You are on page 1of 82

Etiologia i Patogeneza

Etiologia
Diabetului Zaharat

Conf. Dr. Cristian Guja MD, PhD

Institutul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice


Prof. NC Paulescu, Bucureti, Romnia

A ti nseamn a cunoate cauza

Aristotel

Etimologie - Istoric
Diabetes (Greac) = Sifon / Curgere exagerat
Mellitus (Latin) = Din miere

~ 1500 EN Papirus egiptean eliminare prea


prea mare de
urin
~ 1500 EN India Urin ca mierea
mierea
atrage
furnicile
~ 250 EN Appolonius din Memphis Diabetes
Sec XVIII - John Rolle (Anglia) Mellitus

Araeteus din Capadoccia


Diabetul O boal misterioas
"Diabet
Diabetul
ul este o boal misterioas care din fericire nu
este foarte frecvent. Ea const n topirea esuturilor i
oaselor n urin. ...... Pacienii urineaz fr ncetare,
urina curgnd ca un pru .... Pacienii sunt torturai de
o sete nestvilit; ei nu se opresc niciodat din but i
urinat dar cantitatea de urin o depete pe cea a
lichidelor ingerate. ....
Emacierea avanseaz foarte rapid i ca urmare existena
pacienilor este trist i dureroas. ....
Sfritul bolii este moartea.

Etienne Lancereaux (1829(1829-1910)


n concluzie, diabetul zaharat nu este o boal unitar ci o sum
de entiti patologice diferite.
diferite Dintre acestea, una este caracterizat
prin debut brusc, manifestri clinice zgomotoase, pierdere n greutate
i leziuni pancreatice caracteristice
caracteristice: acest tip este numit de ctre noi
diabet slab sau diabet pancreatic.
pancreatic.
n afar de acesta, putem descrie o alt form de asemenea foarte
caracteristic. El este mult mai frecvent dect primul, este frecvent
motenit ereditar,
ereditar acompaniat la debut de obezitate i fr leziuni
pancreatice.. Simptomele sunt iniial puine;
puine progresia sa este lent
lent i
cronic; este un sindrom frecvent asociat cu alte circumstane
morbide. Acest tip este denumit de ctre noi diabet gras sau diabet
morbide
constituional
constituional
E. Lancereaux 1888

(1869 - 1931)

Paulescu Elevul i coninuatorul


lui Lancereaux (18
(1888
88--1910)

1912 Bazele conceptului


fiziopatologic modern n DZ
Astfel, n absena secreiei interne a pancreasului,
zahrul sanguin, ne-mai fiind asimilabil, el nu va fi nici
stocat sub form de glicogen i nici asimilat de ctre
esuturi. El se va acumula n snge (hiperglicemie), va
induce efecte osmotice (poliurie, deshidratare tisular,
polidipise) i, neputnd fi folosit (scdere ponderal,
creterea azotului urinar, polifagie), va fi eliminat n
urin (glicozurie) ca orice corp strin.
N. Paulescu, 1912
Trait de Mdecine Lancereaux & Paulesco

August 1921

Concluzii
I. Dac la un animal cu diabet,
diabet indus prin ablaia pancreasului, se
injecteaz un extract pancreatic n vena jugular, vom observa:

a) Diminuarea
Diminuarea i chiar supresia temporar a hiperglicemiei
hiperglicemiei, care
poate fi nlocuit de hipogl
pogliicemie
cemie i o diminuare sau chiar
supresie temporar a gl
gliico
cozzuriei
uriei
b) Scderea considerabil a ure
ureei
ei sanguine i ureei urinare
c) Scderea considerabil a cetonemi
etonemiei
ei i a cetonuri
etonuriei
ei

Definiie Diabet Zaharat OMS

Diabetul zaharat reprezint o stare de deficit de


insulin absolut sau relativ, caracterizat prin
hipergli
perglicemi
cemie
e i prin riscul de apariie a unor
complicaii
cronice
microvasculare
microvascular
e
i
macrovasculare
macrovascular
e.

WHO, 1999

Definiie Diabet Zaharat


Diabetul Zaharat este o tulburare complex a metabolismului
energetic al organimsului datorat carenei absolute sau relative
de insulin i care afecteaz deopotriv metabolismul glucidelor,
lipidelor i proteinelor
proteinelor. n ansamblu este alterat ntreg
metabolismul energetic al organismului
Diabetul Zaharat apare ca urmare a alterrii (condiionat
genetic sau dobndit) secreiei de insulin uneori asociat cu
rezistena celulelor periferice la aciunea insulinei
insulinei.
Tulburrile metabolismelor glucidic, lipidic i proteic stau la
baza apariiei unui spectru larg de complicaii cronice care
afecteaz mai mult sau mai puin toate esuturile din organism.
organism
Tratat de Diabet Paulescu
2004

Comentarii la definiie
Diabetul Zaharat este definit ca un Sindrom complex,
incluznd mai multe forme cu etiologie, etiopatogenie i
caracteristici clinice diferite
Aproape toate definiiile includ ca element central al bolii
hiperglicemia, dei aceasta nu reprezint, poate, elementul cel
hiperglicemia
mai important al bolii
n mod arbitrar, ultima clasificare a DZ definete boala
printr-o valoare glicemic:
jeun de peste 126 mg/dl
TTGO 2 h dup 75 g glucoz oral de peste 200 mg/dl
mg/dl.

Criterii de Definiie
Plasm venoas
jeun 2 h TTGO
Normal
< 110*
Glicemie jeun alterat
110 - 125
(IFG)
Toleran alterat la glucoz
< 126
(IGT)
Diabet Zaharat
126

< 140
< 140
140
< 200
200

* ADA a propus n 2003 ca limita superioar a normalului


pentru glicemia a jeun s fie de 100 mg/dl

Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998)


DZ tip 1 (distrugerea celular, de obicei cu deficit absolut de
insulin)
DZ tip 1a (autoimun)
DZ tip 1b (idiopatic)
DZ tip 2 (de la o predominan a insulinorezistenei, asociat cu
deficit relativ de secreie de insulin, pn la un deficit
predominant de secreie insulinic, asociat cu insulinorezisten)
Forma cu predominena insulinorezistenei
Forma cu predominena insulinodeficienei
Alte tipuri specifice de diabet
Diabet Gestaional
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of
Diabetes Mellitus Diabetes Care 20:1183
20:1183
1197, 1997

Patogenie Diabet Zaharat


Cauza primordial a diabetului zaharat este reprezentat
de scderea secreiei de insulin de ctre celulele beta
pancreatice
- Distrugerea celulelor beta pancreatice cu scderea masei
beta celulare
- Autoimun (DZ tip 1)
- Apoptoz (DZ tip 2)
- Scderea capacitii funcionale a celulelor beta de a
secreta insulina

Insula Langerhans
50% celule
40% celule
10% celule

Celula Beta

~ 10,000
10 m
Granule
secretorii

Din colecia Philippe Halban

Granule secretorii

Granula Secretorie

100 nm
200,000
molecule
de insulin

Din colecia Philippe Halban

Insulinos
Insulin
osecre
ecreia (exoci
(exocitoza
toza))

Din colecia Philippe Halban

Etiopatogenia
Diabetului Zaharat de tip 1

Introducere
Diabet Zaharat de tip 1

Diabet Zaharat tip 1a Distrucie autoimun a


celulelor beta pancreatice secretante de insulin
Diabet Zaharat tip 1b Distrucia celulelor beta
pancreatice prin mecanisme idiopatice

Diabetul Zaharat tip 1a


Boal cronic frecvent, cu patogenie autoimun
Distrugere masiv i specific a celulelor beta pancreatice
secretante de insulin, cu prezervarea celulelor alfa secretante de
glucagon.
Distrugerea celulelor beta prin mecanism autoimun mediat de
limfocitele T la subiecii predispui genetic.
Procesul autoimun este ndreptat mpotriva unor antigene
beta celulare (autoantigene) parial identificate
mpotriva acestor antigene apar autouto-anticorpi specifici marker al autoimunitii
mpotriva acestor antigene se dezvolt rspunsuri imune de
tip celular

Autoantigene beta celulare

Insulina i proinsulina
GAD65 (Fragmentul de 65 kDa al GAD - Glutamic Acid
GAD65
Decarboxylase)
Proteinele din familia de Proteine Tirozin Fosfataz like (IA
IA--2)
Altele (ICA69, Carboxipeptidaza, Heat Shock Protein 60,
Periferina, Glima38, etc.)

Autoanticorpi anti beta celulari


ICA (Islet Cell Antibodies)
70-80% din pacieni la debut; cei mai predictivi

Anti--insulinici IAA (Insulin Autoantibodies)


Anti
50-70% din pacieni la debut; mai frecvent la copii

Anti GAD
GAD65
65 GADA (GAD Autoantibodies)
70-80% din pacieni la debut

Anti Tirozin Fosfataz - IA2


IA2A (IA2 Autoantibodies)
55-75% din pacieni la debut; mai frecvent la copii

Semnificaia autoanticorpilor
Marker al procesului autoimun
Nu sunt patogenici Cazuri de DZ tip 1 la subieci cu agammaglobulinemie congenital
Valoare predictiv pentru apariia DZ tip 1 la subiecii aflai la
risc
Difereniere ntre DZ tip 1 autoimun i alte forme de DZ (DZ
tip 1b, DZ tip 2, MODY, etc.)
Difereniere ntre DZ tip 1 lent (LADA) i DZ tip 2

% Fara diabet

Riscul DZ tip 1 n funcie de numrul AC


(IAA, GADA i IA2A)
0 ab

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

1 ab
2 ab
3 ab

P < 0.0001

10

11

12

Ani de urmarire

Verge et al. Diabetes 1996

Insulita n DZ tip 1

Numr redus de celule pancreatice, lipsite de


granule insulinice.
Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice
CD8(+), limfocite T helper CD4(+), celule
mononucleare i celule K

Aspect de insulit n DZ tip 1

Infiltrat
mononuclear

Din colecia Willi Gepts

Factori necesari pentru apariia unei boli autoimune

Fathman et al. Nature Immunology (9): 759759-761 (2001)

Diabetul Zaharat tip 1a


DZ tip 1 apare la subiecii predispui genetic.
DZ tip 1 este o boal multifactorial a crei etiopatogenie
include pe lng factorii genetici i unii factori de mediu
mediu,
incomplet elucidai nc.
DZ tip 1 este o afeciune complex, poligenic cu multe alele
predispozante i protectoare care interacioneaz unele cu
celelalte dar i cu diveri factori de mediu n generarea riscului
global de boal

Argumente genetic
Exist o agregare familial semnificativ a cazurilor de diabet
zaharat [Todd et al. Diabetes 1992]
Riscul de apariie a DZ tip 1 pe parcursul vieii este de 0.4%
n populaia general dar 6% pentru rudele de gradul 1 i la
33% n cazul gemenilor identici
s = 15 (6%/0.4%) [Risch et al. AmJ Hum Genet 1987]
Frecvena afectrii gemenilor monozigoi este mai mare dect
a gemenilor dizigoi [Barnett et al. Diabetologia 1981]
Concordana maxim la gemenii monozigoi este de 34-50%
[Olmos et al. Diabetologia 1988]

Antigene HLA Diabetogene


HLA Clasa a IIII-a
HLA - DR3 i sau DR4
Peste 90-95% din diabetici purttori ai DR3 sau DR4
comparativ cu 50% n populaia general
HLA-DQ2
HLA-DQ8
Riscul maxim la heterozigoii HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8
Pn la 30-35% din pacienii DZ tip 1 comparativ cu 2.5% din
populaia general

Antigene HLA Protectoare


HLA DR2
HLA DQ6
HLA DQ7
HLA DQ9

Efectul HLA Protectoare este


DOMINANT

ase gene implicate cu siguran n


patogenia DZ tip 1 la om
IDDM1 Genele HLA de pe cromozomul 6p21
IDDM2 Gena insulinei de pe cromozomul 11p15
IDDM12 Gena CTLA4 de pe cromozomul 2q33
Gena Lyp/PTPN de pe cromozomul 1p13
Regiunea IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15
Regiunea IFIH1 de pe cromozomul 2q24.3

Predispoziie genetic ?

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Argumente factori de mediu


Frecvena afectrii gemenilor monozigoi 50%
Diferene n frecvena bolii la populaii nrudite genetic
Creterea incidenei bolii nregistrat n ultimele decenii,
procentul mediu fiind de 3-4% pe an.
Creterea spectaculoas a incidenei DZ tip 1 n rile din
Europa de Est dup anul 1989
Este puin probabil ca explicaia s fie o modificare a
factorilor genetici de susceptibilitate dat fiind intervalul scurt
(10-30 ani), insuficient pentru a admite posibilitatea unor
schimbri majore n informaia genetic.

Incidena DZ tip 1 n Europa conform


studiului EURODIAB

Green et al. Lancet, 1992

Creterea incidenei DZ tip 1 n Finlanda


(copii 00-14 ani)
60
50
40
30
20
10
0
1950

1960

1970

1980

1995

Creterea incidenei DZ tip 1 n Romnia


(copii 00-14 ani)
6

0
1988. 1989. 1990. 1991. 1992. 1993. 1994. 1995. 1996. 1997. 1998. 1999. 2000. 2001. 2002. 2003. 2004.

Factori de mediu posibil implicai


Factori Virali
Enterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)
Retrovirusurile
Rotavirusurile
Virusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatit C, etc.

Factori Alimentari/Nutriionali
Introducerea precoce a alimentaiei artificiale cu lapte de vac
Carena de Vitamina D
Coninutul crescut de Nitrai Nitrii Nitrozamine
Carena de Zinc

Teoria
Mimetismului
Molecular
Asemnare GAD65
Asemnare
GAD65 cu
secvene proteice ale
Coxsackie B4 sau a
peptidului ABBOS din
serumalbumina bovin
cu ICA
ICA69
69..

Atkinson et al, NEJM 1994

Secreia Fiziologic de Insulin


Secre
Cele 2 faze ale insulinosecreiei dup stimularea cu glucoz i.v.

Evoluia natural a DZ tip 1


TRIGGER
DIN MEDIU
DECLANATOR

MAS BETA CEL


CELU
ULAR

AUTOIMMUNITATE
AUTOIMMUNIT
ATE TIP CELULAR (CELULE
(CELULE T)
AUTOANTICORPI (ICA,
(ICA, IAA, GAD
GADA
A, IA2A)
IA2A)
PIERDEREA PRIMEI FAZE A
INSULINOSECREIEI (IVGTT)
PREDISPOZIIE
PREDISPOZIIE
GENETIC
GENETIC

INSULIT
INSULIT
DISTRUGEREA
CELULELOR
BETA

TOLERAN ALTERAT
LA GLUCOZ (OGTT)

DEBUT
CLINIC

PREPREDIABET
DIABET

ani

TIMP
TIMP
luni, ani

luni

ani

nainte de insulin

Robin Goland, Columbia University New York, USA

1921--1922
1921

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Dup insulin

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Prezent

Robin Goland, Columbia University New York, USA

De reinut ! (1)

Distrugerea autoimun a celulelor beta pancreatice


Auto--antigene specifice
Auto
specifice:: GAD, Insulin, IA
IA--2
Serologic: Anticorpi anti celulari - GADA, IAA,
IA-2A, ICA
Histologic Insulit: Infiltrarea insulelor pancreatice
cu celule imune

De reinut !(2)

Factori genetici
genetici:: HLA DQ
DQ22/DQ
/DQ8
8 ; DR3
DR3/DR
/DR4
4, Gena
Insulinei
Factori de mediu
mediu:: Infecii virale, Introducerea
precoce a alimentaiei artificiale, Caren Vitamina D

Etiopatogenia
Diabetului Zaharat de tip 2

Patogenie DZ tip 2
Diabetul Zaharat tip 2 cuprinde un grup heterogen de boli n
care sunt implicate etiopatogenic, n proporii variabile, dou
defecte metabolice majore:
- deficiena betacelular
betacelular;
- rezistena esuturilor
esuturilor--int la aciunea insulinei.
insulinei
Obezitatea i insulinorezistena sunt elementul definitor pentru
majoritatea (peste 80%) cazurilor de DZ tip 2 (forma DZ tip 2
obez)
Condiia sine qua non pentru trecerea din fazele preclinice n
etapa franc hiperglicemic este reprezentat de instalarea
deficitului secretor insulinic.
insulinic

Scderea funciei secretorii beta celulare

Creterea produciei
hepatice de glucoz

Scderea captrii
periferice a glucozei

Insulinorezisten periferic

Indicator funcie beta celular


celular

Produsul dintre
indicele de
insulinorezisten i
rspunsul secretor
insulinic este
constant

Indicator insulinorezisten
insulinorezisten

Indicator funcie
ie beta celular
celular

Lipsa de compensare pentru insulinorezisten


va determina evoluia ctre DZ

Indicator insulinorezisten
insulinorezisten

Rspuns
spuns secretor insulinic
(ng/ml/islet)

Primul semn al disfuncie beta celulare este


pierderea primei faze a insulinosecreiei
Rspuns insulinosecretor la glicemie 200 mg/dL
2.5
2.0
1.5

Normal
Diabet

1.0
0.5
0

10

Timp (ore)

Dup Ward WK et al. Diabetes Care 1984; 7: 491502.

12

14

16

18

Declinul funciei beta celulare n DZ tip 2


este progresiv i inexorabil

-cell function
unction (%)

100
80

Iniierea tratamentului

60
40
P < 0.0001

20
0
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
1 2 3
Timp din momentul diagnosticului (ani)

HOMA model, diet-treated (n = 376)

Adaptat dup Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21S25.

Rolul Obezitii n apariia


Diabetului Zaharat de tip 2

esutul adipos

Grsime
intramuscular
Grsime
ectopic

esut adipos subcutanat (Adipocite)

Grsime
intrahepatic
esut adipos visceral
(Adipocite)

esutul adipos visceral este mult mai activ


metabolic dect cel subcutanat
DeFronzo. B J Diab Vasc Dis 2001

Obezitatea visceral
Raport talie old >1.1
Circumferin abdominal:
> 94 cm brbai
> 80 cm femei

AGL

TNF-

Alte citokine

Insulino-Rezisten

Creterea AGL i depunerea lor ectopic

Scderea insulinosecreiei
induse de hiperglicemie

Gluconeogenez

AGL

Captare Glucoz

Captare Glucoz

Slide 63
MM1

monograph uses FFA


Megan McGinnis, 06/09/2012

Acumularea de lipide ectopice n celula beta

Normal

DZ tip 2

Defecte tisulare multiple n DZ tip 2


Scderea efect incretinic

Scderea secreiei de insulin


Celule

Creterea lipolizei

Celule
Creterea
secreie de
glucagon

HIPERGLICEMIE

Creterea produciei tisulare


de glucoz
De Fronzo RA. Diabetes 2009;58:77395

Creterea
reabsorbiei
renale a
glucozei

Disfuncie
Neurotransmitori

Scderea
captrii
glucozei

Patogenia DZ tip 2
DZ tip 2 este o boal complex n a crei etiologie sunt
implicai att factori genetici ct i factori de mediu
mediu, dobndii.
Componenta genetic (demonstrat de concordana de
aproape 90% la gemenii identici) este incomplet elucidat
Factorii de mediu/comportamentali includ
Alimentaia hipercaloric
Sedentarismul,
Stresul
Stilul modern de via
Obezitatea
Factorii de mediu au fost asociai de regul cu accentuarea
rezistenei la insulin.

Peste 40 loci
loci T2D confirmai
confirmai prin GWAS

Florez JC. JCEM 93:4633, 2008

CONCLUZII
Factorii genetici n DZ tip 2
n afar de genele PPAR
PPAR / IRS
IRS11 (insulinorezisten) precum i
a FTO (obezitate), toate celelalte gene identificate pn n prezent
afecteaz creterea/dezvoltarea celulelor beta
beta,, respectiv
capacitatea lor de insulinosecreie

Indienii Pima - Trecut

Indienii Pima - Prezent

Rolul Alimentaiei

Rolul Sedentarismului

Modelul Indienilor Pima

Prevalena Obezitii i DZ la Aduli n SUA


Obezitate (BMI 30 kg/m2)
1994

No Data

Diabet

No Data

<14.0%

2000

14.0-17.9%

1994

<4.5%

18.0-21.9%

2009

22.0-25.9%

2000

4.5-5.9%

6.0-7.4%

>26.0%

2009

7.5-8.9%

>9.0%

CDCs Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System


available at http://www.cdc.gov/diabetes/statistics

Previziuni 2010
20102030

IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011

Evoluia
Evolu
ia natural a T2DM
Progresia DZ tip 2
Insulino
Insulin
o-rezisten
Producie hepatic
glucoz
Secreie insulin
Funcie beta celular
Glicemie post
prandial

47 ani

Glicemie a jeun

Dezvoltarea complicaiilor microvasculare


Dezvoltarea complicaiilor macrovasculare
Prediabet

Diabet clinic manifest


Diagnostic DZ

De reinut ! (1)
Eecul celulelor beta de a compensa adecvat pentru
insulinorezistena periferic
Obezitatea este
inulinorezistenei.
inulinorezistenei

cea

mai

frecvent

cauz

Majoritatea subiecilor obezi au funcie beta celular


normal i ca urmare nu vor face niciodat diabet
zaharat.
Deficitul secretor al celulelor beta este obligatoriu i
are o important predispoziie genetic

De reinut !(2)
DZ tip 2 este o afeciune PROGRESIV
Disfuncia beta celular duce mai nti la apariia
fazelor incipiente de prediabet (toleran alterat la
glucoz i glicemie a jeun alterat)
alterat).
Disfuncia beta celular apare cu mult timp naintea
diagnosticului bolii.
Progresia disfunciei celulelor beta i moartea lor
progresiv (apoptoz) va duce ca n final toi pacienii
cu DZ tip 2 s aibe nevoie de tratament cu insulin

De reinut !(3)

Hiperglicemia per se poate agrava deficitul secretor


insulinic
i
insulinorezistena
periferic
(glucotoxicitate
glucotoxicitate)
Creterea eliberrii de acizi grai liberi din estulu
adipos i depunerea lor ectopic pot agrava deficitlul
secretor insulinic si insulinorezistena periferic
(lipotoxicitate
lipotoxicitate)