patient-Related Variables. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2002 Apr, 26:3, 473-80. 346. Pani L, 2001 – The role of limbic and cortical regions in schizophrenia. International Schizophrenia Forum, 2001 Jun, Barcelona, Spain. 347. Pantelis C, Adesanya A, 2001 – Increased Risk of Neutropaenia and Agranulocytosis with Sodium Valproate Used Adjunctively with Clozapine. Aust N Z J Psychiatry, 2001 Aug, 35:4, 544-5. 348. Panzarino PJ Jr, Xuan J, 2001 – Economic Evaluation of Major Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors in a Managed Care Population. Manag Care Interface, 2001 Apr, 14:4, 59-65.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

357

349. Parks-Veal P.M, 2004 – Ziprasidone. A New Generation Antipsychotics – Internet Mental Health [www document]. Available: www.mentalhealth.com. 350. Párraga HC, Párraga MI, Woodward RL, Fenning PA, 2001 – Quetiapine Treatment of Children with Tourette’s Syndrome: Report of Two Cases. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summerr, 11:2, 187-91. 351. Pelham WE, Greenslade KE, Vodde-Hamilton M, 1990 – Relative efficacy of long-acting stimulants on children with ADHD: A comparison of standard methylphenidate, sustained-release methylphenidate, sustained-release dextroamphetamine, and pemoline. Pediatrics, 1990, 86:226-37. 352. Perry P, Kuperman S, 2003 – Attention- Deficit Hyperactivity Disorder: Pharmacotherapy. Virtual Hospital. [www document]. Available: www.vh.org, 2003. 353. Perry P, Lund BC, 2001 – Monoamine Oxidase Inhibitors: Adverse Effects. Virtual Hospital. [www document]. Available: www.vh.org, 2001. 354. Pillmann F, Schlote K, Broich K, Marneros A, 2000 – Electroencephalogram Alterations During Treatment with Olanzapine. Psychopharmacology, 2000, 150, 216-9. 355. Pizzuti D, 1999 – Dear Health Care Professional Letter Regarding Pemoline. Abbott Laboratories, Chicago, 17 Jun 1999. 356. Pliant Bilobil. Nu mai ¿tii cum e så ui¡i! 2000 – KRKA, 2000. 357. Pliant Clopixol (zuclopenthixol). A potent sedative neuroleptic – H.Lundbeck A/S. 358. Pliant Depakine (valproat de sodiu), 1997 – Sanofi, 1997. 359. Pliant Dormicum (midazolam) – Roche. 360. Pliant Frontin (alprazolam generic de la Egis) – Egis Pharmaceuticals. 361. Pliant Ixel (milnacipran). Better chance of recovery for your patients – Pierre Fabre Médicament, Euromedex. 362. Pliant Lamictal. Eficacitate ¿i siguran¡å în tratamentul epilepsiei, 2001 – GlaxoSmithKline, 2001. 363. Pliant Leponex: Aduce oamenii înapoi, 2002 – Novartis Pharma Services Inc, 2002. 364. Pliant Lexotanil (bromazepam) – Roche. 365. Pliant Mentat – The Himalaya Drug Company. 366. Pliant Produse farmaceutice de elitå, 2002 – Desitin Arzneimittel GmbH. 367. Pliant Rivotril (clonazepam) – Roche. 368. Pliant Rohypnol (flunitrazepam) – Roche. 369. Pliant Seroquel (quetiapinå) în schizofrenie, 2002 – AstraZeneca, 2002. 370. Pliant Seroxat. Perspectiva se schimbå – SmithKline Beecham, Europharm. 371. Pliant Seroxat. Perspectiva se schimbå. 2001 – GlaxoSmithKline, 2001. 372. Pliant Spitomin (anxiolitic selectiv) – Egis Pharmaceuticals. 373. Pliant Stilnox (zolpidem). Noaptea bunå se cunoa¿te de diminea¡å. 2002 – Sanofi~Synthelabo, 2002. 374. Pliant Tanakan – Beaufour Ipsen. 375. Pliant Timonil retard. Niveleazå vârfurile plasmatice – Desitin Arzneimittel GmbH. 376. Pliant Valproate in the 21st century – Desitin Arzneimittel GmbH. 377. Poolsup N, Li Wan Po A, De Oliveira IR, 2000 – Systematic overview of lithium treatment in acute mania. J Clin Phar Ther, 2000:25, 139-56. 378. Potenza MN, Holmes JP, Kanes SJ, McDougle CJ, 1999 – Olanzapine Treatment of Children, Adolescents, and Adults with Pervasive Developmental Disorders: An Open-Label Pilot Study. J Clin Psychopharmacology, 1999 Feb, 19:1, 37-44. 379. Potkin SG, Thyrum PT, Alva G, Bera R, Yeh C, Arvanitis LA, 2002 – The Safety and Pharmacokinetics of Quetiapine when Coadministrated with Haloperidol, Risperidone, or Thioridazine. J Clin Psychopharmacology, 2002 Apr, 22:2, 121-30. 380. Potkin SG, Thyrum PT, Alva G, Carreon D, Yeh C, Kalali A, Arvanitis LA, 2002 – Effect of Fluoxetine and Imipramine on the Pharmacokinetics and Tolerability of the Antipsychotic Quetiapine. J Clin Psychopharmacol, 2002 Apr, 22:2, 174-82. 381. Prelipceanu D, 2003 – Psihiatrie Note de curs. Editura Infomedica Bucure¿ti 2003 382. Prior TI, Baker GB, 2003 – Interactions between the cytochrome P450 system and the second-generation antipsychotics. J Psychiatry Neurosci, 2003, 28 (2), 99-112. 383. Prives M, Lysenkov N, Bushkovich V, 1989 – Anatomy Volume II The Science of the the vessels The Scinece of The Nervous System The Science of the Sensory Organs. Mir Publishers Moscow. 1989 384. Privitera MD, Brodie MJ, Mattson RH, Chadwick DW, Neto W, Wang S, for the EPMN 105 Study Group, 2003 – Topiramate, carbamazepine and valproate monoterapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy. Acta Neurol Scand, 2003, 107, 165-75. 385. Prospect Edronax (reboxetine tablets), 2002 – Pharmacia & Upjohn, 2002. 386. Prospect Trittico AC 150 (clorhidrat de trazodonå), 2001 – A.C.R. Angelini Francesco S.p.A, 2001 387. Raaska K, Raitasuo V, Neuvonen PJ, 2002 – Therapeutic Drug Monitoring Data: Risperidone Does Not Increase Serum Clozapine Concentration. Eur J Clin Pharmacology, 2002 Dec, 58:9, 587-91. 388. Racagni G, 1999 – Noradrenaline and serotonin in depression: consensus and controversies. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S1. 389. Racagni G, Brunello N, 1999 – Physiology to functionality: the brain and neurotransmitter activity. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S2-7. 390. Raju GVL, Ramesh KTC, Sumant K, 2001 – Clozapine-Risperidone Combination in Treatment-Resistant Schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry, 2001 Aug, 35:4, 543. 391. Rak I, Jones AM, Raniwalla J, Phung D, Melvin K, 2000 – Weight changes in patients treated with “Seroquel“ (quetiapine). Schizophrenia Research, 2000, 41;1, 206. 392. Rak I, Raniwalla J, 2000 – Maintenance of long-term efficacy with “Seroquel”. Schizophrenia Research, 2000, 41:1, Special Issue, 203-4. Abstracts of the 10th Biennial Winter Workshop on Schizophrenia, Davos, 5-11 Feb 2000.

358

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

393. Rapoport JL, Castellanos FX, 1992 – Stimulant drug treatment in children with Tourette’s syndrome and attention deficit hyperactivity disorder. Clin Neuropharmacol, 1992, 15 (Suppl 1):226A. 394. Ratzoni G, Gothelf D, Brand-Gothelf A, Reidman J, Kikinzon L, Gal G, Phillip M, Apter A, Weizman R, 2002 – Weight Gain Associated With Olanzapine and Risperidone in Adolescent Patients: A Comparative Prospective Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Mar, 41:3, 337-43. 395. Rausch JL, Johnson ME, Fei YJ, Li JQ, Shendarkar N, Hobby HM, Ganapathy V, Leibach FH, 2002 – Initial Conditions of Serotonin Transporter Kinetics and Genotype: Influence on SSRI Treatment Trial Outcome. Biol Psychiatry, 2002 May, 51:9, 723-32. 396. Ravizza L, Barzega G, Bellinlino S, et al, 1996 – Drug Treatment of Obsessive Compulsive Disorder (OCD): Long Term Trial with Clomipramine and Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Psychopharmacol Bull, 1996, 32, 167-73. 397. Reimherr JP, 2002 – Dosing and Effectiveness of Quetiapine in Treating Children and Adolescents. Presented at the IPS Annual Meeting, 2002 October 9-13, Chicago, Illinois, USA. 398. Reitzle K, Warnke A, Wewetzer C, Müller H, 2001 – Agranilocytosis in a Child with Schizophrenia Treated with Clozapine – Clinical Findings and Therapy, A Case Report. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother, 2001 May, 29:2, 137-43. 399. Remschmidt H, Fleischhaker C, Hennighausen K, Schultz E, 2000a – Management of Schizofrenia in Children and Adolescents. The Role of Clozapine – Paediatr Drugs, 2000 Jul-Aug: 2(4). 400. Remschmidt H, Hennighausen K, Clement H.-W, Heiser P, Schultz E, 2000b – Atypical neuroleptics in child and adolescent psychiatry – Eur Child Adolesc Psychiatry, 2000, 9 Suppl I, I/9-19. 401. Reynolds GP, 2002 – The Pharmacology and Mechanisms of Action of New Atypical Anti-Psychotics , Focus on Amisulpride. 7th ECNP Regional Meeting. From Research to Clinical Outcomes: Decision Making Processes with Atypicals, Friday 19th April 2002, Bucure¿ti. 402. Rezumatul caracteristicilor produsului Rispolept, 2000 – Janssen-Cilag, 2000. 403. Rezumatul caracteristicilor produsului Seroquel, 2002 – Astra Zeneca, 2002. 404. Rezumatul caracteristicilor produsului Solian, 2001 – Sanofi ~Synthelabo, 2001. 405. Riddle MA, Reeve EA, Yaryura-Tobias JA, Yang HM, Claghorn JL, Gaffney G, Greist JH, Holland D, McConville BJ, Pigott T, Walkup JT, 2001 – Fluvoxamine for Children and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder: A Randomized, Controlled, Multicenter Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Feb, 40:2, 222-8. 406. Riddle MA, Scahill L, King RA, et al, 1992 – Double-blind, Crossover Trial of Fluoxetine and Placebo in Children and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1992, 31, 1062-9. 407. Robertson JB Jr, Treosti L, Walker KD, 2000 – Successful Treatment of an Adolescent with High Dose Quetiapine. Presented at the 13th European College of Neuropsychopharmacology Congress, 2000 September 9-13, Munich, Germany. 408. Roh HK, Kim CE, Chung WG, Park CS, Svensson JO, Bertilsson L, 2001 – Risperidone Metabolism in Relation to CYP2D6*10 Allele in Korean Schizophrenic Patients. Eur J Clin Pharmacology, 2001 Nov, 57:9, 671-5. 409. Rosebraugh CJ, Flockhart DA, Yasuda SU, Woosley RL, 2001 – Olanzapine-Induced Rhabdomyolysis. Ann Pharmacother, 2001 Sep, 35:9, 1020-3. 410. Rosenberg DR, MacMaster FP, Keshavan MS, Fitzgerald KD, Stewart CM, Moore GJ, 2000 – Decrease in Caudate Glutamatergic Concentrations in Pediatric Obsessive-Compulsive Disorder Patients Taking Paroxetine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Sep, 39:9, 1096-102. 411. Rugino TA, Samsock TC, 2002 – Levetiracetam in Autistic Children: An Open-Label Study. J DevBehav Pediatr, 2002 Aug, 23:4, 225-30. 412. Rynn MA, Siqueland L, Rickels K, 2001 – Placebo-Controlled Trial of Sertraline in the Treatment of Children with Generalized Anxiety Disorder. Am J Psychiatry, 2001 Dec, 158:12, 2008-14. 413. Salee FR, DeVane CL, Ferrell RE, 2000a – Fluoxetine-Related Death in a Child with Cytochrome P-450 2D6 Genetic Deficiency. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Spring, 10:1, 27-34. 414. Sallee FR, Kurlan R, Goetz CG, Singer H, Scahill L, Law G, Dittman VM, Chappell PB, 2000b – Ziprasidone Treatment of Children and Adolescents with Tourette’s Syndrome: A Pilot Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Mar, 39:3, 292-9. 415. Sander JWAS, Arroyo S, Privitera MD, Squires L, Wang S, Twyman R. – Topiramate in Newly Diagnosed Epilepsy: 100 mg/day as Initial Target Dose. Poster Janssen-Cilag. 416. Sanger DJ, 2000 – Dopaminergic system: practical implication in schizophrenia. XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium. 417. Sawka AM, Burgart V, Zimmerman D, 2000 – Loss of Hypoglycemia Awareness in an Adolescent with Type 1 Diabetes Mellitus During Treatment with Fluoxetine Hydrochloride. J Pediatr, 2000 Mar, 136:3, 394-6. 418. Schaeffer JL, Ross RG, 2002 – Childhood-Onset Schizophrenia: Premorbid and Prodromal Diagnostic and Treatment Histories. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 May, 41:5, 538-45. 419. Schatzberg A.F, Cole J. O, DeBattista C, 1997 – Manual Clinical of Psychofarmacology, Third Edition, 1997. American Psychiatric Press, Inc. 420. Schillevoort I, De Boer A, Herings RM, Roos RA, Jansen PA, Leufkens HG, 2001 – Risk of Extrapyramidal Syndroms with Haloperidol, Risperidone, or Olanzapine. Ann Pharmacother, 2001 Dec, 35:12, 1517-22. 421. Schneider FR, Liebowitz MR, Davies SO, et al, 1990 – Fluoxetine in Panic Disorder. J Clin Psychopharmacology, 1990, 10:2, 119-21. 422. Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, Rein W, Lecrubier Y, 2002 – Amisulpride vs. Risperidone in Chronic Schizophrenia: Results of a 6-Month Double-Blind Study. Neuropsychopharmacology, 2002 Dec, 27:6, 1071-81. 423. Selva KA, Scott SM, 2001 – Diabetic Ketoacidosis Associated with Olanzapine in an Adolescent Patient. J Pediatr, 2001 Jun, 138:6, 936-8. 424. Semerci ZB, Unal F, 2001 – An Open Trial and Discontinuation Study of Fluoxetine in Children and Adolescents with Obssessive-Compulsive Disorder. Turk J Pediatr, 2001 Oct-Dec, 43:4, 323-8. 425. Sharma NL, Sharma RC, Mahajan VK, Sharma RC, Chauhan D, Sharma AK, 2000 – Trichotillomania and Trichophagia Leading to Trichobezoar. J Dermatol, 2000 Jan, 27:1, 24-6.

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

359

426. Shaw JA, Lewis JE, Pascal S, Sharma RK, Rodriguez RA, Guillen R, Pupo-Guillen M, 2001 – A Study of Quetiapine: Efficacy and Tolerability in Psychotic Adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Winter, 11:4, 415-24. 427. Shay J, 1992 – Fluoxetine Reduces Explosiveness and Elevates Mood in Vietnam Combat Vets with PTSD. J Trauma Stress, 1992, 5, 97-101. 428. Sholevar EH, Baron DA, Hardie TL, 2000 – Treatment of Childhood-Onset Schzophrenia with Olanzapine. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Summer, 10:2, 69-78. 429. Silver AA, Shytle RD, Sheehan KH, Sheehan DV, Ramos A, Sanberg PR, 2001 – Multicenter, DoubleBlind, Placebo-Controlled Study of Mecamylamine Monotherapy for Tourette’s Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Sep, 40:9, 1103-9. 430. Silver BV, Collins L, Zidek KA, 2003 – Risperidone Treatment of Motor Restlessness Following Anoxic Brain Injury. Brain Injury, 2003, 17:3, 237-44. 431. Simeon J, Milin R, Walker S, 2002 – A Retrospective Chart Rewiew of Risperidone Use in TreatmentResistant Children and Adolescents with Psychiatric Disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2002 Feb, 26:2, 267-75. 432. Skogh E, Reis M, Dahl ML, Lundmark J, Bengtsson F, 2002 – Therapeutic Drug Monitoring Data on Olanzapine and Its N-Demethyl Metabolite in the Naturalistic Clinical Setting. Ther Drug Monit, 2002 Aug, 24:4, 518-26. 433. Snarterse M, Welch R, 1999 – Risperidone vs Olanzapine: Comparing Clinical Outcomes. A Retrospective, Naturalistic Review (NR 702). 152nd American Psychiatric Association Annual Meeting, 1999, May 15-20, Washington, D.C, USA. 434. Snyder R, Turgay A, Aman M, Binder C, Fisman S, Carroll A, 2002 – Effects of Risperidone on Conduct and Disruptive Behavior Disorder in Children with Subaverage IQs. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Sep, 41:9, 1026-36. 435. Soderstrom H, Rastram M, Gillberg C, 2002 – A Clinical Case Series of Six Extremely Aggressive Youths Treated with Olanzapine. Eur Child Adoles. Psychiatry, 2002, 11, 138-41. 436. Solhkhah R, Finkel J, Hird S, 2000 – Possible Risperidone-Induced Visual Hallucinations. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Sep, 39:9, 1074-5. 437. Spencer TJ, 2003 – Nonstimulant Medication Treatments for ADHD. In: Biederman J, chair. Determining and Achieving Therapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. J Clin Psychiatry, 2003 Mar, 64;3, 265-76. 438. Spencer TJ, Biederman J, Harding M, 1996 – Growth deficits in ADHD children revisited: Evidence for disorder-associated growth delays? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996, 35:1460-9. 439. Spencer TJ, Biederman J, Wilens TE, Faraone SV, 2002 – Overview and Neurobiology of AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder. J Clin Psychiatry, 2002, 63 (Suppl 12), 3-9. 440. Spina E, Avenoso A, Facciolà G, Salemi M, Scordo MG, Ancione M, Madia AG, Perucca E, 2001 – Relantionship Between Plasma Risperidone and 9-Hydroxyrisperidone Concentrations and Clinical Response in Patients with Schizophrenia. Psychopharmacology, 2001 Jan, 153:2, 238-43. 441. Stewart RS, Nejtek VA, 2003 – An Open-Label, Flexible-Dose Study of Olanzapine in the Treatment of Trichotillomania. J Clin Psychiatry, 2003 Jan, 64:1, 49-52. 442. Stigler KA, Potenza MN, Mc Dougle CJ, 2001 – Tolerability Profile of Atipical Antipsichotics in Children and Adolescents – Paediatr Drugs, 2001, 3(12), 927-42. 443. Stowe ZN, Hostetter AL, Owens MJ, Ritchie JC, Sternberg K, Cohen LS, Nemeroff CB, 2003 – The Pharmakinetics of Sertraline Excretion into Human Breast Milk: Determinants of Infant Serum Concentrations. J Clin Psychiatry, 2003 Jan, 64:1, 73-80. 444. Strauss WL, Unis AS, Cowan C, Dawson G, Dager SR, 2002 – Fluorine Magnetic Resonance Spectroscopy Measurement of Brain Fluvoxamine and Fluoxetine in Pediatric Patients Treated for Pervasive Developmental Disorders. Am J Psychiatry, 2002 May, 159:5, 755-60. 445. Stroescu V sub redactia, 1994 – Farmacologie. Editura All, Bucure¿ti, 1994. 446. Stroescu V sub redactia, 1997 – Farmacologie. Editura Medicalå, Bucure¿ti, 1997. 447. Stroescu V sub redactia, 1999 – Farmacologie. Ed. All, Bucure¿ti, 1999. 448. Suri R, Stowe ZN, Hendrick V, Hostetter A, Widawski M, Altshuler LL, 2002 – Estimates of Nursing Infant Daily Dose of Fluoxetine Through Breast Milk. Biol Psychiatry, 2002 Sep, 52:5, 446-51. 449. Susman N, 2000 – Other Anticonvulsivants Cap. 31.7c in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins 450. Sylvester B, 2002 – ECNP: Sertindole Superior to Haloperidol for Extrapyramidal Symptoms in Schizophrenic Patients [www document]. Available: http://www.plsgroup.com/dg/21FE72.htm 2002 Oct 10. 451. Synelnikov R.D, 1990 – Atlas of human anatomy Volume III The Science of the Nervous System, Sense Organs, and Endocrine Glands. Mir Publishers Moscow.1990 452. Tariot PN, Salzman C, Yeung PP, Pultz J, Rak IW, 2000 – Long-Term Use of Quetiapine in Elderly Patients with Psychotic Disorders. Clin Ther, 2000, 22:9, 1068-84. 453. Teoh L, Allen H, Kowalenko N, 2002 – Drug-Induced Extrapyramidal Reactions. J Paediatr Child Health, 2002 Feb, 38:1, 95-7. 454. Tham JC, Dickson RA, 2002 – Clozapine-Induced Fevers and 1-year Clozapine Discontinuation Rate. J Clin Psychiatry, 2002 Oct, 63:10, 880-4. 455. The Tourette’s Syndrome Study Group, 2002 – Treatment of ADHD in children with tics: a randomized controlled trial. Neurology, 2002, 58:526-36. 456. Thomsen PH, Ebbesen C, Persson C, 2001 – Long-Term Experience with Citalopam in the Treatment of Adolescent OCD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 895-901. 457. Took KJ, Buck BL, Paradise NF, El-Dadah M, 2000 – Quetiapine as an Alternative to Risperidone in Children and Adolescents with the Side Effect of Weight Gain. Presented at the 52nd Institute on Psychiatric Services, American Psychiatric Association, 2000 October 25-29, Philadelphia, Pennsylvania, USA.

360

ACTUALITźI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

458. Trimble MR, Schmitz B, 2002 – Seizures, affective disorder and anticonvulsivants drugs, Clarius Press Ltd. UK 2002. 459. Turgay A, Binder C, Snyder R, Fisman S, 2002 – Long-Term Safety and Efficacy of Risperidone for the Treatment of Disruptive Behavior Disorders in Children with Subaverage IQs. Pediatrics, 2002 Sep, 110:3, 34. 460. Udristoiu T, Marinescu D, Boisteanu P, 2001 – Ghid terapeutic Depresie Majora- Editura Medicala Universitaria Craiova, 2001. 461. Udristoiu T, Marinescu D, Gheorghe MD, 2000 – Terapia Psihofarmacologicå. Actualitå¡i – Editura Scorillo Craiova, 2000. 462. Van Bellinghen M, De Troch C, 2001 – Risperidone in the Treatment of Behavioral Disturbances in Children and Adolescents with Borderline Intellectual Functioning: A Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Trial. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Spring, 11:1, 5-13. 463. Van der Kolk BA, Dreyfuss D, Michaels M, et al, 1994 – Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder. J Clin Psychiatry, 1994, 55, 517-22. 464. Van Wattum PJ, 2001 – Valproic Acid and Risperidone. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 866-7. 465. VanKammen D. P, Marder S.R, 2000 – Serotonin – Dopamine Antagonists Cap. 31.26 in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins 466. Velazques L, Ward-Chene L, Loosigian SR, 2000 – Fluoxetine in the Treatment of Self-Mutilating Behavior. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Jul, 39:7, 812-4. 467. Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csenansky J, Hoff AL, Mahurin R, Miller AL, 2002 – Does cognitive function improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophrenia Research, 2002:53, 239-48. 468. Volavka J, Citrome L, 2003 – Recent Developments in Antipsychotic Use in Adults. Psychiatric Times, 2003 May, 33-5. 469. Voloshina VM, Kashnikova AA, Tatarova IN, Kim LV, Koren EV, 2001 – Sertraline in Child And Adolescent Psychiatry. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2001, 101:8, 25-8. 470. Wagner KD, Cook EH, Chung H, et al, 2002a – Long-Term Sertraline Treatment of Pediatric OCD: Remission and Functional Status (abstract). Presented at the 155th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, 2002 May 18-23, Philadelphia, PA, USA. 471. Wagner KD, March J, Landau P. Messig M, Wolkow R, 2002b – Safety and Efficacy of Sertraline in LongTerm Pediatric OCD Treatment: A Multicenter Study. Poster. Pfizer Inc, 2002. 472. Walkup J, Labellarte M, Riddle MA, Pine DS, Greenhill L, Fairbanks J, Klein R, Davies M, Sweeney M, Abikoff H, Hack S, Klee B, Bergman RL, Lynn D, McCracken J, March J, Gammon P, Vitiello B, Ritz L, 2002 – Treatment of Pediatric Anxiety Disorder: An Opel-Label Extension of the Research Units on Pediatric Psychopharmacology Anxiety Study. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Fall, 12:3, 175-88. 473. Weinberger D, 2001 – Schizophrenia as a disease of the cerebral cortex. International Schizophrenia Forum, 2001 Jun, Barcelona, Spain. 474. Wells BG, Cates M, De Cunha C, et al, 1995 – An Open Trial of Fluoxetine in Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder – New Clinical Drug Evaluation Unit Meeting. Psychopharmacology Bull, 1995, 31, 629. 475. WHO, 2002 – Fluoxetine Approved for Paediatric Use. WHO Drug Information, 2002, 16:4, 290. 476. Wiener J.M, 1990 – Behavioral Science 2nd Edition, National Medical Series From Williams and Wilkinson.1990 477. Wilens TE, Biederman J, March JS, et al, 1999 – Absence of Cardiovascular Adverse Effects of Sertraline in Children and Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1999, 38, 573-7. 478. Wilens TE, Cohen L, Biederman J, Abrams A, Neft D, Faird N, Sinha V, 2002 – Fluoxetine Pharmacokinetics in Pediatric Patients. J Clin Psychopharmacol, 2002 Dec, 22:6, 568-75. 479. Wilner KD, Demattos SB, Anziano RJ, Apseloff G, Gerber N, 2000 – Ziprasidone and the Activity of Cytochrome P450 2D6 in Healthy Extensive Metabolizers. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 43s-47s. 480. Windhager E, Sayce R, 2003 – Switching to Quetiapine in Patients with Schizophrenia Inadequately Responsive to or Intolerant of risperidone. Presented at the World Psychiatric Association, 2003 June 1922, Vienna, Austria. 481. Woods SW, Martin A, Spector SG, McGlashan TH, 2002 – Effects of Development on OlanzapineAssociated Adverse Events. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Dec 2002, 41:12, 1439-46. 482. Wozniak J, 2003 – Appropriate Therapeutic Targets for ADHD, pp 267-8. In: Biederman J, chair. Determining and Achieving Therapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. J Clin Psychiatry, 2003 Mar, 64;3, 265-76. 483. Wyeth Whitehall Export GmbH – Efectin (venlafaxine HCl. Prima alegere pentru remisie). 484. Yoshimura R, Ueda N, Nakamura J, 2001 – Possible Relantionship Between Combined Plasma Concentrations of Risperidone Plus 9-hydroxyrisperidone and Extrapyramidal Symptoms. Preliminary Study. Neuropsychobiology, 2001, 44:3, 129-33. 485. Young P.A, Young P.H, 2000 – Neuroanatomie generalå ¿i clinicå, Editura Medicalå Callistro, 2000 486. Zalsman G, Frisch A, Lev-Ran S, Martin A, Michaelovsky E, Bensason D, Gothelf D, Nahshoni E, Tyano S, Weizman A, 2003 – DRD4 Exon III Polymorphism and Response to Risperidone in Israeli Adolescents with Schizophrenia: A pilot Pharmacogenetic Study. Eur Neuropsychopharmacology, 2003 May, 13:3, 183-5. 487. Zarate CA, Tohen M, 2000 – Carbamazepine Cap. 31.7a in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins 488. Zarcone JR, Hellings JA, Crandall K, Reese RM, Marquis J, Fleming K, Shores R, Williams D, Schroeder SR, 2001 – Effects of Risperidone on Aberrant Behavior of Persons with Developmental Disabilities: I. A Double-Blind Crossover Study Using Multiple Measures. Am J Ment Retard, 2001 Nov, 106:6, 525-38.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful