Tema 22. Biosíntesis de lípidos. Síntesis de ácidos grasos; topología.

Reacciones de la síntesis de ácidos grasos, complejo de la ácido graso sintasa. Sistema de lanzadera del citrato. Analogía y diferencias entre la oxidación y la síntesis de ácidos grasos de cadena saturada. Síntesis de ácidos grasos de cadena larga. Síntesis de ácidos grasos de cadena no saturada. Regulación de la síntesis de ácidos grasos. Biosíntesis de triacilgliceroles. Regulación. Biosíntesis de fosfolípidos de membrana: vías procarióticas y eucarióticas; interrelación de las vías de síntesis de fosfolípidos. Síntesis de plasmalógenos y glicerofosfolípidos.

José C Rodríguez Rey Departamento de Biología Molecular

Procedencia de los ácidos grasos

. Dieta . Degradación de TAGs del tejido adiposo . Síntesis de novo

La carboxilación de Acetil-CoA proporciona un precursor para la síntesis de ácidos grasos

De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

La Acetil CoA carboxilasa es una proteína con tres actividades

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La condensación de malonil CoA y acetil CoA está catalizada por la β-cetoacilACP sintasa

β cetoacil-ACP

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Los β cetoacilos formados se reducen en un proceso catalizado por la β cetoacilACP reductasa

β cetoacil-ACP

β hidroxiacil- ACP

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La deshidratación de los β hidroxiacilos está catalizada por la β hidroxiacil-ACP deshidratasa

β hidroxiacil- ACP

Enoil- ACP

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La reducción catalizada por la Enoil- ACP reductasa es el último paso del ciclo

Enoil- ACP

Butiril -ACP

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En posteriores ciclos se van añadiendo grupos de dos átomos de carbono hasta llegar al palmitato, punto final de la síntesis.

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Estructura de la Sintasa de ácidos grasos de E. Coli

Proteína portadora de acilo Malonil CoA-ACP transferasa

β- cetoacil-ACP sintasa

Acetil CoA-ACP transacetilasa

β- cetoacil-ACP reductasa

Enoil ACP reductasa

β- hidroxiacil-ACP deshidratasa
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La β- cetoacil- ACP sintasa une un resto de acetil- CoA a través de un resto de Cisteína

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La Malonil CoA -ACP transferasa activa al malonilo por unión al grupo SH de la Fosfopanteteína

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Reacción de condensación

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Reducción del grupo ceto

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Deshidratación

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Hidrogenación del doble enlace

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Translocación del ácido graso a la ACP

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La síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en ciclos

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La estructura de la sintasa se ha conservado a lo largo de la evolución

BACTERIAS, PLANTAS 7 polipéptidos diferentes

LEVADURAS 7 actividades 2 polipéptidos

VERTEBRADOS Una proteína (240.000) Con las 7 actividades

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Origen del NADPH utilizado en la síntesis de ácidos grasos

Enzima málico

G6PDH

6-fosfogluconato DH

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El citrato es el transportador de Acetil CoA

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Regulación de la sintasa de ácidos grasos

(hasta 10x la Vmax) Se une al monómero

Insulina Insulina Glucagón Adrenalina

(se une al protómero)

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Comparación entre la síntesis y la degradación de ácidos grasos

SINTESIS Proceso activo Principales tejidos Compartimento Donador de C/producto Oxidante/reductor Control alostérico Control hormonal después de las comidas estado de buena alimentación hígado y tejido adiposo Citosol malonil CoA(Acetil CoA) NADPH Citrato y palmitil CoA AcetilCoA carboxilasa (Insulina/Glucagón) Palmitato

DEGRADACION ayuno y ejercicio hígado y músculo Mitocondria Acetil CoA NAD y FAD Malonil CoA A nivel de la lipasa (Insulina/Glucagón/adrenalina) Acetil CoA

Producto

El palmitato es el precursor de los otros ácidos grasos

ER ER ER

ER

Acidos grasos esenciales

ER Citoplasma ER
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Reacciones de elongación de ácidos grasos

1. Acido graso elongasa del RE 1. Utiliza malonil CoA 2. Las cadenas están unidas a CoA en vez de a ACP 3. Los enzimas están separados. 2. Elongación en el citoplasma 1. Los sustratos son los ácidos grasos de 10 atomos de carbono y los insaturados. 2. En el cerebro los sustratos son los ácidos grasos de cadena muy larga, que se utilizan en la síntesis de esfingolípidos. Esta actividad aumenta mucho durante la mielinización. 3. Elongación mitocondrial 1. Es el proceso inverso de la β-oxidación 2. El donador es el acetil CoA

La desaturación de ácidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a cabo una oxidasa de función mixta

Acil graso-CoA saturado

Acil graso CoA desaturasa

Acil graso-CoA monoinsaturado
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EL GLICEROL- 3- FOSFATO ES UNO DE LOS PRECURSORES DE LOS TRIACIL-GLICEROLES

GLUCOSA GLICEROL

DHAP GLICEROL 3 P DH

GLICEROL QUINASA (no en tejido adiposo) GLICEROL 3 FOSFATO

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Para la síntesis de triacil- gliceroles los ácidos grasos se unen al glicerolfosfato para formar ácido fosfatídico

L-Glicerol-3- fosfato

Acil transferasa

Acil-CoA sintasa

Acil transferasa

Acil-CoA sintasa

ACIDO FOSFATIDICO

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El ácido fosfatídico es un precursor de TAGs y glicerofosfolípidos

ACIDO FOSFATIDICO Acido fosfatídico fosfatasa

Unión del grupo de cabeza (etanolamina, colina, serina…)

DIACILGLICEROL

Acil transferasa

Grupo de Cabeza GLICEROFOSFOLIPIDO

TRIACILGLICEROL

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La Insulina es el principal regulador de la síntesis de Triacilgliceroles

Carbohidratos de la dieta

Proteínas de la dieta

GLUCOSA

AMINOACIDOS

INSULINA ACETIL CoA

ACIDOS GRASOS

TRIACILGLICEROLES
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Un 75 % de los TAG degradados en el tejido adiposo se vuelve a formar en prácticamente todas las condiciones metabólicas

LPL GLICEROL

GLICEROL

TAG 100 TAG 75 ACIDO GRASO GLICEROL-3- P ACIDO GRASO GLICEROL-3- P

TEJIDO ADIPOSO

SANGRE

HIGADO

La Glicerogénesis es una versión abreviada de la gluconeogénesis

G3P G3P DH DHAP

PEP PEP Carboxiquinasa OAA Piruvato Carboxilasa
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PEP

PIRUVATO

MECANISMO DE REGULACION GENICA POR RECEPTORES NUCLEARES

Proteínas del metabolismo glucídico o lipídico

Transcripción

PROMOTOR

REGION CODIFICANTE NUCLEO

Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresión del gen de la PEPCK
TEJIDO ADIPOSO
GLICEROL TAG

SANGRE
LPL GLICEROL

HIGADO

TAG

ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P PEPCK PIRUVATO Gen de PEPCK

TEJIDOS

Θ

+
Glucocorticoides

PEPCK
PIRUVATO

ESTRUCTURA DE LAS PRINCIPALES TIAZOLIDINODIONAS

PIOGLITAZONA

ROSIGLITAZONA

TROGLITAZONA

Las Tiazolidinodionas regulan la glicerogénesis en el tejido adiposo

TEJIDO ADIPOSO
GLICEROL

SANGRE
LPL GLICEROL

HIGADO

TAG

TAG

ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P

TEJIDOS

PEPCK

PEPCK
PIRUVATO Gen de PEPCK

+
PIRUVATO TIAZOLIDINODIONAS

ESTRUCTURA DE LOS LIPIDOS COMPLEJOS

Lípidos de almacenamiento (neutros)

Lípidos de membrana (polares) Fosfolípidos Glucolípidos

Triacilgliceroles

Glicerofosfolípidos

Esfingolípidos

Esfingolípidos

Acido graso Glicerol Glicerol

Acido graso Esfingosina Esfingosina

Acido graso

Acido graso

Acido graso

Acido graso

Acido graso

PO4 Alcohol

PO4 Colina

Mono/oligosacárido

ESTRUCTURA DE LOS PRINCIPALES FOSFOLIPIDOS

Fosfatidiletanolamina Fosfatidilcolina (lecitina) Fosfatidilserina Fosfatidilglicerol

Fosfatidilinositol

Acido graso Glicerol Glicerol

Alcohol

Cardiolipinas

Acido graso

Acido graso

Plasmalógenos

PO4 Alcohol

PO4 Alcohol Plasmalógeno

Dos posibles estrategias para la síntesis de glicerofosfolípidos 1. DAG activado con CDP 2. Grupo de cabeza activado con CDP

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Síntesis de CDP- diacilglicerol a partir de ácido fosfatídico

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El CDP-Diacilglicerol es el precursor del fosfatidil-inositol y las cardiolipinas

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Formación de DAG a partir de ácido fosfatídico

Acido fosfatídico fosfatidasa

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La síntesis de fosfatidil colina está regulada por fosforilación

Fosfocolina citidilil transferasa Citosol

P

ACIL CoA

Quinasa dependiente de cAMP

Fosfocolina citidilil transferasa Membrana del RE

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SINTESIS DE PLASMALOGENOS

DHAP

Entrada de un acilo Alcohol saturado

Entrada del alcohol

2. Reducción del grupo ceto 3. Esterificación

INTERCONVERSION DE FOSFOLIPIDOS

COO O CH2 CH

NH3

+

Fosfatidil- serina DESCARBOXILACION

O

CH2

CH2

NH3

+

Fosfatidil-etanolamina

METILACION (S-adenosil-metionina)

O

CH2

CH2

N

+

CH3 CH3

CH3 Fosfatidil-colina

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NOMENCLATURA DE FOSFOLIPASAS

Fosfolipasa A1

Fosfolipasa A2

Fosfolipasa C

Fosfolipasa D

LA CERAMIDA ES LA BASE DE LOS ESFINGOLIPIDOS CH3 (CH2)12 CH2 CH2 CH OH Dihidroesfingosina CH NH2 CH3 (CH2)20 Behenil CoA CH3 (CH2)12 CH2 CH2 CH OH CH NH C O DH-FAD (CH2)20 CH3 CH2OH CH2OH O C SCoA

Transferasa de acilos

Dihidroceramida

CH3

(CH2)12

CH

CH

CH OH

CH NH C O

CH2OH

Ceramida

(CH2)20

CH3

ESFINGOLIPIDOS MAS COMUNES

Ceramida

Fosfocolina

ESFINGOMIELINA (el único esfingolípido con fosfato)

Ceramida

Glucosa

GLUCOCEREBROSIDO (neutro)

Ceramida

Galactosa OSO3H

Sulfátido Esfingolípidos ácidos

Ceramida

Glucosa

Galactosa NANA

GANGLIOSIDO

LA RUTA DE DEGRADACION DE ESFINGOLIPIDOS ES LA BASE DE PATOLOGIAS LISOSOMALES

ESFINGOLIPIDOSIS

Devlin. Bioquímica. 4Ed. Ed Reverté

NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.1

PGE2 Indica la serie a la que pertenece Indica el tipo de anillo

NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.3

Serie 1

Serie 2

Serie 3

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.2

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

Síntesis de novo de ácido araquidónico

Linoleil-CoA (18:2∆ 9,12) ∆6 desaturasa γ-Linolenil-CoA (18:3∆ 6,9,12)
Malonil –CoA

Di-homo-γ-Linolenil-CoA (20:3∆ 8,11,14) ∆5 desaturasa Araquinodil-CoA (20:4∆ 5,8,11,14)

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS

PG Sintasa

Enzimas específicas de tejidos

PGI2 (Prostaciclina) Endotelio vascular Vasodilatación Inhibe agregación plaquetaria

Tromboxano (TXA2) Plaquetas Estimula agregación plaquetaria Produce vasoconstricción

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

VIA DE LA LIPOXIGENASA

Acido 5-hidroperóxido-Icosatetraenoico

Acido 5-hidroxi-icosatetraenoico

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

5-HPETE como precursor de LEUCOTRIENOS

Leucotrieno A4
Número de dobles enlaces

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

ESQUEMA GENERAL DE LA SINTESIS DE ICOSANOIDES

Vía P450 Vía Lipoxigenasa Vía Ciclooxigenasa

Epóxidos (HETE, di HETE)

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CICLOOXIGENASAS

COX

Aspirina Acetil-salicílico

COX acetilada (inactiva)

Salicilato

COX 1

Membrana ER

IBUPROFENO
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman