Tratado de Reumatologia Vol 1 - Kelley 2ed

Kelley Tratado de
REUMATOLOGA
HARRIS
BUDD
FIRESTEIN
GENOVESE
SERGENT
RUDDY
SLEDGE
REUMATOLOGA
Kelley Tratado de
SPTIMA EDICIN
SPTIMA
EDICIN
Volumen
I
1-490
Kelley
EDWARD D. HARRIS, JRs2ALPH C. BUDD
GARY S. FIR%34%).sMARK C. GENOVESE
JOHN S. SER'%.4sSHAUN RUDDY
CLEMENT B. SLEDGE
Kelley Tratado de
REUMATOLOGA
Volumen
SPTIMA EDICIN
Kelley
T R A T A D O
D E
Reumatologa
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Kelley
T R A T A D O
D E
Reumatologa
D I R E C T O R E S
Clement B. Sledge, MD
Edward D. Harris, Jr., MD

George DeForest Barnett Professor
of Medicine, Emeritus
Stanford University School of
Medicine
Academic Secretary to Stanford
University
Stanford, California
Ralph C. Budd, MD
Professor of Medicine
Chief of Clinical Services
Division of Immunology and
Rheumatology
University of Vermont College of
Medicine
Burlington, Vermont
Mark C. Genovese, MD
Associate Professor of Medicine
Division of Immunology and
Rheumatology
Stanford University
Gary S. Firestein, MD
Chief, Division of Rheumatology,
Allergy and Immunology
University of California, San Diego
School of Medicine
La Jolla, California
John S. Sergent, MD
Professor of Medicine and
Senior Associate Dean for
Clinical Affairs
Vanderbilt University School of
Medicine
Chief Medical Officer
Vanderbilt University Medical
Center
Nashville, Tennessee
John B. and Buckminster Brown

Professor Emeritus of
Orthopedic Surgery
Harvard Medical School
Chairman Emeritus, Department
of Orthopedic Surgery
Brigham and Womens Hospital
Boston, Massachusetts
D I R E C T O R
V E R S I N
E L E C T R N I C A
Shaun Ruddy, MD
Elam C. Toone Professor Emeritus
of Internal Medicine,
Microbiology and
Immunology
Chairman Emeritus, Division of
Rheumatology, Allergy, and
Immunology
Department of Internal Medicine
Virgina Commonwealth University
School of Medicine
Richmond, Virginia
Madrid - Barcelona - Amsterdam - Boston - Filadelfia

Londres - Orlando - Pars - Roma - Sdney - Tokio - Toronto
Es una publicacin
Versin en espaol de la 7.a edicin de la obra original en ingls

Kelley's Textbook of Rheumatology
Edward D. Harris, Jr., Ralph C. Budd, Mark C. Genovese,
Gary S. Firestein, John S. Sergent y Clement B. Sledge
Copyright MMV, Elsevier Science (USA), an Elsevier Imprint
Revisin
Juan D. Caete
Especialista Senior y Consultor.
Servicio de Reumatologa. Hospital Clnic. Barcelona.
Coordinador de Publicaciones de la Sociedad Espaola de Reumatologa
2006 Edicin en espaol
Elsevier Espaa, S.A.
Gnova, 17, 3.
28004 Madrid. Espaa
An Elsevier Imprint
Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.)
Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores,
dibujantes, correctores, impresores, editores).
El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido.
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Adems, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes.
Este libro est legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los lmites establecidos por la
legislacin vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproduccin, fotocopia, traduccin,
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Coordinacin y produccin editorial: EDIDE, S.L.
Depsito legal:
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ADVERTENCIA
La medicina es un rea en constante evolucin. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estndar, a medida
que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigacin bsica y clnica habr que introducir cambios en los tratamientos y en los frmacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los ltimos datos aportados por los
fabricantes sobre cada frmaco para comprobar la dosis recomendada, la va y duracin de la administracin y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del mdico determinar las dosis y el tratamiento ms indicado para cada paciente, en
funcin de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad
alguna por los daos que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
EL
EDITOR
Los autores estamos orgullosos de dedicar esta sptima edicin

del Kelley Tratado de Reumatologa a nuestros mentores, colaboradores
en la investigacin y en la clnica, familias y seres queridos. Nuestros
mentores nos mostraron el camino, orientndonos hacia las cuestiones
que realmente deban responderse. Nuestros colaboradores ampliaron
nuestro trabajo, nos corrigieron el rumbo y, con sus propios esfuerzos
y xitos, aumentaron la energa de los nuestros. A nuestras esposas y
seres queridos (incluidos nuestros hijos y nietos) debemos expresarles
nuestro ms profundo agradecimiento por sus cuidados y sustento en los
das buenos y, especialmente, en aquellos que no lo son tanto. Todos
coincidimos en que volveramos a escoger estos caminos una vez ms,
siempre y cuando todas las personas mencionadas anteriormente
estuvieran con nosotros.
Ted Harris: muchas gracias a mi mentor, Steve Krane, y al apoyo
de los chicos de Harris y Eileen... y por las felices sonrisas de mis
nietos, Andrew, Eliza, Maeve y Liam.
Ralph C. Budd: mi ms sincero agradecimiento a Edward
D. Harris, Jr., H. Robson MacDonald y C. Garrison Fathman,
por sus amables consejos, y a mi esposa, Lenore, y a mis hijos,
Graham y Laura, por su apoyo.
Gary S. Firestein: gracias a Linda y a nuestros hijos, David
y Cathy, por su paciencia y apoyo; tambin a Nathan Zvaifler
por guiarme durante dos dcadas.
Mark C. Genovese: a mi esposa Nancy y a nuestras hijas,
Alexandra, Danielle y Lauren, por su paciencia y apoyo,
y a Ted Harris por su orientacin y consejos.
Shaun Ruddy: a mi esposa, Millie; a nuestros hijos, Christi
y Candace, y a nuestros nietos, Kevin, Matthew y Katharine.
John S. Sergent: a Carole y a nuestros hijos, Ellen y Katie,
y a nuestros nietos, Kathryn, Henry y Emmaline.
Clement Sledge: a mi esposa, Georgia; a nuestros hijos, Mego,
John, Matthew y Claire; y a nuestros nietos, Matthew, Kaitlyn,
Kevin y Brian Tracy; Alexa y Jake Sledge, y Mollie, Reid
y Elsa Smith.
Colaboradores
Anthony J. Abene, M.D., M.B.A.
Leyla Alparslan, M.D.
Fellow
Sports, Orthopaedics and Rehabilitation
Redwood City, California
Dolor de cadera y rodilla
Associate Professor
Department of Radiology
Florence Nightingale Hospital
Kadir Has University School of Medicine
Istanbul, Turkey
Tcnicas de imagen
Steven B. Abramson, M.D.

Professor of Medicine and Pathology
New York University School of Medicine
Division of Rheumatology
New York, New York
Neutrfilos y eosinfilos; Patogenia de la artrosis
Leena Ala-Kokko
Professor, Department of Medicine
Center for Gene Therapy
Tulane University Health Sciences Center
New Orleans, Louisiana
Colgeno y elastina
John P. Atkinson, M.D.

Samuel B. Grant Professor of Medicine
Professor of Molecular Microbiology
Department of Medicine/Rheumatology Division
Washington University School of Medicine
Physician
Internal Medicine
Barnes-Jewish Hospital
St. Louis, Missouri
Sistema del complemento
Stanley P. Ballou, M.D.

Roy D. Altman, M.D.
David Geffen School of Medicine at the
University of California at Los Angeles
Los Angeles, California
Osteoartropata hipertrfica

Case Western Reserve University
Director of Rheumatology
Metro Health Medical Center
Cleveland, Ohio
Evaluacin de la inflamacin en el laboratorio
N. Nichole Barry, M.D.

William P. Arend, M.D.
Scoville Professor of Rheumatology Medicine
University of Colorado School of Medicine
Denver, Colorado
Clulas presentadoras de antgenos
Sports Medicine
Stanford University
Palo Alto, California
Robert M. Bennett, M.D., FRCP, FACP

Erin L. Arnold, M.D.
Rheumatologist
Center for Arthritis and Osteoporosis
Illinois Bone and Joint Institute, LTD
Morton Grove, Illinois
Artroscopia
Oregon Health and Science University
and Portland, Oregon
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo y otros sndromes
de superposicin
Johannes W.J. Bijlsma, M.D., Ph.D.

William J. Arnold, M.D., F.A.C.P., F.A.C.R.
Rheumatologist
Center for Arthritis and Osteoporosis
Illinois Bone and Joint Institute, LTD
Morton Grove, Illinois
Artroscopia
Professor and Head

Department of Rheumatology and Clinical
Immunology
University Medical Center Utrecht
Utrecht, The Netherlands
Terapia glucocorticoidea
vii
viii
Colaboradores
Joseph J. Biundo, Jr., M.D.
Jennifer Burkham, M.D., Ph.D.
Emeritus Professor of Medicine

Louisiana State University Health Science Center
Medical Director of Rehabilitation
Kenner Regional Medical Center
Kenner, Louisiana
Rehabilitacin de los pacientes con enfermedades reumticas
Department of Rheumatology
University of California, San Francisco
San Francisco, California
Fibromialgia: un sndrome de dolor crnico
Juergen Braun, M.D., Ph.D.

Medical Director
Professor of Rheumatology
Rheumazentrum Ruhrgebiet
Herne, Germany
Espondiloartritis anquilosante
Leonard H. Calabrese, B.S., D.O.

Department of Rheumatic and Immunologic Disease
Head, Section of Clinical Immunology
R.J. Fasenmyer Chair of Clinical Immunology
Cleveland Clinic Foundation
Cleveland, Ohio
Vasculitis asociada con anticuerpos contra el citoplasma
de los neutrfilos
Dennis A. Carson, M.D.

Michael B. Brenner, M.D.
Theodore B. Bayles Professor of Medicine
Chief, Division of Rheumatology, Immunology and
Allergy
Sinoviocitos
Doreen B. Brettler, M.D.

University of Massachusetts Medical School
Director
New England Hemophilia Center/Staff Hematologist
Hematology/Oncology
University of Massachusetts Memorial Healthcare
Worcester, Massachusetts
Artropata hemoflica
Lenore M. Buckley, M.D., M.P.H.

Professor of Internal Medicine and Pediatrics
Virginia Commonwealth University School of
Medicine
Attending Physician
Internal Medicine and Pediatrics
Medical College of Virginia Hospitals
Richmond, Virginia
Desarrollo, ejecucin y anlisis de los ensayos clnicos
Ralph C. Budd, M.D.

Director, Immunobiology Program
The University of Vermont College of Medicine
Burlington, Vermont
Linfocitos T
Nathalie D. Burg, M.D.

Postdoctoral Fellow
Coller Lab
Rockefeller University
Clinical Instructor
Department of Medicine
New York, New York
Neutrfilos y eosinfilos
University of California San Diego
Factor reumatoide
Steve Carsons, M.D.

SUNY Health Science Center at Stony Brook
Stony Brook, New York
Chief, Division of Rheumatology, Allergy and
Immunology
Winthrop University Hospital
Meneola, New York
Sndrome de Sjgren
James T. Cassidy, M.D.

Professor and Chief of Pediatric Rheumatology
Department of Child Health
University of Missouri Health Sciences
Columbia, Missouri
Artritis reumatoide juvenil; Lupus eritematoso
sistmico, dermatomiositis juvenil, esclerodermia
y vasculitis
Eliza F. Chakravarty, M.D.

Assistant Professor
Division of Immunology and Rheumatology
Stanford University School of Medicine
Sndromes musculoesquelticos en las neoplasias malignas
Doyt L. Conn, M.D.

Director Division of Rheumatology
Emory University School of Medicine
Grady Health System
The Emory Clinic
Atlanta, Georgia
Terapias alternativas para la artritis y las enfermedades
musculoesquelticas relacionadas; Vasculitis de vasos
pequeos cutneos
Colaboradores
Paul P. Cook, M.D.
Paul E. DiCesare, M.D.

Division of Infectious Diseases
Department of Infectious Diseases
Brody School of Medicine at East Carolina University
Greenville, North Carolina
Artritis producida por bacterias o sus componentes
Associate Professor of Orthopaedic Surgery and Cell

Biology
Director, Musculoskeletal Research Center
Chief, Adult Reconstructive Surgery
Hospital for Joint Disease
New York, New York
Patogenia de la artrosis
Joseph E. Craft, M.D.M.D.

Professor of Medicine and Immunobiology
Chief, Section of Rheumatology
Yale School of Medicine
Attending and Chief of Rheumatology
Yale-New Haven Hospital
New Haven, Connecticut
Anticuerpos antinucleares
Leslie J. Crofford, M.D.

Associate Professor
Internal Medicine, Division of Rheumatology
University of Michigan
Ann Arbor, Michigan
Frmacos antiinflamatorios no esteroideos
Jody A. Dantzig, Ph.D.

Senior Research Investigator
Physiology/Pennsylvania Muscle Institute
School of Medicine
University of Pennsylvania
Philadelphia, Pennsylvania
Msculo: anatoma, fisiologa y bioqumica
Devin K. Datta, M.D.

Brevard Orthopaedic Clinic
Melbourne, Florida
Dolor lumbar
Jeroen DeGroot, Ph.D.

Head
Matrix Biology Research Group
Division of Biomedical Research
TNO Prevention and Health
Netherlands Organization for Applied Scientific
Research
Leiden, the Netherlands
Marcadores biolgicos
Michael F. Dillingham, M.D.

Adjunct Clinical Professor
Division of Orthopedic Surgery
Director and Team Physician
Orthopedics
Stanford University Medical Center
Maxime Dougados, M.D.

Rene() Descartes University
Chief and Professor
Hospital Cochin
Paris, France
Aspectos clnicos de la artrosis
Joost P.H. Drenth, M.D., Ph.D.

Research Fellow
Division of Gastroenterology and Hepatology
University Medical Center St. Radboud
Nijmegen, The Netherlands
Sndromes autoinflamatorios familiares
George F. Duna, M.D., F.A.C.P.

Baylor College of Medicine
Chief of Rheumatology
St. Lukes Episcopal Hospital
Houston, Texas
Vasculitis asociada con anticuerpos contra el citoplasma
de los neutrfilos
Steven M. Edworthy, B.Sc., M.D., F.R.C.P.C.
Professor of Microbiology and Immunology, Medicine

Albert Einstein College of Medicine
Bronx, New York
Clulas B
Associate Professor of Medicine and Community

Health Sciences
University of Calgary
Foothills Hospital
Calgary, Alberta, Canada
Manifestaciones clnicas del lupus eritematoso sistmico
Federico Daz-Gonzlez, M.D.
Keith B. Elkon, M.D.
Staff of Rheumatology
Rheumatology Service
Hospital Universitario de Canarias
La Laguna, Spain
Plaquetas y enfermedades reumticas
University of Washington
Seattle, Washington
Apoptosis
Betty Diamond, M.D.
ix
Colaboradores
Peng Thim Fan, M.D.
Mark C. Genovese, M.D.
Clinical Professor of Medicine

David Geffen School of Medicine
Los Angles, California
Sndrome de Reiter, espondiloartropata indiferenciada
y artritis reactiva

Division of immunology and Rheumatology
Stanford University
Tratamiento de la artritis reumatoide; Sndromes
musculoesquelticos en las neoplasias malignas
Barbara K. Finck, M.D.

Vice President
Clinical Development
Eos Biotechnology, Inc.
Gary S. Firestein, M.D.

Professor of Medicine and Chief
Division of Rheumatology, Allergy and Immunology
University of California San Diego School of Medicine
Director
University of California San Diego Clinical
Investigation Institute
Etiologa y patogenia de la artritis reumatoide
Danielle M. Gerlag, M.D.

Assistant Professor of Medicine
Division of Clinical Immunology and Rheumatology
Academic Medical Center
University of Amsterdam
Amsterdam, The Netherlands
Anlisis del lquido sinovial y biopsia y anatoma
patolgica sinoviales
Jayashri V. Ghate, M.D.

Department of Dermatology
Wake Forest University School of Medicine
Winston-Salem, North Carolina
Enfermedad de Behet
Allan Gibofsky, M.D., J.D., F.A.C.P., F.C.L.M.

Karen A. Fortner, Ph.D.
Research Associate
Immunobiology Program, Department of Medicine
The University of Vermont College of Medicine
Burlington, Vermont
Linfocitos T
Professor
Medicine and Public Health
Weill Medical College of Cornell University
Attending Rheumatologist
Hospital for Special Surgery
New York, New York
Fiebre reumtica aguda y artritis postestreptoccica
Andrew G. Franks, Jr., M.D.

Clinical Professor of Dermatology
Attending Physician in Rheumatology
Hospital for Joint Diseases
New York University Medical Center
New York, New York
La piel en las enfermedades reumticas
Mark H. Ginsberg, M.D.

Professor of Cell Biology
The Scripps Research Institute
Adjunct Professor
University of California School of Medicine
San Diego, California
Sherine E. Gabriel, M.D., M.Sc.

Professor of Medicine Rheumatology and
Epidemiology
Mayo Clinic
Chair, Department of Health Sciences Research
Mayo Clinic College of Medicine
Rochester, Minnesota
Epidemiologa de las enfermedades reumticas
Dafna O. Gladman, M.D., F.R.C.P.C.
Rachel A. Garton, M.D.
Joseph Golbus, M.D.
Chief Resident in Dermatology

Wake Forest School of Medicine
Enfermedad de Behet
Associate Professor
Northwestern University Medical School
Chicago, Illinois
Head, Division of Rheumatology
Evanston Northwestern Healthcare
Evanston, Illinois
Artritis monoarticular
Professor of Medicine/Rheumatology
University of Toronto
Senior Rheumatologist
University Health Network, Toronto Western Hospital
Toronto, Ontario, Canada
Artritis psorisica
Colaboradores
Yale E. Goldman, M.D., Ph.D.
Bevra Hannahs Hahn, M.D.
Professor, Institute Director

Physiology/Pennsylvania Muscle Institute
School of Medicine, University of Pennsylvania
Chief of Rheumatology and Professor of Medicine

University of California, Los Angeles
Patogenia del lupus eritematoso sistmico;
Tratamiento del lupus eritematoso sistmico
Mary B. Goldring, Ph.D.

Associate Professor of Medicine (Cell Biology)
Division of Medical Sciences
Department of Medicine/Division of Rheumatology
Beth Israel Deaconess Medical Center
Biologa de la articulacin normal; Condrocitos
Steven R. Goldring, M.D.

Department of Medicine/Division of Rheumatology
Biologa de la articulacin normal
Emilio B. Gonzalez, M.D.

Clinical Associate Professor
Internal Medicine
Chief, Rheumatology Section
Atlanta Medical Center
Atlanta, Georgia
Vasculitis de vasos pequeos cutneos
Duncan A. Gordon, M.D., M.A.C.R.

Professor
Senior Rheumatologist
University Health Network, Toronto Western Hospital
Agentes de segunda lnea
Peter K. Gregersen
Department of Medicine and Pathology
New York, New York
Director
Robert S. Boas Center for Genomics and Human
Genetics
North Shore Long Island Jewish Research Institute
Manhasset, New York
Gentica de las enfermedades reumticas
Christine Grimaldi, Ph.D.

Instructor, Microbiology and Immunology
Bronx, New York
Clulas B
xi
J. Timothy Harrington, M.D.

Associate Professor
Rheumatology Section, Department of Medicine
University of Wisconsin Medical School
Madison, Wisconsin
Infecciones micobacterianas y fngicas
Edward D. Harris, M.D.

George DeForest Barnett Professor of Medicine,
Emeritus
Academic Secretary to Stanford University
Marcadores biolgicos; Fibromialgia:
un sndrome de dolor crnico;
Manifestaciones clnicas de la artritis reumatoide;
Tratamiento de la artritis reumatoide
Dick Heinegrd, M.D., Ph.D.

Professor
Department of Cell and Molecular Biology
Lund University
Lund, Sweden
Glucoprotenas de la matriz y proteoglucanos del cartlago
David B. Hellman, M.D.

Mary Betty Stevens Professor of Medicine
Johns Hopkins University School of Medicine
Chairman and Physician-in-Chief, Department of
Medicine
Johns Hopkins Bayview Medical Center
Baltimore, Maryland
Arteritis de clulas gigantes y polimialgia reumtica
George Ho, Jr., M.D.

Division of Allergy, Immunology, and Rheumatology
Brody School of Medicine at East Carolina University
Greenville, North Carolina
Jeffrey D. Horn, M.D.

Assistant Professor of Ophthalmology
Department of Ophthalmology and Visual Services
Vanderbilt University Medical Center
El ojo y la enfermedad reumtica
Gene G. Hunder, M.D.

Professor Emeritus
Mayo Medical School
Anamnesis y exploracin fsica del sistema
musculoesqueltico; Arteritis de clulas gigantes
y polimialgia reumtica
xii
Colaboradores
Johannes W.G. Jacobs, M.D., Ph.D.
Hans P. Kiener, M.D.
Associate Professor
Department of Rheumatology and Clinical
Immunology
University Medical Center Utrecht
Utrectht, The Netherlands
Terapia glucocorticoidea
Research Fellow
Research Fellow
Sinoviocitos
Charles A. Janeway, Jr., M.D. (Deceased)
Alice V. Klinkhoff, M.D., F.R.C.P.
Professor
Section of Immunobiology and Howard Hughes
Medical Institute
Yale University School of Medicine
Inmunidad innata
Joseph L. Jorizzo, M.D.

Professor and Former (Founding) Chair
Wake Forest University School of Medicine
Enfermedad de Behet
Sue Joan Jue, M.D.

Associate Professor of Pediatrics
Section of Infectious Diseases
Greenville Hospital Systems
Greenville, South Carolina
George A. Karpouzas, M.D.
Clinical Associate Professor

University of British Columbia
Medical Director
Mary Pack Arthritis Program
Vancouver General Hospital
Vancouver, British Columbia, Canada
Agentes de segunda lnea
Alisa E. Koch, M.D.

William D. Robinson and Frederick Huetwell
Endowed Professor
University of Michigan
Ann Arbor, Michigan
Biologa de la clula endotelial, angiognesis
y reclutamiento celular
Joseph H. Korn, M.D.

Alan S. Cohen Professor of Medicine in Rheumatology
Director, Arthritis Center
Boston University School of Medicine
Funcin de los fibroblastos y fibrosis
Clinical Instructor, Assistant Researcher

University of California, Los Angeles
Patogenia del lupus eritematoso sistmico
Brian L. Kotzin, M.D.
Arthur Kavanaugh, M.D.
Joel M. Kremer, M.D.
Director of the Center for Innovative Therapy
Division of Rheumatology, Allergy and Immunology
University of California, San Diego
Terapias anticitocinas

Department of Medicine, Division of Rheumatology
Albany Medical College
Albany, New York
Nutricin y enfermedades reumticas
William N. Kelley, M.D.
Assistant Professor of Epidemiology

Mayo Medical School
Research Associate, Department of Health Sciences
Research
Mayo Clinic College of Medicine
Professor
University of Pennsylvania
Gota e hiperuricemia
Edward Keystone, M.D., F.R.C.P.(C).

Rheumatologist
Mount Sinai Hospital
Terapias emergentes en la artritis reumatoide
Professor of Medicine and Immunology

Co-Head, Division of Clinical Immunology
University of Colorado Health Sciences Center
Denver, Colorado
Autoinmunidad
Hilal Maradit Kremers, M.D., M.Sc.
Irving Kushner, M.D.

Case-Western Reserve University
Attending Physician
MetroHealth Medical Center
Cleveland, Ohio
Evaluacin de la inflamacin en el laboratorio
Colaboradores
xiii
Robert Lafyatis, M.D.
Michael D. Lockshin, M.D.

Rheumatology Section
Boston University Medical Center
Professor of Medicine and Obstetrics and Gynecology

Joan and Sanford Weill Medical College of Cornell
University
Attending Physician
New York, New York
Sndrome de anticuerpos antifosfolpido
Pilar Lorenzo, Ph.D.

R. Elaine Lambert, M.D.
Adjunct Clinical Associate Professor
Stanford School of Medicine
Enfermedad por depsito de hierro
Cell and Molecular Biology

Lund University
Rheumatology
Lund University Hospital
Lund, Sweden
Nancy E. Lane, M.D.
Kate R. Lorig, RN, DrPH
Associate Professor of Medicine in Residence

University of California at San Francisco
Department of Medicine and Division of
Rheumatology
San Francisco General Hospital
Enfermedades metablicas seas
Professor
Stanford University
Educacin de los pacientes
Daniel M. Laskin, DDS, MS

Professor and Chairman Emeritus
Department of Oral and Maxillofacial Surgery
Virginia Commonwealth University School of
Dentistry
Attending Oral and Maxillofacial Surgeon
Medical College of Virginia/Virginia Commonwealth
University Hospital
Richmond, Virgina
Dolor en la articulacin temporomandibular
Meryl S. LeBoff
Associate Professor
Director
Skeletal Health and Osteoporosis
Division of Endocrine, Diabetes and Hypertension
Enfermedades metablicas seas
David M. Lee, M.D., Ph.D.

Instructor of Medicine
Division of Rheumatology, Immunology and Allergy
Sinoviocitos
Carlos J. Lozada, M.D.

Director, Rheumatology Fellowship Program
Division of Rheumatology and Immunology
University of Miami School of Medicine
Director
Rheumatology Fellowship Training Program and
Rheumatology Clinical Services
Jackson Memorial Hospital
Miami, Florida
Tratamiento de la artrosis
Maren Lawson Mahowald, M.D.

University of Minnesota
Rheumatology Section Chief
Minneapolis VA Medical Center
Minneapolis, Minnesota
Dolor musculoesqueltico crnico
Scott David Martin, M.D.

Assistant Professor of Orthopedics
Dolor de hombro
W. Joseph McCune, M.D.

Department of Internal Medicine/Rheumatology
University of Michigan Medical Center
Ann Arbor, Michigan
Artritis monoarticular
xiv
Colaboradores
Iain B. McInnes, MRCP, Ph.D.
Lee S. Newman, M.D., MA, FCCP
Professor
Division of Immunology, Infection and Inflammation
University of Glasgow
Consultant Rheumatologist
Centre for Rheumatic Diseases
Glasgow Royal Infirmary
Glasgow, Scotland, United Kingdom
Citocinas
Professor of Preventive Medicine and Biometrics
Head, Division of Environmental and Occupational
Health Sciences
National Jewish Medical and Research Center
Denver, Colorado
Sarcoidosis
Richard T. Meehan, M.D., FACP, FACR

Associate Clinical Professor of Medicine
Rheumatology, Department of Medicine
Denver, Colorado
Sarcoidosis
Sohail K. Mirza, M.D.

Associate Professor
Department of Orthopaedics and Sports Medicine
Harborview Medical Center
University of Washington
Seattle, Washington
Dolor lumbar
Urs E. Nydegger, M.D.

Titular Professor
Faculty of Medicine
University of Bern
Leitender Arzt
University Clinic for Cardiovascular Surgery
Universittsklinik fr Herzund Gefsschirurgie
Inselspital
Bern, Switzerland
Inmunocomplejos
Denis M. ODay, M.D., F.A.C.S.

Professor of Ophthalmology
Department of Ophthalmology and Visual Sciences
Vanderbilt University School of Medicine
El ojo y la enfermedad reumtica
Kevin G. Moder, M.D.

Assistant Professor
Mayo Clinic
Anamnesis y exploracin fsica del sistema
musculoesqueltico
James R. ODell, BS, M.D.
Stanley J. Naides, M.D.
Yasunori Okada, M.D., Ph.D.
Thomas B. Hallowell Professor of Medicine

Chief, Division of Rheumatology
Medicine, Microbiology and Immunology and
Pharmacology
Pennsylvania State University College of Medicine
Professor and Chief
The Milton S. Hershey Medical Center
Hershey Pennsylvania
Artritis vrica
Professor and Chairman

Department of Pathology
School of Medicine
Keio University
Tokyo, Japan
Proteinasas y degradacin de la matriz
Kenneth K. Nakano, M.D.

Albany Medical College
Director of Research
The Center for Rheumatology
Attending Physician
Albany Medical Center Hospital
Albany, New York
Dolor cervical
Chief, Section of Rheumatology and Immunology
Vice-Chairman, Department of Internal Medicine
University of Nebraska Medical Center
Omaha, Nebraska
Metotrexato, leflunomida y terapias combinadas
Richard S. Panush, M.D.

Clinical Professor
Mount Sinai School of Medicine
Chair
Saint Barnabas Medical Center
Livingston, New Jersey
Trastornos musculoesquelticos ocupacionales
y recreativos
Colaboradores
Stanford L. Peng, M.D., Ph.D.
Jaya K. Rao, M.D., MHS
Assistant Professor
Department of Internal Medicine, Division of
Rheumatology
Washington University School of Medicine
Assistant Professor
Department of Internal Medicine, Division of
Rheumatology
Barnes-Jewish Hospital
St. Louis, Missouri
Medical Epidemiologist
Health Care and Aging Studies Branch
Centers for Disease Control and Prevention
Adjunct Clinical Associate Professor
Atlanta, Georgia
Terapias alternativas para la artritis y las enfermedades
musculoesquelticas relacionadas
Jean-Charles Piette, M.D.
John D. Reveille, M.D.
Medecine Interne 2
Hospital Pitie-Salpetriere
Paris, France
Policondritis recidivante
Lorenzo Pilar, Ph.D.

Department of Cell and Molecular Biology
Lund University
Lund, Sweden
Michael H. Pillinger, M.D.
George S. Bruce Professor in Arthritis and Other

Rheumatic Diseases
Rheumatology, Internal Medicine
The University of Texas Health Science Center at
Houston
Director, Division of Rheumatology
Hermann Hospital
Houston, Texas
Manifestaciones reumticas de la infeccin por el virus
de la inmunodeficiencia humana
Assistant Professor
Department of Medicine and Pharmacology
Section Chief, Rheumatology
New York Harbor Veterans Health Care System,
Manhattan Campus
New York, New York
Marco Rizzo, M.D.
Robert S. Pinals, M.D.
Director
Rheumatology Training Program
C.W. Thomas Associate Professor of Medicine
Virginia Commonwealth University
Medical College of Virginia
Richmond, Virginia
Manejo psicosocial de las enfermedades reumticas
Professor and Vice-Chairman

University of Medicine and Dentistry of New Jersey
Robert Wood Johnson Medical School
Chief, Rheumatology Service
Robert Wood Johnson University Hospital
New Brunswick, New Jersey
Sndrome de Felty
Steven A. Porcelli, M.D.

Associate Professor
Department of Microbiology and Immunology
Bronx, New York
Inmunidad innata
Darwin J. Prockop, M.D., Ph.D.

Director and Chairman
Center for Gene Therapy
Tulane University Health Sciences Center
Colgeno y elastina
Eric L. Radin, M.D.

Adjunct Professor
Orthopaedic Surgery
Tufts University School of Medicine
Biomecnica articular
Assistant Professor
Division of Orthopaedic Surgery
Duke University Medical Center
Durham, North Carolina
Osteonecrosis
W. Neal Roberts, Jr., M.D.
Andrew E. Rosenberg, M.D.

Associate Professor
Harvard Medical School;
Associate Pathologist
Massachusetts General Hospital
Tumores y lesiones seudotumorales de las articulaciones
y estructuras relacionadas
Keith T. Rott, M.D., Ph.D.

Assistant Professor
Division of Rheumatology and Immunology
Atlanta, Georgia
Vasculitis de vasos pequeos cutneos
David Rowe, M.D.

University of Connecticut Health Science Center
Trastornos hereditarios de las protenas estructurales
xv
xvi
Colaboradores
Clinton T. Rubin, Ph.D.
David C. Seldin, M.D., Ph.D.
Professor and Chair

Department of Biomedical Engineering
Director, Center for Biotechnology
State University of New York
Stony Brook, New York
Biologa, fisiologa y morfologa del hueso
Associate Professor of Medicine and Microbiology

Attending Physician, Section of Hematology-Oncology
Boston Medical Center
Amiloidosis
Janet E. Rubin, M.D.

Division of Endocrinology and Metabolism
Physician
Endocrinology and Metabolism
Atlanta Veterans Affairs Medical Center
Atlanta, Georgia
Biologa, fisiologa y morfologa del hueso
Perry J. Rush, M.D.

Assistant Professor
Chief Physiatrist
St. Johns Rehabilitation Hospital
Toronto Ontario Canada
Rehabilitacin de los pacientes con enfermedades reumticas
Tore Saxne, M.D., Ph.D.

Professor
Lund University
Lund, Sweden
John S. Sergent, M.D.

Vice Chairman for Education
Vanderbilt Medical Center
Artritis poliarticular; Poliarteritis y procesos
relacionados; Artritis en las enfermedades
endocrinas y metablicas
Jay R. Shapiro, M.D.

Professor
Uniformed Services University
Bethesda, Maryland
Director
Osteogenesis Imperfecta Program
Kennedy Krieger Institute
Baltimore, Maryland
Leonard H. Sigal, M.D., FACP, FACR
University of Pennsylvania School of Medicine
VA Medical Center
Philadelphia, PA
Hemoglobinopatas y artritis
Clinical Professor
Departments of Medicine
Department of Pediatrics
Department of Molecular Genetics and Microbiology
Robert Wood Johnson Medical School
Attending, Rheumatology Service
Enfermedad de Lyme
Edward M. Schwarz, Ph.D.
Anna Simon, M.D.
Associate Professor
Department of Orthopaedics
University of Rochester School of Medicine and
Dentistry
Rochester, New York
Transduccin de seal en las enfermedades reumticas
Resident
Division of General Internal Medicine
James R. Seibold, M.D.
Sheldon R. Simon, M.D.
Director, Scleroderma Program
Robert Wood Johnson Medical School Attending
Physician
Internal Medicine andand Rheumatology
Esclerodermia
Professor of Clinical Orthopaedics

Albert Einstein School of Medicine
Bronx, New York
Chief Division of Pediatric Orthopaedics
Beth Israel Medical Center
New York, New York
H. Ralph Schumacher, Jr., M.D.
Colaboradores
Martha Skinner, M.D.
Vibeke Strand, M.D.
Professor
Director, Amyloid Program
Boston Medical Center
Amiloidosis
Adjunct Clinical Professor

Division of Immunology and Rheumatology
Terapias emergentes en la artritis reumatoide
Clement B. Sledge, M.D.

Professor of Orthopedic Surgery, Emeritus
Chairman, Department of Orthopedic Surgery,
Emeritus
Introduccin al tratamiento quirrgico de los pacientes
con artritis; Principios de ciruga reconstructiva
en la artritis
Nicholas A. Soter, M.D.

Professor of Dermatology
The Ronald O. Perelman Department of Dermatology
Attending Physician
Tisch Hospital
The University Hospital of NYU
New York, New York
La piel en las enfermedades reumticas
Timothy M. Spiegel, M.D., MPH

Department of Medicine/Rheumatology
Cottage Hospital
Santa Barbara, California
Dolor de tobillo y pie
Stephanie Studenski, M.D., MPH

Professor
University of Pittsburgh
Staff Physician
Geriatric Research Education and Clinical Center
Virgina Pittsburgh Healthcare System
Pittsburgh, Pennsylvania
Farmacologa en el anciano
Carrie R. Swigart, M.D.

Assistant Clinical Professor
Department of Orthopaedics and Rehabilitation
Yale University School of Medicine
Associate
YaleNew Haven Hospital
Dolor de mano y mueca
Zoltan Szekanecz, M.D., Ph.D., DSC

Associate Professor of Medicine, Rheumatology and
Immunology
Head of Rheumatology Division
Third Department of Medicine
Rheumatology Division
Debrecen, Hungary
Biologa de la clula endotelial, angiognesis
y reclutamiento celular
Paul P. Tak, M.D., Ph.D.

Paul A. Sponseller, M.D.
Professor and Vice-Chair
Head, Pediatric Orthopaedics
Johns Hopkins University
Director, Division of Clinical Immunology and
Rheumatology
Academic Medical Center
University of Amsterdam
The Netherlands
Anlisis del lquido sinovial y biopsia y anatoma
patolgica sinoviales; Marcadores biolgicos
C. Michael Stein, M.D.

Associate Professor of Pharmacology
Frmacos inmunorreguladores
John H. Stone, M.D., MPH

Johns Hopkins University
Director
The Johns Hopkins Vasculitis Center
Baltimore, Maryland
Clasificacin y epidemiologa de las vasculitis sistmicas
xvii
Johan M. TeKoppele, Ph.D.

Head, Division of Biomedical Research
TNO Prevention and Health
Netherlands Organization for Applied Scientific
Research
Leiden, The Netherlands
Marcadores biolgicos
Jerry Tenenbaum, M.D., FRCPC

University of Toronto;
Director
Ontario International Medical Graduate Program
Mount Sinai Hospital
Osteoartropata hipertrfica
xviii
Colaboradores
Robert Terkeltaub, M.D.
James R. Urbaniak, M.D.
Professor of Medicine in Residence

Director, Rheumatology Training Program
University of California at San Diego
Chief, Rheumatology Section
VA Medical Center
Enfermedades asociadas con el depsito articular de
cristales de pirofosfato clcico dihidratado y de cristales
de fosfato clcico bsico
Virginia Flowers Baker Professor of Orthopedic

Surgery
Duke University Medical Center
Durham, North Carolina
Osteonecrosis
Ranjeny Thomas, M.D.

Associate Professor
Centre for Immunology and Cancer Research
University of Queensland
Princess Alexandra Hospital
Brisbane, Australia
Thomas S. Thornhill, M.D.

Professor of Orthopaedics
Orthopaedist-in-Chief
Dolor de hombro
Helen Tighe, Ph.D.

University of California San Diego
Factor reumatoide
Betty P. Tsao, Ph.D.

David Geffen School of Medicine University of
California at Los Angeles
Patogenia del lupus eritematoso sistmico
Zuhre Tutuncu, M.D.

Assistant Clinical Professor of Medicine
Center for Innovative Therapy
University of California at San Diego
Terapias anticitocinas
Katherine S. Upchurch, M.D.

University of Massachusetts Medical School
Associate Chief, Division of Rheumatology
University of Massachusetts Memorial Medical Center
Artropata hemoflica
Dsire van der Heijde, M.D., Ph.D.

University Hospital Maastvicht
Maastvicht, The Netherlands
Sjef van der Linden, M.D., Ph.D.

University Hospital Maastvicht
Maastvicht, The Netherlands
Jos W.M. van der Meer, M.D., Ph.D., FRCP

Professor of Internal Medicine
Division of General Internal Medicine
Philippe Vinceneux, M.D.

Medecine Interne 2
Hospital Pitie-Salpetriere
Paris, France
Policondritis recidivante
Michael M. Ward, M.D., MPH

Senior Investigator, Intramural Research Program
National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and
Skin Diseases
National Institutes of Health
U. S. Department of Health and Human Services
Bethesda, Maryland
Valoracin de los desenlaces de salud; Farmacologa
en el anciano
Yasmine Wasfi, M.D.

Instructor, Parker B. Francis Fellow
Instructor, Division of Pulmonary Sciences and
Critical Care Medicine
Denver, Colorado
Sarcoidosis
Colaboradores
Barbara N. Weissman, M.D.
Robert L. Wortmann, M.D.
Professor
Radiology
Tcnicas de imagen
Professor and Chair

The University of Oklahoma College of Medicine
Tulsa, Oklahoma
Enfermedades inflamatorias del msculo y otras
miopatas; Gota e hiperuricemia
Augustus A. White, III, M.D., Ph.D.
David Tak Tan Yu, M.D., B.S.
Ellen and Melvin Gordon Professor of Medical

Education
Professor of Orthopaedic Surgery
Orthopedic Surgeon-In-Chief, Emeritus
Dolor lumbar
Sndrome de Reiter, espondiloartropata indiferenciada
y artritis reactiva
Christopher M. Wise, M.D.

W. Robert Irby Professor, Internal Medicine
Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology
Virginia Commonwealth University Health System
Medical College of Virginia
Richmond, Virginia
Artrocentesis e infiltraciones articulares y de partes blandas
Scott W. Wolfe, M.D.

Professor of Orthopedic Surgery
Weill Medical College of Cornell University
Chief of Hand Surgery
New York, New York
Dolor de mano y mueca
Frank A. Wollheim, M.D., Ph.D., FRCP

University of Lund
Lund University Hospital
Lund, Sweden
Artritis enteroptica
Anthony D. Woolf, BSc, MB, BS, FRCP

Honorary Professor of Rheumatology
Institute of Health and Social Care Research
Peninsula Medical School
Universities of Exeter and Plymouth
Royal Cornwall Hospital
Truro, United Kingdom
Coste econmico de las enfermedades reumticas
xix
Joseph S. Yu, M.D.

Chief of Musculoskeletal Division
Department of Radiology
Ohio State University Medical Center
Columbus, Ohio
Tcnicas de imagen
John B. Zabriskie, M.D.

Professor Emeritus
Laboratory of Clinical Microbiology/Immunology
Rockefeller University
Senior Scientist, Research Division
New York, New York
Fiebre reumtica aguda y artritis postestreptoccica
Robert B. Zurier, M.D.

Chief of the Division of Rheumatology
University of Massachusetts Memorial Health Care
Prostaglandinas, leucotrienos y compuestos relacionados
Revisores internacionales
El editor desea dar las gracias a las siguientes personas, que hicieron la revisin previa de los materiales del Kelley
Tratado de Reumatologa, 7. Edicin
Sang-Cheol Bae, MD, PhD, MPH
Caio Moreira
Professor and Head,

Division of Rheumatology,
Department of Internal Medicine,
The Hospital for Rheumatic Diseases, Hanyang
University,
Seoul, Korea
Rheumatologist,
Hospital das Clnicas,
Federal University of Minas Gerais,
Brazil. President,
Brasilian Society of Rheumatology 2002/2004
Prakash K. Pispati, MD, FRSM (Lon.)

Pradeep Bambery, MD
Professor,
Department of Internal Medicine/Rheumatology,
Postgraduate Institute of Medical Education and
Research,
Chandigarh, India
Prof. Em. Dr. Jan Dequeker

Department of Rheumatology,
University Hospital of Leuven,
Leuven, Belgium
Katsuyuki Fujii, MD, PhD

Professor,
Department of Orthopaedic Surgery,
The Jikei University School of Medicine,
Tokyo, Japan
Rajiva Gupta, MD, DNB, MRCP

Assistant Professor of Medicine,
All India Institute of Medical Sciences,
New Delhi, India
Soo-Kon Lee, MD, PhD

Yonsei University College of Medicine,
Seoul, Korea
Consultant Rheumatologist,
Jaslok Hospital & Research Centre,
Bombay, India.
President,
Asia Pacific League of Associations for Rheumatology.
Past President, Indian Rheumatology Association
C. Panchapakesa Rajendran, MBBS, DCH,

MD, DM
Professor and Head,
Department of Rheumatology,
Madras Medical College and
Government General Hospital,
Chennai, India
Morton Scheinberg, MD, PhD, FACP

Physician and Research Associate,
Hospital Israelita Albert Einstein,
Sao Paulo, Brazil
Yeong-Wook Song, MD, PhD

Professor and Chief,
Seoul National University Hospital,
Seoul, Korea
xxi
Prefacio
Han pasado 23 aos desde que Bill Kelley, Clem Sledge,

Shaun Ruddy y yo nos reunimos con Jack Hanley en W.B.
Saunders para planificar la produccin del Kelley Tratado
de Reumatologa. Nuestro objetivo era igualar o mejorar cualquier texto contemporneo que describiera entidades
clnicas y su tratamiento, pero superando de lejos la profundidad y amplitud del texto existente en el detalle y la explicacin de las ciencias bsicas, que son la infraestructura
de la reumatologa y la ciruga ortopdica. Aquella primera
edicin, gracias a la escritura diligente de muchos colaboradores, super nuestras expectativas. Lleg a ser el best-seller
de los textos de reumatologa.
La plantilla para esa primera edicin result satisfactoria
y no hubo razn alguna para cambiarla en ediciones posteriores. Cuando Bill Kelley renunci a ser un autor activo, admitimos la importancia de reconocer el nombre y mantuvimos el ttulo como Kelley Tratado de Reumatologa, si bien
aadimos a John Sergent y Ralph Budd como autores asociados en la sexta edicin, publicada en 2001. Admitiendo
tambin la realidad de que en sta y futuras ediciones
deberan participar mentes nuevas y ms jvenes, esta sptima edicin tiene siete autores. Aadimos a Gary Firestein y
Mark Genovese al grupo, y el resultado es un potencial cerebral muy amplio. A los conocimientos de Shaun, Ted y Clem
se aaden el conocimiento de ciencias bsicas de Gary y
Ralph y la base clnica de John y Mark. El futuro del Kelley
Tratado de Reumatologa est garantizado.
Esta sptima edicin se plane con el pleno conocimiento de que estamos en medio de un extraordinario cambio
en las ciencias que forman la base de la reumatologa. En
los ltimos 70 aos hemos visto el nacimiento y crecimiento
de la inmunologa, la bioqumica, la biologa celular y la gentica. Cada una de estas especialidades creci con una independencia notable de las otras hasta hace unos aos. El
futuro de nuestra especialidad est ahora estrechamente
asociado a la ciencia integradora. La tecnologa recombinante ahora une la gentica con la bioqumica y, an ms
importante, la ciencia traslacional que se ha desarrollado
con frecuencia nos permite saltar directamente de la ciencia bsica tradicional al conocimiento de los estados de las
enfermedades. Igual que en la neurobiologa, donde los
estudios de la base de la conciencia incluyen la psicologa, la

filosofa, las matemticas y la informtica, desenmaraar enfermedades complejas como el lupus eritematoso sistmico
requerir la colaboracin de inmunlogos, inmunogenetistas, bioqumicos y bilogos celulares. Irnicamente, cada
uno de estos especialistas utiliza las mismas herramientas
moleculares, y al equipo deben aadirse aquellos que estn
desarrollando los mtodos que sustituirn a los microarrays,
los Western y Southern blots, y los ratones knockout.
Esta edicin del Kelley Tratado de Reumatologa se ha planeado con la posibilidad de que esta colaboracin integradora pueda brindar una sinergia verdadera al conocimiento
de la enfermedad reumtica. Cada uno de los captulos de la
seccin sobre ciencias bsicas describe las oportunidades
presentes y futuras para la aplicacin de estos datos especializados a enfermedades especficas, y cada captulo sobre la
patogenia de enfermedades especficas hace referencia frecuentemente a los avances que la ciencia ofrece a la ciencia
clnica.
Acompaa a esta sptima edicin un DVD, organizado y
dirigido por Shaun Ruddy, que proporciona una ampliacin de fotografas clnicas, histopatologa y vdeos detallados del sistema musculoesqueltico e imgenes artroscpicas de articulaciones afectadas.
El corolario de este estallido de ciencia bsica que puede
integrarse claramente con la ciencia clnica es la necesidad
de frecuentes actualizaciones para nuestros lectores, que
llenen el vaco entre ediciones sucesivas. Como respuesta,
ofrecemos las e-ditions en forma de pgina web, que
darn a los lectores los ltimos datos y sus interpretaciones,
permitiendo a los cientficos bsicos planificar nuevos experimentos y a los mdicos mejorar el diagnstico y el tratamiento de sus pacientes.
Si bien admitimos que el futuro de los textos impresos es
incierto en medio de la revolucin electrnica, estamos satisfechos porque la sptima edicin del Kelley Tratado de
Reumatologa servir a los lectores ms que cualquier otra
fuente de informacin sobre reumatologa, enfoques ortopdicos para las enfermedades reumticas y la ciencia que
dirige el conocimiento de la patogenia y el tratamiento de
los trastornos que padecen nuestros pacientes.
xxiii
ndice
V O L U M E N
13
Condrocitos/207
Mary B. Goldring
S E C C I N
Estructura y funcin del hueso,

articulaciones y tejido conjuntivo
1 Biologa de la articulacin normal/1
14
Nathalie Burg, Michael H. Pillinger

y Steven B. Abramson
15
Colgeno y elastina/36
Leena Ala-Kokko y Darwin J. Prockop
Glucoprotenas de la matriz
y proteoglucanos del cartlago/49
Dick Heinegrd, Pilar Lorenzo y Tore Saxne
4
5
17
18
19
8
9
20
21
11
22
Sistema del complemento/346

John P. Atkinson
23
Linfocitos T/136
Prostaglandinas, leucotrienos
y compuestos relacionados/360
Robert B. Zurier
24
Betty Diamond y Christine Grimaldi
Biologa de la clula endotelial,

angiognesis y reclutamiento
celular/375
Sinoviocitos/179
Zoltan Szekanecz y Alisa E. Koch
Clulas B/157
David M. Lee, Hans P. Kiener y Michael B. Brenner
12
Inmunocomplejos/336
Urs E. Nydegger
Ralph C. Budd y Karen A. Fortner
10
Anticuerpos antinucleares/315
Stanford L. Peng y Joe Craft
Inmunidad innata/123
Steven A. Porcelli y Charles A. Janeway, Jr.
Factor reumatoide/305
Helen Tighe y Dennis A. Carson
I I
Ranjeny Thomas y William P. Arend
Transduccin de seal
en las enfermedades reumticas/299
Edward M. Schwarz
Sheldon R. Simon y Eric L. Radin
Clulas implicadas
en las enfermedades autoinmunitarias
y en la inflamacin
7 Clulas presentadoras de antgenos/104
Gentica de las enfermedades

reumticas/281
Peter K. Gregersen
Biomecnica articular/97
S E C C I N
I I I
Brian L. Kotzin
Msculo: anatoma, fisiologa

y bioqumica/84
Yale E. Goldman y Jody A. Dantzig
S E C C I N
Mecanismos efectores
en autoinmunidad e inflamacin
16 Autoinmunidad/265
Proteinasas y degradacin de la matriz/65

Yasunori Okada
Plaquetas y enfermedades reumticas/257

Federico Daz-Gonzlez y Mark H. Ginsberg
Steven R. Goldring y Mary B. Goldring
Neutrfilos y eosinfilos/239
25
Iain B. McInnes
Funcin de los fibroblastos y fibrosis/193

Joseph H. Korn y Robert Lafyatis
Citocinas/384
26
Apoptosis/396
Keith B. Elkon
xxv
xxvi
ndice
S E C C I N
I V
Cuestiones generales en el abordaje

de las enfermedades reumticas
27 Epidemiologa de las enfermedades
40
Michael F. Dillingham, N. Nichole Barry

y Anthony J. Abene
41
Hilal Maradit Kremers y Sherine E. Gabriel
Coste econmico de las enfermedades

reumticas/433
Anthony D. Woolf
29
30
Valoracin de los desenlaces

de salud/442
42
43
Dolor en la articulacin
temporomandibular/645
Daniel M. Laskin
Michael M. Ward
44
Desarrollo, ejecucin y anlisis de los

ensayos clnicos/454
45
El ojo y la enfermedad reumtica/657

Denis M. ODay y Jeffrey D. Horn
Trastornos musculoesquelticos
ocupacionales y recreativos/466
Richard S. Panush
32
Dolor de mano y mueca/631

Carrie R. Swigart y Scott W. Wolfe
Terapias alternativas para la artritis

y las enfermedades musculoesquelticas
relacionadas/477
La piel en las enfermedades reumticas/665

Nicholas A. Soter y Andrew G. Franks, Jr.
Lenore M. Buckley y Barbara Finck
31
Dolor de tobillo y pie/625

Timothy M. Spiegel
reumticas/414
28
Dolor de cadera y rodilla/610
S E C C I N
V I
Pruebas y procedimientos
diagnsticos en las enfermedades
reumticas
46 Anlisis del lquido sinovial y biopsia
Jaya K. Rao y Doyt L. Conn
y anatoma patolgica sinoviales/681

Danielle M. Gerlag y Paul P. Tak
47
V O L U M E N
Christopher Wise
I I
48
S E C C I N
musculoesqueltico/491
49
Artritis monoarticular/509
W. Joseph McCune y Joseph Golbus
35
36
50
Jeroen DeGroot, Johan M. TeKoppele,

Edward D. Harris, Jr., y Paul-Peter Tak
Tcnicas de imagen/746
Leyla Alparslan, Joseph S. Yu y Barbara N. Weissman
S E C C I N
Fibromialgia: un sndrome de dolor

crnico/530
Modalidades teraputicas
en las enfermedades reumticas:
intervenciones no farmacolgicas
52 Educacin de los pacientes/805
Dolor cervical/545
Dolor de hombro/566
Scott David Martin y Thomas S. Thornhill
39
51
John S. Sergent
Kenneth K. Nakano
38
Marcadores biolgicos/735
Artritis poliarticular/522
Jennifer Burkham y Edward D. Harris, Jr.
37
Evaluacin de la inflamacin
en el laboratorio/727
Stanley P. Ballou e Irving Kushner
Kevin G. Moder y Gene G. Hunder
34
Artroscopia/717
William J. Arnold y Erin L. Arnold
Evaluacin de los sntomas locales

y generalizados
33 Anamnesis y exploracin fsica del sistema
Artrocentesis e infiltraciones
articulares y de partes blandas/699
Kate R. Lorig
53
Manejo psicosocial
de las enfermedades reumticas/810
W. Neal Roberts, Jr.
Dolor lumbar/597
Devin Datta, Sohail K. Mirza y Augustus A. White III
V I I
54
Nutricin y enfermedades reumticas/818

Joel M. Kremer
ndice
55
Rehabilitacin de los pacientes

con enfermedades reumticas/833
Joseph J. Biundo, Jr., y Perry J. Rush
56
58
Sjef Van Der Linden, Dsire Van Der Hiejde

y Juergen Braun
71
Terapia glucocorticoidea/867
Sndrome de Reiter, espondiloartropata

indiferenciada y artritis reactiva/1153
Johannes W.G. Jacobs y Johannes W.J. Bijlsma
David Tak Yan Yu y Peng Thim Fan
Agentes de segunda lnea/885
72
Metotrexato, leflunomida y terapias

combinadas/908
Artritis psorisica/1166
Dafna D. Gladman
Duncan A. Gordon y Alice V. Klinkhoff
59
I X
Espondiloartropatas
70 Espondiloartritis anquilosante/1135
Frmacos antiinflamatorios
no esteroideos/846
Leslie J. Crofford
57
S E C C I N
xxvii
73
Artritis enteroptica/1176
Frank A. Wollheim
James R. ODell
60
61
Frmacos inmunorreguladores/928
S E C C I N
C. Michael Stein
Lupus eritematoso sistmico

y sndromes relacionados
74 Patogenia del lupus eritematoso
Terapias anticitocinas/948
Zuhre Tutuncu y Arthur Kavanaugh
62
sistmico/1186
Terapias emergentes en la artritis

reumatoide/960
Bevra Hannahs Hahn, George A. Karpouzas

y Betty P. Tsao
Edward C. Keystone y Vibeke Strand
63
Farmacologa en el anciano/971
75
Stephanie A. Studenski y Michael M. Ward
64
Dolor musculoesqueltico crnico/977

Maren Lawson Mahowald
Manifestaciones clnicas del lupus

eritematoso sistmico/1213
Steven M. Edworthy
76
Tratamiento del lupus eritematoso

sistmico/1237
Bevra Hannahs Hahn
77
V O L U M E N
S E C C I N
I I I
V I I I
Artritis reumatoide
65 Etiologa y patogenia de la artritis
reumatoide/1006
Gary S. Firestein
66
67
Sndrome de Felty/1111
Robert S. Pinals
69
S E C C I N
Sndrome de Sjgren/1115
Steve Carsons
X I
Enfermedad mixta del tejido

conjuntivo, esclerodermia y miopatas
inflamatorias
78 Enfermedad mixta del tejido conjuntivo
y otros sndromes de superposicin/1271
Robert M. Bennett
79
Esclerodermia/1293
James R. Seibold
Tratamiento de la artritis reumatoide/1089

Mark C. Genovese y Edward D. Harris, Jr.
68
Michael D. Lockshin
Manifestaciones clnicas de la artritis

reumatoide/1053
Edward D. Harris, Jr.
Sndrome de anticuerpos
antifosfolpido/1261
80
Enfermedades inflamatorias del msculo

y otras miopatas/1323
Robert L. Wortmann
S E C C I N
X I I
Vasculitis
81 Clasificacin y epidemiologa
de las vasculitis sistmicas/1350
John H. Stone
xxviii
82
ndice
Arteritis de clulas gigantes y polimialgia

reumtica/1357
95
David B. Hellmann y Gene G. Hunder
83
Vasculitis asociada con anticuerpos contra

el citoplasma de los neutrfilos/1371
Leonard H. Calabrese y George Duna
84
Poliarteritis y procesos relacionados/1393

John S. Sergent
85
Jay R. Shapiro, David Rowe y Paul Sponseller
S E C C I N
James T. Cassidy
Vasculitis de vasos pequeos

cutneos/1402
97
Rachel A. Garton, Jayashri V. Ghate

y Joseph L. Jorizzo
X I I I
Inflamacin por cristales

87 Gota e hiperuricemia/1416
Robert L. Wortmann y William N. Kelley
88
Enfermedades asociadas con el depsito

articular de cristales de pirofosfato clcico
dihidratado y de cristales de fosfato clcico
bsico/1444
Robert Terkeltaub
Lupus eritematoso sistmico,

dermatomiositis juvenil, esclerodermia
y vasculitis/1610
James T. Cassidy
Enfermedad de Behet/1410
S E C C I N
X V
Enfermedades reumticas de la infancia

96 Artritis reumatoide juvenil/1593
Keith T. Rott, Emilio B. Gonzlez y Doyt L. Conn
86
Trastornos hereditarios de las protenas

estructurales/1562
S E C C I N
X V I
Infeccin y artritis
98 Artritis producida por bacterias
o sus componentes/1632
George Ho, Jr., Sue Joan Jue y Paul Peniston Cook
99
Enfermedad de Lyme/1648
Leonard H. Sigal
100
Infecciones micobacterianas
y fngicas/1660
J. Timothy Harrington
101
Manifestaciones reumticas
de la infeccin por el virus de
la inmunodeficiencia humana/1675
John D. Reveille
V O L U M E N
I V
102
Stanley J. Naides
103
S E C C I N
X I V
Enfermedades del hueso y cartlago

y enfermedades hederitarias
del tejido conjuntivo
89 Biologa, fisiologa y morfologa
del hueso/1463
Clinton T. Rubin y Janet E. Rubin
90
91
92
94
105
Policondritis recidivante/1556
Jean-Charles Piette y Philippe Vinceneux
Sarcoidosis/1720
Yasmine Wasfi, Richard Meehan y Lee S. Newman
106
Enfermedad por depsito de hierro/1733

R. Elaine Lambert
107
Tratamiento de la artrosis/1543
Carlos J. Lozada
X V I I
David C. Seldin y Martha Skinner
Aspectos clnicos de la artrosis/1529

Maxime Dougados
93
S E C C I N
Artritis que acompaan a las

enfermedades sistmicas
104 Amiloidosis/1711
Patogenia de la artrosis/1508
Paul E. Di Cesare y Steven B. Abramson
Fiebre reumtica aguda y artritis

postestreptoccica/1698
Allan Gibofsky y John Zabriskie
Enfermedades metablicas seas/1487

Nancy Lane y Meryl S. LeBoff
Artritis vrica/1688
Artropata hemoflica/1742
Katherine S. Upchurch y Doreen B. Brettler
108
Hemoglobinopatas y artritis/1750
H. Ralph Shumacher, Jr.
ndice
109
Artritis en las enfermedades endocrinas

y metablicas/1756
John S. Sergent
110
111
Osteonecrosis/1827
Marco Rizzo y James R. Urbaniak
115
Osteoartropata hipertrfica/1763
Introduccin al tratamiento quirrgico

de los pacientes con artritis/1844
Roy D. Altman y Jerry Tenenbaum
Clement B. Sledge
Sndromes musculoesquelticos
en las neoplasias malignas/1769
Eliza F. Chakravarty y Mark C. Genovese
112
114
116
Principios de ciruga reconstructiva

en la artritis/1851
Clement B. Sledge
Sndromes autoinflamatorios
familiares/1787
Anna Simon, Jos W.M. van der Meer
y Joost P.H. Drenth
S E C C I N
X V I I I
El rea en comn de la reumatologa

y la ciruga ortopdica
113 Tumores y lesiones seudotumorales
de las articulaciones y estructuras
relacionadas/1803
Andrew E. Rosenberg
ndice alfabtico/i
xxix
Lminas a color
CARTLAGO NORMAL
CARTLAGO EN LA ARTROSIS
Fibrilacin de superficie
Fragmento de decorina
Colgeno II/XI
Fragmento central (core)

de decorina
Colgeno IX
Decorina
Colgeno IX
escindido
DS
KS
COMP
Fibromodulina
Fragmento NC4
LMINA A COLOR 1
Esquema de la red de colgeno en el cartlago articular, as como de la aparicin de
tumefaccin y la rotura de superficie en presencia de alteracin de la red de colgeno. En artrosis. Las dimensiones y la
orientacin de la superficie de las fibras de colgeno por la protelisis causa el deterioro de las propiedades tensiles de
la red y tumefaccin de los tejidos artrsicos.
LMINA A COLOR 2
Anlisis TUNEL para DNA mellado (nicked DNA) en timocitos que presentan apoptosis.
Las secciones de timo se tomaron de ratones tipo silvestre (wild), se fijaron y tieron con la tcnica del anlisis TUNEL.
TdT, la enzima que repara el DNA, inserta residuos de dUTP biotinilados en los lugares de rotura de la doble cadena, y
a continuacin se revela mediante la peroxidasa del rbano picante-avidina. Aumento a 100 y 400. Los timocitos en
apoptosis son los que experimentan una seleccin negativa a causa de una seal del receptor de clulas T (TCR) demasiado intensa o bien demasiado dbil.
Tiempo (minutos)
0,5
1,5
10
30
60
200
150
100
50
0
0
10
20 30 40
50 60
Tiempo (minutos)
500
Densidad ICAM-1 (m2)
MHC total-pep. (molec.)
Densidad MHC-pep. (m-2)
10 m
5.000
250
4.000
3.000
2.000
1.000
0
0
10
20 30 40
50 60
Tiempo (minutos)
400
300
200
100
0
0
10
20 30 40
Tiempo (minutos)
LMINA A COLOR 3
Formacin de la sinapsis inmunolgica. Clulas T en contacto con una bicapa plana que
contiene el pptido 88-103 del citocromo de ratn (antgeno Ek, verde de Oregn) y Cy5 ICAM-1. Se muestra la formacin secuencial de la sinapsis inmunolgica en el perodo de tiempo indicado. (De: Grakoui et al: Science 285:221-227,
1999.)
50 60
LMINA A COLOR 5
Tincin de inmunoperoxidasa indirecta de
tejido sinovial reumatoide congelado, mostrando en el endotelio (color
pardo) la expresin de la molcula de adhesin intercelular 1 (ICAM-1)
(696).
LMINA A COLOR 4
Esquema tipo cinta derivado de la estructura cristalina tridimensional del complejo trimolecular de un receptor de
clulas T humano / (arriba, verde), pptido de antgeno de hemaglutinina de la gripe (influenza) (Ha), y la molcula MHC de clase II
DRB1*0401.24. Obsrvese que el pptido est en la hendidura de unin
peptdica de la molcula HLA-DR. Los polimorfismos asociados con el
eptopo compartido estn localizados en un borde helicoidal (cadena
DRB1) de la hendidura de unin al pptido, donde puede interactuar
tanto con el antgeno peptdico unido como con el receptor de la clula T.
LMINA A COLOR 6
nacin.
Inflamacin de los metatarsianos con pro-
LMINA A COLOR 8
tobillo.
LMINA A COLOR 7
Alteraciones del alineamiento y ndulos.
Pequea vasculitis en la cara externa del
LMINA A COLOR 9
Tejido sinovial reumatoide, que muestra
hiperplasia de la capa del revestimiento e infiltracin de clulas mononucleadas en el estroma sinovial. (Tincin H-E, 200.)
LMINA A COLOR 12
Tejido sinovial reumatoide. Clulas
plasmticas con expresin de CD38 (rojo-pardo), alrededor de un agregado linfoctico en el estroma sinovial. Esta estructura se denomina tambin
corona. (100.)
LMINA A COLOR 10
Macrfagos activados que expresan CD68
(rojo-pardo) en el revestimiento y estroma de la sinovial reumatoide. ( 100.)
LMINA A COLOR 13
Tejido sinovial reumatoide. Macrfagos
CD163+ en las capas de revestimiento y estroma sinovial. (100.)
LMINA A COLOR 11
Tejido sinovial reumatoide. Clulas T
CD4+ en un agregado linfoctico del estroma (sublining) (400.)
LMINA A COLOR 14
Tejido sinovial. Sinovitis vellonodular pigmentada. (Tincin H-E, 200.)
LMINA A COLOR 15
Artrocentesis de la articulacin del hombro (glenohumeral): va anterior. Con el hombro en rotacin externa, se
introduce la aguja en un punto situado justo por dentro de la cabeza del
hmero, ligeramente inferior y externo a la apfisis coracoides (marcada
en negro), que est exactamente inferior al aspecto lateral de la clavcula
(marcada en negro ms arriba).
LMINA A COLOR 17
Artrocentesis del codo. Con el codo flexionado 90, se introduce la aguja en el receso situado justo por debajo del
epicndilo lateral (crculo negro) y la cabeza del radio (lnea negra), dirigindola luego paralelamente respecto al cuerpo del radio.
LMINA A COLOR 16
Inyeccin en el tendn del manguito de
los rotadores/bolsa subacromial: va lateral. Por encima de la cara lateral
del hombro, se palpa y marca (mancha) el surco existente entre el acromion (marcado en negro) y el hmero. Se introduce la aguja en este punto
y se hace avanzar hacia adentro siguiendo un plano horizontal.
LMINA A COLOR 18
Inyeccin en el epicndilo lateral (codo
del tenista). Con el codo flexionado y en pronacin, se introduce la aguja
en la zona ms sensible sobre la prominencia sea de la cara anterolateral
de la zona externa del hmero, proximal respecto a la cabeza del radio
(lnea negra). A continuacin se inyecta una combinacin de corticoide y
anestsico local en los tejidos subcutneos, en la unin de los msculos
extensores al epicndilo.
LMINA A COLOR 19
Artrocentesis de la mueca (radiocarpiana). Se introduce la aguja distalmente al radio (marcado en negro), en un
punto justo cubital en relacin con la tabaquera anatmica. A continuacin la aguja se dirige perpendicularmente en relacin con la piel y se
avanza 2,5-3,8 cm o bien hasta que sale lquido.
LMINA A COLOR 21
Inyeccin en el sndrome del tnel carpiano. Para realizar una inyeccin en esta zona, el mdico ha de colocar
una marca en la cara palmar de la mueca, a lo largo de los tendones flexores, en la cara cubital del tendn palmar largo y, aproximadamente, a
2,5 cm de la arruga palmar distal de la mueca (negro). Con un ngulo de
30-45, se introduce una aguja de calibre 22-26 y se dirige proximal o distalmente a lo largo del trayecto del tendn. La aguja debe introducirse
unos Z x a 2,5 cm. Si la aguja encuentra una obstruccin o si el paciente
presenta parestesias, ha de retirarse y reorientarse ligeramente para no
inyectarla en el cuerpo de un tendn o en el nervio mediano.
LMINA A COLOR 20
Inyeccin en un paciente con tenosinovitis de De Quervain. La aguja se introduce siguiendo el trayecto de los tendones (lnea negra), proximalmente a la articulacin carpometacarpiana
del pulgar (mancha), en la cara radial de la tabaquera anatmica. La aguja
se dirige casi paralelamente respecto a la piel, proximal o distalmente.
A medida que la aguja avanza, se inyecta en la vaina del tendn una combinacin de corticoide y anestsico local; por regla general, puede palparse una protuberancia a lo largo del tendn. Hay que tener cuidado para no
inyectar el corticoide dentro del cuerpo del tendn.
LMINA A COLOR 22
Inyeccin de la articulacin carpometacarpiana del pulgar. El procedimiento empieza flexionando el pulgar a
travs de la palma y haciendo una marca en la base del metacarpiano del
pulgar, distalmente a los tendones radiales de la tabaquera anatmica
(negro). Se introduce una aguja de calibre 22-25 a unos Z x 2,5 cm de esta
marca, alejndose de la arteria radial; a continuacin pueden inyectarse
0,2-0,5 cm3 del corticoide.
LMINA A COLOR 23
Inyeccin en el sndrome del dolor del
trocnter. Es fcil hacer esta inyeccin tras marcar la zona donde el paciente, tumbado sobre el lado opuesto, presenta molestias, por encima de la
prominencia sea de la regin lateral de la cadera. Se introduce una aguja
unos 2,5-7,5 cm, perpendicularmente a la piel sobre la prominencia sea,
y se inyecta 1 cm3 de corticoide junto con 2-4 cm3 de anestsico local.
(Como referencia se marca la espina ilaca anterosuperior.)
LMINA A COLOR 25
Artrocentesis de la rodilla: va medial.
Con el paciente en decbito supino, se hace una marca en el receso situado por detrs de la rtula (negro), aproximadamente en la lnea media, o
bien donde se aprecie una protuberancia de lquido. La aguja debe avanzarse 3,8 cm o ms hasta obtener lquido (como referencia se marca el tendn rotuliano).
LMINA A COLOR 24
Artrocentesis de la cadera: va lateral. Con
la cadera en rotacin interna, se introduce la aguja justo por delante del
trocnter mayor (negro) y se orienta hacia un punto localizado por debajo del ligamento inguinal (como referencia se marca la espina ilaca anterosuperior). Tal como se afirma en el texto, la precisin de cualquier tcnica de abordaje de la cadera es limitada, por lo que en estos casos es mejor
disponer de una gua radiolgica, a menos que tras la puncin el lquido
sinovial salga muy fcilmente.
LMINA A COLOR 26
Artrocentesis de la rodilla: va lateral. Con
el paciente en decbito supino, se hace una marca en el receso situado por
detrs de la porcin lateral de la rtula (negro), aproximadamente en la
lnea media o bien donde se aprecie una protuberancia de lquido. La
aguja debe avanzarse 3,8 cm o ms hasta obtener lquido (como referencia
se marca el tendn rotuliano).
L M I N A A C O L O R 2 7 Artrocentesis del tobillo: va anterior (articulacin tibioastragalina). Formando un ngulo de 90 respecto a la parte
inferior de la pierna, se introduce la aguja en un punto situado justo por fuera
del malolo interno (negro) y por dentro del tendn tibial anterior. A continuacin se dirige la aguja hacia atrs, perpendicular al cuerpo de la tibia.
LMINA A COLOR 30
Histopatologa de la membrana sinovial
en la artritis reumatoide (AR). Se aprecian hiperplasia de la ntima, angiognesis y un notable infiltrado de clulas mononucleares. Arriba el aumento es 200, y abajo es 400. (Cortesa del Dr. Paul-Peter Tak.)
LMINA A COLOR 31
Membrana sinovial de la artritis reumatoide teida con anticuerpos anti-factor de von Willebrand para delimitar
los vasos sanguneos. Tras iniciarse el proceso reumatoide, en respuesta a
los estmulos angiognicos se han formado prcticamente todos estos vasos
sanguneos. (Cortesa del Dr. Paul-Peter Tak.)
LMINA A COLOR 28
Artrocentesis subastragalina (lateral) del
tobillo. La aguja se introduce en el receso situado justo por debajo del
extremo del malolo externo (negro), y a continuacin se avanza perpendicularmente. Si existe lquido en la articulacin, se palpa fcilmente una
protuberancia a este nivel.
LMINA A COLOR 29
Inyeccin en el neuroma interdigital
(neuroma de Morton). La inyeccin se realiza muy fcilmente desde la
cara dorsal, por regla general entre las cabezas de los metatarsianos del tercer y cuarto dedos. Se marca la zona con molestias, se introduce la aguja
1,2-2,5 cm y se inyectan el corticoide y el anestsico.
LMINA A COLOR 32
Desviacin cubital y subluxacin. Mano
izquierda con las tpicas manifestaciones erosivas en estadio avanzado de
las articulaciones metacarpofalngicas, con luxacin palmar y desviacin
cubital de los dedos. (Copyright A.L. Ladd.)
LMINA A COLOR 33
Deformidad en ojal (boutonnire). Pulgar
derecho que muestra las tpicas manifestaciones de los tejidos blandos en
la artritis reumatoide (AR). Hay hiperflexin de la articulacin metacarpofalngica e hiperextensin de la interfalngica. (Copyright A.L. Ladd.)
LMINA A COLOR 36
Artritis destructiva (artritis mutilante) que
afecta todos los dedos, algunos con acortamiento y otros con anquilosis.
LMINA A COLOR 34
Vasculitis en los dedos de un hombre de
65 aos con artritis reumatoide (AR) seropositiva. (Cortesa de Eileen Moynihan, M.D.)
LMINA A COLOR 37
artritis reumatoide (AR).
LMINA A COLOR 35
Histopatologa de una glndula salival en
un paciente con sndrome de Sjgren. La arquitectura glandular normal
est reemplazada por abundantes clulas mononucleares. Pueden verse
restos de estructuras acinares y ductales. Tambin se aprecia la formacin
de un acmulo germinativo de tipo central. (Cortesa del Dr. John Fantasia, Long Island Jewish Medical Center.)
Poliartritis simtrica indistinguible de la
LMINA A COLOR 38
Oligoartritis asimtrica que afecta la tercera articulacin interfalngica proximal; la otra mano es normal.
LMINA A COLOR 39
Dactilitis en el tercer dedo y el pulgar de
un paciente con artritis psorisica.
Activacin
del complemento
Muerte fetal
Trombo
aPL
Plaquetas
2GP-1
PAP-1
ICAM-1
Exterior
Interior
TF
STAT-5
Ncleo
PS PC
IGFBP1
PRL
LMINA A COLOR 40
Mecanismo propuesto para explicar la trombosis y la lesin placentaria. Durante la
activacin o apoptosis de las plaquetas y las clulas endoteliales, el fosfolpido de carga negativa, la fosfatidilserina (PS, crculos de color naranja), migra desde el interior al exterior de la membrana celular; adems, la fosfatidilserina se encuentra normalmente en los trofoblastos. (El fosfolpido sin carga o neutro, la fosfatidilcolina [PC, crculos de color verde],
es el componente principal de la capa externa de las clulas no activadas.) A continuacin, la glucoprotena-I b2 dimrica (b2GPI, b2 glycoprotein I) se une a la PS, y los anticuerpos antifosfolpido (aPL) se unen a b2GPI; ello causa la activacin del complemento y la aparicin de varias seales, lo que, en definitiva, ocasiona la expresin de molculas de adhesin (p. ej., ICAM-1) y factor tisular (TF, tissue factor), agregacin plaquetaria y trombosis. Los efectos placentarios de los
anticuerpos antifosfolpido se indican en rojo. La protena I anticoagulante placentaria (PAP-I, placental anticoagulant
protein I, anexina V) acta normalmente a modo de escudo sobre la PS de los trofoblastos, protegiendo as al feto frente a la activacin de los procesos protrombticos maternos. Este escudo protector es destruido por el complejo b2GPIAPS). Es probable que la activacin del complemento, que causa reclutamiento y estimulacin de las clulas inflamatorias, sea un elemento decisivo en la aparicin de lesiones fetales. La APL tambin regula por disminucin la expresin
del transductor de seal y activador de transcripcin 5 del trofoblasto (STAT-5, signal transducer and activator of transcription 5), lo que disminuye la produccin de prolactina (PRL) por las clulas de la estroma endometrial as como de la
protena 1 de unin del factor de crecimiento insulina (IGFBP-1, insulin growth factor binding protein-1). (De: Rai R,
Roubey R, Rand J, et al. Presentado en la 10.a International Antiphospholipid Antibody Conference, Taormina, Sicilia,
octubre de 2002.)
LMINA A COLOR 41
Microangiopata trombtica en el sndrome de anticuerpos antifosfolpido (APS). A, Biopsia renal de una mujer de 35
aos con sndrome de anticuerpos antifosfolpido primario (PAPS), microhematuria y proteinuria no nefrtica. Obsrvese que el glomrulo contiene
microtrombos que ocluyen la luz capilar, con tumefaccin endotelial. B, Pequea arteria renal de la misma paciente, que contiene un trombo organizado
con recanalizacin y arteriosclerosis (cido peridico de Schiff, 100). C, Muestra de la autopsia de un hombre de 45 aos con sndrome de anticuerpos
antifosfolpido primario. Obsrvese el trombo en diversos estadios de organizacin, la lmina elstica intacta con reduplicacin focal, y el engrosamiento
de la media (tincin de la elstica de Verhoff, 100). D, Arteria perifrica de mediano tamao del mismo paciente. Obsrvese el trombo organizado con
recanalizacin, intenso engrosamiento fibroso de la ntima, hipertrofia de la media y estenosis extrema de la luz (Tincin H-E, 75). (Fotos y pie: Dr. Surya
V. Seshan.)
ANTICUERPOS CITOPLASMTICOS ANTINEUTRFILOS
C-ANCA
LMINA A COLOR 42
La
inmunofluorescencia de anticuerpos
citoplasmticos antineutrfilos, citoplasmticos o difusos (c-ANCA), est
muy relacionada con los anticuerpos
anti-proteinasa 3 (PR-3) y con un
patrn perinuclear menos especfico
(p-ANCA), que en ocasiones indica la
presencia de anticuerpos antimieloperoxidasa (MPO). Aunque histricamente la inmunofluorescencia es la
prueba estndar de determinacin de
ANCA, para PR-3 y MPO los criterios
actuales exigen hacer pruebas de confirmacin especficas de antgeno.
P-ANCA
Citocinas
TNF, IL-1
Infeccin
u otros estmulos
anti-PR3
FCR
anti-PR3
PR3
MPO
Polimorfonucleares
y/o monocitos
activados
PR3
PR3
MPO
FCR
anti-PR3
PR3
IL-8
MCP-1
ELAM
ICAM-1
VCAM
Endotelio activado por citocinas

LMINA A COLOR 43
Esquema de los mecanismos inmunolgicos que hipotticamente participan en el refuerzo de la lesin vascular por anticuerpos citoplasmticos antineutrfilos (ANCA). En el esquema, un estmulo infeccioso o bien otro estmulo ambiental, ocasiona un despliegue de citocinas que activan los neutrfilos o los monocitos y que pueden causar la regulacin local al alza de las molculas de adhesin en el endotelio. En el interior
de las clulas inflamatorias, este proceso de activacin (priming) causa un aumento de la expresin de antgenos ANCA en la superficie celular. Los neutrfilos o los monocitos activados pueden degranularse y liberar enzimas lisosomales y oxgeno reactivo, causando as lesiones endoteliales y la posterior
activacin de la superficie de la clula endotelial. La magnitud de este efecto est influida por la especificidad de ANCA respecto a la proteinasa 3 (PR3) o
la mieloperoxidasa (MPO), as como diferentes eptopos de estos antgenos respectivos. La reaccin puede estar tambin influida por la inmunoglobulina
G (IgG), as como participar el fenotipo del receptor del fragmento cristalizable gamma (FCg) al que se une. Los productos liberados de las clulas inflamatorias desgranuladas se fijan a las clulas endoteliales y ofrecen ms objetivos a los ANCA. La liberacin de quimiocinas quimiotcticas, como interleucina-8 (IL-8) y la protena 1 quimioatrayente de macrfagos (MCP-1, macrophage chemoattractant protein-1), sirve para aumentar la quimiotaxis y la transmigracin de clulas inflamatorias, junto con otras molculas de adhesin. En consecuencia, este esquema proporciona los prerrequisitos de las lesiones
endoteliales y vasculares inducidas por los ANCA: a) la presencia de ANCA; b) la expresin de antgenos diana para los ANCA sobre los monocitos y neutrfilos activados; c) la interaccin entre los neutrfilos activados y el endotelio va las molculas de adhesin, y d) la activacin de las clulas endoteliales
y la salida final de clulas inflamatorias hacia los tejidos extravasculares y perivasculares.
LMINA A COLOR 46
El enfoque (focusing) isoelctrico de
muestras de suero muestra bandas de la protena transtiretina (TTR)
de tipo tanto natural (wild) como variante en un paciente con ATTR (lnea 2),
y una sola banda de TTR tipo natural (wild) en individuos normales
(lneas 1 y 3).
LMINA A COLOR 44
Aspirado de grasa subcutnea teido con
rojo Congo. A, Al microscopio ptico. B, Bajo luz polarizada (200). Es
evidente la tincin y la birrefringencia en las paredes y en el tejido conjuntivo que rodea el adiposo.
LMINA A COLOR 47
paciente con amiloidosis AL.
LMINA A COLOR 45
La muestra bipsica de mdula sea teida con anticuerpos anti-cadena ligera muestra una tincin preferencial
de clulas plasmticas, as como la tincin de un depsito de sustancia amiloide alrededor de un vaso sanguneo (flecha) (400).
Lengua aumentada de tamao en un
LMINA A COLOR 48
Equimosis periorbitaria y alopecia total
en el cuero cabelludo de una paciente con amiloidosis AL.
LMINA A COLOR 49
amiloidosis AL.
Distrofia ungueal en un paciente con
LMINA A COLOR 50
A, La histopatologa tpica de la sarcoidosis son los granulomas no necrosantes, que son infiltrados de clulas mononucleares con grados variables de depsito de colgeno adyacente. Aqu se
muestra tejido pulmonar (100, tincin H-E), el rgano afectado con
mayor frecuencia, con infiltracin consistente en mltiples granulomas no
caseosos localizados junto a los vasos sanguneos y los bronquiolos. B, Esta
microfotografa (400) muestra las manifestaciones clsicas, aunque no
patognomnicas, del granuloma no caseoso: clulas gigantes multinucleadas (en el centro), abundantes linfocitos, macrfagos, clulas epiteliales,
mastocitos, clulas plasmticas y fibroblastos. C, Aunque no es frecuente, la
sarcoidosis puede causar una vasculitis granulomatosa no necrotizante en
prcticamente todos los rganos. Aqu se muestra tejido de una arteria pulmonar (200) (tincin de tejido elstico, VVG). La lmina elstica no est
afectada (zona oscura). En el interior de la ntima existe una gran zona de
inflamacin granulomatosa necrosante que causa una estenosis de la luz
del vaso. Hay que hacer todo lo posible para excluir otras posibles causas
de vasculitis (vase el texto). Por regla general, en esta forma de sarcoidosis el pronstico es malo.
Estructura y funcin del hueso, articulaciones

y tejido conjuntivo
STEVEN R. GOLDRING MARY B. GOLDRING
a articulacin normal es una estructura integrada, especializada y formada por mltiples elementos del tejido conjuntivo (msculos, tendones, ligamentos, cpsula y membrana sinovial, cartlago y hueso), organizados de
forma que permiten la estabilidad y el movimiento del esqueleto humano. Las estructuras articulares estn colocadas
de modo que distribuyan ptimamente las tensiones mecnicas normales y, as mismo, estn organizadas para que
puedan soportar cargas de bajo grado friccional. En la patogenia de diversas formas de artritis se han implicado alteraciones de la estructura y de la fisiologa normales de los tejidos articulares. La diferenciacin de los tejidos articulares
en la fase embrionaria es la que fija su capacidad de respuesta a las agresiones en etapas posteriores de la vida. Los procesos celulares fisiolgicos que ocurren durante el desarrollo normal de las articulaciones (p. ej., diferenciacin,
angiognesis, reclutamiento de macrfagos y proliferacin
de fibroblastos) pueden reaparecer en la articulacin ya
madura y contribuir a la patogenia de la enfermedad articular. Por lo tanto, es esencial conocer bien el desarrollo, la
estructura y la funcin de los tejidos articulares normales
para poder as entender los mecanismos implicados en la
patogenia de las enfermedades articulares humanas.
Clasificacin de las articulaciones

Las articulaciones humanas proporcionan las estructuras
que permiten unir unos huesos con otros y pueden clasificarse segn las caractersticas histolgicas de la unin y
segn el grado de movilidad articular. Segn la movilidad
articular, existen tres clases de articulaciones: 1) las articulaciones sinoviales o diartrosis (Fig. 1-1), en las que los huesos se
articulan entre s con un movimiento libre, poseen una
membrana sinovial que recubre la cavidad articular y contienen lquido sinovial; 2) las anfiartrosis, en las que los huesos adyacentes estn separados por cartlago articular o por
un disco fibrocartilaginoso y, as mismo, se encuentran unidas por ligamentos firmes que permiten unos movimientos
limitados (p. ej., la snfisis pbica, los discos intervertebrales
de los cuerpos vertebrales, la articulacin tibioperoneal

distal y la articulacin sacroilaca con los huesos de la pelvis),
y 3) las sinartrosis, localizadas tan slo en el crneo (lneas de
sutura), en las que un delgado tejido fibroso separa unas
lminas craneales adyacentes cuyo bloqueo impide el movimiento antes de que concluya el crecimiento normal, permitiendo sin embargo que el hueso crezca durante la infancia y la adolescencia1.
Las articulaciones pueden tambin clasificarse segn los
tejidos conjuntivos presentes. Las snfisis presentan un disco
fibrocartilaginoso que separa unos extremos seos unidos
por ligamentos firmes (p. ej., la snfisis pbica y las articulaciones intervertebrales). En las sincondrosis, los extremos
seos estn cubiertos por cartlago articular, pero no existe
membrana sinovial o una cavidad articular significativa
(p. ej., la articulacin del manubrio esternal). En las sindesmosis, los huesos estn unidos directamente por ligamentos
fibrosos pero sin una interfase cartilaginosa (aparte de la
bveda craneal, la nica articulacin de este tipo presente
en el organismo es la tibioperoneal distal). En las sinostosis,
se forman puentes seos entre los huesos (anquilosis).
Las articulaciones sinoviales o diartrosis pueden clasificarse tambin segn sus formas, por ejemplo de esfera y cavidad (enartrsica) (cadera), de bisagra (interfalngica), en
silla de montar (primera articulacin carpometacarpiana) y
planas (femororrotuliana). Estas configuraciones reflejan
funciones diversas, puesto que las formas y las dimensiones
de las superficies en oposicin determinan la direccin y el
grado de movilidad. Los diversos diseos articulares permiten movimientos de flexin, extensin, abduccin, aduccin o rotacin. Mientras algunas articulaciones pueden actuar en un solo eje de movimiento (humerocubital), otras lo
hacen en dos (mueca) o incluso en tres (hombro).
En este captulo se estudia la biologa del desarrollo y la
relacin estructura-funcin de una tpica articulacin sinovial humana normal (las diartrosis son las articulaciones
que con mayor frecuencia presentan artritis). Aunque la
mayor parte de los estudios se han hecho en la rodilla, dado
que es una articulacin muy accesible, cuando es oportuno
se describen tambin otras articulaciones.
1
GOLDRING

Cartlago
Hueso
Lmite extremo
(tidemark)
Interzona
Interzona
homognea
de 3 capas
Mesnquima Pericondrio
Mesnquima
Blastema
sinovial
Cartlago
Periostio
D
Cpsula
Sinovial
FIGURA 1-1
Seccin sagital de una articulacin interfalngica
humana normal, como ejemplo de articulacin sinovial o diartrosis. El
lmite extremo (tidemark) representa el cartlago calcificado que une el
cartlago articular con la lmina sea subcondral. (De: Sokoloff L, Bland
JH: The Musculoskeletal System. Baltimore, Williams & Wilkins, 1975.
1975, the Williams & Wilkins Co, Baltimore.)
Cavidades Cpsula
articular
Cavidad
articular
Tejido
sinovial Pliegue
Desarrollo de una articulacin sinovial. A, CondenFIGURA 1-2

sacin. Las articulaciones se forman a partir del blastema, no del mesnquima circundante. B, Condrificacin y formacin de la interzona. La interzona permanece avascular y altamente celularizada. C, Formacin del
mesnquima sinovial. El mesnquima sinovial, formado a partir de la periferia de la interzona, es invadido por vasos sanguneos. D, Cavitacin. En
las regiones central y perifrica de la interzona se forman unas cavidades
que, finalmente, se fusionan y dan lugar a la cavidad articular. E, La articulacin madura. (De: O'Rahilly R, Gardner E: The embryology of movable
joints. En: Sokoloff L [ed.]: The Joints and Synovial Fluid, vol. 1. Nueva
York, Academic Press, 1978.)
Biologa del desarrollo de las diartrosis

En el embrin humano, el esqueleto de las extremidades se
forma a partir de unos primordios de extremidades (limb
buds) visibles por primera vez hacia las 4 semanas de la gestacin. Entre las semanas 4 y 7 se observan ya unas estructuras muy parecidas a las articulaciones del adulto2-4. A continuacin, ocurren otras fases cruciales del desarrollo
musculoesqueltico, como la vascularizacin del cartlago
epifisario (8-12 semanas), la aparicin de pliegues vellosos
en la membrana sinovial (10-12 semanas), la evolucin de
bursas (bursae) (3-4 meses) y la aparicin de almohadillas
grasas periarticulares (4-5 meses). Las extremidades superiores aparecen, aproximadamente, 24 horas antes que las
porciones anlogas de las extremidades inferiores. Las
estructuras proximales (p. ej., la articulacin glenohumeral) aparecen antes que las ms distales (p. ej., la mueca y
la mano). Como consecuencia de ello, las agresiones al desarrollo embrionario que ocurren durante el perodo de
formacin de las extremidades afectan a una porcin ms
distal de la extremidad superior que de la inferior. Los huesos largos se forman como resultado de la sustitucin del
cartlago por una osificacin endocondral. En la Figura 1-2
se muestran los estadios del desarrollo de las extremidades,
descritos por O'Rahilly y Gardner2,5.
CONDESACIN DEL CARTLAGO,
FORMACIN DE LA INTERZONA Y CAVITACIN
DE LA ARTICULACIN
La morfologa de la articulacin sinovial en desarrollo y el

proceso de cavitacin articular se han descrito en numerosos
estudios clsicos llevados a cabo en las extremidades de

embriones de aves y mamferos. En las Figuras 1-3 y 1-4 se
resume la secuencia de los acontecimientos que ocurren
durante la formacin de la articulacin sinovial, as como
algunos de los factores reguladores y de los componentes de
la matriz extracelular implicados en el proceso. El desarrollo
de la articulacin tiene lugar en dos etapas morfolgicas: la
formacin del primordio cartilaginoso (anlage), que modela los elementos esquelticos, y la posterior formacin de la
articulacin. La articulacin se forma a partir de un mesnquima celular primitivo, avascular y denso, el denominado
blastema esqueltico. Unas clulas mesenquimales precursoras
comunes se dividen en estirpes celulares condrognicas y
miognicas que determinan la diferenciacin del cartlago
(central) y del msculo (perifrico). En la regin media del
blastema aparecen unos ndulos cartilaginosos y, simultneamente, las clulas de la periferia se aplanan y se alargan
para formar el pericondrio. Los tejidos adyacentes (principalmente el epitelio) influyen en la diferenciacin de las
clulas mesenquimales progenitoras a condrocitos; as, los
discos de cartlago de la columna vertebral se originan en
porciones de las somitas que rodean el notocordio, y a partir
del pericordio se forman el cartlago nasal y auricular, as
como la epfisis embrionaria. En algunos casos, el cartlago
es reemplazado por hueso (osificacin endocondral) o se
calcifica (formacin de la placa de crecimiento). Aunque las
relaciones espaciales y temporales pueden variar de un lugar
a otro, en la diferenciacin de los condrocitos intervienen
unas series comunes de factores de crecimiento, molculas
de sealizacin y factores de transcripcin.
Estructura y funcin del hueso, articulaciones y tejido conjuntivo
DESARROLLO DE LOS HUESOS LARGOS A PARTIR DEL ANLAJE DE CARTLAGO (ANLAGEN)

Centro de osificacin
epifisario (secundario)
Centro de
osificacin
diafisario
(primario)
Placa
de crecimiento
Condensacin
y formacin
del primordio
de extremidad
(limb-bud)
migracin
agregacin
condensacin
diferenciacin
PTHrP
Gli
Patch
Invasin vascular
osificacin
VEGF
Cbfa1
Reposo
IGF-1
FGF
Ihh
Pericondrio
FGF-2-4,8
Wnt-3A
Sonic hedgehog
cido retinoico
BMP-2,4,7
Genes homeobox
Wnt-7a
r-FNG
Lmx-1b
Calcificacin
de la matriz
de cartlago
Condrognesis
proliferacin
prehipertrofia
hipertrofia
Proliferacin
COL2A1
Prehipertrofia
COL9A1-3
Hipertrofia
COL11A1,A2
COL10A1
Sox9
IGF-1
FGFs
BMP2,4,6
PTHrP
TGF-
Hedgehog indio
Noggin
Chordin
Condensacin y formacin del primordio

de extremidad (limb-bud)
La formacin del anlaje cartilaginoso ocurre en cuatro estadios: 1) migracin celular; 2) agregacin regulada por interacciones entre clulas del mesnquima y clulas epiteliales;
3) condensacin, y 4) franca diferenciacin de los condrocitos o condrificacin2,5,6. La agregacin a las condensaciones
precartlago de las clulas mesenquimales condroprogenitoras, descrita por vez primera por Fell7, es uno de los
acontecimientos ms precoces de la condrognesis. Este
proceso, que depende de seales iniciadas por interacciones
clula-clula y clula-matriz, se asocia con aumento de la
adhesin celular, formacin de uniones firmes (gap junctions) y variaciones de la arquitectura citoesqueltica. Previamente a la condensacin, las clulas mesenquimales precondrocticas producen una matriz extracelular rica en
cido hialurnico, colgeno tipo I y tambin colgeno tipo IIA (ste contiene el aminopropptido codificado por el
FIGURA 1-3
Estadios de la formacin
de la articulacin sinovial o diartrosis, y patrn temporal de expresin de los genes que
participan en la regulacin en diferentes
estadios.
exn 2 que se encuentra en los colgenos no cartilaginosos). El inicio de la condensacin se asocia con un incremento de actividad de la hialuronidasa y la aparicin de
molculas de adhesin celular, caderina neural (N-caderina) y la molcula de adhesin de la clula neural (N-CAM,
neural cell adhesion molecule). El factor transformador de crecimiento (TGF-, transforming growth factor) una de las seales que aparecen ms precozmente en la condensacin condrognica, estimula la sntesis de fibronectina, que, a su vez,
regula la N-CAM. Syndecan se une a la fibronectina y a continuacin disminuye la expresin de la N-CAM y ajusta los
lmites de la condensacin. Las molculas de la matriz extracelular que tambin incluyen tenascinas y trombospondinas, interactan con las molculas de adhesin celular y
activan las vas de sealizacin intracelular, en las que intervienen la paxilina y la cinasa de adhesin focal, inicindose la transicin desde unas clulas condroprogenitoras a
condrocitos completamente comprometidos8. En los condrocitos en diferenciacin desaparecen la N-caderina y la
GOLDRING

FORMACIN DE UNA ARTICULACIN SINOVIAL O DIARTROSIS
Anillo
subperistico
FGF-2-4,8
Wnt-3A
Sonic hedgehog
cido retinoico
BMP-2,4,7
Genes Hox
Wnt-7a
r-FNG
Lmx-1b
Sox9
IGF-1
FGFs
BMP2,4,6
PTHrP
TGF-b
Hedgehog
indio
Noggin
Chordin
Wnt-14
Cux-1
ERG-3
Noggin
Chordin
GDF-5
BMP-2/4
FGF-2,4
Diferenciacin
del condrocito
Condensacin y formacin
del primordio de extremidad
(limb-bud)
Cpsula
sinovial
C-1-1
Centro
de osificacin
diafisario
Centro
de osificacin
epifisario
Inicio
de la articulacin
cido
hialurnico
CD-44
Cartlago
articular
FIGURA 1-4
Desarrollo de los huesos
largos a partir del primordio o anlaje cartilaginoso.
Maduracin
articular
N-CAM, que posteriormente tan slo se detectan en las

clulas pericondriales.
Zwilling9 ha propuesto que la informacin posicional
relacionada con la organizacin del primordio de extremidad (limb-bud) procede de agentes difusibles generados en
dos zonas, su extremo y a lo largo del borde posterior,
lo que favorece la aparicin de un anlaje cartilaginoso a lo
largo de los ejes proximal-distal y anterior-posterior, respectivamente. Los primordios de extremidad se forman a partir del mesodermo de la lmina lateral10. El patrn del mesnquima de extremidad est causado por interacciones
entre el mesnquima y el epitelio suprayacente11. La extremidad embrionaria posee dos centros de seales, la cresta
ectodrmica apical (AER, apical ectodermal ridge) y la zona de
actividad de polarizacin (ZPA, zone of polarizing activity);
estos centros producen las seales responsables de dirigir
los patrones de proliferacin proximal-distal y anterior-posterior, respectivamente8. As mismo, probablemente seales
procedentes del ectodermo apical del primordio de extremidad inician la formacin del anlaje activando la expresin
de los factores de transcripcin homeobox (Hox) en el mesnquima indiferenciado12.
Se han elucidado muchos de los genes que modelan la distribucin y la proliferacin de las condensaciones del mesnquima en los lugares donde estarn los futuros elementos
del esqueleto y que controlan el posterior desarrollo de la
extremidad, aunque an no se entiende completamente
la complejidad de sus interacciones13. En la Figura 1-3 se muestra un esquema de los diferentes estadios del desarrollo ar-
Cavitacin
Formacin
de interzona
ticular y se ofrece una lista de los factores asociados a cada

uno de ellos. Los genes Hox desempean un rol importante
en los acontecimientos ms precoces de modelaje de la
extremidad. Los factores de crecimiento de los fibroblastos
(FGF, fibroblast growth factor) 2, 4 y 8 (inducidos por
Wnt-3A14) proceden de clulas epiteliales especializadas de
la cresta ectodrmica apical que recubren el extremo del primordio de extremidad y controlan la proliferacin en sentido proximal-distal (hombro/dedo)15. El sonic hedgehog, producido por un pequeo grupo de clulas situadas en la zona
posterior de la ZPA (en respuesta al cido retinoico en el
mesodermo16 y al FGF-4 en la AER17), desempea un papel
fundamental tanto en el modelaje anterior-posterior (meique/pulgar)16,18 como en la estimulacin de la expresin de
las protenas morfogenticas seas (BMP, bone morphogenic proteins) 2, 4 y 7, y tambin de los genes Hox13,19,20.
El modelaje dorsal-ventral (nudillos/palma de la mano)
depende de la secrecin de Wnt-7A21 y de la expresin de los
siguientes factores de transcripcin: radical fringe (r-Fng) por
parte del ectodermo dorsal, y homeobox-containing engrailed
(En-1) y protena Lmx1b del homeodominio LIM (inducida
por Wnt-7A) por parte del endodermo ventral22,23. Hoxd11 y
13, as como otros factores de transcripcin, modulan la
proliferacin de las clulas en el interior de las condensaciones. Las protenas BMP-2, 4 y 7 regulan el posterior crecimiento de las condensaciones mediante la activacin de los
factores de transcripcin6 Pax-2, Hoxa2 y Hoxd11. El crecimiento de la condensacin cesa cuando Noggin inhibe las
seales de la protena BMP y permite una franca diferencia-
cin de las clulas en condrocitos, que con frecuencia se

denominan condroblastos. A continuacin, el cartlago as
formado sirve como plantilla para la formacin de los elementos cartilaginosos en diversas localizaciones (p. ej., vrtebras, esternn, costillas, etc.) y tambin para la elongacin
de la extremidad o la formacin de hueso endocondral.
Recientemente, se han revisado las interacciones celulares y
las seales implicadas en la condensacin y el inicio del desarrollo esqueltico6,8,24.
Seales moleculares en la morfognesis
del cartlago y el desarrollo de los huesos largos:
conocimientos recientes
El anlaje cartilaginoso crece por divisin celular y deposicin de la matriz extracelular, as como por aposicin de
condroblastos que proliferan a partir de la capa condrognica interna del pericondrio. El factor de transcripcin nuclear, Sox9, es uno de los marcadores que se expresan ms
precozmente en las clulas que experimentan la condensacin; as mismo, es necesaria su presencia para la expresin
del colgeno tipo II y de algunas otras protenas de la matriz
especficas del cartlago previamente a la deposicin de la
matriz en el anlaje cartilaginoso25-27. Adems del colgeno tipo II, en la condensacin inicial las clulas expresan otro
miembro de la familia hedgehog, el Indian hedgehog (Ihh)20; as
mismo, las clulas pericondrales adyacentes expresan el receptor hedgehog moteado (Ptc, patched) y el factor de transcripcin inducible por Ihh, Gli28-31. El ratn homocigoto null
Ihh presenta un enanismo grave en los elementos del esqueleto axial y de extremidades sin formacin de hueso endocondral32. El factor de transcripcin del dominio enano
(runt), Core binding factor a1 (Cba1, tambin conocido como
Osf2 y Runx2) se expresa tambin en todas las condensaciones, incluidas las destinadas a formar hueso33-35.
Aunque estos acontecimientos celulares asociados a la
formacin de las articulaciones se conocen desde hace tiempo, tan slo recientemente se han elucidado los genes que
regulan estos procesos. Estos genes incluyen el factor de
diferenciacin del crecimiento 5 (GDF, growth differentiation
factor), Wnt-14, BMP-2, 4, 6 y 7, y los antagonistas GDF-BMP,
Noggin y Chordin36-39. As mismo, la formacin articular se
acompaa de la expresin de diversos miembros de la familia40 de los FGF, como FGF-2 y 4. El equilibrio de sealizacin entre BMP y FGF determina la velocidad de proliferacin y, por lo tanto, ajusta el ritmo de la diferenciacin41.
Dos factores de transcripcin, Cux-1 (un gen que contiene
Hox) y C-1-1 (una forma de splicing alternativo del factor
Ets, Erg-3)42,43 se encuentran tambin aumentados en su
expresin y contribuyen a la formacin de las articulaciones, en especial afectan la condrognesis; sin embargo, sus
roles concretos an deben ser estudiados con mayor profundidad. Hartmann y Tabin44 han propuesto dos principales papeles para Wnt-14. En primer lugar, acta al inicio de
la formacin de la articulacin como regulador negativo de la condrognesis. En segundo lugar, facilita la formacin de la interzona y la cavitacin induciendo la expresin
de GDF-5 (tambin denominada protena morfogentica 1
derivada del cartlago (CDMP-1, cartilage-derived morphogenetic protein-1)45, Wnt-4, Chordin y el receptor del cido hialurnico, CD4444. Paradjicamente, la aplicacin de GDF-5 en
las articulaciones en desarrollo de las extremidades de embriones del ratn en cultivo de rganos provoca su fusin46,
lo que sugiere que para que exista una respuesta correcta

son importantes las interacciones temporoespaciales entre
distintas poblaciones celulares.
Osificacin endocondral
El desarrollo de los huesos largos a partir del anlaje cartilaginoso ocurre por la denominada osificacin endocondral, que
implica procesos como la hipertrofia de los condrocitos, calcificacin de la matriz del cartlago, invasin celular y osificacin (Fig. 1-4). Este proceso se inicia cuando las clulas de
la regin central del anlaje empiezan a hipertrofiarse, con lo
que aumenta casi 20 veces el volumen de fluido celular.
Estas clulas expresan el marcador del condrocito hipertrfico, el colgeno tipo X. Ihh se expresa en estas clulas cuando salen de la fase proliferativa y entran en la fase hipertrfica20,47; as mismo, Cbfa1 se expresa en el pericondrio
adyacente y en la regin central del anlaje cartilaginoso,
superpuesto con Ihh y el colgeno tipo X47. La seal de Ihh
es transducida a travs de Ptc y Gli, con lo que se induce la
expresin de PTHrP en el pericondrio30. A continuacin la
sealizacin de PTHrP estimula la proliferacin celular por
va de su receptor, que se expresa en los condrocitos en proliferacin48. PTHrP tambin reprime la maduracin del
condrocito al suprimir en los condrocitos hipertrficos la
expresin de Ihh, BMP-6 y el colgeno tipo X31. En consecuencia, Ihh y PTHrP inducen transitoriamente marcadores de proliferacin y marcadores de diferenciacin represora, actuando as de modo temporoespacial para
determinar el nmero de clulas que permanecen en la estirpe celular condrognica, frente a las clulas que entran
en la va de osificacin endocondral24,47.
Para la sustitucin del cartlago por hueso en la zona hipertrfica debe existir angiognesis. El factor angiognico,
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular
endotelial growth factor) depositado previamente en la matriz,
favorece la invasin vascular mediante la activacin especfica de receptores localizados, como Flk, expresado en las
clulas endoteliales del pericondrio o de los tejidos blandos
adyacentes; neuropilina [Npn] 1, expresada en fases ya
avanzadas de condrocitos hipertrficos, y Npn 2, expresada
exclusivamente en el pericondrio49. El VEGF es liberado de
la matriz extracelular por metaloproteinasas (MMP) como
MMP-9, expresada por clulas endoteliales que migran
hacia la regin central del cartlago hipertrfico coincidente con clulas Flk-positivas. La membrana (MT)1-MMP
(MMP-14) presenta un margen de expresin ms amplio
que MMP-9; en cambio, la expresin de MMP-13 cuya expresin est regulada por Cbaf150, se encuentra exclusivamente en fases ya avanzadas de condrocitos hipertrficos51.
Estos acontecimientos del remodelado de la matriz del cartlago e invasin vascular son prerrequisitos para que ocurra
la migracin de osteoclastos y osteoblastos, que se encargan
de retirar la matriz de cartlago mineralizada y de reemplazarla por hueso.
Formacin de la interzona y cavitacin articular
En el embrin humano, las condensaciones de cartlago (o
condrificaciones) pueden identificarse ya en el estadio 17,
cuando el embrin es pequeo y mide, aproximadamente,
11,7 mm de largo (Fig. 1-5A). En la regin de la futura articulacin, tras la formacin de la interzona condrognica
GOLDRING
S
C
FIGURA 1-5
A, Seccin frontal de la mano a 11,7 mm (estadio 17). El blastema muestra un aumento de celularidad y delimita la forma de la
mano. Un ligero esclarecimiento en las regiones del tercer y cuarto metacarpiano indica una condensacin de cartlago muy precoz. La formacin de anlaje cartilaginoso en el radio y el cbito est ms avanzada. (De: O'Rahilly R: The development of joints. Ir J Med Sci 6:456, 1957.) B, Preparacin histoqumica que muestra una intensa localizacin de fosfatasa cida (que representa actividad lisosomal) en la zona de una supuesta formacin de articulacin en
el embrin del ratn. Esta separacin enzimtica de la matriz permite que ocurra la cavitacin, con la separacin de los elementos de la extremidad.
(De: Milaire J: Enzymatic processes in joint cavitation. En: Frantz CH [ed.]: Normal and Abnormal Embryological Development. Washington, DC, National Research Council, 1947, pg. 61.) C, Articulacin en desarrollo entre el fmur y la tibia (estadio 23). El menisco lateral est perfilado por la cavitacin
del lado femoral. Con posterioridad, la cavitacin se extender en direccin medial y aparecer espontneamente en otros focos. (De: Gardner E, O'Rahilly
R: The early development of the knee joint in staged human embryos. J Anat 102:289, 1968. Con autorizacin de Cambridge University Press.) D, En una
mano humana embrionaria, las falanges adyacentes estn separadas por un espacio articular claramente delimitado y que contiene tejido sinovial en formacin. Tambin se aprecia claramente la densa cpsula articular colagenosa (C), situada por fuera de la sinovial (S). (De: Sledge CB: Developmental anatomy of joints. En: Resnick D, Niwayana G (eds.): Diagnosis of Bone and Joint Disorders, 2nd ed., Filadelfia, WB Saunders, 1988, pg. 618.)
homognea a las 6 semanas (estadios 18 y 19), aproximadamente a las 7 semanas (estadio 21) se forma una interzona de
3 capas; la interzona est formada por 2 capas condrognicas
y similares al pericondrio que cubren superficies opuestas
del anlaje cartilaginoso y que estn separadas por una estrecha banda de un blastema celular densamente comprimido
que persiste y da lugar a la interzona (Fig. 1-5B). La cavitacin se inicia a nivel de la interzona central hacia las 8 semanas (estadio 23) (Fig. 1-5C).
Mediante mtodos inmunohistoqumicos, en las articulaciones de roedores y aves en desarrollo se ha descrito la distribucin de los tipos de colgeno y queratn sulfato52-57. Los
colgenos tipos I y III son caractersticos de la matriz producida por las clulas mesenquimales, que en el momento
en que ocurre la condensacin pasan a producir los tipos de
colgeno II, IX y XI tpicos de la matriz de cartlago58. Aunque en este momento pueden expresarse los ARN mensajeros (RNAm) que codifican dos proteoglucanos de bajo peso
molecular (biglucn y decorina), en las regiones destinadas
a convertirse en cartlago articular las protenas no aparecen
hasta despus de la cavitacin59. Las regiones de la interzona estn marcadas por la expresin del colgeno tipo IIA
(por los progenitores de los condrocitos a nivel de las capas
del pericondrio), por los colgenos tipos IIB y XI (por condrocitos a nivel del anlaje cartilaginoso), y por el colgeno
tipo I en la interzona, la cpsula en formacin y el pericondrio (Fig. 1-6)60.
La regin de la interzona contiene unas clulas que estn
programadas para experimentar la cavitacin articular. En
este espacio, se acumulan fluido y macromolculas, que
crean una cavidad sinovial naciente. Antes de separarse las
superficies articulares adyacentes, en la zona del mesnquima capsulosinovial del blastema aparecen vasos sanguneos61,62. Aun cuando primero se supona que estas clulas
de la interzona experimentaban necrosis o una muerte celular programada (apoptosis)61,63, algunos investigadores no
han encontrado signos de fragmentacin del DNA previos a
la cavitacin49,60,64. Tampoco existen evidencias de que en la
regin que experimenta la cavitacin las metaloproteinasas
ocasionen una prdida de la fuerza hstica65. Por el contrario, la cavidad articular real parece estar ms bien formada por las alteraciones mecanoespaciales inducidas por
la sntesis del cido hialurnico a travs de la uridina-difosfoglucosa-deshidrogenasa (UDPGD) y la cido hialurnicosintasa. La interaccin del cido hialurnico con su receptor de superficie, CD44, modula la migracin celular; sin
embargo, se cree que la acumulacin de cido hialurnico
y los efectos mecnicos que ello implica son los principales
factores que separan las clulas y que inducen la rotura de

la matriz intercelular intermedia por las fuerzas tensionales55,66-69. Este mecanismo explica por qu la cavitacin articular es incompleta en ausencia de movimiento70. Aunque
en el embrin de pollo se ha demostrado que para que la
cavitacin sea normal es esencial el movimiento de la extremidad71, es difcil conseguir datos equivalentes en articulaciones humanas embrionarias72. En todas las grandes articulaciones del ser humano, al comienzo del perodo fetal se
aprecian ya unas cavidades articulares completas.
DESARROLLO DE LA CPSULA ARTICULAR
Y DE LA MEMBRANA SINOVIAL
La interzona y la envoltura pericondrial contigua de la cual

la interzona es una parte, contienen los precursores de las
clulas mesenquimales que dan lugar a otros componentes
articulares (cpsula articular, membrana sinovial, meniscos,
ligamentos intracapsulares y tendones)2,4,73-75. El tejido mesenquimal externo se condensa y forma una cpsula fibrosa. El mesnquima perifrico se vasculariza y es incorporado como mesnquima sinovial, que se diferencia en una
seudomembrana, aproximadamente, en la misma fase en
que comienza la cavitacin en la interzona central (estadio
23, aproximadamente, a las 8 semanas) (Fig. 1-5D). Los
meniscos se originan en porciones excntricas de la interzona articular (Fig. 1-5C). En el lenguaje habitual, el trmino sinovial hace referencia tanto a la capa sinovial verdadera (revestimiento o lining) como al tejido areolar y vascular
subyacente que llega hasta la cpsula (aunque sin incluirla).
Las clulas que forman la capa sinovial pueden distinguirse
tan pronto como comienza la coalescencia de las mltiples
cavidades situadas en el interior de la interzona. Al principio stas son exclusivamente clulas similares a los fibroblastos (clulas tipo B).
A medida que aumenta el tamao de la cavidad articular,
las capas celulares de la sinovial se expanden gracias a la proliferacin de las clulas similares a fibroblastos, as como del
reclutamiento en la circulacin de clulas similares a los macrfagos (clulas tipo A)76. Las clulas del revestimiento
sinovial expresan el receptor del cido hialurnico CD44;
as mismo, tras la cavitacin persiste la elevacin de la
UDPGD. Probablemente, el aumento de la actividad de esta
enzima contribuye a la alta concentracin de cido hialurnico observada en los lquidos articulares68,77,78. La posterior
expansin sinovial causa la aparicin de vellosidades sinoviales (villi) al final del segundo mes (al comienzo del perodo fetal), lo que incrementa enormemente la superficie dis-
GOLDRING
C
C
C
C
FIGURA 1-6
Hibridizacin in situ del dedo medio de un embrin de pollo de 13 das (estadio 39) (articulacin interfalngica proximal, secciones
mediofrontales). A, Imagen con campo brillante que muestra la articulacin y la cpsula (C). B, Seccin de un bloque de parafina de la extremidad opuesta del mismo animal; a los lados se aprecia claramente el inicio de la cavitacin (flecha). C, Expresin del RNAm del colgeno tipo IIA en las clulas de la
superficie articular, el pericondrio y la cpsula. D, El RNAm del colgeno tipo IIB es expresado tan slo en los condrocitos del anlaje cartilaginoso. E, El
RNAm del colgeno tipo XI es expresado en las clulas de superficie, el pericondrio y la cpsula; los niveles en los condrocitos son ms bajos. F, El RNAm
del colgeno tipo I se encuentra en las clulas de la interzona y la cpsula. Las imgenes C-F son en campo oscuro. Barra de calibracin = 1m. (De: Nalin,
AM, Greenlee TK, Jr. Sandell LJ: Collagen gen expression during development of avian synovial joints: transient expression of types II and XI collagen genes
in the joint capsule. Develop Dyn 203:352-362, 1995. Con autorizacin.)
ponible para el intercambio entre la cavidad articular y el espacio vascular.

No se conoce an demasiado bien el rol de la inervacin
en la articulacin en desarrollo. En el tejido subsinovial se
forma una densa red de capilares, con numerosas ramas que
penetran hacia el interior de la capa sinovial verdadera. La
microvasculatura sinovial humana se encuentra ya inervada
hacia las 8 semanas de la gestacin (estadio 23), aproximadamente en la fase de cavitacin articular73, como lo demuestra la inmunorreactividad de la enzima neuronal subi-
quitina C-terminal hidrolasa (PGP 9.5)79,80. Sin embargo, las

pruebas de funcin neurotransmisora no se encuentran
hasta mucho despus (11 semanas), con la aparicin de un
neuropptido sensorial, la sustancia P. El neuropptido Y
(un supuesto neurotransmisor simptico) aparece en la
semana 13 de la gestacin junto con la enzima tirosina-hidroxilasa, sintetizadora de catecolaminas79. En las extremidades en desarrollo de las aves, la tenascina se expresa en las
clulas satlite que acompaan a los nervios en proliferacin entre los estadios 24 y 28, aunque desaparece poco des-
pus81. La reciente observacin de que el gen slit-2, que funciona para la gua de los axones neuronales y las neuronas,
se expresa en el mesnquima adyacente a la AER (estadios 20-22) y tambin en el mesnquima perifrico del primordio de extremidad (estadios 23-28), sugiere que la inervacin constituye una parte integral del desarrollo de una
articulacin sinovial82.
DESARROLLO DE LAS ARTICULACIONES
NO ARTICULARES
En contraste con las articulaciones articulares, la articulacin temporomandibular se desarrolla lentamente (la cavitacin ocurre a una longitud crneo-nalgas de 55-75 mm, es
decir, ya en el estadio fetal)83-85. Ello es, quiz, debido a que
esta articulacin se forma en ausencia de un blastema continuo e implica la insercin entre los extremos seos de un
disco fibrocartilaginoso originado en derivados musculares
y mesenquimales del primer arco farngeo.
El desarrollo de otros tipos de articulaciones, como las sinartrosis, es similar al de las sinoviales o diartrosis, con la excepcin de que no ocurre cavitacin y no se forma mesnquima sinovial. En este sentido, las sinartrosis y las anfiartrosis
se asemejan a las articulaciones perifricas fusionadas al
provocar la parlisis en embriones de pollo86; as, podran
desarrollarse de esta forma porque durante su formacin
existe un movimiento relativamente escaso.
Las vrtebras y los discos intervertebrales humanos se
desarrollan como unidades, y cada uno deriva de un blastema homogneo originado en una somita. Cada disco intervertebral embrionario acta como zona condrognica rostral y caudal respecto a dos cuerpos vertebrales adyacentes
en formacin. La periferia del disco embrionario es sustituida por el anillo fibroso87-89. El disco intervertebral comparte muchas similitudes con una articulacin: el anillo representa la cpsula articular, el ncleo pulposo es la cavidad
articular y las lminas vertebrales corresponden a los extremos seos recubiertos de cartlago que forman la articulacin. Se ha elaborado un mapa de los proteoglucanos y de
los colgenos expresados durante el desarrollo del disco intervertebral90-92; estos mapas reflejan las complejas relaciones de estructura-funcin que proporcionan flexibilidad y
resistencia a la compresin en la columna vertebral.
DESARROLLO DEL CARTLAGO ARTICULAR
En el esqueleto vertebrado, el cartlago es el producto final

de clulas procedentes de tres estirpes embriolgicas distintas. El cartlago craneofacial se forma a partir de las clulas
de la cresta neural del crneo93,94; el cartlago del esqueleto
axial (discos intervertebrales, costillas y esternn) se forma
a partir del mesodermo paraaxial (somitas)95; y el cartlago
articular de las extremidades procede del mesodermo de la
lmina lateral10. En el primordio de extremidad (limb bud)
en formacin, en las zonas digitales tienen lugar unas condensaciones mesenquimales seguidas de la diferenciacin y
maduracin de los condrocitos; en cambio, en las zonas interdigitales las clulas mesenquimales indiferenciadas son
eliminadas por apoptosis96. El cartlago embrionario tiene
uno entre varios posibles destinos: puede permanecer como cartlago permanente (como en las superficies articulares de los huesos) o bien actuar de plantilla para la formacin de huesos por osificacin endocondral. Durante el
desarrollo, la maduracin de los condrocitos se expande

desde el lugar central donde ha ocurrido la condensacin
original (y que forma el anlaje cartilaginoso similar a la
forma que tendr el futuro hueso) hacia los extremos de los
huesos en formacin. Durante la cavitacin articular, la interzona perifrica es absorbida en cada zona cartilaginosa
adyacente y se convierte en la superficie articular, que, a su
vez, est destinada a convertirse en una estructura cartilaginosa especializada que normalmente no presenta los procesos de vascularizacin ni de osificacin.
Datos recientes indican que la maduracin posnatal del
cartlago articular implica un mecanismo de crecimiento
por aposicin que se origina a partir de las clulas progenitoras de la superficie articular, en vez de por un mecanismo
intersticial97. Los condrocitos del cartlago articular maduro
son clulas completamente diferenciadas que continan expresando molculas de matriz especficas del cartlago, como colgeno tipo II y agrecn54,56,60 (vase la seccin siguiente). A travs de los procesos descritos previamente, los
espacios articulares se desarrollan y recubren en todas las
superficies por cartlago o bien por clulas sinoviales. Estos
dos tejidos diferentes surgen en la denominada entesis, que
es la regin de la periferia articular en que el cartlago se
combina con el hueso y donde se insertan los ligamentos y
la cpsula. En la placa de crecimiento posnatal, la diferenciacin del pericondrio est tambin relacionada con la diferenciacin de los condrocitos de la epfisis en las distintas
zonas de la placa de crecimiento, lo que contribuye al crecimiento longitudinal del hueso47,49 (Fig. 1-6).
Organizacin y fisiologa
de la articulacin madura
Las peculiares propiedades estructurales y los componentes
bioqumicos de las diartrosis hacen que estas articulaciones
puedan soportar cargas durante mucho tiempo98. Una diartrosis madura es una estructura compleja que est influida
tanto por su ambiente como por las demandas mecnicas
(vase Captulo 6). Entre las articulaciones existen diferencias estructurales determinadas por sus diferentes funciones. Por ejemplo, la articulacin del hombro exige un gran
arco de movilidad y se encuentra estabilizada principalmente por msculos; en cambio, la articulacin de la cadera requiere tanto movilidad como estabilidad antigravedad, por
lo que tiene una configuracin intrnseca estable tipo esfera/cavidad (enartrosis). Los componentes de la articulacin sinovial tpica son la membrana sinovial, msculos,
tendones, bursas, meniscos, cartlago articular y hueso subcondral. La anatoma y la fisiologa de los msculos se estudia con detalle en el Captulo 5.
MEMBRANA SINOVIAL
La sinovial, el tejido existente entre la cpsula articular fibrosa y la cavidad sinovial llena de lquido es una membrana
delgada que en la interfase hueso-cartlago se une a los tejidos seos y que, adems, no invade la superficie del cartlago articular. Est dividida en varios compartimientos funcionales: la regin de recubrimiento (ntima de la sinovial),
la estroma subntima y la vasculatura (Fig. 1-7). La capa ntima de la sinovial (denominada tambin capa de revestimiento sinovial, synovial lining) es la capa superficial de la
10
GOLDRING
existe una alta vascularidad en la zona de la entesis, donde

confluyen la sinovial, el ligamento y el cartlago. Lejos de ser
un tejido homogneo y en continuidad con la cavidad sinovial, la membrana sinovial es muy heterognea; adems, el
lquido sinovial puede representar escasamente la composicin de tejido y lquido de cualquier compartimiento de tejido sinovial.
Revestimiento sinovial
B
FIGURA 1-7
A, Macrfago en la capa ntima de la sinovial humana
(sinoviocito tipo A) con muchas ondulaciones, un aparato de Golgi prominente, numerosas microvesculas, inclusiones diversas y heterogneas
(cuerpos residuales) y lisosomas. El ncleo contiene una cromatina densa.
Existen abundantes microfilamentos a lo largo del eje longitudinal de la
clula. Esta clula posee capacidad fagoctica y antignicamente se asemeja a los macrfagos maduros ( 11.200). B, Fibroblastos (sinoviocitos tipo
B) en la capa ntima de la sinovial humana, dotados de un retculo endoplasmtico rugoso bien desarrollado as como de escasas prominencias
celulares y vacuolas. La cromatina nuclear es menos densa, y los nuclolos
estn ms desarrollados. Son raras las vesculas y las vacuolas citoplasmticas. Estas caractersticas son compatibles con una funcin de sntesis. Las
clulas sinoviales tipo B contienen la enzima prolil-hidrolasa, que es importante en la sntesis del colgeno, por lo tanto, se parecen a fibroblastos
maduros ( 17.500).
(A y B, cortesa de Donald Gates.)
membrana normal que est en contacto con la cavidad intraarticular78,99. La ntima sinovial est unida laxamente a la
subntima, que contiene vasos sanguneos, linfticos y nervios. Mientras que, por regla general, los capilares y las arteriolas se encuentran directamente por debajo de la ntima sinovial, las vnulas se sitan ms cerca de la cpsula articular.
Entre la cavidad articular y la cpsula el tejido conjuntivo
pasa de ser laxo a denso. La mayor parte de las clulas de la
estroma subntima normal son fibroblastos y macrfagos,
aunque tambin se encuentran adipocitos y algunos mastocitos100. Estos compartimientos no estn delimitados por
membranas basales, pero presentan funciones distintas; as
mismo, estn separados uno de otro por barreras qumicas,
como las peptidasas de membrana, que limitan la difusin
de los factores reguladores entre los compartimientos101.
Adems, en el interior de una articulacin los compartimientos estn distribuidos de modo desigual. Por ejemplo,
El revestimiento sinovial (synovial lining), una condensacin

especializada de clulas mesenquimales y de matriz extracelular, est localizado entre la cavidad sinovial y el estroma.
En la membrana sinovial normal, el revestimiento no tiene
ms de dos o tres clulas de profundidad; sin embargo, por
regla general, las almohadillas grasas intraarticulares estn
recubiertas tan slo por una capa de clulas sinoviales, y los
ligamentos y tendones estn cubiertos por clulas sinoviales
ampliamente separadas. En algunas localizaciones esta capa
no tiene clulas y est formada por el tejido conjuntivo extracelular102. Estas zonas desnudas (bare areas) aumentan
con la edad103. Aunque el revestimiento sinovial se denomina a menudo membrana sinovial, es mejor reservar el trmino membrana para los epitelios que presentan membranas
basales, uniones intercelulares firmes y desmosomas. En
cambio, las clulas del revestimiento sinovial se encuentran
dispersas en un lecho de hialuronato entremezclado con fibrillas de colgeno. sta es la criba macromolecular que
otorga naturaleza semipermeable a la sinovial. La ausencia
de tejido epitelial verdadero constituye un factor determinante de la fisiologa articular. Para ms detalles, vase el
Captulo 11.
Los estudios de microscopia electrnica han descrito las
clulas del revestimiento sinovial como sinoviocitos tipo A
(derivados de macrfagos) y sinoviocitos tipo B (derivados
de fibroblastos)104,105. Para distinguir las clulas sinoviales tipo B se utiliza como marcador citoqumico el hallazgo de
una alta actividad de la UDPGD; en cambio, las clulas sinoviales tipo A se caracterizan por una esterasa inespecfica
(NSE, nonspecific esterase) (Fig. 1-7). Aunque tambin se han
descrito algunas formas de transicin conocidas a veces como clulas sinoviales tipo C, stas pueden representar clulas tipo A o tipo B en diferentes estadios de activacin. Por
ejemplo, bajo ciertas condiciones las clulas sinoviales similares a fibroblastos pueden expresar bajos niveles de CD68,
un marcador lisosomal asociado a los macrfagos106. La
membrana sinovial normal est revestida predominantemente por clulas similares a fibroblastos, mientras que las
clulas similares a macrfagos representan tan slo un 10 a
20% de las clulas del revestimiento sinovial (Fig. 1-8A). Al
igual que otros fibroblastos, las clulas del revestimiento sinovial expresan la enzima prolil-hidroxilasa de la sntesis
del colgeno107, sintetizan matriz extracelular y pueden proliferar, aunque en la membrana sinovial normal raramente
se observan marcadores de la proliferacin108.
Pese a no tratarse de un verdadero epitelio y a pesar de ser
un lmite de una cavidad sin comunicacin con el exterior,
las clulas del revestimiento sinovial presentan abundantes
peptidasas de membrana en su superficie y son capaces de
degradar una amplia variedad de pptidos reguladores
como sustancia P y angiotensina II101. Estas enzimas pueden
ser importantes para limitar la difusin de estos potentes
mediadores peptdicos lejos de su lugar de liberacin y de

Macrfago
de la ntima
Fibroblastos de la ntima
Lquido sinovial
Fibroblasto
de la subntima
Macrfago de
la subntima
Vasos sanguneos
B
F I G U R A 1 - 8 A, Esquema de una membrana sinovial humana normal. La ntima contiene fibroblastos especializados que expresan VCAM-1 y
UDPG, y macrfagos especializados que expresan FcRIIIa. En la subntima,
ms profunda, existen menos elementos especializados. B, El endotelio
microvascular de la membrana sinovial humana contiene receptores para la
sustancia P, un factor vasodilatador/de crecimiento. Los granos plateados
representan la unin especfica de sustancia P marcada con 125I (Bolton
Hunter) a microvasos de la sinovial (flechas). Las puntas de flecha sealan la
superficie de la membrana sinovial. Preparados autorradiogrficos del
receptor in vitro (en emulsin) con tincin de hematoxilina-eosina. Barra de
calibracin = 1 m. (A, de: Edwards JCW: Fibroblast biology. Development
and differentiation of synovial fibroblasts in arthritis. Arthritis Res 2:344-347,
2000. B, de: Kelley's Textbook of Rheumatology, 6.a ed.)
accin. Las clulas del revestimiento sinovial tambin sintetizan proteinasas no ancladas en la membrana e inhibidores
de proteinasas109; adems, pueden regular el recambio metablico o turnover de la matriz, no tan slo en la membrana
sinovial, sino tambin en el cartlago articular, a travs del
lquido sinovial.
Las clulas sinoviales tipo A (similares a macrfagos) contienen vacuolas, un aparato de Golgi prominente y seudpodos, pero no obstante presentan una escasa cantidad de
retculo endoplasmtico rugoso. Estas clulas expresan numerosos marcadores de superficie de la estirpe celular de
los monocitos-macrfagos, como CD11b, CD68, CD14,
CD163 y el receptor IgG Fc, FCRIIIa78,110,111. Los macrfagos de la ntima sinovial son fagocticos y pueden ofrecer un
mecanismo que permite eliminar partculas de una cavidad
articular normal. Al igual que los macrfagos de otros tejidos, estas clulas presentan escasa capacidad de proliferacin y durante el desarrollo es probable que se localicen en
la articulacin. Merece destacarse que en el ratn osteopetrtico op/op, con deficiencia de macrfagos por ausencia
11
de factor estimulador de las colonias de macrfagos, tampoco se encuentran macrfagos sinoviales112. Ello indica que
las clulas sinoviales tipo A tienen una estirpe lineal comn
con otros macrfagos tisulares. Aunque representan solamente un pequeo porcentaje de las clulas de la membrana sinovial normal, los macrfagos son reclutados de la circulacin durante la inflamacin sinovial, en parte de la
medula sea subcondral a travs de canales vasculares cercanos a la entesis.
Las clulas sinoviales tipo B (similares a fibroblastos) tienen menos vacuolas y seudpodos que las clulas tipo A,
pero presentan abundantes organelos de sntesis de protenas. Al revs de los fibroblastos de la estroma, los fibroblastos de la ntima sinovial expresan UDPGD y sintetizan cido
hialurnico, un importante componente del lquido sinovial106,113,114. Adems, expresan tambin CD44, el principal
receptor del cido hialurnico, as como la molcula 1 de
adhesin a las clulas vasculares (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1)115-117. Han de hacerse ms estudios para averiguar el grado en que estas caractersticas especficas de los
sinoviocitos tipo B contribuyen a la predisposicin de la
membrana sinovial a la inflamacin crnica. En concreto, el
cido hialurnico presenta numerosas funciones biolgicas,
tanto en la cavitacin articular del embrin (vase anteriormente), la regulacin de las interacciones clula-clula y clula-matriz, y la lubricacin de la articulacin madura (vase
ms adelante). En los lquidos sinoviales reumatoides, el
cido hialurnico presenta unas modificaciones estructurales que, a travs de su potencial angiognico, podra participar directamente en la patogenia de la sinovitis118.
Las clulas sinoviales tipo B son responsables de la sntesis de las protenas de la matriz extracelular de la capa ntima de la sinovial, como colgenos, proteoglucanos sulfatados, fibronectina y fibrilina-199,119-122. Las clulas sinoviales B
tambin sintetizan lubricina que, junto con cido hialurnico, en las diartrosis es necesaria para que exista en las
superficies de cartlago una interaccin tipo friccin leve123.
Estas clulas sintetizan, as mismo, el activador del plasmingeno, que puede participar tanto en la degradacin del
fibringeno como en la activacin de las metaloproteinasas
implicadas en la destruccin articular109.
Aunque estos dos tipos de sinoviocitos pueden ser ampliamente definidos morfolgicamente y parecen tener ontogenias distintas, puede existir un cierto grado de superposicin en algunas de sus funciones. Sera excesivamente
simplista considerar los sinoviocitos tipos A y B como puramente fagocticos y sintticos, respectivamente. As, las clulas tipo B pueden mostrar actividad fagoctica124, y las clulas tipo A pueden a su vez sintetizar una amplia variedad de
factores reguladores, as como contribuir con componentes
de la matriz125. Adems, en el revestimiento sinovial puede
ocurrir tambin una interaccin directa entre las clulas tipo A y tipo B, tal como sugiere la presencia de ligandos y receptores expresados por los respectivos tipos celulares. Por
ejemplo, las clulas similares a macrfagos expresan CD97,
un miembro de la superfamilia de secretinas de los receptores transmembrana, y las clulas similares a fibroblastos
expresan CD55 o factor acelerador de la descomposicin,
que es un ligando especfico126 de CD97. Aun cuando no se
conocen las consecuencias funcionales de esta interaccin
ligando-receptor, es posible que CD55 proteja las clulas de
las lesiones mediadas por el complemento, y que CD97
transduzca seales al macrfago.
12
GOLDRING
Los componentes de la matriz intercelular diferencian la

regin del revestimiento sinovial de la estroma subyacente,
lo que refleja la actividad de sntesis especfica que tienen las
clulas localizadas en esta capa. En la regin del revestimiento sinovial, se encuentran cido hialurnico, colgeno
tipo VI y condroitina 6-sulfato, e inmediatamente por debajo, tenascina113,120-122,127. As mismo, las clulas del revestimiento sinovial normal expresan tambin una rica variedad
de molculas de adhesin117,128,129. Probablemente, estas molculas son esenciales para que las clulas se adhieran a componentes de matriz especficos localizados en la regin del
revestimiento sinovial, evitando as que se pierdan en la cavidad sinovial las clulas sometidas a deformacin y a fuerzas de cizallamiento (shear stresses) durante el movimiento de
la articulacin. Las molculas de adhesin, como la VCAM1, tambin estn potencialmente implicadas en el reclutamiento de clulas inflamatorias durante la evolucin de la
artritis. La expresin de la VCAM-1 en los fibroblastos de la ntima y la subntima facilita la fijacin de la integrina 41, que se expresa en las clulas mononucleares
pero no en los granulocitos116. Edwards78 ha supuesto que,
en parte, esto podra explicar el paso de granulocitos hacia
el lquido sinovial, con retencin de macrfagos mononucleares en la membrana sinovial inflamada.
Estroma sinovial
Entre la regin del revestimiento sinovial y la cpsula articular existe un tejido mesenquimal heterogneo y de profundidad variable. En el borde lateral de la articulacin de la
rodilla, esta estroma sinovial es celular y est bien vascularizada; sin embargo, al profundizar es cada vez ms fibrosa
hasta combinarse finalmente con la cpsula articular. El revestimiento sinovial de los ligamentos cruzados se encuentra
en continuidad directa con las fibras colagenosas hipocelulares subyacentes; en la bolsa suprarrotuliana, la estroma
sinovial est formada, principalmente, por tejido adiposo.
Esta heterogeneidad sinovial puede dificultar la evaluacin
de las muestras bipsicas de la membrana sinovial.
En la membrana sinovial normal, las clulas de la estroma
son, principalmente, fibroblastos. stos se acumulan inmediatamente por debajo del revestimiento sinovial y alrededor
de los vasos sanguneos; as mismo, contienen peptidasas de
superficie como la enzima conversora de angiotensina, dipeptidil-peptidasa IV, aminopeptidasa M y, en la membrana
sinovial inflamada, endopeptidasa neutral. Estas enzimas
contribuyen a la compartimentacin funcional de los sistemas de pptidos reguladores del tejido sinovial130. La estroma de la sinovial desempea un papel importante en la respuesta de la membrana sinovial a la artritis porque alberga
infiltrados de clulas inflamatorias y folculos linfoides.
res que regulan la funcin de los sinoviocitos y acta tambin

como una puerta selectiva que recluta clulas de la circulacin durante las fases de estrs e inflamacin134. Por ltimo,
el flujo sanguneo sinovial desempea tambin un papel
importante en la regulacin de la temperatura intraarticular.
Relacin estructura-funcin
de la vasculatura sinovial
Segn la morfologa y la funcin, la vasculatura sinovial puede dividirse en arteriolas, capilares y vnulas. Adems, hay
tambin linfticos junto a las arteriolas y las vnulas ms
grandes135. Las redes arteriales y venosas de la articulacin
son muy complejas y se caracterizan por unas anastomosis
arteriovenosas que comunican libremente con los vasos sanguneos del periostio y el hueso periarticular136. A medida
que las grandes arterias sinoviales penetran en las capas ms
profundas de la membrana sinovial, cerca de la cpsula articular, emiten unas ramas que se bifurcan nuevamente para
formar unidades microvasculares en las capas subsinoviales. La regin del revestimiento sinovial, las superficies de
los ligamentos intraarticulares y las entesis (en el ngulo de
las inserciones de los ligamentos en el hueso) son zonas que
estn especialmente bien vascularizadas137. La distribucin
de los vasos sinoviales, formados en gran medida como
resultado de la vasculognesis del desarrollo de la articulacin, muestra un alto grado de plasticidad. La vasculognesis es un proceso dinmico que depende de las interacciones celulares con factores de regulacin y la matriz
extracelular, importantes tambin en la angiognesis, que es
la formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de vasos
preexistentes. En los animales de experimentacin, la inmovilizacin disminuye el nmero de plexos capilares y el
flujo sanguneo a las articulaciones138. La angiognesis es un
proceso caracterstico de la artritis inflamatoria, en la que la
densidad de vasos sanguneos est reducida en relacin con
el aumento de la masa sinovial, con lo que aparece as un
medio hipxico y acidtico139,140. Los factores angiognicos,
como VEGF a travs de sus receptores 1 y 2 (Flt-1 y Flk-1) y
bFGF, promueven la proliferacin y migracin de las clulas
endoteliales; a su vez, este proceso es facilitado por enzimas
de degradacin de la matriz y por molculas de adhesin
como la integrina v3 y la selectina E, que son expresadas
por clulas endoteliales activadas141-143. La maduracin de
los vasos est facilitada por la angiopoyetina 1 (Ang-1) a travs del receptor Tie-2, molculas que se encuentran tan slo
en el epitelio capilar de la membrana sinovial normal, pero
que aumentan en la membrana sinovial inflamada, tanto en
localizaciones perivasculares como en zonas muy alejadas de
los vasos sanguneos144,145.
Regulacin del flujo sanguneo sinovial
VASCULATURA SINOVIAL
La membrana sinovial normal est muy vascularizada131,132,

con lo que se proporciona as el alto flujo sanguneo necesario para que ocurra el intercambio de gases y solutos en la
misma membrana y, tambin, para la produccin del lquido
sinovial (Fig. 1-8B). El cartlago articular no tiene vasos sanguneos y para nutrirse depende del lquido sinovial, que a su
vez procede de la vasculatura sinovial133. En consecuencia, la
membrana sinovial vascularizada se comporta, en cierta medida, como un rgano endocrino, puesto que produce facto-
El flujo sanguneo sinovial est regulado por sistemas tanto

intrnsecos (autocrino y paracrino) como extrnsecos (nervioso y humoral). Hay factores producidos localmente, como los pptidos vasoconstrictores angiotensina II y endotelina 1, que actan sobre el msculo liso de las arteriolas
adyacentes y regulan as el tono vascular regional146,147. Las
arteriolas sinoviales normales estn muy bien inervadas por
nervios simpticos que contienen vasoconstrictores, como noradrenalina y neuropptido Y as como por nervios
sensoriales, que ejercen un papel vasodilatador eferente
mediante la liberacin de los neuropptidos sustancia P y

pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide)148. Las arteriolas regulan el flujo
sanguneo regional. En los capilares y las vnulas poscapilares tiene lugar el intercambio de lquido y clulas. Por lo tanto, los sistemas reguladores se hallan distribuidos de modo
diferencial a lo largo del eje vascular. Por ejemplo, la enzima
conversora de angiotensina, que produce angiotensina II, se
localiza predominantemente en los endotelios arteriolar y
capilar101, y su nivel disminuye durante la inflamacin149. En
los capilares sinoviales existen abundantes receptores especficos de la angiotensina II y la sustancia P; su densidad es
menor en las arteriolas adyacentes146,150. La dipeptidil-peptidasa IV, una enzima que degrada pptidos, se localiza especficamente en las membranas celulares del endotelio de las
vnulas101. Por lo tanto, la membrana sinovial presenta no
slo una compartimentacin funcional respecto a la estroma
adyacente, sino que est altamente especializada a lo largo de
su eje arteriovenoso. Otras caractersticas nicas de la vasculatura de la membrana sinovial son la presencia de 3-nitrotirosina independiente de la sintetasa de xido ntrico inducible (iNOS, inducible nitric oxidase synthase), un producto de
reaccin del peroxinitrito151, y la localizacin de la quimiocina CXCL12 derivada de sinoviocito en los receptores de
heparn sulfato de las clulas endoteliales152, unas caractersticas que sugieren roles fisiolgicos para estas molculas
en condiciones de funcin normovascular.
Produccin de lquido sinovial y mantenimiento
de la presin intraarticular
La microvasculatura sinovial es esencial para la produccin
del lquido sinovial, formado por una mezcla de un filtrado
13
sanguneo rico en protenas y de hialuronato derivado de

los sinoviocitos. Se ha dicho que la profundidad capilar es el
principal factor regulador del intercambio de lquido en las
articulaciones153. Los capilares sinoviales estn comunicados; contienen unos poros pequeos y cubiertos por una
delgada membrana154 (Fig. 1-9). Estas comunicaciones facilitan un rpido intercambio de molculas pequeas, como
la glucosa y el lactato155. En las articulaciones normales, en
reposo las presiones intraarticulares estn ligeramente por
debajo de la presin atmosfrica (0 a 5 mmHg)156,157. Durante el ejercicio, en la articulacin normal puede disminuir
an ms la presin hidrosttica158. La artritis crnica causa
un aumento de las presiones intraarticulares debido al
aumento de volumen del lquido sinovial y a la disminucin
de la distensibilidad de la cpsula articular159. Mientras que
en las articulaciones reumatoides las presiones intraarticulares en reposo son de alrededor de 20 mmHg, durante un
ejercicio isomtrico pueden ser superiores a 100 mmHg
muy por encima de la presin de perfusin capilar y, en ocasiones, hasta superiores a la presin arterial157. La repeticin
del estrs mecnico puede interrumpir la perfusin sinovial
durante el movimiento articular, especialmente en presencia de derrame sinovial.
La elevacin de la presin intraarticular interrumpe no
slo el flujo sanguneo sinovial, sino tambin el flujo sanguneo de la placa sea subcondral160. La elevacin masiva de la
presin intraarticular durante el ejercicio es una caracterstica de la inflamacin crnica de la sinovial de la artritis reumatoide, que no se observa en los derrames traumticos
agudos156. En la artritis reumatoide, unas presiones intraarticulares en reposo altas pueden contribuir a la aparicin de
una hipoxia sinovial en reposo y, en consecuencia, incrementar las lesiones articulares. El volumen potencial y, por
FIGURA 1-9
Capilar sanguneo comunicado
en la membrana sinovial humana. El capilar est
situado justo por debajo del revestimiento sinovial
(lining layer). La flecha indica los poros del endotelio.
En la luz del capilar hay un hemate ( 11.000). (De:
Bassleer R, Lhosest-Gauthiern M-P, Renard A-M, et al:
Histological structure and functions of synovium. En:
Franchimont P [ed.]: Articular Synovium: Anatomy,
Physiology, Pathology, Pharmacology, and Therapy.
Basilea, Karger, 1982, pgs. 1-26.)
14
GOLDRING
lo tanto, la presin de la cavidad sinovial vara segn el grado de flexin de la articulacin161. Durante el ejercicio
(p. ej., al andar), en una rodilla con inflamacin crnica
ocurren oclusiones cclicas del flujo sanguneo sinovial, seguidas de perodos de reperfusin intermitente. Las especies de oxgeno reactivo generadas durante estos ciclos de
hipoxia-reperfusin pueden lesionar an ms las clulas
sinoviales162. En condiciones normales, la interrelacin
coordinada de los sistemas reguladores vasodilatador y vasoconstrictor est diseada para disminuir la hipoxia sinovial y limitar la reperfusin transitoria.
Mantenimiento de la temperatura articular
El sistema vascular de las extremidades acta como un sistema de distribucin contracorriente de la temperatura de los
tejidos; as, normalmente las articulaciones perifricas funcionan con unas temperaturas intraarticulares inferiores a
la temperatura corporal central de 37 C. Sin embargo, las
temperaturas intraarticulares pueden tambin variar mucho
segn la temperatura ambiente. En las pequeas articulaciones perifricas con escaso aislamiento de grasa o msculo, como la articulacin metacarpofalngica, las temperaturas intraarticulares son muy parecidas a las observadas en la
piel entre la temperatura163 en reposo y los 40 C. En cambio, en las grandes articulaciones, como la rodilla, se han
observado amplias variaciones entre la temperatura articular y la de la piel164,165. Los movimientos activos sin soporte de peso aumentan la temperatura intraarticular en hasta
1 C, probablemente incrementando el flujo sanguneo a
los tejidos subsinoviales; sin embargo, a una temperatura
ambiente de unos 20 C, las temperaturas intraarticulares
normales de la rodilla son siempre inferiores a 36 C. En la
rodilla, la aplicacin de fro disminuye las temperaturas intraarticulares y la aplicacin de calor las aumenta166. Un estmulo doloroso como el temor, la alarma y tambin el tabaco disminuyen la temperatura de la piel y aumentan la
temperatura intraarticular, presumiblemente desviando sangre desde la piel a la membrana sinovial. Estas desigualdades entre la temperatura cutnea y la temperatura intraarticular complican la interpretacin de los datos termogrficos
registrados en las grandes articulaciones. Unas temperaturas intraarticulares bajas son importantes, puesto que las
reacciones enzimticas observadas in vitro a 37 C evolucionan lentamente en una articulacin normal, pero pueden
estar potenciadas si est inflamada la membrana sinovial.
Por ejemplo, a 37 C la colagenasa sinovial provoca una significativa destruccin de las fibras de colgeno del cartlago
articular; en cambio, a 32 C la destruccin es imperceptible167. Esto sugiere que la costumbre habitual de
aplicar compresas calientes en las articulaciones inflamadas
podra ser perjudicial a causa del incremento de la actividad
colagenoltica167.
INERVACIN ARTICULAR
Los estudios de diseccin han mostrado que las articulaciones poseen una inervacin doble, formada por unos nervios
articulares especficos que penetran en la cpsula en forma
de ramas independientes de los nervios perifricos adyacentes y, adems, por unas ramas articulares que se originan en
los nervios musculares afines. La definicin de la posicin
articular y la deteccin de la movilidad se monitorizan por
separado y mediante una combinacin de mltiples seales

procedentes de receptores diferentes y localizados en diversos sistemas. Las terminaciones nerviosas del msculo, la
piel y la cpsula articular transmiten la sensacin de la posicin168 y del movimiento169 de las articulaciones. Las articulaciones normales poseen inervaciones tanto aferentes (sensoriales) como eferentes (motoras). Las fibras nerviosas A
(mielinizadas y de conduccin rpida) inervan la cpsula
articular y son importantes en la propiocepcin y la deteccin del movimiento articular; en cambio, las fibras nerviosas C (desmielinizadas y de conduccin lenta) transmiten la
sensacin dolorosa difusa y regulan la funcin microvascular de la membrana sinovial.
La membrana sinovial normal est ricamente inervada
por unas delgadas fibras desmielinizadas que siguen el trayecto de los vasos sanguneos y se extienden hacia el interior
de la capa de revestimiento sinovial170. Estas fibras no presentan terminaciones especializadas y su velocidad de conduccin es lenta; as mismo, pueden transmitir sensaciones
de dolor difuso, urente o molestias. Alrededor de los vasos
sanguneos hay fibras nerviosas simpticas, especialmente
en las regiones ms profundas de la membrana sinovial normal148. Estas fibras contienen y liberan tanto neurotransmisores clsicos (p. ej., noradrenalina) como neuropptidos
que producen una constriccin de los vasos sanguneos sinoviales. Los neuropptidos que son marcadores de los nervios sensoriales148,171,172 son la sustancia P, el CGRP y el neuropptido Y. Los nervios aferentes que contienen sustancia
P tambin tienen un rol eferente en la membrana sinovial.
La sustancia P se libera en la articulacin a partir de terminaciones nerviosas perifricas; en el endotelio microvascular de la membrana sinovial normal existen unos
receptores especficos de la sustancia P, acoplados a protena G150,173. Las anomalas de la inervacin articular asociadas a la artritis inflamatoria pueden contribuir a la no
resolucin de la inflamacin sinovial148,174. Una excesiva liberacin de neuropptidos locales puede provocar un estado de deplecin y la consiguiente prdida de fibras nerviosas. As mismo, la proliferacin de tejido sinovial no
asociada a un crecimiento simultneo de nuevas fibras nerviosas puede ocasionar una aparente denervacin parcial
de la membrana sinovial148,174. Estudios realizados en pacientes sugieren que las terminaciones nerviosas libres que
contienen sustancia P pueden modular la inflamacin y la
va del dolor en la artrosis175.
Las fibras nerviosas aferentes de la articulacin desempean un papel importante en la inhibicin refleja de la
contraccin muscular. Los factores trficos producidos por
las neuronas motoras (p. ej., el neuropptido CGRP) son
importantes para mantener la masa muscular y una unin
neuromuscular funcional176. Las disminuciones del aporte
trfico a las neuronas motoras que ocurren durante la inflamacin articular probablemente contribuyen a la atrofia
muscular.
Los mecanismos del dolor articular han sido revisados en
detalle177. En la articulacin no inflamada, la mayor parte
de las fibras nerviosas sensoriales no responden al movimiento dentro de un intervalo normal; estas fibras son conocidas como nociceptores silentes. Sin embargo, en la articulacin que presenta una inflamacin aguda estas fibras
nerviosas son sensibilizadas por mediadores como la bradicinina, neurocinina 1 y prostaglandinas (sensibilizacin perifrica), de tal modo que los movimientos normales indu-
cen ya la aparicin de dolor. Tanto a nivel de la mdula espinal como del cerebro, posteriormente la sensacin dolorosa es aumentada o disminuida en el sistema nervioso
central por sensibilizacin central y gating de las entradas
nociceptivas. Por lo tanto, y aunque una articulacin normal puede responder de un modo predecible ante estmulos dolorosos, en la artritis crnica con frecuencia no existe
una buena correlacin entre la enfermedad articular aparente y el dolor percibido. Los pacientes con inflamacin
crnica de las articulaciones debida a artritis reumatoide
describen como sntoma caracterstico un dolor asociado a
movimientos articulares en un intervalo normal. Sin embargo, las articulaciones con inflamacin crnica pueden no
mostrar dolor en reposo a menos que estn expuestas a una
inflamacin aguda, como una infeccin.
TENDONES
Los tendones son puentes anatmicos y funcionales situados entre el msculo y el hueso178,179. Concentran la fuerza
de una gran masa de msculo en una zona localizada de
hueso y, dividindose para formar numerosas inserciones,
pueden distribuir la fuerza de un solo msculo a diferentes
huesos180. Los tendones estn formados por unas fibrillas
longitudinales de colgeno incluidas en una matriz de proteoglucanos organizada, hidratada y con vasos sanguneos,
linfticos y fibroblastos178,181. Unos enlaces cruzados (crosslinks) derivados de aldehdo entre molculas o cadenas de
colgeno adyacentes contribuyen a la fuerza tensil del
tendn182. La gnesis de las fibrillas de colgeno del tendn
es iniciada ya en las primeras fases del desarrollo por los
fibroblastos183. Numerosos tendones, especialmente los que
tienen un gran intervalo de movilidad, discurren a travs de
unas vainas de colgeno vascularizadas, discontinuas y recubiertas por unas clulas mesenquimales que semejan la
membrana sinovial. El cido hialurnico producido por las
clulas de revestimiento favorece el deslizamiento de los
tendones en sus vainas. El movimiento de los tendones es
esencial para la embriognesis y el mantenimiento de los
tendones y de sus vainas184,185. Cuando la inflamacin o la
incisin quirrgica se siguen de largos perodos de inmovilizacin, en los tendones aparecen lesiones degenerativas y
se forman adherencias fibrosas entre stos y sus vainas185. En
la unin miotendinosa, los espacios existentes entre las prolongaciones de las clulas musculares estn llenos de unas
fibrillas de colgeno que se combinan con el tendn. En su
otro extremo, habitualmente las fibras de colgeno del
tendn se combinan en el fibrocartlago, se mineralizan y
luego se incorporan al hueso184. En algunas inserciones tendinosas, como la insercin en el hmero del tendn del pectoral mayor, no existen hileras intermedias de fibrocartlago186, sino que las fibrillas tendinosas discurren a travs del
periostio y se combinan con las lminas seas externas,
donde reciben la denominacin de fibras de Sharpey.
Los fibroblastos del tendn sintetizan y secretan colgenos, proteoglucanos y otros componentes de la matriz, como
fibronectina, as como metaloproteinasas y sus inhibidores,
que contribuyen a la degradacin y reparacin de los componentes tendinosos187-192. Las fibrillas de colgeno del
tendn estn formadas, principalmente, por colgeno tipo I y tambin por cierta cantidad de colgeno tipo III; no
obstante, existen diferencias regionales en la distribucin de
otros componentes de la matriz193-195. La regin comprimida
15
contiene proteoglucanos de bajo peso molecular (biglucn,

decorina, fibromodulina y lumicn) y uno de elevado peso
molecular (versicn)193,195,196. Los principales componentes
de la regin tensional del tendn son decorina, colgeno
tipo VI microfibrilar, fibromodulina y la denominada protena repetida rica en teucina con extremo abundante en
prolina y arginina (PRELP, proline and arginine-rich end teucine-rich repeat protein). La presencia de la protena de matriz
oligomrica de colgeno (COMP, collagen oligomeric matrix
protein), agrecn y biglucn son tambin indicativos de clulas con fenotipo de condrocito189 (vase ms adelante).
Aunque el fracaso del aparato musculotendinoso es raro,
cuando ocurre es secundario a enormes fuerzas generadas
rpidamente a travs de una articulacin; as mismo, por regla general, aparece cerca de la insercin del tendn en el
hueso. stos son algunos factores que pueden predisponer
al fracaso del tendn: envejecimiento (prdida de agua extracelular y aumento de los enlaces intermoleculares del
colgeno); isquemia tendinosa; factores yatrognicos (inyeccin de glucocorticoides), y depsito de cristales de hidroxiapatita clcica en los haces de fibras colgenas. Con el
envejecimiento, las alteraciones de la composicin y estructura de las fibrillas colgenas se asocian a degeneracin tendinosa y pueden predisponer a la artrosis197,198.
LIGAMENTOS
Los ligamentos proporcionan un puente estabilizador entre los huesos y permiten un limitado margen de movimientos199. Los ligamentos se reconocen a menudo tan slo como
los componentes hipertrficos de la cpsula articular fibrosa, y estructuralmente son similares a los tendones. Aunque
tanto en los ligamentos como en los tendones las fibras
estn orientadas paralelamente al eje longitudinal178, en los
ligamentos las fibrillas de colgeno no son paralelas y, adems, se disponen formando unas fibras ms o menos orientadas a lo largo del eje longitudinal y siguiendo un
patrn ondulado o rizado que puede desaparecer en respuesta a la carga200. Algunos ligamentos presentan una relacin de elastina:colgeno (1:4) superior a la de los tendones180 (1:50), lo que les permite un mayor grado de
alargamiento. Por ejemplo, el alto contenido de elastina del
ligamento amarillo (entre lminas vertebrales adyacentes)
permite su expansin durante la flexin espinal. As mismo,
y en comparacin con los tendones, los ligamentos tienen
una mayor cantidad de enlaces cruzados reducibles, ms colgeno tipo III, un contenido ligeramente menor de colgeno total y ms glucosaminoglucanos178. Al parecer, las clulas
de los ligamentos son metablicamente ms activas que las
clulas de los tendones, puesto que tienen unos ncleos celulares ms grandes y un mayor contenido de DNA178. Durante el crecimiento posnatal, la aparicin de las zonas de
insercin ligamentosa (attachment zones) implica cambios en
las relaciones y la distribucin de los colgenos tipos I, III
y V, y en la sntesis del colgeno tipo II y de los proteoglucanos por los fibrocondrocitos que surgen en estas zonas a
partir de las clulas ligamentosas201,202. Se piensa que las zonas de insercin permiten una transmisin gradual de la
fuerza de tensin entre el ligamento y el hueso186,203.
Junto a la cpsula y a los meniscos (si existen), los ligamentos desempean un rol significativo en la estabilizacin
pasiva de las articulaciones. En la rodilla, los ligamentos colaterales y cruzados ofrecen estabilidad cuando la carga so-
16
GOLDRING
bre la articulacin es escasa o nula. A medida que aumenta

la compresin, las superficies articulares y los msculos adyacentes contribuyen tambin cada vez ms a la estabilidad
articular. Por regla general, los ligamentos lesionados cicatrizan; as mismo, su integridad estructural es restituida
mediante la contractura del ligamento en cicatrizacin, de
modo que ste pueda volver a actuar como un elemento estabilizador de la articulacin204,205.
BURSAS
Las numerosas bursas presentes en el organismo facilitan el

desplazamiento de un tejido sobre otro, en gran medida del
mismo modo como una vaina tendinosa facilita el movimiento de su tendn. Las bursas son unos sacos cerrados y recubiertos por unas pocas clulas mesenquimales, parecidas a las
clulas sinoviales, pero generalmente estn menos bien vascularizadas que la membrana sinovial. La mayor parte de las
bursas se diferencian simultneamente con las articulaciones
sinoviales durante la embriognesis. Sin embargo, en etapas
posteriores de la vida, los traumatismos o la inflamacin pueden ocasionar la aparicin de nuevas bursas, la hipertrofia de
bursas preexistentes206 y la formacin de comunicaciones
entre bursas profundas y articulaciones180. En pacientes con
artritis reumatoide, por ejemplo, pueden haber comunicaciones entre la bursa subacromial y la articulacin glenohumeral, entre las bursas de los gemelos o el semimembranoso
y la articulacin de la rodilla, y entre la bursa del iliopsoas y la
articulacin de la cadera. Sin embargo, es raro que las bolsas
subcutneas (p. ej., la bursa prerrotuliana o la bursa del olcranon) comuniquen con la articulacin subyacente.
MENISCOS
Aunque los meniscos, unas estructuras fibrocartilaginosas cuneiformes, se desarrollan mejor en la rodilla, tambin se encuentran en las articulaciones acromioclavicular, esternoclavicular, cubitocarpiana y temporomandibular207. Hasta
hace poco se crea que los meniscos tenan una escasa capacidad funcional, un metabolismo inactivo y ausencia de capacidad de reparacin. Sin embargo, se ha observado que la
extirpacin de los meniscos de la rodilla se asocia a la aparicin de alteraciones articulares artrsicas prematuras208. Datos recientes procedentes de un estudio mediante artroscopia
de pacientes con insuficiencia del ligamento cruzado anterior
(LCA) sealan que la patologa del menisco interno est relacionada con la del cartlago femoral interno209. Actualmente,
se cree que el menisco es un componente integral de la articulacin de la rodilla que posee importantes funciones relacionadas con la estabilidad articular, la distribucin de las cargas, la absorcin de los impactos y la lubricacin210.
La microanatoma del menisco es compleja y vara con la
edad211. Las formas caractersticas, tanto del menisco externo como del menisco interno, se aprecian ya en las primeras etapas del desarrollo prenatal. En esta fase, los meniscos
estn celularizados y muy vascularizados; sin embargo, con
la maduracin la vascularidad disminuye progresivamente
desde el borde central al perifrico. Tras la madurez del esqueleto, el 10-30% perifrico del menisco se encuentra bien
inervado y, adems, sigue estando altamente vascularizado
por un plexo capilar circunferencial. En esta zona perifrica vascularizada, tras los desgarros pueden ocurrir fenmenos de reparacin y remodelado212. No obstante, la porcin
central del menisco maduro es un fibrocartlago avascular
sin nervios ni linfticos y formado por clulas rodeadas por

una abundante matriz extracelular de colgeno, sulfatos de
condroitina, sulfatos de dermatn y cido hialurnico. En
esta zona central, los desgarros cicatrizan mal o no cicatrizan. El colgeno representa el 60-70% del peso seco del menisco, y es principalmente colgeno tipo I (con menores
cantidades de los tipos III, V y VI). En la porcin avascular
interna del menisco, se encuentra una pequea cantidad de
colgeno tipo II especfico de cartlago. Las fibras de colgeno de la periferia estn orientadas predominantemente
en sentido circunferencial, con fibras radiales que se extienden hacia la porcin central213,214. En el menisco del adulto,
los principales proteoglucanos son agrecn y decorina215,216.
La decorina es el proteoglucano que se sintetiza predominantemente en el menisco de los donantes jvenes, aunque
con la edad aumenta la proporcin relativa de sntesis de
agrecn. Si bien despus de la adolescencia disminuye la
capacidad del menisco para sintetizar proteoglucanos sulfatados, los aumentos relacionados con la edad de la expresin de RNAm de agrecn y decorina sugieren que las clulas residentes son capaces de responder rpidamente a las
alteraciones del ambiente biomecnico217.
A causa de la forma redondeada u ovalada de la mayor
parte de las clulas y al aspecto microscpico fibroso de la
matriz extracelular, el menisco se defini, en principio, como fibrocartlago218. Sin embargo, segn criterios moleculares y espaciales, en el menisco de la articulacin de la rodilla es posible identificar tres tipos distintos de clulas214,219:
1) El fibrocondrocito es la clula que ms abunda en las regiones media e interna del menisco. Esta clula sintetiza,
principalmente, colgeno tipo I y cantidades relativamente
escasas de colgenos tipos II y III. Tiene una forma redondeada u ovalada y posee una matriz filamentosa pericelular
que contiene colgeno tipo VI.
2) Las clulas similares a fibroblastos (fibroblast-like cells) no
tienen matriz pericelular y se localizan en la porcin externa del menisco. Se diferencian por presentar unas largas y
delgadas proyecciones citoplasmticas ramificadas con tincin positiva para la vimentina. En distintas regiones, estas
clulas se encuentran en contacto con otras clulas, gracias
a unas uniones firmes que contienen conexina 43. La presencia de dos centrosomas (uno asociado a un celium primario) sugiere que estas clulas tendran una funcin ms
sensorial que de movimiento y que, adems, les permitira
responder mejor a las cargas tensionales circunferenciales
que a las cargas de compresin220.
3) Las clulas de la zona superficial poseen una forma fusiforme caracterstica sin proyecciones citoplasmticas. En el
menisco no lesionado, en ocasiones estas clulas se tien
con -actina y, adems, migran hacia las zonas de cicatrizacin adyacentes, lo que sugiere que podra tratarse de
clulas progenitoras especializadas que participan en la
respuesta de remodelado del menisco y los tejidos vecinos221,222. Tambin se ha sugerido que las clulas de la zona
superficial se originan en la membrana sinovial y que se desplazan a la zona superficial a travs de unas aberturas canaliformes que hay en la superficie del menisco223.
Cartlago articular maduro

El cartlago articular es un tejido conjuntivo especializado
que recubre las superficies de las diartrosis que han de so-
portar peso98,224. Las principales funciones de las capas de

cartlago que cubren los extremos seos son permitir una
baja friccin, un movimiento de alta velocidad entre los huesos, absorber las fuerzas transmitidas a causa de la locomocin y contribuir a la estabilidad articular. El lquido sinovial
las lubrica y hace que no exista friccin en el movimiento de
las superficies cartilaginosas articulares. Los condrocitos
(vase Captulo 13) son el nico componente celular que
puede encontrarse en el cartlago articular hialino del adulto y son responsables de la sntesis y del mantenimiento de
las macromolculas altamente especializadas de la matriz
de cartlago. La matriz extracelular del cartlago est formada por una amplia red de fibrillas de colgeno, que le confiere fuerza tensil y por una malla interbloqueada de proteoglucanos, que le proporciona rigidez compresiva gracias a la
capacidad de absorber y expulsar agua. A continuacin se
ofrece una breve descripcin de la organizacin del cartlago articular y de las relaciones estructura-funcin de los componentes de la matriz de cartlago. Pueden encontrarse unas
descripciones ms detalladas de estos componentes en los
captulos 2 (colgeno) y 3 (proteoglucanos).
ESTRUCTURA DEL CARTLAGO
El cartlago articular normal es un tipo especial de cartlago

hialino caracterizado por su aspecto transparente (hialino).
Es un tejido avascular cuya nutricin se hace por difusin a
partir de la vasculatura del hueso subcondral y del lquido
sinovial. Ms del 70% del cartlago articular es agua. En
comparacin con otros tejidos, este cartlago es relativamente hipocelular; los condrocitos representan tan slo el
1-2% de su volumen total225. Ms del 90% del peso en seco
del cartlago corresponde a dos componentes: colgeno tipo II y agrecn (un gran agregado de proteoglucano). Sin
embargo, al parecer en la organizacin cartlago-matriz tambin influyen algunos otros colgenos menores y pequeos proteoglucanos226,227. Estos componentes orgnicos
representan solamente cerca del 20% del peso en hmedo.
El colgeno (principalmente el tipo II) constituye, aproximadamente, el 15-25% del peso en hmedo y cerca del 50%
del peso en seco; una excepcin es la zona superficial, donde representa la mayor parte del peso en seco. Los proteoglucanos (especialmente agrecn) representan hasta el 10%
del peso en hmedo y, aproximadamente, el 25% del peso
en seco. Las fibrillas que contienen colgeno tipo II estn
muy entrecruzadas, son ms delgadas que las fibrillas de
colgeno tipo I de la piel y forman una red orientada sistemticamente que atrapa a los agregados de proteoglucanos, que poseen cargas muy negativas228.
Pese a su escaso grosor (7 mm o menos) y a su aparente
homogeneidad, el cartlago articular maduro es un tejido
heterogneo que muestra cuatro regiones diferenciadas: la
zona tangencial superficial (o de deslizamiento), la zona
media (o de transicin), la zona profunda (o radial), y la
zona de cartlago calcificado, localizada inmediatamente
por debajo del lmite extremo (tidemark) y por encima del
hueso subcondral225,228-230 (Fig. 1-10). En la zona superficial
los condrocitos estn aplanados y la matriz est formada por
unas delgadas fibrillas de colgeno dispuestas tangencialmente; as mismo, existe una alta concentracin de un proteoglucano de bajo peso molecular, la decorina, y una baja
concentracin de agrecn. La zona media comprende el 40
a 60% del peso del cartlago y est formada por unos con-
17
drocitos de forma redondeada rodeados de haces radiales

de gruesas fibrillas de colgeno. En la zona profunda, los
condrocitos estn con frecuencia agrupados en columnas o
racimos y se asemejan a los condrocitos hipertrficos de la
placa de crecimiento (Fig. 1-11). En esta regin, los haces de
colgeno muestran su mximo grosor y estn dispuestos de forma radial. La densidad celular disminuye progresivamente desde la superficie a la zona profunda, donde es de
la mitad o un tercio de la existente en la zona superficial231;
los condrocitos de las zonas profunda y media tienen un volumen celular doble respecto al de los condrocitos de la zona superficial232. En la zona superficial, el agua representa el
75-80% del peso total; sin embargo, al profundizar este porcentaje disminuye progresivamente hasta el 65-70%. En
comparacin con las zonas media y profunda, en la zona superficial hay mayores cantidades de colgeno en relacin
con los proteoglucanos; as mismo, adems de colgeno tipo II puede tambin sintetizarse colgeno tipo I233,234. Al llegar a la zona profunda, la proporcin de proteoglucano
aumenta hasta un 50% del peso en seco232,235-237. La zona calcificada se forma como resultado de la osificacin endocondral y persiste a medida que se reabsorbe la placa de crecimiento. La zona calcificada acta como un importante
amortiguador mecnico entre el cartlago articular no calcificado y el hueso subcondral.
Las propiedades fsicas del cartlago articular se hallan determinadas por la red nica de colgeno fibrilar, que proporciona fuerza tensil, entremezclada con agregados de
proteoglucanos, que le otorgan elasticidad (resilience) a la
compresin238-240. Los proteoglucanos se asocian a grandes
cantidades de agua unida a las cadenas hidrfilas de glucosaminoglucano. Esta matriz extracelular cartilaginosa, con
su agua firmemente unida, ofrece un alto grado de resistencia a la deformacin debida a las fuerzas de compresin.
La capacidad para resistir estas fuerzas compresivas est relacionada con la posibilidad de forzar la salida de agua
cuando el cartlago se comprime. Una vez que ha cesado la
compresin, los proteoglucanos (ahora deplecionados ya
de los contraiones de equilibrio que se eliminaron junto
con el agua) contienen una carga fijada suficiente para provocar la reabsorcin osmtica de agua y de solutos de bajo
peso molecular hacia el interior de la matriz, que posteriormente recupera sus dimensiones originales241,242.
RELACIONES ESTRUCTURA-FUNCIN
DE LOS COMPONENTES DE LA MATRIZ
DE CARTLAGO
stos son algunos de los componentes de la matriz extracelular sintetizados por los condrocitos: fibrillas muy entrecruzadas de molculas de colgeno tipo II de triple
hlice que interactan con otros colgenos, agrecn, proteoglucanos de bajo peso molecular y otras protenas de
matriz tanto especficas de cartlago como inespecficas
(Tabla 1-1)98,226,227,230,243,244. La importancia de estas protenas
estructurales puede observarse en trastornos hereditarios
(p. ej., condrodisplasias) o en animales transgnicos (en los
que mutaciones en genes de colgeno especficos del cartlago o en genes que afectan la sulfatacin del agrecn provocan la aparicin de anomalas del cartlago)245,246. As mismo, el conocimiento de la matriz de cartlago ha permitido
el desarrollo en el suero y el lquido sinovial de mtodos de
identificacin de marcadores moleculares que pueden uti-
18
GOLDRING
Superficie
articular
Zona
superficial
Superficie articular
Protena de superficie
(tambin denominada
lubricina)
Decorina y biglucn
Regin pericelular
(decorina, colgeno
tipo VI)
Zona
media
Regin territorial
(agrecn ms intacto)
FIGURA 1-10
Estructura del cartlago articular adulto normal, que
muestra las zonas de distribucin celular
y las regiones pericelular, territorial e
interterritorial de organizacin de la
matriz. Los encartes muestran los dimetros relativos y las orientaciones de
las fibrillas de colgeno en las distintas
zonas. Tambin se observan las posiciones del lmite extremo (tidemark) y el
hueso subcondral, as como otras caractersticas especiales de la composicin
de la matriz. (De: Poole AR, Kojima T,
Yasuda T, et al: Composition and structure of articular cartilage. A template for
tissue repair. Clin Ortho-paed Rel Res
391S:S26-S33, 2001. Con autorizacin
de Lippincott Williams & Wilkins.)
Zona profunda
A este nivel la
concentracin
de agrecn
es mxima
y el contenido
de colgeno
es mnimo
Regin interterritorial
(agrecn degradado)
Lmite extremo
(tidemark)
Zona
calcificada
lizarse para monitorizar las alteraciones del metabolismo

del cartlago y tambin para valorar las lesiones del cartlago en la artrosis o la artritis reumatoide247-251. Tal como se estudia en el Captulo 6, las alteraciones de la composicin
estructural del cartlago pueden modificar notablemente
sus propiedades biomecnicas.
Colgenos del cartlago
El principal componente de la red de colgeno del cartlago articular adulto es molcula de colgeno tipo II de triple
hlice, formada por tres cadenas alfa idnticas [1(II)]3. Estas molculas se ensamblan en fibrillas formando una figura que puede observarse al microscopio electrnico244,252.
A causa del mayor nmero de hidroxilisinas capaces de formar enlaces cruzados y a la presencia en la fibrilla de otros
componentes del colgeno o no, estas fibrillas son ms delgadas que las de colgeno tipo I de la piel. El colgeno tipo
IIB del cartlago articular es un producto de escisin (splicing) alternativa y carece de un dominio de 69 aminocidos
y rico en cistena del propptido aminoterminal, codificado por el exn 2 en el gen del colgeno tipo II humano
(COL2A1)253 (vase Fig. 1-6). Este dominio se encuentra en
los propptidos amino de otros tipos de colgeno intersticial y se especula que en la biosntesis del colgeno desem-
Colgeno tipo X
Condrocito
hipertrfico
Hueso subcondral
Mdula sea del hueso
subcondral
pea un papel de inhibicin por feedback. Aunque el procolgeno tipo IIA que contiene este dominio es expresado
normalmente por clulas condroprogenitoras durante el
desarrollo, puede reaparecer en la zona media del cartlago
artrsico en la matriz pericelular254. La reexpresin del colgeno tipo X, el marcador del condrocito hipertrfico, en la
zona profunda del cartlago artrsico, sugiere tambin
la reversin a un fenotipo embriolgico en un intento de
reparar la matriz lesionada255.
Aun cuando los colgenos tipos VI, IX, XI, XII y XIV son
componentes cuantitativamente menores, pueden tener
tambin importantes propiedades estructurales y funcionales252,256. Mientras los colgenos tipos IX y XI son relativamente especficos del cartlago, los tipos VI, XII y XIV se
encuentran ampliamente distribuidos en otros tejidos conjuntivos. El colgeno tipo VI, presente en el cartlago como
microfibrillas en cantidades muy pequeas y localizadas
alrededor de los condrocitos, puede desempear un rol en
la unin celular; adems, interacta con otras protenas
de la matriz, como cido hialurnico, decorina y biglucn. El
colgeno tipo IX es tanto un proteoglucano como un colgeno, puesto que en uno de los dominios no colgeno contiene un lugar de unin para la cadena de sulfato de condroitina. Los dominios helicoidales de la molcula de colgeno
tipo IX forman enlaces covalentes con telopptidos del
19
La cadena 3 del colgeno tipo XI posee la misma secuencia primaria que la cadena 1(II), y la molcula de colgeno XI tipo heterotrimrico est incluida en la misma
fibrilla que el colgeno tipo II. Por lo tanto, el colgeno tipo
XI puede tener un rol en la regulacin del dimetro de la
fibrilla. Recientemente, se han descubierto unos colgenos
asociados a fibrillas con interrupcin de la triple hlice
(FACIT, fibril-associated collagens with interrupted triple helices),
los colgenos tipos XII y XIV; estos colgenos estn relacionados estructuralmente con el colgeno tipo IX y no forman fibrillas por s mismos, sino que se coagregan con colgenos formadores de fibrillas y modulan la disposicin de
las fibras de colgeno por dominios que se proyectan desde
sus superficies256,257. En el cartlago artrsico, puede estar
tambin inducida o aumentada la expresin de los colgenos tipo III y tipo VI258.
Las deficiencias o roturas de los genes que codifican muchos de estos colgenos (vase Captulo 2) provocan una
disminucin de la integridad del cartlago y, en algunos
casos, artrosis precoz58,259. Las mutaciones genticas del gen
del colgeno tipo II (COL2A1) se asocian, as mismo, a la
aparicin de condrodisplasias caracterizadas por la malformacin del cartlago260-263. La expresin dirigida del antgeno SV40 T (dirigida por el gen promotor COL2A1) produce
un desarrollo anormal de cartlago, probablemente porque
los condrocitos en fase de diferenciacin se mantienen en
estado proliferativo264. Las mutaciones o las deficiencias de
los genes que codifican las distintas cadenas de los colgenos tipo IX265-269, XI270 y X271,272 causan tambin un desarrollo anormal de los huesos, as como la posterior prdida de
la integridad de la matriz del cartlago. Los defectos del colgeno tipo X causan anomalas de la osificacin endocondral y de la formacin de la placa de crecimiento asociadas
con trastornos de la hematopoyesis273,274.
Proteoglucanos del cartlago
FIGURA 1-11
Imagen del microscopio ptico del cartlago humano adulto seccionado verticalmente (cndilo femoral), que muestra su subdivisin en las zonas superficial (S), de transicin (T), radial superior (U),
radial inferior (L) y de cartlago calcificado (M); esta ltima zona limita
con la placa de hueso subcondral (B). Muestra aserrada de 100 m de grosor, teida mediante fuscina bsica, tetracromo de McNeil y azul
de toluidina O. (De: Hunziker EB: Articular cartilage structure in humans
and experimental animals. En: Kuettner KE, Schleyerbach R, Peyron JG,
Hascall VC [eds.]: Articular Cartilage and Osteoarthritis, Nueva York,
1992, pgs. 183-199. Tambin, referencia 229. Con autorizacin.)
colgeno tipo II y estn unidos a la superficie fibrilar, tal

como puede comprobarse por microscopia electrnica. Se
ha sugerido que el colgeno tipo IX funciona como un
intermediario estructural entre las fibras de colgeno tipo II
y los agregados de proteoglucano, y que de este modo
potencia la estabilidad mecnica de la red de fibrillas y resiste la presin de hinchado de los proteoglucanos atrapados.
La destruccin del colgeno tipo IX acelera la degradacin
del cartlago y la prdida de la funcin.
El principal proteoglucano del cartlago articular es el denominado agrecn o gran proteoglucano de agregacin,
que est formado por una protena central (core) de 225 a
250 kD unida mediante enlaces covalentes a cadenas laterales de glucosaminoglucanos (GAG) con, aproximadamente,
100 cadenas de sulfato de condroitina (CS), 30 cadenas de
sulfato de queratn (KS) y oligosacridos ms cortos unidos98,226,275,276 a N y O (vase tambin Captulo 3). La protena de unin (link protein) es una glucoprotena de bajo peso
molecular que estabiliza la unin no covalente entre agrecn y cido hialurnico (HA; tambin conocido como hialuronn) para formar finalmente el proteoglucano agregado, que puede contener hasta 100 monmeros de agrecn.
Los dominios globulares G1 y G2 N-terminales del agrecn
y su dominio G3 C-terminal tienen unas propiedades estructurales distintas que funcionan como partes integrales de la
protena central (core) del agrecn y, tambin, como productos de escisin (cleavage) que se acumulan con la edad o
si existe artrosis. El dominio G2 est separado del G1 por un
dominio interglobular lineal y presenta dos repeticiones
tndem de proteoglucano; sin embargo, no se une al cido
hialurnico. El dominio G3 contiene homologas de secuencia respecto al factor de crecimiento epidmico (EGF,
epidermal growth factor), la lectina y la protena reguladora
del complemento; as mismo, participa en la regulacin del
crecimiento, el reconocimiento celular, el trfico intracelu-
20
GOLDRING
TABLA 1-1
COMPONENTES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR DEL CARTLAGO
Molcula
Estructura y tamao
Funcin y localizacin
Tipo II
[1(II)3]; formacin de fibrillas
Tipo IX
[1(IX)2(IX)3(IX)]; cadena aislada CS o DS; el gen

1(II) codifica 3(IX); FACIT
Tipo XI
[1(XI)2(XI)3(XI)]; formacin de fibrillas
Tipo VI
[1(VI)2(VI)3(VI)]; microfibrillas
Tipo X
[1(X)]3; red hexagonal
Tipo XII
[1(XII)]3; dominio FACIT large cruciform dominio

NC3
[1(XIV)]3; FACIT
Fuerza tensil; componente principal de las fibrillas

de colgeno
Propiedades tensionales, conexiones interfibrilares;
enlaces con la superficie de la fibrilla de colgeno,
el dominio NC4 se proyecta hacia el interior de la matriz
Nucleacin/control de la formacin de fibrillas; en el interior
de la fibrilla de colgeno
Forma la red de microfibrillas, se une al cido hialurnico,
biglucn, decorina; pericelular
Soporte de la osificacin endocondral; zona hipertrfica
y cartlago calcificado
Asociacin con fibrillas de colgeno I en el pericondrio
y la superficie articular
Asociacin con fibrillas de colgeno en todo el cartlago
articular
Colgenos
Tipo XIV
Proteoglucanos
Agrecn
Versicn
Perlecn
Biglucn
Decorina
Fibromodulina
Lumicn
PRELP
Condroadherina
Protena nuclear (core) de 255 kD; cadenas laterales

CS/KS; EGF C-terminal y dominios similares
a lectina
Protena nuclear (core) de 265-370 kD; cadenas
laterales CS/DS; EGF C-terminal, lectina tipo C,
y dominios similares a CRP
Protena nuclear (core) de 400-467 kD; cadenas
laterales HS/CS; no fijacin de HA
38 kD; protena nuclear (core) LRR con 2 cadenas
DS (76 kD)
36,5 kD; protena nuclear (core) LRR con una
cadena lateral CS o DS (100 kD)
58 kD; contiene cadenas KS en la regin LRR
central y dominios tirosina sulfato N-terminales
58 kD; estructura similar a la fibromodulina
58 kD; protena nuclear (core) LRR; dominio
de fijacin N-terminal (rico en prolina y arginina)
para heparina y HS
Protena nuclear (core) LRR sin extensin N-terminal
Rigidez compresiva a travs de una hidratacin de

densidad de carga fija; fijacin (a travs del dominio G1)
a HA estabilizado por una protena de unin (link protein)
Bajos niveles en el cartlago articular durante toda la vida;
propiedades de unin del calcio y similares a la selectina
1.000-3.000 kD
Retencin de agrecn en la matriz
38,6 kD
Estabiliza la unin del dominio G1 del agrecn a HA
550 kD; cinco subunidades de 110 kD; similar

a tromboespondina
Interterritorial en el cartlago articular; estabiliza la red

de colgeno o facilita el ensamblaje de las fibrillas de
colgeno; unin del calcio
Tres subunidades de 50 kD con dominios vWFA

y EGF
Unin firme al agrecn en el cartlago inmaduro
92 kD; homologa con nucletido pirofosfohidrolasa

sin lugar activo
Restringido a las zonas media/profunda del cartlago;

aumenta en las etapas precoces y finales de la artrosis
39 kD; homologa con quitinasa (chitinase)
Marcador del turnover del cartlago; proliferacin

de condrocitos; zona superficial del cartlago
Unin celular y fijacin al colgeno y los proteoglucanos;
aumenta en el cartlago de la artrosis
Unin al sindecn-3 durante la condrognesis;
angiognesis
Lubricacin articular; tan slo zona superficial
Adhesin clulas-matriz; pericelular

Unin del colgeno VI y TGF-; pericelular
Controla el tamao/forma de las fibrillas de colgeno,
fijacin al colgeno II y TGF-; interterritorial
Igual que la decorina
Igual que la decorina
Media la unin celular a travs del HS sulfato
en el sindecn
Fijacin a las clulas por la integrina 21
Otras molculas
cido hialurnico (HA
hialuronn)
Protena de unin (link
protein)
Protena de la matriz
oligomrica del cartlago
(COMP, cartilage oligomeric
matrix protein)
Protena de la matriz del
cartlago (CMP, cartilage
matrix protein, o matrilina-1);
matrilina-3
Protena de la capa
intermedia del cartlago
(CILP, cartilage intermediate
layer protein)
Glucoprotena (gp)-39,
o YKL-40
Fibronectina
Tenascina-c
Protena de la zona
superficial (SZP, superficial
zone protein), o lubricina
Dmero de subunidades de 220 kD

Seis subunidades de 200 kD formando una
estructura hexabraquial
225 kD, 200 nm de largo
TABLA 1-1
21
COMPONENTES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR DEL CARTLAGO (Cont.)
Molcula
Estructura y tamao
Funcin y localizacin
Protena de membrana integral con cadenas

laterales HS/CS extracelulares
Lugar de unin HS N-terminal; residuos de tirosina
citoplasmticos
34 kD; homologa con las protenas de unin del
calcio calpactina y lipocortina
Dos glucoprotenas transmembrana no unidas por
enlaces covalentes (subunidades y )
Interacciones clula-matriz; unin de HA
Protenas de membrana
CD44
Sindecn-3
Ancorina CII (o anexina VI)
Integrinas (1, 2, 3,
5, 6, 10; 1, 3, 5)
Receptor de la tenascina-c durante el desarrollo

del cartlago; interacciones clula-matriz
Unin de superficie celular al colgeno tipo II; unin
del calcio
Unin clula-matriz: 11/colgeno 1 o VI, 21
o 31/colgeno II, 51/FN; sealizacin intracelular
CRP: protena reguladora del complemento (complement regulatory protein); CS: sulfato de condroitina; DS: sulfato de dermatn; EGF: factor de crecimiento epidmico (epidermal growth factor); FACIT: colgenos asociados a fibrillas con interrupcin de la triple hlice (fibril-associated collagens with interrupted triple helices); FN: fibronectina; HA:
cido hialurnico; HS: sulfato de heparn; KS: sulfato de queratn; LRR: repeticin rica en leucina (leucine-rich repeat); NC: no colgeno; PRELP: protena repetida rica en leucina con extremo abundante en prolina y arginina (proline-and arginine-rich end leucine-rich repeat protein); TGF-: factor de transformacin de crecimiento (transforming
growth factor-); vWFA: factor von Willebrand.
lar y en la identificacin, ensamblaje y estabilizacin de la

matriz extracelular. Cerca de la mitad de las molculas de
agrecn del cartlago del adulto carecen del dominio G3,
probablemente a causa de una escisin proteoltica durante el recambio metablico o turnover de la matriz. En el cartlago se encuentran tambin pequeas cantidades de otros
proteoglucanos, como el versicn, que forma agregados con
el cido hialurnico, y el perlecn, que no forma agregados;
sin embargo, estos proteoglucanos funcionan principalmente durante el desarrollo de los huesos, fase en que el
versicn es expresado en condensaciones precondrognicas
y el perlecn en el anlaje cartilaginoso tras la expresin del
colgeno tipo II y el agrecn276.
Los proteoglucanos de bajo peso molecular que no forman agregados no son especficos del cartlago, pero se cree
que en ste tienen importantes roles relacionados con la estructura y funcin de la matriz, principalmente regulando
la formacin de la fibrilla de colgeno226,227,257. De los ms
de 10 proteoglucanos con repeticiones ricas en leucina
(LRR, leucine-rich repeat) descubiertos hasta ahora, tan slo
la osteoadherina no se encuentra en el cartlago. Aunque el
dominio LRR central de 24 aminocidos est conservado,
los dominios N y C-terminales presentan patrones de residuos de cistena implicados en los puentes disulfuro intracadena que diferencian cuatro subfamilias: 1) biglucn, decorina, fibromodulina y lumicn; 2) queratocn y PRELP;
3) condroadherina, y 4) epificn/PG-Lb y mimecn/osteoglicina. El biglucn posee dos cadenas de glucosaminoglucanos (CS, sulfato de dermatn [DS] o ambos), unidas cerca
de N-terminal mediante dos dipptidos serina-glicina poco
espaciados. La decorina contiene solamente una cadena de
CS o de DS. La fibromodulina y el lumicn contienen cadenas de KS unidas al dominio central (core) de la protena nuclear, as como diversos residuos de tirosina sulfatada en
N-terminal. Las cadenas laterales de glucosaminoglucanos
cargados negativamente contribuyen a proporcionar una
densidad de carga fija a la matriz; adems, junto con los lugares de sulfatacin de la tirosina, altamente aninicos, permiten la formacin de enlaces entre fibrillas de colgeno
adyacentes en mltiples localizaciones, con lo que se estabiliza la red. La decorina (el proteoglucano LRR estudiado hasta ahora ms extensamente) se fija a diversos colgenos presentes en el cartlago (p. ej., los tipos II, VI, XII y
XIV) as como tambin a la fibronectina y la tromboespondina. Biglucn, decorina y fibromodulina unen al TGF- y al
receptor del factor de crecimiento epidrmico, y de este
modo pueden modular el crecimiento, el remodelado y la
reparacin. As mismo, PRELP277 y condroadherina278 pueden regular las interacciones clula-matriz mediante la fijacin al sindecn y a la 21 integrina, respectivamente.
Otras protenas de la matriz extracelular
y de la superficie celular
Otras diversas protenas no colagenosas de la matriz pueden desempear importantes roles en la determinacin de
la integridad de la matriz de cartlago227,257. La protena de
la matriz oligomrica del colgeno (COMP, collagen oligomeric matrix protein) es un miembro de la familia de la tromboespondina de estructura pentamrica, unida por puente
disulfuro, de 550 kD y capacidad de fijacin del calcio; en el
cartlago del adulto normal, constituye, aproximadamente,
el 10% de la protena no correspondiente al colgeno, ni a
los proteoglucanos279. La protena COMP se localiza en la
matriz interterritorial del cartlago articular del adulto, donde se une a los colgenos tipos II y IX, estabilizando as la
red de colgeno; sin embargo, es pericelular a nivel de la regin de proliferacin de la placa de crecimiento, un lugar
donde puede desempear un rol en las interacciones clula-matriz280. La matrilina 1 o protena de la matriz del cartlago (CMP, cartilage matrix protein) y la matrilina-3 se expresan en el cartlago en ciertos estadios del desarrollo y
pueden tambin encontrarse en el cartlago traqueal, pero
no en el cartlago articular adulto sometido a cargas mecnicas, ni en el cartlago del disco intervertebral281,282. La tenascina-c, una glucoprotena regulada durante el desarrollo, es caracterstica del cartlago no osificante283. En los
condrosarcomas se encuentra una variante escindida (splice) del RNAm de la tenascina-c284. La protena de la capa intermedia del cartlago (CILP, cartilage intermediate layer protein) se expresa en las zonas medias profundas del cartlago
articular como una protena precursora que, cuando es escindida durante la secrecin, posee similitudes estructurales con la pirofosfohidrolasa nucletido (aunque carece de
lugar de catlisis) y puede tambin desempear un papel
en el metabolismo del pirofosfato y en la calcificacin285,286.
22
GOLDRING
La asporina es una protena LRR identificada recientemente y relacionada con la decorina y el biglucn; sin embargo,
todava se ignora cul es su funcin en el cartlago287. La glucoprotena-39 (gp39, o YKL-40) se encuentra solamente en
la zona superficial del cartlago normal y estimula la proliferacin de los condrocitos y de las clulas sinoviales288. En
el cartlago sometido a procesos de reparacin o remodelado se observa con frecuencia un aumento de la sntesis o de
la liberacin de estas protenas o fragmentos. As mismo, la
COMP y la gp39 se han investigado como marcadores de lesin del cartlago en la artritis248,289,290.
Otras protenas de la matriz, como la fibronectina y tenascina-c, pueden tambin intervenir en las interacciones clula-matriz del cartlago mediante la unin a integrinas de
superficie o a otras protenas de membrana256. La escisin
(splicing) alternativa de los RNAm de la fibronectina y la
tenascina-c da lugar a diferentes productos proteicos en distintos estadios de la diferenciacin de los condrocitos. Se
observa un incremento de ambas protenas en el cartlago
artrsico, por lo que es posible que tengan funciones especficas en los procesos de remodelado y reparacin. Se ha
demostrado que los fragmentos de fibronectina presentes
en las articulaciones con artrosis estimulan a los condrocitos
para que sinteticen proteinasas de degradacin del cartlago291. En la matriz pericelular, los condrocitos interactan
con las protenas de la matriz por va de integrinas especficas localizadas en la superficie celular, como 51, 21 y
31 y 11, que unen la fibronectina, el colgeno tipo II
y los colgenos tipos I y VI, respectivamente. Otras protenas
de membrana integrales que se encuentran en los condrocitos son los proteoglucanos de superficie CD44 y sindecn-3.
El CD44 es un receptor del cido hialurnico y, adems,
tambin se une al colgeno y la fibronectina292. El sindecn-3
se une a la superficie celular a travs del glucosil-fosfatidilinositol y se fija a la tenascina-c y tambin a factores de crecimiento, proteasas, inhibidores y a otras molculas de la
matriz, a travs de cadenas laterales de sulfato de heparn situadas en el dominio extracelular. La ancorina CII, conocida tambin como anexina-V, es una protena de membrana
integral con un peso de 34 kD que se fija al colgeno tipo II y que comparte una gran homologa con las protenas
fijadoras del calcio calpactina y lipocortina293.
ENVEJECIMIENTO, DEGENERACIN
Y REPARACIN DEL CARTLAGO ARTICULAR
Las diferencias zonales de fuerza tensil y resistencia a la compresin estn relacionadas con diferencias en la composicin de la matriz, y se observa que se modifican durante el
envejecimiento del cartlago articular adulto y tambin en
respuesta a lesiones traumticas98. Con el envejecimiento,
pueden modificarse las caractersticas de la composicin de
la matriz territorial o pericelular y de la matriz interterritorial. Los condrocitos estn rodeados normalmente por una
matriz pericelular de 2 m, formada por una red filamentosa muy ramificada de tetrmeros de colgeno VI; esta red
acta como andamio (scaffold) para la decorina, biglucn,
perlecn y condroadherina, que predominan en esta regin,
as como para el cido hialurnico, fibrilina-1 y PRELP. En
cambio, la regin interterritorial contiene, principalmente,
una red de fibrillas de colgeno II/XI que une la decorina,
fibromodulina, colgeno IX y COMP, as como un gran
nmero de molculas de agrecn ntegras fijadas mediante
una protena de unin (link protein) a las cadenas largas del

cido hialurnico. En la zona profunda, la regin interterritorial ms alejada de las clulas contiene un mayor nmero
de molculas de agrecn degradadas que carecen del dominio G3. En el cartlago articular del adulto, el turnover del
colgeno tipo II es muy lento, con una semivida superior a
los 100 aos. Aunque se siguen sintetizando agrecn y otros
proteoglucanos, en ocasiones las complejas interrelaciones
existentes entre todos los componentes de la matriz no se
replican de modo exacto con el tiempo o tras una lesin.
ENVEJECIMIENTO DEL CARTLAGO ARTICULAR
Aunque a menudo resulta difcil, es importante diferenciar

los efectos del envejecimiento de los efectos propios de enfermedades que son ms frecuentes en personas mayores
(p. ej., artrosis). En ambos casos, las alteraciones bioqumicas de la composicin de la matriz se reflejan en cambios de
la estructura del cartlago. Tal como se aprecia por resonancia magntica (RM), el grosor del cartlago articular disminuye con la edad294. La fractura por fatiga de los haces de
colgeno superficiales y una deplecin heterognea de glucosaminoglucanos en la periferia de las superficies articulares pueden contribuir a la escisin y el desgaste leves del
cartlago superficial, un proceso conocido como fibrilacin.
Si la fibrilacin progresa a las capas de cartlago ms profundas, en la base de las hendiduras se encuentran unos
acmulos multicelulares anormales de condrocitos que se tien intensamente para los glucosaminoglucanos295. Por s
misma, la fibrilacin no produce necesariamente artrosis296.
Adems de la fibrilacin de la superficie articular, las alteraciones de las protenas de la matriz del cartlago que ocurren durante el envejecimiento aumentan tambin el riesgo
de degeneracin. Estas alteraciones son la disminucin del
tamao y de la agregacin del agrecn y el aumento de la
desnaturalizacin del colgeno, lo que se asocia a una prdida de la rigidez compresiva y de la fuerza tensil297-300. Estas
alteraciones son, probablemente, el resultado de trastornos
de la funcin de los condrocitos relacionados con la edad,
que reducen la capacidad de las clulas para mantener el
tejido, como disminucin de las actividades de sntesis, sntesis de molculas de agrecn ms pequeas y menos uniformes, sntesis de protenas de unin menos funcionales, y
disminucin de la capacidad de respuesta a los factores de
crecimiento anabolizantes301,302. Dado que el potencial
de proliferacin de los condrocitos articulares del adulto
disminuye con la edad, se ha propuesto que la senescencia
replicativa asociada a erosin de la longitud del telmero
contribuye a la aparicin de las alteraciones funcionales de
los condrocitos normales relacionadas con la edad303,304.
En el cartlago envejecido, los proteoglucanos presentan
una amplia variedad de tamaos, con formas pequeas debidas a una escasa sustitucin de residuos glucosaminoglucanos y con longitudes menores a las de los glucosaminoglucanos del cartlago articular de los jvenes301,305,306. En el
cartlago articular de ancianos es posible detectar protenas
centrales (core) de proteoglucano de agrecn y biglucn no
sustituidas307,308. El contenido de cido hialurnico en el
cartlago aumenta con la edad, aunque al parecer ello se
asocia a una disminucin de la longitud de la cadena, as como a fragmentacin de la protena de unin309,310. Con la
edad, las fibrillas de colgeno se adelgazan y estn menos
densamente agrupadas311. Durante el envejecimiento, en las
protenas de largo tiempo de vida, como el colgeno del cartlago312,313 y el agrecn314, la glicacin no enzimtica causa
la formacin y acumulacin de pentosidina (un producto
metablico final muy glicado). Estas alteraciones bioqumicas pueden tener su origen, en parte, en trastornos de la
funcin de sntesis de los condrocitos relacionados con la
edad y, tambin, en cambios debidos a la degradacin de la
matriz315. En el cartlago de las personas mayores sanas existe a veces una degradacin del colgeno aumentada y ms
extensa; as mismo, y de modo parecido a lo observado en el
cartlago de las primeras fases de la artrosis, la lesin se concentra cerca de la superficie articular y se localiza junto a la
actividad de la metaloproteinasa-13 (MMP-13)316. Hay que
profundizar en el estudio de la importancia de las alteraciones relacionadas con la edad respecto a la predisposicin a
la aparicin de artrosis. (Para un estudio detallado de la artrosis, vase el Captulo 91.)
Marcadores del metabolismo (turnover)
y de la degradacin de la matriz de cartlago
Al conocer cada vez mejor la composicin de la matriz de
cartlago, en los fluidos corporales se han identificado marcadores moleculares para monitorizar los trastornos metablicos del cartlago y para evaluar las lesiones articulares en
la artritis247-250. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que reconocen productos de la degradacin de proteoglucanos o de colgeno (eptopos catablicos) o bien de la
sntesis de componentes de la matriz acabados de sintetizar
(neoeptopos anablicos), que en ambos casos representan
intentos de reparacin de la matriz lesionada251,317,318. Por
ejemplo, hay distintos anticuerpos monoclonales capaces
de distinguir las leves diferencias bioqumicas de las cadenas de CS o de KS que aparecen a causa de la degradacin o
de la sntesis de proteoglucanos, respectivamente. Estos eptopos pueden detectarse en el lquido sinovial y el suero de
los pacientes con artrosis y artritis reumatoide; as mismo, la
relacin lquido sinovial:suero resulta, en ocasiones, un til
indicador diagnstico. Los anticuerpos contra eptopos sintticos en el agrecn incluyen 846, 3B3() y 7D4319,320. Otros
anticuerpos reconocen una agrecanasa especfica o bien lugares de escisin de metaloproteinasas en la protena central (core) del agrecn321,322 (vase Captulo 4).
De modo similar, la sntesis de colgeno tipo II puede monitorizarse mediante la determinacin en el lquido sinovial
y el suero de los niveles del propptido carboxilo-terminal;
as mismo, la excrecin por la orina de enlaces cruzados de
hidrolisil-piridinolina puede tambin indicar degradacin
del colgeno318,323. Los anticuerpos especficos capaces de
reconocer eptopos en el colgeno tipo II desnaturalizado
en el lugar de escisin de la colagenasa (p. ej., en el fragmento 3/4 del aminoterminal son reactivos diagnsticos
prometedores)323,324. Estos anlisis de biomarcadores se han
utilizado en investigacin; adems, actualmente se estn
tambin desarrollando y validando como pruebas diagnsticas para la monitorizacin de la degradacin del cartlago o
de su reparacin en pacientes con artrosis y artritis reumatoide y, tambin, para valorar el tratamiento realizado (vase
Captulo 50). Aunque a veces no basta con emplear un solo
marcador, mediante una combinacin de marcadores es
posible distinguir distintos estadios de artrosis en poblaciones diferentes de pacientes. Por ejemplo, mediante la determinacin de los niveles sricos de COMP, junto con la ex-
23
presin del eptopo en el agrecn y el hallazgo de unos altos

niveles del receptor tipo II del factor de necrosis tumoral
(TNFRII, tumor necrosis factor receptor type II), es posible diferenciar los pacientes con y sin artrosis325.
REPARACIN DEL CARTLAGO ARTICULAR
El cartlago articular tiene ms escasa capacidad de regeneracin, por lo que el refuerzo farmacolgico de su reparacin tendra muchas posibilidades en el tratamiento de las
fracturas intraarticulares y en las artrtides326. La magnitud
de la reparacin intrnseca de un defecto del cartlago depende de la profundidad de la lesin y de si sta ha penetrado o no la placa sea subcondral327,328. La reparacin de
los defectos superficiales es posible si los condrocitos son
an viables327,329,330; as mismo, la sntesis de componentes de
la matriz especficos del cartlago puede favorecerse mediante factores de crecimiento y de diferenciacin, como
FGF-2 y protenas seas morfognicas (BMP, bone morphogenic proteins)331,332. Dado que el cartlago es avascular, difiere
de la mayora de los tejidos en su respuesta a lesin; as, el
cartlago no dispone de las fases inflamatoria y de reparacin (dependientes de los vasos sanguneos) propias de la
clsica respuesta de cicatrizacin de los tejidos. Por lo tanto,
por regla general los defectos parciales de cartlago no se regeneran, puesto que los condrocitos residentes no pueden
migrar hacia el defecto y, adems, porque no existe acceso
vascular para las clulas progenitoras327,328. Sin embargo, los
defectos profundos del cartlago asociados a rotura de la
placa sea subcondral inician unas respuestas vasculares
(con hemorragia, formacin de cogulo de fibrina e inflamacin) que permiten una invasin celular a partir de la
sangre o de la medula sea subyacente333. La lesin se rellena con tejido de granulacin, que finalmente es sustituido
por fibrocartlago, pero raramente por cartlago hialino verdadero328,333-335. En adultos jvenes con lesiones deportivas,
se ha utilizado con cierto xito el trasplante de condrocitos
autlogos cultivados para reparar pequeas lesiones del
cartlago de la rodilla336. El xito de la reparacin ha sido
demostrado por el turnover y remodelado de la matriz fibrocartilaginosa inicial formada por los condrocitos trasplantados y debida a la degradacin enzimtica y a la nueva sntesis
de colgeno tipo II337. Los principales retos son la restauracin de la estructura tridimensional del colgeno y la integracin en el tejido residente de la matriz recin sintetizada.
Como estrategia para favorecer la sntesis de matriz especfica de cartlago se ha propuesto la transferencia a los condrocitos (antes del trasplante) de genes que codifiquen el
factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I, insulinlike growth factor I), TGF- y la protena BMP-2338-342. La capacidad de los condrocitos trasplantados para expresar
FGFR3, BMP-2 y colgeno tipo 2 es predictiva del xito de la
reparacin y la regeneracin343. Otros mtodos adicionales
de ingeniera del cartlago son la utilizacin de materiales
tipo andamio (scaffolding) biocompatibles y de clulas condroprogenitoras (stem cells) obtenidas de la mdula sea como vehculos de administracin de genes344,345.
INTERACCIONES DEL HUESO SUBCONDRAL
CON EL CARTLAGO ARTICULAR
La placa sea subcondral localizada por debajo de la base

calcificada del cartlago articular puede ejercer numerosos
24
GOLDRING
efectos sobre ste. As, su rigidez modifica las fuerzas de

compresin a que se encuentra sometido el cartlago articular, su irrigacin sangunea puede ser importante en la
nutricin del cartlago (vase la siguiente seccin), y sus clulas pueden producir pptidos que regulan la funcin de
los condrocitos346,347. Varios estudios han sugerido que las
respuestas del hueso subcondral a la estimulacin mecnica
podran transmitir seales al cartlago articular348-350. En el
envejecimiento, el avance del lmite extremo (tidemark) con
engrosamiento del cartlago calcificado y adelgazamiento
del cartlago articular se asocia a fibrilacin de la superficie
del cartlago351. As mismo, el aumento de la densidad sea
subcondral es una caracterstica precoz de la artrosis352.
Radin y Rose353 han propuesto que el inicio de la fibrilacin
est causado por un aumento de la rigidez del hueso subcondral. Datos recientes sugieren que estas alteraciones de
la rigidez del hueso subcondral son secundarias al deterioro del cartlago, pero son necesarias para la progresin de
las lesiones de artrosis y afectan tan slo al hueso y el cartlago calcificado cercanos a la articulacin354.
Lquido sinovial y nutricin
de las estructuras articulares

El volumen y la composicin del lquido sinovial estn determinados por las propiedades de la membrana sinovial y su
vasculatura. En las articulaciones normales, el lquido sinovial est presente en cantidades pequeas (2,5 ml en una
rodilla normal), suficientes para recubrir la superficie de la
membrana sinovial, pero no para separar las superficies articulares. El lquido sinovial y el fluido de la vaina tendinosa
son bioqumicamente similares355. Ambos lquidos son esenciales para la nutricin y la lubricacin de las estructuras
avasculares adyacentes (tendn y cartlago articular), as
como para reducir la formacin de adherencias y, por lo
tanto, mantener el movimiento de la articulacin. La deter-
minacin y la descripcin de los componentes del lquido

sinovial ha resultado til para identificar factores de regulacin producidos localmente, marcadores del turnover del
cartlago y el estado metablico de la articulacin, as como
para valorar los efectos del tratamiento sobre la homeostasia del cartlago. Sin embargo, la interpretacin de estos
datos requiere conocer los procesos de produccin y eliminacin del lquido sinovial y de sus diversos componentes.
PRODUCCIN Y ELIMINACIN
DEL LQUIDO SINOVIAL
Las concentraciones de una protena en el lquido sinovial

representan las contribuciones netas del flujo sanguneo sinovial, la concentracin plasmtica, la permeabilidad microvascular y la eliminacin por los vasos linfticos, as como
de su produccin y consumo en el interior del espacio articular. El lquido sinovial es un ultrafiltrado del plasma que
contiene factores producidos localmente. La produccin de
este ultrafiltrado depende de la diferencia existente entre
las presiones hidrostticas intracapilar e intraarticular, y
entre las presiones coloidosmticas del plasma capilar y el lquido de tejido sinovial. Las fenestraciones del endotelio
sinovial (vase Fig. 1-9) y la criba macromolecular del cido
hialurnico356 permiten la entrada selectiva de agua y de solutos de bajo peso molecular en la membrana sinovial (en el
caso de la glucosa, con la ayuda de un sistema de transporte
activo)357,358. En el lquido sinovial, las protenas se encuentran a unas concentraciones inversamente proporcionales
respecto a su peso molecular; as, las concentraciones de albmina en el lquido sinovial son, aproximadamente, un
45% de las que existen en el plasma359 (Fig. 1-12). Las concentraciones de electrlitos y de molculas de bajo peso molecular son equivalentes a las que existen en el plasma360,361.
El lquido es eliminado a travs de los vasos linfticos de
la membrana sinovial con la ayuda del movimiento articular. Al revs del proceso de ultrafiltracin, la eliminacin
Relacin
de la
concentracin
LS
0,1
S
FIGURA 1-12
Relacin de la concentracin de protenas en lquido sinovial
respecto al suero, en funcin del peso molecular. Aunque las protenas de alto peso
molecular son excluidas selectivamente del
lquido sinovial normal, esta criba macromolecular es menos efectiva si est afectada
la membrana sinovial. AR: artritis reumatoide; LS: lquido sinovial; S: suero. (De:
Kushner I, Somerville JA: Permeability
of human synovial membrane to plasma
proteins. Arthritis Rheum 14:560, 1971.
Con autorizacin del American College of
Rheumatology.)
Normal
Artrosis
AR clsica
Gota
Probable AR
Oroso- Trans- Cerulomucoide ferrina plasmina

44
74
160
2 macroglobulina
820
0,01
1
100
Peso molecular (103)
1.000
linftica de los solutos es independiente del peso molecular.

Algunos componentes del lquido sinovial, como los pptidos reguladores pueden ser degradados localmente por enzimas; as mismo, los metabolitos de bajo peso molecular
pueden difundir al plasma gracias a gradientes de concentracin. Por lo tanto, para valorar la importancia de la concentracin de una protena en la articulacin hay que determinar las caractersticas cinticas de su entrada y salida
(p. ej., utilizando la albmina como soluto de referencia)362.
Las clulas sinoviales similares a fibroblastos sintetizan el
cido hialurnico; en comparacin con el plasma (30 g/l),
en el lquido sinovial las concentraciones son elevadas
(3 g/l). La lubricina (una glucoprotena que participa en la
lubricacin articular) es otro componente del lquido producido por las clulas del revestimiento sinovial363. Actualmente, se cree que el cido hialurnico acta como lubricante de la pelcula de lquido, mientras que la lubricina es el
verdadero agente lubricante del lquido sinovial (vase ms
adelante). Puesto que el volumen de lquido sinovial depende de la cantidad de cido hialurnico, al parecer la principal
funcin de esta molecula es la retencin de agua364,365.
Pese a la ausencia de una membrana basal, el lquido sinovial no se mezcla libremente con el fluido del tejido sinovial. El cido hialurnico puede atrapar las molculas existentes en el interior de la cavidad articular y actuar as a
modo de filtro en la superficie de la capa sinovial, resistindose al movimiento de salida del lquido fuera del espacio
articular364. El lquido sinovial y las protenas que lo componen presentan un rpido tiempo de turnover (alrededor de
1 hora en las rodillas normales), por lo que generalmente
no se llega a una situacin de equilibrio entre todas las partes de la articulacin. En consecuencia, el fluido tisular presente alrededor del endotelio comunicado es probable que
refleje, en gran medida, el ultrafiltrado plasmtico, con un
bajo contenido de cido hialurnico en comparacin con el
lquido sinovial. Por otro lado, pptidos liberados o producidos localmente (p. ej., endotelina y sustancia P) pueden
alcanzar unas concentraciones perivasculares mucho ms
elevadas a las registradas en el lquido sinovial. Sin embargo, en la articulacin normal el tiempo de turnover del cido
hialurnico (13 horas) es un orden de magnitud ms lento
que el observado en protenas y solutos de bajo peso molecular. Por lo tanto, la asociacin con cido hialurnico
puede provocar un atrapamiento de solutos en el lquido
sinovial366.
LQUIDO SINOVIAL COMO INDICADOR
DE FUNCIN ARTICULAR
En ausencia de una membrana basal que separe la membrana sinovial o el cartlago del lquido sinovial, las determinaciones realizadas en este ltimo pueden reflejar la actividad
de estas estructuras. En el interior de la articulacin pueden
producirse una amplia gama de factores reguladores, as
como productos del metabolismo de los sinoviocitos y de la
degradacin del cartlago, con la consiguiente aparicin de
notables diferencias entre la composicin del lquido sinovial y la del ultrafiltrado plasmtico317,367. Dado que el lquido sinovial tiene escasa capacidad para efectuar una concentracin selectiva de solutos, probablemente los que se
encuentran en concentraciones superiores a las del plasma
son sintetizados localmente. Sin embargo, para averiguar si
los solutos presentes en el lquido sinovial en concentracio-
25
nes ms bajas que en el plasma se han producido o no localmente, hay que conocer la velocidad de eliminacin (clearance) local361. Aunque en las articulaciones inflamadas de la
artritis reumatoide la permeabilidad microvascular a las
protenas es ms del doble de la observada en las articulaciones con artrosis, las concentraciones de protenas en
lquido sinovial varan poco entre estos dos trastornos368.
Esto es as porque el aumento de la entrada de las protenas
a travs de la microvasculatura se ve compensado por el incremento de eliminacin a travs de los linfticos369,370. No
obstante, dado que las velocidades de eliminacin del lquido sinovial pueden ser inferiores a las del plasma, es posible
que los niveles de frmacos o de urato en el lquido sinovial,
por ejemplo, permanezcan elevados aun tras haber disminuido los niveles en plasma358.
Las comparaciones de los componentes del lquido sinovial entre grupos de enfermedades se encuentran con frecuencia limitadas por la escasez de datos obtenidos en un lquido sinovial normal, a causa de las dificultades de su
recogida360. La extrapolacin de las concentraciones del
lquido sinovial a velocidades de sntesis locales se complica
an ms debido a las variaciones de las velocidades de eliminacin y del volumen de lquido sinovial. Las protenas plasmticas son filtradas menos eficazmente en una membrana
sinovial inflamada, quiz a causa del aumento de tamao de
las comunicaciones de las clulas endoteliales o porque los
complejos intersticiales de cido hialurnico-protena son
fragmentados por las enzimas asociadas a los procesos inflamatorios359. Por lo tanto, en el lquido sinovial de las articulaciones inflamadas se observa un aumento de las concentraciones de protenas (p. ej., 2 macroglobulina [la principal
proteinasa inhibidora del plasma], fibringeno e inmunoglobulina M) (vase Fig. 1-12), y tambin de los cationes unidos a estas protenas. Las peptidasas de membrana pueden
disminuir la difusin de los pptidos reguladores desde sus
lugares de liberacin hasta dentro del lquido sinovial. As
mismo, en la artritis inflamatoria los depsitos de fibrina
retrasan el flujo entre los tejidos y la fase lquida.
En las articulaciones inflamadas, la eliminacin del lquido sinovial y de sus componentes puede ser mayor a causa
del incremento del drenaje linftico368, la hiperregulacin
de las peptidasas de membrana101,130 y el aumento del flujo
sanguneo sinovial. Sin embargo, al parecer en la membrana sinovial de la artritis reumatoide existen lesiones o deplecin de vasos linfticos135; as mismo, datos indirectos sugieren que en la inflamacin grave existe una inadecuada
eliminacin de algunos componentes del lquido sinovial.
Por ejemplo, en la artritis reumatoide se acumulan algunos
componentes del complemento y proteinasas derivadas de
leucocitos que contribuyen a las lesiones articulares371,372. No
obstante, y pese a estas reservas, sin duda alguna, la interpretacin prudente de los datos de anlisis del lquido sinovial continuar aportando informacin til sobre la funcin
sinovial (vase Captulo 46).
LUBRICACIN Y NUTRICIN
DEL CARTLAGO ARTICULAR
Lubricacin
El lquido sinovial acta como lubricante del cartlago articular y tambin como fuente de nutricin de los condrocitos que contiene. La lubricacin es esencial para proteger
26
GOLDRING
al cartlago y otras estructuras articulares de la friccin y de

las fuerzas de cizallamiento asociadas a los movimientos bajo
carga373. Hay dos clases bsicas de lubricacin articular. En
la lubricacin de pelcula de fluido (fluid-film lubrication), las superficies de cartlago se hallan separadas por una pelcula
de fluido incomprimible; el agente lubricante es el cido
hialurnico. En la denominada lubricacin de contacto (boundary lubrication), unas molculas especializadas unidas a la
superficie del cartlago permiten que exista un contacto superficie-superficie que disminuye el coeficiente de friccin.
Durante la carga de la articulacin, queda atrapada una
pelcula de fluido entre superficies articulares opuestas y,
dado que la pelcula de fluido es incomprimible, se impide
as que las superficies se toquen (de este modo ocurre la llamada lubricacin por compresin de pelcula de fluido
(squeeze-film lubrication)374. Las irregularidades de la superficie articular y su deformacin durante la compresin pueden aumentar este atrapamiento de fluido. El lquido y los
solutos de bajo peso molecular presentes en la cavidad sinovial son forzados hacia el interior del cartlago articular; de
este modo, entre las superficies de cartlago aparece una
concentracin de gel de protena macromolecular-cido
hialurnico, lo que impide que ocurra un contacto cartlago-cartlago y un refuerzo de la lubricacin375. En la articulacin de la cadera humana normal, esta capa de gel estable mide, aproximadamente, 0,1 m de grosor, aunque en
presencia de lquidos sinoviales inflamatorios o en un cartlago con un alto grado de porosidad la capa puede ser mucho ms delgada376,377.
El principal lubricante de contacto de las articulaciones humanas es la lubricina363, una glucoprotena sintetizada por las clulas sinoviales que se conoce tambin como
factor lubricante sinovial bovino (bovine synovial lubricating factor) y protena de zona superficial (SZP, superficial
zone protein) 123,378. Tiene un peso molecular de 225.000,
mide 200 nm de largo y su dimetro es de 1-2 nm123. Adems de la lubricina, como lubricante de contacto puede
actuar tambin la dipalmitoil-fosfatidilcolina, que constituye el 45% de los lpidos del lquido sinovial normal379. Estudios recientes indican que la lubricina funciona como un
portador de fosfolpidos a travs de un mecanismo que es
comn a todos los tejidos380,381. Los lpidos forman el 1-2%
del peso en seco del cartlago382; as mismo, se ha comprobado que el tratamiento experimental de las superficies del
cartlago con disolventes grasos altera las propiedades de
lubricacin383.
Nutricin
Tal como ya demostr William Hunter384 en 1743, el cartlago articular normal del adulto no contiene vasos sanguneos.
Por lo tanto, cabra esperar que la vascularizacin del cartlago se asociase a una alteracin de sus propiedades mecnicas. Adems, durante la carga de peso y el ejercicio el flujo
sanguneo se ocluira repetidamente, y durante la fase de
reperfusin se formaran diferentes formas de oxgeno reactivo capaces de lesionar tanto la matriz de cartlago como los
condrocitos. Los condrocitos sintetizan unos inhibidores
especficos de la angiognesis que mantienen el cartlago
articular como tejido avascular385-387. A causa de la ausencia
de vasos sanguneos adyacentes, normalmente el condrocito
se halla en un ambiente de hipoxia y acidosis, con un pH en
el fluido extracelular388 de 7,1-7,2; adems, para la produc-
cin de energa utiliza la gluclisis anaerobia389. En comparacin con unos niveles plasmticos normales, los altos
niveles de lactato observados en el lquido sinovial normal
reflejan, en parte, este metabolismo anaerobio390. Los nutrientes del lquido sinovial proceden de dos fuentes: 1) el lquido sinovial, y 2) los vasos sanguneos subcondrales.
Las principales fuentes de nutrientes del cartlago articular son el lquido sinovial e, indirectamente, el revestimiento
sinovial (a travs del lquido sinovial que produce). El fluido
extracelular del cartlago articular tiene continuidad con el
lquido sinovial; as, no existe una membrana basal intermedia y los solutos circulan fcilmente desde el lquido sinovial
hacia el cartlago. En condiciones in vivo, el cartlago articular no puede sobrevivir sin contacto con el lquido sinovial;
de hecho, en las articulaciones los cuerpos libres de cartlago aumentan de tamao391. En sistemas experimentales, la
simple agitacin del lquido sinovial se asocia a la nutricin
de incluso las capas ms profundas del cartlago articular392.
Los nutrientes pueden entrar en el cartlago desde el lquido
sinovial por difusin o bien por transporte de masas durante los ciclos de compresin-relajacin. A travs de un cartlago articular normal pueden difundir molculas de alto peso
molecular como la hemoglobina (65 kD)392; en cambio, los
solutos necesarios para el metabolismo celular tienen un
peso molecular mucho ms bajo. Merece destacarse que en
las matrices que contienen grandes cantidades de glucosaminoglucanos no est alterada la difusin de los pequeos
solutos sin carga (p. ej., glucosa) y, as mismo, que la capacidad de difusin de las molculas de bajo peso molecular a
travs del cido hialurnico est, de hecho, aumentada393,394.
En el intercambio de solutos del cartlago, la compresin
intermitente puede actuar tambin como un mecanismo de
bombeo. Este concepto tiene su origen en las observaciones
de que la inmovilizacin395 o la luxacin396 articulares se asocian a la aparicin de lesiones degenerativas. En cambio, se
ha comprobado en sistemas experimentales que el ejercicio
aumenta la penetracin de solutos en el cartlago392. Si se
hace presin con papel de filtro en el cartlago, sale un lquido que tiene la misma composicin inica que el fluido extracelular397. McCutchen398 ha sugerido que cuando la articulacin soporta peso, el fluido escapa de la regin con
carga fluyendo a otros lugares del cartlago. Al eliminar la
carga, el cartlago se reexpande y retira el fluido, intercambiando as nutrientes con los materiales de residuo.
En el nio en fase de crecimiento, las capas profundas del
cartlago estn vascularizadas y, en la zona hipertrfica de la
placa de crecimiento, los vasos sanguneos penetran entre las
columnas de condrocitos. Es probable que, desde estos diminutos capilares, los nutrientes difundan a travs de la matriz
hasta llegar a los condrocitos. A causa de la barrera que constituye su capa inferior densamente calcificada (el lmite
extremo o tidemark), no se considera que en el cartlago articular normal del adulto la difusin a partir de vasos sanguneos subcondrales sea una fuente significativa de la nutricin347. Sin embargo, en esta barrera pueden existir
normalmente defectos parciales399; adems, en ciertos estados patolgicos (p. ej., la artritis reumatoide) la neovascularizacin de las capas profundas del cartlago articular puede
tambin contribuir a su nutricin y a la entrada de clulas
inflamatorias y de citocinas400. As mismo, ciertos estudios
experimentales han indicado que, en presencia de trastornos de la irrigacin sangunea subcondral de la rtula, pueden aparecer lesiones cartilaginosas de osteomalacia401.
Resumen y conclusin
Las articulaciones sinoviales humanas normales son estructuras complejas formadas por elementos del tejido conjuntivo que interactan entre s y que permiten el movimiento
obligado y de baja friccin de los huesos adyacentes. En el
embrin, el desarrollo de las articulaciones representa un
proceso altamente organizado en el que unas complejas interacciones clula-clula y clula-matriz ocasionan la formacin del primordio o anlaje cartilaginoso, la interzona y la
cavitacin articular. Datos recientes relativos a las interacciones celulares y los factores moleculares que participan en
la morfognesis del cartlago y el desarrollo de las extremidades han proporcionado pistas para entender mejor las
funciones de la membrana sinovial, el cartlago articular y
las estructuras asociadas de la articulacin madura.
La membrana sinovial est muy bien adaptada para responder a las demandas mecnicas y ambientales. El revestimiento sinovial est formado por dos o tres capas celulares,
sin membrana basal que la separe de las clulas del tejido
conjuntivo subyacente. Esta membrana produce el lquido
sinovial, que aporta nutricin y lubricacin al cartlago articular avascular. El cartlago articular normal contiene un
solo tipo de clula, el condrocito articular, que es responsable de mantener la integridad de la matriz de cartlago extracelular. Esta matriz est formada por una compleja red
de colgenos, proteoglucanos y otras protenas no colagenosas que proporcionan fuerza tensil y resistencia a la
compresin. Estas protenas se hallan distribuidas de modo
diferencial en las regiones pericelular, territorial e interterritorial desde las zonas superficial a profunda.
El mantenimiento de la composicin y de la organizacin
de los componentes de la matriz es fundamental para una
funcin articular normal; as, la funcin puede alterarse en
respuesta a la inflamacin, las lesiones biomecnicas y el
envejecimiento. El conocimiento de las relaciones normales
estructura-funcin intraarticulares es esencial para entender la patogenia y las consecuencias de las enfermedades
articulares.
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Colgeno y elastina
LEENA ALA-KOKKO DARWIN J. PROCKOP
n trminos generales, el tejido conjuntivo (o matriz

extracelular) puede definirse como los compartimientos y componentes que proporcionan un soporte estructural al organismo y que mantienen juntos sus clulas,
rganos y tejidos. Los principales tejidos conjuntivos son el
hueso, la piel, los tendones, los ligamentos y el cartlago. El
trmino tejido conjuntivo se aplica tambin a los vasos sanguneos y a los fluidos y espacios sinoviales. Adems, todos
los rganos y tejidos contienen tambin tejido conjuntivo
en forma de membranas y tabiques.
Todos los tejidos conjuntivos contienen grandes cantidades de agua, sal, albmina y otros componentes del plasma.
Sin embargo, la principal caracterstica de estos tejidos es
que contienen una serie de macromolculas especficas que
se ensamblan formando unas grandes estructuras complejas que definen el tamao y la forma de la mayora de los rganos. Dos de las macromolculas ms tpicas del tejido
conjuntivo son las protenas fibrosas colgeno y elastina. No
obstante, estos tejidos tambin contienen diversos proteoglucanos y otras molculas afines.
Las diferencias entre los distintos tejidos conjuntivos
(p. ej., hueso, piel y cartlago) son, en parte, atribuibles a su
contenido en macromolculas especficas (p. ej., colgenos). Los tendones y los ligamentos, por ejemplo, estn formados principalmente por fibrillas de colgeno tipo I reunidas formando fibras de mayor tamao. Adems, tambin
contienen pequeas cantidades de otros tipos de colgeno
que se unen a las fibrillas de colgeno tipo I, y probablemente ayudan a organizarlas. El cartlago contiene grandes
cantidades de colgeno tipo II, una protena similar al colgeno tipo I. Las fibrillas de colgeno tipo II del cartlago
forman una especie de malla con forma de arcada que se distiende por la presencia de proteoglucanos altamente cargados que han atrapado grandes cantidades de agua y sales.
Los vasos sanguneos (p. ej., la aorta) contienen, as mismo,
grandes cantidades de elastina y tambin de otro colgeno
fibrilar, el colgeno tipo III. Las diferencias existentes entre
los tejidos conjuntivos dependen tambin de las variaciones
de tamao, de la orientacin y del empaquetado (packing)
de las fibrillas de colgeno. Las fibrillas y las fibras de colgeno tipo I de los tendones muestran una orientacin paralela; en cambio, las fibrillas de colgeno tipo I de la piel presentan una orientacin del todo aleatoria; y las fibrillas de
colgeno tipo I del hueso cortical estn depositadas alrededor de los canales de Havers formando unas complejas estructuras helicoidales en H. Por lo tanto, las diferencias en
la morfologa y la funcin de los tejidos conjuntivos estn
basadas, en parte, en su contenido de macromolculas especficas y, en parte, en la organizacin de estas macromolculas en el seno de los espacios extracelulares.
En este captulo se estudian el colgeno y la elastina, unas
protenas parecidas porque son fibrosas y duras. Sin embar-
36
go, al mismo tiempo son muy distintas; as, mientras los monmeros de la mayora de los colgenos se autoensamblan
espontneamente y dan lugar a unas estructuras muy organizadas, la elastina forma unas fibrillas amorfas en las que es
difcil encontrar algn atisbo de organizacin.
Colgenos
En diferentes tejidos de vertebrados, se han identificado
ms de 20 tipos distintos de colgeno1-3. La familia de los
colgenos puede dividirse en siete subclases (Tabla 2-1).
Todos los colgenos fibrilares forman unas fibrillas cuyo
aspecto al microscopio electrnico es similar. Aunque varan de dimetro y, probablemente, tambin de longitud,
presentan un caracterstico patrn estriado cruzado (crossstriated) que refleja los huecos existentes entre los extremos
de las molculas localizadas en la superficie de las fibrillas4
(Fig. 2-1A). Las principales protenas fibrilares (tipos I, II y III)
figuran entre las ms abundantes en el organismo. Las fibrillas y los haces de fibrillas o fibras de colgeno tipo I representan el 60-90% del peso en seco de la piel, los ligamentos
y el hueso (desmineralizado).
El colgeno tipo 1 se encuentra tambin en muchos otros
tejidos, como los pulmones, la dentina y la esclertica ocular. Adems, es el principal componente de las cicatrices
maduras.
El colgeno tipo II representa ms del 50% del peso en
seco del cartlago y se encuentra en el humor vtreo del ojo.
Adems, durante el desarrollo embrionario tambin se encuentra transitoriamente en muchos tejidos.
El colgeno tipo III abunda en los vasos sanguneos de
gran calibre y se encuentra tambin en pequeas cantidades
en la mayor parte de los tejidos que contienen colgeno I; no
obstante, no se encuentra en el hueso. Tiene un especial inters un gran porcentaje del colgeno tipo III presente en
algunos tejidos, especialmente en la piel, dado que en esta
localizacin se encuentra en una forma precursora procesada parcialmente que retiene los propptidos N (vase ms
adelante). Esta forma procesada parcialmente, conocida como pN-colgeno tipo III se une a la superficie de las fibrillas
de colgeno tipo I, limitando su crecimiento lateral5. El colgeno fibrilar menos abundante, conocido como colgeno
tipo V, se encuentra formando delgadas fibrillas en las membranas sinoviales, el pulmn, la piel y algunos otros tejidos.
El colgeno tipo XI, otro colgeno formador de fibrillas, se
encuentra distribuido de modo uniforme por el cartlago articular, donde representa, aproximadamente, el 5% del colgeno total. Las fibrillas formadas por los colgenos tipos V y
XI parecen similares a las de los principales colgenos formadores de fibrillas, pero no han sido estudiadas tan ampliamente3.
TABLA 2-1
37
PRINCIPALES TIPOS DE COLGENO, CADENAS Y DISTRIBUCIN EN LOS TEJIDOS
Clases
Cadenas
Distribucin en los tejidos
Colgenos formadores de fibrillas

Tipo I
Tipo II
Tipo III
1(I), 2(I)
1(II)
1(III)
Tipo V
Tipo XI
1(V), 2(V), 3(V)

1(XI), 2(XI), 3(XI)
La mayor parte de tejidos conjuntivos; abundante en hueso, piel y tendn

Cartlago, disco intervertebral, humor vtreo
La mayor parte de tejidos conjuntivos, especialmente piel, pulmn, vasos
sanguneos
Tejidos que contienen colgeno tipo I (cuantitativamente un componente menor)
Colgenos formadores de redes

Tipo IV
Tipo VIII
Tipo X
1(IV), 2(IV), 3(IV), 4(IV),

5(IV), 6(IV)
1(VIII), 2(VIII)
1(X)
Membranas basales
1(IX), 2(IX), 3(IX)

1(XII)
1(XIV)
1(XVI)
1(XIX)

Tejidos que contienen colgeno tipo I
Tejidos que contienen colgeno tipo I
Diversos tejidos
Clulas de rabdomiosarcoma
Diversos tejidos, especialmente endotelio

Cartlago hipertrfico
Colgenos FACIT
Tipo IX
Tipo XII
Tipo XIV
Tipo XVI
Tipo XIX
Colgeno formador de filamentos de cuentas

Tipo VI
1(VI), 2(VI), 3(VI)
La mayor parte de tejidos conjuntivos
Colgeno de fibrillas de anclaje

Tipo VII
1(VII)
Piel, mucosa oral, cuello uterino, crnea
Colgenos con un dominio transmembrana

1(XIII)
1(XVII)
Endomisio, pericondrio, placenta, mucosa intestinal, meninges

Piel, crnea
Tipo XV
1(XV)
Tipo XVIII
1(XVIII)
Muchos tejidos, especialmente msculo esqueltico y msculo cardaco,

placenta
Muchos tejidos, especialmente rin, hgado, pulmn
Tipo XIII
Tipo XVII
Colgenos tipos XV y XVIII
Una segunda clase de colgenos (tipos IV, VIII y X) son

conocidos como colgenos formadores de redes (networking-forming collagens). El colgeno tipo IV es un buen ejemplo de colgeno formador de redes; adems, es un componente principal de todas las membranas principales. Los
monmeros de la protena se unen entre s a travs de unas
extensiones globulares localizadas en ambos extremos de la
molcula, formando unas grandes estructuras parecidas a
redes de alambre (Fig. 2-2). La red formada por el colgeno
tipo IV acta como andamio (scaffold) para la unin de otros
componentes de membrana (p. ej., laminina, nidogn y
grandes proteoglucanos de heparn sulfato). A continuacin, el andamio ya revestido acta como una significativa
barrera para fluidos y slidos, y tambin como una importante superficie de unin y movimiento de las clulas.
Los otros dos colgenos formadores de redes (tipos VIII
y X) poseen una estructura distinta a la de tipo IV, pero son
parecidos entre s. Las cadenas 1(VIII), 2(VIII) y 1(X)
contienen todas ellas una secuencia colagenosa de tamao
casi idntico y, adems, con ocho imperfecciones en posiciones similares de las secuencias -Gly-X-Y. La membrana de
Descemet, que separa la estroma de las clulas del endotelio
corneal3, est formada por unas pilas de tramas hexagonales hechas de colgeno tipo VIII. El colgeno tipo X (uno
de los ms especializados) es sintetizado, principalmente,
por condrocitos hipertrficos de la zona calcificada profun-
da del cartlago. La forma ensamblada del colgeno tipo X

se parece a la trama hexagonal del colgeno tipo VIII de la
membrana de Descemet.
Los denominados colgenos FACIT o colgenos asociados a fibrillas con interrupcin de la triple hlice (fibril-associated collagens with interrupted triple helices) (tipos IX, XII,
XIV, XVI, XIX) no forman fibrillas pero estn unidos a las
superficies de las fibrillas preexistentes de los colgenos que
s las forman. Todos estos tipos de colgeno presentan unos
cortos dominios de triple hlice interrumpidos por unas secuencias no colagenosas igualmente cortas.
La molcula de colgeno tipo IX est formada por tres
dominios de triple hlice y cuatro dominios no colagenosos.
La protena se encuentra con frecuencia en la superficie de
las fibrillas del colgeno tipo II, y presenta enlaces covalentes con las molculas de este colgeno (en orientacin antiparalela). Una caracterstica inusual del colgeno tipo IX es
que una cadena lateral de glucosaminoglucanos est unida
mediante enlace covalente al tercer dominio no colagenoso
de la cadena 2(IX).
A causa de las estructuras a que da lugar en diversos tejidos conjuntivos, el colgeno tipo VI se conoce como colgeno formador de filamentos de cuentas (beaded filament-forming collagen). Posee tres cadenas diferentes de protena que
contienen un dominio corto de triple hlice; el resto est
formado por grandes dominios globulares N y C-terminales.
38
ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
Fibrilla
Zona de superposicin
Microfibrillas
0,4 D
Zona del orificio 0,6 D
B
Empaquetado
de las molculas
C
Molcula
de colgeno
D
3.000 (4,4 D)
15 dimetro
Dos colgenos descubiertos recientemente contienen un

dominio transmembrana y, por lo tanto, no son secretados
en la matriz extracelular. El colgeno tipo XIII se encuentra
en muchos tejidos. En cambio, el colgeno tipo XVII se encuentra, principalmente, en los hemidesmosomas de la
piel, y es uno de los dos antgenos que causa el penfigoide
ampollar (una enfermedad autoinmunitaria). Aunque estos
dos colgenos no tienen una estructura homloga, contienen un solo dominio transmembrana y tambin un dominio N-terminal de localizacin aparentemente citoplasmtica. El resto de la molcula es extracelular.
Otros dos colgenos descubiertos hace poco, los tipos XV
y XVIII, forman al parecer una clase separada. Presentan un
gran dominio globular N-terminal, una triple hlice muy interrumpida y un gran dominio globular C-terminal. Ambos
tipos de colgeno contienen, as mismo, varios posibles lugares de unin para glucosaminoglucanos unidos a la serina
y para oligosacridos unidos a la asparragina (lo que sugiere
que ambos colgenos pueden estar muy glucosilados). Se ha
demostrado que un fragmento de 20 kD de la terminacin C
del tipo colgeno XVIII es idntico a un factor antiangiognico denominado endostatina6. Aunque los dos tipos de
colgeno, XV y XVIII, se encuentran en muchos tejidos, el
segundo se expresa a niveles muy superiores en el hgado7.
D
Triple
hlice
ESTRUCTURA DE LAS FIBRILLAS DE COLGENO

104 (0,15 D)
2
1
1
E
Secuencia
tpica de las
cadenas
1 y 2
17,4
Glicina
Hidroxiprolina
HO
X
Prolina
8,7
FIGURA 2-1
A-E, Esquema de la estructura de una fibrilla del
colgeno tipo I. (De: Prockop DJ, Guzman NA: Collagen diseases and the
biosynthesis of collagen. Hosp Pract 12:61-68, 1977. 1977, The McGrawHill Companies, Inc. Dibujo: Bunji Tagawa.)
El colgeno tipo VII es el denominado colgeno de las fibrillas de anclaje (collagen of anchoring fibrils), y en ciertos lugares
(p. ej., la piel) une las membranas basales con las placas del
colgeno tipo VI y la laminina de la matriz subyacente. El
dominio de triple hlice del colgeno tipo VII es el ms largo de todos los dominios triple hlice de los colgenos conocidos. La protena se ensambla primero formando unos
dmeros antiparalelos constituidos por una pequea superposicin a nivel de los dominios globulares C-terminales.
A continuacin los dmeros se asocian lateralmente y se
convierten en los principales componentes de las fibrillas
de anclaje.
Las fibrillas de los colgenos fibrilares estn formadas casi

exclusivamente por monmeros de la protena densamente
unidos formando una estructura escalonada (vase Fig. 2-1).
La estructura molecular del colgeno tipo I consta de dos
cadenas de polipptidos idnticas, llamadas 1(I), y por
una cadena de polipptidos ligeramente distinta y denominada 2(I) (vase Tabla 2-1). El colgeno tipo II es un homotrmero formado por tres cadenas 1(II) idnticas, y el
colgeno tipo III es, a su vez, un homotrmero formado por
tres cadenas 1(III). La estructura de las cadenas de los
colgenos fibrilares es muy repetitiva. As, cada tres aminocidos hay una glicina, y cada cadena tiene, aproximadamente, 1.000 aminocidos. Por lo tanto, la secuencia de
la cadena puede definirse como (Gly-X-Y)333. La posicin
X en la secuencia est ocupada frecuentemente por la prolina, y la posicin Y, por la hidroxiprolina, un aminocido
infrecuente que abunda en el colgeno pero que es raro en
otras protenas animales. Una caracterstica importante de
la triple hlice del colgeno es que los residuos de glicina se
encuentran empaquetados en un espacio restringido situado
cerca del centro de la triple hlice y en el que puede ubicarse
tan slo la glicina, el residuo aminocido ms pequeo1.
Dado que la prolina y la hidroxiprolina son aminocidos de
anillo saturados, mantienen las cadenas en una configuracin extendida que estabiliza la estructura de la triple
hlice. Algunas de las posiciones X e Y de cada cadena
contienen aminocidos hidrfobos o con carga y forman
acmulos. Estos acmulos de aminocidos hidrfobos y con
carga se encuentran en la superficie de la triple hlice, y
cada molcula se une directamente con otra de modo que
cada una est escalonada en relacin a su molcula vecina
ms cercana de la fibrilla (vase Fig. 2-1). Cada una de las
cadenas de un colgeno fibrilar tambin presenta en cada
extremo unas secuencias cortas de unos 25 aminocidos (telopptidos) que, si bien no presentan estructura en triple
hlice, desempean un rol importante (aunque an no del
todo definido) en el ensamblaje de las protenas para formar fibrillas.

En todos los colgenos existe al menos un dominio de triple hlice similar al gran dominio de triple hlice que constituye la mayor parte de la estructura de un colgeno fibrilar.
Sin embargo, en los colgenos no fibrilares las frecuencias
repetitivas Gly-X-Y estn interrumpidas con frecuencia por
regiones cortas de otras secuencias de aminocidos que introducen en las protenas unas regiones bisagra (hinge
regions) ms flexibles. El colgeno tipo IV, por ejemplo, presenta en su gran dominio de triple hlice numerosas interrupciones cortas que, probablemente, son importantes
para su ensamblaje en estructuras similares a redes (vase
Fig. 2-2) o bien para la unin de otros componentes de la
membrana basal. Una de las regiones bisagra del colgeno
tipo IX es un lugar de unin para el sulfato de condroitina.
ESTRUCTURA DE LOS GENES DEL COLGENO
Los genes del colgeno tienen varias caractersticas inusuales. Cada uno de los genes de los principales colgenos fibrilares (tipos I, II y III) posee ms de 40 exones que codifican
el gran dominio de triple hlice de la protena1-3,8. El
tamao ms frecuente del exn es de 54 pares de bases
(pb); algunos exones tienen 108 pb (dos veces 54), y uno
tiene 162 pb (tres veces 54). Hay, as mismo, otros exones
con variaciones del tema de 54 pb: 99 pb (54 ms 45). Con
una excepcin, los tamaos de exones especficos son idnticos en los dos genes del procolgeno tipo I (COL1A1 y
COL1A2), el gen del procolgeno tipo II (COL2A1), y el gen
del procolgeno tipo III (COL3A1). Adems, los mismos
exones muestran tamaos idnticos en los genes del hombre, los roedores y el pollo. El infrecuentre tema (motif) de
54 pb de los genes de los colgenos fibrilares puede indicar
que se originaron por duplicacin de un exn de 54 pb o
bien que los mecanismos moleculares para la replicacin de
los genes perpetan especficamente siguiendo este tema.
Se observa tambin el mismo tema de 54 pb en partes de
las estructuras de los colgenos no fibrilares. Sin embargo,
algunos de los exones de los genes de estos otros colgenos
39
presentan estructuras variables; adems, muchos de los exones empiezan con la segunda base para el codn de glicina,
y no con un codn completo para este aminocido (como
ocurre en los exones de los colgenos fibrilares).
BIOSNTESIS
La biosntesis del colgeno implica la existencia de un gran

nmero de pasos de procesamiento postranslacin1.
Los principales colgenos fibrilares (tipos I, II y III) se
ensamblan, primero, en forma de grandes procolgenos
precursores con unos propptidos N y C-terminales adicionales que no se encuentran en los colgenos no fibrilares
(Fig. 2-3). Las tres cadenas pro- del procolgeno son sintetizadas inicialmente con unas secuencias de pptidos seal
N-terminales que orientan su unin a los ribosomas de las
cisternas del retculo endoplasmtico rugoso. Cuando las
cadenas pro- entran en las cisternas, los pptidos seal
se escinden y las cadenas pro- experimentan una serie de
hidroxilaciones y glucosilaciones. En las posiciones Y, aproximadamente 100 residuos prolil son hidroxilados a hidroxi-4-prolina, y unos 10 residuos lisil son hidroxilados a
hidroxilisina. Posteriormente, algunos de los residuos hidroxilisilo son modificados mediante la adicin de galactosa (o de galactosa y glucosa) hasta formar el grupo psilonhidroxilo (-hidroxilo). La hidroxilacin de la prolina y la
de la lisina requieren la presencia de cido ascrbico. De las
dos, es ms crtica la hidroxilacin de la prolina hasta formar hidroxiprolina, puesto que a la temperatura corporal
no puede formarse una triple hlice de colgeno estable a
menos que cada cadena contenga unos 100 residuos hidroxiprolil. La necesidad de cido ascrbico para efectuar
la hidroxilacin enzimtica de la prolina probablemente explica los trastornos de la cicatrizacin de las heridas que se
observan en pacientes con escorbuto. Adems de las modificaciones de los residuos prolil y lisil, al propptido C-terminal de cada cadena pro- se aade un hidrato de carbono
rico en manosa. A medida que ocurren estas modificaciones
de las cadenas pro-, las tres cadenas se juntan a travs de
los propptidos C globulares y se forman enlaces disulfuro.
Dominio NC1
0n
80
Dominio 7S
FIGURA 2-2
Esquema de las estructuras
similares a redes formadas por el ensamblaje del
colgeno tipo IV en las membranas basales. Los
dominios NC1 son las extensiones globulares en la terminacin C de la molcula. Los dominios 7S son
dominios no colagenosos en la terminacin N de la
protena.
40
ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
Gal-O
OH OH O-Gal-Glc
OH OH
OH OH OH
FIGURA 2-3
A-B, Esquema del ensamblaje de las fibrillas de colgeno por el fibroblasto. A, Modificaciones intracelulares postranslacin de las cadenas pro-, asociacin de
los dominios del propptido C y plegado hasta
adoptar una conformacin de triple hlice. B, Escisin enzimtica del procolgeno a colgeno,
autoensamblaje de los monmeros de colgeno
en fibrillas, y entrecruzamiento de las fibrillas
hasta formar fibras. (De: Prockop DJ, Kivirikko
KI: Heritable diseases of collagen. N Engl J Med
311:376-386, 1984. Con autorizacin de New England Journal of Medicine.)
Glc
(Man)n
Gal
Glc Nac
OH
O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O
Gal
Una vez que las tres cadenas se han asociado y adquirido el

contenido necesario de hidroxiprolina, cerca de la terminacin C de la cadena se forma un ncleo de la triple hlice. A continuacin, la conformacin de la triple hlice se
propaga desde la regin C-terminal hasta la N-terminal de
la molcula.
Existe una relacin usual entre el plegado del procolgeno en una conformacin de triple hlice y las modificaciones postranslacin que introducen hidroxiprolina, hidroxilisina e hidroxilisina glucosilada1-3. Las dos hidroxilasas y las
dos glucosil-transferasas que participan en las reacciones
pueden modificar tan slo cadenas pro- o cadenas que
estn en una conformacin espiral aleatoria. Tan pronto como la protena forma una triple hlice, las enzimas ya no interactan con las cadenas pro-. Puesto que la protena no
puede plegarse y formar una triple hlice hasta que la mayor parte de los residuos prolil en posicin Y se hayan hidroxilado y convertido en hidroxiprolina, el contenido de sta
es ms o menos el mismo en la mayora de los colgenos fibrilares. Sin embargo, el contenido de hidroxilisina y de hidroxilisina glucosilada vara en funcin de diversos factores
mal controlados (p. ej., las concentraciones relativas de los
sustratos de cadena pro-, las enzimas y los cofactores de las
enzimas en las cisternas del retculo endoplasmtico rugoso). La ausencia de control preciso de estos factores probablemente explica por qu el contenido de hidroxilisina y de
hidroxilisina glucosilada es mayor en los tejidos embrionarios que en los del adulto. El contenido de hidroxilisina glucosilada del colgeno afecta a su funcin biolgica, puesto
que los residuos hidroxilisil glucosilados sobresalen desde la
superficie de la triple hlice e interfieren con el empaquetado lateral de la molcula para formar fibrillas. Por lo
tanto, el aumento de hidroxilisina glucosilada disminuye el
dimetro de las fibrillas formadas. Cualquier proceso que
retarde el plegado de las cadenas pro- para formar una triple hlice incrementa el contenido de hidroxilisina y de hi-
droxilisina glucosilada. En consecuencia, la mayora de las

mutaciones que cambian las secuencias de aminocidos de
las cadenas pro- aumentan el contenido de hidroxilisina e
hidroxilisina glucosilada en el procolgeno y en el colgeno
(vase ms adelante).
El plegado del procolgeno hasta una conformacin de
triple hlice se encuentra tambin ntimamente relacionado con su secrecin a partir de las clulas. Bajo condiciones
normales, la secrecin comienza tan slo despus de que la
protena se haya plegado correctamente. En un trastorno
como la deficiencia de cido ascrbico, existe una disminucin de la tasa de hidroxilacin de los residuos prolil (y, por
lo tanto, de la tasa de plegado de la protena). En consecuencia, en el retculo endoplasmtico rugoso ocurre una
acumulacin de cadenas pro- no helicoidales y una disminucin global de la secrecin de las molculas de procolgeno helicoidales. La acumulacin de cadenas pro- no helicoidales se observa tambin con agentes que inhiben la
prolil-hidroxilasa y en las mutaciones de la estructura de las
cadenas pro- que retrasan el plegado (vase ms adelante).
Una vez que la protena se ha plegado y ha adoptado una
conformacin de triple hlice, es transportada desde el retculo endoplasmtico rugoso hasta las vesculas de Golgi,
donde ocurre su secrecin. A continuacin la protena es
procesada fuera de la clula por proteinasas especficas del
procolgeno: una N-proteinasa que escinde los propptidos N y una C-proteinasa que escinde los propptidos C.
Tras la escisin de los propptidos, la solubilidad de la protena disminuye ms de 1.000 veces, hasta menos de 1 g/ml
a 37 C, y se autoensambla espontneamente formando
fibrillas1,9. Aunque al principio las fibras se ensamblan con
la misma morfologa de las fibras maduras de colgeno, no
alcanzan su resistencia tensil ptima hasta que algunos de
los residuos lisil e hidroxilisil glucosilados han sido desaminados por la enzima lisil-oxidasa formando unos aldehdos
que sobresalen en las superficies de las molculas. A conti-
nuacin, los aldehdos forman espontneamente enlaces

covalentes entre molculas adyacentes de la fibrilla. La formacin de estos enlaces estabiliza la estructura de la fibrilla,
que adquiere una resistencia tensil de, aproximadamente,
la que posee un alambre de acero.
Dos observaciones relacionadas con la C-proteinasa del
procolgeno han revelado la existencia de unas caractersticas inesperadas de la biosntesis del colgeno. En primer lugar, la enzima puede procesar in vitro una forma precursora
inactiva de lisil-oxidasa y formar la enzima activa10. Por lo
tanto, es posible que la enzima desempee un rol en la sntesis de los enlaces covalentes esenciales para la resistencia
tensil normal de las fibras del colgeno y tambin de la elastina (vase ms adelante). En segundo lugar, la C-proteinasa
es un producto del mismo gen que sintetiza la protena sea
morfognica 1 (BMP-1, bone morphogenic protein 1)11,12. A su
vez, se ha demostrado que la BMP-1 posee una estructura
similar a la de una gran familia de protenas que desempean roles fundamentales en el desarrollo de organismos
como Drosophila, hidras, erizos de mar, ranas, peces y mamferos. Las enzimas homlogas C-proteinasa/BMP-1/
tolloid escinden complejos que contienen protenas inhibidoras (cordina [chordin]/sog) y, as, liberan formas activas
de Drosophila decapentapljica (dpp)/BMP-2/BMP-4 en el
borde dorsoventral de embriones en desarrollo13-16. Por lo
tanto, la enzima esencial para el ensamblaje de las fibrillas
de colgeno que definen en gran medida el tamao, la forma y la fuerza de la mayora de los organismos complejos
desempean tambin unos roles adicionales en el desarrollo embrionario.
Las vas de biosntesis de los colgenos no fibrilares son
parecidas a las de los colgenos fibrilares, pero no se han estudiado tan ampliamente. Aunque la mayor parte de los colgenos no fibrilares tienen unas extensiones globulares en
ambos extremos, no existen pruebas de que los extremos
globulares de las protenas sean escindidos de modo similar
a lo que ocurre con los extremos globulares de los procolgenos fibrilares. Por el contrario, los extremos globulares
persisten en los tejidos y, al parecer, participan en el ensamblaje de las estructuras de la matriz (vase Fig. 2-2).
TURNOVER METABLICO
Los colgenos de los tejidos adultos son estructuras muy estables. No obstante, durante el desarrollo embrionario los
tejidos cambian de forma y aumentan de tamao, por lo
que las fibrillas de colgeno experimentan importantes fenmenos de degradacin y resntesis1. Durante toda la fase
de crecimiento del organismo el colgeno experimenta un
significativo turnover metablico. Una vez que ha madurado
el esqueleto, las fibrillas y las fibras de colgeno de la mayor
parte de los tejidos se estabilizan metablicamente (presentan semividas de muchas semanas o hasta meses). Sin embargo, en el hueso el colgeno sigue presentando fenmenos de degradacin y resntesis, puesto que el remodelado
seo persiste a lo largo de toda la vida. As mismo, durante
perodos de malnutricin o inanicin pueden perderse
grandes cantidades de colgeno de la piel y otros tejidos
conjuntivos.
Por consiguiente, el colgeno de muchos tejidos constituye una fuente recargable de aminocidos para la gluconeognesis. Adems, las enfermedades del tejido conjuntivo causan tambin acusados incrementos del turnover del
41
colgeno. Por ejemplo, se aprecian aumentos significativos

del turnover metablico del colgeno en el hueso de los pacientes con enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo y
metstasis. En el hipertiroidismo se observan tambin grandes aumentos del turnover del colgeno y de la mayor parte
de las protenas. Los incrementos del turnover del colgeno
se acompaan de aumentos en la eliminacin por la orina
de hidroxilisina e hidroxiprolina unidos a pptidos, dado
que algunos de los enlaces peptdicos del colgeno resisten
la escisin. Por lo tanto, para medir clnicamente el turnover
del colgeno se han utilizado anlisis de la excrecin urinaria de hidroxiprolina y de hidroxilisina glucosilada, as como inmunoanlisis de los niveles sricos de propptidos de
procolgeno para valorar las variaciones de los porcentajes
de biosntesis del colgeno. En el seguimiento de la fibrosis
heptica, han resultado especialmente tiles los anlisis de
los niveles sricos del propptido N del procolgeno tipo III
y el fragmento 7S del colgeno17,18 tipo IV.
Una escisin de la molcula por una de las diversas colagenasas especficas existentes inicia la degradacin de los
tejidos. Las colagenasas escinden la molcula en un lugar situado, aproximadamente, a tres cuartos de la distancia de la
N-terminal a la C-terminal. A continuacin, los fragmentos
resultantes de tres cuartos y un cuarto se despliegan parcialmente para que puedan ser degradados por otras proteasas inespecficas (p. ej., gelatinasas y estromelisina).
Adems de la degradacin extracelular de las fibrillas de colgeno, al parecer parte de las cadenas pro- recin sintetizadas en las clulas son degradadas antes de que lleguen a
incorporarse en molculas de colgeno o de procolgeno
funcionales. La degradacin celular de estas cadenas recin
sintetizadas puede constituir un mecanismo para corregir
los errores de la biosntesis.
PRINCIPIO DEL CRECIMIENTO NUCLEADO
EN LA BIOSNTESIS DEL COLGENO
Una de las caractersticas inusuales de la biosntesis del colgeno es que emplea un principio de crecimiento nucleado
en el que primero unas pocas molculas se ensamblan formando una estructura conocida como ncleo; despus, la estructura de este ncleo es reproducida mediante la adicin
rpida y ordenada de miles de las mismas molculas9. En la
naturaleza, el principio del crecimiento nucleado es muy
utilizado por muchos materiales inorgnicos para la formacin de cristales (p. ej., formacin de copos de nieve por
agua). En la biosntesis del colgeno, el principio del crecimiento nucleado se emplea en el plegado de la protena, en
que se forma un ncleo de triple hlice cerca de la terminacin C de la molcula de procolgeno que a continuacin se
propaga rpidamente a la terminacin N (vase Fig. 2-3).
Adems, el principio del crecimiento nucleado se emplea
tambin en el ensamblaje de fibrillas; en primer lugar, unas
pocas molculas de la protena forman un ncleo de una fibrilla, que posteriormente crece gracias a una adicin rpida y ordenada de muchas molculas de colgeno.
El crecimiento nucleado constituye un mecanismo muy
eficiente de ensamblaje de grandes estructuras con una arquitectura perfectamente definida; sin embargo, el mecanismo requiere que todas las molculas o subunidades del
sistema tengan la misma estructura. Tal como demuestra el
crecimiento de cristales inorgnicos, la existencia de unas
pocas molculas de estructura defectuosa impiden la propa-
42
ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
gacin del ncleo y envenenan el sistema. Dado que en la

biosntesis del colgeno se utiliza ampliamente el principio
del crecimiento nucleado, sta se altera significativamente
en presencia de mutaciones que cambian la secuencia de
aminocidos de la protena. En concreto, una mutacin de
una sola base que convierta un codn de glicina en un codn de un aminocido con un residuo lateral voluminoso
puede impedir la propagacin de la triple hlice de modo
que la molcula sea incapaz de formar una protena funcional. As mismo, la presencia de una cadena pro- con una
sola sustitucin de glicina puede impedir el plegado y, en
un proceso conocido como suicidio del procolgeno, causar la
degradacin de una cadena pro- anormal y de dos cadenas
pro- normales (Fig. 2-4). Sin embargo, sorprendentemente, algunas mutaciones que sustituyen aminocidos voluminosos por residuos de glicina presentan escaso efecto sobre
el plegado de la protena, aunque producen ligeras alteraciones en la conformacin, como un ensortijamiento en la
triple hlice visible por microscopia electrnica19 (Fig. 2-5).
La presencia de este tipo de ensortijamientos en la molcula puede dificultar el proceso de ensamblaje y producir la
aparicin de unas fibrillas muy deformadas20 (Fig. 2-6) o
bien de una disminucin significativa de la cantidad de
colgeno incorporado en ellas.
MUTACIONES DE LOS GENES DEL COLGENO
CAUSANTES DE ENFERMEDADES HUMANAS
Las mutaciones de los genes del colgeno producen diversos tipos de fenotipos de enfermedad (Tabla 2-2). Estas mutaciones se identificaron por vez primera en estudios sobre
osteognesis imperfecta, un trastorno hereditario caracterizado por fragilidad sea y que se asocia a menudo con alteraciones en otros tejidos ricos en colgeno. Ms del 90% de
los pacientes con osteognesis imperfecta presentan una

mutacin3,21,22 del gen de la cadena pro-1(I) (COL1A1) o
del gen de la cadena pro-2(I) (COL1A2) del procolgeno
tipo I. Las formas leves de osteognesis imperfecta estn
causadas, principalmente, por mutaciones que disminuyen
la sntesis de las cadenas pro-1(I). Sin embargo, las variantes ms graves de la osteognesis imperfecta se deben a mutaciones que producen la sntesis de unas cadenas pro-1(I)
o pro-2(I) del procolgeno de tipo I que, aunque anormales, son an parcialmente funcionales. Los pacientes no
familiares y las familias raramente presentan la misma mutacin; as mismo, se han definido ya centenares de mutaciones diferentes.
Los efectos devastadores de las mutaciones que modifican
la estructura de una cadena pro-1(I) o pro-2(I) se explican por la amplia utilizacin del principio del crecimiento nucleado en la biosntesis del colgeno9. Son de especial
inters un gran nmero de mutaciones de una sola base que
convierten un codn de glicina en un codn de un aminocido ms voluminoso. Las sustituciones de la glicina son
muy especficas de la posicin (la sustitucin de una sola posicin de glicina es capaz de provocar la aparicin de un fenmeno de suicidio del colgeno); en cambio, la sustitucin
del mismo aminocido (o de un aminocido similar) por
una posicin de glicina cercana no presenta el mismo efecto
sobre el plegado de la triple hlice, pero puede modificar
significativamente el ensamblaje de las fibrillas (Fig. 2-7 y
Tabla 2-3). As mismo, las sustituciones de glicina son tambin especficas de la posicin; as, mientras las sustituciones
de algunos residuos de glicina producen una osteognesis
imperfecta de evolucin letal in utero o al poco tiempo tras
nacer, por el contrario otras sustituciones causan tan slo
formas leves de la enfermedad. Los resultados de los estudios realizados sugieren que algunas regiones de las cadenas
FIGURA 2-4
A-B, Esquema del modo en que
las mutaciones que cambian la estructura del colgeno tipo I pueden interferir con el ensamblaje
intercelular de la protena o bien con el ensamblaje posterior de las fibrillas de colgeno. Tal como se
describe en el texto, una mutacin que convierta un
codn para un residuo de glicina en un codn para un
aminocido ms voluminoso puede impedir que la
protena se pliegue y adopte una conformacin en triple hlice. Si se impide el plegado de la protena, tanto
las cadenas pro- normales como las cadenas pro-
con mutaciones son degradadas en un proceso conocido como suicidio del procolgeno. Alternativamente,
una sustitucin de glicina o alguna otra mutacin
puede permitir el plegado y la conformacin en triple
hlice, aunque introduciendo ligeros cambios en la
conformacin de la protena (p. ej., un ensortijamiento). Los monmeros con una conformacin alterada
pueden interferir en el ensamblaje de la fibrilla, con lo
que se forman fibrillas muy anormales. (De: Prockop
DJ, Kivirikko KI: Heritable diseases of collagen. N Engl
J Med 311:376-386, 1984. Con la autorizacin de New
England Journal of Medicine.)
OH OH O-Gal-Glc
OH OH
Gal-O
OH OH OH
Glc
(Man)n
Gal
Glc Nac
OH
O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O
Gal
Suicidio
del procolgeno
Fibrillas
dendrticas
43
FIGURA 2-6
Fibrillas de colgeno ensambladas a partir de un
colgeno tipo I humano normal (A) y a partir del colgeno de un
paciente que presentaba una mutacin heterocigtica que convirti
un codn de la glicina en la posicin a1-748 en un codn de la cistena (B). Aproximadamente, el 10% de la protena de las fibrillas corresponde al colgeno tipo I mutado; el 90% es colgeno tipo I normal. Tal
como se ha explicado, la presencia de la protena mutada produce unas
fibrillas anormalmente ramificadas. (De: Kadler KE, Torre-Blanco A, Adachi E, et al: A type I collagen with subtitution of a cysteine-748 in the 1[I]
chain copolimerizes with normal type I collagen and can generate fractallike structures. Biochemistry 30:5081-5088, 1991. Con autorizacin de Biochemistry. 1991, American Chemical Society.)
FIGURA 2-5
Microscopia electrnica (sombreado rotatorio) de
las molculas de procolgeno tipo I con mutaciones. Se muestra un
conjunto de molculas individuales. Es posible identificar la terminacin C
de la protena, dado que el propptido globular C es mayor que el propptido globular N. Las molculas muestran la presencia de un ensortijamiento flexible en el lugar de una mutacin que ha convertido el codn de la
glicina en la posicin 1-748 en un codn de la cistena. (De: Vogel BE,
Doelz R, Kadler KE, y cols.: A substitution of cysteine for glycine 748 of the
1 chain produces a kink at this site in the procollagen I molecule and an
altered N-proteinase cleavage site over 225 nm away. J Biol Chem 263:
19249-19255, 1988.)
pueden ser ms importantes que otras por lo que respecta

a la estabilidad de la triple hlice. Mientras algunas regiones
de la molcula pueden tener importancia para su funcin
normal en tejidos como el hueso, otras regiones son ms
importantes para su funcin en otras localizaciones. Estas
generalizaciones, probablemente, explican por qu algunos
pacientes con osteognesis imperfecta moderadamente
grave presentan fragilidad sea junto con signos de disminucin del colgeno en otros tejidos (p. ej., esclerticas azules, dentinognesis imperfecta grave y piel muy delgada),
mientras que otros pacientes con huesos frgiles presentan
unas esclerticas, dientes y piel aparentemente normales.
El gran nmero de mutaciones de les genes del procolgeno tipo I causantes de osteognesis imperfecta impuls la
bsqueda de mutaciones en otros genes del procolgeno que
pudieran causar trastornos hereditarios del tejido conjuntivo.
Una serie de mutaciones en cinco genes de cuatro colgenos
TABLA 2-2 TIPOS DE COLGENO Y ENFERMEDADES

CAUSADAS POR MUTACIONES DE LOS GENES
DEL COLGENO
Colgeno
Enfermedad humana
Tipo I
Osteognesis imperfecta, sndrome de Ehlers-Danlos,

osteoporosis
Condrodisplasias diversas, artrosis
Sndrome de Ehlers-Danlos tipo IV, aneurismas
de la aorta
Sndrome de Alport
Sndromes de Ehlers-Danlos tipos I y II
Miopata de Bethlem
Epidermlisis ampollar
Displasia epifisaria mltiple, enfermedad
de los discos intervertebrales
Displasia metafisaria tipo Schmid
Displasia otospondilomegaepifisaria, sndrome
de Marshall, sndrome de Stickler (prdida
de la audicin no sindrmica)
Epidermlisis ampollar
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
Tipo V
Tipo VI
Tipo VII
Tipo IX
Tipo X
Tipo XI
Tipo XVII
44
ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
FIGURA 2-7
Localizaciones aproximadas de las mutaciones
que alteran la estructura primaria del procolgeno tipo I. Nmeros sobre
la molcula: localizaciones aproximadas de las mutaciones de la cadena pro1(I). Nmeros por debajo de la molcula: localizaciones aproximadas de las
mutaciones de la cadena pro-2(I). En la Tabla 2-3 se resumen los efectos
de las mutaciones.
distintos producen fenotipos de cartlago (Tabla 2-4). De

modo similar, se ha demostrado que las mutaciones del gen
del procolgeno tipo III (COL3A1) causan la forma potencialmente letal del sndrome de Ehlers-Danlos (conocida
como tipo IV), en la que existen alteraciones significativas
en tejidos ricos en colgeno tipo III (p. ej., adelgazamiento
y cicatrizacin de la piel, y rotura de grandes arterias y de
otros rganos). Tambin se ha demostrado que las mutaciones de cuatro genes del colgeno tipo IV (COL4A3,
COL4A4, COL4A5 y COL4A6) causan sndrome de Alport3,
un trastorno hereditario caracterizado por hematuria,
nefritis y frecuente asociacin a sordera. Las mutaciones de
los genes del colgeno tipo V (COL5A1 y COL5A2) causan
los tipos I y II del sndrome de Ehlers-Danlos, con piel hiperextensible y laxitud articular23,24. Las mutaciones de los tres
genes del colgeno tipo VI (COL6A1, COL6A2 y COL6A3)
provocan una miopata de inicio precoz y contracturas articulares25-28. Las mutaciones del gen del colgeno tipo VII
(COL7A1) pueden causar la forma distrfica de la epidermlisis ampollar, en la que se forman ampollas por debajo
de la membrana basal de la piel y se observa asociacin con
una disminucin de las fibrillas de anclaje3 formadas por
este colgeno. Las mutaciones de este gen causan una va-
riante de la epidermlisis ampollar con separacin de los

hemidesmosomas de los tejidos29.
Adems, las mutaciones de los genes del colgeno pueden tambin causar enfermedades comunes. As, se han publicado dos ejemplos de sustituciones de la glicina en el colgeno tipo I que causan osteoporosis posmenopusica o
bien juvenil, en pacientes cuyo fenotipo muestra algn grado de superposicin respecto a la osteognesis imperfecta30,31. Adems, existen tambin publicaciones contradictorias acerca de si un polimorfismo del gen de la cadena 1(I)
del colgeno tipo I se asocia o no con reduccin de densidad sea y fracturas osteoporticas32,33. Se demostr que la
sustitucin de glicina en el procolgeno tipo III causaba
aneurismas de aorta en una familia que no presentaba ninguna de las manifestaciones caractersticas del sndrome de
Ehlers-Danlos tipo IV ni del sndrome de Marfan34. As mismo, en dos grandes familias finlandesas los estudios de ligamiento o linkage35 sugirieron como causa de artrosis una
mutacin del gen del procolgeno tipo IV. Adems, en otra
familia se comprob tambin que una mutacin (que converta un codn de arginina en un codn de cistena36) causaba artrosis asociada a condrodisplasia leve (Fig. 2-8). Con
posterioridad se han descrito otras cuatro familias con la
misma mutacin y un fenotipo similar37,38. La presencia de
varios polimorfismos raros en el mismo alelo seala que tres
de las familias probablemente son descendientes del mismo
antepasado islands. Adems, tres familias con sndromes
similares presentaban mutaciones similares del gen del colgeno tipo II (que converta el codn de la Arg-75 en un
codn de Cys)38. Las mutaciones que introducen un codn
de triptfano en la cadena 2(IX) del colgeno tipo IX
causan una enfermedad de los discos vertebrales de herencia dominante39. As mismo, una mutacin similar del triptfano en la cadena 3(IX) del colgeno tipo IX se asocia
al mismo fenotipo y triplica el riesgo de aparicin de la
enfermedad40.
TABLA 2-3 EJEMPLOS DE MUTACIONES DE LOS PROCOLGENOS TIPO I, SUS EFECTOS SOBRE LA PROTENA
Y LOS FENOTIPOS QUE PRODUCEN*
Mecanismo molecular
Mutacin
Cadena pro-1
Splicing del exn 6
Gly175 Cys
Gly244 Cys
Gly391 Arg
Gly598 Ser
Gly748 Cys
Gly832 Cys
Gly988 Cys
Cadena pro-2
Splicing del exn 6
Delecin parcial de IVS 10/exn 11
Gly646 Cys
Gly661 Ser
Gly907 Asp
Suicidio del procolgeno
Fibrillas anormales
+
+
+
+
(+)
(+)
+
(+)
+
0
+
+
+
(+)
(+)
(?)
Fenotipo de la enfermedad
Articulaciones laxas (EDS VIIA)**
IO moderada
IO letal
IO letal
IO letal
IO moderada
IO moderada
IO letal
Articulaciones laxas (EDS VIIA)**
Articulaciones laxas o huesos frgiles
IO moderada
Osteoporosis
IO letal
*Para resmenes de las mutaciones y sus efectos, vanse Kuivaniemi y cols.22 y Byers21.
**Mutaciones que impiden la escisin del propptido N.
+: mecanismo demostrado; : mecanismo secundario; (+): mecanismo probable. Los superndices indican la posicin de aminocido en las cadenas 1(I) o 2(I).
EDS: sndrome de Ehlers-Danlos; IO: osteognesis imperfecta.
45
F I G U R A 2 - 8 Radiografas de un
miembro afectado de la familia con artrosis generalizada primaria asociada a condrodisplasia leve. A, Radiografa que muestra artrosis en ambas caderas, pero sin
displasia aparente. B, Radiografa del mismo
paciente 3 aos despus. Existe un aumento
progresivo de las lesiones de artrosis (ms
intensas en el lado derecho). (De: Knowlton
RG, Katzenstein PL, Moskowitz RW, y cols.:
Genetic linkage of a polymorphism in the
type II procollagen gen [COL2A1] to primary osteoarthris associated with mild
chondrodysplasia. N Engl J Med 322:526,
1990. Con autorizacin de New England
Journal of Medicine.)
TABLA 2-4
EJEMPLOS DE MUTACIONES DE LOS GENES DE COLGENO QUE PRODUCEN FENOTIPOS DE CARTLAGO
Mutacin
Colgeno tipo II, cadena pro-1(II)
Gly943 Ser
Gly997 Ser
Skipping del exn 12
STOP prematuro
Gly519 Cys
Colgeno tipo IX, cadena 2(IX)
Skipping del exn 3
Gln326 Trp
Colgeno tipo IX, cadena 3(IX)
Skipping del exn 3
Arg103 Trp
Colgeno tipo XI, cadena 1(XI)
Skipping del exn 50
Gly148 Arg
Colgeno tipo XI, cadena 2(XI)
STOP prematuro (recesivo)
Skipping del exn 60
Elastina
Las propiedades elsticas de los tejidos (p. ej., piel, vasos
sanguneos de gran calibre, pulmn y ligamentos grandes)
dependen de la presencia de fibras elsticas tipo goma41-43.
En contraste con las fibrillas y fibras de colgeno, las fibras
elsticas son estructuras amorfas; adems, sus componentes
moleculares no se hallan ensamblados y formando un patrn regular que pueda detectarse mediante examen con
el microscopio electrnico o por difraccin de rayos X. El
principal componente de las fibras elsticas es la elastina,
una protena atpica formada por una sola cadena polipeptdica de 72 kD. La protena posee grandes dominios de
aminocidos hidrfobos, unidos por unas secuencias ms
cortas y ricas en alanina y lisina. Las secuencias de aminocidos de los dominios hidrfobos se asemejan a las cadenas
del colgeno en que con frecuencia presentan secuencias
Gly-X-Y. Aunque algunas de las prolinas en posicin Y de las
secuencias son hidroxiladas a hidroxiprolina, al parecer la
presencia de hidroxiprolina en la elastina no tiene importancia funcional. Las regiones ricas en alanina y lisina son
lugares donde existen enlaces covalentes entre diferentes
regiones de la misma cadena y tambin entre distintas cade-
Fenotipo de la enfermedad
Letal (acondrogenesia II)
Moderado (displasia espondiloepifisaria)
Moderado (displasia de Kniest)
Leve (sndrome de Stickler)
Leve (artrosis con condrodisplasia leve)
Leve (displasia epifisaria mltiple)
Leve (enfermedad de los discos intervertebrales)
Leve (displasia epifisaria mltiple)
Leve (enfermedad de los discos intervertebrales)
Leve (sndrome de Marshall)
Leve (sndrome de Stickler)
Moderado (displasia otoespondilomegaepifisaria)
Leve (sndrome de Stickler no ocular)
nas de la protena. Las propiedades elsticas de la protena

provienen de la marcada tendencia de los dominios hidrfobos a plegarse sobre s mismos y formar unos compartimientos espiraliformes en el interior de las fibras. El alargamiento de las fibras despliega los dominios hidrfobos y
extiende las cadenas polipeptdicas de modo que se mantienen juntas principalmente gracias a los enlaces. Tan pronto
como cesa la fuerza de alargamiento, los dominios hidrfobos vuelven a plegarse espontneamente. Sin embargo, la
realizacin de estudios detallados sobre la elastina se encuentra obstaculizada por el hecho de que esta protena es
una de las ms insolubles de la naturaleza y no puede extraerse de los tejidos mediante disolventes duros como la urea
8M o lcalis calientes.
Adems de elastina, las fibras elsticas de los tejidos contienen tambin unas estructuras microfibrilares mal definidas.
stas se observan en fases precoces del desarrollo embrionario, cuando se forman por vez primera las fibras elsticas.
Tambin se encuentran en los bordes de las fibrillas elsticas
de los tejidos maduros. Aunque la composicin de estas
estructuras microfibrilares todava no ha sido definida completamente, se ha identificado uno de sus principales componentes, la fibrilina, una gran glucoprotena de, aproxima-
46
ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
damente, 300 kD que al parecer se encuentra en la mayor

parte de las fibrillas de elastina44.
EL GEN DE LA ELASTINA Y LA FIBRILINA
El gen humano de la elastina contiene 34 exones (con un

tamao de 27 a 186 pb) y codifica una cadena polipeptdica
de 786 aminocidos45. Los dominios hidrfobo y eslabn
(cross-link) de la protena estn codificados por exones separados. En comparacin con los genes de los colgenos y de
otras protenas, los intrones del gen son relativamente grandes y contienen un gran nmero de secuencias Alu repetidas, sobre todo en el extremo 3'.
Una de las caractersticas ms interesantes del gen de la
elastina es que las copias de RNA son escindidas en diversas
vas para producir un gran nmero de RNA mensajeros que
difieren entre s porque carecen de los codones de uno o
ms exones del gen45,46. En consecuencia, las clulas que sintetizan elastina producen cadenas polipeptdicas de diferentes tamaos y composicin de aminocidos. No se conocen las razones de estas variaciones.
Las microfibrillas asociadas a la elastina tienen unos dimetros de 10-12 nm. Aunque en stas se encuentran 10 o
ms productos genticos, los mejor descritos son dos glucoprotenas similares44,47-50 de 350 kD conocidas como fibrili-
F I G U R A 2 - 9 Formacin de enlaces cruzados (cross-links) peptidil

en la conversin de la elastina soluble en elastina insoluble. El asa grande de la estructura de tropoelastina representa zonas dilatables hidrfilas
formadas, principalmente, por los aminocidos glicina, prolina, valina, fenilalanina, isoleucina y leucina. Las pequeas zonas en espiral representan las
regiones alanmricas que rodean los residuos de lisina implicados en la formacin de estos enlaces. Se trata de una
regin helicoidal que contiene dos residuos de lisina separados por dos y tres
residuos de alanina. Hay dos cadenas
peptdicas paralelas de modo que, tras la
desaminacin oxidativa, las cadenas de
lisina o alisina puedan condensarse espontneamente y formar una estructura anular peritoneal estable con tres
enlaces dobles. La molcula de desmosina, por lo tanto, est formada por tres
residuos de alisina y por un residuo de
lisina en una estructura anular peritoneal, formando as el aminocido tetrafuncional que participa en los enlaces
entre cadenas e intracadena.
na-1 y fibrilina-2. Ambas poseen unas complejas estructuras

repetidas con 43 dominios, similares a la del precursor del
factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor),
con una secuencia adecuada para la fijacin del calcio. Las
protenas aisladas se encuentran en forma de largas tiras de
estructuras globulares unidas por fibrillas delgadas47. Las
protenas son codificadas por genes multiexnicos48; el gen
de la fibrilina-1 se localiza en el cromosoma 15, y el gen (similar) de la fibrilina-2, en el cromosoma 5.
BIOSNTESIS Y TURNOVER METABLICO
La elastina es sintetizada en las clulas del msculo liso y, en

menor grado, en los fibroblastos. Los estudios iniciales sugirieron que la protena era sintetizada primero en forma de
una protena precursora ms grande y ms soluble; sin embargo, estudios de biosntesis ms detallados terminaron
por excluir esta posibilidad49-51. Por lo tanto, no est an
claro como esta protena muy insoluble puede sintetizarse
en las clulas en ausencia de una agregacin prematura.
Adems, tambin se tiene poca informacin sobre la biosntesis de la fibrilina.
Una vez secretada, la elastina experimenta extensas reacciones de formacin de enlaces cruzados (cross-links)52. Estas
reacciones (Fig. 2-9) empiezan por la eliminacin del grupo
DESMOSINA
-amino de la lisina gracias a la lisil-oxidasa (la misma enzima

que participa en la formacin de enlaces en el colgeno). En
la elastina se desaminan, aproximadamente, 40 residuos de
lisina para producir unos aldehdos que experimentan posteriormente una serie de interacciones aparentemente espontneas hasta formar unas complejas estructuras aromticas. Aunque el compuesto original es la desmosina, tambin
se encuentran diversas variaciones de estructura, como productos de condensacin de aldehdos reducidos.
En los leucocitos polinucleares y en el pncreas se encuentran elastasas que degradan la elastina53,54. Puesto que
la desmosina es poco metabolizada o nada, para analizar su
turnover metablico se ha utilizado la eliminacin por la
orina. Los resultados sugieren que en un adulto normal
cada ao se degrada tan slo, aproximadamente, el 1% de
la elastina corporal total55.
ENFERMEDADES RELACIONADAS
CON LA ELASTINA Y LA FIBRILINA
Tal como cabe esperar del rol de la elastina en el mantenimiento de la elasticidad de la piel, las mutaciones del gen de
la elastina causan cutis laxa, un raro grupo heterogneo de
trastornos caracterizados por la existencia de una piel laxa y
rgida56,57. En tres familias no relacionadas que presentaban
formas dominantes de la enfermedad se demostraron tres
distintas mutaciones (frame-shift mutations). Sorprendentemente, otras mutaciones del gen de la elastina causan unos
fenotipos en los que se afecta sobre todo la aorta (cuya elasticidad depende tambin de la presencia de elastina). Las
mutaciones del gen de la elastina (p. ej., translocaciones
cromosmicas, deleciones intragnicas y mutaciones puntuales) causan estenosis artica supravalvular, una estenosis
congnita de la aorta ascendente58-60. Al igual que ocurre
con otras mutaciones de genes de protenas estructurales
(p. ej., colgeno), por el momento no est claro por qu algunas mutaciones del gen de la elastina afectan principalmente a la piel, mientras otras afectan a la aorta. En el sndrome de Williams, la situacin es ms complicada58-60. En
estos pacientes, una gran delecin que comprende el gen
de la elastina junto con otros genes adicionales del mismo
locus, causa un fenotipo caracterizado por estenosis artica
supravalvular, retraso del crecimiento y facies caracterstica,
as como un fenotipo mental atpico (bajo cociente de inteligencia y alto grado de sociabilidad).
Las mutaciones del gen de la fibrilina-1 constituyen una
causa primaria de sndrome de Marfan47,48,61-63. Las mutaciones causantes de este sndrome son los codones de terminacin prematura, las deleciones genticas parciales y las
sustituciones de una sola base, incluidas las que probablemente alteran la fijacin del calcio a los dominios similares
a los del factor de crecimiento epidrmico. Las mutaciones
del gen de la fibrilina-2 causan una forma ms rara de sndrome de Marfan caracterizada por aracnodactilia contractural61. Otras mutaciones del gen de la fibrilina-1 producen
diversos fenotipos clnicos63. En un principio, el sndrome
de Marfan se defini por una trada de sntomas: ectopia
del cristalino, aneurismas de la aorta torcica ascendente y
alteraciones esquelticas (con extremidades largas, laxitud
articular y aracnodactilia). Sin embargo, pronto se apreci
que algunos familiares afectados presentaban un fenotipo
caracterizado por la afectacin de uno solo de estos tejidos.
Por lo tanto, algunas mutaciones del gen de la fibrilina-1
47
producen tan slo una ectopia del cristalino63, otras mutaciones causan aneurismas aislados de la aorta descendente,
y otros producen trastornos seos tambin aislados. Una
mutacin rara causa dilatacin artica y aracnodactilia con
craneosinostosis y retraso mental (sndrome de ShprintzenGoldberg). Se dispone actualmente de una prueba de DNA
que identifica las mutaciones del gen de la fibrilina-1 causantes del sndrome de Marfan64.
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48
ALA-KOKKO
Colgeno y elastina
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Glucoprotenas de la matriz
y proteoglucanos del cartlago
DICK HEINEGRD PILAR LORENZO TORE SAXNE
n enfermedades articulares como la artrosis y la artritis

reumatoide (RA) estn afectados el cartlago, el hueso,
los tendones y los ligamentos. No est an claro cul de
estos tejidos se afecta en primer lugar, ni tampoco en qu
medida las alteraciones de los diversos tejidos son secundarias a una funcin alterada del primer tejido afectado. Es
importante recordar que los tejidos estn situados muy cerca unos de los otros, de tal forma que los factores (p. ej., citocinas) liberados de un tejido afectado tendrn la oportunidad de afectar tambin a los otros componentes del tejido
conjuntivo. Adems, la relacin mecnica existente entre las
estructuras articulares es tan estrecha que cualquier alteracin de uno de los tejidos causa la aparicin de alteraciones
compensadoras en otros. El estadio final de la enfermedad
articular crnica, es a menudo, una erosin total del cartlago con extensa remodelacin del hueso subyacente, que
cambia considerablemente e indica el comportamiento
dinmico del tejido.
La enfermedad articular ms frecuente es la artrosis, un
trastorno que afecta, principalmente, a las personas mayores. Entre las personas mayores de 60 aos de edad, un 25%
presentan dolor e incapacidad por artrosis. El mismo grupo
de edad presenta, as mismo, osteoporosis, con fracturas
asociadas a un hueso mecnicamente menos estable. En
estos pacientes, la artrosis parece ms bien rara, lo que
quiz indica que un hueso menos rgido puede no soportar
bien el proceso artrsico.
En la artritis reumatoide, el trastorno que afecta al cartlago puede provocar su total degradacin al mismo tiempo
que el hueso experimenta amplias alteraciones y osteoporosis periarticular. Uno de los problemas que se presentan
al describir la secuencia de acontecimientos que ocurren en
las estructuras articulares durante la progresin de la enfermedad es la escasa sensibilidad de los mtodos diagnsticos
tradicionales. En la mayor parte de los casos, las alteraciones
de la estructura articular se detectan tan slo cuando son ya
morfolgicamente patentes. Al mismo tiempo, es evidente
que las alteraciones ms precoces de la estructura aparecen
a nivel molecular, combinando los efectos de las clulas que
degradan los componentes de la matriz, intentando reparar
las lesiones mediante una respuesta de sntesis o bien de
ambas formas. Un ejemplo de este tipo de respuesta precoz
es la prdida de proteoglucanos en los tejidos. Aunque no
est claro por qu las clulas inician una respuesta de este
tipo, es probable que incluya el desencadenamiento por
citocinas de una respuesta inflamatoria.
Las investigaciones realizadas, en especial durante las ltimas dcadas, han incrementado nuestros conocimientos
sobre algunos elementos funcionales del cartlago y del hueso. Actualmente, consideramos los tejidos como estructuras
compuestas por varios elementos. El cartlago posee unas
redes de colgeno formadas por fibrillas que le proporcionan fuerza tensil. Las glucoprotenas y los proteoglucanos
unidos a la superficie de estas fibrillas modifican sus propiedades y proporcionan oportunidades para que ocurran
interacciones con otros elementos estructurales de los tejidos. Ello incluye el enlace cruzado (cross-linking) de una fibrilla de colgeno con las fibrillas adyacentes de modo que
aumente la estabilidad mecnica de la red colgena. As
mismo, al parecer el papel de otras protenas fijadas en la
superficie de la fibrilla de colgeno consiste en impedir la
fusin de las fibrillas adyacentes como un factor complementario en la regulacin de las propiedades del colgeno.
Otro importante componente del cartlago articular son
los grandes complejos de proteoglucanos, que tienen altas
cargas negativas y ofrecen una presin de hinchazn (swelling pressure) contrarrestada por la red de fibrillas de colgeno (vase Captulo 5). En conjunto, estos componentes
forman un tejido muy bien adaptado para captar y distribuir las cargas con una deformacin mnima. Aun cuando
estas organizaciones complejas se ensamblan fuera de los
condrocitos, en el medio extracelular, estas clulas controlan estrechamente tanto sus propiedades como el proceso
de ensamblaje. As, regulan que el ensamblaje de la matriz
en el medio ms cercano, la zona pericelular y territorial,
sea distinto al que ocurre en la matriz ms alejada de las
clulas, la matriz interterritorial (Fig. 3-1).
La biologa del cartlago est influida por el hueso subyacente. ste, cuyas principales funciones dependen de una
estructura rgida, contiene un componente orgnico principal de colgeno y una matriz inorgnica dominante de
hidroxiapatita. Los cristales del mineral se depositan utilizando las fibras de colgeno a modo de armazn. La interfase entre el cartlago y el hueso proporciona un fuerte
anclaje y separa los procesos de cualquiera de estos dos tejidos tan distintos. Aunque se sabe poco acerca de esta interfase, en esta localizacin abundan diversas protenas, lo
que indica la existencia de roles especficos. Entre estas protenas figuran la sialoprotena sea (BSP, bone sialoprotein) y
la osteoadherina1,2.
El cartlago puede considerarse un compuesto que contiene agrecn y que posee ms de 100 cadenas laterales de
sulfato de condroitina, cada una con unos 50 grupos carboxilo y unos 50 grupos sulfato. El otro componente principal
es la red de fibrillas, formada por colgeno unido a protenas de la matriz colagenosas y no colagenosas. Diversas protenas presentan roles relacionados con la unin a las clulas y tambin a elementos de la matriz. As mismo, estas
protenas, en ocasiones, producen seales en respuesta a
trastornos de la matriz. Las agresiones mecnicas o la inflamacin pueden ocasionar la degradacin de uno o ms componentes de este tejido altamente especializado. La poste49
50
HEINEGRD
Fibronectina
TERRITORIAL
INTERTERRITORIAL
Procolgeno II
Colgeno II/XI
Colgeno II/XI
COMP
Decorina
Colgeno VI
PRELP
Biglucn
HS-PG
Matrilina 1,3
Colgeno IX
NC4
CONDROCITO
Agrecn
KS
CS
Fibromodulina
CILP
Fibulina
HA
Molculas
de colgeno II
Integ
rina
Protena
de unin
(link protein)
CD44
CHAD
HA
Colgeno XIII
FIGURA 3-1
Esquema ilustrativo de los ensamblajes moleculares de la matriz de cartlago. Obsrvese la diferente composicin macromolecular y organizacin de la matriz territorial (cercana a las clulas) y de la matriz interterritorial (a distancia). Tambin se indican diversas interacciones,
posibles y demostradas, entre clulas y componentes de la matriz, as como entre varios componentes de la matriz. Estas interacciones son importantes para
el mecanismo de ensamblaje y mantenimiento de las redes. Obsrvense las dos redes de colgeno VI y II, y cmo se enlazan con otros componentes de la
matriz mediante unas molculas puente (cross-bridging molecules) que tienen al menos dos dominios funcionales.
CHAD: condroadherina; CILP: protena de la capa intermedia del cartlago (cartilage intermediate layer protein); COMP: protena de la matriz oligomrica
del cartlago (tromboespondina-5) (collagen oligomeric matrix protein); CS: sulfato de condroitina; DS: sulfato de dermatn; KS: sulfato de queratn; HA: cido
hialurnico (hialuronn); HS-PG: proteoglucano de sulfato de heparn (heparan sulfate proteoglycan) (p. ej., sindecn); PRELP: protena repetida rica en
leucina con extremo abundante en prolina y arginina (proline and arginine-rich end leucine-rich repeat protein); NC-4: dominio globular N-terminal no colagenoso del colgeno IX.
rior respuesta reparadora va desde una reparacin con xito

hasta una restauracin inadecuada, con fracaso de los tejidos. En este captulo se describen diversos componentes
moleculares no colagenosos del cartlago y se analiza cmo
puede emplearse la informacin disponible sobre ellos para
conocer mejor la biologa de los tejidos sanos y enfermos.
Proteoglucanos de agregacin
CARACTERIZACIN DEL AGRECN
El agrecn, un gran proteoglucano de agregacin del cartlago, tiene un papel principal en la provisin de grupos de
carga fija que atraen iones de carga opuesta, lo que crea en
el cartlago una presin osmtica con retencin de agua y limitacin de su flujo3-6. En el cartlago, el proteoglucano ejerce una presin de hinchazn (swelling pressure), a la que se
resiste la red de colgenos fibrilares, cuyas propiedades son
moduladas por las protenas colagenosas y no colagenosas
de la matriz. Una consecuencia de esta retencin de agua es
que cuando el tejido soporta una carga se contrarrestan y re-
ducen las deformaciones. As mismo, al liberar la carga a la

que se ha sometido el cartlago normal, el tejido recupera rpidamente su volumen original. Por lo tanto, el agrecn
tiene esta importante funcin de captar y distribuir la carga
sobre el cartlago y sobre el hueso subyacente6.
Se dispone de una notable informacin acerca de la estructura detallada del agrecn, sus interacciones y su turnover metablico7,8. Esta molcula posee varios dominios
estructurales. El dominio N-terminal, G1, se une especficamente (constante de disociacin, 109) al cido hialurnico
a travs de una secuencia decasacrida9,10. Esta unin permite que ms de 100 molculas de agrecn se unan a un filamento muy largo de cido hialurnico, formndose as
unos complejos del tamao de micras11. Esta unin se encuentra estabilizada por la protena de unin (link protein), que se une con la misma especificidad y afinidad al
cido hialurnico10 y, al mismo tiempo, al dominio12,13 G1.
El complejo ternario as formado es muy estable y, funcionalmente, se parece a un enlace covalente.
Un segundo dominio globular, G2, comparte similitudes
con el dominio G1, aunque carece de la capacidad para
unirse al cido hialurnico11,14. Despus del dominio G2,

hay un dominio alargado que lleva la mayor parte de unas
30 cadenas de sulfato de queratn, con una o dos unidas a
un polipptido de 6 aminocidos repetido 23 veces en el
agrecn bovino15,16. La siguiente parte principal del ncleo
de la protena contiene las cadenas de sulfato de condroitina unidas, en su terminacin reductora, a residuos de serina. Este dominio es el que contiene la mayor parte de los
grupos con carga; as mismo, una importante funcin de
esta parte del proteoglucano es fijar estos grupos cargados a
la matriz17. La distribucin de las, aproximadamente, 100 cadenas de sulfato de condroitina que existen en esta parte del
ncleo de la protena es variable; as, se observan dos subdominios con una acumulacin algo distinta de las cadenas14,16. En conjunto, existe un alto grado de acmulo (packing) de las cadenas de sulfato de condroitina cargadas. En
la parte C-terminal hay una forma alternativa (spliced) del
dominio de homologa del factor de crecimiento epidrmico (EGF, Epidermal Growth Factor)18, un dominio de homologa de la lectina y un dominio de protena similar a la reguladora del complemento14. Aunque los primeros datos
obtenidos indican que la lectina puede unir monosacridos19, estn mejor descritas otras interacciones entre protenas. Una de stas apunta a la tenascina20, una molcula no
presente en el cartlago adulto normal. Otra interaccin del
dominio de homologa de la lectina C-terminal ocurre con
una protena fibrilar de la matriz, la fibulina-1 (vase Fig. 31), presente en el cartlago en desarrollo, y tambin con la
fibulina-2, que se encuentra en el cartlago adulto. En estas
interacciones entre protenas no participan los hidratos de
carbono; estn dirigidas a motivos (motifs) de fijacin del
calcio similares al EGF presente en las protenas21,22. De
modo similar, se ha demostrado que en el versicn, un proteoglucano afn, este dominio se une a la protena fibrilina1 rica en dominio EGF, que tambin se expresa en el cartlago23. Probablemente, estas interacciones del agrecn en
su terminacin C con otras molculas que tienen la capacidad de formar complejos son importantes para el ensamblaje de la matriz. Merece destacarse que, en el cartlago del
adulto, la proporcin principal de las molculas de agrecn
se ha modificado por protelisis de modo que carecen del
dominio de la lectina C-terminal. Esto es as en la matriz
interterritorial localizada a distancia de las clulas, pero las
molculas de agrecn de la matriz territorial situada cerca
de las clulas (donde ocurre el turnover activo de la molcula) contienen an el dominio C-terminal (Aspberg y Heinegrd, datos no publicados) (vase Fig. 3-1).
Es probable que un complejo de gran tamao presente
en muchas molculas de agrecn unidas al cido hialurnico del cartlago tenga las importantes funciones de secuestrar molculas en la matriz y de regular la difusin de los
nutrientes y de otras molculas que participan en el ensamblaje matricial (vase Fig. 3-1). Al parecer, estos agregados
se forman en la superficie celular, con el agrecn unido al
cido hialurnico all presente24,25. Por lo tanto, probablemente el medio pericelular est organizado de tal modo
que es importante para favorecer el ensamblaje de la matriz.
Agrecn en la enfermedad
Una caracterstica importante de las enfermedades articulares es que se asocian a una notable disminucin de los niveles de agrecn. Esta prdida tiene su origen en una degra-
51
dacin proteoltica de las molculas de agrecn. En este

proceso, al parecer participan dos enzimas diferentes. Los
pasos de rotura y liberacin ms significativos estn causados por las denominadas agrecanasas, dos miembros (4 y 5)
de una familia de metaloproteinasas (MMP) fijadoras del
cinc denominada desintegrina y metaloproteinasa con motivo de tromboespondina (ADAMTS, a disintegrin and metalloproteinase with trombospondin motif)26-28. Al parecer, estas
enzimas son responsables del turnover normal del agrecn,
del aumento del turnover observado en situaciones de inmovilizacin articular, y del incremento de la liberacin apreciado en numerosos trastornos inflamatorios, como en la artritis reactiva29. Aun cuando la prdida de agrecn en el
tejido sea importante, el proceso es aparentemente reversible siempre y cuando no est lesionada la red de colgeno.
Las agrecanasas escinden el agrecn en cuatro lugares; el
proceso de escisin se inicia en la localizacin ms C-terminal del dominio que contiene las cadenas de sulfato de condroitina, y el ltimo ocurre en la localizacin ms N-terminal del dominio interglobular situado junto al dominio G1,
donde ocurre la fijacin del cido hialurnico30,31.
Otras metaloproteinasas que pueden causar liberacin
de agrecn producen un patrn distinto de escisin. La estromelisina (MMP-3), por ejemplo, escinde entre una glutamina y una fenilalanina en el dominio interglobular
existente entre G1 y G2 (-DIPEN_FFG-)32,33. En cambio, las
agrecanasas escinden entre un cido glutmico y una alanina (-NITEGE_ARG-) en este dominio interglobular29,34. Las
actividades relativas de estas metaloproteinasas, estromelisina y agrecanasa, todava no estn claras, al parecer la mayor
parte de la liberacin de agrecn est causada por la accin
de agrecanasas. Por lo tanto, es posible que en distintos trastornos articulares existan unas actividades relativas diferentes de las enzimas, as como una distinta secuencia de acontecimientos en la degradacin del agrecn.
Una consecuencia de la prdida de agrecn del tejido y
de la desaparicin asociada de grupos con carga fija es que
ocurre una modificacin del medio osmtico y de la capacidad de retencin de agua. En consecuencia, la distribucin
de la carga sobre el tejido es menos eficiente y el proceso
puede perpetuarse y asociarse a un trastorno de la capacidad de reparacin de las clulas.
Tanto en la artrosis como en la artritis reumatoide, un hallazgo tpico es la desaparicin del agrecn. No obstante, en
los primeros estadios de la artrosis el nivel de agrecn en el
cartlago parece preservado. Al mismo tiempo, puede estar
alterada la correlacin del contenido de agrecn en el tejido con la tincin de los grupos de carga fija por el azul alcin, el rojo de rutenio o el azul de toluidina, posiblemente
a causa de que los grupos polianinicos se encuentran bloqueados por otras protenas recin sintetizadas y depositadas en la matriz (P. Lorenzo, M. Bayliss y D. Heinegrd, datos no publicados).
Una funcin conocida de la molcula de agrecn es la formacin de un compartimiento con una densidad muy alta de
grupos de carga fija que son parte de cadenas de polisacridos unidas mediante enlaces covalentes a las protenas,
causando as la aparicin de agregados supramoleculares
ligados al cido hialurnico. Esta red crea el medio osmtico
y tambin la presin de hinchazn (swelling pressure). En
consecuencia, el proteoglucano tiene una significativa funcin para conservar la forma del tejido, resistir la compresin
y distribuir la carga sobre un gran volumen de tejido.
52
HEINEGRD
Glucoprotenas que unen colgeno

REDES DE COLGENO
Otras importantes unidades funcionales del cartlago son las

redes de colgeno. stas contienen fibrillas, y el principal
componente es el colgeno II. Las fibrillas, unidas por diversas protenas no colagenosas fijadas en su superficie, estn
formadas por ms de un tipo de colgeno. Por lo tanto,
adems del colgeno II, el complejo contiene tambin un
pequeo porcentaje de colgeno35 XI, que puede tener un
papel en la regulacin de las dimensiones de la fibrilla de colgeno36 II anlogo a la situacin observada en otros tejidos
entre los colgenos37 I y V. En la superficie de las fibrillas de
colgeno se encuentra colgeno35 IX, que a menudo est
unido al colgeno II por medio de enlaces covalentes38. En
enfermedades como la artrosis, algunos condrocitos del
cartlago articular expresan el colgeno X, que se encuentra
sobre todo en el cartlago hipertrfico39. Este colgeno puede formar su propia red alrededor de las clulas.
El colgeno VI, presente en muchos tejidos, forma fibrillas en forma de cuentas cerca de la superficie celular40,41
(vase Fig. 3-1). Aunque no se conoce bien el papel de estas
fibras, se sabe que este colgeno interacta con otros componentes de la matriz. Los filamentos de colgeno VI pueCARTLAGO NORMAL
den extraerse de los tejidos cartilaginosos por medio de un

mdulo de conexin (linker module) unido a sus estructuras N-terminales42. Este mdulo est formado por un
pequeo proteoglucano de la regin rica en leucina (que se
estudia ms adelante), como biglucn alternando con decorina unida al colgeno VI o a una matrilina (matrilina-1, 2 o
3)42 (vase Fig. 3-1). A su vez, la matrilina se une con un conjunto de estructuras colagenosas que van desde el procolgeno II hasta las fibras de colgeno II ya terminadas42. Es
posible que el colgeno VI acte como un armazn en el
que se organiza la formacin de fibrillas del colgeno II. La
matrilina puede tambin encontrarse unida a las molculas
de agrecn. Por lo tanto, al parecer el colgeno VI tiene un
rol central en la conexin y organizacin de la matriz en el
compartimiento territorial del cartlago.
Otros componentes principales de la matriz son diversas
protenas no colagenosas que se unen en la superficie de las
fibrillas de colgeno. Estas protenas parecen tener roles significativos en la regulacin del ensamblaje de las fibrillas y
en la modulacin de sus propiedades de superficie y, por lo
tanto, de las interacciones con otros componentes de la matriz incluyendo otras fibrillas de colgeno.
Las redes de colgeno se ensamblan fuera de las clulas.
Las dimensiones de las fibrillas de colgeno varan segn las
distintas partes del tejido (vanse Figs. 3-1 y 3-2). En las caCARTLAGO EN LA ARTROSIS
Fibrilacin de superficie
Fragmento de decorina
Colgeno II/XI
Fragmento nuclear
de decorina
Colgeno IX
Colgeno IX
escindido
Decorina
DS
KS
COMP
Fibromodulina
Fragmento NC4
FIGURA 3-2
Esquema de la red de colgeno en el cartlago articular y de la aparicin de edema y rotura de la superficie tras su alteracin
en la artrosis. En la artrosis, las dimensiones y la orientacin de las fibras de colgeno aparecidas por protelisis ocasionan los trastornos de las propiedades tensiles de la red, as como el edema de los tejidos. (Vase Lmina a color 1.)
pas ms profundas, por regla general las fibras de colgeno

son ms gruesas que en las capas superficiales y muestran
predominantemente una disposicin perpendicular con
respecto a la superficie del cartlago. En la capa superficial,
la disposicin de las fibras de colgeno ms delgadas es,
principalmente, paralela a la superficie43-45 (vase Fig. 3-2).
Existe un gradiente tal que las dimensiones de las fibrillas
cercanas a las clulas son ms delgadas que las situadas lejos,
en la denominada matriz interterritorial45 (vanse Fig. 3-1 y
Captulo 13).
El control del ensamblaje de las fibrillas de colgeno parece ser un proceso muy regulado y en el que participan
otras molculas como las llamadas protenas con repeticin ricas en leucina (LRR, Leucine Rich Repeat Proteins;
vase ms adelante). Estas molculas se unen a la superficie
de las molculas de colgeno y tambin a la superficie de la
fibra en formacin, con lo que regulan as la acumulacin
de nuevas molculas de colgeno. Al regular la abundancia
relativa de las diversas molculas que unen el colgeno
tanto entre ellas como en relacin con el mismo colgeno, las clulas poseen la capacidad de modular la orientacin y las dimensiones de las fibrillas de colgeno.
El ensamblaje de las fibrillas de colgeno tambin depende de las propiedades de exclusin de la red de molculas de
agrecn que regulan la difusin de los precursores del colgeno. Una matriz (p. ej., el cartlago articular) est formada por un gel de agrecn que facilita la difusin translacional a lo largo del eje longitudinal de la fibra de colgeno,
que es muy asimtrica46. Al mismo tiempo, la difusin en
otras direcciones se halla muy obstaculizada. Una posibi-
53
lidad de ensamblaje de las fibrillas de colgeno es por difusin a travs de regiones de la matriz que estn menos
ocupadas por otros componentes. Una tal posible regin
hueca (hole) de ese tipo (vase Fig. 3-1) es la que forma el
dominio central del agrecn, donde existe una estructura
ms abierta y carente de grandes cadenas de glucosaminoglucanos. Este dominio de sulfato de queratn puede unirse
al colgeno47. Es posible que los agregados de proteoglucanos y su dominio central, especialmente en la zona ms cercana a las clulas, acten a modo de plantilla para el ensamblaje de la fibrilla de colgeno. Sin embargo, son necesarios
ms estudios para confirmar esta hiptesis aunque los datos
disponibles muestran que, en el ambiente territorial pericelular, pasan al parecer, a travs del centro del agrecn una
gran proporcin de las fibrillas de colgeno47.
MOLCULAS ASOCIADAS AL COLGENO
Al parecer, un importante componente funcional de la red

de colgeno es un conjunto de pequeas molculas de unin
(vanse Figs. 3-1 y 3-3) como la decorina48, biglucn49, fibromodulina50, lumicn51, prolina, la llamada protena con repeticin rica en leucina con extremo abundante en prolina y
arginina (PRELP, proline and arginine-rich end leucine-rich repeat protein)52, condroadherina53 y, probablemente, asporina54.
Estas molculas son miembros de una familia de protenas
que contienen varias repeticiones de unos 25 aminocidos,
con residuos de leucina en ciertas localizaciones conservadas.
Aunque existen muchas protenas intracelulares similares y
que presentan nmeros variables de estas secuencias repeti-
PROTENAS CON REPETICIN RICAS EN LEUCINA (LEUCINE-RICH REPEAT PROTEIN)

Lugar de sulfatacin de la Tyr
Cadena KS
Cadena CS/DS
Oligosacrido de unin N
Fibromodulina
Biglucn
Decorina
Lumicn
Oligosacrido de unin O
Asporina
Keratocn
Epificn
Osteoglucina
mimecn
Opticina
PRELP
Osteoadherina
Condroadherina
FIGURA 3-3
Esquema de las protenas con repeticin ricas en leucina (leucine-rich repeat protein) en las matrices extracelulares. Se indica cada repeticin (repeat) as como los enlaces disulfuro que hay alrededor de estas regiones. El dominio que contiene la repeticin constituye un elemento
clave en numerosas interacciones, incluyendo aquellas con el colgeno. Obsrvese que los dominios N-terminal y C-terminal son variables y poseen diferentes implicaciones funcionales. El biglucn y la decorina se unen estrechamente al colgeno VI y a las matrilinas, con la consiguiente formacin de un
enlace (cross-link). La decorina, la fibromodulina y, probablemente, el lumicn se unen en la superficie de la fibra de colgeno II y aportan interacciones
con otros componentes de la matriz, incluidos colgenos. La protena con repeticin rica en leucina con extremo abundante en prolina y arginina
(PRELP, proline and arginine-rich end leucine-rich repeat protein) puede unirse a los colgenos I y II y, al mismo tiempo, a las cadenas laterales de sulfato de heparn de los proteoglucanos como el perlecn). La condroadherina (CHAD) se une con fuerza a las molculas de colgeno y puede, as mismo, unirse a la
integrina 21 de la superficie celular. La osteoadherina puede fijarse a la integrina V3.
54
HEINEGRD
das, las localizadas en la matriz extracelular contienen, principalmente, 10-11 de tales repeticiones. Hay tambin una familia de estas protenas extracelulares que tiene tan slo seis
repeticiones (vase Fig. 3-3). La regin repetida est flanqueada por enlaces disulfuro; as mismo, en la terminacin N
la mayor parte de las molculas tienen un dominio peptdico
con sustitutos de cadenas de glucosaminoglucano (decorina
y biglucn) o de sulfato de tirosina (fibromodulina, lumicn,
osteoadherina y queratocn)55. Aunque la asporina no tiene
sustituyentes en este dominio, se forma a partir de una larga
regin continua de residuos de cido asprtico que le proporcionan un carcter aninico54. La protena PRELP posee
un dominio N-terminal bsico con unos grupos de residuos
de arginina para unirse al sulfato de heparn56; en cambio, la
condroadherina carece de este tipo de extensin53. Las molculas de la familia con repeticiones cortas comparten similitudes con las molculas ms grandes55.
Se ha demostrado que muchas de estas molculas se
unen al colgeno con una alta afinidad y unas constantes de
disociacin del orden de nanomoles. Estas protenas incluyen la decorina57,58, biglucn59, fibromodulina60, lumicn61,
PRELP62 y condroadherina63. As mismo, parece que tambin presentan esta capacidad para unirse al colgeno la asporina54 y, muy probablemente, la osteoadherina y el queratocn.
Las molculas asociadas al colgeno que han sido ms estudiadas son la decorina, fibromodulina, lumicn, PRELP y
condroadherina (vase Fig. 3-3). Estas molculas pueden
fijarse a la superficie fibrilar del colgeno II, principalmente a travs de su protena central (core). En la decorina, al
parecer, el principal lugar de fijacin se localiza en las repeticiones cuatro y cinco58,64. En conjunto, y tal como se ha observado en estudios con un inhibidor de la ribonucleasa
estructuralmente relacionado65, es probable que en las interacciones participe una superficie de las molculas en que
las repeticiones ricas en leucina formen una estructura laminar especialmente adecuada para ellas.
As mismo, parecen existir diferencias respecto a la especificidad de la unin. El biglucn presenta una especial afinidad para el colgeno59 VI, mientras que no parece unirse
al colgeno I ni II en la forma de fibra58. La decorina se fija
a ambos tipos de colgeno; as mismo, el lugar de fijacin en
el colgeno VI, que es idntico al del biglucn, se localiza en
la estructura globular de la terminacin N del colgeno59.
La fibromodulina se fija a ambos colgenos, aunque en los
colgenos I y II lo hace en una localizacin diferente a la de
la decorina57. La condroadherina tambin se fija a los colgenos I y II; adems, ha sido aislada en tejido de condrosarcoma cartilaginoso fijado al colgeno II. Los lugares de
unin parecen ser nicos para esta molcula, lo mismo que
los lugares sobre el colgeno VI, en que la condroadherina
se encuentra en las estructuras globulares correspondientes
tanto a la terminacin N como a la terminacin66 C. La protena PRELP se fija a los colgenos I y II en lo que al parecer
constituyen unas localizaciones exclusivas de esta molcula62. Todas estas interacciones se hallan mediadas por la
protena nuclear (core protein); y parece que estn implicadas algunas de las repeticiones de las protenas55 LRR. La
unin es intensa en todos los casos, por regla general con
una constante de disociacin de, aproximadamente, 109 M.
Los datos disponibles indican que estas molculas sirven
para establecer puentes con las estructuras que las rodean,
incluidas otras molculas de colgeno, unindose a una fi-
brilla de colgeno a travs de su protena nuclear y utilizando su dominio funcional N-terminal para unirse a otras
estructuras. Se ha demostrado que la cadena lateral de glucosaminoglucano de la decorina se une a la fibra de colgeno a lo largo de unos lugares especficos, aunque al parecer no se trata de la que tiene la protena nuclear de unin
de la misma molcula (vanse Figs. 3-1 y 3-2). Los lugares de
unin del colgeno pueden ser representados por los dominios catinicos existentes a lo largo de la fibra. Adems, al
parecer las cadenas laterales de sulfato de dermatn, ejemplificadas por las que se observan en la decorina del cartlago, tienen la capacidad de interactuar entre s (vanse
Figs. 3-1 y 3-2)67. Otros posibles lugares de fijacin estn representados por el dominio 4 bsico no colagenoso (NC)
del colgeno IX que se extiende a partir de la superficie de
la fibra de colgeno II (vase Fig. 3-1) 35. Tanto biglucn
como decorina utilizan la protena nuclear para unirse al
colgeno VI, y las cadenas laterales para organizar el posterior ensamblaje de este colgeno66. Al mismo tiempo que se
fijan al colgeno VI, estas molculas pueden unirse a alguno
de los diversos miembros de la familia proteica de las matrilinas42. Se trata de trmeros o tetrmeros y, tal como se ha
estudiado anteriormente, emplean a las otras subunidades
para unirse a las estructuras matriz que las rodean, incluido
el colgeno42 como se describi previamente (vase Fig. 3-1).
La protena PRELP puede unirse al colgeno I, y ms probablemente al colgeno II, por su regin LRR, al mismo
tiempo que la protena une por su dominio de heparn sulfato N-terminal a proteoglucanos como Perlecn62, que est
unido en otras estructuras de los tejidos, habitualmente en
las membranas basales.
Una consecuencia del gran nmero de interacciones que
ocurren entre las fibrillas vecinas es el entrecruzado de las
fibrillas para formar una red fuerte. Las molculas asociadas
al colgeno pueden tener un papel importante en el mantenimiento del volumen de los tejidos ya que refuerzan la capacidad de las fibrillas de colgeno para resistir la presin
de hinchazn ejercida por el agrecn.
Red de fibrillas de colgeno en la enfermedad
Aunque se tienen pocos datos acerca de cules son las primeras alteraciones de la matriz en las enfermedades, una de las
observaciones ms precoces de las enfermedades articulares,
observada inicialmente en modelos animales de artrosis, es el
edema del cartlago junto con irregularidades en su superficie, como la fibrilacin. Este trastorno podra aparecer tan
slo si la red de colgeno ha perdido su capacidad para resistir la presin de carga osmtica de las molculas de agrecn,
que podra resultar de la degradacin de las molculas asociadas al colgeno y que produce la separacin de sus dos o
ms lugares de fijacin (vase Fig. 3-2). En esta situacin,
desapareceran las fuerzas que mantienen juntas las fibrillas
de colgeno adyacentes. En este estadio, a causa de su relativa resistencia a las enzimas proteolticas inespecficas es menos probable que se degraden las fibrillas de colgeno68.
Modelos de degradacin del cartlago en cultivo
de tejidos y animales
Para comprobar que las molculas de unin del colgeno se
degradan es preciso hacer estudios sobre sucesos bastante
alejados en el tiempo en relacin con la aparicin de los pri-
meros sntomas clnicos. En la descripcin de las primeras

alteraciones de la enfermedad son importantes los estudios
de los modelos de artritis. La relevancia de los resultados
respecto a la enfermedad humana puede comprobarse
usando tecnologa de marcadores moleculares aplicados a
muestras de pacientes, para conseguir as datos sobre los
primeros sucesos que ocurren en el proceso de degeneracin de la matriz.
Un ejemplo de este tipo de modelos son los cultivos de
explante de cartlago estimulado mediante la adicin de
citocinas inflamatorias (p. ej., IL-1) para inducir la degradacin (breakdown) de los tejidos. La caracterizacin de las
molculas fragmentadas que son liberadas en el medio de
cultivo con el tiempo servir para analizar las secuencias de
escisin (cleavage) y buscar as las enzimas responsables de la
degradacin. As mismo, la informacin sobre los lugares
de escisin puede emplearse para desarrollar unos anlisis
especficos de las proteasas responsables del proceso.
El reblandecimiento de la red de fibrillas de colgeno secundario a la degradacin de las molculas de unin del colgeno puede representar el primer paso irreversible en la
destruccin de la matriz. De hecho, cuando la IL-1 estimula
fragmentos de cartlago in vitro ocurre una liberacin inicial
de agrecn, seguida de molculas como la protena de la
matriz oligomrica del cartlago (COMP, cartilage oligomeric
matrix protein) y la fibromodulina, que aparentemente representan componentes liberados de la superficie de fibrillas del colgeno. Con posterioridad, el colgeno es fragmentado y liberado de los tejidos68.
Otro papel importante de estas molculas de unin del
colgeno es la regulacin del ensamblaje de las fibrillas de
colgeno durante el desarrollo y tambin en las fases de reparacin y remodelado. Se han obtenido muchos datos gracias a los estudios de inactivacin gentica (knockout studies).
Los ratones con un gen inactivado para la decorina69 y el lumicn70, respectivamente, muestran un aumento de las dimensiones de las fibras de colgeno de la piel y una morfologa irregular de las fibras. Adems, tambin se aprecian
alteraciones de las propiedades tensiles de la piel69. En los
ratones con inactivacin del gen de la fibromodulina, un
hallazgo sorprendente fue una mayor abundancia de fibrillas delgadas en los tendones. Al mismo tiempo, el nivel de
la protena lumicn era tambin ms alto. En cambio, sorprendentemente el nivel de mRNA del lumicn era ms
bajo71. Estos resultados aparentemente contradictorios pueden explicarse por el menor catabolismo del lumicn en
ausencia de fibromodulina. Considerados globalmente, los
datos indican una secuencia de sucesos en la que, durante
el ensamblaje de las fibrillas de colgeno, las molculas individuales tienen unos papeles diferentes.
En los ratones con inactivacin del gen de la fibromodulina se observa una consecuencia del trastorno de la estabilidad del colgeno en los ratones con genes inactivados para
estas molculas de fijacin del colgeno. Estos ratones presentan una artrosis de inicio precoz, a los 7-8 meses72, as como lesiones de los ligamentos cruzados, y es posible que la
causa primaria de los trastornos articulares sean los trastornos de la estabilidad por insuficiencia de estos ligamentos.
TROMBOESPONDINAS
Las tromboespondinas son una familia formada por cinco

miembros73,74. Aunque la distribucin de la COMP (trom-
55
boespondina-5) est restringida a los tejidos y se encuentra,

sobre todo, en el cartlago, tambin se observa en otras estructuras de morfologa afn, como las zonas de los tendones sometidas a presin75,76. En el cartlago se han encontrado tromboespondina-1 (TSP-1)77,78, TSP-379, TSP-480 y
TSP-581. Dentro de esta familia hay dos subgrupos diferentes con tres o cinco subunidades. La COMP es representativa del grupo de las TSP-382, TSP-483 y TSP-5 (COMP)84,85; posee cinco subunidades idnticas, cada una con un peso molecular de, aproximadamente, 87.000 D86. Estn unidas cerca de la terminacin N mediante una estructura repetida
siete veces y estabilizada con enlaces disulfuro87. Las subunidades contienen diversos motivos (motifs) estructuralmente distintos y que tambin se encuentran en otras protenas del tejido conjuntivo, incluidas las que pueden fijar el
calcio84,88. La zona C-terminal de cada cadena forma una estructura globular85. A travs de sus cinco estructuras de
unin supuestamente idnticas y localizadas en el dominio
globular, la COMP tambin puede unirse a otros componentes de la matriz.
La tromboespondina-1 contiene tres subunidades mayores73,74 que la COMP. Aunque stas se encuentran unidas
por una zona de repeticin de siete veces, en el punto de
unin (linkage) dejan un dominio N-terminal libre. En sus
extremos C-terminales, estas cadenas presentan unos dominios globulares muy similares a los de la COMP.
Aunque se ignora el papel funcional de las tromboespondinas (p. ej., COMP) en el cartlago, las mutaciones que
afectan a su capacidad de fijacin del calcio provocan displasia epifisaria mltiple o seudoacondrodisplasia89,90. Pese
a la presencia de la protena, especialmente en las zonas del
tendn normal sometidas a presin, en los ratones con deficiencia de COMP no se descubren trastornos del fenotipo.
En el hombre, parte del fenotipo puede depender de que la
protena mutada forme unos grandes depsitos intracelulares91,92, que posiblemente interfieren con la funcin normal
de las clulas. Si bien tambin existen indicaciones de que
las COMP pueden unirse a las clulas78, no se han esclarecido an los detalles. Aunque en el cartlago en crecimiento
(p. ej., en la placa de crecimiento) la protena se encuentra
cerca de la clula, en el cartlago articular normal del adulto la protena se localiza casi exclusivamente a una cierta
distancia de la clula93, lo que excluye la posibilidad de las
interacciones directas.
Puede encontrarse una pista sobre la funcin de la COMP
en los estudios de unin del colgeno94, en que la protena
muestra una unin intensa y con una constante de disociacin del orden de 109 M. Esta interaccin depende de la
presencia de iones de cinc, y al parecer el calcio no favorece
la interaccin. En la molcula de colgeno existen cuatro
lugares de posible fijacin aparentemente idnticos. Sin
embargo, en cada colgeno una molcula de COMP es
capaz de interaccionar tan slo con uno de estos lugares de
fijacin94. Los otros cuatro lugares de fijacin pueden unirse
a otras molculas de colgeno y facilitar una formacin de
fibrillas ms eficiente. Aunque la COMP se une con intensidad a las molculas de colgeno, no permanece unida en la
fibra ya terminada95. Por lo tanto, la molcula acta como un
catalizador y participa solamente en los primeros pasos que
acontecen en la superficie celular (vase Fig. 3-1).
La COMP tambin se une con intensidad a los dominios
no colagenosos del colgeno IX. Dado que esta molcula
est unida mediante enlaces covalentes a la superficie de las
56
HEINEGRD
fibras de colgeno II, la COMP puede formar enlaces cruzados (cross-bridge) con las fibras vecinas88 (vase Fig. 3-1).
En el cartlago del adulto, la COMP se localiza preferentemente en la matriz interterritorial, donde son ms abundantes las fibras de colgeno93.
MATRILINAS
Las matrilinas96 constituyen una nueva familia de protenas;

la primera matrilina descrita fue la protena de la matriz del
cartlago97 (CMP, cartilage matrix protein) matrilina-1. Las
matrilinas-1 y 398 son especialmente abundantes en el cartlago normal99. La matrilina-1 se encuentra selectivamente
tan slo en algunos cartlagos100, como trquea, nariz, odo y
cartlago epifisario. La protena no se detecta en el cartlago
articular normal del adulto, ni en las estructuras del disco
intervertebral. Esta protena es un trmero formado por tres
subunidades idnticas con un peso molecular96,97 de, aproximadamente, 50.000 D. Las subunidades se mantienen juntas
por un dominio espiral-espiral (coiled-coiled domain); adems,
la interaccin es tambin estabilizada por enlaces disulfuro.
Una estructura funcional presente en todas las matrilinas es
el dominio A del factor von Willebrand (von Willebrand factor
vWf). La matrilina-1 contiene dos dominios de este tipo; en
cambio, la matrilina-3, presente tambin en el cartlago, contiene solamente uno98. Una funcin del dominio A del vWf
es contribuir a las propiedades de unin del colgeno de las
protenas. La matrilina-1 puede tambin unirse al colgeno,
y al parecer se colocaliza con las fibras en el tejido101. Adems
de la fijacin al colgeno, parece que la protena tambin es
capaz de autoensamblarse y de formar su propia red102, de
modo que a veces participa tambin en el proceso el dominio A del vWf. En este sentido, merece destacarse el aumento de los niveles de protena observado al envejecer. Como se
ha descrito previamente, las matrilinas-1, 2 y 3 se encuentran
en tejidos fijados a decorina o a biglucn, unos pequeos
proteoglucanos-LRR que, a su vez, se fijan al dominio globular N-terminal del colgeno 42VI. En diversos niveles de organizacin, desde la molcula a la fibra, la matrilina de este
complejo se une concomitantemente al colgeno 42II. La matrilina tambin se fija en localizaciones especficas situadas a
lo largo de la protena nuclear (core) de agrecn103. Por lo
tanto, al parecer las matrilinas actan como elementos de
conexin (linkers) capaces de unir estructuras diferentes a
travs de sus subunidades idnticas.
Se han encontrado mutaciones del gen de la matrilina-3
asociadas a la displasia epifisaria mltiple104, una indicacin
de su rol en el ensamblaje de la matriz del cartlago. Ms recientemente, se ha asociado una mutacin del gen de la matrilina-3 con la aparicin de artrosis en las manos105. En el
cartlago artrsico existe un aumento de la protena106.
La funcin detallada de los diversos miembros de esta
familia se conoce tan slo parcialmente. En el cartlago existe una protena compuesta107 que contiene subunidades
tanto de matrilina-1 como de matrilina-3. Este punto subraya an ms la complejidad de los aspectos funcionales de
estas protenas.
Glucoprotenas de unin celular

Los condrocitos remodelan constantemente el cartlago
para satisfacer as las nuevas necesidades y eliminar los teji-
dos viejos y no funcionales. En este proceso, las clulas pueden secretar y activar enzimas catablicas que ocasionan degradacin (breakdown) de los tejidos, seguido de la secrecin de molculas sintetizadas de novo para llevar a cabo la
reparacin. Por desgracia, el proceso puede fracasar y causar la destruccin del cartlago, como ocurre en enfermedades como la artritis reumatoide y la artrosis. No se conoce
el modo de regulacin del catabolismo y del anabolismo, ni
por qu puede fallar el proceso. Sin embargo, un aspecto
fundamental para entender la regulacin en el proceso de
remodelado de estos procesos tan bien coordinados y equilibrados de reparacin y degradacin comprende una
mejor descripcin de las funciones de las clulas, en especial por lo que respecta a los factores que desencadenan sus
respuestas. Es probable que las interacciones de la clula
con su ambiente tenga un papel fundamental. Por regla
general, estas interacciones estn relacionadas con protenas de la matriz que se unen a receptores especficos (p. ej.,
integrinas) localizados en la superficie celular. Las integrinas estn formadas por una cadena y una cadena . Se
han identificado ms de 10 tipos de cadenas ; la cadena
10 es especialmente propia del cartlago. En cambio, las
integrinas con otras cadenas no muestran una distribucin restringida a este tejido.
Un dmero de integrina est formado por una de estas cadenas junto con una cadena (sobre todo 1 o 3) de
modo que el nmero total de integrinas sea superior a 20.
Las diversas combinaciones de subunidades poseen distintas especificidades respecto a la fijacin de ligandos especficos. Por ejemplo, existen integrinas que se unen principalmente al colgeno, y otras que se unen, sobre todo, a la
fibronectina.
Cuando las integrinas se unen a una protena de matriz
especfica, aparecen respuestas con seales al citoesqueleto
que provocan la propagacin (spreading), el movimiento o
la divisin celulares. Otras respuestas, asociadas a una cascada de reacciones de fosforilacin de la tirosina, producen
la activacin de factores de transcripcin, as como la posterior sntesis modulada de macromolculas de la matriz, factores de crecimiento y proteinasas.
COLGENO
Se ha demostrado que los dominios de triple hlice de los

colgenos I y II formadores de fibrillas (vase Captulo 2),
por ejemplo, se unen principalmente a las integrinas108,109
11, 21, 101 y 111. Cuando las clulas se unen al
colgeno in vitro, responden mediante la propagacin y, al
final, con la divisin celular. Al mismo tiempo, con frecuencia se altera tambin la produccin de componentes de la
matriz.
FIBRONECTINA
Aunque la fibronectina no es un componente especfico del

cartlago, al parecer la variante presente en ste muestra un
splicing especfico110,111. El ligando primario es la integrina
51, pero la protena puede tambin unirse a otras integrinas112. La fibronectina contiene la clsica secuencia de
unin celular conocida como secuencia arginina-glicinacido asprtico (RGD, arginine-glycine-aspartic acid)113. La
unin celular a fibronectina inmovilizada puede inhibirse
mediante la adicin de pptidos cortos que contengan la
secuencia RGD, que saturan las integrinas y no contienen

lugares de fijacin con enlaces cruzados (cross-linking) respecto a otras estructuras de la matriz. En la artrosis, existe
hiperregulacin de la fibronectina114,115, y es posible que la
fibronectina tenga un papel en la respuesta a los sucesos
que ocurren en la matriz.
Se ha demostrado que los fragmentos de fibronectina
que slo contienen la secuencia de unin a la heparina producen cambios del comportamiento celular. Tanto in vivo
como in vitro, cuando estos fragmentos se aaden a estructuras articulares pueden inducir la aparicin de sucesos catablicos116,117. Aunque no se conocen bien los detalles del
mecanismo implicado en el proceso, estos fragmentos no se
unen directamente a las integrinas en la superficie celular,
pero pueden fijarse a los proteoglucanos de sulfato de heparn presentes en la superficie celular. Es posible que un
mecanismo de la degradacin del cartlago en la enfermedad articular sea la formacin de fragmentos de fibronectina o de otras protenas que se una a otras protenas o a
receptores de la superficie celular.
CONDROADHERINA
La condroadherina es un miembro de la familia de protenas con repeticin rica en leucina (leucine-rich repeat protein)
ya descritas (vase Fig. 3-3). La condroadherina difiere de
los otros miembros de la familia en que no contiene una extensin N-terminal y en que posee una corta regin peptdica C-terminal localizada por fuera de las estructuras de
puentes disulfuro53. La protena es algo bsica y, un hecho
peculiar para las protenas de la matriz extracelular, al parecer no contiene estructuras carbohidrato, ni tampoco presenta lugar de unin para los oligosacridos con enlaces
N-glucosdicos.
La condroadherina puede favorecer la unin celular (attachment) mediada por la integrina 21107, que normalmente es considerada como un receptor de unin del colgeno. Sin embargo, cuando las clulas se colocan junto a la
condroadherina se unen a sta pero no difunden, lo que
contrasta con su comportamiento ms comn en la unin
de integrinas, como la unin al colgeno a travs del mismo
receptor107. Este aspecto reviste un inters especial, puesto
que la propagacin celular es un suceso precoz en el proceso de divisin celular y, adems, porque normalmente los
condrocitos no se dividen. Parece que protenas de la matriz diferentes provocan respuestas as mismo distintas, aun
cuando estn relacionadas con una misma integrina. Posiblemente ello es el resultado de una unin por diferentes tipos de interacciones. Sin embargo, no est todava claro si
las clulas tambin responden mediante la activacin de diferentes sucesos catablicos o de reparacin.
Adems, la condroadherina tambin se une a los colgenos II de triple hlice en dos lugares distintos63. Esta fijacin
intensa (constante de disociacin 109 M) ocurre in vivo; la
extraccin de las molculas de colgeno con condroadherina unida procede del uso de la activacin de las metaloproteinasas endgenas del cartlago63. La presencia en los
tejidos de un complejo de este tipo entre la molcula de colgeno monomrico y la condroadherina indica que esta
protena tiene un papel en la fibrilognesis del colgeno. La
condroadherina tambin existe en las zonas del tendn
sometidas a presin que tiene una estructura similar a la del
cartlago76.
57
PROTENA CON REPETICIN RICA EN LEUCINA

CON EXTREMO ABUNDANTE EN PROLINA
Y ARGININA
La protena PRELP se purific en un principio como un

componente destacado del cartlago articular bovino. Tiene
un peso molecular118 de, aproximadamente, 58 kD. La protena pertenece a la denominada familia de protenas con
repeticin rica en leucina (leucine-rich repeat protein)52 (vase Fig. 3-3) y se ha encontrado en diferentes tipos de cartlago y tambin en numerosos tejidos no cartilaginosos.
En la superficie celular del condrocito, la protena
PRELP puede interactuar con las cadenas de sulfato de
heparn. Estas ltimas se localizan, principalmente, en el
proteoglucano sindecn, que est intercalado en la membrana celular por su regin proteica nuclear (protein core)118.
Otros ligandos para sulfato de heparn son dominios
especficos de la fibronectina y el colgeno. stos son distintos del dominio de unin de la integrina de estas protenas. Al parecer, para que ocurran algunas de las reacciones
celulares, especialmente la de propagacin, es esencial una
unin simultnea del sulfato de heparn y de la integrina120.
La protena PRELP parece unir de modo selectivo el sulfato
de heparn a travs de su extensin N-terminal, que contiene prolina y grupos de residuos de arginina. Ello forma un
motivo (motif) tpico respecto a la fijacin de este glucosaminoglucano. Las clulas pueden unirse a las superficies
revestidas con PRELP121, un proceso que, probablemente,
est mediado por el sulfato de heparn. Esta unin puede
ser inhibida mediante la digestin de las clulas con enzimas de escisin del sulfato de heparn (E. Bengtsson,
A. Aspberg y D. Heinegrd, datos no publicados). Los ligandos que unen las cadenas de sulfato de heparn del sindecn pueden evocar la aparicin de seales intracelulares119. En esta interaccin, la protena PRELP puede tener
un papel en el feedback desde la matriz a los condrocitos. As,
es posible que la molcula interfiera con la fijacin al sulfato de heparn de factores de crecimiento, como el factor de
crecimiento de los fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor)
y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF,
platelet-derived growth factor).
Otro ligando de la protena PRELP es el colgeno de triple hlice62. La fijacin, que ocurre a concentraciones de
nanomoles, deja libre el dominio N-terminal para que interacte con el sulfato de heparn o con otros componentes
de la matriz extracelular. En estudios de tincin negativa
con microscopia electrnica, se han observado complejos
de perlecn fijados a la protena PRELP por una de sus cadenas de sulfato de heparn (con la protena PRELP unida
a las molculas de colgeno in vitro)62. Se ignora si esta interaccin constituye o no un motivo de los graves trastornos
del crecimiento, con alteraciones de la red de fibrillas de colgeno, observados en los ratones con inactivacin del gen
de perlecn122,123.
Otras glucoprotenas de la matriz

No se ha demostrado an ninguna funcin especfica para
diversas protenas de la matriz. Una de stas, que muestra alteraciones en enfermedades articulares como la artrosis, es
la denominada protena de la capa intermedia del cartlago
(CILP, cartilage intermediate layer protein).
58
HEINEGRD
PROTENA DE LA CAPA INTERMEDIA DEL CARTLAGO
RESUMEN
La protena CILP inicialmente se aisl del cartlago articular y se demostr que tambin se encontraba en otros tipos
de cartlago, pero no en otros tejidos124. La clonacin y la
determinacin de la secuencia de la protena ha revelado
un gen inusual125, que codifica una protena precursora
que, en la porcin N-terminal, presenta una protena CILP
de, aproximadamente, 82 kD y, en su porcin C-terminal,
un homlogo de la nucletido-pirofosfohidrolasa (NTPPHasa). En el momento de su secrecin, la protena precursora es escindida eficientemente por lo que parece ser una
proteasa tipo furina. En el ambiente extracelular tan slo se
encuentran las dos protenas separadas. Aunque en las fases
iniciales de la artrosis se observa una hiperregulacin de la
protena CILP, sta no tiene ninguna funcin conocida. Su
secuencia de aminocidos presenta una protena completamente nueva y carente de indicios funcionales125. Un dato
de potencial importancia es que la protena no est distribuida por todo el cartlago articular, sino que es mucho ms
abundante en la regin media e inferior del tejido. Ello indica que esta zona podra tener alguna funcin especial en
la que la protena CILP ejerciera un papel determinado. Si
est activa, la parte homloga de la enzima NTPPHasa del
producto gentico tambin puede tener un papel en la produccin de pirofosfato. As, es posible que este componente participe en la formacin de precipitados de pirofosfato
clcico o, por otro lado, que inhiba el crecimiento de los
cristales de hidroxiapatita. As mismo, la hiperregulacin de
esta molcula en la artrosis puede tener un papel particular
en la regulacin de la homeostasis y, quiz, tambin en la
formacin de depsitos de cristales.
Existen pocos ejemplos en que un gen codifique dos protenas; adems, el gen de la CILP-NTPPHasa es tambin
raro en el sentido de que el borde entre las dos protenas126
se encuentra dentro del ltimo exn 9.
Aunque actualmente todava no conocemos bien los papeles funcionales de la protena CILP, sin duda, estudios
posteriores revelarn ms datos acerca de las implicaciones
funcionales de esta protena en la enfermedad.
El cartlago puede considerarse como un compuesto de

agrecn que contiene ms de 100 cadenas laterales de sulfato de condroitina cargadas negativamente, y cada una con
50 grupos carboxilo y 50 grupos sulfato. El otro componente principal del cartlago es la red de fibrillas, formada por
colgeno y protenas de la matriz, tanto colagenosas como
no colagenosas, con sus respectivos enlaces y uniones. Tambin tiene diversas protenas con roles en la unin celular
capaces de provocar la aparicin de seales en respuesta a
trastornos de la matriz. Sin embargo, tambin puede haber
otras protenas que desempeen papeles primarios en los
procesos de regulacin del tejido.
OTRAS GLUCOPROTENAS
La glucoprotena-39 (gp39), o YKL-40, se encuentra en el

cartlago y en otros tipos de tejido conjuntivo, como la cpsula sinovial. Adems, se localiza predominantemente en las
partes ms superficiales del cartlago articular127.
Un proteoglucano nuevo, conocido tambin como protena de la zona superficial (SZP, superficial zone protein)128,
contiene cadenas de sulfato de queratn y de sulfato de condroitina. La presencia de esta protena se demostr por vez
primera en los megacariocitos129 y, probablemente, corresponde a una actividad de lubricacin identificada ya hace
tiempo en el lquido sinovial130. En el cartlago articular se
localiza, principalmente, en la parte superficial, y tambin
se produce en la cpsula articular131. Se tienen pocos datos
acerca de sus propiedades funcionales.
La protena relacionada con el factor A de von Willebrand (WARP, von Willebrand factor A related protein) es una
protena nueva aparentemente exclusiva del cartlago. Contiene los dominios A del vWf y, por lo tanto, es probable que
participe en interacciones hasta ahora desconocidas con
otras protenas de la matriz. La WARP se localiza en las partes ms superficiales del cartlago articular132.
Aplicaciones de las protenas de la matriz
en los estudios de enfermedades

ALTERACIONES DE LAS PROTENAS DE LA MATRIZ
Y DE LOS TEJIDOS EN LA ENFERMEDAD
La informacin obtenida sobre los componentes de la matriz y algunos de sus papeles funcionales ha proporcionado
pistas sobre los mecanismos de lesin de los tejidos ocasionados por enfermedades. Los primeros estadios de lesin
del cartlago se han definido por una lesin superficial sencilla de fibrilacin o por la rugosidad superficial del cartlago de la rodilla. El marcaje metablico de las muestras obtenidas al hacer amputaciones de extremidades inferiores a
causa de un tumor han aportado tambin datos significativos sobre alteraciones especficas de las actividades celulares
(P. Lorenzo, M. Bayliss y D. Heinegrd, datos no publicados). Los estudios han demostrado un aumento especialmente acusado de la sntesis de COMP, CILP y fibronectina;
esta ltima observacin la hicieron ya Lust y colaboradores
en estudios sobre la artrosis canina114. Otra protena de 40 kD
que constituye un nuevo miembro de la familia de protenas
PRELP (protenas con repeticin rica en leucina [leucinerich repeat protein]) es la asporina, que tiene una terminacin
N-terminal de poliaspartato54,133 (vase Fig. 3-3). Este patrn
alterado de la sntesis de protenas proporciona un tipo de
huella dactilar caracterstica de las primeras fases de la
artrosis. Los estudios de hibridacin in situ han demostrado
que, en comparacin con el tejido sano, en las lesiones precoces de los tejidos se observan diferencias en la distribucin de las clulas del cartlago que expresan mayores cantidades de las protenas COMP y CILP (K. King, P. Lorenzo
M. Bayliss y D. Heinegrd, datos no publicados).
Un signo muy caracterstico de las primeras fases de la
artrosis es que las protenas CILP y COMP, que en condiciones normales se depositan en la matriz interterritorial a
distancia de las clulas, son particularmente ricas en las regiones ms profundas del cartlago, donde se depositan siguiendo una distribucin anular muy cerca del condrocito.
Al mismo tiempo, prcticamente las protenas han desaparecido de la matriz interterritorial (K. King, P. Lorenzo
M. Bayliss y D. Heinegrd, datos no publicados). Este patrn
debe ser una consecuencia del aumento tanto del turnover
metablico como de un alto nivel de sntesis. La localizacin anmala de estas dos protenas representa el signo ms
precoz del proceso que puede conducir a la aparicin de artrosis; y es corroborado por una similar apariencia en la enfermedad tarda. Teniendo en cuenta el supuesto papel de
la COMP en la fibrilognesis de colgeno, una baja produccin de colgeno con una produccin muy elevada de esta
protena puede alterar la formacin de las fibrillas de colgeno. Ello ocurre cuando cada lugar de unin del colgeno
est ocupado por una molcula de COMP, con lo que no se
forman enlaces cruzados con otras molculas de colgeno.
En estudios del lquido sinovial pueden conseguirse ms
datos que confirman las alteraciones del cartlago observadas en los estados patolgicos. Algunos de los fragmentos
producidos en los tejidos como resultado de la alteracin
del turnover de los componentes de la matriz son liberados
inicialmente al lquido sinovial y, ms adelante, en la circulacin sistmica. Los estudios de estos fragmentos moleculares conforman la denominada tecnologa de determinacin de los marcadores moleculares (vase Captulo 1).
DETERMINACIN DE LOS MARCADORES
MOLECULARES EN EL DIAGNSTICO
Y LA MONITORIZACIN DE LAS ENFERMEDADES
En enfermedades como la artrosis y la artritis reumatoide

existe una alteracin del normal equilibrio entre la degradacin de los componentes de la matriz de cartlago y su
sustitucin por elementos recin sintetizados. Si la enfermedad est establecida, el equilibrio se desplaza hacia la degradacin excesiva y, finalmente, ocasiona el trastorno de la
integridad estructural y funcional del cartlago. Para monitorizar la intensidad y la naturaleza del proceso, pueden utilizarse las macromolculas o los fragmentos de stas liberados al lquido sinovial. Al final, estos fragmentos pueden
llegar a la circulacin sangunea; as mismo, los que representan los pptidos que contienen los enlaces cruzados con
el colgeno pueden tambin encontrarse en la orina134-137.
Esta secuencia de sucesos (vase Fig. 3-4) constituye la baCartlago articular
Cavidad sinovial
Degradacin local?
Vaso linftico
Ganglio linftico
Captacin
y degradacin local
Circulacin sistmica
Cartlago
no articular
Rin
Hgado
FIGURA 3-4
Liberacin del cartlago articular y flujo de macromolculas fragmentadas entre los fluidos del organismo. Los componentes macromoleculares del cartlago son fragmentados por proteasas y
liberados luego al lquido sinovial. A continuacin, son vertidos a la sangre
gracias al drenaje linftico, y eliminados por degradacin heptica o por
excrecin renal. Obsrvese que algunos de los fragmentos (p. ej., agrecn)
son eliminados por los ganglios linfticos y as mismo, el flujo de entrada
de fragmentos a partir del cartlago extraarticular.
59
se de identificacin en los tejidos de procesos mediante la

cuantificacin de molculas de la matriz, o marcadores moleculares, en los fluidos corporales. Los inmunoanlisis proporcionan mtodos no invasivos de monitorizacin de estos
procesos patolgicos138.
Los anlisis de los marcadores moleculares se realizan
tanto para el diagnstico y el pronstico como para monitorizar los efectos del tratamiento sobre el cartlago articular. Otro mtodo, que ha demostrado ser factible en los estudios de la fisiopatologa de destruccin de los tejidos en la
artritis, es la cuantificacin simultnea en una misma muestra de fluido de diversos marcadores de los tejidos para
identificar as procesos diferentes. Ello incluye el anlisis de
la actividad del proceso inflamatorio (p. ej., mediante un
anlisis sensible de la protena C reactiva139,140) mientras al
mismo tiempo se hacen anlisis del proceso en estructuras
distintas a las articulaciones, como la determinacin de la
protena COMP en el cartlago140,141 y de la BSP en el hueso141. El patrn observado es caracterstico, puede usarse
para distinguir y caracterizar el proceso que est destruyendo la articulacin y para valorar hasta qu nivel ha progresado la lesin a nivel de la organizacin molecular. La delineacin del patrn de fragmentos servir para identificar
las enzimas responsables de la degradacin de los tejidos.
Merece destacarse que los marcadores moleculares indican
la actividad del proceso actual, pero no aportan la informacin directa sobre el grado de prdida de tejidos que ofrecen los estudios por la imagen.
El aumento de la liberacin de los elementos moleculares del tejido fragmentado apunta a una hiperregulacin
del turnover de los tejidos que, si persiste y no se compensa
por una reparacin, finalmente provocar una lesin articular permanente. El incremento actual o progresivo de los
niveles de macromolculas del cartlago en el lquido sinovial o el suero sirve tambin para predecir la destruccin
del cartlago y aade valor pronstico. De hecho, la factibilidad de este mtodo se ha demostrado en estudios en la
artritis reumatoide142-144 y la artrosis141,145; adems, tambin
ha sido respaldada por estudios de modelos experimentales
de artritis145-147 (vase Captulo 1). Los niveles sricos de
estos marcadores no se correlacionan necesariamente con
la inflamacin. Por ejemplo, en un modelo de artritis inducida por colgeno II, la inflamacin puede ser inhibida por
antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF-; tumor
necrosis factor-alpha) sin que por ello se modifique la destruccin del cartlago, ni los niveles sanguneos de marcadores del cartlago148.
La determinacin de los marcadores ofrece una medida
de los procesos patolgicos no relacionable con la clnica,
excepto en aquellos casos en que la destruccin de las estructuras articulares puede demostrarse por radiologa o
por resonancia magntica (RM) en estudios de seguimiento. La evaluacin de los efectos protectores de los tejidos del
tratamiento conseguida gracias al anlisis de marcadores
moleculares procedentes de tejidos implica la posibilidad
de disponer de un medio para obtener informacin sobre
la influencia sobre los tejidos, especialmente el cartlago, en
el momento en que se administra el tratamiento y, por lo
tanto, sin tener que esperar que las lesiones destructivas hayan progresado lo suficiente para ser detectadas mediante
los estudios por la imagen. Aunque los resultados preliminares de los estudios hechos en la artritis reumatoide son
prometedores, la informacin obtenida en los estudios so-
60
HEINEGRD
bre artritis experimental es ms amplia y, adems, ha proporcionado los datos bsicos para hacer estudios en el hombre149,150. Por ejemplo, en modelos de artritis experimental
se ha demostrado que los niveles sricos de la protena
COMP reflejan bien la afectacin del cartlago147,148,151. As
mismo, tambin se demostr que las distintas modalidades
de tratamiento, en las que por examen histopatolgico se
comprob que tenan efectos distintos sobre el cartlago
articular, diferan en sus efectos sobre los niveles sricos de
la protena COMP. Finalmente, la prevencin de las lesiones del cartlago se asoci a la normalizacin de los niveles
sricos de la COMP148,152.
Dado que las diversas capas y compartimientos del cartlago poseen una estructura muy distinta, las consecuencias
de un proceso patolgico varan mucho segn la localizacin. Por ejemplo, es ms probable que se corrija un trastorno que ocurra cerca del condrocito que si ocurre en la matriz interterritorial, en la que la mayor distancia a la clula
es probable que entorpezca el ensamblaje de los elementos
estructurales y, por lo tanto, la eficiencia de la reparacin.
El turnover del agrecn, normalmente y, en algunos casos,
cuando est acelerado, produce, al parecer, una prdida de
fragmentos que son reemplazados sin que ello tenga efectos
a largo plazo sobre la estructura o la funcin. Este proceso
se evidencia en la intensa liberacin de fragmentos de
agrecn en el lquido sinovial de los pacientes con artritis
reactiva153. Si ocurre un trastorno estructural ms amplio, es
probable que la destruccin articular progresiva afecte gradualmente a nuevas estructuras de la matriz. El patrn de
macromolculas fragmentadas que se observa en los primeros estadios de la enfermedad cambia a un patrn distinto
en estadios posteriores de sta.
En diversos estudios sobre la artritis reumatoide y la artrosis se ha respaldado la evaluacin del estadio y de la lesin a nivel molecular. Por ejemplo, en las primeras fases de
la artritis reumatoide en el lquido sinovial aumenta el contenido de fragmentos derivados de la regin del agrecn
rica en sulfato de condroitina; en cambio, el dominio G1
del agrecn permanece unido al cido hialurnico y, en el
complejo ternario, est protegido con esta molcula y con
la protena de unin (link protein). Este dominio es liberado
en estadios posteriores y su liberacin indica una lesin ms
avanzada de los tejidos, quiz incluso irreversible154.
La determinacin de los marcadores moleculares permite evaluar los diferentes procesos patolgicos que afectan a
las articulaciones. As, se ha comprobado que en la artrosis
es posible monitorizar el proceso inflamatorio con un anlisis de la protena C reactiva (CRP); este anlisis de notable
sensibilidad muestra un aumento de los niveles de la protena C e indica as que la inflamacin es un componente de
los estadios finales de la artrosis139. En estudios prospectivos
hechos en pacientes que presentaron artrosis, en comparacin con pacientes que no la desarrollaron durante el
mismo perodo de tiempo, se observ que los niveles sricos
de CRP estaban elevados tan slo en los que presentaron
despus manifestaciones clnicas. As mismo, ello ocurri
antes de que se encontrasen en el cartlago signos de un
proceso caracterizado por un incremento de los niveles sricos de la protena COMP, un hallazgo que, as mismo, se observ solamente en el grupo que desarroll manifestaciones clnicas140. Por lo tanto, parece que la inflamacin es un
suceso de aparicin muy precoz en la patogenia de la artrosis y que, de hecho, puede alterar la sensibilidad del cartla-
go al uso cotidiano, desencadenando as el proceso que

lleva a la enfermedad.
Las tcnicas de determinacin de los marcadores moleculares facilitan tambin la identificacin de los procesos
patolgicos en los tejidos y ayudan a disear y valorar los
agentes que bloquean estas vas en las articulaciones enfermas. Para tener un conocimiento completo de la liberacin
o retencin de las macromolculas de la matriz deben hacerse anlisis de los factores que controlan el flujo de fragmentos desde los tejidos afectados hacia el lquido sinovial
y, a travs del sistema linftico, hacia la circulacin general
(vase Fig. 3-4). Por ejemplo, los fragmentos de agrecn (la
regin rica en sulfato de condroitina) y la protena COMP
se eliminan, de modo diferente. Aunque los fragmentos de
agrecn estn bien representados en el lquido sinovial, se
eliminan, en gran parte, en la circulacin a travs de los ganglios linfticos (R. Frazer, T. Saxne y D. Heinegrd, datos no
publicados). Al parecer, la protena COMP llega cuantitativamente a la circulacin y no es eliminada por los ganglios
linfticos (R. Frazer, T. Saxne y D. Heinegrd, datos no publicados). En consecuencia, las determinaciones de los glucosaminoglucanos (p. ej., sulfato de queratn y eptopos
peptdicos del dominio rico en sulfato de condroitina) pueden aportar informacin cuando se analiza el lquido sinovial, mientras que las muestras de suero no son representativas. En cambio, las determinaciones de la protena COMP,
y probablemente tambin de otras protenas, en el lquido
sinovial y en el suero aportan datos sobre los procesos ocurridos en las articulaciones.
Pese a posibles factores de limitacin, la aplicacin de las
tcnicas de determinacin de marcadores moleculares, tanto
en clnica como en investigacin, ofrece grandes posibilidades por lo que respecta a la monitorizacin de los efectos
de la enfermedad en los tejidos. Los marcadores moleculares
representan determinaciones biolgicas para estudios sobre
los mecanismos de destruccin de los tejidos y para la monitorizacin de los procesos patolgicos lo que es esencial
para evaluar los efectos de nuevas formas de tratamiento.
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YA S U N O R I O K A D A
a matriz extracelular (ECM, extracellular matrix) interacta con las clulas y tejidos de sostn, por lo que
desempea unos roles crticos en el desarrollo y funcin normales de los organismos. Las funciones celulares
reguladas in vivo por la interaccin clula-ECM son la proliferacin, la diferenciacin, la apoptosis y la motilidad. Bajo
condiciones patolgicas, el recambio (turnover) proteoltico
y el remodelado de la ECM es transitorio y est muy controlado; la excesiva degradacin por las proteinasas de los componentes de la ECM causa la destruccin de los tejidos en
muchos procesos patolgicos. En la artritis reumatoide y la
artrosis, existe una elevacin de las proteinasas que degradan la EMC no acompaada de una cantidad suficiente de
inhibidores endgenos; se cree que estas articulaciones proteinasas desempean funciones significativas en la destruccin del cartlago y el hueso articulares a causa de un desequilibrio local entre las proteinasas y los inhibidores. En
este captulo se ofrecen datos recientes acerca de las proteinasas de degradacin de la EMC y de sus inhibidores. El captulo analiza los avances en el conocimiento de las proteinasas y la degradacin de la matriz desde la sexta edicin de
este texto. Okada1 ofrece una cobertura ms exhaustiva
de la bibliografa ms antigua.
Proteinasas de degradacin
de la matriz extracelular
La ECM es degradada por endopeptidasas (es decir, proteinasas) que actan internamente sobre cadenas de polipptidos; se dispone de escasos datos sobre el papel de las exopeptidasas que escinden uno o ms aminocidos de la
terminacin N o de la terminacin C. Las proteinasas comprenden los siguientes tipos: proteinasas del cido asprtico, proteinasas de la cistena, proteinasas de la serina y metaloproteinasas; se clasifican segn su mecanismo cataltico.
Estas cuatro clases de proteinasas participan en la degradacin de las macromolculas de la ECM.
PROTEINASAS DEL CIDO ASPRTICO
La mayora de las proteinasas asprticas poseen dos residuos de cido asprtico en su centro cataltico, en los que el
nuclefilo que ataca el enlace peptdico a escindir es una
molcula de agua activada. Entre las proteinasas pertenecientes a este grupo, la principal proteinasa asprtica que
participa en la degradacin de la ECM es la catepsina D
(Tabla 4-1). La catepsina D es una proteinasa lisosomal sintetizada como una preproenzima y procesada luego a procatepsina D, que experimenta una escisin autocataltica
para formar una enzima activa madura en los lisosomas.
Muestra actividad proteoltica frente a la mayora de los sus-
tratos (p. ej., agrecn y telopptidos del colgeno), y su pH

es ptimo entre 3,5 y 5,0. A causa del pH cido ptimo y de
su localizacin en los lisosomas del interior de las clulas,
probablemente la catepsina D es responsable de la degradacin intracelular de fragmentos de la ECM fagocitados y
previamente degradados en los espacios extracelulares. Sin
embargo, en un estudio reciente hecho en cultivos de explante de cartlago utilizando el inhibidor de la proteinasa
asprtica se ha sugerido la posibilidad de que la catepsina D
secretada a nivel extracelular contribuya a la degradacin
del agrecn en el cartlago articular2.
PROTEINASAS DE LA CISTENA
Las proteinasas de la cistena son endopeptidasas en las que

el nuclofilo del centro cataltico es el grupo sulfhidrilo de
un residuo de cistena. Las proteinasas de la cistena con
capacidad de degradacin de la ECM son las catepsinas lisosomales B, L, S y K, y las calpanas (vase Tabla 4-1). Las catepsinas B y L digieren las regiones telopeptdicas de los
colgenos fibrilares tipos I y II, las regiones no helicoidales
de los colgenos tipos IX y XI, y el agrecn a un pH cido1.
La catepsina S tiene un espectro similar de sustratos, en un
amplio intervalo de valores del pH. La catepsina K, tambin
denominada catepsina O, O2 o X, es colagenoltica y, escinde eficientemente el colgeno tipo I en las regiones de la triple hlice a unos valores del pH entre 4,5 y 6,63. Esta proteinasa tambin degrada la gelatina y la osteonectina. Dado
que en la artritis reumatoide y la artrosis las catepsinas B, L,
S y K se expresan en la membrana sinovial, el cartlago articular o en ambas localizaciones, es posible que participen
en la destruccin del cartlago causando una degradacin
de las macromolculas de la ECM. En estas enfermedades
articulares, la catepsina K tambin desempea un papel en
la resorcin de hueso (vase ms adelante).
Las calpanas son unas proteinasas de la cistena similares
a la papana y dependientes del calcio con distribucin ubicua en las clulas de los mamferos. Los miembros mejor
descritos de la superfamilia de la calpana son la -calpana
y la m-calpana, denominadas tambin calpana convencional y calpana clsica, respectivamente4. Las calpanas actan a nivel intracelular en diversos procesos patolgicos,
como la distrofia muscular. Sin embargo, tambin se
encuentran en los espacios extracelulares y en el lquido
sinovial de la artrosis; as mismo, son capaces de degradar el
agrecn.
PROTEINASAS DE LA SERINA
Las proteinasas de la serina requieren el grupo hidroxilo de

un residuo de serina para actuar como el nuclefilo que
ataca el enlace peptdico. Incluyen el mayor nmero de pro65
66
OKADA
teinasas y se clasifican en unas 40 familias. La mayor parte de

estas proteinasas pueden degradar las macromolculas de la
ECM. A continuacin se describen las principales proteinasas
de la serina con capacidad de degradacin de la ECM presentes en los tejidos articulares (vase tambin Tabla 4-1).
Elastasa de neutrfilos y catepsina G
La elastasa de neutrfilos y la catepsina G son proteinasas de
la serina que se sintetizan como precursores en los promie-
TABLA 4-1
locitos de la mdula sea y que, posteriormente, se almacenan como enzimas activas en los grnulos azurfilos de los
leucocitos polimorfonucleares. Aunque los leucocitos maduros no sintetizan elastasa, movilizan los grnulos azurfilos a la superficie de la clula y liberan las proteinasas en
respuesta a diversos estmulos. Los monocitos presentan
unos bajos niveles de elastasa, pero pierden la enzima durante la fase de diferenciacin a macrfagos. La elastasa de
neutrfilos y la catepsina G son glucoprotenas bsicas con
unos puntos isoelctricos algo superiores a 9 y cerca de 12,
PROTEINASAS QUE PUEDEN PARTICIPAR EN LA DEGRADACIN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
Enzima
Peso molecular
(kD)
Fuente
Inhibidor
Lisosoma
Pepstatina
Lisosoma
Lisosoma
Lisosoma
Lisosoma
Citosol
Cistatinas
Cistatinas
Cistatinas
Cistatinas
Calpastatina
30
30
29
94
88/85
46
67-72
Neutrfilos
Neutrfilos
Neutrfilos
Plasma
Plasma
Tejidos glandulares
Clulas endoteliales, condrocitos
1-PI
1-Antiquimotripsina
1-PI, elafina
Aprotinina
Aprotinina
Aprotinina, calistatina
PAI-1, PAI-2
54/33
Fibroblastos, condrocitos
PAI-1, PAI-2, PN-1
30-35
26
Mastocitos
Mastocitos
Tripstatina
1-PI
52/56*
Fibroblastos, clulas sinoviales, condrocitos,

macrfagos, clulas endoteliales, clulas
cancerosas
Neutrfilos
Condrocitos, clulas del carcinoma de mama
TIMP
Fibroblastos, condrocitos, clulas mesangiales,

macrfagos, clulas endoteliales
Neutrfilos, macrfagos, osteoclastos,
trofoblastos, linfocitos T, clulas cancerosas
TIMP, RECK
57/59*
56
Clulas sinoviales, condrocitos, fibroblastos

Clulas cancerosas, linfocitos T
TIMP
TIMP
28
TIMP
28
Clulas cancerosas, condrocitos, macrfagos,

clulas mesangiales, clulas glandulares
Placenta, endometrio
58
56
Clulas de la estroma cancerosa

Epidermis, testculo, pulmn, clulas cancerosas
TIMP
TIMP
Macrfagos
Clulas sinoviales, ovario
Enameloblasto
Desconocida
Desconocida
TIMP
TIMP
TIMP
Desconocido
Desconocido
Proteinasas del cido asprtico

Catepsina D
34
Proteinasas de la cistena
Catepsina B
Catepsina L
Catepsina S
Catepsina K
Calpana
25
24
24
29
110 (80 + 30)
Proteinasas de la serina
Elastasa de neutrfilos
Catepsina G
Proteinasa 3
Plasmina
Calicrena plasmtica
Calicrena tisular
Activador del plasmingeno de tipo tisular
(tPA)
Activador del plasmingeno de tipo
urocinasa (uPA)
Triptasa
Quimasa
Metaloproteinasas
Metaloproteinasas secretadas
Colagenasas
Colagenasa intersticial (MMP-1)
Colagenasa de neutrfilos (MMP-8)
Colagenasa-3 (MMP-13)
Gelatinasas
Gelatinasa A (MMP-2)
Gelatinasa B (MMP-9)
Estromelisinas
Estromelisina-1 (MMP-3)
Matrilisinas
Matrilisina-1 (MMP-7)
Metaloproteinasas activadas por furina
Epilisina (MMP-28)
Otras metaloproteinasas secretadas
Metaloelastasa (MMP-12)
RASI-1 (MMP-19)
Enamelisina (MMP-20)
MMP-21
MMP-27
75*
65
72
92*
54
57
54
Desconocida
Desconocida
TIMP
TIMP
TIMP
TIMP
TABLA 4-1
67
PROTEINASAS QUE PUEDEN PARTICIPAR EN LA DEGRADACIN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR (Cont.)
Enzima
Peso molecular
(kD)
Fuente
Inhibidor
Metaloproteinasas con anclaje a membrana

Metaloproteinasas tipo transmembrana tipo I
MT1-MMP (MMP-14)
MT2-MMP (MMP-15)
68
Clulas cancerosas, clulas de glioma,

condrocitos, fibroblastos, clulas sinoviales
Clulas cancerosas, clulas de glioma
MT3-MMP (MMP-16)
64
Clulas de glioma
63
Cerebro, clulas de glioma
TIMP, a excepcin de
TIMP-1, RECK
TIMP, a excepcin de
TIMP-1
TIMP, a excepcin de
TIMP-1
Desconocido
Desconocida
Desconocida
Desconocida
Clulas de leucemia
Desconocido
Desconocido
Desconocida
Ovario, endometrio, testculo, prstata
Desconocido
90
135
135
69
74
Rin, corazn
Piel, tendn
Cerebro
Cerebro, corazn, condrocitos, clulas sinoviales
tero, placenta, condrocitos
Desconocido
Desconocido
Desconocido
TIMP-3
TIMP-3
MT5-MMP (MMP-24)
Metaloproteinasas asociadas con GPI
MT4-MMP (MMP-17)
MT6-MMP (MMP-25)
Metaloproteinasas tipo transmembrana tipo II
MMP-23
66
ADAMTS
ADAMTS1
ADAMTS2
ADAMTS3
ADAMTS4
ADAMTS5
*Forma glucosilada.
MMP-4, MMP-5 y MMP-6 son metaloproteinasas que faltan.
MMP-18 (Xenopus collagenase 4; de: Stolow et al: Identification and characterization of a novel collagenase in Xenopus laevis: possible roles during frog development. Mol
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MMP-22 no proceden de mamferos, por lo que no se incluyen en esta lista.
PI: inhibidor de proteinasa; PAI: inhibidor del activador del plasmingeno; PN: proteinasa nexina; TIMP: inhibidor tisular de metaloproteinasa; RECK: protena rica en cistena
inductora de reversin, con motivos Kazal.
respectivamente. Por lo tanto, pueden quedar atrapadas fcilmente en la matriz del cartlago con carga negativa.
La elastasa de neutrfilos y la catepsina G escinden los
siguientes elementos: la elastina; la regin telopeptdica de
los colgenos fibrilares I, II y III; otros tipos de colgeno IV,
VI, VIII, IX, X y XI; y otros componentes de la ECM (p. ej.,
fibronectina, laminina y agrecn a pH neutro). Estas proteinasas de la serina pueden tambin participar indirectamente en la degradacin de la ECM por activacin del cimgeno
de las prometaloproteinasas de la matriz (proMMP)5 as
como por inactivacin de inhibidores de proteinasas endgenas, como 2-antiplasmina, 1-antiquimotripsina e inhibidor tisular de metaloproteinasas.
Quimasa y triptasa de mastocitos
La quimasa y la triptasa se almacenan en grnulos secretorios, junto a la histamina y otros mediadores, de los mastocitos que infiltran la membrana sinovial reumatoide. La quimasa es una proteinasa similar a la quimotripsina que
presenta un amplio espectro de actividad contra los componentes de la ECM, como colgeno6 tipo VI y agrecn. Tambin activa las prometaloproteinasas de la matriz, como
proMMP-1, proMMP-3 y proMMP-95. Aunque la proquimasa es activada a nivel intracelular y almacenada en los grnulos, a un pH bajo la actividad en stos es limitada y pasa a
ser completamente activa tan slo cuando ha sido liberada
a nivel extracelular. La triptasa es una proteinasa similar a la
tripsina que degrada el colgeno6 tipo VI y la fibronectina5;
adems, tambin activa la proMMP-3. La triptasa activa se
encuentra en forma de tetrmero de un peso molecular
aproximado de 135 kD, que es estabilizado por un proteoglucano unido fuertemente a la heparina. Para la actividad
de la triptasa es esencial la presencia de heparina o del proteoglucano-heparina, puesto que en ausencia de heparina
el tetrmero se convierte en un monmero inactivo.
Plasmina y activadores del plasmingeno
El plasmingeno es sintetizado en el hgado y secretado al
plasma. Puede fijarse a la fibrina y a las clulas, y tras ser activado por los activadores del plasmingeno, la plasmina digiere fcilmente la fibrina. La plasmina unida a la membrana tambin degrada diversos componentes de la ECM,
como proteoglucanos, fibronectina, colgeno tipo VI y laminina7. Otra funcin importante de la plasmina es iniciar
la activacin de las proMMP, activar el factor transformador
del crecimiento (TGF, transforming growth factor) 1 latente
asociado a las clulas, y actuar como convertasa de proenzima5. La plasmina es producida a travs de la activacin del
plasmingeno principalmente por activadores del plasmingeno siendo los ms importantes dos proteinasas de la
serina: el activador del plasmingeno de tipo tisular (tPA,
tissue-type plasminogen activator) y el activador del plasmingeno de tipo urocinasa o urinario (uPA, urokinase-type plasminogen activator).
El tPA se sintetiza como una proenzima de 70 kD y es secretado en la sangre principalmente por clulas endoteliales
y otras como fibroblastos, condrocitos y clulas tumorales7.
Adems de ser un activador principal del plasmingeno en
la fibrinlisis, el tPA tiene tambin un papel fundamental en
la eliminacin de la fibrina de la circulacin.
68
OKADA
La molcula del uPA se purific por vez primera a partir

de la orina en forma de una proenzima de 54 kD7. Luego es
convertida a la forma activa de dos cadenas, de 30 y 24 kD,
unidas por un enlace disulfuro. As mismo, la plasmina produce tambin otra forma completamente activa de 33 kD.
Aunque en condiciones fisiolgicas la expresin del uPA se
limita a algunas clulas, como tbulos renales y urotelio vesical, en situaciones patolgicas se expresa ampliamente en
varios tipos de clulas, como clulas de cncer invasivo, queratinocitos en migracin y leucocitos activados. El pro-uPA
y el uPA de dos cadenas se fijan a un receptor especfico del
uPA, una glucoprotena de una sola cadena con glucosilfosfatidilinositol (GPI) que se expresa en los fibroblastos, los
macrfagos y las clulas tumorales. El uPA unido al receptor
activa preferentemente el plasmingeno unido a la membrana celular y lo convierte en plasmina. La plasmina fijada
a la membrana celular puede tambin activar el pro-uPA
unido al receptor. Entre sus efectos especficos, el uPA tiene
una accin limitada sobre la fibronectina.
Calicrenas
Se conocen dos tipos de calicrenas, la plasmtica y la tisular.
La calicrena plasmtica, que posee dos cadenas (36 y 52 kD)
unidas por un enlace disulfuro, es producida a partir de una
procalicrena de 88 kD por el factor de coagulacin XIIa
o por la calicrena misma. Activa los ciningenos hasta convertirse en bradicinina5, y tambin la proMMP-1 y la
proMMP-3. La calicrena tisular se sintetiza en los tejidos
glandulares, libera Lys-bradicinina a partir del ciningeno y
activa5 la proMMP-8.
METALOPROTEINASAS
Lo mismo que las proteinasas asprticas, las metaloproteinasas son endopeptidasas en las que el ataque nucleoflico
sobre un enlace peptdico est mediado por una molcula
de agua. La molcula de agua es activada por un catin metlico divalente, por regla general cinc. Entre los distintos
grupos de metaloproteinasas, las metaloproteinasas de la
matriz (MMP), denominadas tambin matrixinas (una subfamilia de la superfamilia de la metzincina), son endopeptidasas dependientes del cinc claves en la degradacin de la
MEC (vase Tabla 4-1). Sin embargo, datos recientes indican
que algunos miembros de la familia de la desintegrina a y
metaloproteinasa (familia ADAM, a disintegrin and metalloproteinase), una familia de genes relacionados con MMP, participan tambin en la degradacin de la ECM (Tabla 4-1).
Metaloproteinasas de la matriz
En el hombre, la familia de las MMP comprende 23 miembros que poseen tanto una designacin MMP (numerada segn un sistema secuencial) como nombres comunes acuados por los autores de los estudios (vanse Tablas 4-1 y 4-2).
Los miembros de la familia de MMP se clasificaron, en un
principio, en varios grupos segn la especificidad de sustrato de los componentes de la ECM (p. ej., colagenasas, gelatinasas y estromelisinas). Sin embargo, al aumentar los
datos relativos a las propiedades bioqumicas proporcionadas por las estructuras de los dominios y tambin sobre la
especificidad de sustrato, estos miembros de la familia de
MMP se clasifican actualmente en dos principales subgru-
pos: MMP secretadas (secreted-type MMP) y MMP con anclaje

a la membrana (membrane-anchored MMP). De esta lista se excluyen MMP-4, MMP-5 y MMP-6, puesto que son idnticas a
otras MMP conocidas (p. ej., MMP-3 y MMP-2). MMP-18 y
MMP-22 tampoco figuran en las Tablas 4-1 y 4-2, dado que
se han asignado a la colagenasa-4 xenopus y a la MMP del
pollo, respectivamente.
La mayor parte de las MMP secretadas, como las colagenasas, las estromelisinas y otras MMP, estn formadas por tres
dominios bsicos (dominio propptido, dominio cataltico y
dominio similar a la hemopexina) que estn precedidos por
pptidos de seal (signal peptides) hidrfobos (Fig. 4-1). El
dominio propptido N-terminal tiene una cistena no emparejada en la secuencia conservada PRCGXPD. El residuo
de cistena de la secuencia interacta con el tomo de cinc
esencial del dominio cataltico para impedir as que se fije a
la molcula de agua cataltica, con lo que la proenzima se
mantiene en un estado inactivo. El dominio cataltico tiene
el motivo (motif) de unin al cinc HEXGHXXGXXH, en el
que tres histidinas se unen al tomo de cinc cataltico. El
dominio de cuatro hojas similar a la hemopexina C-terminal, que est conectado al dominio cataltico por una regin bisagra rica en prolina, interacta con los componentes de la ECM y puede desempear un papel en la
determinacin de la especificidad de sustrato de algunas
MMP. Las gelatinasas tienen estos dominios con inserciones
adicionales de repeticiones de unin al colgeno tipo II de
fibronectina en el dominio cataltico (vase Fig. 4-1), y esto
hace que presenten propiedades de unin al colgeno. Por
otro lado, las matrilisinas son las ms cortas y carecen de dominios similares a hemopexina. Las MMP activadas por furina contienen inserciones de un motivo bsico con un lugar
de escisin para convertasas de proprotena, incluida la furina, al final de los dominios proptido (vase Fig. 4-1).
Hay tres tipos de MMP con anclaje a la membrana: las
tipo transmembrana tipo I, las asociadas con GPI, y la tipo
transmembrana tipo II. Las MMP MT1, MT2, MT3 y MT5
tienen dominios transmembrana tipo I en la regin C-terminal, pero las MMP MT4 y MT6 presentan anclaje de GPI
en la regin C-terminal sin dominios transmembrana
(vase Fig. 4-1). Por otro lado, MMP-23 es la nica que
posee un dominio transmembrana tipo II, uno de cistena y
un dominio similar a inmunoglobulina, en lugar de un dominio similar a hemopexina (vase Fig. 4-1).
MMP secretadas
Colagenasas (MMP-1, MMP-8 y MMP-13)
Las colagenasas comprenden la MMP-1 (colagenasa intersticial; colagenasa-1), la MMP-8 (colagenasa de neutrfilos,
colagenasa-2), y la MMP-13 (colagenasa-3). Estas MMP atacan regiones de triple hlice del colgeno intersticial tipos I,
II y III, en un solo sitio especfico tras un residuo de glicina
Gly (Ile o Leu)-(Ala o Leu) localizado a tres cuartos de la
distancia del N-terminal. Por lo tanto, la escisin genera
fragmentos de un tamao aproximado de tres cuartos y un
cuarto de las molculas de colgeno. MMP-13 es nica en el
sentido de que escinde las cadenas del colgeno tipo II en
dos lugares de los enlaces8 Gly906-Leu907 y Gly909-Gln910. Aunque todas estas colagenasas degradan colgenos intersticiales, sus actividades especficas contra los colgenos son
distintas; as, MMP-1, MMP-8 y MMP-13 digieren con preferencia los colgenos tipos III, I y II, respectivamente8,9. Si
TABLA 4-2
69
SUSTRATOS DE LAS METALOPROTEINASAS DE MATRIZ HUMANAS
Enzimas
Sustratos de la ECM
Sustratos no de la ECM
Colgenos I, II, III, VII y X; gelatinas; agrecn; protena de unin (link

protein); entactina; tenascina; perlecn
Colgenos I, II y III; gelatinas; agrecn; protena de unin (link protein)
2-M; 1-PI; 1-antiquimotripsina;

IGF-BP-2,3,5; pro-IL-1; CTGF
1-PI
Colgenos I, II, III, IV, IX, X y XIV; agrecn; Fn; tenascina
CTGF; pro-TGF-; 1-antiquimotripsina
Gelatinas; colgenos IV, V, VII y XI; Ln; Fn; elastina; agrecn; protena
de unin (link protein)
Pro-TGF-; receptor I de FGF: MCP-3;

IGF-BP-5; pro-IL-1; galectina-3;
plasmingeno
Pro-TGF-; receptor de IL-2; Kit-L;
IGF-BP-3; pro-IL-1; 1-PI; galectina-3
MMP secretadas
Colagenasas
Colagenasa intersticial (MMP-1)
Colagenasa de neutrfilos
(MMP-8)
Colagenasa-3 (MMP-13)
Gelatinasas
Gelatinasa A (MMP-2)
Gelatinasa B (MMP-9)
Estromelisinas
Matrilisinas
MMP activadas por furina
Epilisina (MMP-28)
Otras MMP secretadas
Metaloelastasa (MMP-12)
RASI-I (MMP-19)
MMP-21
MMP-27
Gelatinas; colgenos III, IV y V; agrecn; elastina; entactina; protena

de unin (link protein)
Agrecn; decorina; gelatinas; Fn; Ln; colgenos III, IV, IX y X;
tenascina; protena de unin (link protein); perlecn
Agrecn; Fn; Ln; colgenos III, IV y V; protena de unin (link protein)
Agrecn; gelatinas Fn; Ln; elastina; entactina, colgeno IV; tenascina;
protena de unin (link protein)
Gelatina; colgeno IV; Fn; fibringeno
Fn; Ln; agrecn; gelatinas
Desconocido
Pro--defensina; Fas-L; 4 integrina;

E-cadherina; pro-TNF; CTGF; HBEGF
1-PI
1-PI; 2-M; IGF-BP-1
Desconocido
Elastina; Fn; colgeno V; osteonectina

Colgeno IV; gelatina; Fn; tenascina; agrecn; COMP; Ln; nidogn
Amelogenina; agrecn; gelatina; COMP
Desconocido
Desconocido
MMP con anclaje a membrana

MMP tipo transmembrana tipo I
MT1-MMP (MMP-14)
MT2-MMP (MMP-15)
MT3-MMP (MMP-16)
MT5-MMP (MMP-24)
MMP asociadas con GPI
MT4-MMP (MMP-17)
MT6-MMP (MMP-25)
MMP tipo transmembrana tipo II
MMP-23
IGF-BP-3; pro-IL-1; HB-EGF: CTGF;

E-cadherina; 1-antiquimotripsina;
1-PI; 2-M; plasmingeno; uPA
Desconocido
Plasmingeno; apolipoprotena-a
Desconocido
Desconocido
Desconocido
Desconocido
Colgenos I, II y III; gelatinas; agrecn; Fn; Ln; fibrina; Ln-5

Fn; tenascina; nidogn; agrecn; perlecn; Ln
Colgeno III; Fn; gelatina
PG
CD44; transglutaminasa tisular

Transglutaminasa tisular
Transglutaminasa tisular
Desconocido
Gelatina; fibringeno
Gelatina; colgeno IV; fibrina; Fn; Ln
Desconocido
Desconocido
Gelatina
Desconocido
Fn: fibronectina; Ln: laminina; COMP: protena de la matriz oligomrica del cartlago (collagen oligomeric matrix protein); PG: proteoglucano; 2-M: 2-macroglobulina; 1-PI:
inhibidor de la 1-proteinasa; IGF-BP: protena de unin del factor de crecimiento similar a la insulina (insulin-like growth factor binding protein); CTGF: factor de crecimiento
del tejido conjuntivo (connective tissue growth factor); IL-1: interleucina-1; TGF: factor transformador del crecimiento (transforming growth factor); MCP-3: protena quimioatrayente de los monocitos (monocyte chemoattractant protein); HB-EGF: factor de crecimiento epidrmico con unin a la heparina (heparin-binding epidermal growth factor);
uPA: activador del plasmingeno de tipo urocinasa (urokinase-type plasminogen activator).
bien en un principio se pens que los roedores, como los

ratones, tenan tan slo dos colagenasas (MMP-8 y MMP-13)
y carecan del gen de la MMP-1, recientemente se han clonado en roedores homlogos del gen de la MMP-1 humana,
dndoles el nombre de colagenasas del ratn A y B (Mcol-A
y Mcol-B)10.
Adems de los colgenos de fibrillas intersticiales, MMP-1,
MMP-8 y MMP-13 degradan tambin otras macromolculas
de la ECM. As, MMP-1 digiere entactina, colgeno X, gelatinas, perlecn, agrecn y la protena de unin del cartlago
(vase Tabla 4-2). MMP-8 digiere agrecn, gelatinas y la protena de unin del cartlago (vase Tabla 4-2). MMP-13
hidroliza agrecn; los colgenos tipo IV, IX, X y XIV; fibronectina, y tenascina1. Como sustratos de MMP-1, MMP-8 y
MMP-13 no pertenecientes a la EMC destacan la 2-macroglobulina, el inhibidor de la 1-antiproteinasa, la 1-anti-
quimotripsina y las protenas 2 y 3 de unin del factor de

crecimiento similar a la insulina (IGF-BP-2, IGF-BP-3, insulin-like growth factor binding proteins-2, 3) (vase Tabla 4-2).
Gelatinasas (MMP-2 y MMP-9)
MMP-2 (gelatinasa A) y MMP-9 (gelatinasa B) pertenecen al

subgrupo de las gelatinasas. Ambas MMP digieren fcilmente las gelatinas y tambin escinden los colgenos tipos IV y V11,12. La elastina, el agrecn y la protena de unin
del cartlago son tambin sustratos de las gelatinasas1. Aunque MMP-2 y MMP-9 comparten estos sustratos, presentan
actividades diferentes sobre diversas macromolculas de la
ECM. Por ejemplo, MMP-2, pero no MMP-9, digiere fibronectina y laminina11, y el colgeno tipo III y las cadenas 2
del colgeno tipo I son degradados12 tan slo por la MMP-9.
70
OKADA
FIGURA 4-1
Estructuras del dominio
de los dos tipos de MMP (MMP secretadas y
MMP con anclaje a la membrana) y de los
dos tipos de ADAM (ADAMTS y ADAM tipo
membrana). La estructura tpica del dominio
de la mayor parte de las MMP secretadas (colagenasas, estromelisinas y otras MMP) consta de
un prodominio, un dominio cataltico, una regin bisagra (hinge) y un dominio similar a hemopexina. En el dominio cataltico, las gelatinasas (MMP-2 y MMP-9) poseen inserciones
adicionales de repeticiones de unin al colgeno tipo II de fibronectina; en cambio, las matrilisinas (MMP-7 y MMP-26) carecen de un dominio similar a hemopexina. Las MMP activadas
por furina (MMP-11 y MMP-28) contienen una
secuencia RKRR (sitio de reconocimiento de la
furina = F) al final del propptido. Las MMP
con anclaje a la membrana estn formadas por
MMP tipo transmembrana tipo I (MT1-MMP,
MT2-MMP, MT3-MMP y MT5-MMP), MMP asociadas con GPI (MT4-MMP y MT6-MMP), y
MMP tipo transmembrana tipo II (MMP-23).
Todas estas MMP poseen sitios de reconocimiento de la furina. La ADAMTS posee un prodominio, un sitio de reconocimiento de la furina (F), un dominio cataltico, una regin
bisagra, un dominio de desintegrina (D), motivos de tromboespondina (Ts) y un dominio
espaciador (spacer). La ADAM tipo membrana
(membrane-type ADAM) posee, as mismo, un
prodominio, un sitio de reconocimiento de la
furina (F), un dominio cataltico, una regin bisagra, un dominio de desintegrina (D), un dominio rico en cistena (C), un dominio similar a
EGF (E), y un dominio transmembrana (Tm).
MMP con anclaje a la membrana
MMP secretadas
N
Colagenasas
C Estromelisinas
Otras MMP
Zn
Tm
F
Tipo I
Zn
MMP: MT1, MT2, MT3, MT5
N
C
Zn
Gelatinasas
N
C
GPI
Zn
F
N
Zn
MMP: MT4, MT6
Matrilisinas
N
F
Tm
Zn
C
MMP activadas
por furina
Tipo II
Zn
C
MMP-23
ADAM tipo membrana

N
ADAMTS
N
F
Zn
Las gelatinasas tambin convierten directamente el TGF-

en un ligando activo (vase Tabla 4-2). MMP-2 y MMP-9
escinden el receptor tipo I del factor de crecimiento de los
fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor) y el receptor de la
interleucina-2 (IL-2), respectivamente (vase Tabla 4-2).
MMP-9 tambin libera un ligando de kit soluble13. MMP-2
procesa la protena quimioatrayente de los monocitos 3
(MCP-3, monocyte chemoattractant protein) en un fragmento
MCP-3, y la deleccin de cuatro aminocidos en la terminacin N, y causa as la formacin de un fragmento que puede
unirse a los receptores CC-quimocina y actuar como un
antagonista general de las quimiocinas14.
Estromelisinas (MMP-3 y MMP-10)
El subgrupo de las estromelisinas est formado por MMP-3

(estromelisina-1) y MMP-10 (estromelisina-2). Ambas comparten el 78% de la secuencia de aminocidos y poseen propiedades enzimticas similares15. Las enzimas hidrolizan
diversas macromolculas de la ECM, como agrecn, fibronectina, laminina y colgeno IV (vase Tabla 4-2)16. As
mismo, MMP-3 tambin digiere los colgenos III, IX y X,
y los telopptidos de los colgenos17 I, II y XI. Adems de
los componentes de la MEC, MMP-3 es tambin activa sobre
IGF-BP-3, IL-1, factor de crecimiento epidrmico con unin
a la heparina (HB-EFG, heparin-binding epidermal growth factor), factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF, connective tissue growth factor), E-cadherina, 1-antiquimotripsina
y el inhibidor de la 1-proteinasa (vase Tabla 4-2). MMP-3
activa, as mismo, numerosas5 proMMP. Se ha identificado
una funcin activadora similar18 para la MMP-10.
Ts S
Zn
C E
Tm
Matrilisinas (MMP-7 y MMP-26)
Las matrilisinas comprenden la MMP-7 (matrilisina-1) y la

MMP-26 (matrilisina-2), que son las ms pequeas (poseen
tan slo los dominios cataltico y propptido). La especificidad de sustrato de la MMP-7 es similar a la de las estromelisinas; as, digiere numerosos componentes de la ECM, como agrecn, gelatinas, fibronectina, laminina, elastina,
entactina, colgenos tipos III, IV, V, IX, X y XI, fibrina/fibringeno, vitronectina, tenascina y protena de unin (vase
Tabla 4-2). Aunque estos sustratos coinciden con los de
otras MMP, la actividad especfica de MMP-7 respecto a la
mayora de ellos es la mxima que se encuentra19,20 entre las
MMP. Tambin son sustratos de la MMP-7 molculas que no
pertenecen a la ECM, como -defensina, ligando Fas, 4
integrina, E-cadherina, plasmingeno, factor de necrosis
tumoral (TNF-), y CTGF (vase Tabla 4-2). MMP-26
degrada gelatina, colgeno IV, fibronectina, fibringeno y
el inhibidor de la 1-proteinasa21-23; sin embargo, la informacin disponible sobre otras sustancias es an escasa.
MMP activadas por furina (MMP-11 y MMP-28)
MMP-11 (estromelisina-3) y MMP-28 (epilisina) presentan

una secuencia RKRR al final del propptido que constituye un
motivo exclusivo para que la furina y otras convertasas de proprotenas realicen el procesado intracelular de las proprotenas hasta convertirlas en molculas maduras. De hecho,
proMMP-11 es activada a nivel intracelular por accin de la furina24. MMP-11 presenta tan slo una dbil actividad proteoltica frente a gelatina, laminina, fibronectina y agrecn25; sin
embargo, muestra una accin cataltica apreciable en la diges-
tin del inhibidor de la 1-proteinasa, la 2-macroglobulina26,27

y la IGF-BP-1 (vase Tabla 4-2). MMP-28 puede tambin degradar la casena, pero no se conocen sus sustratos naturales28.
Otras MMP secretadas (MMP-12, MMP-19,
MMP-20, MMP-21 y MMP-27)
MMP-12 (metaloelastasa)29, MMP-19 (RASI-1)30, MMP-20

(enamelisina)31, MMP-2123 y MMP-27 poseen unas caractersticas estructurales similares a las de las colagenasas y estromelisinas. No obstante, estas MMP no se clasifican en los subgrupos antes mencionados porque, por el momento, no se han
estudiado an completamente sus sustratos y otras caractersticas bioqumicas. Sin embargo, la informacin global relativa
a la especificidad de sustrato de MMP-12, MMP-19 y MMP-20
sugiere que son proteinasas similares a la estromelisina29,31-33.
MMP-12 digiere elastina29, fibronectina, colgeno V, osteonectina y plasmingeno (vase Tabla 4-2). MMP-19, en un
principio publicada como MMP-18, pero renombrada ahora
MMP-19, escinde colgeno tipo IV, laminina, fibronectina,
gelatina, tenascina, entactina, fibrina/fibringeno, agrecn y
la protena de la matriz oligomrica del cartlago (COMP, cartilage oligomeric matrix protein)32,33 (vase Tabla 4-2). MMP-20
tambin digiere amelogenina, agrecn y COMP33. Sin embargo, no se conocen los sustratos de MMP-21 ni de MMP-27.
MMP con anclaje a la membrana
Las MMP tipo transmembrana tipo I comprenden MT1-MMP

(MMP-14)34, MT2-MMP (MMP-15)35, MT3-MMP (MMP-16)36,
y MT5-MMP (MMP-24)37. Aunque todas estas MT-MMP son
capaces de activar la proMMP-2, la MT1-MMP desempea un
papel fundamental en la activacin de proMMP-2 en diversos
tejidos (vase ms adelante). Sin embargo, adems de la funcin activadora, MT1-MMP digiere, as mismo, las porciones
de triple hlice de los colgenos intersticiales tipos I, II y III,
as como tambin otros componentes de la ECM (p. ej., fibronectina, laminina, agrecn y gelatina)38 (vase Tabla 4-2).
MT2-MMP tambin digiere fibronectina, tenascina, nidogn,
agrecn, perlecn y laminina39. MT3-MMP escinde colgeno
tipo III, fibronectina y gelatinas40. MT4-MMP (MMP-17)41 y
MT6-MMP (MMP-25)42 son MMP asociadas con glucosilfosfatidilinositol (GPI). Tanto MT4-MMP como MT6-MMP pueden digerir la gelatina y la fibrina/fibringeno42-44 (vase Tabla 4-2). MMP-23 (cysteine array-MMP, MIFR) es una MMP
tipo transmembrana tipo45 II de la que se han clonado dos
genes casi idnticos (por lo tanto, denominados MMP-23A y
MMP-23B). MMP-23 digiere gelatina46, pero no se dispone de
informacin acerca de otros sustratos (vase Tabla 4-2). Un
aspecto exclusivo de la MMP-23 es que esta MMP se expresa
tan slo en los rganos reproductivos femeninos y masculinos (endometrio, ovario, testculo y prstata)46; sin embargo,
no se conocen todava bien cules son sus funciones.
Familia ADAM
Los miembros de la familia de la desintegrina y metaloproteinasa (ADAM, a disintegrin and metalloproteinase), denominados
tambin reprolisinas de mamferos, comprenden los dominios comunes, propptido, metaloproteinasa y desintegrina).
Segn la secuencia del lugar activo existente en el dominio de
la metaloproteinasa, se clasifican en dos grupos: metaloproteinasas ADAM y homlogos no proteolticos catalticamente
71
inactivos. As mismo, y segn las diferencias estructurales

C-terminales de las molculas, las metaloproteinasas ADAM
se dividen, a su vez, en dos subgrupos (vase Fig. 4-1): ADAM tipo membrana con dominio transmembrana (ADAM1, 8, 9,
10, 12, 13, 15, 17, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 30, 33 y 34), y
ADAMTS (ADAM secreted-type) de tipo secretado con motivos
de tromboespondina (ADAMTS1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18 y 19). Los lugares activos de los dominios
catalticos de los miembros de ambos subgrupos contienen
una secuencia comn de HEXGHXXGXXHD con Metturn, que tambin se encuentra en los miembros de las
MMP. Entre las ADAM tipo membrana, presentan actividad
proteinasa ADAM8, ADAM9, ADAM10, ADAM12, ADAM17 y
ADAM19. Aunque ADAM10 degrada el colgeno tipo IV y la
protena bsica de mielina, los principales sustratos de estas
ADAM, son diversas protenas de membrana, como precursores de las citocinas y factores de crecimiento (TNF-,
HB-EGF y neureglina), receptores, como receptor p75 TNF y
receptor II de la IL-1, y otras protenas de membrana relacionadas con el desarrollo, tales como el ligando Notch y efrina47-51. Segn estos datos, una de las principales funciones de
las ADAM tipo membrana es la escisin y desprendimiento
(shedding) de las protenas de membrana. ADAM17 escinde
la proforma del TNF- en el lugar del procesamiento fisiolgico, y la convierte en su forma soluble, y se denomina enzima conversora del TNF- (TACE, TNF--conversing enzyme).
ADAM17 participa tambin en la liberacin de L-selectina,
TGF- y receptor p75 TNF47.
El subgrupo ADAMTS comprende 18 miembros. Aunque
la informacin disponible sobre los sustratos y las funciones
biolgicas es an limitada, ADAMTS1, 2, 3, 4 y 5 son todas las
proteinasas que degradan la ECM. ADAMTS1, ADAMTS4 y
ADAMTS5 escinden preferentemente al agrecn en los cinco
enlaces Glu-X, incluido el enlace Glu373-Ala374 (el locus de la
agrecanasa)52-54. A causa de la actividad de degradacin
de agrecn, ADAMTS4 y ADAMTS5 se denominan tambin
agrecanasa-1 y agrecanasa-2, respectivamente53,54; sin embargo, estas proteinasas digieren tambin versicn55 y, as mismo,
ADAMTS4 escinde brevicn56. ADAMTS2 y ADAMTS3 procesan los propptidos N-terminales de los colgenos tipos I y
II, por lo que se denominan procolgeno-N-proteinasas. Por
otro lado, ADAMTS13 es una proteinasa que escinde el factor
de von Willebrand, y su mutacin causa la aparicin de prpura trombtica trombocitopnica. No se conocen todava
las actividades de proteinasa de otras clases de ADAMTS.
Inhibidores endgenos de proteinasa

Los inhibidores endgenos de proteinasa controlan la actividad de las proteinasas in vivo, y proceden del plasma o de
clulas de tejidos locales. El plasma contiene varios inhibidores de proteinasa y, aproximadamente, el 10% del total
de las protenas plasmticas son inhibidores de proteinasas.
Aunque la mayor parte de los inhibidores son especficos de
clase de proteinasa, la 2-macroglobulina inhibe las actividades de los cuatro grupos de proteinasas. En la Tabla 4-3 se
muestran los principales inhibidores endgenos de las proteinasas que degradan la ECM.
2-MACROGLOBULINA
La molcula de 2-macroglobulina es una gran glucoprotena plasmtica de 725 kD, formada por cuatro subunidades
72
OKADA
TABLA 4-3
INHIBIDORES ENDGENOS DE LAS PROTEINASAS QUE DEGRADAN LA MATRIZ EXTRACELULAR
Inhibidor
Peso
molecular (kD)
2-Macroglobulina
725
Fuente
Enzima inhibida
Plasma (hgado), macrfagos,

fibroblastos
La mayor parte de las proteinasas de

cualquier clase
52
Plasma, macrfagos
1-Antiquimotripsina
58
Plasma
2-Antiplasmina
Proteinasa nexina-1
67
45
Plasma
Fibroblastos
PAI-1
45
PAI-2
Inhibidor de la protena C
47
57
Clulas endoteliales, fibroblastos,

plaquetas, plasma
Plasma, macrfagos
Plasma, orina
Elastasa de neutrfilos, catepsina G,

proteinasa 3
Catepsina G, quimotripsina, quimasa,
calicrena tisular
Plasmina
Trombina, uPA, tPA, plasmina, tripsina,
proteinasa de serina similar a tripsina
tPA, uPA
Inhibidor de C1
Calistatina
96
92
Inhibidores de la proteinasa de la serina

Serpinas
Inhibidor de la 1-proteinasa
Kuninas
Aprotinina
Tripstatina
Proteinasa nexina-2 (precursor
de la protena -amiloide)
Otros
Inhibidor de la proteinasa de los
leucocitos secretores (SLPI, secretory
leukocyte proteinase inhibitor)
Elafina
7
6
100
Plasma
Plasma, hgado, estmago, rin,
pncreas
uPA, tPA
Protena C activa, tPA, uPA, calicrena
tisular
Calicrena plasmtica, C1-esterasa
Calicrena tisular
Mastocitos
Mastocitos
Fibroblastos
Plasmina, calicrena
Triptasa
Protena de unin del EGF, NGF-,
tripsina, quimotripsina, factor XIa
Secreciones bronquiales, plasma

seminal, cartlago
Elastasa de neutrfilos, catepsina G,

quimotripsina, tripsina
Capas crneas de la piel
Elastasa de neutrfilos, proteinasa 3
11
11
13
13
50-78/108-120
120
Citosol
Citosol
Fluidos corporales
Plasma seminal, lgrimas, saliva
Plasma
Citosol
Proteinasas de cistena
Calpanas
28
22
21/24*
21
Desconocido
Clulas del tejido conjuntivo, macrfagos

Clulas del tejido conjuntivo, macrfagos
Fibroblastos, clulas sinoviales
Corazn, cerebro, testculo
Numerosas clulas de los tejidos,
fibroblastos
MMP
MMP
MMP, ADAM, ADAMTS
MMP
MMP-2,MT1-MMP
15
7
Inhibidores de la proteinasa de la cistena

Estefina A
Estefina B
Cistatina C
Cistatina S
Ciningenos
Calpastatina
Inhidores de la metaloproteinasa
TIMP-1
TIMP-2
TIMP-3
TIMP-4
RECK
*Forma glucosilada.
PA: activador del plasmingeno; PAI: inhibidor del activador del plasmingeno; EGF: factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor); NGF: factor de crecimiento
nervioso (nerve growth factor); TIMP: inhibidor tisular de metaloproteinasa (tissue inhibitor of metalloproteinases); RECK: protena rica en cistena inductora de reversin, con
motivos Kazal (reversion-inducing, cysteine-rich protein with Kazal motifs).
idnticas de 185 kD unidas a pares por enlaces disulfuro.

A su vez, las parejas estn ensambladas por enlaces no covalentes. Independientemente de la clase de proteinasa, casi
todas las proteinasas activas se fijan y atacan la denominada
regin cebo (bait region), localizada cerca del centro de la
subunidad. Tras la escisin en el interior de esta regin, la
proteinasa queda atrapada fsicamente en el seno de la molcula, al inducir un cambio de conformacin del inhibidor,
y se forma un complejo proteinasa/2-macroglobulina. La
proteinasa del complejo permanece activa frente a sustratos
muy pequeos, pero al estar atrapada por los brazos de la
2-macroglobulina se impide que degrade protenas extracelulares ms grandes. Adems de su funcin como inhibidor de las proteinasas, la 2-macroglobulina tambin puede
actuar como protena portadora, puesto que se une a diversos factores de crecimiento y a citocinas, como el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, platelet-derived
growth factor), bFGF, TGF-, insulina e IL-1.
La molcula de 2-macroglobulina se sintetiza principalmente en el hgado, pero tambin pueden sintetizarla localmente los macrfagos, los fibroblastos y las clulas de la corteza suprarrenal. La concentracin del inhibidor en plasma
es de 250 mg/dl. A causa de su elevado peso molecular, no
est presente en el lquido sinovial no inflamatorio. Durante la inflamacin sinovial, la 2-macroglobulina penetra en
la cavidad articular. En la artritis reumatoide, por ejemplo, la concentracin del inhibidor en el lquido sinovial es,
aproximadamente, la misma que en el plasma.
INHIBIDORES DE LAS PROTEINASAS DE LA SERINA
Los principales inhibidores de las proteinasas de la serina

son los miembros de la familia del gen de la serpina (inhibidor de la proteinasa de serina), los inhibidores tipo Kunitz y otros (vase Tabla 4-3). Las serpinas son unas glucoprotenas de 50-100 kD que comparten cierta homologa
con el inhibidor de la 1-proteinasa humana57. Las principales serpinas que participan en la regulacin de las proteinasas de la serina que degradan la ECM son el inhibidor de
la 1-proteinasa, 1-antiquimotripsina, 2-antiplasmina, los
inhibidores del activador del plasmingeno (PAI-1 y PAI-2),
el inhibidor de la protena C (PAI-3), el inhibidor C1, la
calistatina y la proteinasa nexina-1 (PN-1). En la Tabla 4-3 se
muestran las principales proteinasas que estas molculas
inhiben. Aunque PAI-1 y PAI-2 inhiben tanto el tPA como el
uPA, la inhibicin causada por PAI-1 y PAI-2 es ms efectiva
sobre el tPA y el uPA, respectivamente.
Los inhibidores tipo Kunitz incluyen aprotinina, tripstatina y proteinasa nexina-2, que es idntica a un precursor de
la protena -amiloide. El inhibidor de la proteinasa de leucocitos secretores, que inhibe la elastasa de neutrfilos y la
catepsina G, se encuentra en muchos fluidos secretados e
inflamatorios y tambin en el cartlago. La elafina es un inhibidor de la proteinasa de serina que presenta una identidad del 38% con el segundo dominio del inhibidor de la
proteinasa de leucocitos secretores; la elafina inhibe la elastasa de neutrfilos y la proteinasa 3.
73
dos subdominios estructuralmente distintos: un subdominio

N-terminal (asas 1-3) y un subdominio C-terminal (asas 4-6).
El subdominio N-terminal de cada molcula TIMP alberga la
actividad inhibidora de las MMP58. Los estudios de las estructuras cristalinas de los complejos MMP/TIMP demuestran
que los TIMP cuneiformes se unen por su borde en toda la
longitud de la hendidura activa de su MMP anloga60 (Fig. 4-2).
En un complejo MMP-3/TIMP-1, seis segmentos de polipptidos separados secuencialmente del TIMP-1 (cuatro en el
subdominio de la terminacin N y dos en el subdominio de la
terminacin C) interactan con el dominio cataltico63 de
MMP-3. Entre ellos, dos segmentos centrales unidos por enlaces disulfuro (Cys1-Thr2-Cys3-Val4-Pro5 y Ser68-Val69-Ala70)
desempean un papel esencial en la inhibicin de la actividad unindose a ambos lados del cinc cataltico; los otros cuatro segmentos tienen contactos directos, pero ms dbiles63,
con MMP-3. La elevada afinidad y la eficiente actividad inhibidora del TIMP-2 sobre MT1-MMP se explican por la interaccin adicional que ocurre entre una asa muy larga en
horquilla del TIMP-2 y una asa situada sobre el borde de la
hendidura activa64 de MT1-MMP (vase Fig. 4-2).
MT1-MMP
INHIBIDORES DE LAS PROTEINASAS DE LA CISTENA
Los miembros de la superfamilia de la cistatina y la calpastatina pertenecen a la familia de inhibidores de las proteinasas de cistena que degradan la EMC (vase Tabla 4-3).
Las cistatinas capaces de inhibir las proteinasas de la cistena lisosomal comprenden tres grupos: el subgrupo 1 incluye las estefinas A y B, con un peso molecular de 11 kD, localizadas a nivel intracelular, el subgrupo 2 comprende las
cistatinas C y S, con un peso molecular de 13 kD, que se
encuentran a concentraciones relativamente elevadas en el
lquido cefalorraqudeo y la saliva, el subgrupo 3 lo forman
los ciningenos, que participan en la coagulacin sangunea y en la inflamacin, y tambin inhiben las proteinasas
de la cistena. Las calpanas no son inhibidas por las cistatinas, sino por la calpastatina (120 kD), un inhibidor de la
calpana especfico del citosol.
B
C
E
D
TIMP-2
h1
h3
h4
H
F
J
I
h2
FIGURA 4-2
Esquema del complejo del TIMP-2 y el dominio
cataltico de MT1-MMP. Los iones de cinc cataltico y estructural y los tres
iones de calcio se muestran en forma de esferas cerradas y esferas abiertas,
respectivamente. Las hebras y las hlices de TIMP-2 estn marcadas como
A-J y h1-h4, respectivamente. Tambin se muestran los enlaces disulfuro de
TIMP-2. El TIMP-2 cuneiforme se une por su borde, hecho por seis segmentos, en la hendidura activa de la MT1-MMP. Se observa la interaccin
entre una larga asa en horquilla de TIMP-2, hecha con los segmentos A y B,
y un asa situada sobre el borde de la hendidura activa de la MT1-MMP. Imagen preparada a partir de la base de datos Brookhaven Protein Data Bank
utilizando el programa Ras Mol V.2.6.
INHIBIDORES TISULARES
DE LAS METALOPROTEINASAS
Los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP, tissue inhibitor of metalloproteinases) son una familia de genes formada por cuatro miembros diferentes con una identidad de
secuencia de, aproximadamente, el 40-50% (p. ej., TIMP-1,
TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4) y un peso molecular58-61 que en el
hombre oscila entre 21 y 28 kD. Prcticamente todos los
TIMP inhiben las actividades de las MMP mediante la unin
en una relacin molar 1:1 para formar unos complejos firmes
no covalentes58; una excepcin sera el TIMP-1, que no inhibe eficientemente las MT-MMP39,40,62. Los TIMP contienen
12 residuos de cistena conservados que forman seis enlaces
disulfuro intracadena y que son esenciales para mantener la
correcta estructura ternaria de la molcula60,63, as como una
actividad inhibidora estable58. Las molculas TIMP poseen
TIMP-1 y TIMP-2 son nicos en el sentido de que forman

complejos con proMMP-9 y proMMP-2, respectivamente
(es decir, los complejos proMMP-9/TIMP-1 y proMMP-2/
TIMP-2). Se conoce, as mismo, una formacin de complejos similar entre TIMP-4 y proMMP-2. Dado que los complejos se establecen a travs de la interaccin entre sus terminaciones C58, los TIMP en los complejos conservan la
74
OKADA
actividad inhibidora frente a las MMP. En los complejos

queda abolida la activacin de proMMP-9 y proMMP-2; por
lo tanto, la formacin de complejos puede constituir un mtodo de seguridad para estas gelatinasas12. Por otro lado, el
complejo proMMP-2/TIMP-2 es til para que en las membranas celulares MT1-MMP cause una activacin eficiente
de proMMP-2; en las membranas celulares, MT1-MMP captura proMMP-2 mediante la formacin de un complejo trimolecular entre el dominio cataltico de MT1-MMP y el dominio N-terminal65 de TIMP-2 (vase ms adelante).
Adems de la inhibicin y de las interacciones de los TIMP
con las MMP, TIMP-3, entre los TIMP, causa la inhibicin especfica de las actividades de ADAM10, ADAM12 y ADAM17;
en cambio, los TIMP no inhiben ADAM8, ni ADAM9. Puesto
que TIMP-3 tambin inhibe eficazmente la actividad de degradacin del agrecn propia de ADAMTS466, es posible que
TIMP-3 acte como un inhibidor tisular comn de los miembros de la familia ADAM. Se cree que algunos elementos estructurales de TIMP-3 son importantes en la inhibicin de las
actividades de los miembros de la familia ADAM.
Los TIMP son protenas multifuncionales que, adems de
actuar como inhibidores de los complejos MMP/ADAM,
tienen tambin otras acciones, como la actividad factor del
crecimiento, la actividad antiangiognica y la actividad reguladora de la apoptosis. TIMP-1, TIMP-2 y TIMP-3 poseen
actividad como factor del crecimiento en varias estirpes celulares. Aunque no se conoce su mecanismo de accin preciso, se sabe que la actividad se localiza en los dominios de la
terminacin N de los TIMP, independientemente de la actividad inhibidora de la MMP. Tambin se ha publicado que
poseen propiedades antiangiognicas TIMP-2 y TIMP-3,
pero no TIMP-1. Los efectos se explican de varias formas;
impidiendo la degradacin de la ECM, inhibiendo la migracin de las clulas endoteliales y bloqueando la liberacin de los factores angiognicos unidos a la ECM. Se sabe
que TIMP-1 y TIMP-2 inhiben la apoptosis, as como que
TIMP-3 la favorece67. La actividad antiapopttica de TIMP-1
y TIMP-2 puede estar relacionada con su capacidad de promocin del crecimiento y de inhibicin de las MMP1; as
mismo, la actividad facilitadora de la apoptosis de TIMP-3
podra explicarse por la estabilizacin del receptor del TNF,
impidiendo su escisin y desprendimiento de la membrana
(shedding) por los miembros de la familia ADAM.
Recientemente, se ha descubierto un nuevo inhibidor de
la MMP, la protena rica en cistena inductora de reversin,
con motivos Kazal (RECK, reversion-inducing, cysteine-rich protein with Kazal motifs)68. RECK es una glucoprotena asociada
con GPI que contiene tres dominios de tipo inhibidor y que
inhibe las actividades de, al menos, la MMP-2 y el MT1MMP. Aunque al parecer este inhibidor desempea un
papel fundamental en los procesos angiognicos in vivo, no
se conoce an su posible mecanismo bioqumico como inhibidor de MMP, ni sus funciones en procesos patolgicos,
como en la artrtides.
Regulacin de la actividad
de las proteinasas
Las actividades en los tejidos de las proteinasas que degradan la ECM estn reguladas por el equilibrio existente entre
stas y sus inhibidores. A nivel de los tejidos locales, el equilibrio depende de varios factores, como las velocidades de
produccin de las proteinasas y de sus inhibidores, su secrecin, la activacin de proenzimas y los sistemas de anclaje
de las proteinasas activadas en las superficies de las clulas.
Los niveles de produccin de las proteinasas y de los inhibidores dentro de las clulas estn controlados, principalmente, por su expresin gentica. Los procesos de activacin de
las proMMP y el anclaje a la membrana de sus actividades
ha sido establecidos recientemente por extensos trabajos
experimentales.
EXPRESIN GNICA DE LAS PROTEINASAS
Y SUS INHIBIDORES
Metaloproteinasas de la matriz e inhibidores

tisulares de las metaloproteinasas
Con la excepcin de las clulas inflamatorias, bajo condiciones fisiolgicas las clulas normales de los tejidos no producen MMP ni TIMP; en cambio, bajo condiciones patolgicas
su expresin es estimulada por numerosos factores. Durante el proceso de diferenciacin, los neutrfilos y los macrfagos sintetizan MMP-8 y MMP-9, que almacenan posteriormente en el interior de los grnulos de las clulas ya
diferenciadas. Las clulas tumorales expresan numerosas
MMP, como MMP-1, MMP-7, MMP-9, MMP-10 y MT1-MMP,
y TIMP-1, predominantemente por transformacin oncognica; sin embargo, su expresin tambin es modulada por
citocinas y factores de crecimiento. No obstante, la expresin gnica de las MMP y los TIMP en las clulas tisulares, aparte de las clulas inflamatorias y de las clulas tumorales, est regulada por numerosos factores, como citocinas,
factores de crecimiento y estmulos fsicos y qumicos.
Se dispone de mucha informacin sobre los reguladores
de las MMP-1 y MMP-3, que se expresan de modo coordinado en muchos tipos celulares despus de la estimulacin
con citocinas y factores de crecimiento, factores que actan
en la superficie celular, agentes qumicos, etc. (Tabla 4-4).
La produccin inducida de MMP-1 y MMP-3 es suprimida
por el cido retinoico, el TGF- y los glucocorticoides. La
expresin gnica de MMP-7 y MMP-9 tambin es regulada
por los factores similares, aunque la regulacin es ms estricta y son menos los factores que regulan la expresin
(vase Tabla 4-4). La expresin de MT1-MMP es aumentada
por el acetato de forbormiristato (TPA), concavalina A, FGF
bsico y TNF-, y disminuida por los glucocorticoides en
diversas clulas. En condrocitos artrsicos, TNF- e IL-1
estimulan la expresin del gen69 MT1-MMP. En contraste
con estas MMP, MMP-2 y TIMP-2 son nicas en el hecho
de que los factores capaces de favorecer la produccin de
MMP-1, MMP-3 y TIMP-1 son inactivos.
Las regiones del flanco 5' (5'-flanking regions) de los genes
que codifican MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-9 y MMP-10
poseen un box TATA y un elemento de respuesta al TPA
(TRE, TPA-responsive element) una secuencia TGAGTCA,
que se une a las protenas AP-1 (Fos y Jun). Se considera
que la expresin aumentada de estas MMP por TPA, IL-1 o
TNF- est mediada por TRE. Las regiones promotoras de
estas MMP, a excepcin de MMP-9, tambin contienen lugares de unin Ets ([A/C]GGAA). El gen de la MMP-9 carece
del lugar de unin Ets, pero contiene los lugares de unin
SP-1 y NF-B, as como el box GT, este ltimo participa en la
activacin con v-Src. El elemento inhibidor TGF- (TIE,
TGF- inhibitor element) se identifica en las regiones promo-
TABLA 4-4
Enzima
o TIMP
MMP-1
MMP-2
MMP-3
MMP-7
MMP-8
MMP-9
MMP-10
MMP-11
MMP-13
MT1-MMP
TIMP-1
TIMP-2
TIMP-3
75
FACTORES QUE MODULAN LA SNTESIS DE LAS MMP Y LOS TIMP
Factor de estimulacin*
Factor de supresin
Citocinas y factores de crecimiento: IL-1, TNF-, EGF, PDGF, bFGF, VEGF, NGF, TGF-,
IFN-, IFN- e IFN-, leucorregulina, relaxina
Factores con accin en la superficie celular: ionforo de calcio A23187, fusin celular,
colgeno, concanavalina A, anticuerpos antirreceptor de integrina, cristales de urato,
hidroxiapatita y pirofosfato clcico, SPARC (osteonectina/BM 40), hierro, inductor de
metaloproteinasa de la matriz extracelular (EMMPRIN/CD147/basigina/ antgeno M6),
fagocitosis
Agentes qumicos: cAMP, colchicina, citocalasinas B y D, LPS, pentoxifilina, TPA,
inhibidores de la calmodulina, serotonina, 1,25(OH)2-vitamina D3, factor de activacin
de las plaquetas, sustancia amiloide A del suero, -microglobulina
Factores fsicos: shock de calor, irradiacin ultravioleta
Otros: transformacin viral, oncogenes, agentes autocrinos, envejecimiento de los
fibroblastos
TGF-, concanavalina A, transformacin H-ras, inductor de metaloproteinasa de la matriz
extracelular (EMMPRIN/CD147/basigina/antgeno M6)
IL-1, TNF-, EGF, concanavalina A, SPARC (osteonectina/BM 40), LPS, TPA, inductor de
metaloproteinasa de la matriz extracelular (EMMPRIN/CD147/basigina/ antgeno M6),
transformacin viral, oncogenes, anticuerpos antirreceptor de integrina, shock de calor,
ionforo de calcio A23187, citocalasina B
IL-1, TNF-, EGF, TPA, LPS
TNF-, TPA, IL-1
IL-1, TNF-, EGF, TGF-, TPA, H-ras, v-Src, SPARC (osteonectina/BM40)
TPA, A23187, TGF-, EGF
cidos retinoicos
bFGF, TNF-, TGF-
Concanavalina A, TPA, bFGF, TNF-, IL-1
IL-1, IL-6, IL-11, TPA, TGF-, TNF-, cidos retinoicos, LPS, progesterona, estrgenos,
transformacin oncognica, infeccin vrica
Progesterona
EGF, TGF-, TPA, TNF-, glucocorticoides, oncostatina M
cidos retinoicos, glucocorticoides,

estrgenos, progesterona,
TGF-, molcula de adhesin a
clula neuronal transmembrana,
cAMP, INF-, adenovirus E1A
Adenovirus E1A
cidos retinoicos, glucocorticoides,
estrgenos, progesterona, TGF-,
adenovirus E1A
Desconocido
Desconocido
cidos retinoicos, adenovirus E1A
Desconocido
bFGF
Desconocido
Glucocorticoides
Matriz extracelular, citocalasinas
TGF-, LPS
Desconocido
*En la tabla no se incluyen los factores que regulan la expresin gnica de otras MMP; no se conocen los factores que regulan la expresin gnica de TIMP-4.
AMP: adenosina 5-monofosfato; EGF: factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor); FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos (fibroblast growth factor);
INF: interfern; IL: interleucina; LPS: lipopolisacrido; NGF: factor de crecimiento neuronal (nerve growth factor); PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas (platelet-derived growth factor); TGF: factor transformador del crecimiento (transforming growth factor); TNF: factor de necrosis tumoral; TPA: 12-O-teradecanoilforbol 13-acetato; VEFG: factor de crecimiento del endotelio vascular (vascular endotelial growth factor).
toras de MMP-1, MMP-3 y MMP-7; as mismo, en la MMP-3

se ha demostrado la participacin del TIE en la supresin
de la expresin gnica. La supresin de los transcritos de
MMP-1 por glucocorticoides resulta de la unin del receptor de la hormona con c-Jun, que impide la interaccin entre AP-1 y TRE. El complejo cido retinoico/receptor del
cido retinoico se une al promotor de MMP-3, que tambin
impide la interaccin de AP-1 y TRE. La regin promotora
de MMP-2 difiere de las regiones promotoras de estas MMP
en que carece de un box TATA y de un elemento TRE, aunque s presenta un elemento de respuesta al adenovirus E1A
y dos regiones que funcionan como silenciador. La regin del flanco 5' del gen de la MT1-MMP carece del box
TATA, pero contiene posibles elementos reguladores, como
sitios Sp-1, boxes CCAAT, un sitio de unin para el complejo70 -catenina/Tcf4, y un lugar Egr-1 que se superpone parcialmente con los lugares Sp1. El aumento de la unin de
Egr-1 al promotor de MT1-MMP se correlaciona con un aumento de la actividad de transcripcin71.
La expresin de TIMP-1 se halla aumentada o suprimida
en respuesta a muchos factores, como citocinas, factores de
crecimiento y transformacin oncognica (vase Tabla 4-4).
Los efectos de estos factores estimuladores son comunes a la
expresin gnica de las MMP, pero se regulan de modo independiente. Por ejemplo, el TGF-, el cido retinoico, la
progesterona y los estrgenos aumentan la expresin de

TIMP-1 en los fibroblastos, pero suprimen la expresin
de MMP-1 y MMP-3. El gen TIMP-1 humano tiene 10 secuencias consenso para Sp1, 6 para AP-1, 6 para el polyoma enhancer A3 (PEA3), 12 para AP-2 y 5 para boxes CCAAT72. Adems,
como nuevo elemento regulador que controla la expresin
del TIMP-1 en procesos tanto normales como patolgicos73,
se ha identificado corriente arriba un elemento-1 de TIMP1 (TIMP-1 element-1) en el que se unen protenas celulares
an desconocidas. Al parecer, la regulacin de la expresin
gnica de TIMP-3 es similar a la de TIMP-1, puesto que la expresin gnica de TIMP-3 es inducible por los activadores de
NF-B y AP-1, el TPA y el TNF- (vase Tabla 4-4). TIMP-3 es
un gen sin box TATA, y su promotor tiene 6 sitios de unin
AP-1, 2 sitios NF-B, un sitio c-Myc, y dos copias de un motivo
de unin74 p53, que, sin embargo, no reacciona con la protena p53. Una de las caractersticas peculiares de TIMP-3
es que, en los carcinomas de pulmn de clulas no pequeas y en otras estirpes celulares75, la expresin gnica es silenciada por hipermetilacin (o hipometilacin) del promotor; no obstante, se ignora si esta caracterstica es
exclusiva o no de las clulas tumorales. Por otro lado, el gen
de TIMP-2, que se expresa de modo constitutivo en muchas
clulas, presenta diversas caractersticas observadas en los
genes de gobierno (housekeeping genes), pero difiere signifi-
76
OKADA
cativamente de los genes TIMP-1 y TIMP-3. La regin promotora de TIMP-2 posee un elemento similar al box TATA,
varios sitios de unin SP-1, un sitio AP-1, dos sitios AP-2 y
tres sitios PEA76. Pese a la presencia de un consenso AP-1
completo y de una isla CpG tpica, el promotor no responde al tratamiento con TPA ni a la metilacin de esta isla.
TIMP-4 es el gen que no contiene el box TATA, pero s motivos de consenso para Sp1 y un box CCAAT invertido, implicados ambos en la expresin gnica77. No se conocen bien
los factores que controlan la expresin gnica de TIMP-4.
Proteinasas sricas y sus inhibidores
La elastasa de neutrfilos, catepsina G, quimasa y triptasa se
almacenan en el interior de grnulos secretores y, tras la ac tivacin de neutrfilos y mastocitos, son secretadas al medio
extracelular. La expresin de estas proteinasas de la serina
est controlada, principalmente, por la diferenciacin celular. Los precursores de la plasmina y de la calicrena plasmtica son sintetizados de forma constitutiva predominantemente en el hgado. Estos precursores circulan por la sangre
como formas cimgenas (p. ej., plasmingeno y precalicrena) y llegan a los tejidos inflamados tras ser liberadas de los
vasos sanguneos. Por lo tanto, en los tejidos las actividades
de las proteinasas estn controladas principalmente por activadores a travs de la activacin de las proenzimas. Las molculas uPA y tPA (activadoras del plasmingeno) son sintetizadas por las clulas de los tejidos y su expresin gnica est
regulada por numerosos factores (Tabla 4-5). La sntesis de
uPA est suprarregulada en diversos tipos de clulas normales y en clulas transformadas por agentes que aumentan los
niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cclico
(cAMP) (p. ej., calcitonina, vasopresina, toxina del clera,
anlogos del cAMP), factores de crecimiento (p. ej., EGF,
PDGF, VEGF), citocinas (IL-1; TNF-), y steres de forbol. En
cambio, los glucocorticoides disminuyen la expresin de
uPA7. La expresin de tPA est tambin regulada por factores
similares (vase Tabla 4-5). En las clulas endoteliales, las proteinasas son favorecedoras, la trombina y la plasmina estimulan la produccin de tPA7. PAI-1 y PAI-2 estn, as mismo, regulados por factores comunes, muchos de los cuales tambin
favorecen la produccin de uPA y de tPA (vase Tabla 4-5).
Por otro lado, la mayor parte de las serpinas son producidas
constitutivamente en el hgado y secretadas al plasma.
Proteinasas del cido asprtico

y de la cistena lisosomal
Aunque, por regla general, la expresin de las proteinasas
de la cistena a nivel lisosomal (catepsinas B, L y K) es constitutiva, la transformacin celular se asocia a menudo con
un aumento de la sntesis de las catepsinas B y L. La transcripcin de la catepsina B vara segn el tipo celular y el
estado de diferenciacin de las clulas tumorales; en los
condrocitos es aumentada por la IL-1. La sntesis de catepsina L es estimulada por transformacin maligna, promotores tumorales y factores de crecimiento. En la estirpe de los
monocitos-macrfagos, la expresin gnica de la catepsina K depende de la diferenciacin celular en osteoclastos;
sin embargo, se ha comprobado que en los osteoclastos del
conejo el cido retinoico all-trans suprarregula la expresin.
La proteinasa del cido asprtico lisosomal catepsina D
se expresa de modo constitutivo en casi todas las clulas; no
obstante, el estradiol, el calcitriol y el cido retinoico pueden tambin regular su expresin.
MECANISMOS DE ACTIVACIN DE LOS CIMGENOS
DE LAS METALOPROTEINASAS
Todas las MMP son sintetizadas en forma de cimgenos

inactivos (proMMP), por lo tanto, para que las proMMP
funcionen in vivo es esencial que antes sean activadas. Las
proMMP se mantienen inactivas gracias a una interaccin
entre un grupo sulfhidrilo de la cistena en la secuencia
conservada de propptido PRCGXPD y el ion de cinc unido
al dominio cataltico; de este modo se impide la formacin
de un complejo agua-cinc que es esencial para que ocurra la
reaccin enzimtica. La activacin requiere la eliminacin
proteoltica del dominio propptido. Existen tres vas de activacin de las proMMP: extracelular, intracelular y pericelular (Fig. 4-3).
Activacin extracelular
La activacin extracelular, aplicable a muchas MMP secretadas (p. ej., proMMP-1, proMMP-3, proMMP-7, proMMP-8,
proMMP-9, proMMP-10, proMMP-12 y proMMP-13), es iniciada por la interrupcin de la interaccin Cys-Zn2+ que
ocurre despus del tratamiento con agentes no proteolticos o proteinasas y completada con el procesamiento auto-
TABLA 4-5 FACTORES QUE REGULAN LA EXPRESIN DE LOS ACTIVADORES DEL PLASMINGENO
Y DE SUS INHIBIDORES
Enzima
o inhibidor
uPA
tPA
PAI-1
PAI-2
PN-1
Factor de estimulacin
Factor de supresin
TPA, IL-1, INF-, EGF, PDGF, bFGF, TGF-, toxina del clera, cAMP, estrgenos, calcitonina,
vasopresina, alteracin de la adhesin clula-clula dependiente de E-cadherina
TPA, EGF, bFGF, VEGF, cidos retinoicos, glucocorticoides, cAMP, trombina, plasmina, hormona
estimuladora de los folculos, hormona luteinizante, hormona liberadora de gonadotropinas
IL-1, TNF-, TGF-, bFGF, VEGF, TPA, glucocorticoides
TPA, LPS, TNF-, factor estimulador de colonias, toxina del clera, virus del dengue
TPA, EGF, trombina
Glucocorticoides, TGF-
TNF-
cAMP
Glucocorticoides
Desconocido
AMP: adenosina 5-monofosfato; EGF: factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor); FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos (fibroblast growth factor);
IL: interleucina; INF: interfern; LPS: lipopolisacrido; PAI: inhibidor del activador del plasmingeno (plasminogen activator inhibitor); PDGF: factor de crecimiento derivado de
las plaquetas (platelet-derived growth factor); PN: proteinasa nexina (proteinase nexine); TGF: factor transformador del crecimiento (transforming growth factor); TNF: factor
de necrosis tumoral (tumor necrosis factor); TPA: 12-O-teradecanoilforbol 13-acetato; tPA: activador del plasmingeno de tipo hstico (tissue-type plasminogen activator); uPA:
activador del plasmingeno de tipo urocinasa (urokinase-type plasminogen activator); VEFG: factor de crecimiento del endotelio vascular (vascular endotelial growth factor).

MMP-3 activa
Activacin
extracelular
77
MMP-2 activa
Zn
Zn
MMP-11 activa
Zn
Ct
Zn
Zn
Zn
Ct
TIMP-2
Activacin
pericelular
MT1-MMP activa
Zn
Zn
Zn
ProMMP-2
ProMMP-3
Activacin
intracelular
Zn
Zn
ProMT1-MMP
ProMMP-11
FIGURA 4-3
Mecanismos de activacin de las proMMP. La mayor parte de las proMMP secretadas, como proMMP-3, son activadas a nivel extracelular por numerosas proteinasas (activacin extracelular). Las proMMP secretadas activadas por furina, como la proMMP-11 y las proMT-MMP, como
proMT1-MMP son activadas a nivel intracelular mediante la separacin de los propptidos (puntas de flecha) gracias a la accin de convertasas de proprotenas como la furina (activacin intracelular). Pro-MMP-2 es activada en la membrana celular por MT1-MMP; esta activacin requiere la presencia del complejo trimolecular MT1-MMP/TIMP-2/proMMP-2 y la dimerizacin de MT1-MMP (activacin pericelular). Ct: dominio C-terminal del TIMP-2; F: sitio de
reconocimiento de la furina.
cataltico5. Los activadores no proteolticos utilizados in vitro

son reactivos de modificacin del tiol (p. ej., compuestos de
mercurio, yodoacetamida, N-etilmaleimida, glutatin oxidado), cido hipocloroso, sulfato de dodecilo sdico, agentes caotrpicos y factores fsicos (calor y exposicin a los cidos)5. La mayor parte de estos factores (especialmente el
acetato 4-aminofenilmercrico, APMA) permiten a las molculas de proMMP producir un compuesto intermedio de
vida corta formado mediante reaccin intramolecular separando parte de un propptido5. La forma completamente activada se hace mediante autocatlisis intermolecular
que escinde tres aminocidos corriente abajo de la secuencia conservada PRCGXPD y ocasiona la aparicin de
MMP activas, comenzando por la Tyr o la Phe de la terminacin N. Sin embargo, un proceso de este tipo puede no
ser esencial para la activacin de proMMP-9 por APMA,
puesto que la escisin del enlace Ala74-Met75 corriente arriba de la secuencia conservada causa la aparicin de una
forma completamente activa, que conserva, adems, la secuencia PRCGVPD12.
Para la activacin proteoltica de las proMMP se ha propuesto tambin un proceso escalonado similar. Inicialmente, las proteinasas atacan las regiones cebo susceptibles a
proteinasa de los propptidos y generan unos compuestos
intermedios proteolticamente activos gracias a la desestabilizacin de la interaccin5 Cys-Zn2+. En el segundo paso, el
sitio de activacin final es catalizado autolticamente por el
compuesto intermedio activo en vez de por las proteinasas
desencadenantes, con lo que se forman MMP activas sin
propptidos. En muchos casos, las secuencias de la regin
cebo del propptido imponen qu proteinasas pueden

convertirse en activadores de una MMP especfica5. En la
Tabla 4-6 se muestran activadores potenciales de las proMMP. La plasmina puede desempear un papel fundamental en la activacin de la proMMP-3 y la proMMP-10 in vivo,
ya que el tratamiento de estas proMMP con plasmina ocasiona una activacin completa in vitro78. Sin embargo, la
activacin de la proMMP-1 por la plasmina sola produce tan
slo cerca de un 25% de la actividad de la MMP-1, y la activacin completa requiere la posterior escisin del enlace
Gln80-Phe81 por MMP-3, MMP-7 o MMP-10 activas5,20. Por
otro lado, MMP-3 y MMP-10 pueden activar directamente
proMMP-720, proMMP-8, proMMP-912,18 y proMMP-139, causando la aparicin de las formas completamente activas.
Esta cascada de activacin intermolecular de las MMP puede ser importante para la activacin in vivo de las proMMP.
Activacin intracelular
Puesto que las proMT-MMP, proMMP-23, proMMP-11 y
proMMP-28 poseen unos motivos bsicos, con una secuencia RXKR en el extremo de los dominios propptido, se
cree que estas prometaloproteinasas son activadas a nivel intracelular por convertasas de proprotenas como la furina,
una enzima de procesamiento del aparato de Golgi trans
(vase Fig. 4-3). De hecho, se ha demostrado la activacin
intracelular de proMMP-11 y proMT1-MMP por furina24,79.
Tras la activacin, se secreta MMP-11 de las clulas y se expresa MT1-MMP en las membranas celulares. Dado que
otras proMT-MMP como proMMP-23 y proMMP-28 tambin
78
OKADA
TABLA 4-6
ACTIVADORES DE LAS METALOPROTEINASAS DE LA PROMATRIZ
ProMMP
Activador
ProMMP-1
ProMMP-2
ProMMP-3
ProMMP-7
ProMMP-8
ProMMP-9
ProMMP-10
ProMMP-11
ProMMP-13
ProMT1-MMP
Tripsina (parcial), plasmina (parcial), calicrena plasmtica (parcial), quimasa (parcial), MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-11
MT1-MMP, MT2-MMP, MT3-MMP, MT5-MMP
Plasmina, calicrena plasmtica, tripsina, triptasa, quimasa, catepsina G, quimotripsina, elastasa de neutrfilos, termolisina
MMP-3, MMP-10 (parcial), tripsina, plasmina (parcial), elastasa de neutrfilos (parcial)
MMP-3, MMP-10, calicrena tisular, elastasa de neutrfilos, catepsina G, tripsina
MMP-3, MMP-2, MMP-7, MMP-10 (parcial), MMP-13, tripsina, quimotripsina, catepsina G, calicrena tisular
Plasmina, tripsina, quimotripsina
Furina
MMP-2, MMP-3, MT1-MMP, plasmina
Furina
poseen el motivo, probablemente la furina es responsable

de la activacin intracelular de estas proMMP.
Activacin pericelular
ProMMP-2 tiene la caracterstica nica de ser activada a nivel pericelular por las MMP tipo transmembrana tipo I, incluidas MT1-MMP, MT2-MMP, MT3-MMP y MT5-MMP, pero
no por las endopeptidasas normales activables11 por MMP.
Se ha demostrado que esta activacin pericelular, que ha
sido muy estudiada con la MT1-MMP, ocurre en dos pasos.
MT1-MMP escinde el enlace Asn37-Leu38 en el propptido
de proMMP-2, produciendo as una forma intermedia que
gracias a un mecanismo autocataltico intermolecular se
convierte en una enzima completamente activada62. Para
una adecuada activacin pericelular de la proMMP-2 por
MT1-MMP es esencial la presencia de TIMP-2. Los dominios
N-terminal inhibidor y la cola C-terminal del TIMP-2 se
unen al dominio cataltico de MT1-MMP y al dominio C-terminal similar a hemopexina de proMMP-2, respectivamente, con lo que en las membranas celulares se forma un
complejo trimolecular de MT1-MMP/TIMP-2/proMMP-2
(vase Fig. 4-3). La captura en la membrana celular de proMMP-2 gracias a la formacin del complejo trimolecular
facilita la activacin de proMMP2 por el aumento de la concentracin local de proMMP-2 y la presentacin a la cercana y no inhibida MT1-MMP65. Para que MT1-MMP active
eficazmente a proMMP-2 se requiere la dimerizacin de
MT1-MMP a travs de la interaccin del dominio C-terminal similar a hemopexina80. MT1-MMP inicia la activacin
de proMMP-2 atacando una parte del propptido proMMP2 y, finalmente, otra MMP-2 ya activada provoca la activacin de la proMMP-2 separando una porcin residual del
propptido. Las integrinas como V3 pueden participar en
el proceso como un receptor adicional para transferir la
MMP-2 activada a la integrina81. MT2-MMP, MT3-MMP o
MT5-MMP pueden, as mismo, activar la proMMP-2 en las
clulas transfectadas35-37; sin embargo, no se conocen bien
los mecanismos de activacin de estas MT-MMP. MT1-MMP
tambin activa82 proMMP-13; al parecer, esta activacin no
requiere la presencia83 de TIMP-2.
ATRACAMIENTO (DOCKING) PERICELULAR
DE LAS METALOPROTEINASAS DE MATRIZ
El descubrimiento de las MMP ancladas en la membrana

(membrane-anchored MMPs) (p. ej., MT1, MMP-2, MMP-3,
MMP-4, MMP-5 y MMP-6 y MMP-23) y posteriores estudios

sobre la activacin de proMMP2 por MT1-MMP han demostrado las acciones pericelulares de estas MMP, incluida
MMP-2. Aunque en un principio se pens que, tras la activacin, las MMP secretadas digeran ECM, estudios ms
recientes sealan que pueden tambin actuar sobre las
membranas celulares mediante su sistema de atracamiento
(docking) en la superficie celular84-86. Adems del sistema
proMMP-2/TIMP-2/MT1-MMP, se ha comprobado que
varias MMP secretadas interactan con protenas de la
membrana celular, como cadenas 2 de la integrina 21 y
CD147 (EMMPRIN) para MMP-187, integrina V3 y caveolina-181,88 para MMP-2, proteoglucano heparn sulfato CD44
para MMP-789, y CD 44 para MMP-990. Puesto que todas estas
protenas de membrana se unen a las formas activas de las
MMP, en la superficie celular pueden utilizarse sus actividades proteolticas para digerir ECM o no localizadas cerca de
las membranas. No obstante, deben hacerse ms estudios
para demostrar la importancia en los tejidos artrticos de
este mecanismo de atracamiento pericelular de las MMP
secretadas.
Destruccin articular y proteinasas

DEGRADACIN DE LA ECM DEL CARTLAGO
ARTICULAR
En la mayora de las enfermedades articulares como artritis

reumatoide y artrosis, el tejido que ms se destruye es el
cartlago articular. En el proceso de destruccin, un elemento clave es la degradacin excesiva de ECM del cartlago por las proteinasas. Histolgicamente, en estas enfermedades articulares un signo inicial frecuente es la deplecin
de proteoglucanos del cartlago articular (degradacin de
proteoglucanos); y a continuacin se degradan las fibrillas
de colgeno, lo que causa fibrilacin y laceracin por la destruccin de las arcadas que forman las fibrillas de colgeno
en el cartlago articular. El cartlago comprende cuatro zonas: superficial (I), de transicin (II), radial (III) y calcificada (IV) (Fig. 4-4).
Agrecn, un proteoglucano principal del cartlago, es susceptible a la degradacin por diversas proteinasas como
MMP, ADAMTS, elastasa de neutrfilos, catepsina G y catepsina B. Dado que la mayor parte de estas proteinasas escinden principalmente los enlaces peptdicos localizados en el
dominio interglobular G1-G2, despus de la escisin los
principales fragmentos de agrecn que tienen glucosamino-

CARTLAGO NORMAL
DESTRUCCIN DEL CARTLAGO EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
(a) Proteinasas en
el lquido sinovial
(b) Membrana
sinovial proteoltica
y pannus
Membrana sinovial
II
(c) Proteinasas de los
condrocitos
III
Pannus
IV
glucanos se desprenden del sitio de unin al cido hialurnico (dominio G1) y son liberados de la matriz de cartlago.
En el lquido sinovial de los pacientes con artrosis o artritis
inflamatorias se detectan los dos principales fragmentos de
agrecn con secuencias N-terminales que se inician en las
posiciones Phe342 o Ala374 de la regin nuclear de la protena91. Numerosas MMP, incluidas MMP-1, MMP-2, MMP-3,
MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-13 y MT1-MMP, escinden
preferentemente el enlace Asn341-Phe342 (el sitio MMP)19.
Por otro lado, y adems de otros sitios de los dominios
G2-G3, ADAMTS152, ADAMTS453 y ADAMTS554 sujetan el
enlace Glu373-Ala374 (el sitio agrecanasa). Por lo tanto, las proteinasas tanto MMP como ADAMTS pueden desempear
papeles centrales en la degradacin del agrecn en las artrtides. La decorina, un proteoglucano con secuencias repetidas ricas en leucina, tambin es digerida92 por MMP-2, MMP3 y MMP-7. Sin embargo, se tiene an poca informacin
acerca de las proteinasas responsables de la degradacin de
otros proteoglucanos presentes en el cartlago articular,
como fibromodulina, lumicn, biglucn, protena con repeticiones ricas en leucina con extremo abundante en prolina
y arginina (PRELP, proline and arginine-rich end leucine-rich
repeat protein), condroadherina y sindecn.
A causa de la estructura de triple hlice, los colgenos del
intersticio fibrilar (p. ej., tipos I, II y III) son muy resistentes
a la mayor parte de las proteinasas. En general, estos colgenos son degradados por las colagenasas clsicas, incluidas
MMP-1, MMP-8 y MMP-13. Entre ellas, por lo que respecta a
la degradacin del colgeno del cartlago quiz la ms
importante es MMP-13, ya que digiere preferentemente el
colgeno9 tipo II. MT1-MMP degrada los colgenos38 tipos I,
II y III. El colgeno tipo III tambin es susceptible de la
degradacin12,40,78 por MMP-3, MMP-9, MT3-MMP y elastasa
de neutrfilos. Para la despolimerizacin de los colgenos
con enlaces cruzados es importante la escisin de los telopptidos por la actividad telopeptidasa12,17 de MMP-3,
MMP-9, elastasa de neutrfilos, catepsina G y catepsinas de
79
F I G U R A 4 - 4 Estructura del cartlago articular normal y su destruccin por proteinasas en la artritis reumatoide. El cartlago articular normal se
divide en cuatro zonas (I, II, III y IV). En
la zona superficial, las fibrillas de colgeno se alinean paralelamente respecto a la
superficie articular; a este nivel, se mezclan con fibras radiales y forman unas
placas o lminas que discurren verticalmente a travs de la zona media, mostrando las estructuras en arcada que se
originan en la zona calcificada (IV). En
la artritis reumatoide, las clulas del tejido sinovial y las clulas inflamatorias producen diversos tipos de proteinasas, la
mayor parte de las cuales son secretadas
en el lquido sinovial. En el lquido sinovial, estas proteinasas atacan la superficie
del cartlago articular desde el mismo
lquido (a). En la periferia de la superficie articular, la membrana sinovial proteoltica degrada el cartlago por contacto
directo, y el pannus recubre e invade el
cartlago (b). As mismo, en la destruccin del cartlago tambin participan
condrocitos, que secretan proteinasas al
ser estimulados por diversas citocinas y
factores de crecimiento.
proteinasa de cistena1. Una vez escindidas las molculas de

colgeno, a 37 C (la temperatura corporal) las estructuras
helicoidales se desenrollan y se desnaturalizan formando
gelatinas, que a continuacin son digeridas hasta pptidos
de menor tamao por gelatinasas11,12 (MMP-2 y MMP-3). El
colgeno V es fcilmente digerido11,12 por MMP-2 y MMP-9.
En cambio, el colgeno tipo VI es resistente a la mayor parte
de MMP incluidas MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9,
MMP-10 y MT1-MMP, pero es susceptible a la elastasa de
neutrfilos, catepsina G, quimasa y triptasa6. El colgeno
tipo IX es degradado17 por MMP-3. El colgeno tipo X es
susceptible a MMP-1 y MMP-2, y el colgeno tipo XI es degradado por MMP-2.
La fibronectina es degradada por numerosas MMP incluidas MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-11, MMP-13,
MMP-19, MT1-MMP, MT2-MMP, MT3-MMP y otras proteinasas de la serina. La protena de unin (link protein) tambin es susceptible a muchas proteinasas como MMP-1,
MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, elastasa
de neutrfilos y catepsina G. La protena de la matriz oligomrica del cartlago (COMP) es digerida33 por MMP-19 y
MMP-20. Sin embargo, no se conocen proteinasas capaces
de digerir la protena de la matriz del cartlago (CMP, cartilage matrix protein), ni la protena de la capa intermedia del
cartlago (CILP, cartilage intermediate layer protein).
DESTRUCCIN DEL CARTLAGO POR PROTEINASAS
EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
En la artritis reumatoide, las proteinasas destruyen el cartlago articular de tres formas: desde las superficies del cartlago por proteinasas presentes en el lquido sinovial; por
contacto directo de la membrana sinovial proteoltica, el
pannus o ambos al cartlago articular, y por proteinasas procedentes de los condrocitos (vase Fig. 4-4).
La artritis reumatoide se caracteriza por una sinovitis proliferativa crnica que cursa con hiperplasia de las clulas del
80
OKADA
revestimiento sinovial, infiltrados de clulas inflamatorias y

angiognesis en la estroma subyacente (vase Captulo 65).
Las clulas hiperplsicas del revestimiento1,93,94 producen
un exceso de MMP-1, MMP-3, MMP-9 y MT1-MMP, as como
de TIMP-1 y TIMP-3. Los fibroblastos de la estroma sinovial1
producen MMP-2 y TIMP-2. Los leucocitos polimorfonucleares infiltrados en la membrana sinovial y en la cavidad
articular contienen MMP-8 en grnulos especficos y MMP-9,
elastasa de neutrfilos, catepsina G y proteinasa 3 en los grnulos azurfilos. Estas sustancias son liberadas de las clulas
durante la fagocitosis de los restos de tejidos e inmunocomplejos. Otras clulas inflamatorias de la membrana sinovial
son macrfagos, linfocitos y mastocitos. Los macrfagos
producen MMP-1, MMP-9, TIMP-1 y TIMP-2. As mismo, los
macrfagos activados tambin secretan uPA y catepsinas B,
L y D. Los linfocitos T de la membrana sinovial sintetizan
MMP-9. La quimasa y la triptasa son desgranuladas en los
mastocitos como respuesta a la activacin por inmunocomplejos. Las clulas endoteliales expresan muchas MMP incluidas MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 y MT1-MMP y tambin tPA y sus inhibidores. En lugar de destruir el cartlago,
estas proteinasas pueden participar en el remodelado de los
tejidos de la membrana sinovial durante la angiognesis.
Al parecer, todas estas proteinasas e inhibidores producidos por las clulas del tejido sinovial y las clulas inflamatorias son secretadas en el lquido sinovial y, cuando las proteinasas activas vencen a los inhibidores, atacan las superficies
del cartlago articular. De hecho, en el lquido sinovial de la
artritis reumatoide pueden detectarse MMP-1, MMP-2,
MMP-3, MMP-8, MMP-9, TIMP-1 y TIMP-2; as mismo, las
relaciones molares MMP:TIMP correlacionan con la actividad de las MMP detectadas en el lquido sinovial reumatoide95. Por lo tanto, se cree que en lquido sinovial de la
artritis reumatoide las MMP favorecen la accin de las proteinasas. En la parte central de la superficie articular, incluso en el estadio precoz de la artritis reumatoide, el cartlago
presenta ya irregularidades (fibrilacin) y deplecin de proteoglucanos aun sin estar recubierto por pannus. Esta degradacin del cartlago puede atribuirse a lesin proteoltica por accin de las proteinasas presentes en el lquido
sinovial (vase Fig. 4-4).
El cartlago articular presente en los bordes de la superficie articular, al que puede estar anclado directamente el
tejido sinovial, se degrada de modo progresivo ya en los estadios ms precoces de la enfermedad. Dado que en la artritis reumatoide las clulas del revestimiento sinovial
presentan una intensa actividad gelatinoltica, generada,
probablemente, a travs de una activacin de proMMP-2
por accin93 de MT1-MMP, una forma de destruccin del
cartlago articular es su contacto directo con el tejido sinovial proteolticamente activo (vase Fig. 4-4). Aunque la
membrana sinovial reumatoide contiene unas elevadas concentraciones de proteinasas activas, la membrana sinovial
puede evitar el ataque de las MMP, puesto que el colgeno
tipo VI, un componente importante del revestimiento de
la sinovial96, es resistente a las actividades38,96 de MMP-1,
MMP-2, MMP-3 y MT1-MMP. El pannus es un tejido vascular
y proliferativo que crece desde la zona transicional hasta la
superficie del cartlago articular parcialmente degradado1.
No se sabe si la formacin del pannus representa un signo
de destruccin activa o de reparacin del cartlago; sin embargo, los datos disponibles apoyan ms bien la destruccin.
La inmunolocalizacin de MMP-1 y la fagocitosis de fibrillas
de colgeno por clulas del pannus en sus zonas de unin

del cartlago sugiere un posible papel del pannus en la destruccin del cartlago.
Adems de la va extrnseca de lesin, el cartlago puede
tambin ser destruido por proteinasas procedentes de condrocitos (vase Fig. 4-4), que son activados para producir
proteinasas por citocinas. Al ser estimulados, los condrocitos son capaces de expresar diversos tipos de proteinasas entre ellas, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-13,
MT1-MMP, MT3-MMP, ADAM9, ADAM10, ADAM17 y
ADAMTS4 y otros tipos de proteinasas. En el cartlago de
la artritis reumatoide, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7,
MMP-9, MMP-13 y MT1-MMP se expresan en los condrocitos localizados en la zona con deplecin de proteoglucanos.
Una vez que se han ulcerado grandes zonas de superficie de
cartlago, tras la degradacin de la matriz extracelular del
cartlago, los condrocitos mueren y se acelera an ms el
proceso de destruccin del cartlago.
RESORCIN SEA EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
El hueso es resorbido por osteoclastos ya en los primeros

estadios de la artritis reumatoide. La resorcin se observa
con frecuencia en la denominada zona desnuda (bare zone), en la que un tejido de granulacin tipo pannus invade la
mdula sea y destruye el hueso subcondral. Los osteoclastos activados atacan solamente la matriz sea mineralizada,
y este contacto clulas-matriz se realiza entre la V3 integrina de los osteoclastos y la secuencia Arg-Gly-Asp (RGD) de
la osteopontina de la matriz. Dado que en los tejidos mineralizados las proteinasas no pueden invadir los componentes de la matriz, en el hueso mineralizado la degradacin de
la ECM es posible tan slo despus de que la matriz sea
haya sido desmineralizada por los protones secretados por
osteoclastos. As, la degradacin de la matriz por osteoclastos se lleva a cabo en compartimentos subosteoclsticos
y en condiciones cidas (pH de 4 a 5) y de hipercalcemia
(40-50 mM de Ca++)97.
En el hueso maduro, el principal componente de las protenas de la ECM es el colgeno tipo I insoluble y con numerosos enlaces cruzados; sin embargo, tambin estn presentes los colgenos tipos III y V. Otros componentes menores
de la matriz sea son los proteoglucanos con repeticiones
ricas en leucina (decorina y biglucn) y glucoprotenas como osteopontina, osteonectina (SPARC), osteocalcina (Glaprotena del hueso) y tromboespondina. Entre las proteinasas de la cistena colagenolticas, incluidas las catepsinas B, K, L y S, la catepsina K es considerada muy importante en el proceso de resorcin sea a causa de su actividad
colagenoltica con un amplio pH ptimo y expresin selectiva en los osteoclastos y las clulas de los tumores de clulas
gigantes1. Las mutaciones de la catepsina K humana son responsables de la picnodisostosis, una condrodisplasia de herencia autosmica recesiva que cursa con osteopetrosis y
talla baja98. Adems, los ratones deficientes en catepsina K
presentan tambin un fenotipo similar. Pese a la importancia de la catepsina K en la resorcin de hueso, la resorcin
sea osteoclstica no puede ser inhibida completamente
por los inhibidores de la proteinasa de la cistena; en cambio, es inhibida en un grado similar por los inhibidores de
las MMP97. MMP-9 tiene una alta expresin en los osteoclastos de los huesos tanto normales como reumatoides99,
as como en las clulas de los tumores de clulas gigantes.
MMP-9 presenta una actividad telopeptidasa contra el colgeno tipo I soluble e insoluble, y tambin una intensa actividad gelatinoltica12,99. ProMMP-9 se activa tras exposicin
a cidos; una vez activada, proMMP-9 es proteolticamente
activa bajo condiciones cidas y de hipercalcemia99. Los ratones con deficiencia de MMP-9 presentan un trastorno
transitorio del desarrollo de la placa de crecimiento. En
consecuencia, en la resorcin sea de la artritis reumatoide
pueden participar tanto la catepsina K como MMP-9. Aunque se ha publicado que MT1-MMP se expresa en los osteoclastos de pacientes con artritis reumatoide100, existen escasas pruebas de afectacin directa en la resorcin sea
osteoclstica.
DESTRUCCIN DEL CARTLAGO POR PROTEINASAS
EN LA ARTROSIS
En la artrosis, no se observan alteraciones inflamatorias acusadas en la membrana sinovial durante los primeros estadios de la enfermedad; sin embargo, el aumento de produccin de enzimas por los condrocitos contribuye ya a
la degradacin del cartlago. En el cartlago de la artrosis
se expresan numerosas MMP como MMP-1101, MMP-269,102,
MMP-3103, MMP-7104, MMP-8101, MMP-9102, MMP-138,101 y
MT1-MMP69. MMP-3, MMP-7 y MT1-MMP se inmunolocalizan en los condrocitos de la zona del cartlago artrsico con
deplecin de proteoglucanos; adems, los niveles de su tincin estn en relacin directa con la puntuacin (score) histolgica de Mankin69,103,104. Entre las MMP colagenolticas clsicas, como MMP-1, MMP-8 y MMP-13, quiz la ms
importante en la degradacin del colgeno articular sea
MMP-13 ya que muestra mayor predileccin para digerir el
colgeno tipo II que los colgenos tipos I y III8,9. Dado que
en el cartlago artrsico MT1-MMP activa bien proMMP-269
y como puede tambin activar proMMP-1383, es posible que
MT1-MMP desempee un papel significativo en la degradacin del cartlago, a travs de la activacin de proMMP-2 y
proMMP-13, as como de su propia actividad proteoltica
contra la matriz extracelular cartilaginosa. Teniendo en
cuenta la cascada de activacin intermolecular de las proMMP por las MMP activas, otra MMP clave en el cartlago
artrsico es MMP-3, que es capaz de activar a proMMP-1,
proMMP-7, proMMP-8, proMMP-9 y proMMP-13. MMP-3
no slo digiere muchos componentes de la matriz extracelular, como agrecn, colgeno tipo IX y protena de unin o
link protein), sino que tambin activa a las proMMP.
Otras proteinasas implicadas en la destruccin del cartlago artrsico son miembros de la familia ADAMTS. Se
sabe que los condrocitos expresan ADAMTS1, ADAMTS4 y
ADAMTS5. Sin embargo, se tienen an pocos datos sobre
su expresin y la regulacin de las actividades en el cartlago artrsico. Las proteinasas de la familia ADAM tipo membrana (p. ej., ADAM10, ADAM12, ADAM15 y ADAM17) se
expresan tambin en el cartlago artrsico, pero se ignoran
sus funciones a ese nivel.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
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YA L E E . G O L D M A N J O D Y A . D A N T Z I G
ajo el control del sistema nervioso central, unos

660 msculos esquelticos se encargan de sostener y
mover el cuerpo. Estos msculos representan hasta el
40% de la masa de un ser humano adulto. La mayor parte
de los msculos esquelticos estn sujetos por tendones colagenosos que atraviesan las articulaciones. La conversin
de la energa qumica en trabajo mecnico por las clulas
musculares ocasiona el acortamiento muscular y el movimiento consecuente. Es evidente el alto grado de especializacin de este tejido cuando se considera la complicada
arquitectura y cintica de los sistemas de membrana intracelulares, las protenas contrctiles y los componentes moleculares que transmiten las fuerzas hacia el exterior de las
clulas, a la membrana basal y los tendones. Normalmente,
las clulas musculares muestran amplias variaciones de su
nivel de actividad y son capaces de adaptarse a caractersticas como el tamao, la composicin de isoenzimas, la organizacin de membrana y la energa. En los estados patolgicos, es frecuente que se descondicionen. Estos ejemplos de
plasticidad pueden ser sorprendentemente amplios y rpidos. Este captulo describe la estructura y la funcin del
msculo, as como su relacin con el tejido conjuntivo asociado. Tambin se analizan los fundamentos de la respuesta
altamente adaptativa frente a la alteracin de las demandas
funcionales y las enfermedades. En Internet existen dos excelentes pginas web donde encontrar ms informacin1,2.
Desarrollo muscular
EMBRIOGNESIS
Durante la embriognesis, el tejido conjuntivo, el hueso y el

msculo esqueltico se originan en las clulas mesodrmicas
de los somitas. Los estudios sobre biologa del desarrollo dilucidan los mecanismos que controlan la expresin de genes
especficos del msculo esqueltico y que regulan la diferenciacin y la maduracin de estas clulas musculares;
adems, estos mecanismos sirven tambin como paradigma
para la regulacin del desarrollo en muchos tejidos. Reguladores de la transcripcin expresados de modo secuencial, como
los factores de aumento del miocito (myocyte-enhancer factor)3 y
las protenas miognicas bsicas tipo hlice-asa-hlice (MyoD,
Myf-5, Mrf-4 y miogenina)4-8, inician en los mioblastos (los precursores de las clulas musculares) la transcripcin de genes
especficos del msculo esqueltico. Mientras MyoD y Myf-5
regulan el compromiso respecto a la estirpe celular, Mrf-4 y la
miogenina controlan la diferenciacin celular. Aunque todava
no se ha determinado el cambio maestro (master switch) de la
miognesis, cada vez se conocen mejor las relaciones de estos
factores miognicos reguladores (Mrf, myogenic regulatory factors) con otros factores reguladores ubicuos9,10, as como sus
papeles en la especificacin, diferenciacin y reparacin11.
84
MIOFIBRILOGNESIS
Cuando las clulas mesenquimales del mitomo de los somitas se comprometen en la lnea celular miognica, en el
interior del embrin los presuntos mioblastos proliferan y
migran a los lugares donde tiene lugar el desarrollo muscular. Esta induccin y modelacin estn controladas por unos
mensajeros difusibles, como el sonic hedgehog, las protenas
morfogenticas seas (BMP, bone morphogenetic proteins) y las
protenas Wnt, que son secretadas en estructuras cercanas,
incluido el tubo neural, notocorda, ectodermo dorsal y
mesodermo lateral12. Los presuntos mioblastos dejan el ciclo celular, se diferencian en mioblastos fusiformes y empiezan a sintetizar isoformas embrionarias de protenas especficas del msculo13. Los mioblastos se alinean en columnas,
se fusionan y producen unos miotubos primarios multinucleados (Fig. 5-1). El organelo contrctil, la miofibrilla, est
formado por unas largas columnas de sarcmeros (vase
Fig. 5-4) que se ensamblan entre ellas sobre un andamio de
citoesqueleto. Se ha descrito la secuencia de eventos moleculares que ocurren durante el mecanismo de ensamblaje de estas elaboradas estructuras14,15. En primer lugar, aparecen las miofibrillas cerca de la periferia de los miotubos, y
a continuacin van llenando el espacio hacia el centro de
las fibras musculares recin formadas (clulas del msculo
esqueltico). La miofibrilognesis contina hasta que el citoplasma est lleno de sarcmeros paralelos y alineados
lateralmente. Posteriormente, los ncleos migran desde el
centro a la periferia, donde permanecen, incluso en las fibras musculares multinucleadas ya maduras. Por lo tanto, la
observacin de ncleos centrales en las biopsias de msculo adulto es diagnstica de trastornos del recambio (turnover) de la clula muscular (vase tambin Captulo 80).
Los miotubos secretan una matriz extracelular (vase
Captulos 2 y 3) de colgeno tipo IV, proteoglucanos, fibronectina y laminina, para formar una lmina basal que,
con la excepcin de la unin neuromuscular, recubre completamente la membrana de fibras (sarcolema)16. Los mioblastos siguen proliferando, y sus generaciones posteriores
se alargan, fusionan y diferencian en el interior de las lminas basales de los miotubos primarios, formando as unos
miotubos secundarios independientes17. Ambas clases
de miotubos se desarrollan en unos tipos de fibras musculares fenotpicamente distintos, mediante la expresin
secuencial de una serie de isoformas embrionarias, neonatales y maduras de las protenas contrctiles18. Algunas de
las isoformas del desarrollo y maduras de las protenas
contrctiles (Tabla 5-1) que aparecen en las fibras musculares rpidas, lentas o cardacas son codificadas por familias
de multigenes; en cambio, otras isoformas son expresadas
de modo diferencial por una escisin alternativa de RNA
mensajero.
85
E
FIGURA 5-1
Progresin del desarrollo de los mioblastos durante la fusin en los miotubos. A, Mioblastos unicelulares. B, Fusin inicial de
los mioblastos. C, Miotubos multinucleados. D, Microfotografa a bajo aumento de miotubos multinucleados que muestra la extensin de la fusin celular.
E, Miotubo multinucleado con estriaciones cruzadas. A-D, Barra de calibracin = 100 m; E, barra de calibracin = 10 m. (A-E, De: Buckley PA, Konigsberg
IR: myogenic fusion and the duration of the post-mitotic gap [G1]. Dev Biol 37:198, 1974.)
Bajo condiciones normales, el nmero de fibras musculares de un msculo esqueltico es prcticamente constante durante toda la vida. Las clulas madre miognicas (clulas satlite) permanecen entre los sarcolemas
y las lminas ba sales de msculos maduros, proporcionando as un reservorio para la reparacin y el crecimiento del msculo19,20. Cuando una fibra muscular se lesiona
o se necrosa, unos factores mitognicos y reguladores
peptdicos liberados por las clulas lesionadas18,20,21 estimulan las clulas satlite para que proliferen y, guiados
por la lmina basal, migren hacia la zona afectada. Las clulas satlite se diferencian en mioblastos, se fusionan y
forman nuevas fibras musculares. Sin embargo, el aporte
de estas clulas madre es limitado, lo que en caso de trastornos degenerativos graves afecta las posibilidades de
reparacin.
Estructura
TEJIDO MUSCULAR
Los haces alineados y paralelos de fibras musculares esquelticas representan, aproximadamente, el 85% del tejido muscular. El volumen restante corresponde a los nervios, los
vasos sanguneos y las estructuras del tejido conjuntivo que
proporcionan al esqueleto soporte, elasticidad y transmisin
de las fuerzas (vase ms adelante). La longitud de las fibras
musculares es muy variable, de unos pocos milmetros a muchos centmetros, y su dimetro es de 10-150 m. Esta forma
alargada viene determinada por la organizacin de las protenas contrctiles que ocupan la mayor parte del sarcoplasma.
Cada msculo posee un intervalo de acortamiento limitado,
pero amplificado a movimientos mayores por los sistemas
86
GOLDMAN
TABLA 5-1
PROTENAS DE SEALIZACIN Y CONTRCTILES DEL MSCULO ESQUELTICO
Protena
Peso molecular
(kDa)
Subunidades
(kDa)
Receptor de acetilcolina
~ 250
5 ~ 50
Receptor de dihidropiridina
~ 380
Receptor de rianodina
Ca2+-ATPasa
Calsecuestrina
1.800
110
63
1 ~ 160
1 ~ 130
1 ~ 60
1 ~ 30
4 450
Localizacin
Funcin
Membrana postsinptica
de la unin neuromuscular
Membrana del tbulo T
Transmisin de la seal neuromuscular
Cisternas terminales del SR

SR longitudinal
Luz de las cisternas terminales
del SR
Filamento delgado
Canal de liberacin de Ca2+ del SR

Captacin de Ca2+ en el SR
Unin y almacenamiento de Ca2+
Filamento delgado
Filamento grueso
Regulacin de la contraccin
Transduccin de la energa
quimiomecnica
Transduccin de la energa
quimiomecnica
Tamponamiento de ATP, protena
estructural
Protena estructural
Protena estructural
Protena estructural
Integridad estructural del sarcolema
70
500
1 18
1 21
1 31
2 35
2 220
Actina
42
2 15
2 20
Filamento delgado
Creatinfosfocinasa MM
40
Lnea M
2 95
Lnea Z
De la lnea Z a la lnea M
Filamentos delgados, en la banda I
Subsarcolema
Troponina
Tropomiosina
Miosina
-Actinina
Titina
Nebulina
Distrofina
78
190
3.000
600
400
Sensor de voltaje
Regulacin de la contraccin
ATP: trifosfafo de adenosina; SR: retculo sarcoplsmico.
tipo palanca del esqueleto que generalmente operan en desventaja mecnica. Las propiedades mecnicas de los msculos son debidas, en parte, a las variaciones en la disposicin
geomtrica de las fibras: paralelas, en abanico, fusiformes (en
forma de huso) o peniciladas (en forma de pluma). Por
ejemplo, en comparacin con un msculo de tamao similar
y con las fibras alineadas paralelamente a los tendones, la inclinacin de las fibras de un msculo penicilado aumenta la
magnitud de la fuerza generada a costa de la velocidad y del
arco de movilidad22. Mientras los msculos diseados para
hacer fuerza (p. ej., gemelos) suelen ser penicilados, los diseados para la velocidad (p. ej., bceps) tienden a poseer
fibras paralelas. En las articulaciones, para facilitar los movimientos en dos direcciones, los msculos suelen estar dispuestos por parejas de antagonistas. Cuando un msculo (el
agonista) se contrae, el otro msculo (su antagonista) se relaja y se extiende pasivamente. Para realizar el movimiento
opuesto se invierten sus papeles a menos que este movimiento se realice pasivamente por la accin de la gravedad.
Cada fibra muscular est rodeada por una amplia red de
tejido conjuntivo, el endomisio. En esta capa penetran delgadas ramificaciones nerviosas y los capilares pequeos
necesarios para el intercambio metablico de los nutrientes
y los productos residuales. El endomisio se contina con el
perimisio, una red de tejido conjuntivo que envuelve los pequeos haces paralelos de fibras musculares denominados
fascculos, fibras intrafusales, nervios de mayor tamao y
vasos sanguneos. El epimisio engloba todo el msculo. Las
tres capas de tejido conjuntivo contienen colgeno, principalmente los tipos I, III, IV y V (los dos ltimos predominan
en las membranas basales que rodean cada fibra de msculo
esqueltico). La composicin ms frecuente de la isoforma
colgeno IV es la cadena-122 y proporciona la estabilidad
mecnica y flexibilidad a la lmina basal23,24 (vase Captulo 2). El perimisio y el endomisio se fusionan en el lugar de
unin de las fibras musculares y los tendones, las aponeurosis y las fascias. Estas capas dan a los lugares de unin una
gran fuerza tensil y distribuyen las fuerzas axiales en fuerzas
de cizallamiento sobre una mayor rea superficial.
TIPOS DE FIBRAS
Los msculos se adaptan a sus funciones especficas. Las fibras pueden clasificarse segn el tamao, la duracin de la
contraccin, la velocidad de contraccin, el equilibrio entre
el metabolismo aerobio y anaerobio, y la resistencia a la fatiga (Tabla 5-2). Adems, para diferenciar las propiedades
funcionales de los distintos tipos de fibras son tambin fundamentales las isoenzimas de las protenas de seal, reguladoras y contrctiles y el rea superficial de las membranas
del retculo sarcoplasmtico. Por ejemplo, la duracin de la
contraccin muscular est influida por las tasas de liberacin
y recaptacin de calcio por el retculo sarcoplasmtico. La
velocidad de acortamiento est determinada por la composicin de la isoenzima miosina. Las fibras tipo IIB (rpidas)
son menos rojas que los otros tipos de fibras, puesto que
contienen una menor cantidad de las protenas con hierrogrupo hemo, as como de mioglobina y citocromos mitocondriales. A pesar de todo, los esquemas de clasificacin no
son en modo alguno absolutos, dado que algunos grupos de
fibras poseen unas caractersticas funcionales, ultraestructurales e histoqumicas compuestas o intermedias.
Durante el desarrollo, la especificidad tipo fibra puede
estar determinada parcialmente antes de la inervacin25.
Aunque no se conocen an del todo los sucesos biolgicos y
las seales responsables de la especializacin funcional de
TABLA 5-2
87
CLASIFICACIN DE LOS TIPOS DE FIBRAS MUSCULARES

I
IIA
IIB
IIC
Moderado
Numerosas
Extensa
Escasa
Amplia
Pequeo
Intermedio
Escasa
Extensa
Amplia
Grande
Pocas
Escasa
Extensa
Estrecha
Pequeo
Intermedio
Escasa
Extensa
Estrecha
MHCI
ELC1s
RLC2s
Lenta
MHCIIA
ELC1f, ELC3f
RLC2f
Rpida
MHCIIB
ELC1f, ELC3f
RLC2f
Rpida
MHCI y MHCIIA
ELC1f, ELC3f y ELC1s
RLC2f y RLC2s
Rpida
Lenta y sostenida
Baja
Baja
Lenta
Alta
Contraccin rpida
Alta
Alta
Rpida
Moderada
Contraccin rpida
Alta
Alta
Rpida
Baja
Contraccin moderada
Alta
Moderada
Moderada
Moderada
Alta
Moderada
Alta
Baja
Baja
Alta
Intermedia
Alta
Moderada
Media
Alta
Media
Baja
Alta
Baja
Alta
Alta
Baja
Alta
Alta
Moderada
Moderada
Variable
Alta
Caractersticas generales
Tamao
Mitocondrias
Irrigacin sangunea capilar
Membrana de SR
Lnea Z
Isoformas de protenas
Cadena pesada de miosina
Cadena ligera esencial de miosina
Cadena ligera reguladora de miosina
Protenas reguladoras
Propiedades mecnicas
Tiempo de contraccin
Tasa de ATPasa del calcio del SR
Tasa de ATPasa de actomiosina
Velocidad de acortamiento
Resistencia a la fatiga
Perfil metablico
Capacidad oxidativa
Capacidad glucoltica
NADH-TR/SDH/MDH
LDH y fosforilasa
Glucgeno
Mioglobina
ELC: cadena ligera esencial de miosina; f: rpida (fast); LDH: lactato-deshidrogenasa; MDH: malato-deshidrogenasa; MHC: cadena pesada de miosina; NADH-TR: nicotinamida-adenina-dinucletido-tetrazolio-reductasa; RLC: cadena ligera reguladora de miosina; s: lenta (slow); SDH: succinato-deshidrogenasa; SR: retculo sarcoplsmico.
las fibras musculares, los experimentos clsicos de inervacin cruzada han demostrado que la inervacin es capaz de
especificar y modificar dinmicamente el tipo de fibra muscular26. Despus de la inervacin cruzada, las propiedades
funcionales e histolgicas de la Tabla 5-2 pasaron a ser las de
la fibra diana en pocas semanas, lo que seala la capacidad
de los msculos para adaptarse y remodelarse segn el patrn de actividad neuronal.
Sucesos durante la contraccin muscular

CONTROL NERVIOSO
En condiciones normales, una fibra de msculo esqueltico

es activada durante un tiempo breve y a continuacin se
relaja. Esta contraccin, que dura de 5 a 40 ms, es iniciada por
un potencial de accin que se propaga desde el sistema nervioso central a lo largo de una motoneurona , contina
con la transmisin sinptica en la unin neuromuscular, y
finaliza un potencial de accin en el sarcolema muscular.
Habitualmente, las fibras musculares estn inervadas en
uno o dos lugares de su trayecto por las ramas del axn de
una motoneurona con origen en el asta ventral de la mdula. La denominada unidad motora est formada por
una motoneurona y, aproximadamente, las 5-1.600 fibras
musculares homogneas que inerva. Aunque los dominios
espaciales de las distintas unidades estn entremezclados,
cuando una motoneurona es excitada todas las fibras de
la unidad motora son estimuladas para contraerse simultneamente. Las propiedades funcionales, como la velocidad
y la susceptibilidad a la fatiga, varan segn las exigencias
dinmicas establecidas por el patrn de descarga neuronal

y por la carga mecnica, pero son homogneas dentro de
una misma unidad motora. El nivel de actividad muscular se
controla dinmicamente, variando la frecuencia de descarga de las contracciones y el nmero de unidades motoras
activas. A medida que aumenta la actividad, se reclutan un
mayor nmero de unidades motoras mayores.
Un segundo tipo de fibras, las fibras intrafusales, estn
inervadas por motoneuronas y controlan la sensibilidad
de los rganos tendinosos de Golgi y de los receptores fusiformes que proporcionan una retroalimentacin local a la
mdula en relacin a la longitud y la fuerza del msculo.
Las vas de retroalimentacin aferentes modulan la actividad para controlar el movimiento deseado. Este mismo sistema de retroalimentacin genera el reflejo monosinptico
de traccin.
TRANSMISIN NEUROMUSCULAR
En la unin neuromuscular, el axn se adelgaza y pierde la

vaina de mielina. La membrana del sarcolema postsinptico
(la placa motora terminal) est mellada y forma unos pliegues que aumentan su rea superficial (Fig. 5-2). En esta
regin se concentran las mitocondrias y los ncleos. La hendidura de unin (junctional cleft) es un espacio de 50 nm de
ancho situado entre la membrana axonal presinptica y el
sarcolema.
Cuando el potencial de accin del nervio llega a la terminacin presinptica, se abren los canales de calcio locales
para que entre este ion, lo que desencadena la fusin de
las vesculas de membrana cargadas de acetilcolina con la
88
GOLDMAN
Fibra muscular
Nervio
Placa terminal
motora
10 m
A
Miofibrilla
Hendidura
sinptica
Membrana
postsinptica
Vesculas
sinpticas
FIGURA 5-2
Unin neuromuscular. A, Microfotografa electrnica de barrido de una motoneurona
que inerva varias fibras musculares en su unidad motora.
Barra de calibracin = 10 m. (De: Bloom W, Fawcett
DW: A Textbook of Histology, 10. ed., Filadelfia, WB
Saunders, 1975.) B, Microfotografa electrnica de transmisin. Barra de calibracin = 1 m. (Cortesa de la Dra.
Clara Franzini-Armstrong, University of Pennsylvania,
Filadelfia.)
Terminacin
presinptica
1 m
membrana presinptica neuronal27. La acetilcolina liberada

por exocitosis difunde rpidamente a travs de la hendidura de unin y se fija a los canales inicos nicotnicos de
acetilcolina localizados en las crestas de los pliegues de la
membrana postsinptica. La entrada de ligandos en los receptores de acetilcolina incrementa su permeabilidad a los
cationes, lo que provoca una despolarizacin local de la
clula muscular. Este cambio del potencial de membrana
inicia un potencial de accin regenerativo mediado por la
diferencia de voltaje de los canales de sodio y potasio. Desde
la placa motora terminal y a travs del sarcolema, el potencial de accin se propaga a velocidades de hasta 5 m/s.
ACOPLAMIENTO EXCITACIN-CONTRACCIN
Las invaginaciones del sarcolema a intervalos regulares constituyen la denominada red del tbulo transverso (tbulo T),
que se extiende por la fibra y rodea el aparato contrctil
con unos segmentos conectados lateral y longitudinalmente
(Fig. 5-3). La luz de esta red se abre al espacio extracelular y
contiene las altas concentraciones de sodio y las bajas concentraciones de potasio propias del fluido intersticial28. En la
membrana de superficie, los potenciales de accin invaden
todo el sistema tubular T. Un tipo especializado de retculo
endoplasmtico forma todo un sistema de membranas intracelulares conocido como retculo sarcoplasmtico (SR). Las estructuras prevalentes que contienen un tbulo T flanqueado
por dos cisternas terminales del SR y forman complejos de
unin son denominadas tradas. A su vez, las cisternas terminales contienen los oligmeros de la protena de unin de
calcio, calsecuestrina, que proporciona a la fibra un reservorio interno de iones de calcio. Los canales de calcio, denominados receptores de dihidropiridina (DHPR), estn localizados en las membranas del tbulo T, yuxtapuestos a un
dominio citoplasmtico de los canales de liberacin de calcio
del SR (los llamados receptores de rianodina [RyRs] o foot proteins) situados en las membranas de las cisternas terminales29.
Estas protenas de membrana se analizan en la Tabla 5-1.
Cuando un potencial de accin despolariza la membrana
tubular T, los DHPR, que actan principalmente como sen-
89
Miofibrilla
Canales de
liberacin de calcio
Tbulos transversos (T)
formados a partir
de invaginaciones
de la membrana plasmtica
Retculo
sarcoplasmtico
0,5 m
FIGURA 5-3 Sistemas de membrana que transmiten la seal de excitacin desde el sarcolema al interior de la clula. En la microfotografa electrnica se observan dos tbulos T seccionados transversalmente. Las densidades electrnicas que abarcan el hueco comprendido entre los tbulos
T y las membranas del retculo sarcoplasmtico son los receptores de rianodina, los canales que liberan calcio en el mioplasma. (De: Alberts B, Bray D,
Lewish J, et al: Molecular Biology of the Cell, 2nd ed., Nueva York, Garland Publishers, 1989. Microfotografa por cortesa de la Dra. Clara Franzini-Armstrong, University of Pennsylvania, Filadelfia.)
sores de voltaje en el msculo esqueltico, (pero no en el

miocardio), transfieren una seal desde los tbulos T a los
RyRs por medio de un acoplamiento directo interprotenas.
A continuacin es liberado calcio cooperativamente por los
RyRs desde el SR hasta el mioplasma, donde provoca la activacin del aparato contrctil30. Esta secuencia de sucesos es
denominada acoplamiento excitacin-contraccin.
En los ratones disgnicos, las mutaciones de la subunidad de los DHPR causan parlisis porque en estos ratones
mutantes, la despolarizacin de la membrana en el msculo esqueltico no inicia la liberacin de calcio desde el SR.
En cultivos celulares de estos ratones, el acoplamiento excitacin-contraccin puede restaurarse mediante una transfeccin con el DNA complementario que codifica los
DHPR31; as mismo, en transfecciones que utilizan conceptos quimricos32 se ha localizado en estos DHPR el dominio
que especifica el acoplamiento excitacin-contraccin en el
msculo esqueltico o en el msculo cardaco33. Las isoformas de los RyRs tambin son tiles para determinar las caractersticas del acoplamiento entre los tbulos T y el SR34.
Tanto en el msculo esqueltico como cardaco humano,
los trastornos de los canales se han relacionado con mutaciones de los DHPR35,36. La hipertermia maligna humana
ocurre en individuos con unos RyRs mutantes que han quedado atrapados en estado abierto tras la administracin
del anestsico halotano37.
APARATO CONTRCTIL
En la Tabla 5-1 se muestran las localizaciones y funciones especficas de las protenas contrctiles. Las miofibrillas (Fig. 5-4D)
son unos organelos cilndricos largos y de 1 m de dimetro
que contienen el sistema de protenas contrctiles responsable de la produccin de trabajo, la generacin de fuerza y
el acortamiento de los msculos. Cada miofibrilla es una
columna de sarcmeros, que son las unidades contrctiles
bsicas, miden, aproximadamente, 2,5 m de largo y estn
delimitados por las lneas Z (vase Fig. 5-4D y E); los sarcmeros contienen la -actinina, una protena estructural
densamente comprimida. En el seno de cada sarcmero, las
protenas contrctiles y estructurales forman un entramado

muy ordenado y casi cristalino de miofilamentos interdigitados delgados y gruesos38 (vase Fig. 5-4E, I y J). Los
miofilamentos son notablemente uniformes, tanto en longitud como en registro lateral, incluso durante la contraccin39, lo que causa el aspecto histolgico estriado de los
msculos esqueltico y cardaco. Esta organizacin tan peridica ha facilitado la realizacin de estudios biofsicos del
msculo mediante sofisticadas tcnicas estructurales38 y
espectroscpicas40,41.
Los filamentos gruesos (1,6 m de largo) que contienen
la protena motora miosina estn localizados en el centro del sarcmero, en la banda A pticamente anisotrpica
(vase Fig. 5-4D). Los filamentos gruesos estn organizados
formando un entramado hexagonal estabilizado por la protena M42, y la creatinfosfocinasa especfica del msculo43 en
la lnea M (vase Fig. 5-4D y E). La miosina (vase Fig. 5-4K)
es una protena de 470 kDa altamente asimtrica y que contiene dos cabezas globulares NH2, terminal de 120 kDa y denominadas puente o subfragmento 1 (S1) (cross-bridge, subfragment 1) (vase Fig. 5-4L) y una porcin helicoidal (bastn).
En cada S1, la cadena pesada se asocia a dos cadenas ligeras,
esencial y reguladora, de 15 a 22 kDa (vase Fig. 5-4L). Las
porciones tipo bastn de, aproximadamente, 300 molculas
de miosina polimerizan y forman una hlice de tres bandas
que constituye el esqueleto de cada filamento grueso (vase
Fig. 5-4K). Los puentes cruzados que protruyen de estos
esqueletos contienen adenosina-trifosfatasa (ATPasa) y los
sitios de unin de la actina responsables de la conversin de
la energa qumica en trabajo mecnico. Adems de su rol
en la contraccin muscular, hay al menos 15 clases de miosinas que desempean diversas tareas en la motilidad celular,
tales como quimiotaxis, citocinesis, pinocitosis, transporte
vesicular dirigido y transduccin de seales44. Por lo tanto, la
miosina es el blanco de las mutaciones causantes de diversas
enfermedades musculares y neurolgicas hereditarias45,46.
Los filamentos delgados (vase Fig. 5-4I) son unos polmeros de actina de doble hlice que se extienden 1,1 m a
cada lado de la lnea Z, ocupando la banda I pticamente
isotrpica (vase Fig. 5-4D y E). A lo largo del filamento del-
90
GOLDMAN
A
Msculo
Fascculo muscular
Fibra muscular
Banda Lnea Banda Banda
H
Z
A
I
Lnea M
Z Sarcmero Z
Miofibrilla
I
H
Complejo de TnI TnC TnT

troponina
Actina
Tropomiosina
Filamento delgado de actina
Sarcmero
Molcula de miosina aislada
Subfragmento 1
Cola
Filamento de miosina
K
Bolsillo ATP
(ATP Pocket)
Sitio
de unin
de la actina
Dominio motor
RLC
era
lig
a
en
ELC cad
a
l
e
od
ini
m
Do
S2
S1
Subfragmento 1 de la miosina
Meromiosina ligera
Molcula de miosina
FIGURA 5-4
Componentes del aparato contrctil a aumentos progresivamente mayores, desde el msculo completo (A) al nivel molecular (I-L). En
la miofibrilla (D) se aprecia el patrn en bandas creado por el alineamiento lateral de los miofilamentos (I, J) en los sarcmeros (D, E). En F-H se muestra
la estructura transversal del entramado de filamentos en diversos puntos del sarcmero. La miosina se muestra al nivel molecular aislado de dos cabezas
(K); tambin se muestra la estructura cristalina del dominio motor globular (L, S-1), con las cadenas ligeras reguladoras y esenciales. (De: Juanqueira LC,
Carneiro J, Long JA: Basic Histology, 5th ed., Norwalk, Conn, Appleton-Lange, 1986. Modificado de: Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology, 10th
ed., Filadelfia, WB Saunders, 1975; y de: Rayment I, Rypniewski WR, Schmidt-Base K, et al: Three-dimensional structure of myosin subfragment-1: a molecular motor. Science 261:50, 1993.)
gado, por cada grupo sucesivo de siete monmeros de actina hay un complejo regulador que contiene una molcula
de tropomiosina y tres subunidades de troponina (TncC,
TnT y TnI) (vase Fig. 5-4J)38. En la regin en que se superponen los filamentos gruesos y los filamentos delgados, en
el seno del entramado hexagonal, estos ltimos equidistan
de tres filamentos gruesos (vase Fig. 5-4F). Ambos tipos de

filamentos estn polarizados. En un msculo activo, la interaccin entre los dos filamentos provoca una translacin
concertada de los filamentos delgados hacia la lnea M, con
lo que se acorta el sarcmero y, por lo tanto, todo el msculo.
La actina es ubicua en el citoesqueleto de las clulas eucariotas, y al igual que la miosina, desempea muchas funciones que determinan la forma y el movimiento de las
clulas47,48. Actualmente se estn estudiando de modo
exhaustivo el control del citoesqueleto de actina y las enfermedades causadas por mutaciones de las protenas que se
unen a la actina49.
En el ensamblaje y el mantenimiento de la estructura de
los sarcmeros intervienen dos de las protenas ms grandes
identificadas hasta ahora, la titina y la nebulina. Las molculas de titina individuales (~ 3.000 kDa) se asocian con el filamento grueso y se extienden desde la lnea M a la lnea Z50.
La titina contiene unos dominios, dominio de inmunoglobulina tipo fibronectina de repeticin (repeating fibronectinlike immunoglobulin domain) y dominios ricos en prolina (inusuales), que confieren elasticidad molecular al sarcmero
en reposo51. La nebulina (~ 800 kDa) se asocia a la lnea Z y
los filamentos delgados50. Ms adelante se estudian las conexiones de protenas del aparato contrctil a travs del sarcolema a la matriz extracelular. El citoesqueleto de las fibras
musculares tambin contiene actina citoplasmtica,
microtbulos y filamentos intermedios52.
91
gado y el filamento grueso53. La fuente de energa es la

hidrlisis del trifosfato de adenosina (ATP) en difosfato de
adenosina (ADP) y ortofosfato (Pi).
En la Figura 5-5 se muestra un modelo simplificado de los
acontecimientos quimiomecnicos que ocurren en el ciclo
de la actina-miosina (cross-bridge cycle). Actualmente, las protenas motoras, incluida la miosina pueden estudiarse mediante tcnicas de biofsica de molecula nica que proporcionan detalles sin precedentes sobre sus propiedades
dinmicas54. En presencia de calcio, un complejo de miosina, ADP y Pi se une al filamento delgado (paso a), y un cambio estructural asociado a la liberacin de Pi (b) genera la
fuerza de deslizamiento55,56. Aparentemente, el cambio conformacional del puente que ocasiona la generacin de fuerza es un movimiento basculante de la regin de la cadena ligera41,57,58. Tras liberarse ADP (c), el ATP se une al sitio
activo y provoca la disociacin de la miosina y la actina (d).
A continuacin la miosina hidroliza el ATP (e) y se forma el
complejo ternario miosina-ADP-Pi, que puede acoplarse
nuevamente con la actina en el siguiente ciclo.
Si la carga mecnica sobre el msculo es alta, el aparato
contrctil produce una fuerza mecnica sin variar su longitud (una contraccin isomtrica). Si la carga mecnica es
moderada, los filamentos delgados se deslizan activamente
hacia la lnea M del sarcmero, lo que causa el acortamiento de todo el msculo. Durante la fase de acortamiento aumenta la anchura del msculo, con lo que el volumen
permanece constante. La produccin de trabajo (fuerza y
deslizamiento simultneos) se asocia con un incremento de
la tasa de ATPasa. La eficiencia termodinmica (potencia
mecnica dividida por la energa liberada por la actividad
de la ATPasa) se acerca al 50%, un porcentaje muy alto
teniendo en cuenta que en las mquinas de combustin
raramente la eficiencia es superior al 20%.
GENERACIN DE FUERZA Y ACORTAMIENTO

DE LOS MSCULOS
En reposo, la troponina y la tropomiosina, protenas reguladoras de filamento delgado, inhiben la contraccin (vase
Fig. 5-4I). Durante una contraccin, el calcio liberado del
RS se une a la subunidad TnC, con lo desaparece esta inhibicin y se permite que los puentes se unan a la actina.
A causa de una interaccin cclica entre la actina y la miosina (cross-bridge cycle), ocurre una contraccin que produce
una relativa fuerza de deslizamiento entre el filamento del-
RELAJACIN
La contraccin finaliza mediante una inversin de todos los

pasos de la activacin. El calcio liberado del SR es captado
Lnea M
Pi
ADP
Pi
ADP
ADP
(c)
(b)
Lnea Z
FIGURA 5-5
Ciclo de la actina-miosina. Aunque normalmente
las molculas de miosina tienen dos
regiones de cabezas globulares (puentes o cross-bridges), para mayor claridad
tan slo se muestra una. Cada cabeza
se une con dos monmeros de actina.
La secuencia de las reacciones es la siguiente: adherencia (A); liberacin
de Pi y transicin a la generacin de la
fuerza (B); liberacin de ADP (C);
unin de ATP y desprendimiento (D);
e hidrlisis de ATP (E). Las cabezas situadas cerca de las cabezas de miosina
desprendidas y generadoras de fuerza
indican la alta movilidad de los puentes en estos estados. ADP: difosfato de
adenosina; Pi: fosfato inorgnico.
Generacin de fuerza y
deslizamiento del filamento
Adherido
Rigidez
ATP
(a)
(d)
ADP
Pi
ATP
Filamento
grueso de
miosina
Filamento
delgado de actina
Hidrlisis
(e)
Cebado (primed)
Desprendido
92
GOLDMAN
brana integrina (principalmente, la isoforma 71), que es

el receptor de laminina (Fig. 5-6). En el msculo, las principales isoformas de laminina son laminina-2 (211) y laminina-4 (221), que colectivamente se denominan merosina. Adems de proporcionar un acoplamiento mecnico
entre el citoesqueleto y la matriz extracelular, el sistema
laminina-integrina constituye tambin una va de sealizacin para regular la expresin local de protenas59. Los defectos de la expresin de integrina y laminina causan diversas formas de distrofia muscular60.
El complejo distrofina-glucoprotena (vase Fig. 5-6)
constituye una conexin especializada entre el citoesqueleto y la lmina basal del msculo, complementaria al sistema
de adhesin focal de la integrina. Se ha propuesto que la
distrofina, una protena de 427 kDa localizada en la periferia del citoesqueleto, puede actuar como un nexo mecnico
entre el citoesqueleto y la membrana celular, como un sistema para absorber las fuerzas de choque o bien contribuir a
la fuerza mecnica de la membrana. La ausencia o alteracin de esta protena causa las distrofias musculares de Duchenne y de Becker61. La inslita complejidad de los sistemas de conexin entre la clula muscular y la matriz puede
estar relacionada con las grandes fuerzas generadas durante la contraccin.
El fragmento NH2-terminal de la distrofina se une a la
actina mediante una regin cuya secuencia es homloga al
dominio de unin de actina de la -actinina. Este extremo
nuevamente por bombas de calcio-ATPasa localizadas en las

membranas longitudinales del SR. A continuacin disminuye la concentracin de calcio en el mioplasma y el Ca2+ se
disocia de la subunidad TnC, con lo que se desactiva el filamento delgado. Cuando el nmero de puentes (cross-bridges) unidos disminuye por debajo de un cierto umbral, la
tropomiosina inhibe su posterior unin y la tensin disminuye, as mismo, hasta el nivel de reposo. El calcio difunde
en el interior del SR longitudinal a los sitios de la calsecuestrina en las cisternas terminales, para preparar la prxima
contraccin. En el msculo relajado, la miosina sigue hidrolizando ATP a un ritmo bajo, lo que explica una gran proporcin del metabolismo basal.
Transmisin de la fuerza al exterior

ADHESIONES CLULA-MATRIZ
La clula muscular est estrechamente conectada con la

lmina basal en toda su superficie. Hay varios complejos macromoleculares transmembrana que unen las miofibrillas y
el citoesqueleto de actina con las lamininas y el colgeno de
la matriz extracelular. Los complejos de adhesin para el
msculo, anlogos a las adhesiones focales de las clulas
mviles y epiteliales, as como a las placas de adhesin y los
discos intercalados del msculo cardaco, contienen filamentos de actina, vinculina, talina y la protena transmem-
Colgeno
Lmina basal
Laminina
Laminina
Distroglucanos
Sarcospan
Integrinas
nNOS
Sarcolema
Vinculina
Sarcoglucanos
N
Talina
Sintrofinas
N
Distrofina
-Distrobrevina
C
Citoplasma
Actina
Sincoilina
FIGURA 5-6
Conexiones entre el citoesqueleto muscular y la matriz extracelular. Al igual que en muchos tipos de clulas, la actina est unida
a la matriz por integrinas. La distrofina forma una unin extra a travs del complejo distroglucano-sarcoglucano de las protenas glucosiladas. La seccin
helicoidal de la distrofina es homloga a la espectrina y puede formar homodmeros u oligmeros. Este esquema se elabor tras consultar con Thomas
Krag y Tejvir Khurana, University of Pennsylvania, Filadelfia.
de la molcula de distrofina puede estar unido con la lmina

basal a travs de las mismas protenas descritas previamente
para los complejos tipo adhesin focal (vase Fig. 5-6). El
fragmento COOH-terminal se une a un complejo distroglucano-sarcoglucano transmembrana, que a su vez se une a las
lamininas. La prdida de estos componentes causa la aparicin de distrofias musculares de gravedad variable62. Los distroglucanos tambin son necesarios para el desarrollo embrionario inicial del msculo, posiblemente para organizar
el ensamblaje y la localizacin de la laminina63,64. La utrofina, una protena ms pequea (395 kDa) relacionada con
la distrofina, puede tambin conectar el citoesqueleto de
actina con los distroglucanos, especialmente cerca de la
unin neuromuscular y en las clulas no musculares. La
sobreexpresin de esta protena o de montajes truncados
de distrofina proporciona expectativas prometedoras en
relacin con el tratamiento gentico de la distrofia muscular de Duchenne65.
UNIN MIOTENDINOSA
La fuerza de la contraccin muscular es transmitida al esqueleto por los tendones, formados por colgenos tipos I y
III, vasos sanguneos, conductos linfticos y fibroblastos. En
los extremos de las fibras musculares, las miofibrillas estn
separadas por invaginaciones del sarcolema llenas de largos
haces de colgeno originados en el tendn. Los pliegues de
la membrana aumentan, aproximadamente, 30 veces la
superficie destinada a soportar cargas mecnicas. En lugar
de terminar en los discos Z, los filamentos de actina se insertan en una matriz subsarcolmica que contiene -actinina,
vinculina, talina e integrina. A travs de la laminina, la fuerza es transmitida al colgeno del tendn.
Energtica
En las clulas musculares, las vas metablicas estn especializadas respecto a las tasas variables, y a veces extremas, con
que ocurre la escisin del ATP en el aparato contrctil y las
bombas de membrana. Puesto que el compartimento de
tejido muscular es grande y se expresan isoformas de protenas especficas, para el diagnstico de las alteraciones del
sarcolema es til la determinacin de los niveles circulantes
de algunas enzimas metablicas (p. ej., lactato-deshidrogenasa y creatinfosfocinasa). Aqu tan slo se mencionan las
enzimas ms importantes en relacin con la funcin del
msculo normal.
TAMPONAMIENTO DE LA CONCENTRACIN
DE TRIFOSFATO DE ADENOSINA
El contenido de ATP (~ 5 mM) es suficiente para tan slo

unos segundos de contraccin, por lo que para el mantenimiento de la actividad es esencial que exista un tamponamiento rpido y efectivo del ATP. El ADP formado a causa
de la hidrlisis del ATP es refosforilado por transferencia de
un grupo fosfato del fosfato de creatina (20 mM, en una clula en reposo) gracias a la accin de la creatinfosfocinasa
localizada en el interior de la lnea M del sarcmero, en el
mioplasma y entre las membranas interna y externa de las
mitocondrias. La adenilato-cinasa, que en el msculo es conocida como miocinasa, cataliza la transferencia de un gru-
93
po fosfato entre dos molculas de ADP, con lo que se forma

ATP y monofosfato de adenosina (AMP). Por lo tanto, los
subproductos metablicos de las rpidas reacciones enzimticas que mantienen la concentracin de ATP son creatina,
Pi y AMP. Una adenilato-desaminasa convierte parte del
AMP en monofosfato de inosina. Se ha propuesto la existencia de un sistema de lanzadera de fosfato de creatina que
aumentara el flujo de energa66. Segn esta hiptesis, el fosfato de creatina es escindido en el interior del aparato
contrctil y la creatina es refosforilada predominantemente
en las mitocondrias.
GLUCLISIS
Cuando es posible, los msculos utilizan glucosa como combustible; en caso contrario, utilizan cidos grasos y cuerpos
cetnicos (acetoacetato y 3-hidroxibutirato). En el compartimento muscular se encuentra la mayor parte del glucgeno
almacenado en el organismo; este glucgeno es convertido
en glucosa-6-fosfato para uso local. Las fibras musculares
carecen de glucosa-6-fosfatasa y, por lo tanto, no pueden exportar glucosa. Durante una actividad intensa, especialmente en condiciones anaerobias, la tasa de la gluclisis y la produccin de piruvato exceden la tasa de consumo de piruvato
por el ciclo del cido ctrico. El exceso de piruvato es reducido a lactato por la lactato-deshidrogenasa, que tiene
isoformas especficas de tejido. La reaccin de la lactato-deshidrogenasa produce tambin dinucletido adenina-nicotinamida (NAD+), que es necesario para la gluclisis; por el
contrario, el lactato carece de utilidad en el msculo. El lactato es del todo permeable a travs del sarcolema; el aumento local de la concentracin de lactato extracelular o la acidificacin causan dolor durante el ejercicio (pinchazos).
El lactato es transportado por la sangre al hgado, donde es
convertido de nuevo en piruvato y despus en glucosa, que
se elimina a la sangre para ser utilizada en otros tejidos
(p. ej., msculo y cerebro). Esta secuencia de pasos, denominada ciclo de Cori, transfiere parte de la alta carga metablica al hgado, y de este modo gana tiempo hasta que el
organismo dispone de un metabolismo oxidativo.
FOSFORILACIN OXIDATIVA
En condiciones aerobias, el piruvato entra en las mitocondrias, donde es oxidado a CO2 y H2O, generndose NAD
reducido (NADH). La cadena de transporte de electrones
genera un gradiente de H+ a travs de la membrana mitocondrial y, finalmente, el ADP es fosforilado a ATP por la
ATP-sintasa mitocondrial. Este notable motor-generador
rotatorio ha sido estudiado ampliamente mediante tcnicas
de biofsica de molcula nica67. Combinando la gluclisis y
la fosforilacin oxidativa, la oxidacin de una molcula de
glucosa puede producir hasta 38 molculas de ATP. Aunque
energticamente este proceso es mucho ms favorable que
la produccin de lactato, puede ocurrir tan slo cuando se
dispone de oxgeno molecular. La mioglobina es una protena del complejo hierro-hemo que facilita el transporte de
oxgeno en el interior de las clulas musculares. En un
msculo en contraccin, la presin tisular es a menudo
superior a la presin de perfusin arterial, de modo que las
contracciones ms intensas son anaerobias. El contenido de
enzimas oxidativas, miogloblina y mitocondrias determina el
tipo predominante de metabolismo energtico, que, como
94
GOLDMAN
se ha estudiado anteriormente, vara en los diversos tipos de

msculos (vase Tabla 5-2).
FATIGA Y RECUPERACIN
Durante una actividad intensa o prolongada, la fatiga muscular est causada por unas alteraciones de niveles de metabolitos que suprimen la generacin de fuerza en el aparato
contrctil68, en el acoplamiento excitacin-contraccin, o
en ambos69. Mediante resonancia magntica (RM) espectroscpica se han detectado concentraciones mioplsmicas
muy altas de Pi y de H+, as como una disminucin de los
niveles de fosfato de creatina70. Cuando el nivel de fosfato
de creatina disminuye, el mantenimiento de la actividad depende de la glucogenlisis hasta que se deplecionan los
depsitos de glucgeno. Durante la actividad intensa prolongada, los sistemas circulatorio y respiratorio son incapaces de satisfacer las demandas de oxgeno de los tejidos. La
produccin de fuerza se reduce mucho antes de que se
comprometa la concentracin de ATP.
La relacin quimiomecnica existente entre la liberacin
de Pi y la generacin de fuerza (vase Fig. 5-5) implica que,
en el msculo fatigado, el aumento de Pi mioplsmico reduce la magnitud de la fuerza simplemente por un efecto de accin de masas56. Contribuyen tambin a la reduccin
de la produccin de trabajo, tanto la disminucin del pH
muscular, debida en parte a la acumulacin de lactato, como la disponibilidad insuficiente de acetilcolina en la unin
neuromuscular, causante de un fracaso de la transmisin
sinptica. Dado que durante una actividad intensa los sistemas circulatorio y respiratorio no proporcionan el oxgeno
suficiente para mantener el metabolismo, ocurre un dbito
de oxgeno. Tras el perodo de ejercicio, para reclamar esta
energa, el flujo sanguneo y la captacin de oxgeno persisten a un nivel incrementado. La refosforilacin de la creatina puede ocurrir en pocos minutos, pero la resntesis de
glucgeno tarda varias horas. Los procesos de recuperacin
tambin implican una restauracin de los gradientes inicos a travs de los compartimentos unidos a la membrana,
lo que incrementa, as mismo, el consumo de energa.
Plasticidad
La fuerza y la resistencia de un msculo se alteran de modo
espectacular a las pocas semanas de ocurrir cambios en las
demandas de su uso, de su movilidad o del medio hormonal
o metablico. Los efectos de esta respuesta de adaptacin
deben tenerse en cuenta en cualquier situacin clnica que
cause un cambio significativo de estos factores y en relacin
al estilo de vida a largo plazo, el grado de satisfaccin y la independencia del paciente.
ADAPTACIN AL EJERCICIO FSICO
El ejercicio fsico provoca la aparicin de adaptaciones en

las fibras musculares, que incluyen alteraciones de protenas metablicas, estructurales, reguladoras y contrctiles especficas, as como una optimizacin del reclutamiento de
la unidad motora. En la respuesta de adaptacin influyen la
frecuencia, la intensidad y la duracin del estmulo de entrenamiento as como tambin la carga externa71. En cambio, los factores trficos liberados en el nervio tienen un pa-
pel escaso o nulo. El entrenamiento de la fuerza causa una

hipertrofia transversal de las fibras IIB de tipo rpido (vase
Tabla 5-2), la expresin de isoformas de miosina rpida, un
aumento de la captacin de aminocidos, y disminucin de
la sntesis de protenas mitocondriales. El entrenamiento de
resistencia incrementa la capacidad oxidativa y la densidad
de volumen de las mitocondrias en las fibras tipos I y IIA,
redistribuye el flujo sanguneo a estas unidades motoras y
aumenta la sntesis de las protenas contrctiles. Sin embargo, por regla general, en el ser humano despus del entrenamiento no aparece una hiperplasia crnica. Aunque se
observa una hipertrofia de los tipos de fibras ya preexistentes, el entrenamiento tambin provoca cambios en la distribucin de la isoforma de miosina, especialmente en las fibras que ya contienen ms de una isoforma. Existen pocas
pruebas de que las pautas de entrenamiento voluntario
puedan hacer variar los tipos de fibras musculares entre las
principales categoras.
Cuando la actividad fsica disminuye, por ejemplo, por la
inmovilizacin de una extremidad, se reduce la seccin
transversal de las fibras y, a causa de la disminucin de la
reserva metablica, tambin disminuye la resistencia. Tanto
la hipertrofia secundaria al ejercicio fsico como la atrofia
por desuso son procesos reversibles, aunque el grado de restauracin final puede ser incompleto72.
CONTROL ENDOCRINO
El sistema endocrino tambin participa en la adaptacin.

Por ejemplo, durante la fase de desarrollo y diferenciacin
muscular es necesaria la presencia de niveles circulantes
normales de hormonas tiroideas73. Las alteraciones experimentales de las concentraciones de hormona tiroidea promueven cambios de los niveles relativos de miosina y de isoformas de protenas reguladoras, as como cambios en la
actividad de algunas enzimas metablicas74. Adems, para
que ocurran estos efectos tiroideos se requiere una inervacin intacta. La miognesis est controlada, en parte, por la
liberacin en la hipfisis de hormona del crecimiento gracias a la produccin heptica del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I, insulin-like growth factor I).
IGF-I activa en las clulas satlite la regeneracin muscular
y estimula la hipertrofia de las clulas musculares maduras75,76. El abuso de factores del crecimiento, por ejemplo,
IGF-I, frmacos, esteroides y metabolitos, por parte de los
atletas (especialmente hombres jvenes) para aumentar la
masa muscular y la fuerza representa un problema mdico
y social77,78.
Al igual que ocurre en otros tejidos, la insulina regula la
entrada de glucosa a travs de la membrana celular.
Adems, en el msculo facilita, as mismo, la captacin de
aminocidos de cadena ramificada (valina, leucina e isoleucina), necesarios para una rpida sntesis de protenas, y
tambin inhibe la degradacin de las protenas.
ENVEJECIMIENTO
Entre los 30 y los 80 aos, en las personas normales la masa

muscular total disminuye, aproximadamente, un 30%. Tambin se reduce el rea transversal de las fibras, lo que causa
una prdida significativa de fuerza. Las disminuciones graduales de la actividad muscular y los cambios neuronales
contribuyen, as mismo, a esta atrofia muscular, que puede
agravar la degeneracin articular relacionada con la edad y

hacer que las articulaciones sean menos estables y ms predispuestas a la lesin.
Se ha dicho que en las personas mayores la disminucin
de los niveles de estrgenos y testosterona reduce la fuerza
muscular. El envejecimiento produce, as mismo, una notable disminucin del nivel de IGF-I y de la subsiguiente capacidad para reparar o crear msculo nuevo. En ratones viejos, se ha demostrado que la administracin de IGF-I
recombinante mediante transferencia gentica por virus,
aumenta la masa y la fuerza musculares79. Otras manipulaciones de factores de crecimiento especficos podran tambin mejorar la prdida muscular secundaria a las distrofias
musculares, otras enfermedades crnicas y el envejecimiento80. En los ancianos, la masa muscular, la fuerza y la flexibilidad son factores importantes para mantener un estilo de
vida independiente y productivo.
Resumen
La compleja capacidad funcional del msculo para producir unos movimientos finamente sincronizados y coordinados se expresa finalmente como una conversin de energa
qumica en energa mecnica por la actomiosina. Una contraccin muscular es iniciada por un potencial de accin
propagado desde el sistema nervioso central a lo largo de
una motoneurona , transmisin qumica neuromuscular,
comunicacin directa protena-protena en la unin tbulo
T-retculo sarcoplsmico, difusin de calcio en el mioplasma, y unin del calcio a las protenas reguladoras del filamento delgado. Puesto que el sistema nervioso central controla la actividad a travs del reclutamiento de unidades
motoras, la gradacin y la coordinacin del movimiento depende, fundamentalmente, del patrn de conexiones entre
las motoneuronas y las fibras musculares, as como de las
variaciones de las propiedades entre distintas unidades motoras. El desarrollo, mantenimiento y envejecimiento del
sistema muscular implican una compleja serie de programas genticos y de interacciones celulares que tan slo se
empiezan a conocer a nivel molecular. La adaptacin de las
propiedades de la unidad motora es evidente, no tan slo
en las pautas de entrenamiento, sino tambin en los trastornos con reduccin de la actividad muscular debidos a dolor o a inmovilizacin articular, as como en los trastornos
metablicos, hormonales y nutricionales. Por lo tanto, la
plasticidad del msculo influye sobre la evolucin clnica de
numerosas enfermedades. Adems de su importancia en
fisiopatologa, el msculo constituye tambin un sustrato
excelente para entender las bases moleculares del desarrollo celular, las relaciones estructura-funcin de las protenas, la sealizacin celular y los procesos de transduccin
de energa.
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SHELDON R. SIMON ERIC L. RADIN
a fisiologa articular depende de la interaccin entre la

biologa y la biomecnica de los tejidos. En este captulo
se revisan las caractersticas biomecnicas de las articulaciones normales, incluyendo estructura, movimiento, fuerzas,
estabilidad y control. As mismo, se repasan brevemente algunos aspectos de la biomecnica de la degeneracin articular.
Estructura articular
La funcin normal de cualquier articulacin requiere que
todas las estructuras (cartlago, hueso, ligamentos, membrana
sinovial, cpsula, msculo, nervios y centros de control superior) acten de modo combinado para conseguir un movimiento uniforme, firme y estable. Durante la realizacin de las
actividades de la vida cotidiana se estima que las articulaciones
de las extremidades inferiores de una persona experimentan
al menos dos millones de ciclos oscilatorios anuales. No obstante y aun bajo estas condiciones de sobrecarga extrema, la
mayora de nuestras articulaciones no se desgastan durante 80
aos1. El lubricante articular (lquido sinovial), las superficies
que soportan las cargas y el cartlago articular estn hechos
para soportar las fuerzas de friccin que se generan en el interior de las articulaciones. La composicin bioqumica y la distribucin geomtrica del agua y la matriz orgnica en el seno
del cartlago articular proporcionan algunas conformaciones
para soportar cargas. Aunque el cartlago es flexible, tambin
lo es el lecho de trabculas seas subcondrales en las que ste
se asienta; adems, al adaptarse a la carga que recibe el cartlago absorbe cierta parte de la fuerza de choque del impulso2.
Respecto al movimiento de las articulaciones, los ligamentos
lo limitan pasivamente y los msculos (junto con el sistema
nervioso central [SNC]) lo controlan de modo activo. As
mismo, el movimiento intermitente de los tejidos refuerza
tanto la irrigacin sangunea del hueso como la circulacin
del lquido intersticial del cartlago. Todos los aspectos de la
estructura articular estn optimizados para permitir que el
movimiento de las articulaciones tenga lugar, reducir las fuerzas mecnicas que deben soportar y proporcionar nutricin y
proteccin. La alteracin de cualquiera de estos componentes
individuales afecta el delicado equilibrio y puede causar el fracaso mecnico de la articulacin. Aunque son muchos los factores capaces de iniciar la lesin del cartlago, los factores
mecnicos causan una disfuncin articular progresiva conocida como artrosis (vanse Captulos 91 y 92).
primaria de las extremidades superiores es llevar y manipular objetos, y la funcin primaria de las extremidades inferiores es la locomocin.
Para proporcionar la amplia gama de funciones que una
extremidad puede realizar, las articulaciones ms proximales
han de poseer un arco de movilidad lo ms extenso posible.
En el hombro, la configuracin articular que mejor se corresponde con estas demandas es la de una bola (la cabeza del
hmero) sobre una superficie relativamente plana (la cavidad
glenoidea)3. Un gran arco de movilidad asociado a una mnima restriccin sea y ligamentosa exige la existencia de una
importante estabilidad muscular. La cadera, que utiliza un
arco de movilidad de rotacin slo algo ms pequeo, funciona para equilibrar la masa corporal y necesita mayor estabilidad. La cadera consigue gran parte de su estabilidad en los
contornos seos encapsulados; la cabeza y el cuello del fmur,
actuando como un pirul en el alvolo del acetbulo, consiguen grandes movimientos de rotacin. Los msculos desempean an un significativo papel de estabilizacin4, lo que se
demuestra por el hecho de que los pacientes con parlisis presentan mayores probabilidades de luxacin de la cadera que
las personas con una musculatura funcional a ese nivel.
Para que una extremidad funcione en todos los puntos
de su arco de movilidad, se ofrece un medio para modificar
su longitud. As, al doblar las articulaciones del codo y de la
rodilla y rotando las extremidades correspondientes, sobre
todo en un solo plano, pueden conseguirse cambios efectivos de su longitud5,6 (Fig. 6-1).
Las interacciones con el ambiente ocurren sobre todo en
los extremos de la extremidad. Tanto si se trata de la mano
B
A
FIGURA 6-1
A, Si el fmur est inmvil, los movimientos de la rodilla
solos no constituyen un medio efectivo para acortar el miembro. En estos
casos, el pie tan slo puede moverse formando un arco fijo de 180 por detrs
de la rodilla. B, No obstante, si al mismo tiempo se permite que el muslo se
desplace haciendo movimientos de rotacin alrededor de la cadera, el miembro puede acortarse o situarse en el interior de un amplio volumen esfrico.
Movimientos articulares
Los tipos y los grados permitidos de movimientos son distintos en cada articulacin. En el ser humano, la funcin
97
98
SIMON
como del pie, o hay que hacer un movimiento de prensin,

asimiento o sobre una base irregular, los requisitos son mltiples y varan en naturaleza y magnitud. Estas demandas se
satisfacen mediante grupos de mltiples articulaciones
pequeas y con movimientos en muchas direcciones.
Fuerzas articulares
La fuerza que causa la rotacin de una articulacin sobre
un eje es una fuerza o momento de torsin. No corresponde
simplemente a su magnitud, sino al producto de esta fuerza
por la distancia existente entre el centro de rotacin de la
articulacin y el punto de aplicacin de la fuerza. La mayor
parte de las fuerzas externas que actan sobre una extremidad se ejercen a distancia de una articulacin, causando as
unas grandes fuerzas de torsin rotacionales y desestabilizadoras. Estas fuerzas de torsin rotacionales externas son
contrarrestadas por una contraccin muscular (Fig. 6-2).
Los tendones situados en la periferia de la articulacin proporcionan al msculo una ventaja mecnica; y este efecto de
palanca consigue fuerza de torsin mxima con el mnimo
esfuerzo. Sin embargo, las distancias sobre las que actan
los msculos son muy inferiores a las de las fuerzas externas;
las fuerzas musculares creadas para equilibrar o vencer las
fuerzas de torsin externas han de ser varias veces superiores. Cuando se camina normalmente, debido a las fuerzas
producidas para contrarrestar el peso corporal, en la mayora de las articulaciones de las extremidades inferiores que
soportan peso las fuerzas intraarticulares son unas tres o
cuatro veces mayores que el peso corporal.
FIGURA 6-2
Cuando se requiere el soporte sobre una sola pierna, los
msculos abductores se contraen para producir alrededor de la cadera una
fuerza de rotacin opuesta a la producida por el peso corporal. Cuanto ms
lejos est el complejo msculo-tendn del centro de la articulacin, menor
ser la fuerza muscular necesaria para crear la misma fuerza de rotacin. En
la mayora de los casos, la distancia del centro de la articulacin al complejo
msculo-tendn es inferior a la del peso que debe contrarrestarse, y ello ocasiona la aparicin de una fuerza muscular mayor que el peso a equilibrar. Por
lo tanto, durante la realizacin de las actividades funcionales de la vida cotidiana los principales msculos de la cadera producen normalmente unas
fuerzas entre dos y cuatro veces mayores que las del peso corporal.
MINIMIZACIN ARTICULAR
DE LAS FUERZAS FRICCIONALES
Los movimientos de flexin-extensin de una articulacin

crean unos movimientos de deslizamiento o rodamiento de
una superficie articular sobre otra. Este tipo de movimientos
ocasionan la aparicin entre las dos superficies de unas fuerzas
friccionales o de cizallamiento que causan el fracaso articular.
A pesar de todo, las articulaciones no se desgastan solamente
a causa de la friccin, puesto que poseen una lubricacin efectiva7. En las superficies articulares normales no existe esencialmente ningn tipo de fuerza de cizallamiento.
La fuerza friccional se define como la resistencia que ejerce
una superficie en movimiento a impedir su progreso. Esta
resistencia depende de la carga de compresin, de la composicin de los materiales de la interfase y de las caractersticas
del lubricante existente entre las dos superficies (Fig. 6-3). La
resistencia al movimiento puede cuantificarse mediante un
nmero sin dimensiones denominado coeficiente de friccin.
Cuanto ms bajo es este nmero, mayor es el grado de deslizamiento y menores las fuerzas de cizallamiento creadas
entre las superficies en movimiento. Las articulaciones bien
construidas como acero-acero lubricadas con aceite, funcionan con unos coeficientes de friccin de 0,1-0,5. En contraste, las articulaciones tipo diartrosis biolgicas funcionan con
unos coeficientes de friccin de, aproximadamente, 0,002, es
decir, casi cien veces inferiores a los de una mquina construida para soportar carga. Si un hombre de 70 kg que camina crea una fuerza compresiva de 200 kg a travs de una articulacin de la extremidad inferior, la fuerza friccional o de
cizallamiento en esta articulacin debe ser inferior a 0,4 kg.
El cartlago articular, con una capa superficial intacta, aunque sin lquido embebido en su interior, posee un coeficiente
de friccin de 0,3. Si se aade suero fisiolgico, el cartlago se
embebe y suelta el lquido como una esponja. Cuando las
superficies hmedas del cartlago se deslizan una sobre otra,
el coeficiente de friccin disminuye hasta tan slo 0,010. Si
al suero fisiolgico se aaden molculas de glucoprotena
(p. ej., lubricina), que se encuentran de forma natural en el
lquido sinovial y se adhieren a las superficies de cartlago,
el coeficiente de friccin disminuye an ms, hasta 0,002. El
FIGURA 6-3
La facilidad con que una superficie puede deslizarse
sobre otra depende de la carga compresiva, las caractersticas de los dos
materiales en oposicin y sus superficies, y de la naturaleza del material
interpuesto entre las dos superficies.
lquido autopresurizado que se exprime del cartlago embebido, y las molculas lubricantes del lquido sinovial son las
caractersticas principales que disminuyen la fuerza friccional,
y lo hacen de un modo tan efectivo que las superficies articulares presentan una escasa tensin de cizallamiento8.
El modo de interaccin de los diversos mecanismos de
lubricacin para producir bajos niveles de resistencia friccional es un tema an controvertido. Se han propuesto
muchas teoras; todas ellas tienen un aspecto comn, el
movimiento del lquido hacia el interior y el exterior del cartlago poroso. McCutchen9 postul que, cuando se comprime el cartlago, el lquido se filtra hacia el exterior y forma
una capa autopresurizada que separa las dos superficies.
Tanto evidencias tericas como resultados de pruebas in
vitro10 sugieren que, mientras que el lquido sale al exterior
por el borde anterior, justo donde se crea la compresin, en
las zonas ms posteriores el lquido embebe las superficies
articulares (Fig. 6-4). En las articulaciones, los mecanismos
de lubricacin son tan eficientes que, al parecer, las fuerzas
friccionales no causan el fracaso del cartlago articular.
FIGURA 6-4
Para minimizar la resistencia del movimiento de una
superficie de cartlago sobre otra, la superficie del cartlago poroso est
cubierta con macromolculas viscosas y filtra dializado de lquido sinovial
en el borde anterior; a continuacin el cartlago absorbe el lquido en la
zona ms posterior y la zona de contacto se deforma, lo que permite
mantener separadas las dos superficies cartilaginosas.
RESISTENCIA ARTICULAR A LAS FUERZAS

COMPRESIVAS Y DE TENSIN
El cartlago est construido de un modo ideal para soportar

tambin las tensiones o fuerzas compresivas. Tiene dos
componentes, uno lquido y otro slido. El componente
lquido es un dializado del lquido sinovial que, aunque
incomprimible, puede fluir. Sin embargo, para que pueda
soportar las cargas de compresin a que estn expuestas las
articulaciones, este lquido debe estar contenido y su flujo
ha de ser, as mismo, mnimo. La matriz de cartlago se asemeja a una esponja con poros direccionales. El pequeo
dimetro de estos poros funcionales, as como su disposicin en tneles tortuosos, creados por el colgeno hidrfilo y por los componentes muy cargados de la matriz de
proteoglucano, impide que las molculas de gran tamao
puedan penetrar en el cartlago y ofrece una notable resistencia al flujo del lquido intersticial. Estas caractersticas
proporcionan una contencin y un flujo adecuados de
modo que el lquido pueda soportar la carga11.
99
En un momento determinado, tan slo una parte de la

articulacin est soportando una carga (es decir, est comprimida). Si una parte est comprimida, la zona adyacente
est siendo estirada y separada. Todo ello crea altas fuerzas
compresivas y de tensin en las capas profundas de la matriz
del cartlago.
Existe consenso sobre la disposicin paralela tangencial
de las fibras de colgeno en la superficie del cartlago articular y sobre su disposicin perpendicular en la base; sin
embargo, persiste la controversia sobre la disposicin del
colgeno en la zona media del cartlago articular12. Algunos
autores piensan que, cuando estn bajo compresin, las
fibras de colgeno de la zona media modifican su alineacin
para conseguir una resistencia mxima frente a la carga.
Estas modificaciones permiten que la matriz se acomode a
las cargas, disminuyen el tamao de los poros y aumentan la
resistencia al flujo del lquido a travs del cartlago; adems,
la permeabilidad del tejido (facilidad del flujo) se reduce
tambin de modo exponencial. La fuerza mecnica del cartlago aumenta a medida que lo hacen las cargas que ha de
soportar. Cuanto ms profunda es la capa de cartlago examinada, ms importantes son estas relaciones13.
Las propiedades elctricas de los proteoglucanos y su
interaccin con los componentes de la matriz que los rodean contribuyen, as mismo, a las propiedades materiales
del cartlago articular. Los grupos carboxilo y sulfato de los
glucosaminoglucanos presentan unas cargas muy negativas.
Las grandes molculas fijas de proteoglucano estn, as
mismo, muy cargadas y atraen un gran volumen de agua, lo
que tiende a neutralizar la carga negativa fija. Cuando hay
cargas compresivas, se expulsa agua de la zona donde la presin es ms alta, con lo que el cartlago puede comprimirse
y aumentar su densidad de carga fija. Esto aumenta la resistencia al flujo del lquido y, as mismo, incrementa la fuerza
mecnica del cartlago. Al eliminar la presin, la carga negativa fija atrae agua por smosis y el cartlago recupera el grosor que tena antes de ser comprimido. En la mayor parte
de los casos, este flujo de lquido bajo presin permite que
el cartlago articular se comprima bajo una carga sin que
aparezcan lesiones permanentes en la matriz11.
A la luz de lo descrito anteriormente, es fcil entender
cmo la destruccin enzimtica de la matriz del cartlago en
la artritis (principalmente inflamatoria) puede conducir a
la destruccin del cartlago. En la artrosis (principalmente
mecnica), se piensa que las cargas impulsivas y repetitivas
lesionan la matriz del cartlago. En estos casos, la carga compresiva se aplica demasiado rpidamente, el agua del cartlago intersticial no tiene tiempo para fluir y pueden aparecer microlesiones en la matriz8.
MAXIMIZACIN DE LA ZONA DE CONTACTO
La rotura de una estructura mecnica depende de la fuerza

total y del rea sobre la que se aplica (es decir, la presin de
contacto). Por ejemplo, si se presiona una chincheta en el
dedo de una persona, la reaccin de esta persona depender de si es la punta o la parte plana la que se empuja dentro de la piel. Las estructuras articulares estn diseadas
para proporcionar un aumento de la superficie de contacto
al aumentarse la fuerza, y mantener as una tensin compresiva mnima sobre la articulacin.
El cartlago articular est situado sobre una capa de cartlago calcificado que, a su vez, est soportado por una placa
100
SIMON
sea subcondral. sta se halla sostenida por el hueso trabecular subcondral, que se dispone formando un entramado
que sigue las principales trayectorias de tensin de la carga
transmitida (Fig. 6-5). La densidad del hueso trabecular est
relacionada con la cantidad de carga transmitida habitualmente. Cuando han de soportar una carga, los extremos
articulares de las articulaciones se expanden para aumentar
as su rea de contacto potencial y disminuir la tensin articular. El hueso trabecular es 10 veces ms distensible que el
hueso cortical; la micromovilidad de la placa subcondral y
del hueso trabecular ayudan a la conformacin de la articulacin cuando soporta una carga14; adems, probablemente
tambin ayuda a absorber las cargas impulsivas si no se aplican demasiado rpidamente12.
cuando soportan una carga. En la rodilla, cuando aumenta

la carga tambin se incrementa el rea de contacto que la
soporta ya que los meniscos incrementan dicha rea. As
mismo, el rea de contacto de la articulacin tibioastragalina aumenta cuando se comparte la carga con la articulacin
peroneoastragalina. La presin articular fisiolgica es de,
aproximadamente, 5,0 meganewtons (MN)/m, y las presiones en todas las articulaciones son equivalentes. En las
extremidades superiores, las articulaciones son ms
pequeas que en las extremidades inferiores, aunque tambin son menores las cargas que han de soportar15.
En la mayora de las ocasiones, la capacidad del hueso
subcondral para difundir las cargas compresivas proporciona una proteccin adicional al cartlago. Aunque el cartlago es distensible, incluso en su estado normal no es lo bastante grueso para deformarse lo suficiente y absorber las
cargas impulsivas. As, cuando las cargas son muy rpidas no
hay tiempo suficiente para el flujo medular y el hueso trabecular puede experimentar microlesiones. Las microlesiones debidas a cargas impulsivas y repetitivas pueden acumularse y ocasionar un fallo por fatiga16. La reparacin del
dao del hueso subcondral produce rigidez de la estructura
trabecular. Este proceso hace avanzar el lmite extremo
(tidemark) en el que descansa el cartlago articular. El frente
de osificacin encondral avanza a costa del cartlago articular que lo recubre, y que est adelgazado. Este proceso
aumenta la tensin de cizallamiento sobre el cartlago articular, sobre todo en su profundidad, lo que puede causar su
fragmentacin17. Se ha sugerido que los prerrequisitos de
una prdida de cartlago articular crnica, progresiva y de
origen mecnico son el engrosamiento de la placa subcondral y el adelgazamiento del cartlago18.
Estabilidad articular
FIGURA 6-5
En la cadera, el hueso trabecular de la cabeza del fmur se concentra a lo largo de un eje de 160 respecto a la vertical, donde
ocurre la mxima concentracin de fuerzas. En cambio, en el lado del
acetbulo, el hueso trabecular se ensancha y ocupa un rea mayor que la
superficie de contacto articular; de este modo, las mismas fuerzas se distribuyen por una zona ms amplia, con lo que se reducen las tensiones y algunas pueden incluso ser absorbidas por la deformacin del hueso.
En la cadera, bajo la accin de cargas pequeas el acetbulo cncavo contacta con la cabeza del fmur en su periferia. A medida que la carga aumenta, la superficie tiende a
ensancharse para que exista una mxima acomodacin articular bajo la carga14. El movimiento de la mdula y una ligera flexin de las trabculas del acetbulo y de la cabeza del
fmur permiten que el hueso subcondral se deforme sin
que ello se asocie a lesin de la matriz. Bajo carga, la concavidad del acetbulo se abre y la cabeza del fmur se aplana
para que aumente as la zona de contacto con la cadera14.
Bajo carga, la compresin del cartlago incrementa la
superficie; as mismo, a causa de la deformacin del hueso
subcondral, las articulaciones se acomodan tambin mejor
Las articulaciones necesitan mantener su integridad; si ocurre una luxacin o subluxacin, desaparece la eficiencia articular y aparece una artrosis precoz19. Para mantener la estabilidad articular, el movimiento de la articulacin ha de ser,
sobre todo, de tipo rotacional (es decir, de flexin y extensin) y mnimamente de tipo traslacional (deslizamiento de
un lado a otro). La estabilidad articular es debida a la configuracin de los huesos y a los ligamentos y los msculos. Las
diferentes formas anatmicas de las articulaciones destacan
las distintas combinaciones posibles de estas construcciones3.
Aunque cada articulacin tiene su perfil peculiar, por regla
general un lado es cncavo y el otro es convexo20. Puesto que
el hueso es la estructura anatmica de mayor rigidez, cuanto
mayor es el arco de movilidad acotado por el hueso, mayor
ser la estabilidad inherente de la articulacin, pero menor
su grado de movimiento. Tal como se ha mencionado previamente, el hombro posee una cavidad pequea y relativamente plana junto con una cabeza humeral mnimamente incluida en este hueco, por lo que la luxacin o la subluxacin del
hombro es ms probable que la de la cadera, en la que la esfrica cabeza femoral est casi completamente rodeada por un
arco seo hemisfrico de acetbulo21,22 (Fig. 6-6).
Los ligamentos son unos elementos pasivos que poseen
unas propiedades fijas para resistirse a las fuerzas de traccin. Los que estn situados a lo largo de las articulaciones
para resistir las fuerzas de rotacin o de traslacin, limitan
los movimientos articulares. As mismo, proporcionan una
FIGURA 6-6
Las articulaciones de la cadera y del hombro no tienen
restricciones de rotacin; as mismo, ambas muestran una forma similar
(forma de bola y cavidad). La cavidad glenoidea no estabiliza la cabeza del
hmero tan bien como el acetbulo estabiliza la cabeza del fmur.
cierta estabilidad, aunque tan slo bajo circunstancias de

carga moderada, puesto que los ligamentos pueden desgarrarse fcilmente23,24.
El principal elemento estabilizador de las articulaciones es
el msculo. Dado que las acciones musculares son dinmicas,
pueden variar las fuerzas que producen para crear o resistirse
a los movimientos. En los lugares en que existe un considerable movimiento articular intrnseco, los msculos pueden
actuar sin la presencia de ligamentos; de este modo se permite el movimiento, pero se controla al mismo tiempo la magnitud de la fuerza de torsin, as como la velocidad con que se
produce el movimiento (p. ej., la accin del cudriceps durante la flexin y extensin de la rodilla). La fuerza de cizallamiento o de torsin rotacional y paralela a la lnea articular,
debidas a la accin muscular pueden, as mismo, ayudar a
estabilizar la articulacin frente a las fuerzas de inercia o de
soporte de carga25,26. En otros casos en que el movimiento est
restringido o limitado, los msculos actan junto con los ligamentos (p. ej., los tendones de la pantorrilla y el tensor de la
fascia lata impiden la traccin en los ligamentos colaterales
medial y lateral de la rodilla; as mismo, los msculos peroneales hacen lo mismo con los ligamentos colaterales externos
del tobillo)23,25. La accin muscular puede producir unas fuerzas restrictivas mayores que las causadas por los ligamentos, lo
que protege a estos ltimos de los desgarros. Los ligamentos
se desgarran tan slo cuando la accin muscular adecuada no
aparece a tiempo o cuando la fuerza lesional es excesiva23.
La columna vertebral ilustra bien el complejo equilibrio
existente entre todos los elementos estabilizadores estructurales. Para proteger la mdula espinal y permitir al mismo
tiempo los movimientos rotatorios del tronco, se ha desarrollado un sistema estabilizador muy sofisticado. As, la
unidad intervertebral (vrtebra-disco intervertebral-vrtebra) est formada por varios elementos27,28:
1. Una articulacin sea compuesta por una anfiartrosis (el
disco intervertebral y las placas terminales seas vertebrales) y dos articulaciones diartrodiales facetarias intervertebrales.
2. Ligamentos en todas las caras (ligamentos longitudinales
anterior y posterior, amarillo e interespinoso).
3. Multitud de msculos paraespinales.
El disco intervertebral es una importante unidad de sostn que, situada entre las unidades seas vertebrales, ayuda a
mantener la rigidez vertical del sistema. El disco intervertebral estabiliza las cargas verticales e impide la traslacin vertical, pero no estabiliza la traslacin horizontal. La flexin
hace que el peso del cuerpo se site por delante de la colum-
101
na vertebral. Esta configuracin crea unas fuerzas que inclinan y deslizan una unidad vertebral sobre la situada por
debajo y, por lo tanto, comprime el disco intervertebral y
tiende al colapso de la columna. Las articulaciones facetarias
intervertebrales posterolaterales impiden los movimientos
de deslizamiento y de rotacin. Los ligamentos y los msculos limitan la extensin del movimiento dentro de las restricciones del disco intervertebral y el cuerpo vertebral, controlan el grado y la velocidad de los movimientos y actan
como el principal estabilizador en la rotacin (Fig. 6-7). En
ltimo trmino, el control de la posicin de la columna en
carga depende de los msculos paraespinales29.
FIGURA 6-7
La unidad intervertebral de la columna posee mltiples estructuras que contribuyen a su estabilidad. A, El disco impide los
movimientos de traslacin vertical (p. ej., una pelota en una lata de caf).
B, Las articulaciones tipo faceta impiden la traslacin antergrada y permiten
que las vrtebras ms proximales tan slo roten sobre la ms distal formando
un arco predeterminado. C, Dentro del arco de movilidad articular, mltiples
ligamentos y msculos paraespinales controlan la velocidad y la extensin del
movimiento, gracias a su efecto de sujecin de los elementos posteriores.
Los discos intervertebrales se rompen a causa de una combinacin de compresin y rotacin. En ausencia de rotacin,
las cargas compresivas intensas no causan la rotura de los discos intervertebrales. Es ms probable que sta ocurra cuando uno se agacha para atarse el cordn del zapato que al
levantar un objeto pesado situado enfrente. La rotura del
disco intervertebral de origen mecnico puede estar relacionada con una debilidad interna del espacio intervertebral,
tal como una asimetra anatmica o alteraciones del remodelado29. As mismo, al parecer muchos discos se rompen
ms desde el exterior que desde el interior30.
Control articular
Puesto que los ligamentos y el hueso son tan slo estabilizadores pasivos, el movimiento de las articulaciones est controlado por la actividad de los msculos. Por ejemplo, al caminar cuando el taln golpea el suelo (al inicio de la fase
postural), la rodilla se flexiona solamente unos 15-20. Al
final de la fase de oscilacin (swing phase), cuando la pierna
est desacelerando, el msculo cudriceps intenta impedir
que la pierna se colapse bajo el peso del cuerpo. En esta fase,
la mayor parte de la fuerza ejercida sobre las articulaciones es
de tipo compresivo. Si la persona camina ms rpido, es necesaria una mayor actividad muscular para la desaceleracin, lo
que crea la aparicin de unas mayores cargas compresivas a
travs de la articulacin. La actividad del cudriceps aumenta an ms al correr, cuando para la aceleracin tambin se
necesita la accin muscular. En cambio, durante la fase de
oscilacin de la deambulacin lenta, en que los principales
102
SIMON
factores que contribuyen a los movimientos de la pierna son

el momento (la cantidad de movimiento) y la gravedad, no es
necesaria una actividad muscular significativa y las fuerzas en
la articulacin de la rodilla son mnimas. El modo ms eficiente para conseguir un control de este tipo es utilizar un
solo msculo que abarque dos articulaciones (Fig. 6-8). Un
ejemplo son los tendones de la pantorrilla, que atraviesan la
cadera y la rodilla y son activos al final de la fase de oscilacin.
En este momento, la rodilla se halla en extensin y la cadera
est en flexin. Cuando una articulacin (la rodilla) se desplaza en una direccin para alargar el msculo, la otra articulacin (la cadera) rota en la direccin opuesta, con lo que
disminuye el grado necesario de contraccin activa.
La magnitud de las fuerzas intraarticulares depende de la

accin muscular, puesto que sta se relaciona con qu actividad funcional es y con el modo y la rapidez con que se realiza. Aproximadamente, un tercio de los adultos normales
carecen de la capacidad de desacelerar a tiempo los miembros. Por lo tanto, durante las actividades de la vida cotidiana estas personas someten sus articulaciones a cargas impulsivas. En estas personas, conocidas como microtorpes
(microklutzes), con el tiempo las cargas impulsivas y repetitivas pueden resultar nocivas para sus articulaciones32.
La capacidad de una persona para realizar una tarea de un
modo seleccionado depende de la fuerza de los grupos musculares ms importantes. Por ejemplo, si una persona tiene
los msculos de la espalda bastante fuertes, puede recoger
algo del suelo manteniendo rectas las piernas y doblando
slo la columna, o bien, dejando la espalda recta, doblar las
caderas, las rodillas y los tobillos y levantar el objeto principalmente con los msculos de las piernas. As mismo, puede
utilizarse una combinacin de estos dos mtodos y usar los
msculos de la espalda y de la extremidad inferior. El empleo
de una combinacin de fuerzas de las extremidades superior
e inferior, junto con los msculos paraespinales, disminuye la
tensin sobre las articulaciones lumbares.
A
FIGURA 6-8
A, Los msculos de la pantorrilla se originan por encima de la cadera y se insertan por debajo de la rodilla. Estando la cadera
recta, para doblar la rodilla hay que hacer una considerable contraccin
de estos msculos. B, Sin embargo, cuando la cadera est flexionada los
msculos se estiran por detrs de la cadera y, en este caso, para doblar la
rodilla basta con una contraccin relativamente ligera.
Al parecer, durante la realizacin de actividades comunes

la actividad del cudriceps, y de otros msculos en todas las
articulaciones, viene ya impuesta por unas respuestas neurolgicas preprogramadas (generadores de la locomocin o de patrones), localizadas en el tronco enceflico.
Existen generadores separados para las extremidades superiores e inferiores31. Por regla general, las actividades que
requieren la participacin de la regin lumbar implican
tambin el empleo de una o ms articulaciones de las extremidades superiores e inferiores.
La velocidad de realizacin de una actividad puede ser
controlada voluntariamente por los centros corticales superiores. Los generadores de la locomocin y el cerebelo coordinan estos movimientos durante las actividades ms comunes de la vida cotidiana (p. ej., andar y escribir). Los
cambios en la realizacin de las actividades de la vida cotidiana pueden tener implicaciones significativas respecto a
la progresin de la artrosis. El hueso y el cartlago articular
son elementos viscoelsticos; cuando experimentan una
compresin lenta, el agua intersticial fluye y protege la
matriz. Si la compresin es rpida, el agua intersticial no
tiene tiempo para fluir y puede lesionarse la matriz. Al realizar las actividades de la vida cotidiana es mejor evitar una
carga rpida (impulsiva) de las articulaciones. Normalmente, una persona lo consigue automticamente desacelerando el miembro justo antes de que toque un objeto. Esta
desaceleracin momentnea puede ser importante para evitar la lesin de la matriz que se observa en la artrosis.
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II
Clulas implicadas en las enfermedades

autoinmunitarias y en la inflamacin
R A N J E N Y T H O M A S W I L L I A M P. A R E N D
as clulas presentadoras de antgeno (APC) son de fundamental importancia en la respuesta inmunitaria

innata y contribuyen decisivamente en el inicio de las
respuestas inmunitarias adaptativas frente a antgenos exgenos y endgenos. En el Captulo 8 de este libro se ofrece
una descripcin de la inmunidad innata, y la inmunidad
adaptativa se revisa en los Captulos 9 y 10. La inmunidad innata representa un mecanismo de defensa del husped filogenticamente ms antiguo frente a agentes infecciosos
principalmente, y no depende de una exposicin previa a
estos agentes o al material derivado de ellos. Las clulas del
sistema inmunitario innato reconocen patrones moleculares
asociados con agentes patgenos especficos y fijos (PAMP)
a travs de conjuntos de receptores de reconocimiento de
patrones (PRR). El sistema inmunitario adaptativo evolucion posteriormente, posiblemente debido a la incapacidad de las respuestas innatas para proteger frente a agentes
microbianos nuevos y diferentes y materiales no infecciosos.
Las respuestas inmunitarias adaptativas emplean la seleccin y mutacin del repertorio inmunitario generado somticamente para desarrollar proteccin frente a las sustancias
extraas. Estas respuestas dotan al organismo de la capacidad para responder a contactos repetidos con antgenos especficos de un modo muy dirigido.
Las principales clulas del sistema inmunitario innato
comprenden las clulas dendrticas (DC) y los macrfagos,
que reconocen conjuntos especficos de estructuras de la
superficie microbiana de un modo que no es antgenoespecfico. Sin embargo, estas mismas clulas son las principales APC, e inician unas respuestas inmunitarias adaptativas especficas de antgeno en los linfocitos B y T. De este
modo, el sistema inmunitario innato estimula y da forma a
las respuestas inmunitarias adaptativas.
En este captulo se resumen las principales caractersticas
fenotpicas y funcionales de las DC y de los macrfagos, tanto
como clulas integrales en la inmunidad innata como APC
para la inmunidad adaptativa. Tambin se ofrece un breve
comentario de otras clulas que pueden funcionar como
APC, como las clulas dendrticas foliculares (FDC) y los lin-
104
focitos B. Se define un antgeno como cualquier molcula

capaz de ser reconocida por anticuerpos o receptores de clulas T (TCR). En contraste, los inmungenos son antgenos
capaces de inducir la formacin de anticuerpos. Los antgenos son procesados por protelisis a pptidos cortos en las
APC y son presentados por molculas del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) de clase I y II a un TCR especfico, funcin conocida como presentacin de antgeno. Las
APC deben sintetizar (endgeno) o adquirir por fagocitosis
(exgeno) material antignico, procesarlo y, de modo especfico, presentarlo a las clulas T. La presentacin de antgenos
por las APC que lleva a una respuesta inmunitaria primaria
requiere interacciones MHC-TCR, as como la colaboracin
de varias molculas coestimuladoras. El desarrollo de inmunidad especfica en respuesta a un antgeno inmunognico lleva
a la generacin de clulas T o B de memoria, capaces de responder rpidamente a un posterior contacto con el antgeno.
Adems de su papel como APC, los macrfagos llevan a
cabo muchas funciones eferentes importantes en la defensa
del husped y en el mantenimiento de la homeostasis, como la
eliminacin de las clulas senescentes, la destruccin de los
agentes microbianos, la mediacin en la inflamacin y en la
cicatrizacin de las heridas, y la destruccin de las clulas
malignas. Las APC pueden desempear tambin papeles clave
en los mecanismos de la enfermedad si sus funciones normalmente protectoras no se hallan reguladas apropiadamente o
resultan inapropiadamente dirigidas contra autodeterminantes. Se comentar brevemente en este captulo la implicacin
de las APC en las enfermedades reumticas y en mayor detalle
en otros captulos que tratan sobre enfermedades especficas.
El sistema mononuclear fagoctico

ORIGEN Y DIFERENCIACIN
En Mesina, Sicilia, en 1882, Metchnikoff llev a cabo un experimento histrico colocando una espina debajo de la piel de
una larva de estrella de mar. A la maana siguiente observ
que unas clulas errantes se haban acumulado en la punta
Clulas implicadas en las enfermedades autoinmunitarias y en la inflamacin
de la espina en el punto de la lesin1. Su experimento puede

haber representado la primera observacin de una respuesta
inflamatoria, con movilizacin y quimiotaxis de clulas protectoras despus de la lesin tisular. Metchnikoff y otros
cientficos haban observado anteriormente la ingestin de
materia particulada por clulas en invertebrados, lo que
llev, en 1884, a una definicin de la fagocitosis y a una teora
integrada de la proteccin celular frente a la infeccin. Posteriormente, Metchnikoff describi las clulas que principalmente ingeran bacterias, denominadas micrfagos (leucocitos polimorfonucleares), y clulas de mayor tamao que
barran materiales por todo el organismo, ahora conocidas
como macrfagos. En la dcada de 1920, Aschoff acu el
trmino de sistema reticuloendotelial basndose en las observaciones de que unas clulas fagocticas de gran tamao similares se hallaban presentes en los tejidos linfticos y revestan
los sinusoides del hgado y del bazo. Posteriores hallazgos por
microscopia electrnica, estudios de marcaje de superficies, y
experimentos de trfico celular llevaron a van Furth, en 1970,
a introducir el trmino sistema fagoctico2 mononuclear.
El sistema fagoctico mononuclear incluye promonocitos
en la mdula sea (BM), monocitos circulantes y macrfagos
tisulares3. Las clulas madre hematopoyticas pluripotenciales, ya sean CD34+ o CD34, comprenden del 1 al 2% de las
clulas mononucleares en la BM. Bajo la influencia de una
variedad de citocinas, que comprenden la interleucina (IL)1, IL-3 y el factor de clulas madre (SCF), las clulas madre
CD34+ se diferencian en clulas mieloides que expresan
CD33, CD34 y HLA-DR. La diferenciacin posterior en progenitores de unidades formadoras de colonias de granulocitos-monocitos (CFU-GM) es estimulada por el factor estimulador de colonias de granulocitos-monocitos (GM-CSF), el
factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF), e IL-3,
con el desarrollo permanente en monoblastos, promonocitos
y monocitos. A continuacin, los monocitos maduros entran
TABLA 7-1
105
en la sangre, en donde circulan durante 1 o 2 das antes de

entrar en los tejidos en los que se diferencian en macrfagos.
Los monocitos de la sangre pierden la expresin de CD34,
pero expresan CD33, HLA-DR, CD14 (un componente del
receptor para el lipopolisacrido [LPS]), y receptores para
Fc, incluidos el receptor I Fc-gamma (FcRI) (o CD64),
FcRII (o CD32), FcRIII (o CD16) y CD89, el receptor para
la IgA. Estas clulas contienen un ncleo grande y plido,
grnulos azurfilos y lisosomas intracitoplsmicos.
MACRFAGOS TISULARES
Los macrfagos tisulares son particularmente prominentes

en el pulmn (macrfagos alveolares), hgado (clulas de
Kupfer), bazo y BM, y pueden dividirse varias veces durante
su ciclo vital de ms de 60 das4. Las caractersticas de los macrfagos tisulares ms diferenciados varan con el rgano de
residencia, y se ven influidas por los ambientes locales, entre
ellos la activacin por las clulas T. Los macrfagos expresan
una variedad de molculas de adhesin de la superficie celular y receptores, y secretan una gran cantidad de productos
implicados en la realizacin de funciones heterogneas.
MOLCULAS DE ADHESIN Y RECEPTORES
DE QUIMIOCINAS
En el Captulo 24 se puede encontrar una descripcin detallada de las molculas de adhesin en las clulas fagocticas
y sus papeles en la funcin celular. En la Tabla 7-1 se resumen las principales molculas de adhesin en las clulas del
sistema fagoctico mononuclear5,6. Estas molculas, en general, median la migracin de los monocitos hacia los tejidos inflamatorios y pueden iniciar el proceso de activacin
celular. La L-selectina (CD62-L) se halla presente en todos
los leucocitos circulantes y se une a las clulas endoteliales,
MOLCULAS DE ADHESIN EN LOS FAGOCITOS MONONUCLEARES
Molcula de adhesin
Funcin
Selectina
L-selectina (LAM-1, Mel-14, CD62L)
Se une a contrarreceptores en las clulas endoteliales
Integrinas
41 (VLA-4, CD49a/CD29)
51 (VLA-5, CD49e/CD29)
L2 (LFA-1; CD11a/CD18)
X2 (p150/95, CD11c/CD18)
v3 (VNR, CD51/CD61)
v5
Se une a fibronectina y VCAM-1

Se une a fibronectina
Se une a ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3
Se une a C3bi y fibringeno
Se une a una variedad de componentes del tejido conjuntivo
Se une a vitronectina y fibronectina
Familia de las inmunoglobulinas

ICAM-1 (CD54)
ICAM-2 (CD102)
ICAM-3 (CD50)
VCAM-1 (CD106)
PECAM-1 (CD31)
LFA-3 (CD58)
Se une a L2, M2 y CD43

Se une a L2
Se une a L2
Se une a 41 y 47
Se une a CD31 y v3
Se une a CD2
Otras
CD34
CD44
Presente en las clulas mieloides inmaduras solamente

Se une a fibronectina, colgeno, cido hialurnico y glucosaminoglucanos
LFA-1: antgeno asociado a la funcin leucocitaria tipo 1; LAM-1: molcula de adhesin del leucocito, tipo 1; ICAM: molcula de adhesin intercelular; PECAM: molcula de
adhesin de plaqueta/clula endotelial; VCAM: molcula de adhesin de la clula vascular; VLA: antgeno de activacin muy tarda; VNR: receptor para la vitronectina.
106
THOMAS
iniciando el rodamiento celular antes de la migracin a los

tejidos inflamatorios. La variedad de integrinas halladas en
los monocitos y macrfagos es importante para conseguir la
adhesin firme a las clulas endoteliales y la transmigracin
a travs de la pared vascular. Las integrinas se unen tambin
a diversos componentes de la matriz del tejido conectivo,
como la fibronectina, vitronectina, fibringeno, trombospondina, osteopontina, colgeno y laminina, para favorecer
la migracin celular a los tejidos. Adems, la activacin celular resulta de la interaccin con integrinas manifestada
por la iniciacin de las vas de los factores de transcripcin
y la produccin de citocinas inflamatorias y metaloproteinasas (MMP). La presencia de molculas de adhesin de la
superfamilia Ig en los monocitos y macrfagos puede ser
constitutiva o inducible y puede mediar, principalmente, en
la interaccin con las clulas endoteliales y los linfocitos.
Las quimiocinas desempean un papel importante en la
mediacin de la migracin de los leucocitos hacia los tejidos
inflamatorios, y existen receptores para muchas quimiocinas en los monocitos y en los macrfagos7. En la Tabla 7-2 se
resumen las quimiocinas descritas y sus receptores presentes en estas clulas. Las quimiocinas son secretadas por clulas tisulares residentes, clulas inflamatorias residentes y reclutadas, y clulas endoteliales, principalmente despus de
la estimulacin por IL-1, factor de necrosis tumoral (TNF),
LPS, y virus. Estas molculas potentes son retenidas en los
tejidos mediante su unin a proteoglucanos de sulfato de
heparina en las clulas endoteliales y en la matriz del tejido
conectivo. Se establece un gradiente de quimiocinas con la
estimulacin de las integrinas en los leucocitos convirtiendo
el rodamiento en una parada firme y adherencia a las clulas endoteliales con la posterior migracin a los tejidos.
Adems de las quimiocinas, el factor transformador de crecimiento (TGF) es quimiotctico para los monocitos y
ayuda a reclutarlos hacia los tejidos inflamatorios.
TABLA 7-2 RECEPTORES PARA QUIMIOCINAS

PRESENTES EN LOS MONOCITOS Y MACRFAGOS
Receptor
Ligandos quimiocinas
CCR1
CCL3, 5, 7, 14-16, 23 (MCP-3, MCP-4, MIP-1,

RANTES y MPIF-1)
CCL2, 7, 8, 13, CCL12 (MCP-1, 2, 3, 4 y 5)
CCL2-4, 5, 7, 8, 13 (MIP-1, MIP-1, RANTES
y MCP-1 hasta 4)
CCL19, 21 (MIP-3 y SLC)
CCL1, 4, 17 (I-309, TARC y MIP-1)
CXCL6, 8 (IL-8 y GCP-2)
CXCL1-3, 5-8, (IL-8, GCP-2, GRO-, , y , ENA-78
y NAP-2)
CXCL12 (SDF-1/)
CX3CL1 (Fractalquina)
XCL1 (Linfotactina)
CCR2
CCR5
CCR7
CCR8
CXCR1
CXCR2
CXCR4
CX3CR1
XCR1
ENA: atractante de neutrfilo derivado de clulas epiteliales; GCP-2: protena-2 quimioatractante de granulocitos; GRO: oncogn relacionado con el crecimiento; MCP:
protena quimioatractante de monocitos; MPIF-1: factor-1 inhibidor de progenitores
mieloides; MIP: protena inflamatoria de macrfagos; NAP: pptido activador de
neutrfilos; RANTES: quimiotctico expresado y secretado por las clulas T normales y regulado por activacin; SDF: factor derivado de clulas de la estroma; SLC:
quimiocina de tejido linfoide secundario; TARC: quimiocina del timo y regulada por
activacin.
De [Hoczarenko M, Campbell JJ, Silberstein LE: Chemokines and Chemokine
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RECEPTORES EN MONOCITOS Y MACRFAGOS
Adems de los receptores de quimiocinas, se hallan presentes en la superficie de monocitos y de macrfagos varios
otros receptores (Tabla 7-3). Los receptores para las inmunoglobulinas y sus componentes del complemento son muy
importantes para el reconocimiento del material opsonizado soluble o particulado en la fagocitosis y en la estimulacin celular. Los receptores Fc multicatenarios activadores
FcRI y FcRIIIa se unen a Fc a travs de cadenas nicas
que poseen motivos de activacin de inmunorreceptores
basados en tirosina (ITAM) en sus dominios intracelulares8
(Fig. 7-1). Estos ITAM interactan con cadenas homodimricas para transducir seales. El FcRIIa posee tambin
ITAM en sus dominios intracelulares, pero stos no interactan con las cadenas . El FcRIIIb no contiene un ITAM, ni
siquiera un dominio intracelular, pero se halla anclado en la
parte exterior de la membrana plasmtica por un anclaje de
glucosilfosfatidilinositol (GPI); este receptor se encuentra
solamente en los neutrfilos y puede mediar la fagocitosis.
Las respuestas estimuladoras por clulas dependen ms
de la propia clula que del tipo de FcR presente. En los macrfagos, tanto FcRI, como FcRIIa y FcRIIIa inician el
mismo grupo de respuestas, que incluye la internalizacin
de materiales solubles o particulados unidos, estimulacin
de la bomba respiratoria, y secrecin de citocinas inflamatorias y otras molculas. En contraste, los FcR que contienen ITAM en las DC median la internalizacin y transporte
endoctico de inmunocomplejos, lo que conduce al procesamiento y presentacin de antgenos. El FcRIIb inhibidor,
cuando est coagregado con receptores que expresan ITAM
por un ligando multivalente, lleva al bloqueo de la fagocitosis y de otras respuestas celulares. El entrecruzamiento de
FcR estimulador lleva a la fosforilizacin de tirosinas en los
ITAM por Src cinasas, reclutamiento de la tirosincinasa Syk
del dominio SH2, y activacin de la va de transduccin de
seales de la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K) con entrada
de Ca++ (vase Fig. 7-1). En contraste, la coagregacin de
FcRIIb inhibidor produce la fosforilizacin de tirosinas en
motivos inhibidores en el dominio intracelular, reclutamiento de inositol 5-fosfato que contiene SH2 (SHIP), e hidrlisis
de fosfatidilinositol (3,4,5)-difosfato (PIP3) a fosfatidilinositol
(4,5)-trifosfato (PIP2). Esta respuesta bloquea el flujo de Ca++
con inhibicin de los posteriores acontecimientos en la va
estimuladora PI3k. En las clulas que poseen tanto FcRII
estimulador como inhibidor, la respuesta celular ltima
depende del equilibrio entre los dos tipos de FcR.
Hay polimorfismos allicos en FcRIIa y FcRIIIa, y pueden ser factores predisponentes para enfermedades por inmunocomplejos8. El FcRIIa tiene dos alelos expresados codominantemente: H131, que se une vidamente a IgG2, y
R131, que se une dbilmente a IgG2. Un individuo portador del alelo H131 puede no depurar bien inmunocomplejos que contengan IgG2 y puede ser tambin proclive a infecciones por bacterias encapsuladas tales como Neisseria,
Haemophilus y Streptococcus. El FcRIIIa tiene tambin dos
alelos expresados codominantemente: V176, que se unen
vidamente a IgG1 e IgG3, y F176, que se une dbilmente a
estas subclases de IgG. Ser portador del FcRIIa-R131 se asocia con lupus eritematoso sistmico (LES) en afroamericanos, y ser portador de FcRIIIa-F176 se asocia con LES en
individuos de raza blanca y otros grupos tnicos. La observacin de que las subclases IgG2 e IgG3 pueden predomi-
TABLA 7-3
107
RECEPTORES DE MONOCITOS, MACRFAGOS Y CLULAS DENDRTICAS
Receptor
Funcin
Inmunoglobulina
FcRI (CD64)
FcRIIa (CD32)
FcRIIb2 (CD32)
FcRIIIa (CD16)
FcRIIIb (CD16)
FcRIIa y b (CD23)
FcR (CD89)
Receptor de alta afinidad para la IgG monomrica

Receptor activador de baja afinidad (ausente en el ratn)
Receptor inhibidor cuando coligado con FcRI, IIa o IIIa
Receptor de afinidad intermedia que une inmunocomplejos
Carece de un dominio intracelular
Receptor de baja afinidad para IgE
Receptor de baja afinidad para IgA
Complemento
CR1 (CD35)
CR2 (CD21)
CR3 (CD11b y CD18)
Receptores para C1q
C3a y C5a
Une C3b y C4b

Une C3bi, C3dg y C3d
Une C3bi, LPS y fibringeno
Une inmunocomplejos que contienen C1q, produciendo activacin celular
Une estos fragmentos del complemento con la posterior activacin celular
Protenas ricas en leucina

CD14
Receptores semejantes a Toll (TLR)
Une LPS bacteriano

Une productos bacterianos, virales y fngicos, DNA, etc.
Carroero (scavenger)
SR-A, B, C, D y E
Une ligandos polianinicos, cido lipoteicoico, fosfatidilserina, LDL modificada y estructuras

de clulas apoptticas
Lectinas de tipo C
Une manosa o frucosa
Citocinas
Unen citocinas especficas y estimulan las vas de transduccin de seales
Citoplsmico-TM-Extracelular
Receptor para la manosa
FIGURA 7-1
Miembros de la familia del receptor Fc (FcR) humano. Las cadenas del FcR contienen dos o tres dominios extracelulares semejantes a inmunoglobulinas unidos por puentes disulfuros que median la unin a la IgG. Los dominios citoplsmicos del FcR o de sus subunidades asociadas son responsables de la transduccin de seales. El FcRIIIb es el nico FcR que carece de una cola citoplsmica. Los FcRI y FcRIIIa son receptores
multicatenarios que se asocian con el motivo de activacin basado en el inmunorreceptor de tirosina (ITAM; cilindros negros) que portan dmeros de cadena o para mediar en la sealizacin positiva. Los FcRIIa y FcRIIc son receptores monocatenarios estimuladores que contienen ITAM en sus colas citoplsmicas. Los FcRIIb1 y FcRIIb2 son receptores monocatenarios inhibidores que contienen motivos inhibidores de inmunorreceptores basados en tirosina (ITIM; cilindros blancos) en sus colas citoplsmicas. TM: transmembrana; GPI: glucosil fosfatidilinositol. (De [Salmon JE, Pricop L: Human receptors
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nar en depsitos inmunitarios en los riones lpicos apoya

la hiptesis de que los genes FcRIIa y FcRIIIa puede desempear un papel predisponente. Se han descrito dos variantes allicas de FcRIIIb, NA1 y NA2; la primera estimula
unas respuestas ms vigorosas en los neutrfilos.
La protena C reactiva (CRP) es una protena principal
de la fase aguda producida en grandes cantidades por el h-
gado en respuesta a la IL-1 e IL-6 durante la respuesta inmunitaria innata a la infeccin y a la lesin tisular. La CRP se
une a las bacterias encapsuladas y favorece su depuracin.
El FcRIIa es el receptor primario para la CRP en los monocitos, y este receptor demuestra unas afinidades de fijacin
recprocas para IgG2 y la CRP9. El alelo FcRIIa R131, que
se une dbilmente a la IgG2, se une con fuerza a la CRP y
108
THOMAS
viceversa, dotando as a los individuos portadores de R131

de una cierta resistencia a la infeccin bacteriana10.
Adems, la CRP se une a los nucleosomas y a las clulas
apoptticas, depurndolas por medio del FcRIIa11. As, una
deficiencia en este mecanismo de depuracin puede llevar
a una exposicin prolongada del sistema inmunitario adaptativo a una alteracin de lo propio, con una mayor posibilidad de desarrollo de autoinmunidad12. La CRP estimula
tambin la produccin de IL-1 e IL-1Ra en los monocitos
humanos, pero inhibe la produccin inducida por LPS de
estas dos citocinas en los macrfagos alveolares13.
Los receptores para el complemento (CR) en los monocitos y macrfagos median en varias funciones14 (vase Tabla 7-3). El C1qR puede promover la opsonizacin de inmunocomplejos, seguida de una mayor citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (ADCC) y de liberacin de
citocinas. El principal papel del CR1 en los macrfagos tisulares es mediar en la eliminacin de la circulacin de los hemates recubiertos de C3. El CR1 coopera con el FcR para
mediar en la fagocitosis en los macrfagos en reposo, pero
el CR1 solo puede mediar en la fagocitosis slo en los macrfagos activados. El CR1 exhibe tambin una funcin adicional como regulador de la actividad del complemento. El
CR2 se expresa principalmente en las clulas B, en donde
acta como coestimulador despus de unirse a antgenos recubiertos de IgM y C3. El CR2 puede estar tambin implicado en la unin de antgenos por las FDC. El CR3 (CD11b,
CD18) es un heterodmero que pertenece a la familia de la
integrina 2 y se une tanto a C3 como a fragmentos de C3.
Puede hallarse implicado en la organizacin de acontecimientos citoesquelticos durante la fagocitosis. Los receptores para C3a y C5a responden a la unin de estas potentes
anafilatoxinas liberando una variedad de molculas inflamatorias. La estimulacin de los macrfagos por el C5a es
particularmente importante en las enfermedades inflamatorias agudas y crnicas. La unin del C5a a los macrfagos
alveolares induce la expresin del FcRIII estimulador y suprime la expresin del FcRIIb inhibidor, favoreciendo la
capacidad de estas clulas para responder a los inmunocomplejos15. Adems, los ratones que han sido transformados genticamente en deficientes en la expresin de receptores para C5a no llegan a padecer artropata inflamatoria
experimental, lo que indica la importancia de este receptor
en las enfermedades inflamatorias16.
Otros receptores situados en los fagocitos mononucleares
llevan a cabo importantes papeles en las funciones de depuracin de estas clulas y en la mediacin de enfermedades
inflamatorias17. Los receptores semejantes a Toll (TLR) se
comentan en detalle en el Captulo 8. Como ejemplo de la
funcin de los TLR en los macrfagos, el LPS se une al TL4
en los macrfagos en ntimo contacto con CD14, lo que lleva a la activacin de la va de transduccin de seales NF-B
y a un aumento de la transcripcin de citocinas inflamatorias y de otras molculas. Los receptores carroeros (scavenger) contribuyen materialmente a la eliminacin de clulas
senescentes y apoptticas del organismo. Sin embargo, los
receptores carroeros (scavenger) de los macrfagos median
tambin en la captacin de lipoprotenas de baja densidad
(LDL) acetiladas, y posiblemente contribuyen al desarrollo
de lesiones aterosclerticas en las paredes vasculares18. El receptor de manosa se une a los patgenos que expresan dicho azcar, mediando por consiguiente en la captacin y,
posiblemente, en el procesamiento para la presentacin de
antgenos por molculas del MHC de clase II. Por ltimo,

los monocitos y macrfagos expresan receptores para una
gran cantidad de citocinas, como la IL-8 y otras quimiocinas; IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 e IL-13; TNF-; interfern
(IFN); TGF- y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG). Estos receptores median en las respuestas quimiotcticas, produccin de citocinas inflamatorias y otras
molculas, y en la produccin de protenas antiinflamatorias, como antagonistas del receptor de IL-1 (IL-1Ra).
FAGOCITOSIS
Las superficies de los agentes microbianos expresan estructuras moleculares repetidas especficas (PAMP) que son reconocidas por los receptores (PRR) en los DC y macrfagos,
lo que lleva a la fagocitosis del patgeno y a la iniciacin de
la respuesta inmunitaria innata19. El recubrimiento del material extrao con componentes del complemento y anticuerpos facilita la fagocitosis. Los receptores del FC y del
complemento aumentan la unin de partculas recubiertas
e inducen reordenamientos en los filamentos de actina, lo
que lleva a la internalizacin y formacin de vacuolas
citoplsmicas. Adems, los fagocitos mononucleares pueden ingerir material por otros mecanismos, como la pinocitosis y la endocitosis mediada por receptores.
Los mecanismos de internalizacin y las respuestas intracelulares difieren entre el Fc y los receptores del C. Los
FcR son constitutivamente activos y emplean un mecanismo de cremallera durante la fagocitosis con seudpodos
que envuelven las partculas recubiertas de IgG y las arrastran al interior del cuerpo del macrfago con microfilamentos de actina20. En contraste, los receptores del C en los macrfagos unen, pero no internalizan, partculas recubiertas
en ausencia de estimulacin adicional proporcionada por
citocinas o la unin a molculas de la matriz, tales como la
laminina o la fibronectina. Las partculas recubiertas de
complemento no estn rodeadas por seudpodos pero parece que se sumergen suavemente en el interior de la clula a travs de microtbulos. La fagocitosis inducida por FcR
se acopla ajustadamente a la estimulacin de la transcripcin y liberacin de mediadores proinflamatorios, mientras
que la internalizacin mediada por el C no se acompaa de
estas respuestas. La fagocitosis por el receptor de manosa
lleva tambin a la produccin de citocinas proinflamatorias
y otras molculas. Despus de la internalizacin mediada
por el FcR, el fagosoma se funde gradualmente con los endosomas tardos y lisosomas, formando un fagolisosoma
que se mueve a travs de la clula sobre los microtbulos.
Hay hidrolasas cidas en estas vacuolas que producen la degradacin enzimtica de la partcula ingerida.
Muchas bacterias son internalizadas por medio de un
proceso diferente, denominado macropinocitosis, que difiere de la fagocitosis mediada por FcR o CR. La adicin de
factores de crecimiento o algunas bacterias a los macrfagos
da lugar a un extenso encrespamiento de la superficie con
extensin al azar de seudpodos. A continuacin se desencadena la ingestin mediada por actina, lo que lleva a la formacin de grandes macropinosomas que pueden contener
otros materiales circunstantes presentes alrededor de la clula. Estas vesculas pueden no fusionarse con lisosomas,
pero las bacterias pueden multiplicarse en el interior de la
vacuola. Otras bacterias, como Mycobacteria, son ingeridas
empleando una variedad de receptores, pero los fagosomas
resisten la fusin con los lisosomas a menos que se active la

clula, lo que lleva a la persistencia de vacuolas cargadas de
bacterias en la clula.
Las clulas apoptticas adquieren nuevos determinantes
de superficie, como la fosfatidilserina, y son fagocitadas por
los macrfagos empleando receptores carroeros (scavenger) CR, y CD14. Cuando las clulas apoptticas son reconocidas e ingeridas por los macrfagos, la produccin de molculas proinflamatorias disminuye por la liberacin de
TGF-, prostaglandina (PG)E2, y otros mediadores antiinflamatorios21. Sin embargo, la ingestin de agentes microbianos que no expresan fosfatidilserina en la superficie
celular da lugar a la produccin y liberacin rpidas de molculas proinflamatorias tales como IL-1, TNF-, GM-CSF y
leucotrieno C4. La deficiencia de C1q predispone al LES,
posiblemente debido a un retraso en la eliminacin de clulas apoptticas por los macrfagos y a un aumento resultante de la fagocitosis de DC de restos nucleares y estimulacin
de respuestas autoinmunitarias22. No obstante, los receptores
predominantes expresados por los macrfagos varan con el
estado de diferenciacin y activacin celulares, influyendo en
si la fagocitosis de clulas apoptticas produce la liberacin
de productos proinflamatorios o antiinflamatorios.
PRODUCTOS SECRETADOS
Las clulas del sistema fagoctico mononuclear participan

en funciones complejas de respuestas inflamatorias e inmunitarias principalmente por medio de la secrecin de numerosos productos. Las respuestas secretorias de los macrfagos se hallan estimuladas por el compromiso de receptores
especficos de la superficie celular. En la Tabla 7-4 se resumen algunas de las categoras principales de los productos
secretados por macrfagos23,24. Se puede encontrar una lista
detallada de estos productos secretados en artculos de revisin y una mayor informacin sobre su relevancia en las enfermedades reumticas en otros captulos de este texto.
Entre los productos secretados importantes en las enfermedades reumticas se encuentran las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, las MMP responsables del recambio
y degradacin tisulares, componentes de las vas clsica y
alternativa del complemento, prostaglandinas y leucotrienos, e intermediarios de oxgeno y nitrgeno reactivos.
Como clulas inmunitarias innatas, los monocitos y macrfagos liberan sustancias que inducen la inflamacin aguda y
TABLA 7-4 PRODUCTOS SECRETORES

DE LOS FAGOCITOS MONONUCLEARES*
Hormonas polipeptdicas y citocinas

Componentes del complemento
Factores de coagulacin
Enzimas proteolticas
Lipasas y otras enzimas
Inhibidores de enzimas
Protenas de la matriz extracelular o de la adhesin celular
Protenas de unin a metales, vitaminas, lpidos, etc.
Lpidos bioactivos, incluidos productos de la ciclooxigenasa
y lipooxigenasa
Especies reactivas de oxgeno y nitrgenos
Nuclesidos y metabolitos
*Para un listado detallado de los compuestos de cada categora, vanse las referencias 23 y 24.
109
de modo inespecfico estimulan las clulas del sistema inmunitario adaptativo. Como clulas efectoras, los macrfagos secretan una variedad de productos que inducen la inflamacin crnica y la reparacin tisular, en gran parte por
medio de la estimulacin de otras clulas cercanas. As, estas clulas multifacticas desempean importantes papeles
en el mantenimiento de la homeostasis interna pero pueden contribuir a enfermedades cuando son estimuladas de
modo inapropiado y crnico.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIN
DE ANTGENOS EN LOS MACRFAGOS
Las DC son las APC ms potentes en el organismo debido a

su expresin de molculas de MHC de clases I y II y molculas coestimuladoras tales como CD80 y CD86. Sin embargo,
los macrfagos pueden funcionar tambin como APC eficientes, en especial cuando son estimulados para expresar
unos niveles superiores de molculas coestimuladoras y, como se comenta ms adelante en este captulo, pueden diferenciarse en DC. Los macrfagos emplean los mismos mecanismos que las DC para procesar y presentar material
antignico. En general, se pensaba que las molculas de
MHC de clase I presentaban antgenos endgenos y las molculas de MHC de clase II presentaban pptidos derivados
de materiales exgenos25. Sin embargo, parece en la actualidad que los determinantes principales de la va de la presentacin empleados para el material exgeno residen en
las APC y el antgeno. Los macrfagos y las DC procesan antgenos interiorizados por endocitosis para la presentacin
por las molculas de MHC de clases I y II, mientras que las
clulas B presentan antgenos interiorizados por endocitosis, principalmente por la va de la clase II. Los antgenos
particulados, lipoprotenas y lipopptidos y antgenos de los
inmunocomplejos tienen una probabilidad particularmente alta de ser procesados por la va endgena despus de la
endocitosis. Los antgenos interiorizados por endocitosis
estn sometidos a los mismos mecanismos de procesamiento ltimos que los antgenos endgenos, despus del transporte desde los compartimentos endosmico al citoslico
para la presentacin de MHC de clase I.
El procesamiento antignico para la presentacin para
MHC de clase I implica una va proteoltica diferente para
cada extremo de la protena antignica (Fig. 7-2). Las protenas son ubicuitinadas y entran en el proteasoma 26S,
en donde tiene lugar el procesamiento de los extremos carboxlicos, seguido del procesamiento aminoterminal por
aminopeptidasas en el citosol y en el retculo endoplsmico
(ER). Los pptidos procesados interactan a continuacin
con el transporte asociado con las molculas de procesamiento antignico (TAP) que mueven el pptido desde el
citosol al ER. Los antgenos endgenos pueden ser transportados tambin al ER por molculas de TAP, pero existe
una va independiente de TAP, que emplea partculas de reconocimiento de seales (SRP) como mecanismo de transporte para las protenas endgenas que poseen pptidos de
seales. Las cadenas pesadas de las molculas de MHC de
clase I son insertadas en la membrana del ER, a travs de la
va secretora de protenas, en donde se asocian, en primer
lugar, con la cadena ligera de la microglobulina-2 (2m). Se
ensambla un complejo de carga clase I, que contiene cadenas pesadas y ligeras y otros componentes, en el ER y se une
al pptido procesado. Las molculas de MHC de clase I con
110
THOMAS
PROCESAMIENTO DE ANTGENOS PARA EL MHC DE CLASE I
FIGURA 7-2
Procesamiento
de antgenos para la presentacin
por el MHC de clase I. Dos vas principales para el procesamiento de antgenos interactan con el citosol. 1: La
mayora de los antgenos endgenos
son sintetizados en los ribosomas citoslicos, procesados por proteasomas y
penetran en el retculo endoplsmico
(ER) por medio del transporte asociado con el transportador de procesamiento de antgenos (TAP). Un cojunto menor de antgenos es procesado
en el ER a partir de protenas secretadas en el ER. 2: Las clulas presentadoras de antgenos profesionales
(APC) transfieren antgenos interiorizados por endocitosis al citosol para su
procesamiento. Obsrvese que puede
no disponerse de pptido para difundir libremente en el ER, como se ilustra, pero puede siempre formar complejos con una protena portadora de
pptidos (no mostrada). (De [Rodgers
JR, Rich R: Antigens and antigen presentation. En Rich R, Fleisher T, Kotzin
B, Schroeder Jr H [eds.]: Clinical
Immunology: Principles and Practice,
2nd ed. St. Louis, Mosby, 2001, 7.1].)
Circulacin al
aparato de Golgi
y la superficie
Retculo endoplsmico
Endosomas
Pptidos de protenas
secretadas independientes
de TAP
Antgenos
interiorizados
por endocitosis
Liberacin del complejo

de carga de Clase I
Secrecin
MHC
de Clase I
cadena pesada
2m
Protena viral
naciente
Complejo de carga
calnexina/calreticulina/
tapasina
Protena madura
el pptido unido son liberadas del complejo de carga y circulan hasta el aparato de Golgi, y despus a la superficie
celular. Las molculas de MHC de clase I que no tienen pptido unido son degradadas en el ER. La hendidura de unin
de las molculas de MHC de clase I une pptidos que contienen residuos de 8 a 10 aminocidos con los extremos carboxlicos y aminados incluidos en la hendidura. El anclaje
del pptido en la hendidura de MHC de clase I est mediado por los residuos terminales, el esqueleto peptdico y por
las cadenas laterales. As, los requerimientos estructurales
para la unin de pptidos a las molculas de MHC de clase
I son muy estrictos. En la superficie celular, los pptidos unidos por molculas de MHC de clase I son reconocidos por
TCR en las clulas T CD8+, estimulando la generacin de
linfocitos T citotxicos (CTL).
El mecanismo del procesamiento y presentacin de antgenos por las molculas de MHC de clase II es muy diferente (Fig. 7-3). Los mecanismos de entrada en la clula para el
material destinado a la va de MHC de la clase II incluyen la
pinocitosis de antgenos solubles, la captacin de inmunocomplejos mediada por receptores, el reciclaje a travs de
huecos recubiertos de clatrina, y fagocitosis de agentes microbianos o cuerpos apoptticos25. Las sustancias antignicas
son degradadas enzimticamente en el endolisosoma. Las
molculas de MHC de clase II se ensamblan en el ER, en
donde una cadena invariante ocupa la hendidura de unin
al antgeno. Los dmeros ensamblados de MHC de clase II con la cadena invariante se dirigen a travs del aparato
de Golgi a los endosomas tardos ricos en MHC de clase II
(MIIC) que contienen pptidos procesados. Despus de la
posterior protelisis, un pequeo pptido de la cadena invariante (CLIP, o pptido de cadena invariante asociado a la
clase II) permanece en la hendidura y las molculas HLA-DM
Citosol
TAP
Pptidos
dependientes
de TAP
Desnaturalizacin
y
ubicuitinacin
Proteasoma
Protena
desplegada
catalizan su intercambio por un pptido antignico procesado. La unin inicial a las molculas de MHC de clase II es
por medio de grandes protenas no plegadas o fragmentos
de protenas que posteriormente son recortados por exopeptidasas a medida que se mueve el complejo a la superficie
celular. Los pptidos finales presentes en las molculas de
MHC de clase II tienen una longitud de 15 a 20 aminocidos, con los extremos de la hendidura de unin a los antgenos abiertos y el pptido colgando. As, los mecanismos de
unin y presentacin de pptidos por las molculas de MHC
de clase II no son tan rgidos como en la clase I. Los pptidos
unidos por las molculas de clase II del MHC son reconocidos por TCR en las clulas T CD4+, lo que lleva a la generacin de respuestas inmunitarias humorales y celulares.
Debe observarse que la mayora de las molculas de MHC
de clases I y II en la superficie de las APC en reposo contienen autopptidos. La ausencia de sealizacin estimuladora de TCR por estos autopptidos puede deberse a la baja
densidad de las molculas coestimuladoras. Dos molculas
coestimuladoras importantes en las APC son CD80 (B7.1) y
CD86 (B7.2), que interactan con el ligando CD28 en las
clulas T. La expresin de las molculas coestimuladoras en
las APC se ve aumentada por la exposicin a LPS de agentes
microbianos, por citocinas del sistema inmunitario innato
como IL-1 y TNF-, y por la ligadura de CD40 como resultado de la activacin de las clulas T. Una clula T nave (no
sometida previamente a ninguna manipulacin ni tratamiento) puede ser convertida en anrgica por interaccin
con molculas del MHC que contienen pptido ligado en
ausencia de una expresin acompaante de niveles adecuados de molculas coestimuladoras. As, la generacin de respuestas inmunitarias adaptativas primarias depende del nivel
de expresin de las molculas coestimuladoras, as como de
111
VAS PARA EL PROCESAMIENTO DE ANTGENOS PARA MOLCULAS

DEL MHC DE CLASE II
Reciclamiento por medio

de huecos recubiertos
de clatrina a partir
de la superficie celular
Endocitosis
mediada por
el receptor
F I G U R A 7 - 3 Procesamiento
de antgeno para la presentacin
del MHC de Clase II. La va ms prominente utilizada por una clula presentadora de antgeno (APC) profesional es la endocitosis: pinocitosis
de antgenos solubles; endocitosis de
ligandos mediada por el receptor
(p. ej., captacin de complejos antgeno-anticuerpo por medio de receptores Fc); reciclamiento por medio de
huecos recubiertos de clatrina de protenas de superficie como la gp120 del
virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV), y fagocitosis de microbios y de
cuerpos apoptticos. Las vas menores
comprenden la transferencia desde el
aparato de Golgi a los endosomas y la
autofagia. Unos pocos pptidos se
unen a molculas de clase II en el retculo endoplsmico (ER) antes de ser
transferidos a los endosomas a partir
del aparato de Golgi (no mostrado).
(De [Rodgers JR, Rich R: Antigens and
antigen presentation En Rich R, Fleisher T, Kotzin B, Schroeder Jr H (eds.):
Clinical Immunology. Principles and
Practice, 2nd ed. St. Louis, Mosby,
2001, 7.1].)
Pinocitosis
Fagocitosis
Superficie celular
Transferencia desde
el aparato de Golgi
Endosoma
Autofagia
Lisosoma
la presentacin de pptidos inmunognicos unidos al MHC.

No obstante, la reactividad de las clulas T de memoria a un
antgeno no es tan dependiente de la coestimulacin.
Adems de la presentacin de inmungenos o antgenos
unidos a MHC de clase I o II y de la expresin de molculas
coestimuladoras, los macrfagos aumentan y dan forma a la
respuesta inmunitaria por medio de la liberacin de citocinas. La combinacin de CD80 (B7.1) e IL.12 promueve la
diferenciacin de las clulas T CD4+ en reposo en clulas
Th1, y CD86 (B7.2) e IL-4 conducen a la diferenciacin en
clulas Th2. La IL-12 que interacta con las clulas T CD8+
favorece el desarrollo de CTL. En contraste, la proliferacin
de clulas T se ve inhibida por la liberacin de IL-10 y TGF-
por los macrfagos, en parte a travs de la disminucin de
la expresin de las molculas coestimuladoras.
La presentacin de antgenos independiente del MHC
puede producirse por medio de molculas CD1 que unen lpidos y glucolpidos. Las protenas CD1, de estructura similar a las cadenas pesadas de MHC de clase I, se unen de modo no covalente a 2m en la superficie celular, y presentan
antgenos a las clulas T CD8+ o clulas T CD8CD4 . CD1
posee una hendidura de unin de antgenos ms estrecha y
profunda que la de MHC de clase I, y puede unir pptidos
hidrofbicos en un modo no especfico del antgeno. Se
cree que el sistema CD1 es de la mxima importancia en la
presentacin de antgenos de Mycobacteria y otros microbios.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIN
DE ANTGENOS POR LAS CLULAS B
Cualquier clula que exprese molculas de MHC de clases I

o II tiene el potencial de funcionar como una APC, pero la
mayora de estas clulas no poseen la capacidad de ingerir y
procesar antgenos o expresar molculas coestimuladoras.

Aunque no tan potentes como las DC o los macrfagos, las
clulas B pueden unir y expresar antgenos para los que poseen receptores Ig especficos. La induccin de molculas
coestimuladoras en estas clulas B las dota de la capacidad
de presentar antgenos a las clulas T. Las clulas B expresan
tambin el FcRIIb que no puede ser internalizado por endocitosis y, as, no funciona en la captura y procesamiento de
antgenos. Sin embargo, CR2, cuando es ligado por C3d,
sirve como coestimulador en la activacin de clulas B inducida por antgeno a travs de la amplificacin de seales iniciada por receptores Ig para el antgeno14. El CR2 lleva a cabo esta funcin por medio de la coasociacin con la protena
CD19 especfica de las clulas B y con otras dos protenas. El
CR2 en las clulas B se halla implicado en las respuestas inmunitarias primarias y secundarias. En efecto, cuando se administra in vivo a ratones, un antgeno de modelo recombinante fusionado a varias copias de C3d fue 1.000 veces ms
inmunognico que el antgeno solo. De este modo, la opsonina C3d funciona como adyuvante molecular de la inmunidad innata que influye profundamente en la respuesta
inmunitaria adquirida por medio del receptor CR226.
FUNCIONES EFECTORAS DE LOS MACRFAGOS
Como parte del sistema inmunitario innato, los fagocitos

mononucleares poseen potentes propiedades antimicrobianas. Despus del reconocimiento y la fagocitosis de bacterias no encapsuladas, se sigue su destruccin en los fagolisosomas por medio de actividades de enzimas lisosmicas,
intermediarios de oxgeno y nitrgeno reactivos, radicales
txicos y cloraminas. La destruccin de patgenos por los
macrfagos aumenta despus del recubrimiento de IgG y C
112
THOMAS
de la partcula y de la posterior activacin por IFN-. Las respuestas antimicrobianas de los macrfagos pueden tener
tambin efectos ms amplios. El radical txico xido ntrico
(NO) es producido por muchas clulas, adems de los
macrfagos, como las clulas endoteliales y las neuronas. El
NO influye en la produccin de una amplia variedad de
citocinas por otras clulas y tambin puede inhibir la proliferacin de linfocitos.
Los macrfagos pueden desempear tambin importantes papeles en la resolucin de la inflamacin aguda y en la
reparacin de las heridas. La liberacin de TGF- por los
macrfagos tisulares en sitios de lesin tisular lleva a la quimiotaxis de monocitos y neutrfilos y a la produccin de IL-1,
TNF-, IL-6 e IL-12. Los macrfagos engullen restos tisulares y contribuyen tambin a la angiognesis, a la formacin
de tejido de granulacin y a la reepitelizacin de la herida.
La liberacin de factores de crecimiento, como PDGF, factor
de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF) y TGF-, estimula la proliferacin de fibroblastos y la produccin de protenas de la
matriz. La liberacin de protenas antiinflamatorias como
IL-1Ra induce tambin la reparacin tisular.
MACRFAGOS SINOVIALES
Los macrfagos se hallan presentes en el revestimiento sinovial normal como clulas de tipo A y tienen un papel destacado en la sinovitis proliferativa de la artritis reumatoide
(AR)27,28 (vase Captulo 65). Los monocitos de sangre
perifrica penetran en la sinovial normal e inflamada con la
posterior diferenciacin en clulas maduras influidas por el
TNF- y el GM-CSF. La liberacin por los macrfagos de
mltiples citocinas, en especial TNF- e IL-1, desempea un
papel central en los mecanismos de lesin tisular en la sinovial reumatoide. Los efectos inflamatorios de estas citocinas
incluyen el aumento de la expresin de las molculas de adhesin en las clulas endoteliales, el aumento de la migracin de una mayor cantidad de clulas a la articulacin, y la
estimulacin de la liberacin de MMP por fibroblastos y
condrocitos. Tambin pueden diferenciarse los monocitos
y macrfagos en la sinovial reumtica en DC y osteoclastos, y estas ltimas clulas son las responsables de la erosin
del hueso marginal. Se desconoce el papel de los macrfagos en la iniciacin de la patologa articular inflamatoria de
la AR y en las espondiloartropatas seronegativas, pero podran albergar patgenos intracelulares o sus restos o estar
implicados en la generacin de citocinas proinflamatorias y
otros productos en respuesta a antgeno de inmunocomplejos. Ciertamente, los macrfagos son importantes en la
sinovitis crnica, en donde pueden ser activados tanto por
contacto directo con clulas T como por mecanismos independientes de las clulas29 T. Los macrfagos pueden adquirir una funcin relativamente autnoma en este proceso
patolgico, no precisando la estimulacin continua de las
clulas T. Los planteamientos teraputicos en la AR dirigidos a los macrfagos incluyen el bloqueo de su entrada en
la articulacin, la inhibicin de su activacin, la neutralizacin de sus productos inflamatorios y la destruccin celular.
DIFERENCIACIN DE LOS OSTEOCLASTOS
Para la diferenciacin de los osteoclastos (OC) es esencial el

activador del receptor del ligando del factor nuclear (NF)-B
(RANKL). El receptor para RANKL, RANK, es expresado por

los monocitos, DC y osteoclastos. La expresin de RANK es
crtica para los estadios posteriores de la diferenciacin de los
OC. Este proceso tiene una significacin potencial para el
desarrollo de erosiones seas en la articulacin reumatoide.
Los monocitos, macrfagos o precursores de osteoclastos
c-kit+ c-fms+ RANK pueden ser inducidos a diferenciarse en
osteoclastos maduros, con capacidad resortiva sea, en presencia de RANKL y M-CSF30. En el tejido sinovial reumatoide,
RANKL puede derivarse de clulas de la estroma sea, fibroblastos sinoviales o clulas T. En apoyo de esta va, los ratones
deficientes en RANKL quedan protegidos frente a la erosin
sea en un modelo de artritis inflamatoria31.
Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas (DC) fueron descubiertas por Steinman en 1973 como grandes clulas estrelladas en el bazo
de ratones32. Las DC derivan de clulas madre hematopoyticas33. Comprenden una poblacin heterognea de clulas
con morfologa dendrtica que expresan niveles altos de
molculas de MHC de clase II y coestimuladoras y que poseen vas endocticas caractersticas para la captacin y procesamiento de antgenos. En ensayos con antgenos especficos o reacciones de linfocitos mixtos, las DC inducen
mayores niveles de proliferacin de clulas T que cualquier
otra APC y son capaces de sensibilizar las clulas T en reposo a antgeno in vitro. In vivo, las DC se hallan especializadas
en su capacidad para sensibilizar la respuesta inmunitaria a
antgenos nuevos34.
En la periferia, las DC muestrean antgenos, incluidos
autoantgenos, a travs de la endocitosis de antgenos particulados y solubles. Las DC inmaduras poseen una elevada
capacidad para capturar antgenos con moderados niveles
de expresin de molcula coestimuladora (CD80/86). En
sitios perifricos, las citocinas inflamatorias, productos bacterianos o molculas expuestas en tejidos daados, tales
como proteoglucanos, inducen la diferenciacin o maduracin de las DC a travs de PRR, lo que lleva a una mayor expresin de molculas coestimuladoras, alteracin de la expresin de receptores de quimiocinas, y produccin35-37 de
IL-12. Como consecuencia, las DC migran a rganos linfoides secundarios en donde completan su maduracin por
medio de la interaccin con CD154 (ligando de CD40) expresada por las clulas37 T. Como consecuencia de estas propiedades de presentacin de antgeno, las DC han sido denominadas adyuvantes de la naturaleza, propiedad que ha
sido aplicada a protocolos clnicos para la inmunoterapia de
tumores38.
ORIGEN DE LAS DC
Las DC se originan de progenitores hematopoyticos en la

mdula sea y circulan por la sangre hasta los tejidos
perifricos39. Los precursores de las DC comprenden del
0,5 al 3% de las clulas mononucleares de la sangre perifrica40-42. Sus cifras pueden verse aumentadas en la circulacin por el factor estimulador de colonias de granulocitos
(G-CSF), actividad fsica y estrs quirrgico, con cinticas
similares a las de los granulocitos43. En ratones y humanos
se ha demostrado una va de desarrollo mieloide comn
para los monocitos/macrfagos, DC y granulocitos: a par-
tir de un progenitor de MHC de clase II en la mdula

sea44-46. En su apoyo, en ratones transgnicos para E-GFP
(protena fluorescente verde) accionada por el promotor
del receptor para M-CSF, los progenitores mieloides comunes, as como los sistemas de macrfagos y DC del ratn,
son fluorescentes47. La produccin de DC a partir de progenitores hematopoyticos in vivo puede verse aumentada
en gran medida por las citocinas Flt-3L y G-CSF48. Tanto las
DC humanas como murinas expresan la integrina CD11c.
Adems, hay algunos datos de una estirpe DC linfoide33
(Fig. 7-4). De importancia clnica, los monocitos de la sangre perifrica pueden diferenciarse en DC en presencia de
GM-CSF e IL-4 durante 2 a 7 das49,50. Las DC inmaduras
derivadas de monocitos retienen el potencial de desarrollo
en macrfagos50 (Fig. 7-5).
Los datos acumulados apoyan la idea de que el desarrollo
y funcin de las DC son consecuencia de seales medioambientales (instruccin) ms que de rasgos inflexibles restringidos a la estirpe celular (seleccin), aunque se han
propuesto argumentos para la opinin alternativa. Muchas
clulas, incluidos los monocitos y las clulas T, B y NK, retienen la capacidad de diferenciarse en DC hasta el punto de
la diferenciacin terminal51.
Subpoblaciones de DC: funciones especializadas
En el ratn, la expresin de CD11c parece estar restringida
a las DC. Las poblaciones de DC murinas CD11c+ han sido
clasificadas de acuerdo a la expresin de superficie del homodmero CD8. Shortman y colaboradores han observado tres subgrupos principales que utilizan este marcador,
con una distribucin particular en los rganos linfoides52:
CD8+CD4, CD8CD4+, y CD8CD4. Tambin se ha identificado una nueva poblacin CD45R+CD11cdim, conocida
como DC plasmacitoide53. Se encuentran DC CD8+ y 8
en el bazo, ganglios linfticos (LN) que drenan la piel y LN
mesentricos. En el bazo, se encuentran DC CD8+ en la re-
Ikaros
113
Monocito Precursor de DC mieloide Precursor de DC plasmacitoide

CD14+
CD11c+
Citocina
M-CSF
CD14
CD11c+
CD123+
CD11c
GM-CSF TGFb
TNF/IL-4
IL-3
Macrfago
DC intersticial
Clula DC plasmacitoide
de LN
de Langerhans
de LN
FIGURA 7-5
Subgrupos de clulas dendrticas (DC) en humanos. Dos subgrupos de precursores de clulas dendrticas circulan por la
sangre perifrica: DC mieloide CD11c+ y DC plasmacitoide CD11cCD123+.
Los precursores CD11c+ pueden originarse a partir de monocitos y pueden
dar lugar a clulas de Langerhans, DC intersticiales (encontradas en el
rea de clulas T de los ganglios linfticos y del bazo), o macrfagos. Las
DC plasmacitoides CD11cCD123+ dependen de IL-3 y CD154 para su
supervivencia y maduracin y se encuentran tambin en las reas de las
clulas T de los rganos linfoides. (De [Lotze MT, Thomson AW (eds.):
Dendritic Cells, 2nd ed. London, Academic Press, 2001].)
gin de las clulas T, mientras que las DC CD8 se localizan

en la zona marginal y slo migran al rea de las clulas T
despus de una exposicin microbiana54 (Fig. 7-6). El timo55
contiene una preponderancia de DC CD8+. Tanto los subgrupos CD8+ como CD8 se originan de un precursor
CD11c+ MHC clase II, que expresa bajo CD40 en su superficie celular56. El precursor de DC puede reconstituir DC
B220+, as como los subgrupos de DC CD8+ y CD8, cuando se transfiere a ratones congnicos. Tambin se observan
DC
tmicas
Timo
F I G U R A 7 - 4 Esquema propuesto para el desarrollo de la clula dendrtica a partir de las clulas
madre hematopoyticas y el papel de los factores de
transcripcin en la diferenciacin de subpoblaciones. Las clulas madre hematopoyticas (HSC) se
diferencian en clulas progenitoras multipotenciales (MP) con capacidad para generar megacariocitos (Meg), hemates (E), granulocitos (G), monocitos (M), linfocitos (L) y DC. Las DC pueden derivar
en estrecha asociacin con estirpes mieloides o linfoides. Ikaros es esencial para la formacin de linfocitos y de algunas DC. RelB es esencial para el
desarrollo de las DC relacionadas con la estirpe mieloide. PU-1 es esencial para el desarrollo de las clulas B, monocitos y DC mieloides putativas. (De [Lotze MT, Thomson AW (eds.): Dendritic Cells, 2nd ed.
London, Academic Press, 2001].)
DC relacionadas
con la estirpe
linfoide
DC
mieloide
HSC
MP
Meg
E
G
M
L
Clulas madre hematopoyticas

Clulas progenitoras multipotenciales
Megacariocitos
Hemates
Granulocitos
Monocitos
Linfocitos
114
THOMAS
Bazo
Zona marginal
Vaina linfoide
periarteriolar
(PALS)
Pulpa roja
CD8DC
CD11c+ CD8 CD11bbrillante
DEC205
LPS, extracto
de toxoplasma
Arteriola central
DC activada
DEC205+/
Centro
germinal
CD11c+
CD8+ DC
CD8+ CD11bmate/
DEC205+
Placa de Peyer
Clulas M
en la cpula epitelial
Ganglio linftico
Linfticos
aferentes
Seno subcapsular
CD8 DC
DEC205
CD8+ DC
CD11c+ CD8+
CD11bmate/ DEC205+
DC derivada de la clula
de Langerhans
CD11c+ CD8+/ CD40brillante
DEC205+
rea de clulas T
Folculos
de clulas B
FIGURA 7-6
Subgrupos de clulas dendrticas (DC) en los rganos linfoides de los ratones. En el bazo pueden identificarse DC CD8+ y
CD8. Las DC CD8+ se localizan en la vaina linfoide periarteriolar (PALS), y los subgrupos de CD8, en las zonas marginales. Ciertos productos microbianos, como el LPS, pueden inducir una rpida migracin de DC CD8 de la zona marginal a la PALS. En los ganglios linfticos se encuentran DC CD8+
y CD8 y clulas de Langerhans. Estas DC expresan el receptor DEC205 y elevados niveles de CD40. En las placas de Peyer se encuentran DC CD8+ y
CD8. (De [Lotze MT, Thomson AW (eds.): Dendritic Cells, 2nd ed. London, Academic Press, 2001].)
DC CD40 en la rata, despus de la canulacin de los linfticos aferentes y el aislamiento de DC, migrando constitutivamente desde la periferia al LN de drenaje en ausencia de
sensibilizacin57.
En contraste con las DC CD8, que producen bajos niveles de IL-12, las DC CD8+ producen elevados niveles de
IL-12 en respuesta a seales microbianas58 y de CD 154.
Puede inducirse la IL-12 por estmulos microbianos que
sealan por medio de TLR, o a travs de la sealizacin59
CD154 de CD40. La va microbiana puede ser importante
para la estimulacin de la produccin rpida de IL-12, y la
va dependiente de CD40 puede aumentar en importancia
durante los estadios ms tardos de la infeccin como resultado de una sealizacin sostenida de clulas T a DC en los
LN. As, es improbable que estas dos vas sean mutuamente
excluyentes60. En humanos, los precursores de DC circulantes expresan CD11c y los marcadores de estirpe mieloide
CD13 y CD33, pero se distinguen de los monocitos por su
falta de altos niveles de CD14. Se diferencian espontneamente en DC maduras in vitro40,61.
DC plasmacitoides
Las DC plasmacitoides (PDC) circulan en la sangre perifrica humana como precursores CD11c de MHC clase II+
que expresan de modo uniforme altos niveles62 de IL-3R
(CD123) y CD62L. IL-3 y CD154 promueven su supervivencia y diferenciacin en APC in vitro63. Esta poblacin discreta de DC, presente en ratones y humanos, se cree que desempea un papel uniendo la respuesta innata frente a
patgenos y la respuesta inmunitaria adaptativa como APC.
Las PDC son la fuente principal del IFN de tipo I, y producen grandes cantidades de IFN en respuesta a la infeccin
vrica, incluida la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)64.
Clulas de Langerhans
Las DC epiteliales o clulas de Langerhans (LC) fueron descubiertas por el estudiante de medicina Paul Langerhans en
1868. Pueden identificarse por la expresin de langerina, posesin de vesculas intracelulares especializadas conocidas como grnulos de Birbeck, y, despus de la migracin a los LN
perifricos (drenaje epitelial), como clulas CD11c+CD40alta
(vase Fig. 7-6B). De acuerdo con la anatoma de sensibilizar
en los LN, las DC CD40alta slo se encuentran en los LN perifricos y no en el bazo, timo, placas de Peyer o LN mesentricos. Las DC derivadas de monocitos se desarrollan en clulas
parecidas a LC en presencia de TGF-165 (vase Fig. 7-5). El
TGF- es esencial para el desarrollo de las LC epiteliales,
como se demuestra por su ausencia en ratones66 deficientes
en TGF-.
DIFERENCIACIN Y MADURACIN DE LAS DC
Los cambios morfolgicos que acompaan a la maduracin

de las DC incluyen una prdida de molculas adhesivas, reorganizacin citoesqueltica y adquisicin de una elevada
motilidad celular67. Fenotpicamente, las DC aumentan la
expresin en la superficie celular de molculas del MHC de
clase II, a medida que se van translocando desde los compartimentos intracelulares a la superficie celular; molculas
coestimuladoras, incluida la familia B7 y CD40; molculas
de adhesin; protena de membrana asociada a los lisosomas de las DC (DC-LAMP), y receptores para quimiocinas.
Las DC maduras muestran una prdida de la capacidad de
captura de antgenos y un aumento en la capacidad migratoria, permitiendo as a las DC que han sido sealadas para
la maduracin que migren a los LN de drenaje (Fig. 7-7). Las
DC inmaduras expresan receptores funcionales para quimiocinas inducidas por la inflamacin, tales como CCR1,
CCR2, CCR3, CCR5 y CXCR1. Sin embargo, con la maduracin, las DC disminuyen la expresin de receptores para
quimiocinas inflamatorias y aumentan la expresin de
CCR768. Este cambio tiene significacin para la atraccin de
DC maduras a las reas de las clulas T de los rganos linfoides, ya que los ligandos de CCR7, CCL19 y CCL21, se expresan en las reas de las clulas T y, en el caso de CCL21,
por endotelio linftico aferente69. Funcionalmente, las DC
inmaduras son malas estimuladoras alognicas y pueden inducir anergia de las clulas T, pero las DC plenamente maduras son potentes estimuladoras alognicas y pueden inducir inmunidad. Las DC plenamente maduras producen
tambin citocinas y quimiocinas, incluidas IL-12 p40 y p70,
TNF-, IL-1, IL-6 y muchas otras.
Al menos cinco tipos de receptores de superficie desencadenan la maduracin de las DC:
115
motivos CpG inmunoestimuladores del DNA no metilado,

produciendo tpicamente grandes cantidades de IFN-.
2. Receptores para citocinas: los patgenos pueden desencadenar la secrecin de mediadores inflamatorios, tales como
TNF-, IL-1, IL-12 y PGE2, que pueden posteriormente
activar las DC38.
3. Molculas de la superfamilia del receptor para el factor de necrosis tumoral (TNF-R), incluida CD40: la activacin de los receptores para CD40 es una seal crtica que desencadena
la maduracin plena de las DC en APC de alta eficiencia37. Tambin se produce la maduracin funcional de las
DC por ligadura de otros miembros de la superfamilia71,
incluidos Fas y OX40L.
4. FcR: las DC pueden ser activadas tambin por medio de
los receptores para la Ig. La ocupacin de la mayor parte
de FcR por inmunocomplejos o anticuerpos especficos
induce la maduracin de DC72. Este proceso requiere que
la cadena asociada a FcR contenga un ITAM. Las DC
pueden ser tambin desactivadas por la ocupacin de
FcR inhibidor asociado a ITIM.
5. Sensores de la muerte celular: la muerte celular necrtica,
pero no apopttica, induce la maduracin de las DC in vitro73. Las protenas del choque trmico (HSP), incluidas
gp96, HSP90 y HSP70, liberadas por las clulas necrticas, proporcionan potentes seales para la maduracin
de las DC, sealando por medio de CD91 o CD4074. Se ha
demostrado que CD40 acta como receptor endoctico
para los complejos HSP-pptidos, desempeando potencialmente un papel crtico en la sensibilizacin cruzada75.
Los nucletidos, tales como adenosina trifosfato (ATP) y
uridina trifosfato (UTP) pueden activar tambin las DC
por medio de receptores purinrgicos.
SUPERVIVENCIA DE LAS DC
1. Receptores tipo Toll (TLR): componentes de la pared bacteriana tales como LPS, motivos CpG no metilados y RNA
de doble cadena son reconocidos por una gran familia de
receptores de superficie denominados TLR. La familia de
TLR consta de protenas transmembrana filogenticamente conservadas que son esenciales para la inmunidad
innata. Hasta la fecha, se ha observado que los mamferos
expresan ms de 10 miembros de la familia TLR. Las DC
expresan algunas de estas molculas70, incluidas TLR2,
TLR3 y TLR4. Desencadenan la maduracin de las DC
funcional en respuesta a peptidoglucanos, lipopptidos,
LPS y lipoprotenas micoplsmicas. Las PDC expresan de
modo especfico TLR9 y, por consiguiente, responden a
La viabilidad de las DC se relaciona inversamente con el nivel de maduracin. Puede favorecerse la supervivencia por
CD154 y RANKL, que se expresan en clulas T. Ambas seales inhiben la apoptosis de las DC y mejoran la capacidad de
stas para sensibilizar76 las clulas T. El IFN- aumenta la sensibilidad de las DC a la apoptosis inducida por la activacin.
Vas que sealan la maduracin de las DC
Va de NF-B
La familia de molculas NF-B es esencial para la diferenciacin, viabilidad y activacin celulares. Esta va es, por consi-
Epidermis/epitelio
Dermis/subepitelio
Linfticos aferentes
B
Migracin de DC
DC madura
MHC de clase II
CD80/CD86
CD40
CCR7
FIGURA 7-7
Distribucin de las
clulas dendrticas (DC) en el epitelio y
migracin al ganglio linftico de drenaje. Las DC inmaduras del epitelio escamoso
estratificado y de la dermis examinan y capturan antgenos y circulan por los linfticos
drmicos hasta el seno subcapsular y reas
de clulas T de los ganglios linfticos de
drenaje. En el contexto de seales inflamatorias, las DC maduran e inducen inmunidad especfica de antgeno en el ganglio
linftico. (De [Lotze MT, Thomson AW
(eds.): Dendritic Cells, 2nd ed. London,
Academic Press, 2001].)
DC
inmadura
Tejido linfoide
de drenaje
116
THOMAS
guiente, de la mxima importancia en la inflamacin. La familia NF-B es un transductor clave de las seales inflamatorias
para el programa de maduracin de las DC. El complejo
NF-B comprende homodmeros y heterodmeros de las protenas relacionadas estructuralmente p50, p52, RelA (p65),
c-Rel y RelB. Las protenas NF-B se hallan presentes de forma
inactiva en el citosol, unidas a protenas inhibidoras denominadas IB. La sealizacin por medio de la cinasa inductora
de NF-B y otras cinasas induce la fosforilizacin de IB y la
translocacin nuclear de NF-B77,78. El bloqueo de todas las
subunidades de NF-B por una variedad de modalidades previene la maduracin de las DC y la secrecin de IL-12.
Va MAPK p38
De modo similar a NF-B, las tres vas de proteincinasas activadas por mitgeno (MAPK) (ERK, JNK, y p38) son activadas por la estimulacin79 con CD40 de las DC. Sin embargo,
mientras que MAPK p38 regula la produccin de IL-12 por
las DC, ERK regula la supervivencia79,80 de las DC. Adems
de desempear un papel importante en la produccin de
IL-12, MAPK p38 es tambin crtica para la induccin de la
expresin de molculas coestimuladoras por las DC despus de la exposicin microbiana81,82. Ni CD86 ni CD40
aumenta su expresin cuando se aade un inhibidor de
MAPK p38 en el momento de la exposicin microbiana a las
DC in vitro82. La importancia de las vas MAPK p38 y NF-B
para la produccin de IL-12 por DC sugiere una sinergia entre las dos vas. La va MAPK p38 favorece la accesibilidad de
los sitios de unin de NF-B en el promotor IL-12. En contraste con CD154, la estimulacin con TNF- de las DC slo
induce la actividad de MAPK p38 marginalmente, de modo
similar a la dbil induccin de NF-B en las DC en respuesta al TNF comparado con CD15483,84.
La va NF-B en las DC se activa por la ligadura de CD40,
y regula la expresin85-87 de CD40. Aunque se ha demostrado que RelA se une al promotor de CD40, tambin puede
precisarse RelB para la transcripcin de CD40; las DC generadas a partir de ratones deficientes en RelB no expresan
CD40. Adems, la expresin aumentada de CD40 por DC
activadas o clulas B puede ser sealizada directamente como consecuencia de la translocacin88,89 nuclear de RelB.
Existe una segunda va independiente de NF-B para la activacin de las DC, que implica la sealizacin a travs del receptor desencadenante expresado en las clulas mieloides (TREM2)/DAP12. La activacin de MDDC por mAb
antiTREM2 induce tambin la expresin de CD40 por
las DC, favoreciendo as la susceptibilidad al programa
CD40/RelB de activacin de las DC90.
El IFN- sensibiliza las DC para producir unos niveles elevados de IL-12 y aumenta tambin la expresin de CD40
por las DC91. La IL-10 tiene funciones supresoras sobre las
DC y puede retrasar el aumento de la expresin de la superficie celular de CD40. Cuando se aade a cultivos de DC,
IL-10 altera la capacidad de las DC para sealar a las clulas
T, de tal modo que la poblacin de clulas T reguladoras se
expande92-94. El hallazgo de que IL-10 puede prevenir la
degradacin de IB explica la potente capacidad supresora95 de IL-10 sobre CD40.
Funcin presentadora de antgeno de las DC
Varias molculas se hallan implicadas en las interacciones
DC-clulas T. La unin del receptor de las clulas T con el
complejo MHC-pptido de DC sola es insuficiente para desencadenar la proliferacin de clulas T y requiere la ayuda
de molculas coestimuladoras y de adhesin para estabilizar
el enlace y aumentar an ms la sealizacin entre las DC y
las clulas T96. Slo despus de 6 a 30 horas de contacto continuo se induce a las clulas T nave a la expansin clonal. El
tipo de respuesta de la clula T depende de las seales derivadas de las DC, incluido el tipo de molcula del MHC, densidad de antgenos, nivel de expresin de molculas coestimuladoras y citocinas97.
Las DC son capaces de inducir el pleno repertorio de las
respuestas efectoras de las clulas T, incluida Th0, Th1, Th2
y clulas T reguladoras96. Las DC activan tambin CTL CD8+
nave por medio de la presentacin de antgeno en el contexto de las molculas98 del MHC de clase I. Las respuestas
Th1 despus de la estimulacin de las DC requieren la citocina99 IL-12p70. Es menos comprendido el mecanismo del
desarrollo de Th2, y la ausencia o prdida de IL-12, ms que
la presencia de IL-4, parece ser el mecanismo predominante100. Sin embargo, la sealizacin CD86 de CD28 puede desempear tambin un papel en el desarrollo de Th2.
Las clulas T CD4+ colaboradoras de tipo 1 son cruciales
para el desarrollo101 de CTL. Se han sugerido dos mecanismos para esta respuesta. En la actualidad el modelo de interaccin tricelular ha sustituido a la hiptesis del modelo de
secrecin de citocinas inespecfico. En este modelo, las DC se
hallan parcialmente maduradas por seales inflamatorias en
la periferia. Sin embargo, el nivel de MHC y la expresin de
molculas coestimuladoras es insuficiente para la induccin
de CTL, y DC plenamente maduras (acondicionadas) pueden obtenerse slo por medio de la interaccin con clulas T
CD4+. Es importante que en los rganos linfoides secundarios la interaccin entre las clulas T CD4+ y las DC con exposicin a la IL-12 derivadas de DC induce la expresin de
CD154 en las clulas T CD4+ activadas102,103. La sealizacin
de CD40 de las DC induce unos niveles mayores de secrecin
de IL-12 y una mayor expresin102 de MHC y de CD86. Tanto
CD86 como IL-12, despus de la ocupacin de CD40, son factores crticos para la induccin de CTL (Fig. 7-8).
CARGA DE ANTGENOS
Las DC inmaduras captan antgeno de modo eficiente a travs de varios mecanismos, entre los que figuran la endocitosis
mediada por receptores, la macropinocitosis y la fagocitosis
de partculas. Los antgenos104,105 pueden ser procesados y
presentados por las vas del MHC de clases I o II. Las molculas de MHC de clases I y II son protenas de membrana muy
polimrficas que unen y transportan fragmentos peptdicos
de protenas intactas a la superficie de la APC y proporcionan
una presentacin de fragmentos peptdicos de protenas intracelulares y medioambientales para su escrutinio por las
clulas T. Las molculas de clase II presentan predominantemente antgenos derivados por el procesamiento de protenas exgenas solubles o dominios extracelulares de las protenas transmembranarias106,107. En contraste, las molculas
de clase I presentan predominantemente antgenos derivados de protenas endgenas o codificadas por virus108. En
ciertas circunstancias, las molculas de clase II presentan pptidos derivados de protenas endgenas109, y las molculas de
clase I presentan antgenos derivados de protenas solubles o
de dominios extracelulares de protenas transmembrana, fenmeno conocido como presentacin cruzada110.
117
Seal extraa o inflamatoria

Autoseal
Clula necrtica
TLR
DC
NFB
DC
IL-12
HSP-pptido
Periferia
Ganglio linftico
MHC
CD80/86
Baja CD40
DC
Baja IL-12
Seal dbil de clula T
Clula T
CD40L
MHC
CD80/86
Alta CD40
Alta IL-12
IL-12
NFB
DC
Asa de
retroalimentacin
positiva
Seal fuerte de clula T
IL-10
Anergia de clula T o induccin de T reg
CTL efectoras y clulas T Th1
Las DC tienen capacidad fagoctica, aunque inferior a la

de un macrfago. La ocupacin de receptores especficos
da comienzo a una cascada de transduccin de seales. En
las DC inmaduras, la macropinocitosis es constitutiva, permitiendo a las DC que hagan un muestreo rpido e inespecfico de grandes cantidades de lquido circundante. Las
DC inmaduras fagocitan bacterias, as como clulas e hifas
de las levaduras Saccharomyces cerevisiae y de Candida albicans,
por medio de tipos de fagocitosis por movimientos de plegamiento y cremallera111. Las DC internalizan tambin parsitos tales como Leihsmania, o hemates (RBC) parasitados
por plasmodios112. Las clulas apoptticas inducidas por infeccin vrica, radiacin o ultravioleta (UV), escasez de
suero o ligadura por ligando inductor de apoptosis relacionada con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) o por Fas
son internalizadas por DC inmaduras. De modo similar,
las DC internalizan cuerpos necrticos, pero stos activan las
DC como resultado de una sealizacin mediada por HSP113.
Los fagocitos identifican tales dianas empleando receptores
para el complemento, CD14, integrinas (entre ellas v3 y
v5, que pueden actuar en cooperacin con CD36 y trombospondina-1), miembros de la familia de receptores scavenger o el receptor especfico para la fosfatidilserina recientemente descrito114.
Las DC perciben el medio ambiente
a travs de receptores
Los receptores de antgeno ms abundantes expresados por
las DC son miembros de la familia de lectinas de tipo C que
reconocen antgenos glucosilados. Comprenden protenas
expresadas de modo especfico por las DC, como DEC-205,
y receptores ms ubicuos como el receptor para manosa
(MMR). Despus del reconocimiento de oligosacridos en
la superficie bacteriana por el MMR, el dominio constante
de Ig y partculas recubiertas por Ig por los receptores para
FIGURA 7-8
Activacin de las
clulas T por las clulas dendrticas
(DC). En ausencia de inflamacin, las
DC expresan bajos niveles de CD40 de
superficie y secretan bajos niveles de
IL-12. Estas DC anergizan la clula T o
inducen clulas T reguladoras productoras de IL-10. Las seales microbianas
activan los receptores semejantes a
Toll (TLR) e inducen en las DC la
expresin de altos niveles de CD40 de
superficie y la secrecin de altos niveles de IL-12. sta aumenta la expresin de superficie de CD40L por
las clulas T, que seala a DC para que
active NF-B. La va NF-B activada
lleva a una mayor diferenciacin de las
DC y a la secrecin de IL-12, promoviendo las CTL y las clulas T Th1.
Fc, o la membrana plasmtica de clulas apoptticas por receptores scavenger se inicia la fagocitosis115. El MMR media en
la captura de antgenos, su transporte a los endosomas y lisosomas y en la eficiente presentacin de antgenos116. Se expresa por las DC pero no por las LC116. La protena DEC-205
pertenece a la misma familia de receptores que el MMR. Se
halla implicada en la captacin de antgenos, as como en
funciones posteriores a dicha captacin, pero se desconoce
en gran medida su especificidad para los antgenos117. No
obstante, dirigir el antgeno frente al receptor de DEC-205 in
vivo puede inducir una tolerancia especfica de antgeno118.
Las DC inmaduras expresan los receptores119 para los
complementos CR3 y CR4, pero no para CR1 y CR2. Las DC
drmicas, pero no las LC, expresan CD88, el receptor para
C5a, permitiendo de este modo la captacin de antgeno recubierto con complemento. La molcula de adhesin
especfica de las clulas dendrticas (DC-SIGN) y la langerina son dos lectinas de tipo II con especificidad para la
manosa, expresada por las DC intersticiales y las LC, respectivamente120,121. La funcin normal de DC-SIGN es adhesiva,
en el sentido de que se une a ICAM-2 y 3, que es expresada
por clulas T o clulas endoteliales. Por lo tanto, DC-SIGN
desempea un papel en las interacciones DC-clulas T y en
la migracin de las DC desde la sangre o linfa. La langerina
induce la formacin de un compartimiento endoctico
nico de las LC, los grnulos de Birbeck120.
La disminucin de la internalizacin de antgenos por las
DC maduras restringe la especificidad de la estimulacin de
clulas T a aquellos antgenos encontrados en la periferia,
en donde es captado el antgeno. Se han propuesto dos mecanismos. El primero, la mayora de los receptores para antgenos, incluidos FcR, MMR, DEC-205, y receptores para
las HSP y cuerpos apoptticos, disminuyen su expresin
despus de la induccin de la maduracin de las DC. Esta
menor expresin de los receptores para antgenos por las
DC maduras representa un primer nivel de control de la
118
THOMAS
captacin de antgeno. El segundo, las DC maduras disminuyen el propio proceso endoctico.

Consecuencias de la regulacin de las DC
para la presentacin de antgenos
Se requiere actividad RelB para la diferenciacin mieloide122-124 de las DC. Adems de la interaccin dependiente
del contacto entre las DC y las clulas T, el ambiente de citocinas desempea un papel en la determinacin del desenlace de un encuentro entre las DC y las clulas T. Estudios
recientes sugieren un mecanismo por el cual podra mantenerse de modo constitutivo la tolerancia perifrica por las
DC mieloides en las que la actividad RelB y CD40 est suprimida o no est inducida. Puede producirse la presentacin
constitutiva de autoantgenos por DC RelB que drenan desde la periferia a los LN en ausencia de inflamacin. En los
sitios de captacin de antgenos sin inflamacin, las DC
mieloides inmaduras carecen de actividad RelB125. Adems,
se ha demostrado que una proporcin de DC no manipuladas tanto en la periferia como en los LN expresan escaso, si
alguno, CD40 constitutivamente y que dependen de seales
infecciosas para la induccin de CD40 y la produccin concomitante126 de IL-12. Por consiguiente, en ausencia de seales proinflamatorias, las DC mieloides pueden alcanzar
las LN sin actividad RelB y CD40 en la superficie celular127.
As, la sealizacin corriente arriba de las DC por antgenos
microbianos por medio de TLR y de otros receptores de reconocimiento de patrones, que llevan a la translocacin nuclear de RelB y a la induccin de CD40, proporciona una va
clave para la discriminacin por el sistema inmunitario de
antgenos cargados por DC del tejido mieloide perifrico
(vase Fig. 7-8). Las DC capaces de inducir la tolerancia de
las clulas T en LN se caracterizan por una expresin baja o
ausente de CD40 de la superficie celular y de expresin nuclear88 de RelB/p50. Cuando presentan autoantgenos derivados de clulas somticas, se propone que estas DC inducen de modo activo las clulas T reguladoras especficas de
autoantgenos que contribuyen al mantenimiento de la tolerancia perifrica128.
Las DC en la enfermedad reumtica
Pueden identificarse DC mieloides en sangre purificada reciente, lquido sinovial o suspensiones de clulas del tejido
sinovial de pacientes con AR, espondiloartropatas y gota129.
Las DC mieloides se enriquecen de tres a cuatro veces en lquido sinovial fresco o en tejido sinovial en comparacin
con sangre, y estn ms diferenciadas que los precursores
de las DC de la sangre130,131. Las DC del lquido sinovial y de
la sangre estimulan las clulas T alognicas en reposo con
una eficacia equivalente y ms eficientemente que los monocitos del lquido sinovial. Sin embargo, las DC del lquido
sinovial son claramente estimuladoras ms eficientes de clulas T autlogas en ausencia de antgeno exgeno130. Se
han identificado marcadores de expresin de DC, tanto de
clulas diferenciadas como no diferenciadas en el tejido
sinovial de RA. Las DC de las reas perivasculares enriquecidas en clulas T del tejido sinovial se caracterizan por la
expresin de CD86, RelB nuclear y CCR7 y se asocian con
clulas132-134 que expresan CCL19 y CCL21. Es interesante
sealar que la expresin ectpica de CCL19 es suficiente
para la formacin de tejido linfoide similar al observado en
el tejido sinovial reumatoide135. En contraste, las DC inmaduras de las capas de revestimiento (lining) y estroma (sublining) sinovial se caracterizan por la expresin de CCR6 y se
asocian con clulas134 que expresan CCL20.
En pacientes con SLE, las PDC se hallan reducidas en la
sangre y los monocitos activados por IFN- son APC efectivas in vitro136. Se ha propuesto que estas DC derivadas
de monocitos podran capturar de modo eficiente clulas
apoptticas y nucleosomas presentes en la sangre y tejido de
pacientes con SLE137. El IFN- activa no slo las clulas mieloides, incluidos monocitos y DC mieloides, sino tambin
las propias PDC, que se enriquecen en el sitio inflamatorio
de las lesiones cutneas del SLE138.
Clulas dendrticas foliculares

Las clulas dendrticas foliculares (FDC) residen en los centros germinales de los folculos de las clulas B de los rganos linfoides. Tienen un tamao celular similar al de un
linfocito pero se caracterizan por unas prolongaciones dendrticas largas y arrosariadas. Las clulas B con gran afinidad
por antgenos se forman en los centros germinales, lo que da
lugar a la formacin de clulas B de memoria. En los folculos, las clulas B proliferantes especficas de antgeno sufren
hipermutacin somtica de las partes variables de los genes
Ig, lo que da lugar a una progenie con afinidades variantes
del receptor de las clulas B (BcR) para el antgeno. Las FDC
rescatan clulas B de gran afinidad de los centros germinales
de la muerte celular apopttica, apoyando as la diferenciacin de clones de gran afinidad de clulas B de memoria
(Fig. 7-9). Las FDC se diferencian de las DC en que ni internalizan ni procesan antgenos, tampoco presentan antgenos en el contexto de MHC de clase II. Ms bien, las FDC
presentan antgenos nativos en forma de inmunocomplejos
sobre su superficie como cuerpos recubiertos de inmunocomplejos o iccosomas (immune complex-coated bodies). En la
superficie de las FDC, los inmunocomplejos139 se asocian
con los receptores para el complemento 1 y 2 (CD35, CD21)
y FcRIIb. Estas molculas no son exclusivas de las FDC. Sin
embargo, la expresin de la variante de splicing largo de
CD21 parece ser un marcador especfico140 de las FDC. Las
clulas B de los centros germinales expresan Fas, y la ligadura de Fas acelera la apoptosis a menos que las clulas B se encuentren en contacto con las FDC. stas bloquean la apoptosis al apoyar el aumento de expresin de la molcula
antiapopttica protena celular141 inhibidora semejante a
FLICE (cFLIP) por las clulas B. Las FDC atraen las clulas B
a los folculos por medio de la secrecin de la quimiocina
CXCL-13, que se une al receptor CXCR5 de las clulas B12,142.
Las clulas B se adhieren a las FDC por medio de IgR/CD21
e interacciones con integrinas143.
No se ha caracterizado el origen celular de las FDC. Hay
datos de que este precursor puede derivar de BM pero tambin de que puede tener un origen mesenquimatoso. Estas
posibilidades no son mutuamente excluyentes porque los
precursores mesenquimatosos pueden tener un origen en
clulas madre derivadas de BM y pueden circular en la sangre perifrica de lactantes y de adultos. En estudios con ratones deficientes en las familias TNF y TNF-R se ha demostrado la importancia del TNF-, la linfotoxina (LT)3,
LT2b1, y el TNF-R1 en la interaccin entre los linfocitos y el
precursor de FDC para la generacin de la red144 de FDC.
B
Proliferacin
Diferenciacin
Clulas
plasmticas
Anticuerpos
Inmunocomplejos
DC
Progenie proclive
a la apoptosis
B T
Proliferacin
Hipermutacin
Diferenciacin
B Muerte
FDC
B
celular
Zona del manto
B
Centro germinal
Clulas de memoria
Antgeno
RelB, el mismo factor de transcripcin crtico para la diferenciacin de las DC, desempea tambin un papel de
transcripcin importante en las FDC. Se halla presente en
el ncleo de una proporcin de FDC, tanto en ganglios
linfticos normales como en tejido linfoide ectpico, incluida la sinovial reumatoide. En lnea con este papel central en
el desarrollo de la estructura de los ganglios linfticos, los
ratones deficientes en RelB carecen por completo de ganglios linfticos. RelB es capaz de heterodimerizar en el
ncleo slo con p50 o p52. Es interesante sealar que tanto
los ratones deficientes en RelB como los deficientes en p52
tienen un trastorno de la formacin folicular, y las redes de
FDC son defectuosas despus de la exposicin antignica.
Aunque la expresin de TNF/LT se ve slo levemente afectada, la expresin de CXCL-13 se ve muy reducida en el bazo deficiente en RelB. As, se requiere la activacin de heterodmeros de p52-RelB corriente abajo de TNF/LT para la
expresin normal de las quimiocinas de asentamiento (homing)y el desarrollo apropiado de los rganos linfoides. Existe una considerable plasticidad para la red de FDC, ya que
las redes de FDC desaparecen despus de la administracin
de LTR soluble, pero se restablecen despus de cesar el tratamiento. De modo similar, los pacientes sometidos a tratamiento antirretroviral por infeccin HIV pueden regenerar
la red de FDC incluso despus de una intensa disfuncin y
de la involucin folicular en la enfermedad avanzada145.
Las FDC humanas tienen similitudes con los fibroblastos.
Adems, hay datos de que las FDC desarrollan rganos linfoides secundarios exteriores en sitios de inflamacin crnica, como en la glndula tiroides en la tiroiditis de Hashimoto, en las glndulas salivales en el sndrome de Sjgren,
y en el tejido sinovial reumatoide. En la RA, estas FDC expresan la forma larga de CD21 y atraen a clulas B por quimiotaxis por medio de la secrecin de CXCL-13. Es probable que los niveles locales altos de TNF- y LT hayan
contribuido a la diferenciacin de las FDC, ya sea a partir de
fibroblastos o de precursores procedentes de sangre perifrica in situ. Es importante sealar que se pueden inducir
lneas celulares de fibroblastos sinoviales para diferenciarse
en clulas con caractersticas y funcin semejantes a las de
las FDC, incluida la inhibicin de la apoptosis de las clulas B146-148. Se pueden inducir marcadores caractersticos de
FDC en algunas lneas en presencia de TNF- o de IL-1 in
vitro149. En conjunto, los datos sugieren que los productos y
los mecanismos de contacto derivados de los linfocitos en
119
FIGURA 7-9
Papel de las clulas
dendrticas foliculares (FDC) en el centro germinal. La activacin de la clula B
especfica de antgeno comienza en el rea
de las clulas T, cuando las clulas dendrticas (DC) presentan antgeno a las clulas
T e interactan con las clulas B. Algunas
clulas B se diferencian en clulas plasmticas productoras de anticuerpos. Los
inmunocomplejos resultantes son eliminados en el hgado o atrapados en la superficie de las FDC. En el centro germinal hay
proliferacin e hipermutacin somtica
de las clulas B. Slo las clulas B con IgR
de alta afinidad se unen al Ag presentado
por las FDC, previniendo de este modo la
apoptosis.
los sitios inflamatorios pueden dirigir la diferenciacin de

las FDC a partir de fibroblastos.
Comentarios finales
Desde las DC de los rganos linfoides a los osteoclastos, microglia cerebral y clulas de Kupffer, el sistema fagoctico
mononuclear, antiguo desde el punto de vista de la evolucin, ilustra la acusada diversidad de fenotipo y funcin resultante de la diferenciacin de precursores mieloides y de
monocitos en respuesta a seales ambientales. Estas clulas
no slo son elementos clave para el mantenimiento del
autorreconocimiento y de la defensa del husped, sino que
desempean tambin un papel crtico en la patologa de las
enfermedades inflamatorias.
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Inmunidad innata
S T E V E N A . P O R C E L L I C H A R L E S A . J A N E W A Y, J r .
e ha convertido en prctica comn en la inmunologa

dividir los mecanismos implicados en la defensa del
husped en componentes adaptativos e innatos (Tabla 8-1). Una respuesta inmunitaria especfica, como la produccin de anticuerpos o clulas T frente a un patgeno
particular, se denomina inmunidad adaptativa porque representa una adaptacin que se produce durante la vida de un
individuo como resultado de la exposicin a dicho patgeno. Las respuestas inmunitarias adaptativas implican la expansin clonal de linfocitos T y B que tienen un gran repertorio de receptores generados somticamente que pueden
ser seleccionados para reconocer virtualmente cualquier
patgeno. El sistema inmunitario adaptativo de cualquier
individuo dado se ve profundamente moldeado por los retos inmunolgicos encontrados por dicho individuo durante el curso de su vida. Una marca distintiva de las respuestas
inmunitarias adaptativas es que son muy especficas para el
agente desencadenante, y que proporcionan la base para la
memoria inmunolgica, que permite una mayor resistencia
frente a la infeccin futura por el mismo patgeno.
La inmunidad adaptativa es esencial para la supervivencia de todos los mamferos y de la mayora de otros vertebrados, pero tambin se halla implicada una amplia variedad
de otros mecanismos que no implican respuestas linfocitarias especficas de antgeno en la proteccin inmunitaria
efectiva. Estos diversos mecanismos se conocen colectivamente con el nombre de inmunidad innata porque no dependen de una exposicin previa a patgenos especficos
para su amplificacin. Tales respuestas estn controladas
por los productos de los genes de la lnea germinal que son
heredados y expresados de modo similar por todos los individuos normales. Los mecanismos inmunitarios innatos implican componentes tanto constitutivos como inducibles, y
emplean una amplia variedad de mecanismos de reconocimiento y efectores. Es importante sealar que en los ltimos
aos ha quedado claro que las respuestas inmunitarias innatas tienen una profunda influencia sobre la generacin y desenlace de las respuestas inmunitarias adaptativas. Esta capacidad del sistema inmunitario innato para instruir las
respuestas del sistema inmunitario adaptativo sugiere mltiples maneras en las que la inmunidad innata podra influir
sobre el desarrollo tanto de la inmunidad especfica a largo
plazo como de las enfermedades autoinmunitarias.
Orgenes evolutivos
de la inmunidad innata
A pesar de su clara importancia para la mayora de los organismos vertebrados, el sistema inmunitario adaptativo es un
desarrollo evolutivo relativamente reciente (Fig. 8-1). En
efecto, todos los animales invertebrados, e incluso algunos

vertebrados inferiores, carecen por completo de la capacidad para generar poblaciones de linfocitos portadores
de grandes familias de receptores antignicos clonalmente
diversos1,2. La capacidad para construir tales receptores requiri la adquisicin de un sistema de recombinacin especializado que media el ensamblaje de los segmentos gnicos
en las familias de receptores de las clulas T y B, que muy
probablemente se produjo como resultado de la invasin
del genoma de un vertebrado primitivo por el elemento
trasponible o virus portador de esta maquinaria3,4. Esta
etapa crtica en la evolucin del sistema inmunitario puede
trazarse hasta la aparicin de los ancestros del pez con mandbulas actual porque stos representan las especies ms primitivas sobre la tierra en la actualidad que se sabe poseen
una respuesta inmunitaria adaptativa5.
Por contraste, se cree que en todos los animales y plantas
hay elementos de la inmunidad innata y que deben haber
evolucionado con las formas de vida multicelulares ms
tempranas. En muchos casos, los componentes del sistema
inmunitario innato se hallan conservados de modo significativo en estructura y funcin a partir de los invertebrados
evolutivamente ms bajos hasta los vertebrados ms complejos1. Esta preservacin de los mecanismos inmunitarios
innatos, con sus funciones en gran medida intactas, a travs
de tales vastas distancias evolutivas, constituye una clara indicacin de su importancia, incluso en animales que han desarrollado respuestas inmunitarias adaptativas sofisticadas.
Reconocimientos de patgenos
por el sistema inmunitario innato

Algunos mecanismos de la inmunidad innata son constitutivos, es decir, que se expresan continuamente y que no se hallan modulados de modo significativo por la presencia o
ausencia de infeccin. Pueden verse ejemplos al respecto en
las funciones de barrera proporcionadas por las superficies
epiteliales que se hallan continuamente expuestas a la flora
microbiana, como las de la piel, el tubo digestivo y el aparato genital. Por contraste, los mecanismos inducibles de la inmunidad innata implican un aumento de la produccin de
mediadores y de las funciones efectoras que eliminan los microorganismos. La induccin se produce como resultado de
la exposicin a una amplia variedad de microbios y representa una forma menos especfica de reconocimiento inmunitario que se asocia con anticuerpos especficos y clulas T
que median en la inmunidad adaptativa. El principio bsico
que subyace en esta forma de respuesta es un proceso conocido como reconocimiento de patrones. Esta estrategia de reconocimiento se basa en la deteccin de patrones moleculares
123
124
PORCELLI
TABLA 8-1
Inmunidad innata
CARACTERSTICAS DIFERENCIALES DE LOS SISTEMAS INMUNITARIOS INNATO Y ADAPTATIVO*
Propiedad
Sistema inmunitario innato
Sistema inmunitario adaptativo
Receptores
Relativamente pocos (~ varios cientos?)

Fijados en el genoma
No se requiere redistribucin gnica
No clonal
Todas las clulas de una clase idnticas
Patrones moleculares conservados
Lipopolisacridos
cidos lipoteicoicos
Glucanos
Otros
Perfecta: seleccionada durante el tiempo
de evolucin
Inmediato o rpido (de segundos a horas)
Molculas efectoras microbicidas
Pptidos antimicrobianos
Superxido
xido ntrico
Citocinas (IL-1, IL-6, otras)
Quimiocinas (IL-8, otras)
Muchos (potencialmente 1014 o ms)

Codificados en segmentos gnicos
Se requiere la redistribucin gnica
Clonal
Todas las clulas de una clase distintas
Detalles de la estructura molecular
Protenas
Pptidos
Carbohidratos
Distribucin
Objetivos
Discriminacin entre lo propio y lo ajeno

Tiempo de accin
Respuesta
Imperfecta: seleccionada en las clulas somticas

individuales
Retrasada (das a semanas)
Expansin clonal o anergia de linfocitos T y B especficos
Citocinas (IL-2, IL-4, IFN, otras)
Produccin de anticuerpos especficos
Generacin de clulas T citolticas especficas
*Adaptada, con ligeras modificaciones, de Medzhitov R, Janeway, CA Jr: Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 20:197-216, 2002.
0
Mamferos
Reptiles
Aves
250
Condrictios
(tiburones, rayas)
No anticuerpos o clulas T MHC?

Timo? Bazo?
Complemento (ACP, LCP, C3)
Lectinas y otros PRR
Agnatha (pez
sin mandbulas)
450
Artrpodos (insectos)
Protocordados
(Ascidians)
Anlidos
(gusano de tierra)
750
Moluscos
Equinodermos
(erizo de mar)
mos
Deuterosto
Proto
sto
m
o
Tiempo hasta el presente (millones de aos)
Anfibios
Osteictios
(pez seo)
Anticuerpos, clulas T
MHC
Timo, bazo
Complemento (CCP, ACP, LCP, C3, MAC)
No anticuerpos o rechazo
de aloinjerto de clulas T (MHC?)
Complemento en algunos (todos?)
Celomados
900
Porferos
(esponjas)
Acelomados
FIGURA 8-1
Origen evolutivo antiguo del sistema inmunitario innato. Los estudios de los sistemas inmunitarios de una amplia gama de vertebrados e invertebrados han puesto de manifiesto que incluso los invertebrados ms primitivos poseen muchos componentes de inmunidad innata (p. ej.,
receptores de reconocimiento de patrones de las familias de lectina y semejantes a Toll, pptidos antimicrobianos y protenas del complemento). As, el sistema inmunitario innato es extraordinariamente antiguo, y ha surgido en una fase temprana de la evolucin de la vida multicelular. Por contraste, el sistema inmunitario adaptativo es un desarrollo mucho ms reciente, que no surgi hasta la aparicin de los ancestros de los tiburones y rayas actuales, hace
aproximadamente 400 millones de aos. Las primeras especies en adquirir un sistema inmunitario adaptativo han debido de surgir despus de la aparicin
de los ancestros directos del pez sin mandbulas de la actualidad (lampreas y lamprea glutinosa), que son las especies vivientes ms evolucionadas que
parecen carecer de todos los elementos de la inmunidad adaptativa (flecha). ACP: va alternativa del complemento; CCP: va clsica del complemento;
MAC: complejo de ataque de membrana; MHC: complejo principal de histocompatibilidad; LCP: va del complemento activada por lectinas. (Adaptada de
Sunyer JO, Zarkadis IK, Lambris JD: Complement diversity: a mechanism for generating immune diversity? Immunol Today 19:519, 1998.)
conservados que se dan comnmente, y que son productos

esenciales o componentes estructurales de los microbios.
PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS
CON PATGENOS
El nombre general dado a las dianas del reconocimiento inmunitario innato es el de patrones moleculares asociados con patgenos (PAMP). Son stos unas caractersticas estructurales
o componentes distintivos de los microorganismos y que no
se encuentran normalmente en el husped animal. El ejemplo mejor conocido de un PAMP es el lipopolisacrido bacteriano (LPS), un glucolpido ubicuo constituyente de las
membranas externas de las bacterias gramnegativas. Otro
ejemplo importante es la estructura del peptidoglucano,
presente como estructura bsica de la pared celular en casi
todas las bacterias. Estas estructuras pueden variar parcialmente de una a otra bacteria, pero los elementos bsicos se
hallan conservados, y proporcionan la posibilidad de reconocimiento de un amplio conjunto de patgenos al percibir
un nmero nico o relativamente pequeo de PAMP. Se
sabe, en la actualidad, que muchos PAMP que sirven como
dianas de reconocimiento para la respuesta inmunitaria innata se asocian con bacterias, hongos o virus.
Receptores de reconocimiento de patrones
El reconocimiento de PAMP est mediado por una coleccin de molculas codificadas en la lnea germinal conocidas de modo colectivo como receptores de reconocimiento de patrones (PRR) (Tabla 8-2). Estos receptores son protenas del
husped que han evolucionado durante muchos millones
TABLA 8-2
Ejemplos
PRR secretados
Colectinas
Lectina que une manano
Ficolinas
Protenas surfactantes
(SP-A, SP-B)
Pentraxinas cortas (CRP, SAP)
Pentraxinas largas
Receptores de la familia de lectinas
Receptor de la manosa
de macrfagos
DEC-205
Dectina-1
Receptor scavenger A
MARCO
Receptores del complemento
CD11b/CD18 (CR3)
CD21/35 (CR2/1)
Receptores semejantes a Toll
Protenas NOD
PRR sealizadores
de aos de seleccin natural, para tener especificidades definidas para PAMP particulares expresados por microorganismos. Se calcula que el nmero total de PRR presentes en
los vertebrados complejos como los humanos es de varios
centenares, nmero limitado por el tamao del genoma de
cualquier animal y por el nmero de genes que puede dedicar a la proteccin inmunitaria. Se calcula, por ejemplo, que
el genoma humano contiene, aproximadamente, 30.000 genes, la mayora de los cuales no se relacionan directamente
con el sistema inmunitario. Esto demuestra una de las grandes diferencias entre los sistemas inmunitarios innato y
adaptativo, porque ste puede poseer del orden de 1014 o
ms de diferentes receptores generados somticamente para
antgenos extraos en forma de anticuerpos y de receptores
de clulas T. Con su conjunto de receptores mucho ms limitado, el sistema inmunitario innato emplea la estrategia de
tomar como objetivos PAPM muy conservados, compartidos
ampliamente por grandes clases de microorganismos. Dado
que la mayora de los patgenos contienen PAMP, esta estrategia permite la generacin de al menos una inmunidad parcial frente a la mayora de las infecciones.
Los PRR son expresados por muchos tipos celulares, algunos de los cuales son clulas efectoras especializadas del sistema inmunitario (p. ej., neutrfilos, macrfagos, clulas
dendrticas, linfocitos) y algunos que no son considerados
generalmente como parte del sistema inmunitario (p. ej., clulas epiteliales y endoteliales). A diferencia de los receptores de las clulas T y B empleados para el reconocimiento
inmunitario adaptativo, la expresin de los PRR no es clonal, lo que significa que todos los receptores exhibidos por
un tipo celular dado (p. ej., macrfagos) tienen una estructura y especificidad idnticas. Cuando los PRR reconocen y
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES (PRR)
Clase de receptores
PRR endocticos
125
Sitios de expresin
prominentes
Plasma
Macrfagos, clulas
dendrticas, algunos
endotelios, epitelios,
y clulas musculares
lisas
Macrfagos, clulas
dendrticas, epitelios
Ligandos principales
Funcin
Conjuntos de
carbohidratos tpicos de
las cpsulas bacterianas,
hongos y otros microbios
Clulas apoptticas y
restos celulares, incluida
la cromatina
Polisacridos de la pared
celular (mananos y
glucanos), LPS, LTA
y clulas y partculas
opsonizadas
Activacin del complemento

Opsonizacin
Mltiples patrones
moleculares asociados
con patgenos
conservados
(LPS, LTA, dsRNA,
lipoprotenas, flagelina,
DNA bacteriano, otros)
Captacin de patgenos
por los fagocitos
Liberacin de ligandos
a los compartimentos
procesadores de antgenos
Eliminacin de restos
celulares y extracelulares
Activacin de la inmunidad
innata inducible (pptidos
antimicrobianos, citocinas,
especies reactivas de
oxgeno y nitrgeno)
Instruccin de la respuesta
inmunitaria adaptativa
CR2/1: receptores del complemento 2 y 1; CR3: receptor del complemento 3; CRP: protena C reactiva; DEC-205: clulas dendrticas y epiteliales, 205 kdaltons; dsRNA: RNA
de doble cadena; LPS: lipopolisacrido; LTA: cido lipoteicoico; MARCO: receptor de macrfagos con estructura colagenosa; NOD: dominio de oligomerizacin de unin de
nucletidos; SAP: protena P de amiloide srica; SP-A: protena surfactante A; SP-B: protena surfactante B.
126
PORCELLI
Inmunidad innata
se unen a sus PAMP asociados, se desencadena en las clulas

efectoras portadoras de los PRR la activacin para llevar a
cabo sus funciones efectoras inmunitarias inmediatamente,
sin tener que sufrir proliferacin y expansin, como en el
caso de las respuestas inmunitarias adaptativas. Ello explica
el comienzo mucho ms rpido de las respuestas inmunitarias innatas.
En los ltimos aos, se ha producido un considerable progreso en la identificacin de muchos PRR importantes implicados en la induccin de la inmunidad innata. Estos receptores pueden clasificarse en tres clases funcionales: PRR
secretados, endocticos y sealizadores (vase Tabla 8-2).
Adems, muchos de los PRR conocidos pueden clasificarse
en familias estructuralmente definidas atendiendo a unos
pocos dominios de protenas caractersticos. Entre stos, el
mejor conocido incluye las protenas con dominios de lectina dependientes de calcio, dominios de receptores scavenger
y dominios repetidos ricos en leucina.
PRR de la familia de las lectinas
Los dominios de lectinas dependientes de calcio son mdulos comunes de protenas secretadas y protenas a la membrana implicadas en la unin de estructuras carbohidratadas. Un PRR bien caracterizado que pertenece a esta clase
es la lectina que une manano (MBL), conocida tambin como protena que une manosa soluble, que representa un
PRR segregado que funciona en la iniciacin de la cascada
del complemento6,7 (Fig. 8-2). Esta protena es sintetizada
principalmente en el hgado de modo constitutivo, aunque
su produccin puede verse aumentada como un reactante
de fase aguda por muchos tipos de infeccin. La MBL se une
a carbohidratos de las membranas externas y cpsulas de
muchas bacterias8-10, as como hongos11 y algunos virus12,13 y
parsitos14. Aunque los azcares manosa y fucosa unidos por
la MBL pueden hallarse tambin en las superficies de las
clulas de los mamferos normales, stos se hallan presentes
con una densidad muy baja o con orientacin errnea para
unirse de modo eficiente a los dominios de lectina de la
MBL. Por el contrario, los revestimientos de muchos microorganismos contienen un conjunto de estos azcares que
permite una fuerte unin de la MBL. As, en este caso, el espaciamiento y orientacin de residuos de carbohidratos especficos comprende el PAMP que desencadena la activacin de la inmunidad innata por la MBL. sta funciona
como uno de un pequeo nmero de PRR secretados que
pueden iniciar la va lectnica de activacin del complemento. Al menos otras dos protenas solubles con actividad
lectnica en el plasma humano, conocidas como ficolinas
(ficolina/P35 y ficolina H), pueden activar tambin esta va
despus de su interaccin con polisacridos bacterianos15.
Se sabe tambin que varios de los PRR del tipo de lectina
soluble desempean un papel importante en la opsonizacin de microbios al unirse a sus superficies y dirigirlos a los
receptores de las clulas fagocticas. Entre stos se encuentran las protenas surfactantes del pulmn (SP), SP-A y SP-D,
que de modo similar reconocen y se unen a los cdigos de
azcares de superficie de los microbios en el aparato respiratorio16-18. Estas molculas tienen una estructura similar a
la MBL, y ambas tienen dominios semejantes al colgeno y
la lectina, y en conjunto comprenden una familia de PRR
solubles conocida como colectinas17. Otra familia de PRR
solubles que lleva a cabo una funcin similar en el plasma es
la de las pentraxinas, as denominada porque est formada
por la asociacin de cinco subunidades proteicas idnticas19. Esta familia incluye los reactantes de fase aguda, protena C reactiva (CRP) y la protena P amiloide srica19,20
(SAP), y tambin varias de las denominadas pentraxinas largas, que tienen una estructura polipeptdica extendida con
homologa con las clsicas pentraxinas cortas (p. ej., CRP y
SAP) slo en sus dominios carboxiterminales21,22. Las pentraxinas largas son expresadas en una variedad de tejidos y
clulas diferentes, y sus funciones son, en su mayor parte,
desconocidas. Sin embargo, se ha demostrado que la pentraxina larga PTX3 desempea un papel importante no
redundante en la resistencia a la infeccin fngica en ratones, lo que indica que al menos algunas de estas protenas
se hallan implicadas en la inmunidad innata23.
MBL
Carbohidratos
Dominio
Dominio
semejante de reconocimiento
Regin al colgeno de carbohidratos
rica
en cistena
Superficie bacteriana
FIGURA 8-2
Estructura y funcin de la lectina que une manano (MBL), ejemplo de un receptor soluble de reconocimiento de patrones.
Izquierda: MBL es una estructura proteica multimrica con mltiples dominios de lectina que une carbohidratos. Tres polipptidos idnticos de 32 kDa se
asocian para formar una subunidad, que a continuacin oligomeriza para formar complejos funcionales (se ilustra la forma trimrica que consta de tres
subunidades, que es uno de los diferentes tamaos oligomricos que se han observado en la MBL). Cada polipptido de la subunidad contiene un dominio N-terminal rico en cistena, un dominio semejante al colgeno, una regin cervical, y un dominio C-terminal de reconocimiento de carbohidratos. Derecha: Iniciacin de la va de la lectina para la activacin del complemento por MBL. Los dominios de reconocimiento de carbohidratos de MBL se unen a
los carbohidratos que son caractersticos de las superficies bacterianas. Este hecho lleva al reclutamiento de otras varias protenas sricas, como la protena pequea asociada a MBL (sMAP), y las tres serinproteasas asociadas a MBL (MASP1, MASP2, MASP3). La actividad protesica de MASP2 escinde las
subunidades C4 y C2 del complemento, generando la C3 convertasa (C4bC2a). La MASP1 es capaz de escindir C3 directamente. El depsito de los productos de escisin de C3 en la superficie bacteriana da lugar a la opsonizacin y fagocitosis de la clula bacteriana.
Adems de estas protenas solubles, se sabe que existe un

gran nmero de glucoprotenas ligadas a la membrana con
dominios de lectina, y algunas de ellas participan en la inmunidad innata sirviendo como PRR endocticos para la captacin de microbios o de productos microbianos (Fig. 8-3).
Uno de los mejor estudiados es el receptor de la manosa de
los macrfagos (MMR)24. A pesar de que fue identificado
originalmente en los macrfagos alveolares y de que se sabe
que se expresa en subgrupos de macrfagos por todo el
organismo, este receptor se expresa tambin en varios otros
tipos celulares, como ciertos endotelios, epitelios y clulas
musculares lisas. El MMR es una protena que contiene dominios de multilectina y est anclado a la membrana, mediando
la unin de una amplia gama de patgenos que lleva a su
internalizacin por endocitosis y fagocitosis6,25-27. Aunque la
principal funcin del MMR parece ser dirigir la captacin
de sus ligandos, hay tambin datos que indican que este
receptor es capaz de sealar la modificacin de las funciones de los macrfagos despus de la unin efectiva del
receptor28.
C
127
PRR de la familia de receptores scavenger
La familia de receptores scavenger contiene una amplia gama

de protenas de superficie celular que se expresan ms prominentemente en los macrfagos, clulas dendrticas y clulas endoteliales29,30 (vase Fig. 8-3). Aunque fueron definidas
originalmente por su capacidad para unir y captar lipoprotenas sricas modificadas, unen tambin una amplia gama
de otros ligandos que incluyen bacterias y algunos de sus
productos asociados. Dos miembros de esta familia que se
han implicado como PRR para la inmunidad innata son el
receptor scavenger A (SR-A) y una molcula relacionada,
denominada receptor de macrfago con estructura colagenosa (MARCO)30-33. Estas dos molculas contienen un dominio rico en cistena de receptor scavenger (SRCR) en sus
extremos distales de membrana y un tallo semejante al colgeno con una estructura trihelicoidal. Se sabe que ambos
unen bacterias, y se ha demostrado que el SR-A une PAMP
bien conocidos34,35, como cidos lipoteicoicos y LPS. Los ratones convertidos en deficientes en SR-A por desestructuraC
Extracelular
Citoplsmico
N N N
N N N
N N N
SR-A I
SR-A II
MARCO
Familia de receptores scavenger
C
MMR
C
DEC-205
Familia de lectinas
FIGURA 8-3
Receptores de reconocimiento de patrones endocticos de las familias de receptores scavenger y de la lectina. A la izquierda
se muestran ilustraciones esquemticas de tres miembros de la familia de receptores scavenger. Son complejos trimricos de los polipptidos transmembrana de tipo II que tienen sus posiciones N-terminales en el citoplasma y sus posiciones C-terminales en el espacio extracelular. Se indican tres dominios
estructurales extracelulares distintos: (a) el dominio rico en cistena del receptor scavenger (SRCR) (ausente en SR-A II), que no tiene en la actualidad una
funcin conocida; (b) dominio semejante al colgeno que se halla implicado en la unin de ligandos polianinicos; (c) dominio -helicoidal superenrollado (ausente en MARCO) que se cree ayuda a la trimerizacin del receptor. A la derecha figuran dos ejemplos de receptores de reconocimiento de patrones endocticos del dominio multilectnico, el receptor para la manosa de los macrfagos (MMR) y DEC-205. Los distintos dominios extracelulares en estos
receptores incluyen: (d) un dominio N-terminal rico en cistena; (e) un dominio semejante a la fibronectina, y (f) mltiples dominios de lectina dependientes del calcio (tipo C) que une diversos ligandos de carbohidratos. (Reproducida, en parte, de Peiser L, Mukhopadhyay S, Gordon S: Scavenger receptors in innate immunity. Curr Op Immunol 14:123-128, 2002.)
128
PORCELLI
Inmunidad innata
cin gnica dirigida muestran una mayor susceptibilidad a

las infecciones causadas por varias bacterias, y proporcionan
de este modo datos fiables del papel de los receptores scavenger en la inmunidad protectora, muy probablemente por
medio de la activacin de mecanismos inmunitarios innatos36-38. Aunque estos miembros de la familia de receptores
scavenger funcionan claramente como PRR endocticos en la
captacin de microbios, an no se ha establecido su potencial para servir como receptores de sealizacin.
que contienen LRR y que son protenas solubles del citosol

y, muy probablemente, estn implicadas en el reconocimiento de PAMP expresados por patgenos intracelulares39-42.
Estas molculas se hallan estrechamente relacionadas en estructura y funcin con protenas de invertebrados y plantas
que se hallan tambin implicadas en la resistencia a patgenos, subrayando el origen evolutivo antiguo de estas vas
para la defensa del husped, que parecen haber sido reconociblemente conservadas durante, aproximadamente,
mil millones de aos de evolucin43,44.
PRR con dominios repetidos ricos en leucina
Los dominios repetidos ricos en leucina (LRR) son mdulos estructurales que se encuentran en muchas protenas,
como los PRR implicados en la sealizacin de la activacin
de la inmunidad innata. Las molculas de esta clase incluyen muy notablemente la familia recientemente descubierta de receptores semejantes a Toll (TLR) de los mamferos,
que son molculas de transduccin de seales unidas a la
membrana que desempean un papel central en el reconocimiento de patgenos extracelulares y vacuolares. Las protenas del dominio de oligomerizacin de unin de nucletidos (NOD) del citoplasma son otro grupo de receptores
Receptores semejantes a Toll
El primer miembro de la familia Toll descubierto fue la protena Toll de Drosophila, que se identific como componente de una va de sealizacin que controlaba la polaridad dorsoventral durante el desarrollo del embrin de
mosca45. La secuencia de Toll demostr que se trataba de
una protena transmembranaria con un gran dominio extracelular que contena LRR repetidos con distribucin en
tndem en el extremo N-terminal, seguido de un dominio
rico en cistena y un dominio de sealizacin intracelular
(Fig. 8-4). Se sugiri un papel para Toll en las respuestas in-
MD-2
Ligando
LPS
CD14
CD14
c
PKR
IRAK-2
PI3
Cinasa
p110
TLR6
Tollip
MyD88
IRAK
MyD88
p85
TLR2
Rac1
Tollip
IRAK
TLR4
TLR4
TIRAP/MAL
Membrana
plasmtica
Akt
MAPK
NF-B
MAPK
NF-B
FIGURA 8-4
Receptores semejantes a Toll y protenas asociadas. Izquierda: TLR4 es un polipptido transmembrana presente en la membrana
plasmtica como homodmero. El polipptido de TLR4 tiene tres regiones extracelulares distintas: (a) un dominio N-terminal en el flanco; (b) la regin
repetida rica en leucina (LRR), que contiene 21 motivos ricos en leucina y se cree que se halla directamente implicada en la unin al LPS y otros ligandos,
y (c) un dominio C-terminal en el flanco rico en cistena. Los dominios citoplsmicos de TLR4 y de todos los otros TLR tienen homologa con el receptor
para IL-1 humano y reciben la denominacin de dominios de receptores Toll-IL-1 (TIR). La porcin extracelular de TLR4 se asocia con, al menos, otras
dos protenas, CD14 y MD-2, que se hallan implicadas en el reconocimiento de ligandos. Los dominios TIR intracelulares se asocian con mltiples protenas adaptadoras (MyD88, TIRAP/MAL, Tollip), que une el complejo receptor a cinasas que activan las cascadas de sealizacin. En relacin con TLR4, y
probablemente con la mayora de los otros TLR, la activacin de la cinasa asociada con el receptor de IL-1 (IRAK) es una etapa importante que lleva a la
liberacin de la forma activa del factor de transcripcin NF-kB. Adems, la sealizacin por medio de TLR4 lleva tambin a la transduccin de seales por
medio de proteincinasas activadas por mitgenos (MAPK), proteincinasa que une RNA de doble cadena (PKR) y otros miembros de la familia IRAK, como
IRAK-2. Derecha: TLR2 reconoce un conjunto diferente de ligandos, que funciona como parte de un complejo heterodimrico con otros TLR, como TLR6.
El complejo TLR2/6 comparte muchas caractersticas con el complejo TLR4 en trminos de sus protenas asociadas. Sin embargo, el dominio TIR de TLR2
parece tambin que recluta fosfatidil-3-OH cinasa (PI3 cinasa, subunidades p85 y p110) y la GTPasa Rac1 asociada a la membrana, lo que permite la activacin de otras molculas de sealizacin, como la serina/treonina cinasa Akt. As, aunque las principales vas de sealizacin activadas por diferentes TLR
son similares o idnticas (es decir, activacin de NF-kB y MAPK), parece probable que cada complejo TLR pueda mostrar sutiles diferencias en sus vas
secundarias de transduccin de seales. Estas diferencias pueden llevar a un solapamiento parcial pero a distintos desenlaces en respuesta a ligandos reconocidos por diferentes complejos TLR. (Adaptada de Underhill DM, Ozinsky A: Toll-like receptors: key mediators of microbe detection. Curr Opin Immunol 14:103-110, 2002.)
munitarias por la observacin de que su dominio intracelular muestra homologa con el dominio citoplsmico del
receptor de interleucina-1 (IL-1R)46 de los mamferos. Posteriormente, se confirm esta asociacin en estudios que
mostraron que Toll era crtico para la respuesta antifngica
en la mosca, ligando esta va por primera vez con la inmunidad innata47. La identificacin de Toll en Drosophila llev
finalmente a la bsqueda de protenas similares en mamferos, y este esfuerzo se ha visto recompensado, proporcionando al menos 10 TLR, tanto en ratones como en humanos48,49. Todas estas molculas contienen grandes dominios
extracelulares con mltiples LRR, as como dominios de
sealizacin intracelular conocidos como dominios Toll/
IL-1R o TLR. Muchos de estos TLR se han asociado en la
actualidad con respuestas inmunitarias innatas frente a
diversos PAMP de diferentes microorganismos.
TLR4 y respuesta al LPS. El primer TLR humano identificado fue la molcula ahora designada como TLR4, que es un
componente fundamental en la respuesta a uno de los PAMP
ms comunes, el LPS bacteriano50. Estudios anteriores sobre
la respuesta al LPS haban identificado dos protenas, CD14 y
la protena de unin del LPS (LBP), como molculas implicadas en la unin del LPS a la superficie de las clulas que responden al LPS. Sin embargo, estas molculas no posean
potencial alguno para la transduccin de seales al interior
de la clula, de modo que no estaba claro cmo la unin del
LPS conducira a la activacin de respuestas celulares asociadas con la infeccin por bacterias gramnegativas. La respuesta a este acertijo fue proporcionada por estudios de
clonacin posicional del gen lps en el ratn C3H/HeJ hiporresponsivo al LPS51,52. Se puso de manifiesto la sustitucin de
un nico aminocido en el dominio de sealizacin del
TLR4. La posterior supresin especfica del gen TLR4 por
desestructuracin gnica dirigida en ratones confirm el
papel esencial de esta molcula en la respuesta al LPS porque
estos ratones con gen TLR4 desactivado no tienen casi respuesta al LPS y son muy resistentes al choque endotxico53-55.
Los estudios bioqumicos proporcionan un apoyo adicional
para la identificacin del TLR4 como un componente del
receptor para el LPS. Estos estudios muestran que el LPS
unido a la superficie de las clulas se halla en ntimo contacto con CD14 y con TLR4, as como con otra protena denominada MD-2, que parece llevar a cabo una funcin accesoria
en la unin del LPS al complejo receptor56. Posteriores estudios han aclarado muchos de los elementos corriente abajo
en las vas de sealizacin que conectan TLR4 con la activacin de genes asociados con la inmunidad innata inducible57-61 (vase Fig. 8-4). Estudios de las vas de sealizacin de
Toll en Drosophila identificaron el factor nuclear de transcripcin kB (NF-kB) como uno de los efectores clave de la activacin gnica despus de la unin efectiva de Toll, y esta va
bsica en la mosca parece hallarse muy conservada en animales superiores, incluidos los mamferos62.
Otros PAMP reconocidos por TLRS. La bsqueda de ligandos que llevan a la sealizacin a travs de varios TLR ha
demostrado que esta familia de PRR es responsable colectivamente de respuestas inmunitarias innatas a un conjunto
extraordinario de PAMP. Adems de su papel central en la
sealizacin de respuestas al LPS, se ha demostrado que
TLR4 se halla implicado en respuestas a mltiples ligandos
diferentes, tanto propios como extraos. Se ha demostrado
que el agente antimittico Taxol simula la sealizacin inducida por el LPS en clulas de ratn63-65 por medio de una
129
va que requiere TLR4 y MD-2. Otros ligandos extraos de

TLR4 son la protena de fusin (protena F) del virus respiratorio sincitial66,67 y la protena 60 del choque trmico
(HSP60) de clamidia68,69. Es interesante mencionar que
TLR4 puede sealar tambin en respuesta a HSP60 de mamferos, protena expresada en mayores niveles y, muy probablemente, liberada por clulas estresadas o daadas70.
Esto representa una variacin del principio de reconocimiento de patrones en que el patrn no es un PAMP producido directamente por un patgeno, sino ms bien una caracterstica estructural asociada con clulas infectadas o
fsicamente daadas del husped. Otro ejemplo es el aportado por la activacin de la sealizacin a travs de TLR4
por la regin del dominio extra A (EDA) de la fibronectina,
producida por splicing alternativo de RNA en respuesta a
lesin o inflamacin tisulares71.
La gama de PAMP reconocidos por medio de TLR2 es,
probablemente, incluso mayor que por TLR4. En la actualidad se sabe que TLR2 se halla implicado en la sealizacin
en respuesta a mltiples PAMP de bacterias gramnegativas y
grampositivas, incluidas estructuras tales como LPS, peptidoglucano, lipoprotenas bacterianas, glucolpidos derivados de parsitos, y polisacridos de la pared de las clulas
fngicas54,72-75. TLR2 no funciona de modo independiente
en la respuesta a estos PAMP, sino que forma heterodmeros
con TLR1 o con TLR6. Esta capacidad para emparejarse
con otros TLR parece hasta el momento presente ser exclusiva de TLR2 porque otros TLR que han sido estudiados cuidadosamente (p. ej., TLR4 y TLR5) muy probablemente
funcionan slo como homodmeros. Otros TLR con ligandos actualmente definidos son TLR5 (implicado en la respuesta a la flagelina bacteriana)76, TLR3 (RNA de doble cadena)77, y TLR9 (DNA bacteriano no metilado)78. Resulta
evidente que la mayora de los microbios, si no todos, contienen mltiples PAMP que son reconocidos por diferentes
TLR. Por ejemplo, una bacteria tpica que expresa LPS contiene tambin DNA no metilado y peptidoglucano, y de este
modo generar seales no slo a travs de TLR4, sino presumiblemente tambin a travs de TLR2 y TLR9. Dado que
diferentes TLR son capaces de activar distintas cascadas de
sealizacin (vase Fig. 8-3), la capacidad de una nica clula para detectar varias caractersticas diferentes de un patgeno simultneamente con mltiples TLR puede ayudar
a que la respuesta inmunitaria innata sea regulada ms finamente para responder a una exposicin particular79.
Mecanismos efectores de las respuestas
inmunitarias innatas
La capacidad para reconocer patgenos por medio de los
PRR permite que se activen numerosos mecanismos antimicrobianos efectores por la respuesta inmunitaria innata.
Estas respuestas llevan a la destruccin de patgenos a
travs de la produccin de molculas efectoras con actividades microbicidas directas, incluido el complejo de ataque a
la membrana del complemento, una variedad de pptidos
antimicrobianos y las especies reactivas de oxgeno y nitrgeno generadas en el interior de las clulas fagocticas.
En los invertebrados, estos mecanismos representan virtualmente la totalidad de la respuesta protectora frente a los
invasores microbianos. Sin embargo, en la mayora de
los vertebrados, incluidos los mamferos, el reconocimiento
130
PORCELLI
Inmunidad innata
inmunitario innato tiene tambin profundos efectos sobre

el desencadenamiento y programacin de la respuesta inmunitaria adaptativa que sigue poco despus. Esta capacidad del sistema inmunitario innato para instruir la respuesta adaptativa tiene implicaciones importantes para el
desarrollo de la inmunidad protectora a largo plazo frente
a las infecciones, y puede desempear tambin una parte
crtica en los mecanismos que llevan a la autoinmunidad.
TIPOS CELULARES QUE MEDIAN
EN LA INMUNIDAD INNATA
Muchos tipos de clulas tienen la capacidad para montar al

menos una respuesta limitada a los PAMP, pero los tipos celulares ms efectivos a este respecto son, probablemente, los
fagocitos especializados, tales como macrfagos, neutrfilos
y clulas dendrticas. Con el reconocimiento de los estmulos
microbianos, estas clulas tienen la capacidad de aumentar
la NADPH oxidasa por el ensamblaje de los componentes de
este complejo enzimtico de las membranas fagosmicas,
conduciendo a la activacin de la bomba oxidativa que produce iones superxido microbicidas80. Muchas clulas
fagocticas aumentan tambin su expresin de la sintasa del
xido ntrico inducible (iNOS, o NOS2) al entrar en contacto con varios PAMP81,82. Esto lleva a la produccin de especies reactivas de nitrgeno, incluido xido ntrico y peroxinitrito, que tienen potentes actividades microbicidas
directas. Estas respuestas son sinrgicas porque la actividad
antimicrobiana del sistema oxidativo de los fagocitos se ve
aumentado frecuentemente por la expresin de especies
reactivas de oxgeno.
LINFOCITOS SEMEJANTES A INNATOS
Algunos subgrupos de linfocitos distintos desempean tambin un papel importante en las respuestas inmunitarias innatas. Un grupo de tales linfocitos, las clulas asesinas naturales (NK), parecen ser miembros verdaderos del sistema
inmunitario innato. Estos linfocitos no expresan receptores
generados por recombinacin somtica y de este modo dependen de los receptores codificados por la lnea germinal
para sealizar sus respuestas frente a las clulas infectadas
por patgenos83. Las clulas NK participan en la respuesta
innata temprana frente a clulas infectadas por virus y, probablemente, tambin por bacterias, por medio de la expresin de actividad citotxica y la secrecin de citocinas84.
Se han identificado otros varios subgrupos de linfocitos
que pertenecen a las estirpes de las clulas T y B como participantes en la respuesta rpida frente a los patgenos a los
que el husped no ha estado previamente expuesto. Aunque
estas clulas expresan receptores para antgenos clonalmente
variables y somticamente reordenados (as, receptores para
antgeno de clulas T o inmunoglobulinas de membrana), y
de este modo podran ser clasificados como componentes del
sistema inmunitario adaptativo, su modo de funcionamiento
es mucho ms caracterstico de la inmunidad innata que de
la adaptativa. Estos linfocitos semejantes a innatos (ILL) pueden representar los vestigios de los sistemas inmunitarios
adaptativos primitivos, y parece que han sido conservados
hasta grados diversos porque continan realizando contribuciones especializadas a la inmunidad del husped85.
Entre los ILL reconocidos en la actualidad hay dos poblaciones de clulas B, conocidas como los subgrupos B1 y de
la zona marginal (MZ) de las clulas B86,87. stas se hallan

implicadas en la produccin espontnea de anticuerpos naturales, en gran parte inmunoglobulinas codificadas por la
lnea germinal y que son reactivas a los determinantes microbianos expresados comnmente. Adems, ambas poblaciones de clulas B generan respuestas rpidas independientes de la clula T despus de las agresiones bacterianas
y contribuyen de este modo a primera lnea de la defensa inmunitaria que precede al comienzo tardo de la inmunidad
adaptativa.
Entre las clulas T, se han identificado y caracterizado en
detalle dos poblaciones de ILL: las clulas T y las clulas
T NK. Las clulas T expresan receptores somticamente
reordenados que emplean un nmero limitado de genes de
la regin variable y se cree que reconocen un espectro estrecho de ligandos extraos o propios88. En los humanos se
han definido, al menos parcialmente, las especificidades de
dos subgrupos de clulas T . Una de estas, la poblacin
circulante principal que expresa el producto gnico V2,
responde rpidamente y sin inmunizacin previa a una variedad de pequeos compuestos alquilfosfatos y alquilaminas
producidos por muchas bacterias. Otro subgrupo, caracterizado por la expresin del producto del gen V1, responde a las molculas propias de las familias89,90 de molculas A y B relacionadas con la cadena MHC-clase I(MICA/B)
y de CD1. Estas molculas pueden servir como marcadores
del estrs celular y su expresin se incrementa en las clulas
en el contexto de infeccin o inflamacin, lo que lleva a la
activacin de clulas T portadoras de V1.
Parece que un principio similar se halla implicado en el
funcionamiento de las clulas T NK, as denominadas por
su coexpresin de un receptor de antgeno de clula T y
una variedad de molculas receptoras que se asocian tpicamente con las clulas85,91 NK. Al igual que las clulas T , las
clulas T NK tienen receptores para antgenos reordenados
somticamente que emplean un conjunto limitado de genes V y, muy probablemente, reconocen una estrecha gama
de antgenos extraos o propios. Una poblacin mayor de
clulas T NK es reactiva con la molcula CD1d semejante a
MHC de clase I, y parece que estas ILL se activan por el reconocimiento de una variedad de ligandos de lpidos o glucopptidos que pueden ser presentados por CD1d. Las
clulas T NK realizan importantes contribuciones a varios
tipos diferentes de respuestas inmunitarias innatas y adaptativas91 y pueden desempear un papel particularmente
importante en la inmunorregulacin para prevenir la
autoinmunidad92 (vase tambin Captulo 9 sobre los linfocitos T).
PPTIDOS ANTIMICROBIANOS
Los pptidos antimicrobianos son las molculas efectoras

clave de la inmunidad innata inducible en muchos invertebrados y en la actualidad se los reconoce cada vez ms como
elementos importantes de la inmunidad innata en especies
animales superiores, incluidos los mamferos93. Son componentes antiguos evolucionados de la defensa del husped que
se hallan ampliamente distribuidos por todos los organismos
multicelulares en los reinos animal y vegetal. En la actualidad, hay ms de 500 de dichos pptidos conocidos (para la
lista actual, vase http://www.bbcm.univ.trieste.it/~tossi/antimic.html), y su diversidad es tan grande que es difcil categorizarlos. Sin embargo, a nivel estructural y mecanicista, la
mayora de estos pptidos comparten varias caractersticas

bsicas. Estn compuestos, generalmente, de aminocidos
dispuestos para crear una estructura anfiptica con regiones hidrofbicas y catinicas. Las regiones catinicas seleccionan como objetivo una diferencia fundamental en el
diseo membranario entre los microbios y los animales
multicelulares, que es la abundancia de grupos de cabeza
fosfolipdica cargados negativamente sobre la hojilla externa de la bicapa lipdica. La asociacin preferencial de los
pptidos antimicrobianos con las membranas microbianas
lleva a una actividad de desestructuracin de la membrana,
muy probablemente con la implicacin de interacciones de
las regiones hidrofbicas del pptido con los lpidos de la
membrana94-96.
Los pptidos antimicrobianos producidos en respuesta a
la ocupacin por ligandos de varios PRR explican la mayor
parte de la inmunidad inducible frente a los microbios en
muchos animales invertebrados y plantas. Aunque probablemente menos central para la inmunidad del husped en
la mayora de los vertebrados, hay datos de que los pptidos
antimicrobianos realizan importantes contribuciones a la
inmunidad en animales ms evolucionados, incluidos los
mamferos97. En los humanos, los pptidos antimicrobianos
activos, como las -defensinas, se producen de modo constitutivo o inducible en la piel y epitelios de los aparatos gastrointestinal y respiratorio98-101. Estas molculas, muy probablemente, actan como preservativos naturales de los
epitelios que son colonizados o expuestos frecuentemente a
la flora microbiana. Dado lo extraordinariamente infrecuente de la adquisicin de resistencia frente a estos agentes
por las cepas microbianas sensibles, los pptidos antimicrobianos son de gran inters en la actualidad como modelos
para el desarrollo de nuevos productos farmacuticos102.
Influencia de los mecanismos innatos
PAMP
(p. ej., LPS)
131
PRR sealizador
(p. ej., TLR4)
Citocinas
(IL-1, 6, 12, etc.)
Patgeno
PRR endoctico
(p. ej., MR)
Endo/Lyss
Procesamiento
de antgeno
Clula T
FIGURA 8-5
Instruccin de la respuesta inmunitaria adaptativa
por el sistema inmunitario innato. Cuando una clula presentadora de
antgeno (APC) se pone en contacto con un patgeno portador de patrones moleculares asociados con patgenos (PAMP), se desencadenan las
respuestas por medio de mecanismos inmunitarios innatos que de modo
espectacular alteran la capacidad de las APC para estimular una respuesta
inmunitaria adaptativa (mediada por las clulas T). Por ejemplo, las seales generadas por contacto con PAMP tales como el lipopolisacrido (LPS)
con TLR4 llevan a la activacin del factor de transcripcin NF-kB, que
entra en el ncleo de la APC y estimula la transcripcin de genes para citocinas (p. ej., IL-1, IL-6, IL-12 y varias quimiocinas) y molculas coestimuladoras (p. ej., los miembros CD80 y CD86 de la familia B7). Adems, la
unin del patgeno a los receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
endocticos como el receptor de la manosa conduce a la liberacin del
patgeno a los endosomas (Endo) y lisosomas (Lys). All, los antgenos
proteicos del patgeno son degradados parcialmente para generar pptidos antignicos que pueden ser presentados por las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de Clase II para su reconocimiento por los receptores de antgeno de las clulas T (TCR) de clulas T
especficas. Estos efectos del reconocimiento de patrones por el sistema
inmunitario innato resultan en la expresin de las seales requeridas para
la activacin de clulas T especficas de antgeno quiescentes y a la posterior generacin de anticuerpos especficos. (Adaptada de Medzhitov R,
Janeway C Jr: Innate Immunity. New Engl J Med 343:338-344, 2000.)
sobre la inmunidad adaptativa

Adems de funcionar como la primera lnea de defensa frente a los patgenos invasores, otra caracterstica crtica del sistema inmunitario innato en los animales superiores, tales
como los mamferos, es su efecto sobre la activacin del sistema inmunitario adaptativo. En efecto, en la actualidad est
claro que en la mayora de las situaciones, el sistema inmunitario adaptativo slo monta una respuesta a un patgeno despus de que el patgeno haya generado seales por medio de
los PRR del sistema inmunitario innato. Este principio es la
base de lo que se ha conocido durante muchos aos como
efecto adyuvante, que es la observacin de que las respuestas
de los anticuerpos y de las clulas T son slo eficientemente
generadas frente a antgenos proteicos si stos son introducidos junto con un activador inespecfico del sistema inmunitario, generalmente conocido como adyuvante. La mayora
de los adyuvantes son, de hecho, extractos o productos de
bacterias, y en la actualidad est claro que los efectos adyuvantes son el resultado, en la mayora de los casos, de la activacin de la respuesta inmunitaria innata103.
Hay muchas vas por las que las respuestas inmunitarias
innatas pueden sensibilizar o potenciar la respuesta inmunitaria adaptativa que sigue (Fig. 8-5). En el caso de las respuestas de las clulas T, un mecanismo extraordinariamente importante y bien reconocido implica el aumento de la
expresin de molculas coestimuladoras. Las clulas T re-
quieren al menos dos seales para ser activadas a partir de

un estado nave, o de reposo. Una seal la proporciona el receptor de antgeno de la clula T por su unin a un ligando
de peptdico especfico presentado por la molcula del
MHC de clase I o II. La segunda seal la proporciona uno
de los varios ligandos coestimuladores expresados por clulas presentadoras de antgeno especializadas, tales como las
clulas dendrticas. Las mejor estudiadas de stas son las molculas de la familia B7, B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), que
ocupan el receptor activante CD28 sobre la superficie de la
clula T. La expresin de las molculas coestimuladoras de
la familia B7 en la superficie de las clulas presentadoras de
antgeno est controlada por el sistema inmunitario innato,
de modo que estas molculas son inducidas para aparecer a
niveles funcionales slo despus de que los PRR, como los
miembros de la familia TLR, hayan sido activados por el
reconocimiento de sus PAMP50.
Las respuestas inmunitarias innatas desencadenan tambin la produccin de muchas citocinas y quimiocinas que
aumentan el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas y cambian la naturaleza de la respuesta adaptativa
generada. Por ejemplo, el contacto de las clulas dendrticas con PAMP, como el LPS o las lipoprotenas bacterianas,
conduce a la produccin de interleucina-12 como resultado
de la sealizacin a travs de los TLR73,103,104. Esta citocina
132
PORCELLI
Inmunidad innata
acta sobre clulas T especficas de antgeno para promover

su diferenciacin en clulas T colaboradoras de tipo 1 (Th1),
que se asocian con una fuerte produccin de interfern- y
otros mecanismos efectores que favorecen la eliminacin de
patgenos bacterianos105. En el caso de las clulas dendrticas
de estirpe mieloide, la sealizacin a travs de los TLR, y
potencialmente otros PRR, induce un proceso conocido
como maduracin, que se asocia con un aumento de la
expresin de molculas presentadoras de antgeno y coestimuladoras, lo que capacita la sensibilizacin eficiente de las
clulas T nave especficas de antgeno103,106.
Este requerimiento para que la respuesta inmunitaria innata encienda o induzca la expresin de molculas requeridas para la sensibilizacin y diferenciacin de las respuestas de las clulas T ayuda a asegurar que las respuestas
inmunitarias adaptativas proinflamatorias se den, principalmente, en el marco de una agresin infecciosa relevante.
Despus de la activacin, las clulas T colaboradoras controlan otros componentes de la inmunidad adaptativa, como la activacin de las clulas T citotxicas, clulas B y macrfagos. Parece, por consiguiente, que el reconocimiento
inmunitario innato controla todos los aspectos principales
de las respuestas inmunitarias adaptativas por medio del reconocimiento inicial de microbios infecciosos por los PRR.
Recientemente, se ha extendido este paradigma y reinterpretado ligeramente por la observacin de que ciertas molculas propias cuya expresin aumenta por el estrs o dao
celulares pueden sustituir a los PAMP de los microbios infecciosos en acarrear la posterior activacin de las respuestas inmunitarias adaptativas70,71. Esta visin ms extendida,
en ocasiones referida como modelo de peligro, ayuda a
explicar por qu ciertos ligandos propios producidos o liberados en el marco de infecciones o de dao tisular pueden
funcionar esencialmente del mismo modo que los PAMP
asociados con microorganismos107.
Asociaciones patolgicas que afectan
a la inmunidad innata
Dado el claro papel de la respuesta inmunitaria innata en
virtualmente todos los tipos de enfermedades infecciosas, se
podra esperar que los defectos en los mecanismos de la inmunidad innata se deberan producir de modo relativamente raro y en asociacin con inmunodeficiencia clnica.
En efecto, cada vez se dispone de ms datos de que las mutaciones que inactivan varias vas de la inmunidad innata
pueden conducir a una mayor sensibilidad a los patgenos,
tanto en ratones de laboratorio como en humanos9,37,97,108.
Dado que muchas de las vas que llevan a la inmunidad innata se ven amplificadas durante la activacin recurrente o
prolongada del sistema inmunitario, stas deben participar
tambin en la mediacin del dao tisular en las enfermedades inflamatorias crnicas. Adems, ciertas molculas propias producidas o liberadas a niveles mayores como resultado de la inflamacin, como las protenas del choque
trmico y los complejos DNA-nucleoprotena, pueden
actuar de modo anlogo a los PAMP. stos pueden emitir
seales a travs de TLR u otros PRR para estimular efectos
similares a adyuvantes que aumentan el potencial para que
sean activados los linfocitos autorreactivos70,109.
Quiz un hallazgo ms sorprendente ha sido que ciertos
defectos en la inmunidad innata se asocian con una predis-
posicin acusadamente aumentada a la enfermedad autoinmunitaria. Se han propuesto varios mecanismos diferentes
para explicar esta asociacin paradjica. Los mecanismos
de la respuesta inmunitaria innata desempean un papel
importante en la eliminacin de autoantgenos liberados de
las clulas necrticas o apoptticas, lo que da lugar a una
eliminacin no inflamatoria de autoantgenos que tiende a
favorecer la tolerancia ms que la estimulacin de las respuestas inmunitarias110. Un fracaso en dicha eliminacin
puede conducir a una exposicin excesiva a autoantgenos
con el desencadenamiento de clones de linfocitos autorreactivos normalmente silentes para expandirse y diferenciarse en clulas efectoras. Esto puede explicar el desarrollo
de autoinmunidad semejante al lupus en ratones con supresin dirigida del gen para el SAP de pentraxina corto, que,
junto con otros componentes del sistema inmunitario innato, parece desempear un papel significativo en la eliminacin de complejos de DNA-cromatina111.
Las deficiencias de los componentes tempranos de la va
clsica de activacin del complemento se han asociado firmemente con autoinmunidad semejante al lupus, tanto en
humanos como en modelos de ratones112-116. Tambin puede ser el resultado de alteraciones en la eliminacin de clulas apoptticas o de otras fuentes de autoantgenos, que dan
lugar a una mayor estimulacin de linfocitos autorreactivos
normalmente silentes117-119. Un mecanismo alternativo,
pero no excluyente, se relaciona con la afectacin del sistema del complemento, en especial de los componentes tempranos C1 y C4, en la facilitacin de la induccin de la autotolerancia por el sistema inmunitario adaptativo al
aumentar la localizacin de autoantgenos, tales como
dsDNA y nucleoprotenas en el interior del compartimento
linfoide primario113,120,121. De este modo, una deficiencia de
C1 o C4 parece dar lugar a un fracaso en suprimir o inactivar funcionalmente clones de clulas B autorreactivas a
medida que se originan durante la linfopoyesis en la mdula sea120,122. En estudios llevados a cabo en modelos de
ratn se sugiere que este mecanismo de induccin de tolerancia se ve parcialmente desestructurado en animales deficientes en varios otros componentes de la inmunidad innata, incluido el componente SAP y los receptores para el
complemento CD21/CD35111,120.
Tambin han empezado a surgir en estudios recientes
otros defectos en los mecanismos de la inmunidad innata
que predisponen a autoinmunidad. Deficiencias en, al menos, dos poblaciones de linfocitos semejantes a innatos, clulas NK y clulas T NK, se han asociado con sndromes
autoinmunitarios mltiples, tanto en humanos como en ratones91,92,123-126. Se cree que refleja un papel significativo
para estos ILL en la regulacin de las respuestas inmunitarias adaptativas, aunque an no se conocen los mecanismos
precisos por los que actan127. Otro ejemplo de un defecto
en la inmunidad innata que lleva a la prdida de la autotolerancia normal lo proporcionan los estudios de mapeo gentico que identificaron el locus IBD1 que confiere sus ceptibilidad a la enfermedad de Crohn, como el gen para
NOD2, un miembro de la familia de protenas del dominio
de oligomerizacin de unin de nucletidos (NOD), que es
un PRR citoplsmico de la familia LRR128-131. Esta protena
seala normalmente para inducir la produccin de citocinas en respuesta al LPS bacteriano, pero los alelos mutantes
asociados con un mayor riesgo de enfermedad de Crohn
son defectuosos en esta funcin128. En este caso, puede ser
un fracaso de la inmunidad innata para controlar de modo

adecuado la colonizacin o infeccin bacteriana en el intestino lo que lleva a la expresin final de la enfermedad. Dada
la interaccin compleja entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa, es muy probable que sigan apareciendo nuevos ejemplos de asociaciones entre alteraciones en la
inmunidad innata y enfermedades autoinmunitarias.
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Linfocitos T
RALPH C. BUDD KAREN A. FORTNER
l sistema inmunitario es, ante todo, un rgano de defensa frente a la infeccin. Las presiones evolutivas
que han moldeado las estructuras particulares de la
respuesta inmunitaria y promueven un repertorio muy
diverso derivan, claramente, de los agentes infecciosos. Hay
dos estrategias muy diferentes. La respuesta inmunitaria
innata, ms primitiva (vase Captulo 8), emplea un repertorio limitado de receptores no polimrficos que reconocen motivos estructurales comunes a muchos microorganismos. Comprenden pequeos glucolpidos y lipopptidos.
La estrategia alternativa de la respuesta inmunitaria adaptativa, evolutivamente ms moderna, se basa en la generacin
de miradas de receptores que podran reconocer el amplio conjunto de compuestos extraos procedentes de
agentes infecciosos. Mientras que la respuesta inmunitaria
innata permite una respuesta rpida, la adaptativa permite
un conjunto de respuestas ms amplio, as como la memoria inmunitaria.
El desarrollo del linfocito T confronta constantemente el
dilema de combatir la infeccin sin causar una respuesta del
husped. El precio por generar una poblacin cada vez ms
variada de receptores de antgenos necesarios para reconocer un amplio espectro de patgenos es el riesgo progresivo
de producir linfocitos autorreactivos que puedan causar enfermedad autoinmunitaria. Para reducir al mnimo la posibilidad de clulas autorreactivas, los linfocitos T se hallan
sujetos a un proceso de seleccin riguroso durante el desarrollo del timo. Adems, se previene la activacin prematura de las clulas T maduras por requerir dos seales para la
activacin. Por ltimo, la enorme expansin de las clulas T
que se produce durante la respuesta a una infeccin se resuelve por la induccin activa de la muerte celular. En quiz
ningn otro rgano del organismo se muestran ms dinmicamente los procesos de proliferacin y muerte celulares
que en los linfocitos durante una respuesta inmunitaria. Las
consecuencias de la eliminacin ineficiente de linfocitos en
cualquiera de estas coyunturas pueden ser devastadoras
para la salud del organismo. Se muestra de modo vvido este
hecho tanto en humanos como en ratones en donde las mutaciones que se originan de modo natural en los receptores
de muerte, como Fas, dan lugar a una acumulacin masiva de linfocitos y a secuelas autoinmunitarias. stas se comentan con ms detalle en el Captulo 26 sobre la apoptosis.
La activacin de los linfocitos T da lugar a una variedad
de funciones efectoras cruciales para la detencin de los
procesos infecciosos. Las clulas T citolticas pueden destruir clulas infectadas por medio de la expresin de perforina, que produce agujeros en las membranas celulares, o
ligandos para receptores celulares apoptticos, como Fas o
el receptor del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-). La
produccin de citocinas de clulas T tales como interfern-
136
(IFN-) puede inhibir la replicacin vrica, mientras que

otras citocinas, como interleucina-4 (IL-4) e IL-5, son crticas para el crecimiento ptimo de las clulas B y la produccin de inmunoglobulinas1,2. No obstante, este mismo arsenal teraputico puede precipitar tambin dao en los
tejidos del husped y causar respuestas autoinmunitarias.
Tal hecho se muestra de modo muy espectacular en situaciones en las que puede observarse histolgicamente infiltracin de clulas T, como en la sinovial de las artritis inflamatorias, islotes pancreticos en la diabetes de tipo I y en el
sistema nervioso central en la esclerosis mltiple. El dao
en estos casos no necesariamente ha de ser el resultado directo del reconocimiento de tejidos diana por las clulas T.
stas pueden ser activadas en otras partes y a continuacin
migrar al tejido y daar clulas espectadoras inocentes. Las
clulas T pueden tambin promover una ditesis autoinmunitaria por medio del aumento de las respuestas de las
clulas B.
Al describir el desarrollo y funcin de los linfocitos T en
este captulo, ponemos el nfasis en las varias coyunturas en
las que pueden originarse las clulas T autorreactivas, ya sea
por eliminacin ineficiente, expansin clonal accidental
por reactividad cruzada entre antgenos infecciosos y autoantgenos, o por activacin inespecfica con el resultado de
una lesin circunstante.
Desarrollo de las clulas T

Las clulas T deben superar dos obstculos rigurosos durante su desarrollo. Primero, una clula T debe reordenar de
modo satisfactorio los genes que codifican las dos cadenas
del receptor de antgeno de la clula T (TCR). Segundo,
debe sobrevivir a la seleccin tmica durante la cual se eliminan las clulas T autorreactivas. La tasa de supervivencia
de estos dos procesos de seleccin independientes es inferior al 3%, lo que es necesario, en parte, para reducir al mnimo las probabilidades de que escapen a la periferia las clulas T autorreactivas.
El TCR es un heterodmero con uniones disulfuro de 80
a 90 kD compuesto de una cadena de 48 a 54 kD y una
cadena de 37 a 42 kD. En el 2 al 3% de las clulas T de la
sangre perifrica se expresa un TCR alternativo compuesto
de cadenas y , lo que se comentar ms adelante en este
captulo. El TCR tiene un bolsillo extracelular de unin
de ligando (ligand binding pocket) y una pequea cola citoplsmica que, por s misma, no puede sealizar. En consecuencia, se asocia de modo no covalente con hasta cinco cadenas invariantes del complejo CD3. La estructura del gen
TCR es muy similar a la que se describi por vez primera en
relacin con los genes de inmunoglobulina de las clulas B
(vase Captulo 10). Cada uno super el problema de cmo

codificar, aproximadamente, 10 millones de especificidades
diferentes de clulas T o B en el genoma humano, que slo
contiene, aproximadamente, 30.000 genes. Para empaquetar de modo econmico esta diversidad, el proceso de reordenamiento y empalme gnico evolucion empleando una
maquinaria similar a la que ya exista para promover las
translocaciones gnicas. Los genes de las cadenas y del
TCR contienen cuatro segmentos conocidos como regiones
V (variable), D (diversidad), J (unin), y C (constante). Las
cadenas y son similares pero carecen del componente J.
Cada uno de los segmentos tiene varios miembros familiares (aproximadamente, de 50 a 100 miembros V, 15 D, de
6 a 60 J, y de 1 a 2 C). Se produce un proceso reglado durante el reordenamiento del gen TCR en el que un segmento D
se empalma adyacente a un segmento J, que posteriormente se empalma a un segmento V. Despus de la transcripcin, la secuencia VDJ se empalma a un segmento C para
producir un RNA mensajero de TCR. Aritmticamente, este
reordenamiento aleatorio de una sola cadena del locus de
TCR puede dar lugar, como mnimo, a 50V 15D 6J 2C,
o aproximadamente 9.000 combinaciones posibles. En cada
uno de los sitios de empalme, que para ser funcional debe
producirse siguiendo la pauta de lectura (in frame), pueden
incorporarse otros nucletidos no codificados por el genoma (denominados nucletidos de la regin N), con lo que
se aade una mayor diversidad al gen que se est reordenando. Las variaciones a partir del reordenamiento de las
dos cadenas de TCR, ms la diversidad de la regin N, proporciona al menos 108 posibles combinaciones tericas. El
corte, reordenamiento y empalme son dirigidos por enzimas
especficas. Las mutaciones en los genes para estos procesos
pueden dar lugar a la detencin del desarrollo linfocitario.
Por ejemplo, una mutacin en el gen que codifica una proteincinasa dependiente de DNA requerida para la recombinacin gnica del receptor da lugar a inmunodeficiencia
combinada grave (SCID).
As, la recombinacin del gen de TCR presenta el primero de los dos obstculos principales para los linfocitos en desarrollo. Dado que la clula T en desarrollo tiene dos copias
de cada cromosoma, hay dos posibilidades de reordenamiento satisfactorio de cada una de las dos cadenas de TCR.
Tan pronto como se produce un reordenamiento satisfactorio, quedan suprimidos nuevos reordenamientos de la
cadena , ya sea en el mismo o en el otro cromosoma, proceso que se conoce como exclusin allica. Se limita as la
posibilidad de una expresin doble de TCR por una clula T individual. El elevado porcentaje de clulas T que contienen reordenamientos de ambos genes de cadena da testimonio de la ineficiencia de este fenmeno complejo. El
reordenamiento de la cadena se produce posteriormente
en el desarrollo del timocito de modo similar, aunque sin
aparente exclusin allica. Esto puede llevar a que una clula T individual exprese doble TCR.
El desarrollo de las clulas T se produce en un microambiente proporcionado por la estroma epitelial tmica. El primordio tmico est formado por el ectodermo y endodermo embrionarios y a continuacin es colonizado por clulas
hematopoyticas, que dan origen a clulas dendrticas, macrfagos y clulas T en desarrollo2. Los componentes hematopoytico y epitelial se combinan para formar dos compartimentos histolgicamente definidos: la corteza, que
contiene timocitos inmaduros, y la mdula, que contiene ti-
137
mocitos maduros (Fig. 9-1A). Cada da penetran en el timo

slo de 50 a 100 clulas madre derivadas de la mdula sea3.
Los estadios del desarrollo del timocito pueden definirse
por el estado de reordenamiento y expresin de los dos
genes que codifican las cadenas y del TCR y la expresin
de CD4 y CD8, procediendo de modo ordenado desde CD4-8
a CD4+8+ a CD4+8 o CD4-8+ (vase Fig. 9-1B). CD4 y CD8
definen, respectivamente, los subgrupos de clulas T maduras colaboradoras y citolticas.
Los timocitos CD4-8 pueden subdividirse an ms a tenor de su expresin de CD25 (la cadena de gran afinidad
del receptor de IL-2) y CD44 (el receptor de hialuronato)4.
El desarrollo procede en este orden:
CD25-CD44+ CD25+CD44+ CD25+CD44
CD25-CD44
Estas subpoblaciones corresponden a estadios discretos
de diferenciacin de los timocitos. Las clulas CD25-44+ expresan bajos niveles de CD4, y sus genes TCR se hallan en la
configuracin de la lnea germinal. Estas clulas disminuyen CD4 y aumentan CD25 para dar lugar a timocitos
CD25+CD44+, que ahora expresan CD2 de superficie y bajos niveles de CD3. En el siguiente estadio (CD25+CD44),
hay un breve brote de proliferacin seguido de un aumento
de expresin de los genes activadores de recombinacin,
RAG-1 y RAG-2, y el reordenamiento concomitante de los
genes de la cadena de TCR. Una pequea subpoblacin
de clulas T se reordena y expresa un segundo par de genes
TCR conocidos como y . El reordenamiento productivo
de la cadena de TCR da lugar a la disminucin de RAG y a
un segundo brote proliferativo. La prdida de CD25 da lugar a timocitos CD25-CD44.
La cadena de TCR no puede ser expresada de modo
estable sin una cadena . Dado que la cadena de TCR no
se ha reordenado an, una cadena pre- de TCR invariante
sustituta se une por puentes disulfuro a la cadena . Cuando se asocia con componentes del complejo CD3, permite
una expresin de superficie de bajo nivel de un pre-TCR y
la progresin al siguiente estadio del desarrollo. No lograr
un reordenamiento satisfactorio de la cadena de TCR da
lugar a una detencin del desarrollo en la transicin entre
CD25+CD44 a CD25-CD44. Este hecho se produce en
ratones deficientes en RAG, as como en ratones y en humanos afectos de SCID5,6.
Se requiere una cierta cantidad de molculas sealizadoras para el desarrollo temprano de la clula T7 (Fig. 9-2). El
gen IKAROS codifica una familia de factores de transcripcin necesarios para el desarrollo de las clulas de origen
linfoide. Tambin se requiere Notch-1, molcula que regula
las decisiones del destino celular, en el estadio ms inicial
del desarrollo de estirpe de las clulas T8. Las citocinas, entre ellas IL-7, promueven la supervivencia y expansin de los
timocitos ms tempranos9. En ratones deficientes en IL-7,
sus componentes del receptor, IL-7R o c, o la molcula
sealizadora cinasa asociada a janus (JAK-3) asociada al
receptor de citocina, el desarrollo del timocito es inhibido
en el estadio CD25-CD44+. En los humanos10, las mutaciones en c o JAK-3 dan lugar a la forma ms frecuente de
SCID. Se requiere la sealizacin pre-TCR para la transicin
de CD25+44 a CD25-CD44. As, la prdida de componentes de sealizacin, incluidos Lck, SLP-76 y LAT-1, da lugar a
un bloqueo en este estadio del desarrollo de las clulas T11.
138
BUDD
Linfocitos T
F I G U R A 9 - 1 Secuencia del desarrollo del timocito. A, Los precursores ms tempranos del timocito carecen
de la expresin de CD4 y CD8 (CD4
CD8). A continuacin pueden subdividirse en cuatro subpoblaciones a tenor
de la expresin secuencial de CD44 y
CD25. En el estadio CD44-CD25+ se
reordena la cadena del receptor de la
clula T (TCR). La mutacin de la inmunodeficiencia combinada severa
(SCID) o deficiencias de los genes activadores de recombinacin, Rag-1 y Rag-2,
dan lugar a incapacidad para reordenar
la cadena y la detencin de la maduracin en este estadio. Los timocitos
que de modo satisfactorio reordenan
la cadena la expresan asociada con
una cadena sustituta conocida como
pre-T . Simultneamente con un
brote proliferativo, el desarrollo puede
progresar a continuacin al estadio
CD4+CD8+ en la corteza en la que se
reordena la cadena del TCR y se
empareja con la cadena para expresar
un complejo TCR maduro. A continuacin estas clulas sufren una seleccin tmica positiva y negativa (vase
Fig. 9-3B). La consumacin satisfactoria
de este proceso de seleccin rigurosa da
lugar a clulas T CD4+ o CD8+ maduras
en la mdula, que en ltimo trmino
emigran a los sitios linfoides perifricos.
B, La citometra de flujo esquemtica
en dos colores muestra subpoblaciones de timocitos definidos por la expresin de CD4 y de CD8 en sus proporciones relativas.
TCR-
scid
Rag1&2
TCR-
+ pre-T
TCR-
CD4CD8
CD4CD8+
CD4+CD8+
CD4CD8
CD4+CD8
CD8
CD44+CD25CD44+CD25+CD44CD25+CD44CD25
CD4+CD8+
CD4+
o CD8+
CD4
Mdula
Corteza
Timo
Regin corticosubcapsular
FIGURA 9-2
Secuencia del
desarrollo de clulas T en el
timo. Los precursores ms tempranos del timocito carecen de la expresin de CD4 y CD8 (CD14CD8).
Pueden subdividirse en cuatro subpoblaciones a tenor de la expresin
secuencial de CD25 y CD44. En el
estadio CD25+CD44, la cadena
del receptor de la clula T (TCR) se
reordena y se asocia con una cadena
sustituta conocida como pre-T .
Simultneamente con un brote proliferativo, los timocitos progresan al
estadio CD4+CD8+, se reordenan en
la cadena y expresan un complejo
TCR maduro. Estas clulas sufren a
continuacin una seleccin tmica
positiva y negativa. Los timocitos que
sobreviven a este proceso de seleccin rigurosa se diferencian en clulas T CD4+ o CD8+. Se muestran
tambin las diversas molculas sealizadoras implicadas en los estadios
especficos del desarrollo tmico.
CD4CD8
Precursor
de linfocitos
CD25
CD44+
CD25+
CD44+
(5-8%)
CD25+
CD44
Reordenamiento
de la cadena del TCR
CD25
CD44
Corteza Unin Mdula

C-M (10-15%)
Seleccin
CD4+
CD8
+
CD4+
CD8+
CD4
(65-85%)
CD8+
(5-10%)
Reordenamiento
de la cadena del TCR
Ikaros, Notch-1
IL-7R, IL-7, c-kit/c
RAG, Ku-80, Lck/Fyn, ZAP-70/Syk
Jak 3, SLP-76, LAT-1, p38
Lck
CD45, ZAP-70, Vav
Tambin se requieren seales TCR para la diferenciacin de

las clulas CD4+8+ a CD4+ o CD8+. Los humanos deficientes
en la protena asociada a zeta (ZAP-70) tienen clulas T
CD4+ pero no clulas T CD8+ en el timo y en la periferia12.
Las clulas CD25-CD44 aumentan la expresin de CD4 y
CD8 para convertirse en CD4+8+. La cadena del TCR se reordena como timocito CD4+CD8+. A diferencia de la cadena
, la exclusin allica de la cadena no es manifiesta. Puede

producirse simultneamente el reordenamiento de la cadena en ambos cromosomas, y si un intento es infructuoso,
es posible repetir reordenamientos a otros segmentos V. Se
ha descrito la expresin doble de TCR en hasta el 30% de las
clulas T maduras, en las que una clula T expresa diferentes cadenas pareadas13 con la misma cadena . Sin embar-
go, en la mayora de los casos de dualizacin de cadenas de

TCR, una es disminuida durante la seleccin positiva por
medio de la ubicuitinacin, endocitosis y degradacin14.
Aunque las estructuras de la inmunoglobulina y TCR son
muy similares, reconocen fundamentalmente antgenos diferentes. Las inmunoglobulinas reconocen antgenos intactos de forma aislada, ya solubles o unidos a la membrana, y
con frecuencia son sensibles a la estructura terciaria. El
TCR reconoce tramos lineales de fragmentos peptdicos
antignicos unidos en los surcos de las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I o
de clase II (Fig. 9-3A). La seleccin tmica moldea el repertorio del TCR emergente de modo que reconoce pptidos
en la hendidura de unin a pptidos de las molculas del
propio MHC, asegurndose la restriccin por MHC autlogo
de las respuestas de las clulas T. En el Captulo 17 se describe en detalle la estructura del MHC. Los bolsillos en el inte-
Clula T
pptido
Superantgeno
MHC
APC
Densidad de TCR
Seleccin negativa
(apoptosis)
Seleccin
positiva
Seleccin nula
(apoptosis)
Intensidad de la seal de TCR

FIGURA 9-3
A, Interaccin del receptor de clula T (TCR) con el
complejo formado por el complejo principal de histocompatibilidad
(MHC)/pptido. Los residuos polimrficos en el interior de la regin
variable de las cadenas y del TCR establecen contacto con determinantes de la molcula del MHC en una clula presentadora de antgeno
(APC), as como con el fragmento peptdico que se asienta en el surco de
unin del MHC. B, El diagrama esquemtico ilustra que durante el desarrollo del timocito, los TCR que confieren una intensidad de seal muy
baja, seleccin nula, o alta intensidad, seleccin negativa, llevan a la apoptosis. Slo los timocitos cuyos TCR pueden unir MHC/pptidos y conferir
una intensidad moderada sobreviven por seleccin positiva.
139
rior de los surcos del MHC unen residuos particulares a lo

largo de la secuencia del pptido de 7 a 9 aminocidos para
la MHC de clase I y de 9 a 15 aminocidos para las molculas
de MHC de clase II. Como consecuencia, dependiendo de la
molcula particular del MHC, ciertos aminocidos establecern un fuerte contacto con la hendidura del MHC, mientras que otros se pondrn en contacto con el TCR.
Por el anlisis de la estructura cristalogrfica se ha puesto
de manifiesto que el contacto entre TCR y el antgeno del
MHC es acusadamente plano, ms que la estructura profunda de cerradura y llave que se podra imaginar15,16. El eje
del TCR se encuentra inclinado, aproximadamente, 30
con relacin al eje mayor de la molcula del MHC de clase I
y se encuentra ligeramente ms inclinado en relacin con la
molcula del MHC de clase II. La afinidad del TCR para el
antgeno o MHC es del orden micromolar17, la cual es menor que muchas afinidades antgeno-anticuerpo, y varios logaritmos menos que muchas afinidades enzima-sustrato lo
que ha llevado a la nocin de que las interacciones del TCR
con el antgeno o MHC son breves, y que una activacin satisfactoria de la clula T requiere mltiples interacciones, lo
que da lugar a una seal acumulativa.
Una vez que la clula T se ha reordenado con xito y expresado un TCR en asociacin con el complejo CD3, se encuentra con el segundo obstculo importante en el desarrollo de la clula T, la seleccin tmica. La seleccin tiene
dos fases, positiva y negativa, y el desenlace se basa, en gran
medida, en la intensidad de la sealizacin de TCR en respuesta a las interacciones con el MHC o autopptidos expresados en el epitelio tmico y en las clulas dendrticas.
Las seales del TCR demasiado dbiles (muerte por descuido) o demasiado intensas (seleccin negativa) dan lugar a la eliminacin por apoptosis, mientras que las que tienen una intensidad intermedia sobreviven por seleccin
positiva (vase Fig. 9-3B). Una seleccin positiva satisfactoria en el estadio CD4+8+ coincide con el aumento de expresin del TCR de superficie, los marcadores de activacin
CD5 y CD69, y el factor de supervivencia Bcl-218-20. Las clulas T portadoras de un TCR que reconoce la molcula del
MHC de clase I mantienen la expresin de CD8, disminuyen la de CD4, y se convierten en CD4-8+. Las clulas T que
expresan un TCR que reconoce molculas del MHC de
clase II se convierten en CD4+CD8.
Como era de esperar, varias molculas sealizadoras activadas por la participacin de TCR son importantes para la
seleccin tmica. Comprenden LcK, la cascada de cinasas
Ras Raf-1 MEK1 ERK, la cinasa ZAP-70, y las fosfatasas CD45 y calcineurina, que se hallan implicadas en la
seleccin positiva11. Entre stas, la va de Ras a ERK es particularmente importante, ya que las versiones negativas dominantes de estas molculas pueden desestructurar la seleccin positiva. A la inversa, un activador de Ras conocido
como GRP1 ayuda a la seleccin positiva de los timocitos
que expresan dbiles seales de seleccin21. Se comentan
con ms detalle estas molculas en el apartado de la sealizacin de TCR. Por contraste, aunque numerosas molculas
pueden promover una seleccin negativa, incluidas las cinasas de protena activadas por mitgenos (MAP) JNK y p38,
parece que hay suficiente redundancia de modo que slo
infrecuentemente afecta la eliminacin de cualquiera de
estas molculas a la supresin de timocitos. Las pocas excepciones incluyen CD40, CD40L, o CD30, en donde se pudo
observar la preservacin de al menos algunos timocitos por-
140
BUDD
Linfocitos T
tadores de TCR autorreactivos en ratones deficientes en

estas molculas22-24.
Los supervivientes de estos dos procesos rigurosos de redistribucin gnica de TCR y de seleccin tmica representan menos del 3% de los timocitos inmaduros totales. Se refleja este hecho por la presencia de una elevada tasa de
muerte celular en los timocitos en desarrollo, que puede visualizarse por la determinacin de degradacin de DNA, un
sello distintivo de la apoptosis, como se muestra en la Figura 9-4. Los supervivientes se convierten en clulas T CD4+
colaboradoras o en clulas T CD8+ citolticas y residen en la
mdula del timo durante 12 a 14 das antes de emigrar a la
periferia. La decisin de convertirse en clula T CD4+ o
CD8+ implica nuevas seales de desarrollo25, entre ellas,
una vez ms, Notch-1. Se requiere la sealizacin de Notch-1
para la progresin a timocitos CD8+ pero no a CD4+. Este
hecho va en paralelo con la observacin de que se requieren mayores interacciones con TCR para la progresin de
CD4, mientras que la participacin de TCR es ms corta26
para la progresin a CD8.
Desarrollo de clulas T extratmicas

En ausencia del timo, como en los ratones lampios (nu/nu),
las poblaciones de clulas T de los ganglios linfticos y del
bazo se hallan muy reducidas y son oligoclonales, pero no
estn ausentes. Parte de este desarrollo extratmico de clulas T se produce en el hgado, y tambin una cantidad significativa en el epitelio intestinal.
Los linfocitos intraepiteliales intestinales (IEL) tienen un
fenotipo muy diferente al de las clulas T derivadas del timo. En contraste con la predominancia de clulas T CD4+
sobre las clulas T CD8+ en los ganglios linfticos normales,
los IEL contienen grandes porciones de clulas27 T CD8+ y
CD4-8. Muchos IEL CD8+ expresan slo la cadena CD8
como un homodmero . Las clulas T comprenden
tambin una porcin significativa de IEL. No se conocen los
antgenos frente a los que responden los IEL, aunque en los
humanos algunos de los IEL reconocen la molcula de
MHC de clase Ib MICA28. Los IEL tienen un fenotipo de clula T CD44+ de memoria (vase a continuacin) y son
citolticos cuando se aslan recientemente.
Anomalas en el desarrollo de las clulas
T humanas
FIGURA 9-4
Tcnica del marcaje trmino-terminal de fragmentos rotos de DNA con nucletidos marcados mediante la deoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL) en timocitos que sufren apoptosis. Se realizaron secciones del timo a partir de ratones silvestres, fijadas y
teidas con la tcnica TUNEL. La enzima de reparacin de DNA, desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT), inserta residuos biotinilados de
dUTP en sitios de roturas de doble cadena, y a continuacin se revela por
peroxidasa de rbano conjugada con avidina. Se muestran secciones a 100
y 400 . Los timocitos apoptticos son los que sufren una seleccin
negativa, ya sea a partir de una seal demasiado intensa o demasiado dbil
del receptor de la clula T (TCR). (Vase Lmina a color 2.)
Dado el vasto nmero de fenmenos en el desarrollo de las

clulas T, no es sorprendente que las causas subyacentes de
las inmunodeficiencias de clulas T humanas sean mltiples29,30. La influencia de la estroma tmica sobre la ontogenia
de los timocitos se ve subrayada en la anomala de DiGeorge en la que el desarrollo de las bolsas farngeas se ve desestructurado y no se llega a formar el rudimento tmico31. El
resultado es un fracaso del desarrollo de la clula T normal.
Las deficiencias de las clulas T menos graves se asocian con
un fracaso de la expresin de las molculas de MHC de
clase I, clase II o ambas (sndrome del linfocito desnudo),
que se hallan directamente implicadas en las interacciones
requeridas para inducir la seleccin positiva de las clulas T
maduras CD8+ y CD4+, respectivamente.
Los trastornos metablicos pueden afectar a los timocitos de modo ms directo. La ausencia de adenosina desaminasa funcional (ADA) y de purina nuclesido fosforilasa
(PNP) da lugar a la formacin de productos metablicos secundarios que son txicos para los linfocitos T y B en
desarrollo. En ltimo trmino, se producen las formas
del SCID.
La incapacidad para expresar numerosas molculas de superficies importantes en el TCR y en la sealizacin de citocinas tiene tambin el potencial de trastornar el desarrollo. Se
ha observado el fracaso en la expresin de los componentes
TCR-CD3 (de modo especfico CD3 y CD3), CD18 e IL-2R
en pacientes que exhiben diferentes grados de deficiencia o
disfuncin de las clulas T32. Todas estas molculas se hallan
implicadas en la sealizacin del desarrollo y supervivencia
de los timocitos, y su ausencia puede alterar notablemente el
destino del desarrollo.
Migracin perifrica de las clulas T

La migracin de las clulas T nave a las estructuras linfoides perifricas, o su infiltracin en otros tejidos, requiere la
regulacin coordinada de un conjunto de molculas de

adhesin celular. Es esencial la recirculacin de las clulas T para la vigilancia del husped y se encuentra cuidadosamente regulada por un conjunto especfico de receptores de asentamiento (homing receptors). La entrada a partir
de la circulacin en los tejidos se produce a travs de dos
sitios anatmicos principales: el endotelio plano de los
vasos sanguneos o vnulas poscapilares especializadas,
conocidas como vnulas del endotelio alto (HEV)33. Se ha
propuesto un modelo de tres etapas para la migracin de
los linfocitos: rodamiento, adhesin y migracin34. La L-selectina expresada por clulas T nave se une por los dominios de
lectina a los grupos de carbohidratos de la GlyCAM-1 (molcula de adhesin celular) y CD34 (conocida de modo colectivo como adresina ganglionar perifrica), que se expresan en las clulas endoteliales, particularmente HEV. La
unin dbil de CD62L a su ligando media una adhesin
dbil a la pared vascular que, combinado con la fuerza del
flujo sanguneo, da lugar al rodamiento de la clula T a lo
largo del endotelio. El mayor contacto celular facilita la
interaccin de una segunda molcula de adhesin en los
linfocitos, la integrina LFA-1 (CD11a/CD18) con sus ligandos, la molcula-1 de adhesin intercelular (ICAM-1)
(CD54) e ICAM-2 (CD102). Esto da lugar a la parada del
rodamiento y a una unin firme. La migracin a la matriz
extracelular de los tejidos puede implicar otras molculas
de superficie celular del linfocito, tales como el receptor
del hialuronato (CD44) o la integrina 47 (CD49d/7),
que une la molcula-1 de adhesin celular adresina mucosa (MAdCAM-1) en las placas de Peyer del endotelio y otras
clulas endoteliales.
Otras citocinas conocidas como quimiocinas pueden
contribuir al asentamiento (homing) de los linfocitos. Las
quimiocinas se hallan estructural y funcionalmente relacionadas con las protenas que tienen afinidad por proteoglucano heparn sulfato y promueven la migracin de varios
tipos de clulas35,36. Las quimiocinas regulated on activation
normal T expressed and secreted (RANTES) (agente quimiotctico expresado y segregado por las clulas T normales y regulado por activacin), MIP-1, MIP-1, MCP-1 e IL-8 son
producidas por numerosos tipos celulares, incluidos las clulas endoteliales, clulas T activadas, y monocitos, y se hallan presentes en sitios inflamatorios, como la sinovial reumatoide (vase Captulo 24).
Una capacidad de las clulas T perifricas reconocida
ms recientemente es la proliferacin homeosttica37,38.
Este hecho refleja la capacidad de las clulas T maduras
para proliferar en ambientes linfopnicos. Se ha estudiado
este hecho experimentalmente por la transferencia adoptiva de clulas T a ratones deficientes en RAG o irradiados.
No obstante, se ha demostrado que se produce un fenmeno similar en ratones recin nacidos normales39. Los ratones recin nacidos no alcanzan los niveles adultos de las clulas T hasta el sptimo da en los ganglios linfticos y en el
decimoquinto da en el bazo. Dado que esta expansin de
las clulas T requiere la presencia de MHC o de autopptidos, puede convertirse en un campo de considerable
inters en estudios futuros sobre los mecanismos autoinmunitarios. A este respecto, es interesante sealar que uno de
los modelos estndar de autoinmunidad es la timectoma
del tercer da, que da lugar a linfopenia40,41. Ser de inters
aprender la posible contribucin de la proliferacin homeosttica a este sndrome.
141
Activacin de las clulas T

La activacin de las clulas T inicia las cascadas de sealizacin intracelulares, que activan los factores de transcripcin
e inducen una nueva transcripcin gnica. sta da lugar, en
ltimo trmino, a proliferacin, funcin efectora o muerte,
dependiendo del estadio del desarrollo de la clula. Para
defenderse frente a una activacin prematura o excesiva, las
clulas T requieren dos seales independientes para su plena activacin. La seal 1 es especfica de antgeno, proporcionada por la unin del TCR al pptido antignico que se
ha unido al MHC formando un complejo. La seal 2 est
mediada por citocinas o por la participacin de molculas
coestimuladoras, como B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) sobre la
clula presentadora de antgeno (APC).
RECEPTORES DE LA CLULA T Y TIROSINCINASAS
Los TCR y tienen unos dominios citoplsmicos muy

cortos y son incapaces de transducir seales por s solos42,43.
Las molculas del complejo CD3 no asociado covalentemente acoplan el TCR a la maquinaria de sealizacin intracelular (Fig. 9-5). El complejo CD3 contiene miembros
no polimrficos conocidos, como CD3, DC3, CD3, as
como las cadenas y que son formas alternativas del mismo gen y no presentan ligamiento gentico al complejo
CD3. Aunque no est completamente definida la estoiquiometra funcional del complejo TCR, los datos actuales indican que cada heterodmero de TCR se halla asociado con
tres dmeros44: CD3, CD, y o . CD3, CD3-, y CD3-
tienen un dominio extracelular semejante a inmunoglobulinas, una regin transmembranaria, y un modesto dominio
citoplsmico, mientras que contiene una cola citoplsmica ms larga. Los dominios transmembranarios de y las
cadenas de CD3 contienen un residuo cargado negativamente que interacciona con aminocidos cargados positivamente en el dominio transmembranario del TCR.
Ninguna de las protenas del complejo TCR tiene actividad enzimtica intrnseca. En cambio, los dominios citoplsmicos de las cadenas CD3 invariantes contienen dominios de activacin conservados que se requieren para el
acoplamiento de TCR a las molculas de sealizacin intracelulares. Estos motivos de inmunorreceptores activados
por tirosina (ITAM) contienen una secuencia de consenso45
funcional mnima de tirosinas (Y) y leucinas (L) pareadas:
(D/E)XXYXXL (X)6-8YXXL45. Los ITAM son sustratos para
las tirosincinasas de protenas citoplsmicas (PTK) y, con la
fosforilacin, reclutan molculas adicionales para el complejo46 TCR. Cada cadena contiene tres ITAM, mientras
que hay uno en cada una de las cadenas CD3, CD3 y CD3.
As, cada complejo TCR puede contener 10 ITAM en total.
La activacin de las PTK es uno de los fenmenos de sealizacin ms tempranos despus de la estimulacin del
TCR. Se conocen cuatro familias47 de PTK implicadas en la
sealizacin de TCR: Src, Csk, Tec, y Syk. Los miembros de
la familia Src Lck y FynT tienen un papel central en la sealizacin de TCR y se expresan de modo exclusivo en las clulas linfoides. Las PTK Src contienen mltiples dominios
estructurales que incluyen: 1) sitios de miristilacin y palmitilacin N-terminal que permiten la asociacin con la
membrana plasmtica; 2) un dominio de Src-homologa 3
(SH3) que se asocia con secuencias ricas en prolina; 3) un
dominio SH2 que une protenas que contienen fosfotirosi-
142
BUDD
Linfocitos T
TCR
Nck
Raf-1
Rac
Rho
DAG
P76
Itk
Gads
Citoesqueleto
de actina
IP3
Ciclosporina
FK506
NF-B
IB /
p50/p65
MEK1
MKK4 MKK7
PKC
MKKK
FIGURA 9-5
Vas de sealizacin
del receptor de la clula T (TCR). El esquema muestra las principales vas de seales consecuencia de la activacin del
TCR y del modo en como hace efecto en la
regin reguladora del gen de interleucina-2 (IL-2). Vase el texto para detalles.
PIP2
PLC
SL
Lck
LAT
Grb2
Vav
ZAP-70
76
PSL
SOS
CD4
1
PLC
Itk
Gads
Ras
LAT
CD3
Calcineurina
JNK
ERK
Fos
NFAT
na, y 4) un sitio regulador negativo carboxi-terminal. Su

actividad cataltica est regulada por el equilibrio entre las
acciones de las cinasas y de las fosfatasas. La actividad se ve
reprimida por la fosforilacin de una tirosina carboxi-terminal conservada y la fosforilacin por la fosfatasa CD45 es
crtica para la iniciacin de la transduccin de seales mediada por TCR. Adems, la autofosforilacin de otras tirosinas en el interior del dominio cinasa favorece la actividad
cataltica. Lck se halla fsica y funcionalmente asociada con
CD4 y CD8. Del 50 al 90% del total de molculas Lck se asocian con CD4 y del 10 al 25% con CD8. CD4 y CD8 se asocian fsicamente con el complejo TCR/CD3 durante la estimulacin antignica como resultado de su interaccin con
las molculas de MHC de clase I y II y favorecen de este modo las seales mediadas por TCR al reclutar Lck para el complejo TCR. Lck fosforila las cadenas CD3, TCR, ZAP-70, fosfolipasa C-1 (PLC1), Vav y Shc. Fyn une TCR y CD3 y,
aunque sus sustratos estn peor definidos, las clulas T
carentes de Fyn tienen una menor respuesta48,49 a las seales
de TCR. Adems, los dominios SH2 y SH3 de los PTK Src
pueden mediar en su asociacin con las molculas que contienen fosfotirosina y prolina, respectivamente.
Se sabe algo menos sobre las PTK Csk y Tec. Csk regula
negativamente la sealizacin de TCR al fosforilar la tirosina carboxi-terminal de Lck y Fyn. La defosforilacin de esta
tirosina reguladora negativa est mediada por la tirosinfosfatasa transmembranaria CD45. La actividad de CD45 es
esencial para la sealizacin de TCR, ya que las clulas T
deficientes en CD45 no llegan a activarse por la estimulacin50 por TCR. El miembro Itk de la familia Tec se expresa
preferencialmente en las clulas T. Las clulas T de ratones
deficientes en Itk tienen una menor respuesta a la estimulacin51 con TCR. No se ha determinado el mecanismo por el
cual Itk regula la sealizacin de TCR, aunque estudios recientes han mostrado que Itk es un componente importante de la va que lleva a un aumento del Ca2+ intracelular.
La fosforilacin de los motivos ITAM en el complejo CD3
recluta el miembro ZAP-70 de la familia de cinasas Syk por
sus dominios SH2 en tndem. ZAP-70 se expresa exclusivamente en clulas T y es necesario para la sealizacin de
Ca2+
NFAT
c-Jun
AP-1
NF-B
Oct
IL-2
TCR. Al igual que las PTK de la familia Src, ZAP-70 est regulada positiva y negativamente por su fosforilacin. La fosforilacin de la tirosina 493 por Lck activa la actividad cinasa
de ZAP-70. En los timocitos murinos y en clulas T ex vivo,
ZAP-70 no fosforilada e inactiva est constitutivamente asociada con la cadena TCR que, en condiciones basales, est
fosforilada por medio del dominio52 SH2 de ZAP-70. Se requiere la estimulacin de TCR para la fosforilacin y activacin de ZAP-70. El reclutamiento de ZAP-70 para el complejo
TCR facilita la fosforilacin y activacin de tirosina de ZAP-70
por Lck. Estos datos sugieren que el complejo de sealizacin
del receptor en estas clulas est sensibilizado, pero se requiere an un fenmeno iniciador para activar ZAP-70. ZAP-70
puede unirse a otras protenas por su dominio SH2 y tirosinas
fosforiladas. ZAP-70 interacta con Lck, Ras-GAP, Vav, la fosfatasa SHP-1, y Cb1, y estas protenas pueden regular la actividad ZAP-70 o servir como sustratos. ZAP-70 fosforila residuos de tirosina en varias molculas, como la fosfolipasa C1
y las protenas adaptadoras SLP-76 y LAT.
PROTENAS ADAPTADORAS
La fosforilacin de los residuos de tirosina en los ITAM y

PTK despus de la estimulacin de TCR crea sitios de acoplamiento para las protenas adaptadoras. stas no contienen actividades enzimticas o transcripcionales conocidas
pero, en cambio, median en las interacciones entre protenas o entre protenas y lpidos53. Su funcin es poner las
protenas en proximidad con sus sustratos y reguladores, as
como secuestrar molculas de sealizacin a localizaciones
subcelulares especficas. Los complejos proteicos formados
pueden funcionar como reguladores positivos o negativos
de la sealizacin de TCR, dependiendo de las molculas
que contengan.
Dos protenas adaptadoras crticas para la unin de los
eventos de sealizacin proximales y distales de TCR son la
protena leucocitaria que contiene dominios de SH2 de 76 kD
(SLP-76) y conector para la activacin de las clulas T (LAT)
(vase Fig. 9-5). La prdida de estas protenas adaptadoras
tiene profundas consecuencias para el desarrollo de las c-
lulas T. Los ratones deficientes en LAT o SLP-76 manifiestan

un bloqueo en el desarrollo de las clulas T en el estadio
CD4-8-CD25+44+. LAT se localiza constitutivamente en las
balsas de lpidos y, despus de la estimulacin de TCR,
ZAP-70 la fosforila en los residuos de tirosina. Una vez fosforilada, LAT recluta a continuacin protenas que contienen
dominios de SH2, incluidas PLC1, la subunidad p85 de la
cinasa fosfoinostida-3, Itk, y las adaptadoras Grb2 y Gads.
Dado que el dominio SH3 de Gads se asocia de modo constitutivo con SLP-76, trae SLP-76 al complejo en donde ZAP-70
lo fosforila. SLP-76 contiene tres motivos fijadores de protenas: sitios de fosforilacin de tirosina, una regin rica en
prolina, y un dominio SH2. El terminal N de SLP-76 contiene residuos de tirosina que se asocian con los dominios SH2
de Vav, la adaptadora Nck, e Itk. Vav es una protena de 95 kD
que acta como factor de intercambio del nucletido guanina para la familia Rho/Rac/cdc42 de protenas G pequeas.
Por medio de su asociacin con Vav y Nck, SLP-76 conecta las
seales de TCR a las Rac/Rho guanosina trifosfatasas (GTPasas) y al citoesqueleto de actina. La asociacin de LAT fosforilada con PLC1 y Grb2 acopla la sealizacin de TCR a
las dos vas Ras y fosfatidilinositol (vase a continuacin).
Grb2 contiene un dominio SH2 central flanqueado por dos
dominios SH3 y se asocia con las regiones ricas en prolina
de Sos, un factor de intercambio del nucletido guanosina
para Ras. El reclutamiento de Grb2 al receptor trae a Sos a
la membrana plasmtica en donde activa Ras. El complejo
de LAT, SLP-76/Gads, PLC1, y molculas asociadas da lugar a la activacin plena de PLC1 y a la activacin de Ras.
Adems de actuar como reguladores positivos para la sealizacin de TCR, las protenas adaptadoras pueden mediar tambin en la regulacin negativa. Tal como se ha descrito previamente, la actividad de las cinasas de la familia
Src se halla regulada por la interaccin de cinasas (CsK) y
fosfatasas (CD45) especficas de la fosfotirosina C-terminal
inhibidora, y esto est determinado por la localizacin subcelular de estas molculas reguladoras. Slo ahora se estn
comenzando a comprender las interacciones que controlan
la localizacin de CD45. La localizacin de Csk depende de
una adaptadora conocida como fosfoprotena asociada con
microdominios enriquecidos en glucoesfingolpidos (PAG
o protena fijadora de Csk, CBP). Tomados en conjunto, los
datos sugieren el siguiente modelo. PAG se asocia de modo
constitutivo con las balsas de lpidos de la membrana. En
las clulas en reposo, PAG/CBP es fosforilada en la tirosina,
que media en la asociacin con los dominios SH2 de Csk.
Esto colocaliza Csk con las cinasas de la familia Src en las
balsas lipdicas y controla la activacin basal de PTK de la
familia Src por medio de la fosforilacin de los residuos
de tirosina C terminales inhibidores. Con la estimulacin
de TCR, PAG se defosforila, lo que da lugar a la disociacin
de Csk. La prdida de Csk de las balsas invierte la inhibicin de la actividad PTK Src y permite la iniciacin de la
sealizacin corriente abajo.
Un segundo mecanismo por el cual las protenas adaptadoras pueden regular de modo negativo la sealizacin de
TCR es por medio de la regulacin de la estabilidad de las
protenas. c-Cbl y Cbl-b son miembros de una familia de
protenas conservadas que contienen una regin N-terminal muy conservada que contiene una unin tirosincinasa y
dominios RING-dedo. El dominio c-CBL RING dedo se une
a las enzimas conjugadoras de ubicuitina E2. Las enzimas
E2 activas son puestas en proximidad con las protenas que
143
une la tirosina cinasa lo que da lugar a su ubicuinacin y degradacin por el complejo proteasmico. Syk y ZAP-70 se
asocian con c-CBl, mientras que Vav, ZAP-70, LCK, PLC y la
subunidad p85 de PI3K se asocian con Cbl-b.
FACTORES DE TRANSCRIPCIN CORRIENTE ABAJO
Los fenmenos de sealizacin previamente mencionados

acoplan la estimulacin de TCR a las vas descendentes que
culminan en cambios de la transcripcin gnica requeridos
para la proliferacin y la funcin efectora (vase Fig. 9-4).
Uno de los genes mejor caracterizados inducidos despus de
la activacin de las clulas T es el factor de crecimiento de la
clula T, IL-2. La transcripcin del gen IL-2 est regulada, en
parte, por los factores de transcripcin protena activadora 1
(AP-1), factor nuclear de las clulas T activadas (NF-AT), y el
factor nuclear kappa B (NFB), todos los cuales son activados despus de la estimulacin de TCR. Los fenmenos de
sealizacin proximales llevan a la activacin54,55 de Ras y
PLC. Ras inicia una cascada de cinasas como son Raf-1,
MEK, y la MAP cinasa ERK, que lleva a la produccin del
factor de transcripcin Fos. La ligadura de la molcula coestimuladora CD28 da lugar a la activacin de otro miembro
de la familia de cinasas MAP, c-Jun N-terminal cinasa (JNK),
y la fosforilacin del factor de transcripcin c-Jun. c-Jun y
Fos se asocian para formar AP-1. PLC hidroliza los inositol
fosfolpidos membranarios para generar segundos mensajeros fosfoinostidos, como 1,4,5 trifosfato (IP3) y diacilglicerol. IP3 estimula la movilizacin de calcio desde los depsitos intracelulares. El diacilglicerol activa la proteincinasa C
(especialmente PCK en las clulas T) y, junto con CARMA,
conecta con la va56 NFB.
El aumento del calcio intracelular es central para muchas
formas de activacin celular. El calcio activa la calcineurina
(serina fosfatasa dependiente de calcio/calmodulina) que
defosforila NF-AT57. NF-AT defosforilado se transloca al
ncleo y, junto con AP-1, forma un factor de transcripcin
trimolecular para el gen IL-2. Los agentes inmunosupresores ciclosporina A y FK-506 inhiben de modo especfico la activacin dependiente de calcio de la calcineurina, bloqueando de este modo la activacin de NF-AT y la transcripcin de
citocinas dependientes de NF-AT, como IL-2, IL-3 IL-4 y el
factor estimulador de colonias de granulocito-macrfago
(GM-CSF). Recientemente se ha observado que diferencias
en la amplitud y duracin de las seales de calcio median en
los diferentes desenlaces funcionales. Aunque unas puntas
elevadas de calcio se determinan fcilmente en los linfocitos
durante los primeros 10 minutos despus de la estimulacin
antignica, para una plena activacin son necesarias unas
puntas mantenidas de un bajo nivel de calcio durante unas
horas58. Estos flujos de calcio ms sutiles parecen estar controlados por los receptores para adenosina difosfato cclico
(ADP)-ribosa y rianodina59. Existen inhibidores selectivos
para estas molculas, lo que abre el potencial de nuevos bloqueantes especficos de la activacin de las clulas T.
COESTIMULACIN
La seal 2 est mediada bien por citocinas de factores de

crecimiento o por una molcula coestimuladora, cuyo prototipo es CD28 que interacta con CD80 (B7-1) o CD86
(B7-2). CD28 es un homodmero unido por puentes disulfuro que se expresa de modo constitutivo60 en la superficie
144
BUDD
Linfocitos T
de las clulas T. Virtualmente, la totalidad de las clulas T

murinas expresan CD28, mientras que en las clulas T humanas, casi todas las clulas CD4+ y el 50% de las CD8+ expresan CD28. El dominio citoplsmico de CD28 no tiene
actividad enzimtica conocida pero s contiene dos sitios de
unin de SH3 y uno de SH2. CD28 interacta con la PI3-cinasa y GRB2 y promueve la activacin de JNK, como se ha
observado previamente. La ligadura de CD28 sola no transmite una respuesta proliferativa a las clulas T, pero junto
con la participacin de TCR aumenta la produccin de IL-2
en la transcripcin y en la traduccin. Aumenta tambin la
produccin de otras citocinas, como IL-4, IL-5, IL-13, IFN-
y TNF-, as como de las quimiocinas IL-8 y RANTES61.
Los ligandos para CD28, CD80 y CD86 se expresan con
una distribucin restringida en las clulas B, clulas dendrticas, monocitos y clulas T activadas. CD80 y CD86 tienen
estructuras similares pero comparten slo el 25% de homologa de aminocidos. Cada uno de ellos contiene colas citoplsmicas ms bien cortas que pueden sealizar directamente, y se unen a CD28 con diferentes actividades.
SINAPSIS INMUNOLGICA
La interaccin especfica de antgeno entre la clula T y las

APC da lugar a la formacin de una regin de contacto especializada denominada sinapsis inmunolgica o grupo de activacin supramolecular (SMAC)62 (Fig. 9-6). La formacin de
la sinapsis es un proceso activo y dinmico que requiere un
antgeno especfico para conducir la formacin de la sinapsis;
la interaccin TCR-MHC sola no es suficiente. La sinapsis

supera tambin los obstculos para cerrar el contacto clula T/APC que implica molculas cortas (p. ej., TCR, MHC,
CD4, CD8) causadas por interacciones que reclutan molculas largas (ICAM-1, LFA-1, CD45). Se han descrito dos estadios del ensamblaje. Durante el estadio naciente, molculas
de adhesin celular, como ICAM-1 en las APC y LFA-1 en las
clulas T, establecen contacto en una zona central, rodeada
por un anillo de contacto ntimo entre MHC y TCR62. A los
pocos minutos el TCR participante migra al rea central, lo
que da lugar a una sinapsis madura en la que se invierten las
relaciones iniciales: el rea central (CSMAC) contiene ahora
TCR, CD2, CD28, y CD4 y est enriquecido63,64 en Lck, Fyn y
PKC. Rodeando el dominio central se encuentra un anillo
perifrico (pSMAC) que contiene CD45, LFA-1 y talina asociada. La activacin de las clulas T lleva a la compartimentalizacin de TCR activado y molculas de sealizacin de
TCR a microdominios plasma-membrana denominados
balsas65,66 (rafts). stas estn compuestas, principalmente,
de glucoesfingolpidos y colesterol y se hallan enriquecidas
en molculas de sealizacin, actina y protenas fijadoras de
actina67,68. Se ha demostrado que las cinasas de la familia Src,
protenas G semejantes a Ras, LAT y protenas de membrana
ancladas por fosfatidilinositol se localizan en los dominios
balsa.
Durante la estimulacin de las clulas T, la activacin de
muchas tirosincinasas precede a la formacin de la sinapsis
inmunolgica69,70. Despus de la ligadura de TCR, las balsas
se enriquecen66,71 en Vav, Shc, fosforilada, PLC1, y ZAP-70.
200
150
100
50
0
Tiempo (minutos)
Densidad ICAM-1 (m 2)
5.000
250
MHC-pep (molec.) total
Densidad MHC-pep. (m2)
Tiempo (minutos)
4.000
3.000
2.000
1.000
0
Tiempo (minutos)
500
400
300
200
100
0
Tiempo (minutos)
FIGURA 9-6
Formacin de la sinapsis inmunolgica. Las clulas T en contacto con una bicapa planar que contiene el conjugado del pptido
antignico 88-103 del citocromo de ratn, con verde Oregn EK y Cy5 ICAM-1. Se muestra la formacin secuencial de la sinapsis inmunolgica durante el
perodo de tiempo indicado. (De Grakoui A, Bromley SK, Sumen C, y cols.: The immunological synapse: A molecular machine controlling T cell activation.
Science 285:221-227, 1999.) (Vase Lmina a color 3.)
La participacin de TCR induce una rpida reorganizacin

del citoesqueleto de las clulas T hacia la unin clula
T-APC72. Esto da lugar a la redistribucin de las molculas de
superficie y a la liberacin de citocinas y mediadores citotxicos hacia el sitio del estmulo de la clula T73. Entre las molculas conocidas que conectan las protenas sealizadoras y
estructurales figura la protena del sndrome de Wiskott
Aldrich (WASp). sta contiene un dominio de unin GTPasa que media en la unin a cdc42 activada74. Esto promueve
el acoplamiento de la participacin de TCR con la polimerizacin de actina.
La plena activacin de las clulas T requiere la participacin de un mnimo de, aproximadamente, 100 a 200 molculas de MHC/pptido en una APC, que puede estimular
de modo seriado de 2.000 a 8.000 TCR. Se ha calculado que
las clulas T nave requieren tambin una seal sostenida de
15 a 20 horas para comprometerse en la proliferacin75. Las
clulas T afrontan numerosos obstculos para lograr la plena activacin, incluido el pequeo tamao fsico de las molculas de TCR y MHC, en comparacin con otras molculas de superficie celulares, la baja afinidad del TCR para el
complejo MHC-pptido, y la baja cifra de molculas de
MHC en la APC que contienen el pptido antignico76. La
sinapsis inmunolgica puede proporcionar el mecanismo
para superar estas barreras y alcanzar la duracin de la estimulacin de TCR necesaria para que la clula est comprometida en la proliferacin62. La organizacin espacial de la
sinapsis yuxtapone las membranas de la APC y de la clula
T, facilitando la interaccin del TCR y del complejo MHCpptido. Los complejos MHC-pptido disponibles y los TCR
se concentran en el sitio de contacto por medio de un transporte mediado por el citoesqueleto de actina. El proceso
constituido por mltiples pasos de la formacin de una sinapsis madura puede tambin capacitar a las clulas T a discriminar entre los potenciales complejos MHC-pptido que
contienen antgeno que se encuentra en la superficie de la
APC. Recientemente se ha demostrado que seales coestimuladoras pueden contribuir a la formacin de sinapsis al
iniciar el transporte de las balsas membranarias que contienen cinasas y las molculas adaptadoras requeridas para la
sealizacin al sitio de contacto77,78.
Tolerancia y control de las clulas T
autorreactivas
El sistema inmunitario se halla constantemente confrontado
por el problema de cmo asegurar que las clulas T sean activadas slo bajo condiciones en las que haya una verdadera
necesidad de una respuesta a un patgeno extrao y no simplemente a un componente propio. No es un aspecto trivial
ya que, al igual que todos los filtros biolgicos, el timo no
tiene una eficiencia del 100% y no todas las clulas T autorreactivas son eliminadas. De aqu que sean varios los mecanismos autoprotectores comprometidos en la supresin de
la capacidad de estas clulas T errantes a partir de la expansin clonal prematura. Parte de la solucin de la naturaleza
a este dilema fue el diseo ingenioso de requerir dos seales distintas a partir de molculas distintas para producir un
desencadenamiento coordinado con el fin de que prosiga la
activacin y la proliferacin de las clulas T. Si slo se recibe
una de estas seales, la clula T no prolifera y entra en un estado de insensibilidad conocido como tolerancia o anergia.
145
La anergia que resulta de la ausencia de una seal coestimuladora CD28 se manifiesta a nivel de seal por un fracaso
al acoplar plenamente la seal de TCR a la va de Ras/MAP
cinasa y la consiguiente actividad transcripcional AP-1. Otro
mtodo de provocar una seal TCR incompleta e insensibilidad es hacer sustituciones de aminocidos en el antgeno
peptdico reconocido. Estos denominados ligandos peptdicos alterados (APL) causan una fosforilacin subptima de
TCR y un posterior reclutamiento79 ineficiente de ZAP-70.
Despus del descubrimiento de CD28 como molcula coestimuladora, se observ que una estructura relacionada conocida como antgeno-4 asociado al linfocito citotxico
(CTLA-4) se une tambin a CD80 y CD86 con una afinidad
20 veces mayor que CD28. A diferencia de CD28, CTL-4 se
expresa slo de modo transitorio despus de la activacin
de las clulas T y confiere una seal inhibidora para la proliferacin de las clulas T80. No est claramente definido el
mecanismo por el cual sucede este hecho, aunque dos trabajos77,81 han sugerido que la fosfatasa SHP-2 puede asociarse con la cola citoplsmica de CTL-4. Un trabajo ms reciente demostr que la sealizacin de CTLA-4 mantiene CD3
fuera de la sinapsis inmunolgica y disminuye de este modo
la densidad de TCR de superficie y su consiguiente sealizacin82. En este papel, CTLA-4 funciona para limitar la
expansin clonal de las clulas T inducida por CD28. Son
sorprendentes las consecuencias de la prdida de esta regulacin negativa. La supresin gentica del gen CTLA-4 en
ratones da lugar a una enorme expansin de clulas T no
controlada y a ditesis autoinmunitaria83,84.
La exposicin crnica a ciertas citocinas inflamatorias,
ms notablemente TNF-, puede inducir tambin anergia.
Se ha apreciado durante algn tiempo que las clulas T de
la sinovial reumatoide manifiestan profundas deficiencias
de proliferacin y de produccin de citocinas85,86. Dado que
el TNF- es una de las principales citocinas detectables en el
lquido sinovial reumatoide, pronto se observ87 que la exposicin crnica de los clones de clulas T al TNF- durante 10 a 12 das suprima las respuestas proliferativa y citocnica al antgeno en hasta el 70%. Adems, una nica
administracin de anticuerpo monoclonal frente al receptor del TNF- a pacientes con artritis reumatoide (RA) restableca rpidamente la respuesta de las clulas T a los mitgenos y antgenos de recuerdo87. Ha habido observaciones
similares en ratones TCR transgnicos despus de la exposicin crnica88 al TNF-. La observacin de que la exposicin crnica al TNF- inhiba las respuestas del calcio despus de la ligadura de TCR88 apoya la opinin de que el
TNF- puede desacoplar la sealizacin de TCR. Es concebible que otros miembros de la familia del TNF- puedan
invocar una anergia similar de las clulas T.
Otra capa de regulacin ha sido el concepto terico mantenido durante mucho tiempo de que podra haber un subgrupo de clulas T que suprimira activamente la respuesta
inmunitaria. En el pasado, no se encontraba una clara demostracin de estas clulas como lo era su aceptacin por la
comunidad de la inmunologa. Sin embargo, ms recientemente se ha identificado una subpoblacin definida fenotpicamente de clulas T reguladoras CD4+CD25+ con capacidad para inhibir la proliferacin inducida por antgeno89.
Este subgrupo se expresa en la periferia a baja frecuencia y
parece ser dependiente del timo. Este ltimo aspecto puede
ser de inters ya que sugiere que la ausencia de clulas T reguladoras despus de la timectoma al tercer da puede estar
146
BUDD
Linfocitos T
implicada en el posterior desarrollo de enfermedad autoinmunitaria en estos animales90. En efecto, se han observado
reducidos niveles de clulas T reguladoras CD4+CD25+ en
otros sndromes autoinmunitarios, y la transferencia de clulas T reguladoras a ratones autoinmunes ha mostrado cierto
alivio de los sntomas. En el momento presente, la estirpe de
clulas CD4+CD25+ es bastante poco clara, al igual que su
mecanismo de supresin exacto. Recientemente se ha observado que las clulas CD4+CD25+ expresan de modo selectivo Foxp3, un gen regulador que con la transfeccin a clulas T nave era capaz de conferir caractersticas funcionales de
las clulas T reguladoras91. Es sta un rea de investigacin
muy activa debido a las potenciales implicaciones teraputicas en relacin con las enfermedades autoinmunitarias.
Las clulas T CD8+ son destructoras muy eficientes de las

clulas infectadas por patgenos. Dada la expresin ubicua
de las molculas de clase I, las clulas T citolticas (CTL)
maduras pueden reconocer infecciones vricas en un amplio conjunto de clulas, a diferencia de la distribucin ms
restringida de las molculas de clase II en su reconocimiento por las clulas T CD4+. Las CTL inducen la lisis de las
clulas diana por medio de la produccin de perforina, que
induce la formacin de agujeros en las membranas celulares, y la expresin del ligando Fas (FasL) y de TNF-, que
inducen la apoptosis. En este papel, las CTL destruyen las
clulas diana infectadas por virus con el fin de restringir la
diseminacin de la infeccin. De modo similar a CD4, CD8
manifiesta afinidad por las molculas del MHC de clase I,
favorece la sealizacin de CTL y une tambin Lck por su
cola citoplsmica.
Subgrupos y funcin de las clulas T
perifricas
CLULAS T CD4 COLABORADORAS Y CD8 CITOLTICAS
Las clulas T pueden ser subdivididas en dos subgrupos

principales a tenor de su reconocimiento de los pptidos
presentados por las molculas del MHC de clase I o II y su
expresin respectiva de CD8 o CD4. Las clulas T CD4+ y
CD8+ tienen diferentes funciones y reconocen antgenos
derivados de diferentes compartimentos celulares. Los pptidos presentados por las molculas del MHC de clase I los
produce el proteasoma92,93 y pueden derivarse de autoprotenas o de protenas extraas intracelulares como podra
ocurrir durante la infeccin vrica. Los pptidos unidos a las
molculas de MHC de clase II derivan, en gran parte, de
agentes infecciosos extracelulares o autoprotenas de la superficie celular que han sido sumergidas y degradadas en el
complejo lisosmico.
Las clulas T CD4+ expresan una variedad de citocinas y de
molculas de superficie celular que son importantes para la
proliferacin de las clulas B, produccin de inmunoglobulinas, y funcin de las clulas T CD8+. Despus de la estimulacin antignica, las clulas T CD4+ se diferencian en dos clases
mayores de clulas T efectoras a tenor de sus perfiles citocnicos, que se denominan clulas T colaboradoras94 de tipo 1
(Th1) y de tipo 2 (Th2) (vase a continuacin). La molcula
CD4 est relacionada, desde el punto de vista estructural, con
las inmunoglobulinas y tiene afinidad por residuos no polimrficos de la molcula del MHC de clase II. En este papel,
presumiblemente CD4 aumenta la eficiencia con la que las
clulas T CD4+ reconocen antgeno en el contexto de las
molculas de clase II, que se hallan restringidas en su expresin a las clulas B, macrfagos, clulas dendrticas y otros
pocos tejidos durante los estados de inflamacin. Adems, la
cola citoplsmica de CD4 se une a Lck y promueve la sealizacin por el TCR, tal como se ha descrito anteriormente. Sin
embargo, la ligadura de CD4 antes de la participacin del TCR
hace que la clula T sea susceptible a la apoptosis tras la subsiguiente ocupacin o ligadura del TCR95. Este hecho tiene
importancia clnica en las infecciones causadas por el virus de
la inmunodeficiencia humana (HIV) en las que la molcula
gp120 del HIV se une a CD4 y prepara la clula T para sufrir la
muerte celular cuando se produzca un mecanismo desencadenante posteriormente por el TCR96. Se ha demostrado una
apoptosis acelerada de las clulas T CD4+ en pacientes con el
sndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida)97.
LAS CLULAS T EN LA RESPUESTA

INMUNITARIA INNATA
Adems del amplio conjunto de antgenos reconocidos por

las clulas T , cada vez se tiene una mayor apreciacin de
que el sistema inmunitario contiene tambin pequeas subpoblaciones de clulas T que pueden estar especializadas
para reconocer estructuras conservadas que o bien se
expresan de modo nico por patgenos procariotas o en las
clulas husped estresadas. Se comentan con ms detalle en
el Captulo 8. Tales motivos antignicos comunes incluyen
las lipoprotenas bacterianas reconocidas por el receptor
semejante a Toll (TLR)-2 y TLR-4, RNA de doble cadena de
virus RNA que une TLR-3, y residuos de citosina metilados
en las secuencias CpG bacterianas que se unen al TLR-998.
Los TLR expresados por las APC pueden desencadenar la
liberacin de citocinas y de molculas coestimuladoras para
las clulas T. Otra familia de molculas que probablemente
une componentes bacterianos es CD1. sta se asemeja estructuralmente a la MHC de clase I pero contiene un bolsillo de unin ms profundo y ms hidrofbico que puede
acomodar ciertos lipopptidos y glucolpidos99. Empleando
tales estrategias moleculares para centrarse en molculas
comunes y no polimrficas, la respuesta inmunitaria puede
ser capaz de responder rpidamente durante la fase temprana de las infecciones. Esta respuesta forma parte de la
inmunidad innata. Aunque puede representar los vestigios
de una respuesta inmunitaria evolutivamente ms primitiva,
proporciona, no obstante, un sistema de defensa vital muy
temprano. En las clulas T esta funcin est desempeada
por las clulas T y clulas asesinas (natural killer).
CLULAS T
La clula T se halla entre las singularidades ms curiosas

de la inmunologa. Su estudio surge a partir del descubrimiento casual de genes reordenados mientras se buscaba el
gen TCR-cadena , ms que un conocimiento preexistente
de su presencia y funcin biolgica100. Estructuralmente, el
locus de la cadena contiene al menos 14 genes de regin V,
de los que seis son seudogenes, cada uno de ellos capaz de
reordenarse en cualquiera de las cinco regiones J y dos
regiones C. Los genes de la cadena se hallan encajados
en el locus del gen de cadena entre V y J. Hay, aproximadamente, seis regiones V, dos D, dos regiones J, y un
nico gen C. La transcripcin de los genes reordenados
y comienza antes que los genes y es manifiesta en los

das 15 a 17 del desarrollo del timo de ratn, y despus
declina en el timo adulto. Adems de un aspecto ordenado
de TCR antes TCR, hay tambin una expresin muy
ordenada de los genes de la regin V y durante el desarrollo tmico temprano. Este hecho da lugar a ondas sucesivas de clulas T que migran a la periferia. Sigue sin estar
aclarada la razn de esta acusada organizacin.
Las clulas T manifiestan numerosas diferencias con las
clulas T . Las primeras son, con frecuencia, secuestradas
anatmicamente en barreras epiteliales o en sitios de inflamacin101, y suelen manifestar citotoxicidad hacia un amplio
conjunto de dianas102. En contraste con las clulas T , las
clulas pueden responder al antgeno directamente, sin
evidencia de restriccin de MHC103, o a la inversa, pueden
reaccionar a las molculas de MHC sin pptido104.
Los clones de clulas T humanos, particularmente los
que expresan el gen V2 y derivados de la sangre perifrica
de individuos normales o lquido sinovial de pacientes con
RA, reaccionan frecuentemente a extractos micobacterianos105,106. Aunque unos pocos de estos clones V2 responden
a una protena del choque trmico, los principales componentes estimuladores han sido identificados recientemente
como molculas no peptdicas que contienen fosfato, como
trifosfato de nucletido107, pirofosfatos de prenilo108, y alquilaminas109. Estas molculas son, respectivamente, subunidades en DNA y RNA, sustratos en el metabolismo de los lpidos para la sntesis de pirofosfato de farnesilo, y productos
de organismos patgenos. En las clulas de los mamferos la
adicin de farnesilo es una modificacin crtica para seleccionar como objetivos ciertas molculas de sealizacin para
la membrana celular, como Ras. Parece que este proceso es
crtico para la transformacin celular. Estos compuestos no
peptdicos que contienen fosfato se encuentran en las clulas microbianas y en las de los mamferos. Este hecho sugiere que las clulas pueden reconocer una clase de antgenos compartidos por numerosos patgenos, as como por
clulas de mamferos daadas o transformadas, y pueden
proporcionar pistas sobre el papel de las clulas en la
infeccin y su acumulacin en los sitios de inflamacin. Se
ha demostrado recientemente que una subpoblacin de clulas T que habitualmente se encuentran en el intestino y
que expresan el gen V1 (que tambin se encuentra en el lquido sinovial inflamado) reacciona con las molculas de
MHC de clase I recientemente descubiertas conocidas como
MICA y MICB28. A diferencia de las molculas de MHC de
clase I clsicas que se expresan de modo ubicuo y continuo,
parece que la expresin de MICA y MICB queda restringida
al epitelio intestinal y se da slo durante los momentos de
estrs, de modo similar a lo que sucede en la respuesta en el
choque trmico.
Se han empleado numerosos patgenos, como Listeria110,
Leishmania111, Mycobacterium112, Plasmodium113, y Salmonella57 en
ratones para examinar el papel de defensa de las clulas T
frente a la infeccin. Todos estos estudios han demostrado
un papel moderadamente protector de las clulas T . En
algunos casos de crecimiento bacteriano rpido, parece que
las clulas T son protectoras al comienzo de la infeccin
dado que reducen dicho crecimiento bacteriano110, mientras que en infecciones menos virulentas como en la infeccin gripal o por el virus Sendai, las clulas aparecen posteriormente en las lesiones inflamatorias114. En slo unos
pocos casos, no obstante, se ha demostrado que los clones
147
derivados de un animal infectado reaccionan con el organismo causal. En infecciones humanas, las clulas T de
lesiones cutneas de pacientes con lepra responden a M. leprae115, y las clulas del lquido sinovial de la artritis de
Lyme responden a la espiroqueta causal, Borrelia burgdorferi116. Esta respuesta por las clulas del lquido sinovial
requiere hexapptidos lipidados de las protenas de la
superficie externa de B. burgdorferi, y el grupo tripalmitato
es tan importante para la activacin de las clulas T como
la porcin hexapeptdica.
Las clulas T se acumulan en los sitios inflamatorios en
trastornos autoinmunitarios117 como RA, enfermedad celaca118 y sarcoidosis119. Sigue siendo un enigma la razn de
este hecho. Sin embargo, hay datos de que las clulas
pueden ser muy citolticas hacia una variedad de tejidos120,
como las clulas T CD4+, debido, en parte, a su expresin
elevada y mantenida de FasL de superficie121. Su presencia
puede producir un gran sesgo en los perfiles citocnicos de
las clulas CD4+ infiltrantes, en algunos casos122 hacia perfiles de Th1 y en otros123, hacia Th2.
CLULAS T ASESINAS
Una subpoblacin menor de clulas T portadoras del determinante NK manifiestan, quiz, los repertorios de TCR ms
restringidos y determinantes de reconocimiento. Las clulas T NK se encuentran en los subgrupos de CD4+ y CD4-8
de las clulas T y, tanto en el ratn como en el humano,
expresan un nmero muy limitado de cadenas TCR-V y
una cadena invariante124. Adems, las clulas T NK tienen
una respuesta restringida a la molcula monomrfica de
MHC semejante a la clase I, CD1. Un reciente anlisis cristalogrfico de CD1 ha demostrado que contiene un surco
ms profundo que las molculas de MHC tradicionales y es
muy hidrofbico, lo que sugiere que puede unir grupos lipdicos99. Puede representar otro tipo de respuesta innata de
clulas T por la que los lpidos o lipopptidos bacterianos
pueden ser presentados a las clulas T NK para provocar
una rpida respuesta inmunitaria.
La importancia potencial de las clulas T NK en la enfermedad autoinmunitaria tiene su origen en la produccin de
elevados niveles de ciertas citocinas124, particularmente IL-4
e IFN-. En este papel, la respuesta de IL-4 puede ser importante para la modulacin de las respuestas inflamatorias
dominadas por infiltrados de Th1. Se ha observado este hecho en el modelo de diabetes del ratn obeso no diabtico
(NOD), que carece de clulas125 T NK. La transferencia
adoptiva de las clulas T NK a ratones NOD bloquea el
comienzo de la diabetes126. Un reciente estudio extendi
esta observacin a la diabetes de tipo I humana. Las clulas
T NK de individuos diabticos producan ms IFN- y menos IL-4 que sus hermanos no afectados127. As, esta poblacin menor de clulas T puede desempear un papel central en las respuestas innatas tempranas a ciertas infecciones
y tambin en la regulacin de las lesiones inflamatorias.
CLULAS NAVE Y CLULAS DE MEMORIA
Las clulas CD4+ y CD8+ emigran desde el timo expresando

un fenotipo nave. Las clulas T nave producen IL-2 pero
slo bajos niveles de otras citocinas y, por lo tanto, manifiestan escasa actividad colaboradora de las clulas B. Expresan
elevados niveles de Bcl-2 y pueden sobrevivir durante pero-
148
BUDD
Linfocitos T
dos prolongados sin antgeno, pero requieren la presencia

de molculas MHC. Las clulas T nave circulan desde la
sangre a los tejidos linfoides del bazo y ganglios linfticos,
que concentran antgeno, APC, clulas T y clulas B. Tan
importantes en este ambiente como las APC son las clulas
dendrticas, que derivan de progenitores, tanto linfoides
como mieloides, y se hallan particularmente capacitadas para concentrar y presentar antgeno. Las clulas dendrticas
pueden migrar desde otras reas del cuerpo, como la piel, y
transportar as antgeno a los tejidos linfoides (vase Captulo 7). Estas clulas especializadas expresan niveles elevados y constitutivos de molculas de MHC de clase II y coestimuladoras CD80 y CD86 que son crticas para favorecer la
proliferacin de las clulas T nave. En este papel, las clulas
dendrticas son particularmente versadas en el favorecimiento de la expansin clonal de clulas T especficas de
antgeno, que pueden estar presentes con una frecuencia
tan baja como 1 de cada 106 antes de la inmunizacin, pero
puede aumentar hasta 1 de cada 100 o ms en una semana.
El reciente desarrollo de tecnologa de tetrmero pptido
de antgeno/MHC ha llevado a una cuantificacin ms directa de estos valores con el empleo de citometra de flujo
y sugiere que su frecuencia puede ser considerablemente
ms elevada128.
Durante el proceso de expansin clonal de las clulas T
nave y su diferenciacin en clulas T efectoras y, finalmente, de memoria, son inducidos hasta 100 genes. stos se manifiestan principalmente como un aumento de la expresin
de ciertas molculas de superficie implicadas en la adhesin
y migracin celular (CD44, ICAM-1, LFA-1, e integrinas
41 y 47), activacin (cambio de CD45 a CD45RA de
alto peso molecular al isotipo CD45RO de menor peso molecular), produccin de citocinas (aumento de la produccin de IFN-, IL-3, IL-4 e IL-5) y receptores de muerte
(p. ej., Fas/CD95) (Tabla 9-1). De modo ms transitorio se
inducen CD69, el factor de supervivencia Bcl-xL, y la cadena de gran afinidad del receptor IL-2 (CD25), y sta es
necesaria para la proliferacin de las clulas T.
El concepto de memoria inmunitaria ha existido desde
las primeras vacunaciones satisfactorias por Jenner frente a
la viruela. Durante aos las clulas T de memoria slo se
identificaron a nivel funcional por la demostracin de la
presencia de una mayor respuesta proliferativa de los linfo-
TABLA 9-1
citos de la sangre perifrica (PBL) de un individuo previamente vacunado frente a un antgeno como el toxoide tetnico. A finales de la dcada de 1980, se identific una serie
de marcadores de la superficie celular de clulas T de memoria. El primero de stos fue CD44, el receptor del hialuronato129. El CD44 de superficie es bajo en las clulas T
maduras a medida que van surgiendo del timo, pero su expresin se ve aumentada cuando se produce el primer encuentro con la estimulacin antignica en la periferia. Se ha
demostrado que otros varios marcadores cambian con la estimulacin antignica primaria. El ejemplo ms llamativo en
las clulas T humanas es CD45, en que una isoforma conocida como CD45RA se expresa en las clulas T nave, mientras que la expresin de CD45RO caracteriza las clulas T de
memoria (vase Tabla 9-1). Con el empleo de estos marcadores se han podido identificar varias diferencias entre las
clulas T nave y de memoria. La activacin de las clulas T
de memoria parece que es ms eficiente que la de las clulas T nave y que no es absolutamente dependiente de la coestimulacin. Las clulas T de memoria son tambin capaces de migrar a tejidos no linfoides como el pulmn, piel,
hgado y articulaciones130.
CLULAS T COLABORADORAS DE TIPO 1 FRENTE
A CLULAS T COLABORADORAS DE TIPO 2
Las clulas Th1 participan en las reacciones inflamatorias

celulares, activan los macrfagos y producen IL-2, TNF- e
IFN-. Las clulas Th2 activan las clulas B y producen IL-4,
IL-5, IL-6 e IL-10. IL-4 e IL-5 son importantes factores de
crecimiento de las clulas B, como lo son el ligando de
CD40 de superficie y el recientemente descrito BAFF 131.
Adems, IL-4 promueve la secrecin de inmunoglobulina
(Ig)G1 e IgE de las clulas B, mientras que IFN- dirige la
produccin de IgG2a. Dado que las clulas Th1 y Th2 median en diferentes funciones, el tipo de respuesta generada
puede influir sobre la susceptibilidad a la enfermedad.
En respuesta a la estimulacin antignica repetida, las clulas CD4+ respondedoras pueden diferenciarse en clulas
efectoras que expresan patrones polarizados de produccin
de citocinas. Las clulas Th1 se caracterizan por la produccin de IL-2, IFN-, TNF- y TNF-, mientras que las clulas
Th2 producen94 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. En la Tabla 9-2
MARCADORES DE SUPERFICIE EN LAS CLULAS T NAVE Y DE MEMORIA

Expresin
Molcula
Otra denominacin
Peso molecular (kD)
Caracterstica
CD58
CD2
CD11a/CD18
CD29
CD45RO
CD45RA
CD44
CD54
CD26
CD7
CD3
LFA-3
T11
LFA-1
45-66
50
180-195
130
220
80-95
90
120
40
Complejo multicatenario
Ligando para CD2

Va de activacin alternativa
Receptor para ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3
Integrinas de cadena de 1 (VLA)
Isoforma de CD45
Isoforma de CD45
Receptor para el cido hialurnico
Contrarreceptor para LFA-1
Dipeptidil peptidasa IV
Marcador del linaje de clulas T
Parte del complejo TCR
Pgp-1
ICAM-1
Memoria
++
+++
+++
++++
++++
+++
+
+
+/
+
Nave
+
++
++
+
++++
++
++
+
CD: grupo (cluster) de diferenciacin; ICAM: molcula de adhesin intercelular; LFA: antgeno asociado a la funcin del leucocito; TCR: receptor de antgeno de la clula T;
VLA: antgeno de activacin muy tardo.
IL-1
IL-2
IL-3
IL-4
IL-5
IL-6
Interleucina-1
Interleucina-2
Interleucina-3
Interleucina-4
Interleucina-5
Interleucina-6
Factor estimulante de colonias

multipotencial (multi-CSF)
Factor de crecimiento de clulas cebadas
(MCGF)
Factor estimulante de colonias eritroides
(ECSF)
de megacariocitos (Meg-CSF)
de eosinfilos (Eo-CSF)
Factor I estimulador de clulas B (BSF-1)
Factor- de diferenciacin de las clulas B
(BCDF-)
Factor-2 de crecimiento de las clulas T
(TCGF-2)
Factor-2 de crecimiento de las clulas
cebadas (MCGF-2)
Factor II de crecimiento de las clulas B
(BCGF-II)
Factor de reemplazamiento de clulas T
Factor de diferenciacin de eosinfilos
(EDF)
Factor favorecedor de IgA (IgA-EF)
Interfern-2 (IFN-2)
Factor-2 estimulador de clulas B (BSF-2)
Factor II estimulador de hepatocitos (HSF-II)
Factor de crecimiento de hibridoma
plasmacitoma (HPGF, IL-HP1)
Factor de crecimiento de clulas
de mieloma (MCGF)
Factor de crecimiento de las clulas T

(TCGF)
Factor de activacin de linfocitos (LAF)

Pirgeno endgeno (EP); catabolina
Factor activador de osteoclastos (OAF)
Factor activador de timocitos derivados
de clulas epidrmicas (ETAF)
Otros nombres
CITOCINAS DERIVADAS DE LAS CLULAS T
Abreviatura
Citocina
TABLA 9-2
26
45
15-20
14-30
15-20
17,5
Mr de
protena
natural (kD)
183
115
129
133
133
159
Aminocidos
de protena
madura
Cromosoma
Favorece la produccin de IL-2

a partir de las clulas T
y la produccin de Ig por las
clulas B; mirada de efectos
sobre clulas no linfoides
Alta afinidad, cadena de IL-6R

(p80) + gp130 no se une
y forma homodmeros cuando
forma complejo con IL-6R,
acta para transducir seal
(Contina)
Promueve el crecimiento
de clulas citotxicas
y la diferenciacin
de las clulas B
Promueve el crecimiento y
diferenciacin de las clulas T,
clulas B; favorece la actividad
tumoricida de los macrfagos,
pero inhibe la produccin de
IL-1 y del TNF-
Estimula la proliferacin
y diferenciacin de
precursores de todas
las estirpes de clulas
hematopoyticas
Coestimula la activacin de
las clulas T y B y la
secrecin de citocinas (IL-2,
IFN-) y anticuerpo; aumenta
la destruccin por las clulas
NK; mirada de efectos sobre
las clulas no linfoides
Promueve el crecimiento
y diferenciacin de las clulas
T y B activadas; activa las
clulas NK, macrfagos
Actividad
Baja afinidad, CD125, IL-5, p60;

la cadena de IL-5R no se une
y es compartida con IL-3R y
GM-CSFR
Alta afinidad, IL-4R + cadena

IL-2R o cadena comn, c;
CD124 es IL-4R cadena ,
p140; descrita baja afinidad
IL-4R; IL-4R soluble es
potente antagonista de IL-4
Baja afinidad, CD25, IL-2R, p55;

CD122, IL-2R, p75; p64 IL-2
no fijadora de IL-2; IL-2R de
afinidad intermedia, IL-2R/,
o IL-2R/; alta afinidad es
IL-2R//. Cadena asociada
con IL-4R, IL-7R, IL-15R
(? IL-13R e IL-9R)
Cadena , p70; cadena , p120;
IL-3R asociada con actividad
tirosincinasa
Cadena nica; CDw121a; receptor

tipo I; 80 kD o p80; une IL-1,
IL-1 y antagonista de IL-1R
Receptor
149
32-39
35-40
P40, actividad favorecedora del

crecimiento de clulas cebadas; Factor III
de crecimiento de clulas T
Factor de inhibicin de la sntesis de

citocinas (CSIF)
Factor de crecimiento de clulas T derivado
de clulas B (B-TCGF)
Factor estimulador de las clulas asesinas

(NKSF)
Factor de maduracin de linfocitos
citotxicos (CLMF)
Murina P600
Factor de crecimiento de clulas B de alto

peso molecular (HMW- BCGF)
Ninguna
IL-9
IL-10
IL-12
IL-13
IL-14
IL-15
Interleucina-9
Interleucina 10
Interleucina-12
Interleucina-13
Interleucina-14
Interleucina-15
14-15
60
10-17
35-44
30-33
6-8
Protena activadora de neutrfilos (NAP-1)

Protena quimiotctica de granulocitos (GCP)
IL-8
Interleucina-8
Mr de
protena
natural (kD)
Otros nombres
CITOCINAS DERIVADAS DE LAS CLULAS T (Cont.)
114
196/306
160
483
126
77
112
Cromosoma
Aminocidos
de protena
madura
Producida por muchos tipos

celulares, principalmente
acta como quimioatractante
de neutrfilos y de linfocitos
y factor de activacin
Producida por clulas Th2
activadas; favorece
la proliferacin de clulas T,
lneas de clulas cebadas
y precursores eritroides
Estimula el crecimiento de la
clula Th2 y del timocito;
inhibe la proliferacin de la
clula Th1, produccin de
IL-2 e IFN-; inhibe la
produccin de citocinas de
los macrfagos
Induce la diferenciacin de la
clula Th1; favorece la
produccin de IFN- por las
clulas T y las clulas NK;
estimula la proliferacin de
las clulas T
Producida por clulas T
activadas; inhibe la
produccin de citocinas
inflamatorias (IL-1, IL-6,
TNF-, IL8); induce CD23 en
las clulas B, promueve la
proliferacin de la clula B
humana y la secrecin de Ig
Producida por clulas T
activadas; promueve la
proliferacin de la clula B,
inhibe la secrecin de Ig;
comparte homologa con el
factor Bb del complemento
Producida por muchas clulas;
favorece la proliferacin de
las clulas T, actividad
citotxica y actividad LAK
Alta afinidad IL-8R, CDw128,

p58-67; baja afinidad IL-8R une
tambin GRO/MGSA, NAP-2
Cadena de unin a IL15R

desconocida; comparte IL-2R
y cadenas (no IL-2R)
Desconocido; une tambin el

componente Bb del
complemento
Desconocido; puede compartir

cadena no ligadora con IL-4
Alta afinidad, IL-12R, receptor de

tipo I, p180
IL-10R es de cadena nica,

p90-110
IL-9R es de cadena nica, p64
Actividad
Receptor
Abreviatura
BUDD
Citocina
TABLA 9-2
150
Linfocitos T
LT
Linfotoxina
Factor- de
TNF-
necrosis
tumoral
Factor- de
TGF
crecimiento
transformador
IFN-
Interfern-
GM-CSF
Factor
estimulante
de colonias de
granulocitosmacrfagos
52
25
Ninguna
25
Factor de necrosis tumoral (TNF-)
Caquectina
20-25
22
Factor activador de macrfagos (MAF)
Factor estimulador de colonias

Pluripoyetina
Factor 2 estimulador de colonias
6
19/14
2 112
12
157
171
143
127
Tres receptores; alta afinidad tipo

I y II, p55 y p80; baja afinidad
tipo III, p250-300
Igual que LT
Inhibe el crecimiento de la
clula T y la secrecin de
citocinas; inhibe el
crecimiento y diferenciacin
de la clula B; contrarresta
los efectos del IFN- sobre
las clulas no inmunitarias
Favorece la diferenciacin de
las clulas T y B; contrarresta
los efectos de IL-4; favorece
la destruccin por las clulas
NK; activa los macrfagos;
induce las molculas de MHC
de clase II en muchas clulas
no inmunitarias
LT y TNF- tienen las mismas
actividades; favorecen la
proliferacin de las clulas T y
B; favorecen la diferenciacin
de la clula B; aumentan la
destruccin por las clulas
NK
Igual que LT
Alta afinidad, CDw119, cadena

de unin, la segunda cadena
transduce seal
Receptor de tipo I, CD120a, p55;

el segundo receptor es
receptor de tipo II, CD120b,
p75; ambos miembros de la
superfamilia NGFR/TNFR
Activa los macrfagos
Baja afinidad, CDw116, cadena

, p80; cadena , p130,
compartida con IL-3R e IL-5R;
alta afinidad cadenas +
151
152
BUDD
Linfocitos T
se incluye una lista de las citocinas y sus propiedades. Estos

patrones han quedado caracterizados mejor durante las infecciones crnicas. En general, una respuesta Th1 ayuda a
erradicar los microorganismos intracelulares, como Leishmania major y Brucella abortus94, mientras que la respuesta de
las clulas Th2 puede controlar mejor los patgenos extracelulares, como el helminto Nippostrongylus brasiliensis132.
Los perfiles de citocinas de las clulas Th1 y Th2 son mutuamente inhibidores, de modo que la citocina IFN- de Th1, o
IL-12 de APC, suprime las respuestas de Th2 y aumenta la
expresin gnica de las citocinas de Th1, mientras que las
citocinas de Th2 IL-4 o IL-6 de APC, promueven el patrn
opuesto133. La polarizacin del ambiente citocnico se da
tambin en los sitios de inflamacin en muchos sndromes
autoinmunitarios. Se ha observado un sesgo de Th2 en modelos de lupus eritematoso sistmico (SLE) en los que son
tpicos aumentos de los niveles de inmunoglobulinas y de
autoanticuerpos, as como en afecciones alrgicas crnicas
como el asma134. Con frecuencia, no obstante, los linfocitos
infiltrantes exhiben un sesgo hacia las citocinas Th1. Se produce este hecho en los linfocitos infiltrantes del cerebro en
la esclerosis mltiple y en su modelo animal, la encefalomielitis alrgica experimental (EAE)135; los linfocitos de los
islotes en la diabetes136, y en los linfocitos sinoviales en las
artritis inflamatorias137,138. A diferencia de los efectos beneficiosos de la respuesta de Th1 durante las infecciones, estas
mismas citocinas pueden resultar bastante perjudiciales en
los trastornos autoinmunitarios. As, han sido de considerable inters los tratamientos basados en la inhibicin de ciertas citocinas de Th1 y con frecuencia producen una mejora,
como el tratamiento anti-TNF- de la EAE135 y en la RA139.
Varias citocinas pueden tener efectos pleotrpicos, y puede
ser complejo predecir los efectos de la modulacin de sus
niveles. Por ejemplo, a pesar de la tendencia de IL-6 a promover el perfil de las citocinas Th2, se ha descrito que el bloqueo de IL-6 es extraordinariamente beneficioso en la RA140.
Molculas coestimuladoras y otras citocinas producidas
por las APC pueden influir tambin en la polarizacin de
las citocinas. CD80 e IL-2 promueven141,142 la aparicin de
Th1, mientras que CD86, IL-4 e IL-6 pueden producir una
predominancia133,142,143 de Th2. Tambin se cree, generalmente, que las clulas Th1 son toleradas ms fcilmente y
que son ms susceptibles a la muerte celular inducida por
activacin (AICD)144,145, quizs porque expresan ms FasL
que las clulas146,147 Th2. Un aumento de la expresin de la
fosfatasa-1 asociada a Fas (FAP-1) por las clulas Th2 puede
contribuir tambin a la resistencia a AICD por medio de la
inhibicin de la sealizacin144 de Fas. Sin embargo, otros investigadores146 han observado que las clulas Th1 y Th2 son
igualmente sensibles a la apoptosis con la ligadura de Fas.
MIMETISMO MOLECULAR
Quiz el concepto ms antiguo en los mecanismos autoinmunitarios es el del mimetismo molecular: la nocin de que
la respuesta del sistema inmunitario a una sustancia extraa
puede causar reactividad cruzada frente a una autoprotena. Este hecho est mejor establecido en la cardiopata reumtica, en la que una respuesta de anticuerpos de clulas B
a un componente de la pared celular del estreptococo del
grupo A puede precipitar una reactividad cruzada a la miosina cardaca. De modo similar a las clulas T, los investigadores emplearon la secuencia peptdica de la protena bsi-
ca de mielina (MBP) reconocida por clones especficos de

clulas T de pacientes con esclerosis mltiple para investigar una base de datos de agentes infecciosos. Algunas de las
secuencias candidatas obtenidas fueron capaces de estimular clones de clulas T reactivas a MBP148, lo que sugera por
vez primera que las clulas T que responden a un agente infeccioso podran manifestar reactividad cruzada frente a
autopptidos. Ms recientemente se ha observado que una
de las protenas de superficie externa de B. burgdorferi, conocida como OspA, puede desencadenar una respuesta de
reactividad cruzada en la artritis de Lyme149. Adems, se ha
identificado un pptido inmunodominante de las clulas T
de la protena de superficie externa A (OspA) en un subgrupo de pacientes HLA-DR4 que son ms rebeldes al tratamiento antibitico y manifiestan un anticuerpo as como
una respuesta de clulas T a la OspA150. Con el empleo de
un algoritmo de secuencias para identificar pptidos homlogos que se unen al bolsillo DR4, se identific una secuencia en LFA-1 que una DR4 y estimulaba una respuesta de
clulas T de estos pacientes reactivos a la OspA149. La tecnologa de tetrmeros de pptido/MHC comentada previamente capacitar a los investigadores para determinar si
una subpoblacin dada de clulas T en la sinovial inflamatoria podra manifestar una especificidad dual, tanto a un
patgeno extrao como a una autoprotena con reaccin
cruzada.
Muerte de las clulas T

Para la salud del organismo es tan importante la rpida eliminacin de las clulas T efectoras despus de la curacin
de una infeccin como la expansin clonal inicial de las
clulas T repondedoras. No eliminar los linfocitos activados
aumenta el riesgo de sensibilidad cruzada con autoantgenos y una reaccin autoinmunitaria sostenida. Para asegurarse de que se produce rpidamente la resolucin de una
respuesta inmunitaria, numerosos procesos activan la muerte celular activa de las clulas T expandidas clonalmente.
Un medio para controlar la proliferacin de las clulas T es
a travs de la disponibilidad de factores de crecimiento.
Con la activacin, las clulas T expresan receptores para varias citocinas de crecimiento durante, aproximadamente,
7 a 10 das, pero producen citocinas slo durante las primeras 48 horas, lo que da lugar a una situacin inestable en la
que las clulas T tienden a sobrepasar la disponibilidad de
citocinas. Las clulas T que expresan IL-2R, por ejemplo, en
ausencia de IL-2 sufrirn rpidamente una muerte celular
programada. Otro mtodo es la reestimulacin de TCR sobre clulas T que se dividen activamente, lo que desencadena la cascada de muerte AICD.
El descubrimiento de una familia de receptores de muerte expresados por las clulas T aclar un proceso regulador
adicional. Estas molculas se describen ms extensamente
en el Captulo 26 y slo se citan aqu en la medida en que se
relacionan con la funcin de las clulas T. La mejor descrita
de stas es Fas (CD95). Tanto los ratones151 deficientes en
Fas como los humanos portadores de mutaciones en Fas
(sndrome de Canele-Smith)152 manifiestan una profunda
linfadenopata acompaada de ditesis autoinmunitaria.
Esto subraya la importancia de eliminar de modo eficiente
las clulas T despus de su activacin. Casi todas las clulas
tienen algn nivel de superficie Fas, mientras que la expre-
sin de su ligando (FasL) se restringe, principalmente, a clulas T y clulas B activadas. En consecuencia, la regulacin
de la apoptosis mediada por Fas se halla, en gran medida,
bajo el gobierno del sistema inmunitario. Tambin se ha
descrito la expresin de FasL en relacin con ciertos componentes del ojo, las clulas de Sertoli del testculo y, quizs,
algunos tumores153. Se cree que la expresin de FasL por
estas clulas no linfoides previene las respuestas inmunitarias en los sitios en donde tal inflamacin podra causar
dao tisular. Durante aos los inmunlogos han sido conscientes de los denominados sitios con privilegio inmunitario en los que las respuestas inmunitarias son difciles de
iniciar.
Durante la activacin de las clulas T, la expresin de
FasL en el RNA se induce rpidamente, y se demuestra fcilmente la capacidad para destruir las clulas diana sensibles
Fas. Sin embargo, ha sido difcil demostrar la expresin de
la protena de superficie FasL, lo cual puede ser debido a la
sensibilidad de FasL de superficie a ciertas proteinasas. Esto
da lugar a su rpido desdoblamiento y liberacin de la clula de modo similar a la liberacin de otro miembro de la familia Fas, TNF-. Las clulas T en reposo no son sensibles a
la muerte inducida por Fas; deben entrar en primer lugar
en el ciclo celular durante, aproximadamente, 3 das. Durante este perodo, el nivel celular de un inhibidor endgeno de Fas, conocido como c-FLIP (protena inhibidora
FLICE [caspasa-8]) disminuye y as presumiblemente permite la progresin de la sealizacin de Fas154. As, c-FLIP
puede funcionar para proteger las clulas T en reposo de
una muerte innecesaria y restringir la apoptosis a las clulas
T activadas para limitar su expansin. La importancia de
c-FLIP como inhibidor de la muerte celular se ve reforzada
por el descubrimiento de que ciertos virus herpes expresan
un homlogo de FLIP de mamfero, denominado E8, que
puede prevenir la muerte de las clulas husped155. La expresin de E8 puede alterar el potencial tumorgeno de los
virus herpes156. Aunque generalmente est bien aceptado
que Fas es un regulador mayor de AICD in vitro, est menos
claro que Fas desempee un gran papel en la muerte y eliminacin de las clulas T despus de la activacin in vivo.
La secuencia de la activacin de las clulas T seguida de
la muerte celular se expresa grficamente despus de la administracin a ratones de compuestos derivados de bacterias o de virus denominados superantgenos. stos activan
las clulas T directamente por entrecruzamiento de molculas de MHC de clase II con familias V de cadena particular del TCR (vase Fig. 9-3A). El superantgeno enterotoxina B estafiloccica (SEB) activa157 fuertemente las clulas T
V8+ e inicia una rpida expansin de estas clulas durante
2 a 3 das, seguido de una prdida igualmente rpida de
estas clulas, de modo que en el sptimo da permanecen
muy pocas clulas T V8+. Se produce un proceso de activacin similar de las clulas T en la enfermedad humana
del sndrome del choque txico en el que una toxina estafiloccica relacionada (TSST) estimula la expansin de las
clulas158 T V2+. La enfermedad devastadora que resulta
de esta profunda activacin de una gran proporcin de
clulas T subraya la necesidad de eliminar rpidamente las
clulas T activadas. Al menos parte del dao en el sndrome
del choque txico es el resultado, probablemente, de la extensa expresin de FasL y TNF- por las clulas T, particularmente en ciertos tejidos como el hgado. Los hepatocitos
son exquisitamente sensibles al dao causado por estos
153
ligandos159. La activacin de los linfocitos T lleva a asentamiento en el hgado, y la administracin de antgeno a ratones transgnicos TCR puede dar un sndrome que se asemeja a la hepatitis autoinmunitaria160. As, ciertos trastornos
autoinmunitarios pueden ser consecuencia de la muerte o
dao de clulas expectadoras inocentes como consecuencia de la migracin de clulas T activadas a un rgano
y de dao inespecfico debido a la expresin de miembros
de la familia FasL.
Aunque, inicialmente, se supuso que Fas regulara en
gran medida este proceso, los ratones deficientes en Fas eliminan las clulas T activadas por antgenos tradicionales o
superantgenos casi de modo tan eficiente como los ratones
de tipo silvestre. Ms bien, parece que una familia de compuestos identificada ms recientemente, conocidos como
Bim, Bad, y Bax, regulan AICD in vivo161. Estas molculas se
hallan relacionadas con la molcula de supervivencia celular, Bcl-2, pero estn ms truncadas, y contienen slo el dominio BH3 de Bcl-2, de ah su designacin de familia BH3only (familia BH3 sola). Funcionan como centinelas en el
interior de la clula en el sentido de que se hallan fijadas a
varias protenas citoesquelticas y organelos y perciben el
dao celular. Si se produce dao tisular, son liberadas a partir de estas reas secuestradas y migran a las mitocondrias
para inhibir la funcin de supervivencia de Bcl-2.
Las clulas T en los sitios de inflamacin

La observacin de que las clulas T infiltran los rganos diana en enfermedades autoinmunitarias como RA, diabetes
mellitus de tipo I y esclerosis mltiple, llev rpidamente a
un anlisis de los subgrupos de clulas T y, ms recientemente, a un estudio ms detallado del repertorio de clulas
T basado en la expresin de TCR. En muchos de estos trastornos, la conocida asociacin HLA de clase II va en paralelo con una infiltracin predominantemente de clulas T
CD4+, aunque en absoluto exclusiva162. Muchas de estas clulas T CD4+ manifiestan tambin un perfil citocnico semejante a Th1, como se ha comentado anteriormente135,136,138.
La evidencia de la importancia de estas clulas CD4+ deriva
de numerosos estudios que muestran la eficacia del agotamiento de CD4 en modelos animales de estos trastornos163.
En los humanos se ha producido con frecuencia una situacin similar con estas enfermedades autoinmunitarias que
de modo concomitante se infectaron con el HIV. El agotamiento de CD4 que se produce durante el sida puede mejorar realmente la RA164. Sin embargo, la predominancia resultante de CD8 durante la infeccin por el HIV tambin ha
dado frecuentemente como resultado la exacerbacin de la
artritis psorisica y del sndrome de Sjgren, lo que sugiere
que el subgrupo CD8+ de las clulas T puede ser importante en estos trastornos164.
La capacidad para valorar el repertorio de TCR de las clulas T infiltrantes ha aadido un mayor conocimiento sobre el grado de clonalidad presente en los tejidos inflamados. Muchos estudios han examinado la cadena TCR
debido a su asociacin con respuestas a superantgenos, as
como de cadena165 TCR. De las docenas de publicaciones,
quizs lo ms cierto es que se observa de modo usual un
amplio conjunto de tipos de TCR en la mayora de las enfermedades mediadas por clulas T. En los pocos estudios en
los que se han analizado las lesiones ms tempranas, se ha
154
BUDD
Linfocitos T
observado oligoclonalidad de las clulas166 T. No obstante,

es posible que la oligoclonalidad en estas situaciones pueda
reflejar, simplemente, el nmero limitado de clulas T en
las lesiones tempranas. Estos datos, no obstante, estimulan
la realizacin de un anlisis ms detallado.
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10
Clulas B
BETTY DIAMOND CHRISTINE GRIMALDI
Estructura y funcin
de las inmunoglobulinas
El principal papel de los linfocitos B en el sistema inmunitario es la sntesis de inmunoglobulinas (tambin denominadas anticuerpos), que son protenas globulares que unen
sustancias extraas conocidas como antgenos. Las inmunoglobulinas existen como protenas secretadas, que circulan por el organismo, o como receptores asociados a la
membrana celular que ayudan a mediar en la activacin y
maduracin de las clulas B. La estructura terciaria de una
molcula de anticuerpo adopta una forma en Y que contiene dos grupos funcionales: dos regiones variables idnticas
y la regin constante (Fig. 10-1). Cada regin variable de
una molcula de anticuerpo contiene un bolsillo de unin
al antgeno; la regin constante dirige las funciones efectoras de la inmunoglobulina que median en la destruccin y
eliminacin de los organismos invasivos. La composicin en
aminocidos de la regin variable de la inmunoglobulina
muestra una gran diversidad, lo que facilita el reconocimiento de un amplio conjunto de antgenos. Como su nombre implica, la regin constante muestra una diversidad
muy inferior y puede subdividirse en unas pocas clases distintas conocidas como isotipos.
Las unidades fundamentales de una inmunoglobulina
son el polipptido de la cadena ligera (L), que tiene una
masa molecular aparente de 25 kD, y el polipptido de la
cadena pesada (H), que tiene una masa molecular aparente de 50 a 65 kD. Un monmero de inmunoglobulina consta de dos molculas de cadena L idnticas unidas covalentemente por uniones disulfuro a dos molculas de cadena H
idnticas, que tambin se hallan unidas por uniones disulfuro (vase Fig. 10-1). Los estudios iniciales que analizaron
los fragmentos proteolticos de las molculas demostraron
componentes funcionales distintos1. La escisin proteoltica
con papana genera el fragmento de unin al antgeno
(Fab), cualquiera de dos fragmentos idnticos que retienen
la capacidad de reconocer el antgeno. La porcin Fab est
compuesta de los dominios de la regin variable de las cadenas H y L, el primer dominio de la regin constante de la cadena H (CH1) y el dominio de la regin constante de la
cadena L (CL). La escisin proteoltica con pepsina se produce por debajo de la unin de disulfuro de las dos cadenas H y genera una molcula que contiene dos fragmentos
Fab con uniones disulfuro denominada F(ab)2. La presencia de dos regiones Fab en un nico monmero de inmunoglobulina crea una capacidad de unin bivalente para
interaccionar con determinantes repetidos presentes en
antgenos multivalentes (p. ej., polisacrido) o dos molculas antignicas distintas que contienen el mismo determinante antignico. El componente restante, denominado
fragmento cristalizable (Fc) a tenor de su capacidad para cristalizar, es incapaz de interaccionar con el antgeno pero
contiene los dominios CH2 y CH3 de la cadena H que median en las funciones inmunoefectoras.
Dentro de la regin variable de la molcula de inmunoglobulina se encuentran regiones discretas, conocidas como
regiones determinantes de la complementariedad, que establecen contacto directo con el antgeno. Las secuencias de
aminocidos de las regiones determinantes de complementariedad son muy variables y se hallan flanqueadas por
secuencias de aminocidos ms conservadas denominadas
regiones marco. Cada una de las molculas de la cadena H
y L contienen tres regiones determinantes de complementariedad y cuatro regiones marco (vase Fig. 10-1). El determinante antignico mnimo reconocido por las regiones
determinantes de complementariedad H y L se conoce
como un eptopo, que puede ser una regin continua o discontinua en una protena, carbohidrato, lpido o cido
nucleico.
REGIN CONSTANTE DE LAS INMUNOGLOBULINAS
Las interacciones de unin especficas que se producen entre la regin variable de la inmunoglobulina y el antgeno
pueden ser suficientes para bloquear la infectividad microbiana o neutralizar toxinas. Sin embargo, la capacidad para
eliminar patgenos se halla mediada por la porcin Fc de la
molcula. Las regiones Fc de los complejos antgeno-anticuerpo son accesibles a factores sricos o a clulas citotxicas o fagocticas que median en la destruccin y eliminacin del patgeno. Las vas por las que la regin Fc dirige la
destruccin de los patgenos son: 1) activacin de la cascada del complemento, y 2) unin a receptores especficos de
Fc en las clulas efectoras, como monocitos, macrfagos,
neutrfilos y clulas NK (natural killer). En ratones y humanos hay cinco tipos diferentes de regiones constantes de la
cadena H, o isotipos, denominados IgM (), IgD (), IgG
(), IgA (), e IgE (), cada uno de ellos codificado por un
segmento gnico distinto de la regin constante presente
en el locus de la cadena H. Cada molcula de inmunoglobulina es capaz de ejercer funciones efectoras especficas,
dependiendo de su regin constante de la cadena H. El
nmero de dominios CH, la presencia de una regin bisagra
para aumentar la flexibilidad de la regin Fab, la semivida
srica, la capacidad para formar polmeros, la activacin del
complemento y la unin a receptores Fc varan entre los isotipos. En la Tabla 10-1 se presentan las caractersticas de los
isotipos diferentes de la cadena H de inmunoglobulinas2-4.
stos pueden diferir tambin en la sealizacin intracelular
que inician cuando se encuentran unidos por antgeno en
su forma asociada a la membrana.
157
158
DIAMOND
Clulas B
F(ab)2
FWR
VH
VL
CDR
CH1
FAB
CL
Bisagra
CH2
Fc
CH3
FIGURA 10-1
Representacin esquemtica de la molcula de
anticuerpo. Un monmero de anticuerpo consta de dos molculas de
cadena pesada (H) unidas covalentemente a dos molculas de cadena ligera (L). La regin variable est compuesta por los dominios VH y VL de las
cadenas H y L, respectivamente. En el interior de los dominios VH y VL se
hallan cuatro regiones marco (FWR) y tres regiones determinantes de
complementariedad (CDR), que conjuntamente componen el bolsillo de
unin al antgeno. La digestin con papana genera la porcin Fab, que
consta de los dominios VH, CH1, VL y CL, y la digestin con pepsina genera
dos Fabs unidos covalentemente conocidos como F(ab)2. La regin Fc de
la regin constante de la cadena H, que media en las funciones inmunoefectoras, consta del dominio bisagra (slo en IgG, IgA e IgD), que promueve la flexibilidad, y los dominios CH2 y CH3.
Cadenas H
Inmunoglobulina M
La IgM es el primer isotipo generado en las clulas B en desarrollo y el primer anticuerpo secretado durante una respuesta inmunitaria primaria. La forma de IgM secretada
existe, principalmente, como pentmero, y tambin como
hexmero, que representa, aproximadamente, el 5% del total de la IgM srica5. La IgM pentamrica se halla unida por
una molcula denominada cadena J, mientras que la forma
hexamrica no lo est. Los anticuerpos IgM suelen exhibir
una baja afinidad por el antgeno porque an no se ha iniciado el proceso que aumenta la afinidad del anticuerpo
TABLA 10-1
por un antgeno particular (maduracin de la afinidad) durante los estadios tempranos de una respuesta inmunitaria
primaria. Sin embargo, la IgM exhibe una elevada avidez
por el antgeno. La presencia de mltiples regiones Fab
hace que la molcula de IgM sea adecuada para fijar grandes antgenos multimricos. La IgM se encuentra, predominantemente, en el suero, pero tambin en las secreciones
mucosas y en la leche materna.
La regin Fc de la IgM (as como algunos de los isotipos
de IgG) es un potente activador de la va clsica del complemento3. La cascada del complemento est compuesta
por una serie de enzimas que, con la activacin, median en
la eliminacin y lisis de los organismos invasivos. En general, las molculas de anticuerpos unidas a antgeno pueden
activar la va clsica de complemento. El depsito de molculas de anticuerpos o de componentes del complemento
sobre la superficie del antgeno facilita la fagocitosis. Las
protenas, como anticuerpo y complemento, que favorecen
la fagocitosis reciben la denominacin de opsoninas. Una
vez que se ha activado la cascada del complemento, los monocitos, macrfagos o neutrfilos engullen partculas opsonizadas por medio de receptores especficos presentes en
las clulas fagocticas (CD21) que reconocen fragmentos
del componente C3 del complemento. La activacin de la
va del complemento da lugar, tambin, a la generacin del
complejo de ataque a la membrana, que est formado por
los componentes tardos del complemento y directamente
lisa los patgenos opsonizados con C3.
Inmunoglobulina G
La inmunoglobulina G es el isotipo ms comn que se encuentra en el suero. Los anticuerpos IgG suelen tener una
mayor afinidad que los anticuerpos IgM y predominan en
una respuesta inmunitaria secundaria, o de memoria. Hay
cuatro subclases de IgG en los humanos: IgG1, IgG2, IgG3 e
IgG4; todas ellas existen como monmeros. Parece que
cada una de las cuatro subclases predomina en diferentes
respuestas inmunitarias. Se observan anticuerpos IgG1 e
IgG2 en respuesta a antgenos polisacardicos; IgG1, IgG3 e
IgG4 participan en las respuestas inmunitarias a los antgenos vricos y proteicos, y la IgG4 participa en respuestas
frente a los nematodos6.
La IgG1 y la IgG3 son activadores ms potentes que la
IgG2 e IgG4 de la va clsica del complemento. Varios isoti-
PROPIEDADES DE LOS ISOTIPOS DE LAS INMUNOGLOBULINAS HUMANAS
Caractersticas
IgM
IgG
IgA
IgE
IgD
Valencia
pentmero, hexmero
monmero
monmero
monmero
Dominios CH
Valores sricos (mg/ml)
Semivida srica (das)
Activacin del complemento (clsica)
Activacin del complemento (alternativa)
Unin FcR
Fagocitosis mediada por FcR
ADCC
Transferencia placentaria
Presencia en las secreciones mucosas
4
0,7-1,7
5
s
no
no
no
no
no
s
3
9,5-12,5
23
s
s
s
s
s
s
no
dmero (IgA2),
monmero (IgA1)
3
1,5-2,6
6
no
s
s
s
no
no
s
4
0,0003
2,5
no
no
s
no
no
no
no
3
0,04
3
no
s
no
no
no
no
no
ADCC: citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpos; FcR: receptor Fc.
pos de inmunoglobulinas, incluida la IgG1, son capaces de

iniciar la va alternativa del complemento (vase tambin
Captulo 22). No se comprenden en su totalidad los mecanismos por los cuales el anticuerpo activa la va clsica, pero
se han identificado sitios de unin especficos para el componente C3 del complemento en algunos isotipos de inmunoglobulinas7,8.
Todas las subclases de IgG se unen a receptores Fc gamma
especficos (FcR) presentes en los macrfagos, neutrfilos y
clulas NK para mediar en la fagocitosis de antgenos recubiertos de anticuerpos y para iniciar la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo. El FcR en las clulas fagocticas,
como monocitos, macrfagos y neutrfilos, media en la eliminacin de los inmunocomplejos4. La unin del FcR con
los inmunocomplejos da lugar a la activacin del receptor.
ste, a su vez, estimula las clulas fagocticas para ingerir antgenos opsonizados y destruirlos en el compartimento fagosmico. El FcR en las clulas NK media en la destruccin de las
clulas recubiertas de anticuerpo por la va de la citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo, lo que
da lugar a la liberacin de grnulos que contienen perforina,
protena formadora de poros, y enzimas conocidas como
granzimas que inducen la muerte celular programada (conocida tambin como apoptosis) de las clulas diana9.
Otro papel importante de la IgG es que es la nica fuente de anticuerpos maternos para el feto en desarrollo durante el embarazo. La transcitosis de anticuerpos IgG maternos a la sangre fetal se halla mediada por otro tipo de
receptor Fc, el FcRn10. El FcRn expresado en las clulas
endoteliales regula la semivida de la IgG srica al bloquear
el catabolismo de la IgG10.
Inmunoglobulina A
Hay dos subclases de IgA en humanos3, denominadas IgA1

e IgA2. La IgA1 existe, principalmente, como monmero y
est presente en el suero; la IgA2 existe como dmero unido
por la cadena J y es el isotipo predominante en la saliva, lgrimas, calostro, leche materna y secreciones respiratoria y
vaginal. La IgA secretora (y tambin la IgM) est producida
por las clulas B de la lmina propia, que se halla por debajo del revestimiento mucoso de las clulas epiteliales polarizadas. Los receptores especficos para la inmunoglobulina
secretora, denominados receptores polimricos de inmunoglobulina (pIgR), expresados en la superficie basolateral
de las clulas epiteliales median en el transporte de los polmeros de inmunoglobulina a travs del epitelio11. El pIgR
une IgA dimrica con mayor afinidad que la IgM. Durante
el transporte, el pIgR sufre un desdoblamiento proteoltico
para generar un fragmento denominado componente secretor. Antes de que se complete la transcitosis, el dmero
de IgA se asocia con el componente secretor, que la hace resistente a la degradacin enzimtica.
La IgA secretora puede desempear un papel importante
en la proteccin frente a los organismos extraos al bloquear
directamente la infeccin y neutralizar las toxinas en la
mucosa. La IgA es incapaz de activar el complemento a travs
de la va clsica, pero la IgA1 puede activar la va alternativa
del complemento8. Los pacientes con deficiencia de IgA tienen menores niveles de IgA srica y secretora, y al menos la
mitad de estos pacientes exhiben aumentos en las infecciones respiratorias y diarreicas12. Tambin se ha observado
un aumento de los trastornos autoinmunitarios en pacientes
159
con deficiencia de IgA. Se ha identificado un FcR especfico

de IgA. No se comprende del todo el papel fisiolgico de este
receptor, pero hay datos de que el FcR expresado en los
monocitos, macrfagos, neutrfilos y eosinfilos media en la
fagocitosis de los patgenos recubiertos de IgA13.
Inmunoglobulina E
La IgE existe como monmero. Slo una pequea cantidad

de IgE es detectable en el suero. La IgE desencadena respuestas inmunitarias asociadas con reacciones alrgicas6. La
regin Fc de la IgE interacta con el receptor Fc de la IgE
de gran afinidad, FcR, que se encuentra en la superficie de
los mastocitos y de los basfilos4. Cuando el antgeno multimrico forma enlaces cruzados con la regin variable de
las molculas de IgE unidas a los receptores de FcR, los
mastocitos y los basfilos se desgranulan y liberan molculas
vasoactivas asociadas con la anafilaxia, como histamina,
prostaglandina D2 y leucotrienos. Se ha implicado a la IgE
en la proteccin frente a las infecciones parasitarias, porque
el enlace cruzado del FcR da lugar a la activacin de los
mastocitos, que se hallan implicados en las respuestas inmunitarias frente a los parsitos y ayuda a sesgar las respuestas de las clulas T a los parsitos a un perfil citocnico
de Th2 (vase Captulo 9).
Inmunoglobulina D
Es poco lo que se sabe sobre la funcin de la IgD. La forma

de membrana de sta se coexpresa con la forma de membrana de la IgM. La expresin de superficie de la IgD se produce durante los ltimos estadios del desarrollo de las clulas B (vase la seccin posterior Desarrollo de las clulas
B). No est claro el papel de la IgD en una respuesta inmunitaria humoral. A diferencia de los otros cuatro isotipos de
cadena H, la IgD no se secreta a partir de las clulas B y, por
consiguiente, es improbable que desempee un papel protector frente a la infeccin. En estudios llevados a cabo con
ratones transgnicos en IgD se sugiere que la IgD de superficie protege frente a la induccin de tolerancia porque las
clulas B IgM+, IgD+ autorreactivas pero no las clulas IgM+,
IgD son resistentes a la supresin por antgeno14. La desestructuracin dirigida del gen de IgD en ratones, no obstante, no parece que interfiera en las funciones inmunitarias
normales. Aunque el nmero total de clulas B se halla ligeramente reducido y la maduracin de la afinidad se halla
retrasada, no hay evidencia de autorreactividad15,16.
Cadenas L
Hay dos polipptidos de cadena L distintos, denominados
kappa () y lambda (). Las cadenas L contienen una regin variable y un dominio de regin constante nico. Los
residuos de aminocidos en la regin variable de cadena L
interactan con residuos en la regin variable de cadena H
para crear una hendidura de unin al antgeno. Aunque
hay dos isotipos de cadena L, no hay funcin asociada conocida con las regiones constantes de cadena L. La cadena
se emplea ms frecuentemente que la en las molculas de
inmunoglobulina humana (65%) y de ratn17 (95%).
REGIN VARIABLE DE LAS INMUNOGLOBULINAS
Para que se produzca el reconocimiento de un nmero virtualmente ilimitado de antgenos, se deben generar mol-
160
DIAMOND
Clulas B
culas de inmunoglobulina que posean diferentes especificidades antignicas. En la actualidad, es bien conocida la base
molecular de la diversidad inmunoglobulnica. Los genes
de las cadenas H y L de la inmunoglobulina se hallan codificados por distintos segmentos gnicos que residen en cromosomas distintos; el locus de la cadena H se encuentra en
el cromosoma 14 humano, el locus de la cadena , en el cromosoma 2, y el locus de la cadena , en el cromosoma 22.
Las regiones variable y constante de una molcula de inmunoglobulina las codifican genes individuales. Un nmero
limitado de segmentos gnicos distintos de la regin variable
de las cadenas H y L sufren un reordenamiento somtico
para generar una multitud de molculas de inmunoglobulina portadoras de diferentes especificidades antignicas18.
La regin variable de la cadena H est compuesta de un gen
variable (VH), un gen de diversidad (DH) y un gen de unin
(JH). La cadena L est compuesta de genes V y J o V y J y
no contiene genes D. Los genes de inmunoglobulina pueden existir como segmentos gnicos funcionales, que son
capaces de ser expresados como polipptidos de cadena H
o L, o como seudogenes, que son incapaces de ser expresados. El locus de la cadena H humana contiene, aproximadamente, 51 VH, 30 DH y 6 JH genes funcionales. El locus de
la cadena contiene, aproximadamente, 32 genes V y 5 genes funcionales J, el locus de la cadena contiene 29 genes
V y 4 J genes funcionales19.
Reordenamientos gnicos de la regin variable
Durante los reordenamientos variable/diversidad/unin
(VDJ), los diferentes segmentos gnicos VH, DH, y JH, o VL y JL
se combinan aleatoriamente para generar una gran cifra de
VH1 VH2 VH3 VHn
DH1 DH2 DH3 DHn
diferentes molculas de inmunoglobulina (Fig. 10-2). Se

produce la recombinacin VDJ en ausencia de estimulacin
antignica. El mecanismo molecular que regula el reordenamiento VDJ se activa durante la maduracin de las clulas B en el tejido linfoide primario (vase ms adelante la
seccin Desarrollo de las clulas B). Secuencias de DNA
especficas que flanquean los segmentos gnicos V, D y J son
reconocidas por componentes de la maquinaria de recombinacin. Estas secuencias muy conservadas que componen
las secuencias seal de recombinacin tienen una longitud
de siete pares de bases (heptmero) o de nueve pares de
bases (nonmero), seguidas de espaciadores de DNA que
tienen una longitud de 12 o 23 pares de bases20. Enzimas
especficas denominadas gen 1 activador de recombinacin
(RAG-1) y gen 2 activador de recombinacin (RAG-2) inician el reordenamiento del gen VDJ en los locus de la cadena H o de la cadena L al generar roturas de DNA de doble
hebra en sitios de secuencia de seal de recombinacin. Los
segmentos escindidos V, D y J son unidos por un complejo
de varios polipptidos que incluyen Ku70, Ku80 y proteincinasa dependiente de DNA21. La misma maquinaria de
recombinacin media tambin en el reordenamiento somtico de segmentos gnicos para el receptor de la clula T
(vase Captulo 9).
Diversidad de la regin variable
La recombinacin aleatoria que se produce entre los segmentos gnicos V, D y J puede generar un repertorio inmunoglobulnico diverso sin necesidad de un gran nmero de
genes de cadena H y L de la lnea germinal. Durante la recombinacin de la cadena H, pueden aadirse nucletidos
JH1 JH2 JH3 JHn
VH3 DH2 JH3

DH2
D H3
JH 2
D H3
JH2
3 1 1 2 4 2
3 1 1 2 4 2
JH3
transcrito VDJ-C
VH3 DH2 JH3
DH2 JH3
DH2 JH3
FIGURA 10-2
Recombinacin V(D)J en el locus del gen (cadena H) de la inmunoglobulina. Un nico segmento gnico VH se recombina aleatoriamente con un segmento gnico DH y JH que residen en el mismo cromosoma. Despus de la recombinacin VHDHJH se genera un transcrito que contiene el gen de la regin constante de cadena H de la inmunoglobulina (C). El recuadro representa un ejemplo de recombinacin VDJ que se produce
entre un segmento gnico nico DH y JH. Los cuadrados blancos representan el heptmero, y los cuadrados negros, las secuencias de reconocimiento de recombinacin del nonmero (RSS). Despus del reconocimiento y escisin de estas secuencias, se ligan las uniones de codificacin de los segmentos gnicos
reordenados DH y JH. A continuacin se recombina un segmento gnico VH con el segmento DHJH reordenado. El reordenamiento de la cadena L est
mediado por el mismo mecanismo.
en las uniones VHDH y DHJH por la enzima desoxinucleotidil

transferasa terminal. Estas secuencias no codificadas en la
lnea germinal se conocen como adiciones N. En tanto en
cuanto estos cambios de nucletidos no desestructuren el
marco de lectura o lleven a la incorporacin de codones de
parada prematura, la adicin aleatoria de secuencias N
aumenta la diversidad de la secuencia de aminocidos. Adems, una ligadura imprecisa en las uniones de codificacin
puede dar lugar a la prdida de nucletidos, alterando de
este modo la secuencia de aminaocidos. La expresin de
diferentes combinaciones de las cadenas H y L contribuye
tambin a la creacin de diversas especificidades de unin3.
Un proceso conocido como mutacin somtica puede
aumentar an ms la diversidad de la regin variable22. Las
mutaciones somticas son mutaciones puntuales que se producen con una elevada frecuencia (aproximadamente, 103
por par de bases por divisin celular) en la regin variable
de los genes de las cadenas H y L. A diferencia de los otros
fenmenos genticos descritos previamente, que aumentan
la diversidad en las clulas B en desarrollo, se producen
mutaciones somticas en las clulas B maduras estimuladas
por antgeno presentes en el tejido linfoide secundario en
regiones aisladas denominadas centros germinales (vase,
ms adelante, la seccin Activacin de las clulas B). Los
cambios de nucletidos que se producen en la regin determinante de complementariedad pueden aumentar la afinidad de la regin variable de la inmunoglobulina por un
antgeno particular o, en algunos casos, cambiar la especificidad de un antgeno a otro23. La seleccin antignica da
lugar a ms mutaciones de sustitucin en las regiones determinantes de complementariedad y a un menor nmero en
las regiones marco.
Desarrollo de las clulas B

El desarrollo de clulas madre hematopoyticas indiferenciadas en linfocitos B maduros se divide en dos fases; los estadios tempranos de la linfopoyesis de la clula B tienen lugar en sitios conocidos como tejido linfoide primario,
mientras que la diferenciacin en clulas B que o bien secretan grandes cantidades de inmunoglobulina o persisten
TABLA 10-2
161
como clulas de memoria de vida prolongada se produce

en el tejido linfoide secundario o perifrico. El tejido linfoide primario incluye el hgado fetal y la mdula sea. Uno de
los principales fenmenos asociados con la linfopoyesis de
las clulas B en estos tejidos es el reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas. Las clulas B nave o vrgenes
maduras salen de los tejidos linfoides primarios y se asientan en el tejido linfoide secundario, como el bazo, ganglios
linfticos, amgdalas y placas de Peyer del intestino. En estos
sitios, las clulas B interactan con antgenos extraos y se
activan respuestas inmunitarias humorales especficas.
SUBPOBLACIONES DE CLULAS B
Hay dos subpoblaciones de linfocitos B que reciben la denominacin de clulas B B1 y B B2. La subpoblacin B1 est
producida ms tempranamente en la ontogenia que las clulas B B2; la subpoblacin B2 incluye clulas B convencionales que son respuestas a partir de clulas precursoras
en la mdula sea. Estos subgrupos se distinguen por marcadores de superficie conocidos como grupos de diferenciacin (CD).
Clulas B B1
Las clulas B B1 pueden distinguirse de las clulas B2 atendiendo a su expresin de las molculas de superficie celular
especficas y a los tipos de respuestas inmunitarias humorales
en las que participan (Tabla 10-2). Las clulas B B1 se subdividen en clulas B1a y B1b. Uno de los marcadores caractersticos expresados en las clulas B B1a es la expresin constitutiva de la molcula de superficie CD5, que se halla ausente
en B1b y puede ser inducida en las clulas B B2. La molcula
CD5 es un marcador comn de la leucemia linfoctica crnica, un tumor de clulas B derivado de clulas B B1a24.
An queda por resolver el origen y mantenimiento de las
poblaciones de clulas B B1. Hay dos teoras: una supone
que las clulas B B1 son una estirpe distinta que se origina
durante la gestacin en el saco vitelino y en el hgado fetal y
tienen la propiedad infrecuente de autorrenovacin25; la
otra propugna que las clulas B B1 derivan de una estirpe
celular B comn con clulas B B2 y son repuestas por pre-
CARACTERSTICAS DE LOS SUBGRUPOS DE CLULAS B
IgM de superficie
IgD de superficie
CD5
CD21
CD23
*CD11b/CD18
Progenitores en mdula sea
Capacidad de autorrenovacin
Respuesta a antgenos TI
Respuesta a antgenos TD
Isotipo predominante
Localizaciones anatmicas
B 1a
B 1b
Folicular
Zona marginal
Alta
Baja
+
_
_
+
_
+
+
+/
IgM
Peritoneo, pleura,
bazo
Alta
Baja
_
_
_
+
+
+
+
+/
IgM
Peritoneo,
pleura, bazo
Baja
Alta
_
+
+
_
+
_
+/
+
IgG
Bazo, ganglios linfticos,
placas de Peyer, amgdalas,
sangre perifrica
Alta
Baja
_
++
_
_
+
_
+
+/
IgM
Bazo y amgdalas
*Las clulas B B1 del bazo no expresan CD11b/CD18.

CD: grupos de diferenciacin; TD: dependiente de clula T; TI: independiente de clula T.
162
DIAMOND
Clulas B
cursores derivados de la mdula sea despus del nacimiento26. La desoxinucleotidil transferasa terminal no se
expresa durante el desarrollo de las clulas B B1, lo que es
consistente con la ausencia de adiciones de nucletido N en
las uniones VHDH y JHDH observadas en los genes de la cadena H de estas clulas B. El papel de las clulas B B1 puede
ser la formacin de una primera lnea de defensa frente a
bacterias, produciendo anticuerpos que muestran una reactividad cruzada amplia con antgenos bacterianos, y que son
activadas antes de que la respuesta adaptativa del sistema inmunitario tenga tiempo para responder a estos antgenos27.
Clulas B B2 y microambiente de la mdula sea
En humanos y ratones, las clulas B B2 se producen a partir
de clulas madre hematopoyticas de la mdula sea. Las clulas precursoras hematopoyticas son clulas madre con capacidad de autorrenovacin y pluripotentes que dan lugar a
todos los tipos celulares de la sangre. El entorno requerido
para la autorrenovacin y hematopoyesis de las clulas madre se halla localizado en la mdula sea. El microambiente
de la estroma de la mdula sea consta de varios tipos celulares diferentes, como clulas endoteliales, macrfagos y tejido adiposo rodeados por los componentes de la matriz
extracelular.
Las clulas madre hematopoyticas no logran diferenciarse in vitro en ausencia de clulas de la estroma cultivadas. La reconstitucin de la diferenciacin de las clulas B
in vitro empleando lneas de clulas estromales ha llevado al
descubrimiento de cierto nmero de molculas de superficie celular y de factores solubles requeridos para la linfopoyesis de las clulas B. Durante los estadios tempranos de la
linfopoyesis, los precursores de las clulas B dependen de
interacciones directas con las clulas estromales. Algunas
de estas interacciones clula-superficie incluyen la molcula de adhesin vascular 1 expresada en las clulas endoteliales y macrfagos con el antgeno muy tardo (VLA) 4 expresado en los progenitores de clulas B, la molcula de
adhesin intercelular expresada en las clulas estromales

con VLA 5 expresado en progenitores de clulas B, el hialuronato presente en las clulas estromales con CD44 expresado en progenitores de clulas B, y molculas de adhesin
de la clula neural expresadas en las clulas estromales con
el proteoglucano de membrana syndecan expresado en
progenitores de clulas B19,28. Aunque an no se han identificado de modo definitivo muchos de los factores solubles
importantes en la linfopoyesis de las clulas B, hay datos de
que la interleucina (IL)-4, IL-7, IL-11, factor de crecimiento
semejante a la insulina, y hormonas sexuales desempean
un papel en el desarrollo de las clulas B humanas29,30.
A medida que las clulas B comienzan a expresar molculas de IgM de superficie, migran hacia el centro de la cavidad de la mdula sea y se vuelven menos dependientes de
la interaccin directa con la estroma.
ESTADIOS DEL DESARROLLO DE LAS CLULAS B
Los estadios del desarrollo de las clulas B se definen, en

parte, por la expresin diferencial de los marcadores de superficie y de los genes asociados con los reordenamientos gnicos de las inmunoglobulinas. En el laboratorio, estos marcadores se identifican por citometra de flujo con
anticuerpos especficos o por transcripcin inversa (RTPCR) y la reaccin en cadena de la polimerasa. Muchos de
los marcadores de superficie celular empleados para definir
una subpoblacin determinada de clulas B median en
importantes fenmenos de transduccin de seales asociados con la maduracin y con la activacin, mientras que se
desconoce la funcin de otros marcadores. Dado que los
fenmenos asociados con el desarrollo de las clulas B no
son estrictamente lineales, la nomenclatura y clasificacin de
los estadios particulares varan ligeramente entre los diferentes laboratorios que trabajan en este campo. Para simplificar, hemos dividido los estadios de la linfopoyesis de las
clulas B en estadios de clulas pro-B, pre-B, inmaduras, de
transicin y maduras (Tabla 10-3).
TABLA 10-3 MARCADORES DE LA MADURACIN DE LAS CLULAS B HUMANAS DE LOS PROGENITORES

DE LAS CLULAS B
Marcadores
CD34
CD19
CD10
CD20
CD21
CD22
CD23
CD38
CD40
CD45RB
RAG-1
RAG-2
Tdt
Ig
Ig
Cadena H
Pre-BCR
IgM de superficie
IgD de superficie
Cadena L
Clula madre
Clula Pro-B
(DH-JH)
Clula Pre-B
(VH-DH-JH)
(V-J, V-J)
Clula B inmadura
BCR: receptor de la clula B; CD: grupos de diferenciacin; H: pesada; L: ligera; RAG: gen activador de recombinacin; Tdt: desoxinucleotidil transferasa terminal.
Estadio de las clulas pro-B

En los humanos, las clulas madre hematopoyticas ms
tempranas expresan el marcador de superficie CD34. La
progresin desde clulas CD34+ a progenitores de clulas B
se halla regulada por factores de transcripcin especficos,
como PU.1, Ikaros, E2A, factor temprano de clulas B (EBF)
y protena de activacin especfica de la clula B (BSAP)31.
Las clulas pro-B continan expresando CD34, as como los
marcadores de superficie CD19, CD10, CD20, CD21, CD22,
CD38, CD40 y CD45RB y la clase II del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC). Tambin se expresan durante el estadio pro-B las molculas accesorias de inmunoglobulina de superficie Ig- e Ig-. Las clulas pro-B dependen de interacciones con las clulas endoteliales presentes
en la estroma. El receptor de integrina VLA 4 y las molculas CD44, que median en la adhesin a las clulas estromales, se expresan mucho en este estadio y se cree que son importantes para el desarrollo19. Las clulas pro-B expresan
tambin elevados niveles de Bcl-2. Como se comentar ms
adelante, esta molcula desempea un papel central en la
proteccin frente a la apoptosis.
Al comienzo del desarrollo de la clula pro-B, los
segmentos gnicos variables en los locus de las cadenas H y
L se encuentran en configuracin de la lnea germinal sin
reordenamiento. Antes del reordenamiento de VDJ, se
expresan los genes requeridos para la recombinacin,
como los que codifican RAG-1, RAG-2, la desoxinucleotidil
transferasa terminal, y el complejo Ku. Despus de la expresin de la maquinaria de recombinacin, se reordena un
segmento gnico de DH en un cromosoma de cadena H con
un segmento gnico JH situado en el mismo cromosoma
(vase Fig. 10-2), con frecuencia con la inclusin de nucletidos N en la zona de unin.
163
de superficie de pre-BCR transduce una seal a la clula

pre-B en desarrollo confirmando que el reordenamiento
VDJ fue satisfactorio y detiene la recombinacin del segundo alelo de la cadena H. Este proceso de exclusin allica
asegura que todas las molculas de inmunoglobulina generadas en cada clula B sean idnticas y tengan la misma especificidad. Si el reordenamiento del primer alelo no es
productivo (p. ej., los genes contienen un codn de parada
prematura y no pueden traducirse en un polipptido de
longitud completa), la ausencia de la sealizacin pre-BCR
permite el reordenamiento del segundo alelo de la cadena
H. Si el segundo reordenamiento da lugar tambin a una
molcula de cadena H no productiva, la ausencia de seal
mediada por pre-BCR induce la apoptosis. Dado que se ha
estimado que, aproximadamente, dos tercios de las redistribuciones VDJ no son productivas, la incapacidad para
expresar el complejo pre-BCR asegura que las clulas B sin
una cadena H productiva no sufran una posterior diferenciacin. La desestructuracin dirigida de los genes que codifican el complejo pre-BCR, como el dominio de la regin
constante IgM transmembranario, 5, o las molculas accesorias de Ig- y de Ig-, da lugar a una profunda disminucin de las clulas B en desarrollo.
Despus de la expresin del polipptido de la cadena H,
se produce el reordenamiento de la cadena L. Dado que en
este estadio se halla reducida la expresin de la desoxinucleotidil transferasa terminal, las cadenas L, generalmente,
no contienen secuencias N en la unin VJJL. Contina la expresin de Ig- e Ig-, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22,
CD38, CD40, CD45RB y MHC de clase II durante el estadio
de clula pre-B; la molcula antiapopttica Bcl-XL aumenta
su expresin en las clulas pre-B, mientras que disminuye la
expresin de Bcl-2.
Estadio de las clulas pre-B
Estadio de la clula B inmadura
Durante el estadio de desarrollo de clula pre-B, un gen VH se

reordena en el fragmento gnico DHJH. La finalizacin del reordenamiento gnico VHDHJH lleva a la generacin de un
transcrito de cadena H que contiene la regin constante de
IgM (C), el gen de la regin constante ms proximal a los genes de la regin variable en el cromosoma (vase Fig. 10-2).
Cada uno de los diferentes transcritos de cadena H codifica
una molcula transmembranaria o una molcula secretora,
hecho determinado por splicing (proceso de corte y empalme) alternativo. En las clulas pre-B, no obstante, slo se produce la C transmembranaria.
Un punto de control crtico en el desarrollo en la linfopoyesis de las clulas B es la expresin en la superficie celular del
complejo receptor de la clula pre-B (pre-BCR) en el estadio
de clula pre-B. Antes del reordenamiento gnico de la cadena L, la forma transmembranaria del polipptido C expresada en las clulas pre-B se asocia con otros dos polipptidos,
Vpre-B y lambda 5 (5), que forman la cadena L sustituta32,33.
Los genes para estas molculas se localizan en el cromosoma
humano 22, que porta tambin el locus de la cadena . Hay
tres genes distintos para 5, conocidos como 14.1, 16.1 y F1;
sin embargo, se ha demostrado que slo 14.1 codifica una
protena. Se forma un complejo con uniones disulfuro entre
C y la cadena L sustituta, que se expresa en la superficie celular en asociacin con las molculas accesorias Ig- e Ig-.
Parece que el complejo pre-BCR desempea un papel
importante en la maduracin de las clulas B. La expresin
El reordenamiento del gen de la cadena L marca la transicin

desde el estadio de clula pre-B al estadio de clula B inmadura. La transmembrana C y los polipptidos de la cadena L
reordenados se ensamblan en molculas de inmunoglobulina funcionales. En este estadio, se expresa la inmunoglobulina de superficie, que se conoce tambin como receptor de
la clula B (BCR). Se cree que la expresin de superficie del
BCR en las clulas B inmaduras transduce seales que desencadenan la exclusin allica en el locus de la cadena L y regulan por disminucin la expresin de los genes RAG.
Como se comenta en una seccin posterior de este captulo,
una de las funciones de la inmunoglobulina de superficie es
mediar en la seleccin negativa de las clulas B autorreactivas que se originan en la mdula sea.
A pesar de la necesidad de expresar una molcula nica
de cadena H y de cadena L en cada clula B, hay circunstancias que permiten el reordenamiento del segundo alelo
de la cadena H o de la cadena L. La autorreactividad generada durante el desarrollo de la clula B en la mdula sea
puede alcanzarse por la expresin aleatoria de diferentes
cadenas H y L. Uno de los mecanismos que previenen la
supervivencia de las clulas B potencialmente autorreactivas
es un proceso denominado edicin del receptor. La reexpresin de los genes RAG en las clulas B inmaduras permite el reordenamiento y expresin del segundo alelo de la cadena H o L en las clulas B autorreactivas, alterando de este
modo la especificidad de los anticuerpos. Se ha implicado la
164
DIAMOND
Clulas B
expresin de la molcula antiapopttica Bcl-XL en la edicin del receptor34. Esta molcula puede prevenir la apoptosis de las clulas B autorreactivas al extender la ventana
para que se produzca la edicin del receptor. Posteriormente, se comenta con mayor detalle el mecanismo de la edicin del receptor y su papel en la regulacin de la autorreactividad (vase posteriormente la seccin Seleccin
negativa).
Clulas B transicionales
Disponemos de datos recientes que indican que los estadios
tardos de la maduracin de las clulas B se producen fuera
de la mdula sea. Estudios realizados en roedores proporcionan ahora pruebas de que las clulas B inmaduras se diferencian en una poblacin fenotpicamente distinta conocida como clulas B transicionales de tipo 1 (T1) y se
localizan en el bazo antes de convertirse en clulas B maduras35. La poblacin transicional T1 es similar a la poblacin
de clulas B inmaduras y parece tambin que se halla sujeta
a la seleccin negativa despus de la exposicin al autoantgeno (vase, posteriormente, la seccin Seleccin negativa). Las clulas B transicionales T1 que sobreviven al proceso de seleccin se diferencian en clulas B transicionales
de tipo 2 (T2), que son las precursoras de los subgrupos de
clulas B maduras. El factor de supervivencia de la clula B,
recientemente descrito, conocido como factor activador de
la clula B de la familia del factor de necrosis tumoral
(BAFF; conocido tambin como Blys), que es secretado por
las clulas mieloides, parece desempear un papel importante en el desarrollo de la clula T2 porque el bloqueo de
la unin de BAFF lleva a la detencin del desarrollo en el
estadio T236. Durante el estadio de clula B transicional, se
coexpresa una cadena H de IgD (C) junto con la cadena H
de C que porta la misma regin variable y se asocia con la
misma cadena L. El cambio se produce desde IgM+, IgD a
IgM+, IgD+ a nivel de la transcripcin durante la fase final de
la maduracin en la mdula sea. Un transcrito largo que
contiene los genes de C y C sufre un splicing alternativo
para generar cadenas H de IgM y de IgD.
Estadio de la clula B madura
Las clulas B T2 transicionales dan origen a las poblaciones
de clulas B B2 maduras, clulas B foliculares y de la zona
marginal. Estas subpoblaciones de clulas maduras son fenotpica y funcionalmente distintas entre s y, por lo tanto,
responden a diferentes tipos de antgenos (vase, posteriormente, la seccin Activacin de las clulas B). La molcula Bcl-2 aumenta su expresin en ambas poblaciones. Las
clulas B foliculares son IgM+, IgD+, CD23+ y exhiben una
expresin intermedia de CD21, mientras que las clulas B
de la zona marginal son IgM+, IgD, CD23 y exhiben una alta expresin de CD21. A diferencia de las clulas B foliculares, las clulas B de la zona marginal se hallan ausentes en
los humanos menores de 2 aos de edad; por lo tanto, los
nios menores de 2 aos de edad son incapaces de generar
respuestas inmunitarias frente a ciertos antgenos.
SALIDA A LA PERIFERIA
Existen varios tipos diferentes de tejido linfoide secundario:

el bazo, los ganglios linfticos y el tejido linfoide asociado a
las mucosas (como las placas de Peyer, apndice y amgdalas). Los tejidos linfoides secundarios se hallan bien adaptados para atrapar antgeno circulante. Los antgenos extraos en la linfa son drenados a los ganglios linfticos,
mientras que los antgenos de la circulacin quedan atrapados en el bazo. El tejido linfoide perifrico contiene clulas
presentadoras de antgeno especializadas, conocidas como
clulas dendrticas (vase tambin Captulo 7). Las placas de
Peyer de los intestinos recogen antgeno extrao en clulas
epiteliales especializadas conocidas como clulas M. Aunque
los tejidos linfoides perifricos varan en estructura y organizacin celular, poseen todos ellos clulas presentadoras de
antgeno y folculos que contienen clulas B rodeados por
zonas ricas en clulas T. Como se pondr de manifiesto ms
claramente en la siguiente seccin, se requiere antgeno,
clulas T y clulas dendrticas para la activacin de las clulas B y la diferenciacin en clulas plasmticas secretoras de
inmunoglobulina o clulas B de memoria.
Las clulas B B1 se asientan tpicamente en las cavidades
peritoneal y pleural, y tambin en el bazo. Las clulas B foliculares ingresan en la circulacin perifrica atravesando el
revestimiento endotelial de los sinusoides del tejido linfoide
secundario y recirculan a travs de los folculos de los tejidos linfoides secundarios. Dado que las clulas B foliculares
requieren la ayuda de las clulas T especficas de antgeno
para su activacin, la localizacin de esta subpoblacin en la
zona de las clulas T de los folculos de las clulas B facilita
la probabilidad de encuentro entre clulas B especficas de
antgeno y clulas T anlogas. A la inversa, las clulas B de la
zona marginal responden al antgeno sin la necesidad de
ayuda de las clulas T anlogas. Se encuentran de modo
exclusivo en el bazo de ratones y en el bazo y amgdalas
de humanos, debido a interacciones entre las molculas de
adhesin y los receptores de quimiocinas que secuestran
clulas B de la zona marginal en los senos marginales. La
localizacin de las clulas B de la zona marginal las hace muy
idneas para capturar antgenos vehiculados por la sangre.
Activacin de las clulas B

Las clulas B se desarrollan sin el concurso o condicionamiento de una especificidad antignica particular, asegurndose as que se produce un repertorio diverso de diferentes molculas de inmunoglobulina. A pesar de la
expresin de molculas antiapoptticas como Bcl-2, las
clulas B nave tienen una vida corta a menos que sean activadas en presencia de antgeno y de clulas accesorias, como las clulas dendrticas y las T. Las clulas B activadas por
antgeno sufren expansin clonal; las clulas B que no interaccionan con antgeno estn destinadas a sufrir la muerte
celular programada en das o semanas. Las subpoblaciones
de clulas B B1 y B2 se hallan reguladas por diferentes mecanismos de activacin y se hallan implicadas en distintas
respuestas inmunitarias (vase Tabla 10-2).
ACTIVACIN DE LAS CLULAS B B1
Las clulas B B1 responden a antgenos independientes de

las clulas T, de los que hay dos clases: tipo I, que incluye el
lipopolisacrido (LPS); y el tipo II, que incluye antgenos
grandes multivalentes con eptopos repetidos que con frecuencia se encuentran en la superficie de las bacterias. Los
antgenos independientes de las clulas T pueden activar

directamente las clulas B, lo que da lugar a la secrecin de
anticuerpos. El correceptor de las clulas B contiene molculas activadoras, como CD19, CD21, CD81 y Leu-13, que se
asocian con el BCR y pueden aumentar el grado de reactividad de las clulas B a los antgenos independientes de las
clulas T. Hay datos convincentes que indican que estas molculas de superficie son importantes para la activacin de
B1 porque los ratones deficientes en los genes que codifican CD19 y CD21 tienen un nmero reducido de clulas37 B
B1. Parece que factores solubles, como IL-5 e IL-10, se
hallan tambin implicados en el mantenimiento y activacin de las clulas B B1.
Las clulas B B1 no requieren activacin por clulas T especficas de antgeno. Sin embargo, parece que las clulas T
CD4+ colaboradoras (clulas Th) aumentan la activacin de
las clulas B B1, favorecen la produccin de inmunoglobulinas e influyen sobre el cambio de la clase de isotipos, aunque no estn claros los mecanismos. Los principales isotipos
de la cadena H producidos por las clulas B B1 en respuesta a los antgenos independientes de las clulas T son IgM,
IgA e IgG.
ACTIVACIN DE LAS CLULAS B
DE LA ZONA MARGINAL
Las clulas B de la zona marginal son similares a las clulas B

B1 en el sentido de que no requieren la ayuda de clulas T
anlogas para la activacin. Las clulas B de la zona marginal responden a los antgenos de tipo II independientes de
las clulas T y desempean un papel importante en la proteccin frente a los patgenos vehiculados por la sangre.
Parece que factores solubles derivados de las clulas dendrticas, como BAFF, y citocinas derivadas de las clulas T, son
importantes para la activacin de las clulas B de la zona
marginal. Despus de la activacin, las clulas B de la zona
marginal se diferencian rpidamente en clulas plasmticas
secretoras de anticuerpos. Las clulas B de la zona marginal
secretan predominantemente anticuerpos IgM y, en menor
medida, secretan anticuerpos IgG.
165
ACTIVACIN DE LAS CLULAS B FOLICULARES
A medida que las clulas B nave foliculares abandonan la

circulacin y contactan con antgeno y clulas Th especficas de antgeno, las clulas B con BCR especfico para el antgeno sern secuestradas y activadas. La unin entre el BCR
y el antgeno seala a las clulas B para que internalicen el
antgeno, lo procesen intracelularmente, y expresen fragmentos peptdicos unidos a molculas de MHC de clase II
en la superficie de la clula B.
Despus de la expresin de fragmentos peptdicos unidos
a molculas del MHC de clase II, las clulas B activadas por
antgeno presentan pptido a las clulas Th sensibilizadas.
Las clulas B y T interactan a travs del reconocimiento
por el receptor de la clula T de un complejo pptido-MHC
en la clula B y a travs de la unin de molculas coestimuladoras B7 y CD40 (Fig. 10-3). La molcula B7, que interacta con CD28 en las clulas Th, no se expresa de modo
constitutivo en las clulas B, sino que es inducida despus
de la captacin de antgeno por las clulas B. Las clulas Th
segregan citocinas, como IL-3, IL-4, IL-5 e IL-10, y proporcionan seales coestimuladoras que son importantes para la
maduracin y diferenciacin de las clulas B38. La activacin
de las clulas B durante una respuesta inmunitaria dependiente de las clulas T depende tambin de la participacin
del receptor de CD40 expresado en las clulas B con el ligando de CD40 (CD40L) expresado en las clulas T39. Es
evidente la importancia de los fenmenos de transduccin
de seales mediada por la unin de CD40-CD40L a partir
de estudios de pacientes con un tipo de sndrome de hiperIgM ligado al cromosoma X, enfermedad de inmunodeficiencia como consecuencia de un defecto en CD40L. Estos
individuos no construyen respuestas inmunitarias potentes
a los antgenos dependientes de clulas T; tienen elevadas
concentraciones de IgM circulante, pero slo cantidades
mnimas de isotipos IgG, y no tienen maduracin de la afinidad de la respuesta de anticuerpos.
Las clulas B foliculares activadas pueden tener dos destinos diferentes. Algunas comienzan a proliferar para formar focos primarios40. Estas clulas B pueden diferenciarse
Antgeno
BCR
CD40
CD40L
CD4
Clula B nave
MHCII
B7
Clula B activada
Pptido
TCR
CD28
Citocinas
IL-2
IL-3
IL-4
IL-5
IL-10
IFN-
TH activada
FIGURA 10-3
Clulas B como clulas presentadoras
de antgeno. El antgeno unido a la inmunoglobulina de
superficie en las clulas B nave desencadena la endocitosis y el
procesamiento intracelular en fragmentos peptdicos. Las clulas B interaccionan con las clulas T colaboradoras especficas
de antgeno (TH) a travs del reconocimiento de pptido extrao por el receptor de las clulas T (TCR) y de la unin de
una regin conservada de las molculas del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) de clase II con CD4. La coligadura de CD40 y B7 expresada en las clulas B con CD40L y
CD28 en las clulas T proporciona seales coestimuladoras crticas y secrecin de citocinas requeridas para la activacin de
las clulas B.
166
DIAMOND
Clulas B
en clulas plasmticas de corta vida que secretan un aporte

inmediato de anticuerpo especfico de antgeno durante
una respuesta inmunitaria primaria (es decir, la primera vez
que un antgeno particular es encontrado por el sistema inmunitario). Los anticuerpos producidos por estas clulas
plasmticas de corta vida suelen ser del isotipo IgM y tienen
una baja afinidad debido a la ausencia de mutaciones somticas. Otra posibilidad es que las clulas B proliferantes
junto con las clulas Th especficas de antgeno activadoras,
puedan migrar a los folculos primarios del tejido linfoide
secundario. Durante una respuesta inmunitaria primaria,
las clulas B foliculares activadas por antgeno forman estructuras aisladas en los folculos primarios conocidas como
centros germinales. En stos se produce el cambio de la
clase de isotipos, la maduracin de la afinidad y la diferenciacin en clulas B de memoria o clulas plasmticas.
compuesta de clulas que se dividen rpidamente, denominadas centroblastos, que evolucionan a clulas conocidas
como centrocitos. stos migran a la zona clara, en donde se
encuentran con una densa malla de clulas dendrticas foliculares (FDC) y clulas Th. Las clulas B que no expresan
BCR de moderada a alta afinidad quedan excluidas de la zona
clara; las clulas B que reciben seales de supervivencia vitales
se diferencian en clulas plasmticas o de memoria. Cada estadio de maduracin se caracteriza por la expresin diferencial
de marcadores de superficie de clulas B (Tabla 10-4).
Los centroblastos de la zona oscura son clulas que proliferan rpidamente derivadas de una cifra relativamente pequea de clulas B activadas por antgeno. La expresin de
la protena antiapopttica Bcl-2 es baja en estas clulas,
mientras que la expresin de la protena proapopttica Fas
est aumentada41. Unos bajos niveles de expresin de Bcl-2
hacen que las clulas B en desarrollo sean sensibles a la
apoptosis, pero estas clulas pueden ser rescatadas por antgeno y por interacciones CD40-CD40L proporcionadas por
clulas Th especficas de antgeno.
El proceso de la mutacin somtica se activa durante el
estadio de centroblasto. Como se ha comentado con ante-
MADURACIN EN LOS CENTROS GERMINALES
Los centros germinales pueden subdividirse en regiones separadas en donde tienen lugar los diferentes estadios de la
maduracin de las clulas B (Fig. 10-4). La zona oscura est
Clula B
en reposo
Clula B
en reposo
Clula B
en reposo
Clula B
en reposo
Centrocito
Centrocito
TH
Clula de
memoria
FDC
Zona apical
clara
o
Clula
plasmtica
Centrocito
Centrocito
Centrocito
FDC
TH
Centroblasto
Centroblasto
Zona
oscura
Centroblasto
Centroblasto
Zona basal
clara
Centroblasto
Centroblasto
Centroblasto
FIGURA 10-4
Maduracin de la clula B en los centros germinales. Despus de la exposicin al antgeno, las clulas B de los folculos primarios forman centros germinales o migran a centros germinales formados previamente. Los centroblastos localizados en la zona oscura sufren proliferacin
y adquieren mutaciones somticas. Un pequeo nmero de centroblastos proliferantes puede dar lugar a un mayor nmero de centrocitos presentes en la
zona clara basal. A medida que estas clulas pasan a travs de una densa red de clulas dendrticas foliculares (FDC) y de clulas T colaboradoras, los centrocitos portadores de receptores de inmunoglobulina de superficie con alta afinidad por antgeno sufren una seleccin positiva. Los centrocitos de la zona
apical clara son clulas que no se dividen y que sufren diferenciacin en clulas B de memoria o clulas plasmticas. Se ha sugerido que los centrocitos pueden retornar a la zona oscura en donde pueden adquirir otras mutaciones somticas. Las clulas B en reposo que no son activadas por antgeno son empujadas a un lado para formar la zona del manto folicular.
167
TABLA 10-4
MARCADORES DE LAS CLULAS B ACTIVADAS POR ANTGENO EN EL TEJIDO LINFOIDE SECUNDARIO
IgD de superficie
IgM de superficie IgG, IgA, o IgE
CD10
CD20
CD38
CD77
Presencia de mutacin somtica
Cambio de clase de isotipo
Bcl-2
Fas
AID
BLIMP-1
Nave
Centroblasto
Centrocito
Memoria
Plasmticas
+
+
+
+
+
+
+
*/
*Bcl-2 se expresa solamente en los centrocitos despus de la interaccin con las clulas dendrticas foliculares.
AID: citidindesaminasa inducida por activacin; BLIMP: protena de maduracin inducida por el linfocito; CD: grupos de diferenciacin.
rioridad, la mutacin somtica es un proceso que introduce

cambios de pares de bases de nucletidos en la secuencia de
DNA de los genes de inmunoglobulinas, lo que da lugar a
anticuerpos con una afinidad potencialmente mayor por el
antgeno. Los mecanismos que regulan el proceso de mutacin somtica estn poco comprendidos. Los datos actuales
muestran que: 1) las mutaciones somticas son introducidas
slo en genes de inmunoglobulinas reordenados; 2) los elementos de DNA dispuestos en cis que flanquean los genes
de inmunoglobulinas pueden ayudar a seleccionar como
diana los genes de la regin variable para la mutacin, y 3)
se requiere la transcripcin del gen de la inmunoglobulina22. Se ha demostrado que una molcula recientemente
descubierta, conocida como citidina desaminasa inducida
por activacin (AID) desempea un papel crtico en la
mutacin somtica y tambin en el cambio de clase de isotipos (vase a continuacin) porque las regiones variables de
la inmunoglobulina de los humanos y ratones con lesiones
genticas en el gen AID se hallan en gran medida sin mutaciones42,43. La insercin de mutaciones somticas se produce a travs de la regin codificante del segmento gnico
variable y dentro de 1 kilobase en cada direccin de la regin codificante entre la regin promotora y la regin constante del gen de inmunoglobulina reordenado. Se han
identificado secuencias de DNA conocidas como motivos de
manchas calientes que parecen haber sido seleccionadas
como diana por la maquinaria de mutacin somtica con
una mayor frecuencia que las secuencias que no tienen
manchas calientes44. Los clones de clulas B que expresan
inmunoglobulina de superficie con una mayor afinidad por
antgeno sern expandidos de modo selectivo durante el
proceso de maduracin de la afinidad, mientras que las
clulas B que expresan inmunoglobulinas mutadas somticamente con baja afinidad por el antgeno o afinidad alterada por autoantgenos sern seleccionados como diana
para la apoptosis o inactivacin. La importancia de la mutacin somtica y la maduracin de la afinidad durante una
respuesta inmunitaria se ve subrayada por el hecho de que
los pacientes con mutaciones en el gen AID tienen inmunodeficiencias graves.
Los centroblastos dan origen a centrocitos localizados en
la regin basal de la zona clara del centro germinal41. Dado
que los centrocitos son clulas de vida corta y expresan niveles elevados de Fas y bajos niveles de Bcl-2, requieren sea-
les de supervivencia a partir de clulas especializadas del

centro germinal denominadas FDC. stas FDC difieren de
los otros tipos de clulas presentadoras de antgeno en que
no procesan antgeno y presentan complejos pptido-MHC
de clase II en la superficie celular. En cambio, pueden atrapar antgeno al recoger complejos antgeno-anticuerpo
conocidos como iccosomas (immune complex-coated bodies;
cuerpos recubiertos de inmunocomplejo) en la superficie
celular. Los iccosomas se unen al FcR presente en la FDC y
liberan una seal especfica de antgeno a las clulas B por
medio del BCR (Fig. 10-5). Los centrocitos con especificidad por antgeno en las FDC son rescatados de la apoptosis
por aumento de expresin de la molcula Bcl-2. La unin
entre los receptores del complemento CR1 y CR2 (CD21
y CD35, respectivamente) en las clulas B y componentes
de la protena del complemento C3 (iC3b, C3dg, y C3d)
unidas a FDC puede mediar en una segunda seal coesti-
Clula B
GC

CD21
BCR
CD21L
(fragmentos C3)
Complejo
antgenoanticuerpo
FcR
CD21
FDC
FIGURA 10-5
Interacciones de las clulas B con las clulas
dendrticas foliculares (FDC). La interaccin entre las FDC y las clulas B
da lugar a seales que median en la seleccin positiva de las clulas B en los
centros germinales. Los complejos antgeno-anticuerpo atrapados en la
superficie de las FDC liberan una seal al receptor de la clula B (BCR). Se
libera una segunda seal por la unin de CD21 sobre las clulas B a los
componente C3 del complemento en la superficie de las FDC.
168
DIAMOND
Clulas B
muladora45. Si los centrocitos no reciben estas seales de

seleccin positiva, mueren rpidamente. A medida que los
centrocitos seleccionados por antgeno se mueven a la zona
clara apical ya no se dividen, sino que continan madurando en clulas B de memoria o clulas plasmticas.
De modo simultneo a la seleccin positiva de centrocitos
especficos de antgeno en los centros germinales, los fenmenos de sealizacin mediados por CD40L-CD40 y citocinas derivadas de Th promueven el cambio de la clase de isotipo en las clulas B. Las clulas Th secretan IL-4, que media
en el cambio de clase a IgG4 e IgE, e IL-10, que media en el
cambio de clase a IgG1 e IgG3. El cambio se produce por un
mecanismo de supresin que pone un gen de regin constante corriente abajo en yuxtaposicin con el segmento gnico VDJ6. Corriente arriba de cada segmento gnico de regin constante existen secuencias de recombinacin de
cambio, que contienen sitios de unin para protenas conocidos como factores de cambio. Una posible enzima conocida como recombinasa de cambio cataliza la eliminacin de
las secuencias gnicas de la regin constante corriente arriba. Tambin se requiere la molcula de AID, que desempea
un papel crtico en la mutacin somtica, para el cambio de
clase de isotipo, y los pacientes y ratones con mutaciones en
el gen AID exhiben un sndrome de hiper IgM debido a un
defecto en el cambio de clase43.
CLULAS B DE MEMORIA
Durante los estadios finales del desarrollo de las clulas B

en el centro germinal, los centrocitos evolucionan a clulas B
de memoria o a clulas plasmticas. Es tpico que estas clulas B expresen genes de inmunoglobulina que han sufrido
un cambio de clase de isotipo y poseen mutaciones somticas. Se cree que la interaccin CD40-CD40L dirige los centrocitos para sufrir maduracin en clulas B de memoria de
vida larga. No se conoce el perodo vital exacto de las clulas B de memoria, pero se ha postulado que estas clulas B
pueden persistir durante toda la vida del husped46.
Las clulas B de memoria circulan por todo el organismo
en estado quiescente hasta que se reencuentran con el mismo antgeno y desencadenan una potente respuesta inmunitaria secundaria. Se requiere mucho menos antgeno para
activar una respuesta secundaria que una respuesta primaria. Adems, se genera una respuesta inmunitaria secundaria ms rpidamente que una respuesta inmunitaria primaria. Las clulas B de memoria ingieren antgeno y expresan
fragmentos de pptido-MHC de clase II. Despus de la presentacin de antgeno del pptido a las clulas Th, las clulas B de memoria son activadas para sufrir expansin y maduracin, lo que da lugar a una segunda onda de clulas
plasmticas o de clulas B de memoria.
CLULAS PLASMTICAS
Al final de la cascada de maduracin de las clulas B figura

la generacin de las clulas plasmticas, que son fbricas
para la secrecin de molculas de anticuerpos solubles. Las
clulas B que sufren diferenciacin en clulas plasmticas
salen de los folculos linfticos y migran a las regiones extrafoliculares de tejido linfoide secundario o a la mdula sea,
en donde tiene lugar el estadio final de la maduracin de
las clulas plasmticas. Hay datos que sugieren que IL-5 e
IL-6 ayudan a inducir la diferenciacin de las clulas plas-
mticas, mientras que la unin de CD40-CD40L bloquea

esta va de diferenciacin. Tambin se ha demostrado que
el represor transcripcional conocido como protena de maduracin inducida por el linfocito B (BLIMP-1) desempea
un papel crtico en la diferenciacin en clulas plasmticas47.
stas terminan de diferenciarse y tienen una duracin vital
finita, que puede ser bastante larga48. En estudios llevados a
cabo con ratones inmunizados se ha demostrado que las
clulas plasmticas de vida larga generadas en los centros
germinales tienen una semivida de ms de 100 das; las clulas plasmticas de vida corta que se originan de las clulas B
extrafoliculares tienen una semivida de menos de 10 das49.
Regulacin de la activacin de las clulas B

La unin de la inmunoglobulina de superficie con el antgeno desencadena una serie de fenmenos celulares que regulan la proliferacin y diferenciacin de las clulas B. El
enlace cruzado del receptor lleva a una rpida activacin de
mediadores proximales de la va de transduccin de seales
de BCR, lo que da lugar a la activacin de segundos mensajeros, como las vas de la fosfolipasa C, fosfatidilinositol
3-cinasa y Ras. La induccin de estas vas transmite en ltimo trmino seales al ncleo, iniciando una nueva expresin gnica. Dependiendo del tipo de seal liberada y del
estadio de maduracin, las clulas B pueden sufrir diferenciacin en clulas B de memoria y clulas plasmticas o
sufrir apoptosis. Junto con la inmunoglobulina de superficie, otros varios receptores modulan la transduccin de
seales inducida por antgeno.
RECEPTOR DE LA CLULA B
El complejo BCR se halla compuesto de inmunoglobulina

de superficie junto con las molculas accesorias Ig- e Ig-.
El papel de la inmunoglobulina de superficie es reconocer
un antgeno extrao; las molculas de Ig- e Ig- son responsables de la induccin de las vas de transduccin de seales requeridas para la activacin de las clulas B. Los dominios citoplsmicos de Ig- e Ig- contienen un motivo de
sealizacin especfico conocido como motivo de activacin
del inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM). La secuencia de aminocidos del ITAM contiene dos residuos de tirosina que son crticos para la sealizacin. Despus de la fosforilacin de estos residuos de tirosina, el ITAM acta como
sitio de anclaje para reclutar otras molculas sealizadoras.
La unin del antgeno a la inmunoglobulina de superficie da lugar a un agrupamiento de BCR sobre la superficie
celular50. Una vez establecidos enlaces cruzados entre los
receptores, las tirosincinasas asociadas a BCR, que incluyen
los miembros de la familia Src Blk, Fyn y Lyn, median en la
fosforilacin de los residuos de tirosina de ITAM de Ig- e
Ig- (Fig. 10-6). Posteriormente, las tirosincinasas Syk y Btk
interactan con el ITAM fosforilado y son activadas por fosforilacin de la tirosina. La fosforilacin de Syk desencadena la activacin de las vas de la fosfolipasa C, fosfatidilinositol 3-cinasa, y Ras. Parece que la activacin de Syk es
absolutamente crtica para la transduccin de seales mediada por BCR, porque las lneas celulares deficientes en
Syk exhiben una prdida de la sealizacin inducida por
BCR. Parece que tambin se requiere Btk para la activacin
de las vas de segundos mensajeros. En pacientes con agam-

Activacin
Inhibicin
BCR
CD21
169
CD45
PIRB
CD72
PD-1
FcR
HB-1
CD5
I
T
I
M
I
T
I
M
I
T
I
M
I
T
I
M
I
T
I
M
SHP-1
SHP-1
SHP-2
SHIP
SHP-1
SHP-2
SHP-1
SHP-2
SHP-1
SHP-2
SHIP
CD22
CD19 CD81 Leu-13

Ig
I
T
A
M
Ig
Blk
Fyn
Lyn
I
T
A
M
Syk
y
Btk
Vav
Fyn
Lyn
I
T
A
M
Lyn
BLNK
PLC/PKC/Ras
MAPK
Ncleo
Expresin gnica
= P Tyr
= Tyr
FIGURA 10-6
Molculas que regulan el estado de activacin de las clulas B. La coligadura de la inmunoglobulina de superficie da lugar a la
fosforilacin de tirosina en residuos de tirosina especficos presentes en el motivo de activacin del inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM) de los
dominios citoplsmicos Ig e Ig. Esto ocurre despus de la eliminacin de los residuos de tirosina inhibidores de las cinasas citoplsmicas asociadas al
receptor de la clula B (BCR), como Blk, Fyn, y Lyn, que estn mediados por CD45. Los ITAM fosforilados reclutan y activan las cinasas Syk y Btk, las cuales, a su vez, activan una serie de vas de segundos mensajeros (fosfolipasa C [PLC], proteincinasa C [PKC] y Ras) que dan lugar a la regulacin por aumento de los genes requeridos para la activacin y supervivencia de las clulas B. La coligadura del complejo pre-BCR (CD19, CD21, CD81 y Leu-13) da lugar a
la fosforilacin de residuos de tirosina que residen en el dominio citoplsmico de CD19. Las cinasas citoplsmicas, incluidas Vav, Fyn y Lyn, resultan activadas y favorecen la sealizacin mediada por el BCR. Despus de la activacin de PLC, PKC y Ras, las molculas de la va de la proteincinasa activada por mitgenos (MAPK) resultan activadas y se translocan al ncleo para regular la expresin gnica. Las seales liberadas mediadas por CD22, el receptor PIR-B semejante a inmunoglobulina pareado, CD72, PD-1, FcRIIB1 y CD5 liberan seales negativas que bloquean la activacin de BCR por las fosfatasas SH2 que
contienen tirosinfosfatasa-1 (SHP-1), SH2, que contiene tirosinfosfatasa-2 (SHP-2) y SH2, que contiene inositol 5-fosfatasa (SHIP) al motivo inhibidor del
inmunorreceptor basado en tirosina (ITIM).
maglobulinemia ligada al cromosoma X, una mutacin en

el gen Btk da lugar a un trastorno de la sealizacin de BCR
en el estadio de clula pre-B51. Como consecuencia, estos
pacientes tienen un nmero bastante reducido de clulas B
maduras y generan escasas respuestas de anticuerpos. No
obstante, en ratones, una mutacin en Btk lleva a una enfermedad conocida como inmunodeficiencia ligada al cromosoma X. El desarrollo de las clulas B se ve deteriorado en el
estadio transicional T2, y las clulas B que siguen su camino
hacia la madurez son incapaces de responder a ciertos antgenos independientes de las clulas T.
La sealizacin a travs de BCR lleva a numerosos fenmenos, como la activacin de las clulas B y la endocitosis de complejos antgeno-anticuerpo, proliferacin de clulas B, diferenciacin de clulas B y apoptosis. Muchas molculas pueden
modular la transduccin de seales de BCR, ya sea favoreciendo o disminuyendo la seal derivada por el antgeno. El complejo del correceptor de la clula B (CD19/CD21/CD81/
Leu-13), CD45, SHP-1, SHP-2, SHIP, CD22, FcRIIB1, CD5,
CD72, PIR-B, y PD-1 (vase Fig. 10-6) determinan el umbral
para la activacin, as como la intensidad de la seal de BCR.
EL COMPLEJO CORRECEPTOR DE LAS CLULAS B
El complejo correceptor de las clulas B est compuesto por

CD19, CD21, CD81 y una molcula inducible por interfern recientemente identificada5, denominada Leu-13. Tambin se ha demostrado que CD19 se asocia con inmunoglobulinas de superficie50. Despus del enlace cruzado del
antgeno a la inmunoglobulina de superficie, los residuos
de tirosina especficos contenidos en el dominio citoplsmico CD19 se fosforilan rpidamente. Hay datos de que la ocupacin de CD19 lleva al reclutamiento y activacin de Vav,
fosfatidilinositol 3-cinasa, Fyn, Lyn y Lck52. Hasta la fecha,
no se conoce el ligando natural para CD19. Estudios in vitro
han demostrado que la ocupacin de CD19 con anticuerpo
anti-CD19 disminuye el umbral requerido para la activacin
de las clulas B mediadas por el BCR y favorece el efecto
proliferativo del tratamiento anti-IgM53 en las clulas B. Se
ha definido claramente un papel para CD19 en la activacin
de las clulas B en ratones que o bien son deficientes en
CD19 o lo expresan en exceso 37. Se requiere la molcu la CD19 para la formacin del centro germinal y las res-
170
DIAMOND
Clulas B
puestas humorales a los antgenos dependientes de las clulas

T y, posiblemente, a antgenos independientes de las clulas T.
La molcula CD21 sirve como receptor para los fragmentos escindidos del componente C3 del complemento, iC3b,
C3dg y C3d. Los ratones deficientes en CD21 tienen tambin unas respuestas alteradas a los antgenos dependientes
e independientes de las clulas T y un defecto en la formacin del centro germinal37,54.
No se han caracterizado las funciones de los dos componentes restantes del complejo correceptor de la clula B,
CD81 y Leu-13, aunque se ha sugerido que estas molculas
pueden mediar en la adhesin celular homotpica.
CD45
Los receptores tirosincinasas se activan por fosforilacin de

residuos de tirosina especficos, y tambin deben inactivarse.
Su inactivacin en las clulas B en reposo se mantiene por la
fosforilacin de residuos de tirosina inhibidores especficos.
Para que se produzca la activacin de la clula B, los grupos
fosfato han de ser eliminados en primer lugar de los residuos
de tirosina inhibidores de las tirosincinasas Src asociadas al
BCR por CD45. CD45 tiene un dominio extracelular extenso,
sin una clara especificidad de ligando conocida, y un dominio citoplsmico que posee actividad tirosinfosfatasa. Una de
las dianas de la defosforilacin de CD45 es Lyn; cuando est
activada, Lyn lleva a la activacin de Syk y Btk51. Los ratones
deficientes en CD45 exhiben una menor respuesta al antgeno y tienen un menor nmero de clulas B maduras, lo que
indica que se requiere un cierto nivel de activacin de BCR
para la transicin de clulas B inmaduras a maduras durante
la linfopoyesis55. Se considera, generalmente, que CD45 es un
regulador positivo de la sealizacin de BCR, pero puede
actuar tambin como regulador negativo por iniciacin de
un asa de retroalimentacin para limitar la cuanta de la activacin de BCR (vase la siguiente seccin CD22).
SHP-1
La SHP-1, otra tirosinfosfatasa, es un potente regulador negativo de la sealizacin del BCR. Es una protena citoslica
que se encuentra en asociacin con protenas transmembranarias, como CD22, FcRIIB1, CD5, CD72 y PIR-B (vase
la siguiente seccin). SHP-1 antagoniza la sealizacin de
BCR al inactivar las tirosincinasas asociadas con la sealizacin. Los candidatos posibles para la defosforilacin de
SHP-1 incluyen Ig-, Ig-, CD19, y Syk56. Se ha estudiado
extensamente la funcin de SHP-1 en ratones portadores
de una mutacin natural en el gen SHP-1. Los ratones con
este defecto gentico son conocidos como ratones comidos por la polilla debido al aspecto de su pelaje. Estos ratones tienen un menor nmero de clulas B convencionales y
un aumento de clulas B B1, que se acompaa por ttulos altos de anticuerpos IgM autorreactivos57. Este defecto en la
regulacin de las clulas B subraya la importancia de SHP-1
en la limitacin de la cuanta de la sealizacin de BCR.
SHP-2
La tirosinfosfatasa intracelular SHP-2 es estructuralmente

similar a SHP-1. Al igual que SHP-1, SHP-2 es reclutada al
ITIM de receptores inhibidores. Los ratones deficientes en
SHP-2 no son viables, lo que sugiere que SHP-2 desempea un
papel en el desarrollo embrionario58. Estudios en ratones quimricos sugieren que SHP-2 desempea un papel en la hematopoyesis y que SHP-1 y SHP-2 actan de modo antagonista59.
SHIP
SHIP es una inositol fosfatasa que inhibe la activacin de

la clula B al hidrolizar el 5 fosfato del fosfatidilinositol
3,45-trifosfato, un componente fundamental de numerosas
vas de sealizacin. Al igual que SHP-1 y SHP-2, SHIP es
reclutado a motivos ITIM despus del enlace cruzado del
BCR. Se demuestra el papel de SHIP en la infrarregulacin
de las seales inducidas por el BCR por su asociacin con
FcRIIB1. Los ratones deficientes en SHIP exhiben esplenomegalia y niveles elevados de anticuerpo srico60.
CD22
El receptor de CD22 es una molcula de superficie que puede

asociarse tambin con el BCR, presumiblemente a travs de su
interaccin con azcares 2,6 sialilados presentes en la IgM61.
Aunque CD22 contiene un motivo ITAM y es capaz de reclutar tirosincinasa Scr a su dominio citoplsmico62, lo ms probable es que CD22 sea un regulador negativo de la activacin
de BCR. Dentro del dominio citoplsmico de CD22 hay un
motivo especfico conocido como motivo de inhibicin de
inmunorreceptor basado en tirosina (ITIM). Como con el
ITAM, un residuo de tirosina crtico reside en el ITIM que
media en los fenmenos de transduccin de seales. Despus
de la activacin de Lyn por CD45, se cree que el ITIM de
CD22 es fosforilado por Lyn, lo que lleva al reclutamiento de
fosfatasas intracelulares61, como SHP-1. Las clulas B de ratones deficientes en CD2262 y Lyn63 tienen un fenotipo similar a
los ratones apolillados viables deficientes en SHP-1.
FCRIIB1
Parece que FCRIIB1 se expresa de modo exclusivo en las

clulas B y, a diferencia de otros tipos de FCR, es incapaz
de mediar en la fagocitosis. La ligadura simultnea tanto de
BCR como de FCRIIB1 enva una seal inhibidora para
prevenir la activacin antignica de clulas B nave. En presencia de niveles elevados de inmunocomplejos circulantes,
esta seal inhibidora aporta un mecanismo de retroalimentacin negativo para atenuar una respuesta de anticuerpos
inducida por antgeno. Se requiere el reclutamiento y activacin de SHIP por FcRIIB1 para infrarregular la sealizacin de BCR64. Despus de la unin de FcRIIB1 y BCR, se
cree que Lyn fosforila FcRIIB163. A continuacin SHIP se
asocia con FcRIIB1 y media en la defosforilacin de CD19,
terminando de este modo la sealizacin de BCR65. Dependiendo del background gentico, los ratones deficientes en
FcRIIB1 exhiben un fenotipo semejante al lupus66.
CD5
No est bien comprendido el papel de CD5 en la funcin de

las clulas B B1a. Despus del enlace cruzado del BCR, se
cree que CD5 media en las seales que inducen la apoptosis
y bloquean la proliferacin67. El enlace cruzado de CD5 con
un anticuerpo monoclonal anti-CD5 da lugar a apoptosis.
Hay datos de que CD5 recluta la fosfatasa inhibidora SHP-1 a
su dominio citoplsmico. Sin embargo, a diferencia de CD22
y FcRIIB1, CD5 no contiene una secuencia de consenso

ITIM fuerte y puede reclutar SHP-1 indirectamente56. Queda
por aclarar la regin de unin al ligando de CD5, pero evidencias recientes demuestran que CD5 es un ligando para
otro regulador negativo de la sealizacin de BCR, CD72.
CD72
CD72 es un receptor transmembranario que se expresa como homodmero. La cola citoplsmica de CD72 contiene varios ITIM, y se ha demostrado en experimentos que CD72
recluta SHP-1. Los ratones con una desestructuracin dirigida del gen CD72 ponen de manifiesto que CD72 desempea
un papel negativo en la activacin de las clulas B. Estas clulas B de ratones deficientes en CD72 son similares al fenotipo viable de ratn apolillado y tienen una expansin de
clulas B B1, son hiperrespondedores al enlace cruzado de
BCR, y ms resistentes a la apoptosis mediada68 por BCR.
Hay varios posibles ligandos para CD72, como CD5 y CD100.
RECEPTORES SEMEJANTES
A INMUNOGLOBULINA EMPAREJADOS
Los receptores semejantes a inmunoglobulina emparejados

(PIR) A y B se expresan en parejas, como su nombre indica.
Se cree que tienen funciones opuestas, de modo que PIR-A
induce una seal de activacin y PIR-B, una seal de inhibicin. Quedan por aclarar los ligandos para PIR-A y PIR-B.
Aunque se sabe menos sobre el papel de PIR-A en la activacin de las clulas B, datos recientes demuestran que PIR-B
desempea un papel en la infrarregulacin de las respuestas de las clulas B. La cola citoplsmica de PIR-B posee varios ITIM que reclutan fosfatasas inhibidoras. Los ratones
que albergan una desestructuracin dirigida del gen PIR-B
exhiben un fenotipo similar a los ratones que son deficientes en los otros receptores inhibidores portadores de ITIM,
como una expansin de las clulas B B1 y la hiperreactividad en la respuesta de las clulas B69.
PD-1
PD-1 es una molcula inhibidora expresada predominantemente en las clulas B y T activadas. El dominio de unin al
ligando une PD-1L, y la cola citoplsmica de PD-1 contiene
varios ITIM que reclutan SHP-2 para atenuar las seales de
BCR. Cuando se expresan en ciertos backgrounds genticos,
los ratones deficientes en PD-1 muestran un fenotipo autoinmunitario70. Las clulas B de los ratones deficientes en
PD-1 responden de modo hiperreactivo a la sealizacin de
BCR, y estos ratones exhiben una mayor respuesta a los antgenos de tipo II independientes de las clulas T.
Seleccin negativa
Una caracterstica importante del sistema inmunitario es la
discriminacin entre los antgenos extraos y los propios.
Los autoantgenos son molculas derivadas de componentes intracelulares o extracelulares del husped. Las clulas B
con receptores de inmunoglobulina de superficie que reconocen componentes propios se hallan sujetos a un proceso
conocido como seleccin negativa, o induccin a la tolerancia, para evitar autorreactividad. El sistema inmunitario ha
171
desarrollado varios mecanismos para inactivar de modo

selectivo las clulas B que reconocen autoantgeno, mientras
siguen permitiendo la activacin y expansin de clulas B
que reconocen antgeno extrao. En un sistema inmunitario intacto, las clulas B autorreactivas generadas en la mdula sea o en la periferia pueden ser reguladas por varios
mecanismos; la eleccin de qu mecanismo de tolerancia se
utiliza depende de la intensidad de la seal de BCR liberada
por el autoantgeno y el estadio del desarrollo de la clula B.
La concentracin del autoantgeno y la afinidad del anticuerpo por el autoantgeno determinan el grado de ocupacin del receptor de la inmunoglobulina de superficie y la
intensidad de la seal del BCR. Si hay escaso enlace cruzado
con el receptor, ya sea porque la concentracin de antgeno
sea baja o porque la afinidad del anticuerpo sea dbil, no
hay sealizacin de BCR, y las clulas B autorreactivas no
son tolerizadas. Si el enlace cruzado del receptor alcanza el
umbral necesario para desencadenar una cascada de sealizacin, una clula B autorreactiva en ausencia de ayuda de
la clula T sufrir la induccin a la tolerancia. Se cree en la
actualidad que hay tres mecanismos que median en la induccin a la tolerancia: edicin del receptor, anergia y supresin. Cuando fallan los mecanismos que regulan las clulas B autorreactivas, el fracaso en la autotolerancia puede
llevar al desarrollo de enfermedad autoinmunitaria.
TOLERANCIA CENTRAL Y PERIFRICA
Hay dos estadios en el desarrollo de las clulas B durante los

que pueden generarse clulas B autorreactivas. La primera
onda de autorreactividad se origina en la mdula sea despus del reordenamiento VDJ y de la expresin de inmunoglobulina de superficie en las clulas B inmaduras. Dado el
vasto nmero de diferentes molculas de anticuerpo que
pueden formarse por medio de la recombinacin aleatoria
de los genes de la regin variable de las cadenas H y L, todos
los individuos tienen el potencial de generar clulas B autorreactivas. El proceso que previene la salida de las clulas B
autorreactivas de la mdula sea se conoce como tolerancia
central. Las clulas B inmaduras son particularmente sensibles a la induccin de la tolerancia, probablemente debido
a la ausencia de expresin de Bcl-2 y de coestimulacin por
las clulas Th. La tolerancia perifrica hace referencia a la
regulacin por disminucin de las clulas B autorreactivas
en el tejido linfoide perifrico. Las clulas B transicionales
pueden sufrir tolerancia perifrica si encuentran autoantgeno por primera vez en la periferia. Las clulas B activadas
por antgeno que han adquirido autorreactividad por mutacin somtica en los centros germinales pueden sufrir
tambin tolerancia perifrica. En este estadio del desarrollo, es crucial que quede bloqueada la maduracin de las
clulas B en clulas B de memoria o clulas plasmticas.
EDICIN DEL RECEPTOR
El enlace cruzado del BCR en las clulas B autorreactivas

con alta afinidad por autoantgenos da lugar a induccin de
la tolerancia. Sin embargo, estas clulas B pueden ser rescatadas si se modifica la autoespecificidad original a travs de
un proceso conocido como edicin del receptor. En ste, el
receptor de superficie de inmunoglobulina sufre una revisin para adquirir una nueva especificidad no autorreactiva.
Se produce por fenmenos secundarios de reordenamien-
172
DIAMOND
Clulas B
to gnico, como la supresin intracromosmica acompaada de sustitucin de VH o VL, reordenamiento intracromosmico nuevo de los genes VL corriente arriba y de los genes JL
corriente abajo, o reordenamiento de los genes de la cadena H y L en un locus no reordenado71.
Los estudios realizados con ratones transgnicos sugieren
que la edicin del receptor se produce tanto en clulas B inmaduras como transicionales y, posiblemente, en clulas B de
los centros germinales. Las clulas B autorreactivas en ratones
transgnicos que expresan especificidades autorreactivas,
como anti-DNA de doble cadena72 o anti-haplotipo73 del MHC
de clase I, encuentran autoantgeno en la mdula sea. Continan expresando RAG-1 y RAG-2 y generan productos de
escisin de DNA resultantes de eventos secundarios del reordenamiento del gen de inmunoglobulina. En estos modelos,
la supervivencia de las clulas B editadas depende de la expresin de una segunda molcula de cadena L que es capaz de
asociarse con la cadena H codificada transgnicamente y desplazar la cadena L inicial. Hay datos de que puede producirse
tambin la edicin del receptor de la cadena H en la mdula
sea74,75. Queda an por aclarar si las clulas B maduras de la
periferia pueden sufrir tambin edicin del receptor.
ANERGIA
Algunas clulas B autorreactivas entran en un estado de hiporreactividad conocido como anergia. Se cree que sta se
induce en las clulas B inmaduras cuando sufren un modesto grado de enlaces cruzados del BCR. Las clulas B anrgicas regulan por disminucin los receptores de inmunoglobulina de superficie y exhiben una desensibilizacin del
BCR, bloqueando la activacin de los mediadores corriente
abajo de la sealizacin. Adems, las clulas B tienen una
corta vida. Goodnow y colaboradores76 han llevado a cabo
estudios clsicos sobre la induccin de la tolerancia de las
clulas B en ratones sometidos a ingeniera gentica para
expresar un anticuerpo frente a la lisozima de huevo de gallina (HEL), junto con HEL soluble, que acta como autoantgeno. En el modelo de ratn transgnico anti-HEL, las
clulas B que encuentran HEL soluble monovalente son
anergizadas. Estas clulas B pueblan el tejido linfoide secundario pero no secretan anticuerpos anti-HEL y no pueden ser reclutadas para una respuesta del centro germinal.
Este fenmeno es conocido como exclusin folicular77.
Parece que puede invertirse la anergia bajo ciertas condiciones. Experimentalmente, la anergia se rompe in vitro por
tratamiento con lipopolisacrido o anticuerpos anti-CD40 e
IL-4. La exposicin de clulas B anrgicas in vivo a antgeno
multivalente en presencia de clulas Th activadas puede llevar tambin a su activacin78. Se ha sugerido que las clulas
B anrgicas sirven como fuente potencial de autoanticuerpo
y que pueden ser activadas en condiciones inflamatorias76b.
SUPRESIN
Un enlace cruzado extenso del BCR en ausencia de coestimulacin de Th lleva a un tipo de induccin de la tolerancia conocido como supresin. En el modelo transgnico
previamente descrito, cuando las clulas B anti-HEL encuentran autoantgeno HEL multivalente unido a la membrana en la mdula sea, quedan suprimidas79. Estos resultados sugieren que cuando la fijacin de antgeno excede el
umbral para la induccin de la anergia, se desencadena la
muerte celular. La supresin de las clulas B autorreactivas

se produce tambin en la periferia y puede ser un medio
para controlar las clulas B que expresan autoanticuerpos
de alta afinidad mutados somticamente.
Las clulas B quedan suprimidas del sistema inmunitario
por un proceso conocido como apoptosis o muerte celular
programada. Es un fenmeno muy regulado, distinto de la
muerte celular necrtica, que es consecuencia de la
destruccin de la membrana plasmtica (vase Captulo
26). La muerte celular apopttica est mediada, principalmente, por la activacin de una serie de proteasas endgenas. Una vez desencadenada la apoptosis, se producen cambios morfolgicos y celulares caractersticos que incluyen
una disminucin en el volumen celular, formacin de bullas
en la membrana, movimiento de fosfatidilserina a la lmina
externa de la membrana plasmtica, condensacin de cromatina y fragmentacin de DNA. No se comprenden en su
totalidad las vas que regulan la apoptosis en los diferentes
estadios de desarrollo de las clulas B, pero al menos se ha
demostrado que dos vas desempean un papel activo en la
regulacin de la muerte de las clulas B, las vas Fas y Bcl-2.
Fas (conocida tambin como CD95 o Apo-1), miembro
de la familia gnica del receptor del factor de necrosis tumoral, y el ligando de Fas (FasL), son protenas transmembranarias expresadas en varios tipos celulares. Dado que el
ligando de Fas es una molcula homotrimrica, puede unir
tres molculas de Fas. La agregacin de Fas en la superficie
celular, que se produce cuando las molculas de Fas se unen
al ligando de Fas, activa una cascada de enzimas intracelulares, o caspasas, que median en la apoptosis80.
Parece que cuando las clulas B se unen con CD40L expresado en las clulas Th en ausencia de ligadura de BCR,
la sealizacin de Fas induce la apoptosis81,82. No se han
identificado claramente otros desencadenantes de la muerte mediada por Fas. Mutaciones en Fas (lpr) o en el ligando
de Fas (gld) en ratones dan lugar a un sndrome semejante
al lupus eritematoso sistmico, caracterizado por la produccin de autoanticuerpos patgenos y linfadenopata. En humanos, mutaciones similares conducen a linfadenopata y
anticuerpos antieritrocticos, pero no hay en estos individuos anticuerpos anti-DNA y glomerulonefritis83.
La familia de genes Bcl-2 est compuesta de molculas
que o bien protegen frente a la apoptosis o la inducen en
muchos tipos celulares. Los niveles relativos de estas molculas dictan el destino celular. Por ejemplo, un exceso de
Bcl-2 promueve la supervivencia celular, mientras que un
exceso de Bax induce la muerte celular84.
El patrn de expresin de las molculas antiapoptticas
Bcl-2 y Bcl-XL durante el desarrollo de las clulas B sugiere
que pueden desempear un papel importante en la supervivencia de las clulas B. Los niveles pueden ser bajos en
momentos de seleccin del repertorio en la mdula sea o
en los centros germinales y aumentan simultneamente con
la seleccin positiva. Las clulas B de ratones deficientes en
Bcl-2 sufren apoptosis espontnea85, mientras que ciertas
cepas de ratn que expresan en exceso Bcl-2 en las clulas B
producen autoanticuerpos86.
Autoinmunidad de las clulas B

La activacin de las clulas B debe ser regulada de modo
ajustado en mltiples niveles para prevenir el desarrollo de
enfermedades autoinmunitarias mediadas por autoanticuerpos. Muchos trastornos autoinmunitarios, incluidas

varias enfermedades reumticas, implican la produccin de
autoanticuerpos. Los autoantgenos especficos y los sistemas orgnicos afectados varan entre estos diferentes trastornos. Se ha especulado que las enfermedades autoinmunitarias asociadas con las clulas B pueden estar conectadas
a un defecto comn en la maquinaria que regula la tolerancia de las clulas B, pero la etiologa de la mayora de las enfermedades autoinmunitarias sigue sin estar resuelta.
ORIGEN DE LAS CLULAS B AUTORREACTIVAS
Una de las cuestiones fundamentales acerca de la autoinmunidad de las clulas B es el origen de las clulas B autorreactivas. Hay datos de que los dos grupos celulares B B1 y
B2 contribuyen a la autoinmunidad87. Se ha sugerido que las
clulas B B1 son una fuente de autoanticuerpos porque se
sabe que este subgrupo secreta elevados niveles de anticuerpo polirreactivo y puede ser activado directamente por el
enlace cruzado del BCR con antgenos multivalentes en
ausencia de ayuda de la clula T especfica de antgeno88.
A pesar de la produccin de anticuerpos autorreactivos por
esta poblacin, no est claro si estos anticuerpos contribuyen a la enfermedad. Las clulas B B1 en individuos no
autoinmunes producen autoanticuerpos de baja afinidad
que no son patognicos. Se ha propuesto que estos autoanticuerpos pueden realmente desempear un papel protector frente al dao tisular derivado de autoanticuerpos ms
patognicos88b. Hay tambin algunos datos de que las clulas B de la zona marginal pueden secretar autoanticuerpos;
sin embargo, tampoco hay datos directos de que estos anticuerpos sean patognicos. Adems, no est claro si las clulas B B1 y las clulas B de la zona marginal pueden secretar
tambin autoanticuerpos de alta afinidad en individuos
autoinmunes. Sin embargo, se ha descrito que numerosos
ratones sometidos a ingeniera gentica tienen un aumento de las cifras de clulas B de la zona marginal, producen
autoanticuerpos y presentan dao tisular mediado por autoanticuerpos.
La produccin de anticuerpos por la subpoblacin folicular requiere la implicacin de las clulas T. Estas clulas B
sufren un cambio de clase de cadena H y mutacin somtica en los centros germinales. El anlisis de los autoanticuerpos producidos tanto en ratones F1 Nueva Zelanda negros
(NZB) como de ratones F1 Nueva Zelanda blancos (NZW)
y ratones MRL/lpr que espontneamente padecen lupus
eritematoso sistmico demuestra una extensa mutacin somtica y cambio de clase a isotipos IgG, lo que sugiere que se
originan de clulas B foliculares89,90. Se est an debatiendo
la importancia relativa de cada subpoblacin de clulas B en
la generacin de las clulas B autorreactivas.
INICIACIN Y PROPAGACIN DE LA AUTOINMUNIDAD
Hay varias teoras imperantes que intentan explicar la activacin y expansin de las clulas B que deben normalmente ser silenciadas. Se cree que la autoinmunidad se origina
por una combinacin de factores ambientales, como agentes infecciosos que inician una respuesta autoinmunitaria, y
defectos genticos que alteran la regulacin de las clulas B.
Los modelos propuestos para la autoinmunidad incluyen:
1) reactividad cruzada de antgeno extrao con autoantge-
173
no; 2) coestimulacin inapropiada, y 3) umbrales alterados

para la sealizacin de BCR.
Gran parte de nuestra comprensin del fracaso de la autotolerancia y progresin de la autoinmunidad proviene del
examen de los modelos de ratn. Los modelos de autoinmunidad en el ratn pueden dividirse en tres grandes categoras:
1) autoinmunidad inducida; 2) autoinmunidad de produccin espontnea, y 3) ratones manipulados genticamente.
Aunque se cree que la progresin de la autoinmunidad en los
humanos es un proceso muy complejo que implica mltiples
factores genticos y ambientales, estos modelos animales han
aportado mucha informacin sobre los fenmenos moleculares que mantienen la autotolerancia.
MIMETISMO MOLECULAR
Un modelo propuesto para la iniciacin de la autorreactividad es que clulas B antiantgeno extrao, que reaccionan cruzadamente ante lo propio, escapan a la tolerancia
central porque el autoantgeno se halla presente en una
concentracin demasiado baja como para desencadenar la
induccin de la tolerancia o porque la afinidad del anticuerpo por el autoantgeno est por debajo del umbral de
sealizacin. Estas clulas B resultan activadas en la periferia por patgenos extraos semejantes al autoantgeno y
producen anticuerpos que unen tanto antgeno extrao
como propio. Esta reactividad cruzada se conoce con el
nombre de mimetismo molecular. El mimetismo molecular
sigue siendo un modelo popular para explicar la induccin
de muchos trastornos autoinmunitarios91. Una vez eliminado el patgeno, termina la respuesta de autoanticuerpos
porque la ayuda de la clula T especfica de antgeno ya no
est presente. En el caso de los individuos proclives a la
autoinmunidad, es posible que defectos intrnsecos de las
clulas B prevengan la regulacin por disminucin de la
produccin de autoanticuerpos, incluso despus de que
desaparezca el antgeno extrao.
Los datos que apoyan el mimetismo molecular como desencadenante de la autoinmunidad mediada por las clulas B son circunstanciales; se han identificado antgenos de
agentes infecciosos que reaccionan de modo cruzado con
automolculas asociadas con enfermedades autoinmunitarias especficas91-95 (Tabla 10-5). El hecho ms convincente
sobre el mimetismo molecular como desencadenante de la
enfermedad autoinmunitaria es la reactividad cruzada observada entre la protena M del estreptococo del grupo A y
la miosina cardaca en la cardiopata reumtica. Hay tambin datos experimentales de que la fosforilcolina, componente de la pared celular encontrada en muchas cepas bacterianas, mimetiza la estructura del DNA de doble cadena.
La inmunizacin de una cepa de ratn no autoinmunitaria
con fosforilcolina acoplada a un portador proteico genera
sistemticamente anticuerpos anti-DNA de doble cadena en
las clulas B de los centros germinales96. No obstante, estas
clulas B se hallan normalmente reguladas por disminucin
antes de contribuir a la respuesta srica.
En general, se genera una respuesta inmunitaria inicial
frente a un conjunto de eptopos dominantes, seguida de
una respuesta posterior a eptopos secundarios o crpticos, proceso conocido con el nombre de dispersin de eptopos97. La dispersin de eptopos es un aspecto importante
de la respuesta inmunitaria protectora porque la capacidad
de reconocer mltiples determinantes antignicos aumen-
174
DIAMOND
TABLA 10-5
Clulas B
EVIDENCIA DE REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE ANTGENOS EXTRAOS Y PROPIOS
Antgeno extrao
Autoantgeno
Yersinia, Klebsiella y Streptococcusa

Antgeno nuclear 1 del virus de Epstein Barra
Protena M de Streptococcusb
Protena de la cpside de Coxsackie B3c
Nitrogenasa de Klebsiellad
Lipoprotena de Yersiniad
Protena del choque trmico de Mycobacteriaf
Escherichia, Klebsiella y Proteusg
gpD derivada del virus herpes simpleg
DNA
ribonucleoprotena SmD
miosina cardaca
miosina cardaca
HLA B27
receptor de tirotropina
componentes mitocondriales
receptor de acetilcolina
receptor de acetilcolina
Trastornos autoinmunitarios que exhiben anticuerpos de reaccin cruzada: alupus eritematoso sistmico (LES); bfiebre reumtica; cmiocarditis; despondiloartritis anquilosante;
e
enfermedad de Graves; fcirrosis biliar primaria, y gmiastenia grave.
ta la eficiencia de la neutralizacin y de la eliminacin de

patgenos. Cuando se ha desencadenado una respuesta
autoinmunitaria, la dispersin de eptopos puede llevar a la
produccin de autoanticuerpos adicionales con especificidad para mltiples autoantgenos. Se han propuesto varios
mecanismos por los que la dispersin de eptopos desencadena una cascada de activacin de clulas T y B. Las clulas
presentadoras de antgeno muestran un pptido extrao
que simula un autopptido a las clulas T (Fig. 10-7A). Estas
clulas T que reaccionan cruzadamente resultan activadas y
proporcionan coestimulacin a las clulas autorreactivas
que reconocen el autoantgeno, lo que da lugar a la produc-
cin de autoanticuerpos especficos frente al antgeno reconocido por la clula T. Despus de la internalizacin del
autoantgeno por la clula B autorreactiva, el autoantgeno
es procesado y se presentan nuevos eptopos crpticos del
autoantgeno a las clulas T. Una clula B que se une al
autoantgeno internalizar no slo el autoantgeno, sino
tambin cualquier complejo de molculas que lo incluyan.
Por consiguiente, la clula B puede presentar eptopos crpticos de muchos autoantgenos y activar las clulas T autorreactivas con mltiples autoespecificidades. Hay clulas T
en la periferia que no han sido tolerizadas a estos eptopos
y, por lo tanto, son activadas por el autopptido. Estas clu-
I.
APC
Complejo
de autoantgeno
Anticuerpo n. 1 especfico
para el autoantgeno
II.
MHCII
Pptido
extrao
TCR
Autopptido
MHCII
Clula B
(propio)
Anticuerpo n. 2 frente
al eptopo crptico
TCR
MHCII
III.
TCR
Clula T
(pptido crptico)
P
pt
id
os
cr
MHCII
p
tic
os
II
MHCII
TCR
Clula T
(extrao/propio)
Clula B
(eptopo crptico)
IV.
FIGURA 10-7A
Dispersin de eptopos por activacin de clulas T con reactividad cruzada. I. Despus de la presentacin de antgeno de un
pptido extrao que es reconocido por una clula T de reactividad cruzada, se liberan seales coestimuladoras a las clulas B con receptores de inmunoglobulina de superficie que reconocen un eptopo que es parte de un complejo de autoantgeno. II. El complejo es internalizado por la clula B autorreactiva y se generan anticuerpos especficos frente al autoantgeno. III. Las clulas B autorreactivas procesan las automolculas y presentan complejos crpticos pptido-complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la superficie celular. IV. Si son reconocidos estos pptidos crpticos por clulas T autorreactivas no tolerizadas, se activan las clulas B especficas para estos eptopos crpticos, y la respuesta del anticuerpo se extiende a otros componentes del complejo del autoantgeno.
las T activadas, a su vez, ayudan a proporcionar coestimulacin y activan otras clulas B autorreactivas.
Por otra parte, las clulas B de reaccin cruzada pueden
ser activadas, primero, despus de la exposicin a antgeno
extrao y a la colaboracin de la clula T (vase Fig. 10-7B).
Estas clulas B internalizan autoantgenos y presentan pptidos crpticos a las clulas T que no han sido tolerizadas, tal
como se ha descrito anteriormente, lo que lleva a la activacin de clulas T autorreactivas y a la iniciacin de la cascada. As, el mimetismo molecular y la dispersin de eptopos
pueden conducir a la activacin de clulas T y B especficas
para mltiples autoantgenos con tal de que los autoantgenos formen un complejo in vivo.
Tanto los individuos no autoinmunes como los proclives
a la autoinmunidad tienen la capacidad de generar autoanticuerpos. Por consiguiente, no es probable que la reactividad cruzada entre antgenos extraos y propios sea el nico
responsable del fracaso de la tolerancia que lleva a la autoinmunidad. Una explicacin probable es que el antgeno extrao acte como desencadenante molecular para iniciar
una respuesta autoinmunitaria frente a las molculas propias, y un defecto en el mecanismo que regula la activacin
de la clula B lleve a la propagacin de la respuesta autoinmunitaria.
COESTIMULACIN
Es evidente que las seales coestimuladoras desempean

un papel crtico en la activacin de las clulas B. Por consiguiente, es razonable prever que una coestimulacin inapropiada podra llevar a la propagacin de una respuesta
inmunitaria dirigida frente a un autoantgeno. La interaccin entre B7 en las clulas B y CD28 en las clulas T es crucial para la activacin de clulas T y B especficas de antgeno. Cuando se administra una protena construida por
ingeniera gentica que inhibe las interacciones B7/CD28 a
ratones NZB/NZW F1 proclives al lupus, la progresin de la
enfermedad queda bloqueada98. De modo recproco, las cI.
Antgeno
extrao
Complejo
de autoantgeno
Se han demostrado los efectos de la alteracin del umbral

para la sealizacin de BCR en varios modelos de ratn. En
ratones transgnicos que sobreexpresan el componente
CD19 del complejo correceptor BCR, las clulas B anrgicas
son activadas y secretan autoanticuerpo105. Estos resultados
sugieren que una disminucin en el requerimiento mnimo
para la activacin del antgeno del BCR puede llevar a una
induccin inapropiada de clulas B autorreactivas. En los
ratones apolillados viables se desarrolla tambin un sndrome autoinmunitario debido a una deficiencia, de aparicin natural, en la SHP-1 fosfatasa, un potente regulador
negativo de la sealizacin del BCR57. En estos ratones, las
clulas B B1 son responsables de la produccin de anticuer-
II
del eptopo crptico
os
p
tic
cr
os
id
pt
MHCII
TCR
Clula T
(pptido crptico)
F I G U R A 1 0 - 7 B Dispersin de eptopos por activacin de clulas B autorreactivas. I. Un antgeno extrao que mimetiza un autoantgeno puede mediar en la
endocitosis de un complejo de autoantgeno. Las automolculas del complejo son procesadas y expresadas en la superficie celular de la clula B como complejos pptido crptico-MHC de clase II. II. Si los pptidos crpticos son
reconocidos por clulas T autorreactivas no tolerizadas, III.
Estas clulas T proporcionan coestimulacin a las clulas B
que reconocen eptopos crpticos, lo que da lugar a la produccin de anticuerpos autorreactivos adicionales.
TCR
II.
UMBRALES DE SEALIZACIN DE LAS CLULAS B
de autoantgeno
MHCII
lulas B autorreactivas presentes en ratones que de modo

constitutivo sobreexpresan B7 no son sensibles a la destruccin por Fas y muestran ttulos sricos elevados de autoanticuerpos99. La sobreexpresin de CD40 o de CD40L puede
activar tambin la autorreactividad. Estudios in vitro han
demostrado que la ligadura CD40-CD40L en presencia de
IL-4 activa las clulas anrgicas. Se ha sugerido que CD40L
puede estar sobreexpresado en las clulas linfoides de pacientes con lupus eritematoso sistmico100,101. Se ha demostrado una mayor supervivencia y activacin de clulas B
autorreactivas en ratones que sobreexpresan BAFF102. Y un
aumento de los niveles sricos de BAFF en algunos pacientes con lupus, artritis reumatoide y sndrome de Sjgren103.
Hay tambin pruebas de que se favorece la activacin de clulas B autorreactivas por medio del entrecruzamiento del
receptor Toll-like 9 (TLR9), que une CpG no metilado que
contiene secuencias de cido nucleico, con el BCR104. Este
mecanismo podra llevar a la activacin de clulas B reactivas a la cromatina. Parece claro que perturbaciones en las
vas coestimuladoras alteran los umbrales para la activacin
y muerte de las clulas B y podran ser responsables de la
progresin de la enfermedad autoinmunitaria.
MHCII
Clula B
(extrao/
propio)
175
Clula B
(eptopo crptico)
III.
176
DIAMOND
Clulas B
pos IgM anti-DNA. Los ratones transgnicos deficientes en

otras molculas de sealizacin que alteran el umbral de activacin como CD2262 y Lyn63, producen tambin autoanticuerpos. As, cambios en los umbrales para la activacin de
las clulas B inducida por antgeno pueden llevar a activacin de clulas B autorreactivas.
Resumen
La generacin de un repertorio diverso de molculas de anticuerpos proporciona una importante lnea de defensa
frente a las infecciones microbianas. El sistema inmunitario
se halla exquisitamente controlado en mltiples niveles
para permitir la maduracin de clulas B que producen anticuerpos protectores, mientras intenta evitar la produccin
de autoanticuerpos. Slo un pequeo porcentaje de precursores de clulas B que son generados completan las fases
de maduracin. Durante los estadios del desarrollo de clulas pro-B y pre-B, quedan eliminadas las clulas B con genes
de cadena H o L reordenados de modo aberrante. A medida que las clulas precursoras remanentes van transitando
al estadio de clula B inmadura, quedan sometidas a la seleccin negativa; las clulas B inmaduras portadoras de
autoespecificidad quedan suprimidas o inactivadas, y las clulas B que potencialmente pueden unir antgeno extrao
son liberadas a la periferia. Las clulas B estimuladas por antgeno extrao se expanden selectivamente y sufren una
posterior diversificacin gnica de inmunoglobulinas en el
tejido linfoide perifrico. Durante este estadio del desarrollo, las clulas B que expresan receptores de inmunoglobulina de elevada afinidad sufren una seleccin positiva, mientras que las clulas B con una menor afinidad, o las que han
adquirido autorreactividad, son eliminadas. Las clulas B
que pasan a travs de estos puntos de control crticos en el
desarrollo se diferencian en clulas B de memoria de larga
vida o en clulas plasmticas. No se comprenden del todo
las causas de base de la autoinmunidad asociada a las clulas B, pero parece probable que mltiples defectos en los
mecanismos reguladores que controlan la maduracin y diferenciacin de las clulas B contribuyen a la enfermedad
autoinmunitaria.
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11
Sinoviocitos
D A V I D M . L E E H A N S P. K I E N E R M I C H A E L B . B R E N N E R
Membrana sinovial normal

MICROANATOMA Y ORGANIZACIN TISULAR
El mejor modo de considerar la biologa de los sinoviocitos

es en el contexto de su microanatoma: la sinovial, un tejido
complejo compuesto de poblaciones celulares heterogneas,
estroma acelular, nervios, linfticos y vasos sanguneos. El
tejido de la membrana sinovial normal reside entre la cavidad articular rellena de lquido y la cpsula articular fibrosa. Histolgicamente, en microscopia ptica, la descripcin
clsica de la membrana sinovial se centra en la caracterizacin de morfologas anatmicas aisladas identificables en
el revestimiento articular1,2; hay formas que difieren (areolar, adiposa y fibrosa) y que se hallan presentes en diferentes grados entremezcladas por toda la cpsula articular. Su
caracterizacin es completamente descriptiva; no se conocen diferencias funcionales entre estos tipos morfolgicos de membrana sinovial.
La transicin desde la membrana sinovial hasta el periostio y cartlago es indistinguible y gradual3. Se cree que la
membrana sinovial descansa sobre el periostio con escasa
interfase de conexin, con la excepcin del lmite de cartlago hialino en donde la membrana sinovial se halla unida
de modo ajustado y tiene un aspecto fibroso. En el hombre,
el tejido sinovial se extiende por la superficie del cartlago
slo una corta distancia y tiene el aspecto de una cua en el
borde articular4.
La membrana sinovial revela una acumulacin condensada de clulas con un grosor de una a cuatro clulas, que
forma una capa de revestimiento aparente que recubre una
estroma ms laxa. La regin superior ha sido definida de
modo variable como la capa de revestimiento sinovial (o ntima), y la regin subyacente recibe el nombre de subrevestimiento (o subntima). A diferencia del endotelio y del epitelio cbico o cilndrico, cuyas estructuras contienen una
membrana basal, uniones intercelulares hermticas y desmosomas, el revestimiento sinovial es poroso, con espacios
intercelulares evidentes entre algunas de las clulas de revestimiento5,6.
Composicin celular
Dentro del revestimiento sinovial predominan dos tipos celulares. En los anlisis de microscopa electrnica de la
membrana sinovial humana se han identificado dos poblaciones celulares aisladas, los sinoviocitos de tipo A y de tipo B.
Un gran aparato de Golgi, numerosas vacuolas de gran tamao, filopodios, vesculas y mitocondrias tipifican los sinoviocitos de tipo A, mientras que los sinoviocitos de tipo B se
caracterizan por un ergastoplasma (retculo endoplsmico
granular) abundante con cisternas estrechas, un aparato de
Golgi bien desarrollado y un nmero de vacuolas muy inferior. Los cientficos emitieron de modo preciso la hiptesis
de que estas diferencias morfolgicas se correspondan con
diferencias funcionales aisladas: las clulas de tipo A parecen fagocticas y las clulas de tipo B parecen tener, en gran
medida, una funcin sinttica y secretora (Fig. 11-1). Los
anlisis inmunohistoqumicos han delimitado an ms las
dos poblaciones celulares predominantes dentro del revestimiento sinovial. Los sinoviocitos de tipo A (denominados
tambin sinoviocitos semejantes a macrfagos) expresan
marcadores de origen hematopoytico muy acordes con la
estirpe monocito/macrfago; su perfil de receptores de superficie es similar al de otras poblaciones de macrfagos residentes en otros tejidos7 (vase Fig. 11-1). Los marcadores
de expresin caractersticos de los sinoviocitos de tipo A
incluyen CD14, CD16 y CD68. En modelos animales se
confirm el origen en la mdula sea de esta estirpe posnatalmente en experimentos mixtos de radiacin en ratn. La
mdula sea de ratones beige (bg), que contiene grnulos citoplsmicos de gran tamao caractersticos, fue trasplantada a ratones receptores irradiados. El anlisis de la membrana sinovial del ratn receptor puso de manifiesto la
contribucin de la mdula sea donante que se hallaba exclusivamente presente en la poblacin de sinoviocitos8 de
tipo A. stos y otros estudios sugieren que los sinoviocitos
de tipo A son macrfagos tisulares que se recambian y son
sustituidos por reclutamiento y maduracin a partir de las
reservas de monocitos de la sangre perifrica9,10. Los sinoviocitos de tipo B (tambin denominados sinoviocitos semejantes a fibroblastos) expresan marcadores comunes a las
clulas mesenquimatosas (fibroblastos) en otras localizaciones anatmicas, como colgeno, vimentina, y CD90 (vase
Fig. 11-1). Sin embargo, en contraste con otras muchas poblaciones de fibroblastos, expresan uridindifosfoglucosa
deshidrogenasa (UDPDG), CD55 (factor de aceleracin de
cada [DAF, delay acceleration factor], mAb67), y CD106 (molcula de adhesin a la clula vascular 1 [VCAM-1, vascular
cell adhesin molecule-1])11,12. Las poblaciones semejantes a
fibroblastos de la membrana sinovial demuestran acusadas
diferencias en las capas de revestimiento y subrevestimiento. Los fibroblastos de la capa de revestimiento de la sinovial
estn ms compactos que los del subrevestimiento. Adems,
las clulas semejantes a fibroblastos del subrevestimiento de
la membrana sinovial carecen de la expresin de CD55,
CD106 y UDPDG. Estos estudios de expresin inmunohistolgica implican diferencias funcionales entre las subpoblaciones de sinoviocitos semejantes a los fibroblastos (FLS,
fibroblast-like synoviocyte) en el revestimiento y subrevestimiento sinovial13-17.
El mantenimiento posnatal y el abastecimiento de los FLS
del revestimiento sinovial puede producirse por sustitucin
por proliferacin de clulas residentes, reclutamiento de
179
180
LEE
Sinoviocitos
V
Ncleo
FIGURA 11-1
Microfotografas
de transmisin electrnica de sinoviocitos semejantes a macrfagos (tipo A)
y semejantes a fibroblastos (tipo B).
Obsrvense las vacuolas y vesculas (V)
citoplsmicas prominentes caractersticas de macrfagos tisulares evidentes
en el sinoviocito de tipo A. En el sinoviocito de tipo B se observa un retculo endoplsmico rugoso (RER, rough
endoplasmic reticulum) prominente y un
gran aparato de Golgi (G). El ncleo
demuestra un patrn de cromatina
abierta. En la Tabla 11-1 figura una
lista de marcadores seleccionados expresados por los sinoviocitos semejantes a macrfagos y a fibroblastos.
(Adaptada por Advanced Medical
Graphics de Henderson B, Edwards
JCW: The Synovial Lining in Health
and Disease. London, Chapman and
Hall, 1987.)
G
Ncleo
TABLA 11-1 SINOVIOCITOS SEMEJANTES

A MACRFAGOS (TIPO A)
Marcador
CD16/CD64
CD45
CD14
CD68
CD11b/CD18
MHC de clase II
Receptor de afinidad alta y baja para la Fc

de inmunoglobulina G
Antgeno leucocitario comn, tirosinfosfatasa
Receptor del LPS/LBP
Glucoprotena lisosomal
Molcula de adhesin de integrina y receptor
del complemento Mac-1
Molcula presentadora de antgeno
Sinoviocitos semejantes a fibroblastos (tipo B)

Marcador
UDPGD
VCAM-1
DAF
Cadherina-11
Vimentina
Thy-1
RER
Uridina difosfoglucosa deshidrogenasa

Molcula de adhesin celular vascular-1, CD106
Factor del complemento acelerador
de descomposicin, CD55
Molcula de adhesin homoflica
Protena filamentosa intermedia
CD90
clulas progenitoras extrasinoviales o reclutamiento de FLS

a partir del subrevestimiento para la repoblacin continua
de la capa de revestimiento. No obstante, no hay datos directos que resuelvan cul de estas posibilidades predomina.
El examen histolgico de los sinoviocitos de tipo B pone de
manifiesto slo raras figuras mitticas, y los experimentos
de incorporacin de DNA han puesto de manifiesto unas
tasas muy bajas de divisin en los explantes de membrana
sinovial humana18,19. En contraste, se han aislado clulas
con caractersticas de progenitores mesenquimatosos a partir de tejidos sinoviales, proporcionando una fuente candidata para la repoblacin de la capa de revestimiento20.
En contraste con la capa ordenada y compacta del revestimiento sinovial, el subrevestimiento es ms amorfo y heterogneo, y sin embargo desempea un papel crtico al influir en el revestimiento sinovial. El subrevestimiento consta
de tejido conectivo laxo que sirve como base microanatmica sobre la que se inserta el revestimiento sinovial y permite
la libre difusin de solutos extravasados del ultrafiltrado srico capilar. Muchas poblaciones celulares son constituyentes del subrevestimiento sinovial, como clulas vasculares,
nervios, adipocitos, linfticos, linfocitos, mastocitos, fagoci-
tos y clulas semejantes a fibroblastos. As, el subrevestimiento sinovial proporciona un medio para la comunicacin de elementos moleculares y celulares desde la sangre
circulante hasta el revestimiento sinovial y el espacio del
lquido sinovial. Adems, proporciona una poblacin celular inmunolgica residente para la vigilancia infecciosa y un
posible reservorio de FLS para la repoblacin continua del
revestimiento sinovial.
Revestimiento sinovial
Lquido sinovial
La mayora de las superficies corporales y estructuras orgnicas se hallan revestidas de epitelios o endotelios cuya integridad estructural est mantenida por uniones intercelulares hermticas y con un mayor apoyo estructuralmente por
medio de una membrana basal subyacente. Las uniones que
conectan las clulas entre s son, tpicamente, complejos
multiproteicos compuestos de molculas de adhesin transmembranarias (cadherinas clsicas) y protenas citoplsmicas (cateninas, vinculina y otras) que unen las molculas de
adhesin de superficie al citoesqueleto (filamentos de actina). Estos complejos multiproteicos proporcionan tanto
una funcin de adhesin intercelular regulada como un
mecanismo para transducir seales iniciadas por interacciones celulares que regulan la organizacin citoesqueltica, la migracin, la proliferacin y la diferenciacin celulares21. Se ha demostrado in vivo la importancia crtica de las
interacciones intercelulares de adhesin basadas en cadherina para la formacin de epitelios. En ratones hbridos, las
clulas epiteliales que carecen de expresin de E-cadherina
debido a una cadherina negativa dominante demuestran
aberraciones en la diferenciacin celular, polaridad de las
clulas epiteliales e integridad del epitelio22.
181
Por debajo del revestimiento epitelial, una membrana basal acelular, compuesta predominantemente de las protenas
estructurales de matriz extracelular fibronectina, lamininas y colgenos, contribuye a la estructura epitelial proporcionando un andamiaje de tejido duradero, as como un sitio para la insercin de las clulas epiteliales. La membrana
basal contribuye tambin a la funcin epitelial al proporcionar una barrera semipermeable para el paso de lquido y de
pequeos solutos.
En contraste con los epitelios muy organizados, la estructura del revestimiento sinovial carece de uniones hermticas, desmosomas, y una membrana basal aislada5. Ms bien
se halla compuesta de una red de clulas en el interior de
un retculo de matriz extracelular. Esta combinacin de clulas y de componentes de la matriz forma una membrana
basal celular entre el compartimento especializado del lquido sinovial y la regin del subrevestimiento con muy rica
inervacin y vascularizacin (Fig. 11-2).
Estn comenzando a aparecer los mecanismos que contribuyen a la integridad estructural del revestimiento sinovial. Aunque los anlisis por microscopa electrnica han
demostrado discontinuidad en el revestimiento sinovial con
evidencia de espacio significativo de la matriz intercelular,
tambin han demostrado un grado de contacto intercelular
con interdigitacin de prolongaciones celulares5. Las interacciones moleculares que median en las interacciones celulares de los sinoviocitos difieren de modo significativo de
las habidas en los epitelios tradicionales. Se expresan pares
de receptores de molculas de adhesin heteroflica-ligandos, como CD55-CD97 y VLA4-CD106 (VCAM-1) por las
FLS y macrfagos sinoviales13,23, que proporcionan una
mediacin en las interacciones celulares heterotpicas u homotpicas. La reciente identificacin de la expresin sino-
Hialuronano
Laminina
Revestimiento
CD44
Fibronectina
Cadherina-11
51
CD97
Tipo-A
CD55
FLS
FLS
21
Colgeno
21
Subrevestimiento
VCAM-1
FIGURA 11-2
Microambiente del revestimiento sinovial normal. Los sinoviocitos forman contactos localizados entre clulas (denotados por las lneas oscuras) mientras se hallan incluidos en una matriz extracelular fibrilar. Las interacciones moleculares intercelulares comprenden la adhesin homoflica por la cadherina 11 (sinoviocito semejante a fibroblasto [FLS]-FLS) y la adhesin heteroflica por la molcula de adhesin celular vascular [VCAM-1]:41
(FLS-FLS y FLS-tipo A). La adhesin clula-matriz comprende las especies de integrinas celulares (p. ej., 21, 31, 61, 41, 51) y CD44, que pueden unirse a constituyentes de la matriz (p. ej., colgenos, laminina, fibronectina, condroitinas y hialuronano). Otras interacciones intercelulares comprenden las mediadas por los pares receptor-ligando, como CD55-CD97. En conjunto, estas conexiones intercelulares y las habidas entre las clulas y la
matriz proporcionan integridad estructural y organizacin anatmica del revestimiento, y permiten tambin la permeabilidad de solutos. (Advanced Medical Graphics.)
182
LEE
Sinoviocitos
vial de cadherina 11 por el tipo B de los FLS24 proporciona

un mejor conocimiento sobre los mecanismos de la formacin del revestimiento, organizacin estructural e integridad sinoviales. Las propiedades de adhesin homoflica de
la cadherina 11 proporcionan un medio para especificar la
adhesin FLS-FLS crtica para la integridad estructural del
revestimiento sinovial. Adems, la expresin de cadherina
del revestimiento sinovial proporciona un mecanismo molecular para regular la forma y funcin de los FLS dentro de
este compartimento microanatmico distinto.
FUNCIONES DE LOS SINOVIOCITOS
El revestimiento sinovial duradero proporciona una arquitectura tisular deformable a la cavidad articular que permite el
movimiento. Es importante sealar que el revestimiento sinovial es, en gran medida, responsable de la homeostasis de la
articulacin. La organizacin porosa del revestimiento sinovial permite el paso de pequeos solutos desde el ultrafiltrado
srico en estrecha proximidad a la superficie del cartlago,
proceso probablemente importante para el aporte de nutrientes a la poblacin avascular de condrocitos25. De modo
simultneo, al aportar una funcin de barrera selectivamente
permeable, el revestimiento de la matriz celular sinovial
media en la produccin y depuracin del lquido sinovial26.
Los propios sinoviocitos producen y captan tambin componentes del lquido sinovial (vase a continuacin).
Sinoviocitos semejantes a macrfagos
(sinoviocitos de tipo A)
Los estudios de microscopa electrnica de los macrfagos
sinoviales (clulas de tipo A) documentan que contienen
numerosas vacuolas acordes con una actividad fagoctica
activa5. La inyeccin de materia particulada en animales de
experimentacin da lugar a la captacin y depuracin por
esta poblacin27. Una hiptesis imperante es que estas clulas fagocticas participan en la depuracin de la materia particulada a partir del espacio articular. En el estado de inflamacin, los macrfagos sinoviales se convierten en
sustitutos principales de la capa de revestimiento sinovial y
producen un gran nmero de mediadores inflamatorios.
Sinoviocitos semejantes a fibroblastos
(sinoviocitos de tipo B)
Lquido sinovial
Tanto la extensa red de organelas implicadas en la produccin y ensamblaje de protenas (aparato de Golgi y retculo
endoplsmico rugoso) observada en el anlisis estructural
por microscopa electrnica como la determinacin in vitro
de la funcin sinttica indican que los FLS son productores
clave de los constituyentes moleculares del lquido y matriz
sinoviales. Se ha demostrado la necesidad de actividad sinttica por estudios del lquido y del metabolismo del hialuronano. El volumen del lquido sinovial se intercambia, aproximadamente, cada 60 minutos, y el cido hialurnico se
recambia diariamente26. El cido hialurnico, presente
tanto en el lquido como en la matriz sinoviales, se fabrica
en la membrana sinovial28. Aunque no se ha demostrado
formalmente la produccin del cido hialurnico por los
FLS, stos, y no otras poblaciones celulares sinoviales, ex-
presan elevados niveles de UDPGD, enzima requerida para

la sntesis de hialauronano11,29,30. Adems de la produccin
de cido hialurnico, los FLS fabrican tambin lubricina,
constituyente crtico del lquido sinovial por su capacidad
lubrificante del lquido sinovial31-33.
Matriz extracelular
La matriz extracelular se halla en contacto con el compartimento del lquido sinovial y est presente en el espacio intercelular en toda la membrana sinovial. Los constituyentes
de la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix) incluyen
las especies de colgeno (tipos I, III, IV, V y VI), glucoprotenas estructurales (fibronectina, vitronectina, laminina),
proteoglucanos (hialuronano, sulfato de heparn, sulfato
de queratn, sulfato de condroitina) y elastina3,34-47. Estos
constituyentes no se hallan presentes de modo difuso en el
interior de la matriz; ms bien, su inclusin parece ser consecuencia de un proceso ordenado con subgrupos de molculas de la matriz presentes en regiones aisladas de la sinovial.
Los colgenos se hallan presentes en cifras relativamente
bajas en el revestimiento en comparacin con la matriz del
subrevestimiento, mientras que la matriz del revestimiento
se halla relativamente enriquecida en fibronectina, laminina
y cido hialurnico. El colgeno de tipo IV, laminina y fibronectina, constituyentes importantes de la membrana basal
por debajo de las clulas en otros sitios anatmicos, se hallan
presentes de modo especfico en la matriz intercelular de la
regin de revestimiento sinovial17,48,49. La ausencia de enlaces
cruzados de la entactina, componente de la ECM, puede explicar, en parte, las diferencias estructurales entre la matriz
del revestimiento sinovial organizada laxamente y la arquitectura muy organizada de la membrana basal de los tejidos
epiteliales.
Los FLS son participantes principales en todos los aspectos del proceso activo y continuo del mantenimiento de la
ECM sinovial. Los estudios histoqumicos muestran la produccin de los componentes de la matriz (fibronectina, colgenos, laminina, tenascina y proteoglucanos) por los
FLS40,43,46,49-52. Adems de producir constituyentes moleculares de la ECM, los FLS dirigen tambin el ensamblaje de los
componentes de la matriz a travs de la expresin en la superficie celular de especies de integrina, como 51 y V3,
con fibrilognesis directa de componentes de la matriz como la fibronectina53. Los FLS sintetizan tambin enzimas
degradativas necesarias para el remodelamiento de la matriz y del movimiento celular. Las catepsinas, serinproteasas,
metaloproteinasas (MMP) y las metaloproteinasas del tipo
de membrana (MT-MMP, membrana-type metalloproteinases)
son componentes expresados todos ellos por los FLS. En
combinacin, estas proteasas contienen actividades capaces
de digerir los contenidos proteicos de la matriz sinovial54-57.
Estas proteasas permiten tambin la activacin cruzada de
proformas de zimgeno entre s, proporcionando un medio
para la amplificacin del proceso de degradacin de la matriz. Adems, muchos de los productos de escisin generados por estas proteasas tienen actividades biolgicas aparte
de la escisin de las protenas. Por ejemplo, pueden regular
la migracin, proliferacin, apoptosis celulares y la angiognesis58. La actividad de las MMP est regulada, en parte, por
protenas endgenas inhibidoras, muchas de las cuales son
expresadas por FLS. Estas protenas inhibidoras incluyen
macroglobulina-2 y una familia de protenas denominadas
inhibidoras tisulares de las metaloproteinasas (TIMP, tissue

inhibitors of metalloproteinases)59. Ha quedado subrayada la importancia de las enzimas degradativas en la fisiologa articular normal en ensayos clnicos de inhibidores de las MMP.
En estos ensayos oncolgicos, un efecto secundario prominente de los inhibidores de las MMP incluy una poliartritis
progresiva, con artralgia y rigidez articular57,60-62. Por consiguiente, el remodelamiento de la matriz sinovial es consecuencia de un delicado equilibrio entre la degradacin, la
sntesis y el ensamblaje de la matriz, fenmenos todos ellos
que se hallan sustancialmente influidos por los FLS.
Las poblaciones de FLS producen tambin otros numerosos factores bioactivos, como son factores de crecimiento
(factor de crecimiento de fibroblastos [FGF, fibroblast growth
factor], factor de clulas madre [SCF, stem cell factor], factor
de crecimiento endotelial vascular [VEGF, vascular endotelial
growth factor], factor estimulante de colonias de granulocitomacrfago [GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor]), prostaglandinas, componentes del complemento, y el ligando del activador del receptor de NFB
(RANK, receptor activator of NFB). Se han emitido hiptesis
en relacin con el papel de estos mediadores en la fisiologa
articular normal, incluida la divisin celular, maduracin
celular, angiognesis, regulacin del flujo sanguneo y otras
funciones, y sigue siendo materia de investigacin63-65. As,
los sinoviocitos, especialmente los de la capa de revestimiento de los FLS, participan de modo activo en la funcin
articular diartrodial que incluye la sntesis de molculas responsables de la lubricacin articular, el mantenimiento del
lquido sinovial, la nutricin del cartlago y la flexibilidad e
integridad del revestimiento sinovial.
Sinovitis
En el contexto de la artritis inflamatoria, la membrana sinovial sufre profundos cambios en el contenido celular y en la
fisiologa. Histolgicamente, hay hiperplasia de la capa del
revestimiento sinovial compuesta de macrfagos (tipo A) y
FLS (tipo B), en donde el sinoviocito macrfago (tipo A) se
convierte en la poblacin mayoritaria7,31,66,67. Ultraestructuralmente, y acorde con su fenotipo activado, estos macrfagos tisulares exhiben un aumento en la cifra de lisosomas y
dilatacin cisternal del retculo endoplsmico rugoso31,68.
De modo similar, la poblacin de FLS (tipo B) demuestra
expansin, engrosamiento y dilatacin del retculo
endoplsmico rugoso, con gran cantidad de polirribosomas
asociados, numerosas vesculas que contienen material granular, centrolos prominentes y cambios en la organizacin
citoesqueltica69 acordes con un estado celular secretor metablicamente activo y estimulado.
Adems de los cambios observados en las poblaciones celulares residentes del revestimiento sinovial, el subrevestimiento sinovial que normalmente se halla poco poblado
sufre una infiltracin masiva de clulas inflamatorias, compuesta de linfocitos T, linfocitos B, macrfagos, clulas
plasmticas, mastocitos y neutrfilos. Aunque estos infiltrados inflamatorios pueden variar en composicin, las poblaciones linfoides predominan, por lo general, con formacin
de folculos linfoides que se producen en ocasiones en la
sinovitis crnica70. En el subrevestimiento son notables los
cambios vasculares, que incluyen la formacin de vasos nuevos (angiognesis)71 y la generacin de vnulas de endotelio
183
alto72, as como cambios en el contenido de la estroma del

tejido conjuntivo de la ECM. Los FLS responden y contribuyen activamente a las alteraciones observadas en la sinovitis, en particular a los componentes destructivos de la
sinovitis reumatoide.
MECANISMOS DE ACTIVACIN
DE LOS SINOVIOCITOS E HIPERPLASIA SINOVIAL
Activacin de los sinoviocitos

Macrfagos sinoviales
Los sinoviocitos de tipo A (semejantes a macrfagos) abundan en el revestimiento y subrevestimiento sinoviales inflamados, as como en el pannus erosivo. Tanto su alto nivel de
expresin del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex) de clase II como su
prominente expresin de citocinas demuestran que estas
clulas se activan en el contexto de la artritis inflamatoria.
Esta activacin se produce en respuesta al contacto intercelular, as como a factores solubles73-75. La estimulacin de los
macrfagos mediada por el contacto celular se halla mediada, en parte, por los linfocitos y puede implicar a contrarreceptores de linfocitos que interactan con CD40, antgeno
asociado a la funcin del linfocito-1 (LFA-1, lymphocyte function-associated antigen-1) y CD69 expresado en los macrfagos75-78. Los macrfagos pueden ser estimulados tambin
por factores solubles que incluyen citocinas (p. ej., interfern- e interleucina-17 [IL-17]), componentes de organismos infecciosos (por medio de CD14, receptores Toll-like,
y otros receptores de reconocimiento de patrones) y hormonas sexuales79. Los macrfagos sinoviales participan en la
artritis inflamatoria predominantemente por medio de la
secrecin de molculas efectoras, como citocinas, MMP y
xido ntrico. En efecto, las poblaciones de macrfagos sinoviales son los principales productores de IL-1 y del factor
de necrosis tumoral alfa(TNF-)80,81. Estos mediadores aumentan, a su vez, la expresin de las molculas de adhesin
endoteliales y pueden reclutar y estimular leucocitos infiltrantes, inducir la angiognesis y estimular respuestas observadas en los sinoviocitos de tipo B (semejantes a fibroblastos).
La acumulacin de leucocitos inflamatorios que se produce

en afecciones como la artritis reumatoide (AR), sucede,
principalmente, en la regin del subrevestimiento sinovial.
El principal medio por el cual los leucocitos que infiltran el
subrevestimiento sinovial influyen en los FLS del revestimiento sinovial es la secrecin de mediadores inflamatorios
solubles, especialmente citocinas82,83. En el caso de los FLS,
los efectos de las citocinas derivadas de los leucocitos sobre
su activacin son legin. IL-1 y TNF- pueden estimular potentemente la proliferacin de FLS in vitro84,85; los FLS permanecen reactivos a estas citocinas incluso despus de un
cultivo prolongado. Estas citocinas estimulan la induccin
de la proliferacin de FLS, que proporciona un mecanismo
para la hiperplasia sinovial prominente observada in vivo en
afecciones como la AR. Adems, IL-1 y TNF- pueden inducir la expresin de enzimas degradativas como colagenasa y estromelisina en FLS y, de este modo, contribuir a los
procesos destructivos de la matriz y del cartlago observados in vivo84,86-89. La estimulacin de citocinas de los FLS
184
LEE
Sinoviocitos
puede inducir tambin la secrecin de citocinas por los FLS

(p. ej., el TNF- puede estimular la produccin de IL-11 por
los FLS), TNF- e IL-1 pueden estimular la expresin de
IL-11 por los FLS) as como prostaglandinas (p. ej., prostaglandina E2)84,88-91. Esta produccin de mediadores inflamatorios por parte de los FLS estimulada por citocinas
proporciona un medio por el cual los FLS amplifican y perpetan la respuesta inflamatoria de la sinovial. En el Captulo 65 se presenta una amplia descripcin de las citocinas
sinoviales en la artritis inflamatoria.
Otros mediadores solubles observados en la sinovial inflamada tienen bioactividad sobre los FLS. Tres especies de
factores de crecimiento presentes en elevadas concentraciones en la sinovial inflamada y que muestran una potente
actividad mitognica para los FLS son el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth
factor), el factor transformador del crecimiento- (TGF-,
transforming growth factor-beta), y el FGF. Parece que el FGF
opera de modo autocrino en los FLS. El TGF-, producido
por los macrfagos sinoviales y otras clulas, se halla presente tanto en el tejido como en el lquido sinovial92,93. El
TGF- estimula la proliferacin celular y la produccin de
colgeno por FLS cultivados in vitro94. In vivo, la inyeccin
de TGF- directamente en las articulaciones de animales de
experimentacin induce una hiperplasia sinovial significativa, que excede con mucho el grado de infiltracin inflamatoria concomitante95. El PDGF, otro factor de crecimiento que se encuentra en la sinovial inflamada, es uno de los
inductores ms potentes conocidos de la proliferacin de
FLS cultivados in vitro96. Lo producen macrfagos sinoviales
de la AR inflamada97 y clulas endoteliales, mientras que los
fibroblastos sinoviales expresan el receptor de PDGF98, lo
que sugiere un mecanismo paracrino para la regulacin del
crecimiento de los fibroblastos sinoviales.
Otros mediadores bioactivos de la sinovial que activan los
FLS incluyen proteasas de mastocitos (triptasas) y neuropptidos como el pptido vasoactivo intestinal (VIP, vasoactive intestinal peptide). La triptasa producida por mastocitos
residentes en la membrana sinovial activa potentemente los
fibroblastos para producir colgeno e induce la quimiotaxia
de los fibroblastos99,100. La produccin sinovial de neuropptidos, como la sustancia P101 y las propiedades antiinflamatorias del VIP102, sugieren un papel de estos mediadores en la regulacin de la funcin de los FLS. No est bien
comprendido el papel especfico de los neuropptidos en la
biologa de los FLS.
En conjunto, los factores celulares, citocnicos y no citocnicos estimulan un ciclo de activacin de los sinoviocitos
tipo A y tipo B, lo que contribuye de modo importante a la
amplificacin y perpetuacin cclicas de la activacin e hiperplasia de la sinovial que participan en el dao articular
en la artritis inflamatoria, como la AR.
Hiperplasia sinovial
Sinoviocitos de tipo A
Tanto las poblaciones de macrfagos como de FLS contribuyen a la hiperplasia del revestimiento sinovial. El aumento significativo de los macrfagos de la sinovial7 se lleva a
cabo por el reclutamiento de los progenitores monocticos
circulantes. En estudios llevados a cabo con animales, se
reclutan sinoviocitos semejantes a macrfagos a partir de
la parte exterior de la membrana sinovial y da cuenta de la

mayor parte de la hiperplasia en 4 das103. En humanos, el
reclutamiento de monocitos de la sangre perifrica est mediado por la produccin sinovial de molculas quimioatrayentes denominadas quimiotoxinas. Se ha demostrado la
produccin sinovial de quimiotoxinas que atraen monocitos, como IL-8 protena quimioatrayente de monocitos-1
(MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1) protena inflamatoria de macrfagos-1 (MIP-1, macrophage inflammatory
protein-1), MIP-1, quimiotaxina expresada y secretada por
clulas T normales y regulada por activacin (RANTES, regulated on activation normal T expressed secreted), y fractalquina. Adems, los receptores de quimiocinas CCR1, CCR2,
CCR5, CXCR1, CXCR2 y CX3CR1 son expresados por
macrfagos sinoviales104-106. En humanos, los monocitos de
la sangre perifrica demuestran un aumento de la expresin de integrinas (CD11a/CD18 [antgeno asociado a la
funcin del linfocito-1 o LFA-1, lymphocyte function-associated
antigen-1], CD11b/CD18 [Mac-1]) y aumento de la capacidad de unin a la matriz107. Adems, el endotelio vascular
inflamado en la RA demuestra una induccin de las molculas de adhesin leucocitarias funcionales P-selectina y Eselectina108. Por tanto, las seales quimiotaxnicas junto con
un aumento de monocitos y de la expresin de la molcula
de adhesin endotelial vascular facilitan la rpida entrada
de macrfagos en la sinovial inflamatoria.
Varios mecanismos pueden contribuir a la hiperplasia de

FLS en la membrana sinovial inflamada: aumento de la proliferacin, disminucin de la apoptosis y reclutamiento de
poblaciones progenitoras. Queda por determinar la importancia relativa de cada uno de ellos, aunque distintos procesos podran explicar el aumento de las cifras de FLS en las
fases tempranas de la artritis inflamatoria en comparacin
con las fases posteriores de la enfermedad.
Proliferacin
Bajo condiciones inflamatorias, se encuentran FGF y TGF-

en elevadas concentraciones en el lquido sinovial y son producidos abundantemente por FLS cultivados109. Estas citocinas pueden estimular potentemente la proliferacin de FLS
y pueden desempear un papel en la hiperplasia de los
FLS110,111. De modo similar, se produce TNF- en cantidades
sustanciales por FLS cultivados112 y puede estimular la proliferacin de FLS y MMP y la produccin de prostaglandinas88. Las quimiocinas producidas espontneamente por los
FLS son capaces de estimular la produccin de citocinas inflamatorias por FLS cultivados113. Es probable que stos y
otros factores autocrinos contribuyan a la proliferacin y activacin de FLS in vivo y al fenotipo inflamatorio estable
observado de los FLS obtenidos de pacientes con artritis
inflamatoria.
Sin embargo, no estn del todo comprendidos los medios
por los que se produce un aumento del nmero de FLS del
revestimiento sinovial en la hiperplasia sinovial inflamatoria. Los anlisis histolgicos han observado slo raras clulas mitticas. Aunque otros estudios han documentado un
modesto aumento de las clulas proliferantes, las tasas de
proliferacin absoluta fueron muy bajas19,114. Tinciones inmunohistolgicas para marcadores de proliferacin celular
han observado una cierta reactividad con el antgeno nuclear de las clulas proliferantes (PcNA) pero slo raras clulas positivas al antgeno Ki-67115,116. Tomados en conjunto,
estos hallazgos sugieren que se produce proliferacin de
FLS pero que una rpida proliferacin celular, por s misma, no explica la impresionante hiperplasia sinovial observada en la artritis inflamatoria.
Apoptosis
Las vas que alteran la apoptosis en los FLS pueden contribuir a la hiperplasia. La ligadura del receptor de Fas es un
medio potente, pero regulado, de inducir la apoptosis. Los
FLS expresan el antgeno Fas tanto in vivo como in vitro. Bajo
circunstancias especficas, la ligadura de Fas in vivo en modelos animales e in vitro en FLS cultivados induce potentemente la muerte celular programada. Sin embargo, la exposicin
de FLS a citocinas presentes en la sinovial inflamada, como
IL-1, los hace resistentes a la muerte por la ligadura de Fas.
Adems, FLIP (protena inhibidora de FLICE [Fas associated
death domain-like Ii-1 converting enzyme]), un inhibidor de la
apoptosis mediada por Fas, se expresa tanto en los FLS del
revestimiento como del subrevestimiento en mayores niveles en la AR que en la sinovial de la artrosis117. De modo
similar, puede demostrarse en los FLS sinoviales la expresin de Bcl-2 y de sentrina, otros inhibidores de la apoptosis mediada por Fas118,119. Es interesante sealar que la demostracin de mutaciones frecuentes en el gen supresor de
tumores p53 en los FLS sinoviales inflamados puede afectar
tambin a la apoptosis120,121. Estudios experimentales en FLS
cultivados han demostrado un aumento tanto de la divisin
celular como de la inhibicin de la apoptosis mediada por
Fas con inhibicin de p53 in vitro122 y aumento de la invasividad de los FLS in vivo123. El anlisis morfolgico de los tejidos AR ha puesto de manifiesto muy pocas clulas apoptticas, lo que sugiere que la menor muerte celular puede
contribuir a la hiperplasia sinovial. Sin embargo, la apoptosis tal como se valora por el ensayo de la tcnica TUNEL (terminal dUTP nuclear end labeling) y la fragmentacin de DNA
son demostrables en el tejido sinovial normal, artrosis y
AR124,125, con las mayores tasas de dao del DNA en los tejidos AR. Esta aparente discrepancia puede quedar resuelta
ya sea por una rpida depuracin de las clulas apoptticas
por los macrfagos sinoviales, lo que hace difcil su deteccin por criterios morfolgicos126, o por un mayor dao del
DNA sin progresin a la apoptosis. Globalmente, las contribuciones respectivas de la mayor proliferacin y menor
apoptosis parecen contribuir a la hiperplasia de los FLS sinoviales en la AR y, sin embargo, no se puede confirmar que
cualquiera de estos mecanismos sea el dominante en la patogenia de la AR.
Reclutamiento y maduracin
No se ha demostrado el reclutamiento y diferenciacin de

las clulas progenitoras mesenquimatosas en FLS del revestimiento sinovial como mecanismo de la hiperplasia del revestimiento sinovial. Desde un punto de vista cintico,
puede producirse hiperplasia sinovial de modo extraordinariamente rpido, y en los modelos animales se ha demostrado una hiperplasia sustancial en 4 a 5 das despus de la
administracin de un estmulo artritognico127,128. Esta rpida hiperplasia no puede ser adscrita sin problemas a la pro-
185
liferacin de las clulas residentes del revestimiento y recuerda el proceso de un rpido reclutamiento de leucocitos
infiltrantes en los sitios de inflamacin. Ms an, los trabajos en modelos experimentales han demostrado que las clulas progenitoras mesenquimatosas (o incluso clulas madre multipotentes menos diferenciadas) se hallan presentes
en el sistema circulatorio y pueden ser reclutadas para una
contribucin funcional en mltiples sitios anatmicos129. Se
sugiere la presencia de progenitores mesenquimatosos en la
membrana sinovial inflamada por la identificacin de clulas que expresan marcadores de superficie de clulas progenitoras mesenquimatosas (p. ej., receptor de la protena
morfogentica sea [BMPR, bone morphogenetic protein receptor], CD44, colgeno de tipo I, vimentina) por citometra de
flujo y anlisis inmunohistolgico del lquido sinovial inflamatorio y de los tejidos de biopsia sinovial20. Se puede conseguir el crecimiento de estas clulas de estirpe mesenquimatosa con capacidad de diferenciacin multipotencial a
partir de cultivos de lquido y tejido sinoviales20,130. Se ha demostrado la presencia de clulas progenitoras mesenquimatosas multipotentes que comparten inmunofenotipo con
poblaciones sinoviales (BMPR, CD44, colgeno de tipo I,
vimentina) en la sangre perifrica de voluntarios humanos
normales, lo que proporciona un reservorio circulante potencial de clulas observadas en la sinovial inflamatoria131.
Adems, cada vez es ms claro que continan muchas de las
vas moleculares y celulares empleadas durante el desarrollo de los miembros y de las articulaciones y son relevantes
en estos procesos posnatales. Estudios in vitro de la expresin de miembros de la familia wnt en la membrana sinovial
sana y enferma han implicado a esta familia en la produccin de fibronectina, MMP y citocinas inflamatorias por los
sinoviocitos en la AR132-133. Se ha demostrado la expresin
de los genes de TGF-, FGF, BMP y Hox en los sinoviocitos de la AR134-139. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que el aumento celular de FLS observado en la membrana sinovial hiperplsica inflamada puede implicar tambin el reclutamiento y maduracin de clulas progenitoras
mesenquimatosas residentes del tejido o circulantes.
SINOVIOCITOS SEMEJANTES A FIBROBLASTOS
COMO CLULAS INFLAMATORIAS EN LA SINOVITIS
Produccin de mediadores inflamatorios

Adems de responder a los mediadores inflamatorios elaborados por los leucocitos infiltrantes, hay evidencia creciente de que la poblacin celular de FLS, al igual que fibroblastos de otros sitios anatmicos, desempea un papel
activo en la propagacin de la sinovitis inflamatoria140,141.
Los FLS son capaces de una produccin sustancial de citocinas primarias, tanto constitutivamente142 como en respuesta a estmulos. Las citocinas producidas por los FLS
comprenden IL-6, que puede activar los macrfagos sinoviales y los linfocitos, as como el TNF- e IL-1, que tienen
efectos autocrinos y paracrinos pleiotrpicos. Adems, contina amplindose la lista de otras citocinas expresadas por
los FLS (IL-8, IL-11, IL-15, IL-16, factor inhibidor de la leucemia [LIF, leukemia inhibitory factor], TGF-, PDGF, GMCSF, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF,
granulocyte colony-stimulating factor], FGF, VEGF, factor de
crecimiento epidrmico [EGF, epidermal growth factor])143.
Los FLS elaboran tambin quimiocinas, como IL-8, GRO-,
186
LEE
Sinoviocitos
MCP-1, MIP-1, MIP-1 y RANTES, que tienen una potente

capacidad de reclutamiento de leucocitos113,144-147. Secretan
el factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF, macrophage colony-stimulating factor) y el factor de clulas madre
(SCF, stem cell factor), que funcionan en el reclutamiento de
macrfagos y de mastocitos sinoviales y en su maduracin,
respectivamente148-150. Adems, los FLS expresan ambas ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2)151,152 y elaboran prostaglandinas (en especial prostaglandina E) cuyas actividades
biolgicas comprenden vasodilatacin, modulacin de la
permeabilidad vascular y regulacin de la formacin sea
por medio de la estimulacin osteoblstica y de la resorcin
sea por la estimulacin y diferenciacin osteoclsticas153-155.
Se ha demostrado la importancia in vivo de la COX-2 tanto
en modelos de ratn de transferencia de anticuerpos inducido por colgeno como en el de transferencia de anticuerpos frente al colgeno de artritis inflamatoria, en los que la
deficiencia en COX-2 confiere resistencia a la artritis156.
Angiognesis
Los FLS pueden participar en la angiognesis por medio de
la elaboracin de factores angiognicos, como el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial
growth factor), Ang-1, Ang-2, IL-8, PDFG, EGF y factor de crecimiento fibroblstico bsico (bFGF, basic FGF)135,157-159. En
efecto, la produccin de VEGF por los FLS puede ser inducida por IL-1, citocina presente en la membrana sinovial inflamada159. No se ha determinado la contribucin relativa
de la produccin por los FLS de los factores angiognicos in
vivo; sin embargo, la elaboracin de estos factores angiognicos por los FLS proporciona un medio para establecer un
aporte vascular a la membrana sinovial hiperplsica y se correlaciona con la naturaleza muy vascular de la membrana
sinovial inflamada.
SINOVIOCITOS SEMEJANTES A FIBROBLASTOS
COMO CLULAS DESTRUCTORAS EN LA SINOVITIS
Formacin de pannus
En la sinovitis reumatoide, una reaccin mesenquimatosa distinta proporciona la formacin de una masa condensada de
clulas que engloba e invade el cartlago desde la periferia de
la articulacin. Este tejido invasivo se asemeja a una tela que
se extiende sobre el cartlago y que se ha denominado pannus
(palabra latina para velo o pao). El tipo celular predominante encontrado en el pannus presenta caractersticas semejantes a los fibroblastos y deriva, presumiblemente, de los FLS
sinoviales. De modo similar a los FLS activados, estas clulas
del pannus presentan una forma romboidal, expresan elevados niveles de VCAM-1, producen colgeno de tipo 1 y contienen vimentina intracelular. La prueba ms directa de que
los FLS contribuyen a la formacin del pannus procede de
estudios in vivo. La coimplantacin de FLS reumatoides
humanos cultivados y de cartlago por debajo de la cpsula
renal de ratones con inmunodeficiencia combinada grave
(SCID, severe combined immunodeficiency) lleva a la formacin
espontnea de pannus con invasin de FLS y destruccin del
cartlago adyacente, incluso en ausencia de un infiltrado
inflamatorio160.
A pesar de la conexin con los FLS, sigue habiendo debate sobre el origen y complejidad de las clulas en el interior
del pannus. Las clulas distintas en el pannus tienen una

forma romboidal y pueden retener este fenotipo durante
perodos de tiempo prolongados en cultivo in vitro161. Los
estudios inmunohistoqumicos y citoqumicos han demostrado que estas clulas distintas del pannus expresan elevados niveles de VCAM-1, as como de colgeno de tipo I.
No obstante, comparten tambin marcadores asociados con
condrocitos, como el antgeno linfoctico inducible (ILA,
inducible lymphocyte antigen)161. Debe observarse que estas
clulas de forma romboidal del pannus son prominentes, en
especial en la interfase de erosin con el cartlago. Han sido
etiquetadas de varias formas en la bibliografa mdica como
pannocitos o clulas de tipo C. Sigue siendo materia de
disputa si estos trminos identifican la misma poblacin, al
igual que su origen. Quizs sea sorprendente que la identidad precisa de sta y otras poblaciones celulares en el pannus est an por definir.
El pannus se halla con frecuencia vascularizado y contiene
matriz fibrosa laminada. A diferencia de otras porciones de la
membrana sinovial hiperplsica, no se puede distinguir una
capa de clulas de revestimiento en el pannus. Ms bien se trata de una masa continua de clulas unida al cartlago articular
y se extiende hasta ste. La reciente identificacin de la expresin de cadherina-11 en los FLS puede proporcionar informacin relevante sobre los mecanismos moleculares implicados en la adhesin celular y en la formacin del tejido del
pannus. Las cadherinas comprenden una familia de protenas
de adhesin intercelular dependiente de calcio que tpicamente median en la adhesin celular homoflica por la unin
de la misma especie de cadherina sobre una clula del mismo
tipo. Son responsables de la clasificacin celular durante el
desarrollo y de la forma e integridad tisulares en los adultos21.
Las cadherinas han sido implicadas en la morfognesis tisular
durante el desarrollo, as como en la determinacin de la arquitectura de las proyecciones titulares, al dirigir las clulas
para que se arrastren una sobre otra y alterar de este modo un
tejido para que se vuelva localmente invasivo46,162. Este proceso puede ser crtico, no slo durante el desarrollo de la extremidad, cuando la N-cadherina media en la condensacin de
las clulas mesenquimatosas durante los estadios iniciales
de la condrognesis162, sino tambin en los procesos patolgicos evidentes en la formacin del pannus.
Invasin y destruccin del cartlago
La poblacin de FLS en el pannus reumatoide es metablicamente activa y sirve como la principal fuente de MMP, serinproteasas y catepsinas, todos ellos factores que pueden
mediar en el recambio de la matriz y del cartlago, as como
en su destruccin. Los FLS producen tambin inhibidores
fisiolgicos de MMP, TIMP, lo que sugiere que in vivo la extensin de la degradacin de la matriz viene determinada
por el cociente entre las proteasas activas y sus inhibidoras.
Histricamente, se pensaba que las MMP degradaban
predominantemente los componentes de la matriz, facilitando de ese modo la invasin celular. No obstante, estudios
recientes revelan unos papeles nuevos y ms complejos de
las MMP en la modulacin de las funciones celulares. La escisin de los componentes de la matriz puede dar lugar a la
generacin de fragmentos bioactivos o a la liberacin de
factores de crecimiento de complejos extracelulares. Las
MMP ejercen sus efectos no slo por la escisin de los componentes de la matriz directamente, sino tambin por la
187
conversin de otros sustratos que alteran su bioactividad,

como receptores de factores de crecimiento, molculas de
adhesin, precursores de factores de crecimiento y otras
proteinasas163. Por ejemplo, MMP-9 tiene una expresin
muy elevada en los FLS derivados de la membrana sinovial
reumatoide y se la ha implicado en la liberacin y activacin
de TGF-164,165. Es notable la demostracin de que MMP-9
proteolticamente activa se asocia con el receptor del hialuronano CD44, y se requera la localizacin de MMP-9 en la
superficie celular para que pudiera promover la invasin
celular165. Acorde con la nocin de que la localizacin regulada en la superficie celular de proteasas solubles es funcional en la membrana sinovial, los FLS expresan una variedad
de receptores de acoplamiento candidatos para las proteasas, como CD44, receptor del activador de plasmingeno de
tipo urinario (uPAR, urinary-type plasminogen activator receptor)166 e integrina v3167. La funcin coordinada de las protenas de superficie transmembranarias, MMP y sustratos de
MMP puede proporcionar un mecanismo molecular para
influir en la conducta del tejido del pannus que se inserta en
el cartlago y hueso y los erosiona.
Las clulas que forman el pannus no slo producen proteasas que degradan la matriz, sino que son plantas en las que
se fabrican los componentes de sta, como colgenos y fibronectina. La sntesis de fibronectina es de un inters parti-
cular porque datos recientes indican que esta glucoprotena

de la matriz puede regular la capacidad invasiva de los FLS.
En las clulas tumorales, la expresin de fibronectina se asocia con un aumento de la malignidad y metstasis168. La fibronectina ejerce sus efectos celulares por medio de las integrinas, los receptores de adhesin de la superficie celular que se
unen a ella. La formacin de contactos adhesivos por la
unin de integrinas fijadoras de fibronectina (41, 51,
v3) expresadas en la superficie celular de los FLS inicia el
ensamblaje de los complejos proteicos compuestos de tirosincinasas sin receptor, protenas adaptadoras y protenas fijadoras de actina en el lado citoplsmico de los receptores de
adhesin169. Estos complejos multiproteicos no slo conectan
las integrinas adhesivas al citoesqueleto, sino que tambin
transducen seales a la clula que regulan las funciones celulares, incluida la migracin celular169. En el contexto de la
sinovitis destructiva, la fibronectina puede operar como factor de motilidad haptotctico, guiando los FLS para invadir
ms profundamente en el cartlago. La formacin de contactos adhesivos de la matriz celular y la migracin celular son
procesos muy regulados. Los determinantes incluyen el nivel
de expresin de integrinas, avidez de integrinas y afinidad de
la unin ligando-receptor (sealizacin al revs)170. Adems, la
suprarregulacin inducida por fibronectina de las MMP
puede favorecer an ms la capacidad invasiva de los FLS171.
Sinoviocito de tipo A
Sinoviocito de tipo B
ST
VE
RE
M
TI
ES
EV
NT
IE
BR
IM
SU
CARTLAGO
NT
IE
Activacin de la sinovial,
hiperplasia y formacin de pannus
MMP
HUESO
U
PANN
A
Reclutamiento
de leucocitos
B
Mediadores inflamatorios
solubles
MMP
RANK-L
Molculas de adhesin
Osteoclastos
STEVE MOSKOWITZ
Destruccin de hueso
y cartlago
FIGURA 11-3
Sinoviocitos en el contexto de la artritis inflamatoria. Se pueden agrupar los elementos de la artritis en cuatro grandes categoras:
1) reclutamiento y acumulacin de leucocitos; 2) produccin de mediadores solubles (citocinas, quimiocinas, seales angiognicas y otras molculas inflamatorias solubles); 3) activacin de los sinoviocitos semejantes a fibroblastos (FLS), hiperplasia y formacin de pannus, y 4) destruccin sea y cartilaginosa (digestin, invasin y erosin). A, Las seales iniciadoras instigan la infiltracin de los leucocitos inflamatorios en el subrevestimiento sinovial por medio
del reclutamiento mediado por quimiocinas y coordinan la suprarregulacin de molculas de adhesin en el endotelio vascular. B, Estos leucocitos infiltrantes contribuyen a la sinovitis inflamatoria al generar citocinas y otras molculas inflamatorias solubles. C, Una respuesta prominente de los FLS en la
artritis inflamatoria comprende una hiperplasia extensa en el revestimiento sinovial y la formacin de pannus sinovial. D, En el revestimiento sinovial hiperplsico y el pannus, los FLS producen enzimas que degradan los tejidos, citocinas inflamatorias y prostaglandinas. Este proceso da lugar a erosin cartilaginosa y sea mediadas por FLS activados y osteoclastos que producen resorcin sea que responden a los estmulos de RANKL, factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF) y otros estmulos para destruir el hueso de modo patolgico. (Advanced Medical Graphics.)
188
LEE
Sinoviocitos
Erosiones seas
Aunque, principalmente, se implic a los osteoclastos en el
proceso de erosin sea en la artritis inflamatoria172-174, tambin se encuentran FLS en sitios de erosin sea. Los FLS
producen enzimas degradativas, las MMP, que son capaces
de degradar los componentes orgnicos del hueso54. Tambin
se ha demostrado que los FLS producen M-CSF y RANKL,
ambos potentes inductores de la diferenciacin y funcin
de los osteoclastos65,149,175,176. Se cree que la elaboracin de
estos factores osteoclastognicos177 por los FLS es el principal sistema por el que los FLS orquestan las erosiones seas
en la artritis inflamatoria. Aunque no se ha demostrado que
los FLS posean mecanismos para solubilizar la matriz
inorgnica de hidroxiapatita presente en el hueso, recientes
estudios han demostrado la capacidad de FLS de la AR cultivados para erosionar en rodajas seas en ausencia de osteoclastos, lo que sugiere que los FLS pueden tener la capacidad para degradar hueso directamente in vivo178. As,
los FLS participan en la destruccin sea a travs de la elaboracin de enzimas proteolticas y de la secrecin de factores estimulantes de la funcin osteoclstica.
ESTADO SEMEJANTE AL TRANSFORMADO
DE SINOVIOCITOS SEMEJANTES A FIBROBLASTOS
EN LA SINOVITIS
Al igual que los fibroblastos de otros sitios anatmicos, los

FLS se cultivan fcilmente durante muchos pases in vitro. Despus de varios pases, las poblaciones leucocitarias se pierden
y, sin embargo, los FLS continan produciendo niveles sustanciales de citocinas. Sin embargo, y dado que se observa
senescencia despus de un cultivo prolongado, los FLS no son
clulas tumorales transformadas. Ms bien, muestran caractersticas seleccionadas que se dan en clulas transformadas.
In vivo, cuando se implantan cerca del cartlago en ratones
SCID (que carecen de linfocitos), los FLS de la AR proliferan
e invaden el cartlago a pesar de la ausencia de macrfagos
donantes humanos o murinos u otras poblaciones celulares
inflamatorias160. Adems, en ratones portadores del transgn
TNF-, se observa una hiperplasia significativa de FLS y destruccin del cartlago a pesar de la ausencia de infiltrados
inflamatorios sinoviales prominentes179. En conjunto, estos
datos sugieren que los FLS expuestos a seales inflamatorias
y otras mitognicas pueden desarrollar un fenotipo activado
crnico que puede perpetuar la respuesta inflamatoria despus de haberse resuelto el estmulo instigador.
La conducta anormal de los FLS en la artritis inflamatoria podra ser el resultado de mutaciones espontneas que
llevan a la disregulacin de la funcin de los FLS180, o el
resultado de FLS que sufren cambios a largo plazo (imprinting) en el contexto de la estimulacin de la sinovitis inflamatoria141 o ambos. Tal como se ha observado anteriormente, pueden producirse mutaciones somticas de genes
supresores de tumores, como p53 en FLS, y la interrupcin
experimental de la funcin de p53 aumenta la agresividad
de los FLS invasivos en el modelo de ratn SCID123. Adems,
hay datos de que los FLS de pacientes con AR se originan a
partir de progenitores oligoclonales, lo que implica mutaciones somticas en un pequeo nmero de progenitores
de FLS, que con posterioridad pueblan la membrana sinovial121,181. Sin embargo, hay tambin datos de que los FLS no
son una poblacin homognea, sino que existen como sub-
poblaciones celulares no clonales entremezclados, de modo

muy semejante a los observados entre poblaciones de macrfagos tisulares, mastocitos, linfocitos y clulas dendrticas141. Adems, fibroblastos aislados de otros sitios anatmicos de inflamacin presentan alteraciones aisladas y
fenotpicas durante prolongados perodos de cultivo in
vitro140,141,182-184. As, la fuerza motriz de la conducta de los
FLS y el pannus en la artritis inflamatoria crnica puede ser
la consecuencia de esta estimulacin por mediadores inflamatorios, o por su naturaleza autnomamente activada y
parcialmente transformada.
Resumen
Los sinoviocitos en estado normal capacitan la funcin de la
articulacin diartrodial. Mantienen un revestimiento articular deformable y elstico compuesto de una membrana
basal celular capaz de resistir el movimiento articular y las
fuerzas hidrulicas del lquido sinovial. Sintetizan y regulan
el lquido lubrificante sinovial muy especializado y proporcionan una funcin fagoctica para la eliminacin de los restos articulares. Permiten tambin la trasudacin del aporte
nutricional a las clulas del cartlago avascular.
El principal tejido patolgico en la artritis inflamatoria es
la membrana sinovial. Los leucocitos infiltrantes, que incluyen linfocitos (clulas T y B), macrfagos, neutrfilos y mastocitos, en gran parte en el subrevestimiento, son abundantes y producen mediadores inflamatorios que contribuyen a
la artritis. Entre stos destacan las citocinas inflamatorias (p.
ej., TNF-, IL-1 e IL-6) y quimiocinas. Sin embargo, la sinovitis es mucho ms que la inflamacin de la membrana sinovial. Es la respuesta de los tejidos sinoviales, incluidos los
FLS y el pannus que median, en gran parte, de la patogenia
del dao tisular en la sinovitis inflamatoria. Los paralelismos entre la reaccin de los FLS sinoviales en la sinovitis y en el crecimiento tumoral son llamativos; se han
demostrado mecanismos comunes que regulan la angiognesis, la proliferacin celular, la migracin celular, la
condensacin tisular, el remodelamiento de la ECM y
la invasin. Los FLS pueden responder a la estimulacin mitognica continua proveniente de clulas de estirpe hematopoytico o sufrir cambios fisiolgicos o genticos
fundamentales despus de la estimulacin inflamatoria,
permitiendo la participacin autnoma en los cambios
sinoviales. En la Figura 11-3 se resumen los mecanismos de
participacin de los FLS en la artritis inflamatoria.
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12
J O S E P H H . K O R N R O B E R T L A F YAT I S
l fibroblasto desempea un papel crtico en la reparacin tisular, es decir, en la cimentacin del colgeno y
otras protenas de la matriz en respuesta a la lesin.
Esta funcin reparadora puede ser una respuesta a la lesin
fsica una incisin quirrgica, por ejemplo o a la destruccin tisular por otras causas. En ambos casos, el fibroblasto
responde a conjuntos de seales procedentes de su microambiente (Fig. 12-1). Estas seales comprenden mediadores, citocinas y factores de crecimiento liberados por clulas
inmunitarias e inflamatorias, plaquetas, clulas endoteliales
y clulas musculares lisas, as como seales procedentes del
ambiente no celular. Las seales no celulares comprenden
factores plasmticos y sricos, tensin de oxgeno, pH y protenas de la matriz.
Una estimulacin excesiva del fibroblasto puede llevar a
una activacin persistente, con fibrosis como consecuencia1,2. Este hecho puede ser el resultado de un mayor
depsito de matriz, especialmente colgeno, con o sin un
aumento en el nmero de fibroblastos. El proceso de reparacin implica tambin remodelacin tisular, que necesita la degradacin de las protenas de la matriz. Los fibroblastos liberan varios tipos de enzimas que pueden
degradar los proteoglucanos del colgeno y otros componentes de la matriz. En algunos casos, como por ejemplo en
la sinovitis reumatoide, puede producirse una destruccin
neta de la matriz ms que fibrosis, debido a la activacin de
fibroblastos sinoviales con liberacin de enzimas que degradan la matriz (Fig. 12-2).
Varias reas de la biologa de los fibroblastos han recibido
mayor atencin en los ltimos aos y tienen un protagonismo significativo en los procesos de inflamacin y reparacin. Ha quedado definido un amplio repertorio de citocinas que influyen en la funcin de los fibroblastos3-5. La
delimitacin de las citocinas y de sus mecanismos de accin
ha arrojado una considerable luz sobre el proceso de la fibrosis. Tambin ha quedado claro que el fibroblasto es una
clula implicada en la inflamacin por acciones distintas a
la sntesis y degradacin de la matriz. El concepto original
era que el fibroblasto era slo un respondedor a las seales
ambientales que gobernaban su nivel de actividad metablica. Sin embargo, el fibroblasto es capaz de interactuar con
el sistema inmunitario, con los precursores de las clulas hematopoyticas y con otros tipos celulares en vas ms complejas e interdependientes (Fig. 12-3). Puede producirse
esta interactuacin por medio de la liberacin por fibroblastos de mediadores solubles, incluidas citocinas que, en
un principio, se pensaba que derivaban slo de clulas inmunitarias, o por medio de interacciones intercelulares mediadas por ligandos de adhesin. Estas interacciones pueden dar lugar a profundas alteraciones de la localizacin y
funcin de las clulas inmunitarias, que a su vez pueden alterar el metabolismo del fibroblasto.
Otra rea en la que se ha expandido el conocimiento de

la biologa del fibroblasto es en la apreciacin de las diferencias entre y dentro de las poblaciones de fibroblastos.
stos son clulas derivadas del mesnquima que tienen una
amplia distribucin tisular. Los fibroblastos que derivan de
distintos sitios pueden ser morfolgicamente similares;
de hecho, han sido identificados por su aspecto fusiforme
en cultivo. No obstante, es evidente que existen diferencias
entre los fibroblastos de la piel, el pulmn, la membrana
sinovial, el periostio, las encas, la crnea, la mdula sea y
el intersticio de diversos rganos. Adems, se ha demostrado que incluso entre los fibroblastos derivados de un nico
sitio hay diferencias sustanciales en la proliferacin y en
la actividad biosinttica6. La caracterizacin de la heterogeneidad de los fibroblastos y de las actividades especializadas an no se ha completado pero se describe con mayor
detalle ms adelante (vase Heterogeneidad de los fibroblastos).
Funcin de los fibroblastos normales

Los fibroblastos tienen una distribucin ubicua en el cuerpo y llevan a cabo varias funciones, muchas especializadas
en relacin con el tejido u rgano en donde residen. Sin
embargo, ciertas capacidades son comunes a todos los
fibroblastos. Son acordes con su papel como tipo celular
residente principal en los tejidos conjuntivos. stos proporcionan un apoyo estructural, forman barreras a las
infecciones, anclan leucocitos durante la inflamacin y
reparan el tejido lesionado. La orquestacin de estas funciones normales y fisiolgicas requiere varias capacidades
fibroblsticas distintivas. En el tejido conjuntivo normal,
la poblacin fibroblstica relativamente dispersa debe
monitorizar y mantener la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix). Durante la lesin, los fibroblastos deben
moverse a regiones lesionadas y sintetizar o degradar
las molculas apropiadas de la ECM. Las interacciones
con la ECM son fundamentales en estas funciones de los
fibroblastos.
RESPUESTA DE LOS FIBROBLASTOS A LA LESIN
En estado inalterado, in vivo, los fibroblastos se hallan relativamente quiescentes, con escaso recambio celular y bajos niveles de sntesis de matriz. En respuesta a la lesin, se observa un aumento en el nmero de fibroblastos y de la actividad
metablica. Los fibroblastos sintetizan colgenos, fibronectina, proteoglucanos, elastina y varias otras glucoprotenas.
Adems de los tipos I y III de colgeno, los tipos predominantes sintetizados por los fibroblastos cutneos e intersticiales, los fibroblastos sintetizan otros colgenos que son im193
194
KORN
Factores de crecimiento
(PDGF, TGF-, etc.)
Citocinas (IL-1,
IL-4, IL-6, TNF-)
Interferones
portantes en la organizacin de las fibrillas de colgeno.

stos comprenden los tipos V, VI y VII (vase Captulo 2).
Linfocitos
Monocitos
Neutrfilos
Herida quirrgica
Prostaglandinas
Matriz extracelular
Colgeno
Fibronectina
Endotelio vascular
Tensin de oxgeno
FIGURA 12-1
Caractersticas del microambiente que influye
sobre el crecimiento y metabolismo de los fibroblastos. Las clulas,
matriz, factores nutritivos y la orientacin espacial proporcionan seales
que regulan la actividad fibroblstica. Estos factores pueden, individualmente o en combinacin, transmitir seales por medio de mensajeros intracelulares, iniciando o inhibiendo la transcripcin gnica.
Clulas
inmunitarias
Citocinas
Factores de
crecimiento
Endotelio
Matriz
pH, PO2
FIBROBLASTO
Fibrosis
Inflamacin
Proliferacin de las clulas

del tejido conjuntivo
Deposicin de matriz
Metaloproteinasas
Prostaglandinas
FIGURA 12-2
Productos fibroblsticos que alteran el microambiente. Las respuestas fibroblsticas a las seales en el microambiente
incluyen no solamente la proliferacin, sino tambin la expresin de nuevas protenas de superficie, protenas de la matriz, enzimas que degradan
la matriz, y molculas solubles que pueden influir sobre la actividad metablica de otras clulas.
Protenas de la matriz
Adhesin
Prostanoides
Proliferacin
quimiotaxia
Metaloproteinasas
Citocinas
FIGURA 12-3
Vas alternativas de la activacin de los fibroblastos. La mezcla de seales a las que est expuesto el fibroblasto y el tipo
de fibroblasto que responde determinan si las respuestas son, principalmente, fibrticas y reparadoras o de degradativas e inflamatorias. Ambos
tipos de procesos coexisten en la mayora de las situaciones, y la inflamacin seguida de reparacin es una secuencia comn y normal.
El tipo ms directo de lesin es una herida quirrgica, ya sea

de la piel o de otra localizacin. La cicatrizacin de una herida normal tiene varias fases. Durante cada una, la ECM, la
expresin de integrinas y las citocinas determinan de modo
coordinado el movimiento, la proliferacin y la expresin gnica de los fibroblastos. Inmediatamente despus de producirse la herida, el cogulo sanguneo forma una matriz provisional de fibrina-fibronectina, y las plaquetas, al degranularse,
liberan un conjunto de factores de crecimiento, que comprenden el factor transformador del crecimiento (TGF-,
transforming growth factor-) y el factor de crecimiento derivado
de las plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor). En este
tipo de lesin, est claro que el PDGF desempea un papel
central en la respuesta reparadora7. El PDGF puede ser liberado tambin por otros tipos celulares, como las clulas endoteliales, las clulas musculares lisas, los macrfagos, las clulas
mesangiales del rin y las clulas de Langerhans. As, puede
desempear un papel en los fenmenos fibroproliferativos,
no slo despus de la lesin mecnica en la piel, sino tambin
despus del dao producido en otros sitios tisulares.
Los fibroblastos acumulados son activados por estos y otros
estmulos para iniciar la reparacin. El TGF- y el PDGF estimulan un aumento de la sntesis de las protenas de la matriz
que forman el tejido de granulacin de la herida8. A medida
que se va formando el tejido cicatrizal, se incorporan mayores
cantidades de colgeno de tipo I a la matriz y disminuyen los
niveles de fibronectina. Los fibroblastos producen unos elevados niveles de integrina-21, que une colgeno y promueve la
contraccin de la matriz; el PDGF estimula la expresin de
21, y el PDGF y el TGF- estimulan la expresin del colgeno9-11. En estadios posteriores de la cicatrizacin de la herida
se produce un menor estrs mecnico sobre la ECM y se infrarregula la sntesis de colgeno12. Estos procesos secuenciales
de sntesis del colgeno, contraccin de la matriz y a continuacin relajacin con quiescencia de la sntesis de colgeno
pueden ser modelados por los fibroblastos en crecimiento in
vitro en geles de colgeno estresado y relajado11,12.
Depsito de matriz
Los fibroblastos regulan la deposicin de las macromolculas de la matriz en mltiples etapas, que incluyen produccin, procesamiento y formacin de enlaces cruzados.
El colgeno es secretado como procolgeno soluble13. El procolgeno debe ser procesado en los extremos amino y carboxi terminales por proteinasas de procolgeno C y N, y despus puede ensamblarse de modo espontneo en fibrillas de
colgeno13. La deposicin de colgeno se estabiliza por los
enlaces cruzados formados por la accin de la lisil oxidasa.
El ensamblaje de fibronectina en polmeros fibrilares
requiere una implicacin ms activa del fibroblasto. stos
ensamblan la fibronectina segregada en una matriz fibrilar
despus de que la fibronectina dimrica se una a los receptores de integrina de la superficie celular (Fig. 12-4). Para
que siga el ensamblaje de las fibrillas y de la matriz, el receptor de integrina debe tener una conformacin de alta afinidad. Puede modularse la afinidad de la integrina por medio
de las seales intracelulares que impactan en los dominios
ECM
Integrina
no activada
Agrupamiento
de integrinas
195
Fibronectina
Fibrilognesis
Integrina
activada
PDGF
Ligadura
de integrinas
PDGFr
Cdc42
Adhesin
focal
Filopodios
Pi3-K
Grb2-SOS
Rac
Activacin
FAK
PLC
DAG ITP
Ras
Lamelipodios
LPA
Rho
Raf
Fibras de estrs
Shc
MEK1, MEK2
ERK1, ERK2
FIGURA 12-4
Seales intracelulares que median en la proliferacin celular inducida por factores de crecimiento. El factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF) y otros factores de crecimiento (factor de crecimiento fibroblstico [FGF] y factor de crecimiento epidrmico [EGF]) estimulan la autofosforilacin de receptores. La tirosina fosforilada en estos receptores une y activa las protenas de sealizacin corriente abajo (Grb2-SOS,
fosfatidilinositol 3-cinasa y fosfolipasa C). Los factores de intercambio de guanina (como SOS) activan Ras y los miembros de la familia Ras, estimulando
las cascadas de proteincinasas activadas por mitgeno (MAP) corriente abajo.
citoplsmicos de las subunidades y de la integrina14.

El citoesqueleto celular contribuye tambin al ensamblaje
de la fibronectina y de la matriz15. Las fibras de estrs ejercen
tensin sobre la molcula de fibronectina, exponiendo un
sitio requerido para la unin secuencial de dmeros de fibronectina16. As, los fibroblastos controlan la composicin
de la matriz en respuesta a mltiples seales intracelulares.
LA ADHESIN DE LOS FIBROBLASTOS A LA MATRIZ
EXTRACELULAR DIRIGE LA MIGRACIN
DE LOS FIBROBLASTOS HACIA LA HERIDA
Los fibroblastos migran hacia la herida a partir de sitios adyacentes en respuesta a estmulos quimiotcticos, que comprenden el PDGF y el TGF- de las plaquetas, trombina, y
pptidos de colgeno, fibronectina, y elastina, que pueden
ser liberados en el curso de la lesin17-22. Las clulas se mueven al unirse a las protenas de la ECM, que comprenden
colgeno, fibronectina, lamininas y vitronectina. Los receptores de la superficie celular conocidos de modo colectivo
como integrinas median en la unin celular a la ECM. Las
estructuras citoesquelticas intracelulares se unen tambin
a las integrinas, formando complejos de adhesin focales.
As, las integrinas hacen las veces de punto focal en la membrana celular entre el citoesqueleto intracelular y la ECM.
Receptores de integrinas
Los receptores de integrinas comprenden un conjunto de
dmeros de protenas formados por la combinacin en pa-
res de varias subunidades y diferentes23. La mayora de

las integrinas que median en la adhesin de los fibroblastos
a los componentes de la ECM contienen una subunidad v
o una subunidad 1 (Tabla 12-1). Las integrinas que contienen subunidades v se hallan mejor caracterizadas para
interactuar con la vitronectina (v1, v3, v5), mientras
que las que contienen subunidades 1 interactan con colgeno (11 y 21), laminina (31), o fibronectina (41 y
51). Se han descrito otros receptores de integrina-1
y, dependiendo del tipo celular, la especificidad de ligandos
de cada uno de estos dmeros de receptores puede variar.
Varias citocinas, principalmente PDGF y TGF-, regulan los
niveles de expresin de los receptores de integrinas11.
La ligadura de las integrinas lleva a la formacin de un
citoesqueleto basado en la actina, regula la expresin gnica
y proporciona una segunda seal necesaria para la proliferacin fibroblstica24 (vase Fig. 12-4). Las fibras de estrs basadas en actina terminan en la membrana plasmtica en adhesiones focales compuestas de protenas estructurales y de
sealizacin, como son actinina-, talina, vinculina, paxilina,
tensina y cinasa unida a integrina (ILK, integrin-linked kinase)
y la cinasa de adhesin focal (FAK, focal adhesin kinase)25.
Una variedad de proteincinasas median en las seales de integrinas intracelularmente, como son las cinasas asociadas
a la adhesin focal, FAK e ILK, y las cinasas solubles Rho y de
la familia de protenas activadas por mitgenos (MAP, mitogen-activated protein)26,27. La FAK, una tirosincinasa, es fosforilada en los enlaces cruzados del receptor por cualquiera de
los receptores de integrina 1 o v28. Media en las seales
de integrinas, tanto para la supervivencia como para el cre-
196
KORN
TABLA 12-1 INTEGRINAS PRINCIPALES RELEVANTES

EN LAS INTERACCIONES MEDIADAS
POR FIBROBLASTOS CON LOS COMPONENTES
DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
Familia de
integrinas
1
Subunidad
asociada
1
2
3
4
5
1
3
5
6
Ligando de la matriz
extracelular
Colgenos, lamininas
Colgenos, lamininas
Colgenos, fibronectina, epiligrina
(laminina 5)
Fibronectina (CS-1)
Fibronectina (RGD)
Vitronectina, fibronectina
Vitronectina, fibronectina, colgeno
(otros)
Vitronectina
Fibronectina
de la familia Ras (GTPasas, guanosine triphosphatases): Cdc42

activa Rac, que activa Rho35 (Fig. 12-5). Esta cascada de activacin causa la extensin de los filopodios mediada por Cdc42,
seguida por la formacin de lamelipodios mediada por Rac, y
por la de fibras de estrs mediada por Rho. Tambin se
requiere la ligadura de integrinas por la ECM para la formacin de fibras de estrs y para estimular el movimiento
retrgrado del complejo receptor citoesqueleto-ECM37. Tambin se requiere Ras para el movimiento celular, posiblemente por la regulacin del recambio de las adhesiones focales38,39.
LAS CITOCINAS REGULAN LA PROLIFERACIN,
EL METABOLISMO Y LA APOPTOSIS
DE LOS FIBROBLASTOS
El PDGF estimula la proliferacin de los fibroblastos
cimiento celulares29,30. La FAK estimula varias vas de sealizacin intracelulares, como la MAP cinasa, la cinasa regulada
por seales extracelulares (ERK, extracellular signal-regulated
kinase)27,29. Tambin se ha descrito la sealizacin de la MAP
cinasa independiente de FAK, por medio de Shc, una protena adaptadora31. La ILK es una serintreonincinasa activada
por integrinas. Se une a cadenas de integrinas, promueve la
supervivencia celular, fija los filamentos de actina a integrinas, y activa Akt32-34. Siguen siendo objeto de intensa investigacin los papeles de stas y de otras molculas de sealizacin en las diversas funciones biolgicas de las integrinas.
El PDGF puede existir como homodmero o como heterodmero de cadenas PDGF-A y PDGF-B40. Algunas clulas
liberan una isoforma de PDGF preferencialmente; otras, como las plaquetas, liberan mltiples isoformas. El receptor
de PDGF funciona tambin ptimamente como dmero,
constituido como homodmero o como heterodmero de
cadenas y , y las diferentes clulas tienen distintas formas
de receptores41. La isoforma PDGF BB se une a todos los
dmeros de receptores posibles (, y ) con gran afinidad, mientras que PDGF-AA se une con gran afinidad slo
al receptor 42. La unin del PDGF a los receptores
especficos de la superficie celular de los fibroblastos es
seguida por la activacin de los receptores, autofosforilacin e iniciacin de la proliferacin fibroblstica43.
Movimiento de los fibroblastos
Sealizacin intracelular
El movimiento de los fibroblastos requiere varios apndices

celulares distintivos, como son los filopodios, lamelipodios y
fibras de estrs35,36. Diferentes formaciones citoesquelticas
sirven de apoyo a cada uno de estos apndices. Los filopodios
son extensiones elongadas de la clula que pueden mediar en
la primera etapa en el movimiento celular dirigido. Las fibras
de actina corren en paralelo a las extensiones. Los lamelipodios son proyecciones de base ancha de la membrana celular
que pueden representar la segunda etapa en la locomocin
celular. Los lamelipodios se forman despus de los filopodios
en el extremo director, haciendo que la clula se extienda en
sentido antergrado. Las fibras de actina circunferenciales sirven de apoyo a los lamelipodios, y el PDGF puede estimular su
formacin. La contraccin de las fibras de estrs en el borde
celular retrasado puede servir para completar el movimiento
celular hacia delante. Las fibras de estrs son conjuntos de
actina lineales que se extienden radialmente desde adhesiones focales al interior celular. Se forman durante el despliegue
celular y se requieren para la contraccin de las heridas. Las
fibras de estrs se forman por estimulacin con cido lisofosfatdico o suero. As, los factores liberados durante la formacin del cogulo proporcionan estmulos para el movimiento
celular, as como para su proliferacin.
El PDGF dimrico se une a monmeros del receptor del

PDGF, induciendo la dimerizacin del receptor y la autofosforilacin o transfosforilacin en residuos intracelulares de
tirosina por medio de la actividad tirosincinasa del receptor44 (Fig. 12-6). La sealizacin por medio de los receptores
Cdc42
Filopodios
PDGF
Rac
Lamelipodios
LPA
Rho
Fibras de estrs
Sealizacin intracelular para el movimiento celular por medio

de las guanosintrifosfatasas de la familia Ras
El movimiento celular puede ser coordinado intracelularmente por la activacin secuencial de las guanosintrifosfatasas
FIGURA 12-5
Activacin por la guanosintrifosfatasa (GTPasa) de la
familia Ras de las estructuras citoesquelticas intracelulares. La cascada de
Cdc42 a Rac a Rho de la activacin de GTPasa contribuye al movimiento
celular.
197
PDGF
PDGFr
Grb2
P13-K
Akt
PLC
SOS
DAG
ITP
Ras GTP
GDP
Raf
MEK PO4
ERK PO4
de la superficie celular depende con frecuencia de la actividad cinasa: las cinasas fosforilan protenas en residuos de
aminocidos especficos, lo que lleva a su activacin. Estas
protenas fosforiladas y activadas pueden tener tambin actividad cinasa y pueden fosforilar y activar otras protenas. Los
receptores tirosincinasa de membrana para el factor de crecimiento fibroblstico (FGF, fibroblast growth factor) y para el
factor de crecimiento epidrmico (EGF, epidermal growth factor), aunque no dimerizados, son activados de modo similar
al PDGF45. Los residuos de tirosina fosforilada sirven como
sitios de acoplamiento para protenas con dominios Src de
homologa 2 (SH2), que incluyen la Src, la protena activadora de GTPasa, Grb2, fosfolipasa C y fosfatidilinositol 3
cinasa. La unin de cada protena que contiene dominios
SH2 genera seales secundarias, y al menos algunas de ellas
son crticas para la proliferacin celular. Los aminocidos
que rodean las tirosinas fosforiladas determinan la especificidad de unin de los dominios SH2, lo que permite diferentes respuestas a los diferentes factores de crecimiento.
Los receptores tirosincinasas controlan Ras y las GTPasas
de la familia Ras por medio de las protenas de sealizacin
de dominio SH2 (vase Fig. 12-6). Las GTPasas de la familia
Ras son activas cuando se hallan unidas a GTP e inactivas
cuando se hallan unidas a guanosindifosfato (GDP, guanosine diphosphate). Los factores de intercambio de guanina activan los miembros de la familia Ras al catalizar la liberacin de GDP de Ras, que entonces une GTP intracelular. El
PDGF activa Ras al unirse a Grb2, protena adaptadora de
dominio SH2, que se une constitutivamente a SOS, un factor de intercambio de guanina. As, SOS activa Ras4. Otros
factores de intercambio de guanina con especificidades superpuestas pueden activar Ras y GTPasas relacionadas. La
activacin de Ras estimula la proliferacin celular por medio de MAP cinasas46.
FIGURA 12-6
Las protenas de la matriz extracelular (ECM) sealizan por medio de la ligadura y agrupamiento de los receptores de integrinas. Las integrinas estimulan la fosforilacin de las cinasas de adhesin focal
(FAK). La ligadura del cido lisofosfatdico (LPA) y de
integrinas activa Rho, lo que lleva a la formacin de fibras
de estrs. La polimerizacin de fibronectina requiere la
activacin de receptores de integrina y la formacin de
fibras de estrs.
Proteincinasas activadas por mitgenos

en las respuestas de proliferacin y al estrs
Muchas vas de seales que median en las respuestas proliferativas y al estrs son transmitidas por las cascadas de MAP
cinasas45,47 (vase Fig. 12-6). La ms importante de estas cascadas para la proliferacin celular es iniciada por la activacin
de Raf a travs de Ras. Raf es una MAP cinasa cinasa cinasa.
Raf es una serintreonincinasa reclutada a la membrana por
medio de la unin a Ras activada, en donde se activa por fosforilacin. Raf, a su vez, fosforila las MAP cinasas MEK1 y
MEK2, que son ERK cinasas. Las MAP cinasa cinasas son cinasas con especificidad dual que, con la activacin, fosforilan
MAP cinasas. MEK1 y MEK2 fosforilan las MAP cinasas ERK1
y ERK2. Las MAP cinasas son serintreonincinasas que, con la
fosforilacin, se introducen en el ncleo en donde activan
factores de transcripcin especficos u otros mediadores.
ERK1 y ERK2 activadas fosforilan una amplia variedad de
protenas citoplsmicas y nucleares pero sobre todo Elk-1 y
Myc, protenas crticas en el crecimiento y transformacin
celulares. Se han descrito otras cascadas paralelas de MAP
cinasas. La Jun cinasa es otra MAP cinasa activada por medio
de una va paralela de la MEK cinasa (la MAP cinasa cinasa
cinasa), proteincinasa activada por estrs (SAPK, stress-activated protein kinase o SEK) o Jun N-terminal cinasa cinasa (las
MAP cinasa cinasas) y Jun cinasa. La Jun cinasa fosforila y activa Jun; se ha implicado la activacin de Jun en la regulacin
de las metaloproteinasas (MMP). Esta va puede desempear
un papel importante aunque incompletamente definido en
la inflamacin y en el remodelamiento tisular.
Apoptosis de los fibroblastos
Durante los ltimos aos hemos aprendido que no slo se
halla cuidadosamente regulada la proliferacin, sino la
198
KORN
muerte celular tambin. En estudios realizados con fibroblastos se ha demostrado que las clulas normales tienen un
perodo vital finito y, por consiguiente, se hallan programadas para morir48. El proceso de muerte celular programada, o apoptosis, es universal, y su regulacin molecular
fue apreciada por primera vez en estudios de genes de
muerte especficos en el gusano Caenorhabditis elegans. En la
apoptosis hay fragmentacin del DNA, condensacin nuclear y formacin de bullas, y a continuacin muerte celular, un proceso diferente al de la necrosis celular o lesin en
las membranas celulares. En los humanos, como en C. elegans, un grupo especfico de protenas de la superficie celular e intracelulares son importantes en la va apopttica
(vase Captulo 26). Fas es una protena de la superficie celular, parte de la familia del receptor de factor de necrosis
tumoral (TNF-R), cuya ligadura desencadena la apoptosis
en linfocitos y fibroblastos49. Hay tambin otros genes de
muerte celular y protenas, entre ellos c-Myc y p53, cuya
accin lleva en ltimo trmino a la activacin de caspasas
celulares (enzimas relacionadas con la enzima convertidora
de la interleucina-1 [IL-1]) que inician la escisin del DNA
y la muerte celular. C-Myc es tambin clave en la proliferacin celular y es evidente que la proliferacin y la apoptosis
son puntos de ramificacin alternativos despus de la activacin celular50.
Adems de las molculas proapoptticas, hay tambin
molculas como Bcl-2 que suprimen la apoptosis. Otro
miembro de la familia TNF-R, CD40, media una seal antiapopttica. Los contrarreceptores naturales para Fas y
CD40, el ligando de Fas y el ligando de CD40, se expresan
en los linfocitos activados51. Las seales antiapoptticas
podran ser mediadas por CD40. En los linfocitos, en los
que se emplea el trmino muerte celular inducida por activacin, la apoptosis es un fenmeno importante en la regulacin de la respuesta inmunitaria y en la eliminacin
de las clulas autorreactivas. Aparte del mecanismo de eliminacin de las clulas senescentes, el papel de la apoptosis en los fibroblastos es menos claro. Sin embargo, la apoptosis puede llevar a la eliminacin de subpoblaciones
fibroblsticas particulares y a alteraciones de la expresin
fenotpica.
TNF- lleva a la generacin de adenosinmonofosfato cclico que suprime la proliferacin celular52-54.

LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA DEL FACTOR
TRANSFORMADOR DEL CRECIMIENTO- REGULAN
LA PRODUCCIN Y DEPOSICIN DE LA MATRIZ
Los TGF-, TGF-1, TGF-2 y TGF-3, son parte de una

gran familia de factores de crecimiento y morfognicos que
incluyen las protenas morfognicas seas (BMP, bone morphogenic proteins), activinas e inhibinas (comentadas en los
Captulos 1 y 89). El TGF- estimula la deposicin extracelular de mltiples protenas de la matriz, como colgeno,
fibronectina y fibrilina. El TGF- estimula de modo coordinado mltiples etapas en el proceso de sntesis y deposicin
del colgeno. Promueve la sntesis de procolgeno al estimular la transcripcin de los genes del colgeno. Estimula
de modo acusado la deposicin de la matriz del colgeno al
activar el procesamiento mediado por activar el procesamiento de BMP-1/procolgeno mediado por la proteinasa-C,
y del procolgeno mediado por la proteinasa-N55. Por ltimo, el TGF- aumenta los enlaces cruzados del colgeno
por la activacin de la lisil oxidasa56.
Mltiples tipos celulares producen los TGF- in vivo. Las
plaquetas proporcionan una rica fuente de TGF- para la cicatrizacin de las heridas. Los fibroblastos secretan tambin
TGF-, y proporcionan una autorregulacin potencial de la
funcin fibroblstica. Sin embargo, el TGF- secretado es
inactivo. El grupo aminoterminal del propptido TGF-, conocido como pptido asociado a latencia (LAP, latency-associated peptide), mantiene el grupo carboxilo terminal activo
del TGF- en estado latente por medio de una interaccin
no covalente57. Adems, el TGF- latente puede ser almacenado en los tejidos conjuntivos por unin covalente a las
protenas latentes fijadoras del TGF- (LTBP, latent TGF-
binding proteins)58,59. Varios factores pueden activar el TGF-,
como proteasas, el receptor de integrina v6, y la trombospondina60-62. No est clara la importancia relativa de
estos mecanismos de activacin en los diversos papeles que
desempea el TGF- in vivo57.
Receptores y sealizacin intracelular
Otras vas de sealizacin intracelular que regulan

el metabolismo de los fibroblastos
Los factores de crecimiento y las citocinas activan otras vas
de sealizacin intracelular que pueden afectar a una
variedad de procesos metablicos adems de la proliferacin y muerte celulares. Por ejemplo, la fosfolipasa C es
otra protena que contiene dominios SH2 que se activa con
la fosforilacin del receptor del factor de crecimiento
(vase Fig. 12-6). Produce la escisin de los componentes
de la membrana en dos segundos mensajeros: inositol
1,4,5-trifosfato y diacilglicerol. El inositol 1,4,5-trifosfato
estimula un aumento de Ca2+, y el diacilglicerol activa la
proteincinasa C. Otros segundos mensajeros importantes
incluyen los nucletidos cclicos (adenosinmonofosfato
cclico), protenas G y fosfatidilinositol 3-cinasa. El nivel de
proliferacin fibroblstica puede ser debido no slo a la
ausencia de seales on (encendido) (por ejemplo, factores de crecimiento), sino tambin a la presencia de seales off (apagado). La generacin de metabolitos del
cido araquidnico, como prostaglandina E2 por IL-1 o
El TGF- interacta con receptores serintreonincinasas63

(Fig. 12-7). La unin del TGF- al TGF-RII estimula la autofosforilacin, la unin del complejo a TGF-RI, y la fosforilacin del TGF-RI. Las protenas de la familia Smad median en los efectos del TGF- sobre la transcripcin gnica.
El receptor de TGF-I fosforilado recluta y fosforila Smad2
y Smad3. A continuacin estas Smads forman complejos
con Smad4 y se translocan al interior del ncleo. Los complejos Smad pueden unirse directamente al DNA o favorecer la unin de otras protenas al DNA, regulando la actividad promotora de los genes diana. Smad6 y Smad7 inhiben
la sealizacin del TGF- al bloquear la fosforilacin de
Smad2 y Smad3. Aunque las Smad desempean un papel
principal en la sealizacin del TGF-, otros factores de
transcripcin, como la protena activadora-1 (AP-1, activator
protein-1) y SP1, interactan directamente con Smads o modifican su efecto sobre los promotores diana. El factor de
crecimiento del tejido conjuntivo, una citocina inducida
fuertemente por el TGF-, puede mediar tambin en ciertos efectos del TGF-64.
199
TGF-
TRIITRI
Smad2/3
Smad6/7
Smad4
F I G U R A 1 2 - 7 Sealizacin intracelular por el

factor transformador del crecimiento (TGF-). El
TGF- se une al receptor del TGF- de tipo II. A continuacin, este complejo se asocia con el receptor de
TGF- de tipo I. Estas serintreonincinasas del receptor
fosforilan Smad2 y Smad3, que se unen a Smad4, regulando la actividad promotora de los genes diana.
Promotor diana Smad
Modulacin inmunitaria de la funcin
de los fibroblastos
Asentamiento
(homing)
Linfocitos
RECLUTAMIENTO Y LOCALIZACIN
DE LOS LINFOCITOS
Los linfocitos residen normalmente en tejidos linfoides especializados (p. ej., ganglios linfticos y bazo) y en la circulacin. Pueden conseguir entrar en la circulacin a partir
de rganos linfoides u otros tejidos, y pueden dejarla para
recircular a travs del sistema linftico. El establecimiento
de un foco inflamatorio crnico se caracteriza por un
aumento de la emigracin de linfocitos y de monocitos
desde los vasos y la localizacin de estas clulas en el tejido
(Fig. 12-8). La recirculacin, el asentamiento y la localizacin de las clulas inmunitarias se hallan controlados rigurosamente por la expresin y ligadura de los receptores de
la superficie celular65.
Clulas
endoteliales
Localizacin
Las clulas mononucleares expresan molculas

de adhesin que se unen a los fibroblastos
Los linfocitos y los monocitos expresan molculas de la superficie celular que interactan con ligandos de las clulas
endoteliales, fibroblastos y la ECM para promover la adhesin celular (vase Captulo 24). Como fenmeno inicial, la
activacin de las clulas inmunitarias lleva a un aumento de
la expresin y funcin de los ligandos de adhesin. Las clulas endoteliales en sitios de inflamacin son activadas por
las citocinas de las clulas inmunitarias, particularmente IL-1
y TNF- de los monocitos, o por otros estmulos (p. ej.,
endotoxina) para aumentar la expresin de los contrarreceptores, o ligandos, para los receptores de linfocitos y
monocitos. Los ligandos de las clulas endoteliales incluyen
la molcula de adhesin de las clulas vasculares-1 (VCAM-1,
vascular cell adhesin molecule-1), molcula de adhesin leucocitaria endotelial-1 (E-selectina), molcula de adhesin
Fibroblastos
Matriz
FIGURA 12-8
Asentamiento (homing) y localizacin de las clulas mononucleares en el tejido conjuntivo. La localizacin de los linfocitos y monocitos requiere la activacin celular, salida de los vasos sanguneos y unin a elementos celulares y de la matriz del tejido conjuntivo.
Estos procesos se hallan regulados de modo muy ajustado por la expresin
de ligandos de adhesin especficos.
celular de adresina mucosa-1, CD34 (CD, o determinante

celular [cell determinant], las designaciones son nmeros de
catlogo de protenas identificadas), y P-selectina, as como
las molculas de adhesin intercelular (ICAM, intercellular
adhesion molecule) 1, 2 y 3. Los ligandos de linfocitos y monocitos, que incluyen L-selectina, glucoprotenas sialadas, in-
200
KORN
tegrina-2, antgeno asociado a la funcin leucocitaria-1

(CD11a, CD18 o L2), antgeno muy tardo-4 (VLA-4, very late antigen-4) (CD49d, CD29, o 41), y Mac-1 (M2 o CD11b,
CD18), se unen a estos receptores de clulas endoteliales y
modulan la salida de los linfocitos y monocitos de los vasos
sanguneos (Fig. 12-9). Puede facilitarse esta salida por estmulos quimiotcticos tales como las quimiocinas IL-8,
quimiotctico expresado y segregado por las clulas T normales y regulado por activacin (RANTES, regulated on activation normal T expressed secreted), protena inflamatoria
monoctica-1 y protenas quimiotcticas monocticas, 1, 2
y 3 as como otros estmulos quimiotcticos entre ellos los
pptidos del colgeno66-69.
tos pueden unirse a ligandos no celulares expresados en el

colgeno y a la fibronectina por medio de integrinas de
superficie, que incluyen VLA-1 (11) y VLA-4 (41)75-77.
Los linfocitos que inicialmente abandonan los vasos sanguneos y se unen al tejido conjuntivo estn presumiblemente
activados; sin embargo, se produce un nuevo reclutamiento
de monocitos y de linfocitos en respuesta a seales de las
clulas inmunitarias y del tejido conjuntivo, incluidos los
factores quimiotcticos antes observados. La unin celular,
per se, puede dar lugar a la activacin de las clulas inmunitarias y a las clulas del tejido conjuntivo como consecuencia de la activacin de los receptores78.
AMBIENTE DE LOS FIBROBLASTOS,
REDES DE CITOCINAS Y METABOLISMO
DE LA MATRIZ
Fibroblastos in vivo
Los fibroblastos in vivo existen bajo condiciones ambientales acusadamente diferentes a las empleadas para estudiar
los factores de crecimiento in vitro. Tales condiciones, incluida la presencia de una ECM circundante y diferente tensin de oxgeno, influyen profundamente sobre la conducta de los fibroblastos en general, as como en las respuestas
a los factores de crecimiento. Por ejemplo, las respuestas in
vitro al PDGF, as como al EGF, se ven alteradas por la presencia de una ECM79-81; la sealizacin del PDGF se ve disminuida cuando se hace que las clulas crezcan en una matriz
in vitro82. Hay datos de que otras citocinas y otros factores de
crecimiento que estimulan la proliferacin de fibroblastos
pueden mediar su efecto por medio de la accin del PDGF.
La IL-1 y el TNF- estimulan la sntesis y liberacin del
PDGF-AA endgeno del fibroblasto83. Parece que el TGF-1
aumenta la expresin de los receptores del PDGF-
fibroblstico84. Algunos factores de crecimiento, como el
factor de crecimiento semejante a insulina85, no son mitognicos por s mismos, sino que potencian la accin mitognica de otras sustancias. A una baja tensin de oxgeno, que
puede producirse despus de una lesin vascular, hay una
menor unin de TGF- y EGF, mientras que pueden verse
aumentadas las respuestas proliferativas al EGF86.
Las citocinas de las clulas inmunitarias regulan
las funciones de los fibroblastos
FIGURA 12-9
Los linfocitos T humanos purificados se hallan
unidos a los cultivos de fibroblastos drmicos humanos en crecimiento. Los fibroblastos fueron activados por interfern- (IFN-) antes
del proceso de unin; tienen un aspecto fusiforme. Los linfocitos son clulas pequeas, redondas y oscuras, muy adherentes y aplanadas, o brillantes
y redondas con adherencia ms laxa y redondeadas. (Vistas bajo microscopio de contraste de fases; aumento original 400.)
Los fibroblastos y la matriz unen

las clulas mononucleares
La localizacin de los linfocitos requiere la activacin de la
molcula de adhesin y su expresin por los fibroblastos.
ICAM-1 y el antgeno asociado a la funcin leucocitaria-3
(LFA-3, leukocyte function-associated antigen-3) median en
la unin entre los linfocitos y los fibroblastos70-72 (vase
Fig. 12-9). ICAM-1 en los fibroblastos es inducida71,73,74 por el
interfern- (IFN-), TNF-, IL-1 e IL-4. Adems, los linfoci-
Aunque el contacto celular directo entre los fibroblastos y

las clulas inmunitarias puede tener efectos recprocos sobre el metabolismo celular, la regulacin preponderante
del metabolismo de los fibroblastos se produce por medio
de la liberacin desde las clulas inmunitarias de citocinas
solubles y de factores de crecimiento (Tabla 12-2). Con frecuencia estas sustancias son activas a concentraciones nanomolares, fcilmente logradas en los confines del espacio
intersticial. Las citocinas y los factores de crecimiento liberados por los linfocitos y monocitos que regulan el metabolismo de los fibroblastos comprenden IL-1, IL-4, IL-6, IL-10,
IL-13, TNF-, IFN-, TGF-, PDGF y endotelinas. Como ya
se ha observado, IL-1, TNF- y PDGF estimulan tanto la proliferacin como la sntesis de colgeno por los fibroblastos;
IL-4 estimula la quimiotaxis, proliferacin y sntesis de matriz por los fibroblastos87-89. La IL-6 estimula la sntesis de colgeno y de glucosaminoglucanos90. La IL-13 es un miem-
TABLA 12-2
201
CITOCINAS QUE ESTIMULAN LA FUNCIN FIBROBLSTICA
Proliferacin
Biosntesis de la matriz
PDGF
FGF
IL-1 por medio de PDGF
IL-4
CTAP
Endotelina
TNF-
TGF-
IL-1
IL-4
PDGF
FGF
Endotelina
IL-6 (proteoglucano)
IL-13
Metaloproteinasas
Expresin de molculas de adhesin
TNF-
IL-1
IL-10
IFN-
TNF-
IL-1
IL-4
Quimiotaxis
TGF-
PDGF
IL-4
IFN-
TNF-
Fibronectina
Pptidos del colgeno
EGF
C3a/C5
Endotelina
Leucotrieno B4
C3a/C5: componentes del complemento C3a, C5; CTAP: pptidos activadores del tejido conjuntivo; EGF: factor de crecimiento epidrmico; FGF: factor de crecimiento de los
fibroblastos; IFN-: interfern ; IL: interleucina; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; TGF-: factor transformador del crecimiento- transformante; TNF-: factor de necrosis tumoral .
bro de la familia profibrtica de las citocinas. Estimula la expresin gnica de la matriz en los fibroblastos, as como la
expresin de las molculas de adhesin91,92. El TNF- aumenta la proliferacin de los fibroblastos al estimular el
PDGF-AA fibroblstico endgeno. Tiene efectos variables
sobre la sntesis de colgeno, estimula los proteoglucanos y
suprime la produccin de fibronectina93-95. El IFN-, IFN- e
IL-10 suprimen la sntesis de colgeno96. Las endotelinas
son una familia de polipptidos con potentes efectos sobre
las clulas endoteliales, clulas musculares lisas y metabolismo de los fibroblastos97. En los fibroblastos estimulan la proliferacin y biosntesis de la matriz98. El efecto global sobre
la sntesis del colgeno depende as del equilibrio de citocinas y de factores de crecimiento, del tipo de fibroblasto respondiente y de otros factores ambientales.
Los fibroblastos elaboran enzimas que degradan
la matriz y sus inhibidores
La cantidad neta del colgeno acumulado y de otros componentes de la matriz depende no slo de la sntesis, sino de la
degradacin. Los fibroblastos, as como otros tipos celulares,
elaboran enzimas que degradan la matriz del tejido conjuntivo, denominadas MMP de la matriz, debido a su dependencia de los iones metlicos para su actividad. Siete de estas enzimas se hallan estructural y genticamente relacionadas, y
su prototipo es la colagenasa intersticial99 (vase Captulo 4).
Estas enzimas son secretadas como enzimas latentes y son
activadas extracelularmente. La colagenasa fibroblstica
(tambin llamada intersticial) (MMP-1) y la colagenasa de
los neutrfilos (MMP-8) pueden escindir colgeno nativo
(no desnaturalizado)100. Una vez escindido, el colgeno
resulta desnaturalizado (gelatina = colgeno desnaturalizado) y es susceptible de una posterior degradacin por gelatinasas. La MMP-2 (tambin denominada gelatinasa de 72-kD
debido a su peso molecular) y la MMP-3 (estromelisina) son
gelatinasas producidas de modo constitutivo por los fibroblastos; la MMP-9, estromelisina-2 y bomba (pump)-1 (MMP
uterina) son gelatinasas inducibles. La MMP-3, o estromelisina, degrada tambin proteoglucanos, fibronectina, laminina y la protena de unin del cartlago, y activa la procolagenasa latente (vase Captulo 4). Los fibroblastos producen
tambin elastasas, catepsinas y otras enzimas, algunas de las
cuales son enzimas ligadas a la membrana101,102. Las elastasas

son importantes no slo en la degradacin de la elastina vascular, cutnea y pulmonar, sino que tambin tienen la capacidad de degradar protenas de la matriz y de causar lesin tisular significativa.
Regulacin por citocinas de la degradacin de la matriz
Las citocinas pueden tener efectos concordantes o discordantes sobre la sntesis del colgeno y las enzimas que degradan el colgeno y otras macromolculas de la matriz. La
IL-1, que estimula la produccin del colgeno, y tambin la
produccin de colagenasa (MMP-1) y estromelisina103-105. El
TNF- es un potente estimulador de la MMP-9 y estimula
tambin la produccin de colagenasa y estromelisina106.
Tanto la IL-1 como el TNF- inducen el factor de transcripcin c-jun de los fibroblastos, y el aumento en c-jun desempea, probablemente, un papel directo en la activacin de
la transcripcin del gen de la colagenasa107,108. La IL-1 y el
TNF- estimulan individual y sinrgicamente la sntesis
fibroblstica de prostaglandina E2, y la prostaglandina E2
suprime la produccin de colagenasa52,109-111. En contraste
directo con la IL-1, el IFN- suprime tanto la sntesis del
colgeno como la sntesis de la colagenasa y de la estromelisina112,113. El TGF-, quizs el estmulo ms potente para la
sntesis del colgeno, suprime tambin la sntesis de la colagenasa y de la estromelisina112,113. Los glucocorticoides, en
general, suprimen la produccin de las MMP. Por ltimo, los
fibroblastos sintetizan autocinas (citocinas autoestimulantes), que aumentan la produccin de colagenasa114.
Adems de elaborar la matriz y enzimas que degradan la
matriz, los fibroblastos sintetizan inhibidores de las MMP.
El inhibidor tisular de las MMP (TIMP, tissue inhibitor of
MMP) inhibe la accin de la familia completa de las MMP
de los mamferos99. El TIMP es inducido en los fibroblastos115-117 por IL-1, IL-6 e IL-11. Tanto la IL-6 como la IL-11
son productos fibroblsticos, o autocinas, cuya produccin
en los fibroblastos es estimulada, a su vez, por la IL-1 y el
TNF-118,119. La produccin de IL-11 puede ser estimulada120 tambin por el TGF-120. As, el TGF- tiene un efecto
global de promocin de la matriz, aumentando la produccin de colgeno y del inhibidor de la colagenasa, suprimiendo la produccin de colagenasas y desempeando
202
KORN
potencialmente un papel crtico en el desarrollo de la

enfermedad fibrtica.
El equilibrio de las fuerzas sobre el fibroblasto determina
la reparacin o la degradacin tisular
El equilibrio de las fuerzas sobre el fibroblasto, as como el

tejido particular afecto, determina si los estmulos inflamatorios llevan a la proliferacin y reparacin netas o a la degradacin y destruccin tisulares. El fibroblasto cutneo es,
normalmente, una clula relativamente quiescente que se
divide de forma lenta y, en ausencia de lesin, elabora escasa matriz. La inflamacin en la piel tiende a llevar a aumentos netos en la matriz (p. ej., cicatrizacin de la herida). En
contraste, el tejido sinovial responde a la inflamacin, predominantemente con un aumento de la produccin de
MMP y destruccin del cartlago y hueso subadyacentes.
Dentro de la membrana sinovial per se, no obstante, hay un
aumento de la proliferacin fibroblstica sinovial y la deposicin de la matriz. Se da una situacin similar en relacin
con el fibroblasto gingival; la proliferacin y la deposicin
de matriz en las encas se acompaan de destruccin y resorcin de los tejidos seos adyacentes.
Citocinas fibroblsticas
QUIMIOCINAS Y OTROS FACTORES QUIMIOTCTICOS
LEUCOCITARIOS
Tal como se acaba de observar, la estimulacin de los fibroblastos por IL-1, TNF- y otras citocinas lleva a actividades
proinflamatorias de los fibroblastos al estimular la degradacin de la matriz. Los pptidos del colgeno degradado
y la fibronectina pueden estimular ms an el reclutamiento de linfocitos y de monocitos por sus propiedades quimiotcticas. Los fibroblastos pueden tener tambin efectos
ms directos sobre el reclutamiento y activacin de los leucocitos. La estimulacin de los fibroblastos por el TNF-
lleva a la sntesis de la quimiotaxina IL-8 y del factor inhibidor de la leucemia, que son quimiotcticos para los leucocitos y los activan78,121. Los fibroblastos elaboran tambin
los factores quimiotcticos linfocitarios protenas quimiotcticas de los monocitos 1, 2 y 3 y la protena inflamatoria monoctica 166,122. La IL-16 es fabricada por los fibroblastos y acta como quimioatractante de los linfocitos123.
El TNF- estimula tambin la produccin de la IL-1 asociada a la membrana en los fibroblastos; la IL-1 tiene mltiples influencias estimuladoras sobre los linfocitos y monocitos. Tanto la IL-1 como el TNF- estimulan la produccin
de IL-6 por los fibroblastos118,119; la IL-6 es un inductor principal de las protenas de fase aguda en los hepatocitos y un
promotor importante de la proliferacin de las clulas
plasmticas124-126.
LOS FIBROBLASTOS DE LA MDULA SEA
PRODUCEN CITOCINAS QUE CONDUCEN
A LA DIFERENCIACIN DE LAS CLULAS
HEMATOPOYTICAS
Los fibroblastos son tambin una fuente importante de citocinas que regulan el desarrollo de los precursores hematopoyticos. A este respecto, los fibroblastos de la mdula sea
realizan funciones nutritivas y diferenciadoras clave; fabrican el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF,
granulocyte colony-stimulating factor), el factor estimulante de
colonias de granulocitos-monocitos (GM-CSF, granulocytemonocyce colony l-stimulating factor), e IL-11, la ltima en respuesta120,127,128 a IL-1, TNF- y TGF-. Por ltimo, los fibroblastos fabrican factores de crecimiento que incluyen TGF-
y PDGF, que no slo sirven como autocinas, sino que actan
tambin sobre otras clulas83,129. As, las citocinas derivadas
de los fibroblastos afectan a una variedad de clulas que
incluyen clulas inmunitarias, mesenquimatosas y las clulas
madre de la mdula sea.
Heterogeneidad de los fibroblastos

HETEROGENEIDAD DE LOS FIBROBLASTOS
DE LA DERMIS
Adems de las claras diferencias en la expresin funcional

entre las poblaciones fibroblsticas de la dermis, membrana
sinovial, pulmn y otras, ha quedado claro que incluso los fibroblastos derivados de una nica fuente son heterogneos.
As, entre los fibroblastos derivados de la piel humana, hay
acusadas diferencias en la proliferacin y en la sntesis de colgeno, glucosaminoglucanos, prostaglandinas y MMP130-133.
Adems, hay diferencias en respuestas a las citocinas reguladoras del crecimiento y en la expresin de las molculas
de adhesin129,134. La heterogeneidad entre los fibroblastos
ha quedado comprobada por el estudio de poblaciones clonadas de fibroblastos drmicos y por el de poblaciones enteras por citometra de flujo, inmunohistoqumica e hibridacin in situ. Se ha observado una heterogeneidad similar en
poblaciones de fibroblastos derivadas del pulmn y de otros
tejidos135.
En ocasiones es difcil valorar la importancia de esta heterogeneidad. Una posibilidad es que represente un continuo
de estados de diferenciacin fibroblstica, otra, que haya
subtipos aislados de estirpe fibroblstica; cada uno de ellos
con capacidades metablicas algo diferentes. Dado que los
subtipos pueden tener respuestas diferenciales a factores
ambientales, incluidas las citocinas moduladoras del crecimiento, es posible que subpoblaciones de fibroblastos puedan volverse selectivamente aumentadas. Este proceso de
seleccin clonal puede explicar algunas anormalidades
del metabolismo fibroblstico observado en estados fibrticos. Los fibroblastos de la esclerodermia, por ejemplo, mantienen una mayor sntesis de colgeno in vitro en ausencia
de estimulacin continua por citocinas derivadas de clulas
inmunitarias que podran haber estimulado la sntesis de
colgeno in vivo136. En fibroblastos de esclerodermia cultivados, en comparacin con los normales, hay una mayor
representacin de las subpoblaciones de clulas con una
elevada sntesis de colgeno137. Una hiptesis que podra
explicarlo es que los procesos in vivo hayan seleccionado
clulas o clones celulares con una elevada produccin de
colgeno, ya que se ha demostrado que la subpoblacin fibroblstica con elevados niveles de receptores para el C1q
(primer componente del complemento) mantiene tambin
elevados niveles de sntesis de colgeno138.
Varias tcnicas nuevas, como el differential display y, ms
recientemente, los gene array, prometen destacar ms las diferencias entre las poblaciones fibroblsticas, as como los
efectos de las citocinas sobre la expresin gnica. Con el

empleo de estas tcnicas se han identificado genes expresados en exceso por los fibroblastos de la esclerodermia y genes nuevos139-140 regulados por el TGF-.
MIOFIBROBLASTOS
Los miofibroblastos representan un subtipo de fibroblastos

en los que se tie una isoforma especfica de actina generalmente asociada con las clulas musculares lisas: la actina
alfa de las clulas musculares lisas. En algunos casos, los
miofibroblastos pueden representar una estirpe celular
fibroblstica distinta, pero tambin puede inducirse la actina alfa de la clula muscular lisa a partir de fibroblastos en
reposo por el TGF-141. Los miofibroblastos se hallan presentes cuando hay una deposicin activa de la matriz o reparacin del tejido conjuntivo; en el tejido de granulacin y en
la esclerodermia hay una mayor cifra de miofibroblastos142.
La actina alfa de la clula muscular lisa no slo es un marcador de los miofibroblastos, sino que desempea tambin
un papel crtico en la funcin especial de estas clulas. Las
fibras que contienen actina alfa de las clulas musculares
lisas se colocalizan con las fibras de estrs que contienen actina beta y median en la fuerza contrctil generada por estas
clulas143 (Fig. 12-10). Este msculo fibroblstico es importante en la generacin de la fuerza contrctil a travs de
las heridas en cicatrizacin. Puede llevar tambin a fuerzas
contrctiles patolgicas en la enfermedad fibrtica como la
esclerodermia. Los miofibroblastos pueden contribuir tambin a una fibrosis patolgica por una mayor expresin de
colgeno. La desestructuracin de las fibras que contienen
actina alfa de la clula muscular lisa inhibe la expresin del
colgeno por los miofibroblastos. As, la formacin de fibras
con actina alfa de la clula muscular lisa media en el fenotipo contrctil y fibrtico de estas clulas.
203
HETEROGENEIDAD DE LOS FIBROBLASTOS

SINOVIALES
Se ha demostrado la heterogeneidad de los fibroblastos en

tejidos sinoviales normales por la caracterizacin de marcadores presentes en los fibroblastos del revestimiento y del
subrevestimiento sinoviales. Los fibroblastos de la capa de
revestimiento expresan actividad uridindifosfoglucosa deshidrogenasa, enzima que se requiere para la sntesis de hialuronano, lo que indica la funcin especializada de estas
clulas en la produccin del lquido sinovial. Tanto los fibroblastos del revestimiento como del subrevestimiento
expresan VCAM-1. Ninguno de estos marcadores se encuentra en otras poblaciones fibroblsticas. Tambin puede
haber en la piel una mayor heterogeneidad no caracterizada. De modo similar a los fibroblastos normales en la esclerodermia, las anomalas mostradas in vitro por las clulas
sinoviales reumatoides pueden reflejar un crecimiento excesivo de subpoblaciones celulares sinoviales particulares.
Resumen
El fibroblasto es la clula ms implicada en las funciones de
reparacin, tanto en los tejidos cutneos como viscerales.
Los procesos reparadores dan comienzo en respuesta a estmulos lesionales o inflamatorios. El fibroblasto responde a
las citocinas y a los factores de crecimiento liberados en
estas circunstancias iniciando la proliferacin celular y la
biosntesis de la matriz. Adems, el fibroblasto es capaz de
degradar y de remodelar la matriz, un proceso que normalmente acompaa a la reparacin. Con una actividad excesiva del sistema inmunitario, los procesos reparadores pueden no cesar, debido a las seales estimuladoras persistentes
o al fracaso de las seales inhibidoras para retrasar la actividad fibroblstica. En el ltimo caso, puede producirse como consecuencia una fibrosis excesiva y patolgica.
Adems, el fibroblasto elabora una variedad de citocinas
reguladoras que modulan la proliferacin y la actividad biosinttica de otros tipos celulares.
FIGURA 12-10 Microfotografas secuenciales del efecto de un inhibidor

especfico de la actina alfa del msculo liso sobre la contraccin miofibroblstica de un sustrato de silicona. A, Los miofibroblastos arrugan el sustrato. B, La inhibicin de las fibras de actina alfa del msculo liso disminuy
el arrugamiento. C, La inhibicin de las fibras de actina alfa del msculo liso
durante 30 minutos disminuy tambin el arrugamiento. D, La retirada del
inhibidor lleva a una reocurrencia gradual del arrugamiento despus de
10 minutos. E, Despus de 30 minutos. F, Despus de 60 minutos. (Reproducida, con permiso, de Hinz B, Gabbiani G, Chaponnier C: The NH2-terminal
peptide of alpha-smooth muscle actin inhibits force generation by the myofibroblast in vitro and in vivo. J Cell Biol 157: 657-663, 2002.)
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13
Condrocitos
MARY B. GOLDRING
os condrocitos son el componente celular nico del

cartlago hialino. Se considera que los condrocitos articulares son clulas plenamente diferenciadas que residen en el cartlago una vez formado. Su papel aparente es
mantener los constituyentes de la matriz en un estado de
equilibrio de bajo recambio. Los condrocitos realizan diferentes funciones durante el desarrollo y en la vida posnatal.
En el embrin, proporcionan las plantillas, o primordio cartilaginoso, para los elementos esquelticos en desarrollo.
Los condrocitos representan tambin el principal elemento
celular en la placa de crecimiento, en donde el proceso de
osificacin endocondral lleva a un rpido crecimiento posnatal del esqueleto. Durante el desarrollo, el condrocito se
origina a partir de progenitores mesenquimatosos de diversas fuentes, que incluyen la cresta neural craneal del ectodermo neural, el mesodermo ceflico, el esclerotomo del
mesodermo paraxial y la somatopleura del mesodermo de
la placa lateral. Las seales temporales y espaciales determinan los estadios de diferenciacin, que comprenden la proliferacin, diferenciacin, maduracin y apoptosis, y que
dan lugar a la formacin de cartlago hialino, elstico y fibroso. Dentro de la placa de crecimiento epifisaria, el condrocito es responsable del crecimiento longitudinal del esqueleto. En el Captulo 1 se describen los procesos que
controlan los diferentes estadios del desarrollo esqueltico.
En el adulto, la distribucin anatmica del cartlago queda restringida principalmente a las articulaciones, trquea
y tabique nasal, en donde la principal funcin es el soporte
anatmico. En las articulaciones, el cartlago tiene la funcin adicional de proporcionar una articulacin de baja
friccin (vase Captulo 6). En el cartlago articular adulto,
los condrocitos comprenden del 2 al 5% del volumen tisular; el resto est compuesto por una matriz especializada de
colgenos, proteoglucanos y otras protenas especficas e
inespecficas del cartlago (vase Captulo 1). Los con drocitos articulares adultos son, desde el punto de vista
metablico, relativamente inactivos debido, en parte, a
la ausencia de vascularizacin e inervacin en el tejido. Los
condrocitos maduros son vestigios de los condrocitos en
reposo, en proliferacin y prehipertrficos que depositaron la matriz cartilaginosa original durante la condrognesis y la formacin de la placa de crecimiento. El condrocito
adulto no puede recapitular de modo preciso las varia ciones zonales en la red de la matriz cartilaginosa que se
form originalmente, pero puede responder a estmulos
mecnicos, factores de crecimiento y citocinas que influyen
sobre la homeostasis normal de modo positivo o negativo.
As, la importancia clnica del condrocito tiene lugar en el
interior del cartlago articular. Este captulo se centrar en
el condrocito articular, sus funciones normales y sus respuestas a los insultos am bientales adversos que pueden
modificar su funcin.
Morfologa, clasificacin y funcin normal
de los condrocitos
MORFOLOGA
El rasgo caracterstico del condrocito incluido en la matriz

cartilaginosa es su morfologa redondeada o poligonal. La
excepcin se da en los lmites tisulares, como la superficie
articular de las articulaciones, en donde los condrocitos
pueden ser aplanados o discoides. Las caractersticas intracelulares, que incluyen un retculo endoplsmico rugoso,
un aparato de Golgi yuxtanuclear, y el depsito de glucgeno, son tpicas de una clula sintticamente activa. Stockwell1 calcula que la densidad celular del cartlago humano
adulto del cndilo femoral de pleno grosor se mantiene a
14,5 ( 3,0) 103 clulas/mm3 desde los 20 a los 30 aos de
edad. Al conocerse que se produce senescencia de los condrocitos con el proceso de envejecimiento, es lgico suponer que los condrocitos muertos son reemplazados por mitosis. Sin embargo, no se observan figuras mitticas en el
cartlago articular adulto normal2.
La morfologa, densidad y actividad sinttica de un condrocito adulto varan de acuerdo con su posicin en el interior de las diferentes zonas del cartlago articular3,4. En la regin de la mxima densidad celular, la zona superficial, las
clulas son aplanadas y orientadas paralelamente a la superficie en el mismo eje que las fibras colgenas. Los condrocitos del interior de la zona media son ms anchos y ms
redondeados y exhiben una distribucin aleatoria en el interior de la matriz, en donde las fibras colgenas se hallan
tambin distribuidas ms aleatoriamente. Los condrocitos de
las zonas ms profundas forman columnas que, junto con las
fibras colgenas, se hallan orientadas perpendicularmente a
la superficie del cartlago. Los condrocitos pueden exhibir
diferentes conductas dependiendo de su posicin en el interior de las diferentes capas, y estas diferencias zonales en las
propiedades sintticas pueden persistir en los cultivos de
condrocitos primarios5,6. El volumen del condrocito in situ
aumenta desde las zonas superficiales hasta las profundas y
con el grado de degeneracin del cartlago7. Un estudio reciente, con microscopia confocal de barrido lser (CSLM)
de cartlago vivo sin fijar ha revelado finas proyecciones
citoplsmicas que se extienden desde los cuerpos celulares
de hasta el 40% de los condrocitos de todos los grados de
cartlago8. Se proponen estas proyecciones para permitir
interacciones entre los condrocitos y la matriz del cartlago
en sitios cercanos y remotos. Son distintas a los cilios, que se
observan por microscopia electrnica9, pero no por CSLM8.
Uno de los retos a los investigadores en el campo de la
biologa del cartlago es el mantenimiento de la morfologa
como marcador del fenotipo del condrocito para los estudios in vitro. Cuando se aslan condrocitos de su matriz y se
207
208
GOLDRING
Condrocitos
cultivan en monocapa, se adhieren a la placa de cultivo y

responden prontamente a los factores de crecimiento del
suero, que estimulan la proliferacin de las clulas normalmente quiescentes. Cuando se cultivan en placa con una
alta densidad mantienen una morfologa poligonal aunque
aplanada. Sin embargo, cuando se cultivan en placa a baja
densidad, con el cultivo prolongado, y tras expansin en
subcultivos seriados, asumen gradualmente una morfologa
ms elongada, semejante al fibroblasto. Un trabajo inicial
sugera que este cambio en la morfologa se asocia con una
prdida del fenotipo, mediante la cual disminuye o desaparece la sntesis de molculas de matriz especficas del cartlago, como colgeno de tipo II o agrecn10. Este fenotipo
desdiferenciado, que se ha descrito hasta ahora slo in vitro, se ve marcado por la aparicin de sntesis de colgenos
de tipo I y III, aunque puede detectarse el mRNA del colgeno de tipo I en el cartlago articular normal, sobre todo
en la zona superficial. Se ha descrito una falta de correlacin entre la forma celular y el fenotipo condroctico11,12.
Sin embargo, parece que la desdiferenciacin de los condrocitos en cultivo en monocapa se asocia con un aumento
de la expresin de los genes implicados en la proliferacin
celular, como la ciclina D113.
CLASIFICACIN: ORIGEN Y DIFERENCIACIN
CELULARES
El condrocito se origina en el embrin a partir del mesnquima. Tal como se describe en detalle en el Captulo 1, se
produce la condrognesis como consecuencia de condensaciones celulares en sitios en los que se van a formar elementos esquelticos14,15. Las clulas mesenquimatosas precondrocticas producen matriz extracelular (ECM) rica en
hialuronano y colgeno de tipo I, as como colgeno de tipo
IIA que contiene el aminopropptido codificado en el exn 2
que se encuentra en los colgenos no cartilaginosos. Inician
la condensacin al aumentar la actividad hialuronidsica y
la sntesis de las molculas de adhesin celular, N-cadherina
y la molcula de adhesin de la clula neural (N-CAM), que
desaparecen en los condrocitos en diferenciacin y son
detectables despus slo en las clulas pericondriales. Tambin se expresan la fibronectina, sindecn, tenascina y
trombospondina, as como las molculas de sealizacin intracelulares, cinasa de adhesin focal y paxilina, en la transicin de las clulas condroprogenitoras al condrocito plenamente comprometido. El factor de transcripcin, Sox9,
junto con otros dos miembros de la familia del grupo de
movilidad alta del tipo Sry (SOX), L-Sox5 y Sox6, son marcadores tempranos del condrocito en diferenciacin y se
requieren para el comienzo de la expresin del colgeno de
tipo II (B), agrecn, y otras protenas de matriz especficas
del cartlago, como el colgeno de tipo IX. Sistemas comunes de factores de crecimiento, molculas de sealizacin y
factores de transcripcin median en las respuestas en diferentes estadios de la diferenciacin condroctica, aunque
las relaciones espaciales y temporales pueden variar de un
estadio a otro. As, el destino de un condrocito depende de
su origen y localizacin (Fig. 13-1).
El cartlago articular persiste despus de la cavitacin articular. Los condrocitos que comprenden las placas de crecimiento epifisarias continan un programa de diferenciacin
que lleva a la hipertrofia del condrocito estado diferenciado
terminalmente marcado por el colgeno de tipo X y la apop-
tosis condroctica que facilita la osificacin endocondral, por

la cual el hueso reemplaza la matriz cartilaginosa calcificada
del condrocito hipertrfico (vase Captulo 1). As, una funcin importante del condrocito es el crecimiento del esqueleto por medio de la proliferacin y produccin de ms clulas,
produccin de ECM y aumento del volumen celular por medio de su hipertrofia. Una vez cesado el crecimiento, el condrocito en reposo permanece como parte de las estructuras
de soporte en los cartlagos articulares, traqueales y nasales.
FUNCIN NORMAL DEL CONDROCITO
ARTICULAR ADULTO
El condrocito articular maduro incluido en su ECM es una

clula en reposo en la que no se detecta actividad mittica y
que tiene una actividad sinttica muy baja. Dado que el cartlago articular carece de vascularizacin, el condrocito debe
depender de la difusin a partir de la superficie articular
para el intercambio de nutrientes y de metabolitos. Como
consecuencia, el metabolismo del condrocito opera a una
baja tensin de oxgeno en el interior de la matriz cartilaginosa, que va del 10% en la superficie a menos del 1% en la
zona profunda. La mayora de los requerimientos energticos se ven satisfechos por la gluclisis y, por ello, los condrocitos no contienen normalmente abundantes mitocondrias. No obstante, cuando se cultivan en una gama de
tensin de oxgeno entre el 0,1 y el 20% de O2, las menores
tensiones de oxgeno aumentan por regulacin los niveles
de genes anablicos, como el factor-transformador del crecimiento- (TGF-) y el factor de crecimiento del tejido conjuntivo16. Los condrocitos son capaces de adaptarse a una
baja tensin de oxgeno, en parte por cambios en los factores de transcripcin, como el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1) y la protena activadora-1 (AP-1) 17. Sin embargo, las condiciones hiperxicas (55% de O2) pueden
aumentar la escisin de colgenos del cartlago en el cartlago articular en presencia de una membrana sinovial
reumatoide vascularizada18. Los condrocitos mantienen tambin unos sistemas de transporte activo a travs de la membrana para el intercambio de cationes, como Na+, K+, Ca2+ y
H+, cuyas concentraciones intracelulares fluctan con la carga y cambios en la composicin de la matriz del cartlago19.
El consumo de oxgeno por clula del cartlago es slo del
2 al 5% del que hay en el hgado o rin, aunque las cantidades de lactato producidas son comparables. As, el metabolismo energtico en los condrocitos depende, en gran medida, del aporte de glucosa, y los requerimientos pueden ser
modulados por estrs mecnico20. La glucosa sirve como la
principal fuente de energa para los condrocitos y como precursor esencial para la sntesis de glucosaminoglucano21-23.
Un transporte de glucosa facilitado en los condrocitos est
mediado por varias protenas transportadoras de glucosa distintas (GLUT) que, o son expresadas de modo constitutivo
(GLUT3 y GLUT8), o son inducibles por citocinas (GLUT1
y GLUT6)24,25. La expresin relativa de estas protenas puede
determinar la capacidad de los condrocitos para sobrevivir
en la matriz del cartlago y para modular la actividad
metablica en respuesta a cambios ambientales.
PRODUCTOS SINTTICOS DEL CONDROCITO
Se han cartografiado los patrones de expresin de las protenas de la matriz por los condrocitos en el interior del car-
Clula precursora
mesenquimatosa
209
Colgeno I
Hialuronano
FGF-2,4,8,10
Wnt-3A, 7A
Sonic Hh
TGF-
Colgeno IIA
Tenascina
Condroprogenitor
BMP-2,4,7
IGF-I
FGF
Wnt-14
GDF-5 (BMP-14)
Condrocito
proliferador
Colgeno II, IX, XI

Agrecn
FGF
BMP-6
PTHrP
TGF-
Indian Hh
VEGF
BMP-2,4,7,13
IGF-I
Condrocito
hipertrfico
Condrocito
diferenciado
Colgeno X
Osteocalcina
Fosfatasa
alcalina
MMP-13
Colgeno II, IX, XI

Agrecn
cido retinoico
Suero
FGF-2
In vitro
IL-1
Colgeno I, III
Condrocito
desdiferenciado
tlago de fuentes humanas y animales por inmunohistoqumica e hibridacin in situ para localizar los niveles de
protenas y de mRNA, respectivamente (vase Captulo 1,
Tabla 1-1 para una lista completa de los constituyentes de la
matriz cartilaginosa). Los marcadores de los condrocitos articulares maduros son el colgeno de tipo II (COL2A1), otros
colgenos especficos del cartlago, como el IX (COL9) y el
XI (COL11), el gran proteoglucano agregador agrecn, y la
protena de unin (Tabla 13-1). Se ha examinado tanto in
vivo como in vitro la sntesis de los pequeos proteoglucanos, como el biglucano y la decorina y otras protenas de
matriz especficas e inespecficas. En el cartlago articular
adulto normal, los condrocitos sintetizan muy lentamente
componentes de la matriz. Se ha calculado que el recambio de colgeno se produce con una semivida de ms de
100 aos26,27, mientras que los constituyentes del glucosami-
F I G U R A 1 3 - 1 Representacin
esquemtica de los fenotipos celulares
asociados con los destinos del desarrollo
durante la diferenciacin condroctica.
Algunos de los factores reguladores activos en diferentes estadios figuran listados al lado de las flechas. Los principales genes de la matriz extracelular se
hallan listados a la derecha de cada tipo
celular en los que se hallan expresados
diferencialmente.
noglucano en la protena central del agrecn son reemplazados ms prontamente, y se ha calculado que la semivida
de las subfracciones del agrecn se halla en la gama de 3 a
24 aos28. El condrocito mantiene un metabolismo en estado de equilibrio como consecuencia del equilibrio entre los
procesos anablicos y catablicos que dan lugar al recambio
normal de las molculas de la matriz. Si se produce un dao
intenso en la red de colgeno, es ms difcil que el condrocito replique la composicin compleja de la matriz del cartlago articular. No obstante, los condrocitos in vivo responden a los cambios estructurales en la matriz del cartlago
circundante como se produce durante los estadios iniciales
de la artrosis, en los que se observa un aumento de la proliferacin de los condrocitos y de la sntesis de las protenas
de la matriz, proteinasas y citocinas. Tambin queda indicado el potencial metablico de estas clulas por su capacidad
210
GOLDRING
Condrocitos
TABLA 13-1 COMPONENTES DE LA MATRIZ DEL

CARTLAGO SINTETIZADOS POR LOS CONDROCITOS*
Colgenos
Tipo II
Tipo IX
Tipo XI
Tipo VI
Tipos XII, XIV
Tipo X (condrocito hipertrfico)
Proteoglucanos
Agrecn
Versicn
Protena de unin
Biglucano (DS-PGI)
Decorina (DS-PGII)
Epificn (DS-PGIII)
Fibromodulina
Lumicn
Protena rica en repeticiones de prolina/arginina y de leucina (PRELP)
Condroadherina
Perlecn
Lubricina (SZP)
Otras protenas no colagenosas (estructurales)
Protena de matriz oligomrica del cartlago (COMP),
o trombospondina-5
Trombospondina-1 y 3
Protena de la matriz del cartlago (matrilina-1); matrilina-3
Fibronectina
Tenascina-c
Protena de la capa intermedia del cartlago (CILP)
Fibrilina
Elastina
Otras protenas no colagenosas (reguladoras)
Glucoprotena (gp)-39, YKL-40
Protena Gla de la matriz (MGP)
Condromodulina-I (SCGP) y II
Protena sensible al cido retinoico derivada del cartlago (CD-RAP)
Protenas asociadas a la membrana
Integrinas (11, 21, 31, 51, 61, 101, v3, v5)
Ancorina CII (anexina V)
Determinante celular 44 (CD44)
Sindecn-3
*Los colgenos, proteoglucanos y otras protenas no colagenosas de la matriz del
cartlago son sintetizadas por los condrocitos en diferentes estadios del desarrollo y
crecimiento del cartlago, y el condrocito articular maduro puede tener una capacidad limitada para mantener y reparar algunos de los componentes de la matriz, particularmente proteoglucanos. Tambin figuran en la lista las protenas asociadas con
las membranas celulares del condrocito porque permiten interacciones especficas
con las protenas de la matriz extracelular. En el Captulo 1 se describen las relaciones especficas entre la estructura y las funciones y se enumeran en la Tabla 1-1.
DS-PG: dermatn sulfato proteoglucano; SCGP: glucoprotena pequea derivada del
cartlago; SZP: protena de la zona superficial; YKL-40: glucoprotena semejante a la
quitinasa 3 de 40 KD.
para proliferar en cultivo y sintetizar protenas de la matriz

despus de la liberacin enzimtica del cartlago de incluso
individuos de edad avanzada.
Los intentos para cartografiar la ocurrencia y distribucin
anormales de protenas de la matriz en el cartlago de la
artrosis y de otras afecciones del cartlago han aportado nuevos conocimientos sobre la patogenia de la artropata. As, se
han descrito alteraciones fenotpicas, como la aparicin del
colgeno de tipo IIA condroprogenitor, la variante por splicing del colgeno de tipo IIB especfico del cartlago normal
(COL2B1), as como una reactivacin del COL2A1 y la
expresin de agrecn en las zonas medias del cartlago de la
artrosis29,30. Tambin se produce una recapitulacin del
desarrollo esqueltico fetal en las zonas profunda y calcificada, en donde se expresa el colgeno de tipo X especfico de
los condrocitos hipertrficos; y en la zona media superior en
donde se detecta la expresin del colgeno de tipo III31. El
aumento en las microfibrillas pericelulares de colgeno de
tipo VI indica tambin que el condrocito es capaz de responder a los cambios en su microambiente32. La respuesta
temprana de los condrocitos en la lesin de la artrosis es
aumentar la sntesis de colgeno de tipo II y de agrecn33.
Sin embargo, la capacidad del condrocito articular adulto
para regenerar arquitectura de la matriz del cartlago normal es limitada, y el dao se convierte en irreversible a
menos que se interrumpa el proceso de degradacin.
Modelos de cultivo para el estudio
del metabolismo del condrocito

Los cultivos primarios de condrocitos articulares aislados de
diversas fuentes animales y humanas han servido como modelos tiles para el estudio de los mecanismos que controlan
las respuestas a los factores de crecimiento y a las citocinas34-36.
En monocapa, los condrocitos mantienen una morfologa
redondeada o poligonal en el cultivo primario (Fig- 13-2),
pero se produce una prdida progresiva del fenotipo del
cartlago con el paso del tiempo. Los cultivos en monocapa
de alta densidad mantienen el fenotipo especfico del cartlago hasta que se subcultivan, aunque la expresin gnica del
colgeno de tipo II es, generalmente, ms lbil que la del
agrecn. Esta prdida del fenotipo recibe la denominacin
de desdiferenciacin, durante la cual los condrocitos pierden la
morfologa redondeada o poligonal y expresan algunas, pero
no todas, las caractersticas del fenotipo fibroblstico, como
el colgeno de tipo I. Es posible expandir los cultivos durante un nmero limitado de subcultivos y rediferenciar las
clulas en cultivos en suspensin en lquido o en gel, en el
que los condrocitos vuelven a adquirir la morfologa, y el cese
de la proliferacin se asocia con un aumento de la expresin
de las protenas de la matriz especficas del cartlago37. De
modo alternativo, se han empleado cultivos de explantes del
cartlago articular en los que los condrocitos permanecen
encerrados dentro de su propia ECM como modelos in vitro
para estudiar la bioqumica y metabolismo del cartlago,
como se describe en la siguiente seccin.
CONDROCITOS ARTICULARES
Cultivos de explantes (rganos) de cartlago

Tomando como base el trabajo innovador de Fell38, quien
demostr que era posible mantener piezas de cartlago en
cultivo, se emple el sistema de cultivo de explantes para caracterizar la funcin condroctica en el cartlago a partir de
varias especies, incluidos los humanos, en diferentes edades. Los primeros trabajos en el cartlago bovino establecieron los mecanismos de la biosntesis de los proteoglucanos
del cartlago bajo la influencia de diferentes concentraciones sricas y determinaron la tasa de recambio por la que el
condrocito poda mantener el equilibrio entre las vas
anablica y catablica39. Se emplean ampliamente mtodos
desarrollados para determinar el contenido en proteoglucanos en el cartlago y la incorporacin de35 S-sulfato en los
proteoglucanos nuevamente sintetizados como ensayos es-
B
FIGURA 13-2
Morfologa de los condrocitos articulares humanos en cultivo en monocapa sobre plstico. Los condrocitos fueron aislados del cartlago articular y cultivados en medio de crecimiento con 10%
de suero fetal de ternera hasta lograr confluencia. Se cambiaron los cultivos a medio definido sin suero, se aadi interleucina-1 (IL-1) el da
siguiente, y se continu la incubacin durante 24 horas. A, Los condrocitos
no tratados muestran una morfologa en empedrado caracterstica. B, Los
cultivos tratados con IL-1 responden con un cambio espectacular en su
morfologa.
tndar para valorar el metabolismo del cartlago40-42. Los

cultivos de rgano de cartlago mantienen tambin niveles
constantes de colgeno de tipo II durante varias semanas de
cultivo, as como la morfologa caracterstica y el patrn en
bandas de las fibras colgenas. As, han sido de utilidad para
estudiar las respuestas al dao causado por proteinasas43, lipopolisacridos44, interleucina-141,45,46, cido retinoico47, y
las respuestas anablicas a los factores de crecimiento48-50.
Cultivos en monocapa
Se obtienen fcilmente cultivos en monocapa primarios de
condrocitos aislados de animales jvenes que mantienen el
fenotipo especfico del cartlago al menos durante el cultivo
primario, y se han utilizado ampliamente para valorar las funciones condrocticas diferenciadas. Los primeros intentos
para cultivar condrocitos a partir de diversas fuentes animales
y humanas quedaron frustrados por la tendencia de estas
clulas a adquirir una morfologa semejante a la del fibroblasto51,52 asociada con la aparicin de la sntesis de colgeno
211
de tipo I53,54. Los condrocitos articulares o costales humanos

aislados recientemente expresan colgeno de tipo II especfico del cartlago y continan hacindolo durante varios das a
semanas en cultivo en monocapa primario55,56. Otros marcadores expresados en el cultivo condroctico primario incluyen la condromodulina y la protena S-10013,57,58. Durante el
cultivo prolongado y el subcultivo seriado, los cultivos en monocapa comienzan a expresar colgenos de tipo I y III. Esta
desdiferenciacin se asocia con una disminucin en la expresin de uno o ms marcadores condrocticos, particularmente el colgeno de tipo II55,59,60, y puede verse acelerado al cultivar en placa las clulas a bajas densidades o por tratamiento
con citocinas, como interleucina-1 (IL-1)56,61 o cido retinoico. El empleo de condrocitos de origen humano adulto en
estudios relacionados con la patogenia de artropatas ha sido
problemtico porque no puede controlarse la fuente del
cartlago, no se obtienen fcilmente cifras suficientes de clulas por medio de procedimientos operativos aleatorios, y se
pierde la estabilidad fenotpica de los condrocitos adultos
humanos ms rpidamente con la expansin en cultivos en
monocapa seriados que en las clulas juveniles humanas55 o
de origen embrionario o posnatal de animales62,63. Dado que
la estabilidad del fenotipo de los condrocitos aislados depende de modo crtico de la forma y densidad celulares53,64, son
de utilidad cultivos de una micromasa de alta densidad si se
puede obtener una cifra suficiente de condrocitos65,66, particularmente para el estudio de la biosntesis del proteoglucano67. Las preparaciones de matriz que contienen colgeno,
en las que se puede conseguir el crecimiento de condrocitos
en monocapa, pueden mantener tambin el fenotipo, probablemente debido a la presencia de factores de crecimiento
y de diferenciacin como el TGF- que se copurifican con las
protenas de la matriz68. Tambin se han empleado medios
definidos sin suero de diversas composiciones, pero por lo
general con inclusin de insulina, frecuentemente en combinacin con sistemas de cultivo en monocapa y de otros tipos mencionados en la siguiente seccin69.
Sistemas de cultivo tridimensionales
Los primeros estudios demostraron que se poda mantener
el fenotipo si se colocaban los condrocitos aislados en cultivos en suspensin en matraces giratorios51,70-73 o en placas recubiertas con sustratos no adherentes74-76. Tambin pueden
incluirse condrocitos recientemente aislados o subcultivados
en matrices de soporte slido, como geles de colgeno77 o esponjas 78,79, agarosa5,6,10,59,80 o alginato81-86. En estas matrices
tridimensionales (3D), los condrocitos tienen la forma esfrica normal, sintetizan y segregan abundantes componentes
de la ECM asociados a la clula y mantienen la estabilidad fenotpica durante varios meses. Dado que los condrocitos articulares son incapaces de proliferar en cultivo en suspensin en lquido o en gel, se ha empleado el cultivo de
expansin en monocapa seguido de transferencia a cultivo
en alginato u otras suspensiones como estrategia para obtener una cifra suficiente de condrocitos diferenciados para
estudio87. Sin embargo, despus de un cultivo prolongado
en monocapa, los condrocitos desdiferenciados pueden perder de modo irreversible su potencial condrognico88. El sistema de cultivo en sedimento celular (pellet), de alta densidad, originalmente desarrollado para estudiar la hipertrofia
de la placa de crecimiento89, ha sido empleado tambin
como modelo 3D porque permite que los condrocitos arti-
212
GOLDRING
Condrocitos
culares depositen una ECM bien organizada que contiene

colgeno de tipo II y agrecn90-92. Tambin se han empleado
condrones aislados que contienen uno o ms condrocitos
dentro de una cpsula de matriz pericelular para estudios in
vitro del metabolismo del condrocito en un ambiente 3D93.
CONDROCITOS PREHIPERTRFICOS
E HIPERTRFICOS: MODELOS DE LA PLACA
DE CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIN TERMINAL
Se ha generalizado el empleo de tejidos o clulas de embriones de animales o de animales jvenes, en estadios del desarrollo especficos o con diferentes destinos del desarrollo,
para recapitular in vitro los estadios transicionales de la condrognesis, hipertrofia condroctica y osificacin endocondral62,63,94-98. Una caracterstica comn de estos modelos es el
requerimiento del depsito de una matriz de colgeno por
un nmero suficiente de clulas despus del cese de la proliferacin de las clulas condrognicas en cultivos de alta densidad en monocapa o su atrapamiento en un cultivo en gel o
en suspensin. Los condrocitos epifisarios aislados de huesos
largos de ratas y conejos posnatales inmaduros y cultivados a
gran densidad progresan por una va de diferenciacin que
simula la transicin desde el fenotipo de condrocito productor de colgeno de tipo II y proliferante hasta el fenotipo
hipertrfico productor de colgeno X diferenciado terminalmente con formacin de la placa de crecimiento y osificacin endocondral. Tambin se han empleado como marcadores de la diferenciacin terminal la fosfatasa alcalina,
osteocalcina y osteopontina99. Se ha empleado ampliamente
el sistema de cultivo en sedimento celular para estudiar la
diferenciacin terminal e hipertrofia, porque remeda la distribucin de las clulas en el interior de la placa de crecimiento y est suficientemente organizado para permitir la
calcificacin in situ89,100-103. La parada de la proliferacin celular y la activacin de la expresin del colgeno de tipo X se
produce cuando se reduce la concentracin de suero del
10 al 2% o menos. Parece que el factor de crecimiento semejante a insulina-I (IGF-I) o insulina aadida en medio sin
suero o como constituyente del suero es un requerimiento
basal universal en estos sistemas de cultivo69,104-106. Se ha empleado el cido ascrbico107-109 y el cido retinoico110,111 para
promover la diferenciacin terminal in vitro. Los condrocitos no entran en el ltimo estadio hipertrfico observado in
vivo, que se caracteriza por la sntesis de colgeno X, el cese
de la sntesis de colgeno de tipo II y la mineralizacin de la
matriz, a menos que se aada al medio una hormona esteroide, como la tiroxina, un metabolito de la vitamina D3, o
dexametasona105,106,112,113. La mineralizacin de la matriz
ectpica puede requerir un donante de fosfato como el
-glicerofosfato (BGP)103. Sin embargo, en presencia de tiroxina, cido retinoico, o 1,25(OH)2, la vitamina D3 puede inhibir la hipertrofia del condrocito114. En contraste, ciertas
protenas morfogenticas seas (BMP) (vase a continuacin), solas o en presencia de cido ascrbico, pueden inducir la hipertrofia en ausencia de otros aditivos, si se emplea la
poblacin apropiada de clulas progenitoras115.
LNEAS CELULARES DE CONDROCITOS
INMORTALIZADOS
Se han empleado varios planteamientos diferentes con el

fin de desarrollar lneas celulares que mantengan el fenoti-
po del condrocito. La inmortalizacin de condrocitos aviarios, de conejo, ratn y rata con oncogenes vricos ha generado lneas celulares con elevadas capacidades proliferativas
y al menos algunas propiedades del condrocito diferenciado116-120. Las lneas celulares condrocticas han surgido tambin de modo espontneo a partir de calvarias de rata fetal98,121 o derivadas de ratones transgnicos que albergan la
mutante termosensible del gran antgeno T (TAg) del virus
simio 40 (SV40)122,123. Las lneas celulares de condrosarcoma humano expresan algunos aspectos del fenotipo condroctico pero son tumorgenas124,125.
La expresin estable de SV40-TAg con el empleo de plsmidos o vectores retrovricos ha sido un mtodo popular
para inmortalizar condrocitos humanos. Sin embargo, la
expansin clonal suele dar lugar a lneas celulares negativas
para el colgeno de tipo II que expresan colgenos de tipos I
y III en cultivo en monocapa126,127, mientras que la prdida
del fenotipo puede ser reversible si se mantienen los cultivos en monocapa estabilizados como poblaciones no clonales y seleccionadas por medio de pases a travs de cultivos
en suspensin128,129. Tambin se han establecido lneas celulares de condrocitos articulares humanos con el empleo de
los genes de funcin temprana E6 y E7 del tipo 16 del virus
del papiloma humano (HPV-16) y de telomerasa131. Una observacin general es que se pierde la estabilidad fenotpica
de los condrocitos inmortalizados durante el subcultivo seriado en monocapa pero puede restablecerse por transferencia a cultivo 3D en alginato129 o hialuronano130 o a un
cultivo en suspensin en placas recubiertas de poli-(2-hidroxietil metacrilato) (polyHEMA)131.
Interacciones de los condrocitos
con la matriz extracelular

INTEGRINAS
Los condrocitos responden in vivo a cambios estructurales

en la ECM. La ECM proporciona no slo un armazn a los
condrocitos suspendidos en ella, sino que sus constituyentes
interactan tambin con receptores de la superficie celular
y proporcionan seales que regulan numerosas funciones
de los condrocitos. El ms prominente de los receptores de
la ECM son las integrinas, que se unen especficamente a
diferentes ligandos de la ECM y de ese modo inducen la formacin de complejos de sealizacin intracelulares que regulan la proliferacin, diferenciacin y supervivencia celulares y la remodelacin de la matriz. Las integrinas
pueden servir tambin como mecanorreceptores y mediar
en las respuestas a la carga normal y anormal del cartlago.
Los condrocitos expresan numerosas integrinas diferentes
que interactan con ligandos de la ECM del cartlago, aunque no son especficas de este tipo celular. Comprenden la
11, que interacta con el colgeno de tipo I, II o VI; 31,
que interacta con el colgeno de tipo II; 51, que interacta con la fibronectina; y 101, otra integrina que se une
al colgeno132-136. La integrina 51 es la integrina prominente en el cartlago articular adulto humano132. Dependiendo del mtodo de anlisis, los condrocitos adultos
expresan tambin las integrinas 11 y v5 que se acompaan de una expresin ms dbil de 31 y v3134. Los
condrocitos articulares adultos normales expresan poco o
nada de 21, mientras que la expresin de las integrinas
21 y 61 se asocia con un fenotipo proliferativo, como

en los condrocitos fetales, y en las lneas celulares de condrosarcoma y de condrocitos inmortalizados137-139.
Dado que 11, 21 y 101 pueden servir como receptores para el colgeno de tipo II especfico del cartlago133,135,136,139,140, hay un gran inters en determinar si median en las respuestas diferenciales de los condrocitos a los
cambios en la ECM debido a una carga normal o a cambios
patolgicos141-144. La 11 tiene una especificidad de ligando ms amplia que las otras integrinas que unen el colgeno y media tambin en la adhesin del condrocito el colgeno de tipo VI pericelular y a la protena de la matriz
cartilaginosa, matrilina-1142,145. La integrina 21 se une tambin a la condroadherina146. Se ha observado un aumento
general en la expresin de integrinas en los condrocitos
artrsicos in situ en comparacin con los del cartlago articular adulto normal135. Las integrinas que contienen v se
unen a la vitronectina y a la osteopontina y pueden servir como receptores alternativos de fibronectina (FN)147. Dado
que 51 acta como receptor primario de fibronectina, su
modulacin por fragmentos de FN, que estimulan la degradacin del cartlago por medio del aumento por regulacin
de metaloproteasas (MMP) como MMP-3 y MMP-13, pueden
desempear un papel en la patogenia de la artropata148-150.
La unin celular a protenas inmovilizadas de la ECM o la
agregacin de receptores de integrina con anticuerpos puede promover numerosos fenmenos de sealizacin intracelular. Como en otros tipos de clulas, la sealizacin por
integrinas est mediada por la interaccin con las protenas
tirosincinasas no receptoras, como la cinasa de adhesin focal p125 y pyk2, que interactan con la cola citoplsmica de
la integrina e inducen un cambio de conformacin en las
subunidades del receptor. La formacin de estos complejos
de sealizacin asociados a integrinas se asocia con cambios
en la organizacin del citoesqueleto. Otras cinasas de sealizacin, como Src, Ras/Raf, Sos y miembros de la familia
Mek pueden asociarse con complejos de sealizacin de integrinas y mediar en las cascadas de sealizacin corriente
abajo de modo especfico del tipo celular y del ligando.
La cooperacin entre la sealizacin de integrinas y de
factores de crecimiento parece ser un mecanismo fundamental en la regulacin de las funciones celulares. Se ha
demostrado que la agregacin de integrinas y la ocupacin
de receptores favorecen la fosforilacin de receptores de los
factores de crecimiento y de la activacin de la proteincinasa activada por mitgenos (MAP) en muchos tipos celulares.
Se piensa que la respuesta mitognica dependiente del
anclaje a los factores de crecimiento se debe a sinergia entre
la sealizacin de integrinas y factores de crecimiento. Por
ejemplo, la induccin de la proliferacin condroctica por el
factor de crecimiento fibroblstico (FGF) requiere la unin
de FN a la integrina 51151. La subunidad integrina 1 interacta tambin con el receptor de IGF-I tras el tratamiento
de los condrocitos con IGF-I152. Adems, FN aumenta la sntesis de proteoglucanos estimulada por FGF e IGF-I en los
condrocitos, y el xido ntrico, que desestructura los complejos de sealizacin de adhesin focal, inhibe este proceso153. El colgeno de tipo II aumenta tambin la sntesis de
colgeno de tipo II inducida por TGF- y de agrecn por un
mecanismo que est mediado por la integrina 1154,155.
La adhesin del condrocito a FN o la unin a fragmentos
de FN aumenta la produccin de citocinas, como IL-1, factor
de necrosis tumoral (TNF), IL-6 y factor estimulante de colo-
213
nias de granulocito-macrfago (GM-CSF)156,157. Se han demostrado sinergias en condrocitos entre FN/51 y la accin o produccin de IL-1158,159. Los condrocitos normales
emplean la 51 como mecanorreceptor y, con posterioridad a la activacin de la cascada de sealizacin de integrinas por estimulacin mecnica, se produce secrecin de IL-4,
que acta de modo autocrino por medio de la va de la cinasa activadora de janus (JAK)/transductor de seales y activador de la transcripcin (STAT) para aumentar los niveles de
mRNA de agrecn y disminuir el de la MMP-3143. Sin embargo, parece que los condrocitos de la artrosis responden a la
ligadura de 51 con la produccin de IL-1 y otros mediadores proinflamatorios, mientras que la ligadura de la integrina v3 atena estas respuestas159. Un trabajo reciente
indica que fragmentos de FN o anticuerpos bloqueantes
para las integrinas 21 y 51 puede estimular directamente la sealizacin por medio de la cinasa regulada por
seales extracelulares (Erk) 1 o 2, la cinasa c-Jun N-terminal
(JNK), y la p38 MAP cinasa (MAPK) en los condrocitos, y
aumentar la produccin de MMP-13 con independencia de
la produccin autocrina de IL-1150. La unin del colgeno a
las integrinas 11 y 21 da lugar tambin a la activacin
de vas de sealizacin distintas y puede llevar a respuestas
celulares opuestas160. As, la especificidad de la respuesta
puede depender de la expresin relativa de subunidades de
integrina sobre la superficie celular del condrocito.
ANEXINAS
Las anexinas son una gran familia de protenas con diversas

funciones en casi todas las clulas eucariticas que incluyen
protenas que unen calcio, fosfolpidos y la matriz. Se han
detectado tres tipos de anexinas, II, V y VI, en condrocitos o
asociadas con vesculas de la matriz161-164. La anexina V, o ancorina CII, fue detectada por vez primera en cartlago de
pollo y descrita como protena de unin a colgeno de tipo II
que ancla los condrocitos a la ECM161,162. La expresin de
anexina V funcionalmente deficiente sobre la superficie celular de las clulas de condrosarcoma puede explicar la incapacidad de estas clulas para unirse a la ECM165. En los
condrocitos de la placa de crecimiento se requieren anexinas para la captacin del in calcio y la posterior mineralizacin166. La expresin de la anexina V se halla aumentada
en el cartlago artrsico, en donde puede desempear un
papel en la apoptosis167. Los anticuerpos anti-anexina V bloquean la unin de los condrocitos al colgeno de tipo II
inmovilizado de modo ms efectivo que los anticuerpos
anti-integrinas168, pero no a la superficie de corte de un
cartlago, en donde puede no estar expuesto el sitio de
unin de colgeno N-terminal169.
DETERMINANTE CELULAR 44
Otro receptor de superficie celular expresado en los condrocitos es el determinante celular 44 (CD44), la protena
de unin al hialuronano170,171. Por medio de interacciones
especficas con el hialuronano, el CD44 desempea un papel en el ensamblaje, organizacin y mantenimiento de la
matriz pericelular del condrocito172-175. En cultivos de condrocitos puede prevenirse o invertirse el ensamblaje de la
matriz pericelular de sntesis reciente por incubacin con
hexasacridos de hialuronano o con anticuerpo monoclonal anti-CD44174,175. Aunque el bloqueo del CD44 no tiene
214
GOLDRING
Condrocitos
efecto sobre la unin de los condrocitos a una superficie de

corte de cartlago169, los datos recientes indican que el
CD44 media en la induccin de MMP-1, 2, 9 y 13 por el fragmento FN de unin a la heparina en el cartlago articular176.
Dado que los fragmentos FN, as como IL-1, favorecen la expresin de CD44 en los condrocitos177, las interacciones clula-matriz mediadas por tales receptores de superficie
representan mecanismos alternativos para el dao cartilaginoso en la artropata.
Condensacin y formacin del brote

de las extremidades
Factores angiognicos
Hipertrofia de los condrocitos
TABLA 13-2 FACTORES ANABLICOS IMPLICADOS

EN LA DIFERENCIACIN DE LOS CONDROCITOS
Condrognesis
y antiangiognicos
El cartlago articular adulto se halla entre los pocos tejidos
avasculares de los mamferos, y esta propiedad lo hace resistente a la angiognesis vascular y a la invasin por clulas inflamatorias y neoplsicas178,179. Se han purificado inhibidores
angiognicos a partir de cartlago normal180,181. No obstante,
en condiciones en donde existe una extensa remodelacin
de la ECM, como en la artritis y durante el desarrollo, el cartlago se vuelve susceptible a la invasin por clulas mesenquimatosas vasculares. En la artrosis, los factores angiognicos pueden contribuir a la activacin de los condrocitos182 y
mineralizacin, y en la artritis reumatoide (AR) la penetracin de los vasos sanguneos y del pannus sinovial hacia el
interior del cartlago contribuye a la degradacin de la matriz cartilaginosa183. Se han propuesto la troponina I, inhibidores de MMP y la condromodulina-I como inhibidores angiognicos derivados del cartlago184,185. Un reciente estudio
ha demostrado que la endostatina, un fragmento proteoltico de 20 kD del colgeno de tipo XVIII que es un potente inhibidor de la angiognesis186, se expresa en el cartlago y fibrocartlago humano187. El factor de crecimiento celular
endotelial vascular (VEGF), que es un mediador esencial de
la angiognesis durante la osificacin endocondral188,189
(vase Captulo 1), se expresa en el cartlago artrsico190,191 y
se induce por IL-1, TNF- y la hipoxia192. As, en la artrosis,
en la que una biomecnica anormal y derrames articulares
causan una intensa hipoxia, los condrocitos pueden producir VEGF, con lo que se induce la angiognesis en la unin
osteocondral y se contribuye a la destruccin del cartlago.
Papeles del crecimiento y diferenciacin,
o factores anablicos en el metabolismo

del cartlago normal
Se ha implicado a los factores de crecimiento y de diferenciacin, como IGF-1 y miembros de la familia TGF- o BMP
como reguladores importantes de la expresin gnica
especfica del cartlago durante el desarrollo, crecimiento y
diferenciacin34,193,194 (vase Captulo 1). Al oponerse a la
destruccin del cartlago por medio de la estimulacin de la
diferenciacin o proliferacin condrocticas y por aumento
de las protenas de la matriz y de inhibidores de proteasas195, se los considera tambin factores anablicos mayores
para el cartlago que pueden participar en las respuestas de
reparacin de la matriz (Tabla 13-2). Se han empleado diferentes combinaciones de FGF bsico (bFGF), TGF-, e insulina o IGF-1 para promover la diferenciacin condrognica
y mantener la sntesis de colgeno de tipo II y de proteoglucano por los condrocitos in vitro50,196,197.
Estabilidad fenotpica del condrocito

articular
FGF-2, 4, 8, 10
Wnt-3A, Wnt-7A
Sonic hedgehog
TGF-
BMP-2, 4, 7
IGF-I
FGF
Wnt-14
GDF-5 (CDMP-1, BMP-14)
FGF
BMP-6
PTHrP
TGF-
Indian hedgehog
Noggina
Cordina
VEGF
BMP-2, 7, 13
IGF-I
BMP: protena morfogentica sea; CDMP: protena morfogentica derivada del

cartlago; FGF: factor de crecimiento fibroblstico; GDF: factor de crecimiento y diferenciacin; IGF: factor de crecimiento semejante a la insulina; PTHrP: protena relacionada con la hormona paratiroidea; TGF-: factor transformador del crecimiento-;
VEGA: factor de crecimiento endotelial vascular; Wnt: tipo wingless (sin alas).
FACTOR DE CRECIMIENTO SEMEJANTE

A LA INSULINA
El IGF-I, tambin conocido como somatomedina C, fue descubierto como factor srico que controlaba la incorporacin de sulfato por el cartlago articular in vitro198 y con
posterioridad se vio que tena capacidad de estimular o
mantener de modo especfico el fenotipo del condrocito in
vitro al promover la sntesis del colgeno de tipo II y del
agrecn48,50,199-204. El IGF-I queda categorizado ms apropiadamente como factor de diferenciacin, ya que parece que
su limitada actividad mitognica es dependiente de la presencia de otros factores de crecimiento como bFGF205. IGF-I
puede servir tambin como factor de supervivencia para los
condrocitos206. Tanto el IGF-I como la insulina pueden activar el receptor de la tirosincinasa de IGF-I de la superficie
celular o el receptor de insulina de tipo I en concentraciones proporcionales a sus afinidades de unin. Se proporciona una mayor regulacin de la actividad de IGF-I por protenas que unen IGF especficas (IGFBP) que no reconocen
la insulina. Los condrocitos en diferentes estadios de diferenciacin expresan los receptores de IGF-I e IGF, as como
diferentes grupos de IGFBP207-212 proporcionando de este
modo un sistema nico por el cual el IGF-I puede ejercer
diferentes efectos reguladores sobre estas clulas. Por ejemplo, parece que el IGFBP-2 es un regulador positivo en los
condrocitos porque su induccin por el TGF- o estrgeno
se asocia con un aumento en la sntesis de proteoglucano212,213. Se piensa que la unin de IGFBP-3 a IGF-I regula
negativamente las funciones anablicas de IGF-I206, aunque
IGFBP-3 puede inhibir directamente la proliferacin condroctica de modo independiente del IGF214.
En el cartlago de la artrosis puede verse desestructurada
la funcin anablica normal del IGF-I porque los condrocitos de animales con artritis experimental y de pacientes con
artrosis son hiporreactivos al IGF-I, a pesar de unos niveles
normales o aumentados del receptor de IGF-I. Se ha atri-
buido este hecho a un aumento de los niveles de IGFBP que

pueden interferir con las acciones del IGF-I215-220. Trastornos en el equilibrio entre IGF-I e IGFBP-3, en particular,
que se han descrito en articulaciones de artrosis y AR211,221223, pueden contribuir a respuestas condrocticas defectuosas al IGF-I206,224. Aunque el IGF-I puede oponerse a los efectos de las citocinas inflamatorias que promueven la
degradacin del cartlago e inhiben la sntesis del proteoglucano225, estas citocinas aumentan tambin la produccin
de IGFBP-3 por los condrocitos226. La produccin excesiva
de xido ntrico puede contribuir tambin a resistencia al
IGF-I por los condrocitos227,228. Tambin se ha atribuido a
un aumento del IGFBP-3 el declinar asociado con el proceso de envejecimiento de la capacidad de los condrocitos
para sintetizar proteoglucanos en respuesta al IGF-I224,229.
TABLA 13-3 SUPERFAMILIA DE LAS PROTENAS

MORFOGENTICAS SEAS
Protena
morfogentica
sea
Otros nombres
Funcin potencial
BMP-2
BMP-2A
BMP-3
Osteogenina,
GDF-10
BMP-2B
Morfognesis cartilaginosa
y sea
Formacin sea
BMP-4
BMP-5
BMP-6
BMP-7
FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLSTICO
La superfamilia de FGF comprende en la actualidad ms de

20 productos gnicos distintos pero relacionados que sealizan por medio de cuatro receptores tirosincinasas relacionadas que se expresan en la mayora de los tipos celulares
en cultivo de tejidos230,231. Hasta hace poco, los bilogos del
cartlago se han centrado en el bFGF, o FGF-2, que tiene
efectos distintos sobre el colgeno de tipo II y la sntesis de
proteoglucanos por los condrocitos, dependiendo del estadio de diferenciacin y de las condiciones del cultivo232,233.
Identificado originalmente como factor de crecimiento derivado del cartlago234, bFGF es el mitgeno ms potente para
los condrocitos235 y puede interactuar con IGF-I y TGF-, que
no son mitognicos, para promover o mantener funciones
condrocticas especficas, dependiendo del estadio de diferenciacin de la poblacin celular196,197,205,233,236. Por s mismo, bFGF puede tener efectos opuestos al IGF-I, incluida la
inhibicin de la expresin y sntesis de protenas de matriz
especficas del cartlago por los condrocitos maduros237. Por
ejemplo, el bFGF estimula, mientras que el IFG-I inhibe, la
expresin de la protena Gla de la matriz238, que es un marcador de estirpe condrognica durante el desarrollo239-241.
En los condrocitos epifisarios proliferantes productores de
colgeno de tipo II, bFGF estabiliza el fenotipo e inhibe la diferenciacin terminal a condrocitos hipertrficos232. As,
est claro que los FGF y los receptores de FGF tienen papeles
importantes en la diferenciacin condroctica y en la formacin del cartlago durante el desarrollo (vase Captulo 1).
SUPERFAMILIA DEL FACTOR-TRANSFORMADOR
DEL CRECIMIENTO-/PROTENAS
MORFOGENTICAS SEAS
Las actividades de la superfamilia TGF-/BMP en el esqueleto fueron descubiertas como constituyentes del hueso desmineralizado que inducan la formacin de hueso nuevo
cuando se implantaba en sitios extraesquelticos en roedores242. Con posterioridad, estos morfgenos bioactivos fueron extrados, purificados y clonados243-250 y se observ que
regulaban el compromiso profesional temprano de las clulas mesenquimatosas a las estirpes condrognica y osteognica durante el desarrollo cartilaginoso y la formacin del
hueso endocondral193 (Tabla 13-3). Adems de las BMP, la
superfamilia TGF- incluye activinas, inhibinas, sustancia
inhibidora del conducto mlleriano, factor neurotrfico
nodal derivado de la neuroglia, y factores de diferenciacin
215
BMP-8
BMP-9
BMP-10
BMP-11
BMP-12
BMP-13
BMP-14
Relacionada con
vegetales-1
(Vgr-1)
Protena
osteognica-1
(OP-1)
Protena
osteognica-2
(OP-2)
GDF-2
GDF-11
GDF-7, CDMP-3
GDF-6, CDMP-2
GDF-5, CDMP-1
y sea
Morfognesis sea
Hipertrofia cartilaginosa
y sea
Morfognesis sea
Desconocida
Desconocida
CDMP: protena morfogentica derivada del cartlago; GDF: factor de crecimiento

y diferenciacin.
del crecimiento (GDF)251-253 incluidas las protenas morfogenticas derivadas del cartlago (CDMP)254. Adems de
regular la condensacin del cartlago y la diferenciacin
condroctica, los miembros de esta superfamilia desempean tambin papeles clave en la especificacin del sitio y
en la cavitacin de las articulaciones sinoviales225,226 (vase
Captulo 1) y pueden participar tambin en el desarrollo de
otros sistemas de rganos257.
Muchos de estos factores, incluidas las BMP-2, 6, 7 y 9,
TGF- y CDMP-1, son capaces de inducir la diferenciacin
condrognica de las clulas mesenquimatosas progenitoras
in vitro258-269. Pueden tener tambin efectos directos sobre
los condrocitos articulares maduros in vivo e in vitro270-275.
Factor transformador del crecimiento
El TGF- fue denominado as atendiendo a su descubrimiento como factor que poda transformar clulas para crecer en agar blando. Sin embargo, no es un potente inductor
de la proliferacin condroctica; ms bien, promueve la diferenciacin de los condroprogenitores en diferentes estadios (vase Captulo 1). In vitro se ha observado tanto la inhibicin como la estimulacin de la sntesis de agrecn y de
colgeno de tipo II por el TGF-50,272,276-280. Sin embargo, el
TGF-, por s mismo, no puede rescatar el fenotipo de colgeno de tipo II una vez que las clulas han sufrido desdiferenciacin durante los pases seriados281.
Aunque los estudios iniciales identificaron al TGF- como
inhibidor de la liberacin de proteasas e inductor de la expresin de inhibidores tisulares de MMP (TIMP), un trabajo
ms reciente ha demostrado que es un potente inductor de
la expresin de MMP-13282. Los niveles de TGF- determinados en los lquidos sinoviales de pacientes con artrosis y
216
GOLDRING
Condrocitos
AR283 pueden reflejar procesos anablicos en el cartlago y

otros tejidos articulares. Esta suposicin se ve apoyada tambin por la deteccin de mRNa del TGF- en el cartlago articular en un modelo murino de artrosis espontnea284. stos
y otros estudios en animales han implicado un papel doble
del TGF- en la artrosis. Inyecciones nicas de TGF- en la
articulacin de la rodilla murina aumentan la sntesis de proteoglucano del cartlago y la produccin del antagonista del
receptor de IL-1 (IL-1Ra), protegiendo de este modo frente
al dao cartilaginoso inducido por la IL-1285,286. Sin embargo,
inyecciones repetidas de TGF- producen cambios de artrosis a largo plazo asociados con deplecin profunda del
proteoglucano en las capas cartilaginosas profundas y un
aumento en la formacin de osteofitos286.
Protenas morfogenticas seas
Las BMP, que incluyen al menos 13 molculas individuales,
pueden ser divididas en cuatro subfamilias distintas atendiendo a la similitud de las secuencias de aminocidos:
1) BMP-2 y 2B (BMP-4), que tienen un porcentaje de 92 idntico en la regin cistena-7; 2) BMP-3 (osteogenina) y BMP3B (GDF-10); 3) BMP-5, 6, 7 (protena-osteognica-1,
u OP-1), 8 (OP-2), 9 (GDF-2), 10, y 11 (GDF-11), y 4) BMP-12
(GDF-7 o CDMP-3), 13 (GDF-6 o CDMP-2), 14 (GDF-5, o
CDMP-1), y 15193,251. La BMP-1 no es un miembro de esta
familia, sino que es una MMP relacionada con la astacina que
escinde el inhibidor de BMP cordina y acta como proteinasa-C de procolgeno287-289.
Se ha demostrado que varias BMP, como BMP-2, 4, 6, 7,
y 9, son capaces de mantener o favorecer la expresin de
protenas de la matriz especficas del cartlago en los condrocitos articulares in vitro91,261,270,272,273,275,290-292. La BMP-7 se
expresa en el cartlago articular maduro293 y es, posiblemente, el estmulo anablico ms intenso para los condrocitos
adultos in vitro, porque aumenta la sntesis de agrecn y de
colgeno de tipo II con ms intensidad que el IGF-I291. Tambin se expresa la BMP-2 en el cartlago articular normal y
de la artrosis294, y es un marcador molecular, junto con el colgeno de tipo II y el receptor del FGF 3 (FGFR3), de la capacidad de los cultivos de condrocitos articulares adultos
para formar cartlago estable in vivo295. Las BMP-2, BMP-7 y
BMP-9 son capaces de oponerse a muchos de los efectos
perjudiciales de la IL-1 sobre el metabolismo del condrocito in vitro296-299 e in vivo300. BMP-7 puede prevenir la desdiferenciacin de los condrocitos articulares292 inducida por el
cido retinoico. Sin embargo, las BMP tienen efectos pleotrpicos in vivo, actuando de un modo dependiente de la
concentracin. Mientras inician la condrognesis en el brote de la extremidad, generalmente preparan el estado para
la morfognesis sea (vase Captulo 1). Adems, varias
BMP son tambin verdaderos morfgenos para otros tejidos, como rin, ojo, corazn y piel193.
Dado que todas las BMP inducen primero la condrognesis durante la osificacin endocondral, pueden recibir la denominacin de protenas morfogenticas del cartlago. Sin embargo, que estimulen la diferenciacin condroctica, ms que
la osteognesis, depende del tipo celular y de las condiciones
del cultivo301. Por ejemplo, las clulas C3H10T1/2, que son
clulas progenitoras multipotenciales, muestran diferenciacin dependiente de la dosis a clulas grasas, cartilaginosas u
seas en respuesta a BMP-2 o 4260,302. La BMP-2 induce intensamente la condrognesis en cultivos en micromasa de las
clulas C3H10T1/2303. Puede inducirse la lnea celular condrognica, ATDC5, por las BMP-2, 4, 7, o 14 (GDF-5) para
sufrir condrognesis secuencial, que puede continuar a
travs de los estadios de hipertrofia y de mineralizacin de
la matriz260,264,304,305. Las lneas celulares que ya se hallan comprometidas como osteoprogenitoras, como las clulas
ROS17/2.8306, ROB-C26307,308, MC3T-E1309 y C2C12310,311, no
pueden ser inducidas para expresar el fenotipo condrognico con tratamiento con BMP.
Protenas morfogenticas derivadas del cartlago
El aislamiento y clonacin de los primeros miembros de la
familia de BMP a partir del hueso motiv una investigacin
de las protenas morfogenticas cartilaginosas producidas
por el cartlago articular. Se han identificado y clonado254
tres nuevas CDMP, la CDMP-1, 2, y 3 y se han clasificado
como GDF-5, 6, y 7. La CDMP-2 se encuentra en el cartlago articular, msculo esqueltico y placenta. La CDMP-2 se
localiza tambin en los condrocitos hipertrficos de la placa de crecimiento epifisaria. La CDMP-1 es un estimulador
potente de la condrognesis in vivo255,312. La CDMP-1 y la
CDMP-2 mantienen la sntesis de colgeno de tipo II y de
agrecn en los condrocitos articulares maduros274,304,313 aunque son iniciadores menos efectivos de la condrognesis
que otras BMP en las poblaciones celulares progenitoras
tempranas in vitro268,314,315.
Receptores, molculas de sealizacin
y antagonistas que median en las respuestas
condrocticas a los miembros de la familia
del factor transformador del crecimiento-/
protenas morfogenticas seas
Los miembros de la familia TGF-/BMP, incluidas las CDMP,
transducen seales desde la membrana al ncleo por medio
de dos tipos de receptores cinasas de serintreonina unidos
a la membrana, tipo I y II, y ambos son necesarios para la
transduccin de seales316-319 (Fig. 13-3). Se han identificado en mamferos siete tipos de receptores de tipo I, denominados cinasas del receptor-similar al de la activina (ALK) y
tienen estructuras similares. El TGF- interacta con el receptor de tipo II (TRII), el cual, a su vez, recluta un receptor de tipo I del TGF- (principalmente TRI) para formar
un complejo receptor heterotrimrico. La TRII cinasa
constitucionalmente activa fosforila el TRI en los residuos
serina y treonina. Tres tipos de receptores de tipo I, BMP de
tipo IA (BMPR-IA o ALK-3), BMPR-IB (ALK-6) y ALK-2
median en la sealizacin de las BMP320. Aunque los receptores de tipo I de BMP son capaces de unir ligando en ausencia de receptores de tipo II de BMP, se ha demostrado
cooperatividad en los ensayos de unin. Con la unin a ligandos, anlogos a TRI y TRII, los receptores de tipo I de
BMP son fosforilados por los receptores de tipo II de BMP,
que incluyen activina (Act) RII, ActRIIB, y T-ALK. As, las diferencias espaciales y temporales en la distribucin de estos
receptores en diferentes tejidos pueden gobernar los patrones de respuesta a los diferentes miembros de la familia
TGF-/BMP.
La especificidad de las posteriores seales est determinada, principalmente, por receptores de tipo I. Los receptores tipo I de BMP o TGF- fosforilados fosforilan a su vez
las protenas aceptores transductoras de seales, SMAD,
BMP
Noggina
Cordina
Dan
Matriz extracelular
Colgenos I y IV
Heparn sulfato
Citoplasma BMPR-1A
BMPR-1B
SMAD-6
P
P
SMAD-7
BMPR-II
SMAD-1
SMAD-5
P
SMAD-1
P
SMAD-5
SMAD-4
SMAD-4
P
SMAD-1
P
SMAD-5
SMAD-4
SMAD-4
Ncleo
217
descubiertas en Xenopus, actan como antagonistas al determinar la biodisponibilidad de las BMP para unirse a los receptores de BMP324,325. Parece que los papeles de la noggina
y de la cordina son crticos para determinar los lmites durante la morfognesis articular. Exhiben diferentes patrones de expresin espaciales y temporales, afinidades de
unin, y susceptibilidad a proteinasas que liberan BMP326-328.
Las BMP se unen a la cordina y noggina por medio de dominios ricos en cistena que son similares a los dominios de los
propptidos N-terminales de los procolgenos fibrilares I,
II, III, y V que tambin unen BMP y son susceptibles a la escisin por enzimas MMP329,330. La BMP puede ser liberada
de la cordina por escisin con MMP o BMP-1/toloide, mientras que la noggina une BMP con gran afinidad y no puede
ser escindida para liberar BMP. As, hay varios mecanismos
por los que se puede controlar la biodisponibilidad de las
BMP durante la condrognesis. Son temas de investigacin
actuales si las interacciones entre las BMP y los antagonistas
de las BMP tienen papeles en el cartlago maduro o en la regeneracin del cartlago195.
Papel del condrocito en la patologa

SMAD-6
SMAD-7
Genes de respuesta
de las BMP
FIGURA 13-3
Receptores de protenas morfogenticas seas
(BMP) y cascada de sealizacin. Las BMP son ligandos dimricos con
un nico enlace disulfuro intercatenario. Las BMP interactan con los
receptores de tipo I y II de BMP (BMP-RI y BMP-RII). El BMP-RII fosforila
el BMP-RI y activa el receptor de la serina/treonina cinasa. La protena
serina/treonina del BMP-RI fosforila los sustratos de sealizacin citoplsmicos Smad 1 o Smad 5. Esta fosforilacin est modulada e inhibida por
las Smad 6 y 7 inhibidoras. Las Smad 1 y 5 fosforiladas interactan con un
co-Smad 4 comn y son translocadas al ncleo para iniciar la transcripcin
de los genes de respuesta de las BMP. Una protena interactuante Smad
(SIP) modula la unin del complejo Smad 1/4 al DNA. La biodisponibilidad de la BMP para su interaccin con receptores afines depende crticamente de las protenas de unin a BMP y de los antagonistas, como noggina y cordina, y tambin de los componentes de la matriz extracelular,
como colgenos I y IV y heparn sulfato. (Reimpresa, con permiso, de
Reddi AH: Role of morphogenetic proteins in skeletal tissue engineering
and regeneration. Nature Biotech 16:247-252, 1998.)
que se relacionan con las madres de Drosophila frente a las

molculas de sealizacin decapentapljica (MAD) y SMA
de nematodos193,321. Las Smad 1 y 5 son activadas por BMP y
las Smad 2 y 3 son activadas por TGF-/activina321,322. La
Smad 4, que se halla distantemente relacionada con SMAD
especficas de ligando, acta como asociado comn para las
SMAD inducidas por BMP o TGF- y forma complejos heteromricos que se translocan al ncleo e inducen la actividad
transcripcional323. Las Smad 6 y 7 actan como inhibidores
de la fosforilacin de las Smad 1 y 5. La compartimentacin
citoesqueltica de los complejos de sealizacin SMAD puede regular la diferenciacin de las clulas condroprogenitoras a condrocitos298.
Las protenas noggina, cordina y otras protenas que
unen BMP proporcionan un mecanismo adicional para determinar las respuestas biolgicas a las BMP. Originalmente
cartilaginosa
El condrocito, el nico tipo celular en el cartlago maduro,
mantiene un equilibrio estable entre la sntesis y la degradacin de los componentes de la matriz. Durante el envejecimiento y las artropatas, tales como AR y artrosis, este
equilibrio se ve alterado y la tasa de prdida de colgenos y
de proteoglucanos de la matriz supera la tasa de depsito de
molculas nuevamente sintetizadas. La destruccin del cartlago en la AR se produce, principalmente, en reas contiguas al pannus sinovial proliferante debido a la liberacin y
activacin de proteasas de las clulas sinoviales y, en cierto
modo, en la superficie del cartlago expuesta a las enzimas
degradantes de la matriz a partir de los leucocitos polimorfonucleares en los lquidos sinoviales. Adems de la accin
directa de las proteinasas, los tejidos sinoviales de la AR contribuyen de modo indirecto a la prdida del cartlago por liberacin de citocinas y de otros mediadores que actan sobre los condrocitos para producir una disregulacin de la
funcin condroctica331. Est bien establecido el papel de las
citocinas en la destruccin del cartlago en la AR a tenor de
estudios en modelos animales332. Hay datos de que los propios condrocitos pueden participar no slo respondiendo,
sino tambin produciendo varias citocinas proinflamatorias, inhibidoras y anablicas. Se cree que la destruccin del
cartlago en la artrosis est mediada por los condrocitos en
respuesta a un insulto biomecnico, que puede producirse
de modo directo o indirecto por medio de la generacin de
citocinas que estimulan la produccin de proteasas que degradan la matriz cartilaginosa. Ha sido revisada en extenso
la repercusin de las citocinas sobre la funcin condroctica, sobre todo con respecto a sus diferentes papeles en la
destruccin del cartlago35,36,333-337 (Fig. 13-4).
PROTEASAS QUE DEGRADAN LA MATRIZ
DEL CARTLAGO
Numerosas investigaciones han establecido que la degradacin del cartlago est mediada por enzimas MMP, agrecanasas y otras proteasas producidas por los propios condro-
218
GOLDRING
Condrocitos
CARTLAGO
Factores
genticos,
mecnicos,
bioqumicos
IL-1
Condrocitos
FIGURA 13-4
Papel de las proteasas derivadas del condrocito en
la destruccin del cartlago en la artrosis. Aunque en estudios in vitro e in
vivo se ha demostrado que el condrocito puede responder directamente a la
carga mecnica, a las citocinas catablicas tales como la interleucina-1 (IL-1) y
al factor de necrosis tumoral- (TNF-),
y a los productos de degradacin del
cartlago, no se han definido claramente las seales iniciadoras y su importancia relativa. (Reimpresa con permiso de
Goldring MB: Osteoarthritis and cartilage: the role of cytokines. Curr Rheumatol Rep 2:459-465, 2000.)
Agrecanasas
activas
Fibroblastos
sinoviales
IL-1
TNF-
MMP
activas
()
MEMBRANA
SINOVIAL
Macrfagos
sinoviales
TIMP
MMP latentes
MMP-14
Productos
de degradacin
del cartlago
Plasmina
uPA
(-)
Plasmingeno
Inhibidores de PA
citos en la artrosis o por las clulas sinoviales a lo largo de la

unin entre el cartlago y el pannus en la AR. Las MMP se localizan en regiones de degradacin del cartlago338-341 y se
detectan en los lquidos sinoviales y cartlago de pacientes
con artrosis y AR342-344 y en modelos animales de artritis345.
En los primeros estudios, los condrocitos se hallaban entre
las primeras fuentes identificadas de TIMP-1346,347 y se sabe
en la actualidad que sintetizan otras TIMP348,349. Por consiguiente, se supone que los condrocitos son una fuente importante de TIMP, as como de MMP, detectadas en los lquidos sinoviales de pacientes con artrosis y AR, en donde
reflejan una respuesta adaptativa al desequilibrio local debido a un aumento de la produccin de MMP activas por los
condrocitos y otros tejidos articulares350,351.
Se ha prestado la mxima atencin a las MMP de las familias de colagenasa y estromelisina porque son producidas
por condrocitos y pueden degradar de modo especfico colgenos y proteoglucanos nativos en la matriz cartilaginosa352 (Tabla 13-4). Las colagenasas implicadas en la degradacin del colgeno comprenden las colagenasas 1, 2 y 3
(MMP-1, 8, 13) y MMP de tipo I de membrana (MTI)-MMP,
o MMP-14)353-356. La expresin de MMP-13 en el cartlago de
la artrosis y AR y su capacidad para degradar de modo ms
efectivo el tipo II de colgeno sugieren un papel importante de esta enzima en la degradacin del cartlago354,357.
La MMP-3 (estromelisina-1), MMP-8, MMP-14, MMP-19, y
MMP-20 tienen tambin la capacidad de degradar la protena central del agrecn358-363.
Se ha atribuido la escisin en el enlace Asn341-Phe342
del agrecn a las acciones de las MMP46,358,364. Hay datos, no
obstante, de que la degradacin en el sitio de escisin de la
agrecanasa en Glu373-Phe342 es el fenmeno primario
en el catabolismo del agrecn mediado por los condrocitos46,365,366. Las agrecanasas candidatas son las proteasas relacionadas con la reprolisina de la a disintegrin and metalloproteinase (ADAM) family. McKie y colaboradores fueron
los primeros en describir mRNA de ADAM en condrocitos
articulares humanos367. Se identificaron actividades agrecanasa semejantes a ADAM en las membranas condrocticas368, en donde se propuso que estaran implicadas en el
procesamiento proteoltico de integrinas de la superficie
celular, fusin de membranas e interacciones intercelulares
y entre la clula y la matriz369. Con posterioridad se clonaron y caracterizaron la agrecanasa-1 y 2 como ADAM, con
dominios trombospondina-1 (ADAMTS)-4 y 5370-372. Posteriormente se observ tambin que la ADAMTS-1, originalmente caracterizada como protena asociada a la inflamacin373, era expresada por condrocitos en el cartlago como
una agrecanasa374,375. TIMP-3, pero no TIMP-1, 2 ni 4, es un
inhibidor potente de ADAMTS-4 y 5 in vitro376,377.
Otras proteasas que pueden desempear papeles en la
degradacin de varios componentes de la matriz o participar en la cascada de activacin de proteasas incluyen las gelatinasas, MMP-2 y 9, las catepsinas, y el activador del plasmingeno. Las proteasas con cistena, catepsinas B y L y la
proteasa asprtica, catepsina D, son enzimas lisosmicas
que probablemente desempean un papel secundario en la
degradacin del cartlago, por medio de la digestin intracelular de productos liberados por otras proteasas378-381. La
catepsina B puede tener tambin un papel en la degradacin extracelular de los telopptidos del colgeno, colgenos IX y XI, y agrecn382,383. Los condrocitos sintetizan y
segregan MMP en formas latentes, activadas fuera de las clulas por medio de las cascadas de activacin384-386. Una cascada importante en el cartlago se inicia por la plasmina, el
producto de la actividad del activador del plasmingeno,
que puede ser producida por el condrocito; la plasmina, a
su vez, activa la estromelisina latente (MMP-3), un activador
de las colagenasas latentes. La MT1-MMP (MMP-14) puede
servir tambin como activador de otras MMP producidas
por los condrocitos339,387.
La identificacin de los papeles precisos de estas proteasas y de sus inhibidores endgenos en la degradacin cartilaginosa mediada por el condrocito ha proporcionado la
oportunidad de elaborar tratamientos dirigidos que interfieren con las actividades de las agrecanasas388 o MMP389-392
sin alterar la homeostasis fisiolgica.
EQUILIBRIO DE LAS CITOCINAS
EN LA DESTRUCCIN DEL CARTLAGO
De las citocinas que afectan al metabolismo del cartlago, la

mayora fueron identificadas originalmente de acuerdo con
las clulas de origen, los efectos biolgicos sobre las clulas
TABLA 13-4
219
PROTEASAS DEL CONDROCITO QUE MEDIAN EN LA DEGRADACIN DE LA MATRIZ DEL CARTLAGO
Clase de proteasas
Sustratos de la matriz del cartlago
Actividad
Colgeno II
Dominio fibrilar, 3/4 del N-termino

N-telopptido (MMP-13)
Asn341-Phe342 IGD
Asn341-Phe342 IGD
Regin telopeptdica
Metaloproteasas de la matriz
Colagenasas-1, 2, 3 (MMP-1, 8, 13)
Estromelisinas-1 (MMP-3)
Gelatinasas (MMP-2, 9)
MT-MMP-1, 2, 3, 4 (MMP-14, 15, 16, 17)
Matrilisina (MMP-7)
Protena central del agrecn

Protena central del agrecn
Colgenos IX, XI
Protena de unin, FN
proMMP, proTNF
Colgenos II, XI
Proteoglucanos, protena de unin
Colgeno II
FN, agrecn, proMMP-2, 13
ProTNF
Protena de unin
COMP, protena de unin
Telopptido o cadenas de colgeno desnaturalizado

Telopptido
Agrecanasas
(ADAM-TS1, 4, 5)
Protena central del agrecn IGD
Glu373-Ala374
Glu1545-Gly1546, Glu1714-Gly1715
Glu1819-Ala1820, Glu1919-Leu1920
Agrecn, FN, proMMP

Agrecn, colgeno II, proMMP
La activacin del plasmingeno da lugar a plasmina
Colgenos IX, XI
Protena de unin, agrecn
Telopptidos (pH ptimo 4,0-6,5)
Componentes fagocitados de la ECM
En lisosomas (pH ptimo 3,0-6,0)
Serina
Activadores del plasmingeno (tPA, uPA)
Catepsina G
Cistena
Catepsinas B, L, S
Aspartato
Catepsina D
ADAM-TS1: una disintegrina y metaloproteinasa con dominios de trombospondina-1; COMP: protena oligomrica de la matriz del cartlago; ECM: matriz extracelular; FN: fibronectina; IGD: dominio interglobular; MMP: metaloproteasa de la matriz; MT-MMP: MMP de tipo membranario; proMMP: forma proenzimtica de MMP; TNF: factor de necrosis tumoral.
diana, o ambos hechos. La clonacin molecular de los genes

que codifican citocinas y la informacin disponible por medio del Proyecto del Genoma Humano ha permitido una
clasificacin ms rigurosa de las citocinas individuales en familias atendiendo a la estructura gnica y proteica. Un examen sistemtico del espectro completo de las actividades
biolgicas de las citocinas individuales y de sus miembros
familiares ha puesto de manifiesto varios principios generales en relacin con sus propiedades y actividades funcionales, que son aplicables tambin a los condrocitos. Primero,
las actividades de las citocinas individuales son pleotrpicas.
Por ejemplo, se sabe en la actualidad que las citocinas que
fueron identificadas originalmente como inmunomoduladores, como la IL-1 y el TNF-, inducen la sntesis de protenas catablicas e inflamatorias, pero tambin que regulan la
sntesis proteica en la matriz y la proliferacin celular en los
condrocitos. Segundo, las citocinas no actan solas, sino ms
bien en sinergia o colaboracin con o en oposicin a otras
citocinas por medio de redes citocnicas para regular las respuestas celulares y tisulares. Por ejemplo, la IL-1 sola o junto
con el TNF- estimula la sntesis de casi todas las proteasas
previamente descritas. Las acciones de las citocinas destructivas en el cartlago pueden verse contrarrestadas por citocinas moduladoras o factores anablicos tambin producidos
por los propios condrocitos o por otras clulas en tejidos
daados o inflamados. Tercero, hay una considerable redundancia y solapamiento en las actividades biolgicas de las
citocinas individuales. Por ejemplo, se han caracterizado como citocinas catablicas con respecto a sus capacidades para
estimular los condrocitos para que sinteticen proteasas degradantes de la matriz cartilaginosa la IL-1, el TNF-, IL-17 e
IL-18 (Tabla 13-5). Otras citocinas que se dan de modo natural pueden tener efectos moduladores o inhibidores sobre
las respuestas condrocticas a las citocinas catablicas. Investigaciones in vitro e in vivo han comenzado a clasificar las
complejidades de las redes citocnicas y a determinar cmo
puede restablecerse la homeostasis normal una vez alterada
(Fig. 13-5). El examen de la artritis inducida por colgeno de
tipo II (CIA) y otros tipos de artritis inducida en animales
transgnicos con genes expresados en exceso o suprimidos
que codifican citocinas, sus receptores, o activadores, ha proporcionado nuevos conocimientos sobre el papel de estos
factores en la destruccin del cartlago393-396.
Interleucina-1 y factor de necrosis tumoral-
Extensos estudios in vitro e in vivo han establecido que la
IL-1 y el TNF- son los principales productos de los monocitos-macrfagos responsables de la induccin de los condrocitos para que sinteticen protenas catablicas e inflamatorias. La primera descripcin de la IL-1 como reguladora de
la funcin condroctica se origina, en gran medida, del trabajo temprano de Fell y colaboradores quienes identificaron
un factor soluble que denominaron catabolina, en sobrena-
220
GOLDRING
Condrocitos
TABLA 13-5 CITOCINAS QUE REGULAN

LA DESTRUCCIN DEL CARTLAGO
Catablicas
Interleucina-1 (IL-1)
Factor de necrosis tumoral- (TNF-)
Interleucina-17
Interleucina-18
Interleucina-6
Factor inhibidor de la leucemia (LIF)
Oncostatina M
Interleucina-11
Interleucina-4
Interleucina-10
Interleucina-13
Antagonista del receptor de interleucina-1 (IL-1Ra)
Moduladoras
Inhibidoras
dantes de cultivos de fragmentos sinoviales porcinos normales no inflamados que estimulaban a los condrocitos para
degradar la matriz cartilaginosa circundante397,398. Con posterioridad se atribuyeron actividades similares en sobrenadantes de cultivos de clulas mononucleares y de membrana
sinovial399,400 a la IL-1401-403. Posteriormente se identificaron
las isoformas de catabolina como IL-1 e IL-1404. Desde dichos estudios iniciales se ha establecido la capacidad de la
IL-1 para estimular la produccin de la mayora, si no todas,
las proteasas implicadas en la destruccin del cartlago
en muchos estudios in vitro e in vivo. Los condrocitos pueden
producir IL-1 a concentraciones que inducen la expresin de MMP y de otros genes proinflamatorios y catablicos405-407. IL-1 y TNF- se colocalizan con las MMP en las
regiones superficiales del cartlago de la artrosis340. Sin embargo, no han sido identificados los inductores iniciales del
catabolismo del cartlago en la artrosis. Los estmulos potenciales incluyen estrs mecnico408 y productos de degradacin de los componentes de la ECM, incluidos fragmentos
de FN, que estimulan la produccin de proteasas que degradan la matriz en los condrocitos por mecanismos dependientes e independientes de la IL-1149,156.
Originalmente conocido como caquectina, el TNF- tiene efectos in vitro similares a los de la IL-1 sobre las funciones de los condrocitos, como la estimulacin de la produccin de proteasas que degradan la matriz409-413. Aunque la
IL-1 tiene una potencia de 100 a 1.000 veces superior al
TNF- sobre una base molecular, se pueden demostrar fuertes sinergias tanto in vitro como in vivo336,414. As, la inyeccin
intraarticular de IL-1 recombinante sola en las articulaF I G U R A 1 3 - 5 Equilibrio de citocinas en el metabolismo del cartlago. Los
mediadores solubles hacia la izquierda de
la balanza promueven la prdida de matriz
cartilaginosa. Los mediadores del lado derecho previenen la sntesis o acciones de las
citocinas catablicas y de ese modo previenen la prdida de la matriz cartilaginosa.
Los factores anablicos, incluidos el factor
de crecimiento semejante a la insulina-1
(IGF-I) y las protenas morfogenticas
seas (BMP), as como la prostaglandina E2
(PGE2) mantienen o promueven la sntesis
de la matriz del cartlago. (Adaptada, con
permiso, de Goldring MB: Osteoarthritis
and cartilage: the role of cytokines. Curr
Rheumatol Rep 2:459-465, 2000.)
ciones de ratas, ratones y conejos estimula la destruccin

del cartlago articular415,416, en algunos casos sin inflamacin
antecedente417. Sin embargo, la inyeccin de preparaciones
recombinantes de TNF- y de IL-1, o de preparaciones purificadas que contienen ambas citocinas, produce un dao
cartilaginoso ms intenso que la inyeccin de cualquiera de
dichas citocinas solas418,419. No obstante, estudios en modelos animales de AR con empleo de anticuerpos neutralizantes especficos de citocinas, receptores solubles, o antagonistas de receptores, indican que el TNF- es suficiente para
accionar la inflamacin al comienzo de la artritis, mientras
que la IL-1 tiene un papel crucial en el mantenimiento de la
inflamacin y de la erosin del cartlago336.
Tanto la IL-1 como el TNF- pueden inhibir tambin la
sntesis de proteoglucanos y del colgeno de tipo II por los
condrocitos56,409,420-422 promoviendo de ese modo la desdiferenciacin condroctica y previniendo la reparacin del
cartlago. La IL-1 y el TNF- inducen tambin la sntesis de
prostaglandina E2 (PGE2) por los condrocitos debido a un
aumento de la actividad de la ciclooxigenasa (COX-2), xido
ntrico (NO) por medio de la sintetasa inducible del xido ntrico (iNOS), fosfolipasa soluble A2 (sPLA2), y otras
citocinas, como la IL-6, factor inhibidor de la leucemia
(LIF), IL-17 e IL-18, y la quimiocina IL-8. Es interesante
sealar que la respuesta de la COX-2 inducida por la IL-1
depende del fenotipo diferenciado de los condrocitos423, y la
PGE2 se opone a los efectos de la IL-1 sobre la sntesis de la
matriz cartilaginosa al inhibir el colgeno de tipo I y al estimular la expresin gnica del colgeno de tipo II56,61,422,424.
Recientes estudios indican que los ligandos que activan
el receptor activado por el proliferador de peroxisomas
(PPAR-), como el metabolito de la prostaglandina D2,
15d-PGJ2, y ciertos frmacos antiinflamatorios no esteroides
(AINE) son capaces de oponerse a muchas de las acciones
de la IL-1 sobre los condrocitos, como la estimulacin de
iNOS, MMP-1 y MMP-13 e inhibicin de la sntesis de proteoglucano425-428.
Despus de los primeros trabajos que afirmaban que la IL-1
y el TNF- inducen el NO en los condrocitos429,430, se ha sugerido434 el papel del NO como mediador de otras respuestas
inducidas por la IL-1, incluida la inhibicin de la sntesis del
agrecn431, favorecimiento de la actividad432 de las MMP y reduccin de la sntesis del antagonista del receptor433 de la IL-1
(IL-1Ra). El NO puede aumentar tambin la susceptibilidad
de los condrocitos a la lesin por otros oxidantes como H2O2
y contribuir a la resistencia a los efectos anablicos227,228,435,436
del IGF-I. Tambin se ha implicado al NO como mediador
IL-1
TNF-
Degradacin
de la matriz
del cartlago
IL-17
IL-18
LIF
OSM
IL-6
IL-8
IL-4
IL-10
IL-13
IL-1ra
sTNF-R
IGF-I
BMP
PGE2
Sntesis
de la matriz
del cartlago
importante en la apoptosis condroctica y se ha propuesto

una asociacin entre la produccin de NO y la apoptosis en
el cartlago437,438 de la OA. Datos recientes indican que la PGE2
media directamente en la induccin de la apoptosis439 por el
NO, o que la PGE2 sensibiliza a los condrocitos a la apoptosis
inducida440 por el NO. Se ha propuesto la inhibicin de la
apoptosis condroctica por medio del iNOS o inhibidores de
caspasas como estrategia teraputica441,442 para la OA. No obstante, hay datos de que el NO puede inhibir la produccin de
citocinas o la actividad de los condrocitos443. Adems, parece
que la IL-1 protege a los condrocitos de la apoptosis inducida
por CD-95 por un mecanismo que es independiente del NO
inducido444 por IL-1. As, el equilibrio de los mediadores que
determinan la homeostasis normal es complejo, y la modulacin de sus actividades puede producir efectos positivos o
negativos sobre la funcin de los condrocitos.
Familia de citocinas IL-6
De las citocinas inducidas por la IL-1 y el TNF-, parece que la
IL-6 desempea un papel doble al aumentar IL-1Ra, el receptor de TNF soluble (sTNFR), y TIMP, mientras que favorece
tambin la funcin de la clula inmunitaria y la inflamacin.
Aunque IL-1 induce la sntesis y liberacin de IL-6, e IL-6 antisentido bloquea la inhibicin de la sntesis de los proteoglucanos en los condrocitos445 inducida por IL-1, son difciles de
observar los efectos directos de IL-6 sobre las respuestas de los
condrocitos446. Estudios recientes muestran que se requiere el
receptor de IL-6 soluble (sIL-6R) para unas plenas respuestas a IL-6 en los condrocitos in vitro447,448 y permite la estimulacin sinrgica de la actividad colagensica449 por IL-1 e IL-6.
Otros miembros de la familia IL-6, que actan todos ellos
a travs de receptores asociados con el dominio gp130, pueden tener tambin papeles moduladores (Tabla 13-5). La
IL-11 comparte varias acciones de la IL-6, como la estimulacin de la produccin de TIMP sin afectar a la produccin
de MMP por los condrocitos449,450. El LIF puede participar
en una asa de retroalimentacin positiva en el sentido de
aumentar la produccin de IL-6 por los condrocitos, y el tratamiento con IL-1, IL-6 o TNF- estimula su produccin451,452. La oncostatina M (OSM) es otro producto de los
macrfagos y de las clulas T activadas que es un miembro
de la familia citocnica IL-6. La OSM es un potente estimulador de la produccin por los condrocitos de MMP y agrecanasas y puede actuar sinrgicamente453 con IL-1. La expresin excesiva de OSM a travs de un adenovirus en las
articulaciones de la rodilla de ratn aumenta el dao cartilaginoso debido a inflamacin e hiperplasia sinoviales454.
Adems, un estudio en el que se emplearon anticuerpos
neutralizantes de la OSM para demostrar una mejora del
dao cartilaginoso en CIA y artritis inducida por pristano,
indica que la OSM producida endgenamente puede tener
un papel distinto del de la IL-1 y del TNF-455. La OSM estimula la expresin de MMP en los condrocitos por la va
JAK/STAT, ms que por las vas de activacin por estrs, p38
y JNK que median en los efectos de IL-1 y TNF-456.
Interleucina-17 e interleucina-18
Dos citocinas descubiertas recientemente, IL-17 e IL-18, son
potentes inductores de respuestas catablicas en los condrocitos457. La IL-18, producida por macrfagos, induce IL-1 y
TNF-, y promueve la artritis y la diferenciacin de las clu-
221
las T. La IL-17 es producida por linfocitos T colaboradores

de tipo 1 (Th1), o CD4+, en el lquido y tejido sinoviales. El
receptor de IL-17 es nico en el sentido de que no guarda relacin con cualquier otra familia de receptores conocida,
mientras que el receptor de IL-18 comparte homologa con
IL-1RI y tiene un dominio de sealizacin de la familia de receptores Toll-like. Tanto la IL-17 como la IL-18 aumentan la
expresin de IL-1 por los condrocitos humanos, y estimulan
tambin muchas de las mismas respuestas, como la produccin de IL-6, iNOS, COX-2 y MMP458-463. Tanto in vitro como
in vivo, la IL-17 aumenta la degradacin y suprime la sntesis
de los proteoglucanos con independencia de IL-1464,465, y las
agrecanasas, ms que las MMP, son responsables de la destruccin cartilaginosa inducida por IL-17466. La expresin
excesiva de IL-17 por adenovirus induce la prdida de proteoglucanos del cartlago en la articulacin con una erosin
cartilaginosa menor en ausencia de CIA y favorecimiento de
las erosiones cartilaginosas inducidas por CIA464. Aunque el
bloqueo con IL-17 suprime de modo significativo la destruccin articular inducida por artritis por CIA y antgeno (AIA),
el favorecimiento de este efecto por el bloqueo concomitante con TNF demuestra el requerimiento de sinergia con
otras citocinas464,467. En modelos animales, la deficiencia de
IL-18, el bloqueo con anticuerpo neutralizante de IL-18, o la
protena de unin a IL-18, reduce la destruccin del cartlago, as como la inflamacin468.
Citocinas inhibidoras
La IL-4, la IL-10 y la IL-13, as como la IL-1Ra que se da de modo natural, son clasificadas como citocinas inhibidoras porque
disminuyen la produccin y actividades de las citocinas catablicas y proinflamatorias en los condrocitos in vitro y suprimen
la destruccin del cartlago in vivo35,334,336,457,469 (Tabla 13-5)
IL-4 e IL-10 inhiben las proteasas que degradan el cartlago
e invierten algunos efectos de las citocinas catablicas in
vitro470-475, y juntas producen una supresin sinrgica de la destruccin del cartlago in vivo476-478. IL-1Ra es capaz de bloquear
las acciones de IL-1 si se aade a concentraciones suficientemente elevadas in vitro y se encuentra entre los primeros agentes a desarrollar para el tratamiento con anticitocinas479,480. La
IL-1Ra puede ser producida por las mismas clulas que segregan IL-1 y existe en al menos tres isoformas, entre ellas una
forma intracelular481. Se ha demostrado que IL-4, IL-10 e IL-13
aumentan la produccin de IL-1Ra y disminuyen la produccin y las acciones de las citocinas proinflamatorias482,483. As,
las citocinas inhibidoras pueden tener efectos directos sobre
el metabolismo del cartlago y efectos indirectos al mediar en
la produccin y acciones de las citocinas catablicas.
Quimiocinas
Est bien establecido el papel de las quimiocinas en los tejidos de la AR; su induccin por citocinas proinflamatorias,
como IL-1, TNF-, IL-17, IL-18 y OSM, se asocia con el reclutamiento de leucocitos en sitios de inflamacin y la modulacin de las respuestas y acciones del fibroblasto sinovial.
Un trabajo reciente indica que las quimiocinas son capaces
de modular las funciones condrocticas asociadas con la degradacin cartilaginosa. Los condrocitos, cuando son activados por IL-1 y TNF-, expresan varias quimiocinas presentes
en elevados niveles en las articulaciones artrticas y tienen
tambin receptores que posibilitan las respuestas a algunas
Condrocitos
TES), y el oncogn relacionado con gro (GRO), da lugar

al aumento por regulacin de MMP-3. Yuan y colaboradores485 demostraron que tanto los condrocitos normales como los de la artrosis expresan las quimiocinas C-C, MCP-1,
factor inhibidor de macrfagos (MIF)-1, MIP-1, y RANTES, cuyos niveles aumentan por IL-1 o TNF-, y que
RANTES aumenta la expresin de su propio receptor, CCR5.
Tambin demostraron que MCP-1 y RANTES aumentan la
expresin de MMP-3, inhiben la sntesis de proteoglucanos y
favorecen la liberacin de proteoglucano de los condrocitos485. Los receptores de RANTES, CCR3 y CCR5, pero no
CCR1, son expresados en el cartlago normal, mientras que
los tres receptores son expresados en el cartlago artrosis o
despus de la estimulacin de los condrocitos normales486
por la IL-1. Adems, RANTES induce la expresin486 de
iNOS, IL-6 y MMP-1. Un trabajo ms reciente ha demostrado
la expresin de otro receptor quimiocnico, CXCR4, por los
condrocitos pero no por los fibroblastos de la sinovial, y que
su ligando, el factor derivado de las clulas estromales-1
(SDF-1), aumenta la sntesis de MMP-3 pero no de487 MMP-1.
de estas quimiocinas (Tabla 13-6). El primer informe de

expresin de receptores funcionales de quimiocina CC y
CXC (CCR y CXCR), incluidos CCR1, CCR2, CCR3, CCR5,
CXCR1, y CXCR2, sobre los condrocitos fue por Borzi y colaboradores484, quienes demostraron que la interaccin de
estos receptores con sus correspondientes ligandos, protena
quimiotaxina de monocitos (MCP)-1, expresada y segregada
por las clulas T normales y regulada por activacin (RAN-
TABLA 13-6 QUIMIOCINAS Y RECEPTORES

EN LOS CONDROCITOS
Nombre
funcional
Nombre
sistemtico
Receptor
quimiocnico
Gro
IL-8
MCP-1
MIP-1
MIP-1
RANTES
SDF-1
CXCL1
CXCL8
CCL2
CCL3
CCL4
CCL5
CXCL12
CXCR1, CXCR2
CXCR1, CXCR2
CCR2
CCR1, CCR5
CCR5
CCR1, CCR3, CCR5
CXCR4
VAS DE SEALIZACIN Y FACTORES

DE TRANSCRIPCIN IMPLICADOS
EN EL METABOLISMO DEL CARTLAGO
Gro: oncogn relacionado con el crecimiento; IL-8: interleucina-8; MCP-1: protena quimiotaxina monocito-1; MIP-1: protena inhibidora de macrfagos-1; RANTES:
quimiotctico expresado y segregado por las clulas T normales y regulado por activacin; SDF-1: factor de crecimiento derivado del estroma-1. Las quimiocinas se clasifican de acuerdo con las posiciones de las dos primeras cistenas (C) de las 4 cistenas N-terminales conservadas: ligando de quimiocina CC (CCL), las dos primeras
cistenas se hallan adyacentes; ligando de quimiocina CXC (CXCL), las dos primeras cistenas estn separadas por el aminocido X, que es distinto a la cistena.
CXCR: receptor de quimiocina CXC; CCR: receptor de quimiocina CC.
Aunque los receptores de IL-1 y TNF- y molculas adaptadoras asociadas son distintos, comparten la capacidad de activar algunas de las mismas vas de sealizacin (Fig. 13-6).
Estas vas incluyen la va de la proteincinasa activada por estrs (SAPK), tambin denominada C-jun N-terminal cinasa (JNK) y la proteincinasa activada por mitgenos p38
IL-1
IL-1RAcP
gp130
IL-1R1
TIR
JAK
JAK
PI3K
TIR
MYD88
MYD88
St
DD
IRAK
3
at
DD
IRAK2
TRAF 6
RIP
MEKKI
MKK3/6
MKK4/7
NIK
p38 MAPK
SAPK/JNK
IKK1/2
AKT
IB
IB
P
Fos
P
ATF-2
P
P ET S
P
Jun
P
NFB
P
P
Stat3
FIGURA 13-6
Vas de sealizacin intracelulares activadas por la interleucina-1 (IL-1) en los condrocitos. La unin de IL-1 al receptor de tipo I de IL-1
(IL-1R1) lleva al reclutamiento de la protena IL-1R accesoria (IL-1RacP). Los dominios del receptor citoplsmico
Toll/IL-1 (TIR) reclutan a continuacin MyD88 por medio de TIR, y el dominio de muerte (DD) MyD88 recluta,
a su vez, las cinasas asociadas al receptor de IL-1 (IRAK e
IRAK2) al complejo del receptor antes de ser rpidamente fosforilado y degradado. Las IRAK median la oligomerizacin del factor asociado al receptor TNF 6 (TRAF)-6,
iniciando varias cascadas de proteincinasas, y las principales de ellas implican: 1) las proteincinasas activadas por estrs, p38 proteincinasa activada por mitgenos (MAPK), y
c-Jun N-terminal cinasa (JNK), que lleva a la activacin de
los factores protena activadora-1 (AP-1) (c-Fos/c-Jun),
factor activador de la transcripcin-1 (ATF-2) y factor E
Twenty Six (ETS), entre otros factores de transcripcin, y
2) inhibidor de las cinasas de kappa b (IB) (IKK)-1 y 2,
que llevan a la activacin del factor nuclear kappa B
(NFB). El factor de necrosis tumoral estimula tambin
estas vas, pero por medio de TRAF2 y 5. Otras vas de
sealizacin pueden influir tambin sobre las respuestas
de los genes diana, como la fosfatidilinositol 3-cinasa
inducida por el factor de crecimiento o por quimiocina
(PI3K) por medio de la serina/treonina cinasa, Akt/proteincinasa B, y la cinasa activadora de janus inducido por
citocinas gp130 (JAK)/transductor de seales y activador
de la va de transcripcin (STAT). Las respuestas de los
genes diana dependen de la presencia de secuencias de
DNA en los promotores respectivos que se unen a los
diversos factores de transcripcin.
at
3
St
GOLDRING
Stat3
222
Translocacin nuclear
Sp1 B
Transcripcin basal
Unin de DNA
CBP
B
Transactivacin del gen diana
(MAPK)488; la va de IB cinasa489,490; y la va de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI-3K)491-493, y hay intercomunicacin entre

estas vas494,495. Las molculas adaptadoras especficas implicadas en las vas inducidas por los receptores de TNF-, que
son miembros de la superfamilia de receptores de TNF, son
diferentes de las empleadas por las vas de sealizacin de
IL-1496. La va del receptor de TNF utiliza el factor
asociado al receptor de TNF (TRAF2), TRAF6 y la proteincinasa que interacciona con el receptor (RIP), mientras que
la va del receptor de IL-1 emplea TRAF6, cinasa asociada al
receptor de IL-1 (IRAK) e intermediario de sealizacin
conservado evolucionariamente en las vas Toll (ECSIT)
como molculas adaptadoras491,497,498. La sealizacin por
medio de TNF-RI asociado con el receptor de dominios de
muerte asociados con el receptor de TNF (TRADD) activa
la apoptosis, mientras que la sealizacin de TNF-RII por
medio de TRAF2 activa JNK y el factor nuclear kappa B
(NFB)499.
Las SAPK son una subfamilia de la familia de cinasas regulada por seales extracelulares (ERK) de serina/treonina
cinasas, pero a diferencia de las MAPK, Erk-1 y Erk-2, son
activadas dbilmente por factores de crecimiento. En los
condrocitos est implicada la cascada p38 MAPK en las vas
de sealizacin que median en la induccin de la expresin
de varios genes diferentes por IL-1 y TNF-423,500-504 as como
por IL-17458,505. En un modelo de cultivo de degradacin del
cartlago, la degradacin a corto plazo inducida por IL-1 de
glucosaminoglucanos (GAG) y la inhibicin de la sntesis de
proteoglucanos no se ve afectada por el inhibidor de p38
MAPK, SB203580, en incubaciones de 24 horas de duracin, aunque se previene la degradacin del colgeno despus de 2 semanas506. Sin embargo, se ha demostrado que
un inhibidor ms selectivo de p38 MAPK protege en cierto
modo frente a la destruccin del cartlago en el modelo de
rata AIA507. La inhibicin de p38 MAPK invierte tambin
parcialmente la supresin mediada por IL-1 de la expresin
gnica del colgeno de tipo II en los condrocitos129. Cambios en los perfiles de integrinas en la superficie celular y la
regulacin de las protenas que se unen a la matriz pueden
influir tambin en las interacciones condrocito-matriz que
regulan vas de sealizacin alternas508.
En los condrocitos articulares, las regiones promotoras o
favorecedoras de los genes especficos de los condrocitos,
como colgeno de tipo II y agrecn, interactan con factores de transcripcin positivos o negativos que determinan la
expresin especfica del estadio del desarrollo y del tejido
durante la condrognesis (Tabla 13-7). Los motivos de
unin para el factor de transcripcin Sp1 ubicuo se hallaban entre los primeros identificados en los genes del colgeno de tipo II509-511 y un trabajo reciente ha demostrado
que Sp3 reprime la transactivacin mediada por Sp1 de la
actividad promotora512. Los sitios E-casete, que son de unin
de consenso para las protenas bsicas hlice-bucle-hlice
(helix-loop-helix) (HLH), se hallan presentes tanto en las regiones promotora como favorecedora, y el sitio E-casete
conservado (CAGGTG) en el promotor interacta tambin
con la protena homeodominio del dedo de cinc, factor de
unin a E2-casete (EF1), que reprime la actividad constitutiva del promotor del colgeno de tipo II en la rata513. La
protena del dedo de cinc, cKrox, activa la transcripcin del
colgeno de tipo II en los condrocitos diferenciados pero
inhibe la actividad constitutiva en clulas subcultivadas514.
La protena Sox9 del grupo de alta movilidad (HMG) de-
223
TABLA 13-7 FACTORES DE TRANSCRIPCIN

IMPLICADOS EN LA REGULACIN
DE LAS RESPUESTAS DE LOS CONDROCITOS
Inducidos por citocinas
Modulados por diferenciacin
NFB
Familia AP-1 (c-Fos/c-Jun)
C/EBP, C/EBP
ETS (Ets-1, PEA-3, ESE-1)
Egr-1
(RAR/RXR)
STAT
HMG (Sox9, L-Sox5, Sox6)

Runx2 (Cbfa1)
bHLH (scleraxis, twist, EF1)
Homeobox (Hox-C8, Msx2, Dlx-2)
Receptores del cido retinoico
SMAD
Protenas del dedo de cinc (cKrox, AP2,
Sp1/3, CRYBP1)
ETS (Erg, C-1-1)
NFATp(c2)
AP-1: protena activadora-1; AP2: protena activadora-2; BHLH: hlice-bucle-hlice

bsica; Cbfa1: factor de unin a la parte central a1; C/EBP: protena de unin favorecedora de CCAAT; CRYBP1: protena de unin cristalina-1 A; EF-1: factor de unin
a E2-box; Dlx: distal-less; Egr-1: gen de respuesta de crecimiento temprano; ETS: E
twenty-six; ESE-1: factor ETS especfico del epitelio; HMG: protenas del grupo de
alta movilidad; homlogos de mamfero de madres de Drosophila frente al gen decapentapljico (Mad); NFAT: factor nuclear de clulas T activadas; NFB: factor nuclear kappa B; PEA: protena de unin A favorecedora de polioma; Runx: protena de
unin con dominio runt; SMAD: protena aceptora transductora de seal; SOX: protena HMG-box relacionada con SRY; STAT: transductor de seales y activador de
transcripcin.
sempea un papel clave en la formacin y mantenimiento

del cartlago al permitir la transcripcin de los genes especficos del cartlago, como los colgenos de tipo II y IX, agrecn, y protena sensible al cido retinoico derivada del cartlago (CD-RAP)515-518. La protena Sox9 activa la
transcripcin del colgeno de tipo II al unirse al primer
favorecedor intrnico por medio de su dominio de unin al
DNA HMG y acta de modo cooperativo con L-Sox5 y Sox6
para regular la condrognesis in vivo519,520. Parece que los
efectos anablicos de IGF-I, BMP-2 y bFGF estn mediados,
al menos en parte519,521-524, por Sox9.
La protena homeobox, distal-less (Dlx)-2, que es estimulada
por BMP-2, acta tambin por medio del favorecedor intrnico para aumentar la expresin del colgeno de tipo II525.
Se ha demostrado que la activacin corriente abajo de los
factores de transcripcin NFB, de la protena de unin al
favorecedor CCAAT (C/EBP), STAT, ETS, y familias Jun/
Fos es importante para la expresin de los genes inducibles
por IL-1 y TNF-, como MMPS, COX-2 e iNOS504,526-530. Los
factores de transcripcin inducidos por IL-1 pueden suprimir tambin la expresin de COL2A1 y de otros genes
especficos de los condrocitos531,532 (Tabla 13-7). En estudios
en los que se ha demostrado que las deleciones gnicas o la
expresin en exceso de IL-1 o de TNF- no lleva a un desarrollo esqueltico anormal se sugiere que estas citocinas no
se hallan implicadas en la formacin del cartlago articular.
Sin embargo, la remodelacin del cartlago iniciada en respuesta a un traumatismo o inflamacin puede implicar la
inactivacin de algunos de los factores de transcripcin condrognicos. La regulacin por los factores de transcripcin
inducidos por citocinas puede implicar interacciones directas o indirectas con otros factores reguladores que promueven el fenotipo condrognico, como los miembros de la
protena HMG-box relacionada con SRY (SOX)533,534 y familias HLH513,535-537 y los que suprimen la diferenciacin con-
224
GOLDRING
Condrocitos
droctica, como c-Fos538,539, el factor nuclear de las clulas T

activadas p(c2) (NFATp[c2])540, el receptor del cido retinoico541, los factores de transcripcin del dedo de cinc, la
protena 60 del dedo de cinc (Zfp60)542 y la protena de
unin cristalina A-1 (CRYBP1)543 y la protena activadora-2
(AP-2)544,545. Diferentes factores ETS pueden tener efectos
positivos o negativos sobre la transcripcin de genes especficos del cartlago546. Se ha propuesto que la inhibicin de la
expresin de Sox9 por IL-1 determina la regulacin de la
transcripcin del gen COL2A1 por estas citocinas523,534,547,
aunque no siempre se correlaciona523,539,548 la disminucin
por regulacin de Sox9 y la expresin COL2A1523,539,548. Datos recientes indican que la expresin excesiva de Sox9 en
los condrocitos puede aumentar o disminuir la transcripcin de COL2A1, dependiendo de su concentracin y del
estado de diferenciacin de las clulas549.
La observacin de que Cbfa1/Runx2, EF-1, C/EBP y
AP-2 se hallan muy expresadas en el cartlago hipertrfico550
sugiere que es necesaria la disminucin por regulacin de
los genes especficos de los condrocitos antes de que se pueda producir la mineralizacin. Por ejemplo, Cbfa1/Runx2,
el denominado gen especfico osteoblstico, estimula la
diferenciacin terminal de los condrocitos551,552 y aumenta la expresin del colgeno de tipo X y de MMP-13 en los
condrocitos hipertrficos553-555. Igualmente, se requiere
Cbfa1/Runx2 para la induccin por IL-1 de la transcripcin
del gen MMP-13 en los condrocitos articulares527 y se asocia
con SMAD para regular el gen del colgeno de tipo X en
respuesta a las BMP556. Se produce una intercomunicacin
entre Smad2 y las vas Erk1/2 y p38 MAPK durante la expresin del gen del agrecn inducida por el TGF- en la lnea
celular condroprogenitora ATDC5557. El factor de transcripcin T-box, Brachyuri, otro factor que se halla aumentado
por regulacin por BMP-2 durante la diferenciacin inducida por FGFR3 de la lnea celular C3H10T1/2 a condrocitos558. En conjunto, stos y otros hallazgos sugieren la complejidad de las vas de sealizacin y de los factores de
transcripcin corriente abajo implicados en la regulacin
de la expresin gnica en los condrocitos.
Papel del condrocito en la reparacin
del cartlago
CONDROCITO EN PROCESO DE ENVEJECIMIENTO
La funcin del condrocito, incluidas las actividades mittica

y sinttica, se deteriora con la edad559. Los cambios en la sntesis de la matriz llevan a unos agregados pequeos e irregulares del proteoglucano debido a un menor tamao de
las molculas de agrecn y a unas protenas de unin menos
funcionales560. Se produce tambin una rigidez de la red de
colgeno debido a entrecruzamiento de la pentosidina no
mediado por enzimas561. Los cambios degenerativos suelen
deberse, generalmente, a acciones de las proteasas y son, al
menos parcialmente, las consecuencias acumuladas de condiciones adversas, como insultos mecnicos o inflamacin,
a las cuales el condrocito se halla expuesto durante toda la
vida. Las deficiencias en las protenas de la matriz cartilaginosa desestructuran tambin las interacciones condrocitomatriz que son importantes para la supervivencia celular562.
Los condrocitos muestran tambin una reduccin relacionada con la edad en la respuesta anablica al IGF-I224, posi-
blemente debida a una mayor sntesis de IGFBP-3, que es

antiproliferativa214. En efecto, los condrocitos de donantes
de edad avanzada dependen mucho de IGF-I y de IGF-II
para su supervivencia206. La reduccin de la cifra de condrocitos puede atribuirse tambin a un aumento de la
muerte celular con la edad. Aunque la muerte celular programada, o apoptosis, aumenta con la edad en ratas y ratones adultos, sta puede deberse al crecimiento esqueltico
que se produce durante la vida en estos animales563. Sin embargo, en el cartlago adulto humano, la eliminacin de las
clulas apoptticas no parece constituir un fenmeno generalizado564. Un trabajo reciente sugiere que los condrocitos en proceso de envejecimiento, de modo similar a lo que
sucede en otras clulas, sufren una senescencia replicativa
progresiva, detectada como actividad -galactosidasa y una
disminucin de la longitud telomrica565. En estudios epidemiolgicos en los que se demuestra una fuerte asociacin
entre la edad y la artrosis se sugiere que la reduccin en la
capacidad de los condrocitos en proceso de envejecimiento
para mantener y restablecer el cartlago articular contribuye al desarrollo y progresin de esta artropata566.
ESTRATEGIAS TERAPUTICAS DIRIGIDAS
A LOS CONDROCITOS
Los factores de crecimiento y diferenciacin son herramientas obvias para favorecer la reparacin del cartlago567.
Por ejemplo, la inyeccin de BMP-2 en las articulaciones de
la rodilla murinas estimula la sntesis de proteoglucano sin
contrarrestar los efectos perjudiciales de IL-1 sobre la sntesis y contenido de proteoglucanos300. De modo similar, el
IGF-1 es un inductor efectivo de la reparacin del cartlago
en un modelo de artrosis canino si se administra con el inhibidor catablico polisulfato de pentosn568. Aunque la inyeccin de TGF- libre o la liberacin mediada por adenovirus de TGF- en las cavidades articulares puede tener
efectos perjudiciales286,569, la introduccin de TGF- encapsulado en liposomas en una matriz de fibrina directamente
en defectos de grosor parcial produce cicatrizacin en el
cartlago articular adulto570.
Se ha empleado el trasplante autlogo de condrocitos con
un cierto xito para reparar lesiones cartilaginosas pequeas
en adultos jvenes con lesiones de causa deportiva571. Sin embargo, la intervencin quirrgica requerida para retirar el
cartlago puede producir un mayor dao, y la expansin de
los condrocitos aislados causa desdiferenciacin. As, se ha
propuesto la transferencia gnica ex vivo como estrategia
para favorecer este procedimiento. Se han desarrollado planteamientos para la liberacin de BMP y otros factores en armazones sintticos o de portadores naturales572-574. La BMP-2
implantada en un portador de colgeno promueve la reparacin de defectos de grosor total del cartlago articular en un
modelo animal575. Se ha propuesto la transferencia de genes
que codifican factores anablicos para los condrocitos antes
del trasplante como estrategia adicional para promover la sntesis de matriz especfica del cartlago576. En efecto, la induccin de la sntesis de IGF-I, TGF-, BMP-2 y BMP-7 por transferencia gnica aumenta la sntesis de proteoglucanos del
cartlago y de colgenos en condrocitos cultivados281,574,577-579.
Se han seleccionado como dianas la IL-1 y el TNF- para el
tratamiento gnico en la AR. Los ensayos clnicos iniciales
probaron la liberacin ex vivo de IL-1Ra empleando vectores retrovricos580,581. Sin embargo, la liberacin ex vivo por
medio de sinoviocitos selecciona como diana los sinoviocitos de tipo B, mientras que la liberacin ex vivo por medio
de los condrocitos da lugar a una expresin gnica transitoria. La liberacin gnica in vivo es una estrategia ms prometedora para inhibir la destruccin del cartlago582. Se han
obtenido resultados prometedores por medio de la liberacin intraarticular de vectores adenovricos que expresan
receptores solubles de IL-1, TNF-, IL-4 e IL-10, solos o en
combinacin477,583-587. La transferencia gnica de combinaciones de factores anablicos y de citocinas inhibidoras en
combinacin con planteamientos de ingeniera gentica
del cartlago pueden posibilitar la reparacin de defectos
importantes en pacientes con AR o artrosis avanzada y prevenir igualmente un dao posterior573,582. El empleo de clulas condroprogenitoras derivadas de la mdula sea como
vehculos de liberacin gnica en el sitio del dao cartilaginoso es una estrategia prometedora para el futuro588.
Resumen y conclusin
Los condrocitos, que constituyen el componente celular
nico en el cartlago articular adulto, son responsables del
mantenimiento de los componentes de la ECM en un estado de bajo recambio. La composicin y la organizacin de
las macromolculas de la matriz, que son exclusivas de este
tejido, son determinadas durante la diferenciacin condroctica en el desarrollo embrionario y posnatal del cartlago.
Los condrocitos adultos existen en un ambiente hipxico
en el interior del cartlago articular, son relativamente inactivos metablicamente (debido, en parte, a la ausencia de
vasos sanguneos y de nervios), y exhiben una morfologa
redondeada que refleja su estado quiescente. Se han desarrollado modelos de cultivo de condrocitos con la finalidad
de mantener fenotipos diferenciados, caracterizados por los
constituyentes principales de colgeno y proteoglucano,
colgeno de tipo II y agrecn. Los condrocitos interactan
con componentes especficos de la ECM por medio de integrinas, anexinas y CD44 en la superficie celular. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que los condrocitos articulares adultos son capaces de responder a los estmulos
biolgicos y mecnicos, ya sean anablicos o catablicos.
Los factores anablicos incluyen miembros de la familia
TGF-/BMP e IGF-I. Los factores catablicos incluyen citocinas proinflamatorias, como IL-1, TNF-, IL-17 e IL-18,
que estimulan la sntesis de proteasas que degradan la matriz, como las MMP y agrecanasas, e inhiben la sntesis de
protenas de la matriz. Miembros de la familia de citocinas
IL-6, como la propia IL-6, OSM y LIF, y quimiocinas, incluida la IL-8, actan sinrgicamente con las citocinas catablicas o modulan las respuestas condrocticas. Las citocinas
inhibidoras, como IL-4, IL-10, IL-13 e IL1Ra, atenan las acciones de las citocinas catablicas. Se han aclarado muchas
de las vas de sealizacin y de los factores de transcripcin
que median en las respuestas de los condrocitos a estas citocinas, pero el modo en que se orquestan las funciones condrocticas especficas es complejo y an no est plenamente
comprendido. Aunque los condrocitos in situ son capaces
de responder tanto a los factores catablicos como anablicos, no son capaces de mediar en una reparacin efectiva de
las lesiones extensas del cartlago. As, una mejor comprensin del modo de funcionamiento del condrocito articular
adulto dentro de su ambiente nico servir de ayuda para el
225
desarrollo de estrategias racionales con el fin de proteger el

cartlago del dao resultante de la artropata.
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14
N AT H A L I E B U R G M I C H A E L H . P I L L I N G E R S T E V E N B . A B R A M S O N
os leucocitos polimorfonucleares constituyen una familia de clulas de origen hematopoytico que comparten la caracterstica de un ncleo multilobulado.
Tambin comparten la propiedad de poseer poblaciones
muy desarrolladas de grnulos intracitoplsmicos, que son
divisibles en subgrupos y distintos entre los tipos celulares.
La presencia de estos grnulos permite la posterior designacin de leucocitos polimorfonucleares como granulocitos. A tenor de las propiedades de tincin histocitoqumica
de sus respectivos grnulos, se han identificado tres clases
de leucocitos polimorfonucleares: neutrfilos, eosinfilos y
basfilos. Mientras que los grnulos del neutrfilo, conocido tambin como neutrfilo polimorfonuclear (PMN), se
tien con colorantes neutros, los grnulos de los eosinfilos
se tien de modo ms efectivo con colorantes cidos, como
la eosina, y los basfilos con colorantes bsicos. En una tincin policromtica estndar de Wright de una extensin de
sangre perifrica, el citoplasma de los neutrfilos, eosinfilos y basfilos se muestra de color azul-rosa, rosa y azul, respectivamente. Estas clases de leucocitos polimorfonucleares
difieren no slo con respecto a su aspecto, sino tambin a su
bioqumica y funcin. Los leucocitos polimorfonucleares
comprenden una parte importante del sistema de la inmunidad innata del organismo: sus respuestas a organismos extraos, antgenos, o ambos, se hallan preprogramadas y no
dependen de una exposicin previa a la partcula. Este captulo revisa las caractersticas ms destacadas de los neutrfilos y eosinfilos.
Neutrfilos
Los neutrfilos son la primera lnea de defensa del cuerpo
frente a los invasores extraos y constituyen el principal tipo
celular implicado en la enfermedad inflamatoria aguda, as
como en algunas formas de la enfermedad inflamatoria crnica. La importancia de los neutrfilos en la defensa bacteriana se demuestra por los pacientes que tienen defectos hereditarios en la funcin neutrfila y se muestran proclives a
infecciones repetidas y con frecuencia graves. Los neutrfilos son los leucocitos ms prevalentes en el torrente circulatorio, y constituyen tpicamente ms del 50% de todos los
leucocitos de la sangre. Durante la infeccin bacteriana, el
porcentaje de neutrfilos puede aumentar hasta el 80% o
ms. Por el contrario, las concentraciones tisulares de
neutrfilos en reposo (inactivos) parecen ser bastante bajas.
As, se puede pensar que los neutrfilos son clulas de vigilancia, que barren por la sangre y escudrian en busca de
infecciones u otros fenmenos inflamatorios. Sin embargo,
la capacidad de los neutrfilos para destruir organismos
extraos va acompaada, en algunas circunstancias, por
una capacidad para la destruccin del tejido del husped.
MIELOPOYESIS Y ELIMINACIN
DE LOS NEUTRFILOS
La mayora de neutrfilos en la sangre se halla tambin presente en la mdula sea, en donde hasta el 60% de la capacidad hematopoytica puede estar dedicada a la produccin
de neutrfilos. Hasta 1011 neutrfilos por da pueden ser
liberados al torrente sanguneo. El desarrollo de los neutrfilos en la mdula sea requiere unos 14 das, y toma su origen en la clula madre hematopoytica. Las clulas madre
destinadas a convertirse en neutrfilos se diferencian, primero, en mieloblastos, que retienen la capacidad para convertirse en eosinfilos y basfilos, as como neutrfilos. La
posterior diferenciacin lleva al promielocito neutroflico,
precursor dedicado del neutrfilo, y contina por los estadios de los mielocitos neutrfilos, metamielocito, clula en
cayado, y neutrfilo maduro. En el estadio de metamielocito
cesa la mitosis del neutrfilo, mientras que contina el desarrollo del neutrfilo y la organizacin de los grnulos. Los
neutrfilos se hallan diferenciados terminalmente; ni se dividen, ni maduran despus de su liberacin de la mdula.
Dado el origen de los neutrfilos en una clula madre
pluripotente y las fases precisas de su desarrollo, los mecanismos que regulan la diferenciacin del neutrfilo son de
considerable inters. Aunque incompletamente comprendido, los estudios han subrayado el papel de un complemento particular de citocinas que parece dirigir las clulas
iniciales hacia el desarrollo del neutrfilo. Entre los descritos hasta la fecha, los principales son el factor estimulante
de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocito-macrfago (GM-CSF)1.
Los neutrfilos liberados de la mdula tienen una semivida en la sangre de, aproximadamente, 6 horas, con una semivida tisular slo marginalmente algo mayor. La elevada
produccin y corta semivida de los neutrfilos implica que
deben existir mecanismos de eliminacin de los neutrfilos.
stos, cuando se hallan expuestos a estmulos apropiados,
como el factor de necrosis tumoral (TNF-) y ligando de
Fas (CD95), sufren apoptosis, o muerte celular programada2,3. Los neutrfilos senescentes o apoptticos son eliminados en gran medida por los macrfagos del hgado y del
bazo (sistema reticuloendotelial). Sigue siendo materia de
especulacin si los neutrfilos tisulares son eliminados principalmente por medio de macrfagos locales.
MORFOLOGA Y CONTENIDO DE LOS NEUTRFILOS
Los ncleos de los neutrfilos tienden a tener un mayor nmero de lbulos que los de otros polimorfos, tpicamente
de tres a cinco. La naturaleza multilobulada de este ncleo
refleja una condensacin de cromatina, que sugiere que los
neutrfilos podran ser incapaces de transcripcin. Sin embargo, hoy da se sabe que los neutrfilos retienen la capa239
240
BURG
cidad para una sntesis constitutiva y estimulada de protenas, aunque a una velocidad limitada.
Los grnulos de los neutrfilos identificables por las tinciones histoqumicas clsicas constituyen dos clases. Los grnulos primarios de los neutrfilos se forman primero y, en
virtud de sus tendencias tintoriales, son denominados tambin grnulos azurfilos. Estos grnulos son ovales o redondos y varan en tamao. Son similares, y funcionalmente
equivalentes, a los lisosomas de otras clulas. Por el contrario, los grnulos secundarios de los neutrfilos constituyen
una poblacin nica de los neutrfilos, hecho reflejado en
la nomenclatura alternativa de grnulos especficos empleada
con frecuencia para describir estas estructuras. Es caracterstica de los grnulos azurfilos la presencia de mieloperoxidasa, enzima que cataliza la formacin de cido hipocloroso a partir de cloruro en presencia del anin superxido
(O2)4. En efecto, la presencia de grandes cantidades de esta
enzima en los grnulos azurfilos presta a las colecciones de
neutrfilos (pus) su tpico color amarillo-verdoso. En lnea
con su papel como lisosomas, los grnulos azurfilos contienen tambin una variedad de proteasas y de otras enzimas,
como elastasa, lisozima, fosfatasa cida y catepsinas, as como enzimas dirigidas a los cidos nucleicos y azcares. Una
familia de proteasas particularmente importante que se encuentra en los neutrfilos es la de las metaloproteasas de la
matriz (MMP), que incluye la colagenasa-2 de neutrfilos
(MMP-8), gelatinasa-B (MMP-9) y estromelisina (MMP-3).
En contraste con los grnulos azurfilos, los grnulos
especficos poseen un conjunto amplio de protenas asociadas a la membrana que incluyen citocromos, molculas de
sealizacin y receptores. As, los grnulos especficos constituyen un reservorio de protenas destinadas a las superficies topolgicamente externas, tanto de las propias vacuolas
fagocticas como de la membrana plasmtica4.
Un estudio posterior ha confirmado la existencia de dos
clases adicionales de vesculas5. Los grnulos de gelatinasa
son casi idnticos en tamao a los grnulos especficos y
comparten algunas protenas en comn con ellos. Como su
nombre implica, no obstante, los grnulos de gelatinasa son
notables por sus elevadas concentraciones de gelatinasa,
una enzima latente con capacidad para la destruccin tisular6. Las vesculas secretorias son ms pequeas y ms ligeras
que las de otras clases y no parece que contengan enzimas
proteolticas4. Ms bien, son notables por una extensa serie
de protenas asociadas a la membrana, que incluyen receptores por lo dems identificados en la membrana plasmtica7. stos y otros datos sugieren que la vescula secretoria es
un reservorio de protenas de la membrana plasmtica de
los neutrfilos.
Tanto los grnulos azurfilos como los especficos contienen tambin protenas y pptidos antimicrobianos que son
la piedra angular de la inmunidad innata. Queda fuera del
mbito de esta revisin realizar una descripcin detallada
del arsenal del neutrfilo frente a los invasores extraos,
pero merecen mencin algunos de los mecanismos de accin aclarados ms recientemente. La elastasa, mencionada
previamente, ayuda a la destruccin de las bacterias gramnegativas por medio de la degradacin de la protena A de
la membrana externa (OMP-A), como han demostrado Belaaouaj y colaboradores8. Los ratones deficientes en elastasa
son ms susceptibles a la infeccin por organismos gramnegativos (pero no grampositivos) que los ratones de tipo
natural. Las defensinas, normalmente localizadas en los gr-
nulos azurfilos, se encuentran en concentraciones de miligramos por mililitro en la vacuola fagoctica (vase a continuacin) y permeabilizan las membranas celulares diana.
La protena bactericida inductora de permeabilidad (BPI),
tambin localizada en los grnulos azurfilos, acta de modo concertado con las defensinas; neutraliza potentemente
la endotoxina y es citotxica a las bacterias gramnegativas9.
La BPI favorece tambin la actividad de la fosfolipasa A2 secretora (sPLA2), que tiene actividad frente a las bacterias
gramnegativas y grampositivas. La lactoferrina (que se encuentra en los grnulos especficos) priva a los microorganismos de hierro y tiene efectos antivricos y antibacterianos.
Las proteasas de los neutrfilos desempean papeles
importantes que van ms all de sus efectos antimicrobianos:
pueden tambin amplificar o amortiguar la respuesta inmunitaria innata, as como la adaptativa. Por ejemplo, la lactoferrina liberada durante la fagocitosis puede inhibir la proliferacin de los cultivos linfocticos mixtos al disminuir la
liberacin de interleucina-2 (IL-2), as como del TNF- y de
la IL-19a. Se ha observado que la proteinasa 3 (PR3) aumenta la liberacin de TNF- activo y de IL-1 en cocultivos de
monocitos/neutrfilos al liberar las formas unidas a la membrana de estas citocinas10. Se ha demostrado que la gelatinasa B convierte la IL-1 latente en su forma activa11, y que
potencia la actividad de IL-8 al truncar este quimioatractante y aumentar su liberacin, amplificando de este modo la
afluencia de neutrfilos12. En una serie de estudios interesantes y elocuentes, Fadok y colaboradores han propuesto
recientemente que la elastasa de los neutrfilos puede
desempear un papel proinflamatorio en virtud de su capacidad para escindir y desestructurar los receptores de fosfatidilserina de los macrfagos. Las clulas apoptticas sufren
alteraciones en la membrana que llevan a la expresin de
fosfatidilserina en la superficie externa de la membrana, y la
interaccin de la fosfatidilserina con su receptor lleva a respuestas de los macrfagos que disminuyen por regulacin la
inflamacin por medio de la generacin de TGF-13. Al alterar estas interacciones, la presencia de la elastasa de los
neutrfilos puede permitir que contine la inflamacin14.
ACTIVACIN Y FUNCIN DE LOS NEUTRFILOS
Para que los neutrfilos del torrente circulatorio destruyan

las dianas extraas en la periferia, tienen que sentir la presencia de tales dianas a distancia. A continuacin deben
adherirse al endotelio y pasar a su travs en las vnulas poscapilares (diapdesis) y migrar a la fuente de la seal (quimiotaxia). Por ltimo, los neutrfilos tienen que encontrar
una diana, incorporarla y destruirla. De modo colectivo,
estos procesos reciben la denominacin de activacin de los
neutrfilos. Debido al potencial de destruccin tisular, la activacin de los neutrfilos debe ser regulada de modo muy
cuidadoso. Las respuestas internas por medio de las que una
clula traduce un encuentro con un estmulo en una respuesta fenotpica particular han recibido la denominacin
de transduccin de seal. En los neutrfilos, como en otras
clulas, el estudio de la transduccin de seales ha permitido lograr avances extraordinarios en la ltima dcada15,16.
Estmulos y receptores
Los quimioatractantes clsicos incluyen mediadores lipdicos, como el leucotrieno B4 (LTB4) y el factor activador de
plaquetas, y protenas/pptidos, como los pptidos formilados, el producto de degradacin del complemento C5a, e
IL-8. Los quimioatractantes in vivo se forman en sitios de inflamacin; son producidos bien en el sitio por clulas inflamatorias (LTB4, IL-8) o liberados a partir de protenas ya
sintetizadas, como en el caso de C5a. La capacidad de los
pptidos formilados, como la formil-metionil-leucil-fenilalanina (FMLP) para estimular los neutrfilos representa,
probablemente, una rama particularmente antigua de la
respuesta inmunitaria innata, porque las clulas procariticas, pero no las eucariticas, sintetizan protenas cuyo
primer aminocido es una metionina formilada. Los quimioatractantes tienen tambin la capacidad de estimular
muchos otros aspectos de la activacin de los neutrfilos.
No obstante, sus potencias individuales para unas respuestas particulares pueden diferir, lo que sugiere que pueden
realizar distintas funciones, superpuestas, en la activacin
de los neutrfilos17.
La activacin de los neutrfilos del torrente circulatorio
depende de la presencia de receptores de superficie especficos. Los receptores de los quimioatractantes pertenecen a
la clase conocida como receptores de siete dominios transmembranarios, o receptores serpentine seven, que estn
compuestos de una cadena proteica cuyos siete dominios
hidrofbicos se extienden sobre la membrana plasmtica.
La unin de un quimioatractante particular se produce en
un bolsillo de la cara citoplsmica, prximo o por debajo
del nivel de la membrana plasmtica.
Tambin se han identificado en los neutrfilos receptores para ligandos solubles distintos a los quimioatractantes,
como son receptores para los factores de crecimiento, factores estimulantes de colonias y citocinas. Estos receptores
se clasifican en siete familias distintas a los siete dominios de
la estructura en serpentina. Por ejemplo, los receptores de
factores de crecimiento son miembros de la familia del receptor de la protein-tirosincinasa (PTKR), en la que la interaccin del ligando con dos receptores idnticos o relacionados los pone en proximidad, lo que causa su fosforilacin
y activacin. Algunos ligandos no quimioatractantes no activan directamente los neutrfilos, sino que pueden modular
su funcin. Por ejemplo, el pretratamiento de los neutrfilos con insulina o con GM-CSF da lugar a la amplificacin
de las posteriores respuestas neutrfilas a los quimioatractantes, proceso que recibe la denominacin de sensibilizacin (priming).
Protenas de unin al guanosn-trifosfato
La ligadura de los receptores de los siete dominios transmembranarios da lugar a la interaccin de elementos citoplsmicos del receptor con una clase de efectores conocidos
como protenas heterotrimricas de unin al guanosn-trifosfato (GTP) (protenas G). Las protenas G estn compuestas de subunidades , y , y los tipos de protena G
individuales se distinguen por sus combinaciones particulares de subunidades. En los neutrfilos, las protenas G predominantes son de la familia Gi15. Las subunidades g de la
protena G son modificadas por la adicin de prenilo (poliisopreno) y grupos metilo carboxiterminales, que sirven
para anclarlos a la membrana plasmtica. Todas las protenas G comparten la capacidad, localizada en sus subunidades , de unir GTP y, posteriormente, hidrolizarlo a guanina-difosfato (GDP). Las protenas G son activas cuando se
241
hallan unidas al GTP, pero son inactivas en la forma unida

al GDP. La ocupacin del receptor apropiado de los siete
dominios transmembranarios da lugar a la unin del GTP
sobre una subunidad. Como consecuencia de la unin al
GTP, las protenas G heterotrimricas se disocian en los
componentes , y /, cada uno de ellos con funciones
efectoras especficas18.
Tambin se ha descrito una clase monomrica de protenas de unin al GTP de bajo peso molecular (de 20 a 25 kD)
(LMW-GBP). Dado que la primera LMW-GBP prototpica en
ser descria fue el protooncogn ras, tambin reciben la denominacin de protenas relacionadas con ras. Las LMWGBP combinan en una molcula, las modificaciones prenilo
y metilo de la subunidad de la protena G con la capacidad
de unin al GTP de la . Se han descrito al menos cuatro
familias de LMW-GBP: la familia ras, cuyos miembros desempean papeles en el crecimiento y divisin celulares; la familia rho, que funciona en los reordenamientos citoesquelticos, y las familias rab y arf, que son crticas para el trfico
vesicular y endomembranario. Parece que las cuatro clases
de LMW-GBP se hallan representadas en los neutrfilos19.
Segundos mensajeros
Los segundos mensajeros son molculas pequeas y difusibles generadas en respuesta a estmulos que transmiten seales desde los receptores de membrana a las protenas efectoras corriente abajo. En el modelo clsico de activacin de
los neutrfilos, la ocupacin de los receptores da lugar a la
activacin de la fosfolipasa C (PLC), que escinde el fosfoinositol-trifosfato (PIP3) en diacil glicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3). DAG e IP3 median a continuacin en la
entrada de calcio citoslico y en la activacin de la proteincinasa C. Otras fosfolipasas presentes en el neutrfilo incluyen la PLA2, que escinde la fosfatidilcolina, etanolamina o
ambos, y es responsable de la generacin de cido araquidnico, y fosfolipasa D, que escinde la fosfatidilcolina en cido
fosfatdico y colina17. Mientras que todos los segundos mensajeros previamente descritos han sido implicados en la activacin de los neutrfilos, otros mediadores lipdicos pueden
tener efectos reguladores negativos. Por ejemplo, la esfingosina y la ceramida inhiben la fagocitosis de los neutrfilos20.
Adems de los lpidos, se han caracterizado otras mo lculas mensajeras orgnicas e inorgnicas. Las concentraciones intracelulares del adenosn-monofosfato cclico
(cAMP), un segundo mensajero clsico, se elevan rpidamente en los neutrfilos expuestos a estmulos e inhibidores. Es probable que el cAMP en este contexto proporcione
una seal reguladora negativa (desconexin), porque la exposicin directa al cAMP inhibe las respuestas de los neut rfilos, probablemente por medio de la activacin de la
proteincinasa A21,22. Por el contrario, unos niveles ascendentes de guanosn 3,5 monofosfato (cGMP) tienen un
modesto efecto favorecedor sobre algunas respuestas de los
neutrfilos. El xido ntrico (NO), una importante molcula en la regulacin de la defensa del husped, est producido tambin en los neutrfilos, aunque a bajos niveles23. Es
probable que el NO producido endgenamente en los neutrfilos desempee un papel importante en la transduccin
de seales, ya que varios estudios han demostrado la capacidad del NO aadido exgenamente de ejercer una variedad
de efectos, como es la inhibicin de la NADPH oxidasa, la
polimerizacin de actina, y quimiotaxia (vase a continua-
242
BURG
cin). Adems, se ha implicado una excesiva produccin de

NO en ciertas enfermedades reumticas24.
Rodamiento
Adhesin de los neutrfilos

Uno de los aspectos crticos ms tempranos de la respuesta inflamatoria es la capacidad de los neutrfilos del torrente circulatorio para adherirse al endotelio vascular y as prepararse
para el movimiento hacia el interior de los tejidos (Fig. 14-1).
Los neutrfilos estimulados poseen tambin la capacidad
de adherirse entre s, proceso que recibe la denominacin
de agregacin homotpica, que puede in vivo poner los neutrfilos del torrente circulatorio en proximidad con los neutrfilos ya adherentes al vaso o concentrarlos en un sitio de inflamacin. Un extenso trabajo ha proporcionado un
conocimiento significativo sobre los mecanismos implicados en la adhesin de los neutrfilos. Se ha demostrado que
existen varias familias de molculas de adhesin interactuantes tanto en los neutrfilos como en las clulas endoteliales. Comprenden stas las selectinas, integrinas y las
Diapdesis
Selectina
Cinasas y cascadas de cinasas

En la ltima dcada ha aumentado notablemente nuestra
comprensin del modo en que las cinasas protenas capaces de aadir enzimticamente grupos fosfato a las molculas diana contribuyen a la sealizacin en las clulas mieloides y no mieloides. No obstante, es probable que los
estudios hasta la fecha solamente hayan aclarado una pequea porcin de las molculas implicadas. La proteincinasa C (PKC), la cinasa mejor caracterizada (realmente una
familia de cinasas) en la activacin de los neutrfilos, se activa en respuesta a quimioatractantes. La capacidad del forbol
miristato acetato activador sinttico de la PKC para estimular las respuestas de los neutrfilos, incluida la adhesin
y generacin de O2, apoya un papel de la PKC en la activacin de los neutrfilos25. Adems, los inhibidores de la PKC
bloquean la estimulacin de las funciones de los neutrfilos.
Las proteincinasas activadas por mitgenos (MAPK)
constituyen una familia de sern-treonincinasas que incluyen p38, jun cinasa (JNK) y la MAPK prototpica, la cinasa
extracelular regulada por seales (ERK). La activacin de
ERK ha sido mejor estudiada en clulas mitticas, en donde
desempea un papel en el crecimiento y divisin celulares.
Sorprendentemente, se ha apreciado recientemente que en
los neutrfilos, los quimioatractantes y otros estmulos son
capaces de activar p38, JNK y ERK en unos tiempos en lnea
con la activacin de los neutrfilos26,27. Se ha propuesto un
papel de la activacin de la ERK en la sealizacin del O2
del neutrfilo pero sigue siendo controvertido; parece mejor establecido un papel en la adhesin y fagocitosis de los
neutrfilos22,28.
La fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3k) es un conjunto de enzimas relacionadas que se encuentran en abundancia en los
neutrfilos y que, principalmente, catalizan la fosforilacin,
no de protenas, sino de la posicin-3 de los fosfolpidos del
fosfatidilinositol. El principal producto activo de las PI3k
parece ser el fosfatidilinositol-trifosfato (PIP3). Los quimioatractantes activan rpidamente la PI3k en los neutrfilos,
en donde parece desempear un papel en las diversas funciones de los neutrfilos, incluida la generacin de O2, adhesin y desgranulacin29. La PI3k puede regular tambin
la supervivencia y la apoptosis de los neutrfilos30.
Adhesin firme
Selectina
Integrina
(inactiva)
Glucoprotena
sialilada
Membrana
basal
Citocinas
Integrina
(activa)
Clula
endotelial
ICAM
Quimioatrayentes
FIGURA 14-1
Modelo de la adhesin y diapdesis del neutrfilo.
Izquierda, rodamiento. Un neutrfilo no estimulado se adhiere con baja afinidad al endotelio no estimulado de una vnula poscapilar, proceso mediado por la interaccin de selectinas (tanto en el neutrfilo como en el endotelio) con glucoprotenas sialiladas, lo que da lugar al rodamiento de los
neutrfilos a lo largo de la pared vascular. Centro, adhesin firme. La exposicin de los neutrfilos a los quimioatrayentes da lugar a la activacin de
integrinas (CD11a/CD18, CD11b/CD18); la exposicin del endotelio a las
citocinas da lugar a la expresin de molculas de ICAM. Estas molculas interaccionan a continuacin, lo que da lugar a una adhesin firme. Derecha,
diapdesis. Un neutrfilo sufre un proceso de diapdesis, pasando a travs
del endotelio y labrndose su camino a travs de la membrana basal. As,
los neutrfilos del torrente circulatorio tienen la capacidad de adherirse a
los vasos y de salir de ellos en respuesta a seales de inflamacin tisulares.
molculas de adhesin intercelulares (ICAM), as como glucoprotenas sialiladas.

Las selectinas constan de tres molculas relacionadas
(L-selectina en los leucocitos, E-selectina en las clulas endoteliales, y P-selectina en las plaquetas activadas y en las clulas endoteliales) que comparten una estructura comn de
dos o ms dominios reguladores del complemento (CR), un
dominio semejante al factor de crecimiento epidrmico, y
un dominio de lectinas. Cada uno de ellos se une a una glucoprotena sialilada en la superficie de su clula interactuante. As, la E-selectina se une al antgeno sialil de Lewisx
en los neutrfilos, la P-selectina une glucoprotena de
P-selectina-1 (PSGL-1) en los neutrfilos, y la L-selectina
une tanto PSGL-1 en los neutrfilos como la molcula de
adhesin celular dependiente de la glucosilacin-1 (GlyCAM-1) en el endotelio. La expresin de selectinas es, en
gran medida, constitutiva, pero las interacciones selectina/glucoprotenas sialiladas son transitorias. El resultado
de estas interacciones es que un conjunto de neutrfilos del
torrente circulatorio se halla, en cualquier momento, laxamente marginado a la superficie vascular y movindose a lo
largo de ella lentamente con un movimiento rodante, parecido a un planta rodadora. La exposicin de los neutrfilos
y del endotelio a unos estmulos apropiados lleva al desprendimiento de selectinas y a la liberacin de neutrfilos
(desmarginacin por estrs), con aumentos manifiestos en
el recuento de neutrfilos perifricos.
Las integrinas son una gran familia de molculas heterodimricas generadas por varias combinaciones de cadenas
y . Al igual que las selectinas, requieren cationes divalentes
(Ca2+ o Mg2+) para acoplarse con sus ligandos. Los neutrfilos expresan tres integrinas de tipo 2, cada una de ellas
construida a partir de un subcomponente distinto (CD11a,
CD11b, o CD11c) y una cadena 2 comn (CD18). Las integrinas emplean las ICAM como sus contraligandos. El
CD11b/CD18 (tambin denominado Mac-1 o CR3) se une
al fibringeno, factor X, heparina y al componente del com-
plemento iC3b, adems de a ICAM, y se halla muy fuertemente implicado en las interacciones neutrfilo-endotelio y neutrfilo-neutrfilo. Al contrario que las selectinas, el
CD11b/CD18 del neutrfilo se halla constitutivamente expresado pero es inactivo; la estimulacin de los neutrfilos
por quimioatrayentes y otros agentes da lugar a cambios en
el estado de activacin de CD11b/CD18, y aumenta su afinidad por las ICAM y otros ligandos. Por otra parte, la estimulacin del endotelio con citocinas tales como IL-1 da lugar a un aumento de la expresin de ICAM-1 e ICAM-2,
proporcionando un mecanismo coordinado para la regulacin de la adhesin. En contraste con la adhesin mediada
por selectinas, las interacciones integrina-ICAM son de alta
afinidad y persistentes. As, la estimulacin de los neutrfilos rodantes da lugar a su firme adhesin a las paredes vasculares y constituye la primera etapa en el movimiento de
los neutrfilos hacia el interior de los tejidos. Adems, el
acoplamiento de las integrinas con sus contraligandos enva
seales a la clula (sealizacin centrpeta [outside-in]),
regulando las respuestas celulares selectivas, como la reorganizacin citoesqueltica, la produccin de oxidantes y la
desgranulacin. La sealizacin centrpeta por medio de
CD11b/CD18 se coordina tambin con la sealizacin por
medio del FcRIII (vase a continuacin) para mediar en la
fagocitosis de partculas opsonizadas por la inmunoglobulina G (IgG) y el componente iC3b del complemento. Tambin se ha demostrado que la intercomunicacin entre
neutrfilos y clulas endoteliales es un fenmeno que
depende de CD11b/CD18: el enlace cruzado de CD18
sobre los neutrfilos lleva a una mayor permeabilidad de las
clulas endoteliales, probablemente por liberacin de proteasas de los neutrfilos31.
Aunque ha sido ms controvertida la funcin de CD11a/
CD18 en los neutrfilos, algunos estudios sugieren que esta
molcula puede ser necesaria y suficiente en la mediacin
de la emigracin de los neutrfilos32,33. Otros autores indican que tanto CD11b/CD18 como CD11a/CD18 son importantes en la adhesin de los neutrfilos, y CD11a/CD18
desempea un papel ms temprano pero ms transitorio34.
Adems, CD11b/CD18 puede ser crtico para la destruccin bacteriana. La funcin de CD11c/CD18 sigue siendo
oscura, aunque puede contribuir a la activacin de los
neutrfilos por medio de la sealizacin centrpeta.
243
vascular). Los anticuerpos dirigidos contra 61 bloquean

generalmente la transmigracin, pero no logran hacerlo en
un ratn knockout para PECAM, lo que supone que 61/
PECAM es un factor crtico para el paso de los neutrfilos
fuera de la vasculatura36.
La CD47, conocida tambin como protena asociada a
integrina (IAP), ha sido tambin implicada en la transmigracin neutroflica a travs del endotelio y del epitelio37.
La CD99, una protena muy expresada en las uniones endoteliales, ha sido implicada directamente en el paso de los
monocitos a travs del endotelio, una vez se han producido
interacciones PECAM homotpicas. An queda por definir
un papel de CD99 en la transmigracin neutroflica38. Una
vez atravesado el endotelio, la mayora de los neutrfilos hacen una pausa durante un tiempo antes de intentar atravesar la membrana basal (lmina basal). Estudios in vitro
realizados por Weiss y colaboradores sugieren que los
neutrfilos pasan a travs de la membrana basal al alterar su
permeabilidad, sin elucidacin de proteasas conocidas o
radicales de oxgeno. Las desestructuraciones se reparan a
continuacin rpidamente por un mecanismo desconocido, que probablemente implica al endotelio39 (Fig. 14-2).
Se logra la quimiotaxis en la direccin de un gradiente
por extensin de pliegues membranarios (lamelipodios),
que se sigue del anclaje de los pliegues al sustrato y la retraccin del borde arrastrado de la clula en la direccin del
movimiento. Estos cambios se logran, principalmente, por
medio del reordenamiento del citoesqueleto de actina. sta
es una protena de 41 kD que existe en forma monomrica
globular soluble (g-actina) y como polmero lineal insoluble (f-actina). La f-actina puede ser ensamblada (extendida) en un extremo (extremo barbado) y desensamblada en
el otro, bajo el control de molculas reguladoras. Durante la
quimiotaxis, la formacin y extensin de f-actina se concentra en el borde anterior de los neutrfilos, permitiendo la
extensin de la membrana celular. Los receptores de quimioatractantes se concentran tambin en el borde anterior,
definiendo la respuesta direccional de la clula al gradiente
(fenmeno de faro delantero). A medida que el neutrfilo
se mueve longitudinalmente, los receptores que se hallaban
previamente en el borde anterior son barridos a la cola e
internalizados40.
Fagocitosis y desgranulacin
Diapdesis y quimiotaxis
El mecanismo por el cual los neutrfilos atraviesan la barrera endotelial no est del todo claro. Un trabajo apoya un
modelo en el cual los neutrfilos pasan directamente a travs de poros generados en el interior de las propias clulas
endoteliales, ms que alrededor de stas por desestructuracin de las uniones intercelulares35. Otros estudios han mostrado claramente que se produce diapdesis por medio de
interacciones homotpicas entre molculas de adhesin que
se encuentran en los neutrfilos y en las clulas endoteliales, conocidas como molculas de adhesin plaqueta-clula
endotelial (PECAM). Estas molculas se hallan concentradas en las uniones de las clulas endoteliales, y los anticuerpos que bloquean las PECAM inhiben la transmigracin in
vitro al limitar los neutrfilos a la superficie apical del endotelio. Los neutrfilos transmigrantes sufren un aumento
por regulacin de 61, integrina que media en la unin a la
laminina (componente clave de la membrana basal peri-
La fagocitosis por los neutrfilos de una bacteria encontrada o de otra partcula requiere un contacto directo. Los
neutrfilos son poco efectivos en la fagocitosis de dianas no
modificadas, sobre todo bacterias encapsuladas. La fagocitosis ptima depende de la opsonizacin (del griego, que
significa preparar para la mesa), la modificacin de una
diana por medio de su recubrimiento con inmunoglobulina, componentes del complemento, o ambos. Los neutrfilos expresan dos familias de receptores para la porcin cristalizable (Fc) de la IgG en complejo o agregada: FcRIIa de
baja afinidad y FcRIIIb de alta afinidad. Durante algunas
infecciones, o despus de la estimulacin in vitro con interfern o G-CSF, los neutrfilos expresan tambin el receptor
FcRI de alta afinidad, que une IgG monomrica.
El FcRIIa une subclases de IgG con una eficiencia variable, dependiendo de un polimorfismo en la posicin del
aminocido 131. De modo confuso, el alotipo bajo respondedor (as denominado debido a su dbil interaccin con
244
BURG
FIGURA 14-2
Esta microfotografa
muestra la adhesin y la diapdesis de neutrfilos en una vnula despus de la exposicin del tejido a un pptido formilado. Se
pueden observar los neutrfilos en diversos estadios de extravasacin. El neutrfilo
indicado por una flecha larga se ha adherido a una clula endotelial subyacente y ha
comenzado a proyectar una extensin citoplsmica hacia el interior de dicha clula.
Las flechas juntas indican un neutrfilo que
ha atravesado en parte el endotelio pero se
halla simultneamente adherido a un segundo neutrfilo an en el interior de la
luz vascular, L (es decir, agregacin homotpica de dos neutrfilos). Las puntas de flecha indican mltiples neutrfilos que han
atravesado el endotelio pero an no han
penetrado la membrana basal. La flecha en
blanco indica un neutrfilo que ha atravesado el endotelio y se halla extendiendo
una proyeccin hacia la membrana basal.
Hay an ms neutrfilos (marcados con la
letra n con flechas) que se han movido
completamente a travs de la membrana
basal y han alcanzado los tejidos conjuntivos circundantes. Por ltimo, un eosinfilo
(marcado con las letras eos) ha atravesado
el endotelio pero no an la membrana
basal. P: pericito. (De Feng D, Nagy JA,
Pyne K, et al: Neutrophils emigrate from
venules by a transendothelial cell pathway
in response to FMLP. J Exp Med 187:903915, 1998.)
IgG1 de ratn), une IgG2 humana de modo eficiente, y el alotipo alto respondedor (que une de modo eficiente IgG1
de ratn) no lo hace. Los polimorfismos del FcRIIIb de los
antgenos neutroflicos (NA)1 y NA2 determinan tambin
la unin a subclases de IgG. Los individuos monocigotos
para el alelo NA2 tienen una menor capacidad para mediar
en la fagocitosis que los homocigotos para el NA1. Estas diferencias tienen importantes implicaciones en las enfermedades reumticas, en las que los inmunocomplejos desempean un papel importante (vase a continuacin).
La fagocitosis es un proceso activo que implica tanto la
extensin de la membrana del neutrfilo (filopodios y formacin de pliegues) como la invaginacin del neutrfilo en
el locus de la diana. El acoplamiento del FcR y de los receptores del complemento da lugar a la activacin de diversas
vas de sealizacin. Unos elegantes estudios llevados a cabo
por Caron y Hall indican que el FcR y los receptores del
complemento desempean papeles distintos en la fagocitosis40a. Mientras que el acoplamiento de CR3 (CD11b/CD18)
da lugar a la formacin de fibras por estrs de actina e invaginacin, el acoplamiento de FcRII da lugar, principalmente, a la extensin de membranas hacia fuera y alrededor de la
diana (formacin de filopodios y lamelipodios). La sealizacin por estos receptores depende de la activacin de
miembros distintos de la familia Rho de las LMW-GBP. Sin
embargo, estas observaciones quedan por ser confirmadas
especficamente en relacin con los neutrfilos.
eos
n
n
Con la activacin, los neutrfilos se desgranulan, trmino

que refleja realmente dos procesos distintos. Las vesculas
pueden fusionarse con la membrana plasmtica, derramando de ese modo sus contenidos al espacio extracelular,
o pueden fusionarse con la vacuola fagoctica para formar
un fagolisosoma. El primer tipo de desgranulacin se halla
regulado de modo diferente al ltimo y favorece la movilizacin de grnulos ms ligeros en respuesta a los estmulos.
Los grnulos secretorios se movilizan primero, seguidos de
los grnulos de gelatinasa, los especficos y los azurfilos;
(vesculas secretorias > grnulos de gelatinasa > grnulos
especficos > grnulos azurfilos). En el ltimo tipo de desgranulacin (formacin de fagolisosomas), la fusin de
grnulos azurfilos con la vacuola fagoctica da lugar a la
liberacin de enzimas proteolticas, mieloperoxidasa y protenas antibacterianas en el sitio de la bacteria ingerida. La
fusin de los grnulos especficos con la vacuola fagoctica
permite la liberacin de colagenasa, as como la localizacin apropiada de citocromo-b558, requisito para la NADPH
oxidasa (vase a continuacin). La contencin de sustratos
potencialmente txicos en el interior del fagolisosoma
evita el dao tisular del husped y la autodestruccin del
neutrfilo41. Sin embargo, como se comentar ms adelante en este captulo, en varias de las enfermedades reumticas la activacin neutroflica desempea un papel importante en la induccin de la inflamacin y el dao del tejido
del husped.
Sistema NADPH oxidasa

Adems de la coleccin de proteasas y de otras protenas antibacterianas contenidas en sus grnulos, los neutrfilos tienen tambin la capacidad de destruir bacterias por medio
de la generacin de metabolitos de oxgeno txicos. Este
proceso, con frecuencia denominado bomba respiratoria, es extraordinariamente potente y requiere una regulacin ajustada para prevenir la autodestruccin de los neutrfilos. En estudios llevados a cabo en preparaciones de
clulas rotas y en sistemas acelulares que constan de protenas recombinantes se ha establecido el as llamado sistema
mnimo requerido para la generacin de O2: la NADPH
oxidasa42,43. El componente central de la NADPH oxidasa es
el citocromo, b558, que se localiza en las membranas de los
grnulos especficos y consta de dos subunidades: un componente de 22 kDa (gp22phox), por phagocyte (fagocito) oxidasa y un componente de 91 kDa (gp91phox). Sin embargo,
este citocromo carece de actividad independiente. Se requieren tres protenas citoslicas: un componente de 47 kD
y un componente de 67 kD (p47phox y p67phox), y una protena
de unin a GTP de bajo peso molecular, p21rac. Con la estimulacin neutroflica, los componentes p47phox y p67phox se
translocan a la membrana para formar un complejo activo
con el citocromo44. Aunque p21rac se transloca tambin en
respuesta a estmulos, la significacin de su translocacin es
ms controvertida45. Tambin se ha descrito recientemente
que una quinta protena, p40phox, se asocia con p47/p67 en
el citosol. Queda por aclarar si la p40phox regula de modo
positivo o negativo la bomba respiratoria46 (Fig. 14-3).
Una vez ensamblada y activada, la NADPH oxidasa transfiere electrones desde la NADPH para generar O2:
2O2 + NADPHNNADPH Oxidasa O2 + NADP+ + H+
Una reaccin posterior y espontnea de dismutasa produce rpidamente perxido de hidrgeno:
O2 + 2 H+ H2O2 + O2
Aunque tanto O2 como H2O2 pueden destruir organismos in vitro, su accin es de corta duracin y, probablemente, no explica la mayor parte de la capacidad destructiva de
bacterias del sistema en circunstancias normales. (En efecto, muchas bacterias tienen catalasa, enzima que degrada el
H2O2). Ms bien, la produccin de H2O2 en el interior del
mismo espacio en el que se ha liberado mieloperoxidasa (MPO) permite la generacin de grandes cantidades
de cido hipocloroso (HOCl, que es leja de cloro), un oxidante poderoso con potente capacidad destructiva. El
HOCl puede interactuar posteriormente con protenas
para formar cloraminas, que son oxidantes menos potentes
pero con una accin ms prolongada41.
La produccin oxidante de los neutrfilos desempea un
papel clave en la defensa del organismo. Sin embargo, la opinin actual de que la produccin de oxidante, por medio de
la produccin de HOCl por la MPO, es la herramienta ms
poderosa del neutrfilo frente a los microbios ha sido recientemente puesta en duda. Los ratones que carecen de NADPH
oxidasa o elastasa y catepsina G son igualmente susceptibles a
la infeccin, lo que implica que ambas ramas de la defensa, la
produccin de oxidante y la destruccin microbiana mediada por proteasas, son igualmente crticas. La produccin de
superxido en las vacuolas fagocticas causa una elevacin del
pH (elevacin secundaria al consumo de protones necesarios
para generar H2O2) que, a su vez, causa una afluencia de K+.
p22phox
245
gp91phox
GDP
p21rac
p67phox
p47phox
p40phox
rho
GDI
Activacin
_
2O2
p22phox
p21rac
GTP
p67phox
gp91phox
p47phox
p40phox
2O2
+
NADPH
NADP+ + H+
rho
GDI
F I G U R A 1 4 - 3 Ensamblaje del sistema NADPH oxidasa del
neutrfilo. Arriba, componentes bsicos de la NADPH oxidasa tal como se
hallan distribuidos en un estado de reposo. Las dos subunidades del citocromo-b558, gp91phox y p22phox, se hallan asociadas a la membrana, mientras
que p47phox, p67phox y la recientemente identificada p40phox existen como
complejo en el citoplasma. p21rac en una forma inactiva unida a GDP reside
tambin en el citoplasma, en asociacin con una chaperona (Rho-GDI) que
envaina su cola hidrofbica para permitir la solubilidad. Fondo, la activacin
del neutrfilo lleva a la translocacin de los componentes citoslicos de la
oxidasa a la membrana del neutrfilo, en donde forman un complejo activo con el citocromo, lo que da lugar a la generacin de O2. As, el sistema
oxidasa potencialmente lesionante se halla regulado cuidadosamente por
medio de la segregacin y ensamblaje de sus partes componentes.
El aumento resultante en la ionicidad libera proteasas catinicas de la matriz proteoglucnica aninica, liberndolas
para destruir bacterias. As, en este nuevo modelo, los oxidantes no destruyen directamente los microbios pero son
necesarios para facilitar el dao proteoltico47. En apoyo de
este modelo figura el hecho de que la deficiencia en MPO es
comn (1 por cada 2.000), y sorprendentemente benigna.
PRODUCCIN DE MEDIADORES
PROINFLAMATORIOS POR LOS NEUTRFILOS
Metabolitos del cido araquidnico

La capacidad de los neutrfilos estimulados para liberar cido araquidnico de las membranas tiene implicaciones para
la propagacin de la inflamacin aguda. Aunque el propio
cido araquidnico tiene propiedades quimioatrayentes y
246
BURG
estimuladoras de los neutrfilos28,48,49, sus metabolitos son

ms crticos para la regulacin de la inflamacin. Los leucotrienos (LT) son los mejor reconocidos entre stos. Los neutrfilos48 tienen la capacidad de producir LTB4, un mediador
lpido muy potente para la quimioatraccin de otros neutrfilos. Los neutrfilos tambin producen compuestos intermedios de la produccin de leucotrienos, como el cido
5-hidroxieicosatetranoico, y pueden tener propiedades estimuladoras28,50. Es interesante sealar que tambin se ha identificado una clase alternativa de productos de la lipoxigenasa,
las lipoxinas. La sntesis de lipoxinas requiere la actividad
coordinada de la 5-lipooxigenasa del neutrfilo y de una enzima relacionada (ya sea la 12-lipooxigenasa o la 15-lipooxigenasa) en otro tipo celular, ya sean plaquetas o clulas
endoteliales. En contraste con los leucotrienos, las lipoxinas
inhiben la funcin de los neutrfilos y pueden ser antiinflamatorias51,52. La capacidad del cido acetilsaliclico para estimular la generacin de lipoxina sugiere un mecanismo previamente no reconocido para su accin antiinflamatoria53.
La va de la ciclooxigenasa (COX), o endoperxido sintasa,
es la otra va mayor del metabolismo del cido araquidnico.
El cido araquidnico metabolizado por la COX es convertido a prostaglandina H (PGH)54, que sufre una conversin posterior, especfica del tipo celular, a una variedad de otras prostaglandinas. Las prostaglandinas de la mxima relevancia en
la inflamacin son las de la serie E, en especial la PGE2. Las
PGE tienen numerosos efectos proinflamatorios, como vasodilatacin, permeabilidad vascular y dolor. Es interesante
sealar que los efectos directos de las PGE sobre los neutrfilos parecen ser inhibidores, probablemente por medio de elevaciones del cAMP intracelular55,56. Aunque los neutrfilos en
reposo exhiben una escasa actividad de la ciclooxigenasa, la
activacin neutroflica persistente da lugar a aumento por
regulacin57 de la COX-2, lo que sugiere que los neutrfilos
pueden contribuir con la PGE2 a la preparacin proinflamatoria y disminucin por regulacin de su propia actividad.
Produccin de citocinas
Aunque la cantidad relativa de produccin de citocinas por
los neutrfilos es pequea, las grandes cifras de neutrfilos
presentes en los sitios infectados o inflamatorios sugiere
que la produccin global de citocinas por los neutrfilos
puede desempear un papel en el reclutamiento de nuevos
neutrfilos hacia la zona diana. Entre las citocinas producidas por los neutrfilos figuran la IL-1, IL-8, IL-12, TNF-,
TNF-, protena inhibidora de macrfagos-1 (MIP-1), oncostatina M, protena quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1),
y factor transformador del crecimiento- (TGF-)58,59. El
TGF- es un poderoso quimioatrayente neutroflico60, y su
reclutamiento de los neutrfilos hacia el espacio inflamatorio
puede llevar a una produccin adicional de citocinas neutroflicas, incluida una mayor produccin de TGF-61. Sin
embargo, el TGF- tiene tambin potentes efectos antiinflamatorios13, lo que sugiere que los neutrfilos pueden participar tambin en la resolucin de la inflamacin. Adems,
los neutrfilos activados producen tambin un antagonista
de la IL-1, el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra)62,63.
TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA FUNCIN
DE LOS NEUTRFILOS
Una amplia variedad de afecciones adquiridas dan lugar a disfuncin, agotamiento, o ambos fenmenos, de los neutrfilos,
entre ellas enfermedades malignas (leucemias mieloides),

anomalas metablicas (diabetes), y frmacos (corticosteroides, quimioterapia). Adems, se han identificado algunos trastornos congnitos infrecuentes de los neutrfilos. En general,
los pacientes con trastornos de la funcin de los neutrfilos
son proclives a infeccin por bacterias (predominantemente
Staphylococcus aureus, especies de Pseudomonas, Burkholderia) y
hongos (Aspergillus, Candida)64,65, pero no por virus, ni parsitos. Los principales sitios de infeccin son la piel, membranas
mucosas y pulmones, pero cualquier sitio puede quedar afectado, y es comn la diseminacin de los abscesos. La mayora
de estas enfermedades son potencialmente muy graves en
ausencia de un tratamiento efectivo disponible (Tabla 14-1).
Enfermedades con reduccin del nmero
de neutrfilos
La neutropenia congnita grave (sndrome de Kostmann)
es un trastorno autosmico recesivo que da lugar a parada
de la maduracin medular de la mielopoyesis y lleva a unos
recuentos de neutrfilos persistentemente por debajo de
0,5 109 clulas/litro. Los pacientes son proclives, desde la
temprana infancia, a padecer infecciones bacterianas graves, como onfalitis, neumona, otitis, gingivitis e infecciones
perirrectales. Dado que no exisite inflamacin aguda, las
infecciones tienden a diseminarse extensamente antes de
llamar la atencin. La mortalidad ha sido elevada. El tratamiento constaba antiguamente de antibiticos, pero recientemente se ha reconocido que el tratamiento a largo plazo
con el factor estimulante de colonias de granulocito humano recombinante (RhG-CSF) puede ayudar a mantener
unos recuentos de neutrfilos normales o casi normales66.
Tambin se ha observado una forma ms leve de neutropenia (neutropenia congnita benigna) con recuentos de
neutrfilos algo ms elevados y un menor nmero de infecciones. Otra variante es la neutropenia cclica, que causa neutropenia transitoria y recurrente con un ciclo de 21 das67.
Estudios recientes sugieren que un defecto en la elastasa
neutroflica afecta a la supervivencia del neutrfilo en la
mdula y es responsable de la neutropenia cclica68.
Deficiencias de la adhesin leucocitaria
La deficiencia de la adhesin leucocitaria de tipo 1 (LAD1)
es el resultado de un defecto autosmico recesivo en la produccin de la cadena CD18 de las integrinas 2 del neutrfilo. En consecuencia, no llegan a formarse69 las integrinas 2,
y los neutrfilos del torrente circulatorio son incapaces de
adherirse firmemente al endotelio vascular y transmigrar a
los sitios de infeccin. La fagocitosis se halla tambin alterada. El cuadro clnico es similar al de las neutropenias, con
infecciones graves recurrentes. La LAD1 completa se manifiesta en la infancia64,65. La deficiencia de adhesin leucocitaria 2 (LAD2) es el resultado de un defecto autosmico
recesivo en la glucosilacin del sialil Lewisx, el contraligando neutroflico para las selectinas endoteliales. Los pacientes
con LAD2 tienen unos neutrfilos incapaces de rodar a lo
largo del endotelio y tienen sntomas similares a los de la
LAD1, pero pueden tener tambin retraso mental, corta estatura, facies distintiva, y el tipo de sangre de Bombay (hh)64,70.
Defectos en los grnulos de los neutrfilos
El defecto mejor conocido de la formacin de los grnulos
de los neutrfilos es el sndrome de Chediak-Higashi. Este
TABLA 14-1
247
TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA FUNCIN DE LOS NEUTRFILOS
Trastorno
Defecto
Herencia
Forma de presentacin
Tratamiento
Pronstico tpico
Parada de la maduracin
(< 0,5 109 PMN/l)
AR
RhG-CSF
Mejora con tratamiento
(0,2-2 109 PMN/l)

Defecto de la clula
madre (nadir cada 21
das)
?
?
Infecciones bacterianas
(onfalitis, abscesos,
gingivitis, UTI)
Infecciones leves
Infeccin durante
los nadires
Ninguno
RhG-CSF
Bueno
CD18 ausente
o anormal; defectos
de la adhesin del
PMN/eosinfilo
Ausencia de sialil Lewisx
AR
Leucocitosis; infecciones
recurrentes (piel,
membranas mucosas,
aparato gastrointestinal)
Neutrofilia; infeccin;
retraso mental; estatura
corta
Trasplante de
mdula sea
Bueno-malo
Transporte lisosmico
defectuoso
Grnulos especficos
y azurfilos
anormales/reducidos
Ausencia de
mieloperoxidasa
AR
Albinismo, infeccin
Malo
AR?
Infeccin cutnea,
membranas mucosas,
pulmones
Ninguna
Trasplante de
mdula sea
Antibiticos
Ninguno
Excelente
Ausencia de gp91phox
Ausencia de p22phox
Ausencia de p47phox
Ausencia de p67phox
Ligado a X
(50%)
AR (5%)
AR (35%)
AR (5%)
Interfern-
Neutropenia
Neutropenia congnita
grave (sndrome
de Kostmann)
Neutropenia benigna crnica
Neutropenia cclica
Deficiencia en la adhesin
Deficiencia de la adhesin
leucocitaria tipo 1
Deficiencia de la adhesin
leucocitaria tipo 2
AR
Malo
Trastornos de los grnulos

Sndrome de ChdiakHigashi
Deficiencia de los grnulos
especficos
Deficiencia en
mieloperoxidasa
Bueno-malo
Defectos en la oxidasa
Enfermedad granulomatosa
crnica (mltiples tipos)
Infecciones en la infancia
temprana, especialmente
en piel y membranas
mucosas, abscesos
AR: autosmica recesiva; PMN: neutrfilo polimorfonuclear; RhG-CSF: factor estimulante de colonias de granulocito humano recombinante; UTI: infeccin del tracto urinario.
sndrome es un trastorno autosmico recesivo en el que los

subtipos de grnulos en los neutrfilos, pero tambin en
los linfocitos, melanocitos, clulas de Schwann, y otras sufren una fusin alterada, lo que da lugar a unos grnulos gigantes disfuncionales64. Parece que la causa se debe a un
defecto en el gen de la protena de transporte lisosmica
(Lyst)71. Los pacientes con sndrome de Chediak-Higashi
tienen albinismo oculocutneo parcial, neutropenia, infecciones frecuentes, ditesis hemorrgica leve y anomalas
neurolgicas65. Aproximadamente, el 85% de los que sobreviven a la infancia entran en una denominada fase acelerada, una infiltracin de linfocitos e histiocitos por todo el organismo semejante a la que se produce en el linfoma, que
es, generalmente, fatal. Otras enfermedades de los grnulos
de los neutrfilos tienen pronsticos menos malos.
Deficiencias en la oxidasa: enfermedad
granulomatosa crnica
La enfermedad granulomatosa crnica (CGD) semeja a
otras enfermedades de disfuncin neutroflica en el sentido
de que da lugar a infecciones recurrentes graves de la piel y
de las membranas mucosas. Son comunes las osteomielitis y
los abscesos intraabdominales. En contraste con otros defectos, la infeccin en los pacientes con CGD suele dar lugar a una respuesta del neutrfilo retrasada pero cuantitativamente normal. No obstante, y debido a la incapacidad
para destruir organismos, la acumulacin de neutrfilos en

un sitio de infeccin da lugar, generalmente, a la formacin
de granulomas ms que a una rpida depuracin de la diana. Las infecciones cutneas tienden a demostrar una secrecin persistente y cicatrizacin. Por otra parte, la presencia
de neutrfilos incluso parcialmente reactivos da lugar a una
menor frecuencia de sepsis en estos pacientes, en comparacin con los que tienen una neutropenia absoluta. La CGD
es, tpicamente, una enfermedad de la infancia temprana,
aunque algunos casos ms leves pueden ser reconocidos en
fases ms tardas de la vida64,65.
La CGD es realmente un grupo de enfermedades. En
cada una de ellas un defecto gentico en un componente
diferente de la NADPH oxidasa da lugar al fracaso de los
neutrfilos (as como otros fagocitos) en la generacin de
O2. Previamente, el tratamiento de la CGD constaba
de profilaxis y tratamiento antibitico enrgico. Recientemente, la adicin de tratamiento crnico con interfern-
humano recombinante ha mejorado de modo significativo
el desenlace de los pacientes con esta enfermedad72.
NEUTRFILOS EN LA ENFERMEDAD REUMTICA
Destruccin tisular mediada por neutrfilos

A pesar de unos mecanismos reguladores sofisticados, es habitual la destruccin tisular por los neutrfilos. Varios mecanismos pueden permitir la liberacin de proteasas de los
248
BURG
neutrfilos y de radicales de oxgeno al medio extracelular.

Primero, la necrosis o destruccin de neutrfilos puede liberar contenidos celulares de modo indiscriminado. Segundo, hay estudios que han puesto de manifiesto que la desgranulacin y la generacin de O2 puede comenzar antes
del cierre completo de la vacuola fagoctica, liberando productos al medio externo o contra la superficie de una diana.
As, los neutrfilos pueden destruir los tejidos del husped
a los que han sido dirigidos de modo errneo para atacarlo.
Aunque tanto el suero como el lquido articular contienen
antiproteasas y antioxidantes, el espacio protegido entre
un neutrfilo y una superficie (como el cartlago) puede excluir estos factores. Adems, la liberacin de HOCl, mieloperoxidasa y proteasas al medio extracelular puede inactivar los compuestos protectores y actuar como escudo
frente a las proteasas41.
Polimorfismos del receptor Fc del neutrfilo
y enfermedades reumticas
Dado que los polimorfismos del FcR determinan la capacidad fagoctica de los isotipos de IgG, no es sorprendente
que determinen susceptibilidad a las enfermedades en las que
los autoanticuerpos desempean un papel clave. Los fagocitos de individuos con alelos del polimorfismo FcRIIa
(H131) son capaces de unir y fagocitar IgG2; los fagocitos de
individuos con un polimorfismo diferente (R131) no pueden. En poblaciones blancas de origen europeo y afroamericano, respectivamente, los pacientes con nefritis lpica tienen una mayor frecuencia del alelo FcRIIa-R131 que los
del grupo control; su incapacidad relativa para depurar
inmunocomplejos puede hacerlos ms susceptibles a la
nefropata73,74. De modo no sorprendente, la significacin
de los diferentes polimorfismos del receptor Fc puede variar entre las enfermedades reumticas: Tse y colaboradores
no observaron asociacin alguna entre los polimorfismos
del FcRIIa y la probabilidad de desarrollo de vasculitis asociada con anticuerpos citoplsmicos frente a los neutrfilos
(ANCA), pero observaron una representacin excesiva de
homocigosidad del alelo FcRIIIb NA1 en pacientes con
anticuerpos anti-MPO75,76. Es sorprendente que haya pocos
estudios publicados sobre los polimorfismos del Fc y la susceptibilidad a la artritis reumatoide o su gravedad. Un
reciente estudio no observ asociacin alguna entre el tipo
FcRIIa y la susceptibilidad a la artritis reumatoide, pero s
una correlacin entre los pacientes con enfermedad extraarticular y el genotipo R131 homocigoto77.
Gota
La gota puede ser la quintaesencia de la enfermedad
reumtica neutrfila. Aunque el comienzo del ataque gotoso agudo parece implicar la fagocitosis de cristales de urato
por los macrfagos sinoviales y la generacin de citocinas,
como IL-1 e IL-8, el sello distintivo de la gota aguda es la
presencia de una cifra muy elevada de neutrfilos, en ocasiones ms de 100.000/mm3 en el espacio articular afectado. Los cristales de urato en la gota son capaces de unir de
modo inespecfico inmunoglobulina, as como de fijar complemento por las vas clsica y alternativa. El C5a liberado
del proceso de fijacin del complemento atrae neutrfilos
al espacio articular, en donde fagocitan cristales opsonizados por medio de mecanismos dependientes de receptores,
lo que da lugar a una posterior activacin de los neutrfilos

y a la produccin de LTB4, IL-8 y otros mediadores. As, la
activacin de los neutrfilos da lugar al ingreso de ms de
stos. Los neutrfilos en la articulacin gotosa pueden
daar las estructuras articulares por medio de la descarga
de sus contenidos directamente en el lquido articular durante la fagocitosis de cristales o directamente contra el
cartlago durante el intento de fagocitosis de cristales de
urato embebidos en el cartlago o adheridos a ste. Adems,
la interaccin de los cristales de urato fagocitados con las
membranas lisosmicas da lugar a la disolucin de stas, al
vertido de proteasas lisosmicas en el citoplasma y, por ltimo, en el espacio extracelular78.
Artritis reumatoide
Aunque el foco de atencin en la artritis reumatoide durante la ltima dcada ha sido el papel de las clulas T, los fibroblastos sinoviales y las clulas mononucleares, el primer tipo
de clula inflamatoria en ser reconocido en la artritis reumatoide fue el neutrfilo. La artritis reumatoide en la articulacin puede ser conceptualizada como una enfermedad
bicompartimental: en la membrana sinovial predominan
linfocitos, fibroblastos y macrfagos, pero los neutrfilos
suelen predominar en el espacio articular. Aunque las cifras
de neutrfilos en las articulaciones reumatoides suelen ser
inferiores a las que se encuentran en la gota, hasta 10 mil
millones de clulas por da pueden producirse en un ciclo
por un derrame de 30 ml. El modelo clsico sugiere que los
inmunocomplejos basados en el factor reumatoide, producidos en el pannus y presentes en el espacio articular en elevadas concentraciones, pueden fijar el complemento y
arrastrar neutrfilos al interior del espacio articular en
cifras elevadas.
Los estudios in vitro han demostrado que una vez en el
interior de la cavidad articular, los neutrfilos son capaces
de unirse a las superficies cartilaginosas en las que hay embebidos inmunocomplejos y daarlos por medio de una
fagocitosis incompleta. No obstante, hasta ahora no se ha
ofrecido una demostracin in situ adecuada de ataque
neutrfilo directo sobre el cartlago. Adems, el hecho de
que artritis seronegativas, como la artritis psorisica, carezcan del factor reumatoide pero, no obstante, compartan
con la artritis reumatoide la presencia tanto de pannus
como de un gran infiltrado con neutrfilos en el espacio
articular, sugiere que la formacin de inmunocomplejos
puede ser importante, pero no absolutamente necesaria,
para la afluencia de neutrfilos. La capacidad de los leucocitos monocticos en la sinovial reumatoide para segregar
IL-1 e IL-8, as como otras citocinas, indica que el propio
pannus puede desempear un papel importante en la atraccin de neutrfilos desde el torrente circulatorio al interior
de la articulacin. Debe observarse tambin que, aunque en
escasas cifras, se ha documentado que los neutrfilos en el
interior del pannus se concentran en el lmite entre el pannus y el cartlago, lo que sugiere un posible papel en la erosin marginal accionada por el pannus18.
Adems de promover la destruccin articular, los neutrfilos en la articulacin reumatoide pueden contribuir tambin a la propagacin del pannus y de la inflamacin reumatoide. Como se ha observado previamente, los neutrfilos
producen citocinas proinflamatorias; varias de tales citocinas, incluida la oncostatina M, se hallan expresadas en los
neutrfilos reumatoides pero no en los no reumatoides. La

inyeccin de lisados de grnulos de neutrfilos en las articulaciones en modelos animales produce una sinovitis indistinguible histolgicamente de la sinovitis reumatoide, efecto
que puede ser reproducido por la inyeccin con mieloperoxidasa purificada activa o inactiva79,80. Las protenas de los
neutrfilos pueden regular tambin la proliferacin sinovial
por medio de efectos sobre otras poblaciones de clulas residentes o inmigrantes. La proteinasa 3 del neutrfilo puede
realzar los efectos proinflamatorios de los monocitos al
escindir y liberar IL-1 y TNF- de la superficie de stos. Las
defensinas de los neutrfilos estimulan la fagocitosis por
macrfagos y la activacin y degradacin de los mastocitos,
observacin interesante a la luz de un reciente trabajo en el
que los ratones deficientes en mastocitos son resistentes a la
iniciacin de la artritis inflamatoria en un modelo81. Las proteasas de los neutrfilos realzan tambin la adherencia de los
fibroblastos sinoviales reumatoides al cartlago articular82, y
los neutrfilos pueden regular la vascularizacin sinovial por
la produccin del factor de crecimiento endotelial vascular,
que lleva a la proliferacin endotelial83. Por ltimo, varios
estudios recientes han suscitado la posibilidad fascinante de
que, bajo ciertas condiciones de estimulacin, los neutrfilos pueden realmente expresar el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II y servir como clulas
presentadoras de antgeno84. La importancia de los neutrfilos en el proceso reumatoide puede verse subrayada por un
modelo animal de artritis reumatoide en el que ratones deficientes en neutrfilos fueron completamente resistentes a la
artritis85.
249
cin del complemento en el interior de estos vasos o en la

fase soluble86.
La induccin de molculas de adhesin en las clulas endoteliales o en los propios neutrfilos es un mecanismo
alternativo por el cual se puede propagar la acumulacin de
neutrfilos en los vasos. El fenmeno de Schwartzmann, en
el que la reinyeccin de material celular conduce a inflamacin vascular por medio de un mecanismo dependiente
de citocinas pero independiente de inmunocomplejos, es
un modelo para esta ruta a la vasculitis. El aumento por regulacin de las molculas de adhesin puede ser particularmente importante en las vasculitis en las que la formacin de inmunocomplejos no es un sello distintivo, como en
la arteritis de clulas gigantes (arteritis temporal). En efecto,
un anlisis detallado de las clulas inflamatorias implicadas
en la arteritis de clulas gigantes ha demostrado la presencia de clulas T, productoras de IL-1 e IL-6, que pueden actuar sobre el endotelio vascular87. Es probable que muchas
enfermedades reumticas empleen ambos mecanismos, dependientes e independientes de inmunocomplejos, en la
patogenia del ingreso de neutrfilos en el interior de las
estructuras vasculares. Por ejemplo, adems del papel de los
inmunocomplejos, en los pacientes afectos de lupus se produce una mayor expresin de las molculas de adhesin88.
Varias vascultides son notables por la presencia en el
suero de los pacientes afectos de anticuerpos dirigidos frente a los componentes citoplsmicos de los neutrfilos, o
ANCA89. Las vasculitis ANCA-positivas se comentan en detalle en otra parte de este libro.
Dermatosis neutrfila
Vasculitis
En las lesiones de virtualmente todos los tipos de vasculitis
se pueden identificar neutrfilos en mayor o menor grado.
Los mecanismos de la acumulacin de neutrfilos pueden
variar, no obstante, con los diferentes mecanismos que predominan en las diferentes afecciones. La temprana observacin de que las infusiones de suero de aloespecies
produca inflamacin aguda en la piel y articulaciones (enfermedad del suero), junto con el reconocimiento de que la
reestimulacin subcutnea con antgeno administrado previamente lleva a inflamacin local intensa (reaccin de Arthus), llev al desarrollo de un modelo en el que el depsito
de inmunocomplejos en los vasos sanguneos da lugar a la
activacin del complemento y a la afluencia de neutrfilos
al sitio afectado. Dado que la formacin de inmunocomplejos constituye un sello distintivo de numerosas vascultides
reumticas primarias (crioglobulinemia mixta esencial,
vasculitis por hipersensibilidad, prpura de Henoch-Schnlein, y otras), es probable que el depsito de inmunocomplejos sea determinante en la gnesis de estas enfermedades. En varias de estas vascultides, la desestructuracin y
fragmentacin clasis de los neutrfilos es un hallazgo anatomopatolgico prominente, lo que lleva a su designacin
bajo la rbrica de vasculitis leucocitoclstica. En algunas enfermedades reumticas en las que la vasculitis es un fenmeno secundario, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistmico, queda tambin implcito el papel del
depsito de inmunocomplejos. Los pacientes con lupus
pueden experimentar acumulaciones de neutrfilos transitorias (leucoagregacin) en los pequeos vasos de los pulmones y de otros tejidos, como consecuencia de la activa-
El sndrome de Sweet, en honor del mdico que lo describi por primera vez en 1964, se caracteriza por fiebre, neutrofilia y ppulas, ndulos y placas eritematosas dolorosas.
Puede subdividirse en cinco grupos: idioptico, parainflamatorio (asociado con enfermedad inflamatoria intestinal
o infeccin), paraneoplsico (ms comnmente en el marco de leucemia), relacionado con el embarazo, y asociado
con frmacos (por lo general despus del tratamiento con
G-CSF). El sndrome de Sweet es, principalmente, un
diagnstico de exclusin. Aparece frecuentemente despus
de una infeccin de las vas altas respiratorias y tiene propensin a afectar a la cara, cuello y extremidades superiores. Cuando se encuentra en las piernas, las lesiones pueden
ser confundidas con las del eritema nudoso. La histopatologa se caracteriza por un denso infiltrado de neutrfilos
en la dermis superficial y edema de las papilas drmicas y
dermis papilar. La leucocitoclasia puede sugerir vasculitis
leucocitoclstica, aunque el dao vascular est ausente. Es
tpico que se acompae de neutrofilia perifrica. El tratamiento con corticosteroides sistmicos suele inducir una
resolucin espectacular de las lesiones y de los sntomas
sistmicos. Aunque no est clara la etiologa de la enfermedad, muchos creen que el sndrome de Sweet puede representar una forma de reaccin de hipersensibilidad a antgenos microbianos o tumorales. Merece la pena mencionar
que los antibiticos no influyen en el curso de la enfermedad en la mayora de los pacientes.
El pioderma gangrenoso se caracteriza por lesiones cutneas ulceradas dolorosas sobre las extremidades inferiores,
por lo general en pacientes con una enfermedad inflamatoria de base. La enfermedad inflamatoria intestinal, artritis
250
BURG
reumatoide y la artritis seronegativa son las asociaciones

ms comunes, aunque tambin se ha descrito una asociacin con enfermedades malignas. El 15% de los pacientes
tienen una gammapata monoclonal benigna, por lo general de IgA. Al igual que el sndrome de Sweet, el pioderma
gangrenoso es un diagnstico de exclusin, se caracteriza
en la biopsia por un infiltrado de neutrfilos, y suele remitir
con corticosteroides sistmicos, aunque tambin pueden
ser beneficiosas las inyecciones tpicas e intralesionales de
corticosteroides. Otras raras dermatosis por neutrfilos
incluyen la dermatitis reumatoide neutrfila, descrita como
ndulos eritematosos simtricos en las superficies de extensin de las articulaciones; el sndrome dermatosis-artritis
asociado al intestino, que se produce despus de una intervencin quirrgica de derivacin intestinal por obesidad; y
la hidradenitis ecrina neutrfila, asociada a la leucemia
mielgena aguda.
EFECTOS DE LOS FRMACOS ANTIRREUMTICOS
SOBRE LAS FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS
Aunque las investigaciones recientes en el tratamiento antiinflamatorio e inmunosupresor han tendido a subrayar las
intervenciones sobre las clulas T o las citocinas, se ha descrito que muchos tratamientos antirreumticos actualmente empleados actan, al menos en parte, sobre el neutrfilo.
La clase de agentes antirreumticos empleada ms frecuentemente es la de los frmacos antiinflamatorios no esteroides (AINE). En virtud de su capacidad para inhibir la actividad de la COX y la produccin de prostaglandinas, las dosis
moderadas de AINE tienen diversos efectos sobre la inflamacin, incluida la inhibicin de la permeabilidad vascular
y la modulacin del dolor. A concentraciones ms elevadas,
clnicamente antiinflamatorias, los AINE inhiben la adhesin del neutrfilo dependiente de CD11b/CD18 estimulada por quimioatrayentes, as como la desgranulacin y la
actividad NADPH oxidasa18,90,91. Sin embargo, es improbable que estos efectos se deban slo a la inhibicin de la COX
porque: 1) tal como se ha mencionado anteriormente, los
neutrfilos exhiben escasa actividad COX en circunstancias
normales, y 2) las concentraciones de AINE requeridas para
inhibir la funcin de los neutrfilos superan la dosis requerida para inhibir la COX. Adems, parece que los AINE a
dosis elevadas tienen otros efectos pleotrpicos sobre la
sealizacin de los neutrfilos. Se ha demostrado recientemente que tanto el cido acetilsaliclico como el salicilato
de sodio, con escasa actividad inhibidora sobre la COX, bloquean la activacin ERK en un modo acorde con la inhibicin de la adhesin. Queda por determinar si se observarn
efectos similares con los inhibidores selectivos de la COX-2
que actualmente estn llegando al empleo clnico.
Al igual que los AINE, los glucocorticoides ejercen tambin efectos potentes sobre los neutrfilos, incluida la inhibicin de la actividad fagoctica y la funcin de adhesin de
los neutrfilos. La capacidad de los esteroides para aumentar los recuentos de neutrfilos en la sangre perifrica de
modo agudo efecto conocido como desmarginacin puede ser atribuible directamente a la liberacin de neutrfilos
adherentes a las paredes vasculares. Adems, los glucocorticoides inhiben la fosfolipasa A2 y, por consiguiente, la produccin de leucotrienos y de prostaglandinas. Los glucocorticoides pueden regular tambin la expresin de la
COX-2 y estimular la liberacin de lipocortinas, que son
compuestos con efectos antiinflamatorios sobre los neutrfilos. Aunque es improbable que la capacidad de los glucocorticoides para interactuar con receptores citoslicos y regular la transcripcin sea directamente relevante a la
funcin de los neutrfilos, estos efectos a ms largo plazo
pueden tener relevancia indirecta en el sentido de que los
esteroides poseen la capacidad de reducir la produccin de
IL-1 y otras citocinas en sitios inflamatorios.
Otros agentes antiinflamatorios/inmunomoduladores
tienen tambin efectos bien establecidos sobre los neutrfilos. El metotrexato, ampliamente utilizado en la artritis reumatoide, no tiene un efecto directo sobre el neutrfilo,
pero es capaz de producir efectos indirectos, posiblemente
en virtud de su capacidad para estimular la liberacin de
adenosina de las clulas circundantes. La liberacin de adenosina inducida por metotrexato puede inhibir la fagocitosis y la produccin de O2 y la adhesin, y el tratamiento de
pacientes con metotrexato inhibe la capacidad de los
neutrfilos de generar LTB4.
La colchicina, agente estndar en el tratamiento de la gota,
inhibe la formacin de microtbulos y tiene efectos pleotrpicos sobre los neutrfilos, como la inhibicin de la adhesin
por medio de decrementos en la expresin de selectinas92. Es
interesante sealar que la colchicina estimula tambin la
expresin de pirina en los neutrfilos. Dado que la pirina es
la protena cuyas anomalas se hallan implicadas en la fiebre
mediterrnea familiar, y porque se presume que tiene efectos
antiinflamatorios sobre los neutrfilos, esta observacin
sugiere que la colchicina podra tener un mecanismo de
accin singular en casos de enfermedad neutroflica93.
La sulfasalazina inhibe tambin la reactividad de los
neutrfilos a los quimioatrayentes y suprime la quimiotaxia,
la desgranulacin y la produccin de O2 y de LTB4. Al igual
que la sulfasalazina, las sales de oro pueden limpiar los metabolitos txicos. Las sales de oro disminuyen tambin la
actividad colagensica de los neutrfilos y la expresin de
E-selectina sobre el endotelio18.
La era actual de tratamientos biolgicos ha sido anunciada por la introduccin de agentes diseados para bloquear
los efectos de la IL-1 o del TNF-. Tal como se ha observado
anteriormente, tanto la IL-1 como el TNF- afectan directamente a la funcin neutroflica, incluida la sensibilizacin
para las respuestas inducidas por estmulos, como la produccin de O2, la destruccin del cartlago y la produccin
de citocinas94 como IL-8 y LTB4. No obstante, un estudio no
ha mostrado diferencias en la funcin neutroflica estimulada probada ex vivo en pacientes tratados con el agente
anti-TNF etanercept durante 6 meses en comparacin con
los controles95. As, el tratamiento con bloqueo citocnico
puede reducir la estimulacin, la proliferacin, o ambos
fenmenos, de los neutrfilos in vivo, ms que alterar intrnsecamente los propios neutrfilos. De modo acorde con
esta sugerencia, los pacientes que reciben infliximab, anticuerpo anti-TNF, muestran disminuciones en los neutrfilos de la sangre perifrica, pero no de otras poblaciones
leucocitarias96.
Eosinfilos
La lnea de eosinfilos comparte muchas caractersticas con
las otras familias de granulocitos polimorfonucleares. En
contraste con el neutrfilo, no obstante, el eosinfilo es,
principalmente, una clula localizada en el tejido. Los

eosinfilos se producen en menores cifras que los neutrfilos y su semivida en la sangre es ms corta (de 3 a 8 horas),
debido a sus mayores tasas de diapdesis. As, los niveles
normales de eosinfilos en el torrente circulatorio tienden a
ser bajos tpicamente, menos del 5% de los leucocitos de la
sangre. Una vez en los tejidos, los eosinfilos tienen una vida
ms prolongada que sus primos, los neutrfilos, y los clculos de su vida varan entre 2 y 14 das. Los eosinfilos tisulares se encuentran en las mximas concentraciones en la
mucosa gastrointestinal, lo que sugiere que participan en la
vigilancia de barrera ms que del torrente circulatorio97-100.
DESARROLLO Y MORFOLOGA DE LOS EOSINFILOS
Al igual que los neutrfilos, los eosinfilos siguen un patrn

clsico de diferenciacin granuloctica, pasando a travs de
los estadios de blasto, promielocito, mielocito, metamielocito y cayado antes de alcanzar la madurez99. En todo este trayecto, los eosinfilos adquieren satisfactoriamente clases morfolgicamente distintas de grnulos. Los factores
requeridos para la diferenciacin eosinfila incluyen el
GM-CSF e IL-3, que tambin son necesarios para la diferenciacin neutrfila y, por consiguiente, no pueden explicar
la profesionalidad eosinfila. Ms recientemente, se ha descrito un papel esencial para la IL-5 en el desarrollo del
eosinfilo, respaldado por la observacin de que la administracin intravenosa de IL-5 da lugar rpidamente a eosinofilia perifrica. No obstante, la IL-5 puede no ser
completamente especfica del eosinfilo; estudios llevados a
cabo en modelos animales sugieren que es tambin trfica
para las clulas B. Al igual que la IL-5, la IL-2 (empleada en
el tratamiento de algunas enfermedades malignas) puede
estimular tambin la eosinofilia. Sin embargo, parece que el
efecto de la IL-2 est mediado por la produccin de IL-5.
Cuando se observa con tincin de hematoxilina y eosina,
el eosinfilo se muestra ligeramente ms ancho que el
neutrfilo (de 12 a 17 m). Su ncleo es tpicamente bilobulado. Lo ms sorprendente es la presencia de grnulos
grandes que se tien de color rosa. Adems, se observan en
ocasiones cuerpos lipdicos acumulaciones no vesiculares
de cido araquidnico y de otros lpidos, presumiblemente
liberados de la membrana plasmtica. Sin embargo, stas
no son singulares y pueden ser detectados en ocasiones tambin en los neutrfilos.
Al igual que los neutrfilos, los eosinfilos contienen al
menos cuatro clases distinguibles de grnulos. Los grnulos
primarios se forman primero y son anlogos a los grnulos
primarios (azurfilos) de los neutrfilos. Dado que no se
han aislado grnulos primarios de los eosinfilos, su repertorio de protenas no est bien aclarado. En contraste con
los neutrfilos, no obstante, los eosinfilos carecen de mieloperoxidasa. Los grnulos primarios de los eosinfilos son
ms numerosos en los promielocitos eosinfilos y persisten
en menores cifras en las formas maduras. En los eosinfilos
maduros se ha localizado de modo tentativo una lisofosfolipasa, que se halla presente en grandes cantidades (del 7 a
10% del contenido proteico total del eosinfilo), en los grnulos especficos, y cuando es liberada extracelularmente se
precipita en estructuras bipiramidaldes conocidas como
cristales de Charcot-Leyden101. El depsito de estos cristales
en los tejidos se toma con frecuencia como prueba de eosinofilia presente o pasada.
251
Los grandes grnulos visibles en los eosinfilos maduros

son grnulos especficos, que se forman en, aproximadamente, el estadio de mielocito. Cuando se observan a microscopia electrnica de barrido, los grnulos especficos
demuestran un aspecto singular que consta de un centro
cristalino denso rodeado por una matriz de densidad intermedia. Debido a su mayor tamao y nmero, los grnulos
especficos de los eosinfilos han sucumbido tanto al aislamiento como al examen inmunocitoqumico, y sus contenidos estn evaluados al menos parcialmente. Entre los
contenidos localizados en los grnulos especficos se encuentran enzimas lisosmicas (hidrolasas cidas y neutras,
colagenasa, catepsina y gelatinasa) y lectinas, as como componentes del sistema oxidasa.
Una caracterstica distintiva de los eosinfilos es la presencia de cuatro protenas muy bsicas que prestan sus caractersticas tintoriales al grnulo. La ms prevalente es la
protena bsica (MBP), de 11.000 kD con un punto isoelctrico (pI) mayor que o igual a 10. La MBP da cuenta de ms
del 50% de la protena total del grnulo y es el componente
principal, o posiblemente el nico, del centro cristalino.
Tambin pueden observarse cantidades mnimas de MBP
(menos del 0,1% de las que se encuentran en eosinfilos)
en los basfilos. La protena catinica del eosinfilo (ECP),
realmente un grupo heterogneo de varias protenas relacionadas (con pesos moleculares de 18 a 21 kD), se halla
tambin presente en grandes cantidades, pero en menores
que la MBP (menos que o igual al 10% peso/peso). La ECP
y el resto de las protenas catinicas del eosinfilo se localizan en la matriz del grnulo. La neurotoxina derivada del
eosinfilo (EDN)kD, la tercera de las protenas granulares
bsicas, tiene un peso molecular de 18 kD, es ligeramente
menos bsica (pI 8,9) que las protenas anteriormente mencionadas, y se halla presente en cantidades ms pequeas.
En contraste con la MBP y la ECP, que probablemente desempean papeles en la defensa del husped, la EDN se
reconoce, principalmente, por su funcin como neurotoxina para las neuronas mielinizadas, y su ventaja evolucionaria permanece sin aclarar. El fenmeno de Gordon, en el
que la inyeccin de tejido cargado de eosinfilos en un animal produce deficiencias neurolgicas, se debe, probablemente, a la EDN. Por ltimo, los grnulos especficos del
eosinfilo contienen grandes cantidades de peroxidasa del
eosinfilo, enzima claramente diferente de la mieloperoxidasa del neutrfilo pero, probablemente, subsume la misma funcin de generar hipohaluros para la destruccin celular y la activacin de proteasas latentes102.
Se ha identificado una tercera poblacin de grnulos
eosinfilos ms pequeos en virtud de su contenido en fosfatasa cida arilsulfatasa B, y se ha identificado una cuarta
poblacin distinta de pequeos grnulos por morfologa
sola.
ACTIVACIN Y DISTRIBUCIN DE LOS EOSINFILOS
Al igual que los neutrfilos, los eosinfilos son sometidos a

activacin en respuesta a estmulos y son capaces de adhesin, quimiotaxia y fagocitosis, as como desgranulacin y
generacin de O2. Los eosinfilos responden a muchos de
los estmulos quimioatrayentes como los neutrfilos, aunque quizs con sensibilidades diferentes. Adems, los eosinfilos responden a numerosos estmulos que no afectan a
los neutrfilos, como son IL-3, IL-5, RANTES y MIP-1. No
252
BURG
est claro si la distribucin de estos factores es suficiente

para explicar la distribucin tisular de los eosinfilos en
comparacin con la de otros granulocitos; sin embargo,
tanto los eosinfilos como los mastocitos segregan IL-3 e
IL-5, lo que sugiere su capacidad para atraer a otros eosinfilos a sitios de atopia. Los eosinfilos expresan molculas
de adhesin identificadas en los neutrfilos CD11a/CD18,
CD11b/CD18, y L-selectina pero tambin otras no compartidas por los neutrfilos, como la del antgeno muy
tardo de la integrina 41 (VLA-4). En efecto, aunque la IL4 no tiene efecto directo sobre los eosinfilos, la produccin local de esta citocina lleva a la afluencia de eosinfilos,
probablemente por el aumento por regulacin endotelial
del contraligando de VLA-4, molcula de adhesin celular
vascular-1 (CVAM-1). Por ltimo, los eosinfilos difieren
tambin de los neutrfilos en su repertorio de receptores
de inmunoglobulinas. Aunque los eosinfilos s poseen
receptores para la IgG, son relativamente escasos. En cambio, los receptores de Ig predominantes en la superficie del
eosinfilo tienen una elevada afinidad por la IgA y por la
IgE, acorde con los papeles de los eosinfilos en la defensa
de barrera y en la atopia103.
FUNCIN NORMAL DEL EOSINFILO
Aunque numerosos estudios han demostrado la capacidad

de los eosinfilos para fagocitar bacterias, otros han indicado que estas clulas realizan mal dicha fagocitosis, y es
probable que la defensa antibacteriana no sea una funcin
primaria del eosinfilo. La MBP tiene la capacidad de estimular los neutrfilos, pero no est clara la relevancia de esta
observacin. Ms bien, parece que los eosinfilos son particularmente aptos en la defensa del husped frente a los parsitos helmnticos multicelulares. La eosinofilia del husped en respuesta a la infeccin por parsitos, pero no a la
infeccin por bacterias, apoya dicha interpretacin. Aunque los eosinfilos pueden fagocitar pequeas formas de
parsitos, es ms tpico que se unan, de modo polarizado, a
la superficie de los grandes parsitos y descarguen su contenido granular en el interior del espacio protegido entre el
parsito y el eosinfilo. La generacin de O2 y la liberacin
de proteinasas podran desempear un papel en este ataque, pero las protenas especficas bsicas asociadas a grnulos son la principal arma en el arsenal antiparasitario del
eosinfilo. En estudios in vitro se han demostrado las capacidades de estas protenas en especial la ECP y la MBP
para destruir protozoos. Mientras que la ECP es, aproximadamente, 10 veces ms potente, la mayor concentracin de
MBP presente en los grnulos ha llevado al consenso de que
es la toxina predominante frente al parsito. La destruccin
del parsito por cada una de las protenas parece depender
de su capacidad para desestructurar la membrana plasmtica; en el caso de la ECP, la desestructuracin de la membrana se produce por la formacin de poros o canales97,98. Es interesante mencionar la descripcin de que los eosinfilos
presentan antgenos a las clulas T; no se ha establecido si la
presentacin de antgeno desempea algn papel en el
efecto antiparasitario104. Por ltimo, debe observarse que, a
pesar de un gran volumen bibliogrfico en contra, varios
estudios recientes han cuestionado el papel central de los
eosinfilos en la defensa del parsito. En particular, la ablacin de la eosinofilia por medio de la deplecin de IL-5 no
tuvo efecto sobre el curso de las infecciones parasitarias en
ratones. Posiblemente este hecho refleja la presencia de

defensas antiparasitarias redundantes100.
EOSINFILOS EN LA ENFERMEDAD
Aunque la presencia de eosinofilia en la sangre y en los pulmones en el asma ha sido reconocida desde hace un siglo97,
el papel de los eosinfilos en la patogenia de esta enfermedad sigue siendo materia de intenso estudio. La eosinofilia
asmtica se ve presumiblemente estimulada por unos niveles elevados de IL-5 y por la produccin de otras citocinas, y
la capacidad de los eosinfilos de unir IgE casi con toda seguridad contribuye a su especificidad en esta enfermedad.
Adems, los eosinfilos poseen mltiples mecanismos por
los cuales pueden, al menos potencialmente, realzar la respuesta asmtica. Al igual que los neutrfilos, los eosinfilos
estimulados sintetizan LTA4, leucotrieno A4 a partir del cido araquidnico. En contraste con los neutrfilos, no obstante, el metabolismo por los eosinfilos del LTA4 lleva a la
produccin, no de LTB4, sino de LTC4 y LTD4, ambos potentes broncoconstrictores105. Los propios eosinfilos son exquisitamente sensibles a los efectos de estos cisteinil leucotrienos que, como se ha demostrado, estimulan la adhesin,
migracin y desgranulacin del eosinfilo, as como la proliferacin de las clulas progenitoras del eosinfilo106-108. Los
antagonistas del receptor de leucotrieno, recientemente
desarrollados (lukasts), son efectivos en el tratamiento del
asma y se ha demostrado que tienen efectos directos sobre
los eosinfilos in vivo e in vitro, incluida una reduccin de la
transmigracin eosinfila y una reduccin de la eosinofilia
pulmonar y perifrica109-111. En efecto, parece que los lukasts
tienen efectos beneficiosos sobre otras enfermedades caracterizadas por eosinfila, como son la fibrosis qustica, gastroenteritis eosinoflica y la dermatitis atrfica112-114.
El factor activador de plaquetas est tambin producido
por los eosinfilos estimulados y tiene actividades broncoconstrictoras. La liberacin de protenas de los grnulos especficos per se tiene mltiples efectos proasmticos, como es
el dao epitelial debido a perturbaciones de la membrana
similares a las observadas en las infecciones por parsitos y
activacin de mastocitos con la posterior produccin de histamina y leucotrienos97. Es interesante sealar que la MBP
puede actuar tambin de modo especfico como antagonista de los receptores muscarnicos M2, lo que da lugar a un
aumento del tono vagal y al aumento del broncoespasmo115.
Aunque ocasionalmente puede observarse hipereosinofilia en la prctica totalidad de las enfermedades reumticas,
es caracterstica de solamente unas pocas. En la vasculitis de
Churg-Strauss, la hipereosinofilia es la clsica anomala de
laboratorio que acompaa a una constelacin de vasculitis
pulmonar y renal y asma. En algunos casos, los recuentos de
eosinfilos en el sndrome de Churg-Strauss superan el 50%
del total de leucocitos. El conjunto de asma y eosinofilia que
acompaa a la vasculitis de Churg-Strauss sugiere que este
sndrome puede representar una respuesta atpica a un antgeno extrao. No obstante, la respuesta de la IgE es variable, y el asma puede preceder al resto de la enfermedad en
aos. Adems, la presencia de anticuerpos antimieloperoxidasa (pANCA) anticuerpos de clase IgG es comn, lo que
sugiere una respuesta inmunitaria ms amplia.
El sndrome mialgia-eosinofilia (EMS) fue observado por
vez primera en 1989 en Nuevo Mxico y fue definido por los
Centers for Disease Control (CDC) para fines de vigilancia
como eosinofilia perifrica y mialgia no explicadas por otras

enfermedades. Son hallazgos comunes la presencia de
erupcin y edema cutneo. El seguimiento de los casos durante un tiempo puso de manifiesto la frecuente aparicin
de fascitis fibrosante que, en la enfermedad ms grave, da
lugar a retraccin de la piel, particularmente sobre las venas, en donde da lugar al aspecto de vas de ferrocarril. Intensas investigaciones epidemiolgicas han identificado
con precisin la probable causa de la epidemia: el consumo
de suplementos de L-triptfano producidos por una nica
casa fabricante, probablemente debido a contaminantes en
cantidades mnimas. La suspensin de las ventas del suplemento ha llevado a la resolucin de la epidemia aunque se
siguen notificando casos espordicos de casos que no guardan relacin con el consumo de triptfano116.
La fascitis eosinfila, afeccin descrita por vez primera en
1975, se asemeja al EMS en el sentido de que implica fascitis
y eosinofilia, pero difiere en que las mialgias no son un
rasgo prominente y la afectacin de rganos no es frecuente. Clnicamente, la piel de los pacientes con fascitis eosinfila tiene algn parecido con la de los que presentan esclerosis sistmica, pero la distribucin es tpicamente en las
extremidades distales, con preservacin de manos y pies. En
Espaa se observ en 1981 una epidemia de un sndrome similar a la eosinofilia-mialgia, relacionada con el consumo
de aceite de colza adulterado (sndrome del aceite txico).
Aunque en estos sndromes no est claro si los eosinfilos
actan como mediadores de la fascitis o simplemente como
reporteros de exposicin a un antgeno atpico, la capacidad de los eosinfilos para producir TGF- sugiere un papel
potencial de estas clulas en la generacin de tejido fibroso.
No obstante, la presencia de eosinfilos en los tejidos afectados es variable, y la mayora de los infiltrados estn formados por otros leucocitos117. Un estudio ha demostrado datos
indirectos de la presencia de cifras mayores de eosinfilos
(depsitos de cristales de Charcot-Leyden) en la esclerosis
sistmica progresiva; queda por determinar la relevancia de
esta observacin.
Se ha definido el sndrome de hipereosinofilia idioptica
como: 1) eosinofilia persistente, 1.500/mm3 o ms durante
6 o ms meses (o hasta el fallecimiento); 2) ausencia de parsitos, alergia u otra causa de eosinofilia, y 3) signos y sntomas de afectacin de rganos relacionada directamente
con los eosinfilos o con la acumulacin de stos. La morbilidad deriva, en gran medida, de la infiltracin tisular por
eosinfilos, y puede producirse la formacin de granulomas118. El sndrome de Lffler es una neumonitis eosinfila
autolimitada con eosinofilia perifrica, presumiblemente
una reaccin de hipersensibilidad. La aspergilosis broncopulmonar alrgica representa tambin una reaccin de hipersensibilidad y puede ser indistinguible de la del sndrome
de Lffler119. Recientemente se ha descrito un nuevo sndrome eosinfilo, que consta de ndulos, eosinofilia, reumatismo, dermatitis y edema (NERDS); dado que slo se han descrito unos pocos casos hasta la fecha, la identidad clnica de
esta enfermedad se halla a la espera de su validacin120.
La enfermedad de Addison es un trastorno de insuficiencia suprarrenal que da lugar a la produccin deficitaria de
hormonas esteroides. Se acompaa frecuentemente de
eosinofilia perifrica. En contraste con los aumentos en los
recuentos de neutrfilos en la sangre perifrica, la capacidad de los glucocorticoides para invertir la eosinofilia de la
enfermedad de Addison implica a dicha clase de agentes
253
como reguladores clave en la disminucin por regulacin

de las cifras de eosinfilos. En efecto, los glucocorticoides
reducen rpidamente las cifras de eosinfilos en la mayora
de los pacientes hipereosinfilos, as como en los no hipereosinfilos, hecho venerado en la mxima clnica de que
unos niveles detectables de eosinfilos en un paciente con
tratamiento crnico con glucocorticoides pueden ser evidencia de incumplimiento de la medicacin. Queda por
determinar si los glucocorticoides tienen su efecto sobre la
produccin, liberacin o supervivencia de los eosinfilos.
Con independencia del mecanismo de su efecto, el empleo
de glucocorticoides para reducir el recuento de eosinfilos
es una estrategia importante para la reduccin de la morbilidad derivada de las enfermedades hipereosinoflicas.
A G R A D E C I M I E N T O S
Los autores desean expresar su gratitud al Dr. Gerald Weissmann
y al Dr. Harold Ballard por compartir con generosidad sus
imgenes para las figuras. Los autores agradecen tambin
a Ms. Madeline Rios su excelente juicio e incansable ayuda
editorial. Por ltimo, los autores expresan su gratitud a la
Arthritis Foundation, New York Chapter, por su apoyo continuado
en nuestras actividades de investigacin y acadmicas.
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15
FEDERICO DAZ-GONZLEZ MARK H. GINSBERG
as plaquetas son pequeos fragmentos citoplsmicos

circulantes que desempean un papel crtico en la
hemostasia. Son producidas en la mdula sea por los
megacariocitos. Las plaquetas aisladas circulan libremente
en el torrente circulatorio; despus de una lesin vascular, se
adhieren al subendotelio, desencadenando respuestas que
contribuyen a la formacin del trombo hemostsico, que
comprenden la agregacin, la secrecin de agonistas plaquetarios y la produccin de actividad procoagulante. Las
plaquetas secretan tambin factores solubles que contribuyen a la reparacin de la herida al alterar el tono y permeabilidad vasculares, promover el crecimiento celular y estimular las clulas fagocticas, como los monocitos. Durante la
respuesta inflamatoria, muchas de las mismas actividades
que llevan a la hemostasia contribuyen a la inflamacin. As,
las plaquetas liberan factores quimiotcticos que promueven
la adhesin leucocitaria, lo que facilita su extravasacin a los
focos inflamatorios. Ms an, las plaquetas secretan una
variedad de factores que pueden alterar el tono y la permeabilidad vasculares. Por ltimo, las plaquetas son una fuente
importante del factor transformador del crecimiento , un
potente estmulo de la fibrosis. En conjunto, estas actividades hacen que las plaquetas contribuyan a la respuesta inflamatoria y, por ende, a la patogenia de las enfermedades
reumticas sistmicas1. Este captulo se centra en las funciones plaquetarias, en especial en la medida en que ataen a la
respuesta inflamatoria y a las enfermedades reumticas.
Caractersticas generales de las plaquetas

Las plaquetas son las clulas sanguneas ms pequeas y son
fragmentos citoplsmicos derivados de su precursor en la
mdula sea, el megacariocito. Las plaquetas en reposo tienen forma de disco liso y un dimetro de 3,6 ( 0,7) m.
Con la activacin, sufren un cambio de forma, convirtindose en una esfera compacta con numerosas extensiones
dendrticas largas, lo que aumenta notablemente su superficie. En los humanos, los recuentos plaquetarios normales
varan entre 150.000 y 450.000 por l. La principal funcin
de las plaquetas es mantener la integridad vascular, desempeando un papel crtico en la hemostasia.
La membrana plasmtica de las plaquetas es una tpica bicapa lipdica, y tiene una serie extensa de invaginaciones complejas denominadas sistema canalicular. El papel de este sistema
tubular conectado a la superficie parece ser el de facilitar una
rpida liberacin de sustancias segregadas al ambiente extracelular. La membrana plaquetaria tiene numerosos receptores de glucoprotenas (GP)2. Los fosfolpidos de la superficie
plaquetaria desempean un papel importante en la coagulacin3 y son una fuente de cido araquidnico, un precursor
de sustancias vasoactivas importantes, como el tromboxano
A2, un potente vasoconstrictor y agente agregante de plaquetas, y leucotrienos, que pueden amplificar la respuesta inflamatoria. Las GP de la superficie plaquetaria son receptores
que median en la adhesin al tejido subendotelial y en la posterior agregacin para formar el trombo hemostsico4-6. La
GP de mayor tamao recibe la denominacin de GP I y la de
menor tamao, GP IX. Las letras a y b distinguen entre dos
bandas electroforticas separadas que, inicialmente, fueron
consideradas una (p. ej., GP I se convirti en GP Ia y Ib). La
GPIb-IX-V plaquetaria es un importante receptor que se une
al factor de von Willebrand (vWf) expuesto en la matriz
subendotelial, y causante de la unin de las plaquetas7. La
deficiencia de los componentes del complejo GPIb-IX-V o del
vWf lleva al trastorno hemorrgico congnito de la enfermedad de Bernard-Soulier6 y a la enfermedad de von Willebrand8, respectivamente. La ADAMTS-13 es una proteasa
plasmtica que escinde el vWf en multmeros ms pequeos,
reduciendo de este modo su potencia hemostsica9. La deficiencia de la A-Disintegrin-like and Metalloprotease with Thrombo
Spoudin type I motif (ADAMTS-13) o anticuerpos dirigidos contra ste llevan a la agregacin plaquetaria intravascular y, de
este modo, al sndrome de prpura trombocitopnica
trombtica10. Otras interacciones que contribuyen a la adhesin plaquetaria inicial se hallan mediadas por los receptores
de colgeno GPIa-IIa (integrina 2 1) y GPVI, que se une al
colgeno en la matriz subendotelial11. El receptor de superficie ms abundante, GPIIb-IIIa (integrina IIb3), se activa
por adhesin al colgeno o al vWf, o por agonistas solubles
como la trombina. Despus de la activacin, GPIIb-IIIa une
fibringeno, lo que lleva a la agregacin plaquetaria4. La deficiencia de esta GP da lugar a la trombastenia de Glanzmann,
trastorno que se caracteriza por hemorragias petequiales y la
ausencia de agregacin plaquetaria y retraccin del cogulo12.
El citoplasma de las plaquetas es rico en actina y miosina,
que proporcionan a las plaquetas la capacidad para cambiar
de forma y retraer los cogulos. El citoplasma plaquetario
contiene mitocondrias, lisosomas, depsitos de glucgeno y
tres tipos de grnulos que contienen una gran cantidad de
molculas biolgicamente activas (Tabla 15-1). Estos grnulos se clasifican de acuerdo con su ultraestuctura, densidad
y contenido en grnulos- (alfa), lisosomas y grnulos densos. Aunque la mayor parte del contenido de estos grnulos
est fabricado en los megacariocitos, algunos de ellos son
captados a partir del plasma, tanto por los megacariocitos
como por las plaquetas.
Los grnulos- contienen numerosas protenas y factores
de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF), factor transformador del crecimiento-
(TGF-), factor plaquetario-4 y vWf, que son sintetizados en el
megacariocito13. Sin embargo, otras protenas, como el fibringeno, ingresan en los grnulos-alfa a partir del plasma por
medio de una endocitosis mediada por el receptor de GPIIb257
258
DAZ-GONZLEZ
TABLA 15-1 COMPUESTOS DE LOS GRNULOS PLAQUETARIOS Y COMPONENTES DE LAS MEMBRANAS

GRANULARES CON PAPEL EN LA RESPUESTA HEMOSTSICA/INFLAMATORIA
Grnulos plaquetarios
Acciones
Contenidos
Grnulos densos
Grnulos alfa
Factores proagregantes
Glucoprotenas adhesivas
Serotonina, histamina, ADP, ATP, Ca2+, Mg2+

P-selectina, CD31, GPIIb-IIIa, fibronectina, vitronectina, trombospondina
TGF-
PDGF
-tromboglobulina, PF4
Fibringeno, vWf
Hidrolasas, colagenasa, catepsinas D, E
Lisosoma
Agregacin y quimiotaxia plaquetarias

Factores hemostsicos
Destruccin tisular
ADP: adenosindifosfato; ATP: adenosintrifosfato; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PF4: factor plaquetario-4; TGF-: factor transformador del crecimiento-; vWf: factor de von Willebrand.
Modificada de Rendu F, Brohard-Bohn B: The platelet release reaction: granules, secretion and functions. Platelets 12:261, 2001.
IIIa14,15. La P-selectina (CD62P), una molcula de adhesin, se

localiza tambin en la membrana de los grnulos-16,17 y se
redistribuye en la superficie celular durante la activacin plaquetaria. Se ha implicado a la P-selectina plaquetaria en la
estabilizacin de los agregados plaquetarios18. El contrarreceptor de alta afinidad mejor documentado para la P-selectina es el ligando de la glucoprotena P-selectina (PSGL-1), una
sialomucina transmembranaria que se encuentra en leucocitos y en clulas linfoides19, por cuya interaccin las plaquetas
participan en la respuesta inflamatoria20.
Los grnulos densos contienen serotonina, adenosindifosfato (ADP), adenosintrifosfato (ATP) y calcio. Los cuerpos membranarios de los grnulos densos son fabricados en
los megacariocitos, pero no adquieren su contenido de
serotonina y calcio hasta que las plaquetas son liberadas a la
circulacin21. Otra serie de vesculas membranarias intracelulares sirve como reserva para aumentar la superficie
membranaria con la activacin plaquetaria.
Tal como se ha afirmado anteriormente, las plaquetas son
pequeos fragmentos citoplsmicos derivados de los megacariocitos. Aunque stos son raros en la mdula sea (aproximadamente, el 0,1% de todas las clulas nucleadas), son fcilmente reconocidos por su tamao gigante (de 50 a 100 m
de dimetro) y un ncleo grande y multilobulado. Los megacariocitos tienen dos caractersticas singulares: sufren un proceso conocido como endomitosis en el cual el ncleo acumula muchas veces el nmero normal de cromosomas, y
tienen estructuras especializadas en el citoplasma que permiten que los fragmentos sean liberados como plaquetas, al
torrente circulatorio22.
En los humanos, como en otras especies, hay una relacin
inversa entre el recuento plaquetario y el volumen plaquetario medio23. Esto sugiere que la produccin plaquetaria en
los megacariocitos de la mdula sea se halla regulada para
mantener una masa plaquetaria total constante. La tendencia hacia una masa plaquetaria estable explica la amplia
variacin en el recuento plaquetario en donantes sanos (de
150.000 a 450.000/l)24. Los megacariocitos normalmente
reemplazan, aproximadamente, el 10% de la masa plaquetaria diariamente25. En respuesta a una mayor necesidad de
plaquetas, los megacariocitos alteran su nmero, tamao y
ploida26,27. Los cambios en los niveles de trombopoyetina
libre, el principal regulador fisiolgico de la produccin plaquetaria, son responsables de estas adaptaciones morfolgicas y funcionales en los megacariocitos.
La trombopoyetina es una glucoprotena de 80 a 90 kD producida, principalmente, por el hgado28 y liberada a una tasa
constante a la circulacin. La trombopoyetina acta a travs

de su receptor, el receptor de trombopoyetina, conocido tambin como c-Mpl, que se halla presente en las plaquetas,
megacariocitos y, en menor cuanta, en la mayora de otras
clulas hematopoyticas precursoras. La trombopoyetina previene la apoptosis de los megacariocitos, mientras aumentan
su nmero, tamao y ploida26,27, pero no parece que aumente la tasa de liberacin de las plaquetas a la circulacin29. En
las plaquetas circulantes la trombopoyetina ejerce un efecto
funcional moderado, reduciendo el umbral de activacin por
otros agonistas como el ADP. No obstante, la unin al receptor plaquetario de trombopoyetina es la principal ruta del
catabolismo de la trombopoyetina circulante. Cuando disminuye la tasa de produccin plaquetaria, la masa de plaquetas y
la cantidad del receptor de trombopoyetina disminuyen tambin, las concentraciones de trombopoyetina aumentan, y se
ve estimulado el crecimiento de los megacariocitos. En condiciones de elevada masa plaquetaria (p. ej., hipertransfusin de
plaquetas), aumenta la cifra de receptores de trombopoyetina, las concentraciones de trombopoyetina disminuyen y se
reduce el crecimiento de los megacariocitos. Adems de la
trombopoyetina, otros factores solubles, como la interleucina3 (IL-3) y la IL-11, parecen promover la maduracin megacarioctica, y estas citocinas pueden desempear un importante
papel en condiciones de trombocitosis30,31.
La duracin de la vida de las plaquetas en la circulacin
es de 7 a 10 das. En condiciones normales, el bazo almacena, aproximadamente, un tercio de las plaquetas circulantes. Las circunstancias que aumentan el volumen esplnico,
como la cirrosis heptica e hipertensin portal, causan una
reduccin en el recuento de plaquetas circulantes por
secuestro en el interior de los sinusoides esplnicos32. No
obstante, el hiperesplenismo no reduce la vida media de las
plaquetas, sino ms bien las plaquetas circulantes disponibles para una hemostasia efectiva. Despus de la senescencia, las plaquetas son retiradas de la circulacin por el sistema reticuloendotelial. Adems, una pequea fraccin de
plaquetas circulantes es consumida en la formacin de
trombos hemostsicos para mantener la integridad vascular.
Funcin de las plaquetas

En respuesta a la lesin vascular, las plaquetas se adhieren al
subendotelio, secretando una variedad de potentes agonistas
y agregantes para formar un trombo hemostsico. Durante la
respuesta inflamatoria, estas respuestas fisiolgicas de las plaquetas pueden promover y exacerbar la inflamacin. En este
sentido, las plaquetas son autnticas clulas inflamatorias.
259
HEMOSTASIA
Cuando se lesiona un vaso sanguneo, tiene lugar un proceso complejo que implica reacciones bioqumicas e interacciones clula-clula y clula-matriz, que se conoce con el
nombre de hemostasia. La respuesta hemostsica inicial
est mediada por las plaquetas que forman el trombo plaquetario (Fig. 15-1).
En condiciones fisiolgicas, el endotelio no daado previene la adherencia de las plaquetas por varios mecanismos.
Comprenden stos una ecto-ADPasa asociada a las clulas
(CD39) y la produccin de xido ntrico y de prostaciclina33.
Cuando se altera la integridad del vaso sanguneo, la primera
reaccin es la vasoconstriccin, que reduce la prdida de sangre. Simultneamente, los elementos de la matriz subendotelial quedan expuestos, y las plaquetas se transforman rpidamente en elementos celulares pegajosos capaces de adherirse
a la superficie subyacente. La adhesin plaquetaria se ve
mediada inicialmente por la interaccin del complejo receptor de GPIb-IX-V al vWf en la matriz subendotelial7. Esta interaccin transduce seales por medio del complejo GPIb-IXV que activa las integrinas plaquetarias34,35. La activacin de
las integrinas GPIa-IIa y GPIIb-IIIa permite la unin al colgeno y al vWf, respectivamente, mediando en la adhesin
estable de las plaquetas a la superficie subendotelial. Adems
del vWf, la forma activa de GPIIb-IIIa une fibringeno36. La
asociacin de fibringeno soluble con GPIIb-IIIa crea puentes entre las plaquetas, lo que da lugar a la agregacin plaquetaria y al crecimiento del trombo. En concierto con la
agregacin, las plaquetas liberan sus grnulos intracelulares,
amplificando la respuesta hemostsica37,38 (vase Tabla 15-1).
El desenlace final es la formacin de un trombo plaquetario
y el desencadenamiento de la cascada de la coagulacin, que
lleva a la activacin de trombina y a la formacin del cogulo
de fibrina (Fig. 15-2).
Una respuesta de las plaquetas a la activacin por estmulos tales como el estrs por cizallamiento o el colgeno es el
vertido de micropartculas, fragmentos de 0,1 a 0,2 m de
dimetro, que portan algunos antgenos presentes en las
plaquetas intactas. Estas micropartculas derivadas de las
plaquetas pueden desempear un papel en la hemostasia
P
F
P
EC
P
FIGURA 15-2
Anatoma del trombo plaquetario. Imagen al
microscopio electrnico de un grupo de plaquetas (P) fijadas a una clula
endotelial (EC) en la formacin inicial del trombo plaquetario. Resultan
visibles varios grnulos densos (d) y grnulos-. La plaqueta central muestra una larga extensin dendrtica, o filopodio (F).
normal39. Los aumentos en las micropartculas circulantes

se han asociado con varias enfermedades reuemticas40-42.
Sin embargo, queda por aclararse plenamente la relevancia
de las micropartculas derivadas de las plaquetas en la fisiopatologa de dichos trastornos.
GPIIb-IIIa
GPIIb-IIIa es un miembro de una familia de los receptores

de adhesin celular denominadas integrinas. Recibe tambin
la denominacin de integrina IIb3. Aunque las integrinas
se expresan en la prctica totalidad de las clulas nucleadas,
la GPIIb-IIIa se restringe a los megacariocitos y plaquetas. Es
el receptor ms abundante en la superficie plaquetaria, con
un promedio de 80.0000 complejos por plaqueta. GPIIb-IIIa
reconoce al menos cinco ligandos adhesivos diferentes43:
fibronectina, fibringeno, vWf, trombospondina y vitronectina. Las integrinas pueden modificar su adhesin por
medio de una modulacin dinmica de la afinidad del
Amplificacin
FIGURA 15-1
Formacin del trombo plaquetario.
Puede comenzar la activacin plaquetaria por diversos estmulos mecnicos (lesin de la pared vascular, desestructuracin
de las placas aterosclerticas) o qumicos (adenosindifosfato
[ADP], epinefrina, tromboxano A2, trombina). En respuesta a
la lesin de la pared vascular, las plaquetas se fijan a la matriz
subendotelial (adhesin), que se sigue de interaccin plaqueta-plaqueta mediada por el fibringeno (agregacin). Simultneamente, las plaquetas liberan los contenidos de sus grnulos intracelulares (secrecin), lo que lleva al reclutamiento de
plaquetas circulantes adicionales (amplificacin).
Adhesin
Agregacin
Secrecin
Exposicin de la matriz subendotelial
260
DAZ-GONZLEZ
receptor43. En las plaquetas en reposo, GPIIb-IIIa no une

fibringeno soluble. Sin embargo, despus de la estimulacin plaquetaria (p. ej., por trombina, colgeno, o ADP),
GPIIb-IIIa sufre un cambio de conformacin y se convierte
desde un receptor de fibringeno de baja a alta afinidad,
proceso conocido como sealizacin de dentro afuera
(inside-out). En esta situacin, el fibringeno forma puentes con las plaquetas activadas y tiene lugar la agregacin plaquetaria. Simultneamente, la porcin citoslica de la
GPIIb-IIIa activada se une a las protenas del citoesqueleto
plaquetario y media en el despliegue plaquetario y retraccin del cogulo, en lo que se denomina sealizacin
integrnica de fuera adentro. As, la GPIIb-IIIa integra las
interacciones receptor-ligando sobre la cara externa de la
membrana con fenmenos citoslicos en un modo bidireccional4. sta es la va final comn de la agregacin plaquetaria, con independencia del modo de estimulacin plaquetaria. La importancia de la integrina GPIIb-IIIa queda
ilustrada por la trombastenia de Glanzmann, trastorno
hemorrgico causado por mutaciones en el gen de la subunidad IIb o de la subunidad 312, y por la utilidad clnica de
los antagonistas de la GPIIb-IIIa como agentes antitrombticos en el tratamiento de las enfermedades trombticas.
PAPEL DE LAS PLAQUETAS
EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA
La acumulacin de leucocitos en el tejido es un fenmeno

esencial en la respuesta inflamatoria. El paradigma actual
de la extravasacin leucocitaria requiere una cascada en
mltiples etapas de interacciones secuenciales entre el leucocito y la clula endotelial, en la que participan miembros
de tres familias diferentes de receptores de adhesin: selectinas, integrinas y la superfamilia de inmunoglobulinas44.
Las plaquetas contribuyen de muchos modos a la acumulacin de leucocitos (Tabla 15-2).
En la sangre en movimiento, los leucocitos ruedan sobre
las plaquetas adherentes activadas, principalmente por
medio de la interaccin de la P-selectina plaquetaria con su
principal ligando leucocitario, PSGL-145-47. Este rodamiento
inicial de los leucocitos sobre la P-selectina plaquetaria se
sigue de su firme adhesin y la posterior migracin, procesos
que dependen de la integrina Mac-leucocitaria-1 (M2,
CD11b/CD18)47,48. Adems, Mac-1 se adhiere firmemente a
las plaquetas por medio de una unin directa49 con la GPIb.
Estas interacciones proporcionan mecanismos moleculares
para el reclutamiento leucocitario a los trombos hemostsi-
TABLA 15-2
cos en donde las plaquetas han sido previamente depositadas

en respuesta a la lesin vascular50,51. Lneas de investigacin
paralelas han demostrado que las plaquetas en reposo son
capaces de rodar sobre las clulas endoteliales activadas52,
aparentemente por medio de una interaccin entre PSGL-1
expresado en las plaquetas y la P-selectina endotelial53.
Queda por aclarar la funcin fisiolgica del rodamiento plaquetario sobre las clulas endoteliales estimuladas. Sin
embargo, si este contacto da lugar a activacin de las plaquetas, stas pueden liberar mediadores proinflamatorios como
citocinas, quimiocinas54,55 y precursores eicosanoides56-58 o
factores de crecimiento que estimulan la cicatrizacin tisular.
Adems de las molculas de adhesin, las plaquetas activadas expresan en su superficie dos mediadores proinflamatorios principales: el factor activador de plaquetas (PAF) y el
ligando CD40 (CD154). El PAF es un potente fosfolpido
agregante plaquetario producido por los macrfagos, mastocitos, plaquetas, clulas endoteliales, neutrfilos y monocitos. Con la activacin plaquetaria, el PAF es sintetizado
rpidamente y translocado a la membrana plasmtica de las
clulas endoteliales en donde, por un mecanismo yuxtacrino, reconoce su receptor en los neutrfilos, lo que da lugar
a la adhesin leucocitaria mediada por la integrina 2 a la
superficie endotelial59. Del mismo modo, el PAF puede sealizar a los neutrfilos cuando se exhibe en la superficie de las
plaquetas adherentes activadas en cooperacin con la
P-selectina para anclar los neutrfilos59. La accin biolgica
del PAF es inactivada fisiolgicamente por una acetilhidrolasa celular y del plasma60. Se ha propuesto un papel del PAF
en la patogenia de la artritis inflamatoria crnica61,62; sin
embargo, un estudio clnico bien controlado no pudo
demostrar efecto beneficioso alguno de un antagonista del
PAF en pacientes con artritis reumatoide activa (AR)63.
El CD40 es un miembro de las protenas transmembranarias de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral
(TNF). CD40 se halla presente en muchas clulas, como son
las clulas B, monocitos, macrfagos, clulas dendrticas, y
clulas endoteliales vasculares64. Las plaquetas son la principal fuente en la sangre perifrica de CD154, el ligando de
CD40, y lo expresan en su superficie a los pocos segundos de
la exposicin a un agonista65. La interaccin de CD154 sobre
las plaquetas activadas con CD40 sobre las clulas endoteliales causa una reaccin inflamatoria en el endotelio que se
caracteriza por la expresin de molculas de adhesin inflamatorias como E-selectina, molcula de adhesin de la clula vascular (VCAM)-1, y molcula de adhesin intercelular
(ICAM)-1, y la secrecin de las quimiocinas IL-8 y la prote-
COMPONENTES PLAQUETARIOS IMPLICADOS EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA
Molculas de superficie
Factores solubles
Productos finales de la actividad

procoagulante plaquetaria
Componente plaquetario
Acciones
P-selectina (CD62-P), PECAM (CD31), GPIb

PAF
CD154 (ligando de CD40)
Serotonina, histamina
-tromboglobulina, PF4
Hidrolasas cidas
PDGF, TGF-
Trombina, fibrina
Dianas adhesivas para los leucocitos

Activacin de los neutrfilos
Agonista de las clulas endoteliales
Reguladores de la permeabilidad vascular
Quimiotaxia
Digestin tisular
Mitgenos celulares, quimioatrayente
Promueven la acumulacin leucocitaria
GPI: glucosilfosfatidilinositol; PAF: factor activador de plaquetas; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PECAM: molcula de adhesin de la plaqueta a la
clula endotelial; PF4: factor de las plaquetas-4; TGF-: factor transformador del crecimiento-.
na quimioatrayente de monocitos65 (MCP)-1. As, CD154

expresado en las plaquetas activadas puede proporcionar un
potente estmulo a la respuesta inflamatoria. Datos clnicos
recientes sugieren que el bloqueo de CD154 puede inducir
un estado protrombtico en pacientes con lupus66 por
medio de un mecanismo que necesita ser aclarado.
Cuando las plaquetas se adhieren, liberan numerosos factores de crecimiento, como el PDGF, TGF- y otros factores
que son quimiotcticos para los monocitos, macrfagos y
fibroblastos. stos pueden desempear un importante
papel en la respuesta inflamatoria crnica al mediar en una
respuesta fibroproliferativa. El PDGF es una molcula
homodmera o heterodmera de cadenas67 A y B producida
por plaquetas, monocitos y macrfagos, clulas endoteliales
y clulas musculares lisas vasculares (bajo algunas condiciones). Esta molcula desempea un papel esencial en la
reparacin tisular y en la cicatrizacin de las heridas68. El
PDGF es un potente mitgeno y quimioatrayente para las
clulas musculares lisas, clulas del tejido conjuntivo, y macrfagos69-72, que contribuye a la formacin de lesiones de
aterosclerosis72,73, trastorno muy relacionado con la respuesta inflamatoria74. El TGF- tiene tres isoformas (TGF-1,
TGF-2, y TGF-3) secretadas por la prctica totalidad de
tipos celulares como complejos latentes que necesitan ser
procesados para exhibir actividad biolgica75. Varios efectos
han sido asociados con el TGF-: 1) es quimiotctico para
varios tipos celulares, incluidos los leucocitos; 2) inhibe la
proliferacin de la mayora de las clulas; 3) induce la sntesis y depsito de la matriz extracelular, y 4) estimula la formacin del tejido de granulacin76. El resultado neto es que
el TGF- es, principalmente, un inhibidor de la respuesta
inflamatoria77,78. A este respecto, la administracin sistmica de TGF-1 antagoniza el desarrollo de poliartritis en
ratas susceptibles79. As, la expresin cuidadosamente regulada del TGF- es esencial para la resolucin de la inflamacin y reparacin. La produccin excesiva de esta citocina
puede asociarse con fibrosis80-82

ALTERACIONES EN LAS CIFRAS DE PLAQUETAS
EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
Los aumentos en las cifras de plaquetas tienen tres causas

principales: 1) trombocitosis reactiva o secundaria; 2) trombocitosis familiar, y 3) trombocitosis clonal, incluida la
trombocitemia esencial y los trastornos mieloproliferativos
relacionados. El recuento plaquetario se halla con frecuencia elevado en pacientes con AR activa y AR juvenil debido a
trombocitosis reactiva. El nivel de trombocitosis se relaciona con los parmetros clnicos y de laboratorio de actividad
de la enfermedad. Las recidivas de la AR se acompaan con
frecuencia de aumentos en el recuento plaquetario, mientras que las remisiones se asocian con su reduccin a lmites
normales83. Esto indica que la trombocitosis observada en
pacientes con enfermedad reumtica es reactiva o secundaria al proceso inflamatorio crnico. Aunque es incierto el
mecanismo implicado en esta trombocitosis, se ha sugerido
como causa posible un aumento de la coagulacin intravascular con un aumento compensador en la produccin plaquetaria84. Ms recientemente, varios estudios han sugerido
que las citocinas inflamatorias con un papel menor en la
261
produccin fisiolgica de las plaquetas, como IL-6, IL-1, o

TNF-85-87,pueden ser mediadores activos en la regulacin
de la trombopoyesis durante la trombocitosis reactiva que se
produce en el proceso inflamatorio.
Una reduccin del recuento plaquetario, o trombocitopenia, es frecuente en las enfermedades reumticas. Los
mecanismos implicados en los estados trombocitopnicos
son la reduccin en la produccin, secuestro y destruccin
rpida plaquetarias. Varios frmacos empleados en las
enfermedades reumticas son capaces de suprimir la mdula sea. Entre los que pueden producir trombocitopenia
como resultado de una hipoplasia megacarioctica figuran
el oro, la ciclofosfamida, el metotrexato, la penicilamina y la
azatioprina. El efecto de estos compuestos en la supresin
de la replicacin megacarioctica depende del tiempo y de
la dosis de exposicin; as, una menor eliminacin de estos
frmacos sita a los pacientes en mayor riesgo de esta complicacin88.
El bazo normal contiene, aproximadamente, el 30% de la
masa plaquetaria, y la esplenomegalia puede dar lugar a un
bajo recuento de plaquetas circulantes sin reduccin de la
vida plaquetaria89. Varias enfermedades reumticas pueden
llevar a este tipo de trombocitopenia. La ms caracterstica
es el sndrome de Felty, subgrupo infrecuente pero grave de
la AR seropositiva complicada por granulocitopenia y esplenomegalia. En este trastorno, la trombocitopenia no suele
poner en peligro la vida del paciente.
Otra enfermedad relacionada es la destruccin plaquetaria medida por el sistema inmunitario90, trastorno denominado prpura trombocitopnica idioptica (ITP). Los autoanticuerpos causan la ITP, y las protenas de la superficie
plaquetaria, incluidas la GPIIb/IIIa, Ib/IX, Ia/IIa, IV, y V,
pueden ser dianas antignicas de tales autoanticuerpos91,92.
Las plaquetas circulantes recubiertas de autoanticuerpos de
inmunoglobulina G (IgG) sufren una depuracin acelerada
por medio de los receptores gamma del fragmento cristalizable (Fc) expresados por los macrfagos en el bazo y en el
hgado. En algunos casos de ITP, parece que la produccin
plaquetaria se halla reducida, ya sea por destruccin intramedular de las plaquetas recubiertas de anticuerpos o por
la inhibicin de la megacariocitopoyesis93. El nivel de trombopoyetina no se halla aumentado 94, lo que sugiere una
masa megacarioctica normal. La ITP se halla presente en el
15 al 25% de los pacientes con lupus eritematoso sistmico95
y en, aproximadamente, el 25% de los pacientes con sndrome antifosfolpido96. El desenlace en estos casos rara vez
es grave. En contraste, la trombopenia que se produce
durante los episodios de vasculitis sistmica tiene una patogenia ms compleja, peor curso clnico, y an peor desenlace97,98. La trombocitopenia mediada por el sistema inmunitario es infrecuente en la AR, a excepcin de cuando se
relaciona con el tratamiento. Entre los frmacos que pueden producir trombocitopenia en la AR, las sales de oro
intramusculares son las que se asocian ms claramente con
trombocitopenia inmunitaria inducida por frmacos. En,
aproximadamente, del 1 al 3% de los pacientes que reciben
sales de oro por va intramuscular para el tratamiento de la
AR se desarrolla trombocitopenia, que puede poner en peligro la vida del paciente. Aunque puede producirse la supresin de la mdula sea en los pacientes sometidos a tratamiento con oro, la trombocitopenia suele deberse a la
destruccin mediada por el sistema inmunitario de las plaquetas asociada con una mdula activa99,100.
262
DAZ-GONZLEZ
PAPEL DE LAS PLAQUETAS EN LA PATOGENIA

DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
El papel desempeado por las plaquetas en la amplificacin

de la respuesta inflamatoria proporciona una base para su
implicacin en las enfermedades reumticas. No obstante,
la mayor parte de los datos existentes que implican a las plaquetas en la patogenia de los trastornos reumticos son
indirectos y circunstanciales.
Se ha implicado a las plaquetas en la patogenia de la AR1,
a tenor, principalmente, de la observacin de que plaquetas
marcadas se localizan slo en las articulaciones con inflamacin clnica activa101. Se ha descrito una relacin directa
entre los niveles de micropartculas derivados de las plaquetas y la actividad de la enfermedad en pacientes con AR,
lo que sugiere que la generacin de micropartculas plaquetarias42 contribuye a la patogenia de la AR. Los pacientes
con trombocitopenia esencial tienen una mayor prevalencia de anticuerpos antifosfolpido, que puede asociarse con
un mayor riesgo de trombosis102. Varios estudios se han centrado en la presencia de plaquetas activadas en pacientes
con lupus eritematoso sistmico103,104, sndrome antifosfolpido104, y esclerosis sistmica105.
INHIBICIN DE LA FUNCIN PLAQUETARIA
POR AGENTES FARMACOLGICOS
Los frmacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) son

un pilar del tratamiento en muchas enfermedades reumticas. Estos agentes inhiben la sntesis de prostaglandinas106
por medio del bloqueo de la ciclooxigenasa (COX), y pueden interferir con la agregacin y secrecin plaquetarias107,108 por medio de la inactivacin de la COX plaquetaria. Esta enzima es una etapa limitadora de la velocidad en
la transformacin del cido araquidnico en tromboxano
A2, un potente agente agregante plaquetario. Adems,
algunos AINE son capaces de reducir la agregacin plaquetaria al interferir en la activacin de GPIIb-IIIa por
medio de un mecanismo independiente de la COX109. As,
los AINE inhiben la funcin plaquetaria y pueden llevar a
complicaciones hemorrgicas en pacientes con enfermedades reumticas.
El reciente desarrollo de nuevos y potentes agentes antitrombticos puede proporcionar tambin nuevas armas
para el tratamiento de las enfermedades reumticas. Entre
stos figuran la ticlopidina y su anlogo, clopidrogrel, dos
inhibidores del receptor de ADP P2Y12. Estos agentes tienen
una mayor eficacia que el cido acetilsaliclico para la prevencin del accidente cerebrovascular recurrente110 y pueden encontrar un lugar en el arsenal teraputico antirreumtico. Los agentes que interfieren directamente con la
funcin de adhesin de la integrina GPIIb-IIIa111 tambin
han entrado en el uso teraputico. Este nuevo grupo de
agentes incluye anticuerpos monoclonales, pptidos y otras
pequeas molculas que han sido aprobadas para los procedimientos de angioplastia coronaria intravenosa y de endoprtesis. Los bloqueantes oralmente activos de la GPIIb-IIIa
han sido desarrollados para el tratamiento crnico, que
incluye la prevencin secundaria e incluso primaria de las
enfermedades trombticas. Sin embargo, los datos disponibles de los estudios clnicos de estos agentes orales no han
llegado a demostrar beneficios clnicos, y en cambio, han
demostrado un aumento inexplicado de la mortalidad112.
sta es la publicacin 15953-CB del The Scripps Research Institute, subvencionada por las becas AR27214, HL48728, y FIS
01/1024 del Instituto de Salud Carlos III de Espaa.
Los autores se hallan en deuda con el Dr. Juan C. Quevedo por
su trabajo artstico y con el Dr. Lucio Daz-Flores por la microfotografa electrnica de la plaqueta.
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III
Mecanismos efectores en autoinmunidad

e inflamacin
16
Autoinmunidad
BRIAN L. KOTZIN
Visin de conjunto de la patognesis
de las enfermedades autoinmunitarias

El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defendernos de las infecciones por microorganismos potencialmente dainos. Un componente fundamental de esta respuesta depende del reconocimiento especfico de antgenos
extraos por linfocitos T y B. Las clulas T (vase Captulo 9)
se distinguen por la presencia del receptor de clula T para
el antgeno (TCR), y reconocen antgenos presentados por
las molculas del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC) en las clulas presentadoras de antgenos. Los linfocitos B (vase Captulo 10) se identifican por la expresin de
inmunoglobulina de superficie (Ig), que funciona como el
receptor especfico de la clula B (BCR) para el antgeno.
Los repertorios de BCR y de TCR son muy variados, y las clulas inmunes de una persona pueden responder colectivamente a un nmero casi ilimitado de antgenos extraos. Es
importante sealar que estos linfocitos no responden normalmente frente a los tejidos del propio individuo. La falta
de respuesta selectiva a los propios antgenos, llamada autotolerancia, se ha reconocido hace mucho tiempo como un
rasgo fundamental del sistema inmunitario normal. Cuando
falla la autotolerancia, la reaccin autoinmunitaria resultante puede ser la base de determinadas enfermedades, incluyendo algunas reumatolgicas sistmicas.
REQUISITOS PARA EL AUTORRECONOCIMIENTO
Y EL DAO TISULAR
Las enfermedades autoinmunes son un grupo heterogneo

de trastornos en los que el reconocimiento de los autoantgenos por los linfocitos tiene un papel central en el dao
patolgico de los rganos. No toda la destruccin de los
propios rganos mediada por el sistema inmunitario tiene
una naturaleza autoinmunitaria. Por ejemplo, el dao heptico que se produce en la hepatitis B est relacionado fundamentalmente con las respuestas inmunitarias dirigidas
contra el virus y no contra los autoantgenos hepticos. Por
el contrario, algunas enfermedades autoinmunitarias, como
la valvulopata reumtica, pueden ser inicialmente desencadenadas por la respuesta inmunitaria a un microorganismo
infeccioso, pero la respuesta patolgica es de naturaleza
autoinmunitaria. En otras situaciones, no est claro si el
proceso de la enfermedad es autoinmunitaria. En la artritis
de Lyme crnica, por ejemplo, la progresin de la enfermedad puede ser resistente a los antibiticos y los antgenos de
Borrelia burgdorferi pueden ser indetectables, pero las clulas
T aisladas de las articulaciones continan mostrando reactividad a los antgenos de la protena A de la superficie externa de esta bacteria1. Un subgrupo de estos linfocitos T
puede tener una reaccin cruzada con una protena linfocitaria normal, la protena 1 asociada a la funcin linfocitaria2. Todava no se ha determinado si la artritis de Lyme crnica depende de linfocitos T dirigidos contra antgenos
bacterianos indetectables, aunque presentes, o si depende
de respuestas autoinmunitarias. La artritis reumatoide
(AR), la esclerosis sistmica, el sndrome de Sjgren y la
polimiositis se caracterizan por la produccin de distintos
autoanticuerpos. No obstante, los antgenos reconocidos
por las clulas T en los lugares patolgicos no se han definido claramente todava como propios o extraos.
CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNITARIAS: LAS ORGANOESPECFICAS
FRENTE A LAS SISTMICAS Y LAS MEDIADAS
POR AUTOANTICUERPOS FRENTE
A LAS MEDIADAS POR LINFOCITOS T
Las enfermedades autoinmunitarias se pueden dividir en dos

grandes categoras: organoespecficas y sistmicas. Ejemplos
de enfermedades organoespecficas relativamente frecuentes
son la tiroiditis, en la que el dao a las clulas del tiroides puede producir hipotiroidismo; la diabetes tipo 1, en la que las
clulas secretoras de insulina de los islotes pancreticos son
destruidas, y la esclerosis mltiple, en la que se daa la mielina del sistema nervioso central. Hay una enfermedad
autoinmunitaria organoespecfica para casi todos los rganos
del cuerpo (Tabla 16-1). Las enfermedades autoinmunitarias
se dividen tambin segn su patologa se produzca funda265
266
KOTZIN
TABLA 16-1
Autoinmunidad
EJEMPLOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS ORGANOESPECFICAS

Principal mecanismo
autoinmunitario
rganos
Enfermedades
Autoantgeno (ejemplo)
Clulas adrenales
Cerebro/mdula espinal
Enfermedad de Addison
Esclerosis mltiple
Autoanticuerpos
Clulas T
Ojo
Tracto gastrointestinal
Estmago
Uvetis
Antgenos del citocromo P450

Protenas de la mielina (protena bsica
de la mielina)
Antgenos uveales
Antgenos de la clula gstrica parietal
(H+/ATPasa, factor intrnseco)
Transglutaminasa
Autoanticuerpos/clulas T
Desconocido
Clulas T
Protenas de la clula miocrdica (miosina)

Antgenos miocrdicos
Autoanticuerpos
Antgenos plaquetarios (GP IIb/IIIa)
Autoanticuerpos
Protenas de membrana de los hemates

Protenas de membrana de los neutrfilos
Antgenos de la membrana basal (cadena 3
del colgeno tipo IV)
Autoanticuerpos
Autoanticuerpos
Autoanticuerpos
Antgenos mitocondriales/del conducto biliar

intraheptico/complejos de la 2-oxocido
deshidrogenasa (protenas del complejo
de la piruvato deshidrogenasa)
Antgenos de los hepatocitos (citocromo
P450IID6)
Receptores de la acetilcolina
Antgenos de la clula beta (descarboxilasa
del cido glutmico, insulina)
Desmoglenas
Desconocidos/mltiples
Antgenos de la clula tiroidea
(p. ej., tiroglobulina)
Receptor de la hormona tiroidea estimulante
Autoanticuerpos
Clulas T/autoanticuerpos
Intestino delgado
Intestino grueso
Corazn
Sistema hematopoytico
Plaquetas
Hemates
Neutrfilos
Rin/pulmn
Anemia perniciosa
Enfermedad celaca (enteropata por
gluten)
Colitis ulcerosa o enfermedad
de Crohn
Miocarditis
Fiebre reumtica (afectacin cardaca)
Prpura trombocitopnica
idioptica
Anemia hemoltica autoinmunitaria
Neutropenia autoinmune
Enfermedad de Goodpasture
Hgado
Clulas del conducto biliar Cirrosis biliar primaria
Hepatocitos
Hepatitis autoinmunitaria
Msculo
Islotes pancreticos
Miastenia gravis
Diabetes tipo 1
Piel
Pnfigo/otras enfermedades
bullosas
Orquitis/ooforitis
Tiroiditis de Hashimoto
Testculos/ovarios
Tiroides
Enfermedad de Graves
Clulas T
Clulas T/autoanticuerpos
Autoanticuerpos
Clulas T (existen
autoanticuerpos)
Autoanticuerpos
Autoanticuerpos
ATPasa: adenosn trifosfatasa; GP: glucoprotena.
mentalmente mediante anticuerpos o mediante clulas T

autorreactivas (vase Tabla 16-1). Por ejemplo, en la miastenia gravis, los autoanticuerpos frente al receptor de la acetilcolina del msculo son los principales responsables de la degradacin del receptor y de la disfuncin que lleva a la
debilidad muscular. En la enfermedad de Graves, los autoanticuerpos se unen al receptor de la hormona estimulante del
tiroides (TSH) y producen hipertiroidismo. Por el contrario,
las clulas T parecen ser las principales responsables del dao
de la mielina y de los dficit neurolgicos de la esclerosis mltiple. La presencia de autoanticuerpos no implica necesariamente un papel en la patognesis, porque los autoanticuerpos pueden ser solamente un marcador de la respuesta
subyacente de los linfocitos T colaboradores. Esta situacin se
puede ver en la diabetes tipo 1, en la que se generan autoanticuerpos IgG frente a la insulina y otros antgenos de los islotes pancreticos, pero la destruccin de las clulas del islote
est mediada por linfocitos3 T CD4+ y CD8+.
Los mejores ejemplos de enfermedades autoinmunitarias
sistmicas son ciertas enfermedades reumatolgicas como el
lupus eritematoso sistmico (LES), la esclerosis sistmica,
el sndrome de Sjgren, y la polimiositis o dermatomiositis. El
LES se considera el prototipo de enfermedad autoinmunitaria sistmica, y los autoanticuerpos IgG dirigidos contra dis-
tintos autoantgenos son los principales responsables de las

mltiples manifestaciones clnicas posibles (vase Captulo 74). Aunque los linfocitos T CD4+ no pueden producir
directamente el dao tisular en el LES, ayudan claramente
a los autoanticuerpos patognicos. La AR se caracteriza por
ser un proceso patolgico selectivo de rganos o de articulaciones, pero es sistmica porque generalmente existen
autoanticuerpos contra autoantgenos no selectivos de
rgano, como el factor reumatoide y las protenas que contienen citrulina. La artritis grave de la AR se acompaa con
frecuencia de manifestaciones extraarticulares. El modelo
prevaleciente de la patognesis de la AR ha sido que los linfocitos T CD4+ sinoviales especficos para autoantgenos son
fundamentales en producir el proceso patolgico articular
(vase Captulo 65). Estudios recientes tambin han centrado la atencin en las clulas B y en los autoanticuerpos
patognicos, incluyendo los que se dirigen contra antgenos
sistmicos (ampliamente expresados)4.
MODELO DE LA PATOGNESIS
DE LA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
El desarrollo de la enfermedad autoinmunitaria en humanos

parece ser un proceso con mltiples etapas. La Figura 16-1
Mecanismos efectores en autoinmunidad e inflamacin
PREDISPOSICIN GENTICA
Genes del MHC de clase II
Otros genes del MHC
Mltiples genes no pertenecientes al MHC
Factores
ambientales
Clulas T
CD8+
Fuerza conductora
de las clulas T CD4+
(autorreactiva)
Clulas efectoras
distintas a las clulas T
Dao orgnico
mediado por clulas
Clulas B
autorreactivas
Autoanticuerpos
IgG
Dao orgnico mediado

por autoanticuerpos
FIGURA 16-1
Etapas implicadas en la patognesis de la enfermedad autoinmunitaria. Aunque no se muestra aqu, la contribucin de
los genes de susceptibilidad se puede producir a varios niveles, desde la
rotura de la tolerancia hasta el dao orgnico final por mecanismo inmune.
presenta una estructura conceptual de la patognesis de la

enfermedad autoinmunitaria. Existen numerosas evidencias
provenientes de estudios de epidemiologa gentica, estudios
asociacin y ligamiento, que indican que el desarrollo de la
mayor parte de las enfermedades autoinmunitarias tiene una
slida base gentica5 (vase Captulo 17). Los estudios en
pacientes y en modelos animales han puesto de manifiesto
que estas enfermedades son genticamente complejas, generalmente con la contribucin de genes del MHC y de otros
muchos genes que no pertenecen al MHC. Las evidencias
tambin apoyan que determinadas influencias ambientales
pueden interaccionar con esta predisposicin gentica para
producir la enfermedad, aunque el desencadenante ambiental no se ha definido en la mayor parte de las enfermedades autoinmunitarias. La clave de la patognesis de la mayor parte de enfermedades autoinmunitarias parece ser la
aparicin de clulas T CD4+ autorreactivas funcionales (vase Fig. 16-1). En el LES y en otras enfermedades mediadas
por autoanticuerpos, el desarrollo de la enfermedad implica
tambin la aparicin y la activacin de linfocitos B autorreactivos. La produccin patognica de autoanticuerpos en
estas enfermedades depende de los linfocitos T CD4+. En
otras enfermedades autoinmunitarias como la esclerosis mltiple, los linfocitos T CD4+ autorreactivos y los macrfagos
reclutados parecen mediar el dao final del rgano de forma
directa, o de forma indirecta con los linfocitos T CD8+. La
contribucin de los genes de susceptibilidad se puede producir en varios estadios, desde la eliminacin de la tolerancia
hasta el dao final del rgano por mecanismos inmunitarios5.
ENFERMEDAD AUTOINMUNE FRENTE
A CLULAS AUTOINMUNITARIAS
Los linfocitos autorreactivos T y B son componentes del sistema inmunitario normal. Un subgrupo de estas clulas son potencialmente patgenas, y se deben eliminar o mantener en
un estado inactivado para impedir una respuesta patolgica
contra los propios tejidos. Otras clulas autorreactivas pue-
267
den funcionar efectivamente como parte de la respuesta inmunitaria normal. En los modelos animales experimentales,
existen evidencias de que los linfocitos T CD4+ (especialmente CD4+CD25+), CD8+ y pueden estar implicados en la regulacin, por disminucin, de determinadas respuestas
inmunes, y su ausencia se puede asociar con respuestas autoinmunitarias patolgicas. Aunque la especificidad de la mayor
parte de las poblaciones de linfocitos T reguladores no se ha
definido, se ha demostrado que algunas clulas reguladoras
CD4+ CD25+ son especficas de autoantgenos, y que algunas
clulas reguladoras T CD8+ reconocen pptidos derivados
de TCR6-9. Estas clulas T autorreactivas protectoras no se
deben confundir con las que desencadenan la respuesta autoinmunitaria.
Se pueden formular incluso argumentos ms fuertes sobre
la presencia de linfocitos B autorreactivos no patognicos en
el sistema inmunitario normal, ya que se pueden identificar
ms fcilmente por los anticuerpos que secretan. Una fraccin relativamente grande de Ig sricas en animales y en humanos sanos se une a autoantgenos, y un subgrupo importante de estos autoanticuerpos se ha considerado como
autoanticuerpos naturales10,11 (vase Captulo 10). La mayor
parte de estos autoanticuerpos son IgM, se unen a autoantgenos con una afinidad relativamente baja, reaccionan con
frecuencia con mltiples antgenos, y son independientes de
la ayuda de las clulas T para su produccin. Los autoanticuerpos naturales parecen ser un componente importante del
sistema inmunitario normal, y las clulas B con estas autoespecificidades son seleccionadas positivamente durante el
desarrollo11. Su reactividad cruzada con glucoprotenas y glucolpidos bacterianos puede formar parte de la respuesta
inmunitaria precoz a los patgenos. Los autoanticuerpos naturales funcionan tambin para ayudar en la eliminacin de
las clulas viejas o de los constituyentes celulares tras la muerte celular, o en la eliminacin de inmunocomplejos12. Los
estudios en humanos y en ratones tambin sugieren que una
proporcin importante de estos autoanticuerpos es secretada
por la estirpe celular B B-1, incluyendo linfocitos10,11 B CD5+
(vase Captulo 10). El origen gentico y las caractersticas de
los autoanticuerpos patognicos, como ocurre en el LES, son
muy diferentes de los autoanticuerpos naturales. Las clulas B
que producen autoanticuerpos naturales se deben considerar
como otro componente del sistema inmunitario normal y distinguirse de los linfocitos B potencialmente patolgicos.
Modelos experimentales animales

Los estudios con modelos animales han contribuido mucho
a nuestra comprensin de la inmunopatognesis de las enfermedades autoinmunitarias. Los modelos de enfermedades se pueden dividir en tres grandes categoras, segn el
cmo o el por qu se desarrolla la enfermedad: las que se
producen de forma espontnea y que dependen de la combinacin de genes en una cepa endocriada; las producidas
por inmunizacin, transferencia celular, timectoma, infeccin vrica o exposicin qumica, y las que se desarrollan tras
la manipulacin gentica, generalmente mediante expresin transgnica o la eliminacin de determinados genes.
Adems de estos modelos de enfermedad, los ratones con
TCR manipulados genticamente o los ratones transgnicos
BCR han tenido tambin un valor incalculable en los estudios de autorreactividad de las clulas T y de las clulas B.
268
KOTZIN
Autoinmunidad
MODELOS ANIMALES CON ENFERMEDAD

ESPONTNEA
Los modelos animales ms parecidos a la enfermedad autoinmunitaria humana son las cepas que desarrollan una elevada incidencia de la enfermedad espontneamente. Ejemplos de los mismos son el ratn diabtico no obeso (NOD)13,
que desarrolla una enfermedad similar a la diabetes tipo I,
y varios modelos de enfermedad parecida al lupus14-17. Las
cepas con tendencia a padecer lupus mejor caracterizadas
son los ratones hbridos de Nueva Zelanda, en los que cruces o endocrecimientos recombinantes de ratones de Nueva
Zelanda negros (NZB) y ratones de Nueva Zelanda blancos
(NZW) desarrollan una enfermedad parecida al lupus; la
cepa MRL, y la cepa BXSB. Los ratones MRL-lpr/lpr (tambin conocidos como MRL-Faslpr, que son homocigotos para
la mutacin de la linfoproliferacin (lpr) en el gen que codifica Fas, muestran una forma acelerada de la enfermedad en
comparacin con las camadas no-lpr18. Lpr y las mutaciones
relacionadas que afectan a la apoptosis se discuten en el Captulo 26. Todos estos modelos murinos de lupus desarrollan una glomerulonefritis inmune progresiva mediada por
complejos y asociada con niveles elevados de autoanticuerpos IgG frente a antgenos nucleares, incluyendo el DNA de
doble cadena (dsDNA, double-stranded DNA). Las manifestaciones extrarrenales se producen de forma variable en estos
modelos, e incluyen linfoproliferacin con esplenomegalia
y linfadenopatas, anemia hemoltica, trombopenia autoinmune, vasculitis y trombosis. Un subgrupo de ratones
MRL-lpr/lpr desarrollan tambin una artritis asociada con la
produccin de factor reumatoide. Todas estas cepas con
predisposicin a padecer lupus muestran una atrofia tmica
prematura, cuyo significado se desconoce. Distintas cepas
autoinmunes (NOD, NZB, MRL-lpr/lpr) muestran tambin
patologa de las glndulas salivales y lagrimales que es caracterstica del sndrome de Sjgren.
Los modelos animales espontneos de enfermedad autoinmune humana han proporcionado sistemas para diseccionar las contribuciones genticas a la enfermedad15,16,19,20.
La capacidad para estudiar a muchos de los descendientes
relacionados, con manifestaciones similares de la enfermedad, tras la cra dirigida de cepas autoinmunes y no autoinmunes, es una gran ventaja en comparacin con los estudios genticos de la enfermedad humana. Los estudios en
estos modelos animales, a diferencia de lo que ocurre con
los pacientes, ofrecen tambin la oportunidad de controlar
las exposiciones ambientales. La expresin de la enfermedad en los cruces experimentales se puede hacer para ser
solamente un reflejo de los genes heredados, su penetrancia, y cmo interaccionan los productos de dichos genes.
Los modelos animales espontneos tambin permiten la caracterizacin de los cambios inmunolgicos antes, durante
y despus del desarrollo de la enfermedad. Las alteraciones
inmunolgicas precoces, que son fundamentales en el desarrollo de la enfermedad, se pueden distinguir de los defectos tardos que son secundarios a la enfermedad.
MODELOS ANIMALES EN LOS QUE LA ENFERMEDAD
EST INDUCIDA MEDIANTE MANIPULACIN
INMUNOLGICA
Una segunda categora de modelos experimentales depende de la induccin de la enfermedad en cepas susceptibles,
como tras la inmunizacin con un autoantgeno. Aunque la
mayor parte de estos modelos de inmunizacin usan antgenos organoespecficos (p. ej., protena bsica de la mielina, receptor de la acetilcolina, tiroglobulina, antgenos retinianos, colgeno tipo II), algunos modelos han usado
antgenos nucleares ubicuos para inducir autoanticuerpos
de tipo lupus y enfermedad21-23. Uno de los modelos organoespecficos mejor caracterizado es la encefalomielitis
autoinmune experimental (EAE), en la que la desmielinizacin del sistema nervioso central y la parlisis se inducen
en animales tras la inmunizacin con protenas de la mielina (p. ej., protena bsica de la mielina) o con pptidos derivados de estos antgenos24,25. La EAE se estudia como un
modelo de esclerosis mltiple. Una inmunizacin efectiva
requiere con frecuencia que el antgeno se administre en
presencia de adyuvante, generalmente el adyuvante de
Freund, que es una mezcla de aceite vegetal y de protena
de micobacteria. La EAE ha proporcionado importantes revelaciones sobre los mecanismos por los que las clulas T especficas de la mielina, los macrfagos reclutados y sus diferentes citocinas median la destruccin de la mielina. Los
estudios en pacientes con esclerosis mltiple han indicado
tambin que los antgenos usados para inducir la EAE son
probables dianas en la enfermedad humana25. Sin embargo,
no est claro si representan una respuesta inmunitaria iniciales o una reaccin inmune tarda en la respuesta a la liberacin de los antgenos de la mielina. Un modelo bien
estudiado y, probablemente, relevante para la artritis inflamatoria en humanos es la artritis inducida por colgeno, en
la que los ratones o las ratas son generalmente inmunizados
con colgeno tipo II aislado de cartlago bovino, humano o
de pollo26,27. En las cepas murinas susceptibles, la reactividad cruzada de las respuestas inmunitarias al colgeno murino tipo II, que implica linfocitos T autorreactivos y autoanticuerpos, resulta en el desarrollo de artritis perifrica.
Este modelo ha proporcionado conocimientos sobre los
mecanismos efectores que llevan a la inflamacin en los pacientes con artritis28. Se pueden usar tambin otras protenas del cartlago en la induccin de artritis en ratones susceptibles29. A pesar de la similitud de la patologa sinovial,
no est claro si estos modelos de artritis inducida en roedores reflejan las respuestas inmunes especficas de la AR. Ninguno de ellos resulta en la produccin de factor reumatoide. Una modificacin en los estudios de la artritis inducida
por colgeno implic el uso de ratones que expresaban
transgenes que codificaban molculas del MHC clase II
relevantes para la AR humana, incluyendo HLA-DRB1*
0401 y *010127. Si estos ratones transgnicos proporcionarn una mejor comprensin del reconocimiento de la clula T en la AR depender de si los eptopos del colgeno son
verdaderamente reconocidos por los linfocitos T CD4+ sinoviales en la AR, lo que sigue siendo un tema sin resolver30.
Se han desarrollado otros diversos modelos de enfermedad inducidos. Varios de ellos implican la transferencia de
poblaciones de linfocitos T CD4+ en roedores. Por ejemplo,
la induccin de enfermedad del injerto contra el husped
crnica en roedores se ha empleado para estudiar la poblacin de autoanticuerpos de tipo lupus y la glomerulonefritis
por inmunocomplejos31. Otro ejemplo de autoinmunidad
inducida es el desarrollo de autoinmunidad multiorgnica
(p. ej., gastritis, ooforitis/orquitis y tiroiditis) cuando se practica una timectoma en los primeros das de vida. Los estudios han indicado que la timectoma elimina una poblacin
de linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ que previenen nor-
malmente el desarrollo de la autoinmunidad6,7. En resumen,

la relevancia de los modelos animales inducidos para las
enfermedades autoinmunitarias humanas espontneas
todava no se ha demostrado. No obstante, los modelos inducidos de enfermedad han proporcionado importantes lecciones en lo que respecta a los mecanismos inmunitarios que
conducen a las lesiones patolgicas autoinmunitarias. Un
principio recurrente es que los linfocitos T y B autorreactivos
potencialmente patgenos son componentes del repertorio
de linfocitos perifricos normales. Por tanto, la clave del
mantenimiento de la autotolerancia debe ser evitar que las
clulas autorreactivas, que normalmente existen en los rganos linfoides perifricos, respondan ante los propios tejidos.
MODELOS ANIMALES CON ENFERMEDAD
AUTOINMUNITARIA DESPUS
DE UNA MANIPULACIN GENTICA
Una tercera categora de modelo de enfermedad experimental implica la induccin mediante ingeniera gentica
del dficit de un solo gen (gen knockout) o de la sobreexpresin de un nico gen (por transgn). Es importante destacar
cuntas alteraciones genticas han resultado en el desarrollo
de un sndrome autoinmune. Por ejemplo, la enfermedad
de tipo lupus se ha producido por deficiencias genticas que
ocasionan defectos en la apoptosis de los linfocitos, la activacin no regulada de los linfocitos T y B, los defectos en la eliminacin de las clulas apoptticas o de los restos celulares,
y la produccin alterada de citocinas5. Se ha demostrado que
la eliminacin (knockout) de los genes de interleucina 2 (IL2), del receptor de la interleucina 2 (IL-2R) de la IL-10, de
distintos subgrupos de linfocitos T, y de determinados complejos gnicos del TCR causa una colitis inflamatoria5,32. En
algunos casos, el origen de la cepa en la que se induce la eliminacin del gen (knockout) puede alterar mucho la for-ma
de la inmunopatologa. Por ejemplo, la eliminacin del gen
de la IL-2 puede producir una colitis inflamatoria o una anemia hemoltica autoinmune, dependiendo del origen (background) gentico de la cepa en que se produce la mutacin32.
La eliminacin de un gen que codifica el receptor de tipo
IIB de baja afinidad para la IgG (FcRIIB) produce un sndrome de tipo lupus grave cuando se lleva a cabo en un tipo
de cepa de background (C57BL/6) no autoinmune, pero casi
no provoca patologa en una cepa de BALB/c no autoinmune distinto33. Esta deficiencia gentica produce una activacin no regulada de la clula B, y la razn para la expresin
diferente en los dos background genticos no est clara en el
momento actual. Los modelos de gen nico no reflejan la
complejidad gentica de la enfermedad autoinmunitaria humana, pero son tiles para reconocer genes o mecanismos
relevantes para el estudio de la enfermedad humana. Por
ejemplo, los ratones knockout han proporcionado al menos
una base parcial para los estudios genticos en humanos que
han identificado a pacientes con LES con deficientes genes
DNAsa I34,35, y con variantes allicas del gen que codifica la
muerte programada-1 (PD-1), que regula negativamente a
las clulas T y B tras la activacin36,37.
Las manipulaciones genticas han producido sistemas sorprendentes para el estudio del desarrollo de la enfermedad
autoinmune, incluyendo la artritis. Por ejemplo, un modelo
que ha generado gran inters (conocido como el modelo
K/B N)38,39, implica a ratones con transgenes que codifican
un TCR que reconoce un antgeno extrao (ribonucleasa
269
bovina) en el contexto de un alelo del MHC clase II, murino

I-Ak. Al igual que ocurre en otros transgnicos TCR, casi
todas las clulas T en estos ratones expresan un tipo de
TCR. Es importante destacar que, cuando estos ratones
transgnicos se cruzan con ratones que expresan una molcula diferente de MHC clase II (I-Ag7 de la cepa NOD), la
progenie desarrolla una artritis grave y destructiva con rasgos histolgicos que recuerdan a la AR38. Estos investigadores mostraron posteriormente que en el contexto de I-Ag7 el
TCR transgnico reconoce un pptido derivado de una enzima glucoltica propia (glucosa-6 fosfato isomerasa [GPI]),
y esta inesperada reactividad cruzada permite una respuesta por autoanticuerpos IgG dependiente de clulas T frente
a este antgeno citoplsmico ubicuo39. La artritis en estos ratones est mediada por autoanticuerpos, y la transferencia
de una pequea cantidad de autoanticuerpos anti-GPI produce una artritis grave en los receptores. Estudios recientes
han puesto de manifiesto que los anticuerpos artritognicos
forman complejos inmunitarios que producen lesin a
travs de la activacin de la va alternativa del complemento
en la superficie articular40. La produccin del dao tisular
requiere tambin la participacin de mastocitos y de otras
clulas con receptores tipo III de baja afinidad para la IgG
(FcRIII), neutrfilos, y la produccin de citocinas inflamatorias, como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF-)41.
Estudios recientes han proporcionado tambin conocimientos sobre cmo una respuesta inmunitaria frente a un
antgeno ampliamente expresado convierte una enfermedad limitada en una artritis destructiva progresiva40. Aunque la GPI puede no ser un autoantgeno relevante en la
AR, este modelo puede tener importantes implicaciones
para mecanismos patognicos en la enfermedad humana.
Los ratones genticamente manipulados han sido tiles
tambin para el estudio de los mecanismos de tolerancia, el
inicio de las respuestas autoinmunitarias, y las molculas
necesarias para el desarrollo de la enfermedad autoinmunitaria42. Los descubrimientos han sido enormes y no se podran haber llevado a cabo en estudios humanos. Los sistemas experimentales han empleado con frecuencia ratones
que expresaban transgenes que codificaban un TCR o un
BCR especfico para un autoantgeno o para un antgeno
exgeno introducido genticamente de forma que se convirtiera en un autoantgeno. En estos ratones un gran nmero de clulas T o B con el mismo receptor autorreactivo
se pueden identificar y seguirles la pista fcilmente, lo que
facilita mucho su caracterizacin. Los transgenes que codifican los transgenes de TCR y de BCR autorreactivos tambin se han introducido en un background autoinmunitario
para ayudar a aclarar los mecanismos por los cuales puede
fallar la autotolerancia en las enfermedades autoinmunitarias. Los resultados de estos sistemas han proporcionado
una comprensin importante de los numerosos puntos de
control implicados en la tolerancia de los linfocitos T y B.
Base gentica de la enfermedad
autoinmunitaria
Numerosas evidencias indican que todas las enfermedades
autoinmunitarias frecuentes (p. ej., LES, AR, diabetes tipo
I, esclerosis mltiple) tienen una fuerte predisposicin
gentica5,15-16,19-20,43-45. La mayor parte de estas evidencias proceden de estudios epidemiolgicos genticos que determi-
270
KOTZIN
Autoinmunidad
nan la prevalencia de la enfermedad en las familias con un

miembro afectado en comparacin con la prevalencia en
la poblacin general, y de los anlisis de prevalencia de la
enfermedad en los gemelos idnticos frente a los no idnticos (vase Captulo 17). Las enfermedades autoinmunitarias
son rasgos genticos complejos, que, por definicin, no se
heredan de forma mendeliana simple. Numerosos genes
determinan la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunitarias, y no hay ningn gen que sea necesario o suficiente
para la expresin de la enfermedad. La baja penetrancia de
cada gen contribuyente (es decir, el pequeo aumento en la
probabilidad de la expresin de la enfermedad dado por un
alelo en particular) es la principal razn de por qu las
enfermedades autoinmunitarias son tan complejas genticamente. La enfermedad autoinmunitaria clnica no se produce con frecuencia ni en presencia del grupo completo de
alelos susceptibles, como es el caso del gemelo idntico de
un paciente afecto. La complejidad gentica de la autoinmunidad viene determinada tambin por la heterogeneidad
gentica, en la que el mismo fenotipo (p. ej., produccin de
autoanticuerpos dsDNA o nefritis lpica) es consecuencia
de un grupo de genes diferente. Los alelos gnicos que
aumentan el riesgo de enfermedades autoinmunitarias tambin pueden ser frecuentes en la poblacin general, lo que
hace difcil su identificacin como alelos de enfermedad.
La mayor parte de los estudios genticos en humanos se
han centrado en la asociacin de determinados alelos con la
enfermedad. Los genes del MHC y otros genes inmunolgicamente relevantes han sido las principales dianas de este
intenso escrutinio (vase Captulo 17). Los estudios de asociacin estn, no obstante, potencialmente sujetos a sesgos inherentes, como las asociaciones falsas que se ven por la falta
de controles adecuados. La interpretacin de la asociacin
puede complicarse adems por la presencia de un desequilibrio de asociacin con el gen causal verdadero. El intento de
identificacin de los genes responsables de la asociacin de la
diabetes tipo I, la AR y el LES con determinados haplotipos
del MHC ejemplifica esta dificultad (vase la discusin ms
adelante)43,46. Los estudios de asociacin requieren tambin
una hiptesis a priori de que un determinado gen candidato
est implicado en el proceso patolgico y, por ello, no son idneos para investigar muchas contribuciones genticas no relacionadas con el MHC a la enfermedad que son desconocidas.
Un avance significativo en los ltimos aos ha sido el desarrollo de tcnicas para mapear la posicin de los loci de susceptibilidad a la enfermedad en bsquedas sistemticas en
todo el genoma sin considerar genes candidatos5,15,19-20,43. La
disponibilidad de mapas de marcadores fciles de usar que
cubren todo el genoma murino y humano, ha revolucionado
el estudio de los genes no MHC que predisponen a la autoinmunidad. Estos marcadores se pueden utilizar en anlisis de
ligamiento para mapear las posiciones cromosmicas de los
loci genticos ligados con la enfermedad, y por tanto identificar las regiones del genoma que contienen genes de susceptibilidad a la enfermedad. Los estudios de mapeo gentico se
han descrito en muchas enfermedades autoinmunitarias frecuentes, incluyendo la diabetes tipo I, la esclerosis mltiple,
el LES y la AR, as como en los modelos murinos de estas
enfermedades5,15-16,19-20,38,43-45,47 (vase Captulo 17).
En los estudios de pacientes con enfermedades autoinmunitarias, algunos investigadores han observado que distintas enfermedades autoinmunitarias parecen tener una
frecuencia aumentada en la misma familia5. Esto se ejempli-
fica bien en el paciente con LES o con miositis cuyos familiares tienen otras enfermedades reumticas sistmicas o
enfermedades autoinmunitarias organoespecficas. Es cierto
tambin que la diabetes autoinmunitaria tipo I, la tiroiditis
autoinmunitaria, la enfermedad de Addison, los sndromes
poliendocrinos autoinmunitarios, el vitligo y la enfermedad
celaca son ms frecuentes en algunas familias. Estas observaciones han dado lugar a la pregunta de si existen genes
de autoinmunidad que pueden contribuir a enfermedades
autoinmunitarias diferentes en distintas personas. Un polimorfismo del gen regulador autoinmunitario (AIRE) produce un sndrome autoinmune poliendocrino (APS-1), en el
que los pacientes pueden mostrar enfermedades autoinmunitarias que afectan a distintos rganos endocrinos48. Adems, los estudios sugieren que una variacin allica del gen
que codifica al antgeno-4 asociado al linfocito T citotxico
(CTLA-4) contribuye a la diabetes tipo I, la enfermedad de
Graves, y la tiroiditis autoinmunitaria49. La idea de que la
variacin de un gen pueda producir distintas enfermedades
autoinmunitarias se ha visto apoyada tambin por los estudios en modelos animales5,50.
ASOCIACIN DE LOS GENES DEL COMPLEJO
PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
CON LA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
Las molculas codificadas por los genes del MHC tienen una
poderosa influencia sobre la respuesta inmunitaria, y la asociacin entre determinados haplotipos del MHC y las distintas enfermedades autoinmunitarias se ha confirmado en
repetidas ocasiones (vase Captulo 17). En humanos, la regin del antgeno leucocitario humano (HLA) incluye alrededor de unas 3,6 megabases y tiene ms de 200 genes. El
estrecho ligamiento de los genes de esta regin ha dificultado la identificacin de los genes especficos del HLA (y de los
alelos) que explican la asociacin de un haplotipo particular
(generalmente identificado por sus genes HLA-DR y DQ) con
la enfermedad autoinmunitaria. Dentro de un determinado
grupo tnico, ciertos alelos HLA-DR se heredan con frecuencia junto a un grupo similar de alelos DQ. Una enfermedad
asociada con un DR puede estar relacionada con el gen DRB1
que codifica la cadena DR o con otros genes MHC heredados con l. En los blancos, por ejemplo, la diabetes tipo 1 y la
AR se han asociado con DR4, pero la base molecular de esta
asociacin es diferente en cada enfermedad.
Aunque la diabetes tipo I es claramente polignica en su
herencia, se ha estimado que las molculas MHC de clase II
(p. ej., HLA-DR y DQ) contribuyen a ms del 50% de esta
herencia3. Alrededor del 95% de los pacientes diabticos
poseen el HLA-DR3 o el DR4, en comparacin con el 45 al
55% de la poblacin normal. El aumento de riesgo de enfermedad en relacin con cada uno de estos DR es de unas
cinco veces. Las personas que poseen tanto DR3 como DR4
son las que tienen un mayor riesgo (riesgo relativo mayor
de 20), mientras que las personas con DR2 estn protegidas
para desarrollar esta enfermedad. Los estudios que investigan las asociaciones de la enfermedad mostraron que
slo aquellos individuos con DR4 con un alelo asociado
DQB1*0302 (HLA-DQ8) estn predispuestos a desarrollar
la enfermedad. Otros estudios, incluyendo los realizados en
distintos grupos tnicos, han apoyado la conclusin de que
las asociaciones positivas y negativas de los tipos de DR con
la enfermedad se explican fundamentalmente por el alelo
DQ, especialmente el alelo DQB1, heredado en un desequilibrio de ligamiento con DR.

La principal contribucin gentica a la AR implica a determinados alelos DRB143,45 (vanse Captulos 17 y 65).
DRB1*0401 y *0404 predominan en pacientes blancos,
pero otros subtipos de DR4 (*0405, *0408), as como
DRB1*0101, *1402 y *1001, se han implicado tambin en la
susceptibilidad de la enfermedad. A diferencia de la diabetes tipo I, el ligamiento de los alelos DQ no explica estas asociaciones con la enfermedad. En su lugar, todos los alelos
DR asociados con la enfermedad comparten una secuencia
en las posiciones 67 a 74 (L-L-E-Q-R/K-R-A-A) en la tercera
regin hipervariable del gen DRB1. Este segmento compartido se ha llamado eptopo compartido43. El aumento del
riesgo de desarrollo de la enfermedad se ha estimado que es
entre cinco y seis veces mayor con DRB1*0404 y con *0401,
con unos riesgos absolutos de 1 en 20 y de 1 en 35, respectivamente. En las personas portadoras de ambos alelos
(p. ej., *0401/*0404), el aumento de riesgo de desarrollar
AR se ha calculado que es unas 30 veces mayor, con un riesgo absoluto51 de 1 en 7. Parece que los pacientes con dos
alelos *04 presentan tambin un riesgo aumentado de tener
una enfermedad articular destructiva ms grave y afectacin
extraarticular. La asociacin de determinados alelos DR con
la AR se cita con frecuencia como la evidencia ms clara del
importante papel de las clulas CD4+ en esta enfermedad.
Hasta hace poco haba sido difcil establecer una asociacin clara entre determinados haplotipos MHC y el desarrollo de LES en general. Por ejemplo, se han demostrado
asociaciones modestas de HLA-DR3 (DRB1*0301) y DR2
(DRB1*1501) en pacientes blancos con LES. El aumento de
riesgo por haplotipos con estos alelos HLA-DR se ha confirmado recientemente en los estudios de desequilibrio de
transmisin en familias con LES46. Aunque se ha sugerido
que la asociacin de determinados haplotipos con el LES
tiene que ver con genes alejados de los genes DR y DQ, como los genes que codifican el componente del complemento C4A y el factor de necrosis tumoral (TNF-), los estudios que utilizan un denso mapa de marcadores gnicos a lo
largo de la regin del HLA sugieren que son los genes de
clase II (p. ej., DR y DQ) los responsables del aumento
del riesgo de enfermedad para determinados haplotipos
del HLA46. Se ha demostrado tambin una estrecha asociacin del LES con alelos particulares de clase II, cuando los
pacientes se agrupan segn los tipos especficos de autoanticuerpos producidos. Los autoanticuepos frente a Ro/SS-A
(ms La/SS-B), U1RNP, Sm, fosfolpidos (es decir, anticuerpos anticardiolipina o anticoagulante lpico), y dsDNA, se
han asociado con determinados alelos DQ. Estos datos
sugieren que la contribucin de las molculas MHC tipo II
en el LES es predominantemente sobre la produccin de
autoanticuerpos especficos, consistente con un efecto
sobre la colaboracin de los linfocitos T CD4+.
ASOCIACIN DE GENES NO PERTENECIENTES
AL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
CON LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Se han estudiado numerosos genes no pertenecientes al

MHC para ver si existe asociacin con enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, los estudios del LES se han dirigido
a genes que codificaban los genes del complemento, los alelos del receptor Fc, la protena de unin a la manosa, distintas
271
citocinas como la IL-10 y el TNF-, y de los segmentos gnicos

de los complejos de genes del TCR y de la inmunoglobulina
(Ig). Hacer una revisin de estos estudios y sus implicaciones
no es posible en este captulo (vase Captulo 74).
Los alelos que determinan las deficiencias de la va clsica
del complemento han demostrado una fuerte asociacin con
el LES52 (vase Captulo 22). Por ejemplo, la mayor parte de
las personas con deficiencias completas del complemento
C1q o C1r/C1s genticamente determinadas desarrollan un
sndrome que se parece al LES. C2 y C4, codificados en el
MHC, tambin tienen alelos que producen deficiencias, y las
deficiencias completas de estas molculas ocasionan un
importante aumento del riesgo de la enfermedad. La asociacin de estos estados de deficiencia con el LES es probable
que sea etiolgica, pero el mecanismo de influencia de las
deficiencias del complemento genticas en el LES no se
conoce. Los estudios han sugerido que las deficiencias del
complemento pueden producir un lupus por los defectos en
la eliminacin de clulas apoptticas y de restos celulares
(como en humanos y en ratones con dficit de DNasa I)34,35 o
alternativamente por defectos en la eliminacin de inmunocomplejos52. Estas contribuciones genticas pueden permitir
un aumento de los depsitos o de la formacin de inmunocomplejos en el rin, o afectar posiblemente a la respuesta
inflamatoria o a la respuesta final del rgano a los complejos.
Se han demostrado tambin asociaciones entre el LES y los
alelos de los genes que codifican los receptores de baja afinidad de la superficie celular para IgG (es decir, los receptores
Fc)53,54. Por ejemplo, los investigadores han demostrado una
asociacin entre el LES y los alelos de los genes que codifican
FcRIIA (CD32), expresado en monocitos o macrfagos y
neutrfilos53. Los alelos de este gen difieren mucho en su
capacidad de unirse a la IgG2 humana, y los estudios han
encontrado una disminucin en la prevalencia del alelo de
ligamiento de alta afinidad en el LES, especialmente en
pacientes con nefritis lpica. Por lo tanto, y posiblemente
similar a lo que ocurre con las deficiencias del complemento,
la contribucin gentica de la deficiencia de este receptor
Fc puede reflejar un hecho relativamente tardo en el esquema fisiopatolgico del dao por inmunocomplejos relacionado con el LES, como la nefritis lpica. En consonancia con
esta hiptesis, otros estudios han notado una representacin
disminuida del alelo de alta afinidad del FcRIIIA (expresado
en las clulas asesinas naturales [natural killer, NK] y en los
monocitos) en pacientes con LES, especialmente con nefritis
lpica54. Las molculas del receptor Fc y las vas relacionadas
parecen ser muy importantes en la glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos y en la generacin de la enfermedad de tipo lupus. En los estudios del modelo de ratn (NZB
NZW)F1, la eliminacin de la funcin del FcRIII no tiene
un efecto aparente en los depsitos de inmunocomplejos en
los glomrulos, pero produce una marcada reduccin en el
desarrollo de nefritis lpica55. Por el contrario, la eliminacin
del gen que codifica el FcRIIB, que regula negativamente la
activacin de la clula B, produce una enfermedad tipo lupus
en los ratones normales33.
ANLISIS DE LIGAMIENTO Y LA IDENTIFICACIN
DE OTROS GENES EN LA ENFERMEDAD
AUTOINMUNITARIA
Las posiciones cromosmicas de varios loci de susceptibilidad se han mapeado en los anlisis de backcross o intercross de
272
KOTZIN
Autoinmunidad
los ratones NOD, los modelos murinos de LES, y los modelos inducidos de enfermedad autoinmunitaria (p. ej.,
artritis inducida por colgeno y EAE)5,15-16,19-20,26. Los anlisis
de ligamiento de familias con hermanos afectados tambin
se han descrito en humanos, en la diabetes tipo I, los sndromes poliendocrinos autoinmunitarios, las enfermedades
tiroideas autoinmunitarias, la esclerosis mltiple, el LES y la
AR5,15-16,19-20,43-49. Aunque los genes de susceptibilidad subyacen a la mayora de loci mapeados no se han identificado,
los estudios recientes sugieren que variantes interesantes de
molculas implicadas en la funcin inmune sern la base
de la contribucin de determinados loci, y que la identificacin de estos alelos proporcionar un nuevo conocimiento
del funcionamiento inmune normal y del desarrollo de
enfermedad autoinmunitaria. Por ejemplo, el locus cromosmico en 2q33 mapeado en familias humanas con diabetes tipo 1 y enfermedad tiroidea autoinmune ha llevado a
la identificacin de una variante del alelo del gen que codifica CTLA-4, y seala un importante papel para las formas
generadas por splicing alternativo de este gen49,50. Adems, los
estudios de un locus de susceptibilidad en los ratones NOD,
mapeado a la regin anloga en el genoma del ratn (cromosoma-1 proximal), han conducido al descubrimiento de
una nueva forma de la molcula CTLA-449. Los estudios del
gen AIRE, que es responsable de la enfermedad autoinmunitaria de distintos rganos endocrinos, sugieren que los defectos en este gen pueden producir autoinmunidad al afectar a
la tolerancia central de los antgenos organoespecficos48,56,57.
En la diabetes tipo 1, otros genes de susceptibilidad identificados segn los anlisis de ligamiento incluyen el gen de la
insulina en la enfermedad humana y probablemente el gen
que codifica IL-2 en el modelo murino de NOD5.
La identificacin del gen que sigue a los estudios de ligamiento en el LES humano y en los modelos animales de lupus
tambin ha comenzado a proporcionar nuevos conocimientos de la inmunopatognesis de la enfermedad. Por ejemplo,
un estudio de familias humanas ha sugerido que un locus del
cromosoma 2 est relacionado con un polimorfismo en el gen
que codifica PD-1 (gen PDCD1), que proporciona seal de
regulacin a la baja tras la activacin de la clula T37. En el
lupus murino, el gen inducible por interfern Ifi202 se ha
propuesto como el principal gen candidato para un locus de
susceptibilidad al lupus en NZB en el cromosoma 1 distal del
ratn58. Los estudios sugieren que el aumento de la expresin
de este factor de transcripcin produce un lupus a travs de la
inhibicin de la apoptosis de los linfocitos B (vase ms adelante). La identificacin de un gen inducible por interfern
en la susceptibilidad al lupus puede tener tambin relacin
con estudios recientes en LES humano y modelos animales de
lupus que han destacado el papel potencial de los interferones tipo 1 (IFN-/) en la patognesis de la enfermedad59,60.
Un importante paso adelante en la comprensin de las
contribuciones genticas en el lupus tambin tiene relacin
con la identificacin de lpr y de gld en los estudios murinos
como mutaciones en Fas y Fas ligando, respectivamente. Estos genes estn implicados en la muerte celular programada
(es decir, apoptosis), y los rasgos resultantes de estas mutaciones se han descrito extensamente (vase Captulo 26).
La homocigosidad para estas mutaciones resulta en la acelaracin de la autoinmunidad tipo lupus y en la acumulacin masiva de clulas T CD4 y CD8 (doblemente negativas)18. Aunque el mecanismo por el que las mutaciones en
Fas llevan a una autoinmunidad acelerada no se conoce, la
hiptesis ms slida es que las clulas T y B autorreactivas

aparecen cuando no sufren la apoptosis normal. Los distintos estudios han puesto de manifiesto que las clulas T y B
deben tener una mutacin lpr para que se genere la mxima
produccin de autoanticuerpos. Fas puede no ser tan
importante en la tolerancia central (tmica) durante el
desarrollo de la clula T. En vez de esto, los estudios apoyan
el hecho de que los mecanismos de tolerancia de las clulas
T perifricos se ven afectados principalmente por la mutacin lpr. Los estudios sugieren tambin que la tolerancia
central de la clula B puede ser relativamente independiente de Fas, y que la expresin de superficie de Fas sobre las
clulas B puede ser ms importante en prevenir una inapropiada expansin de clulas autorreactivas B en la periferia dependiente de clulas T CD461. Las mutaciones de Fas
se han identificado en algunos nios con sndromes linfoproliferativos y evidencia de autoinmunidad62 (vase Captulo 26). No obstante, no existe equivalente al genotipo lpr
o gld en el LES humano, y los estudios han encontrado
defectos en estos genes en los pacientes con LES. Se cree
que otros genes implicados slo en casos muy raros de
apoptosis o relacionados con vas de sealizacin celular
pueden estar implicados en la susceptibilidad gentica y en
la patognesis de la enfermedad humana.
En conclusin, hay un gran optimismo en que muchos
ms genes de los no relacionados con el MHC que contribuyen a la autoinmunidad, se puedan definir en los prximos
aos. Debido a que los genes que predisponen a la autoinmunidad estn casi seguro relacionados con fenmenos primarios de la patognesis, su identificacin aportar un
conocimiento adicional sobre el desarrollo de la autoinmunidad y la causa de la enfermedad autoinmune.
Desencadenantes e influencias
ambientales
Parece probable que los desencadenantes o influencias ambientales interaccionen con los genes de la susceptibilidad
para producir una enfermedad autoinmunitaria (vase
Fig. 16-1). No obstante, el efecto del ambiente en la enfermedad autoinmunitaria ha sido muy difcil de definir. En
algunas enfermedades, esto puede reflejar el hecho de que
no exista dicho desencadenante o que sea ubicuo en distintas
poblaciones. Importante en relacin a las enfermedades
reumticas, un ejemplo de esto ltimo puede ser la infeccin
por el virus de Epstein-Barr (VEB), que es muy prevalente en
la mayora de poblaciones de adultos de todo el mundo.
Los agrupamientos geogrficos no explicados por la variacin gentica son muy sugestivos de un efecto ambiental.
Los agrupamientos se han documentado en la esclerosis
mltiple y en la diabetes tipo 1, pero no en el LES o en la
AR3,5,25,63. Los casos publicados y los estudios epidemiolgicos sugieren que la infeccin con determinados virus tales
como la rubola congnita o enterovirus se asocia con un
aumento del riesgo de desarrollar diabetes tipo I en personas susceptibles.
Los estudios en modelos animales han puesto tambin de
manifiesto que los acontecimientos azarosos son importantes en el desarrollo de la autoinmunidad y en la expresin
de la enfermedad autoinmunitaria. El hecho de que alrededor del 75% de los gemelos monocigotos sean discordantes
para el LES se ha usado como evidencia para apoyar la exis-
tencia de un desencadenante ambiental en esta enfermedad. No obstante, tambin se pueden crear cepas de
ratones que muestran un 25% de reproducibilidad en el desarrollo de la enfermedad o en la produccin de unos
determinados autoanticuerpos, y el examen cuidadoso de
los ratones positivos ha excluido los efectos ambientales
como el principal factor de la expresin variable5,15. En estos
ratones, la probabilidad de la enfermedad parece estar
totalmente determinada genticamente, y unos hechos desconocidos que se han producido al azar parecen determinar qu ratones desarrollarn la enfermedad. El mecanismo de esta expresin estocstica de la enfermedad sigue
siendo desconocido.
Los agentes ambientales ms importantes que se consideran desencadenantes en las enfermedades autoinmunitarias son los microorganismos infecciosos5. Las infecciones
de los tejidos diana pueden dar lugar a la liberacin o a la
expresin de los antgenos normalmente secuestrados o a
la capacidad de presentar a los autoantgenos que normalmente no son presentados al sistema inmunitario64. Estrechamente ligado con este efecto puede estar la liberacin
de citocinas en el lugar infectado y en los tejidos linfoides
que le rodean, lo que moviliza y activa a las clulas inflamatorias para permitirles una presentacin efectiva tanto del
antgeno extrao como del autoantgeno. La liberacin de
IL-12, IFN- e IFN-/, por ejemplo, puede favorecer el
desarrollo de una respuesta patolgica del linfocito T colaborador tipo 1 (Th1) con el consiguiente dao tisular (vase ms adelante). Las infecciones pueden inducir tambin
una respuesta inmunitaria al patgeno que produzca una
reaccin cruzada con algn antgeno del husped5. Ejemplos de este mimetismo molecular que provoca enfermedades autoinmunitarias en humanos se describen ms adelante. Es posible tambin que una respuesta inmunitaria a un
patgeno infeccioso pueda afectar al sistema inmunitario
de una forma general, inclinando la balanza hacia la autoinmunidad patgena. Esto puede implicar la liberacin sistmica de distintas citocinas inflamatorias, un desplazamiento de la respuesta celular de Th2 a Th1 (vase Captulo 9),
o la interferencia con las vas reguladoras normales.
La posible causa viral de la AR y del LES se ha estudiado
con insistencia. Sin embargo, no se han hallado datos consistentes que demuestren la presencia de un agente etiolgico viral en las articulaciones de los pacientes. Un agente
que sigue despertando inters en la AR y en el LES es el
VEB65,66. Los estudios han puesto de manifiesto que los pacientes con AR generan unas respuestas de autoanticuerpos
aumentadas y cualitativamente diferentes, as como unas
respuestas diferentes de las clulas T al virus y sus efectos.
Diversos estudios han demostrado tambin que un subgrupo de clulas T CD8+ clonalmente expandidas en las articulaciones de los pacientes se dirigen contra las protenas del
VEB. Un estudio demostr que los nios con LES tienen
una mayor prevalencia de infeccin por el VEB que los grupos controles67. Todava no se ha aclarado qu situacin
predispone a la otra.
Tambin se han visto influencias ambientales sobre la expresin de las manifestaciones de la enfermedad. En el LES,
por ejemplo, la exacerbacin del exantema o de los sntomas
sistmicos tras la exposicin al sol, y las exacerbaciones de la
enfermedad tras las infecciones vricas y bacterianas, se pueden observar en los pacientes. Es posible que estas ltimas
asociaciones tengan relacin con la influencia exacerbante
273
de los interferones sobre la actividad de la enfermedad en el

LES59,60. Se han observado tambin cambios en la actividad
de la enfermedad tras la administracin de hormonas exgenas. Los datos epidemiolgicos y los estudios en modelos
animales tambin apoyan que los estrgenos pueden aumentar el riesgo de desarrollar LES o de exacerbar la enfermedad. Se desconoce el mecanismo de cmo la enfermedad
se ve afectada en estas situaciones.
El tratamiento prolongado de los pacientes con determinados frmacos (p. ej., procainamida, hidralazina) puede
inducir la produccin de anticuerpos antinucleares y una
enfermedad de tipo lupus. La comprensin de cmo se produce este cuadro quiz mediante estudios con animales a
los que se les administran estos frmacos, podra proporcionar conocimientos sobre el desarrollo de la autoinmunidad en el LES. No obstante, el lupus inducido por frmacos
no es lo mismo que la induccin del LES en pacientes con
predisposicin para desarrollar esta enfermedad. Parece ser
que se trata de una enfermedad diferente en un subgrupo
distinto de la poblacin que tienen diferentes predisposiciones genticas.
Mecanismos celulares de la enfermedad
autoinmunitaria
ENFERMEDAD DEPENDIENTE DE LA CLULA T
Un gran nmero de evidencias sugieren que las clulas T

CD4+ son necesarias para la expresin completa de la mayora de las enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo,
prcticamente todos los modelos murinos espontneos de
lupus, los modelos de diabetes tipo I, y los modelos de enfermedad autoinmunitaria inducida, han puesto de manifiesto la importancia de las clulas68 T CD4+. El tratamiento
de estos animales con autoanticuerpos monoclonales frente a las molculas de superficie CD4 resulta en la delecin o
en el bloqueo de estas clulas y previenen la enfermedad.
En humanos ha sido difcil llevar a cabo estudios similares,
pero parece que es probable alcanzar la misma conclusin
basndose en las asociaciones de la enfermedad con los
genes de clase II del MHC, la presencia de clulas T CD4+
infiltrantes en las zonas afectadas de varias enfermedades
autoinmunitarias organoespecficas, y el patrn de produccin de autoanticuerpos IgG en las enfermedades mediadas
por autoanticuerpos. Los autoanticuerpos patgenos en el
LES, por ejemplo, reflejan el cambio de isotipo y la mutacin somtica68. Estos acontecimientos de diferenciacin de
las clulas B necesitan la presencia de ayuda de las clulas T
CD4+ (vase Captulo 10). La Tabla 16-2 presenta las evidencias que se citan con ms frecuencia para apoyar el papel
fundamental de los linfocitos T CD4+ en la AR. La importancia de los linfocitos T CD4+ en la iniciacin y la perpetuacin de la AR ha sido un tema controvertido, ya que la
mayor parte de los estudios han mostrado que las citocinas
derivadas de las clulas T son escasas en el tejido sinovial en
comparacin con las derivadas de los macrfagos o de los
fibroblastos, y han sido incapaces de definir a qu antgenos
estn respondiendo los linfocitos T sinoviales69. Aunque los
tratamientos dirigidos contra las clulas T y los productos
de las clulas T han mostrado cierta eficacia en la AR, los
efectos han sido dbiles en comparacin con los tratamientos dirigidos contra el TNF- (vanse Captulos 61 y 67).
274
KOTZIN
Autoinmunidad
TABLA 16-2 EVIDENCIAS DEL PAPEL CENTRAL

DE LAS CLULAS T CD4+ EN LA PATOGNESIS DE
LA ARTRITIS REUMATOIDE
1. Asociacin de la susceptibilidad a la enfermedad, gravedad

de la enfermedad, o ambas con un determinado alelo del
complejo principal de histocompatibilidad de clase II
(p. ej., el eptopo compartido del HLA-DRB1)
2. Infiltracin del tejido sinovial con clulas T, incluyendo clulas T
CD4+ activadas
3. Estudios del repertorio del receptor de la clula T (TCR) que
muestran expansiones de subgrupos TCR V+, expansiones
oligoclonales y acumulaciones de clones de clulas T
relacionados
4. Asociacin de la enfermedad con alelos del complejo gnico
del TCR
5. Papel de las clulas T en la produccin de citocinas por clulas no T
6. Mejora de la enfermedad con tratamientos dirigidos contra
las clulas T o sus productos
7. Papel de las clulas T en los modelos experimentales de artritis
inflamatoria
ORIGEN DE LAS CLULAS AUTORREACTIVAS

EN LA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
El repertorio del TCR en las clulas T inmaduras precoces

parece depender solamente del reordenamiento al azar de
los genes del TCR. Posteriormente, dos procesos fundamentales que se producen en el timo modifican este repertorio (vase Captulo 9). Un proceso selecciona positivamente las clulas que tienen alguna afinidad del TCR para
el auto-MHC/pptidos, y permite que las clulas maduras
reconozcan finalmente a los antgenos en el contexto del
auto-MHC (p. ej., restriccin del auto-MHC). Las clulas
que no se seleccionan positivamente sufren una muerte celular programada dentro del timo. El otro proceso intratmico destruye a las clulas T con un alto grado de autorreactividad (es decir, seleccin negativa). En el modelo
ms prevalente, las clulas que se seleccionan positivamente por la interaccin con las molculas de clase II de MHC
maduran en la poblacin CD4+, mientras que las clulas que
son seleccionadas positivamente en las molculas de clase I
del MHC se convierten en la poblacin CD8+. Los timocitos
maduros migran posteriormente a los tejidos linfoides perifricos, donde mantienen estas caractersticas de superficie.
Hay escasas evidencias que apoyen el argumento de que
los defectos a nivel de la tolerancia central (intratmica)
producen una enfermedad autoinmune sistmica como el
LES68. Los estudios que utilizan ratones con lupus han puesto de manifiesto en repetidas ocasiones que las respuestas
de alta afinidad a autoantgenos son toleradas normalmente en el timo. Por el contrario, cada vez un mayor nmero
de datos sugieren que los defectos en la tolerancia central
pueden producir la enfermedad en algunas personas con
autoinmunidad organoespecfica, como los pacientes con enfermedades endocrinas autoinmunitarias56,57. Adems, estudios en el modelo NOD de ratn de la diabetes tipo 1 sugieren que puede haber un componente gentico no MHC a
nivel de la tolerancia central70.
La delecin clonal en el timo puede ser el principal proceso de eliminacin de las clulas T reactivas a autoantgenos con alta afinidad, mientras el antgeno est presente o
se exprese en el timo durante el desarrollo de las clulas T.
Diversos estudios han indicado que distintos antgenos que
se pensaba que eran organoespecficos y que estaban secuestrados por los rganos, estn en realidad expresados y
presentados en el timo, presumiblemente con el propsito
de la autotolerancia56,57.
Un nmero de antgenos secuestrados por los rganos
no se presentan nunca secuestrados adecuadamente en el
timo, y la tolerancia intratmica es inadecuada para los antgenos modificados en los rganos perifricos. Las clulas T
especficas para dichos autoantgenos pueden alcanzar las
adenopatas perifricas y el bazo, y los mecanismos perifricos de autotolerancia deben evitar la activacin de estas
clulas T autorreactivas. Cualquier autoantgeno necesita
ser procesado y presentado con molculas del MHC para
permitir la seleccin negativa en el timo. Los determinantes
dominantes de un antgeno se presentan de forma eficaz.
Por el contrario, otros determinantes no son reconocidos
de forma adecuada, y las clulas capaces de reconocer estos
pptidos pueden escapar a la tolerancia central y ser parte
del repertorio normal de clulas T perifricas. Esto incluira
los determinantes que son creados slo en la periferia por
protelisis durante la inflamacin y tambin por las modificaciones postraduccin de los pptidos, como la glucosilacin o la citrulinacin71,72. Varios estudios han puesto de
manifiesto que las clulas T con TCR autorreactivos estn
presentes en los rganos linfoides perifricos y en la circulacin de personas sanas, pero que no son suficientes como
para desarrollar una enfermedad autoinmunitaria. Como
se discuti previamente, se han generado varios modelos
animales mediante la inmunizacin de los animales con
antgenos de rganos perifricos, como el colgeno tipo II
en la artritis inducida por colgeno y las protenas de la mielina en la EAE. Adems, la inmunizacin de ratones normales con antgenos nucleares ha provocado una produccin
de autoanticuerpos de tipo lupus21-23,73-75.
Distintos mecanismos parecen ayudar a prevenir que los
linfocitos T perifricos autorreactivos intervengan en las
respuestas autoinmunes42 (Tabla 16-3). Quizs el ms importante es el mantenimiento de las clulas T autorreactivas en un estado de ignorancia. Este proceso de autotolerancia parece evitar que las clulas T reconozcan a sus
autoantgenos o que los autoantgenos sean presentados de
una forma eficaz a las clulas T autorreactivas. Por ejemplo, las clulas T en reposo con potencial de autorreactividad pueden no ser capaces de migrar a determinados tejidos o de encontrar sus antgenos diana presentados por el
tipo de clulas presentadoras de antgenos necesarias para
la activacin de las clulas T. Las clulas T infiltrantes tambin pueden ser silenciadas o inducidas a morir en un lugar de privilegio inmune, como el ojo. Cuando se eluden
estos mecanismos protectores se puede producir una enfermedad autoinmunitaria. Ejemplos de ello pueden ser la
liberacin de antgenos secuestrados por rganos, la expresin aberrante de antgenos de clase II, y la activacin de
clulas T autorreactivas desencadenadas por un agente
infeccioso. En este ltimo caso, las clulas T autorreactivas
pueden ser capaces de migrar a los tejidos y ser activadas de
forma inapropiada por autoantgenos presentados por
macrfagos o clulas B.
Distintos mecanismos participan en el proceso de tolerancia perifrica (vase Tabla 16-3). Para presentar de forma eficaz pptidos antignicos, las clulas presentadoras de
antgenos deben ser capaces de realizar al menos dos funciones: procesar y presentar pptidos junto con molculas
TABLA 16-3 MECANISMOS PROPUESTOS DE

TOLERANCIA PERIFRICA Y DE ACTIVACIN
DE LAS CLULAS AUTORREACTIVAS
Tolerancia
Activacin
Ignorancia inmune
Liberacin de antgenos secuestrados

Destruccin del privilegio inmune
Expresin aberrante de MHC de clase II
Aumento de la expresin de
autoantgenos/MHC clase II
Mimetismo molecular
Diseminacin de eptopos
Defectos en la apoptosis
Liberacin de los mediadores
inflamatorios (p. ej., tras la infeccin)
Tolerancia inadecuada que favorece
la coestimulacin
Aumento de la expresin o de la funcin
de las molculas coestimuladoras
Disminucin del nmero de clulas
o de su funcin
Liberacin de mediadores inflamatorios
(p.ej., tras la infeccin)
Alteracin del patrn Th1/Th2
en la produccin de citocinas
Delecin
Anergia (inactivacin
funcional)
Falta de coestimulacin
Clulas T reguladoras
Patrn de citocinas
reguladoras
(desviacin inmune)
Regulacin a la baja
del TCR o de los
correceptores
MHC: complejo principal de histocompatibilidad; TCR: receptor de la clula T.
de MHC sobre su superficie celular para la interaccin con

TCR (seal 1) y proporcionar otras seales accesorias (coestimulacin) necesarias para la activacin de la clula T (seal 2)76-78 (vase Captulo 9). Las clulas T autorreactivas
que reconocen autoantgenos sin clulas presentadoras de
antgenos y la coestimulacin efectivas pueden ser funcionalmente desactivadas (o anergizadas) e incapacitadas para
cualquier subsiguiente estimulacin por dicho autoantgeno. Estas clulas continan presentes en el repertorio
de clulas T perifricas, pero su contacto previo con el
autoantgeno evita cualquier respuesta posterior. Existen
tambin evidencias de que el encuentro de las clulas T
autorreactivas con antgenos pero sin que exista una coestimulacin efectiva produce en ocasiones la muerte de las
clulas autorreactivas, en vez de anergia. Estudios recientes
han mostrado tambin que es necesario un grupo distinto
de seales coestimuladoras para la induccin de la autotolerancia50,76-78. La ausencia de estas seales tolerognicas
podra, de esta forma, dejar la clula T disponible para generar autoinmunidad. Otro mecanismo que evitara la activacin de las clulas T autorreactivas implica a las clulas T
supresoras o reguladoras que controlan a las clulas T con
potencial autorreactivo. Existen numerosas evidencias que
indican que uno de estos subgrupos se puede reconocer
por el fenotipo de superficie6-8 CD4+ CD25+. En algunos
sistemas, las clulas T CD4+ reguladoras parecen liberar
citocinas, como el factor transformador de crecimiento
(TGF-) o IL-10, que suprimen una posible respuesta de
clulas T autorreactiva y lesiva6-8,79. Los estudios de ratones
transgnicos para el TCR han sugerido que una regulacin
a la baja de la expresin del TCR o del correceptor (CD4 o
CD8) puede ser otro mecanismo para ayudar a prevenir las
respuestas autoinmunitarias.
275
PAPEL DE LAS MOLCULAS DE CLASE II

DEL COMPLEJO PRINCIPAL
DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Las clulas CD4+ reconocen pptidos que forman complejos

con las molculas de clase II del MHC sobre las clulas presentadoras de antgenos, y la estimulacin de las clulas T en
las enfermedades autoinmunitarias puede verse potenciada
por un aumento o por una alteracin de la expresin de clase
II o de autoantgenos en los rganos diana o en los tejidos linfoides. Varias enfermedades autoinmunitarias se han asociado tambin con determinados alelos de clase II del MHC. La
explicacin ms sencilla de esta asociacin es que las molculas MHC asociadas con la enfermedad (frente a las no asociadas) pueden unir y presentar determinados pptidos propios a las clulas T autorreactivas. En el anlisis de las
molculas DRB1 asociadas con la AR, las estructuras de cristal han confirmado que el eptopo compartido codifica un
segmento de la hlice de la cadena de DR contiguo al
lugar de unin del antgeno, y que la variacin en esta regin
puede influenciar profundamente la unin del pptido y el
reconocimiento por la clula T del complejo MHC/pptido5,51 (vase Captulo 9). Un modelo de patognesis de la
enfermedad que supone la unin selectiva y presentacin de
pptidos posiblemente artritognicos se ha utilizado como
marco conceptual para la comprensin de la asociacin del
eptopo compartido con la AR51,69. No obstante, debido a que
los antgenos (pptidos) reconocidos por las clulas T CD4+
sinoviales en la AR son desconocidos, la relevancia de las diferencias en los motivos de unin al pptido para la patognesis de la enfermedad no deja de ser terica.
Se ha propuesto tambin que las molculas de clase II
asociadas con la enfermedad pueden contribuir a la
patognesis de la enfermedad a travs de un efecto en el
desarrollo de las clulas 5T (vase Captulo 9). Determinados alelos de clase II pueden predisponer a la autoinmunidad al aumentar la seleccin positiva o al disminuir la seleccin negativa de las clulas T autorreactivas en el timo.
Pueden actuar tambin inhibiendo la seleccin en el timo
de las clulas T CD4+ reguladoras que se cree que evitan las
respuestas especficas a los autoantgenos. Por ltimo, los
alelos de clase II pueden inhibir la autoinmunidad al delecionar clulas T potencialmente autorreactivas. Algunas
veces un MHC individual podra actuar de varias de estas
maneras5.
Las evidencias apoyan con fuerza que los efectos de la
clase II de MHC en las enfermedades autoinmunitarias son
de naturaleza antgeno-especficas5. Como se discuti en
una seccin anterior, los alelos de clase II que predisponen
a la autoinmunidad varan de una enfermedad humana a
otra, lo que sugiere que los alelos de clase II actan en
autoinmunidad a travs de antgenos especficos ms que
de forma global. Algunos investigadores50 han propuesto
que I-Ag7, debido a sus escasas propiedades para unirse a los
pptidos, aumenta la autoinmunidad en los ratones NOD
de una forma global. No obstante, se ha demostrado que un
defecto en la tolerancia central de los ratones NOD 70 es
independiente de I-Ag7, y la autoinmunidad de las clulas de
los islotes pancreticos en esta cepa cambia a tiroiditis cuando una molcula diferente50 de clase II sin estas propiedades se cambia por I-Ag7 . La explicacin ms sencilla para los
efectos de I-Ag7 es que predispone a la autoinmunidad islote-especfica y no a una reactividad sistmica.
276
KOTZIN
Autoinmunidad
PAPEL DEL AUTOANTGENO
Existen numerosas evidencias que indican que las clulas T

y B patognicas en las enfermedades autoinmunitarias son
especficas para determinados autoantgenos, y que son
conducidas por estos autoantgenos en el proceso de la
enfermedad5. En el modelo de ratn NOD de la diabetes
tipo 1, la induccin de la tolerancia de la clula T en el
nacimiento o en los primeros momentos de la vida a determinados antgenos de los islotes, como la descarboxilasa del
cido glutmico (GAD) o la insulina, evita el desarrollo de
la enfermedad. Por ejemplo, la inyeccin o la expresin
intratmica de GAD previene la aparicin de clulas T reactivas para GAD y sus respuestas, el desarrollo de otras respuestas antiislote, y el desarrollo de la enfermedad80. Adems, la supresin de la expresin de GAD en las clulas de
los islotes o la eliminacin de la insulina autoantignica
mediante manipulacin gentica evitaba las respuestas anticlulas del islote y el desarrollo de la enfermedad en ratones
NOD. En estudios de otras enfermedades organoespecficas
se ha visto que se necesitaban los autoantgenos diana para
el desarrollo y la perpetuacin de la enfermedad81.
Diversos estudios han mostrado tambin que la produccin de autoanticuerpos IgG patognicos en el LES es selectiva para slo ciertos autoantgenos, y es dirigida por un
autoantgeno a nivel de la clula B5,68. En el LES y en el ratn con lupus, los estudios han demostrado de forma repetida que un subgrupo de clulas B productoras de anti-DNA
son guiadas por un proceso que imita a la respuesta normal
dependiente de las clulas T ante un antgeno extrao, implicando a mecanismos comunes de mutacin somtica,
maduracin de afinidad, y cambio de clase de IgM a IgG
(vase Captulo 10). La implicacin de este autoantgeno
en la produccin de ANA en el lupus se ve apoyada adems
por estudios que muestran que mltiples eptopos sobre la
misma partcula del autoantgeno (p. ej., cromatina, Sm/
U1RNP), son la diana de la respuesta del autoanticuerpo.
Las especificidades de las clulas autorreactivas en el LES
han sido mucho ms difciles de caracterizar, y la naturaleza
de la ayuda de la clula T en el LES puede ser distinta de las
respuestas convencionales. En la respuesta anti-DNA, parece improbable que las clulas T dirigidas contra determinantes del DNA sean operativas, y los estudios en lupus
murino han sugerido que las clulas T dirigidas contra otros
componentes de la cromatina pueden ser importantes. Por
lo tanto, una clula B especfica del DNA puede unir e internalizar los nucleosomas, con la subsiguiente presentacin
por molculas clase II de MHC de histona o de otros pptidos cromosmicos a las clulas T. Las clulas apoptticas
son importantes candidatos como fuente de autoantgenos
que dirijan la respuesta de autoanticuerpos en el LES. Distintos estudios sugieren que los defectos de los mecanismos
fisiolgicos implicados en la eliminacin de las clulas que
estn muriendo y de los detritos celulares pueden favorecer
la susceptibilidad de la enfermedad en el LES5,34,35,52.
La liberacin anormal del antgeno secuestrado con la
posterior presentacin a clulas T autorreactivas en los tejidos linfoides limtrofes puede ser un mecanismo que supere la ignorancia inmunolgica. ste puede ser el mecanismo de la autoinmunidad en la oftalma simptica, en la que
una lesin penetrante en un ojo puede producir la liberacin de antgenos uveales, activacin de las clulas T, y el
ataque del otro ojo por mecanismos inmunitarios. Se ha
propuesto tambin que respuestas inflamatorias inducidas

por virus que provoquen la liberacin de autoantgenos pueden activar a clulas T autorreactivas5. Un ejemplo
podra ser la miocarditis autoinmunitaria inducida en animales o incluso en humanos por la infeccin por el virus
coxsackie B3. La liberacin de antgenos secuestrados tambin puede ser importante en la expansin de las respuestas
autoinmunitarias a determinantes adicionales despus de
que se ha producido el dao inicial.
MIMETISMO MOLECULAR Y ACTIVACIN
DE CLULAS AUTORREACTIVAS POR ANTGENOS
EXGENOS
Un mecanismo propuesto para explicar cmo la infeccin

puede iniciar una enfermedad autoinmunitaria es que determinantes de un agente infeccioso mimeticen a un antgeno del husped y desencadenen clones autorreactivos de
clulas T para atacar a los tejidos del husped. Esto se conoce como mimetismo molecular5,82. En los estudios animales,
determinados pptidos virales que tienen reactividad cruzada con autopptidos se pueden usar para inmunizar animales, estimular a clulas T autorreactivas y producir enfermedad. Se ha visto que los ratones modificados
genticamente para expresar protenas virales como autoantgenos pueden desarrollar respuestas autoinmunes y
dao tisular tras la infeccin por el virus relevante42. Se ha
presentado una evidencia ms directa del papel del mimetismo molecular en las enfermedades autoinmunitarias de
animales y humanos. La queratitis herptica estromal es un
trastorno inducido por el herpes simple tipo 1, que se caracteriza por una destruccin del tejido corneal por T clulas
autorreactivas. En un modelo animal de este trastorno, se
ha demostrado que un eptopo de la protena de la cpside
viral es reconocido por clulas T autorreactivas, y necesario
para la enfermedad inducida por la infeccin83. El mimetismo molecular est tambin implicado en el modelo murino
de dao cardaco inducido por Chlamydia, mediado por una
reaccin cruzada a la miosina especfica del msculo
cardaco84. De relevancia para las enfermedades reumticas,
el mimetismo molecular se ha visto implicado como mecanismo de perpetuacin de la artritis en los pacientes con
enfermedad de Lyme crnica1,2. El mimetismo molecular
tambin se ha empleado para explicar cmo el coxsackie
virus podra inducir autoinmunidad a GAD en la diabetes
tipo 1, cmo el VEB podra estimular una respuesta autoinmunitaria al antgeno nuclear Sm, y cmo el eptopo compartido DR4 se puede asociar con el desarrollo de la enfermedad en la AR5,69,75,82. Aunque se ha sugerido que muchas
reacciones cruzadas producen enfermedades autoinmunitarias, muchos estudios no han sido capaces de confirmar las
reacciones cruzadas descritas5.
DISEMINACIN DE LOS EPTOPOS
Sera improbable que el mimetismo molecular desencadenara una respuesta autoinmunitaria a no ser que una respuesta
inicial a un determinante propio (un pptido) se pudiera
expandir para implicar a determinantes adicionales en la
misma molcula y a protenas propias adicionales85. Este proceso de diseminacin de eptopos ha sido bien estudiado en
modelos animales inducidos, como la EAE85,86. Se ha demostrado que la inmunizacin inicial a un pptido de la prote-
na bsica de la mielina se extiende a otros determinantes

en la misma protena y a otras protenas de la mielina, como
la protena proteolipdica. En los modelos relevantes de
LES, la inmunizacin de animales normales a un eptopo
crptico sobre un complejo nuclear demuestra una diseminacin a otros determinantes en la misma molcula o a
otras molculas en el mismo complejo (p. ej., anti-Sm a antiU1RNP, anti-Ro/SS-A a anti-La/SS-B), y puede provocar
una enfermedad de tipo lupus21-23,73-75,87. La diseminacin de
eptopos explica cmo una respuesta a un eptopo puede
madurar a una respuesta autoinmunitaria completa. Los
distintos estudios han hecho tambin hincapi en el importante papel de las clulas B en la diseminacin de los
eptopos, probablemente debido a la eficacia de las clulas
B especficas de antgenos para presentar determinantes
adicionales tras unir e internalizar complejos antignicos87-89.
PAPEL DE LAS CLULAS B
La formacin del repertorio de las clulas B en el hgado fetal y en la mdula sea adulta se produce al azar, y se generan clulas B con autorreactividad. La seleccin negativa de
algunas clulas B autorreactivas, implicando tanto delecin
como anergia, es una parte normal del desarrollo de las clulas B (vase Captulo 10). Se ha descrito un mecanismo separado en el que las clulas B inmaduras con especificidad
para autoantgenos pueden modificar sus receptores a
travs de un proceso llamado edicin del receptor88. Al contrario de lo que ocurre con las clulas T, las clulas B maduras tambin tienen la capacidad de modificar sus BRC en los
tejidos linfoides perifricos a travs de un proceso de mutacin somtica (vase Captulo 10). Esto permite una respuesta inmunitaria secundaria que genere autoanticuerpos
con una mayor afinidad por los antgenos estimulantes,
pero ofrece una oportunidad adicional para la generacin
de linfocitos B autorreactivos. Numerosos pasos de control
estn implicados en la prevencin de la activacin de las
clulas B autorreactivas en los tejidos linfoides perifricos61.
Las clulas B autorreactivas son parte del repertorio normal de clulas B perifricas, y no parecen necesarios defectos en la tolerancia central de las clulas B para permitir la
produccin patolgica de autoanticuerpos68. Por ejemplo,
el escape de las clulas T autorreactivas secundario a la deficiencia intratmica de Aire es suficiente para el posterior desarrollo de autoanticuerpos frente a numerosos rganos56.
La transferencia de clulas T CD4+ alorreactivas y la generacin de una enfermedad del injerto contra el husped crnica produce autoanticuerpos patognicos de tipo lupus en
animales receptores normales31. La capacidad de los animales normales para generar respuestas diseminadas de autoanticuerpos antinucleares tras la inmunizacin con un pptido apoya an ms esta conclusin21-23,73-75,87. De forma
similar a lo que ocurre con la regulacin de las clulas T
autorreactivas, los estudios sugieren que la regulacin de las
clulas B en los tejidos linfoides perifricos puede ser importante para la prevencin de la autoinmunidad de las
clulas B.
Las clulas B, no obstante, parecen ser ms importantes
en el desarrollo de la enfermedad autoinmunitaria que slo
como fuente de autoanticuerpos89. Los estudios en el lupus
murino han indicado que la activacin de clulas T CD4+
depende probablemente de la presencia de clulas B. Esto
puede ser uno de los mecanismos por los que las clulas B
277
son importantes para la persistencia de la actividad de la enfermedad en la AR. El proceso de la diseminacin de los
eptopos parece depender tambin de las clulas B87. Una
vez que han sido activadas las clulas T en reposo, lo que requiere con frecuencia clulas presentadoras de antgenos
especializadas como clulas dendrticas, las clulas B especficas de antgeno pueden ser las presentadoras ms eficaces
de los determinantes de estos antgenos. Los estudios en
lupus murino han sugerido tambin que, incluso aunque la
produccin de autoanticuerpos es especfica para determinados autoantgenos, la activacin de clulas B policlonales
puede predisponer al desarrollo de la enfermedad.
IMPORTANCIA DE LA COESTIMULACIN
Las clulas T autorreactivas, como las clulas T especficas

para antgenos extraos, deben recibir varias seales para activarse76-78. Una seal es antgeno-especfica y es proporcionada por el reconocimiento del TCR (seal 1). Las otras
seales proceden de molculas coestimuladoras y de sus interacciones (seal 2). Con frecuencia, las clulas presentadoras de antgeno, como las clulas B en reposo, no expresan
niveles significativos de molculas coestimuladoras, y la interaccin con las clulas T no conduce a la activacin de las mismas. Para ser inmunognico, el antgeno puede necesitar ser
presentado por clulas presentadoras de antgeno activadas
en un contexto inflamatorio, y esto puede ser un mecanismo
que una la infeccin con la autoinmunidad. Adems, las seales coestimuladoras parecen estar implicadas en la generacin activa de autotolerancia, y los defectos de estas interacciones tambin pueden producir autoinmunidad50,76-78.
En la respuesta a los determinantes propios y extraos, dos
de las ms importantes interacciones coestimuladoras implican al CD28 y al ligando CD40 sobre la clula T, que se une
a B7 (B7-1 [CD80] y B7-2 [CD86]) y CD40, respectivamente,
en las clulas presentadoras de antgeno y en las clulas B76-78.
La interaccin del ligando CD 40 con CD40 es bidireccional,
proporcionando seales importantes para la activacin de las
clulas T y B. El acoplamiento del TCR sobre una clula T
nave autorreactiva en ausencia de coestimulacin puede producir distintos resultados. En algunas situaciones, la clula
sigue ignorante de su autoantgeno. Otras veces, el reconocimiento puede inducir apoptosis de las clulas T respondedoras o anergia, en cuyo caso las clulas T son incapaces de responder a un encuentro posterior con el mismo antgeno. La
activacin de las clulas T de memoria parece depender
menos de la coestimulacin de CD28-B7, aunque los antagonistas que interrumpen estas interacciones celulares tienen
importantes efectos incluso en fases tardas de una respuesta
autoinmune establecida90. Por ejemplo, el bloqueo de la interaccin CD28-B7 o de CD40 ligando CD40 separadamente, y
en especial juntos, suprime la actividad de la enfermedad en
el lupus murino90 y en otros modelos de enfermedad autoinmunitaria, y se est desarrollando para tratar las enfermedades autoinmunitarias humanas. Otras vas coestimuladoras
relevantes en la autoinmunidad incluyen la interaccin
CTLA-4 con B7 y la interaccin PD-1 con su ligando76-78. Las
alteraciones en el gen que codifica CTLA-4 se han asociado
con enfermedades endocrinas autoinmunitarias49, y las deficiencias de PD-1 se han implicado en la enfermedad de tipo
lupus en animales36, y como posible contribucin gentica al
LES37. Ambas vas producen unas seales de regulacin negativa para las clulas T76-78.
278
KOTZIN
Autoinmunidad
DEPENDENCIA DE LAS ENFERMEDADES

AUTOINMUNITARIAS DE SUBGRUPOS
DE CLULAS T COLABORADORAS Y DE CITOCINAS
Aunque mejor definido en ratones que en humanos, est

claro que las clulas T, tras su activacin, pueden evolucionar a dos grandes subgrupos de clulas T colaboradoras,
que se distinguen por las citocinas que producen79 (vase
Captulo 9). Las clulas Th1 sintetizan fundamentalmente
IL-2 e IFN-, as como otras citocinas inflamatorias como linfotoxina y TNF. Las clulas Th2 se distinguen fundamentalmente por su secrecin de IL-4, IL5, IL-10 e IL-13. Las clulas Th1 aumentan fundamentalmente las respuestas
inmunoinflamatorias mediadas por clulas, como las reacciones de hipersensibilidad retardada, que implican frecuentemente la activacin de macrfagos y de las clulas T
efectoras. La capacidad de mediar una respuesta inmunitaria efectiva contra determinados patgenos intracelulares
parece depender mucho de la generacin de una respuesta
Th1. Por el contrario, las clulas Th2 proporcionan fundamentalmente ayuda a las clulas B para facilitar el cambio
de clase y el aumento de la produccin de determinados
isotipos de IgG y la produccin de IgE, incluyendo las enfermedades alrgicas.
Los estudios con animales han demostrado que las clulas
Th1 tienen un potencial mucho mayor de mediar el dao
orgnico en distintas enfermedades autoinmunitarias organoespecficas como la EAE (esclerosis mltiple), el ratn NOD
(diabetes tipo I) y otras enfermedades inducidas25,79,91-95. Los
estudios en pacientes con AR han apoyado tambin la idea de
que las clulas Th1 estn principalmente implicadas en su
patognesis, una conclusin consistente con el importante
papel del TNF- en esta enfermedad28,96. La enfermedad de
Crohn es otro proceso en el que las citocinas de tipo Th1 parecen ser fundamentales. En el LES, las respuestas de tipo
Th2 pueden ser ms importantes en el desarrollo de la enfermedad en comparacin con lo que ocurre en otras enfermedades ms organoespecficas. No obstante, en modelos
murinos espontneos, los isotipos IgG ms importantes para
la patogenicidad sugieren una influencia adicional de las
citocinas de tipo Th1 y la importancia del IFN-. El IFN-
parece ser necesario para la expresin completa de la enfermedad en los modelos murinos de lupus97, y se sabe que esta
citocina exacerba la enfermedad en los pacientes con LES. El
mecanismo preciso de esta influencia no se conoce.
Las citocinas presentes cuando la clula T es activada inicialmente influyen mucho en si la respuesta se polarizar a
una diferenciacin Th1 o Th279. Se ha demostrado que IL-12
e IFN- son ms importantes a la hora de dirigir el desarrollo de las clulas Th1 que despus producirn IFN-. Las infecciones pueden conducir a la produccin de IL-12 por los
macrfagos o por las clulas dendrticas, y pueden hacer
que las clulas NK liberen IFN-, que puede ser un mecanismo por el cual la infeccin produzca enfermedad autoinmune. De una forma similar aunque contraria, la presencia
de IL-4 al inicio de la respuesta inmune dirige el desarrollo de clulas Th2 desde los precursores nave. Si los niveles
de IL-4 superan un umbral, se produce el desarrollo de Th2,
lo que lleva a una produccin adicional de IL-4. Las evidencias sugieren tambin que las diferencias en el tipo de clulas dendrticas que estn presentando a unas clulas T nave
pueden controlar el desarrollo de Th1 y de Th2, y que tambin son operativas diferentes vas de coestimulacin.
Las citocinas producidas por los subgrupos Th1 y Th2 regulan de forma cruzada el desarrollo y la funcin del otro
subgrupo. Por ejemplo, el IFN- producido por las clulas
Th1 inhibe el desarrollo de las clulas Th2, as como determinadas respuestas humorales. De una forma similar, aunque contraria, la IL-4 y la IL-10 producidas por las clulas
Th2 inhiben el desarrollo y la activacin de Th1, as como la
activacin de los macrfagos por las citocinas Th1. Estas
consideraciones son la base de cmo el cambio de un patrn de produccin de citocinas de Th1 a Th2, especialmente al inicio de la respuesta inmunitaria, puede alterar
una respuesta autoinmunitaria Th1 daina. El cambio en el
patrn de citocinas, que puede implicar clulas T reguladoras, se conoce como desviacin inmune.
CLULAS REGULADORAS
En los modelos animales experimentales, hay evidencias de

que las clulas T CD4+, CD8+ y (vase Captulo 9) pueden
estar implicadas en la regulacin a la baja de determinadas
respuestas inmunitarias, y que su ausencia se puede asociar
con respuestas autoinmunitarias patolgicas. Ejemplos de
este fenmeno son el desarrollo de autoinmunidad organoespecfica tras la timectoma al inicio de la vida, que impide la
aparicin de clulas reguladoras CD4+CD25+, y el empeoramiento de la autoinmunidad organoespecfica con la eliminacin deliberada de este subgrupo6-8. Tambin, ha descrito
el empeoramiento de la enfermedad autoinmunitaria en
modelos animales tras la eliminacin de clulas T CD8+ o .
En la mayor parte de las situaciones, la especificidad de las
clulas reguladoras no se ha definido. Se ha demostrado que
las clulas NK, restringidas por CD1, suprimen la autoinmunidad organoespecfica tras la activacin con la -galactosilceramida, y la deficiencia de este subgrupo puede contribuir
a una autoinmunidad organoespecfica en algunos modelos98,99. Los subgrupos de clulas T CD4+ reguladoras inhiben
con frecuencia las respuestas inmunitarias mediadas por clulas y las patologas inflamatorias basadas en las citocinas
que producen. Algunos subgrupos liberan IL-10, regulando
a la baja el desarrollo y la posterior activacin de las clulas de
tipo Th1 implicadas en el proceso autoinmunitario. Tambin
se han descrito clulas reguladoras T CD4+ y CD8+ que liberan TGF-. El TGF- es capaz de suprimir tanto las respuestas
Th1 como Th279. La produccin tisular de TGF- con inmunosupresin local puede ser uno de los varios mecanismos que producen un privilegio inmunitario y previenen las
respuestas autoinmunitarias en un determinado rgano. Los
ratones deficientes en TGF- obtenidos mediante tcnicas genticas de knockout muestran evidencias de inflamacin progresiva y de autoinmunidad que afecta a mltiples rganos, y
las clulas T (reguladoras) con receptor para TGF- parecen
ser necesarias para prevenir la autoinmunidad sistmica.
Conclusiones
El desarrollo de una enfermedad autoinmunitaria es un
proceso complejo. Aunque nuestro conocimiento en lo que
respecta a los distintos aspectos de la inmunopatognesis de
la enfermedad, especialmente en relacin con los estudios
en modelos animales, parece mucho mayor de lo que era
hace unos pocos aos, persisten muchos puntos oscuros.
Quiz lo que se comprende menos son los mecanismos
implicados en la rotura inicial de la autotolerancia. Las alteraciones inmunolgicas celulares implicadas en el inicio y
en la perpetuacin de la enfermedad tambin necesitan
definirse mejor. La identificacin y la comprensin de los
genes de susceptibilidad y de los desencadenantes etiolgicos deberan proporcionar conocimientos sobre estas cuestiones. La comprensin de estos procesos proporcionar
tambin nuevas direcciones para la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad.
Mucho mejor comprendidos son los acontecimientos
tardos de la patognesis de las enfermedades autoinmunitarias, tales como el dao por el sistema inmunitario celular
o producido por los autoanticuepos que provoca las manifestaciones de la enfermedad. Otros captulos de este libro
tratan estos aspectos de la enfermedad de una forma mucho
ms detallada, pero muchos de los aspectos crticos siguen
siendo desconocidos. Cul es el papel de las clulas T CD4+
o de los autoanticuerpos en la AR establecida, y qu produce las exacerbaciones de la enfermedad en el LES o en la
esclerosis mltiple? Considerando el importante aumento
en la informacin sobre el sistema inmunitario normal, la
inmunidad y la base gentica de rasgos complejos, parece
probable que nuestro conocimiento de la autoinmunidad
aumentar de forma significativa en el futuro inmediato.
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2001.
17
PETER K. GREGERSEN
l anlisis gentico se est aplicando cada vez ms en las

enfermedades humanas, incluyendo la patologa reumtica, lo que constituye un reflejo de los avances sin
precedentes de la tecnologa, as como un abordaje ms sofisticado en la interpretacin del papel de la variacin gentica en el origen de la enfermedad. La terminacin del Proyecto del Genoma Humano1,2, ha acelerado este proceso, y
los reumatlogos necesitan comprender los principios y los
conceptos bsicos del abordaje gentico de las enfermedades reumticas. La comprensin de estos principios debera
permitir a los mdicos y a los investigadores interpretar los
numerosos datos genticos nuevos que, probablemente,
aparecern en los prximos aos.
Hasta hace poco tiempo, la mayor parte de la investigacin sobre la predisposicin gentica para las enfermedades
reumticas implicaba a familias de genes que controlaban la
respuesta inmunitaria. El complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que codifica los antgenos leucocitarios
humanos (HLA), es, con diferencia, la ms estudiada de
estas familias de genes. Hay un gran nmero de genes HLA
en el MHC, que muestran un importante grado de variabilidad estructural (polimofismo). Muchos de estos polimorfismos influyen en los patrones de respuestas inmunitarias y
se asocian con una susceptibilidad a padecer un amplio espectro de enfermedades autoinmunitarias, aunque los mecanismos exactos que se esconden tras estas asociaciones no
estn claros. Por lo tanto, es la gentica del MHC humano la
que se desarrolla de forma detallada en este captulo.
concordancia en otras enfermedades autoinmunitarias, como la esclerosis mltiple y la diabetes tipo I (juvenil)4,5. Los
estudios iniciales de concordancia de gemelos en la artritis
reumatoide (AR) sugeran tambin que alrededor del 30%
de los gemelos MZ eran concordantes para la AR6. Sin embargo, grandes estudios de gemelos en poblaciones britnicas y finlandesas han mostrado unas tasas de concordancia
del 12 al 15%7,8. En la mayor parte de los casos, slo un
miembro de una pareja de gemelos MZ est afectado por
estas enfermedades reumticas, a pesar de una herencia gentica idntica. Otros factores deben desempear un papel
en el desarrollo de la autoinmunidad. Estos factores se pueden atribuir a otras dos fuentes generales de variacin entre
las personas: las diferencias en la exposicin a factores ambientales relacionados con la enfermedad9 y diferencias derivadas de los procesos de desarrollo, muchos de los cuales
tienen un componente de azar10,11.
La enfermedad es un fenmeno que se produce en poblaciones, as como en individuos, y los factores histricos y
evolutivos que han modelado dichas poblaciones se deberan tener en cuenta cuando se trata de comprender la causa final de la enfermedad. La expresin clnica de la enfermedad es el resultado de un complejo proceso interactivo
que se produce a lo largo del tiempo en individuos y poblaciones. Cuando se buscan factores genticos que puedan
predisponer a las enfermedades autoinmunitarias, se debe
tener en cuenta que estos efectos pueden verse enmascarados por la naturaleza multifactorial de la etiologa de la
enfermedad.
Naturaleza multifactorial

En el caso de una herencia mendeliana simple recesiva o dominante, la correlacin entre la herencia de los genes relevantes para la enfermedad y la presencia del fenotipo de dicha enfermedad en la persona afectada suele ser clara. Por
ejemplo, la homocigosidad para el alelo de la hemoglobina
falciforme se suele asociar con el sndrome clnico de la anemia de clulas falciforme. Por el contrario, la herencia de genes que predisponen a la autoinmunidad no produce el sndrome clnico de autoinmunidad en la mayor parte de los
casos. Esto se demuestra ms directamente con los datos de
las tasas de concordancia de la enfermedad en los gemelos
monocigotos (MZ) con enfermedades autoinmunitarias.
Cuando un gemelo MZ est afectado por una enfermedad autoinmunitaria, la probabilidad de que el otro gemelo
desarrolle la misma enfermedad es de alrededor de 1 de cada 4 (25%), aunque las tasas de concordancia exactas varan
segn las distintas enfermedades reumticas. La tasa de concordancia que se ha descrito para el lupus en gemelos idnticos3 es del 24%. Se han observado unas tasas similares de
Predisposicin gentica
Las influencias genticas sobre las enfermedades reumticas
se suelen describir en trminos de que confieren una predisposicin gentica a, o un riesgo para la enfermedad. El
grado de riesgo que confiere un determinado polimorfismo
gentico se puede calcular como el riesgo relativo estimado,
que se describe en una seccin posterior. El patrn que confiere una predisposicin gentica de la enfermedad es tpico
de las asociaciones entre los genes HLA y la enfermedad
reumtica, y se muestra por una frecuencia ms elevada de
tales genes en las poblaciones de pacientes en comparacin
con las de sujetos normales. No obstante, la concordancia
relativamente baja en gemelos MZ sugiere que incluso los
genes directamente implicados en producir autoinmunidad se
encontrarn en un nmero importante de personas normales que nunca desarrollarn la enfermedad.
A primera vista, la relacin relativamente dbil entre herencia y autoinmunidad parece tener una utilidad limitada.
No obstante, el anlisis de las asociaciones HLA con enfermedades autoinmunitarias ha puesto de manifiesto el poder
281
282
GREGERSEN
de los estudios genticos detallados para sugerir nuevas hiptesis sobre las causas de la autoinmunidad. Incluso si
determinados factores genticos desempean un papel solamente en un pequeo grupo de pacientes, o slo en determinadas circunstancias ambientales, estos estudios pueden proporcionar importantes conocimientos sobre la
patogenia de la enfermedad y aportar especificidad diagnstica y teraputica. Esto es una razn fundamental para continuar con la bsqueda de factores genticos adicionales responsables de la autoinmunidad.
Complejo principal
de histocompatibilidad
La regin cromosmica que contiene el MHC se identific
inicialmente por la capacidad de los genes de esta regin de
regular el rechazo del trasplante12 y de controlar las respuestas inmunitarias de los ratones y de los cobayas a los antgenos sencillos13, una serie de observaciones que merecieron el premio Nobel de 1980. El MHC codifica los HLA.
Posteriormente, se vio que las molculas del HLA y de sus
equivalentes en ratones eran las responsables directas de las
diferencias en la respuesta inmunitaria entre individuos, y
las responsables en la determinacin de la probabilidad de
rechazo del injerto12-15. Un gran nmero de estudios indican que las variantes genticas de las molculas del HLA se
asocian con una gran variedad de trastornos, muchos de los
cuales parecen tener un origen autoinmunitario16.
Se ha obtenido la secuencia de la regin completa de
MHC en el cromosoma 6, que ha mostrado la presencia de
muchos nuevos genes en esta regin17. Esta informacin ha
promovido una revaluacin del significado de las asociaciones del HLA con la enfermedad. Aunque las molculas clsicas del MHC tienen, sin duda, una gran importancia en
la regulacin de la respuesta inmunitaria, otros genes dentro de MHC son tambin importantes en la funcin inmunitaria y es probable que tambin lo sean en la predisposicin a la enfermedad.
MOLCULAS DEL ANTGENO LEUCOCITARIO
HUMANO Y RECONOCIMIENTO DE CLULAS T
ESPECFICO DE ANTGENO
La funcin fundamental de las molculas de HLA es la presentacin de pptidos antignicos a las clulas T. En el caso
de los linfocitos T /, la mayor parte de los acontecimientos del reconocimiento de los antgenos implica la formacin de un complejo trimolecular que consiste en la molcula de HLA, su pptido unido, y el receptor de la clula T
/ (vanse Captulos 7 y 9). Cuando este reconocimiento
se produce en el contexto adecuado, puede resultar en una
transduccin de seal y en la activacin de la clula T. La necesidad de molculas de MHC para presentar pptidos antignicos a las clulas T se conoce con frecuencia como
reconocimiento de clulas T restringido al MHC. En cada
persona, las clulas T suelen estar restringidas para reconocer determinados antgenos presentados por las molculas
de HLA de la propia persona. Las diferencias allicas entre
las distintas molculas HLA pueden provocar diferencias en
los tipos de pptidos antignicos a los que una persona responde o en los tipos de clulas T que se usan en la respuesta inmunitaria.
MOLCULAS DEL ANTGENO LEUCOCITARIO

HUMANO DE CLASE I Y II
Los estudios originales serolgicos y bioqumicos de las molculas del HLA mostraron la presencia de dos isotipos fundamentales: HLA de clase I y HLA de clase II. Las caractersticas estructurales bsicas de estas molculas clsicas del HLA
se resumen en la Figura 17-1. Las molculas HLA de clase I
consisten en una cadena de 45 kD codificada dentro del
MHC, que se asocia de forma no covalente con una cadena de
2-microglobulina (codificada en el cromosoma 15). Las
molculas HLA de clase II consisten en la asociacin no covalente de cadenas -(32 kD) y -(28 kD), que estn codificadas
en el MHC. Las molculas del HLA de clase I y II son glucoprotenas de superficie celular, ancladas a la membrana por
segmentos transmembrana hidrofbicos.
MHC
clase I
2
3
MHC
clase II
1
S
S
S S
S S
2m 2
1
S
S
S S
S S
Membrana
Membrane
Citoplasma
FIGURA 17-1
Comparacin de las caractersticas estructurales
de las molculas de clase I y II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Las molculas de clase I estn ancladas en la membrana por un nico segmento transmembrana contenido en la cadena de
45 kD. La cadena de clase I del MHC se asocia de forma no covalente con
la microglobulina 2. Hay cuatro dominios externos, tres de los cuales contienen enlaces disulfuro intramoleculares, como se indica. Por el contrario, las molculas de clase II del MHC consisten en cadenas (32 kD) y
(28 kD) no asociadas covalentemente, estando ambas ancladas dentro de
la membrana por un segmento transmembrana. No obstante, la organizacin global del dominio de las dos molculas es muy similar. Se indican los
lugares de glucosilacin de las dos molculas ().
En 1987 se produjo un avance decisivo en la comprensin de las molculas del HLA, cuando Bjorkman y colaboradores describieron la estructura cristalina de la molcula
del HLA de clase I, HLA-A218,19. Este trabajo fue seguido del
conocimiento de las estructuras de otras molculas HLA clase I y II importantes para las enfermedades reumticas20,21.
En la Figura 17-2A se muestra una visin lateral de la molcula de clase I tomada del artculo original de Bjorkman.
La base de la molcula (directamente adyacente a la membrana celular) est formada por 2-microglobulina y por el dominio de tipo inmunoglobulina 3. Los dominios 1 y 2 forman
una hendidura o un surco en la parte superior de la molcula. La funcin de esta hendidura es unir pptidos antignicos
para su presentacin a las clulas T. Una vista desde arriba de
esta hendidura se puede ver en la Figura 17-2B. El suelo de
la hendidura de unin de los pptidos lo forman lminas ,
mientras que las paredes de la hendidura estn rodeadas
por regiones extensas de estructura helicoidal. El tamao
283
de la membrana, en la parte superior de una base formada

por los dominios de tipo inmunoglobulina 2 y 2. El
tamao y la forma globales de la hendidura en las dos clases
de las molculas del HLA son casi superponibles. No obstante, existen diferencias sutiles, especialmente en los extremos de la hendidura, y esto permite que existan algunas
diferencias en los tamaos de los pptidos antignicos que
son presentados por las molculas de clase II en comparacin con las de clase I. El anlisis directo de los pptidos unidos a las molculas de clase II ha mostrado que su tamao
vara generalmente de 12 a 19 aminocidos23. Por lo tanto,
se encuentran pptidos relativamente ms largos en la
hendidura de las molculas de clase II, que posiblemente se
extienden ms all de los extremos de la hendidura, mientras que las molculas de clase I contienen unos pptidos
mucho ms cortos que estn enterrados dentro de la hendidura en ambos extremos.
Por ltimo, los anlisis cristalogrficos con rayos X del
complejo trimolecular completo han puesto de manifiesto
que consiste en una molcula de HLA, su pptido unido, y
el receptor de la clula T. La Figura 17-3 muestra un ejemplo de esta estructura para un alelo HLA-DRB1*0401 que
presenta el pptido de la hemaglutinina de la gripe a su
receptor afn / de la clula T24. Estas estructuras estn
ahora disponibles libremente en htpp://www.rsch.org/pdb as
como en htpp://www.imtech.res in/raghava/mhcbn/tsmhc.html.
Estas pginas web permiten a los usuarios ver y comprender
estas estructuras que rotan en tres dimensiones usando un
software que se puede descargar.
Isotipos de los antgenos leucocitarios humanos
de clase I y II: correlaciones funcionales
FIGURA 17-2
Estructura tridimensional de una molcula del
HLA de clase I, segn el anlisis cristalogrfico por rayos X de Bjorkman19. A, Vista lateral. Se forma una hendidura para la unin de pptidos
por los dominios 1 y 2 en la parte superior de la molcula. Los dominios
3 y 2 microglobulina son similares en estructura a los dominios de las
inmunoglobulinas; esencialmente, actan como plataforma sobre la que
descansa la hendidura de unin de los pptidos, a la vez que proporcionan
lugares de contacto para la molcula de CD8 durante el reconocimiento
de la clula T CD8+. B, Vista superior de la hendidura para la unin de
pptidos vaca. Esta vista de la clula T de la molcula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) debera normalmente incluir un pptido unido en la hendidura.
de la hendidura de HLA de clase I es de alrededor de 10 a

20 angstroms y, generalmente, puede acomodar pptidos antignicos que tienen una longitud de nueve aminocidos22,23.
Las molculas del HLA de clase II tienen una estructura
que es muy similar a las de clase I, con una hendidura prominente para la unin de los pptidos en la porcin distal
Las molculas HLA de clase II tienen una distribucin tisular restringida, generalmente limitada a las clulas presentadoras de antgenos del sistema inmunitario, como las clulas B, los macrfagos, las clulas dendrticas y algunos
subgrupos de clulas T. Esto refleja el hecho de que las molculas de clase II estn, fundamentalmente, implicadas en
la presentacin de antgenos extraos a los linfocitos T
CD4+ durante el inicio y la propagacin de la respuesta inmunitaria. No obstante, la expresin de las molculas de
clase II del HLA puede verse inducida tambin en otros tipos celulares por citocinas inflamatorias como el interfern , haciendo que estas clulas sean capaces de participar
en la presentacin a las clulas T CD4+. Por el contrario, las
molculas de clase I estn ampliamente distribuidas en
todas las clulas somticas, con la excepcin de los hemates. Esta distribucin refleja su papel predominante en la
presentacin de antgenos a las clulas T CD8+ efectoras o
clulas T citotxicas.
Otra importante diferencia funcional entre las molculas
de clase I y II est en relacin con el origen de los antgenos
peptdicos encontrados en la hendidura de unin de los antgenos. En general, las molculas de clase I presenta antgenos peptdicos derivados de protenas que se sintetizan
activamente en el retculo endoplsmico, mientras que las
molculas HLA de clase II presentan antgenos que son captados fuera de la clula por endocitosis. Estas diferencias se
reflejan en la maquinaria del procesamiento de antgenos y
en los diferentes patrones de trfico de las molculas HLA
de clase I y II dentro de la clula. Este complejo proceso se
describe en detalle en el Captulo 7.
284
GREGERSEN
FIGURA 17-3
Diagrama de cintas derivado de la estructura cristalina en tres dimensiones del complejo trimolecular de un receptor de clula T / (arriba, verde), el pptido antignico de la hemaglutinina de la
gripe (Ha), y la molcula de clase II de MHC, DRB1*040124. Ntese que el
pptido est contenido en la hendidura de unin del pptido de la molcula HLA-DR. Los polimorfismos asociados con el eptopo compartido
se localizan en el borde de la hlice (cadena DRB1) de la hendidura de
unin del pptido, donde pueden interaccionar con el antgeno peptdico
unido o con el receptor de la clula T. (Vase Lmina a color 4.)
ORGANIZACIN GENTICA DEL COMPLEJO

PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD HUMANO
El MHC humano comprende alrededor de 4 millones de

pares de bases en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3).
Los grupos de genes de HLA clase I y II se encuentran en distintas localizaciones, como se indica en el mapa gentico
reducido que se muestra en la Figura 17-4. Slo los genes que
se asocian tradicionalmente con la funcin inmunitaria se

muestran en esta figura. Ms de 200 genes se han identificado en el MHC, una de las regiones ms ricas en genes del
genoma humano17. En http://www.sanger.ac.uk/HGP/Chr6/
MHC.shtml se pueden encontrar mapas genticos detallados con la secuencia de DNA completa del MHC y una lista
completa de los genes de la regin.
Los genes de cadena de HLA clase I se encuentran en
el extremo telomrico del MHC, incluyendo los genes clsicos de clase I, HLA-A, HLA-B y HLA-C; estos tres genes se
conocen tambin como los genes de clase Ia. Se han identificado varios otros genes de clase I, entre los que se incluyen
los locus de HLA-G, HLA-E y HLA-F, conocidos tambin como genes de clase Ib. Inicialmente, se pens que estos genes de clase Ib no eran funcionales porque mostraban un
polimorfismo limitado. No obstante, algunos de estos genes
tienen funciones inmunitarias significativas. Por ejemplo,
HLA-G y HLA-E pueden actuar como ligandos para los receptores inhibidores de las clulas asesinas naturales (NK
cells)25. En un giro sorprendente, las molculas de HLA-E
unen y presentan pptidos que derivan de un pptido lder
de los genes de clase Ia y HLA-G26.
Los genes HLA de clase II se sitan centromricos a la regin de clase I y tienen una organizacin algo ms complicada. Las tres principales subregiones del grupo de clase II
se designan como DR, DQ y DP. Cada una de estas subregiones contiene un nmero variable de genes de cadena y .
Especialmente en el caso de la subregin DR, esta variabilidad ha llevado a confusin en relacin a la nomenclatura
de estos genes. No obstante, se ha formalizado un estndar
internacional para esta nomenclatura27.
La subregin DR contiene un nico gen de cadena , denominado DRA, que no muestra una variacin allica significativa. Por el contrario, los genes que codifican las cadenas
DR (DRB) son muy polimrficos y varan en nmero entre
diferentes individuos de una poblacin. Esto se refleja en el
recuadro de la parte inferior derecha de la Figura 17-4, en la
que se muestran varios ejemplos de haplotipos DR comunes.
(Un haplotipo se refiere a un grupo de alelos de locus estrechamente unidos que generalmente se heredan juntos.) Muchos
de estos genes DRB son seudogenes no funcionales (indicados
con el smbolo ), aunque todos los haplotipos contienen al
menos un gen funcional DRB1, y muchos haplotipos contienen un segundo gen funcional DRB (DRB3, DRB4 o DRB5).
La subregin DQ contiene un par de genes de cadenas
y , denominados DQA1 y DQB1. Estos dos genes codifican
todas las molculas HLA-DQ conocidas. No se han descrito
productos protenicos de los locus DQA2 y DQB2. Existe
una situacin similar en la subregin DP, en la que slo los
genes DPA1 y DPB1 dan lugar a productos protenicos conocidos, las molculas HLA-DP.
Adems de las molculas de clase II, otros genes que se
distribuyen dentro de la regin de clase II estn implicados
en el procesamiento de antgenos peptdicos. El transporte
asociado con los genes del procesamiento de antgenos
(TAP)1 y TAP2 ha sido de especial inters debido a que
muestra un pequeo grado de polimorfismo y a que estn
implicados en la distribucin de pptidos para cargar las
molculas de clase I28. Otras protenas codificadas en esta
regin estn implicadas en la carga de pptidos en las molculas de clase II, como la molcula DM (codificada por los
genes DMA y DMB), y el heterodmero DO/DN (codificado
por DOB y DNA).

Regin HLA de clase II
Cromosoma 6p21
DP
285
Regin HLA de clase I
DQ DR
Telmero
Hsp70
B C
A GF
TNF /
C4A C4B
DPB2 DPB1
fB C2
DQB2 DQB1
DPA2 DPA1
DQA2 DQA1 DRB1
DRA
Organizacin gnica de subregin DRB
DR1, 10
DMA/DMB
Genes del procesamiento

y transporte de pptidos
TAP 1
TAP 2
DR15, 16
DR3, 5
DR4, 7, 9
LMP 2
LMP 7
DRB1 DRB
DRB1 DRB
DRB5
DRB1 DRB DRB3

DRB1 DRB DRB DRB4
DRB1
DR8
FIGURA 17-4
Mapa del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Las molculas HLA de clase I y II estn codificadas en distintas regiones del MHC. La regin HLA de clase II contiene tres subregiones, DR, DQ y DP. Cada una de ellas contiene un nmero variable de genes de cadena y .
Los loci de clase II con productos de protenas funcionales conocidos estn resaltados. En el caso de DR, existen distintos nmeros de genes DRB en distintos haplotipos. Un resumen de los ms frecuentes se encuentra en el recuadro. Las subregiones DQ y DP contienen cada una un par de genes funcionales de cadena y . Varios genes implicados en el procesamiento de antgenos y en la presentacin de stos por molculas de clase I estn situados entre
las subregiones DP y DQ. La regin HLA de clase I contiene los tres genes clsicos (HLA-A, HLA-B y HLA-C) as como otras molculas relacionadas de
clase I (vase el texto). El MHC central contiene tambin distintos genes relacionados con la funcin inmunitaria, incluyendo componentes del complemento (C4A, C4B, C2 y el factor B), factores de necrosis tumoral (TNF)- y TNF- y distintas protenas del choque por calor, como HSP70.
El MHC central est localizado entre las regiones de clase I y II del MHC. Contiene varios genes implicados en la funcin inmunitaria, incluyendo los del factor de necrosis tumoral (TNF) y el TNF, as como los de los componentes
del complemento C4A, C4B, C2 y el factor B. Esta regin contiene tambin otros genes con potencial importancia en la
funcin inmunitaria y la predisposicin a la enfermedad29.
NATURALEZA POLIMRFICA DE LAS MOLCULAS
DEL ANTGENO LEUCOCITARIO HUMANO
Uno de los aspectos ms impresionantes del sistema HLA es

el extremo grado de polimorfismo en casi todos los locus.
La definicin formal de polimorfismo (Tabla 17-1) suele necesitar que el alelo ms frecuente del locus no exceda una
frecuencia del 98%. Por el contrario, en muchos locus HLA
es raro que un nico alelo HLA exceda una frecuencia del
50% en la poblacin. El nmero de distintos alelos presentes en la poblacin es mucho mayor que en ningn otro
locus conocido que codifique genes funcionales. Por ejemplo, en el locus HLA-A, se han descrito ms de 100 alelos diferentes; en HLA-B, el nmero de alelos descritos supera los
200. Se observa un grado similar de diversidad allica en el
locus DRB1, y en menor extensin, en DQA y DQB.
La nomenclatura de estos diversos alelos HLA ha sido
una fuente importante de confusin en la bibliografa. La
dificultad con la nomenclatura nace, en parte, de los distintos mtodos que se han usado para definir los polimorfis-
mos del HLA. Originalmente, los alelos de clase I se detectaban mediante el uso de aloantisueros (vase Tabla 17-1);
el prefijo alo se refiere a las diferencias genticas que existen entre individuos de la misma especie. Los aloantisueros
dirigidos contra las molculas del HLA se observan con frecuencia en el embarazo, en el que la madre desarrolla una
respuesta inmunitaria frente a molculas del HLA extraas que porta el feto (derivadas del padre). Las respuestas
anti-HLA se ven tambin tras una transfusin de sangre porque las molculas HLA de las clulas del donante son muy
inmunognicas. En el caso de los alelos de HLA clase II, las
diferencias se detectaron originalmente usando respuestas
linfocticas mixtas. Cuando las clulas T de un respondedor
se mezclan con los linfocitos de otra persona, las diferencias
en los alelos de HLA de clase II hacen que las clulas T del
respondedor proliferen. Los datos de los cultivos de linfocitos mixtos (MLC) dominaron las primeras referencias en la
bibliografa del HLA, y fue el primer mtodo que se us
para detectar las asociaciones de HLA de clase II con la
AR30. Posteriormente, se emplearon tambin mtodos
serolgicos para determinar los polimorfismos de clase II.
Los nombres actuales de los alelos de HLA de clase I y II
estn ligados a la secuencia especfica de DNA y al locus de
cada alelo, y son definitivos27. No obstante, muchas publicaciones antiguas han usado los nombres derivados serolgicamente para los alelos. Es, por tanto, importante conocer
la relacin entre las distintas convenciones de nomenclatura. Los nombres modernos y definitivos de los alelos (basa-
286
GREGERSEN
TABLA 17-1
GLOSARIO DE TRMINOS
Alelo
Aloantisuero
Haplotipo
Heterocigoto
Heterocigosidad
Ligamiento
Desequilibrio
de ligamiento (LD)
Polimorfismo
Penetrancia
Forma alternativa, o variante, de un gen en un determinado locus

Antisuero que detecta diferencias antignicas entre personas de una poblacin. El trmino se usa con ms frecuencia
para referirse a los sueros que detectan diferencias antignicas (p. ej., estructurales) entre las molculas del antgeno
leucocitario humano (HLA) de distintas personas
Un grupo de alelos en locus adyacentes o muy ligados en el mismo cromosoma que se suelen heredar juntos como
una unidad
Una persona que hereda dos alelos diferentes de un determinado locus en dos cromosomas homlogos
Una medicin, en un locus determinado, de la frecuencia de los heterocigotos en la poblacin
La tendencia hacia la herencia conjunta dentro de una familia de dos genes que se encuentran cerca el uno del otro
en el genoma. El ligamiento completo se produce cuando los padres que son heterocigotos en cada locus son
incapaces de producir gametos recombinantes
La asociacin preferente en una poblacin de dos o ms alelos o mutaciones que surgen juntos con ms frecuencia
de lo que explicara el azar. El desequilibrio de ligamiento se detecta estadsticamente y, excepto en circunstancias
inusuales, implica que los alelos asociados se encuentran los unos cerca de los otros en el genoma
El grado de variacin allica en un locus dentro de una poblacin. Los criterios especficos difieren, pero se dice que
el locus es polimrfico si el alelo ms frecuente no aparece en ms del 98% de la poblacin. En ocasiones, el trmino
polimorfismo se puede usar como sinnimo de alelo para referirse a una determinada variante gentica
La probabilidad condicional de enfermedad (o fenotipo) determinada por la presencia de un genotipo de riesgo
dos en secuencias) derivan de los nombres serolgicos ms

antiguos porque las tcnicas serolgicas detectaban con
frecuencia grupos completos de alelos relacionados. Dos
ejemplos de esto se ven en la Tabla 17-2. La designacin
HLA-B27 se desarroll para las personas que tenan un
alelo HLA-B reconocido por el aloantisuero especfico B27.
No obstante, la secuenciacin de los alelos HLA-B de estos
individuos revel la existencia de, al menos, 17 alelos diferentes, 5 de los cuales se recogen en la Tabla 17-2. Una situacin similar existe para las familias de los alelos HLA de
clase II, como HLA-DR4, que se muestra tambin en la
Tabla 17-2. En este caso, se saba que la aloespecificidad
DR4 detectaba distintos alelos que se podan discriminar
posteriormente con la tipificacin del MLC31. stos se han
definido y se han nombrado por su secuencia, como se
muestra en la Tabla 17-2. Una lista completa de todos los
alelos del HLA en los principales locus se puede encontrar
en Internet en: http://www.ebi.ac.uk/impt/hla/.
A pesar de la precisin de la definicin molecular de los
alelos HLA, los antiguos nombres serolgicos se usan con frecuencia en la forma oral porque son menos farragosos. Por
ejemplo, el alelo DRB1*03011 es frecuente en las poblacio-
nes blancas (hasta el 10% en algunas poblaciones), y a menudo se denomina, simplemente, DR3, por su denominacin
serolgica original. Hay, al menos, 16 alelos distintos detectados por este aloantisuero DR3 y, por lo tanto, el trmino DR3
es impreciso. No obstante, cuando se usa en el contexto de
una exposicin sobre la poblacin blanca, se asume que el
DR3 se refiere al alelo predominante DRB1*03011.
DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO DE LOS ALELOS
DEL ANTGENO LEUCOCITARIO HUMANO
Adems de su naturaleza altamente polimrfica, un rasgo

caracterstico de los genes del HLA es la tendencia a que determinados alelos del HLA se encuentren juntos en el
mismo haplotipo. Este fenmeno se conoce como desequilibrio de ligamiento (LD), y es fundamental para comprender el significado de las asociaciones del HLA con la enfermedad. El LD existe cuando la frecuencia de dos alelos que
aparecen juntos en el mismo haplotipo excede la predicha
por el azar. Por ejemplo, un haplotipo comn que exhibe
LD en la poblacin blanca lleva una determinada combinacin de alelos, A*0101-B*0801-DRB1*03011, que se conoce
TABLA 17-2 COMPARACIN ENTRE LA NOMENCLATURA MODERNA BASADA EN LAS SECUENCIAS DE DNA
Y LAS CONVENCIONES DE NOMENCLATURA ANTIGUAS DE LOS ALELOS DE CLASE I Y II QUE PERTENECEN
A LOS GRUPOS SEROLGICOS HLA-B27 Y HLA-DR4
HLA-DRB1 Locus
HLA-DRB4 Alelosa
HLA-B Locus
HLA-B27 Alelosa
Nomenclatura definitiva
basada en la secuencia
del DNA
B*2701
B*2702
B*2703
B*2704
B*2705
a
Denominacin
serolgica (definida
por los aloantisueros)
Nomenclatura definitiva
basada en la secuencia
del DNA
Denominacin
serolgica (definida
por los aloantisueros)
Tipificacin celular
(basada en el MLC)
B27
B27
B27
B27
B27
DRB1*0401
DRB1*0402
DRB1*0403
DRB1*0404
DRB1*0405
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
Dw4
Dw10
Dw13
Dw14
Dw15
Esta lista de alelos es incompleta. La familia de alelos B27 contiene al menos 17 miembros, y la familia de alelos HLA-DR4 contiene al menos 35 miembros. Consulte la pgina http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/ para un lista completa de los alelos HLA.
HLA: antgeno leucocitario humano; MLC: cultivo linfocitario mixto.
287
con frecuencia como el haplotipo A1-B8-DR3. Este haplotipo est presente en alrededor del 9% de la poblacin danesa, un tpico grupo caucasiano del norte de Europa. Para
comprender por qu esto refleja la presencia de LD, se
debe considerar el hecho de que el alelo A1 est presente
en el 17% de los daneses, y que el alelo B8 lo est en el
12,7% . Estadsticamente, se podra esperar encontrar
un 12,7% 17%: 2,1% de las veces, que es muy inferior a
lo que se ha observado (9%). Una forma sencilla de expresar la extensin del LD es el valor :
= 0,09 (valor observado) 0,021 (valor esperado) = 0,069
Hay tres explicaciones posibles para el LD. En primer
lugar, la poblacin se puede haber originado de una mezcla
de dos poblaciones, una de las cuales tena una frecuencia
muy elevada de un determinado haplotipo (en este caso,
A1-B8-DR3). Si esto se ha producido recientemente, no habra habido tiempo (es decir, suficiente nmero de generaciones) para distribuir aleatoriamente los alelos de unos locus estrechamente ligados por recombinacin en la meiosis.
Dado que la historia de la humanidad est marcada por
grandes migraciones poblacionales32, es probable que la
mezcla de poblaciones explique muchos ejemplos de LD.
Una segunda explicacin, relacionada con la primera, se
apoya en la observacin de que determinadas regiones del
genoma tienden a mostrar niveles relativamente bajos de recombinacin meitica. Por lo tanto, las variantes genticas
de estas regiones tienden a permanecer juntas en el mismo
haplotipo durante muchas generaciones, incluso si los haplotipos fueron introducidos en la poblacin en el pasado
lejano. La importancia de este concepto para la comprensin del LD est todava en debate en la comunidad gentica y se trata en una seccin posterior.
La tercera explicacin para el LD afirma que los alelos en
LD se pueden mantener juntos por una ventaja selectiva. Por
ejemplo, A1 y B8 (y otros genes ligados estrechamente a
ellos), podran conferir una ventaja para la defensa inmunitaria cuando se presentan juntos en la misma persona. Aunque plausible, esta hiptesis es difcil de probar en un determinado haplotipo, y no existen pruebas directas de ello.
Asociaciones del antgeno leucocitario
humano con enfermedades reumticas

ESTUDIOS DE ASOCIACIN DE POBLACIN
Y CLCULO DE ODDS RATIO
La forma cientficamente ideal de establecer si un gen (alelo) confiere riesgo para una enfermedad es llevar a cabo un
estudio prospectivo de cohortes. En esta clase de estudio,
un grupo de personas que portan el alelo (expuestas a) se
comparan con un grupo control equivalente que no posee
este alelo. Los dos grupos son seguidos a lo largo del tiempo
(preferiblemente, durante toda la vida) para ver si la enfermedad se desarrolla con ms frecuencia en el grupo expuesto. Los resultados pueden exponerse en una tabla de contingencia (Tabla 17-3). Al examinar la parte superior de esta
tabla, es evidente que la fraccin de personas expuestas que
padecen la enfermedad es a (ab), mientras que la fraccin de las personas no expuestas que desarrollan la enfermedad es c (c + d). La razn de estas dos fracciones se conoce como el riesgo relativo (RR).
TABLA 17-3A TABLA DE CONTINGENCIA

PARA UN ESTUDIO DE COHORTES*
Expuestos
No expuestos
Enfermedad
No enfermedad
a
c
b
d
TABLA 17-3B TABLA DE CONTINGENCIA

PARA UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES*
Expuestos
Enfermedad
No enfermedad
No expuestos
a
c
b
d
*a, b, c, d: nmero de personas observadas en cada categora.
RR = [a (a b)] [c (c d)]= ( ac ad) (ac bc)

Si la enfermedad es rara en la poblacin, ac es muy pequeo, y el RR es parecido a (a d) (b c), lo que se conoce tambin como producto cruzado.
En la realidad, estos estudios de cohortes prospectivos
suelen ser impracticables; por lo tanto, se usa el diseo retrospectivo de casos y controles. En este tipo de estudio, los
sujetos son inicialmente idnticos en lo que se refiere a la
enfermedad, y los pacientes sin enfermedad son los controles. Los datos se pueden tabular como en la parte inferior
de la Tabla 17-3. En este caso, el producto cruzado, o (a d)
(b c), se conoce como odds ratio (OR, cociente de probabilidades). En la prctica, esta cantidad se describe con
frecuencia como el RR estimado, debido a que el producto
cruzado es parecido al RR cuando la enfermedad es rara.
Un OR de 1 indica que el factor gentico no confiere riesgo
de padecer la enfermedad. Si es menor que 1 sugiere que el
factor gentico que se est estudiando tiene una asociacin
negativa con la enfermedad. Odds ratios inferiores a 1 se describen con frecuencia como el valor inverso negativo; un
OR de 0,5 se puede describir tambin como 2,0. Con la excepcin de las enfermedades asociadas a HLA-B27, la mayor
parte de las asociaciones con enfermedades reumatolgicas
tienen OR de menos de 10. En la Tabla 17-4 se muestran
varios ejemplos de asociaciones tpicas de HLA con enfermedades reumticas o autoinmunitarias.
ASOCIACIONES DE ANTGENOS LEUCOCITARIOS
HUMANOS DE CLASE I
Una de las asociaciones ms fuertes y ms precozmente descritas del HLA33 con las enfermedades reumticas es la asociacin de HLA-B27 con espondilitis anquilosante (AS). En
la poblacin blanca, ms del 90% de los pacientes con AS
son portadores del HLA-B27, en contraste con el 8% de individuos normales, lo que da un RR estimado de 50 a 100 o
superior. La consistencia de este hallazgo en la mayor parte
de los grupos tnicos apoya el argumento de que los alelos
HLA-B27 estn directamente implicados en la patognesis
de la AS34. El HLA-B27 se asocia tambin con artritis reactivas, incluyendo el sndrome de Reiter, y con la artritis asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal. Como se muestra
288
GREGERSEN
TABLA 17-4 ALGUNAS ASOCIACIONES FRECUENTES DE HLA CON ENFERMEDADES REUMTICAS

Y CON ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
Enfermedad
Espondilitis anquilosante
Sndrome de Reiter
Enpondilitis asociada a la enfermedad
inflamatoria intestinal
Artritis reumatoide
Esclerosis mltiple
Diabetes juvenil (tipo 1)
Alelo HLA
(definido
serolgicamente)
Frecuencia aproximada
del alelo en pacientes
caucsicos (%)
Frecuencia aproximada
del alelo en controles
caucsicos (%)
Riesgo
relativo
aproximado
B27
B27
B27
90
70
50
8
8
8
90
40
10
DR4
DR3
DR2
DR4
70
45
60
75
30
20
20
30
6
3
4
6
HLA: antgeno leucocitario humano.
en la Tabla 17-4, la fuerza de estas asociaciones es menor en

trminos de RR estimado en comparacin con la AS.
La especificidad serolgica de HLA-B27 agrupa actualmente a muchos alelos distintos HLA de clase I, que difieren
uno del otro en el nmero de posiciones de los aminocidos
y afectan la mayor parte a sustituciones de aminocidos en y
alrededor de la hendidura que une a los pptidos. Este
hecho lleva, naturalmente, a la pregunta de si hay diferencias entre estos alelos del HLA-B27 en lo que se refiere a asociacin con la enfermedad. La mayor parte de los datos indican que ste no es el caso, aunque puede haber excepciones
en algunas poblaciones34. stas pueden proporcionar pistas
sobre el papel de la molcula del HLA-B27 en la patogenia.
En conjunto, no obstante, parece que la mayora de las diferencias estructurales entre los alelos B27 no afectan al riesgo
de la enfermedad.
Algunas hiptesis se pueden derivar de combinar la informacin de la secuencia de los varios alelos B27 con la informacin estructural sobre la molcula HLA-B27 y los pptidos que sta une20,35. La estructura del alelo B*2705 (el
ms frecuente en las poblaciones blancas) se ha resuelto
mediante cristalografa de rayos X, y muestra la presencia
de un bolsillo caracterstico en el suelo de la hendidura de unin del pptido, conocido como el bosillo 45 porque la posicin 45 de los aminocidos est situada en la base
de este bolsillo, y, en el caso de los alelos B27, contiene un
cido glutmico cargado negativamente35. Los pptidos que
se unen a los alelos B27 tienen una longitud de 9 aminocidos y contienen siempre una arginina cargada positivamente en la segunda posicin del extremo N-terminal35. La arginina parece estar situada dentro del bolsillo 45 cuando un
pptido est unido a la molcula HLA-B27. Esta secuencia
motivo es distinta a la de los pptidos que se unen a otros
alelos de clase I del HLA, como el HLA-A2, que carece de
cido glutmico en el bosillo 45. Tambin se han descrito
otras secuencias motivo de pptidos asociados con B27.
Estos datos sugieren que la razn de la asociacin del
HLA-B27 con la EA puede estar en relacin con la unin de
pptidos especficos y su presentacin a los linfocitos T CD8
por estas molculas. No obstante, debido a que un bolsillo
45 cargado negativamente no slo est presente en los alelos B27, sino que tambin se encuentra en molculas de clase I no asociadas con las espondiloartropatas, este rasgo no
puede ser la explicacin completa para la asociacin de B27
y la AS.
Asociaciones de los antgenos
leucocitarios humanos de clase II

con enfermedades autoinmunitarias
Se han descrito un gran nmero de asociaciones del HLA de
clase II con enfermedades autoinmunitarias14. Generalmente, las asociaciones de enfermedades con los alelos de clase II
son ms dbiles y ms complejas que las que se observan con
el HLA-B27. La AR ha sido estudiada exhaustivamente, pero el mecanismo subyacente preciso de las asociaciones del
HLA con esta enfermedad sigue siendo desconocido. En el
caso del lupus eritematoso sistmico (LES) y otras enfermedades relacionadas, muchos de los alelos de HLA de clase II
se asocian con la presencia de autoanticuerpos especficos o
de fenotipos clnicos. Estas diferencias sugieren que puede
haber mecanismos diferentes implicados en la asociaciones
del HLA con estas enfermedades.
ARTRITIS REUMATOIDE: ASOCIACIONES
DEL HLA-DRB1 Y EL EPTOPO COMPARTIDO
Las primeras asociaciones de la AR con los HLA las describi Stastny30 en la dcada de 1970 usando reactivos celulares36 y anticuerpos37 que no se siguen usando de forma habitual en la tipificacin; sin embargo, como se describi
previamente, la nomenclatura de los alelos HLA sigue derivando de estos mtodos de tipificacin iniciales. El alelo
DRB1*0401 (que se corresponde con el tipo Dw4 en la
descripcin original de Stastny36), fue el primer polimorfismo HLA que se asoci con la AR. Numerosos estudios han
confirmado que este alelo es el que se asocia con ms fuerza con la AR, al menos en poblaciones caucsicas38-40. No
obstante, otros alelos distintos al HLA-DRB1 tambin se han
asociado con la AR, aunque la fuerza de esta asociacin vara39,41,42. En algunos grupos tnicos, la AR no se asocia con
los alelos HLA-DR4, sino que lo hace con HLA-DR143 o
HLA-DR1044. Se acepta ahora de forma unnime que los siguientes alelos son los principales contribuyentes al riesgo
de AR en el locus DRB1: DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*
0405, DRB1*0101 y DRB1*1001. Adems, variantes menores de estos alelos, as como otros alelos (DRB1*1402)45,
pueden contribuir tambin a la susceptibilidad. Todos estos
alelos de riesgo comparten una secuencia de aminocidos
comn como se muestra en la Tabla 17-5. Esta secuencia
previsible de aminocidos70. Q-K o R-R-A-A74, se ha denomi-
289
TABLA 17-5 SUSTITUCIONES DE AMINOCIDOS

QUE COMPRENDEN EL EPTOPO COMPARTIDO
EN POSICIONES 70-74 DE ALELOS DRB1 ASOCIADOS
CON LA ARTRITIS REUMATOIDE
Posicin de aminocidos
Alelos
70
71
72
73
74
0101
0401
0404
0405
0408
1402
1001
Gln
Arg
Arg
Lys
Arg
Ala
Ala
nado eptopo compartido (SE)46. (En el caso del alelo de

riesgo DRB1*1001, vara un aminocido de este consenso
por un cambio conservador, con una R en posicin 70.)
Este rasgo estructural se localiza en la porcin helicoidal
de la cadena DR , en una posicin donde puede influir
tanto en la unin del pptido como en las interacciones del
receptor de la clula T con la molcula de DRB1.
Se han propuesto distintas hiptesis para explicar las asociaciones del SE con la AR47,48. Dos de stas provienen directamente de los conocimientos sobre el papel de las molculas
del HLA en la presentacin de antgenos y la regulacin inmunitaria. As, se ha sugerido que un determinado antgeno
peptdico, o un grupo de antgenos relacionados, pueden
estar implicados en la iniciacin o en la propagacin de la
AR, y que los alelos DRB1 positivos para el SE poseen una capacidad nica o aumentada de unirse o de presentar estos
pptidos al sistema inmunitario47. Ha sido difcil estudiar
directamente esta hiptesis porque la identidad de estos antgenos peptdicos posibles causantes de la enfermedad no se
conocen. Una segunda hiptesis afirma que estos alelos de
riesgo regulan la formacin del repertorio de clulas T
perifricas al actuar mediante la seleccin de determinados
receptores de las clulas T (TCR) durante la seleccin tmica48. Hay datos experimentales en humanos que apoyan un
papel de los alelos DR4 en moldear el repertorio de clulas T
perifricas49. No obstante, no est claro si este efecto sobre el
repertorio de los TCR es responsable del riesgo de la enfermedad. En general, los intentos para definir el repertorio de
clulas T implicado en la patogenia de la AR ha producido
resultados muy complejos que son difciles de interpretar.
Se han propuesto varias hiptesis alternativas para explicar la asociacin del SE con la AR. Roudier y colaboradores50 notaron la similitud de la secuencia del SE con
antgenos virales, lo que llev a proponer que exista un mimetismo molecular como mecanismo de la asociacin de la
enfermedad con el SE51. Los estudios en murinos y en humanos han proporcionado datos de que los pptidos derivados de las molculas MHC pueden actuar como un antgeno nominal y que pueden desempear un papel en la
seleccin tmica y en la induccin de la tolerancia52,53. Existen tambin pruebas de que el SE puede influir en patrones
de trfico intracelular de molculas del HLA-DR54. Sin embargo, estas intrigantes observaciones no han sido respaldadas an mediante una experimentacin definitiva que demuestre que el SE est implicado verdaderamente en la
susceptibilidad a la AR.
Ms recientemente, la propia hiptesis del SE ha sido nuevamente valorada, y algunos investigadores han propuesto
un papel directo de los polimorfismos del HLA-DQ55,56, en
parte basados en estudios con ratones transgnicos57. Como
se puede ver en la Figura 17-4, las cadenas y del HLA-DQ
estn codificadas justo centromricas a DRB1, y los alelos de
este locus estn en un fuerte LD con los alelos DRB1. El gran
LD entre los loci DR y DQ hace difcil separar los efectos de
DR frente a DQ, basndonos solamente en los estudios de
poblaciones genticas; los argumentos para un efecto DQ
dependen, en general, de mostrar un enriquecimiento de
genotipos relativamente raros en el grupo de pacientes con
AR en comparacin con los controles. En resumen, que
grandes estudios de asociaciones de HLA que han examinado este tema58 no han podido demostrar de forma concluyente un papel fundamental de los alelos DQ.
Independientemente de si los alelos de HLA-DQ estn implicados en la susceptibilidad a la AR, est bastante claro que
la hiptesis del SE no proporciona una explicacin completa de las asociaciones del HLA con la AR. Esto se ha demostrado mediante un anlisis formal59, pero tambin por el hecho de que no todos los alelos SE+ comportan el mismo
riesgo gentico, y la fuerza de la asociacin vara en distintas
poblaciones. En general, los alelos DRB1*0101 comportan menores niveles de RR para la AR que DRB1*0401 o
DRB1*040440, e incluso el DRB1*0101 es el principal alelo
de riesgo en algunos grupos tnicos60,61. Por el contrario, el
SE en s mismo no parece asociarse con la AR en los afroamericanos y en algunas poblaciones hispanas62,63. Adems,
algunas combinaciones de alelos DRB1 tienen un riesgo
especialmente elevado, como observaron inicialmente Nepom y colaboradores64. Por lo tanto, la combinacin de
DRB1*0401 con DRB*0401 conlleva un riesgo relativo de
ms de 30 en las poblaciones blancas40. Esto se compara con
los valores de RR en el rango de 4 o de 5 para cada alelo por
separado. Algunas de estas relaciones se resumen en la Tabla 17-6. No est claro si estos efectos interactivos estn mediados por las mismas molculas HLA-DR o si reflejan la
accin de otros genes sobre los haplotipos.
TABLA 17-6 RIESGOS RELATIVOS GENOTPICOS

DE LOS GENOTIPOS DE DRB1 PARA LA ARTRITIS
REUMATOIDE
DRB1 Genotipo
Riesgo relativo
Valor de P
0101/DRX
0401/DRX
0404/DRX
0101/0401
0401/0404
2,3
4,7
5,0
6,4
31,3
103
1012
109
104
1033
De Hall FC, Weeks DE, Camilleri JP et al: Influence of the HLA-DRB1 locus on susceptibility and severity in rheumatoid arthritis. QJM 89: 821-829, 1996.
ASOCIACIONES DE HLA-DQ
CON ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
Muchas de las primeras asociaciones del HLA de clase II

con enfermedades autoinmunitarias se detectaron usando
aloantisueros para los alelos HLA-DR, como se indica en la
Tabla 17-4. Sin embargo, conforme ha aumentado el cono-
290
GREGERSEN
cimiento en lo que se refiere a la organizacin gentica de

la regin de clase II, se ha demostrado que, para determinadas enfermedades, las asociaciones genticas son ms fuertes con los alelos HLA-DQ. Por ejemplo, aunque la diabetes
juvenil muestra asociaciones del HLA tanto con HLA-DR4
como con HLA-DR3, es probable que el grupo de alelos
HLA-DQ asociados sean los responsables de estas observaciones65. Como se describe en los siguientes prrafos, las
asociaciones del HLA con determinados autoanticuerpos
en el lupus sistmico probablemente reflejan tambin los
efectos de los alelos HLA-DQ.
La subregin DQ presenta especiales desafos para los recin llegados al HLA porque la antigua nomenclatura
serolgica no suele tener una correlacin sencilla con un
grupo de alelos en un nico locus. Debido a que la mayor
parte de las correlaciones del HLA con los autoanticuerpos
en el lupus implican los locus DQ, es importante comprender esto desde el principio. El problema surge porque tanto
las cadenas como son polimrficas en las molculas DQ.
La especificidad serolgica de DQ2 puede detectar uno de
los alelos DQB1 que estn estrechamente relacionados:
DQB1*0201, DQB1*0202 o DQB1*0203. Esto es parecido a
la especificidad serolgica de DR que detecta un grupo de
alelos DRB1 relacionados (vase Tabla 17-2). No obstante,
en el caso de DQ, la especificidad serolgica DQ2 detecta
tambin estos alelos en distintos haplotipos diferentes que
pueden codificar cadenas DQ muy distintas. (Esto es una
diferencia con respecto a las molculas de HLA-DR, en las
que la estructura de la cadena DR es constante y no vara
entre los haplotipos.) En las poblaciones blancas, el alelo
DQB1*0201 se suele encontrar en los haplotipos DR3 (asociados con DQA1*0501) y en los haplotipos DR7 (asociados
con DQA1*0201), pero ambos haplotipos sern serolgicamente DQ2 (Fig. 17-5). Especialmente al leer bibliografa
antigua que trata sobre los polimorfismos DQ, es importante distinguir los polimorfismos definidos serolgicamente,
que pueden variar dentro de un grupo de alelos en las cadenas y , de los polimorfismos definidos por la secuencia
en un locus determinado (DQA1 o DQB1).
Las asociaciones con los sistemas de anticuerpos Ro (SS-A)
y con La (SS-B) se han estudiado de forma concienzuda. La
respuesta anti-Ro est presente en el 25 al 50% de los pacientes con lupus66, e incluso con ms frecuencia en el sndrome
de Sjgren primario67. Aunque los estudios serolgicos iniciales indicaban una asociacin con HLA-DR3 y HLA-DR2,
un anlisis molecular detallado de estos haplotipos HLA ha
proporcionado pruebas de que los alelos HLA-DQ, en LD
con DR2 y DR3, son los responsables de controlar esta respuesta de anticuerpos; las personas heterocigotas que here-
FIGURA 17-5
Diversidad combinatoria de las
molculas HLA-DQ. La molcula DQ2 serolgicamente
definida puede contener la misma cadena DQ emparejada con distintos alelos de la cadena DQ. Esto es distinto de las molculas HLA-DR, en las que la cadena DR no
vara entre los distintos haplotipos del MHC.
dan un haplotipo DR2-DQ1 y un haplotipo DR3-DQ2 tienden a tener unos ttulos muy elevados de anti-Ro en el marco
del lupus o del sndrome de Sjgren68. Las asociaciones ms
fuertes implican un haplotipo DQA1*0501DQB1*0201 (frecuentemente observado en desequilibrio de ligamiento con
DR3) y el haplotipo DQA1*06-DQB1*06 (que se encuentra
con frecuencia en desequilibrio de ligamiento con DR2).
Reveille y colaboradores69 intentaron definir mejor estas
asociaciones estudiando alelos de DQ en los pacientes con
anticuerpos positivos para Ro que no heredan uno de estos
dos haplotipos asociados. Estos datos llevaron a la hiptesis
de que sustituciones de determinados aminocidos en la
cadena de DQ (glutamina en la posicin 34) y en la cadena de DQ (leucina en la posicin 26) pueden estar implicadas en el riesgo de desarrollar una respuesta de anticuerpos anti-Ro. Es improbable que la verificacin de esta
hiptesis proceda slo de estudios genticos adicionales,
sino que tambin deba proceder de experimentos que examinen directamente la influencia de estos polimorfismos
DQ en la respuesta inmunitaria a autoantgenos especficos70,71. Las asociaciones HLA-DQ se han descrito tambin
para otros sistemas de autoanticuerpos, como los anticuerpos antifosfolpidos72 y las respuestas anti-Sm73. El patrn
global de las asociaciones de HLA-DQ con estas respuestas
de anticuerpos es parecida a la que se observa en las respuestas anti-Ro, aunque los alelos implicados son bastante
diferentes.
ESTUDIOS DE ASOCIACIONES DE POBLACIN:
QU SIGNIFICAN?
Casi todos los estudios de HLA y enfermedad implican asociaciones de poblacin que se detectan mediante estudios
retrospectivos de casos y controles. Es fundamental comprender los puntos fuertes y los puntos dbiles de este abordaje del anlisis gentico para juzgar el significado de estas
asociaciones del HLA. En general, hay tres posibles razones
para detectar una asociacin entre un alelo determinado y
una enfermedad.
En primer lugar, los alelos que estn siendo investigados
pueden estar directamente implicados en la patognesis de
la enfermedad. Esta suposicin est detrs de la mayor parte
de las siguientes descripciones sobre el HLA y las enfermedades reumticas. Los estudios descritos reflejan la bsqueda de unas definiciones cada vez ms precisas de determinadas sustituciones de aminocidos o de las caractersticas
estructurales de los alelos asociados con la enfermedad.
Este esfuerzo deriva de la creencia de que los alelos del HLA
predisponen directamente a la enfermedad por su capa-
cidad de controlar la respuesta inmunitaria15. Como se ha

descrito previamente, esto puede implicar distintos mecanismos, incluyendo la unin peptdica preferente y la influencia del MHC en la seleccin tmica del repertorio de
los linfocitos T perifricos.
La segunda razn posible para observar una asociacin
HLA es que un gen en LD con el HLA puede ser el gen de
la enfermedad. EL LD sobre grandes distancias es un rasgo
especialmente importante de la regin HLA. Hay distintos
genes con funcin inmunolgica dentro del complejo MHC
que pueden estar implicados en la predisposicin a la autoinmunidad. Como se muestra en la Figura 17-4, genes implicados en el procesamiento de antgenos (TAP1 y TAP2),
la activacin del complemento (C4, C2 y factor B), y citocinas como el TNF estn codificados en esta regin y podran
ser los responsables del riesgo de enfermedad. Como se describe en una seccin posterior, es probable que en muchas
enfermedades autoinmunitarias, los genes del MHC, diferentes que, o adems de los alelos clsicos del HLA, estn
implicados en la susceptibilidad a la enfermedad.
Una tercera razn que hay que considerar con cualquier
asociacin de HLA es la posibilidad de que el resultado sea
un artefacto de la estratificacin de la poblacin de los pacientes y controles. El potencial de estratificacin de la poblacin puede ser un problema significativo para los estudios de asociacin de poblacin. El problema es que el
grupo control puede no ser genticamente equiparable al
grupo de pacientes en locus no relacionados con la enfermedad. Esto puede ser consecuencia de un fallo al estudiar
un grupo control tnicamente emparejado con el grupo de
pacientes. Para tomar un ejemplo extremo, cuando se estudia la frecuencia de ojos azules en pacientes escandinavos
con AR, sera inadecuado usar una muestra al azar de neoyorquinos como poblacin control, porque los ojos azules
son mucho menos frecuentes en esa poblacin. Este fallo
metodolgico llevara a la conclusin incorrecta de que el
color azul de los ojos est asociado con la AR. Debido a este
problema, el uso retrospectivo de frecuencias publicadas de
controles para los alelos HLA no es una metodologa aceptable, y todos los estudios fiables de asociaciones del HLA
hacen grandes esfuerzos para emparejar a pacientes y controles en lo que se refiere a la etnia. No obstante, es difcil
estar seguro de que dos poblaciones no estn estratificadas
de alguna forma sutil, especialmente en la poblacin norteamericana, en la que es frecuente la mezcla tnica. Una
solucin a esta dificultad es apoyarse en estudios repetidos
en un nuevo grupo de pacientes y de controles y buscar asociaciones del HLA en distintos grupos tnicos. No obstante,
se han desarrollado varios abordajes que dejan a un lado el
problema de la estratificacin, y que se describen en la siguiente seccin.
DR2
DR4
291
DR3
DR5
DR3
DR4
FIGURA 17-6
Estructura familiar utilizada para la determinacin del riesgo relativo de un haplotipo. El nio afecto es portador de
los alelos DR3 y DR4. Un individuo control ficticio se podra construir
con los alelos no heredados DR2 y DR5 y usarse para el clculo del riesgo
relativo (RR). Estas familias se pueden usar tambin para las pruebas de
desequilibrio de transmisin (TDT), como se describe en el texto.
haplotipos DR de cada padre no es heredado por un determinado hijo, en este ejemplo, DR2 en el padre y DR5 en la
madre. Se puede pensar que estos dos haplotipos no heredados forman un genotipo para un individuo control. De
esta manera, los problemas de la estratificacin de la poblacin se eliminan porque los pacientes y los controles son
ejemplos de un grupo de genes idnticos (de los padres).
Este abordaje de la asociacin de la enfermedad fue propuesto inicialmente por Falk y Rubinstein74, y se denomin
mtodo del riesgo relativo de haplotipo. Su validez depende de asumir varias premisas, incluyendo que el marcador gentico en estudio no influye en la preferencia de un
miembro de la pareja o en la produccin de gametos.
Una extensin popular de este abordaje se denomina la
prueba del desequilibrio de transmisin (TDT)75. Usando la
familia de la Figura 17-6, para un determinado progenitor heterocigoto (como el padre, que tiene DR2 y DR4), hay una
probabilidad del 0,5 de que un determinado alelo, como
DR4, se transmita al hijo. Si el alelo DR4 no est asociado a
dicha enfermedad, la probabilidad de transmisin (T) a un
nio afecto es igual a la probabilidad de no transmisin (NT).
Esto se puede escribir, simplemente, como P (T/D) = P
(NT/D), en la que D indica la presencia de la enfermedad (disease) en el hijo. No obstante, si el alelo que se examina est
asociado con el riesgo de enfermedad, entonces P (T/D) > P
(NT/D). Si se examina a un nmero mayor de padres heterocigotos con hijos afectos, la TDT puede establecer una asociacin entre la enfermedad y el alelo, en comparacin con los
alelos controles (no heredados).
La TDT se ha usado para confirmar las asociaciones del
HLA y para investigar el papel de otros genes ligados con el
MHC, como el TNF, en las enfermedades reumticas76. Las
ventajas de este abordaje al evitar el problema de la estratificacin de la poblacin son atractivas. No obstante, se necesita de la disponibilidad de los padres, y los estudios de casos
y controles todava siguen teniendo un papel importante en
los anlisis genticos77.
ALTERNATIVAS AL MTODO DE LOS CASOS

Y CONTROLES PARA DETECTAR LA ASOCIACIN
DE LA ENFERMEDAD
COMPLEJIDAD DE LAS ASOCIACIONES DEL HLA

CON LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
Para evitar los efectos de confusin de la estratificacin de

la poblacin en los estudios de casos y controles, los controles basados en las familias se pueden emplear tambin para
estudios de asociacin. Considere la familia que se muestra
en la Figura 17-6. El nio afectado porta DR4 y DR3, cada
uno de los cuales los ha heredado de uno de sus padres. Las
leyes de la herencia mendeliana especifican que uno de los
La descripcin previa ha recalcado la premisa de que para

una determinada enfermedad o fenotipo autoimunitario,
es probable que un grupo de alelos de un determinado
locus HLA explique esta asociacin. Sin embargo, al menos
para algunas enfermedades autoinmunitarias, parece probable que diversos genes dentro del complejo MHC pueden
contribuir de forma independiente al riesgo de la enferme-
292
GREGERSEN
dad. En el caso de la AR, varios estudios han indicado que

un locus separado en el MHC se puede asociar con la enfermedad, independientemente del locus HLA-DRB176,78-80.
Adems, existen pruebas de que genes en la regin de clase
I pueden influir en el riesgo que confieren determinados
haplotipos HLA-DRB1*0404 o pueden interaccionar con
otros genes que no pertenecen al MHC81. Anlisis similares
en el lupus82, la artritis juvenil83 y la esclerosis mltiple84 sealan la posibilidad de la existencia de mltiples genes dentro del MHC que pueden contribuir a la susceptibilidad de
la enfermedad. Este tema centrar, probablemente, las investigaciones futuras en la regin HLA en las enfermedades
reumticas.
Otros abordajes para el anlisis
de las enfermedades genticamente

complejas
Aunque el MHC es importante en la susceptibilidad de las
enfermedades reumticas, tambin deben estar implicados
genes no-ligados al MHC. Cmo sabemos esto? En ausencia de conocimiento sobre genes especficos, las pruebas de
la contribucin gentica a un fenotipo complejo como la
autoinmunidad dependen, casi completamente, de datos
epidemiolgicos. stos implican la comparacin de la prevalencia de la enfermedad en grupos de personas con distintos grados de relacin gentica. Los tipos ms frecuentes
de grupos utilizados para estos estudios son los individuos
genticamente idnticos (gemelos MZ), los individuos que
comparten alrededor del 50% de sus genes en comn (gemelos DZ o hermanos), y las personas no emparentadas en
la poblacin cuyo grado de similitud gentica (en los locus
polimrficos) es relativamente baja, con alrededor de un
0,1% de diferencia sobre el genoma completo. (Un 0,1% de
diferencia entre personas no emparentadas implica alrededor de 3 millones de pares de bases diferentes sobre un genoma completo de 3,2 mil millones de pares de bases, asumiendo slo polimorfismos de nucletidos nicos.)
El uso de los datos de prevalencia familiar y de la poblacin de referencia para calcular los cocientes de los riesgos
se ha convertido en una forma popular de estimar el tamao
y el componente gentico de las enfermedades complejas85.
Este mtodo usa unas tasas de prevalencia para calcular el
riesgo relativo de la enfermedad entre dos poblaciones que
se comparan, la mayor parte de las veces hermanos de individuos afectos comparados con la poblacin general. Esto
lleva a un valor llamado s, o riesgo relativo de los hermanos,
que se calcula de la siguiente manera:
s = prevalencia de la enfermedad en los hermanos
de los individuos afectados prevalencia
de la enfermedad en la poblacin general
La obtencin de un valor fiable de s depende de tener
unas estimaciones precisas de la prevalencia de la enfermedad en los dos grupos que se comparan. Esto no es un asunt balad. En el caso de la AR, la estimacin de la prevalencia de la poblacin est dificultada por potenciales fuentes
de error. Un diagnstico en firme de AR es difcil de hacer
en grandes estudios, con posibles errores en ambas direcciones. La infraestimacin se puede producir por la falta de
comunicacin de la enfermedad si ya no est activa; la sobreestimacin, por la distincin inadecuada de la AR de
otras formas de poliartritis. Se pueden observar problemas

similares en las estimaciones de la prevalencia de poblacin
del lupus, en la que la enfermedad leve puede pasar desapercibida, o la variabilidad de expresin fenotpica puede
confundir el tema. Una deteccin precisa y una valoracin
del fenotipo de la enfermedad estn implicados tambin en
la determinacin de las tasas de afectacin de los hermanos.
A pesar de estas dificultades, se ha establecido un rango
de valores para s en muchos trastornos autoinmunitarios86.
En la Tabla 17-7 se muestran ejemplos representativos. Con
la excepcin de la AR, la mayor parte de las enfermedades
autoinmunitarias tienen un s en el rango de 10 a 20. La Tabla 17-7 muestra tambin la estimacin de MZ. Anlogo a
los clculos de s, MZ se calcula de la siguiente manera:
MZ = prevalencia de la enfermedad en gemelos
monocigotos (MZ, en ingls) de las personas afectadas
prevalencia de la enfermedad en la poblacin general
TABLA 17-7 AGREGACIONES FAMILIARES

DE DETERMINADAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNITARIAS, MEDIDAS MEDIANTE EL RIESGO
RELATIVO PARA HERMANOS (S) Y GEMELOS (MZ)
Enfermedad
MZ
Diabetes tipo 1
Artritis reumatoide
Esclerosis mltiple
15
3-10
20
20
54
60
20-60
250
250
500
De Vyse TJ, Todd JA: Genetic analysis of autoimmune disease. Cell 85: 311-318,
1996.
El valor de MZ se puede interpretar como una estimacin

del riesgo gentico mximo para la enfermedad. Esto asume que todo el aumento del riesgo de un gemelo MZ de
una persona afectada resulta del hecho de que los dos comparten los mismos polimorfismos genticos. Esto, claramente, no es as, porque al menos algunos factores ambientales
que comparten contribuyen al riesgo. No obstante, es importante destacar que el valor estimado de MZ es bastante
alto para muchas enfermedades autoinmunitarias, y esto recalca el hecho de que las tasas de concordancia de gemelos
MZ deben ser interpretadas a la luz de la prevalencia de la
enfermedad en la poblacin de referencia. Una tasa de concordancia de gemelos MZ relativamente baja no implica necesariamente un componente gentico bajo para este trastorno. Para la mayor parte de las enfermedades, slo una
fraccin del riesgo gentico total se puede atribuir a genes
ligados al MHC. Otros genes deben estar implicados.
BSQUEDA DE GENES NO RELACIONADOS
CON LOS ANTGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS
Los estudios de asociacin de poblacin han sido los principales medios de detectar la implicacin del HLA o de otros
locus genticos en las enfermedades reumticas. Otros dos
mtodos de anlisis genticos ofrecen alternativas poderosas a este abordaje: los anlisis de ligamiento clsico de mltiples familias y los anlisis de los alelos compartidos entre
los individuos afectos (generalmente, hermanos) de una
misma familia. Los mtodos de alelos compartidos estn

siendo muy utilizados para la bsqueda de genes de susceptibilidad fuera del MHC. Es importante que los reumatlogos comprendan los conceptos que subyacen a estos mtodos, incluyendo sus ventajas y limitaciones.
El propsito bsico del anlisis de ligamiento es establecer si un determinado marcador gentico y una enfermedad (o un fenotipo) tienden a heredarse juntos en las familias. El poder de este abordaje depende de la aparicin de
recombinacin durante la primera divisin meitica. La primera divisin meitica lleva a la produccin de gametos
que contienen diferentes combinaciones de los genes de la
enfermedad y de cualquier locus marcador. La frecuencia
de estas combinaciones depende de las localizaciones relativas de los genes de la enfermedad y del marcador gentico
que se est examinando.
La Figura 17-7 ilustra el posible resultado de la meiosis de
dos genes situados a distintas distancias uno del otro en el
mismo cromosoma. Uno de los genes puede portar un alelo
de la enfermedad, D, o el correspondiente alelo natural
(normal), d, en el locus del gen de la enfermedad, designado como D. Un segundo gen marcador puede portar
tambin uno de los dos alelos, M y m, en el locus M. En la
Figura 17-7A, los dos locus estn muy separados el uno del
otro en extremos opuestos del cromosoma. En este caso, los
cuatro productos meiticos posibles se pueden producir
con la misma frecuencia porque la probabilidad de entrecruzamiento (recombinacin) entre los dos locus es muy
alta, producindose combinaciones al azar de los marcadores y de los alelos de la enfermedad en los productos meiticos. (Al menos una recombinacin se produce en cada
cromosoma en cada meiosis. De media, alrededor de
66 recombinaciones se producen en cada meiosis distribuidas en los 23 cromosomas. Este nmero es ligeramente
superior en las mujeres que en los hombres.)
La situacin en la Figura 17-7B es ligeramente distinta.

En este caso, los locus D y M estn muy juntos en el mismo
brazo del cromosoma. La probabilidad de que se produzca
una recombinacin es muy baja, pero no es nula. Se pueden
producir los mismos cuatro productos meiticos, pero a frecuencias diferentes. Dos de los productos meiticos son recombinantes, y en este caso constituyen el 10% del total.
Esta cantidad se llama fraccin de recombinacin, . Cuando el 10% de los productos meiticos son recombinantes,
= 0,1. Si el marcador gentico est muy cerca o es idntico
al gen de la enfermedad, = 0; no se observan recombinantes en los productos meiticos.
Estos principios se pueden aplicar a las dos familias con
una enfermedad autosmica dominante como la que se
muestra en la Figura 17-8. En la familia A, dos de los cuatro
nios con la enfermedad heredan el alelo marcador, M, de
su padre afecto (a travs de la abuela), mientras que los
nios no afectos no heredan el alelo M. En esta familia, el
marcador M se segrega con la enfermedad. Podemos concluir que el marcador M est ligado con el locus de la enfermedad? No sabemos en principio si el locus M est cerca o
no del locus de la enfermedad. Podra ser que D y M estn
muy apartados ( = 0,5). Si se es el caso, cul es la probabilidad de que la cosegregacin de la enfermedad con el
marcador M aparezca por casualidad en la familia A? En la
Figura 17-7A, la mitad de los productos meiticos del padre
que porten el alelo de la enfermedad (D) se espera tambin
que porten M, si D y M no estn ligados ( = 0,5). La probabilidad de que D se segregue siempre con M (y d con m) en
los cuatro hijos es de (1/2)4 = 1/16, incluso si los locus M y D
estn en cromosomas diferentes. No podemos concluir nada con certeza slo con la familia A. No obstante, si hubiera
10 hijos disponibles para el anlisis, como es el caso de la
familia B, con el mismo patrn de cosegregacin completa
entre la enfermedad y el alelo marcador M, sera improbaGenotipo de los padres
Genotipo de los padres

D
D
M
25%
25%
25%
D
M
45%
25%
Cuatro posibles productos meiticos (gametos)
D
m
5%
d
m
d
M
d
m
5%
45%
Recombinantes ( = 0,1)
Recombinantes ( = 0,5)
293
Cuatro posibles productos meiticos (gametos)
F I G U R A 1 7 - 7 La segregacin de los alelos en los locus M y D depende de sus localizaciones relativas. A, Los locus M y D estn muy alejados
entre s en el mismo cromosoma; por lo tanto, la recombinacin durante la primera divisin meitica dar lugar a una distribucin igual de los cuatro productos meiticos. B, Los locus M y D estn localizados muy cerca uno del otro en la misma regin cromosmica, lo que hace que la recombinacin entre ellos
tenga lugar infrecuentemente durante la meiosis. La frecuencia de recombinacin, en este caso del 10%, se expresa como fraccin de recombinacin = 0,1.
294
GREGERSEN

Familia B
Familia A
d d
| |
mm
D d
| |
Mm
d d
| |
mm
D d
| |
Mm
D d
| |
Mm
d d
| |
mm
D d
| |
Mm
D d
| |
Mm
d d
| |
mm
D d
| |
Mm
d d
| |
mm
d d
| |
mm
D d
| |
Mm
d d
| |
mm
d d
| |
mm
D d
| |
Mm
D d
| |
Mm
d d
| |
mm
d d
| |
mm
D d
| |
Mm
D d
| |
Mm
d d
| |
mm
FIGURA 17-8
Se muestran dos familias en las que un alelo marcador (M) y el alelo de la enfermedad (D) se heredan del padre en un haplotipo derivado de la abuela paterna. En ambas familias, la enfermedad se segrega siempre con el alelo M en los nios. En la familia A, la probabilidad de que esto se
produzca por azar es de 1/16 si los locus M y D no estn ligados ( = 0,5). No obstante, cuando se dispone de ms meiosis para la inspeccin (p. ej., hermanos de fenotipo conocido), como en la familia B, la probabilidad de que este patrn de segregacin se produzca por azar (en ausencia de ligamiento)
es mucho menor, con una probabilidad estimada de 1/1.024 (vase el texto).
ble que se pudiera explicar por el azar. En este caso, la probabilidad sera de (1/2)10 = 1/1.024, y el ligamiento entre M
y la enfermedad sera muy probable, aunque no seguro.
En la prctica, el clculo de la relacin de probabilidades
se usa para extraer conclusiones de los datos de dicha familia. En el caso de la familia B (vase Fig. 17-8), la mejor
comprobacin de los datos es que el locus de la enfermedad y el marcador M estn muy cerca o son idnticos el uno
y el otro ( = 0). Si ste es el caso, la probabilidad de observar el resultado que se muestra en la familia B es de 1. Si el
gen de la enfermedad y el alelo marcador M no estn cerca
el uno del otro ( = 0,5), la probabilidad de observar el patrn de segregacin en la familia B es de 1/1.024. La razn
de estas dos probabilidades se llama relacin de probabilidades, Z ( ).
Z ( ) = L ( ) L(1/2) = probabilidad de los datos si = 0
probabilidad de los datos si = 0,5
= 1/ (1/1.024) = 1.024
El log decimal de esta relacin se conoce como la puntuacin (score) LOD. En este caso, la puntuacin LOD es ligeramente superior a 3. Para el propsito del anlisis de ligamiento, la puntuacin de LOD de 3 se considera estadsticamente
significativa y se usa como punto de corte. La familia B proporciona suficiente informacin para concluir que el locus
marcador est muy cerca del locus de la enfermedad.
Cuando se realizan estudios de ligamiento, un marcador
gentico candidato suele estar cerca pero no inmediatamente pegado al gen de la enfermedad (0 < < 0,5). Suponga, por ejemplo, que uno de los 10 hijos de la familia B
estaba afectado en ausencia del alelo marcador M. Asumiendo que los locus M y D estn ligados, esto implicara
que la recombinacin entre el locus marcador y el locus de
la enfermedad se produce en el 10% de los casos. En este
caso, la mxima puntuacin LOD se calculara sobre la base
de utilizar la probabilidad de los datos si = 0,1 en el numerador de la razn de probabilidad, Z (). En la prctica, los
clculos para una gran cantidad de datos de familias se hacen con varios valores de para determinar que se adapta
mejor a los datos y, por tanto, a la puntuacin de LOD ms
alta. Excede al propsito de este captulo una descripcin
detallada de cmo se hacen estos clculos, pero se puede

encontrar en los textos clsicos sobre esta materia87.
Varios descubrimientos importantes en las enfermedades
reumticas han resultado del uso del anlisis de ligamiento
clsico. En 1992, la fiebre mediterrnea familiar se mape
en el cromosoma 1688, y esto llev a la identificacin del gen
de esta enfermedad en 199789. Adems, se han localizado
unos enteramente nueva clase de sndromes de fiebres peridicas familiares con mutaciones en el gen del receptor 1
del TNF en el cromosoma 1290,91. As, para trastornos mendelianos con alta penetrancia, el anlisis de ligamiento es
un medio poderoso de identificar la base molecular de la
enfermedad.
MTODOS DE ALELOS COMPARTIDOS
Uno de los problemas del anlisis de ligamiento clsico es

que, para ser ms til, se debera aplicar a trastornos con
alta penetrancia y un modelo gentico conocido (p. ej., dominante o recesivo). El anlisis de ligamiento clsico es de
una utilidad limitada para la investigacin de las enfermedades reumticas ms frecuentes, en las que la penetrancia
es baja y los modelos genticos no estn establecidos. Un
abordaje alternativo basado en el ligamiento, llamado de
manera amplia de alelos compartidos, es el preferible para
el estudio de las enfermedades autoinmunitarias de base gentica compleja92.
El abordaje ms frecuente de deteccin de alelos compartidos es el mtodo de la pareja de hermanos afectos (ASP),
que se basa en una pregunta muy sencilla: cuando dos hermanos estn afectados por la enfermedad, comparten alelos en determinados marcadores genticos con ms frecuencia de lo que se esperara por el azar? Este abordaje
bsico se ilustra en la Figura 17-9. En esta familia, dos hermanos estn afectados, y el hermano que naci primero (her
1) ha heredado los alelos 1 y 3 en el locus marcador, X. Por
las leyes de la herencia mendeliana, el hermano 2 tiene un
25% de probabilidad de heredar estos mismos dos alelos y
un 25% de probabilidad de no heredar ninguno de estos dos
alelos (es decir, el her 2 hereda 2, 4 y no comparte nada con
el hermano 1 en el locus X). Por un razonamiento similar,
hay un 50% de probabilidad de que los dos hermanos com-
Marcadores
en el locus X
1, 2
3, 4
#1
#2
1, 3
1, 3
1, 4
2, 3
2, 4
Haplotipos compartidos
por los hermanos:
Frecuencia esperada:
0
25%
Posibles
combinaciones
de alelos heredados
de ambos padres
1
50%
2
25%
FIGURA 17-9
Una familia nuclear con dos hijos afectos (par de
hermanos afectos). Se muestra la posible distribucin de los alelos en un
locus autosmico, X, para el hermano 2, as como la frecuencia prevista de
haplotipos compartidos entre los hermanos. Estas familias se pueden usar
para detectar ligamiento empleando un anlisis de pares de hermanos
afectos (vase el texto).
partan uno de los dos alelos. Esta distribucin 25:50:25 de

compartir 0, 1 o 2 haplotipos es la que se espera si no hay ligamiento entre la enfermedad y el locus marcador. Sin embargo, si un gen que se encuentra muy cerca del locus marcador est implicado en el riesgo de enfermedad, se
produce una desviacin significativa hacia un aumento de la
herencia compartida de este marcador entre los hermanos
afectos. Cuanto ms cerca est el alelo marcador al locus de
la enfermedad ( cerca de 0), mayor ser la desviacin de la
distribucin 25:50:25. Al examinar un nmero grande de
hermanos afectos de esta manera, los investigadores pueden
desarrollar un estudio estadstico de que ste es el caso usando un anlisis estndar de 2, siendo la hiptesis nula que no
hay un aumento de herencia compartida del locus marcador.
El anlisis ASP tiene varias ventajas e inconvenientes. En
contraposicin con el anlisis de ligamiento, slo se usan
individuos afectos, y se elimina el problema de asignar errneamente a un miembro de la familia como no afecto.
Esto es un tema importante para enfermedades como la AR,
porque la enfermedad puede no expresarse de forma completa hasta la edad adulta. El anlisis ASP se puede hacer sin
asignar un modelo especfico de herencia (p. ej., recesiva o
dominante). Los mtodos ASP presentan el inconveniente
de tener un poder relativamente bajo para detectar genes
que confieran slo un riesgo modesto. Esto significa que es
necesario estudiar a muchas familias (cientos o miles) para
obtener resultados estadsticamente significativos.
Los mtodos ASP se han vuelto cada vez ms populares y
se estn aplicando para estudiar distintas enfermedades
autoinmunitarias y reumticas, como el lupus93-95, la AR96-99 y
la AS100. Este abordaje tambin se ha utilizado con xito en
la enfermedad de Crohn y ha llevado a la identificacin de
un gen en el cromosoma 16, NOD2, implicado en la susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria intestinal101,102. Por lo
tanto, no es descabellado esperar que la identificacin gentica estar disponible en algunas de las principales enfermedades reumticas.
NATURALEZA DE LOS MARCADORES GENTICOS
Un anlisis de los marcadores genticos no estara completo sin algunos detalles sobre stos. Los marcadores pueden
seleccionarse por distintas razones. Pueden constituir poli-
295
morfismos que se sabe que tienen un significado funcional,

como las sustituciones de aminocidos que se observan en
las molculas del HLA. De forma alternativa, el marcador
en s mismo puede no tener relevancia biolgica pero usarse por su localizacin cerca de un gen candidato de inters.
Cuando se busca por todo el genoma para ver si hay ligamiento mediante el anlisis ASP, son necesarios marcadores que estn dispersos regularmente por todo el genoma y
que sean suficientemente informativos (polimrficos) para
valorar el grado de herencia compartida entre hermanos.
En general, son necesarios entre 300 y 400 marcadores para
explorar el genoma completo.
Marcadores microsatlites y el clculo
de la heterocigosidad
El tipo ms frecuente de marcador utilizado para los estudios de ligamiento se llama microsatlite103. Los microsatlites son secuencias cortas que contienen un nmero
variable de secuencias repetidas en tndem (VNTR), que
generalmente consisten en dinucletidos, trinucletidos o
repeticiones de tetranucletidos. Estos elementos repetidos
estn flanqueados por secuencias nicas que definen la
localizacin del microsatlite. Esto permite al investigador
disear unos primers para la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) que amplifiquen de forma especfica un determinado microsatlite en una determinada localizacin
del genoma, como se muestra en la Figura 17-10A. Se han
definido muchos miles de estos marcadores microsatlites
que se usan ampliamente en el mapeo gentico.
Adems de sus localizaciones definidas nicas, la utilidad
de los marcadores microsatlites depende de su variabilidad
(longitud de los polimorfismos), lo que permite al investigador seguir la segregacin de regiones cromosmicas particulares en las familias. El grado por el que un marcador es
informativo por esta variabilidad se refleja en un parmetro
denominado heterocigosidad (H). La heterocigosidad se
puede valorar de dos maneras. Una estimacin emprica se
puede determinar a partir de la medicin de la frecuencia
de individuos heterocigotos en la poblacin. No obstante,
para muchos marcadores y poblaciones, esta informacin
no est disponible. De forma alternativa, la heterocigosidad
se puede estimar mediante el clculo de la frecuencia estimada de cada alelo en el locus marcador:
H = 1 pi2
En la que pi es la frecuencia de ier alelo en el locus marcador. Por ejemplo, si hay tres alelos en el locus con una frecuencia de 0,1, 0,4 y 0,5, la heterocigosidad sera de 1
(0,01 0,16 0,25) = 0,58. Es decir, que el 58% de la
poblacin sera heterocigota, y el 42% sera homocigota
para uno de estos tres alelos. La probabilidad de ser homocigoto para un alelo determinado es el cuadrado de la frecuencia de ese alelo en todos los cromosomas presentes en
la poblacin en estudio. El nivel de heterocigosidad depende, fundamentalmente, de dos factores: el nmero de alelos
diferentes y su patrn de distribucin. Cuanto mayor es el
nmero de alelos y cuanto ms distribuidos estn, mayor es
el nivel de heterocigosidad. Para un locus con cinco alelos,
igualmente frecuentes, H = 1 5 (0,2 2) = 0,8. Muchos locus
microsatlites tienen valores de H de 0,8 o superiores, y
estos marcadores muy informativos son los preferidos para
los estudios de mapeo gentico.
296
GREGERSEN
Repeticin de dinucletido
(VNTR)
Primer de PCR
Polimorfismo de un nico nucletido

(SNP)
Primer de PCR
Primer de PCR
(CA)n
Secuencia nica que flanquea al DNA
Primer de PCR
A/T
Secuencia nica que flanquea al DNA
FIGURA 17-10
Comparaciones de marcadores de microsatlites y de marcadores SNP. A, Los marcadores de microsatlites consisten en
nmeros variables de repeticiones en tndem (VNTR), conocidas tambin como repeticiones cortas en tndem (STR) en este caso una repeticin de un
dinucletido (CA)n. Las secuencia de DNA que lo flanquean son nicas para una localizacin especfica en el genoma, y estas secuencias se pueden usar
para analizar mediante la PCR el nmero de repeticiones de un determinado individuo. B, Los polimorfismos de un nico nucletido (SNP) consisten en
cambios de un nico par de bases en posiciones determinadas de pares de bases. En este caso, puede estar presente A o T. Parecida a la situacin de los
VNTR, el polimorfismo SNP est flanqueado por secuencias nicas que pueden ser amplificadas mediante PCR.
Polimorfismos de un nico nucletido

y bloques de haplotipos
En los ltimos aos, la comunidad gentica ha centrado una
gran atencin en la utilidad de los marcadores denominados
polimorfimos de un nico nucletido (single nucleotide polymorphism, SNP). Al igual que los microsatlites, estos marcadores de DNA se producen en posiciones nicas en el genoma, pero consisten en el cambio de un nico par de bases,
generalmente variaciones A/T o G/C (vase Fig. 17-10B).
Debido a que un determinado SNP slo tiene dos alelos, el
valor mximo de heterocigosidad ser slo de 0,5. Sin embargo, al contrario de lo que ocurre con los microsatlites,
hay millones de SNP en el genoma, alrededor de 1 cada
1.000 pares de bases. Los SNP se pueden producir en regiones codificadoras y producir cambios de aminocidos, o pueden tener efectos funcionales al cambiar la funcin del promotor. La mayor parte de los SNP se encuentran fuera de los
genes y, probablemente, no tienen un significado funcional.
No obstante, pueden ser tiles para mapear enfermedades,
especialmente usando mtodos de asociacin.
Los SNP se han utilizado con frecuencia en el contexto
de los estudios de asociacin de genes candidatos. Sin embargo, est resultando evidente que las combinaciones de
SNP se pueden usar para definir bloques de haplotipos
comunes que existen por el fuerte LD entre los alelos en
marcadores SNP adyacentes104,105. Los datos actuales sugieren que una gran proporcin de la variacin de la secuencia
en el genoma humano consiste en un tejido entrelazado
patchwork de varios cientos de miles de tales bloques de haplotipos comunes, con cada bloque de entre varios miles de
pares de bases hasta una longitud de ms de 100.000 pares
de bases104,105. Para cada bloque de haplotipos puede haber
slo unas pocas combinaciones principales de SNP. Esto
ofrece la posibilidad de simplificar el problema de mapear
los genes de la enfermedad por asociacin, al menos para
las variantes genticas comunes. No obstante, existe un gran
controversia sobre este punto, y hay que ver si los esfuerzos
actuales para definir un mapa de haplotipos del genoma
sern verdaderamente tiles para el mapeo gentico106,107.
Futuro de la gentica
en las enfermedades reumticas

Este captulo ha tratado algunos de los conceptos genticos
fundamentales y de las tcnicas aplicadas al estudio de las
enfermedades reumticas en la ltima dcada. Aunque los

conceptos de base no cambien, es probable que las estrategias de mapeo, los mtodos estadsticos y los abordajes para
la identificacin de los genes sufran una rpida evolucin
en los prximos aos. La aparicin de nuevas tecnologas
como los chips de DNA108 ha abierto ya nuevas posibilidades para la exploracin masiva eficaz de variaciones genticas en poblaciones humanas. Especialmente para las enfermedades reumticas genticamente complejas, uno de los
principales desafos ser definir e integrar los mltiples factores genticos y ambientales en una comprensin global
de la patogenia de la enfermedad. Esto llevar, probablemente, a una nueva apreciacin de la heterogenicidad subyacente de muchas enfermedades reumticas y proporcionar oportunidades de abordajes nuevos y ms especficos
para el diagnstico y tratamiento.
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18
Transduccin de seal
en las enfermedades reumticas
E D WA R D M . S C H WA R Z
os procesos biolgicos de activacin, supresin, replicacin, diferenciacin y apoptosis se producen en respuesta a seales extracelulares. Los acontecimientos bioqumicos por los que la clula internaliza estas seales para
orquestar la respuesta adecuada se conocen como transduccin de seal. En la ltima dcada, investigaciones
exhaustivas han aclarado muchas de las vas de transduccin
de seal crticas en las enfermedades reumticas1. Es importante destacar que esta informacin se ha traducido en intervenciones teraputicas, tanto en pequeas molculas, como los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX2),
como en terapias biolgicas, como los antagonistas del factor
de necrosis tumoral (TNF), que han transformado completamente la reumatologa y nuestra capacidad de tratar la artritis
de forma eficaz. Este captulo revisar las bases fundamentales de la transduccin de seal usando las vas de sealizacin
del TNF, interleucina (IL), interfern (IFN), el receptor de
clula T (TCR) y los esteroides y el factor transformador
de crecimiento beta (TGF-) como ejemplos (Tabla 18-1).
El objetivo de la transduccin de seal es la alteracin de
la expresin gnica que permite a la clula responder a las
seales del ambiente. Hay cinco componentes fundamentales de cada va de transduccin de seal, que las clulas usan
para modular los cambios tanto inmediatos como a largo
plazo que se producen en la expresin de los genes. Son los
siguientes: 1) el ligando, 2) el receptor, 3) la o las molculas
de transduccin citoplsmica, 4) el/los factor/es de transcripcin, y 5) el/los regulador/es negativos. Estas protenas
pueden ser enzimas (p. ej., cinasas, fosfatasas, ligasas de la
ubiquitina), o pueden funcionar slo por asociacin fsica
para activar un factor de transcripcin de forma que se una
a su secuencia especfica de reconocimiento del DNA en el
promotor del gen diana y facilite la transcripcin por la polimerasa II del RNA. En las respuestas inflamatorias, estos
genes diana incluyen las citocinas, las molculas de adhesin, las oxigenasas y las proteasas que precipitan la destruccin tisular. Por lo tanto, otro gen diana crtico es el regulador negativo, que funciona para autorregular la va que
inhibe la activacin constitucional y la respuesta crnica.
Debido a que un paradigma cada vez ms importante para
explicar enfermedades crnicas como la artritis reumatoide
(AR) afirma que el mecanismo etiolgico central es la incapacidad de infrarregulacin de las vas de transduccin de
seal proinflamatorias, este captulo prestar una atencin
especial a estos reguladores negativos.
Va de transduccin de seal del factor
de necrosis tumoral
Aunque el xito clnico del tratamiento anti-TNF ha llamado notablemente la atencin desde su aparicin en 1995,
haca mucho tiempo que se haba reconocido la importancia de esta va en las respuestas inflamatorias e inmunitarias2. La importancia de esta va en la inmunidad innata
viene destacada tambin por su extraordinaria conservacin durante la evolucin, ya que se han identificado homlogos de los cinco componentes, desde drosfila hasta los
humanos. Es importante tambin mencionar la resolucin
de nuestro conocimiento sobre las seales del TNF, en que
se han definido tanto la estructura tridimensional como la
funcin in vivo de la mayor parte de las molculas de esta va
mediante cristalografa radiogrfica y alteracin del gen
diana (knockout) en ratones, respectivamente.
El TNF se descubri, originalmente, por su actividad anticancerosa en 19693. Ahora se sabe que hay una gran familia
de ligandos del TNF, que se caracterizan por unos dominios
C terminales homlogos. Los receptores del TNF son protenas de membrana tipo I que se caracterizan por dominios
extracelulares ricos en cistena. Tres rasgos caractersticos
distinguen la sealizacin de los receptores del TNF de todas las otras vas. En primer lugar, la unin del ligando media la activacin por oligomerizacin de tres receptores
idnticos para que formen un homotrmero. En segundo
lugar, los receptores del TNF carecen de actividad cataltica.
La seal de transduccin del TNF se produce a travs del reclutamiento de protenas adaptadoras, llamadas factores
asociados al receptor del TNF (TRAF), que se unen a sitios
en los receptores del TNF creados mediante homotrimerizacin4. La unin del TRAF permite el reclutamiento y la
activacin de las cinasas activadas por mitgenos (MAPK),
que desencadenan la transcripcin mediada por el factor
nuclear kappa B (NFB) y la protena activadora-1 (AP-1)5.
Por ltimo, la sealizacin del TNF es la nica va mediada
por receptor que se sabe que desencadena una muerte celular programada, conocida como apoptosis. Este rasgo de
la sealizacin del TNF es el ms dominante y se ha demostrado que tiene un papel fundamental en la patogenia
de la enfermedad en muchos sistemas orgnicos diferentes
(Tabla 18-2).
Sealizacin del receptor de muerte
a travs de las caspasas

Aunque todos los receptores del TNF pueden influir sobre
la apoptosis, slo un subgrupo, conocido como receptores
de muerte (DR), puede activar directamente este proceso6.
Esta propiedad viene determinada por un motivo de aminocidos nico en la cola citoplasmtica denominado dominio de muerte (DD). Los receptores del TNF contienen
un DD que desencadena la apoptosis al reclutar protenas
de adaptacin (dominio de muerte asociado al receptor del
TNF [TRADD] y dominio de muerte asociado con FAS
299
300
SCHWARZ
TABLA 18-1
VAS DE TRANSDUCCIN DE SEAL CRTICAS PARA LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
Va de sealizacin
Molculas de transduccin citoplsmica
Factores de transcripcin
Reguladores negativos
TNF
DR
IL IFN
TCR
SR
TGF- BMP
TRAF, MAPK
TRADD, FADD, caspasa
JAK, STAT
PKC, calmodulina, calcineurina
SR
Smads comunes
NFB, AP-1
Ninguno
STAT
NF-AT, AP-1
SR
Smads especficos de receptores
IkB, Fra-1, Fra-2

IAP
SOCS, PIAS
JNK
SR
Smads inhibidores, Smurfs
AP-1: protena 1 activadora; BMP: protena morfogentica sea; DR: receptor de muerte; FADD: dominio de muerte asociado a Fas; Fra-1: antgeno 1 relacionado con Fos;
Fra-2: antgeno 2 relacionado con Fos; IAP: inhibidores de la apoptosis; IFN: interfern; IB: inhibidor de NFB; IL: interleucina; JAK: cinasas Janus; JNK: cinasa Jun; MAPK:
proteincinasas activadas por mitgenos; NF-AT: factor nuclear de clulas T activadas; NFB: factor nuclear kappa B; PIAS: inhibidores de protenas de STAT activados;
PKC: proteincinasa C; SOCS: supresores de la sealizacin de las citocinas; SR: receptor de los esteroides; STAT: transductor de seal y activador de la transcripcin; TGF-:
factor transformador del crecimiento ; TCR: receptor de la clula T; TNF: factor de necrosis tumoral; TRADD: dominio de muerte asociado con el receptor del TNF; TRAF: factores asociados con el receptor TNF.
TABLA 18-2 RECEPTORES DEL TNF ASOCIADOS

CON ENFERMEDADES ORGANOESPECFICAS
Receptor
del TNF
Sistema orgnico
Proceso de enfermedad
TNFRI
FAS
CD30
CD40
Linfocitos T CD8+
Linfocitos T CD4+
Timocitos
Linfocitos B
RANK
NGFR
NOD2
Osteoclastos
Neuronas
Mucosa intestinal
Autoinmunidad30
Autoinmunidad30
Autoinmunidad31
Sndrome de hiper-IgM
ligado al cromosoma X32
Osteopetrosis33
Neuropata34
Enfermedad de Crohn35,36
tal como Ras, directamente o mediante una cinasa intermedia, como consecuencia directa de la activacin del receptor
de membrana (Fig. 18-1).
Un rea de investigacin activa es el esfuerzo para comprender cmo idnticas seales MAPK en la misma clula,
derivadas de diferentes receptores, pueden producir resultados biolgicos opuestos7. Un ejemplo es la respuesta de clulas neuroendocrinas al factor de crecimiento epidrmico
(EGF) y al factor de crecimiento nervioso (NGF)7. Aunque
ambas seales necesitan Raf (MAPKKK), MEK (MAPKK) y la
cinasa regulada por seal extracelular (ERK) (MAPK), el
EGF sealiza para la proliferacin, mientras NGF sealiza
para la diferenciacin. Hay dos teoras para explicar este
Estmulo inflamatorio
[FADD]) que se asocian con el receptor mediante una unin

DD mutua. En lugar de reclutar MAPK como los TRAF, las
protenas adaptadoras de DD reclutan proteasas de cistena
llamadas caspasas. La unin de las caspasas-8 y 10 resulta en
el procesamiento autoproteoltico y la liberacin de la enzima activa, que media una cascada de escisin de los miembros de la familia y culmina en el procesamiento de la caspasa-3. Una vez que la caspasa-3 est procesada, la apoptosis
es irreversible, ya que esta enzima activa directamente las
DNasas, lipasas, y las proteasas que destruyen la clula. Antes
de la escisin de la caspasa-3, se puede evitar la apoptosis
mediante la sntesis de un inhibidor de las protenas de la
apoptosis (IAP) a travs de las seales dependientes de NFB.
MAPKKK
NIK
MAPKK1/2
MAPKK4/7
MAPKK3/6
IKK1,2
ERK-1,2
JNK-1,2,3
p38 ,,
IB
Elk1, Ets1
Jun
ATF-2
NFB
AP-1
Transduccin de seal de MAPK

La fosforilacin de las protenas es el mecanismo ms utilizado por las clulas para responder a las seales extracelulares. La familia MAPK es responsable de la transduccin de la
mayora de las seales inflamatorias que llevan, finalmente,
a la transcripcin mediada por NFB, AP-1, y el transductor
de seal y activador de la transcripcin (STAT)1. La cascada de fosforilacin consiste en entre tres y cuatro mdulos
de sealizacin dispuestos en pisos en los que MAPK es activado por una cinasa cinasa de MAPK (MAPKK), que a su vez
es activada por una MAP cinasa cinasa cinasa (MAPKKK). La
MAPKKK es, a su vez, activada por una pequea protena G,
Cox-2, iNOS,
IAP, IL-6, IL-8
MMP
TNF, MMP,
IL-2
Hsp27, CREB
Estabilizacin
del mRNA
FIGURA 18-1
Representacin esquemtica de la va de transduccin de seal de la proteincinasa activada por mitgeno (MAPK), responsable de la transduccin de la mayora de las seales inflamatorias que conducen finalmente a la transcripcin mediada por NF-B, AP-1. y STAT. Se
trata de una cascada de fosforilacin que se indica con un estmulo inflamatorio extracelular, y consiste en tres o cuatro mdulos de sealizacin
dispuestos en pisos en los que MAPK es activada por una cinasa cinasa de
MAPK, que a su vez es activada por una cinasa cinasa cinasa de MAPK. Adems de intervenir sobre los genes proinflamatorios, el NF-B interviene en
la transcripcin de su regulador negativo (IB).
fenmeno. La primera es el concepto de charla-cruzada,

que afirma que diferentes vas de sealizacin, como MAPK
y adenosn monofosfato cclico (cAMP), que estn activas de
forma simultnea, pueden interaccionar entre s en algn
punto para producir un efecto que es diferente del que produciran cada uno por separado. El otro mecanismo es la
duracin de la seal. La actividad MAPK est regulada negativamente por las proteinfosfatasas que desfosforilan las cinasas. Por lo tanto, el intervalo de tiempo desde que los MAPK
se fosforilan hasta que se desfosforilan puede controlar la
fuerza de la seal y, finalmente, la respuesta biolgica.
Transduccin de la seal del NFB

El NFB es un factor de transcripcin que, inicialmente, se
describi como una protena especfica de la clula B que se
une a un motivo corto de la secuencia de DNA localizado en
el potenciador de la cadena ligera de las inmunoglobulinas8. Posteriormente, se descubri que se expresaba prcticamente en todos los tipos de clulas y que est implicado
en la transcripcin de un amplio grupo de genes9. NFB
consta de una familia de protenas (llamada Rel) que comparte un dominio de homologa Rel. Esta regin interviene
en la dimerizacin y en la unin al DNA del factor de transcripcin. La forma ms ubicua de NFB es un heterodmero de RelA (p65) y NFB1 (p50), pero se sabe que existen
casi todas las combinaciones de hetero y de homodmeros.
Se cree que a travs de estas distintas combinaciones, se deriva la especificidad de gen diana. Entre stos se encuentran
genes que se sabe que desempean un papel fundamental
en las enfermedades reumticas, incluyendo citocinas como
el TNF, IL-1, IL-6; molculas de adhesin como las molculas de adhesin intercelular-1 (ICAM-1), la molcula
de adhesin vascular 1 (VCAM-1), y la E-selectina; oxigenasas, como la sintetasa inducible del xido ntrico (iNOS) y
COX2; y metaloproteasas de matriz (MMP). Adems, la eficacia del cido acetilsaliclico, los compuestos de oro, la sulfasalazina, y los corticoides en el tratamiento de la AR se ha
atribuido a sus efectos inhibidores sobre el NFB.
La regulacin fundamental del NFB se produce mediante modificaciones postraduccionales por fosforilacin y
protelisis. En las clulas en reposo, el NFB est secuestrado en el citoplasma por protenas denominadas inhibidor
del NFB (IB). Esta familia de protenas se caracteriza por
dominios repetidos de tipo anquirina comunes, que se
unen al NFB de una manera que enmascara la localizacin
nuclear (NLS). Tras la seal apropiada (p. ej., TNF), se produce la activacin del factor de transcripcin a travs de una
degradacin proteoltica inducida por seal del IB en el
citoplasma, lo que libera NFB para que se transloque al
ncleo. Las protenas crticas de tipo MAPKKK en esta va
son las cinasas IB (IKK1,2), que fosforilan directamente al
IB para desencadenar la ubicuitinacin y degradacin por
el proteosoma10. Aunque la verdadera MAPKK que fosforila
las IKK en respuesta al TNF todava no se ha determinado,
se han identificado varias cinasas de la parte superior de la
va, incluyendo la protena de interaccin con el receptor
(RIP), la cinasa de induccin del NFB (NIK) y la MEKK-1.
La fosforilacin del NFB es tambin importante en la regulacin de esta va. La actividad transcripcional de NFB es
estimulada tras la fosforilazin de la subunidad p65 por la
proteincinasa A (PKA)11. Esta fosforilacin en necesaria
301
para la asociacin eficiente con el coactivador transcripcional CBP/p300 y la actividad transcripcional elevada.
La sealizacin del NFB est negativamente autorregulada por la induccin de tres genes diana diferentes del
NFB, IB, IAP y A20. Uno de los primeros genes transcritos por NFB tras la translocacin nuclear es el IB12. Este
IB resintetizado entra en el ncleo, se une al NFB, y lo
recoloca nuevamente en el citoplasma, extinguiendo as la
actividad NFB13. Como se describi previamente, la transcripcin mediada por NFB de los genes IAP es necesaria
para proteger las clulas de la apoptosis inducida por el
TNF a travs de la inhibicin de las caspasas14. De manera
similar, la transcripcin de A20 mediada por el NFB tambin es necesaria para la infrarregulacin de las respuestas
del TNF, incluyendo la apoptosis15. Aunque el mecanismo
de la actividad A20 no est claro, existen datos de que
desempea un papel en la inactivacin del complejo IKK.
La prdida in vivo de estas vas de retroalimentacin negativas tiene consecuencias graves, como se observa en el fenotipo embrionario letal de los ratones knockout ReIA16 y de
IKK-217 y del enanismo y la emaciacin posnatal observada
en los ratones knockout RIP18 y A2015. Se ha observado tambin que la inflamacin crnica de la sinovial de la AR se
asocia con una actividad del NFB constitucional19.
Transduccin de seal de AP-1

Aunque AP-1 es una va de seal distinta a NFB, se activa
por muchas de las mismas seales e interviene en un perfil
de expresin gnica similar. As, AP-1 es tambin un regulador fundamental en las respuestas inflamatorias que controlan las enfermedades reumticas. El factor de transcripcin de AP-1 se compone tambin de familia de protenas
que se subdivide en dos grupos: Jun (c-Jun, Jun B, Jun D) y
Fos (c-Fos, Fos B, Fra-1, Fra-2)20. Estructuralmente, las protenas AP-1 tienen dos dominios caractersticos, un dominio
bsico para la transactivacin, y un dominio de cremallera
de leucina para la dimerizacin y la unin del DNA, lo que se
conoce como bZIP. Estos motivos son compartidos tambin
por el factor-2 de la activacin de la transcripcin (ATF-2),
que puede heterodimerizar con Jun. Aunque los complejos
AP-1 se pueden unir al DNA como homodmeros de Jun, los
heterodmeros Jun-Jun, y Jun-Fos, el AP-1 prototpico es un
heterodmero c-Jun/c-Fos. Tres vas MAPK distintas, la ERK,
cinasas N-terminales Jun (JNK) y las cinasas p38, activan
AP-1. Las ERK son activadas por mitgenos y por factores de
crecimiento a travs de una va dependiente de Ras, y las
cinasas JNK y p38 son activadas en respuesta a las citocinas
proinflamatorias y al estrs celular (p. ej., metabolitos de oxgeno reactivos, luz ultravioleta, calor, y shock osmtico).
Basndose en estos estmulos, las cinasas JNK y p38 se han
denominado proteincinasas activadas por estrs (SAPK).
Los MAPK activan la va del AP-1 por dos mecanismos distintos. En primer lugar, fosforilan directamente c-Jun y ATF-2,
que aumentan mucho su actividad transcripcional al permitir una asociacin eficiente con CBP/p300 y el complejo de
la polimerasa II del RNA. Tambin sealizan para la sntesis
de novo de c-Fos. Este c-Fos se une con el c-Jun fosforilado
para generar el factor de transcripcin AP-1 que es el responsable de la induccin de los genes de respuesta inflamatoria. La regulacin negativa de la va AP-1 es tripartita, lo
que implica la desfosforilacin de las MAPK, la protelisis
302
SCHWARZ
de c-Fos, y la sntesis de novo de antgenos relacionados con

Fos (Fra-1 y 2). Despus de su sntesis, Fra-1 y 2 se unen a
Jun para hacer un complejo del AP-1 unido a DNA, pero debido a que carecen del potente dominio de transactivacin
de c-Fos, actan como inhibidores de la transcripcin.
Transduccin de seal del factor nuclear
de la clula T activada
El descubrimiento de la va de sealizacin del factor nuclear
de la clula T activada (NF-AT) fue la culminacin de una
intensa investigacin para comprender el mecanismo molecular de la actividad de la ciclosporina/FK506 y las seales
derivadas del receptor de la clula T independientes del
Ca2+ y de la proteincinasa C (PKC)21. Estos estudios revelaron que la activacin de PKC lleva a la expresin de c-Fos y
a la actividad AP-1 inducible. La movilizacin de Ca2+ activa
la fosfatasa de la calcineurina dependiente de calmodulina,
que funciona para desfosforilar NF-AT en el citoplasma de las
clulas en reposo. Este paso sensible a ciclosporina/FK506
permite al factor de transcripcin activo translocarse al ncleo, donde se une con su sitio de unin afn del DNA, que
suele estar adyacente a un sitio de unin de AP-1. Como un
complejo, NF-AT y AP-1 cooperan para mediar la transcripcin de una gran cantidad de genes diana que son crticos
para la respuesta mediada por el antgeno y el receptor de
los fragmentos cristalizables (Fc). Esta activacin est autorregulada por la protelisis de c-Fos, como se describi previamente, y la actividad nuclear de JNK, que fosforila
NF-AT, recolocndolo de nuevo en el citoplasma22.
Estudios posteriores han observado que NF-AT es una familia de factores de transcripcin que estn codificados al
menos por cuatro genes (NF-AT 1-4). Aunque hay isoformas especficas de clulas inmunitarias, NF-AT se expresa
tambin de forma ubicua para activar un gran grupo de
genes. Es interesante destacar que tambin se ha visto que
NF-AT es un represor del crecimiento del cartlago celular y
de su diferenciacin, y que puede ser un regulador crtico
de los cambios que se observan en la artrosis23.
Transduccin de seal de STAT

Los interferones y las interleucinas son citocinas crticas
producidas para orquestar una respuesta inmunitaria protectora contra los patgenos virulentos y los tumores. Como
estos factores se unen a distintos tipos de receptores, se apoyan mucho en las vas de los transductores de seal y activadores de la transcripcin (STAT) para mediar sus respuestas24. Los STAT son una familia muy conservada de
protenas de las que se conocen siete homlogos en mamferos, y la familia contiene tres dominios funcionales. El
C-terminal contiene el dominio de transactivacin, y el que
se une al DNA est en el centro de la molcula. El rasgo
caracterstico de STAT es su dominio de homologa Src 2
(SH2), que es un motivo de protena que se une especficamente a los residuos fosforilados de la tirosina. El dominio
STAT SH2 funciona al unirse al receptor activado tras el
ligamiento a la citocina. Esta activacin se produce mediante la fosforilacin por una nueva familia de tirosincinasas
citoplasmticas, llamadas cinasas Janus (JAK). JAK se une
especficamente a los dominios intracelulares de las cade-
nas de sealizacin del receptor de citocinas y cataliza la fosforilacin inducida por un ligando de stas y del receptor,
generando los lugares de unin de STAT. Depus, la fosforilacin de STAT sobre los residuos de tirosina activadores
lleva a la formacin de homo y heterodmeros de STAT, que
rpidamente se translocan al ncleo para intervenir en la
transcripcin de los genes diana.
La regulacin negativa de la va de STAT est mediada
por mecanismos comunes, como internalizacin y desfosforilacin del receptor. Tambin est regulada por disminucin de forma especfica mediante la sntesis de novo de inhibidores de la va: supresores de las seales de las citocinas
(SOCS) e inhibidores de las protenas de los STAT activados
(PIAS). La familia SOCS consiste en ocho protenas: SOCS1
a SOCS7 y CIS, cada una de las cuales contiene un dominio
SH2 central y una caja C-terminal SOCS25. Los SOCS son genes diana de STAT que funcionan en una asa de retroalimentacin negativa al ocupar un sitio de unin de STAT en
el receptor de la citocina y evitar que contine la activacin.
Las protenas SOCS funcionan tambin para dirigir una respuesta a una citocina particular cuando la clula est en
presencia de otras citocinas. Por ejemplo, las respuestas T
colaboradoras tipo 1 (Th1) estn mediadas, en parte, por la
induccin del IFN- de SOCS-1 mediante la va de STAT-1,
que se une al receptor de IL-4 inhibiendo la seal a travs
de STAT-6 y evitando las respuestas Th226. Los PIAS funcionan mediante la asociacin con los dmeros STAT fosforilados y evitan la unin del DNA24.
Transduccin de seal del receptor
de esteroides
La familia de los factores de transcripcin del receptor de
esteroides, que incluye a los receptores de las hormonas sexuales (p. ej., estrgenos y andrgenos) y los receptores de
los glucocorticoides (las dianas del tratamiento esteroideo),
media una seal de transduccin muy sencilla que carece
completamente de molculas intermedias. Debido a que los
esteroides son hidrofbicos y pueden difundir con facilidad
a travs de las membranas, el ligamiento del receptor se puede producir en el ncleo, lo que desencadena una unin inmediata al DNA y la transactivacin. En el caso de las enfermedades inflamatorias, las funciones inhibitorias de los
receptores de esteroides quizs son ms importantes que su
actividad transcripcional. Esta inhibicin se produce a
travs de dos mecanismos. En primer lugar, tras la unin del
ligando, los receptores de esteroides pueden inhibir otros
factores de transcripcin (p. ej., NFB) a travs de una interaccin directa27. Inhiben tambin la transcripcin a travs
de un proceso conocido como aplastamiento, por el que
los receptores de esteroides ocupan una gran proporcin
de los coactivadores disponibles, los complejos CBP/p300 y
RNA polII, creando as una escasez para otros factores de
transcripcin.
La seal de los receptores de esteroides est regulada por
disminucin fundamentalmente, por la protelisis de los
receptores y por la sntesis de novo de receptores de los esteroides con un potencial de transactivacin limitado. Como
ejemplo, los efectos de los estrgenos se manifiestan casi
completamente por el receptor alfa de los estrgenos
(ER). Un gen diana de ER es ER, que acta como un
inhibidor dominante eficiente de la actividad transcripcio-
nal de ER en las clulas en las que se expresan ambos receptores28. Por lo tanto, esta va est tambin estrechamente controlada en un bucle autorregulador.
Transduccin de seal
por la superfamilia de TGF-

Tras el establecimiento de un conocimiento concreto de la
transduccin de seal proinflamatoria/catablica, que se produjo en la dcada de 1990, una nueva corriente de investigacin se ha centrado en entender los acontecimientos de la
transduccin de seal que intervienen en la regeneracin
tisular y en su reparacin. Basndose en las citocinas y en las
vas de transduccin de seal implicadas, ha quedado claro
que los procesos de regeneracin y de reparacin son, fundamentalmente, una recapitulacin del desarrollo embrionario
a nivel tisular. En lo que respecta a las clulas mesenquimales
y a la reparacin del tejido esqueltico, la superfamilia del factor de transformacin del crecimiento (TGF-) protena
morfognica del hueso (BMP) se ha definido como fundamental en este proceso. Dos de sus miembros (BMP-2 y
BMP-7) tienen ya uso clnico para facilitar la curacin de las
fracturas y la fusin de la columna.
El primer miembro de la superfamilia, TGF-1, se descubri a principios de la dcada de 198029. Actualmente, hay
ms de 30 miembros de vertebrados conocidos, y muchos
de ellos tienen sus homlogos invertebrados. La sealizacin TGF- desempea un papel crtico en el desarrollo y la
homeostasis. Los ligandos de TGF- y de BMP desencadenan la seal unindose a un heterodmero transmembrana
compuesto por un receptor de tipo I y de tipo II. Las subunidades de ambos receptores son receptores de cinasa de
serina-treonina. Despus de la unin de los ligandos, el
receptor de tipo II fosforila al receptor de tipo I. Esto activa
su dominio cinasa y da lugar a la fosforilacin de los factores
de transcripcin unidos que se conocen como Smads asociados al receptor (Smads 2 y 3 para el TGF-, Smads 1, 5 y
8 para BMP). Esta seal permite que los Smads asociados al
receptor se disocien para unirse al Smad comn (Smad 4),
que desencadena entonces que el complejo heteromrico
se desplace al ncleo donde se une a su secuencia afn de
DNA. Al igual que NF-AT, la transcripcin por Smad est
mediada, casi siempre, por la cooperacin con otros factores de transcripcin (p. ej., AP-1, ATF-2). Esto se puede
lograr mediante la activacin directa de MAPKKK cinasa
asociada al receptor TGF- (TAK), lo que da lugar a la activacin de IKK, JNK y p38.
Dos de los genes diana activados por la sealizacin
de TGF- y BMP son los Smads inhibitorios, Smad-6 y
Smad-7. Estas protenas contienen el dominio de unin del
receptor pero carecen del dominio de fosforilacin de los
Smads asociados al receptor. Por lo tanto, actan como
dominantes negativos al unirse al receptor independientemente de su estado de activacin, y evitan la fosforilacin de
los Smads asociados al receptor. Tambin son regulados negativamente por la induccin de las ligasas de la E3-ubicuitina, Jab-1, Roc-1 y los factores reguladores de la ubicuitina
Smad (Smad Ubiquitin Regulatory Factors Smurfs), que intervienen en su protelisis.
Otro componente elegante de esta va es el mecanismo
por el que seales opuestas en las clulas se evitan por la
competicin directa del Smad 4. As, en las clulas madre
303
mesenquimales, la seal de TGF- para la proliferacin

evita una posterior seal de BMP para la diferenciacin al
consumir el Smad 4 citoplasmtico en los complejos Smad
especficos del receptor de TGF-, y viceversa.
Conclusiones
El conocimiento de las vas de transduccin de seal implicadas en la inflamacin y en la inmunidad ha proporcionado una base bioqumica para la etiologa de las enfermedades reumticas. Con esta informacin comprendemos ahora
cmo se produce la sobreactivacin o la inhibicin defectuosa de receptores selectivos, cinasas, y de factores de transcripcin que pueden convertir una respuesta inmunitaria o
inflamatoria normal en un estado de enfermedad crnica.
Adems, se han identificado las dianas de intervencin, y la
promesa de un diseo racional de frmacos ha dado sus frutos. Conforme se sigan llenado las lagunas en nuestro conocimiento de la transduccin de seales, y se hagan nuevos
avances en el desarrollo de frmacos, es probable que nuestra capacidad para tratar a los pacientes tambin mejore de
forma significativa. Desde este abordaje podremos ver tambin el desarrollo de los primeros tratamientos diseados
para la reparacin y la regeneracin tisular.
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Factor reumatoide
HELEN TIGHE DENNIS A. CARSON
os factores reumatoides (RF) son autoanticuerpos dirigidos contra determinantes antignicos sobre el fragmento cristalizable (Fc) de las molculas de inmunoglobulinas G (IgG) (Fig. 19-1). Aunque los RF, generalmente, se
han asociado con la artritis reumatoide (AR), pueden estar
presentes en personas normales (especialmente, tras una
exposicin antignica) y estn elevados en una proporcin
de pacientes con otras enfermedades, incluyendo enfermedades reumticas, infecciones virales, enfermedades
inflamatorias agudas y crnicas, y enfermedades linfoproliferativas, como la leucemia linfoctica crnica, la macroglobulinemia de Waldenstrm y la crioglobulinemia mixta1-7.
Muchas de estas patologas se asocian tambin con hipergammaglobulinemia, lo que es indicativo de una activacin
policlonal de los linfocitos B, o de la presencia de inmunocomplejos circulantes. Los RF asociados con AR son, generalmente, especficos para la IgG humana y son de mayor afinidad. Incluyen no slo RF IgM, sino tambin RF IgG, IgA e
IgE. Por el contrario, los RF asociados con otras enfermedades son, con frecuencia, de menor afinidad, generalmente
del isotipo IgM, y son poliespecficos (Tabla 19-1).
Incidencia de factor reumatoide

La Tabla 19-2 es una lista parcial de enfermedades en las
que se ha descrito una incidencia aumentada de RF. La
incidencia exacta de RF en una poblacin depende del sistema de anlisis y del ttulo elegido para separar los receptores negativos de los positivos. Los ttulos de RF en una
poblacin, si se miden por una prueba de aglutinacin con
clulas de carnero sensibilizadas o por una prueba de fijacin con ltex, generalmente se comportan como una variable continua, pero son distintos entre diferentes grupos
tnicos2,3,8. Con la edad, aumenta tanto el porcentaje de
personas con un ttulo determinado como el ttulo medio
de la poblacin9. Algunos estudios han demostrado que la
prevalencia de RF y de otros autoanticuerpos en la poblacin general tiende a disminuir despus de los 70 a 80
aos8. Este descenso puede tener relacin con un aumento
de la mortalidad entre los pacientes con autoanticuerpos
positivos.
En la mayor parte, pero no en todas las patologas reumticas, los ttulos de RF son ms bajos que en la AR. Por
lo tanto, la especificidad de la reaccin del RF para la AR
aumenta con el ttulo en suero3. En la dilucin del suero en
la que el 95% de la poblacin ser RF negativa, el 70% de
los pacientes con AR (diagnosticados por otros criterios)
sern positivos para el RF por la aglutinacin con ltex. Este
nmero aumenta al 90% cuando se usa una prueba ms
sensible como ELISA10. El resto de los pacientes se consideran seronegativos, es decir, que tienen ttulos de RF que
caen dentro del rango normal. Algunos de estos ltimos

sueros, especialmente en pacientes con artritis reumatoide
juvenil, pueden contener RF IgM8,11,12, que son RF IgM cuya
deteccin viene enmascarada por IgG agregada de forma
no especfica en sueros tratados de forma inadecuada o por
inmunocomplejos especficos. Unos pocos tienen RF IgG
en ausencia de IgM. Algunos pacientes seronegativos, en
pruebas repetidas, se convierten en seropositivos. Aunque
los ttulos elevados de RF se suelen asociar con la AR, la elevacin de ms de un isotipo de RF, especialmente en la articulacin, se considera muy especfica de AR y rara vez se observa en otras enfermedades reumticas10. Los RF IgG son
abundantes en el suero, y especialmente en los lquidos sinoviales, de muchos pacientes con AR grave13-15. Adems, la
presencia de FR IgA en pacientes con AR se asocia con una
enfermedad rpidamente progresiva, ms grave y con erosin sea, y tanto el RF IgG como IgA se asocian con manifestaciones sistmicas como vasculitis9,16-19. La presencia de
RF IgE, medido con ELISA, se correlaciona tambin con
manifestaciones extraarticulares de la AR9,10,20. En general,
la especificidad del RF para el diagnstico de la AR est
aumentada si se demuestra una prueba positiva para RF en
dos o ms veces consecutivas, un ttulo elevado, la reactividad tanto para IgG humana como de conejo, y la asociacin
con isotipos IgM, IgG e IgA. Las determinaciones seriadas
de RF IgM se correlacionan modestamente con la actividad de la enfermedad, pero son menos tiles que la velocidad de sedimentacin globular (ESR, erythrocyte sedimentation rate) o la determinacin de la protena C reactiva en
este respecto21.
Un porcentaje variable de pacientes adultos con AR, que
en la experiencia del autor no representan ms del 10% del
total, siguen siendo seronegativos por los criterios habituales. Estos pacientes suelen tener una sinovitis ms leve que
los pacientes seropositivos y rara vez desarrollan una artritis
reumatoide extraarticular, lo que puede implicar un papel
del RF en la patogenia12. Adems, los pacientes asintomticos con ttulos elevados de forma mantenida de RF tienen
un riesgo aumentado de desarrollar AR, lo que sugiere que
una disregulacin de la produccin de RF es un factor predisponente en el desarrollo de la AR22. No obstante, aunque
la expresin elevada del RF puede tener efectos significativos sobre la regulacin inmunitaria a travs de la produccin de inmunocomplejos y de la activacin del complemento, su ausencia en pacientes con AR seronegativa va en
contra de que sea un factor causal de la enfermedad articular. Esto viene apoyado tambin por el hallazgo de ttulos
elevados de RF en otras enfermedades, por ejemplo, la infeccin congnita por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en el que los nios no manifiestan una enfermedad reumtica clnica a pesar de la presencia de RF IgA
circulante en el 50% de los casos6.
305
306
TIGHE
Factor reumatoide
TABLA 19-1 COMPARACIN DE LOS FACTORES REUMATOIDES DE LAS CLASES DE INMUNOGLOBULINAS M

Y DE LAS INMUNOGLOBULINAS G
Propiedad
Factor reumatoide IgM
Factor reumatoide IgG
Valencia efectiva para IgG

Afinidad intrnseca para antgeno (l/mol)
Aglutinacin de partculas de ltex recubiertas de IgG
Potenciacin de la unin a los agregados de IgG
Constantes de sedimentacin habituales con ultracentrfuga
Autoasociacin
Unin a IgG tras el tratamiento con agentes reductores
Unin a IgG tras el tratamiento con pepsina
5
104-106
Fuerte
Marcada
19S-22S
No
Disminuida
Disminuida
2
104-106
Dbil
Moderada
10S-18S
S
Igual
Igual o aumentada
TABLA 19-2
ENFERMEDADES FRECUENTEMENTE ASOCIADAS CON EL FACTOR REUMATOIDE
Enfermedades reumticas
Infecciones virales
Infecciones parasitarias
Infecciones bacterianas crnicas
Neoplasias
Otros estados hiperglobulinmicos
Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conjuntivo,
sndrome de Sjgren
Sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), mononucleosis, hepatitis, gripe, y muchos otros; tras
la vacunacin (puede producir ttulos falsamente elevados de anticuerpos antivirales)
Tripanosomiasis, kala-azar, malaria, esquistosomiasis, filariasis, etc.
Tuberculosis, lepra, frambesia, sfilis, brucelosis, endocarditis bacteriana subaguda, salmonelosis
Enfermedades linfoproliferativas
Prpura hipergammaglobulinmica, crioglobulinemia, enfermedad heptica crnica, sarcoidosis, otras
enfermedades pulmonares crnicas
Propiedades inmunoqumicas
del factor reumatoide
H+3N
+H3N
Fc
ESPECIFICIDAD ANTIGNICA
Varios estudios han analizado la especificidad antignica de

los RF derivados de pacientes con AR y la han comparado
con la de voluntarios normales inmunizados y con RF IgM
monoclonales de pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrm. La especificidad para las subclases IgG/2/4 (llamada especificidad Ga) se asociaba con RF derivados de todas las fuentes. En comparacin, los RF de los pacientes con
AR estaban relativamente enriquecidos para la reactividad
con IgG37,23. Adems, los RF derivados de la sinovial reumatoide muestran una mayor actividad de unin con IgG3 que
los RF sricos, que reaccionan, fundamentalmente, con las
subclases IgG1/2/417. En consecuencia, la especificidad de
unin a IgG3 de los RF parece estar relativamente asociada
con la enfermedad. El determinante antignico reconocido
por los RF IgM parece localizarse, fundamentalmente, en la
porcin Fc de la molcula de IgG, tanto en los dominios
CH2 como CH322-25 (vase Fig. 19-1). Los anlisis de la estructura cristalina de un complejo de un RF sinovial de AR con
la porcin Fc de la IgG confirma los contactos con la hendidura CH2/CH3. Este estudio demuestra tambin que la proporcin de fragmentos Fab con respecto a Fc dentro del
cristal es de 2:1, lo que implica que la IgG monomrica puede tener una unin cruzada con dos molculas de RF26,27.
Hace unos aos se descubri que los pacientes con AR
tenan un nmero de residuos de galactosa significativamente menor en su Fc de IgG en comparacin con controles sanos de la misma edad28, como consecuencia de una disminucin de la actividad de la galactosiltransferasa de las
clulas B29. La falta de residuos terminales de galactosa al
principio de la enfermedad se asocia con un peor pronsti-
Fab
VH
C
CH1
CH2
CH3
Cadena H
COO
COO
Pepsina
Papana
+H3N
+H3N
FIGURA 19-1
Estructura de una molcula de la inmunoglobulina G (IgG) de la subclase G1 conteniendo cadenas ligeras . Los antgenos
que reaccionan con el factor reumatoide (RF) estn en la regin del fragmento cristalizable (Fc).
co30. No obstante, en distintos casos, las diferencias de glucosilacin en las IgG no han tenido efecto en la unin de los
RF IgM, pueden aumentar la unin de los RF (especialmente los de alta afinidad), o reducir la solubilidad del complejo
inmunitario31-33. Los pacientes con AR se diferencian de forma significativa de los controles en lo que respecta a la galactosilacin de los anticuerpos IgG2, menos en los anticuerpos
IgG1 e IgG4, y en nada en los IgG334. El defecto en las subclases IgG1/2/4 es intrigante, ya que la especificidad an-
tignica Ga para el RF se asocia tambin con las mismas subclases35. Debido a que algunos RF secretados por las clulas
sinoviales reaccionan preferentemente con IgG37,36, es posible que la IgG3 deficiente en galactosa sea producida por los
pacientes con AR, pero eliminada de forma preferente de la
circulacin en complejos con el RF. Los RF IgG del lquido
sinovial muestran una unin elevada a los fragmentos Fc desgalactosidados37. Por el contrario, se ha descrito que los RF
IgG sricos y determinados RF IgG monoclonales necesitan
hidratos de carbono intactos para la unin37,38.
CINTICA DE LA INTERACCIN DEL FACTOR
REUMATOIDE CON IgG
La afinidad del RF por la IgG depende del origen del RF.

Los RF IgM monoclonales aislados de pacientes con crioglobulinemia mixta o con trastornos linfoproliferativos, o
de donantes normales inmunizados, tienden a tener unas
afinidades bajas en el rango de kD = 104 a 105 M39-41. Por el
contrario, los pacientes con AR producen una mayor proporcin de RF IgM que reaccionan con mayor avidez con la
IgG humana (kD = 107 M)39,42,43. No obstante, incluso los RF
de menor afinidad pueden producir complejos estables con
IgG en condiciones adecuadas. En los RF IgM multivalentes, esto se produce cuando el antgeno IgG se agrega. Aunque cada antgeno-anticuerpo individual ligado en forma
de agregado IgM-IgG, probablemente, tiene una energa
insuficiente para proporcionar un complejo de larga duracin, la suma total de mltiples interacciones produce una
estructura estable44.
Los RF IgG tienen unas propiedades cinticas nicas que
los distinguen de todos los dems anticuerpos. Los determinantes antignicos contra los que se dirigen se encuentran
en la propia molcula del anticuerpo. De hecho, los RF IgG
se pueden autoasociar y formar complejos inmunitarios en
ausencia de un antgeno exgeno45-47. La capacidad del RF
IgG para formar complejos de alto peso molecular depende, probablemente, de la concentracin y de la afinidad del
autoanticuerpo y de la proporcin de RF IgG con respecto
a la IgG normal. El RF IgM puede, adems, aumentar la formacin de complejos que contienen RF IgG por unin cruzada de los IgG agregados de forma reversible.
Estmulos para la sntesis
del factor reumatoide

Hay, al menos, tres tipos de estmulos que, potencialmente,
pueden desencadenar las sntesis activa de RF en los adultos
normales. Son: 1) la inmunizacin con complejos de antgeno-anticuerpo durante las respuestas inmunitarias
anamnsicas48-50; 2) la activacin de clulas B policlonales51,52, y 3) la infeccin viral crnica53-55.
Los experimentos de transferencia adoptiva han puesto
de manifiesto las necesidades celulares para la induccin de
la sntesis de RF durante las respuestas inmunitarias secundarias murinas48,56. La produccin ptima de RF necesita de
la presencia de clulas T sensibilizadas a los antgenos especficos que se administran, as como anticuerpos frente al
antgeno. Las clulas B precursoras de RF pueden proceder
de ratones no inmunizados o deficientes en clulas T. Es importante destacar que el RF producido durante las respuestas inmunitarias secundarias se dirige contra el isotipo IgG
307
que es dominante en el complejo antgeno-anticuerpo.

Estos resultados son explicables por la capacidad de las clulas B que expresan RF de presentar antgenos inmunocomplejos a los linfocitos T colaboradores especficos de antgeno. Durante las respuestas inmunitarias secundarias, los
complejos antgeno-anticuerpo son captados y procesados
por los linfocitos B precursores del RF, as como por clulas B antgeno-especficas57,58. Posteriormente, aparecen
pptidos derivados de los antgenos sobre la superficie celular en asociacin con las molculas de histocompatibilidad
de clase II. Al contrario que los anticuerpos, los receptores
antignicos de los linfocitos T (p. ej., los receptores de la
clula T [TCR]) reconocen a los pptidos pequeos lineales asociados con las molculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) de la superficie celular. Cuando las clulas B que expresan RF presentan los pptidos antignicos derivados de los complejos inmunitarios, los linfocitos T especficos de antgeno pueden desencadenar la
produccin de RF. Este fenmeno es una forma de reconocimiento ligado, en tanto en cuanto el linfocito T colaborador y el linfocito B que expresa el RF reconocen diferentes
antgenos. La frecuencia de clulas precursoras del RF en el
bazo del ratn es muy alta y se puede acercar a la frecuencia
de clulas que producen anticuerpos especficos49.
La produccin de RF est inducida durante el curso de
muchas enfermedades inflamatorias agudas y crnicas59,60.
Los RF IgM predominan en la mayor parte de estas patologas, pero los RF IgG se producen en ocasiones. Al igual que
en los modelos experimentales, la produccin sostenida de
RF suele depender de la presencia continua de estmulos inmunolgicos. Un ejemplo bien estudiado es la endocarditis
bacteriana subaguda, en la que la eliminacin de las bacterias por los antibiticos lleva al posterior descenso del ttulo
de RF59,60. Con unas pocas excepciones, las enfermedades
no reumticas y los modelos animales asociados con la induccin de RF se caracterizan por niveles elevados de complejos inmunitarios que no contienen RF, por una elevacin
difusa de las inmunoglobulinas sricas, o ambos, lo que indica una activacin policlonal de los linfocitos.
La induccin experimental de la enfermedad injerto
contra husped se ha observado que estimula la produccin
de distintos autoanticuerpos, incluyendo RF, por parte de
las clulas B del husped61,62. En este modelo, las clulas T
del donante que reaccionan con las molculas MHC de clase II del husped proporcionan una ayuda de clulas T a
una poblacin de linfocitos B autorreactivos. Los estudios
de ratones transgnicos que expresan autoanticuerpos polirreactivos de baja afinidad muestran de forma similar que
dichas clulas B son hiperrespondedoras a la ayuda de clulas T alognicas, lo que da lugar a la secrecin de autoanticuerpos en ausencia de antgeno exgeno aadido63.
Se ha enfatizado la importancia potencial de la activacin
de los linfocitos B policlonales en la induccin de la produccin de RF en humanos51,52. Los activadores de los linfocitos B policlonales son mitgenos que estimulan los linfocitos para que secreten inmunoglobulinas en ausencia de
una estimulacin antignica especfica. Estn ampliamente
distribuidos, e incluyen protenas y lipopolisacridos bacterianos, componentes de los micoplasmas y determinados
virus como el de Epstein-Barr (EBV). Los linfocitos de muchos adultos humanos normales liberarn RF IgM de baja
afinidad tras la estimulacin mitognica por el EBV51. Estos
RF expresan, generalmente, los principales idiotipos con
308
TIGHE
Factor reumatoide
reactividad cruzada que se encuentran en la macroglobulinemia de Waldenstrm con actividad de autoanticuerpo

IgG, y pueden derivar tambin del subgrupo menor de linfocitos B que expresan el antgeno CD564.
Los RF podran ser inducidos por los eptopos de reactividad cruzada sobre los antgenos extraos, aunque esto
nunca se ha demostrado experimentalmente. El virus del
herpes simple y el citomegalovirus codifican receptores del
Fc sobre las clulas infectadas. Por consiguiente, la produccin de RF puede ser parte de una respuesta antiidiotpica
contra el anticuerpo del receptor viral Fc53. Son cada vez
ms los datos que apoyan un papel de la infeccin por el
virus de la hepatitis C (HCV), tanto en la crioglobulinemia
mixta tipo II (MC) como en determinados subtipos de linfomas no hodgkinianos de clulas B (NHL)54,65-67. La MC es
una vasculitis sistmica que se caracteriza por la presencia
en el suero de una Ig monoclonal crioprecipitable con actividad RF. La MC evoluciona con frecuencia en un NHL67a.
El uso de cadena pesada variable/diversidad/unin (VDJ) y
el emparejamiento de la cadena ligera y pesada tanto en la
MC como en el NHL muestra similitudes importantes a las
que usan los RF, as como los anticuerpos anti-HCV E265,66,68.
Esto, junto con la demostracin de que el HCV se une a
CD81, una molcula que puede interaccionar con las molculas de sealizacin de las clulas B, CD19 y CD21, puede
ser una pista importante para las anormalidades de las clulas B asociadas con esta infeccin55.
Base gentica
La pregunta de qu genes particulares heredados de la
regin variable de la inmunoglobulina (V) codifican los
anticuerpos en situaciones de enfermedad y en personas
normales, y de si tienen una configuracin de lnea germinal o si estn somticamente mutados, ha preocupado a los
investigadores durante un gran nmero de aos. Se ha asumido que una relativa escasez de mutaciones puntuales
somticas es el reflejo de la activacin no especfica de los
linfocitos B policlonales, mientras que las mutaciones somticas suelen indicar la seccin por el antgeno.
Hasta hace poco, nuestro conocimiento sobre la estructura y las especificidades de los RF se basaban, fundamentalmente, en los RF IgM monoclonales aislados de pacientes
con MC o con otras enfermedades linfoproliferativas descritas previamente6,69-75. Casi el 10% de la IgM monoclonal
de pacientes no emparentados con MC o con macroglobulinemia de Waldenstrm tienen actividad de anticuerpos
anti-IgG76. Estos RF suelen estar codificados por un grupo
restringido de genes de la regin V en la lnea germinal o
cerca de la configuracin de sta, y como tales, tienen especificidades idiotpicas restringidas con un alto porcentaje
que expresa bien los idiotipos 17.109 o 6B6.6, que son marcadores del subgrupo de genes humanos V325 o V328,
respectivamente40,76-78. Los genes de cadena ligera se asocian
preferentemente con los miembros de las familias de los
genes de cadena pesada VH1 y de VH4, respectivamente76,78a.
Estos autoanticuerpos naturales tienen una baja afinidad
por la IgG humana (kD = 10-4 a 10-5 M)39,40, tienden a ser
producidos por una subpoblacin de linfocitos B CD5+, que
generalmente son poliespecficos, y que reaccionan con
una gran variedad tanto de autoantgenos como de antgenos extraos39,40,79-81.
Las clulas B capaces de producir RF IgM estn presentes

en la periferia de las personas normales. Estos RF pueden
estar codificados por la lnea germinal y tienden a ser
poliespecficos, con reactividad cruzada con una gran variedad de otros antgenos79,82. El RF se produce tras la inmunizacin secundaria o infeccin, y necesita de la presencia
tanto del antgeno que forma inmunocomplejos como de
clulas T especficas para el antgeno presente en el complejo inmunitario48,49,56,83. No obstante, en contraste con los
pacientes con AR, la produccin de RF en las personas normales es transitoria y est regulada. Estos RF fisiolgicos
estn codificados, predominantemente, por las cadenas
ligeras V3 y por las regiones de los genes VH1, VH3 o VH4,
de forma similar a lo que ocurre en los RF IgM derivados de
los pacientes con MC84. Las lneas secretoras de RF IgM de
los pacientes que sufren una inmunizacin secundaria han
sufrido una extensa mutacin somtica, pero no existen
pruebas de maduracin por afinidad y s de una aparente
seleccin contra las mutaciones de sustitucin de aminocidos en el lugar de combinacin del anticuerpo41,85. Estos
datos implican que, en circunstancias normales, hay mecanismos perifricos eficientes que evitan la expresin de RF
de mayor afinidad, potencialmente patolgicos.
Muchos estudios han analizado los RF derivados bien de
la sangre perifrica o de la sinovial de los pacientes con AR.
En estos pacientes con AR se han observado RF poliespecficos de baja afinidad (kD = 10-4 a 5 10-5 M)39,42. No obstante,
en comparacin con las personas normales, estos pacientes
producen una gran proporcin de RF IgM que reaccionan
con avidez con la IgG humana (kD = 10-7 M)39,42,43. Los RF
IgM monorreactivos pueden formar grandes agregados inmunitarios y activar el complemento de forma ms eficiente
que los RF poliespecficos de baja afinidad86. Esta activacin
del complemento contribuye de forma indudable a la inflamacin articular, y existen datos del enriquecimiento selectivo de estos clones de alta afinidad en la sinovial87. Las lneas
secretoras de RF IgM usan muchos genes de regiones variables de cadena ligera y pesada diferentes y muchas combinaciones de genes42,43,78,88-94. Un tipo frecuentemente expresado de RF usa una cadena ligera V325 emparejada con una
cadena pesada de la familia VH1 con un CDR3 especfico
creado somticamente95. Estos autoanticuerpos se producen
en personas sanas, en las crioglobulinas, y en los pacientes
con AR, pero generalmente con una mayor frecuencia de
mutaciones somticas de sustitucin en los RF de la AR41. No
obstante, en la AR, suele haber una tendencia que se aleja de
los genes VH1/4 y V3, frecuentes en los anticuerpos naturales, a favor del uso predominante de los genes VH3 y de una
gran variedad de cadenas ligeras, incluyendo los subgrupos
V-lambda41,43,89,92,93,96-99. Cuando los genes VH3 son utilizados
por los RF de baja afinidad de personas normales, parecen
estar codificados por miembros distintos de la familia VH3 en
comparacin con los RF asociados con la AR41. La relevancia
de muchas de las lneas de clulas B de RF ha sido puesta en
entredicho, ya que derivaban de la sangre perifrica y podan no ser representativas de la enfermedad, pero se ha sugerido que los RF codificados por la VH3 predominan en la
sinovial de la artritis reumatoide, y que son los principales
contribuyentes a la patogenia41.
Juntos, estos datos indican que los RF en la AR han sufrido una expansin inducida por antgenos y una maduracin de afinidad, junto con el reclutamiento de nuevos clones de clulas B. Los estudios de los RF IgG derivados de los
pacientes con AR apoyan esta conclusin. Algunos de los RF

IgG usan los mismos genes V que los RF IgM, pero muestran
un grado mucho mayor de mutacin somtica que los RF
IgM, lo que indica una mayor maduracin de afinidad de la
respuesta de los anticuerpos100,101. La secuenciacin de los
RF de la sinovial indica que se produce un cambio de clase
y una posterior mutacin somtica en la sinovial, lo que
apoya la visin de que el tejido sinovial se convierte en un
tipo de tejido linfoide secundario que contiene agregados
linfoides del tipo del centro germinal102.
El anlisis estructural del fragmento Fab de un RF IgM
derivado de una sinovial de AR unido con la IgG humana
sugiere que una respuesta dirigida por antgeno frente a Fc
de IgG estaba implicada en la produccin de este RF patolgico, ya que uno de los residuos de contacto importantes en
la unin de IgG est somticamente mutado26. Adems, los
residuos de los anticuerpos implicados en el reconocimiento de IgG propia estn todos localizados en el extremo de la
superficie convencional de combinacin con el antgeno, lo
que deja mucha parte de esta ltima disponible para la
unin potencial con otro ligando. Estos datos han llevado a
la proposicin de que este autoanticuerpo puede haberse
producido en respuesta a un antgeno completamente diferente y que la unin a la IgG propia sea una desafortunada
reaccin cruzada26.
Papel fisiolgico de los factores
reumatoides
La mayora de los linfocitos B de RF en los tejidos linfoides
normales estn en las regiones del manto103. En los animales
de experimentacin, los complejos antgeno-anticuerpo que
alcanzan los tejidos linfoides a travs de los vasos linfticos
aferentes se localizan con frecuencia en la zona del manto y
en la zona marginal104. Los estudios de ratones transgnicos
que expresan RF de baja afinidad han mostrado que dichas
clulas B de RF permanecen ignorantes de la presencia de la
IgG monomrica en circunstancias normales105. Pueden, no
obstante, servir como excelentes clulas presentadoras de
antgenos para el antgeno formando inmunocomplejos, lo
que provoca la expansin de clulas T antgeno-reactivas57,58.
Es probable que al inicio de la respuesta inmunitaria secundaria, cuando se dispone de muy pequeas cantidades de
antgeno, la mayor parte del antgeno llegue a la adenopata
de drenaje en forma de inmunocomplejo. Los niveles bajos de antgeno formando inmunocomplejos pueden no
unirse de forma eficiente a las clulas convencionales presentadoras de antgenos. Adems, la interaccin de la IgG
con los receptores Fc sobre las clulas B puede inhibir la presentacin de antgenos106. En estas circunstancias, las clulas
B que expresan RF IgM pueden actuar como clulas presentadoras de antgeno muy eficientes para el antgeno en
forma de inmunocomplejo, capaz de potenciar una expansin de clulas T especfica de antgeno en las fases tempranas de una respuesta inmunitaria secundaria. Uno esperara
que esto llevase, a su vez, a una expansin, mutacin somtica y maduracin de afinidad del receptor Ig de la clula B del
RF de forma que ahora fuera capaz de unirse tanto al IgG
soluble como al que forma parte del inmunocomplejo. De
hecho, este aumento de clulas B precursoras de RF acompaa, normalmente, a una respuesta inmunitaria secundaria83.
No obstante, los derivados de voluntarios sanos inmunizados
309
son de baja afinidad y tienen pocas mutaciones de sustitucin

en el lugar de combinacin de antgeno-anticuerpo, lo que
indica un proceso eficiente para la prevencin de la expresin
y la expansin a largo plazo de los RF de alta afinidad41,85.
Los estudios de ratones transgnicos que expresan RF
asociados con la enfermedad de alta afinidad han mostrado
que el encuentro con la IgG soluble lleva a la delecin de las
clulas B del RF107-109. sta se produce mediante la apoptosis
a travs de una va independiente del Fas/ligando Fas como
consecuencia de la falta de seales de supervivencia adecuadas proporcionadas por la la clula T colaboradora108,110.
La capacidad de la IgG para unirse al FcRII sobre la superficie de la clula B parece desempear tambin un papel en
el proceso de delecin111. De hecho, conforme el antgeno
especfico es eliminado y la clula T colaboradora se convierte en limitante, el encuentro de las clulas B del RF somticamente mutadas de alta afinidad con la IgG soluble
llevara a la apoptosis de los clones de clulas B con afinidades de unin por encima de determinados umbrales. Esto
dejara slo a los clones de las clulas B del RF cuyas mutaciones somticas no hayan dado lugar a un aumento importante de las afinidades, lo que representa el tipo de RF detectados en los donantes sanos inmunizados41,85.
El aspecto comn de los RF IgM durante las infecciones
agudas sugiere tambin que los autoanticuerpos secretados,
as como los unidos a la superficie, tienen una importante
funcin fisiolgica. Los RF producidos por la activacin de
linfocitos B policlonales puede potencialmente amplificar
la respuesta precoz del sistema inmunitario humoral a la
exposicin de bacterias o de parsitos. Los RF IgM tienen la
capacidad de formar enlaces cruzados con los anticuerpos
IgG de baja afinidad alineados sobre la superficie de una
partcula vrica o bacteriana. El resultado neto es la formacin de un complejo relativamente estable, multivalente y
multiespecfico.
Cuando se unen a IgG agregada, los RF de clase IgM activan el complemento de una forma muy eficaz112. Si la IgG se
une a una bacteria o a un parsito, el final es, probablemente, la lisis del microorganismo invasivo o su eliminacin de la
circulacin a travs de los numerosos receptores del complemento del sistema reticuloendotelial. Por este motivo, la
sntesis de RF IgM puede representar un componente esencial de una respuesta de anticuerpos policlonal efectiva.
En determinadas condiciones, los complejos de IgG y
antgeno potencialmente inhiben las respuestas inmunitarias113. Los complejos inmunitarios se pueden unir al FcRII
de los receptores de membrana para el fragmento Fc de la
IgG, que se expresan en la mayor parte de los linfocitos B.
Esta interaccin inhibe la activacin del linfocito B por el
antgeno, e impide, por tanto, la produccin de anticuerpos. Los RF IgM pueden evitar que los inmunocomplejos se
unan a los receptores Fc y ampliar as sustancialmente la respuesta de anticuerpos IgG114.
Las funciones fisiolgicas del RF IgM se resumen en la
Tabla 19-3.
Papel del factor reumatoide
en la artritis reumatoide
En los pacientes con AR, sndrome de Sjgren y MC, los RF
persisten en la circulacin en ausencia de estmulos exgenos conocidos. La comprensin de la regulacin de la pro-
310
TIGHE
Factor reumatoide
TABLA 19-3 FUNCIONES FISIOLGICAS DEL FACTOR

REUMATOIDE IgM
1. Factor reumatoide asociado a clulas

a. Procesamiento y presentacin de antgenos
2. Factor reumatoide secretado
a. Estabilizacin de los complejos antignicos IgG de baja afinidad
b. Eliminacin de inmunocomplejos
c. Potenciacin de la opsonizacin
duccin de RF puede producir pistas sobre la patogenia inmunitaria de estas enfermedades.

Como se ha descrito previamente, los RF producidos en
las enfermedades linfoproliferativas y en las autoinmunitarias son estructuralmente diferentes (Tabla 19-4). En las enfermedades linfoproliferativas, como la leucemia linfoctica
crnica, la macroglobulinemia de Waldenstrm y la MC, as
como en algunos casos de sndrome de Sjgren, los RF son
monoclonales u oligoclonales y ponen al descubierto antgenos idiotpicos con reactividad cruzada73,75,115,116. La naturaleza restringida de estos RF es infrecuente para las
respuestas inmunitarias producidas por antgenos, que producen tpicamente una diversificacin dependiente del
tiempo. La acumulacin de mutaciones somticas, el cambio de clase de inmunoglobulinas y el reclutamiento de clones secretores de nuevos anticuerpos contribuyen a la heterogeneidad de los anticuerpos.
TABLA 19-4 COMPARACIN DE LOS FACTORES

REUMATOIDES EN LAS ENFERMEDADES
LINFOPROLIFERATIVAS Y EN LAS AUTOINMUNITARIAS
Linfoproliferativas:
1. Uso del gen de la regin variable

restringido, idiotipos de reactividad cruzada
2. Mutaciones somticas limitadas o ausencia
de stas
3. Baja afinidad
4. Predominantemente inmunoglobulina IgM
(IgM)
Autoinmunitarias:
1.
2.
3.
4.
Muchos genes, idiotipos privados

Mltiples mutaciones somticas
Mayor afinidad
Todas las clases de Ig
Estos procesos estn controlados por linfocitos T colaboradores. Por el contrario, la sntesis del RF en las enfermedades linfoproliferativas puede ser consecuencia de una
proliferacin incontrolada de clones de linfocitos B inmaduros. En este marco, estudios clnicos han mostrado que
una fraccin significativa de pacientes con MC desarrollan
finalmente un linfoma116. La transformacin neoplsica de
los linfocitos B es una complicacin conocida del sndrome
de Sjgren117. El posible papel del HCV en la patogenia de
algunos casos de sndrome de Sjgren54,117a, y en el desarrollo del linfoma no hodgkiniano, es un tema de investigacin
en la actualidad66-68.
Los RF en el suero de los pacientes con AR son heterogneos79,93,115. Los autoanticuerpos contienen cadenas ligeras
y pesadas distribuidas entre todos los subgrupos de regin
variable y entre las clases de IgM, IgG e IgA. Los anlisis de
secuencia indican que estos RF son los productos de nume-
rosos clones de linfocitos B, cuyos genes de inmunoglobulinas contienen mutaciones somticas41-43,78,87-91,93,96,100. Los RF
asociados con la AR pueden derivar de los genes de las
inmunoglobulinas que codifican los RF de baja afinidad, as
como otros genes de Ig. Es posible que el proceso normal
de mutacin somtica en los genes adicionales de las inmunoglobulinas pueda generar anticuerpos, que tengan una
reactividad cruzada con la IgG humana. La interpretacin
ms simple de estos resultados, no obstante, es que la produccin de RF en la AR es parte de una respuesta especfica
de antgeno, y est conducida por linfocitos T colaboradores reactivos con un antgeno extrao atrapado en un inmunocomplejo. No obstante, los inmunocomplejos que contienen antgenos exgenos nunca se han detectado en la
AR. Adems, aunque algunos pacientes han demostrado
tener reactividad de la clula T a la IgG, ste no suele ser el
caso118. Los estudios de ratones transgnicos que expresan
RF de alta afinidad han mostrado que el encuentro con la
IgG soluble da lugar a la delecin de la clula B autorreactiva en ausencia de ayuda de las clulas T107-110. Sin embargo,
en presencia de ayuda de clulas T aloespecficas, las clulas
B de alta afinidad se diferencian y secretan RF en respuesta
a la IgG soluble, y no necesitan de un antgeno formando
inmunocomplejos108. La presencia de dos lugares de unin
para el RF sobre la porcin Fc de la IgG probablemente es
suficiente para el entrecruzamiento del RF27. En consecuencia, es interesante que se describiese hace unos aos
que los pacientes con AR tenan clulas T respondedoras a
los macrfagos autlogos y a otras clulas presentadoras de
antgenos119-121. Potencialmente, esta dbil capacidad de respuesta de las clulas T puede ser suficiente para favorecer la
supervivencia de la clula B del RF dentro del ambiente de
la articulacin reumatoide, donde las molculas de adhesin son abundantes y la sedimentacin de clulas retrasa la
migracin.
Adems, en el ambiente confinado de la articulacin reumatoide, la proporcin relativa de IgG en complejo frente a
soluble est aumentada. En esta situacin nica, la clula T
colaboradora puede verse ampliamente proporcionada por
una reaccin localizada dbil de injerto contra husped. De
forma alternativa, se ha observado que el CD40L (CD154) o
los anticuerpos anti-CD40 sustituyen a las clulas T colaboradoras en la induccin de la sntesis de RF en ratones transgnicos. Las citocinas de las clulas T no son necesarias. El
CD40L est expresado de forma no especfica por los linfocitos T de la sinovial, as como por las plaquetas activadas y
el endotelio122-124. De hecho, la sinovial reumatoide inflamada contiene todos los requisitos previos para la sntesis mantenida de RF, y no es sorprendente que sta se produzca,
fundamentalmente, en las articulaciones. El dato reciente
de que las clulas B del RF pueden ser activadas para proliferar mediante una unin dual tanto a la Ig de superficie
como a los receptores tipo Toll por los inmunocomplejos de
la cromatina-IgG proporciona una va alternativa para la expansin de la clula B del RF125,126. El receptor tipo Toll 9
(TLR9) reconoce, fundamentalmente, las secuencias CpG
no metiladas, frecuentes en el DNA patgeno127. Sin embargo, estas secuencias se pueden producir tambin en determinadas regiones del DNA de mamferos. En consecuencia,
la necesidad de ayuda de la clula T se evita y se sustituye
por la estimulacin del TLR9 y por la activacin simultnea
del RF de superficie por los complejos IgG-DNA. Estos datos
pueden proporcionar tambin una explicacin alternativa
para la produccin de RF durante las infecciones bacterianas agudas59,60.

Los niveles elevados de RF srico se asocian con un peor
pronstico en la AR12. Los ttulos elevados de RF, especialmente de RF IgG, son un factor de riesgo para el desarrollo
de vasculitis16,18, y unos RF IgA elevados se pueden correlacionar con erosiones seas, vasculitis, y un curso ms grave
de la enfermedad9,10,17,19. Aunque es improbable que la produccin prolongada de RF de alta afinidad sea responsable
de la afectacin articular en la AR, probablemente exacerba
la inflamacin articular y favorece la disregulacin inmunitaria. Durante la enfermedad establecida, la sinovial puede
convertirse en tejido de granulacin linfoide. Los linfocitos B con especificidad RF, especialmente RF IgG, son abundantes en la sinovial reumatoide128, donde pueden llevar a
la activacin del complemento y contribuir al proceso inflamatorio129. Los lquidos sinoviales de los pacientes con AR,
al contrario que sus sueros, tienen con frecuencia un descenso marcado de los niveles del complemento y contienen
agregados de IgG de alto peso molecular que se detectan en
la ultracentrifugacin analtica o mediante crioprecipitacin14. El aislamiento parcial y la caracterizacin de los complejos inmunitarios de los lquidos sinoviales y de los tejidos
de la artritis reumatoide ha producido RF IgG, algunas veces formando complejos con RF IgM, en ausencia de otros
antgenos conocidos14,130,131. En consecuencia, la sinovial se
convierte en una fuente importante de los RF, que aparecen
en grandes cantidades en la circulacin de los pacientes con
AR, aunque tejidos linfoides como la mdula sea tambin
producen autoanticuerpos132. Distintas publicaciones que
invitan a pensar han indicado mecanismos alternativos por
los que algunos RF pueden afectar a la regulacin inmunitaria. Por ejemplo, los RF monoclonales y policlonales pueden tener una reaccin cruzada dbil con la microglobulina 2 humana, un miembro de la familia del supergn de las
inmunoglobulinas, en los residuos 57-63133,134, y con algunas
molculas del antgeno leucocitario humano (HLA)133. La
microglobulina 2 comparte una considerable homologa de secuencia y estructura tridimensional con los dominios de las inmunoglobulinas.
En consecuencia, las clulas B de RF pueden estar implicadas en la patogenia de la AR a travs de su papel en el brazo aferente de la sinovitis inmunitaria, funcionando como
clulas presentadoras de antgenos57,58 y tambin en el brazo
eferente de la respuesta. Como clulas presentadoras de antgenos eficientes, los linfocitos B del RF pueden aumentar
ms la oportunidad de la autosensibilizacin de las clulas T
frente a los autocomponentes que son liberados del tejido
necrtico, como el colgeno, los proteoglucanos y las protenas del shock por calor. De esta forma, el conglomerado
anormal de clulas B de RF activadas en la sinovial creara
un crculo vicioso que favorecera la inflamacin de la articulacin dependiente de la clula T a travs de una variedad de mecanismos. El RF secretado puede desempear un
papel en el brazo eferente de la sinovitis inmunitaria mediante la fijacin del complemento y la induccin de citocinas (factor de necrosis tumoral [TNF-]) a travs de complejos RF de tipo IgG unidos a los receptores Fc (FcRIIIa)
sobre los macrfagos135. Si la implicacin principal del RF
en el curso de la enfermedad es como clulas presentadoras
de antgenos B de RF o como anticuerpos RF secretados, la
deplecin de las clulas B se esperara que tuviese un efecto
positivo sobre el proceso de la enfermedad. Los datos preli-
311
minares de estudios clnicos tanto en AR como en lupus eritematoso sistmico (LES) usando anticuerpos anti-CD20
para disminuir el nmero de clulas B apoya esta afirmacin136-139. Adems, proporcionan un argumento para
estrategias futuras ms dirigidas. Los estudios clnicos que
se dirigen hacia la interaccin de CD40-CD40 L han fallado
por la presencia de efectos secundarios, pero existen otras
potenciales dianas para futuros estudios, BAFF-R, TACI y
BCMA.
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20
S TA N F O R D L . P E N G J O E C R A F T
n el sentido ms estricto, los anticuerpos antinucleares

(ANA) son autoanticuerpos dirigidos contra especificidades nucleares, como el cido desoxirribonucleico (DNA) o las ribonucleoprotenas nucleares pequeas
(snRNP); pero desde el advenimiento de la prueba de anticuerpos antinucleares fluorescente (FANA), ahora muy utilizada, que detecta los autoantgenos de toda la clula, el espectro de los ANA se ha extendido mucho para incluir una
amplia variedad tanto de especificidades nucleares como
citoplasmticas1. Las enfermedades con ANA (Tabla 20-1)
consisten en varios sndromes cuyos pacientes se caracterizan por una prevalencia inusualmente elevada de actividad
de anticuerpos antinucleares: lupus eritematoso sistmico
(LES), esclerosis sistmica (SSc) y enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD). La prevalencia de los ANA en la
dermatomiositis y en el sndrome de Sjgren (SS) se ha observado que es algo ms baja que en las otras enfermedades
con ANA2,3, pero se agrupan juntas porque comparten estructuras de antgenos diana similares y, por lo tanto, comparten, presumiblemente, las mismas etiologas. Durante dcadas, los ANA han sido importantes armas diagnsticas y
pronsticas de estas conectivopatas y se han convertido en
pruebas casi habituales en la valoracin de pacientes con sospecha de enfermedades reumticas. No obstante, estos autoanticuepos aparecen en distintas infecciones, inflamaciones
y patologas neoplsicas, as como en personas sanas. Por lo
tanto, este captulo describe las especificidades ms frecuentes de los ANA, y subraya la evolucin, los mtodos de deteccin, las asociaciones clnicas y la biologa molecular de los
autoantgenos diana, en un esfuerzo por delinear claramente la eficacia clnica de las pruebas para estas especificidades.
Evolucin
En las pasadas seis dcadas, los ANA han cultivado una cada
vez mayor colaboracin entre la inmunologa clnica y la biologa molecular. En 1948, se vio que las muestras de concentrado de mdula sea de pacientes con LES contenan clulas del lupus eritematoso (LE), la primera descripcin
formal de un fenmeno relacionado con los ANA4,5. La
clula LE se us posteriormente como herramienta complementaria en el diagnstico del LES y del lupus inducido
por frmacos, as como del SS y de la artritis reumatoide
(AR)6. Se descubri pronto que las clulas LE se deban a un
factor del plasma7,8, un autoanticuerpo contra la desoxirribonucleoprotena9, que opsonizado, induca la apoptosis, o
ambos fenmenos en los ncleos libres de clulas, que
entonces eran sensibilizados a los anticuerpos y posteriormente fagocitados por los neutrfilos polimorfonucleares10.
En 1957, la nueva tcnica de inmunofluorescencia indirecta
permiti el desarrollo de la FANA, que ofreca una prueba
con mayor sensibilidad para la autoinmunidad en el LES, as

como en otras enfermedades, y que por lo tanto proporcionaba un nuevo mtodo de eleccin para la deteccin sistemtica de las enfermedades autoinmunitarias11. La introduccin de la inmunodifusin permiti una distincin ms
precisa de las especificidades de los autoanticuerpos a los
componentes solubles de las clulas completas12 y, posteriormente, llev a la identificacin de nuevas especificidades
de los ANA, incluyendo Smith (Sm)13, ribonucleoprotena
nuclear (nRNP)14, y sndrome de Ro/Sjgren (SS-A) y
La/SS-B15. Estudios posteriores arrojaron nuevos significados
biolgicos a estos hallazgos al demostrar que estos autoantgenos desempeaban papeles importantes en la homeostasis
celular: snRNP, por ejemplo, dianas de los anticuerpos antiSm y anti-RNP, desempean papeles esenciales en la escisin
del cido ribonucleico premensajero16. Estos descubrimientos llevaron posteriormente a la identificacin de muchos
autoantgenos (Tabla 20-2), muchos de los cuales todava no
estn complemente caracterizados. Como consecuencia de
estas concordancias clnico-bioqumicas, los ANA han servido no slo de marcadores diagnsticos tiles en las enfermedades autoinmunitarias, sino que han sido de gran ayuda en
los estudios biolgicos del metabolismo intracelular.
Mtodos de deteccin
INMUNOFLUORESCENCIA
La prueba de ANA con inmunofluorescencia indirecta

(FANA) proporciona un mtodo de deteccin sistemtica
rpido y muy sensible para la deteccin de los ANA. Se incuban los sueros de la prueba a varias diluciones (tpicamente
aumentado del doble de forma secuencial) con las clulas
sustrato, y los anticuerpos unidos se detectan mediante una
inmunoglobulina G (IgG) antihumana conjugada con fluorescena, seguida de la visualizacin mediante un microscopio de fluorescencia. Los resultados se describen tpicamente con dos parmetros: patrn y ttulo, con cualquier patrn
de reactividad con un ttulo de 1:40 o mayor siendo considerado como positivo2. El patrn incluye uno o ms
descriptores morfolgicos que reflejan la localizacin del
autoantgeno o autoantgenos respectivos: patrn nuclear
homogneo y en anillo o anular, por ejemplo, reflejan con
frecuencia autoanticuerpos anti-DNA, mientras que los patrones moteados suelen reflejar autoanticuerpos frente a ribonucleoprotenas (vanse Tabla 20-2, Figs. 20-1 y 20-2).
Otros patrones fcilmente identificables son nucleolar,
membrana nuclear, citoplsmico, aparato del huso mittico, y centrmero. Los sueros que contienen anticuerpos
frente a DNA y snRNP, por ejemplo, pueden producir un
patrn homogneo de anticuerpos anti-DNA a diluciones
ms bajas pero producir un patrn moteado de anticuerpos
315
316
PENG
TABLA 20-1 ENFERMEDADES DEL ANTICUERPO

ANTINUCLEAR (ANA) Y PATOLOGAS RELACIONADAS
Patologa
Pacientes con ANA (%)
Enfermedades en las que la prueba de los ANA es til

para el diagnstico
LES
Esclerosis sistmica
Polimiositis /dermatomiositis
Sndrome de Sjgren
99-100
97
40-80
48-96
Enfermedades en las que los ANA son necesarios

para el diagnstico
Lupus inducido por frmacos
MCTD
Hepatitis autoinmunitaria
100
100
100
Enfermedades en las que los ANA pueden ser tiles

en el pronstico
Artritis reumatoide juvenil
Sndrome antifosfolpido primario
Fenmeno de Raynaud
20-50
40-50
20-60
Algunas enfermedades en las que los ANA no suelen ser tiles

Fiebre reumtica
Lupus eritematoso discoide
Fibromialgia
Artritis reumatoide
Familiares de pacientes con enfermedades
autoinmunitarias
Esclerosis mltiple
Prpura trombocitopnica idioptica
Enfermedad tiroidea
Pacientes con implantes mamarios de silicona
Enfermedades infecciosas
Neoplasias malignas
5-25
15-25
30-50
5-25
25
10-30
30-50
15-25
Muy variable
Muy variable
Personas sanas
1:40
1:80
1:160
1:320
20-30
10-12
5
3
LES: lupus eritematoso sistmico; MCTD: enfermedad mixta del tejido conjuntivo.
Adaptada de Kavanaugh A, Tomar R, Reveille J et al: Guidelines for clinical use of
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anti-snRNP a diluciones mayores. Por otra parte, la utilidad

clnica de estos patrones ha sido sustituida, en gran medida,
por las especifidades de anticuerpos antinucleares especficos, como las pruebas de inmunoabsorcin ligada a enzima
especficas de autoantgenos (vase ms adelante).
La mayor parte de los laboratorios dan el ttulo de la ltima dilucin en la que es detectable un patrn de ANA2. Esta
tcnica se ha considerado algo imprecisa y variable debido
a su subjetividad17, de forma que varios laboratorios han tratado de estandarizarla a travs de un protocolo de cuantificacin de imgenes de fluorescencia computarizadas18,19.
Alternativamente, algunos laboratorios han sugerido el uso
de una escala ptica subjetiva20 de 0, 1+, 2+, 3+, 4+, mientras que otros, como la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS) y los centros para el control y la prevencin de la enfermedad (CDC), han recomendado el uso de sueros estandarizados para definir la actividad ANA en trminos de
unidades internacionales (UI/ml)21,22. No obstante, la estandarizacin entre laboratorios de los resultados de FANA
an no est ampliamente establecida.
No es sorprendente por lo tanto, que aunque la FANA

sigue siendo una importante prueba diagnstica, sus resultados se deban interpretar siempre a la luz del mtodo particular usado por cada laboratorio clnico2. De hecho, el sustrato utilizado para la valoracin puede variar de secciones
congeladas de hgado o rin de ratn a lneas celulares proliferantes, con ms frecuencia la lnea de tumor epitelial
humano HEp-2. Aunque las secciones tisulares poseen la
ventaja de la eliminacin de interferencias de los anticuerpos antigrupos sanguneos, anticuerpos heterfilos, o virus
pasajeros, las lneas celulares en cultivo siguen siendo un sustrato frecuente debido a su alta concentracin de antgenos
nucleares y citoplasmticos y la estandarizacin de su uso3,23.
Los distintos sustratos de las pruebas de ANA suelen ser comparables en cuanto a capacidad de detectar los ANA frecuentes, pero difieren mucho en la cuantificacin del ttulo
de anticuerpos20, de forma que los sustratos Hep-2 tienen
con frecuencia una mayor sensibilidad en la deteccin de las
enfermedades asociadas con ANA a costa de una menor
especificidad3. Otras fuentes de variabilidad son la naturaleza subjetiva de la prueba, la calidad de los reactivos
(p. ej., la IgG antihumana conjugada con fluorescena) usados, y el microscopio usado para la visualizacin. As, varias
organizaciones, incluyendo el College of American Pathologists y el National Commitee for Clinical Laboratory Standards, recomiendan varias prcticas de laboratorio2,24: 1) llevar a cabo la prueba en suero, que se puede almacenar a 4 C
durante un mximo de 72 horas o a 20 C o menos durante
un tiempo indefinido; 2) usar clulas de Hep-2 fijadas con
acetona como sustrato, porque la fijacin con metanol o con
etanol puede eliminar el antgeno Ro/SS-A, y los tejidos de
rata o de ratn contienen poco Ro/SS-A y no muestran anticuerpos frente a distintas organelas, como el centrmero;
3) usar conjugados de IgG-especfica anti-Ig FITC con una
proporcin de FITC a protena de alrededor de 3,0, una proporcin de anticuerpo a protena 0,1, un contenido de anticuerpo especfico de 30 a 60 g/ml, y una dilucin de trabajo determinada por la titulacin de los sueros de referencia
con patrones conocidos y ttulos finales conocidos, y 4) usar
sueros de referencia, como indican la OMS y los CDC.
Por ltimo, las personas normales, generalmente mayores
y mujeres, o los familiares de personas con conectivopatas,
tienen unas FANA positivas con una frecuencia25 de hasta el
30% (vase Tabla 20-1). Estos pacientes poseen con frecuencia ttulos de menos de 1:320 con patrones de tincin
homognea, aunque varios pacientes tienen ttulos ms altos
y permanecen clnicamente asintomticos durante aos26.
Por el contrario, raros casos de LES pueden demostrar unas
FANA negativas, por ejemplo, si tienen anticuerpos anti-Ro
aislados, la prueba usa tejidos de rata o ratn, o ambos, porque contienen concentraciones muy bajas de antgeno
Ro27,28. Otros falsos negativos se producen para los sueros con
especificidades aisladas de anti-DNA de cadena simple o citoplasmticas27,29. Estos fenmenos necesitan una mayor precaucin en la interpretacin del ttulo de FANA y de su
patrn, y sugieren que la FANA, aunque es una prueba de
deteccin sistemtica eficaz, necesita una correlacin clnica.
INMUNODIFUSIN
La tcnica de doble inmunodifusin de Ouchterlony proporciona un mtodo bruto para la deteccin, la confirmacin, o ambos, de la especificidad srica autoinmunitaria a
TABLA 20-2
317
CARACTERSTICAS DIAGNSTICAS DE LOS ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (ANA)
Especificidad
Patrn(es) de ANA
Otras pruebas
En anillo, homogneo
En anillo, homogneo
Indetectable
RIA, ELISA, CIF, Farr

RIA, ELISA, CIF
ELISA
IB, RIA, ELISA
Asociaciones con enfermedades

fundamentalmente reumticas
Nuclear
Antgenos asociados a la cromatina
ds-DNA
ss, ds-DNA
ss-DNA
Histonas
H1, H2A, H2B, H3, H4
H3
Cinetocoro (centrmero)
CENP-A
CENP-B
CENP-C
CENP-D
Ku
PCNA/Ga/LE-4
Componentes spliceosomales
del aparato de splicing
Sm
U1 snRNP
U2 snRNP
U4/U6 snRNP
U5 snRNP
U7 snRNP
U11 snRNP
SR
Otras ribonucleoprotenas
Ro/SS-A
La/SS-B/Ha
Mi-2
p80-coilin
MA-I
Homogneo, en anillo
Moteado grande
LES
LES
LES , DIL, AR
LES , DIL, AR, PBC, Scl
LES , UCTD
Scl, LES, SS
Moteado*
IF, ELISA
Nuclear/nucleolar difuso con manchas*

Moteado nuclear/nucleolar*
Moteado
ID, IPP, IB
ELISA, ID, IB, IPP
ID, ELISA, IB, IPP
ELISA, IB, IPP
LES , PM/Scl, mixtos

LES
LES
LES , MCTD
LES , MCTD, mixtos
SS, Scl
LES , MCTD
LES
Scl
LES
Moteado o negativo**
Moteado
Homogneo
Moteado
Moteado*
ID, ELISA, IB, IPP

ID, ELISA, IB, IPP
ID, IPP
Punteado
Nucleolar
Nuclear/nucleolar***
Nuclear/nucleolar***
Nucleolar, citoplsmico
Difuso, nuclear/nucleolar granulado
?
En acmulos
Difuso con nuclear escaso
10-20 manchas discretas, nuclear*
Homogneo nuclear/nucleolar
?
IPP, IB
ID, IB, IPP, ELISA

ID, IB, ELISA
ELISA
IB, IPP
IPP
IB, IPP
ID, IPP, IB
ELISA
Scl
Scl, LES, mixtos
Scl
LES
Scl
Scl
Scl
Scl
Scl
PM, DM, Scl, mixtos
Scl, LES, PM/DM
Difuso
Difuso
Difuso
Difuso
Difuso
Difuso
Difuso subplasmalemal
?
ID, IPP, IB, ELISA, AAI

ELISA
IPP, IB
PM, DM
PM, DM
PM, DM
PM, DM
PM, DM
UCTD, ?
SS
PM
?
?
?
ID, IB
IPP
IPP
Miositis
Miositis
Miositis
SS, LECS, LEN, LES, PBC, Scl

SS, LECS, LEN, LES
DM
SS
SS, Scl
Nucleolares
Polimerasas del RNA
RNAP I
RNAP II
RNAP III
RNP ribosomal
Topoisomerasa I (Scl-70)
Topoisomerasa II
U3 snoRNP (fribrilarina)
Th snoRNP (RNAsa MRP)
NOR 90 (hUBF)
PM-Scl (PM-1)
Nucleobindina-2
Citoplsmicas
tRNA sintetasas
tRNAHis (Jo-1)
tRNAThr (PL-7)
tRNAAla (PL-12)
tRNAGly (EJ)
tRNAIIe (OJ)
tRNAAsn (KS)
Fodrin
Partcula de reconocimiento
de seal (SRP)
KJ
Factor de alargamiento 1 (Fer)
tRNASer (Mas)
*Dependiente del ciclo celular.

**En estudios con clulas, Ro RNP se asocia con fracciones citoplasmticas (OBrien Ca, Wolin SL: A possible role for 60-kD Ro autoantigen in a discard pathway for defective 5S rRNA precursors. Genes Dev 8: 2891, 1994).
***Puede teir tambin los nucleolos por una asociacin con anticuerpos frente a la RNA polimerasa.
Adaptada de Fritzler MJ: Immunofluorescent antinuclear antibody test. En Rose NR, de Macario EC, Fakey JL et al (eds.): Manual of clinical laboratory immunology. Washington DC, American Society for Microbiology, 1992, p 724.
AAI: inhibicin de la aminoacilacin; CIF: inmunofluorescencia de Crithidia luciliae; DIL: lupus eritematoso inducido por frmacos; DM: dermatomiositis; ELISA: prueba de
inmunoabsorcin ligada a enzima; Farr: radioinmunoensayo de Farr; IB: inmunotransferencia; ID: inmunodifusin; IPP: inmunoprecipitacin; MCTD: enfermedad mixta del tejido conjuntivo; LEN: lupus eritematoso neonatal; solapamiento: sndromes de solapamiento; PBC: cirrosis biliar primaria; PM: polimiositis; AR: artritis reumatoide; RIA: radioinmunoensayo; Scl: esclerosis sistmica; LECS: lupus eritematoso cutneo subagudo; LES: lupus eritematoso sistmico; SS: sndrome de Sjgren; tRNA: transferencia de RNA;
UCTD: enfermedad del tejido conjuntivo indiferenciada.
318
PENG
FIGURA 20-1
La prueba del anticuerpo antinuclear fluorescente: especificidades del lupus eritematoso sistmico. A, Patrn nuclear
moteado de anticuerpos anti-Sm. B, Patrn en halo de anticuerpos antiDNA. C, Patrn nuclear homogneo de anticuerpos anti-DNA. D, Patrn
discreto citoplsmico y nucleolar de anticuerpos antirribosoma.
contienen antgenos nucleares extrables (ENA), pero que

siguen tiendo muy poca cantidad de DNA o de protenas
asociadas a ste, debido a la insolubilidad de la cromatina.
En las siguientes 24 a 48 horas, los anticuerpos y los antgenos difunden hacia fuera de los pocillos, y forman lneas de
precipitacin al unirse los autoanticuerpos con sus eptopos
y formar un enrejado insoluble. Los sueros que comparten
especificidades con los sueros prototipo o control producen
unas lneas de precipitacin que se fusionan con las del prototipo; las especificidades heterlogas se cruzan las unas
con las otras o forman lneas de no fusin (Fig. 20-3). Este mtodo sigue siendo insensible en comparacin con
otros mtodos, necesitando grandes cantidades (0,1 mg) de
IgG y de IgM para formar lneas de precipitacin visibles.
Adems, la inmunodifusin no es capaz de detectar anticuerpos dirigidos contra antgenos raros o inestables, como
el Th nucleolar o U3 RNP, as como contra antgenos insolubles, como el DNA o las histonas. Al mismo tiempo, la inmunodifusin puede detectar autoanticuerpos frente a todos
los ENA solubles, como snRNP, Ro y La; los componentes de
la cromatina que se disocian del DNA en un tampn salino,
como la topoisomerasa I, el antgeno nuclear de la clula
proliferante, y Ku; y los componentes nucleolares solubles,
como polimiositis-esclerodermia (Pm-Scl) (Tabla 20-3). De
esta forma, aunque la inmunodifusin proporciona un
mtodo sencillo para la deteccin de los autoanticuerpos
especficos, su repertorio, larga duracin y baja sensibilidad
en comparacin con los mtodos ms nuevos, ha limitado la
extensin de su uso. No obstante, debido a que no necesita
de una instrumentacin especial o de antgenos altamente
purificados, la inmunodifusin tuvo una gran aceptacin en
estudios clnicos de hace unos aos, de los que se han extrado muchas correlaciones clnicas de los anticuerpos.
CONTRAINMUNOELECTROFORESIS
F I G U R A 2 0 - 2 La prueba del anticuerpo antinuclear fluorescente:

especificidades de la esclerosis sistmica. A, Patrn nuclear ligeramente
moteado de anticuerpos anticinetocoro (centrmero). B, Patrn nuclear y
nucleolar granulado de anticuerpos antitopoisomerasa I (Scl-70). C, Patrn
nucleolar difuso y escaso patrn nucleoplsmico de anticuerpos anti-Th
(RNAsa MRP, 7-2). D, Tincin nucleolar punteada de anticuerpos antipolimerasa del RNA. (A, Reproducido de la coleccin de diapositivas clnicas de
enfermedades reumticas, copyright 1991: usada con autorizacin del American College of Rheumatology.)
travs de la comparacin de la actividad de precipitina con

unos antisueros prototipo. Consiste en la colocacin de sueros control y problema en pocillos de agarosa adyacentes a
extractos alterados de tejido de conejo o de ternera, que
La contrainmunoelectroforesis (CIE) modifica la tcnica de

la inmunodifusin para generar una mayor sensibilidad30.
Los antgenos cidos, como el DNA o el RNA, son sometidos a electroforesis desde un pocillo ctodo (), mientras
que los anticuerpos lo son desde un pocillo nodo (+). Se
forma una lnea de precipitacin cuando el autoanticuerpo
especfico encuentra al antgeno, similar a la de la inmunodifusin. La CIE necesita de menos anticuerpo (de 0,01 a
0,05 mg), pero no puede medir las protenas o los anticuerpos bsicos que se mueven catdicamente mediante endosmosis, como la IgM o la IgA. Debido a que esta tcnica
proporciona tambin una sensibilidad limitada con un repertorio limitado de deteccin de autoanticuerpos, ha sido
sustituida en gran medida por otros mtodos de deteccin
de ANA.
ENSAYO DE INMUNOABSORCIN LIGADO A ENZIMA
El ensayo de inmunoabsorcin ligado a enzima (ELISA)

proporciona una tcnica muy sensible y rpida para la deteccin de los ANA y para la determinacin de la especificidad de los autoanticuerpos. Los sueros problema se incuban en pocillos previamente recubiertos con los antgenos
diana purificados; los anticuerpos unidos se detectan a travs de un anticuerpo antiinmunoglobulina humana conjugado con enzima, seguido de la visualizacin en color con el
sustrato enzimtico apropiado. Aunque estos ensayos nece-
319
Sospecha de enfermedad con ANA:

obtener FANA
NEGATIVO
POSITIVO
TTULO BAJO
Baja sospecha clnica
LES
Considerar:
Lupus
inducido
por frmacos
Anti-Ro/SS-A
Anti-tRNA sintetasas
(anti-Jo, etc.)
Anti-ds-DNA
Anti-U1 snRNP
Anti-Sm
Anti-Ro/SS-A
Antihistonas
Afectacin de
piel articular
Exposicin a frmacos
Esclerosis
sistmica
MCTD
Antifosfolpido
Alta sospecha clnica
Anti-scl 70
Anti-polimerasa del RNA
Anticentrmero
Anti-U1 snRNP
Anti-tRNA sintetasa
(anti-Jo, etc.)
Polimiositis/
dermatomiositis
Sndrome
de Sjgren
anti-Ro/SS-A
anti-La/SS-B
Esclerodactilia
de Raynaud
Miositis
Telangiectasias
Disfuncin
esofgica
Enfermedad
pulmonar
Sndrome seco
Estado de
hipercoagulabilidad
TABLA 20-3 DETECCIN DE LOS PRINCIPALES

AUTOANTGENOS MEDIANTE INMUNODIFUSIN
Detectable
Indetectable
SnRNP
Ro
La
Ku
PCNA
Ribosomas
Topoisomerasa I
PM/Scl
tRNA sintetasas
Ki/SL
Mi-2
Ma
DNA de doble cadena

DNA de cadena simple
Histonas
Desoxirribonucleoprotena
Centrmero/cinetocoro
Polimerasa del RNA
Th snoRNP (Rnasa MPR, 7-2 RNA)
U3 snoRNP (fibrilarina)
NOR 90 (hUBF)
Partcula de reconocimiento de seal
MA-I
P80-coilina
hUBF: factor de unin humano en direccin 5'; NOR: regin del organizador nucleolar; PCNA: antgeno nuclear de proliferacin celular; snoRNP: ribonucleoprotena
nucleolar pequea; snRNP: ribonucleoprotenas nucleares pequeas; tRNA: RNA de
transferencia.
sitan de un antgeno con un alto nivel de pureza, muchos laboratorios clnicos han comenzado a utilizar ensayos ELISA
para la determinacin sistemtica de la especificidad de los
ANA tras un resultado positivo de FANA. De hecho, su popularidad ha aumentado por los equipos comerciales de
ELISA disponibles para la deteccin de autoanticuerpos especficos, as como con la clonacin y la sobreexpresin
bacteriana de autoantgenos recombinantes, como Sm, U1,
snRNP, Ro, La, tRNA sintetasas y topoisomerasa I, lo que
FIGURA 20-3
Algoritmo para
el uso de los anticuerpos antinucleares (ANA) en el diagnstico de las
conectivopatas. Vase el texto para
los detalles. (Modificada de Craft J,
Hardin JA: Antinuclear antibodies.
En Kelly WN, Harris ED, Ruddy S,
Sledge CB [eds.]: Textbook of Rheumatology, 4th ed., Filadelfia, WB
Saunders, 1993, p. 164).
hace ms fcil el desarrollo de ensayos ELISA determinantes de varias especificidades. Por desgracia, los ELISA tienden a producir algunos resultados falsos positivos, y la confirmacin requiere a veces de otras pruebas. An as,
continan desempeando un papel importante en la identificacin de los ANA.
INMUNOPRECIPITACIN
Los ensayos de radioinmunoprecipitacin proporcionan un

mtodo sensible y especfico para determinar la especificidad de los autoanticuerpos. En estas tcnicas, los extractos
celulares marcados radiactivamente se incuban con los
sueros problema, y los complejos autoantgenos-autoanticuerpos resultantes se precipitan por un transportador insoluble, como la sefarosa conjugada con protena A. La posterior resolucin por electroforesis y la visualizacin por
autorradiografa permiten la deteccin de protenas o de
cidos nucleicos marcados unidos por el suero autoinmunitario31. Esta tcnica, a travs del uso de extractos marcados
radiactivamente, aumenta la sensibilidad de la deteccin de
los anticuerpos contra los componentes celulares menores,
como el autoantgeno Ro, as como para los antgenos ms
abundantes, como snRNP U1. Adems, con el uso de extractos celulares completos, se comprueban especificidades simultneas de una sola vez. La inmunoprecipitacin requiere
todava del uso de radiactividad y supone un procedimiento
ms laborioso que el ELISA o la inmunodifusin. Por ello,
su uso se ha restringido fundamentalmente a la investigacin, aunque en ocasiones ofrece una informacin impor-
320
PENG
tante para determinar o confirmar la especificidad del suero que no se define con otras pruebas.
INMUNOTRANSFERENCIA
Las tcnicas de inmunotransferencia proporcionan una informacin especialmente eficaz en lo que respecta a la especificidad de los anticuerpos. Estos ensayos usan suero
autoinmunitario como sonda contra las membranas que
contienen antgenos purificados o en bruto resueltos electroforticamente. Los antgenos ligados se detectan a travs
de un anticuerpo antiinmunoglobulina humana ligado a
enzima y del desarrollo de color dependiente del sustrato.
La resolucin de varios autoantgenos permite la determinacin de todos los polipptidos relevantes que son diana
para un determinado suero. Por desgracia, las tcnicas de
inmunotransferencia siguen siendo menos sensibles que el
ELISA, y ms laboriosas. Adems, algunos autoantgenos
poseen eptopos conformacionales alterados por la electroforesis en gel, como es el caso del autoantgeno Ro32. Por lo
tanto, al igual que las pruebas de inmunoprecipitacin, las
tcnicas de inmunotransferencia siguen estando confinadas, fundamentalmente, al marco de la investigacin, pero
algunas veces son tiles para determinar o confirmar la especificidad de los sueros difciles.
ENSAYOS DE INHIBICIN DE ENZIMAS
Los ensayos de inhibicin enzimtica son bastante especficos para la caracterizacin de los ANA individuales. Al contrario que la mayora de las otras pruebas de autoanticuerpos, stas requieren que el autoanticuerpo estudiado
inhiba la funcin de la protena nativa, frente al reconocimiento del simple autoantgeno desnaturalizado, como en
el caso de la placa de ELISA o de la inmunotransferencia.
Por ejemplo, la actividad antitopoisomerasa I (Scl-70) en la
esclerosis sistmica puede inhibir espectacularmente la
relajacin del DNA in vitro, proporcionando probablemente un predictor clnico ms especfico que los que se obtienen con ELISA o inmunotransferencia33,34. De forma similar, los anticuerpos antisintetasa en la miositis pueden
inhibir la actividad tRNA sintetasa35, y los anticuerpos antisnRNP en el lupus pueden inhibir el splicing in vitro36. No
obstante, al igual que las tcnicas de inmunotransferencia
y de inmunoprecipitacin, los mtodos de inhibicin enzimtica necesitan de un aprendizaje especializado, de
forma que con frecuencia se limitan a laboratorios de investigacin con intereses bioqumicos especficos en los
autoantgenos.
la ms rara, la forma Z helicoidal levgira dependiente de la

conformacin. Con estas diferencias en los eptopos y en las
asociaciones con las enfermedades, las pruebas anti-DNA
deben distinguir claramente sobre todo entre los sustratos
ss-Dna y ds-DNA. Dos mtodos que aseguran el uso de
ds-DNA nativos son la digestin con nucleasa S1, que elimina los extremos de ss-DNA que sobresalen, o la cromatografa sobre columna de hidroxiapatita, que separa los
segmentos grandes de cadena simple del ds-DNA. Por desgracia, el DNA nativo se puede desnaturalizar espontneamente, especialmente cuando se une al plstico de las placas de ELISA; esto puede explicar los resultados publicados
de varios trabajos que muestran una falta relativa de especificidad de los anticuerpos anti-ds-DNA para el LES. Las
pruebas fiables deben, por lo tanto, asegurar la integridad
del sustrato de ds-DNA.
Dos pruebas ofrecen una mayor seguridad para la determinacin de anti-ds-DNA. El radioinmunoensayo Farr, que
se parece a la inmunoprecipitacin, implica la unin de los
autoanticuepos a ds-DNA marcado radiactivamente en solucin. La precipitacin de los complejos anticuerpo-DNA
mediante sulfato de amonio permite una cuantificacin del
porcentaje de ds-RNA radiactivo incorporado (unido a anticuerpo). Los sueros normales se unen tpicamente a una
pequea fraccin de DNA aadido (generalmente, menos
del 20%), mientras que los sueros del LES se unen con frecuencia a casi el 100% del DNA aadido. La especificidad
de esta prueba, no obstante, depende de la calidad del
ds-DNA y de la eliminacin del ss-DNA contaminante, pero
debido a que dicha prueba requiere que los autoanticuerpos se unan al antgeno en solucin, el ensayo de Farr se
suele considerar como el mtodo de referencia del anlisis
del anti-ds-DNA.
Una alternativa al ensayo de Farr es la prueba de Crithidia
luciliae, que proporciona un sustrato de ds-DNA inherentemente fiable. En esta prueba, el hemoflagelado C. luciliae
sirve como sustrato para la inmunofluorescencia indirecta.
Su cinetoplasto, una mitocondria gigante modificada, contiene un foco concentrado de ds-DNA estable y circular, sin
RNA o protenas del ncleo contaminantes, lo que proporciona un sustrato de fluorescencia sensible y especfico con
el que establecer la actividad anti-ds-DNA. Por estos motivos, muchos laboratorios han adoptado la prueba de inmunoflurescencia con Crithidia como de uso sistemtico. Los
radioinmunoensayos y las pruebas de inmunofluorescencia
con Crithidia luciliae proporcionan, por lo tanto, mecanismos eficaces y complementarios para distinguir la actividad
del anti-ss-DNA de la del anti-ds-DNA.
PRUEBAS DE ANTICUERPOS ANTI-DNA
ASPECTOS PRCTICOS DE LAS PRUEBAS

DE ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
Los anticuerpos anti-DNA necesitan de una consideracin

diagnstica especial debido a su amplio rango de eptopos
autoantignicos y las dificultades concomitantes de la prueba37. Los anticuerpos que reconocen el DNA de cadena simple, desnaturalizado (ss) se unen a las secuencias de bases
de purina y de pirimidina libres, y se ven en distintas enfermedades, incluyendo el LES, el lupus inducido por frmacos, la hepatitis crnica activa, la mononucleosis infecciosa
y la AR. Por otra parte, los anticuerpos anti-DNA especficos
del LES reconocen el DNA de doble cadena (ds) nativo,
unindose a la columna de fosfato desoxirribonucleico, o a
En la mayor parte de los laboratorios clnicos, las muestras

de suero se estudian en primer lugar mediante un microscopio de inmunofluorescencia indirecta en las clulas epiteliales humanas-2 (Hep-2), en donde un resultado positivo
da lugar a menudo a una cascada de pruebas por parte
del laboratorio, el mdico que lo solicita, o ambos, que consisten en un ELISA o en otros ensayos para las especificidades de los autoanticuerpos, como el anti-ds-DNA, anti-Ro,
anti-La, anti-RNP y anti-Sm2,3. Por el contrario, una prueba
negativa no suele conllevar pruebas adicionales38. No obstante, debido a que los estudios clnicos y de investigacin,
sobre los que se han desarrollado la mayor parte de las

asociaciones entre enfermedades y autoanticuerpos, usan
con frecuencia mtodos de deteccin ms refinados, como
inmunoprecipitacin o inmunotransferencia, y a que los diferentes laboratorios varan algo en las tcnicas y en la reproductibilidad de los ensayos, la relevancia de muchas
pruebas de anticuerpos en contextos clnicos especficos
contina requiriendo una interpretacin cuidadosa e individualizada por parte del mdico solicitante.
Enfermedades asociadas con anticuerpos
antinuclerares
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
Los anticuerpos antinucleares son un sello del LES: el

FANA es, probablemente, positivo en ms del 99% de los
pacientes usando los mtodos actuales39. Los estudios previos haban descrito una frecuencia tan baja como del 90%,
probablemente debido a las diferencias en el sustrato y en la
tcnica27. La mayor parte de los autoantgenos residen en el
ncleo, pero el LES produce con frecuencia autoanticuerpos contra un grupo que parece infinito de antgenos en
muchas localizaciones celulares. No obstante, estos autoantgenos se pueden clasificar de forma amplia en antgenos asociados a cromatina frente a los asociados a ribonucleoprotenas (Tabla 20-4). Las especificidades individuales
significativas se describen en las siguientes secciones.
TABLA 20-4 ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (ANA)

EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES)
Especificidad del anticuerpo
Prevalencia (%)
Antgenos asociados a la cromatina

ds-DNA
Histona
Cromatina
Ku
PCNA
Polimerasa II del RNA
Cinetocoro
73
50-70
88
20-40
3-6
9-14
6
Ribonucleoprotenas
snRNP
Sm core
U1 snRNP
U2 snRNP
U5 snRNP
U7 snRNP
Ro/SS-A
La/SS-B
20-30
30-40
15
?
?
40
10-15
Ribosomas
PO, P1, P2 protena
28S rRNA
S10 protena
L5 protena
L12 protena
Proteasoma
10-20
?
?
?
?
58
ds-DNA: DNA de doble cadena; PCNA: antgeno nuclear de la clula proliferante;

snRNP: ribonucleoprotena nuclear pequea.
321
Antgenos asociados con la cromatina

Aunque los anticuerpos anti-DNA siguen siendo una de las
especificidades mejor reconocidas en el LES, los estudios
recientes sugieren que sus formas ms fisiolgicas, nucleosomas, cromatina o ambas, proporcionan una informacin
ms importante en lo que respecta a la patognesis y a la respuesta de los anticuerpos37. Los sueros del LES pueden dirigirse contra distintas molculas asociadas al DNA, incluyendo histonas y, de hecho, se encuentra una prevalencia
mayor de anticuerpos que reconocen nucleosomas y subnucleosomas, que contienen tanto DNA como protenas de
histonas, entre los pacientes con LES que los que reconocen slo DNA40. De hecho, los anticuerpos anticromatina,
reactivos frente a la cromatina nativa, parecen ser los que se
describen con ms frecuencia en el LES (88%), lo que apoya an ms el papel de las estructuras originales en la gnesis de la respuesta de autoanticuerpos. La mayora de la
bibliografa en lo que respecta a anticuerpos anticromatn
sigue estando ligada a los anticuerpos clsicos anti-DNA, los
anticuerpos antihistona, o ambos, por lo que se detallan aqu.
Anti-DNA
Los anticuerpos anti-DNA incluyen anticuerpos anti-ssDNA, que se dirigen contra las bases de purina y pirimidina
del DNA desnaturalizado; anticuerpos anti-ds-DNA, que se
dirigen contra la columna de ribosa fosfato del DNA original; los anticuerpos anti-Z-DNA, que se dirigen contra la
forma Z helicoidal levgira del DNA. Es interesante destacar que estos anticuerpos se unen de forma preferente a las
regiones de unin de la matriz41 o a los telmeros42 de los
cromosomas, o a los otros anticuerpos anti-DNA mismos
(antiidiotipo)43. La deteccin de los anticuerpos anti-dsDNA suele implicar a FANA, en la que estos anticuerpos
producen una tincin nuclear en un patrn homogneo o
anular, seguido de la confirmacin mediante ELISA, inmunofluorescencia con C. luciliae, radioinmunoensayo Farr o
alguna combinacin de estas pruebas. Los anticuerpos antiss-DNA, por otra parte, no producen un FANA positivo y,
por lo tanto, necesitan unas pruebas separadas para la deteccin, como es el ELISA27,29.
Aunque distintas enfermedades producen actividad antiss-DNA, slo los sueros del LES poseen un ttulo elevado de
actividad anti-ds-DNA, actividad anti-Z-DNA, o ambas. Los
anticuerpos anti-ds-DNA aparecen en alrededor del 73% de
los pacientes con LES, mientras que ttulos bajos aparecen
con mucha menor frecuencia en pacientes con SS, AR u
otras patologas, o en personas normales. En el LES, los anticuerpos anti-DNA se relacionan estrechamente con la nefritis y con la actividad de la enfermedad, en contraposicin
con las especificidades de todos los otros autoanticuerpos
antinucleares estudiados en la actualidad; parecen contribuir a la patologa de la enfermedad a travs de una gran
avidez por el DNA, la formacin de inmunocomplejos, la
fijacin del complemento, la reactividad cruzada de los antgenos renales, la toxicidad celular directa sobre la penetracin intracelular, o alguna combinacin de stas37. Es interesante destacar que algunos anticuerpos anti-DNA pueden
tener una reactividad cruzada con antgenos no renales,
como el receptor neuronal N-metil-D-aspartato (NMDA) o
los antgenos ribosmicos P, que potencialmente intervienen en efectos patolgicos, como ocurre en el sistema
nervioso central44,45. Al mismo tiempo, varias publicaciones
322
PENG
describen nefritis lpica en ausencia de anticuerpos antiDNA, y otros describen una persistencia de ttulos elevados
de anticuerpos anti-DNA en ausencia de lesin renal, lo que
sugiere que otras especificidades de autoanticuepos pueden
contribuir al dao final del rgano. De hecho, algunos estudios sugieren que las actividades anti-DNA de estos anticuerpos son artefactos experimentales, y que estos anticuerpos reconocen a antgenos distintos al DNA46. Adems,
otros investigadores han visto que estos anticuerpos tienen
reactividad cruzada con otros antgenos, como snRNP, o
con protenas extraas, lo que sugiere que el antgeno inmunolgicamente relevante para el anticuerpo anti-DNA no es,
de hecho, el DNA47. Por tanto, aunque la mayor parte de los
clnicos y de los investigadores estn de acuerdo en que
los anticuerpos reactivos con el DNA se relacionan con frecuencia con la nefritis lpica, no coinciden en su ontogenia
o en su filogenia37.
ANTIHISTONA (NUCLEOSOMA)
Los anticuerpos antihistona se dirigen contra los componentes proteicos de los nucleosomas, los complejos de
DNA-protena que forman la subestructura de la cromatina
transcripcional inactiva. Cada nucleosoma consiste en alrededor de 200 bp de DNA de la cromatina, envueltas alrededor de un ncleo central de protenas de histona H2A,
H2B, H3 y H4, en asociacin con el linker histona H148. Estos
anticuerpos se pueden detectar por FANA, ELISA o inmunotransferencia; los anticuerpos antihistona no H3 producen un patrn de anticuerpos nuclear homogneo o anular por FANA, mientras que los anticuerpos antihistona H3
producen patrn moteado, de gran tamao23. En el 50 al
70% de los pacientes con LES con anticuerpos antihistona,
stos se dirigen predominantemente contra las protenas
H1 y H2B, seguidas de H2A, H3 y H4, generalmente asociadas con anti-ds-DNA. Estos anticuerpos aparecen en el
lupus inducido por frmacos, donde se asocian con anticuerpos anti-ss-DNA, y con una frecuencia menor en otras
enfermedades como AR o artritis juvenil, cirrosis biliar primaria49, miositis inflamatoria50, hepatitis autoinmunitaria51,
esclerodermia52-54, infeccin por el virus de Epstein-Barr55,
enfermedad de Chagas56, esquizofrenia57, neuropata sensitiva58, gammapatas monoclonales59 y cncer60. Algunos consideran que los autoanticuerpos antihistonas son marcadores sensibles para la deteccin del lupus inducido por
frmacos y que los autoanticuerpos frente a las estructuras
nativas de cromatina son especficos del LES; sin embargo,
debido al amplio espectro clnico en el que se producen los
anticuerpos antihistonas, los estudios no han logrado unas
correlaciones clnicas significativas de los anticuerpos antihistonas, como por ejemplo con la actividad de la enfermedad61, en contraposicin con lo que ocurre con los anticuerpos anti-DNA.
Anti-Ku
Los anticuerpos frente al antgeno Ku se dirigen contra un
heterodmero asociado a la cromatina que incluye la subunidad cataltica de una proteincinasa dependiente de
DNA de 470 kD implicada en la reparacin del DNA y en la
recombinacin de V(D)J. Ku controla estos procesos a
travs del reconocimiento y de la proteccin de las terminaciones del ds-DNA, los telmeros, nicks, hairpins y gaps, qui-
zs reclutando, activando, o ambos, otras protenas de reparacin, incluyendo la regulacin dependiente de cinasa de
los factores de transcripcin y de las polimerasas del RNA I
y II62. Incluye dos subunidades, p70 y p80, que cada una es
la diana de varias enfermedades. En FANA, los anticuerpos
anti-Ku demuestran una tincin nuclear difusa dependiente del ciclo celular, una tincin nucleolar, o ambas, lo que
refleja su actividad biolgica63. Originalmente descrito en el
sndrome de solapamiento esclerodermia-polimiositis64, anti-Ku se ha encontrado en un porcentaje variable (entre el 0
y el 40%) de los sueros del LES (quizs en asociacin con
anticuerpos anti-RNA polimerasa II65),66, en ms del 20% de
los sueros de pacientes con hipertensin pulmonar primaria67, y en ms del 50% de los sueros de enfermedad de
Graves49, as como en otras conectivopatas como la AR68. La
significacin de estos anticuerpos sigue sin haber sido investigada en profundidad, aunque un estudio sugiere una
asociacin con el fenmeno de Raynaud, las artralgias, el
engrosamiento de la piel y el reflujo esofgico68, mientras
que otros sugieren que los anticuerpos anti-p70 se relacionan con caractersticas del sndrome de solapamiento esclerodermia-polimiositis, y los anticuerpos anti-p80, con caractersticas de la esclerodermia o del LES69.
Antiantgeno nuclear de la clula proliferante
El antgeno nuclear de la clula proliferante (PCNA) es una
protena de cepo deslizante en forma de anillo de 36 kD
que participa en un armazn DNA para facilitar la unin de
las nucleasas del DNA, las polimerasas, las ligasas y otras
protenas implicadas en la replicacin, recombinacin, y reparacin, regulando as no slo la replicacin del DNA, sino
tambin la progresin del ciclo celular, la reparacin del
DNA, y la apoptosis celular70. Los autoanticuerpos antiPCNA aparecen en alrededor el 3 al 6% de los pacientes con
LES71. stos se han considerado especficos de esta enfermedad hasta que investigaciones recientes han demostrado que
tambin existen en otras patologas, como la hepatitis vrica72. Estos anticuerpos se pueden detectar mediante FANA,
que muestra unos patrones nucleoplsmicos y nucleolares
moteados variables, dependiendo del estado del ciclo celular
de la clula teida, lo que refleja su expresin en masa durante el final de G1 y el inicio de la fase S del ciclo celular,
justo antes de la sntesis de DNA73. La significacin clnica de
estos anticuerpos sigue sin aclarar en este momento.
Anti-RNA polimerasa
Los anticuerpos anti-RNA polimerasa (RNAP) se dirigen
contra las polimerasas del RNA eucariotas, que consisten en
tres clases de enzimas sintticas que contienen dos polipptidos distintos de alto peso molecular, as como al menos
seis subunidades ms pequeas. La polimerasa I del RNA
sintetiza los precursores ribosomales del RNA en el nucleolo; la RNA polimerasa II transcribe algunos genes pequeos
del RNA nuclear, as como los que codifican las protenas; y
la RNA polimerasa III sintetiza algunos RNA nucleares de
pequeo tamao, as como los 5S rRNA y los tRNA. Mediante FANA, estos anticuerpos producen una tincin nucleolar
punteada en las clulas en reposo, y puntos en zonas de cromosomas condensados en clulas en metafase74. Aunque los
anticuerpos anti-RNA polimerasa I se describieron originalmente en el LES, la MCTD y la AR, estudios posteriores su-
gieren que estos anticuerpos son ms especficos de la esclerodermia75. Los anticuerpos anti-RNAP II, no obstante, aparecen entre el 9 y el 14% de los pacientes con LES y sndromes de solapamiento, donde suelen ir acompaados de
anticuerpos anti-Ku o antirribonucleoprotena65. Debido a
la escasez de informacin en lo que respecta a estos anticuerpos, su significado en el LES sigue siendo puramente
observacional.
Ribonucleoprotenas
Antirribonucleoprotenas nucleares pequeas
En el LES, los autoanticuerpos contra las snRNP generalmente se dirigen contra los RNA o las protenas del splicesoma, un complejo de partculas de RNP implicadas en la escisin (splicing) del premensajero del RNA. Estas partculas
incluyen snRNP U1, U2, U4/U6, U5, U7, U11 y U12, cada
uno de ellos formado por su respectivo RNA nuclear
pequeo rico en uridina (y por tanto, U), y un grupo de polipptidos, incluyendo un ncleo comn de polipptidos
Sm (B/B; D1, D2, D3, E, F y G), as como polipptidos especficos de partculas76. Todos los anticuerpos snRNP
producen un patrn nuclear moteado caracterstico en el
FANA, lo que refleja la distribucin focal de las snRNP splicesomales en el nucleoplasma77; los eptopos de las protenas
o las partculas individuales se pueden determinar mediante
inmunoprecipitacin o inmunotransferencia76. Los anticuerpos anti-Sm se dirigen contra las protenas del core Sm,
el B/By uno de los polipptidos D, as como frente a la protena de tipo Sm LSm478; se consideran anticuerpos especficos en el diagnstico del LES, aunque aparecen en slo el
20 al 30% de los pacientes. Su presencia se ha asociado con
una enfermedad renal o del sistema nervioso central ms
leve, o con ambas, un sndrome cerebral orgnico, brotes de
la enfermedad o, paradjicamente, una enfermedad ms
activa, pero otros estudios no han respaldado estos hallazgos
por la falta de correlacin con las manifestaciones clnicas76.
Otros anticuerpos anti-snRNP especficos se dirigen contra polipptidos o contra RNA particulares de sus respectivos U snRNP. El anti-U1 snRNP (anti-nRNP [RNP nuclear]
o anti-U1 RNP, histricamente), por ejemplo, se dirige contra los polipptidos 70 K, A o C especficos para el U1 snRNP.
Estos anticuerpos se producen en el 30 al 40% de los pacientes con LES y se asocian con actividad de la enfermedad, miositis, hipomotilidad esofgica, fenmeno de
Raynaud, ausencia de nefritis, artralgias o artritis, esclerodactilia y cambios intersticiales en las placas de trax79.
Otros anticuerpos anti-snRNP, que se dirigen contra las protenas especficas U2-, U5- o U7- snRNP, tambin se han descrito en el LES, pero con una frecuencia menor y a menudo
en los sndromes de solapamiento76. Del mismo modo, algunos estudios han sugerido asociaciones de enfermedades
no reumticas con los anticuerpos anti-snRNP, como las
gammapatas monoclonales80, o las enfermedades psiquitricas81, pero estos hallazgos estn pendientes de confirmacin. Adems, varios investigadores han descrito una importante reactividad cruzada de algunos anticuerpos
anti-snRNP con otras especificidades, como anti-DNA o antirribosoma P47,82. Por lo tanto, aunque anti-Sm se han considerado generalmente como un marcador especfico de
LES, y anti-U1 snRNP mantiene una fuerte asociacin con
el LES, muchos estudios siguen describiendo asociaciones
323
de enfermedades con otras especificidades anti-snRNP, cuya

significacin an est por establecer.
Anti-Ro/SS-A y La/SS-B
Estas dos especificidades de anticuerpos se dirigen contra
distintas partculas de ribonucleoprotenas. Ro est compuesto por un componente proteico de 60 kD y de 52 kD,
as como de pequeos RNA conocidos como RNA hY1, hY3,
hY4 y hY5. Extensos estudios de biologa molecular siguen
definiendo el papel biolgico de las ribonucleoprotenas
Ro: la protena de 60 kD contiene una secuencia de dedo de
cinc, y la protena de 52 kD se parece a la protena rfp, un
homlogo de la protena transformadora ret, y a rpt-1, un
factor de transcripcin murina83. La protena de 60 kD puede tomar parte en una va de descarte para los precursores
del 5S rRNA84, en una va de lanzadera nucleocitoplsmica
para los transcritos de la RNA polimerasa III, o en ambas85.
La, un RNP de 43 a 52 kD, toma parte en la regulacin
transcripcional de la RNA polimerasa III as como en la de
algunos RNA mensajeros86. Junto con otras nucleoprotenas, como la protena de unin al cido nucleoico nuclear
(CNBP), estas dos partculas probablemente existen en un
complejo macromolecular, donde el autoantgeno de 60 kD
proporciona una funcin de estabilizacin o de muelle de
anclaje para La cuando reconoce las secuencias de RNA ribosomal87. Los anticuerpos anti-Ro han sido difciles de
detectar en el pasado, algunas veces porque son negativos
en el FANA debido a las bajas concentraciones de Ro en las
clulas del sustrato2,3,27,28.
Aunque asociados con ms frecuencia con SS, alrededor
del 40% de los pacientes con LES poseen actividad anti-Ro,
y entre el 10 y el 15%, anti-La. En el LES, anti-La se relaciona con un LES de inicio tardo, un SS secundario, el sndrome del LES neonatal, e indica proteccin de la nefritis asociada a anti-Ro88,89. Anti-Ro se asocia con rash cutneo
fotosensible y lupus eritematoso cutneo90, enfermedad
pulmonar, linfopenia91, sndrome de lupus neonatal y fibroelastosis cardaca92,93; son menos discutidas las asociaciones
con los sabaones del lupus eritematoso94, la presencia de
factor reumatoide, nefritis, trombocitopenia, y anti-La, y deficiencias del complemento (especialmente de C4)95,96. La
presencia de anticuerpos anti-52 kD sin anti-60 kD se ha
relacionado con el sndrome de Sjgren, mientras que la
presencia tanto de anticuerpos anti-52 kD como anti-60 kD,
o de slo anti-60 kD, lo ha hecho con LES, AR u otras enfermedades del tejido conjuntivo; no obstante, no han sido
hallazgos consistentes97-101. Otras asociaciones clnicamente
significativas de los anticuerpos anti-Ro incluyen el sndrome de lupus neonatal, as como el de solapamiento SS-LES,
el lupus eritematoso cutneo subagudo, la esclerosis mltiple y la cirrosis biliar primaria102,103. Otras asociaciones menos descritas son infeccin del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)104, glaucoma105, mieloma mltiple, AR,
polimiositis y esclerodermia95.
Antirribosoma
Los anticuerpos antirribosoma en el LES se dirigen contra
protenas o contra componentes del RNA de los ribosomas
eucariotas 80S, el complejo de ribonucleoprotena implicado en la traduccin del mRNA en protena. El ribosoma de
los mamferos incluye dos subunidades de 40 y 60 S, forma-
324
PENG
das de RNA ribosmicos (r) de 28, 18, 5,8 y 5 S, adems de al

menos 80 protenas diferentes106. Los anticuerpos antiprotena P ribosomal (anti-P) se dirigen contra las protenas
ribosmicas ricas en alanina P0, P1 y P2 (de 38, 19 y 17 kD,
respectivamente), que son parte de la subunidad grande de
60S. Los anticuerpos contra estos antgenos producen una
tincin con FANA tanto en el citoplasma, donde se produce
la traduccin de la protena, como en el nucleolo, donde
tiene lugar la biognesis del ribosoma. stas se producen en
el 10 al 20% de los pacientes con LES, y se ha observado que
son muy especficos para el LES entre los pacientes con conectivopatas, aunque estas especificidades se han visto tambin en personas aparentemente normales107. Aunque los
anlisis de las poblaciones de LES no han sido capaces de
mostrar asociaciones clnicas definitivas con los anticuerpos
anti-P, la mayor parte de los investigadores consideran estas
especificidades asociadas significativamente con lupus neuropsiquitrico, incluyendo psicosis108-111. Tambin se ha sugerido una correlacin con actividad de la enfermedad (heptica, renal), as como con anti-Sm, anti-DNA, y anticuerpos
anticardiolipina112, aunque algunas de estas asociaciones
aparentes pueden ser el resultado de la reactividad cruzada
de anticuerpos cuya significacin sigue sin estar clara45,82,113.
Otros anticuerpos antirribosomas menos prevalentes se dirigen contra el rRNA, como el 28S rRNA u otras protenas
ribosmicas, como las protenas de las subunidades S10, L5
o L12112. El significado clnico de estos ltimos anticuerpos
sigue sin estar claro, aunque estudios recientes sugieren que
todos los anticuerpos antirribosmicos se asocian unos con
otros y, por lo tanto, pueden representar una agrupacin de
autoanticuerpos de la enfermedad114.
Anti-SR
Las protenas SR abarcan una gran familia de factor de escisin del pre-mRNA rico en arginina/serina que toman parte en el ensamblaje del splicesoma y en la seleccin de lugares de escisin alternativos115. Un estudio ha descrito una
prevalencia de un 50 a un 52% de autoanticuerpos frente a
los miembros de la familia SR tambin en el LES116, en la
que se ha especulado que regulan la escisin alternativa de
las molculas efectoras apoptticas117. No obstante, debido
a que estas especificidades no se han estudiado de forma extensa en el LES o en otras enfermedades con ANA, sus asociaciones clnicas y las especificidades de la enfermedad
siguen sin establecer.
Anti-RNA
Los autoanticuerpos que se unen al RNA desproteinizado se
han descrito para los anti-U snRNA y los anti-RNA ribosmico118, as como frente a los RNA de transferencia119 tanto
en el LES como en la miositis. Debido a que su prevalencia
y las asociaciones con las patologas no estn bien caracterizadas, su significado sigue sin conocerse. Un estudio, no
obstante, sugiere que estos anticuerpos se asocian con LES
y con sndromes de solapamiento120.
Otros autoanticuerpos
En el LES se han descrito un gran nmero de otras especificidades de autoanticuerpos, pero debido a que no se han llevado a cabo estudios completos, su significado clnico sigue
sin establecerse. Entre stos se incluyen especificidades como Ki-67, una protena escindida alternativamente, asociada
a la proliferacin celular de 395 kD y de 320 kD, cuyos autoanticuerpos se asocian con lupus y sndrome seco121,122, la
matriz nuclear123, el cinetocoro124, las protenas del shock
por calor de 90 y 70 kD125-127, p-ANCA, c-ANCA128,129, anhidrasa carbnica130, proteasoma131,132, ciclofilina133, hn-RNP A1134,
fimbrina135, microfilamentos136, lmina nuclear137, factor de
transcripcin TFIIF138, el supresor tumoral p53139, protenas
de reparacin de la rotura de la doble hlice del DNA no-Ku
como XRCC4 y DNA ligasa IV140, topoisomerasa I141, y Su142.
ESCLERODERMIA O ESCLEROSIS SISTMICA
Los anticuerpos antinucleares contra los antgenos nucleolares caracterizan la respuesta de autoanticuerpos en la esclerosis sistmica. Los FANA positivos, algunas veces de
aspecto moteado, se ven en hasta el 97% de los sueros143,
aunque los porcentajes varan dependiendo del sustrato
que se use para la deteccin. Al contrario que los sueros del
LES, no obstante, los sueros de la esclerosis sistmica suelen
contener especificidades de autoanticuerpos monoespecficos, que se dirigen a estructuras como el cinetocore, la topoisomerasa I, o las polimerasas del RNA144,145 (Tabla 20-5).

EN LA ESCLEROSIS SISTMICA

Cinetocoro (centrmero)
Topoisomerasa I
Topoisomerasa II
Wa (NEFA/nucleobindina-2)
Polimerasas del RNA
U3 snoRNP (fibrilarina)
Th snoRNP (RNAasa MRP, 7-2 RNA)
PM-Scl
NOR 90 (hUBF)
Prevalencia %
22-36
22-40
22
33
4-23
6-8
4-11
3
?
hUBF: factor humano de unin en direccin 5'; NOR: regin del organizador nucleolar; snoRNP: ribonucleoprotena nucleolar pequea.
Anticinetocoro (centrmero)
Los anticuerpos anticinetocoro se dirigen contra los componentes integrales del huso mittico, que promueve la separacin de los cromosomas durante la mitosis. Aunque
estas especificidades se denominaron inicialmente anticuerpos anticentrmero (ACA)146, los estudios ultraestructurales
ms finos han definido al centrmero como la principal
constriccin de los cromosomas mitticos que contiene el
locus gentico para la particin, y definieron el cinetocoro,
cuyos componentes son el objetivo de estos anticuerpos,
como la estructura trilaminar especializada a la que se unen
los microtbulos del huso147. Estos autoanticuerpos se dirigen contra, al menos, cuatro antgenos constitutivos del centrmero (cinetocoro) (CENP): CENP-B (el autoantgeno
del cinetocoro predominante reconocido por todos los sueros de ACA), CENP-A, CENP-C y CENP-D, que desempean
papeles fundamentales en el empaquetamiento del DNA del
centrmero a travs de varias interacciones protena-protena y protena-cido nucleico75,144,147. Estos autoanticuerpos
producen patrones moteados con una fluorescencia dbil

con ttulos inferiores a 1:32 cuando se usan como sustratos,
clulas metablicamente inactivas, como los tejidos de roedores; los laboratorios que usan estos sustratos FANA como
prueba de deteccin sistemtica pueden dar estos sueros
como negativos75,144. Por lo tanto, la tcnica para la deteccin
sistemtica de ACA implica la inmunofluorescencia de clulas mitticamente activas, como las Hep-2, o ELISA.
Los ACA se producen en el 22 al 36% de los pacientes con
esclerosis sistmica. Su presencia se correlaciona con el fenmeno de Raynaud; el sndrome de CREST (calcinosis, fenmeno de Raynaud, dismotilidad esofgica, esclerodactilia y
telangiectasias), con hasta un 98% de los pacientes con
ACA148; y afectacin limitada de la piel, as como el desarrollo de telangiectasias de tipo esterilla; los signos de esclerosis
sistmica, incluyendo enfermedad pulmonar y vascular149; y
los ACA pueden estar asociados con un aumento del riesgo
de neoplasias malignas150. De hecho, varios estudios han descrito una prevalencia significativa de ACA en la esclerodermia difusa (del 22 al 36%) y en la esclerodermia con afectacin cutnea proximal (26%)151, as como en la tiroiditis de
Hashimoto con sndrome de Raynaud152, la cirrosis biliar primaria asociada con esclerosis sistmica progresiva153, el SS154,
y la AR151. La mayor parte de los investigadores consideran
los ACA especficos de esclerosis sistmica y de CREST, as
como del fenmeno de Raynaud primario y secundario,
aunque no todos estn de acuerdo75,151,154.
325
LES: anti-RNA polimerasa). Estos anticuerpos aparecen

entre el 4 y el 23% de los pacientes con esclerodermia y se
asocian con afectacin cutnea difusa160. Aunque los anticuerpos anti-RNAP II aparecen en otras enfermedades, como
el LES o el sndrome de solapamiento, y se pueden asociar
con otras especificidades de autoanticuerpos contra Ku o
contra ribonucleoprotenas, los anticuerpos anti-RNAP I y III
siguen siendo especficos de la esclerodermia65,160, y pueden
ser tiles en el diagnstico de crisis renal161.
Antifibrilarina
Los anticuerpos antifibrilarina se dirigen, predominantemente, contra la protena rica en NG, NG-dimetilarginina,
de 34 kD, de la ribonucleoprotena nucleolar pequea U3
(snoRNP), que participa en el procesamiento del RNA prerribosmico162. Esta protena se ha denominado fibrilarina
por su asociacin con el componente fibrilar nucleolar.
FANA muestra una tincin nucleolar granular gruesa en las
clulas en reposo y una tincin de los cromosomas condensados significativa en las clulas en metafase. Los anticuerpos antifibrilarina aparecen en el 6 al 8% de los
pacientes con esclerodermia. Aunque su significado clnico
sigue sin estar claro, parece que, generalmente, se asocian
con enfermedad difusa, incluyendo afectacin de rganos
internos163,164.
Antitopoisomerasa II
Antitopoisomerasa I
Los autoanticuerpos antitopoisomerasa I (Scl-70) se dirigen, predominantemente, contra la regin cataltica carboxiterminal de la topoisomerasa I del DNA, una helicasa de
100 kD que relaja una cadena superhelicoidal durante la
transcripcin o la replicacin del DNA155. Aunque los estudios para mostrar su verdadero peso molecular han producido muchas disputas en el pasado, la mayor parte de los investigadores estn ahora de acuerdo en que la protena
inicial de 70 kD reconocida por los sueros representa un producto proteoltico de la helicasa intacta1. Esta especificidad
produce un patrn de tincin nuclear y nucleoplsmico en
granulado difuso en FANA; las pruebas tpicas de seguimiento incluyen inmunofijacin, inmunotransferencia o
ELISA156. Los anticuerpos antitopoisomerasa I aparecen
entre el 22 y el 40% de los pacientes con esclerodermia y, generalmente, predicen una enfermedad cutnea difusa y una
afectacin cutnea proximal75,144,157, una mayor duracin de
la enfermedad, asociacin con cncer, o ambas151, fibrosis
pulmonar, cicatrices digitales en piqueteado y afectacin
cardaca158. En unin con los anticuerpos anticinetocoro, los
anticuerpos antitopoisomerasa constituyen un arma
diagnstica fundamental en la subclasificacin de la esclerodermia difusa frente a la limitada; no obstante, alrededor del
40% de todos los pacientes con esclerosis sistmica pueden
no tener este anticuerpo151, y una minora (menos del 1%)
de los pacientes con SC pueden tener ambos anticuerpos159.
Por ltimo, como los ACA, los anticuerpos antitopoisomerasa pueden verse en ocasiones en otras conectivopatas.
Anti-RNA polimerasas
Los anticuerpos anti-RNA polimerasa (RNAP) se dirigen
contra las polimerasas del RNA eucariotas (vase seccin del
La DNA topoisomerasa II, tanto enzima como componente estructural de la matriz nuclear, regula los estados
topolgicos del DNA, as como la replicacin del DNA165.
Los anticuerpos antitopoisomerasa II se ven en alrededor del 22% de los pacientes con SSc, donde se asocian con
hipertensin pulmonar, en contraposicin con la fibrosis
pulmonar166.
Anti-Wa
Los anticuerpos anti-Wa se unen a la nucleobindina-2, una
protena que une calcio implicada en la apoptosis, la
homeostasis del calcio, y la funcin del aparato de Golgi.
Los estudios preliminares indican que estas especificidades
se producen en el 33% de los pacientes con SSC y en una
menor proporcin de pacientes con LES, polimiositis/dermatomiositis(PM/DM), y AR, asociado con hipocomplementemia e hipergammaglobulinemia167.
Anti-ribonucleoprotena nucleolar pequea Th
Los anticuerpos anti-Th se unen a la Th snoRNP, que ahora
se sabe que es idntica a la RNAsa procesadora del RNA
mitocondrial (MRP), que contiene el RNA 7-2168. Esta RNP
se encuentra, fundamentalmente, en el ncleo y est implicada en el procesamiento de los tRNA precursores, as como en la biognesis del ribosoma y de la replicacin del
DNA mitocondrial144. Esta especificidad, que aparece en el
4 al 16% de los pacientes con esclerodermia, puede predecir una enfermedad cutnea limitada, dedos hinchados,
afectacin del intestino delgado, hipotiroidismo, y reduccin de artritis o de artralgias, o quizs una enfermedad diseminada similar a la esclerosis sistmica con anticuerpos
anticentrmero positivos169-171.
326
PENG
Antirregiones organizadoras nucleolares 90
ENFERMEDADES MUSCULARES INFLAMATORIAS
Los anticuerpos antirregiones organizadoras nucleolares

90 (NOR) se denominaron, originalmente, por su inmunotransferencia de doblete de una protena de 90 kD y por
la inmunofluorescencia de los NOR, que comprende sitios
de constricciones secundarias en los cromosomas 13, 14,
15, 21 y 22. Estos sitios constan de mltiples agrupaciones
de genes de rRNA alrededor de los cuales los nucleolos se
vuelven a formar tras la mitosis172. Ms recientemente, la
diana molecular de estos anticuerpos se ha demostrado
como el factor de transcripcin de la RNA polimerasa
hUBF (human upstream binding transcription factor), que existe como variantes escindidas de 97 y de 94 kD173,174. Estos
sueros producen de 10 a 20 puntos bien definidos por
nucleolo por FANA, cambiando a una tincin nucleoplsmica de forma dependiente de ciclo celular. Aunque generalmente asociado con la esclerodermia, los anticuerpos
anti-hUBF se han demostrado en pacientes con LES, SS,
AR y cncer175. Su significado clnico global y su prevalencia siguen siendo especialmente desconocidas, debido a
que potencialmente se pueden confundir con anticuerpos
contra una protena NOR fibrilar, mal caracterizada, ASE-1
(antisentido frente a ERCC-1)176.
Las enfermedades musculares inflamatorias comprenden

un grupo variado de patologas que se suelen caracterizar
por respuestas de anticuerpos frente a antgenos citoplasmticos. Aunque entre el 40 y el 80% de los pacientes
con PM/DM tienen ANA positivos198, hasta el 90% de los
pacientes con todo tipo de enfermedades musculares inflamatorias tienen anticuerpos frente a antgenos celulares199.
Los autoanticuerpos en la miositis se suelen clasificar en
autoanticuerpos especficos de la miositis (MSA), que se
encuentran casi exclusivamente en la miositis inflamatoria,
y los que se asocian con los sndromes de solapamiento que
incluyen miositis. Los MSA incluyen anticuerpos antisintetasa, anticuerpos antipartculas de reconocimiento de seal
y los anti-Mi-2; los anticuerpos de solapamiento incluyen
anti-snRNP y anti-PM-SCL200,201 (Tabla 20-6).

EN LAS ENFERMEDADES MUSCULARES
INFLAMATORIAS
Prevalencia (%)
Anticuerpos especficos de miositis
Antipolimiositis-esclerodermia (PM-Scl)
Anti-tRNA sintetasas
Los anticuerpos anti-PM-Scl, tpicamente identificados

mediante inmunodifusin o ELISA, se dirigen contra el
exosoma, un complejo de 11 a 16 protenas nucleolares,
de las que predominan las protenas de 100, de 70 a 75 y de
37 kD, que poseen una actividad 3 a 5 exorribonucleasa y
que participan en el procesamiento y en la degradacin del
RNA ribosmico177. El 3% de los pacientes con esclerodermia poseen este anticuerpo, lo que produce una tincin
nucleolar homognea por FANA. Su presencia se asocia con
el sndrome de solapamiento de miositis-esclerodermia sin
rasgos de LES: el 50% de los pacientes con anti-PM-Scl tienen solapamiento, y el 25% de los pacientes con solapamiento tienen este anticuerpo178,179. Tambin parece que el
anticuerpo anti-PM-Scl se asocia con la artritis y con las
lesiones de la piel de dermatomiositis, calcinosis, manos de
mecnico, y eccema178,180; en comparacin con otros pacientes con anticuerpos antinucleolares positivos, los pacientes
con anti-PM-Scl tienen una mayor incidencia de enfermedad muscular, tendinosa y renal181.
Histidil (Jo-1)
Treonil (PL-7)
Alanil (PL-12)
Glicil (EJ)
Isoleucil (OJ)
Mi-2
Partcula de reconocimiento de seal
KJ
Otros autoanticuerpos
Otros autoanticuerpos que a veces se encuentran en la
esclerodermia son los antihistona51,182, antinucleolar B23183,
antianhidrasa carbnica130, antiantgenos del grupo de
alta motilidad184, antilaminina185, anti-hsp90126, anti-Ku144,
anti-Ro186, anti-centriolo187, anti-Ki-67122, anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA)188, anti-tRNA189, antimicrofilamento136, antilmina nuclear137, antitrimetilguanosina190, anti-U1 snRNP191-193, anti-U4/U6 snRNP
(anti-Mas)194, anti-U11 snRNP195, anti-Su142, y anti-NuMA196.
El activador de la transcripcin S1 de RNAP II se ha descrito recientemente como un autoantgeno. Su presencia
parece correlacionarse con el fenmeno de Raynaud y con
otros signos de enfermedad indiferenciada del tejido
conectivo197.
20-30
1-5
1-5
1-5
1-5
8 (15-20% de DM)
4
<1
Otros anticuerpos asociados

Proteasoma
Histona
snRNP:
U1 snRNP
U2 snRNP
Ro
PM-Scl
Factor de elongacin 1 (Fer)
RNA[Ser]Sec (Mas)
62
17
12
3
10
8
1
1-2
Descritos slo en los sndromes de solapamiento

Ku
U3 snoRNP
?
?
DM: dermatomiositis; snoRNP: ribonucleoprotena nucleolar pequea; snRNP: ribonucleoprotena nuclear pequea; tRNA: transferencia de RNA.
Anti-tRNA sintetasa
Los MSA antisintetasa comprenden un grupo de reactividades asociadas con la enfermedad con una gran especificidad
antignica que producen FANA citoplsmico. Al menos
cinco actividades antisintetasa diferentes se dirigen contra
distintas sintetasas aminoacil-tRNA, que son enzimas citoplsmicas que catalizan la unin de los aminocidos con sus
respectivos tRNA. stos incluyen anti-Jo-1, PL7, PL-12, EJ y
OJ, que se dirigen contra las sintetasas de la histidina, treonina, alanina, glicina e isoleucina, respectivamente, y producen unos patrones de inmunoprecipitacin del tRNA caractersticos202. Anti-OJ representa la nica especificidad
que se dirige contra una sintetasa de tRNA clase I (isoleucil); los otros anticuerpos antisintetasa se dirigen contra las
sintetasas del tRNA de clase II203. Algunos de estos anticuerpos se dirigen contra el bucle del anticodn del tRNA, lo
que explica su habilidad para inhibir de forma especfica la
actividad enzimtica sintetasa; pero otros eptopos pueden
ser conformacionales. Estos anticuerpos pueden, de hecho,
identificarse mediante FANA, ELISA, inmunoprecipitacin,
inmunotransferencia y tambin mediante inhibicin de la
aminoacialin in vitro200.
Aunque las prevalencias individuales de estos anticuerpos
varan, las asociaciones clnicas siguen siendo similales. Anti-Jo-1, el ms frecuente, aparece en el 20 al 30% de los pacientes con PM/DM, mientras que los anticuerpos no Jo-1
varan en prevalencias de hasta un 5%, dependiendo de la
localizacin geogrfica198,200. La PM aparece con ms frecuencia con anti-Jo-1, y la DM lo hace con otras sintetasas,
pero estas especificidades juntas se correlacionan con el
sndrome antisintetasa, que incluye enfermedad pulmonar intersticial, artriris, fenmeno de Raynaud, manos de
mecnico, lneas hiperqueratsicas, esclerodactilia, telangiectasias faciales, calcinosis y sndrome seco. Un estudio ha
asociado los anticuerpos antitreonil-tRNA sintetasa con las
prdidas fetales, la miositis grave recidivante y el embarazo204, y una actividad rara y recientemente descubierta, la
actividad antisintetasas anti-KS, que se ha descrito contra
la sintetasa asparagimil-tRNA en algunos pacientes con
enfermedad pulmonar intersticial y artritis inflamatoria o
conectivopata indiferenciada205. A pesar de estas frecuentes
asociaciones, no se ha observado que distintos anticuerpos
antisintetasa coexistan en un mismo paciente. De hecho,
las antisintetasas presentan un fenmeno inmunolgico
nico: sus autoantgenos se asocian cada uno de ellos con el
mismo sndrome y llevan a cabo funciones celulares similares, si bien estas especificidades nunca tienen reactividad
cruzada o aparecen simultneamente en el mismo paciente.
Antipartcula de reconocimiento de seal
Los MSA antipartcula de reconocimiento de seal (SRP) se
dirigen contra el SRP, que es una ribonucleoprotena citoplsmica implicada en la translocacin de las protenas que
se estn formando a lo largo del retculo endoplsmico206.
Se producen en un 4% de los pacientes con miositis, en ausencia de otras MSA, y se asocian con enfermedad de inicio
agudo, grave, resistente al tratamiento, con afectacin
cardaca, y una mayor mortalidad, pero con una menor frecuencia de enfermedad pulmonar intersticial y de artritis198.
Anti-Mi-2
Los MSA anti-Mi-2 se dirigen contra un componente nuclear de 240 kD de un complejo responsable del control de
la proliferacin celular a travs de la remodelacin de la
cromatina207. Mi-2 puede desempear un papel crtico en
este complejo, porque se asocia funcionalmente con los
miembros de la familia de genes Ikaros, que son protenas
de dedos de cinc esenciales para la determinacin y la proliferacin de la estirpe linfoide208, as como protenas transformadoras como el virus del papiloma humano E7209.
Otras protenas de 150, 72, 65, 63, 50 y 34 kD, que se describieron inicialmente como parte del autoantgeno, pueden
ser miembros de este complejo de multisubunidades210.
FANA muestra una fluorescencia nuclear homognea. El
327
anticuerpo se produce en el 15 al 20% de los pacientes con

DM; pero ms del 95% de los pacientes con anti-Mi-2 tienen DM en vez de PM. Adems, anti-Mi-2 se ha asociado con
los signos habituales del chal y de la V de la dermatomiositis198,211. Por lo tanto, anti-Mi-2 se suele asociar con una
mayor afectacin dermatolgica.
Anti-Mas
Anti-Mas se ha visto que se dirige contra un tRNA serina supresor de UGA que transporta una selenocistena (tRNA[Ser] Sec),
que es distinta de la sintetasa seril-tRNA. Entre las conectivopatas, se considera una MSA a pesar de la asociacin con la
hepatitis autoinmunitaria212. Sin embargo, dado que aparece
slo en el 1 al 2% de los pacientes con miositis, su utilidad
pronstica est por establecer198,213.
Anti-snRNP
Generalmente presentes en los sndromes de solapamiento,
los anticuerpos anti-snRNP en las enfermedades inflamatorias musculares consisten, fundamentalmente, en anticuerpos especficos anti-U1 snRNP, aunque se han descrito unos
pocos anticuerpos especficos anti-Sm y anti-U2 snRNP (vase
SLE: anti-snRNP). Los anticuerpos anti-U1 snRNP se suelen asociar con caractersticas de la MCTD (p. ej., PM/DM,
esclerodermia, y LES). El sndrome de solapamiento LESmiositis, el de solapamiento miositis-esclerodermia, y los
rasgos indiferenciados que posteriormente progresan a
miositis (fenmeno de Raynaud, dedos hinchados, artritis)
y posiblemente la respuesta a corticoides214. Los anticuerpos
anti-U2 snRNP se asocian con miositis y con esclerodactilia,
algunas veces con LES y, generalmente, con ausencia de enfermedad pulmonar intersticial76. Estos anticuerpos pueden
coexistir con los MSA198.
Anti-PM-Scl
Los anticuerpos anti-PM-Scl se dirigen contra el exosoma
(vase Esclerosis sistmica: anti-PM-Scl) y se encuentran
en alrededor del 8% de los pacientes con PM. Como se ha
descrito previamente, su presencia se asocia con el sndrome de solapamiento miositis-esclerodermia sin rasgos de
LES. El 50% de los pacientes con anticuerpos anti-PM-Scl
tienen un sndrome de solapamiento, y el 25% de los pacientes con sndrome de solapamiento tienen este anticuerpo178. Los anti-PM-Scl se encuentran tambin asociados con
la artritis, las lesiones cutneas de la DM, la calcinosis, las
manos de mecnico, y el eccema178,180. Al contrario que los
anti-snRNP en el sndrome de solapamiento de la miositis,
se ha observado que los autoanticuerpos PM-Scl y MSA son
mutuamente excluyentes178,180.
Otros anticuerpos de solapamiento
Otros anticuerpos asociados con la miositis en los sndromes
de solapamiento incluyen distintas especificidades que se
observan en otras enfermedades. Los anticuerpos anti-Ku,
que se ven con ms frecuencia en el LES y en la esclerodermia, se han descrito en japoneses pero no en americanos
con sndrome de solapamiento miositis-esclerodermia215.
Los anticuerpos anti-U3 RNP (fibrilarina) se asocian con un
aumento de la incidencia de miositis inflamatoria entre los
pacientes con esclerodermia, especialmente de tipo difuso216. Los anticuerpos anti-Ro y anti-La, tpicamente asocia-
328
PENG
dos con LES y SS, pueden aparecer en ocasiones, pero su

asociacin con la miositis sigue sin estar clara198.
Otros anticuerpos
Otros autoanticuerpos que se observan raras veces o en algunas ocasiones en las enfermedades inflamatorias musculares son anti-KJ, que bloquea in vitro la traduccin217;
anti-Fer, que se dirige contra el factor de elongacin de la
traduccin 1218; antihistiona50; anticuerpo contra una nucleoprotena de 56 kD del hmster de Siria, que sigue sin caracterizarse en lo que se refiere a biologa molecular y significado clnico; antianhidrasa carbnica130; anti-Ro101,219;
anti-U3 snRNP (Myo 22/25)220; anti-hsp60, anti-hsp73 y
anti-hsp90, cuyos antgenos incluyen tres protenas del
shock por calor implicadas en la respuesta de estrs celular127,221,222; antifactor de transcripcin128; antiproteasoma131,132; y antilaminina y antimicrofilamento, que se dirigen contra las protenas esquelticas del ncleo y del
citoplasma136,185.
SNDROME DE SJGREN
Los anticuerpos antinucleares son un hallazgo frecuente en

los pacientes con SS. Las incidencias descritas de FANA positivos varan mucho, lo que refleja las diferencias entre las
poblaciones estudiadas y en los criterios de la enfermedad,
y depende mucho de los criterios de inclusin o de exclusin de enfermedad secundaria relacionada con una conectivopata, lo que aumenta la probabilidad y la amplitud de la
prueba positiva3. Por lo tanto, aunque se ha descrito un porcentaje tan bajo como del 40% en positividad de los ANA,
muchos estudios encuentran unas frecuencias del 90 al
96%223, con un rango variado de autoanticuerpos que incluyen tanto reactividades especficas de tejidos como ubicuos,
como antitiroideos, anticlula parietal gstrica y antirreceptores muscarnicos. En este captulo nos centramos en las
dianas nucleares autoinmunitarias, de las que los autoantgenos Ro (SS-A) y La (SS-B) siguen siendo los que se investigan con ms inters (Tabla 20-7).

EN EL SNDROME DE SJGREN (SS)
Prevalencia (%)
Ro/SS-A
La/SS-B
Fodrina
Proteasoma
MA-I
pp75 (protena asociada a Ro)
Cinetocoro
P80-coilina
40-95
87
64-100
39
8
6
4
4
SS-A, SS-B: sndrome de Sjgren A-B.
Anti-Ro y anti-La
Estos dos anticuerpos se dirigen contra dos RNP nucleares
implicados en el metabolismo del RNA (vase LES: antiRo/SS-A y anti-La/SS-B). Los anticuerpos anti-Ro se encuentran en el 40 al 95% de los pacientes con SS y se asocian
con manifestaciones extraganglionares como afectacin

neurolgica224, vasculitis225, disfuncin glandular226,227, anemia, linfopenia, trombocitopenia, anti-La, factor reumatoide e hipergammaglobulinemia223. Es interesante destacar
que pueden ser consecuencia de un procesamiento alternativo genticamente ligado de Ro mRNA228. Los anticuerpos anti-La se encuentran en hasta el 87% de los pacientes
con SS y se asocian con manifestaciones extraglandulares
como afectacin neurolgica y vasculitis225, disfuncin glandular227, prpura, leucopenia, linfopenia, hipergammaglobulinemia y factor reumatoide223.
Antifodrina
La fodrina (espectrina no eritroide), un heterodmero del citoesqueleto compuesto por subunidades y estructural y
funcionalmente similares a la espectrina eritroide, contribuye al soporte mecnico de la clula, y a la reorganizacin de
la membrana, incluyendo la exocitosis229. En las clulas secretoras, la estimulacin celular produce su reorganizacin
desde una localizacin subplasmtica uniforme a parches discretos230, y una apoptosis citotxica de los linfocitos inducida
por grnulos provoca su fragmentacin231. En el SS, los anticuerpos contra la -fodrina se han detectado en el 64 al 67%
de los pacientes232-234, y en hasta el 100% de los pacientes en
las series peditricas pequeas235,236, pero son relativamente
raros en otras conectivopatas como el LES. Los anlisis preliminares sugieren que se asocian con pernio, hipergammaglobulinemia, factor reumatoide positivo y anticuerpo
anti-SS-B (La), pero no con eritema anular, fotosensibilidad,
vasculitis o enfermedad renal. Los anticuerpos contra la
-fodrina se han descrito tambin en hasta el 70% de los pacientes, pero no se han descrito asociaciones clnicas237.
Anti-Ma-I
Los anticuerpos anti-Ma-I se dirigen contra una protena de
200 kD localizada en el huso mittico de las clulas en divisin. Durante la interfase, se produce una tincin nucleoplsmica fina en manchas que respeta el nucleolo, que
cambia a una tincin brillante del halo de centrosoma y los
husos proximales durante la metafase. Se encuentra en el
8% de los pacientes con SS, pero su significado clnico sigue
sin saberse. Esta especificidad puede ser parecida o idntica
a la de anti-NuMA, que se dirige contra una protena enrollada de 240 kD que se localiza en el huso mittico, pero
estas conclusiones estn a la espera de una mejor caracterizacin bioqumica83,238.
Anti-p80-coilina
Los anticuerpos anti-p80-coilina se dirigen contra una protena nuclear de 80 kD asociada con cuerpos enrollados,
que son unos cuerpos nucleares no capsulares de 0,3 a
1 micra que participan en las biognesis de la snRNP239,240.
Se encuentran en el 4% de los pacientes con SS y rara vez en
la esclerodermia o en otras enfermedades cutneas241,242,
pero su significado clnico sigue sin estar claro.
Otros anticuerpos
Otros ANA descritos en los pacientes con SS incluyen anticinetocoro, tpicamente asociado con la esclerodermia pero
que rara vez se ve en el SS154,243; los anticuerpos perinucleares anticitoplasma de neutrfilo (p-ANCA), clsicamente
asociados con la poliarteritis nudosa pero que se encuentran en el 11 al 40% de los pacientes con SS244-246; los anticuerpos antimitocondriales y antipiruvato deshidrogenasa,
tpicamente asociados con la cirrosis biliar primaria pero
que se observan en el 6,6 al 27% de los pacientes con SS,
respectivamente247; anti-U4/U6 snRNP, descritos en un
nico paciente con SS248; antimicrofilamento236; antianhidrasa carbnica130; antilmina nuclear137; antifactor de
transcripcin TFIIF138; anti- aparato de Golgi249; antiproteasoma132,250, y anticuerpo antiprotena pp 75 asociada a Ro251.
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO
Y SNDROMES DE SOLAPAMIENTO
Aunque los sndromes de solapamiento de las conectivopatas han sido tema de debate nosolgico durante dcadas,
casi todos los investigadores estn de acuerdo en que la presencia de anticuerpos antinucleares es universal en estas patologas252,253. De hecho, desde la descripcin formal inicial
de la MCTD en 1972, la presencia de anticuerpos anti-U1
snRNP se ha considerado necesaria para su clasificacin,
diagnstico o ambos, y los ttulos de ANA suelen ser superiores al 1:1.000 y a menudo superiores a 1:10.000252,253.
Sin embargo, varias investigaciones han observado que
una proporcin significativa de estos pacientes desarrollan
manifestaciones que permiten el diagnstico de conectivopatas definidas, como LES, AR, SSc o PM/DM254,255 y, por lo
tanto, la precisin de las asociaciones clnicas especficas
de ANA especficos en este contexto estn dificultadas por
asuntos de clasificacin de la enfermedad. Como consecuencia, en la MCTD y en los sndromes de solapamiento,
los clnicos suelen basar la importancia de las especificidades individuales de los anticuerpos en su asociacin con la
enfermedad primaria (p. ej., antitopoisomerasa I como predictor de una enfermedad cutnea de tipo esclerodermia
difusa o de una fibrosis pulmonar, o los anti-ds-DNA como
predictores de una glomerulonefritis de tipo lpico, a pesar
de la falta de pruebas definitivas y bien codificadas).
OTRAS ENFERMEDADES
En contraposicin con las enfermedades tradicionales con

ANA, la presencia de ANA positivo en el fenmeno de Raynaud, la artritis reumatoide juvenil (ARJ) y el sndrome antifosfolpido primario (APS) no es de utilidad para el diagnstico, pero puede serlo para el pronstico (vase Tabla 20-1).
En el fenmeno de Raynaud, un resultado positivo aumenta la probabilidad, del 19 al 30%, de desarrollar una enfermedad reumtica sistmica, incluyendo LES, AR y SSc. Por
el contrario, un resultado negativo disminuye la probabilidad a alrededor de un 7%, lo que a menudo es til para
tranquilizar al paciente256,257. En la ARJ, la positividad de los
ANA puede predecir el desarrollo de uvetis258-260, y en el
APS, el desarrollo o la presencia de un LES subyacente261.
Los ANA se han encontrado tambin en otras patologas,
tanto relacionadas como no relacionadas con enfermedades reumticas. Entre stas se encuentran la prpura de
Henoch-Schnlein262, ARJ263; policondritis recidivante264;
sarcoidosis265; otras enfermedades autoinmunitarias, como
la esclerosis mltiple266, miastenia grave267, enfermedad
inflamatoria intestinal268, hepatitis autoinmunitaria269, cisti-
329
tis intersticial270, y enfermedad tiroidea271; enfermedades infecciosas, como hepatitis vrica272,273 o lepra274; enfermedades psiquitricas, como esquizofrenia275, sndrome de Tourette276, o demencia277; enfermedades dermatolgicas,
como erupcin polimorfa278, liquen plano279 y dermatitis
atpica280; y muchas patologas miscelneas, como hepatopata281, ateroesclerosis coronaria grave282, epilepsia283, neutropenia crnica284, implantes de gel de silicona285, intoxicacin por mercurio286, sndrome de eosinofilia-mialgia287, y
embarazo288. Incluso con el gran nmero de comunicaciones tan diversas de anticuerpos antinucleares en situaciones
inesperadas, estos estudios carecen de anlisis completos en
lo que se refiere al significado de estos anticuerpos en estas
situaciones clnicas. El papel de cada ANA en la valoracin
clnica de estos pacientes sigue estando sin estudiar.
Valoracin clnica de los anticuerpos
antinucleares
La Figura 20-3 describe un algoritmo para la valoracin reumatolgica de un paciente con ANA. En general, el FANA
sirve como prueba de deteccin sistemtica, con la posterior prueba del autoantgeno especfico que depende de la
situacin clnica. Un FANA negativo, o un ttulo bajo de
FANA, en el marco de una baja sospecha clnica de enfermedad reumtica suele indicar la ausencia de ANA y va en
contra el diagnstico de una de las enfermedades asociadas
a ANA (vase Tabla 20-1). Si el cuadro clnico es muy sugestivo de conectivopata, investigaciones posteriores deben incluir pruebas especficas para autoantgenos que suelen ser
negativos en los FANA, como Ro, Jo-1 o fosfolpidos. Por
otra parte, debido a que algunos ANA especficos tienen significacin diagnstica, el FANA positivo suele necesitar de
posteriores pruebas especializadas. Por lo tanto, si se sospecha un LES, se deben hacer pruebas para anti-DNA, antiSm, Anti-U1 snRNP y anti-Ro. De la misma forma, si se sospecha una MCTD, SS, esclerodermia, o polimiositis, el
suero se debe estudiar, respectivamente, para anti-U1
snRNP, anti-Ro o anti-La, antitopoisomerasa I, anticentrmero o antinucleolo, o sintetasas anti-RNA. Los resultados
positivos de estas pruebas ms especializadas no significan
por s solas el diagnstico de la enfermedad, sino que aaden peso al diagnstico que se debe hacer mediante una
valoracin cuidadosa que se apoye en otras informaciones
clnicas289.
Conclusin
Los ANA siguen formando un rango cada vez mayor de especificidades de autoantgenos nucleares, nucleolares y
citoplsmicos. Entre las enfermedades con ANA, incluyendo
LES, SSc, PM/DM, SS y MCTD, cada autoanticuerpo posee
sus propias asociaciones reumatolgicas, pero la especificidad
de estas asociaciones ha disminuido conforme la sensibilidad de los estudios clnicos ha aumentado en la deteccin
de estas especificidades. En consecuencia, las pruebas de
los ANA pueden ser de ayuda en la valoracin clnica de los
pacientes en el marco de determinadas asociaciones de su
enfermedad, pero estos estudios desempean slo un papel
complementario en el diagnstico reumatolgico. Estudios
futuros aclararn mejor los matices clnicos y bioqumicos
330
PENG
que han hecho que estas pruebas hayan sido ampliamente

aceptadas pero mal comprendidas. Hasta entonces, la agudeza clnica sigue dirigiendo la utilidad de la prueba de los ANA.
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21
Inmunocomplejos
URS E. NYDEGGER
a estrecha relacin entre antgeno y anticuerpo ha sido

estudiada durante muchas dcadas, pero los cientficos
no han logrado un conocimiento completo de ella, y
quizs nunca la tendrn. Por un lado, aparecern nuevos
antgenos, algunos cambiarn, y no todos los que se conocen actualmente, y que son clnicamente importantes, seguirn siendo iguales. Por otra parte, la sntesis de anticuerpos policlonales destinados a interaccionar con el
antgeno est sujeta a una diversidad interindividual y dependiente del antgeno. Adems de las inmunoglobulinas,
tanto el receptor de la clula T como el complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) son ejemplos de molculas
especficas de unin con el antgeno que se unen slo a
pptidos, mientras que los anticuerpos se unen con frecuencia a estructuras tridimensionales que han sido instruidas por los antgenos inmunizantes, incluyendo protenas,
lpidos y polisacridos. Todas las molculas de los anticuerpos comparten las mismas caractersticas estructurales bsicas pero tienen un marcada variabilidad en las regiones que
se unen a los antgenos, debido a las vas cada vez mejor comprendidas en las reacciones de modificacin especficas de
las inmunoglobulinas, como la hipermutacin somtica, la
recombinacin con cambio de clase y la conversin gnica1,2.
El modelo clsico de enfermedad del suero, que se ha estudiado extensamente en el ltimo siglo en laboratorios animales, establece el escenario para dilucidar las enfermedades
humanas por inmunocomplejos, que abarcan un gran espectro de entidades clnicas diferentes. Actualmente sabemos que
niveles bajos de inmunocomplejos circulantes transitorios
representan una reaccin saludable del organismo frente a los
antgenos exgenos, y que las concentraciones ms elevadas
de inmunocomplejos circulantes de forma crnica llevan al
desbordamiento de la capacidad de eliminacin y, por lo
tanto, favorecen los depsitos tisulares. Estos tipos de enfermedades por inmunocomplejos, debido a la formacin local
de dichos complejos, necesitan un tratamiento adecuado. El
acoplamiento de los receptores humorales y celulares y del
complemento determina la gravedad de la enfermedad por
inmunocomplejos, y el conocimiento de su capacidad funcional permite la adaptacin de una estrategia teraputica.
Propiedades fisicoqumicas
La unin de cualquier antgeno a los anticuerpos se basa en
fuerzas electrostticas que excluyen los cationes del sitio de
la interfase. En el antgeno, este sitio es el eptopo, y en el
anticuerpo, la hendidura del extremo N-terminal de las porciones variables de las cadenas ligeras y pesadas. Las atracciones intermoleculares de naturaleza elctrica (fuerzas de
van der Waals) hacen que los dos se mantengan juntos, y la
ausencia de enlaces covalentes hace que la unin del ant336
geno y el anticuerpo sea un proceso de equilibrio dinmico,

que sigue la constante de unin:
K=
[AbAg]
[Ab] [Ag]
donde Ab representa los sitios de anticuerpo libres, Ag el antgeno libre, y AbAg el complejo antgeno-anticuerpo. La
temperatura, las concentraciones de Ab y Ag, y el pH influyen en la afinidad global. Una constante de asociacin se
puede medir usando dos cmaras a cada lado de una membrana semipermeable con un antgeno marcado en una concentracin conocida en un lado y el anticuerpo con una concentracin conocida en el otro, permitindoles interaccionar
en unas determinadas condiciones. Un abordaje tan simple
no es adecuado para el estudio de la reaccin entre un anticuerpo y un antgeno multivalente. Una molcula de anticuerpo monoclonal, inmunoglobulina G (IgG), tiene dos
sitios de combinacin idnticos y se puede combinar con dos
molculas de hapteno homlogas separadas (Fig. 21-1). Procedimientos recientes incluyen sistemas flujo-enzimticos
con antgenos biotinilados inmovilizados sobre chips con
sensores recubiertos de estreptavidina3. La cantidad de complejo sobre la superficie de la clula de flujo se monitoriza
mediante la medicin de la intensidad de la quimioluminiscencia. Este abordaje es atractivo, con el potencial de estimar
de forma ms precisa la interaccin del anticuerpo de la superficie celular especfico con el antgeno en las clulas
transportadoras. Otros abordajes se centran en la multivalencia de las reacciones de unin usando electroforesis
de inmunoafinidad, lo que permite el estudio de la valencia4. El tamao del complejo va desde un punto de partida
de150 kD a complejos de macromolculas que se disponen
en una retcula tridimensional y que casi son visibles a simple
vista. La estructura tridimensional de este entramado o retcula depende del antgeno, el istopo del anticuerpo, de la
proporcin antgeno/anticuerpo, y de la clonalidad de
la respuesta inmunitaria, y puede representarse como un patrn de repeticin de tipo fractal, como se ha propuesto recientemente en el contexto de la teora del caos5. Con frecuencia, la valencia del antgeno es tan grande que varios
miles de eptopos se unen en un nico transportador celular, bacteria o virus. Estos complejos adquieren entonces la
dimensin de aglutininas/conglomerados multicelulares
visibles in vivo o in vitro durante las pruebas analticas. En el
sistema de hemaglutinacin, este fenmeno se conoce como
fenmeno y poszona. Igualmente importante, el tamao del
complejo viene determinado por la proporcin de antgeno/anticuerpo (Fig. 21-2). Para cada sistema antgeno/anticuerpo, esta proporcin determina tambin la capacidad de
activacin del complemento y las propiedades de eliminacin de los inmunocomplejos circulantes. En cualquier caso,
la adicin in vitro de anticuerpo a una cantidad fija de ant-
337
Precipitacin
RESPUESTA INMUNITARIA POLICLONAL

Anticuerpos policlonales teraputicos
Exceso
de antgeno
Equivalencia
Exceso
de anticuerpo
Proporcin antgeno/anticuerpo
SISTEMAS EXPERIMENTALES AG/AB
Anticuerpos monoclonales teraputicos
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F I G U R A 2 1 - 2 La importancia de la proporcin antgeno/anticuerpo en los inmunocomplejos. La adicin de cantidades cada vez mayores de anticuerpo a cantidades iguales de antgeno lleva a un desplazamiento de la proporcin antgeno/anticuerpo de un exceso de antgeno a uno de
anticuerpo, pasando por la equivalencia. Durante los experimentos in vitro,
tras 1 hora a 37 C y una noche entre 2 y 6 C, estas muestras precipitan con
cido tricloroactico, y la estimacin cuantitativa de las protenas en el precipitado sigue el patrn de una curva de campana. (De Macromedia Flash en
www.immune-complez.unibe.ch y www.immunecomplex.cu.)
F I G U R A 2 1 - 1 La interaccin antgeno-anticuerpo a nivel molecular. La interaccin de los anticuerpos monoclonales (1-4) y policlonales
(5) con los haptenos o los eptopos. 1, Ambas porciones Fab del anticuerpo
monoclonal se unen a un pequeo antgeno soluble con una relacin
Ag2Ab. 2, El mismo tipo de anticuerpo se une a un antgeno homopolimrico (un transportador de antgeno que lleva mltiples eptopos idnticos). 3,
La cooperacin de dos sitios de unin de mAb divalente se muestra con los
ejemplos de una forma no ocupada (Ab), ocupada en un sitio (AgAb) o
doblemente ocupada (Ag2Ab). La asuncin de unas tasas de disociacin rpida Koff se hace, en parte, de4, con extensiones. Ab: anticuerpo; Ag: antgeno.
geno, o viceversa, llevar a la formacin de una estructura

reticular. Los antgenos muy pequeos, como los glucosaminoglucanos o los oligosacridos, pueden no hacer nada ms
que neutralizar los anticuerpos sin ser capaces de inducir
la formacin de una retcula; si los anticuerpos neutralizados
formarn una retcula o no, depender de cada sistema.
La presencia de complemento cerca de los inmunocomplejos circulantes o localmente formados contribuye a sus
propiedades fisicoqumicas. Suficiente complemento en la
parte externa de la interaccin antgeno/anticuerpo previene la formacin de una retcula de gran tamao, o una
vez formado, los complejos aadidos al suero fresco con
complemento pueden hacer que los complejos insolubles
se hagan nuevamente solubles6,7. La dependencia de la temperatura de las propiedades fisicoqumicas de los inmunocomplejos circulantes se comprende mejor en el ejemplo
de las crioglobulinas, que son complejos que precipitan a
temperaturas ms fras en el suero y en el plasma almacenado entre 2 y 6 C. La propiedad fisicoqumica que est detrs de este fenmeno sigue sin comprenderse bien. Una
situacin similar se produce tambin con el criofibringeno, pero parte de la pregunta se puede contestar al conocerse mejor la composicin de hidratos de carbono de las
protenas implicadas; ahora se sabe que la glucosilacin de
las molculas de anticuerpo influye decisivamente en su
comportamiento fisicoqumico. Los factores reumatoides
muestran una glucosilacin atpica, una propiedad que determina de forma decisiva algunas propiedades funcionales
de las molculas de anticuerpos8,9.
ACTIVIDAD ANTICUERPO DE LAS SUBCLASES
IgG EN LOS INMUNOCOMPLEJOS
La distribucin de subclases IgG en las respuestas de anticuerpos especficos se ha visto que vara con la estructura del
antgeno (naturaleza del transportador, nmero y composicin de los eptopos, propiedades fisicoqumicas), la dosis y
la ruta de entrada y con la constitucin gentica del husped. En contraposicin con los antgenos independientes de
las clulas T (independientes del timo), los antgenos dependientes de la clula T necesitan de la interaccin con los
linfocitos T colaboradores para estimular los linfocitos B
para la produccin de anticuerpos. La estimulacin de las
respuestas de anticuerpos hacia determinados antgenos
puede dar lugar al aumento selectivo de anticuerpos IgG de
determinadas subclases. Los IgG1 e IgG3 son los isotipos prevalentes contra antgenos proteicos vricos y bacterianos,
como el toxoide tetnico o los componentes externos de la
membrana (p. ej., el antgeno dependiente de la clula T);
los anticuerpos de la subclase IgG2 con frecuencia tienen
slo una contribucin marginal. Por el contrario, los anticuerpos IgG frente a antgenos polisacridos, generalmente
independientes de la clula T, muestran una distribucin de
subclase mucho ms pronunciada. La inmunizacin con
varias bacterias encapsuladas (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae), lleva a una pro-
338
NYDEGGER
Inmunocomplejos
duccin casi exclusiva de IgG2 antipolisacrido. Una excepcin a esto se observa en nios menores de 2 a 3 aos, en los
que se ha visto que los anticuerpos antipolisacrido son de la
subclase IgG1. Los pacientes con hemofilia que se tratan de
forma habitual con factor VIII de la coagulacin desarrollan
anticuerpos contra las protenas administradas, que generalmente son de la subclase IgG4. En general, los anticuerpos
IgG antivirales estn muy restringidos a IgG1 e IgG3, apareciendo primero los IgG3 durante el curso de la infeccin.
Mientras que la capacidad de unin antignica de las cuatro
subclases es bsicamente la misma, sus capacidades de activacin del complemento difieren, de forma que la IgG3, con
escasa capacidad para activar el complemento, formar retculas de inmunocomplejos ms grandes debido a que el
complemento los solubilizar poco.
Necesidad fisiolgica
INTERACCIN DE LOS INMUNOCOMPLEJOS
CON LA RED DE RECEPTORES CELULARES
La unin de protenas especficas a sus receptores afines en

las membranas plasmticas celulares tiene una amplia significacin biolgica. Con los inmunocomplejos, las funciones
mediadas por el receptor son muchas; entre ellas: 1) transporte de un sitio a otro; 2) endocitosis seguida de digestin,
y 3) induccin de funciones efectoras especficas de la clu-
TABLA 21-1
la transportadora del receptor. La realizacin de una red de

receptores que sea capaz de interaccionar con los inmunocomplejos desempea un papel decisivo en su manejo por el
sistema inmunitario celular. La decoracin de la retcula con
componentes del complemento C4b o, ms importante, con
C3b10, proporciona una interfase con clulas que expresan
receptores del complemento (Tabla 21-1). Estos receptores
sirven, por lo tanto, para unir las respuestas inmunitarias humorales con los mecanismos efectores celulares.
La red de receptores reconoce las porciones cristalizables
(Fc) de los fragmentos entrecruzados o el complemento sobre los complejos (Fig. 21-3), y los componentes afines permanecen ligados a la clula portadora del receptor, donde
el complejo puede experimentar varios destinos: pueden
compartir el destino de la clula portadora del receptor;
cuando se une a los hemates que llevan CR1, los inmunocomplejos son transportados a travs del cuerpo y permanecen atrapados en el sistema reticuloendotelial (RES) del
hgado, bazo o ambos (vase ms adelante la descripcin).
Los complejos decorados por el complemento o las superficies celulares decoradas con complemento depositado
sobre los complejos ligados a las clulas, como en la enfermedad por crioaglutininas11, permanecern fundamentalmente en el RES del hgado, mientras que los complejos
compuestos de IgG, decorados o no con complemento, se
eliminarn mayoritariamente por el bazo.
Los receptores solubles Fc, equivalentes a los factores
que se unen a IgG, se pueden identificar en los sobrenadan-
SISTEMA RECEPTOR DE INMUNOCOMPLEJOS DE LA CLULA EFECTORA

Nomenclatura
del cluster de
diferenciacin
Clula
efectora
portadora
Caractersticas del
cluster de la molcula
de diferenciacin
Consecuencia
funcional de la unin
del ligando
FcRIIIa, gp50-65
16
NK, G, Mac
FcRII, gp40
32
M, G, B, Eo
64
M, G act
Media la citlisis de los

neutrfilos
Baja afinidad para IgG, se
une slo a
inmunocomplejos (ITAM
e ITIM)
Ocupada por IgG en
condiciones fisiolgicas
Desencadena la
fagocitosis y la ADCC
Favorece o inhibe
FcRI, gp75
Receptor de baja afinidad

para IgG en complejo
6 isoformas que se
originan de la escisin
(splicing) de tres genes
en el cromosoma 1
6 sitios potenciales para
la glucosilacin ligada
aN
FcR, gp55-70
89
G, M, DC,
clulas
musculares
lisas
Ocupada por IgA en

condiciones fisiolgicas
Importante en la
respuesta inmunitaria
de las mucosas
Las redes de
inmunocomplejos que
decoran C3b se unen de
forma laxa y breve
(alrededor de 2 minutos)
Transporta
inmunocomplejos,
principalmente en los
hemates
Regula a la baja de forma

local la activacin del
complemento
Aumenta la motilidad en
la membrana lo que
facilita la neutralizacin
(targeting) apical
Especificidad
del ligando
Papel en el manejo de
los inmunocomplejos
I. Receptores Fc
Seal fagoctica
II. Receptores del complemento

Receptor del
complemento
C3eb/C4b (CR)1
35
G, M, B,
algunos
T/NK
Receptor CR3: iC3b
11b/18
CR4
11c/18
Factor de aceleracindecaimiento (DAF)
75
M, G, NK, T
sub
M, G, NK,
B sub, T sub
Extenso
Miembro de la
integrina-2
Miembro de la
integrina-2
Evita la activacin del
complemento sobre la
superficie celular
Act: activada; ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; B: clulas B; Eo: eosinfilos; G: granulocitos: ITAM: motivo de activacin basado en tirosina del inmunorreceptor; ITIM: motivo de inhibicin basado en tirosina del inmunorreceptor; M: monocitos; Mac: macrfago; NK: natural killer.
339
ald
RF
S S
Ag
C1q
SIgG
FcR
ITIM
C4b
FcR
ITAM
bp
C3b
Fn
FIGURA 21-4
Decoracin de los inmunocomplejos con testigos humorales. Una vez que se combinan el antgeno (Ag) y el anticuerpo, se ensamblan una serie de testigos humorales sobre la estructura y pueden invalidar las propiedades fisicoqumicas que se basan simplemente en
la proporcin de antgeno/anticuerpo, la temperatura, la molaridad, y el
pH. El ligamiento covalente de C4b y C3b con la porcin Fab de las cadenas pesadas, el ensamblaje de C1q (una de las seis cabezas de la macromolcula se muestra aqu), el factor reumatoide, y la IgG antiidiotipo son
modificadores importantes de las propiedades de los inmunocomplejos.
La fibronectina y la glucoprotena rica en histidina (que no se muestran)
son otros contendientes.
FIGURA 21-3
Coligamiento del receptor de la clula B por
inmunocomplejos. Cuando los inmunocomplejos se ensamblan con las
clulas portadoras de receptores Fc (RcR) que expresan simultneamente
IgG de superficie, una porcin del antgeno se une con la IgG (SIgG, en
negrita). El ligamiento de las porciones de IgG Fc entrecruzadas dentro de
los inmunocomplejos con el receptor inhibitorio FcRBII (motivo inhibitorio basado en tirosina del inmunorreceptor [ITIM]) va seguida de la
reduccin del flujo de calcio y de la proliferacin celular. Cuando el ligamiento se produce con una FcR (motivo activador basado en tirosina del
inmunorreceptor) se produce lo contrario. En muchos clones celulares se
expresan ambos tipos de receptores y el efecto del que prevalece es objeto
de investigacin en la actualidad.
tes de clulas T, libres de suero y pueden desempear un papel en la regulacin de la activacin de los fagocitos y de las
plaquetas mediada por inmunocomplejos. Esto se hace evidente cuando una inyeccin intradrmica de sFcRII mezclada con anticuerpos antiovalbmina de conejo (OVA)
tras una inyeccin intravenosa de OVA inhibe la extravasacin vascular en ratas12.
Los receptores relacionados con los inmunocomplejos
que se recogen en la Tabla 21-1 estn ampliamente distribuidos. El entramado o retcula de inmunocomplejos expresa diferentes ligandos posibles (Fig. 21-4), para numerosos receptores de distintos tipos celulares, que se unen el
uno al otro cuando la proximidad, concentracin, pH, molaridad y constantes de afinidad son las ptimas. Se pueden
determinar las constantes de afinidad de estos receptores in
vitro mediante las rectas de Scatchard13, que relacionan la
proporcin de ligandos libres a ligandos unidos de inmunocomplejos solubles. De forma similar a las interacciones
antgeno-anticuerpo, la interaccin ligando-receptor no es
covalente, y el ligando puede disociarse tambin del receptor. Un ejemplo llamativo de esta unin reversible es C3b
con inmunocomplejos, que se asocia y se disocia de CR1 o
de los hemates.
Transporte de inmunocomplejos
La migracin de los inmunocomplejos de un sitio a otro refleja su capacidad de eliminar antgenos de los lugares de
entrada con la posterior distribucin sistmica. Tanto el antgeno como el anticuerpo expresan su tropismo de rgano
(p. ej., virus que prefieren el hgado, como el virus de la hepatitis B; el corazn y la mdula, por el parvovirus B19, o las
articulaciones); estos rganos se daan por un exceso de
inmunocomplejos que no se eliminan convenientemente.
Los anticuerpos contenidos en los inmunocomplejos siguen
un tropismo determinado por el sistema receptor, que puede incluir los sistemas RES y linfoide, pero tambin clulas
sanguneas circulantes, como linfocitos, neutrfilos14, clulas mononucleares y hemates. Los inmunocomplejos que
se unen a las clulas mononucleares pueden producir la activacin celular, como la produccin de superxido, la activacin del shunt de la pentosa15, la liberacin de interleucina 6 (IL-6)16, y trombocitopenia debido a plaquetas
portadoras de FcR. Adems de producir en alguna ocasin
anemia hemoltica autoinmunitaria, los inmunocomplejos
circulantes usan los eritrocitos como transportadores en
condiciones fisiolgicas. Estn dotados con receptores de
transporte CR1 y CR3 y estn preparados para unirse a los
complejos inmunitarios en cualquier lugar de su camino17,
y para dejarlos en el RES18. Usando cmaras de medicin de
tiempo, se ha observado recientemente que los inmunocomplejos estn en la superficie de los eritrocitos durante
un corto perodo de tiempo (alrededor de 2 min), y despus tardan entre 1 y 4 horas en ser internalizadas por los
macrfagos que tienen receptores Fc19.
Endocitosis/fagocitosis
El principal objetivo de la formacin de inmunocomplejos
es la endocitosis en dos pasos (unin e ingestin de antgenos solubles) o la fagocitosis (antgenos en partculas) del
complejo antgeno-anticuerpo. El aparato del receptor Fc
en los fagocitos, que consiste en al menos FcRI (CD64),
FcRIIA (CD32) y FcRIIIB (CD16), atrapa fragmentos de
Fc entrecruzados. Los antgenos unidos con la porcin Fab
340
NYDEGGER
Inmunocomplejos
son as tirados hacia la superficie celular donde los hoyos

revestidos (coated-pits) y las organellas de la superficie celular estabilizadas con clatrina proporcionan una ptima
ingestin de todo el complejo por fagocitos profesionales,
como los leucocitos polinorfonucleares neutrfilos, monocitos y macrfagos20.
Los receptores del complemento CR3 y CR4 que se encuentran en los fagocitos tienen una baja capacidad de unirse a las partculas opsonizadas por C3b, pero la capacidad
de unin de los polimorfonucleares se regula rpidamente
al alza durante la activacin. No obstante, en las enfermedades reumticas este aparato receptor puede ser funcionalmente deficiente.
Induccin de las funciones efectoras
El aparato receptor acoplado con la formacin de los complejos inmunitarios se ha identificado con el fenmeno de
endocitosis/fagocitosis descrito previamente. Su implicacin
en la respuesta inmunitaria global como funcin principal
adicional slo se ha reconocido en los ltimos aos20,20b.
Se despliega una interaccin compleja para aumentar la
eficacia de nuestra defensa inmunitaria. Es un sistema homeosttico que se debera percibir como anlogo al equilibrio cido-base o a la red de citocinas. La aclaracin de pasos simples usando ratones knockout ha llevado a revisar el
significado de muchos tipos de receptores. Dos clases generales de IgG Fc Rs se reconocen ahora: los receptores de
activacin con una secuencia citoplasmtica de aminocidos del motivo de activacin basado en la tirosina del inmunorreceptor (ITAM) y un receptor inhibitorio con su secuencia-motivo de inhibicin basado en la tirosina del
inmunorreceptor (ITIM) (vase Fig. 21-3). Las dos clases
funcionan de forma conjunta y con frecuencia estn coexpresadas, siendo la regla el acoplamiento conjunto de las
dos vas de sealizacin21. Muchos de los ITIM pertenecen a
la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF), que incluye
molculas de superficie como CD5, CD22, y FcIIR/CD32.
Los receptores basados en ITAM, como FcRI, RIIA y IIIA,
se unen a IgG con alta afinidad (R I: 109) o con baja afinidad (RIIA y RIIIA: 106, es decir, que la concentracin de ligando libre es mayor en los estudios de unin que usan rectas de scratchard): los RIIB-basados en ITIM interaccionan
con baja afinidad a concentraciones fisiolgicas de los anticuerpos, reflejando la constante de bajo grado, fisiolgica,
del acoplamiento. El papel fisiolgico de la forma de partcula monomrica y de bajo grado del inmunocomplejo IgG,
incluso tan pequeos como dmeros, no se puede subestimar porque los inmunocomplejos inmunes ayudan a presentar el antgeno a las clulas T colaboradoras, tal como
por las clulas foliculares dendrticas en los centros germinales, pero no en los folculos primarios que expresan
niveles elevados de IgG Fc RIIB22. La consecuencia lgica,
resaltada en los experimentos con cepas de ratones DBA deficientes en Fc RIIB, es la prdida de tolerancia perifrica
con la aparicin de autoanticuerpos, un hallazgo validado
por los reumatlogos con la artritis bovina inducida por el
colgeno tipo II en los ratones deficientes en FcR IIB23. La
equivalencia dermatolgica de estos modelos es la reaccin
de Arthus: los anticuerpos inyectados intradrmicamente
desencadenan una inflamacin en los animales sensibilizados con el antgeno. Los inmunocomplejos formados localmente son la marca distintiva de la reaccin de Arthus, y la
activacin del complemento atrae a neutrfilos que inmediatamente inducen inflamacin. Una pregunta que los
investigadores no han podido responder durante mucho
tiempo es por qu el fibringeno es, adems de la Ig y el
complemento, parte de los depsitos anormales en los lugares de inflamacin precoz mediada por inmunocomplejos.
Ahora, la liberacin del factor tisular por los macrfagos estimulados por los inmunocomplejos es una explicacin
plausible de este fenmeno24. Los productos de activacin
de la coagulacin sangunea (p. ej., la trombina y los fibrinopptidos) tienen varias actividades proinflamatorias y se
ha sugerido que pueden modular la inflamacin. Se ha visto
que la expresin macrofgica del factor tisular produce coagulacin en el lugar de la reaccin de hipersensibilidad retardada, una respuesta de inmunidad celular. El antgeno
del factor tisular se expresaba en los neutrfilos de los infiltrados de Arthus25.
Un modelo dermatolgico real de la reaccin de Arthus
es el vitligo autoinmunitario, en el que una protena de
membrana de los melanocitos es la diana, lo que produce
una hipopigmentacin autoinmunitaria, dependiente de
FcR26. El hecho de que dichos receptores tengan tambin
importancia en las reacciones locales por inmunocomplejos, como la reaccin de Arthus, se hace evidente cuando
los inmunocomplejos IgG desencadenan reacciones cutneas incluso en ausencia de complemento. Por ltimo,
FcRIIb modula la magnitud de la respuesta con las reacciones de Arthus aumentadas que se observan en las cepas
de ratones deficientes en FcRII, en las que la clula efectora es el mastocito21. Los preparados comerciales de inmunoglobulinas intravenosas (IVIG), en estos sistemas experimentales, atenan estas reacciones porque mitigan el
sistema de receptores Fc de baja afinidad.
Cul es entonces la razn de que los componentes del
complemento se depositen en tejidos inflamatorios inducidos por inmunocomplejos, incluyendo las articulaciones? El
complemento es el efector humoral ms importante de los
inmunocomplejos que interacciona simultneamente con
la formacin de complejos IgG (-antgeno). Mientras que la
dcada de 1980 fue rica en descubrimientos de las interacciones entre inmunocomplejos-complemento27, los nuevos
trabajos han buscado otras protenas que interaccionen con
los inmunocomplejos, como las glucoprotenas ricas en histidina28, que ahora se sabe que tambin inhiben la formacin de inmunocomplejos insolubles. El complemento, que
no se trata simplemente de un sistema reactivo comprometido tras el encuentro antgeno-anticuerpo, puede de hecho
contrarrestar la deposicin de inmunocomplejos a travs
del acoplamiento de reguladores a la baja de la activacin
del complemento. Un tpico ejemplo seran las protenas
relacionadas con el factor H; en los modelos in vivo e in vitro
de activacin del complemento sobre las clulas epiteliales
glomerulares, el factor H se regula al alza entre 3 y 6 veces
para mejorar las enfermedades glomerulares por inmunocomplejos29. Aqu es donde la red de complemento-receptor se debe considerar ms libremente. Los trabajos iniciales han identificado estos receptores a travs de su papel
protector para las clulas contra la activacin del complemento. El trabajo de Ruddy29a, Fearon y Nicholson Weller29b
fue fundamental y llev al descubrimiento de las protenas
de membrana, especficas para los ligandos del complemento, que eran capaces de evitar el ensamblaje de, o destruir, los complejos de ataque de la membrana. Aunque la
Las citocinas median en las interacciones entre los sistemas

inflamatorio e inmunitario y representan una sistema homeosttico, con concentraciones en los fluidos biolgicos
que se interpretan teniendo en cuenta los niveles de otras
citocinas sinrgicas, sus inhibidores respectivos y de cada receptor de citocina36. Los fenotipos celulares asociados con la
activacin de los receptores FcR incluyen degranulacin, fagocitosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
(ADCC), transcripcin de genes de citocinas y liberacin de
mediadores inflamatorios. FcRII realiza su actividad inhibitoria en parte evitando la sealizacin del calcio, que lleva a
una regulacin a la baja de la liberacin de citocinas. Por lo
tanto, la interaccin de los inmunocomplejos influye en el
perfil de citocinas37. Este autor ha revisado recientemente el
impacto de los inmunocomplejos sobre la red de citocinas38
(Fig. 21-5). En resumen, los inmunocomplejos aumentan la
produccin de IL-4 e Il-10, y suprimen la de IFN. En la
enfermedad reumatoide, las citocinas desempean un papel
fundamental en el proceso inflamatorio local36,39 (vanse
tambin Captulos 25 y 61). Los nuevos trabajos de los ltimos aos se han centrado en la pregunta: qu es primero,
la estimulacin mediada por inmunocomplejos del FcR o la
liberacin de citocinas?40,40a. Debido a que las concentraciones plasmticas de factor estimulante de colonias macrofgicas y de IL-10 estn significativamente elevadas en los pacientes con artritis reumatoide, es algo sorprendente que la
expresin de FcRIIB est significativamente elevada en las
clulas mononucleares del lquido sinovial en comparacin
con sus homlogas circulantes en sangre. Todava no somos
capaces de apreciar de forma adecuada el significado de las
concentraciones sricas normales y de las variaciones circadianas de algunas citocinas41, as como las elevaciones de
corta duracin en determinadas circunstancias tras procedimientos invasivos sobre los vasos y el corazn42.
Prctica clnica con inmunocomplejos

En la Tabla 21-2 se enumera una lista de enfermedades asociadas con inmunocomplejos circulantes y unidos a los teji-
Th1
Th2
IL-2
TNF-
IFN-
CTL
MaPh
activado
Complemento
Inmunocomplejo
IL-4
IL-5
IL-9
IL-10
IL-13
Citocinas e inmunocomplejos
CD 4+
interaccin de FcRs y del complemento sigue sin estar

completamente aclarada (y para algunos es un tema controvertido30,31), la atencin se centra ahora en C5a y su receptor, C5aR. La inhibicin farmacolgica de C5aR ha tenido efectos beneficiosos en el dao tisular, la lesin por
isquemia/reperfusin, y la sepsis32-34, lo que sugiere que la
interaccin C5a-C5aR es fundamental para la mayora de
las reacciones inflamatorias mediadas por el complemento. La anafilotoxina C5a tiene varios efectos tisulares, como
la vasodilatacin, un aumento de la permeabilidad vascular,
y la formacin de edema.
La relacin entre FcF y C5aR ha sido estudiada recientemente35. Este trabajo seala claramente la relacin funcional de C5a/C5aR con la pareja FcRIII activador y FcRII
inhibidor in vivo. De hecho, C5a/C5aR induce a FcRIII y
suprime a FcRII. La ausencia de regulacin de FcR en los
ratones mutantes para C5aR indica que la interaccin entre
C5a-C5aR puede ejercer un papel causal en los cambios de
la expresin de FcR inducidos por los inmunocomplejos.
341
Alergia
IgE
IL-6, IL-8, TNF

FIGURA 21-5
Inmunocomplejos y citocinas. Intervencin de los
inmunocomplejos con grupos opuestos de citocinas. La produccin inducida por inmunocomplejos de interleucina 4 (IL-4) y de IL-10 suprime la
produccin de interfern (IFN-) por los linfocitos T colaboradores y por
las clulas citolticas naturales (NK, natural killer). La regulacin al alza de
la produccin de IFN- por el tratamiento con 2A de las enfermedades
inducidas por inmunocomplejos puede atenuar su efecto desfavorable de
la supresin de IFN-56. La IL-10 inducida por inmunocomplejos suprime
la produccin de varias citocinas macrofgicas proinflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF-), la Il-1, IL-1, Il-6, IL-8, y los
factores estimulantes de colonias granulocito macrfago y granuloctico.
La IL-10 inhibe tambin la expresin del antgeno de clase II del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC) sobre los monocitos y regula al
alza la sintetasa inducible del xido ntrico en los macrfagos. La administracin exgena de IL-10 se ha visto que es protectora en las ratas de la
lesin pulmonar producida por depsitos intrapulmonares de inmunocomplejos IgG. CTL: linfocitos citotxicos.
dos. El trmino enfermedades por inmunocomplejos no est limitado a los inmunocomplejos solubles y circulantes; ms
bien, los complejos unidos a los eritrocitos y los unidos a los
tejidos constituyen una parte importante de la lista. El posible destino de los inmunocomplejos se muestra en un algoritmo en la Figura 21-6.
En las dcadas de 1970 y 1980, el reconocimiento de esta
amplia implicacin de los inmunocomplejos en la enfermedad se logr a travs de distintos mtodos para su deteccin,
tanto en la forma de inmunocomplejos solubles en los fluidos corporales como en los depsitos de las biopsias tisulares.
INMUNOCOMPLEJOS SOLUBLES:
MTODOS PARA SU DETECCIN
A partir de la deteccin de los anticuerpos que forman complejos en los tejidos y con el desarrollo del conocimiento de
los sistemas de receptores celular (clulas Raji) y humoral
(C1q) para los inmunocomplejos, los investigadores empezaron a desarrollar radioinmunoensayos, ahora sustituidos
por los sistemas de ELISA, para detectar inmunocomplejos
solubles. Usando dicha tecnologa, se vio que la eliminacin
insuficiente o la produccin excesiva de complejos solubles
induce dao tisular al desencadenar el proceso inflamatorio
dirigido por el complemento, especialmente en las enfermedades reumticas43,44. Hoy, la deteccin de inmunocomplejos solubles es parte del estudio diagnstico de numerosas enfermedades, y este procedimiento es cuestionado
slo por unos pocos45. Debido a la gran cantidad de posibles
antgenos contenidos en dichos complejos, la proporcin
variable de antgeno-anticuerpo, y sus variaciones con dis-
342
NYDEGGER
TABLA 21-2
Inmunocomplejos
ENFERMEDADES ASOCIADAS CON INMUNOCOMPLEJOS SOLUBLES

Niveles de complejos
circulantes de forma
crnica
Predominio de especificidad
antignica
Predominio del rgano donde

se deposita y se produce
la lesin
Bajo
Bajo
DNA
IgG
Piel
Articulaciones
Bacterianas
Intermedio
Neumona, vasculitis,
endocarditis subaguda
Vricas
Alto
Parasitarias
Bajo
Estreptoccica, estafiloccica,
neumoccica, Mycoplasma
pneumoniae, M. leprae
Hepatitis B, hepatitis C, sida, dengue,
mononucleosis infecciosa,
citomegalovirus del recin nacido
Toxoplasma, esquistosoma, tripanosoma
Alto
Alto
Bajo
Multivariada
Antgenos intestinales
HLA
Glomrulos
Glomrulos
Glomrulos
Alto
Alto
Eritrocitos (autoantgenos o aloantgenos)

Plaquetas (autoantgenos o aloantgenos)
Superficie de los eritrocitos

Superficies de las plaquetas
Intermedio
Alto
Oro
Inmunoglobulina antilinfoctica
Glomrulos, sinovial
Neumona
Enfermedad
Enfermedades inflamatorias idiopticas

Artritis reumatoide
(forma seropositiva)
Granulomatosis de Wegener
Enfermedades infecciosas
Hepatitis, neumona
Intestinos, corazn
Enfermedades renales
Glomerulonefritis aguda
Nefropata IgA
Trasplante renal
Enfermedades hematolgicas
Anemia hemoltica autoinmunitaria
Trombocitopenia autoinmunitaria
Enfermedades por yatrogenia

Nefropata por oro
Enfermedad del suero aguda
Sida: sndrome de inmunodeficiencia adquirida; DNA: cido desoxirribonucleico; HLA: antgeno leucocitario humano; IgG: inmunoglobulina G.
Formacin del
inmunocomplejo
Sistmico
Soluble y/o
insoluble
Insoluble en los tejidos

sobre la superficie
de los eritrocitos
No
menos patgeno
No
S
Activacin
del complemento
inflamacin
Hgado
FIGURA 21-6
Algoritmo del destino de
los inmunocomplejos. Al ensamblarse el antgeno y el anticuerpo su destino es muy variable. La
patologa por inmunocomplejos tras una produccin excesiva o una eliminacin insuficiente es
mltiple. El algoritmo ilustra las distintas posibilidades con un denominador comn: la enfermedad sistmica inflamatoria.
Bazo
Depsitos en tejidos
Pulmn, rin, corazn,
articulacin, piel
tintas protenas sricas, la estandarizacin de las tcnicas de

deteccin sigue siendo difcil46, y la validacin se logra tanto
por la reproducibilidad como por pruebas especficas47.
Un paso decisivo hacia la importancia clnica de los procedimientos diagnsticos de los inmunocomplejos solubles
en enfermedades humanas vino con el decisivo trabajo de
Agnello y colaboradores48, que mostraron que el virus de la
Interaccin del receptor

del complemento
Interaccin
FcR
Exceso de flujo
patolgico
hepatitis C formaba parte de las crioglobulinas circulantes,

la forma fra y precipitable de algunos inmunocomplejos
solubles49. Adems, la presencia de crioglobulinas era un
factor de riesgo significativo al inicio de la enfermedad para
el desarrollo de fenmenos tromboemblicos en pacientes
con lupus eritematoso sistmico50. Los complejos de lipoprotenas de baja densidad (LDL)-anti-LDL eran signi-
ficativamente ms altos en pacientes diabticos que en

voluntarios sanos51. Igualmente importante, el accidente cerebrovascular agudo se asociaba de forma significativa con
los lipopolisacridos de Chlamydia y con los anticuerpos anticitomegalovirus en los inmunocomplejos. stos son ejemplos tpicos de otras observaciones recientes que subrayan
la bsqueda incesante para definir el antgeno contenido
en los inmunocomplejos circulantes52.
De forma colectiva, estos hallazgos subrayan el valor potencial de la determinacin clnica de los inmunocomplejos. Estn en marcha otras simplificaciones y mejoras de las
tcnicas de deteccin53,54. El sndrome de anemia hemoltica autoinmunitaria se puede diagnosticar con mayor claridad mediante los perfiles de la prueba de la antiglobulina,
que detecta los inmunocomplejos unidos a los eritrocitos en
los que el antgeno es un eptopo de la superficie normal
del eritrocito o un frmaco asociado al eritrocito55.
Abordaje teraputico
de las enfermedades asociadas

a inmunocomplejos circulantes
ANTGENO ESPECFICO
La identificacin del antgeno patognico contenido en los

inmunocomplejos solubles es el objetivo ltimo; no habr
ningn rgimen teraputico mejor que la erradicacin de
un posible antgeno infeccioso o la regulacin a la baja de
un posible autoantgeno. Para las enfermedades reumticas
la pimera opcin es ms prometedora porque los autoantgenos en estas enfermedades son ubicuos (DNA) o componentes estructurales (colgeno). Por lo tanto, los abordajes
ms selectivos usan anticuerpos monoclonales dirigidos
contra las citocinas o contra sus receptores. Por ejemplo, el
2A (anti-CD137, siendo el antgeno al que se une un miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral [TNF]), se ha usado para activar las clulas T y que
restablezcan el equilibrio de citocinas en un modelo murino de lupus. En este estudio, la supresin del IFN inducida
por inmunocomplejos (vase Fig. 21-5) se vio compensada
con el rpido aumento de la produccin de IFN con el tratamiento con 2A56,57. Esto puede ser beneficioso porque
lleva a la eliminacin de los linfocitos B autorreactivos a
travs de la activacin temprana de los linfocitos T. La produccin brusca e importante de IFN que resulta de la estimulacin de CD137 podra contribuir a la apoptosis de los
linfocitos autorreactivos activados, mientras que se evita una
inmunosupresin global58. La eliminacin de autoanticuerpos o aloanticuerpos libres de forma previa a la formacin
de inmunocomplejos no deseados con el antgeno es una
opcin en las enfermedades inmunohematolgicas y en el
trasplante59.
En las enfermedades infecciosas crnicas con inmunocomplejos circulantes que contienen el antgeno infeccioso,
la desaparicin del antgeno con el tratamiento antimicrobiano es el abordaje ms directo para eliminar los inmunocomplejos. No obstante, con manifestaciones sistmicas
graves, como vasculitis, neumona, carditis, artritis y glomerulonefritis, el paciente no puede esperar a la eliminacin de
los inmunocomplejos y se puede beneficiar de los protocolos
antiinflamatorios estndar. Se deben lograr nuevos abordajes, como el uso de los inhibidores del 3-hidroxi-3-me-
343
tilglutaril coenzima A (HMG-Co-A) reductasa (estatinas) como inmunomoduladores60, o con agentes deliberadamente
antiinflamatorios61.
ANTGENO INESPECFICO
El tratamiento antgeno inespecfico de las enfermedades

asociadas con inmunocomplejos circulantes se puede dividir
en tratamiento inmunosupresor, usando esteroides y antimetabolitos. Existen intentos en marcha para la transfeccin de clulas con montajes del receptor Fc de forma que
la lnea celular deseada se convierta en tipo macrfago. Si los
resultados esperanzadores con los experimentos en ratones
resultan en una mejora de la capacidad de eliminar inmunocomplejos, su aplicacin a la enfermedad humana por
inmunocomplejos ser cuestin de tiempo62. La modulacin
del sistema FcR para regular a la baja la produccin de anticuerpos se puede lograr tambin con tratamiento con IVIG
(www.ivig.com)63. Por el contrario, la formacin de inmunocomplejos puede ser un fenmeno deseable en situaciones
en las que se necesita neutralizar al anticuerpo. Un ejemplo
es la inyeccin de trisacrido GAS 914 o de sustancia soluble
sangunea del grupo A contenida en el plasma para el
recambio plasmtico64 para acelerar la eliminacin antgeno-especfica de los anticuerpos Gal o los anticuerpos antiA65. La retirada de los inmunocomplejos mediante plasmafresis, as como la absorcin por la protena A o por
absorbedores del plasma recubiertos de C1q66 puede valer la
pena, pero no se ha observado la aplicacin esperada a gran
escala, quizs por la mala relacin coste-beneficio67 y por los
efectos secundarios68. No obstante, los motivos para la introduccin de este tratamiento en las enfermedades por inmunocomplejos son de peso. Se ha intentado tratar el dao por
inmunocomplejos directamente en los rganos. Una vez que
los inmunocomplejos se han formado o se han depositado
en los tejidos, es concebible retirarlos de los lugares de inflamacin mediante la reduccin de su concentracin, o la de
los autoanticuerpos circulantes, mediante plasmafresis. Un
ejemplo tpico de este abordaje es la eliminacin de los autoanticuepos antiganglisido M1 mediante plasmafresis en
los casos de sndrome de Guillain-Barr69,70.
El trabajo de investigacin del autor est patrocinado por la
University Clinic for Cardiovascular Surgery (Prof. T. Carrel)
y actualmente bajo la direccin de Marie-Noelle.
Quiero agradecer a Octapharma company, CH-Lachen
Giraud-Fluck, PhD. por su apoyo financiero.
Tambin quiero dar las gracias al responsable del diseo Chistian
Langenegger (figuras), FotoGrafik Zentrum, Inselspital y Beatrice
Boog (presentacin Flash), Abteilung fr Unterrichtsmedien,
Universidad de Berna.
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22
J O H N P. A T K I N S O N
n este captulo, se revisarn los trabajos sobre el sistema del complemento centrndose en cmo funciona el sistema en las enfermedades reumticas. En este
marco, la implicacin del complemento se ha reconocido
desde hace mucho tiempo en dos de las enfermedades
inflamatorias ms frecuentes tratadas por los reumatlogos,
el lupus eritematoso sistmico (LES) y la artritis reumatoide
(AR). Adems, se ha sabido que el papel del complemento
en estas dos enfermedades es aplicable tambin a sndromes estrechamente relacionados que se parecen y que estn
en el diagnstico diferencial de las vasculitis o de las poliartritis. Por lo tanto, el objetivo de este captulo es proporcionar una comprensin del sistema de forma que los reumatlogos pueden apreciar su significado biolgico y su
papel clnico en las enfermedades reumticas. Esta informacin ayudar tambin en la interpretacin de las pruebas
de laboratorio para las protenas del complemento y en la
determinacin del significado de los fragmentos del complemento en las muestras patolgicas.
Descubrimiento y otros aspectos
histricos
Actualmente, el complemento se usa como un trmino
colectivo para designar a un grupo de protenas plasmticas
y de membrana que desempean un papel clave en la inmunidad natural y adquirida. El sistema del complemento es
antiguo, precede a los cordados1 como la lamprea y el hagfish. El complemento fue descubierto a finales del siglo XIX
por patlogos experimentales que estaban intentando
entender la base biolgica de la vacunacin, y por hematlogos que intentaban comprender la causa de las reacciones
transfusionales2. En estos estudios, se hizo patente que la
parte de la sangre libre de clulas contena una sustancia
ltica para las bacterias y para los hemates transfundidos
(RBC). El factor era termolbil (es decir, que se destrua al
calentarlo a 56 C durante 30 minutos o al dejarlo fuera
durante toda la noche) y era natural o inespecfico (es
decir, todas las personas lo tenan y lisaba muchos tipos de
bacterias y de clulas). Esta sustancia fue comparada con los
anticuerpos (Ab), que eran termorresistentes y especficos
porque slo los animales inmunizados contenan esta sustancia. A travs de experimentos de mezclas, se vio que eran
necesarios dos factores para la lisis: una pieza especfica de
reconocimiento (Ab) y una pieza ltica no especfica (complemento). Retrospectivamente, ste fue el descubrimiento
de la va clsica del complemento y llev a su caracterizacin inicial como un factor bactericida termolbil que
complementaba al factor adquirido que se produca con
la inmunizacin. De forma similar, en la sangre de los
346
pacientes que se recuperaban de reacciones transfusionales

se encontraba una sustancia termorresistente que reconoca los hemates transfundidos. No obstante, no lisaba
directamente las clulas transfundidas, sino que necesitaba
de otra sustancia, presente en el suero fresco.
De esta discusin, se puede deducir tambin por qu la
lisis estaba estrechamente asociada con el sistema del complemento y por qu el estudio de Ab y del complemento
dominaron el campo de la inmunologa durante los
siguientes 50 aos. Es interesante destacar que la primera
enfermedad autoinmunitaria en ser reconocida fue una
anemia hemoltica (hemoglobinuria paroxstica a frigore)
en la que se vea que el mismo par de factores, Ab y complemento, intervenan en la lisis de los RBC3. Este aspecto de
espada de doble filo del sistema del complemento se ha
demostrado repetidamente. Por ejemplo, en comparacin
con los ratones normales, los ratones deficientes en C5 son
100 veces ms sensibles a morir por infeccin neumoccica,
pero 100 veces menos sensibles a la destruccin tisular por
autoanticuerpos. Tambin, los dficit congnitos de C1, C4
y C2 predisponen de forma significativa al LES, y los depsitos de inmunocomplejos (IC) y la activacin del complemento contribuyen al dao tisular en el LES.
Funcin
Una funcin fundamental del sistema del complemento es la
modificacin de las membranas y de los antgenos solubles a
los que sus fragmentos de activacin se unen de forma estrecha (covalentemente) (Fig. 22-1). Como parte del proceso de
activacin proteoltica, se liberan fragmentos ms pequeos
en el medio local para activar clulas con el objetivo global de
preparar al husped para una respuesta inflamatoria e inmunitaria (vase el siguiente prrafo). Los fragmentos activados
de las protenas del complemento se depositan en grandes
cantidades en dianas como los microbios y los IC. Por ejemplo, varios millones de molculas de C3b se unen a una
superficie bacteriana en menos de 2 minutos. El objetivo de
estos depsitos de protenas del complemento es opsonizar la
diana. Activan tambin la cascada sobre la superficie del objetivo celular. C3b (y sus fragmentos de degradacin) y C4b son
ligandos para los receptores del complemento sobre las clulas de la sangre perifrica, los macrfagos tisulares y las clulas presentadoras de antgenos, como las clulas dendrticas
foliculares. Este proceso de acoplamiento, conocido como
adhesin inmunitaria, es un fenmeno al que los ligandos
del complemento y sus receptores son especialmente aficionados. En las clulas fagocticas, esto lleva a la ingestin de la
partcula infecciosa, IC, o los restos de tejido. Adems, las
membranas de algunos microorganismos (p. ej., gramnegati-

VA DEL COMPLEMENTO
Complemento
Modificacin
de la membrana
Patgeno
Lisis
Opsonizacin
Activacin
celular
Anafilatoxina
Desgranulacin
de mastocitos
Induccin
de la quimiotaxis
de neutrfilos
347
la mayor parte de las clulas epiteliales, las clulas del inmunocomplemento, los hepatocitos, las clulas endoteliales, las
neuronas y otros tipos celulares. Por lo tanto, algunas de las
manifestaciones del sistema nervioso central (SNC)
del lupus pueden deberse a C3a y a C5a unindose a sus
receptores en las clulas endoteliales y en las neuronas.
Nomenclatura
c
c
c
DESENLACES
1. Destruccin microbiana
2. Inflamacin
3. Instrucciones para la inmunidad adquirida
F I G U R A 2 2 - 1 Funcin del sistema del complemento. La funcin
ms importante del complemento es alterar la membrana de un patgeno
al cubrir su superficie con grupos de fragmentos de activacin del complemento (el fenmeno de la opsonizacin). stos, a su vez, facilitan las interacciones con los receptores del complemento y, en algunos casos, como
con determinadas bacterias gramnegativas y virus, producen lisis. La segunda funcin crtica del complemento es activar clulas para favorecer la
inflamacin y las respuestas inmunitarias. Los fragmentos del complemento C3a y C5a (llamados anafilatoxinas) estimulan muchos tipos de clulas,
como los mastocitos, que liberan sus contenidos, y las clulas fagocticas,
que migran a lugares de inflamacin (quimiotaxis). A travs de la opsonizacin y de la activacin celular, el complemento sirve como adyuvante
natural para preparar, facilitar e instruir al husped para una respuesta
inmunitaria adaptativa. (Adaptada con autorizacin de Liszewski, MK y
Atkinson JP: Fundamental Immunology, 3rd ed., 1993, pp 917-939.)
vos) y la mayor parte de las clulas del husped pueden ser

destruidas por los componentes terminales del complemento (C5b-C9) produciendo lisis. En muchos casos, no obstante, los microbios tienen cpsulas gruesas que los hacen resistentes a la lisis (p. ej., microorganismos grampositivos). En las
enfermedades humanas que cursan con autoanticuerpos,
las clulas y los tejidos se opsonizan de forma similar y se compromete la integridad de la membrana. Una reciente extensin de esta funcin osponizante se relaciona con el papel del
complemento en la eliminacin de restos celulares tras la
necrosis o la apoptosis. En especial, una hiptesis para explicar la formacin de autoanticuerpos en el LES es el fallo de la
eliminacin adecuada de clulas apoptticas por el sistema
del complemento4.
Una segunda actividad del complemento es la activacin
celular que prepara el ambiente local para la defensa frente
a la infeccin (vase Fig. 22-1). En los pasos proteolticos de
la parte inicial de la activacin del complemento, se liberan
mediadores que activan las clulas prximas. Estos fragmentos de bajo peso molecular (C4a, C3a, C5a) se denominan
anafilotoxinas porque, si se liberan en cantidades excesivas,
inducen una reaccin que se parece a la anafilaxis. C3a y
C5a, los dos mediadores ms poderosos, se unen a sus respectivos receptores en los lugares de activacin del complemento (conocidos tambin como lugares de fijacin del
complemento). Esto produce fenmenos en el lugar de activacin, como liberacin de histamina por parte de los mastocitos y quimiotaxis por las clulas fagocticas. Con nuevos
reactivos y tecnologa, se ha observado que los receptores del
C3a y C5a se expresan de una forma mucho ms amplia de
lo que inicialmente se pensaba; por ejemplo, se expresan en
Hay tres cascadas de activacin: la va clsica (CP), la va

alternativa (AP) y la va de las lectinas (LP) (Fig. 22-2). Convergen para activar C3 y el complejo comn de ataque a la
membrana (MAC).
Clsica
Lectina
Alternativa
C3b
Inflamacin
(C3a/C5a)
Opsonizacin
(C3b/C4b)
Ataque de membrana
(C5b/C9)
F I G U R A 2 2 - 2 Las tres vas de activacin del complemento. El

depsito de acmulos de C3b sobre una diana es el objetivo primario.
Como se muestra con la lnea discontinua, la va alternativa (AP) tambin
sirve como bucle de retroalimentacin para amplificar los depsitos de
C3b (independientemente de qu cascada deposite el C3b).
Las nueve protenas de la CP se designan por la letra

mayscula C seguida de un nmero (Tabla 22-1). Estos
componentes numerados actan, generalmente, en orden,
excepto C4, que acta antes que C2 y C3. Los componentes
de la AP se denominan con letras maysculas (p. ej., factor
B). Las protenas reguladoras se designan mediante un ttulo descriptivo (p. ej., protena de unin a C4) o, en el caso
de la AP, con una letra (p. ej., factor H). Los componentes
nicos o los complejos mltiples que tienen actividad
enzimtica se designan con frecuencia con una barra (p. ej.,
C1s). La prdida de actividad hemoltica por un componente se suele designar con un sufijo en minscula (p. ej.,
C3bi). Los fragmentos generados durante la activacin del
complemento se designan con un sufijo en minscula (p.
ej., C3a, C3b), excepto los fragmentos de C2 que son justo
lo contrario. En estos fragmentos, el fragmento a es ms
pequeo y se libera en el medio que lo rodea, mientras que
el fragmento b se une a la clula y contina la cascada.
Los receptores se denominan segn su descubrimiento,
pero se designan con frecuencia segn su especificidad para
un ligando y segn el nmero del determinante celular
(CD). Por ejemplo, el receptor del complemento tipo uno
se denomina en la bibliografa CR1, C3b/C4b o receptor de
inmunoadhesin, y como CD35.
Cascadas de activacin
Debido a que muchas enfermedades reumticas cursan con
autoanticuerpos e IC, es fundamental la comprensin de los
principios generales de las cascadas de activacin para
caracterizar el papel del complemento en enfermedades
como el LES2,5-8 (Figs. 22-2 a 22-4).
348
ATKINSON
TABLA 22-1
COMPONENTES PLASMTICOS DE LAS CASCADAS DEL COMPLEMENTO
Componente
Concentracin srica (g/ml)
Funcin
Va clsica (CP)
50
C1
C1q
C1r
C1s
C4
C2
200-500
20
Se une a IC para desencadenar CP

Se une a la porcin Fc de IgG/IgM
Proteasa: escinde C1s
Proteasa: escinde C4 y C2
Opsonina* (C4b), liberador de C4a
150 (amplio margen)

5
5
Se une a los azcares para desencadenar la LP

Proteasa
150-250
1-2
25
Proteasa: escinde el factor B
Estabiliza las convertasas de AP
550-1200
Opsonina* (C3b), liberador de C3a
70
60
60
60
60
Componente de MAC (C5b), liberador de C5a

Componente de MAC
Componente de MAC
Componente de MAC (formacin de poro)
Componente de MAC (formacin de poro)
Va de las lectinas (LP)

MBL
MASP-1
MASP-2
Va alternativa (AP)
Factor B
Factor D
Properdina (P)
Protena central
C3
Va terminal (TP)
C5
C6
C7
C8
C9
*C4b y C3b forman parte tambin de las convertasas C3 y C5.

IC: inmunocomplejos; Ig: inmunoglobulina; MAC: complejo de ataque a la membrana; MASP: serinproteasa asociada a MBL; MBL: lectina que se une a manano.
Clsica
(IC)
Opsonizacin
C4
C1
,C
Lectina MASP-2
C4, C2
(azcares)
B
b,
C3 , P
D
Alternativa
(falta de regulador)
Lugar de unin
de IgG e IgM
C4b
C3b
C3
C5, C6, C7, C8, C9
Lugar de unin
de los hidratos
de carbono
Alteracin
de la membrana
C3a
C5a
Inflamacin
F I G U R A 2 2 - 3 El paso inicial y la reaccin en cascada de las tres

vas del complemento. Ntese que C4 y C2 sirven tanto en la va clsica
como en la de la lectina. Son escindidas de forma idntica por MASP-2 o
C1. Las convertasas para C3 y C5 se muestran en la Figura 22-6.
VA CLSICA
La CP es activada, fundamentalmente, por IC, y por algunas

otras sustancias como la protena C-reactiva (CRP)9. Una
vez que C1 se une a un activador, a travs de la porcin Fc de
la inmunoglobulina G (IgG) o IgM interaccionando con la
subunidad C1q (vase Fig. 22-4), el subcomponente
enzimtico C1r se autoactiva mediante protelisis y despus
escinde Cls para formar C1 dentro del complejo C1. C4 es
un sustrato para C1s y es escindido por C1s a C4b, liberando
C1q
MBP
F I G U R A 2 2 - 4 Similitud entre la estructura de C1q y MBP (MBL).

Las ficolinas, las surfactinas y otros miembros de la familia colectina de protenas comparten esta estructura general. Muchas activan la va de la lectina (LP) por la interaccin con sus ligandos. (Modificada de: Frank, Atkinson JP, Sampters Immunologic Diseases, 6th ed., Lippincott, Williams
& Wilkins, Baltimore, MD2001, p 285.)
el fragmento C4a (Fig. 22-5). El fragmento C4b, habiendo

sido alterado en su unin tioester, tiene ahora una habilidad transitoria (unos pocos microsegundos) para unirse de
forma covalente a un grupo hidroxilo o a un grupo amino
en una diana cercana. C2 es tambin sustrato para C1s, y C2
es escindido por C1s a C2a y a C2b. C2a interacciona con el

10 al 20% del C4b diana para formar la convertasa CP C3,
C4bC2a (Fig. 22-6). El dominio enzimtico o cataltico de
este complejo es C2a, que escinde C3 para formar C3a y
C3b activado (Fig. 22-7). C3b activado se une a la diana al

C1s o MASP-2
C4
Factor I plus
C4b
C4bp o MCP
C4b
+ C4a
C4d
+ C4c
F I G U R A 2 2 - 5 Activacin y degradacin de C4. El fragmento de

activacin en el recuadro permanece unido covalentemente a la diana. Los
otros fragmentos son liberados en el ambiente que lo rodea. C4a es una
anafilatoxina. (Modificada de Liszewski, MK, Atkinson, JP: The complement system. Primer on the rheumatic diseases, 12th ed., p 66, 2001.)
Convertasa
Clsica /lectina
Alternativa
C3
C4bC2a
C3bBbP
C5
C3b
C4bC2a
C3b
C3bBbP
F I G U R A 2 2 - 6 Protenas de las convertasas C3 y C5. C4b o C3b

ancla la enzima a la diana. Los dominios catalticos son las serinproteasas
C2a y Bb. La convertasa C3 se convierte en la convertasa C5 cuando C3b se
una al lugar aceptor preferido en C4b o C3b. La properdina (P) estabiliza
las convertasas de la va alternativa (AP).
C3
C3b
Convertasas C3
Factor I plus
Factor H o MCP
Factor I plus
C3bi
CR1
Proteasas
C3dg
C3b
+ C3a
C3bi
+ C3f
C3dg
+ C3c
C3d
+ C3g
F I G U R A 2 2 - 7 Activacin y degradacin de C3. El fragmento de

activacin del recuadrado es el que permanece unido de forma covalente
a la diana. Los otros fragmentos son liberados en el medio. C3a es una anafilatoxina potente. C3f puede ser un factor de movilizacin de los neutrfilos medulares. C3c y C3g no tienen una funcin conocida.
unirse de forma covalente a un grupo hidroxilo (una interaccin anloga a la de C4b con un grupo hidroxilo). El C3b
de nueva formacin, tiene, adems, otros dos destinos. En
primer lugar, es rpidamente inactivado si se une pronto a
su objetivo. En segundo lugar, se une de forma covalente
a una regin especfica de C4b formando as la convertasa
CP C5, C4bC2aC3b (vase Fig. 22-6).
La rapidez y la magnitud del proceso de activacin de la
CP es notable (como debera ser con una diana microbiana). En unos pocos casos, se han cuantificado los reactantes
en un sistema modelo. En uno de estos estudios en los que
el complemento se activaba por la unin de IgG al antgeno
de membrana de clulas nucleadas, alrededor de 2,5 millones de molculas de C4b y alrededor de 500.000 molculas
de C2a se unieron a las molculas de C4b10. En 5 minutos,
21 millones (amplificacin x10 sobre el numero de molculas unidas a C4b) de molculas de C3b fueron depositadas. Adems, slo entre el 10 y el 20% de las molculas de
C4b y de C3b generadas se unan a la diana. El resto eran
349
hidrolizadas en la fase lquida y, posteriormente, degradadas por los inhibidores de la fase lquida. Al mismo tiempo,
se generaban las anafilotoxinas C4a, C3a y C5a, en igual
nmero que los fragmentos C4b, C3b y C5b. Se formaron
alrededor de un milln de MAC. La unin de los fragmentos y la amplificacin sobre los antgenos solubles es un proceso menos eficaz.
Una nica IgM puede activar la CP. Por otra parte, son
necesarias dos IgG muy prximas (una junto a la otra) antes
de que se fije C1. En la superficie de los RBC, esto significa
que se deben unir varios miles de IgG antes de que se produzca la activacin. En consecuencia, la densidad antignica
y su distribucin pueden desempear un papel en que se
active o no el complemento. Por ejemplo, en la anemia
hemoltica autoinmunitaria mediada por anticuerpos calientes (Ab IgG), el complemento no se suele fijar (a pesar de
que el anticuerpo es de una subclase de IgG apropiada)
debido a que la densidad del antgeno es demasiado baja.
VA DE LA LECTINA
Las lectinas son protenas que unen hidratos de carbono11,12

(vase Fig. 22-4). Se describieron, inicialmente, como protenas capaces de aglutinar hemates. Desempean un importante papel en la inmunidad natural y en las enfermedades
reumticas. En especial, la lectina que une manano (MBL) es
una protena srica de sntesis en los hepatocitos que se une,
fundamentalmente, a repeticiones de manosas y a ciertos oligosacridos de patgenos. La MBL se parece a C1q (pertenece a la misma familia de protenas denominadas colectinas) en
la que es un oligmero con un dominio terminal colgeno
en un extremo y un dominio globular en el otro. La principal
diferencia es que el extremo terminal carboxilo de MBL
posee un dominio de reconocimiento de hidrato del carbono, mientras que C1q tiene un dominio de unin a inmunoglobulinas. Al igual que la unin de C1q a la porcin Fc de
IgG, la unin de MBL con un azcar lleva a la activacin de
las serinproteasas parecidas a C1r y C1s, llamadas serinproteasas asociadas a manano (MASP). MASP-2 escinde C4 y C2.
MBL se descubri durante una investigacin de la causa de
las infecciones bacterianas en nios pequeos. La evidencia
acumulada sugiere que la deficiencia de MBL es tambin un
factor predisponente para el LES y la AR y que se asocia con
una forma de enfermedad ms grave13.
La LP comparte muchas caractersticas con la CP11,12. Las
pocas diferencias estn en los pasos iniciales en los que MBL
se une a una superficie activadora, como la de las clulas de
las levaduras con los oligosacridos de repeticin adecuados. Dos serinesterasas se asocian con MBL, MASP-1 y
MASP-2. Cada elemento del complejo MBL-MASP es estructural y funcionalmente homlogo al correspondiente elemento de la CP. C1q y MBL tienen extremos globulares a
travs de los cuales se unen con sus respectivos sustratos. El
MASP-2 en el complejo escinde C4 para formar C4a y C4b y
escinde C2 para formar C2a y C2b; esto es anlogo a C1 escindiendo C4 y C2. El complejo C4b2a formado es la misma
convertasa C3 que se genera en la CP (vase Fig. 22-6). La
LP tiene un papel fundamental en la inmunidad innata,
donde MBL y lectinas relacionadas, como los surfactantes y
las ficolinas, se unen a sus residuos afines sobre los microbios para desencadenar la activacin de C. En algn tiempo
durante la evolucin, las MASP y posiblemente C1 activaban
directamente C3, pero, a travs de la evolucin de C4 y C2,
350
ATKINSON
se logr una mayor amplificacin del proceso de activacin

de C3 a travs de estos intermediarios12,14.
Reguladores
REGULACIN FISIOLGICA
VA ALTERNATIVA
La AP fue la segunda va de activacin del complemento que

se descubri (de ah su nombre), pero filogenticamente es
la ms antigua1,12. En contraposicin con la CP y la LP, la AP
no necesita Ab o lectina para desencadenarse. Probablemente, desempea un papel ms importante en las enfermedades
reumticas que lo que previamente se crea, por el llamado
bucle de retroalimentacin o amplificacin. Por lo tanto, si
C3b se deposita sobre la diana por la CP o la LP, la AP puede
aumentar los depsitos de C3b muchas veces. La va alternativa est tambin continuamente activa a un bajo nivel en circunstancias normales (similar a un coche en punto muerto).
El proceso representa la mayor parte del 1 al 2% del recambio de C3 por hora. Inhibidores como los factores H e I y los
reguladores de la superficie celular del husped son los que
controlan el sistema. En ausencia de stos, el sistema se consumira hasta el agotamiento, como en los dficit hereditarios de los reguladores de la fase fluida. La AP acelera el
engranaje de aquellos elementos que carecen de reguladores. Si C3b se deposita sobre superficies activadoras (p. ej.,
una que carece de reguladores) como las de la mayor parte
de los microbios, el bucle de retroalimentacin del sistema
permite que varios millones de molculas de C3b se depositen sobre la superficie en menos de 5 minutos. En esta va, el
factor B, estructural y funcionalmente homlogo a C2, se une
a los depsitos de C3b y es posteriormente escindido por el
factor D, activo constitutivamente, a Bb y Ba. C3bBb es la convertasa de C3 de la va alternativa (vase Fig. 22-6). Se estabiliza por la properdina (P). El componente cataltico serinproteasa Bb de C3bBbP escinde despus C3 a C3a y a C3b (se
ha construido un bucle de retroalimentacin). Algunas de las
nuevas molculas de C3b generadas se unen de forma covalente al C3b ya depositado en la diana para formar una convertasa de C5 ([C3b)2Bb]). La convertasa de C5 tambin se
estabiliza por P. In vivo, ni la convertasa de C3 ni la de C5 de
la AP son eficientes sin P porque disminuyen espontneamente antes de que se produzca la amplificacin.
COMPLEJO DE ATAQUE DE LA MEMBRANA
La va terminal comienza con la escisin de C5 por la convertasa de C5 de CP, LP o AP. La C5a generada es un potente activador celular y un factor quimiotctico. La C5b se une
a C6, que a su vez, se une a C7 para producir la fase fluida
C5b67. Este complejo lipoflico puede interaccionar ahora
con las membranas celulares. Tras la insercin en la membrana, recluta C8. El C5b678 forma un poro inicial en la
membrana plasmtica y recluta posteriormente mltiples
(de 5 a 10) molculas de C9 para formar C5b6789n. Este
complejo forma eficazmente canales en la membrana y es
responsable de la lisis celular. Muchos microorganismos y
otros tipos de clulas, no obstante, no son fciles de lisar.
Sin embargo, el MAC tiene tambin mltiples efectos no
lticos sobre las clulas. La mayora de ellos parecen ser la
activacin de vas de sealizacin como las que se observan
en las neuronas y en las clulas renales5,7. Parte de la disfuncin de los rganos que se produce en el LES, especialmente si es transitoria o si se corrige con tratamiento, puede ser
secundaria a estos efectos no lticos del MAC.
Sin regulacin, el sistema del complemento debera funcionar hasta agotarse, un hecho que se ve en las alteraciones
congnitas de las protenas reguladoras del plasma15-17. El
sistema del complemento evolucion para permitir una
activacin sin impedimentos en los microbios, pero tambin para limitar el proceso en tiempo y espacio. La reaccin debe ser finita en el tiempo para evitar un consumo
excesivo de los componentes en una reaccin, y finita en el
espacio para reducir el dao de los tejidos del husped que
lo rodean. Por lo tanto, la reaccin tpica del complemento
sobre la diana microbiana se produce en pocos minutos y
durante este tiempo, el propio tejido es protegido por los
reguladores plasmticos y de membrana. Estos inhibidores
funcionan en los pasos crticos de la iniciacin, la unin y la
estabilizacin de la convertasa, y el ataque a la membrana.
Los complejos enzimticos de la convertasa tienen tambin
una vida media intrnsecamente corta.
FASE FLUIDA E INHIBIDORES DE MEMBRANA
Estos inhibidores (Tabla 22-2), distribuidos tanto en el plasma como en las clulas, regulan, fundamentalmente: 1) los
acontecimientos de iniciacin (vase Fig. 22-3); 2) las convertasas de C3 y C5 (vase Fig. 22-6), y 3) el MAC. La principal actividad de los inhibidores del plasma es evitar la activacin de la fase fluida (sin diana) y la activacin de los
inhibidores de membrana sobre el propio tejido (diana
equivocada). Adems, evitan una activacin excesiva sobre
la diana y, en algunos casos, los inhibidores de la fase fluida
se unen a las clulas daadas y a los tejidos daados, donde
funcionan como reguladores de membrana6,7,18.
En la fase inicial de la CP, el inhibidor de C1 evita la activacin excesiva de la fase fluida de C119. El inhibidor de C1
es un inhibidor serinproteasa SERPIN y se une a C1r y a C1s
en el proceso de inactivacin. El complejo C1 se ve, por
tanto, alterado, dejando a C1q unido a Ab en el inmunocomplejo. C1q puede interaccionar con los receptores de
C1q para facilitar la destruccin de los IC. Las convertasas
de C3 y C5 son reguladas por una familia de protenas que
incluyen las protenas de membrana factor acelerador de la
degradacin (CD55), y la protena cofactor de membrana
(CD46), y los inhibidores sricos protena ligada a C4 y factor H15-17. Estas protenas funcionan de dos formas: enmascaran las convertasas (actividad aceleradora de la degradacin) y sirven como cofactores para la inactivacin
proteoltica de la actividad de cofactor de C4b y de C3b
(Fig. 22-8). El ltimo proceso est mediado por la serinproteasa plasmtica factor-1. El MAC tambin es regulado por
un suero distinto y por protenas ancladas a las clulas.
CD59 es una protena de membrana anclada a glucolpidos
que se une a C8 y C9 para evitar la insercin de MAC, mientras que la protena del plasma vitronectina (S-protena) se
une y, por lo tanto, inactiva el MAC en la fase fluida.
Como consecuencia de esta actividad reguladora, el ataque del complemento se centra en superficies extraas (que
suelen carecer de reguladores del complemento) y se mantiene en control sobre las clulas del husped y en los fluidos
corporales. Es interesante destacar, que varios microorganismos han capturado reguladores del complemento (p. ej.,
TABLA 22-2
351
PROTENAS REGULADORAS DEL COMPLEMENTO

Distribucin tisular
Funcin
Asociacin con enfermedades
Plasma
Inactiva C1r, C1s, y MASP; una SERPIN
Angioedema hereditario
Factor I
Plasma
Protena del cofactor de membrana

Factor acelerador de la degradacin
Protena de unin con C4
Casi todas las clulas

Plasma
Infecciones (secundarias a dficit

de C3)
Sndrome hemoltico urmico*
NA**
NA**
Factor H
Plasma
Receptor del complemento tipo

uno (CR1)
Clulas sanguneas
Escinde C3b y C4b; necesita una protena

cofactor
Cofactor para la escisin de C4b y C3b
Desestabiliza las convertasas de C3 y C5
Cofactor para la escisin de C4b; disminuye
las convertasas C3 y C5 de CP
Cofactor para la escisin de C3b; desestabiliza
las convertasas de C3 y C5 de AP
Receptor de C3b y C4b; actividad de
cofactor para C3b y C4b y degrada las
convertasas de C3 y C5
Plasma
Bloquea la fase fluida del MAC

Bloquea el MAC en las clulas del husped
Desconocido
Hemoglobinuria paroxstica
nocturna
Plasma
Inactiva C3a, C4a y C5a
Urticaria
Iniciacin
Inhibidor de C1
Convertasas
Sndrome hemoltico urmico*;

glomerulonefritis
NA***
Ataque a la membrana
Protena S
CD59
Otro
Inactivador de anafilatoxinas
*La mayora de los pacientes son heterocigotos para mutaciones con alteraciones de la funcin18.
**Nmero insuficiente de casos descritos de deficiencia completa del complemento para establecer una asociacin.
***No se ha descrito un dficit completo.
AP: va alternativa; CP: va clsica; MAC: complejo de ataque a la membrana; MASP: serinproteasas asociadas a MLB; SERPIN: inhibidores de las serinproteasas.
anticuerpo es extraordinariamente rpida y eficaz, de manera que los inhibidores, en general, tienen efectos modestos
para limitar el dao mediado por los anticuerpos que fijan el
complemento. Los inhibidores son eficaces en prevenir la
activacin de la fase fluida y la amplificacin por el bucle de
retroalimentacin sobre el tejido del husped.
A DAF: actividad aceleradora de la degradacin

Unin
disociacin
DAF
C4
C4
C2
C2
DAF
Membrana
c
C4
B MCP: actividad cofactor
MCP
b
C4
C4
Unin
Inactivacin
+ factor I
MCP
C4d
MCP
Membrana
F I G U R A 2 2 - 8 Regulacin de las convertasas. Se muestra la convertasa C3 de la va clsica (CP). El factor de aceleracin de la degradacin
(DAF) desplaza la forma irreversible de la proteasa, C2a, de C4b. Para evitar que C4b interaccione con un C2a formado de nuevo, C4b es escindido
por la protena del cofactor de membrana (MCP) en combinacin con el
factor de la serinproteasa-I. El C4d residual unido no tiene actividad biolgica conocida. La convertasa C5 de la CP se inactiva de forma similar.
Adems, las convertasas C3 y C5 de la va alternativa (AP) son desmontadas
de forma similar por DAF y MCP, excepto que C3b es escindida a C3bi en
lugar de a C3dg. (De Liszewski y cols. Advances in immunology control of
the complement system 61; 201-283, 1996, con autorizacin.)
los virus pox) o han desarrollado protenas (los virus herpes

simple) que inhiben la activacin del complemento (factores de virulencia)20. No obstante, la activacin de la CP por el
Receptores del complemento

El sistema del complemento ejerce muchos de sus efectos a
travs de receptores (Tablas 22-3 y 22-4). Durante el proceso
de activacin, los fragmentos unidos a la diana y los fragmentos liberados localmente sirven como ligandos. Por
ejemplo, los efectos vasomoduladores y quimiotcticos de
C3b y de C5a se deben a la interaccin con sus respectivos
receptores. Los fragmentos opsnicos de C4b y de C3b intervienen en la eliminacin de los IC y de las bacterias a travs
de los receptores del complemento. La degradacin de C3b
por los reguladores lleva a la formacin de iC3b y despus de
C3dg, que a su vez interaccionan con los receptores del complemento adicionales CR3/CR4 y CR2, respectivamente.
El receptor del complemento uno (CR1) desempea un
importante papel en la eliminacin de IC. CR1 sobre los eritrocitos se une a los inmunocomplejos recubiertos de
C3b/C4b para el procesamiento y el transporte al hgado y
al bazo21. En estos rganos, los IC se transfieren desde los
eritrocitos a los macrfagos tisulares, lo que permite al eritrocito volver a la circulacin para otra ronda de eliminacin. CR1 sobre los granulocitos y los monocitos favorece la
352
ATKINSON
TABLA 22-3 RECEPTORES DEL COMPLEMENTO

PARA C3 Y C4
Lingando
principal
Nombre*
Localizacin
Funcin
Clulas de sangre
perifrica
(excepto
plaquetas), FDC,
linfocitos B,
podocitos
Linfocitos B, FDC
Adhesin
inmunitaria,
fagocitosis,
localizacin
del antgeno,
regulacin
Correceptor para
la sealizacin
de las clulas B,
localizacin del
antgeno
Fagocitosis,
adhesin
Va
alternativa
Diana
Lectinas
Ab natural
Receptor del
complemento
tipo 1 (CR1)
C3b/C4b
CR2
C3dg/C3d
CR3/CR4
Estirpe mieloide
C3bi
*Los nmeros CD son CR1, CD35; CR2, CD21; CR3, CD11b/CD18; CR4, CD11c/
CD18.
FDC: clulas dendrticas foliculares.
TABLA 22-4 RECEPTORES DEL COMPLEMENTO

PARA LAS ANAFILATOXINAS
Receptor Ligando
Distribucin
Funcin
C3aR
Estirpe mieloide
incluyendo
mastocitos, clulas
musculares lisas,
clulas epiteliales,
clulas endoteliales
y clulas neurales
Activacin celular
incluyendo exocitosis
de los grnulos,
regulacin al alza de
las adhesinas,
quimiotaxis, y
efectos sobre el
citoesqueleto
Similar a C3a pero
con ms efectos
quimiotcticos
C5aR
C3a
C4a
Similar a C3aR
adhesin de los IC y la fagocitosis, mientras que CR1 sobre

los linfocitos B, los macrfagos tisulares y las clulas dendrticas foliculares facilita el atrapamiento y el procesamiento
de los IC en los rganos linfoides. CR2 se expresa en los linfocitos B y en las clulas foliculares dendrticas, donde favorece el atrapamiento antignico y es un correceptor para la
activacin del receptor del antgeno de la clula B22.
Complemento en la respuesta
inmunitaria innata y adquirida

INMUNIDAD INNATA
El sistema del complemento se activa por tres mecanismos

independientes de una respuesta inmunitaria adquirida, es
decir, anticuerpos (Abs) naturales, lectinas y la propia AP
(Fig. 22-9). La activacin del complemento es, por tanto,
una de las primeras reacciones en los lugares de infeccin.
Esta respuesta del complemento opsoniza los microorganismos para la adhesin, la fagocitosis, y el procesamiento de
antgenos mientras los fragmentos liberados activan las
clulas inmunocompetentes y establecen un ambiente inflamatorio (Tabla 22-5).
F I G U R A 2 2 - 9 Tres formas potenciales de activacin del complemento en una diana nueva para el sistema inmunitario.
TABLA 22-5 SISTEMA DEL COMPLEMENTO

EN LA INMUNIDAD
1. Sirve como primera lnea de defensa como parte de la inmunidad

innata
2. Media en la respuesta inflamatoria
3. Modifica las membranas de los microbios
4. Tiene un papel instructivo para la inmunidad adquirida
5. Participa en la identificacin de antgenos, su procesamiento,
transporte y retencin
6. Implicacin en la activacin celular y en la induccin de las molculas
coestimuladoras, citocinas y otros mediadores de la respuesta
inmunitaria; reduce el umbral para la sealizacin de los linfocitos B
7. Sirve como brazo efector de la inmunidad humoral
8. Maneja la eliminacin de los restos necrticos y de las clulas
apoptticas
INMUNIDAD ADQUIRIDA
Como se seal al comienzo de este captulo, el complemento fue descubierto a travs de su papel como brazo efector de
la inmunidad humoral. La IgM y la IgG activan la CP de
forma que opsonizan y lisan las dianas. Esta importante actividad efectora es un aspecto de la funcin del complemento
en la inmunidad adquirida. Ms recientemente, se ha redescubierto un importante papel del complemento en el lado
aferente2,22. Cada vez ms evidencias indican que el complemento es un instructor de la inmunidad adquirida2,22. Hace
casi 30 aos, se demostr que la inyeccin del factor del veneno de cobra para destruir la actividad normal del complemento del plasma disminua la respuesta inmunitaria del
ratn. Una respuesta primaria dbil y la falta de cambio de
clase a IgG fueron los resultados. Adems, estos ratones no
generaban linfocitos B de memoria. De forma similar, en
numerosos estudios posteriores, las cobayas y los humanos
deficientes en C4 o C2 no respondan de forma eficaz a la
administracin intravenosa de antgeno fgico. Aunque produjeron IgM Ab, no se produjo el cambio de clase de IgM a
IgG, ni se demostr memoria inmunolgica. En otros estudios, el bloqueo de CR2 redujo la respuesta de Ab a los Ag
dependientes de las clulas T e inhibi el cambio de isotipos.
Adems, los animales con una delecin gentica del receptor
del complemento CR1/CR2 tuvieron tambin una respuesta
disminuida al Ag y un fallo para el cambio de isotipo. Considerados en su conjunto, estos datos implican un papel para la
CP y para los receptores del complemento en el establecimiento de la respuesta inmunitaria adquirida. Finalmente, el
recubrimiento de antgeno con C3d aumentaba su inmunogenicidad hasta 10.000 veces23,24. En consecuencia, las vacunas que contienen antgenos recubiertos por el complemento es probable que sean ms inmunognicas. Esta unin
entre la inmunidad natural y adquirida se produce a travs

del recubrimiento por el complemento de un antgeno.
ELIMINACIN DE LAS CLULAS MUERTAS,
DAADAS Y APOPTTICAS
El sistema del complemento (C) es probable que desempee un papel importante a la hora de facilitar la eliminacin de clulas daadas y de los detritus celulares4-7. Los
anticuerpos naturales, las lectinas y la AP reconocen las
caractersticas de las clulas daadas y, a travs de la opsonizacin, favorecen su eliminacin apropiada. Este sistema,
probablemente, se desarroll para la eliminacin de los tejidos daados, especialmente la piel lesionada y las clulas
apoptticas. Si falla el sistema, como puede ocurrir en los
dficit de C1q o de C4, el paciente puede estar predispuesto a desarrollar autoanticuerpos (la llamada hiptesis de la
basura o los desechos disponibles para explicar la
autoinmunidad en el LES)6,7. La lesin de isquemia reperfusin puede ser tambin una situacin relacionada25. En
esta situacin, se ha observado claramente que la activacin
del complemento interviene en el dao del tejido viable
(pero en riesgo) que rodea al infarto de miocardio.
Eliminacin de los inmunocomplejos

El sistema del C es importante para el procesamiento y para
la eliminacin de los IC5,6,8,21. Conforme se forman los IC, la
activacin de la CP lleva a la formacin de depsitos de C3b
que, a su vez, evitan que los IC precipiten en la pared de un
vaso o en un tejido (esto se llama mantenimiento de la solubilidad de los IC). Los depsitos de C3b sobre el Ab y el antgeno pueden reducir la capacidad de los Ab de producir un
entrecruzamiento y, por lo tanto, precipitar los IC. Incluso los
IC preformados se pueden solubilizar mediante la exposicin
a suero fresco. Los inmunocomplejos solubles, que tienen
agrupaciones de C3b, se unen posteriormente a las clulas
sanguneas perifricas, especialmente a los eritrocitos. Este
TABLA 22-6
353
fenmeno se llama adhesin inmunitaria. Los eritrocitos (E)

poseen ms del 80% del CR1 en sangre y sirven como un taxi
o una lanzadera, llevando los IC al hgado o al bazo, donde se
disocian de los hemates. La mayor parte de los IC son destruidos en el bazo o en el hgado. Esta transferencia de IC de
los E a los macrfagos tisulares puede estar mediada por simples diferencias de afinidad (mltiples tipos de receptores
con mayor afinidad por los fragmentos de C3) y tambin por
una escisin proteoltica que se produce cerca del tallo de
CR1. El E vuelve a la circulacin, posiblemente con unos
pocos menos de sus receptores, pero listo para otra ronda de
adhesin y de eliminacin inmunitaria. Este sistema de procesamiento para los IC se desarroll para evitar que se depositen en localizaciones indeseables, como los glomrulos del
rin. Segn la discusin previa, el mecanismo fallara debido a: 1) un dficit de un componente de la va clsica del
complemento hasta, e incluyendo, C3; 2) un dficit del
receptor del C; 3) sntesis de un anticuerpo no fijador del CP
como IgG4 o IgA; 4) disfuncin heptica grave, o 5) tras la
esplenectoma26. Este concepto de eliminacin de IC es parte
de la mayora de las enfermedades infecciosas en las que se
produce la respuesta de Ab y es especialmente relevante en
los sndromes con IC como el LES, la crioglobulinemia, la
enfermedad del suero, y otros sndromes vasculticos.
Medicin del complemento

El complemento se valora mediante pruebas antignicas y
funcionales (Tablas 22-6 y 22-7). En la prctica clnica, la que
se usa con ms frecuencia es la determinacin funcional con
la prueba del complemento hemoltico total (THC o CH50).
La prueba se basa en la capacidad de la muestra del suero
del paciente de lisar eritrocitos de carnero sensibilizados de
forma adecuada con anticuerpos de conejo. Todos los nueve
componentes de CP (es decir, de C1 a C9), son necesarios
para una THC normal. Un resultado de 200 unidades significa que a una dilucin de 1:200, el suero estudiado lisa el
50% de los eritrocitos de carnero recubiertos por anticuerpo
PRUEBAS PARA LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO EN PATOLOGA HUMANA
Mtodo
Uso
Comentarios
CH50 o THC
Exploracin de los dficit de componentes

o de la activacin de la va clsica
Exploracin de los dficit de los componentes
o de la activacin de la va alternativa
Mtodo estndar para las determinaciones
de C3, C4, factor B, inhibidor de C1, y MBL
Definicin posterior de la sospecha de una
deficiencia
Puede ser positiva con unos niveles normales
de complemento
Prueba funcional: necesita un manejo apropiado

de las muestras
Prueba funcional: necesita un manejo apropiado
de las muestras
Ampliamente disponible, fcil de hacer, fiable,
barato
Las muestras se suelen enviar a laboratorios
especializados en pruebas del complemento
Caso, importante la recogida de muestras, los
laboratorios comerciales a menudo hacen estos
anlisis; ms sensible que los niveles estticos
El 15% de los familiares de HAE tienen unos
niveles normales o elevados de protena no
funcional
C1q, C4 y C3 son los que se estudian con ms
frecuencia en las biopsias renales y cutneas
El fragmento normalmente detectado es C3d
AP50
Antignico (ELISA, inmunodifusin,
nefelometra)
Ensayo antignico o hemoltico
de los componentes individuales
Fragmentos de activacin C3a, C5a, Bb,
C1r/C1s, C5b-9 (neoantgeno)
Funcin del inhibidor de C-1
Inmunofluorescencia
Prueba de la antiglobulina (Coombs
no gamma)
El cuadro clnico es compatible con HAE pero

los niveles del inhibidor de C-1 son normales
o elevados por las pruebas antignicas
Demostracin de los fragmentos de la activacin
del complemento en los tejidos
Demostracin de los fragmentos de C3 en los
eritrocitos
AP50: equivalente de la va alternativa de THC o CH50; CH50 o THC: prueba de hemlisis total de la va clsica; ELISA: prueba de inmunoabsorcin ligada a enzimas; HAE: angioedema hereditario; MBL: lectina que se une a manano.
354
ATKINSON
TABLA 22-7
THC (unidades/ml)
150-250
250
100
100
< 10 o 0
50
INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS DE LAS DETERMINACIONES DEL COMPLEMENTO

C4 (mg/dl)
C3 (mg/dl)
16-40
40
10
30
30
<8
100-180
200
80
50
140
100
Interpretacin
Rango normal
Respuesta de fase aguda
Activacin de la va clsica
Activacin de la va alternativa
Dficit hereditario o activacin in vitro*
Dficit parcial de C4 o activacin de la fase fluida**
*La activacin in vitro es ms frecuente que una situacin de deficiencia hereditaria. La falta de actividad (< 10 THC) en el marco de unos niveles antignicos normales de C4
y de C3 sugiere: 1) una muestra mal procesada; 2) activacin fra (como por crioglobulinas) tras la recoleccin de la muestra, o 3) dficit homocigoto del componente (ms frecuente C2 con una presentacin lpica o, si es una infeccin por Neisseria, de la va alternativa [AP] o de un componente del complejo de ataque a la membrana [MAC]).
**Debido a que THC es detectable, no puede ser una deficiencia completa de C4. Una deficiencia parcial de C4, como de C4A, puede dar este resultado. Algunos tipos de
inmunocomplejos, especialmente crioglobulinas, y el dficit del inhibidor de C-1 (angioedema hereditario) dan tambin este patrn. En estos casos, la determinacin de C2
es a menudo til: un nivel bajo sugiere activacin, mientras que un valor normal sugiere un dficit parcial hereditario de C4. Adems, los alelos de C4A y C4B se pueden valorar en laboratorios comerciales.
Modificada de Liszewski MK, Atkinson JP: The complement system. Primer on the Rheumatic Diseases 12th ed. p 66, 2001.
THC: complemento hemoltico total o CH50.
(sensibilizados). El THC es una herramienta til de cribado

para detectar una deficiencia homocigota de un nico componente del complemento (C1 a C8) debido a que una deficiencia total de un componente producir una puntuacin
de menos de 10, o indetectable, de THC. El dficit de C9
dar una THC baja pero detectable. Esta prueba se debera
hacer en el momento de la valoracin inicial de los pacientes
apropiados. Proporciona una exploracin para detectar una
deficiencia total, as como una valoracin de si se produce
activacin del complemento.
Las pruebas que se usan con ms frecuencia son las
antignicas para C3 y C4. Son fcilmente disponibles, relativamente baratas, y se miden con ms sencillez y precisin
por inmunoensayos basados en nefelometra. Son tiles en
el diagnstico inicial del lupus y de sndromes relacionados,
y para el seguimiento de la evolucin de los pacientes en tratamiento cuyos valores eran bajos cuando su enfermedad
estaba activa. Durante el tratamiento, la vuelta a los valores
normales se correlaciona con la mejora clnica y supone un
mejor desenlace. La Tabla 22-6 proporciona ejemplos de los
resultados de las pruebas del complemento y de su interpretacin en las enfermedades reumticas.
Cada vez estn ms disponibles y son ms utilizadas las
pruebas para la deteccin de los fragmentos de activacin
(como C3a y C5a), neoantgenos, y fragmentos de activacin (C4d, C3d, Bb). Su utilidad clnica se debe al hecho de
que son parmetros dinmicos y, por lo tanto, reflejan el
recambio activo del sistema. Adems, estas pruebas no se
ven afectadas por los dficit parciales heredados o por las
alteraciones en las tasas de sntesis. No obstante, son ms
costosos, no estn disponibles en todos los centros, y no son
necesarios en la mayor parte de las situaciones clnicas.
Dficit del complemento

Las deficiencias hereditarias de los componentes del complemento predisponen a infecciones bacterianas (como es
de esperar) o a la autoinmunidad (esto no era de esperar),
especialmente al LES14,27 (Tablas 22-8, 22-9 y 22-10). La
mayora se heredan como rasgos autosmicos codominantes (recesivos), excepto el inhibidor de C1, que es autos-
TABLA 22-8 MANIFESTACIONES CLNICAS

DEL DFICIT DE COMPLEMENTO
Componente deficitario
Sndrome clnico
Va clsica
C1q
C1r/C1s
C4
C2
LES, infecciones
LES, infecciones
LES, infecciones
LES, infecciones
Va de las lectinas
Lectina unida a manano (MBL)
Infecciones
Componente central
C3
Infecciones graves, GN, LES
Componente de ataque a la membrana

C5, C6, C7, C8, o C9
Infecciones por Neisseria
Va alternativa
Properdina, factor D
Infecciones por Neisseria
Con el dficit de un componente precoz de la va clsica, C1, C4 y C2, las infecciones suelen ser con organismos piognicos comunes. Con un dficit de un componente tardo (C5-9) o de la va alternativa, predominan las infecciones por Neisseria,
especialmente con meningococos.
GN: glomerulonefritis; LES: lupus eritematoso sistmico.
mico dominante, y los factores P y D, ligados al sexo. Un

anlisis a fondo y bien razonado de este tema se puede
encontrar en el artculo de Pickering y colaboradores14 en
Advances in Immunology del 2000, que incluye tambin tablas
que recogen cada caso publicado de los dficit de los componentes tempranos del complemento en humanos. Se han
publicado recientemente varias otras revisiones27-30.
VA CLSICA
La prevalencia del lupus en homocigotos con deficiencia de

C1q, C4 o C2 es de alrededor del 90, 75 y del 10 al 30%, res-
TABLA 22-9
355
TRASTORNOS AUTOINMUNITARIOS EN LOS DFICIT COMPLETOS DE COMPONENTES DEL COMPLEMENTO
Componente
Casos (n)
C1q
C1r/s
C4
C2
C3
35
11
24
110
21
Fenotipo dominante (%)
Fenotipo autoinmunitario (%)
94 LES
55 LES
75 LES
32 LES
75 infecciones graves
94 LES
55 LES 9 GN
75 LES 8 HSP 4 Scl 4 SS 4 GN
32 LES
23 GN 14 LES 14 vasculitis
Otros fenotipos
Infeccin
Infeccin
Infeccin
Infeccin
Artritis
Modificada de Sullivan KE: Complement deficiency and autoimmunity. Current Opinion in Pediatrics 10: 600; 1998.
GN: glomerulonefritis; LES: lupus eritematoso sistmico.
TABLA 22-10 CUL ES EL DEFECTO EN UN DFICIT

DE UN COMPLEMENTO DE LA VA CLSICA
QUE PROVOCA AUTOINMUNIDAD? SE RECOGEN
AQU LAS DOS PRINCIPALES HIPTESIS. NO SON
MUTUAMENTE EXCLUYENTES
Manejo defectuoso de inmunocomplejos

De antgenos extraos
De autoantgenos (restos apoptticos o necrticos
Respuesta inmunitaria defectuosa
Reduccin de la respuesta inmunitaria humoral
Fallo para regular los linfocitos B autorreactivos
pectivamente14,27-30. La proporcin mujer:hombre es de alrededor de 1:1 en la deficiencia de C1q o C4, pero aproximadamente de 7 a 1 en el dficit de C2. Las tasas de concordancia entre gemelos heterocigotos para LES son del 2%, y
del 24% para gemelos homocigotos, mientras que las concordancias de LES entre hermanos con deficiencias de C1q,
C4 o C2 son del 90, 80 y 58%, respectivamente. Las deficiencias del complemento con LES, generalmente, suelen
comenzar con sintomatologa antes de los 20 aos y con frecuencia tienen importantes manifestaciones cutneas
(90%) y renales (50%). Las pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA) son positivas en alrededor del 75% de los
pacientes. La mayora de ellos son DNA negativos, mientras
que los anticuerpos frente a antgenos nucleares extrables
(ENA) se detectan en alrededor del 70% de los pacientes.
Esta enfermedad tiende a ser ms grave en los dficit de
C1q y de C4 que en el dficit de C2. Alrededor del 1% de los
pacientes con lupus tienen un dficit completo de un componente del complemento, siendo el ms frecuente C2.
Alrededor de un tercio de los pacientes con LES desarrollan una deficiencia de C1q secundaria a anticuerpos antiC1q. Estos anticuerpos, probablemente, se desarrollan tras
el comienzo del LES y, por lo tanto, son un fenmeno
secundario14. Estos pacientes tienden a tener enfermedad
renal y complementos bajos (C4, C2 y C3).
Los genes C4 estn duplicados (los cuatro deben estar
delecionados o ser defectuosos para dar una deficiencia total
de C4) dando lugar a los tipos C4A (acdico) y C4B (bsico)31. El dficit de C4A se produce en hasta el 15% de los
pacientes caucsicos con LES (frente al 1 al 3% de los controles). El C4A se une preferencialmente a los grupos amino
y, debido a esto, reacciona de forma ms eficaz con algunos
tipos de IC que C4b. Esto puede explicar por qu la deficiencia homocigota de C4A es un factor de riesgo indepen-
diente para el LES. La asociacin, generalmente, se produce

en muchos grupos tnicos, as como en ausencia del haplotipo autoinmunitario ancestral europeo (HLA-A1, C7, B8,
C4AQ*0, C4B1, DR3, DQ2). El curso clnico es similar al del
lupus idioptico, pero puede haber afectacin renal32-34. De
hecho, un grupo ha advertido de que se debe tener cuidado
en el uso de tratamiento inmunosupresor por el curso generalmente favorable de la enfermedad renal en la mayor
parte de los pacientes32. Las determinaciones de C4A estn
disponibles en laboratorios comerciales.
El estado de dficit homocigoto de un componente del
complemento ms frecuente es C2 (1:10-20.000 personas).
Los heterocigotos representan entre el 1 y el 2% de la
poblacin caucsica. El LES se produce en el 10 al 30% de
los pacientes homocigotos para el C2-nulo. Las notables
diferencias en las asociaciones de LES con el dficit de C2 se
deben a la menor afectacin renal y cerebral pero mayor
afectacin cutnea (fotosensibilidad ms marcada), edad
ms precoz de inicio, y una mayor frecuencia de anticuerpos anti-Ro. La heterocigosidad para el dficit de C2 no
parece ser un riesgo aumentado para LES.
VA ALTERNATIVA
El dficit de C3 se asocia con infecciones pigenas recurrentes, y con menos frecuencia, con glomerulonefritis. En
esta ltima, los ANA no suelen ser detectables, y faltan otros
rasgos sistmicos del lupus. Las deficiencias de factores P, B
(un caso) y D se asocian de forma estrecha con las infecciones meningoccicas, pero no con autoinmunidad35.
VA DE LA LECTINA
Los polimorfismos que producen unos niveles bajos de

MBL srico demuestran una asociacin con LES en distintos grupos tnicos. En algunas series, la incidencia de LES
estaba dos veces aumentada en el dficit de MBL36. Era de
destacar que las complicaciones infecciosas, especialmente
la neumona grave en asociacin con el tratamiento inmunosupresor, eran mucho ms frecuentes en los pacientes
con dficit de MBL. La combinacin de deficiencia del gen
de MBL y de C4 puede ser especialmente predisponente
para el LES. En la AR, el dficit de MBL puede ser un factor
de riesgo modesto para padecer la enfermedad13,37. Quizs
de mayor inters, el dficit de MBL se ha asociado con un
inicio ms precoz de la enfermedad, una enfermedad erosiva ms grave, y un aumento de frecuencia de las complicaciones infecciosas durante el tratamiento.
356
ATKINSON
ESTADOS DE DFICIT DEL COMPLEMENTO

ADQUIRIDOS
El dficit del complemento adquirido suele ser consecuencia de un consumo acelerado. La activacin de la CP se
observa en ms del 50% de los pacientes con LES. Generalmente, cuanto ms activo es el proceso de la enfermedad,
ms probable es que los niveles del complemento sean bajos
porque el consumo sobrepasa a la capacidad sinttica del
hgado. Los valores bajos del complemento (C4, C3 o
THC), son un factor pronstico malo y se correlacionan
con los anticuerpos frente al DNA nativo, la nefritis y, sobre
todo, con una enfermedad ms grave. Los depsitos de
complemento en los tejidos, especialmente en el glomrulo, detectados mediante inmunofluorescencia, ayudan en el
diagnstico y en la clasificacin de la nefritis lpica. Los
anticuerpos frente a C1q se producen entre el 15 y el 30%
de los pacientes con LES, pero su contribucin a la patognesis de la enfermedad no es bien conocida.
El factor nefrtico C3 es un autoanticuerpo frente a la
convertasa C3 de AP. El autoanticuerpo estabiliza la convertasa hasta el punto de que se produce una escisin excesiva
de C3 y dficit secundario de ste. Los pacientes con factor
nefrtico C3 son, predominantemente, nios que pueden
presentar glomerulonefritis, lipodistrofia parcial o infecciones frecuentes con bacterias encapsuladas.
Modelos de enfermedad inflamatoria
que representan la activacin

del complemento
En general, estos modelos in vivo han explorado la activacin del complemento: 1) en su mediacin del dao tisular
en las enfermedades que tienen al complemento como un
efector inmunitario (autoanticuerpos); 2) en la produccin
de inflamacin, o 3) aumentando la rama aferente de la respuesta inmunitaria.
ANIMALES DEFICIENTES
Antes de que se dispusiese de ratones knockout, se haban

descrito cobayas deficientes en C4 o en C2 o con niveles
muy bajos de C3, ratas y conejos deficientes en C6, perros
deficientes en C3, y cerdos deficientes en el factor H2.
Adems, en la dcada de 1960, se vio que muchas cepas de
ratones endogmicos eran deficientes en C5. Los experimentos con estas especies indicaban claramente los aspectos de la espada de doble filo del sistema del complemento.
En general, los animales deficientes eran ms sensibles a la
exposicin a bacterias pero ms resistentes al dao tisular
producido por anticuerpos. Estos animales se usaron tambin para determinar el papel del complemento en modelos inflamatorios o inmunes (p. ej., la reaccin de Arthus, la
enfermedad del suero, y el shock de Forssman). stos se
describen brevemente en los siguientes prrafos debido a
que demuestran el espectro de reacciones producidas en
parte por la activacin del complemento.
En el modelo de Arthus, los anticuerpos frente a un antgeno extrao estn elevados, y posteriormente el antgeno
se reinyecta en el husped inmune. Si el antgeno se inyecta en una articulacin, los IC se forman en el espacio articular, el complemento se activa, los receptores Fc se ocupan y
se produce una reaccin inflamatoria. Es una reaccin transitoria y no destructiva a no ser que el antgeno se reinyecte
de forma repetida.
Se ha puesto recientemente nfasis en separar los efectos
de los anticuerpos IgG que trabajan a travs de los receptores Fc en los fagocitos y clulas B, de los inducidos por el
complemento2,38-41. Por ejemplo, generalmente se crea que
la reaccin de Arthus estaba mediada por la activacin local
del C. La migracin de neutrfilos en este proceso se pensaba que se deba, principalmente, a la formacin local de
C5a. Este concepto se vio desafiado cuando fue posible
generar ratones mediante recombinacin homloga con
dficit de C3 por un lado y con dficit de FcRI y FcRIII por
otro. En el ratn, FcRIII era necesario para la reaccin de
Arthus en la piel pero no el C. No obstante, el complemento era de una importancia fundamental en la peritonitis
mediada por el IC en ratones y para la enfermedad pulmonar mediada por IC en las ratas. Es interesante destacar que
C es tambin de gran importancia en la enfermedad cutnea mediada por IC de las cobayas y de las ratas. Por lo
tanto, las especies, las condiciones experimentales y la base
gentica son de fundamental importancia.
En el modelo habitual de la enfermedad del suero en
conejo, empleando BSA-antiBSA, se desarrolla sinovitis, que
est mediada por depsitos de IC en asociacin con la activacin del complemento en las articulaciones. En la era preantibitica, se observaba una reaccin de enfermedad del
suero en los nios que reciban suero de caballo conteniendo anticuerpos para tratar enfermedades infecciosas. La
enfermedad clnica humana o de conejo duraba entre 1 y
2 semanas, resolvindose cuando el husped produca un
exceso de anticuerpos y eliminaba la protena extraa.
Naturalmente, si se inyectaba ms antgeno, se desarrollaba
una enfermedad del suero acelerada. Es probable que estas
condiciones se produzcan en el LES y en la crioglobulinemia mixta secundaria a la hepatitis B o C crnica.
Otro modelo de dao patolgico dependiente del complemento es el shock de Forssman2. El antgeno de Forssman es un lipopolisacrido ampliamente distribuido. Especies como el conejo, que son negativos para Forssman,
desarrollan una respuesta inmunitaria a los eritrocitos de
carnero, dado que las ovejas son una especie positiva para
Forssman. El conejo responde a la inyeccin de E ovino con
ttulos altos de anticuerpo anti-Forssman. Tras la inyeccin
intravenosa de Ab de conejo en los cobayas, una especie
positiva para Forssman, los Ab viajan a travs de las venas
hasta el pulmn, donde producen un dao masivo que es
dependiente del CP con extravasacin del lquido alveolar y
hemorragia. Los fagocitos no son importantes en esta reaccin cataclsmica, en la que la muerte ocurre en pocos
minutos, pero las actividades lticas del C parecen ser esenciales. Este modelo y la reaccin de Arthus se han usado,
por ejemplo, para probar el efecto de los reactivos anticomplemento en la prevencin del dao tisular.
DEFICIENCIAS POR MODIFICACIN DE GENES
En la pasada dcada, C1q, el factor B, el factor D, el factor

B/C2, C3, C4, CR1/CR2, C5aR, MCP y DAF han sido sometidos a deleciones mediante mutagnesis insercional dirigida5-7,27,42,43. Los ratones C1q, C4, C2, C3 y CR1/CR2 demostraban unos defectos importantes en las respuestas
inmunitarias dependientes de clulas T y tenan los efectos
esperados en la eliminacin de IC. Por lo tanto, en la mayor

parte de las cepas con un defecto en la CP o en la AP, se
poda ver una eliminacin alterada de bacterias y virus. Los
ratones deficientes en C1q y en C4 (dependiendo de su base
gentica) tienen un aumento de la inmunidad humoral y de
glomerulonefritis (cuadro tipo lupus) con problemas de eliminacin de los cuerpos apoptticos. Los ratones deficientes
en C5aR pueden tener una disminucin de los infiltrados
con clulas inflamatorias. La mayor parte de los ratones
knockout se han desarrollado slo a partir de la dcada de
1990. En la prxima dcada, se usarn para clarificar el
papel del C en la defensa del husped contra la infeccin, en
la respuesta inmunitaria y en la autoinmunidad.
Activacin del complemento
en la poliartritis
ARTRITIS REUMATOIDE HUMANA
Una observacin principal en la AR y en la artritis reumatoide juvenil (ARJ) es que el complemento se activa de forma
local (p. ej., en el lquido sinovial y en el tejido articular)13,44,45. Por lo tanto, si se determina la actividad funcional
de C4, C2 o C3 del lquido articular, sta es baja, frente a la
que se obtiene para un nivel antignico paralelo. Este tipo de
datos han establecido que los componentes del complemento en el lquido articular de la AR estn antignicamente
intactos pero son funcionalmente inactivos. En otras palabras, los componentes estn comprometidos en una reaccin
inmunitaria. Adems, casi todos los fragmentos de activacin
del complemento conocidos estn elevados en el lquido articular de la AR. El perfil de activacin es, fundamentalmente,
el de la CP (C4 y C2 bajos), pero hay una evidencia sustancial
de la contribucin de la AP. Las correlaciones clnicas establecidas con estas determinaciones de la activacin del complemento en la AR son con la enfermedad erosiva y seropositiva. Se haba postulado que las clulas B, los factores
reumatoides, y el complemento desempean un papel fundamental en la mediacin de la inflamacin sinovial en los
primeros tiempos (de 1950 a 1980) de las investigaciones de
las bases inmunitarias de la AR18. Sin embargo, desde entonces hasta el final del siglo XX, se ha considerado que la inmunidad mediada por las clulas T es el sistema fundamental
responsable de la reaccin sinovial de la AR. Un papel ms
importante para las clulas B, los anticuerpos y el complemento ha vuelto a surgir con el reconocimiento del papel crtico en los modelos animales de la AR (vase ms adelante).
ARTRITIS INDUCIDA POR COLGENO
Los productos de activacin del complemento son importantes en el lquido articular y en el tejido sinovial de las
ratas y de los ratones en este modelo de inyeccin de colgeno45-47. La enfermedad es leve o no existe en los ratones
deficientes en C5, en los ratones tratados con mAb anti-C5,
y en los tratados con el potente inhibidor del complemento,
el CR1 soluble. El tratamiento con mAb C5 mejora tambin
la enfermedad establecida. Estos resultados implican que
C5a o C5b-C9 (MAC) o alguna combinacin de los dos es la
responsable de la sinovitis. Uno podra haber sospechado
una contribucin principal de los productos de la activacin
de C3 a la patogenia de la enfermedad.
357
MODELO MURINO K/BxN
Este modelo murino espontneo se gener cruzando la

lnea murina transgnica del receptor de la clula T (TCR)
(conocida como KRNxC56B1/6) con la cepa de ratn
diabtico no obeso (NOD)48,49. Los autoanticuerpos que se
producen en el ratn K/BxN reconocen la enzima 6 fosfato
glucosa isomerasa (GPI) intracelular expresada de forma
ubicua. Los puntos importantes son los siguientes:
1. Se desarrolla una artritis destructiva de pequeas articulaciones en estos ratones.
2. Los autoanticuerpos son patognicos.
3. La enfermedad se puede transferir a otras cepas por el
anticuerpo.
4. Es necesario el complemento para que se desarrolle
artritis.
Sorprendentemente, la CP no es necesaria, ya que los ratones deficientes en C1q o en C4 eran susceptibles. Los ratones
deficientes en C3 o en el factor B, componente de la va AP
clsica, no desarrollaban artritis. Adems, los ratones deficientes en C5 o los tratados con mAb frente a C5 no desarrollaban artritis (en el modelo de transferencia). Se estudiaron
los ratones deficientes en el receptor de C5a, y estaban protegidos del desarrollo de artritis. En este nuevo modelo
entonces, la activacin de la AP produce C5a, que interacciona con su receptor para mediar en el efecto del complemento necesario para el desarrollo de la enfermedad.
Otra leccin de este modelo es el papel de las protenas
reguladoras del complemento en permitir que se produzca la enfermedad. As, el Ab patognico se une tambin
al glomrulo del rin, pero no hay un depsito excesivo
de C3b o el desarrollo de glomerulonefritis. Una explicacin plausible de esta falta de enfermedad renal es que se
necesita tanto de la accesibilidad del antgeno como de un
ambiente permisivo para la activacin del complemento. El
cartlago puede tener una carencia relativa de protenas
reguladoras del complemento, de forma que se puede unir
a la AP. La CP no se activa en este modelo porque el Ab es,
predominantemente, de subclase IgG1, que, en el ratn, es
poco fijador del complemento. No obstante, los Ab unidos
al antgeno pueden proteger la cascada de la regulacin por
inhibidores y, por tanto, activar la AP50. Por eso, aunque
sigue sin estar claro por qu se producen los autoanticuerpos, este modelo ha proporcionado una percepcin importante de cmo se puede producir una artritis inflamatoria
mediada por autoanticuerpos que remeda la AR, y establece un papel para el sistema del complemento.
Implicaciones teraputicas
El estudio del sistema del complemento ha sufrido un renacimiento en la pasada dcada. Gran parte de este renacimiento se debe a: 1) la identificacin de protenas reguladoras del complemento y de protenas receptoras; 2) el
desarrollo de inhibidores de uso clnico y experimental; 3)
la asociacin de estados de deficiencias con autoinmunidad
(especialmente la asociacin de lupus con C1q, C4 o C2); 4)
una mayor apreciacin de la importancia del complemento,
como parte del sistema inmunitario innato en la instruccin
de la inmunidad adquirida, y 5) la disponibilidad de ratones
modificados genticamente para definir de forma ms pre-
358
ATKINSON
TABLA 22-11
INHIBIDORES DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO QUE ESTN EN ENSAYOS CLNICOS
Producto
Descripcin
Acciones
Compaa
TP10
CR1 soluble recombinante (sCR1)
H5G1.1;
H5G1.1-scFv
Ac monoclonal anti C5 de alta afinidad

humanizado; versin de cadena nica
Degrada C3b/C4b (CA) y degrada

las convertasas de C3/C5 (DAA)
Bloquea la escisin de C5 por las
convertasas de C5
Avant Immunotherapeutics
(Needham, Mass.)
Alexion Pharmaceuticals
(New Haven, Conn.)
AC: anticuerpo monoclonal; CA: actividad del cofactor; DAA: actividad aceleradora de la degradacin.
cisa el papel del complemento en la respuesta inmunitaria

normal y en los modelos animales de autoinmunidad. El
desarrollo de inhibidores del complemento para uso clnico es un objetivo que se ha buscado durante mucho tiempo.
Actualmente, dos de estos componentes, un anticuerpo
monoclonal humanizado frente a C5 y una versin solubilizada del receptor del complemento 1 (sCR1) estn en fase
de ensayo clnico51-54 (Tabla 22-11). Ambos reducen de
forma eficaz la destruccin tisular y las respuestas inflamatorias en los modelos animales en los que se ha acumulado
una considerable evidencia de la participacin del complemento (p. ej., la reaccin de Arthus, la enfermedad del
suero, el LES y muchos otros). La inhibicin del complemento, no obstante, reduca tambin el tamao del infarto
en modelos experimentales de infarto de miocardio y el
dao tisular en otros muchos tipos de lesin por isquemia
reperfusin. Adems, tambin es probable un papel del
complemento en la eliminacin de las clulas apoptticas.
Estos resultados importantes sugieren que el sistema del
complemento elimina el tejido daado. Por desgracia, estos
dos inhibidores producidos de forma recombinante no
estn comercialmente disponibles, sino que se encuentran
en estudios de fase II y III. Se espera con impaciencia un
inhibidor del complemento para uso clnico.
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23
Prostaglandinas, leucotrienos
y compuestos relacionados
ROBERT B. ZURIER
a adicin de oxgeno al cido araquidnico y a otros

cidos grasos poliinsaturados no unidos a los fosfolpidos de membrana en casi todos los tipos de clulas
humanas produce la formacin de varias clases de productos bioactivos llamados eicosanoides. Entre stos se incluyen
prostaglandinas, prostaciclina, tromboxanos, leucotrienos y
lipoxinas. Todos estos compuestos son crticos para la regulacin de la inmunidad y de la inflamacin, entre otros procesos fisiolgicos y patolgicos. Aunque los eicosanoides se
derivan de los cidos grasos poliinsaturados C20 (eicosa:
20), slo un pequeo porcentaje de estos cidos polienlicos forman los eicosanoides: dihomogamma del cido linoleico (DGLA), que es 8,11, 14-cido eicosatrienoico; cido
araquidnico (AA), que es cido 5,8, 11-14 eicosatrienoico,
y cido eicosapentaenoico (EPA), que es 5, 8, 11, 14 y 17
cido eicosapentaenoico (Fig. 23-1).
Dos grupos de cidos grasos son esenciales para el cuerpo:
el grupo del omega 6 derivado del cido linoleico (18:2 n-6)
y el grupo del omega 3 derivado del cido alfa linolnico
(18:3 n-3). La n se refiere al nmero de tomos de carbono
desde el extremo metil (omega) de la cadena del cido graso
hasta el primer enlace doble (p. ej., las denominaciones de
omega-3 y omega-6 ). Usando esta nomenclatura, el 18 se
refiere al nmero de tomos de carbono en el cido graso.
El grado de insaturacin (el nmero de enlaces dobles de
carbono-carbono) sigue al nmero de tomos de carbono.
Los cidos grasos se metabolizan por una secuencia alternante de desaturacin (p. ej., eliminacin de dos hidrgenos) y alargamiento (p. ej., adicin de dos carbonos). Los
fosfolpidos de membrana son el principal lugar de almacenamiento de los cidos grasos poliinsaturados, y son particularmente ricos en precursores eicosanoides que se localizan
en la posicin sn-2 (Fig. 23-2). Debido a que las clulas de los
mamferos no pueden interconvertir los cidos grasos n-3 y
n-6, la composicin de los fosfolpidos de membrana viene
determinada por las fuentes exgenas de cidos grasos.
Biosntesis de eicosanoides
FOSFOLIPASAS
La fosfolipasa A2 (PLA2) en los lisosomas o ligada a las membranas celulares cataliza la rotura del enlace sn-2, facilitando
la liberacin del cido araquidnico o de otros cidos grasos
poliinsaturados (vase Fig. 23-2). La enzima es crucial para
la regulacin de la sntesis de los eicosanoides, debido a que
es en estado de no esterificacin en el que los precursores
poliinsaturados entran en las cascadas llevando a la formacin de eicosanoides. Slo una escasa cantidad de oxidacin
en el carbono 15 del cido araquidnico se produce catalti360
camente cuando los cidos grasos an estn unidos covalentemente como parte del fosfolpido1. Los lisofosfolpidos
que quedan fuera tras la accin de PLA2 son precursores
directos del factor de activacin plaquetaria (PAF), un
potente mediador de inflamacin que se genera por la acilacin en la posicin abierta de sn-2 del lisofosfolpido.
Cuatro tipos de actividades de PLA2 hidrolizan los cidos
grasos esterificados en la posicin sn-2: la PLA2 secretora
(sPLA2), con pequeas protenas disulfuro entrecruzadas
que necesitan mM de Ca2+ para una actividad ptima; la
PLA2 citoplsmica (cPLA2), con protenas ms grandes que
necesitan M de Ca2+, que son selectivos para el cido araquidnico y que pueden desacilar completamente diacilfosfolpidos, lo que evita la acumulacin de lisofosfolpidos
potencialmente txicos; el PLA2 independiente de Ca2+
(iPLA2) que muestra una especificidad para los sustratos del
plasmalgeno, y el PAF acetilhidrolasa (PAF-AH o PAF-PLA2),
con una serie de isoenzimas especficas para cadenas cortas2.
En condiciones basales, el cido araquidnico es liberado
por iPLA2, incorporndose despus a las membranas celulares (reaciladas), y por lo tanto, no est disponible para la sntesis de eicosanoides. Por lo tanto, las enzimas acilasa inhiben
competitivamente las isoenzimas de la ciclooxigenasa (COX).
Tras la activacin del receptor y la estimulacin celular,
aumenta el nivel intracelular de Ca2+, el Ca2+ dependiente de
cPLA2 libera cido araquidnico a una velocidad que excede
la velocidad de reacilacin, lo que lleva al metabolismo del
cido araquidnico por las isoenzimas de COX. La formacin inicial de PGE2, por ejemplo, parece ser debida al acoplamiento preferente entre cPLA2, COX-1 y la isomerasa
PGH-PGE. La inflamacin ms intensa da lugar a la participacin de inducibles, una sPLA2 secretada y la amplificacin
de la biosntesis de PGE2 por COX-2 inducible. sto es, por
supuesto, una simplificacin para llegar a la disponibilidad
de cido araquidnico como el nico paso limitador en la
biosntesis de eicosanoides celulares. La accin coordinada
de las fosfolipasas y la expresin restringida y la activacin
alterada de las isoenzimas de COX son tambin importantes3.
La fosfolipasa C (PLC) hidroliza la cabeza polar del
grupo (p. ej., inositol, colina) de los fosfolpidos para producir diacilglicerol (DAG) y la cabeza polar del grupo. El
aislamiento directo de la protena y los estudios moleculares
directos de clonacin han puesto de manifiesto mltiples
isoenzimas de PLC en tejidos de mamferos. La PLC fosfatidilinositol (PI) ocurre en las formas citoslica (cPLC) y
secretada (sPLC) y se puede dividir en tres clases fundamentales (PLC-, PLC-, PLC-) segn la especificidad del
sustrato. La PLC con especificidad por PI y PI fosforilada es
un componente clave de las vas de sealizacin mediadas
por PI. DAG es un activador de la proteincinasa C (PKC),
y la rpida produccin de este lpido por la hidrlisis de
CIDOS GRASOS OMEGA 6 (n-6)
361
CIDOS GRASOS OMEGA 3 (n-3)

COOH
COOH
CH3
CH3
cido linoleico (18:2)
cido linoleico alfa (18:3)

Delta 6-desaturasa
COOH
COOH
CH3
CH3
cido linoleico gamma (18:3)
6,9,12,15 cido octadecatetraenoico (18:4)

Elongasa
COOH
Ciclooxigenasa
PGE1
CH3
LTC3
cido linoleico dihomogamma (20:3) Lipooxigenasa
COOH
CH3
cido estearadnico (20:4)
Delta 5-desaturasa
COOH
COOH
CH3
cido araquidnico (20:4)
CH3
cido eicosapentaenoico (20:5)
FIGURA 23-1
Vas metablicas de
los cidos grasos esenciales. Las vas son
unas de desaturacin progresiva alternando con elongacin. Los precursores de los
eicosanoides incluyen cido linoleico
dihomogamma, cido araquidnico, y
cido eicosapentaenoico.
Ciclooxigenasa
Lipooxigenasa
PGE2, PGI2, TXA2 LTA4, LTB4, LTC4
Ciclooxigenasa
Lipooxigenasa
PGE3, TXA3
LTB5
PI-PLC del pool de PI fosforilado es un primer paso en la sealizacin. Se dispone posteriormente de ms cido araquidnico por las acciones secuenciales de la diglicrido lipasa
y de la monoglicrido lipasa4. Tambin se ha identificado
PLC con actividad fosfatidilcolina. Los monocitos de sangre
perifrica de pacientes con artritis reumatoide (AR) muestran una mayor actividad de PLA2 y de PLC que las clulas
de los voluntarios sanos. Los mayores incrementos en la
actividad enzimtica se vean en clulas de los pacientes con
la enfermedad ms grave, persistente y proliferativa, y no
necesariamente en las clulas de pacientes con la enfermedad ms activa en el momento de estudiar dichas clulas5.
La hidrlisis de los fosfolpidos por la fosfolipasa D
(PLD) produce cido fosfatdico (PA) y los respectivos grupos de las cabezas polares. La capacidad de las clulas para
interconvertir PA y DAG a travs de la accin de fosfatasas
celulares y cinasas especficas (Fig. 23-3) sugiere que la liberacin de cido araquidnico de DAG y distintas seales
intracelulares y de trfico de protenas pueden estar regulados por la actividad de la PLD. La PLD puede ser activada
tras o ser independiente de la activacin de la PLC.
El precursor tetraenoico (cido araquidnico) es el ms
abundante de los tres cidos grasos precursores en las clulas de las personas que suelen comer los alimentos habituales de la cultura occidental. Los metabolitos del cido ara-
quidnico constituyen las 2 series (dienoicas) de prostaglandinas (dos enlaces dobles en la molcula), y la va
metablica ha adquirido el nombre familiar de cascada del
cido araquidnico. La Figura 23-4 ilustra la vas de las cascadas de COX y de la 5-lipooxigenasa.
VA DE LA CICLOOXIGENASA
El primer paso en la biosntesis de los prostanoides (p. ej.,

prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina) es catalizado
por la isoenzima sintetasa endoperoxida de la prostaglandina
(PGHS)-1 (COX-1) y PGHS-2 (COX-2). Para formar la caracterstica estructura en anillo de cinco carbonos (los tromboxanos contienen un anillo de seis miembros), los cidos grasos precursores deben tener dobles enlaces en los carbonos 8,
11 y 14 (numerando desde el grupo carboxil). Cuando una
molcula de oxgeno se inserta a travs de los carbonos 9 y 11,
se cierra el anillo enzimticamente en C8 y C12, creando la
endoperoxidasa de prostaglandinas inestable PGG y PGH, y
formando el anillo de ciclopentano. La PGH sirve como precursor comn de las prostaglandinas, prostaciclina y tromboxanos (vase Fig. 23-4). Adems de la actividad de las fosfolipasas, la regulacin de la sntesis de prostaglandinas se
produce tambin a nivel de la expresin gnica de PGHS.
Los niveles de PGHS son incrementados por la interleucina-1
362
ZURIER
res en trminos de identidades de aminocidos (alrededor

del 60%), propiedades catalticas, y especificidad de sustrato, pero que difieren en su regulacin genmica7.
Lisofosfolpido
PLC
Diacilglicerol
O
CH2
CH2
Grupo de cabeza polar

O
CH2
CH
Regulacin de la expresin de ciclooxigenasa-1
CH2
N+(CH3)3
O
O
PLA2
CH3
cido
araquidnico
COX-1 se expresa de forma constitucional a niveles elevados en clulas seleccionadas, incluyendo el endotelio, los
monocitos, las plaquetas, los tbulos colectores renales y las
vesculas seminales. Debido a que el nivel de expresin de la
enzima no vara mucho, ha habido gran dificultad para
estudiar su regulacin transcripcional. El gen tiene un promotor TATA-less que contiene mltiples lugares de comienzo para la transcripcin8. Se sabe tambin que los elementos
reguladores Sp1/Cis en el promotor se asocian con el factor
de transcripcin S1 para inducir la expresin del gen de
COX-19. La localizacin de COX-1 en casi todos los tejidos
en condiciones basales sugiere que su principal funcin es
proporcionar eicosanoides para la regulacin fisiolgica.
Esto se ve claramente en las plaquetas que no tienen ncleos y que no pueden producir una enzima inducible en
activacin. Por el contrario, los tromboxanos se producen
de forma constitutiva de manera que se pueda completar la
agregacin plaquetaria.
Regulacin de la expresin de ciclooxigenasa-2
FIGURA 23-2
Liberacin del cido araquidnico del fosfolpido.
Se muestra aqu la fosfatidilcolina, el principal lugar de almacenamiento
de la membrana de los cidos grasos poliinsaturados. PLA2: fosfolipasa A2;
PLC: fosfolipasa C.
PIP2
PLC
Ca2+
IP3
DAG
PIP
DAG cinasa
PI
PKC
Pi
PA hidrolasa
PA
Fosfatidilcolina
PLD
Colina
FIGURA 23-3
Reacciones catalizadas por las fosfolipasas C y D, que
ilustran la interconversin del diacilglicerol (DAG) y el cido fosfatdico
(PA).
(IL-1), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas

(PDGF), y el factor de crecimiento epidrmico (EGF), agentes que aumentan la sntesis de prostaglandinas.
Las membranas celulares constituyen el origen del sustrato del cido araquidnico y el lugar de accin de las enzimas formadoras de eicosanoides. No obstante, la sntesis de
prostaglandinas se puede dar tambin en los cuerpos lipdicos, que no estn unidos a las membranas, inclusiones citoplasmticas ricas en lpidos que se desarrollan en las clulas
asociadas con la inflamacin. Los cuerpos lipdicos aislados
de los monocitos humanos expresan actividad PGHS, son
reservorios de fosfolpidos araquidnicos, y pueden funcionar como dominios de las sntesis de prostaglandinas
durante una reaccin inflamatoria6.
PGHS, la bien conocida diana de los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) existe en dos isoformas que son simila-
La formacin regulada de eicosanoides implica que las clulas tienen una capacidad aceptable de amplificar la velocidad y la cantidad de la sntesis de eicosanoides. Varios procesos contribuyen a esta regulacin, incluyendo el silencio
de la expresin de sPLA2 por COX-2 y la autoinactivacin
(inactivacin suicida) de COX-2 y de otras oxigenasas y
sintetasas. Adems, el transcrito de COX-2 contiene, al
menos, 12 copias del motivo RNA AUUUA, que lo hace
inestable y sujeto a una rpida degradacin10. Los factores
que regulan la expresin de COX-2 son especficos de los
procesos fisiolgicos implicados. Por ejemplo, la expresin
de COX-2 en la mcula densa del rin depende de las concentraciones de sal en la luz. La activacin transcripcional del gen de COX-2 por mediadores de inflamacin como
IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF-) probablemente est regulada por los factores transcripcionales nucleares factor kappa B (NFB) y C/EBP11. Quizs el factor
ms crtico de las distintas secuencias reguladoras demostradas en las regiones 5de flanqueo del gen de COX-2 era
ATF/CRE, un lugar activado por la protena-1 del activador
transcripcional (AP-1) y la protena de unin reguladora
(CREB) del adenosn monofosfato cclico (cAMP)12.
COX-1 y COX-2 efectan un equilibrio en varias situaciones fisiolgicas y patolgicas. De especial inters son sus
acciones el rin y el estmago. Durante los perodos de bajo
volumen sanguneo, el rin libera angiotensina y otros factores para mantener la presin arterial mediante vasoconstriccin sistmica. La angiotensina provoca tambin la sntesis de prostaglandinas en el rin. COX-1, expresada en los
vasos, los glomrulos y los tbulos colectores, produce prostaglandinas vasodilatadoras, lo que mantiene el flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular durante las situaciones de
vasoconstriccin sistmica. En el antro del estmago, COX-1
lleva a la produccin de prostaglandinas, lo que aumenta el
flujo sanguneo y la secrecin de moco. La inhibicin de
COX-1 por los AINE evita estos mecanismos protectores y da
1
2 COOH
10
COOH
363
cido araquidnico
CH3
CH3
20
12
14
16
18
11
13
15
17
19
cido prostanoico. La estructura bsica de un cido graso
de 20 carbonos, con C8-C12 cerrado para formar un anillo
de cinco miembros.
Ciclooxigenasa
+2 O2
COOH
CH3
O
O
Dioxigenasa
COOH
O
CH3
PGG2
O
OOH
Prostaglandina
Endoperxido
sintasa
Prostaciclina
COOH
COOH
Prostaciclina
O
sintasa
COOH
Isomerasa
CH3
CH3
O
OH
CH3
OH
PGD2
OH
OH
Tromboxano
sintasa
COOH
Isomerasa
Isomerasa
OH
OH
COOH
PGH2
PGF2
CH3
O
OH
CH3
OH
HHT
OH
MDA
COOH
COOH
CH3
CH3
PGE2
TXA2
O
OH
FIGURA 23-4
OH
OH
Va de la ciclooxigenasa (COX) del metabolismo del cido araquidnico.
lugar a isquemia y dao renal y a lceras gstricas (fundamentalmente, antrales) en personas susceptibles. Estas observaciones han llevado al desarrollo de AINE que inhiben selectivamente COX-2 y respetan COX-1. El cido araquidnico
gana acceso al lugar activo de COX a travs de un canal
hidrofbico, y el acceso es bloqueado por la insercin de un
residuo acetil en Ser 530 en COX-1 y en Ser 516 en COX-2.
La irreversibilidad de la interaccin y la expresin nica de
COX-1 en la plaqueta anucleada es la razn de la eficacia clnica de las dosis bajas de cido acetilsaliclico (ASA). Los
AINE no acetilados compiten con el cido araquidnico por
el sitio activo y pueden interferir tambin con los efectos
mantenidos del ASA13. Aunque las estructuras de las insonzimas COX son similares, COX-2 se caracteriza por una extensin de bolsillo lateral al canal hidrofbico, que es donde se
localizan los inhibidores selectivos de COX-27.
Los principales efectos adversos de los AINE, la lesin
gastroduodenal y la afectacin de la funcin renal, se deben
a la inhibicin de COX-1, mientras que las actividades antiinflamatorias y analgsicas de los AINE se deben, en parte,
a su capacidad de inhibir COX-2. No obstante, COX-2 parece tener tambin un papel en la regulacin de las funciones renal, cerebral, ovrica, gastrointestinal y sea14. Se
expresa tambin en las clulas endoteliales, y la inhibicin
de COX-2 suprime la sntesis de prostaciclinas por las clulas endoteliales12. No se sabe todava si el uso prolongado de
los inhibidores de COX-2 puede acelerar la vasculitis o la
ateroesclerosis. COX-2 acta tanto en el inicio como en la
resolucin de la inflamacin. La expresin de COX-2
aumenta transitoriamente al inicio de la afectacin pleural
inducida por carragenina en ratas. Ms tarde, se expresa
COX-2 incluso en niveles ms elevados, lo que lleva a la sntesis de prostaglandinas antiinflamatorias PGD2 y 15-deoxi-12-14-PGJ216. La expresin precoz de COX-2 se asocia con
la produccin de prostaglandinas inflamatorias, mientras
que el pico posterior puede dar lugar a la produccin de
prostaglandinas que suprimen la inflamacin. sta se produce en los ratones knockout COX-217. Como Lewis Thomas comunic18, la inflamacin se producir a cualquier
precio. El amplio uso de los inhibidores selectivos de COX-2
ayudar, indudablemente, a definir la funcin de cada isoforma de COX en la salud y en situaciones patolgicas.
Ciclooxigenasa 3
El paracetamol, como los AINE, suprime el dolor y la fiebre. No es un agente antiinflamatorio, y su mecanismo de
accin, a pesar de su extenso uso, no ha sido puesto de ma-
364
ZURIER
nifiesto. El hallazgo de que el paracetamol inhibe la actividad

de COX ms en los preparados homogeneizados de cerebro
de perro que en los de bazo dio lugar al concepto de que
existen variantes de la enzima de COX especialmente sensibles al paracetamol. Una determinada isoenzima de COX,
COX-3, procede del gen de COX-2 y se expresa en el cerebro
de los perros19. En humanos, el mRNA de COX-3 se expresa
como un transcrito de, aproximadamente, 5,2 kb, ms abundante en la corteza cerebral y en el corazn. COX-3 posee
una actividad de COX dependiente de glucosilacin que se
inhibe selectivamente por analgsicos y por antipirticos
como el paracetamol y la fenacetina. Adems, la evidencia
experimental sugiere que existen otras formas de COX que
pueden ser inhibidas por paracetamol, y que, probablemente, derivan tambin de COX-2.
Productos de la va de la ciclooxigenasa
PROSTAGLANDINAS
La estructura bsica de todas las prostaglandinas es un

esqueleto de cido prostanoico, un cido graso de 20 carbonos con un anillo de cinco miembros entre C8 y C12
(vase Fig. 23-4). El trmino prostaglandinas se emplea de
forma generalizada pero slo se debera usar para describir
los productos de la oxigenacin que contienen el anillo de
carbono de cinco miembros. Una familia de lpidos cidos
que se encontr inicialmente en el lquido seminal, se
denominaron de forma errnea porque se pens que se
producan en la prstata en lugar de en las vesculas seminales20-22. La nomenclatura alfabtica de las prostaglandinas
(p. ej., PGE, PGF, PGD) se debe a su arquitectura qumica
del anillo ciclopentano. Por ejemplo, la PGE y la PGF se
diferencian slo en la presencia de una cetona o de una funcin hidroxilo en C9 (vase Fig. 23-4). Estos compuestos
estn producidos por una gran variedad de clulas (p. ej.,
PGE2 y PGD2 por isomerasas, PGF2 por una reductasa). En
la nomenclatura, un sufijo numrico tras las letras indica el
grado de insaturacin en las cadenas laterales acdicas del
alquil y del carboxil. El numeral 1 indica la presencia de un
doble enlace en C13-C14 (PGE1), el 2 marca la presencia de
un enlace doble adicional en C5-C6 (PGE2), y el 3 denota
un doble tercer enlace en C17-C18 (PGE3).
Las prostaglandinas se producen a demanda y parecen
ejercer sus efectos beneficiosos sobre la clula de origen o
estructuras prximas. Numerosas evidencias experimentales apoyan que las prostaglandinas participan en el desarrollo de la respuesta inflamatoria. La administracin a las ratas
de un anticuerpo monoclonal frente a PGE2 evita el dolor y
la inflamacin inducidos por carragenina23. Las prostaglandinas son, probablemente, mejores en la potenciacin de
los efectos de otros mediadores inflamatorios que en la
induccin directa de la inflamacin24. Los compuestos de
PGE y las hidroperoxidasas intermedias del cido araquidnico aumentan la sensibilidad dolorosa a la bradicinina y la
histamina. Los efectos de la PGE son acumulativos, dependiendo de la concentracin y del tiempo. Incluso cantidades muy pequeas de prostaglandinas, si se las deja en el
lugar de la lesin, pueden producir dolor en el tiempo.
La PGE2 estimula la resorcin sea25, y su derivado 13,14dihidro es casi tan potente, lo que es interesante porque se
suele asumir que los derivados de las prostaglandinas biolgicamente activas no tienen un significado funcional. La
adicin de suero a los medios de cultivo estimula la resorcin sea, un proceso que depende del complemento y que
est mediado por prostaglandinas. El mecanismo puede
ayudar a explicar la erosin sea en las articulaciones de los
pacientes con AR, en donde el complemento est activado y
las concentraciones de PGE2 son altas. No obstante, la
observacin26 de que PGE1 puede estimular la formacin
sea sugiere que las prostaglandinas participan fisiolgicamente en la coordinacin de la formacin y de la resorcin
sea. Muchos efectos de IL-1 y de TNF- sobre las clulas se
asocian con la estimulacin de la produccin de prostaglandinas y la inflamacin. Los explantes de cartlagos de
pacientes con artrosis expresan COX-2 (pero no COX-1) y
liberan 50 veces ms PGE2 en cultivo que el cartlago de los
sujetos sanos y 18 veces ms PGE2 que el cartlago normal
estimulado con citocinas ms lipopolisacridos27. Los
explantes de los pacientes con artrosis liberan IL-1, mientras que el cartlago normal no expresa mRNA para el proIL-1 ni libera IL-1 espontneamente. Parece que en la
artrosis, y probablemente en la AR, la regulacin al alza de
la IL-1 del cartlago y la posterior produccin de PGE2 llevan a la degradacin del cartlago.
Los mastocitos, cuya importancia en las respuestas inflamatorias es con frecuencia olvidada, se observan en gran
nmero en la sinovial de los pacientes al inicio de la AR. La
PGD2, la principal prostaglandina formada por los mastocitos, puede intervenir tambin en la liberacin de histamina
de los mastocitos expuestos al anticuerpo anti-IgE.
La PGJ2, formada por la deshidratacin de PGD2, parece
funcionar como freno a la respuesta inflamatoria. Reduce
la activacin macrofgica, la produccin de xido ntrico (NO) de las clulas estimuladas, e induce apoptosis en
las lneas celulares tumorales28. La PGJ2 se metaboliza a
12-PGJ2 y, finalmente, a D12,14-PGJ2, que tambin son biolgicamente activas.
PROSTACICLINA
La prostaciclina, descrita en 197629, se ha purificado, y se ha

clonado el cDNA de la prostaciclina sintetasa30. Adems de
un anillo ciclopentano, se ha formado un segundo anillo por
un puente de oxgeno entre los carbonos 6 y 9. Se genera de
PGH2 por una particular prostacicln sintetasa, un miembro
de 56 kD de la superfamilia del citocromo P-450 de las enzimas que se encuentran, fundamentalmente, en las clulas
musculares lisas vasculares y endoteliales31. La produccin de
prostaciclinas se puede estimular mediante trombina o generarse por transferencia de PGH2 desde las plaquetas (el robo
endotelial), contacto con los leucocitos activados, o estiramiento de la pared arterial. Es un poderoso vasodilatador e
inhibe la agregacin plaquetaria mediante la activacin de la
adenilato ciclasa, lo que lleva a un aumento del cAMP intracelular. Se metaboliza rpidamente (la semivida en el plasma
es de menos de un tiempo circulatorio) a una prostaglandina ms estable pero menos biolgicamente activa, la prostaglandina 6-ceto F1. Los productos enzimticos de su conversin, 2,3-dinor-6 ceto-PGF1, y 6,15-di-ceto-2,3-dinor P6F1,
son tambin qumicamente estables y tienen muy poca actividad biolgica. Son los principales metabolitos de la prostaciclina excretada en la orina, en la que se pueden medir
como indicadores de la generacin de prostaciclina32.
La prostaciclina generada en la pared del vaso tiene
acciones antiplaquetarias y vasodilatadoras, mientras que el
tromboxano A2 (TXA2) generado por las plaquetas de los

mismos precursores induce la agregacin plaquetaria y la
vasocontriccin33. Estos dos eicosanoides representan polos
biolgicamente opuestos de un mecanismo para la regulacin de la interaccin entre las plaquetas y la pared del vaso
y, por lo tanto, de la formacin de cogulos hemostticos y
de trombos intraarteriales. Dado el papel central de las plaquetas en las reacciones inflamatorias, es importante un
equilibrio apropiado prostaciclina-tromboxano para la
regulacin de la inflamacin. El equilibrio puede verse alterado en pacientes con sndrome del anticuerpo antifosfolpido y en los tratados con ciclosporina.
La lesin pulmonar mediada por endotoxina depende
de la activacin de los neutrfilos, de las plaquetas, del sistema de coagulacin y de los depsitos de fibrina. La prevencin de la lesin tisular pulmonar por la infusin de
prostaciclina se asocia con un aumento del nmero de plaquetas circulantes y un descenso de los productos de degradacin de la fibrina. La infusin intravascular de prostaciclina reduce tambin algunos de los cambios clnicos
asociados con embolismo pulmonar. La inestabilidad de la
prostaciclina la hace difcil de administrar teraputicamente. No obstante, se ha usado con xito limitado para tratar la
enfermedad vascular perifrica, incluyendo el fenmeno de
Raynaud34. Adems de los efectos vasodilatadores, la prostaciclina suprime la proliferacin celular endotelial. Por lo
tanto, los anlogos de la prostaciclina administrados subcutneamente son tiles para el tratamiento de la hipertensin pulmonar35.
TROMBOXANOS
El endoperxido PGH2 se puede convertir en tromboxanos

tras la accin de la enzima tromboxano sintetasa, un miembro
microsomal de 60 kD de la familia del citocromo P450, que es
bastante activo en las plaquetas. Se ha clonado el gen que
codifica la enzima. Los tromboxanos contienen un anillo
oxano de seis miembros en lugar del anillo de ciclopentano
de las prostaglandinas. La tromboxano sintetasa convierte
PHG2 en cantidades iguales de TXA2 y de 12L-hidroxil-5,8,10cido heptadecatrienoico (HHT). El TXA2 estimula la activacin de las plaquetas, contribuye a la agregacin intravascular
de las plaquetas y contrae los msculos lisos arteriolar y bronquiolar. Se hidroliza rpidamente (t(1/2): 30 segundos) a un
producto estable, inactivo y mesurable, el TXB2; sus acciones
se limitan al microambiente de su liberacin31.
La extraordinaria rapidez con la que las plaquetas se adhieren al tejido daado, se agregan y liberan materiales biolgicos activos potentes, sugiere que la plaqueta est bien preparada para ser un desencadenante celular del proceso
inflamatorio. Los esfuerzos encaminados a la supresin de la
sntesis del tromboxano y de la agregacin plaquetaria pueden causar una limitacin de las respuestas inflamatorias. La
inhibicin de la agregacin plaquetaria puede ser importante para los efectos antiinflamatorios del ASA, y de otros AINE.
La administracin prolongada de dosis bajas de ASA
(40 mg/da) la dosis ms baja que causa una inhibicin total
de la formacin de tromboxano en suero, segn los modelos
matemticos tiene efectos inhibitorios sobre la funcin plaquetaria ex vivo, que son indistinguibles de los producidos
con la administracin de 325 mg/da de ASA36. Incluso dosis
bajas de ASA, no obstante, tienen un leve efecto depresor
sobre la sntesis de prostaciclinas. Esto significa que la recu-
365
peracin de la produccin vascular de prostaciclina puede

ser ms difcil de conseguir en pacientes ancianos37.
La inhibicin selectiva de la tromboxano sintetasa representa un abordaje que puede lograrse sin disminuir la sntesis de prostaglandinas. El robo del endoperxido parece que
funciona in vivo tras la administracin de un inhibidor de la
tromboxano sintetasa. Se han desarrollado antagonistas de
los receptores compartidos por el endoperxido y por el
TXA2, y estos agentes inhiben la agregacin plaquetaria en
los pacientes resistentes a la inhibicin de la tromboxano
sintetasa. La inhibicin ms especfica de la accin del tromboxano puede ser posible ahora que dos de los receptores
del tromboxano han sido clonados y caracterizados38.
VAS DE LA LIPOOXIGENASA
En contraposicin con la va del COX, en la que los productos estables tienen tres tomos de oxgeno unidos de forma
covalente al cido araquidnico de 2 moles de oxgeno
molecular, las lipooxigenasas insertan un nico tomo de
oxgeno en la estructura molecular del cido araquidnico.
Existen lipooxigenasas separadas en determinadas clulas
con necesidades estructurales estrictas para sus sustratos.
Tres principales lipooxigenasas insertan tomos de oxgeno
en la posicin 5, 12 o 15 del cido araquidnico para formar
un nuevo enlace doble y un grupo hidroperoxi. Los cidos
grasos hidroperoxi (HPETE) se pueden reducir por peroxidasas en la clula para producir los correspondientes cidos
grasos hidroxi (HETE). Por ejemplo, el producto exclusivo
de la lipooxigenasa de la plaqueta humana es el cido 12 (S)
hidroperoxieicosatetraenoico (12HPETE), que en la reduccin del grupo hidroperoxi da lugar al cido 12-hidroxieicosatetraenoico (12HETE). Por el contrario, el neutrfilo
humano produce, fundamentalmente, 5HPETE, pero cuando se aaden concentraciones elevadas de cido araquidnico, se demuestra la 15-lipooxigenasa. Las lipooxigenasas
que actan sobre el cido araquidnico se encuentran en la
fraccin citoslica de las clulas. El gen de la 5-lipooxigenasa humano se ha aislado y caracterizado39 y produce una
enzima de 78 kD. En las clulas mieloides, la va de la 5-lipooxigenasa lleva a la formacin de leucotrienos biolgicamente activos (Fig. 23-5) que se encontraban originalmente
en los leucocitos y que contienen tres enlaces dobles conjugados (trienos). La activacin celular lleva a la translocacin
de la 5-lipooxigenasa del citosol a la membrana nuclear,
donde encuentra la protena de 18 kD activadora de la
5-lipooxigenasa (FLAP). El cido araquidnico se transloca
tambin a FLAP para la presentacin a la 5-lipooxigenasa40.
El HPETE inestable es el metabolito inicial de cada va de
la lipooxigenasa. La HPETE se reduce al ms estable HETE
o es convertido por la 5-lipooxigenasa a leucotrieno A4
(LTA4). LTA4 se puede convertir entonces en LTB4 (en neutrfilos y en macrfagos) o conjugado con glutatin reducido para formar LTC4 (en los eosinfilos, mastocitos, clulas
endoteliales y macrfago). Al contrario que la lipooxigenasa, que se distribuye fundamentalmente en las clulas mieloides, la LTA4 hidrolasa (cido 5,12-dihidroxieicosatetraenoico) una enzima que necesita cinc que convierte LTA4 en
LTB2, tiene una amplia distribucin. De la secuencia de
cDNA, se sugera que el mRNA de LTA4 puede tener una
semivida corta, lo que explicara las interesantes propiedades de la produccin extremadamente rpida y la cada del
LTB4 y de la biosntesis de otros eicosanoides.
366
ZURIER

COOH
cido araquidnico
CH3
15-lipooxigenasa
12-lipooxigenasa
5-lipooxigenasa
COOH
15-HPETE
12-HPETE
CH3
15-HETE
12-HETE
+O2 +H
COOH
5-HPETE
LTA4
OOH
CH3
5-HETE
OH
O
COOH
COOH
CH3
CH3
Glutatin
S-transferasa
Epxido
Hidrolasa
S-R
COOH
OH
OH
OH
CH3
COOH
CH3
LTC4: R=
LTB4
Glutamil
transpeptidasa
Dipeptidasa
LTD4: R=
Peptidasa
LTE4: R=
FIGURA 23-5
Va de la 5-lipooxigenasa del metabolismo del cido araquidnico.
LTC,D,E
CH2CHCONHCH2COOH
NHCOCH2CH2CHCOOH
NH2
CH2CHCONHCH2COOH
NH2
CH2CHCONHCH2COOH
La LTA4 puede ser exportada de la clula de origen y

convertirse en otras clulas por la LTA4 hidrolasa a LTB4.
Esta variacin en el robo del endoperxido llamada
quizs mejor metabolismo transcelular se aplica tambin a la
conversin de LTA4 a LTC4 por la LTC4 sintetasa, una transferasa de la glutatin S41. Aunque las clulas endoteliales
humanas no producen productos terminales del sistema
5-lipooxigenasa, generan LTC4 del LTA4 aportado por los
neutrfilos. LTC4 y sus productos, LTD4 y LTE4, forman la
mezcla biolgica previamente conocida como sustancia
de reaccin lenta de la anafilaxis. LTD4 y LTE4 proceden de
LTC4 tras la eliminacin secuencial del cido -glutmico y
de la glicina de LTC4. La enzima -glutamil transpeptidasa
est presente en muchas clulas como parte de un sistema
enzimtico complejo implicado en la biosntesis de glutatin y en el transporte de aminocidos. En muchos sistemas, se ha descrito que el principal leucotrieno sulfidopptido es el LTD4 en lugar del precursor de LTC4.
La eliminacin de la glicina de LTD4 da lugar al LTE4, con
NH2
la prdida simultnea de una cantidad significativa de actividad biolgica. La principal ruta de inactivacin de LTB4
es por la oxidacin omega.
PRODUCTOS DE LAS VAS DE LA LIPOOXIGENASA
Los efectos biolgicos de los compuestos producidos en la

va de la lipooxigenasa indican su importancia en las enfermedades inflamatorias. Han sustituido a los productos de la
va de la COX como candidatos a los principales mediadores inflamatorios formados por oxigenacin del cido araquidnico, y estn implicados como mediadores clave en
varias enfermedades, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis, el asma bronquial y la AR.
El 5HETE y el 5HPETE estimulan la generacin de superxido en los neutrfilos humanos. Estos compuestos tambin aumentan los niveles de calcio intracelular, facilitando
la activacin dependiente de la proteincinasa C de un sistema generador de superxido de los neutrfilos42. LTB4
aumenta la adhesin de los leucocitos a las clulas endoteliales, una respuesta que est aumentada por la exposicin
de las clulas endoteliales al TNF-. LTB4 no parece tener
una accin vascular directa contrctil, porque es inactivo
en la preparacin de bolsa de mejilla de hmster y en varios
otros sistemas de la microvasculatura. En la piel de conejo,
la administracin de LTB4 con una prostaglandina vasodilatadora induce el exudado de plasma, lo que sugiere que
LTB4 puede favorecer una aumento de la permeabilidad
vascular. El aumento de la permeabilidad venular se produce como respuesta a LTC4, LTD4 y LTE4. LTB4 es un
potente factor quimiotctico para los neutrfilos y es muy
poco quimiotctico para los eosinfilos. LTB4, y en menor
medida 5HETE, aumentan la migracin de los linfocitos T
in vitro. Las clulas sinoviales producen 5HETE pero no
parece que produzcan cantidades significativas de LTB4.
No obstante, los macrfagos que invaden la sinovial en los
pacientes con AR generan cantidades sustanciales de productos de 5 y de 15-lipooxigenacin, incluyendo LTB 4.
Adems de los signos locales de inflamacin inducida por
los productos de la va de la lipooxigenasa, estos compuestos pueden contribuir al dolor, el dolor a la palpacin y el
dolor intenso que es frecuente en los pacientes con AR.
LTB4 parece tener tambin una funcin inmunorreguladora. Por ejemplo, estimula la diferenciacin de los linfocitos T CD8 competentes a partir de precursores que carecen de marcador CD8. LTB4 estimula tambin el interfern
(IFN-) y la produccin de IL-2 por las clulas T y la
biosntesis de IL-1 por los monocitos43.
La proliferacin de clulas sinoviales y de clulas endoteliales son fundamentales para la propagacin de la lesin
articular reumatoide. LTB4 y los leucotrienos cisteiniles
actan como factores de crecimiento o de diferenciacin de
distintos tipos celulares in vitro. Por ejemplo, LTC4 y LTD4
favorecen la proliferacin de las clulas epiteliales glomerulares in vitro. Estos compuestos aumentan tambin la proliferacin de los fibroblastos cuando se inhibe la sntesis de
prostaglandinas44, hallazgos que recalcan la importancia de
las interacciones entre las vas de COX y de la lipooxigenasa, y que sugieren limitaciones en el tratamiento con AINE
en los pacientes con AR. Estrategias para inhibir la produccin o para antagonizar las acciones de los leucotrienos
incluyen el desarrollo de antagonistas selectivos de los
receptores de leucotrienos e inhibidores de la produccin
de leucotrienos mediante el bloqueo de la accin de la
5-lipooxigenasa. La inhibicin de la enzima distal en la cascada del leucotrieno, como la hidrolasa del LTA445, es tambin una estrategia prometedora para el desarrollo de frmacos antiinflamatorios. Un compuesto que inhibe la
unin de la 5-lipooxigenasa al FLAP muestra efectos antiinflamatorios en modelos animales.
Las actividades de la lipooxigenasa no llevan slo a la produccin de mediadores de la inflamacin. La DGLA se convierte por medio de la 15-lipooxigenasa en cido 15-hidroxieicosatrienoico (15HETrE), que se incorpora en DAG y
ejerce efectos antiinflamatorios, en parte mediante la interferencia con la actividad de PKC-. Un producto de la lipooxigenasa del cido linoleico, el cido 13-hidroxioctadecadienoico (13-HODE), suprime tambin la inflamacin y la
proliferacin celular por medio de un mecanismo similar46.
EPA se convierte mediante la lipooxigenasa en cido 15-hidroxieicosapentaenoico (15HEPE), que tambin tiene propiedades antiinflamatorias47.
367
LIPOXINAS
Otra gran familia de metabolitos del cido araquidnico procede de la accin secuencial de las 5 y 15-lipooxigenasas. La
adicin de 15HPETE y de 15HETE a los leucocitos humanos
da lugar a la formacin de un par de productos oxigenados
que contienen un tetraeno conjugado nico. Un compuesto
(lipoxina A4) se identific como cido 5,6,15L-trihidoxi7,9,11,13-eicosatetraenoico, y el otro se vio que era su ismero posicional (lipoxina B4), el cido 5D-14,15-trihidroxi6,8,10,12- eicosatetraenoico (Fig. 23-6). Debido a que ambos
compuestos proceden de una interaccin entre las vas de la
lipooxigenasa, se introdujo el nombre trivial de lipoxinas (es
decir, productos de interaccin de las lipooxigenasas). La
12-lipooxigenasa plaquetaria puede transformar el LTA4 de
los neutrfilos a lipoxinas. Se ha establecido la esteroqumica
completa y las mltiples rutas de biosntesis de la lipoxina A4
(LXA4) y la lipoxina B4 (LXB4) biolgicamente activas48.
COOH
CH3
cido araquidnico
15-lipooxigenasa
COOH
CH3
OOH
5-lipooxigenasa
COOH
CH3
O2
OH
OOH
COOH
CH3
OH
COOH
O
CH3
OH
HO
OH
OH
COOH
CH3
OH
COOH
OH
CH3
OH
LIPOXINA A4
LIPOXINA B4
FIGURA 23-6
Biosntesis de lipoxina. Las lipoxinas son el resultado
de la accin secuencial de la 15-lipooxigenasa y de la 5-lipooxigenasa sobre
el cido araquidnico.
368
ZURIER
El hecho de que los macrfagos de la trucha arco iris generen lipoxina en lugar de leucotrienos o prostaglandinas como
principales productos del metabolismo del cido araquidnico indica que las lipoxinas tienen una larga historia evolutiva.
Los leucotrienos y las lipoxinas se pueden generar en paralelo en los peces. En humanos, el proceso se ha separado en dos
sistemas celulares. La biosntesis de los eicosanoides por interacciones transcelulares y de clula a clula se reconoce como
una va importante para generar y amplificar los mediadores
derivados de los lpidos. Las lipoxinas se pueden generar dentro de la luz vascular durante las interacciones de plaquetas y
leucocitos y en las superficies mucosas a travs de las interacciones entre los leucocitos y las clulas epiteliales. Por lo tanto,
en los humanos las lipoxinas se forman in vivo durante las respuestas multicelulares mltiples, como la inflamacin, la ateroesclerosis y el asma. Estos productos que contienen tetraenos sirven como seales de parada en las que evitan la lesin
tisular mediada por leucocitos. Un problema importante en
las articulaciones de los pacientes con AR es que la inflamacin no se suele resolver. Las lipoxinas y las lipoxinas 15-epiinducidas por el ASA son componentes endgenos de acontecimientos que gobiernan la resolucin de la inflamacin. La
acetilacin del ASA de COX-2 en las clulas endoteliales suprime la sntesis de prostaglandinas, pero lleva a la generacin de
15R-HETE a partir del cido araquidnico, que se transforma
en 15-epi-lipoxina por los leucocitos en una ruta biosinttica
transcelular que implica a las clulas endoteliales vasculares o
a las epiteliales. Estas 15-epi-lipoxinas muestran acciones
antiinflamatorias y antiproliperativas in vitro e in vivo. Los anlogos estables de la LXA4 y la lipoxina desencadenada por el
ASA suprimen tambin la inflamacin en modelos animales49.
Estas observaciones pueden llevar al desarrollo de nuevos frmacos antiinflamatorios.
Las lipoxinas bloquean la quimiotaxis de los leucocitos
polimorfonucleares humanos pero estimulan la quimiotaxis
y la adhesin de los monocitos. No obstante, los monocitos
no liberan mediadores de la inflamacin en respuesta a las
lipoxinas, y stas se convierten rpidamente por los monocitos para inactivar los compuestos. Este efecto selectivo sobre
la quimiotaxis sugiere que las lipoxinas pueden desempear
un papel en la curacin de las heridas. La LXA4 antagoniza
la vasoconstriccin inducida por LTD4 in vivo y bloquea la
unin de LTD4 a sus receptores sobre las clulas mesangiales. La LXA4 suprime la extravasacin del plasma y la migracin de leucocitos inducida por LTB4, y bloquea la generacin de inositol trifosfato por los neutrfilos y la
movilizacin del calcio, inducida por LTB4 pero no la generacin del anin superxido. Por el contrario, la LXA4 activa
a PKC y es ms potente en esta accin que DAG y que el

cido araquidnico. La LXA4 parece ser especfica para las
subespecies de PKC. Estos resultados indican que las lipoxinas pueden regular las acciones de los leucotrienos vasoconstrictores y sugieren que la LXA4 puede ser un importante modulador de la transduccin de seal interacelular.
ISOEICOSANOIDES
Los isoeicosanoides, ismeros enzimticamente derivados

de los eicosanoides, son productos libres catalizados por los
radicales del cido araquidnico. Incluyen miembros de
los isoprostanos F, D y E, isotromboxanos e isoleucotrienos.
Los anlisis de los isoprostanos indican que reflejan in vivo la
peroxidacin lipdica. Tericamente, se pueden formar
hasta 64 tipos F de isoprostanos (iPF), aunque se han caracterizado muy pocos. Conforme se identifiquen ms isoprostanos, la nomenclatura probablemente continuar cambiando. Un iPF, iPF2 III (anteriormente 8-iso-PGF2) se ha
estudiado en detalle por su actividad biolgica in vitro. El isoprostano F2 III (Fig. 23-7) es un potente vasoconstrictor y
puede funcionar tambin como mitgeno, cuyas acciones
son bloqueadas por los antagonistas de los receptores de los
tromboxanos. Aunque los isoprostanos pueden actuar como
ligandos en los receptores de tromboxanos o de prostaglandinas (8,12-iso-iPF2 III activa el receptor de PGF2), pueden
activar tambin los receptores especficos del isoprostano.
No obstante, no se han clonado dichos receptores.
Isoprostanos
Lo que todos los iP tienen en comn, y lo que les distingue
de las prostaglandinas, es el hecho de que las cadenas laterales de la parte superior () e inferior () son siempre sin, es
decir, estn dispuestas sobre la misma cara del anillo ciclopentano. El requerimiento mnimo para la generacin de
un isoprostano es un cido graso poliinsaturado con tres
enlaces dobles contiguos interrumpidos por metileno, un
requerimiento que se encuentra en docenas de cidos grasos
poliinsaturados naturales. Los formados a partir del cido
docosahexaenoico (DHA), por ejemplo, pueden ser marcadores importantes de trastornos cerebrales. Al contrario que
las prostaglandinas convencionales, enzimticamente derivadas que se forman intracelularmente y se liberan de inmediato, los isoprostanos se forman en la membrana celular, se
escinden por las fosfolipasas, circulan en el plasma y se
excretan en la orina50. Estn aumentados en varias enfermedades, incluyendo el sndrome de distrs respiratorio del
COOH
cido araquidnico
HO
HO
OH
COOH
COOH
FIGURA 23-7
Estructuras del isoprostano F2. Las lneas desiguales indican que la estereoqumica es incierta.
HO
OH
III
HO
IV
adulto en el que los leucocitos polimorfonucleares generan

especies de oxgeno reactivo que daa el epitelio pulmonar.
Las clulas inmunitarias en los tejidos inflamados estn
expuestas a los productos intermedios reactivos del oxgeno
producidos por los neutrfilos y por otras clulas fagocticas.
Los oxidantes se generan tambin como mediadores de las
vas de seal intracelular por citocinas como IL-1 y TNF-.
Es probable que se demuestre que los isoprostanos son
importantes en las patologas inflamatorias, como la vasculitis y la AR. Debido a que los isoprostanos se liberan preformados, su produccin no est bloqueada por los AINE,
que suprimen el metabolismo del cido araquidnico libre.
Es posible que la inflamacin que no responde a los AINE
pueda dar lugar a una inhibicin de los isoprostanos.
El estrs oxidativo se ha implicado en la reperfusin vascular tras un perodo de isquemia. Ejemplos de esto incluyen la disfuncin miocrdica observada tras la ciruga de
bypass coronario. La excrecin urinaria de iPF2 III e iPF2
VI est aumentada de forma significativa coincidiendo con
la reperfusin en pacientes tratados con agentes trombolticos o con angioplastia coronaria para el infarto de miocardio agudo. El vasoespasmo y la vasodilatacin recurrentes
(fenmeno de Raynaud) llevan, probablemente, a la lesin
por reperfusin en los pacientes con esclerosis sistmica. Se
ha observado que los isoprostanos urinarios pueden ser
marcadores tiles de la peroxidacin lipdica en la lesin
tisular en una variedad de enfermedades inflamatorias48.
ANANDAMIDAS
La molcula llamada anandamida (de la palabra snscrita para

felicidad) es el derivado etanolamida del cido araquidnico
(etanolamida araquidnica) y puede, por lo tanto, considerarse como un nuevo miembro de la familia de los eicosanoides (Fig. 23-8). Es de gran inters la identificacin de la
molcula como un posible ligando endgeno para los dos
receptores canabinoides (CB) transmembrana acoplados con
la protena G. La anandamida se une dbilmente al receptor
CB1 en el cerebro pero tiene una mayor afinidad para el
receptor CB2 en las clulas perifricas. Las anandamidas pueden modular las propiedades de unin de los receptores muscarnicos de acetilcolina no relacionadas con las acciones de
los receptores CB51. El descubrimiento de anlogos naturales
y sintticos y de metabolitos de la anandamida sugiere que
existe una familia de estas sustancias activas. Se han encontrado en el cerebro de los mamferos amidas poliinsaturadas etanolamidas dihomogammalinolenoil (20:3 n-6) y adenoil (22:4
n-6)52. Es probable que las etanolamidas n-3 de los cidos grasos existan tambin en tejidos de mamferos.
CONHCH2CH2OH
ANANDAMIDA
FIGURA 23-8
araquidnica).
Estructura qumica de la anandamida (etanolamida
Se ha propuesto dos vas para la produccin de las etanolamidas de los cidos grasos: la condensacin directa de la
etanolamida con un cido graso libre en un proceso independiente de adenosn trifosfato (ATP) y de CoA, y la formacin de precursores de N-acilfosfatidil etanolamida, con
liberacin de etanolamida por la actividad PLD acoplada al
receptor en las clulas estimuladas. La anandamida no se
369
almacena en clulas; por el contrario, se cree que se sintetiza rpidamente en respuesta a estmulos, de la misma forma
que las prostaglandinas y los leucotrienos.
Los macrfagos estimulados producen anandamida, y las
anandamidas reducen la activacin de los macrfagos y la produccin de TNF- por los monocitos humanos estimulados53.
Actan fuera del cerebro a travs del receptor CB2 sobre las
clulas implicadas en la inflamacin y en las respuestas inmunitarias. El hecho de que esta anandamida pueda aumentar su
propia sntesis en los macrfagos sugiere la presencia de una
rpida respuesta para parar la inflamacin a las respuestas
inmunitarias excesivas. La anandamida se convierte por la
COX-2 (pero no por la COX-1) en PGE2 etanolamida directamente, sin pasar a travs del cido araquidnico libre54. Esta
nueva prostaglandina (prostamida) es farmacolgicamente
activa, pero no se ha establecido su importancia fisiolgica55.
Debido a que la anandamida es un sustrato de COX-2, los
inhibidores de COX-2 pueden reducir el metabolismo de la
anandamida con el consiguiente aumento de la concentracin de anandamida antiinflamatoria.
Receptores eicosanoides
Durante muchos aos, se pens que los eicosanoides lipoflicos en contraposicin con las molculas de los pptidos
para los que se caracterizaban de forma sistemtica los
receptores simplemente difundan en las membranas
celulares o eran transportados al interior por una protena
de unin. El aislamiento y la clonacin de receptores de
eicosanoides cambiaron esta forma de pensar54.
RECEPTORES DE PROSTAGLANDINAS
Receptores de prostaglandinas acoplados

a la protena G
Los ocho receptores de los productos de COX se denominan
receptores P, dependiendo del prostanoide que tiene una
mayor afinidad con ellos56. Estos receptores son: el receptor
PGD (DP); cuatro tipos de receptor PGE (EP1-EP4); el receptor PGF (FP); el receptor PGI (IP); y el receptor del tromboxano (TP). Todos son receptores de tipo rodopsina acoplados a protena G con siete dominios transmembrana, y cada
uno est codificado por diferentes genes. Los receptores IP,
DP, EP2 y EP4 intervienen en el aumento del cAMP celular,
mientras que los receptores TP, FP y EP1 inducen la movilizacin del calcio. Por lo tanto, EP2, EP4 e IP regulan la produccin de citocinas por los macrfagos de una forma similar. Como se podra esperar, la sealizacin a travs de estos
receptores es realmente ms complicada. Por ejemplo, aunque los anlogos de la PGI2 son ligandos de IP y aumentan el
cAMP, las altas concentraciones de anlogos de PGI2 activan
la fosfolipasa C e inducen la movilizacin del calcio57. Parece
claro que la modificacin de la clula inmunitaria y de las
funciones de las clulas que la rodean por prostanoides
durante las respuestas inmunitarias o inflamatorias est
influida por los distintos tipos de receptores de prostaglandinas expresadas en estas clulas. El conocimiento de los papeles de los receptores P en los procesos fisiolgicos y patolgicos se ha avanzado en experimentos con ratones deficientes
en los receptores (ratones knockout)58. Por ejemplo, como se
vio previamente, la PGE puede suprimir o inducir la forma-
370
ZURIER
cin de hueso. Los ratones knockout para EP2 y EP4 muestran una osteoclastognesis alterada y una resorcin sea
inducida por la inflamacin tambin alterada. No se conoce
el receptor que media la formacin de hueso inducido por
PGE. En modelos animales, tanto la inflamacin como el
dolor agudo estn completamente ausentes en ratones IP
deficientes. El perfil de formacin de las prostaglandinas
cambia a medida que la respuesta inflamatoria evoluciona a
una fase ms crnica, de forma que probablemente estn
implicados otros receptores. Por lo tanto, es improbable que
el bloqueo de un receptor bloquee completamente una respuesta inflamatoria. Ms alentador es el hecho de que las
prostaglandinas participen en la alodinia, una respuesta
dolorosa a estmulos que normalmente no lo son. El conocimiento de la contribucin de los receptores P a la alodinia
puede llevar a un mejor tratamiento del dolor neuroptico y
de los sndromes de dolor miofascial como la fibromialgia.
La disponibilidad de receptores P clonados facilitara el
desarrollo de compuestos activos del receptor ms eficaces.
La PGI2, el anlogo del iloprost, es algo til en el tratamiento
de la enfermedad vascular perifrica y de la hipertensin pulmonar. No obstante, aunque el iloprost se une al IP con alta
afinidad, se une tambin a EPI y a EP3. Es posible que la activacin dirigida, el bloqueo o ambos, de un nico receptor P
o de un grupo especfico de receptores P proporcione ventajas sobre los compuestos que trabajan de abajo a arriba
(upstream), como los inhibidores del COX-2 o los tradicionales AINE. Las implicaciones del tratamiento derivado de estos
nuevos conocimientos son claras y excitantes, pero se tendrn que desarrollar anlogos de los prostanoides con unas
propiedades de unin muy selectivas. Se han hecho algunos
progresos, y parece que la delecin de los receptores P, con la
excepcin de EP4, no se asocia con problemas graves de
desarrollo fetal o de funcin fisiolgica en los animales.
RECEPTORES DE LOS LEUCOTRIENOS
Se sabe menos de los receptores de superficie de los leucotrienos. No obstante, se han clonado y se han caracterizado
dos receptores para LTB4 (BLT1 y BLT2)56. Ambos estn acoplados a la protena G y contienen varios dominios transmembrana. BLT1 se activa slo por LTB4, mientras que BLT2
se activa tambin por HETE59. Los receptores de LTB4 de alta
afinidad transducen las respuestas de quimiotaxis y de adhesin, mientras que los receptores de baja afinidad son responsables de la secrecin de los contenidos de los grnulos y
de la generacin de superxido. El receptor de los leucotrienos cisteinil incluye dos subtipos Lys LT1 y Cis LT2 que se
han identificado farmacolgicamente, aunque sus estructuras moleculares son desconocidas. La mayor parte de las
acciones de los leucotrienos cisteinil estn mediadas por Cis
LT1.Se han identificado ms de una docena de distintos frmacos antagonistas especficos, selectivos que bloquean la
unin del leucotrieno a Cis LT1. El uso clnico de estos compuestos se ha hecho, fundamentalmente, en el tratamiento
del asma. Un inhibidor especfico de la 5-lipooxigenasa reduca la produccin sangunea total de LTB4 pero no suprima
la sinovitis en un ensayo de 4 semanas en pacientes con AR60.
RECEPTORES DE LA LIPOXINA
Las lipoxinas pueden actuar en sus propios receptores especficos para LXA4 y LXB4, y LXA4 puede interaccionar con un
subtipo de receptores de LTD4. Las lipoxinas pueden actuar

tambin como dianas intracelulares dentro de sus clulas de
origen o tras la captacin por otra clula. El cDNA para el
receptor de LXA4 acoplado a la protena G y 7 dominios transmembrana se ha clonado y se ha caracterizado. Sus seales
implican una nueva va de poliisoprenil-fosfato que regula la
fosfolipasa D61. Las acciones de la lipoxina son especficas de
la clula. Los receptores de LXA4 de los monocitos y de los
neutrfilos son idnticos a nivel de cDNA, pero provocan respuestas diferentes, y el receptor de la LXA4 en las clulas
endoteliales parece ser una forma estructuralmente diferente.
Receptores nucleares
Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas
(PPAR) son miembros de una familia de receptores nucleares de factores de transcripcin, un grupo grande y variado
de protenas que intervienen en la activacin y en la represin transcripcional dependiente del ligando. Los PPAR fueron clonados inicialmente como receptores nucleares que
intervenan en los efectos sobre la transcripcin gentica de
los compuestos sintticos llamados proliferadores de los
peroxisomas. Aument mucho el inters en los PPAR cuando
se vio que se inactivaban por compuestos mdicamente relevantes como los AINE, PGD2 y su metabolito 15-deoxi-12, 14
PGJ2 (15d PGJ2)62. La mayor parte de la informacin disponible sobre el papel potencial de los PPAR en la inflamacin
tiene que ver con PPAR. La regulacin al alza de PPAR
reduce la expresin de varios mediadores de inflamacin,
aumentando la posibilidad de que los ligandos de PPAR
puedan ser teraputicos para enfermedades que se caracterizan por inflamacin. No obstante, 15dPGJ2 puede mostrar
una actividad antiinflamatoria de una forma independiente
de PPAR63. No est claro si otros eicosanoides distintos a
PGD2 y a PGJ2 son ligandos autnticos de PPAR. PPAR se
expresa, fundamentalmente, en los tejidos que tienen un elevado catabolismo de cidos grasos, incluyendo el hgado y el
sistema inmunitario. LTB4 es un activador y un ligando natural de PPAR64. La activacin de PPAR da lugar a la induccin de los genes implicados en las vas de oxidacin de los
cidos grasos que degradan los cidos grasos y sus derivados,
incluyendo LTB4. Por ello, se establece un mecanismo de
retroalimentacin que controla la inflamacin. Los experimentos con ratones knockout para PPAR (/) indica que
PPAR suprime la inflamacin inducida por LTB4.
Factor activador de plaquetas

El factor activador de plaquetas (PAF), 1-0-alquil-2-acetil-snglicero-3-fosfocolina, es un potente mediador de la inflamacin que produce la activacin de los neutrfilos, un
aumento de la permeabilidad vascular, y una broncoconstriccin adems de la activacin plaquetaria. El PAF se suele
formar por un nmero ms pequeo de tipos celulares que
los eicosanoides principalmente leucocitos, plaquetas y
clulas endoteliales. No obstante, debido a la extensa distribucin de estas clulas, las acciones del PAF se pueden
manifestar prcticamente en casi cualquier rgano. En contraposicin con los dos grupos acilos de cadena larga presentes en la fosfatidilcolina, el PAF contiene un grupo alquil
de cadena larga unido a un esqueleto de glicerol en una
unin ter en la posicin 1 y un grupo acetil en la posicin

2 (Fig. 23-9). En realidad, el PAF representa una familia de
fosfolpidos porque el grupo alquil en la posicin 1 puede
variar en longitud de 12 a 18 carbonos.
O
CH2
CH2
O(CH2)xCH3
CH
CH2
CH2
CH2
N+(CH3)3
FIGURA 23-9
(PAF).
Estructura qumica del factor activador de plaquetas
El PAF, al igual que los eicosanoides, no se almacena en las

clulas, sino que se sintetiza en la estimulacin de stas,
momento en el que puede cambiar la composicin del grupo
alquil. A pesar de los potentes efectos inflamatorios del PAF,
su inhibicin en modelos animales no lleva a una marcada
supresin de las respuestas inflamatorias. La acetilhidrolasa
plasmtica del PAF, una enzima que hidroliza el PAF, puede
ser un terminador especialmente importante de la lesin
tisular inducida por el PAF y puede encontrar un lugar entre
las estrategias diseadas para suprimir la inflamacin65. Dada
la implicacin del PAF en las reacciones de hipersensibilidad
inmediata y en la inflamacin, son necesarias ms investigaciones en bsqueda de antagonistas del PAF.
Los eicosanoides como reguladores
de las respuestas inflamatorias

e inmunitarias
El papel de las prostaglandinas en el proceso inflamatorio no
est tan bien definido como una vez se pens, porque las
prostaglandinas estables PGE2 y PGI2 tienen efectos antiinflamatorios e inflamatorios66. La PGJ y las lipoxinas parecen
actuar como frenos para proteger frente a las respuestas inflamatorias de escape. Incluso parece que LTB4 es capaz de
modular las respuestas inmunitarias e inflamatorias43. La
observacin de que la PGE1 inhibe la agregacin plaquetaria
llev al concepto de que los productos de COX del metabolismo del cido araquidnico podran tener una actividad
antiinflamatoria. Conforme ha quedado ms claro que los
AINE tienen otros efectos antiinflamatorios distintos, adems
de la interferencia con la produccin de COX y la posterior
inhibicin de las prostaglandinas, se estn considerando los
potenciales efectos protectores de las prostaglandinas.
La PGE1 ha permanecido un poco hurfana entre los
eicosanoides, principalmente por la idea largo tiempo mantenida de que las clulas humanas no producen una cantidad suficiente para usarse y que sus efectos biolgicos no
son diferentes a los de la PGE2 y PGI2. Contrariamente a la
creencia popular, la PGE1 se encuentra en cantidades
fisiolgicamente importantes en humanos. Perdido en la
vasta literatura de la cascada del cido araquidnico estn
las observaciones iniciales de Bygdeman y Samuelson67 que
encontraron (usando un bioensayo) que las concentraciones de PGE1 en el plasma seminal de los humanos
(16 g/ml) eran superiores a las de PGE2 (13 g/ml), PGE3
(3 g/ml), PGF1 (2 g/ml) y PGF2 (12 g/ml). Karim
encontr que la PGE1 era la nica PGE en el timo de los
371
humanos68. Los inmunoensayos de prostaglandinas no suelen distinguir entre PGE1 y PGE2. Para identificar PGE1, se
debe separar primero de PGE2 por una cromatografa lquida de alta afinidad o de capa fina. Cuando estos mtodos
han sido usados, la PGE1 se ha identificado claramente en
plaquetas, leucocitos, macrfagos, conductos deferentes,
oviductos, tero, corazn y piel69.
Las evidencias de los experimentos in vivo e in vitro indican que las prostaglandinas, especialmente los compuestos
de PGE, pueden suprimir diversos sistemas efectores de la
inflamacin. Las PGE pueden aumentar y disminuir las respuestas inmunitarias celulares y humorales, observaciones
que refuerzan la idea de que estos compuestos son reguladores de la funcin celular. Estas acciones de los eicosanoides dependen del estmulo de la inflamacin, del principal
eicosanoide producido en un determinado momento en la
respuesta del husped, y del perfil de expresin del receptor de eicosanoide70,71.
Modulacin de la sntesis de eicosanoides
mediante la administracin de los

precursores de los cidos grasos
La relacin entre los cidos grasos esenciales y las prostaglandinas se descubri de forma simultnea e independiente por van Dorp y colaboradores72 y por Bergstrom y
colaboradores73. Ambos grupos describieron que el cido
araquidnico se converta en PGE2, y poco despus, mostraron que se formaba PGE1 desde DGLA74. Los intentos para
modular la produccin de eicosanoides se han dirigido a
proporcionar cidos grasos distintos al cido araquidnico
como sustratos para las enzimas de oxigenacin en un
intento de generar un perfil nico de eicosanoides con distintos efectos biolgicos. Los propios cidos grasos, por virtud de su incorporacin en los elementos de transduccin
de seal, tienen tambin efectos que son independientes de
los de los eicosanoides sobre las clulas implicadas en la
inflamacin y en las respuestas inmunitarias75.
Se han llevado a cabo experimentos dirigidos a la supresin de la sntesis de tromboxanos, el aumento de la produccin de prostaciclinas, y la inhibicin de la agregacin plaquetaria en un intento de limitar las respuestas inflamatorias.
La EPA no se encuentra en cantidades apreciables en las clulas de las personas que siguen una dieta occidental. Los lpidos de los aceites de pescado, ricos en EPA (20:5 n-3) inhiben
la formacin de los productos COX (p. ej., TXA2, PGE2) derivados del cido araquidnico, y el nuevo TXA3 formado tiene
una capacidad mucho menor que el TXA2 para la contriccin de vasos y para agregar plaquetas. La produccin de la
prostaglandina I2 (prostaciclina) por las clulas endoteliales
no se reduce de forma significativa por el aumento del contenido de EPA, y la actividad fisiolgica de la nueva PGI3 sintetizada se aade a la de PGI2. La administracin de aceite de
pescado a los humanos lleva a una produccin reducida de
LTB4 por medio de la 5-lipooxigenasa en los neutrfilos y los
monocitos estimulados e induce un LTB5 derivado de EPA,
que es menos activo biolgicamente que LTB4. El aceite de
pescado reduce tambin la produccin de IL-1, TNF- y
PAF por los monocitos sanguneos activados. Los suplementos de aceite de pescado en el tratamiento de la AR durante 6
a 12 meses producen unas reducciones significativas en el
nmero de articulaciones dolorosas y en el tiempo de rigidez
372
ZURIER
matutina en comparacin con las mismas medidas tomadas

de forma basal. El tratamiento con aceite de pescado permiti a los pacientes reducir o suspender el tratamiento con
AINE76. Las clulas endoteliales humanas tratadas con ASA in
vitro convierten al EPA en lipoxinas antiinflamatorias; estos
compuestos nuevos se encuentran tambin en los exudados
inflamatorios de los animales a los que se les ha administrado
ASA y aceite de pescado49.
El otro cido graso precursor alternativo de eicosanoides, DGLA (20:3 n-6), se puede aumentar tambin con la
administracin de ciertos aceites de semillas, especialmente
los extrados de las semillas de Oenothera biennis (aceite de
onagra) y Boragio officianalis (borraja), que contienen cantidades relativamente grandes de cido gamma-linoleico
(GLA). El GLA se convierte en DGLA, el precursor inmediato de la PGE1, y es un eicosanoide con propiedades conocidas antiinflamatorias e inmunorreguladoras. La administracin de GLA a voluntarios y a pacientes con AR da lugar
a un aumento de la produccin de PGE1 y a una reduccin
de la produccin de los eicosanoides inflamatorios PGE2,
LTB4 y LTC4 por parte de los monocitos sanguneos perifricos estimulados. Adems de competir con el cido araquidnico por las enzimas oxidativas, DGLA no se puede
convertir en leucotrienos inflamatorios. En su lugar, se convierte por medio de la 15-lipooxigenasa en una 15-hidroxi-DGLA, que tiene la capacidad de inhibir la actividad de la
5-lipooxigenasa y de la 12-lipooxigenasa. La DGLA debera,
por lo tanto, tener actividades antiinflamatorias por su capacidad de reducir la sntesis de los productos de oxigenacin
del cido araquidnico a travs de las vas de COX y de la
lipooxigenasa77.
Adems de sus papeles como precursores de los eicosanoides, los cidos grasos esenciales son importantes en el
mantenimiento de la estructura de la membrana celular y
de su funcin. La DGLA puede modular las respuestas
inmunitarias de una forma independiente de los eicosanoides. Por ejemplo, la DGLA suprime la produccin de IL-2
por parte de los monocitos humanos de sangre perifrica in
vitro, suprime la proliferacin de los linfocitos T de sangre
perifrica y del tejido sinovial dependientes de IL-2, y reduce la expresin de los marcadores de activacin en los linfocitos T directamente y forma independiente de su conversin a eicosanoides. La administracin oral de aceites
enriquecidos en GLA, pero no administracin de aceites enriquecidos en cido linoleico (el padre del cido graso
n-6) o de cido -linoleico (el padre del cido graso n-3)
reduce la proliferacin de los linfocitos T humanos activados mediante el complejo del receptor de la clula T78.
La adicin a las clulas mononucleares de sangre perifrica in vitro o la administracin de GLA in vivo reduce la
secrecin de IL-1 y de TNF- en las clulas humanas estimuladas con lipopolisacridos. La GLA reduce tambin la
autoinduccin de IL-1 en monocitos humanos, preservando as los efectos protectores de la IL-1 mientras suprime la
produccin excesiva de la citocina79,80. La IL-1 y el TNF-
son importantes mediadores polipeptdicos de la inflamacin y de la lesin del tejido articular en pacientes con AR,
y ambas citocinas se han convertido en dianas en el tratamiento de los pacientes con AR. La GLA suprime la inflamacin aguda y crnica, incluyendo la artritis, en varios
modelos animales, y ensayos controlados doble ciego y aleatorizados de GLA en pacientes con AR y sinovitis activa indican que el tratamiento con GLA da lugar a una reduccin
estadsticamente significativa y clnicamente relevante de

los signos y los sntomas de actividad de la enfermedad en
comparacin con el nivel basal y el placebo81.
La EPA suprime la conversin de DGLA a cido araquidnico, y la combinacin de aceites enriquecidos con
EPA y con GLA muestra un sinergismo en su capacidad de
reducir la sinovitis en modelos animales. El tratamiento con
GLA y con EPA de los pacientes con AR reduce la necesidad
de AINE y de corticoides76,81,82, y ambos protegen la mucosa
gstrica de la lesin por AINE. Una combinacin de GLA y
de EPA puede ser un tratamiento til en los pacientes con
AR. El estudio continuado de los eicosanoides y de sus cidos grasos precursores debera establecer los mecanismos
por los que estos lpidos influyen en la funcin de las clulas que participan en las respuestas inmunitarias y en las
reacciones inflamatorias.
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24
Biologa de la clula endotelial,

angiognesis y reclutamiento celular
Z O LTA N S Z E K A N E C Z
ALISA E. KOCH
istintos factores, incluyendo clulas inflamatorias,

mediadores solubles, molculas de adhesin celular
(CAM) y enzimas proteolticas estn implicados en
la patogenia de la sinovitis inflamatoria, como en la artritis
reumatoide (AR). En la AR, los leucocitos inflamatorios invaden la membrana sinovial por migracin a travs del endotelio vascular (Figs. 24-1 y 24-2). La formacin de vasos
sanguneos, denominada angiognesis, es un acontecimiento
clave en la AR que perpeta el reclutamiento de los leucocitos en la sinovial inflamada1-6 (Fig. 24-3). Varias CAM que
interaccionan con los mediadores inflamatorios solubles,
como citocinas y quimiocinas, estn implicadas en la extravasacin de los leucocitos, as como en la angiognesis1-6.
Las clulas endoteliales (EC) recubren la luz de las arterias, las venas y los capilares, de forma que separan y tambin conectan la sangre con los tejidos extravasculares. En
las reacciones inflamatorias, como en la sinovitis de la AR,
las EC no son slo observadores pasivos, sino que tambin
interaccionan con las clulas y con los mediadores solubles
que se encuentran en los tejidos que los rodean. Las EC son
respondedores activos a los estmulos externos, y tambin
producen distintos mediadores y expresan CAM, influyendo as en la accin de los leucocitos y en el resultado de la
respuesta inflamatoria7,8.
La angiognesis es un acontecimiento crucial en distintos
procesos fisiolgicos, como la reproduccin, el desarrollo y
la reparacin tisular. Entre las situaciones patolgicas existe
un aumento de la vascularizacin, entre otras, en la AR y en
otras enfermedades inflamatorias, as como en las neoplasias malignas. El proceso angiognico, sus mediadores y sus
inhibidores, las interacciones celulares y moleculares que
determinan la neovascularizacin, y el papel de la angiog-
Contacto
al azar
Rolling
Adherencia
Selectinas
Diapdesis
Quimiotaxis
Integrinas y de tipo Ig
Flujo
Activacin
de la clula
endotelial
Activacin
del leucocito
Estmulo
extravascular Quimioatrayente
F I G U R A 2 4 - 2 Las etapas de la extravasacin leucocitaria en la sinovial.
nesis y las posibilidades de terapias angiostticas en la AR

han sido recientemente revisados1,2,9-13. El aumento del nmero de vasos sanguneos producido durante la angiognesis perpeta a su vez la extravasacin de leucocitos y, por
tanto, la sinovitis en la AR1,11,12. Varios factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, CAM, componentes de la matriz
extracelular (ECM) y otros factores implicados en la neovascularizacin se han detectado en cantidades significativas en la sinovial de la AR1-4,11-13 (vase Fig. 24-3).
En este captulo revisamos el papel de los vasos sanguneos en la patogenia de la AR. El papel del endotelio en dos
procesos fundamentales, la extravasacin de leucocitos y la
angiognesis, tambin se va a discutir, as como la regulacin del reclutamiento de leucocitos y la angiognesis.
Adems se presentan aqu algunos datos sobre la relevancia
clnica de estos importantes procesos.
Morfologa y funcin endoteliales
en la sinovitis inflamatoria
F I G U R A 2 4 - 1 Tincin con inmunoperoxidasa indirecta de tejido

sinovial congelado de artritis reumatoide, que muestra la expresin de la
molcula de adhesin intercelular endotelial tipo 1 (ICAM-1) como se indica por el color oscuro ( 696). (Vase Lmina a color 5.)
El endotelio puede sufrir numerosos cambios morfolgicos

durante la inflamacin. Se producen una extensa vasodilatacin y un aumento de la permeabilidad vascular (extravasacin vascular) en la sinovitis reumatoide. La extravasacin
vascular puede resultar de la contraccin de las EC y de su
retraccin, as como de la lesin vascular mediada por los anticuerpos antileucocito o anti-EC (AECA)8. La mayor parte
de los mediadores vasodilatadores se originan en el plasma o
en las clulas sanguneas. No obstante, las EC tambin liberan vasodilatadores, incluyendo prostaciclina (PGI2), xido
ntrico (NO) y factor activador de plaquetas (PAF)14.
Distintos mecanismos clave pueden desempear un papel en el aumento de la permeabilidad vascular. La base
morfolgica ms importante para la extravasacin vascular
375
376
SZEKANECZ
Biologa de la clula endotelial, angiognesis y reclutamiento celular

CAM
Mediadores de activacin
Lumen
Endotelio
Macrfago
Desprendimiento
(shedding)
CAM solubles
Secrecin
Activacin
CAM
CAM
Lumen
Lumen
Endotelio activado
F I G U R A 2 4 - 3 Implicacin de los mediadores solubles, as como de las molculas de
adhesin solubles y unidas a la membrana, en
la angiognesis.
es la formacin y ensanchamiento de las uniones intracelulares entre las EC, inducidas, entre otros mediadores, por
histamina, serotonina, C3a, C5a, bradicinina, leucotrienos y
PAF8,15. Este tipo de extravasacin, denominada tambin lesin mediada por histamina, se produce fundamentalmente
en las vnulas pequeas8. La retraccin de EC, asociada con
la reorganizacin del citoesqueleto, se produce in vitro tras la
exposicin a citocinas, incluyendo factor de necrosis tumoral (TNF-), interleucina-1 (IL-1) o interfern (IFN-)16.
La retraccin de las EC es un buen ejemplo de la estimulacin de las EC, pero la contraccin de las EC es una manifestacin de su activacin8,15.
La interaccin de los leucocitos con la pared vascular
puede por s misma producir lesin en las EC, lo que lleva a
una mayor permeabilidad vascular. Los mediadores clave en
este proceso son intermediarios del oxgeno reactivo y algunas metaloproteinasas de la matriz (MMP)17. Los leucocitos
en reposo se extravasan sin producir extravasacin vascular,
TABLA 24-1
(adhesin firme,
aumento de la
expresin de CAM)
Angiognesis
pero los leucocitos activados desencadenan un aumento de

la permeabilidad vascular18,19. La produccin de AECA se ha
descrito en varias enfermedades reumticas inflamatorias,
incluyendo la AR20,21. El AECA puede ser un marcador de lesin vascular.
La regeneracin capilar tras la lesin vascular y la
angiognesis se asocia tambin con la extravasacin. El
aumento de la permeabilidad de los nuevos vasos formados
se debe a la abertura de las uniones intercelulares y a las
membranas basales incompletas de las EC1,2,13,22.
Molculas de adhesin celular

La adhesin de los leucocitos inflamatorios de sangre perifrica al endotelio es clave en la inflamacin, llevando a un
proceso de migracin leucocitaria transendotelial en los lugares de inflamacin4,23-26 (vanse Figs. 24-1 y 24-2; Tabla 24-1).
ALGUNAS MOLCULAS IMPORTANTES DE ADHESIN ENDOTELIAL EN LA INFLAMACIN SINOVIAL
Superfamilia de las molculas de adhesin
Molcula de adhesin endotelial
Ligando(s)
Integrinas
1 integrinas (la mayora)
Componentes de ECM (laminina, fibronectina, colgeno,

vitronectina, etc.)
VCAM-1, fibronectina
Componentes de ECM (fibronectina, fibringeno,
tromboespondina)
2 integrinas: LFA-1, Mac-1
41 y 47
CD2
V3 homoflica
ESL-1, PSGL-1, CLA
PSGL-1
Homoflica
cido hialurnico
TGF-
?
4 1 integrina
v 3 integrina
Inmunoglobulinas
Selectinas
Cadherinas
Otras
ICAM-1
VCAM-1
LFA-3
PECAM-1 (CD31)
Selectina-E
Selectina-P
VE-cadherina
CD44
Endoglina
VAP-1
CLA: antgeno leucocitario cutneo; ECM: matriz extraceluar; ESL-1: ligando de la selectina-E-1; LFA: antgeno asociado con la funcin linfocitaria; Mac: macrfago; PECAM-1:
molcula de adhesin de la clula endotelial-plaqueta-1; PSGL-1: ligando de la glucoprotena de la selectina-P-1; TGF-: factor transformador del crecimiento-; VAP-1: protena
de adhesin vascular 1; VCAM-1: molcula de adhesin celular vascular-1: VE, endotelio vascular.
Por ejemplo, en la sinovitis reumatoide, la cascada de acontecimientos comienza con la adhesin de los neutrfilos, los
linfocitos y los monocitos a las EC sinoviales fenestradas especializadas4. Los microvasos de tipo vnulas endoteliales
altas (HEV), parecidas a las HEV de los rganos linfoides
primarios implicadas en el homing linfocitario, estn presentes en el tejido sinovial4 (vase Fig. 24-1). Por lo tanto, el
reclutamiento de leucocitos en los sitios de inflamacin se
puede considerar un tipo de homing patolgico. La adhesin de los leucocitos a la EC va seguida de la transmigracin de las clulas inflamatorias a travs de la pared del vaso
en la sinovial4,26 (vanse Fig. 24-2 y Tabla 24-1; Tabla 24-2).
TABLA 24-2 DISTINTAS ETAPAS DURANTE

LA MIGRACIN DE LEUCOCITOS
Factores
en el endotelio
Factores
en los leucocitos
Rolling
Selectina-P
Selectina-E
Ligando de
selectina-L?
Activacin
Quimiocinas (IL-8,
MPC-1, etc.)
PAF
PECAM-1
Selectina-E
ICAM-1
VCAM-1
ICAM-1
VCAM-1
PECAM-1
PSGL-1
ESL-1
Lewis-X sialil
CLA
selectina-L
Receptores de citocinas
y quimiocinas
Etapa
Adhesin firme
Diapdesis
PECAM-1
PSGL-1, ESL-1
1, 2 y 7 integrinas
1, 2 y 7 integrinas
PECAM-1
CLA: antgeno leucocitario cutneo; ESL-1: ligando de la selectina-E-1; ICAM-1:

molcula de adhesin intercelular-1; IL: interleucina; PAF: factor activador de plaquetas; PECAM-1: molcula de adhesin de la clula endotelial-plaqueta-1; PSGL-1:
ligando de la glucoprotena de la P-selectina-1; VCAM-1: molcula e adhesin celular vascular-1.
La adhesin de EC a los leucocitos y a ECM, as como numerosos pasos de la angiognesis, estn mediados por CAM.
Las CAM se han clasificado en distintas superfamilias. No
obstante, las CAM que son ms importantes para la adhesin
y la angiognesis asociadas a la inflamacin pertenecen a tres
familias: las integrinas, las selectinas y la familia del supergn
de la inmunoglobulina23-26 (vase Tabla 24-1). Las integrinas
estn fundamentalmente implicadas en la adhesin de la EC
a las macromolculas de ECM, y los miembros de la familia
del supergn de la inmunoglobulina y las selectinas tienen un
papel en la adhesin de las EC a otras clulas23-26.
Las selectinas contienen un dominio N-terminal extracelular relacionado con las lectinas, un dominio de tipo factor
de crecimiento epidrmico, y secuencias relacionadas con
las protenas reguladoras del complemento23-26. La familia
de CAM incluye las selectinas E, P y selectina-L. Las selectina E y P estn presentes en el endotelio23-26.
La selectina-E no suele expresarse en las EC en reposo en
cultivo. No obstante, la IL-1 y el TNF- estimulan la expresin de selectina-E en EC en unas horas27. La mxima expresin endotelial de selectina-E se ve tras 4 a 6 horas de tratamiento con citocinas, seguido de una regulacin a la baja de
la expresin27. Adems, la EC activada por citocina se desprende de selectina-E, liberando as selectina-E soluble de la
superficie de la EC. La selectina-E soluble es un buen marca-
377
dor de la activacin de EC inducida por citocinas4,28. Los ligandos para selectina-E, como el ligando-1 de la selectina-E-1
(ESL-1), el ligando de la glucoprotena de la selectina-P-1
(PSGL-1) y el antgeno leucocitario cutneo (CLA), contienen secuencias de glucano glucosiladas, como Lewis-X sialil
(sLex)29,30. La selectina-E se ha asociado con la sinovitis de la
AR, as como con la inflamacin drmica y pulmonar4,19,28,31;
se han descrito una expresin abundante de selectina-E en
los tejidos sinoviales de la AR as como un aumento de produccin de selectina-E en el lquido sinovial de la AR28,31.
Adems, la selectina-E soluble interviene en la quimiotaxis
de los monocitos32. Los anticuerpos frente a la selectina-E
reducen el flujo de neutrfilos en los modelos animales de
inflamacin de la va area y de la piel19,26,33.
La selectina-P est presente de forma constitutiva en la
membrana de los cuerpos de Weibel-Palade de la EC4,34. La
selectina-P est implicada en la adhesin EC-leucocitos in
vitro35. La PSGL-1 es un conocido ligando de la selectina-P30.
Las citocinas proinflamatorias regulan al alza la expresin
de selectina-P en las EC en segundos. Por ello, la selectina-P
est implicada en las fases muy precoces de la adhesin36.
En contraposicin con la selectina-E, la induccin de la selectina-P en las EC es un ejemplo de estimulacin endotelial
ms que de activacin30,36. La selectina-P se ha visto implicada tambin en la inflamacin sinovial y se expresa en las EC
sinoviales de la AR37. Adems, las concentraciones de selectina-P soluble estn aumentadas en la AR en comparacin
con los lquidos sinoviales de la artrosis38. El anticuerpo antiPSGL-1 bloque la migracin de las clulas T hacia los lugares de inflamacin30.
La selectina-L est ausente de las EC, pero presente en la
mayora parte de leucocitos. La selectina-L sirve como receptor de homing de los linfocitos, y media en la recirculacin fisiolgica de los linfocitos nave a travs de los ligandos
de la selectina-L especializados que expresan las HEV, incluyendo CD34, MadCAM-1 y GlyCAM-123-26. Adems, la selectina-L tambin est implicada en las interacciones leucocito-EC asociadas a la artritis4,26. No obstante, la expresin de
selectina-L en los leucocitos est infrarregulada en la activacin con citocinas39; por lo tanto, el papel exacto de la selectina-L en la inflamacin no est todava completamente
aclarado.
Las integrinas son heterodmeros , y cada una de las subunidades comunes se asocia con una o ms cadenas 23-26.
Las integrinas 1 y 3 se expresan en la EC. Estas integrinas
(1-91, V3) median la adhesin a los componentes de la
ECM incluyendo colgenos de tipo I y IV, laminina, fibronectina, fibringeno, tenascina, vitronectina y tromboespondina. Las integrinas que contienen la subunidad 1 se denominan tambin antgenos muy tardos (VLA). Las integrinas 11
(VLA-1) y 21 (VLA-2) median la adhesin de EC a colgeno y laminina23-26,40. No obstante, el principal receptor de
laminina de EC es 61 (VLA-6). Hay dos receptores importantes para fibronectina: 41 (VLA-4) y 51 (VLA-5)23-26,40.
Todas estas integrinas, as como 31 (VLA-3), un receptor
para la laminina, el colgeno y la fibronectina, se expresan
tambin en la EC40. Las 3 integrinas median la adhesin a
los componentes de la ECM, incluyendo fibronectina, vitronectina, tromboespondina, factor von Willebrand y fibringeno. La subunidad v de la integrina se puede asociar con
distintas cadenas (1, 3, 5, 6, 8) y por lo tanto est implicada en la adhesin de EC a varias molculas de la ECM,
dependiendo de la subunidad 23-26,40. Adems, la mayor
378
SZEKANECZ
parte de las integrinas 1, as como las V3, estn implicadas

en la migracin de EC y en la angiognesis (vase discusin
ms adelante), y son necesarias para la supervivencia y la
maduracin de los nuevos vasos sanguneos40,41. La adhesin
mediada por integrinas se ha implicado en las interacciones
leucocito-EC durante la inflamacin. Por ejemplo, hay una
abundante expresin de las integrinas de EC en la AR y en
otros tipos de artritis4,37.
En lo que se refiere a los miembros de la superfamilia de las
inmunoglobulinas de las CAM, VCAM-1, un ligando de las integrinas 41 y 47, se expresa en la EC en reposo, y su expresin est marcadamente suprarregulada por citocinas proinflamatorias4,42. La expresin de abundante VCAM-1 se ha
asociado con sinovitis y con otros tipos de inflamacin4,31,43.
ICAM-1 es un ligando de las 2 integrinas, incluyendo el antgeno asociado a la funcin linfocitaria-1 (LFA-1), Mac-1 y
p150,9523-26. La expresin de ICAM-1 en las EC se puede inducir por IL-1, TNF- e IFN-44, y la mxima expresin de ICAM-1
en las EC se observa ms tarde que la de selectina-E (ms de
24 horas despus)7. ICAM-1 se expresa en la EC en los lugares
de inflamacin, incluyendo la sinovial de la AR in situ4,31.
Las adresinas vasculares son CAM expresadas por HEV en
los rganos linfoides, as como por estructuras de tipo HEV
en la membrana sinovial de la artritis. Estas adresinas son reconocidas por integrinas y selectinas leucocitarias, y estn
implicadas en el homing fisiolgico, as como en la migracin transendotelial de los leucocitos inflamatorios. Las
adresinas reconocidas por la selectina-L, como CD34, MadCAM-1 y GliCAM-1, se han discutido previamente. Adems,
recientemente se ha descrito45-47 una familia de CAM de
unin (JAM) expresadas en HEV y reconocidas por integrinas leucocitarias. JAM-1, JAM-2 y JAM-3 son ligandos de la 2
integrina LFA-1, la 41 integrina (VLA-4), y la 2 integrina
Mac-1, respectivamente45-47. Todas estas JAM pueden estar
implicadas en la migracin leucocitaria durante la inflamacin45-47.
Otras CAM que intervienen en la adhesin leucocito-EC
durante la sinovitis son LFA-3, CD2 y la molcula de adhesin plaqueta-clula endotelial-1 (PECAM-1, conocida tambin como CD31), CD44, la protena de adhesin vascular-1
(VAP-1), la endoglina, la VE-cadherina, ciertos glucoconjugados, CD99 y posiblemente ICAM-34,23-26,48-57. LFA-3, una
CAM de EC, y su contrarreceptor sobre las clulas T, CD2,
son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
La va de adhesin CD2/LFA-3 est implicada en varias respuestas inflamatorias, incluyendo la artritis4,51. PECAM-1,
otro miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas,
media la adhesin homotpica unindose a PECAM-1, as como la adhesin heterotpica a travs del reconocimiento de
la integrina V323-26. PECAM-1 se encuentra en grandes cantidades en la sinovial de la AR4,37. CD44 es un receptor del
hialuronato23-26 y est presente en las EC activadas en la sinovitis inflamatoria37,52. VAP-1 se aisl originalmente de las EC
sinoviales. La expresin de VAP-1 est aumentada en la inflamacin48. La endoglina es un receptor del factor transformador del crecimiento (TGF)-1 y TGF-3, y est implicado
en la adhesin de EC. La endoglina se expresa en la mayora
de las EC en la sinovial de la AR50. La VE-cadherina, un constituyente fundamental de las uniones EC, media la unin homoflica entre las EC y est implicada en la migracin y en la
polarizacin de EC53. Determinados glucoconjugados tambin pueden estar implicados en la adhesin celular. Por
ejemplo, MUC18 (CD146) se ha detectado en los lquidos si-
noviales de la AR55. CD99 es una protena muy glucosilada

que se expresa en la mayor parte de los leucocitos y que est
implicada en la migracin de los leucocitos a travs de las
uniones de EC56. ICAM-3 es una CAM leucocitaria, un ligando reconocido para LFA-1. Suele estar ausente de las EC en
reposo; sin embargo, se ha detectado en algunas EC sinoviales de la AR49,57. Por lo tanto, distintas CAM pueden jugar
un papel en las interacciones adhesivas de la EC (vanse
Figs. 24-1 y 24-2 y Tablas 24-1 y 24-2).
El proceso de reclutamiento leucocitario

El proceso de adhesin leucocitaria y de migracin a travs
del endotelio se produce en al menos cuatro etapas distintas26,58 (vanse Fig. 24-2 y Tabla 24-2).
1. Una adhesin precoz y dbil, denominada rolling, se produce en las primeras 1 o 2 horas. Este paso est mediado
fundamentalmente por selectinas y por sus ligandos.
2. La activacin leucocitaria y su desencadenamiento que se
produce despus se deben a las interacciones entre los
receptores de quimiocinas en los leucocitos y los proteoglucanos en la EC. PECAM-1 y PAF estn implicados en
esta etapa.
3. La adhesin firme, dependiente de activacin, se produce entre las 4 y las 6 horas, mediada fundamentalmente
por las interacciones entre la integrina 41 (VLA-4),
VCAM-1 y LFA-1/ICAM-1; esto se acompaa tambin de
la secrecin de varias quimiocinas.
4. La migracin transendotelial, o diapdesis, que implica a
las integrinas se produce cuando las quimiocinas secretadas se unen al heparn sulfato de la EC. Las quimiocinas
atraen preferentemente a los leucocitos unidos al endotelio. Las integrinas 41 (VLA-4) y 51 (VLA-5) reconocen a la fibronectina de la EC, y la 61(VLA-6) se unen a
la laminina.
El posible papel de JAM en la migracin transendotelial
mediada por integrinas se ha discutido previamente. Estas
interacciones adherentes permiten que los leucocitos entren en la sinovial4,26,45-47,58.
Angiognesis: sus mediadores
e inhibidores
La angiognesis, la formacin de nuevos vasos sanguneos,
est aumentada de forma patolgica en distintas enfermedades inflamatorias, como la AR y la psoriasis, as como en
enfermedades malignas. El proceso de neovascularizacin y
el desenlace de estas enfermedades angiognicas dependen
del equilibrio o desequilibrio entre los mediadores y los
inhibidores angiognicos. Distintas citocinas, as como factores de crecimiento, quimiocinas, determinadas CAM, y
otros mediadores pueden modular la formacin de capilares. La supresin de la neovascularizacin mediante el bloqueo de la accin de los mediadores angiognicos, o mediante la administracin de compuestos angiostticos,
puede ser til para la supresin de varios procesos inflamatorios, como la artritis1,2,11-13,59-61 (vanse Fig. 24-3; Tabla 24-3).
Los nuevos vasos se generan siguiendo un programa de
distintas etapas. Primero, las EC son activadas por distintos
estmulos angiognicos. En respuesta, las EC secretan pro-
TABLA 24-3 ALGUNOS DE LOS MEDIADORES

ANGIOGNICOS E INHIBIDORES
DE LA ANGIOGNESIS EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
1. Factores de
crecimiento
2. Citocinas
3. Quimiocinas
4. Molculas de
la matriz
5. Proteolticos
6. Molculas de
adhesin
7. Otros
Mediadores
Inhibidores
BFGF, aFGF
VEGF
HGF
PDGF, PD-ECGF
EGF
IGF-1
TGF-*
TNF-
IL-1*
IL-6*
IL-13
IL-15
IL-18
IL-8
ENA-78
Gro
CTAP-III
MCP-1
Fractalkina
SDF-1
Colgeno tipo I
Fibronectina,
heparina laminina,
heparn sulfato
Metaloproteasas de
la matriz
Activadores del
plasmingeno
Integrinas 1 y 3
Selectina-E soluble
VCAM-1 soluble
Endoglina
CD31 (PECAM-1)
MUC18
Angiogenina
TGF-*
PAF
Sustancia P
SLEY/H
Prolactina
Prostaglandina E2
IL-1*
IL-4
IL-6*
IFN-,
PF4
IP-10
MIG
Secuencia RGD
Tromboespondina
Inhibidores de las
metaloproteasas
Inhibidores del activador
del plasmingeno
Secuencia RGD
Algunos frmacos
antirreumticos
Algunos antibiticos
SPARC
Angiostatina
Endostatina
*Mediadores con efectos tanto pro como antiangiognicos.

Consultar el texto para las abreviaturas.
teasas, que degradan la membrana basal subyacente y la

ECM. La migracin de las EC libres da lugar a la formacin
de brotes capilares primarios. Las EC en estos brotes proliferan, migran y sintetizan nuevas membranas basales. Este
proceso va seguido de la formacin del lumen dentro de los
brotes. Dos brotes pueden unirse para formar bucles de capilares. Por ltimo, la migracin de las EC desde estos brotes dar lugar al desarrollo de una segunda y posteriores
generaciones de brotes capilares1,2,12,13,59.
Pueden existir precursores preferentes de las EC en la poblacin sangunea de clulas madre. Algunas clulas CD34+
que tienen receptores para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) pueden, en determinadas circunstancias, convertirse en EC62-64. Estas clulas pueden ser importantes en la induccin y la perpetuacin de la angiognesis,
as como en la diferenciacin de las EC62-64. Adems, se pueden usar tambin para la induccin de la neovascularizacin en futuros ensayos teraputicos en determinadas
379
enfermedades vasculares65-67. El VEGF y el factor de crecimiento de fibroblastos bsico (bFGF) se han introducido en
ensayos clnicos para inducir la angiognesis mediante la estimulacin de la morfognesis de EC a partir de clulas madre en la cardiopata isqumica65, as como en la arterioesclerosis obliterante66,67.
Distintos modelos in vitro e in vivo estn disponibles para
estudiar la angiognesis. Los sistemas in vitro incluyen los
cultivos de EC crecidos en sustrato ECM, como el Matrigel
que contiene laminina, los sistemas de cultivo tisular, o los
ensayos de quimiotaxis de EC1,2,11-13. La formacin de capilares in vivo se ha investigado usando microbolsillos corneales de ratas, ratones, conejos y cobayas, la membrana corioalantoidea del embrin de pollo, la bolsa de la mejilla de
hmster, el mesenterio, el anillo artico, los ensayos de matriz
implantada, los modelos de esponja, y otros sistemas1,2,11-13.
Estos modelos son adecuados para investigar el papel de la
angiognesis en la patogenia de determinadas enfermedades, as como para disear estrategias para tratamientos basados en la supresin de la angiognesis1,2.
Los factores angiognicos pueden actuar directamente sobre la proliferacin y la migracin de las EC (vase Fig. 24-3).
Las EC expresan receptores para estos mediadores1,2,5,13. Por
el contrario, los mediadores indirectos de la angiognesis
actan mediante la estimulacin de los macrfagos o de
otros tipos de clulas para liberar factores de crecimiento
angiognico1,2,11,59. Las formas solubles de determinadas
CAM de EC descritas previamente, como la selectina-E o la
VCAM-1, tambin pueden inducir angiognesis41,68,69. Slo
aquellos factores angiognicos y angiostticos que pueden
estar implicados en la sinovitis inflamatoria, especialmente
en la AR, se discuten en este captulo (vase Tabla 24-3).
Los mediadores angiognicos implicados en la progresin de la AR son liberados por las EC y los macrfagos, clulas presentes en grandes cantidades en la sinovial de la
AR1,2,10-13 (vanse Fig. 24-3 y Tabla 24-3). Entre los factores de
crecimiento, VEGF, bFGF, el factor de crecimiento de fibroblastos acdico (aFGF) y el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF)/factor de dispersin se unen a la heparina
o al heparn sulfato en la ECM. Durante la angiognesis,
estos mediadores son liberados desde la ECM por heparinasas y plasmina derivadas de EC1,2,11-13. VEGF, al menos en
parte, estimula la angiognesis a travs de la va de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)70. El papel de las clulas precursoras
de EC, CD34+ que expresan el receptor-2 de VEGF, en la
morfognesis vascular, se discuti previamente. El factor inducible por la hipoxia 1 (HIF-1) es un importante regulador de la produccin de VEGF inducida por la hipoxia.
Esta molcula se ha implicado en la patognesis de distintos
trastornos vasculares, y puede estar implicada en la angiognesis asociada con la sinovitis67,71.
Otros factores de crecimiento que median la neovascularizacin, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento endotelial derivado
de las plaquetas (PD-ECGF), el factor de crecimiento epidrmico (EGF), el factor de crecimiento de tipo insulina I
(IGF-I) y el TGF-, no se unen a la heparina. No obstante,
estos factores de crecimiento pueden promover tambin la
formacin de capilares1,2,11-13,72.
Entre las citocinas proinflamatorias, que desempean
tambin un papel en la AR, TNF-, IL-1, IL-8, IL-13, IL-15,
IL-18 y puede que IL-6 estn implicadas en la angiognesis1,2,11-13,73,74.
380
SZEKANECZ
Las citocinas quimiotcticas, denominadas quimiocinas,

pueden estimular tambin la neovascularizacin1,2,5. Entre
las quimiocinas C-X-C (Cis-X-Cis), IL-8 (CXCL8), la protena epitelial de activacin de los neutrfilos-78 (ENA-78;
CXCL5), gro (CXCL1), y la protena activadora del tejido
conectivo III (CTAP-III; CXCL6) promueven la angiognesis1,2,5,75,76. IL-8, ENA-78, gro y CTAP-III contienen la secuencia de aminocidos ELR (glutamil-leucil-arginil), la
secuencia responsable de su actividad angiognica75,76. La
nica quimiocina C-X-C angiognica que carece de ELR es
el factor derivado de la clula estromal-1 (SDF-1)2. En la sinovial de la AR, las clulas que expresan quimiocinas se localizan en la proximidad de las clulas endoteliales que expresan un antgeno relacionado con el factor VIII. En un
modelo de crnea de rata, los homogeneizados de tejido sinovial de AR producan significativamente ms ENA-78 e
IL-8, mostraban un aumento de la actividad quimiotctica
hacia las EC, y presentaban un aumento de la capacidad
angiognica con respecto a los homogeneizados preparados de tejidos sinoviales normales77. Hay relativamente poca
informacin disponible sobre el posible papel de las quimiocinas C-C (Cis-Cis) en la angiognesis asociada con AR.
No obstante, la protena quimioatrayente de monocitos-1
(MCP-1) induce la quimiotaxis de EC in vitro, as como la angiognesis en sistemas animales in vivo. La neovascularizacin inducida por MCP-1 se ha asociado con una marcada
expresin por EC del receptor de quimiocina CCR278. La
fractalkina es la nica quimiocina C-X3-C caracterizada, y se
expresa en las EC activadas por citocinas79,80. La fractalkina
aumenta la neovascularizacin tanto in vivo como in vitro79,80.
En lo que respecta al posible papel de los receptores de
quimiocinas en la angiognesis, se puede detectar un nmero de estos receptores en las EC, as jugando un papel en la
angiognesis derivada de quimiocinas. Hay cada vez mayores evidencias de que CXCR2 puede ser el receptor de EC
ms importante para las quimiocinas C-X-C que contienen
la secuencia de aminocidos ELR76,81.
Adems de los factores de crecimiento, las citocinas, y las
quimiocinas, se han implicado en la angiognesis, componentes de la ECM, incluyendo colgeno tipo I, fibronectina,
heparina, laminina y tenascina; enzimas proteolticas como
las metaloproteasas de matriz (MMP), y los activadores del
plasmingeno; algunas CAM, incluyendo la selectina-E soluble y el VCAM-1 soluble; algunas integrinas EC1, 3 y 5;
PECAM (CD31), y endoglina (CD105). Como se describi
previamente, estas CAM pueden jugar un papel importante
en la adhesin celular y en la migracin asociada a la inflamacin sinovial1,2,10-13. Entre los glucoconjugados tambin
presentes en la sinovial inflamada, Ley/H promovi la neovascularizacin usando tanto modelos in vivo como in
vitro54. MUC18 (CD146) se ha implicado tambin en la
angiognesis de la sinovial55. El papel de la mayora de MMP
se ha estudiado ampliamente en la patogenia de la sinovitis
inflamatoria. Una nueva familia de MMP, denominada proteasas ADAMTS, incluye la agrecanasa-1 y 2. Estas agrecanasas se expresan en la sinovial de la AR, fundamentalmente
en los lugares de neovascularizacin82.
El sistema COX/prostaglandina est implicado tambin
en la angiognesis. La prostaglandina E2 es angiognica1,2,13. COX-2 se ha implicado en la neovascularizacin dependiente de VEGF70.
Se ha sugerido que otras molculas angiognicas producidas tambin por las clulas sinoviales, como la angiogeni-
na, el factor derivado de las plaquetas (PAF) y la sustancia P,

desempean un papel en la angiognesis asociada con la
AR1,2,11-13. Recientemente se detectaron polipptidos de prolactina y de tipo prolactina en los tejidos sinoviales de la AR.
Se vio que la prolactina jugaba un papel importante en la
activacin de la clula T, la comunicacin celular y la
angiognesis sinovial83.
Los inhibidores de la angiognesis en la AR incluyen a algunas citocinas y factores de crecimiento, algunos de los cuales pueden estimular tambin la neovascularizacin en determinadas circunstancias, como el TGF-, IL-1, IL-1, IL-4,
IL-6, IL-12, IFN-, IFN- y factor inhibidor de la leucemia
(LIF)1,2,11-13,60. Las quimiocinas C-X-C que carecen de la secuencia ELR, como el factor plaquetario-4 (PF4; CXCL4),
la monocina inducida por el interfern (MIG; CXCL9) y la
protena inducible por interfern (IP-10; CXCL10), inhiben tambin la neovascularizacin5,75,76. En lo que respecta
a los receptores de quimiocinas, como las quimiocinas angiostticas como el IP-10, MIG y la recientemente descrita SLC, se
unen todos a CXCR3, y este receptor puede jugar un papel en
la inhibicin de la angiognesis mediada por quimiocina2,5,84.
Adems de estos factores angiostticos, distintos frmacos
utilizados en el tratamiento de las artritis inhiben la angiognesis. Entre estos frmacos se incluyen corticoides, cloroquina, sulfasalazina, ciclosporina A, sales de oro, la ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y los anti-TNF
biolgicos. La neovascularizacin tambin puede ser bloqueada por los inhibidores de las proteasas, incluyendo los
inhibidores tisulares de las metaloproteasas (TIMP) y los inhibidores del activador del plasmingeno (PAI); la tromboespondina 1; los derivados de los antibiticos, como la fumagilina y la minociclina; algunos inhibidores derivados del
cartlago; los agentes que inhiben el ensamblaje en citoesqueleto, incluyendo paclitaxel, la protena acdica secretada
y rica en cistena (SPARC)/osteonectina, y otros compuestos1,2,11-13,60,85-87. Los agentes angiostticos derivados de tumores, como la transferencia del gen de la endostatina y el de
la angiostatina, inhiben la artritis murina y la angiognesis
asociada con la artritis88,89. La troponina I est presente en la
articulacin e inhibe la neovascularizacin90.
La regulacin de la adhesin leucocito-
endotelio y la angiognesis
Distintos factores solubles y unidos a la superficie celular
pueden estar implicados en la adhesin leucocitaria, y migracin a travs del endotelio (vanse Fig. 24-3 y Tabla
24-3). Como se describi previamente, las citocinas proinflamatorias, incluyendo IL-1, TNF- y en algunos casos IFN-,
pueden suprarregular la expresin de CAM de EC y estimular la adhesin leucocito-EC4,42,44,58. Las propias EC liberan a
su vez distintos mediadores inflamatorios. Algunos de estos
mediadores endgenos pueden estar implicados tambin
en la adhesin de EC. Por ejemplo, PAF y las quimiocinas se
han implicado en el rolling dependiente de selectina-P y en
la adhesin firme dependiente de integrina, respectivamente58,91. Determinadas CAM tambin pueden intercomunicarse entre ellas, lo que da lugar a una adhesin celular
reforzada. Por ejemplo, la selectina-E y P estimulan la actividad adhesiva de las 2 integrinas en los neutrfilos91,92. Las
selectinas de EC no slo median la adhesin, sino que tambin son receptores de sealizacin93. La intercomunica-
cin entre selectinas e integrinas es crucial para la transicin del rolling a la adhesin firme. Por ltimo, el contacto
intercelular por s mismo puede resultar en un aumento de
la liberacin de citocinas y de la expresin de CAM4,94. Estos
mecanismos pueden ser importantes en la perpetuacin de
la extravasacin de leucocitos.
El proceso angiognico y el desenlace de la angiognesis,
y por tanto la extensin del ingreso de leucocitos en la sinovial, dependen del equilibrio entre los mediadores angiognicos y angiostticos, que se producen fundamentalmente
por los macrfagos de la sinovial, EC y fibroblastos1,2,11-13
(vanse Fig. 24-3 y Tabla 24-3). Varias interacciones intermoleculares y bucles de retroalimentacin existen en el tejido
sinovial de la AR, as como en otros tejidos inflamatorios,
que regulan la formacin capilar. Posiblemente los mecanismos ms importantes en la regulacin de la angiognesis
son los siguientes1,13,59,60:
1. Equilibrio entre parejas de antagonistas angiognicos y
angiostticos.
2. Regulacin de la neovascularizacin por mediadores bifuncionales dependiente de la concentracin.
3. Interacciones directas o indirectas entre los factores angiognicos solubles y unidos a las clulas.
4. Estimulacin de la produccin de factores angiostticos
por mediadores angiognicos.
5. Infrarregulacin de la produccin de mediadores
angiognicos por agentes angiostticos.
6. Estimulacin o inhibicin de la angiognesis por la administracin de frmacos o de otros componentes.
En conclusin1,2, una red reguladora de leucocitos y EC,
as como mediadores inflamatorios solubles, CAM y otros factores en la sinovial inflamada existe. Los agentes antiadhesin y antiangiognicos pueden interferir con el reclutamiento celular inflamatorio aumentado de forma patolgica,
indicando nuevas estrategias potenciales en el tratamiento
antirreumtico.
Inhibicin de la adhesin celular
y de la angiognesis: perspectivas futuras

en el tratamiento antirreumtico
Los ensayos clnicos que emplean terapias antiadhesin han
proporcionado una importante visin del papel de la adhesin celular y de las CAM en la patogenia de la AR. En un ensayo, un anticuerpo anti-ICAM-1 humano (enlimomab) se
utiliz para tratar la AR refractaria. Muchos pacientes describieron mejora de su estado. Un aumento transitorio en el
nmero de linfocitos T circulantes tras la administracin de
este anticuerpo sugera que la extravasacin de leucocitos en
la sinovial de la AR estaba inhibida4,95. Los anticuerpos antiICAM-1 pueden activar a los neutrfilos sanguneos, lo que
se evidencia en el aumento de la expresin de 2 integrina y
en una disminucin de la expresin de selectina-L en estas
clulas, lo que puede ser responsable al menos en parte de
los efectos secundarios que se observan durante el tratamiento con este anticuerpo96. Adems, los anticuerpos antiICAM-1 y antiintegrina 2 previenen el desarrollo de artritis
en ratas y conejos, respectivamente. El pptido RGD (arginilglicil-aspartato), una secuencia reconocida por varias integrinas, ha suprimido la artritis en ratas1,4. Ha habido varios intentos en modelos animales de artritis, as como en la AR
381
humana, de neutralizar las CAM implicadas en la patognesis de la sinovitis4.

La investigacin en angiognesis tambin puede ser de
importancia teraputica en reumatologa. En general, dos
mecanismos centrales pueden ser el objetivo cuando se desarrolla un tratamiento antiangiognico. En primer lugar, el
cambio del fenotipo de la EC de reposo a angiognico puede ser inhibido por el bloqueo de la secrecin, transporte y
unin a la ECM de los factores angiognicos. Alternativamente, la respuesta vascular de EC a estos mediadores puede suprimirse97. Como se ha discutido previamente, distintos frmacos antirreumticos que se usan en la actualidad
en la AR inhiben la angiognesis o la produccin de mediadores angiognicos derivados de macrfagos1,2,12,60. La inhibicin de varias citocinas solubles, factores de crecimiento y
quimiocinas puede suprimir la angiognesis patolgica asociada a la AR. En este momento el TNF- parece la diana
principal para el tratamiento biolgico, aunque IL-1, IL-8 y
otros mediadores angiognicos han sido las dianas en recientes ensayos clnicos98. Por ejemplo, los ensayos con infliximab
mostraron que el bloqueo de TNF- reduca la expresin
sinovial de VEGF y de numerosas CAM99. Un anticuerpo antiVEGF humanizado suprimi de forma eficaz la neovascularizacin99. La artritis inducida por colgeno en ratas fue suprimida por un inhibidor de la angiognesis derivado del
antibitico fumagilina, as como por el estabilizador de los
microtbulos paclitaxel1,2,60. Los inhibidores MMP se han
ensayado en distintos modelos de angiognesis100. Tericamente, la mayora parte de los inhibidores de la angiognesis previamente descritos han sido valorados en ensayos clnicos en la artritis de animales o de humanos.
Resumen
En este captulo hemos discutido el posible papel del endotelio vascular, incluyendo el reclutamiento de leucocitos y la
angiognesis, en la patognesis de las enfermedades reumticas, especialmente la AR. Las EC juegan un papel fundamental en la extravasacin de leucocitos. Distintas CAM regulan
la secuencia de las diferentes etapas. Estas CAM interaccionan con mediadores inflamatorios solubles, como citocinas y
quimiocinas. La presencia de varias parejas de CAM, y la existencia de distintas etapas de rolling, activacin, adhesin, y
migracin justifican la diversidad y la especificidad de las interacciones leucocito-endotelio. Las EC son participantes activos
en la angiognesis. Distintos factores solubles y unidos a las
clulas pueden estimular o inhibir la angiognesis. El desenlace de las enfermedades inflamatorias y de otras enfermedades angiognicas, como varias formas de artritis, depende del equilibrio entre los mediadores angiognicos y
angiostticos. Ha habido varios intentos de interferir de
forma teraputica con los mecanismos celulares y moleculares descritos en este captulo. La neutralizacin especfica de
la funcin endotelial patolgica, el reclutamiento de leucocitos, la angiognesis o todos ellos puede ser til para el futuro
manejo de numerosas patologas reumticas inflamatorias.
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25
Citocinas
IAIN B. McINNES
a funcin inmunitaria depende de las actividades

biolgicas de numerosos mensajeros glucoproteicos
pequeos, denominados citocinas. Originalmente descubiertos y definidos por sus actividades funcionales, las
citocinas se designan ahora fundamentalmente por su estructura. Tpicamente, las citocinas tienen una gran cantidad de actividades funcionales que intervienen no slo en
las funciones inmunitarias efectoras y reguladoras sino que
tambin tienen efectos ms amplios en distintos tejidos y sistemas biolgicos. En ellos, las citocinas pueden desempear
un papel no slo en la defensa del husped sino tambin en
distintos procesos fisiolgicos y metablicos normales. El
proyecto del genoma humano ha facilitado el descubrimiento de un gran nmero de citocinas y ha planteado importantes desafos en la resolucin de sus respectivas y sinrgicas funciones en tejidos complejos tanto en la salud como
en la enfermedad. Este conocimiento es, no obstante, esencial con el advenimiento de las terapias dirigidas a las citocinas en la clnica. Este captulo revisar las caractersticas
generales de la biologa de las citocinas y de las redes celulares y moleculares dentro de las que operan las citocinas, y
se centrar en las funciones efectoras de las citocinas que
son importantes en la inflamacin crnica y en las enfermedades reumticas.
Clasificacin de las citocinas

En ausencia de un sistema de clasificacin unificado, las citocinas se identifican con un orden numrico de descubrimiento (actualmente, de la interleuquina [IL] 1 a la 29),
por una determinada actividad funcional (p. ej., factor de
necrosis tumoral [TNF], factor estimulante de colonias granulocticas [G-CSF]), por el papel cintico o funcional en
las respuestas inflamatorias (precoz o tardo, innato o adquirido, proinflamatorio o antiinflamatorio [Fig. 25-1]), por el
origen de la clula principal (monocina: derivado de monocito; linfocina: derivado de linfocito), y recientemente, por
las homologas estructurales compartidas con las molculas
relacionadas. Las superfamilias de citocinas comparten similitudes de secuencia, y muestran tambin homologa y
cierta promiscuidad en sus sistemas de receptores recprocos. Las superfamilias de citocinas contienen tambin pares
ligando-receptor de membrana celular reguladores, que reflejan las presiones evolutivas que usan secuencias estructurales comunes en diversas funciones inmunitarias en los
mamferos superiores. Por ejemplo, la superfamilia1 del
TNF/receptor de TNF contiene citocinas reguladoras inmunitarias, incluyendo TNF-, linfotoxinas y ligandos celulares como CD40L, que median en la activacin de los linfocitos T y B, y FasL (CD95), que favorece la apoptosis. De
manera similar, la superfamilia2 de IL-1/receptor de IL-1
384
contiene citocinas que incluyen IL-1, IL-1, antagonista

del receptor de IL-1 e IL-18, que intervienen en la funcin
fisiolgica y de defensa del husped, pero esta familia incluye tambin los receptores Toll-like, una serie de molculas de
patrn de reconocimiento en mamferos, con un papel crucial en el reconocimiento de las especies microbianas en las
fases iniciales de la respuesta innata.
Valoracin de la funcin de las citocinas
in vitro e in vivo
Aunque originalmente identificadas por su bioactividad y
cuantificadas por bioensayos, la mayora de las citocinas se
identifican ahora mediante la unin de receptores homlogos o mediante la homologa de secuencia en las bases de
datos de los genes. La funcin se valora despus mediante la
identificacin del origen celular de la citocina, la determinacin de los estmulos naturales, la caracterizacin de la
distribucin de los receptores y la determinacin de la funcin en las clulas diana. Los modelos experimentales in vivo utilizan la adicin de anticuerpos especficos que neutralizan las citocinas o receptores solubles (a menudo como
protenas de fusin de fragmentos cristalizables [Fc] o protenas pegiladas, para aumentar la vida media y modular las
interacciones funcionales con los leucocitos) para modular
la funcin de las citocinas. Los ratones knockout genticamente modificados (que se hacen deficientes en citocina o
en receptor mediante una tecnologa de clulas madres embrionarias [ES]) o los ratones transgnicos (sobreexpresin
especfica en tejido/lnea celular), se ha visto que son especialmente tiles. Los abordajes dirigidos a genes (p. ej., el
uso del sistema cre), facilitan evitar las deficiencias embrionarias letales o permiten la valoracin cintica de la contribucin relativa de una citocina a travs de una respuesta. La
funcin de la citocina se valora in vitro en lneas celulares
primarias o transformadas, en presencia o ausencia de una
citocina recombinante o de un anticuerpo anticitocina especfico, o de un receptor soluble.
Se ha visto que este abordaje general es fundamental en
la investigacin de las enfermedades reumticas. Los estudios en los que la adicin de citocinas y la neutralizacin de
las mismas tiene lugar en explantes de tejido sinovial o en
poblaciones celulares que se han separado, explantes de
condrocitos, modelos de cultivo de hueso, piel y lneas celulares o explantes de tejido renal han proporcionado una
informacin valiosa. Adems, los mtodos ex vivo incluyen
ahora mtodos de FACS o seleccin de clulas activadas por
fluorescencia intracelular, microscopa confocal o de barrido con lser y valoracin histolgica cuantitativa usando
anlisis de imagen automticos. Estas modalidades, especialmente cuando se emplean en los estudios teraputi-
1
Estmulo,
p. ej.,
microbio,
contacto
celular, DNA,
citocina,
anticuerpo/IC,
estrs de
cizallamiento/
Presin
2
3
Funcin
efectora
Citocina
Receptor
FIGURA 25-1
Visin de conjunto de la funcin reguladora de
las citocinas. Numerosos y variados estmulos (1) favorecen la expresin
de citocinas, bien por la expresin de un nuevo gen (2) o por la activacin de una citocina preformada (3). Las citocinas se expresan despus en
el citosol, en la membrana celular o en forma soluble en el ambiente extracelular (4). Las citocinas, a su vez, se unen a los receptores recprocos que
existen en la membrana de la clula diana o en la fase soluble (5). Los
receptores de membrana, con la unin de citocinas, sealan al ncleo de
la clula receptora (6) y producen la expresin de un nuevo gen para facilitar la funcin efectora. Cada fase de la funcin de las citocinas ofrece un
rico potencial teraputico.
cos de neutralizacin de citocinas en los seres humanos, en

los que los tejidos inflamatorios se obtienen a travs del tratamiento, estn produciendo avances importantes en el conocimiento de la funcin bsica y patognica de las citocinas.
El anlisis de las biopsias de la sinovial obtenidas durante la
administracin de infliximab, IL-1Ra, IL-10 e interfern
(INF-) en la artritis reumatoide (AR) proporciona la evidencia ms importante del xito de este abordaje3,4.
Receptores de citocinas
Los receptores de citocinas existen en las superfamilias estructuralmente relacionadas, y comprenden complejos de
sealizacin molecular de alta afinidad que facilitan la comunicacin mediada por citocinas. Estos complejos incluyen a menudo estructuras heterodimricas o heterotrimricas que usan receptores de reconocimiento especficos de
citocinas nicos, junto con cadenas de receptores comunes
compartidas en una superfamilia de citocinas. Son ejemplos
el uso del receptor comn cadena por IL-2, IL-4, IL-9,
IL-15, IL-21, y la glucoprotena 130 (gp 130) por miembros
de la familia de IL-65,6. As, distintos receptores pueden utilizar dominios de sealizacin compartidos. Por lo tanto,
los dominios de muerte homlogos se encuentran en muchos de los miembros de la familia de los receptores TNF
(TNF-R). De forma similar, el dominio de sealizacin IL-1
es comn no slo al IL-1R sino tambin a otros miembros
de la superfamilia de IL-1R, incluyendo IL-18R, ST2 y los receptores Toll-like (TLRs)2. Las vas de sealizacin que dependen de stos se tratan en detalle en otro apartado.
Los receptores de citocinas pueden operar mediante distintos mecanismos. Los receptores de membrana, con dominios de sealizacin intracelular intactos, pueden transmitir seales al ncleo de la clula diana tras la unin de la
citocina soluble y, por tanto, facilitar la funcin efectora.
Los receptores de membrana pueden unirse a las citocinas
de la membrana celular facilitando comunicacin cruzada
entre clulas adyacentes. Las citocinas solubles y las ligadas
a la membrana pueden favorecer distintas funciones del receptor. Por ejemplo, el TNF- se une al TNF-RI y al TNF-RII
385
con una afinidad similar, pero el TNF-R1 tiene una tasa de

disociacin ms lenta. El TNF- soluble se puede disociar
rpidamente del TNF-RII para unirse al TNF-RI, facilitando
la sealizacin preferente por el ltimo (paso de ligando)1.
Por el contrario, durante el contacto clula a clula, se forman complejos estables TNF-/TNF-RI y TNF-/TNF-RII,
lo que permite la contribucin de la sealizacin diferencial por TNF-RI y TNF-RII. Los complejos receptor de citocina/citocina tambin pueden operar en trans, de forma
que partes de los componentes del complejo ligando/receptor derivan de las clulas adyacentes. As, la IL-15/IL15R que forma un complejo en una clula puede unirse a
IL-15R/ en otra7. Los receptores existen tambin en forma soluble, derivada bien de una forma de procesamiento
alternativo del mRNA para generar receptores que carezcan de dominios transmembrana o intracelulares, o bien
por escisin enzimtica del receptor de la superficie celular
(p. ej., sTNF-R, sIL-1R1). Los receptores solubles pueden
actuar para antagonizar la funcin de las citocinas, regulando as las respuestas. Los receptores solubles tambin pueden preformar complejos con las citocinas para facilitar el
posterior ensamblaje de ligando-receptor sobre la membrana de la clulas diana, y aumentar as su funcin. Por ltimo, los receptores solubles pueden liberar citocinas hacia la
membrana celular a travs del paso del ligando.
Regulacin de la expresin de citocinas

Las citocinas se sintetizan en el aparato de Golgi, y pueden
desplazarse a travs del retculo endoplasmtico para liberarse como mediadores solubles, o pueden permanecer unidos a la membrana, o tambin pueden ser procesados en
formas citoslicas que pueden desplazarse intracelularmente. Las citocinas, por ello, median la funcin autocrina bien
a travs de la liberacin o de la expresin de membrana y la
unin inmediata al receptor en la superficie celular, o bien
intracelularmente dentro de la clula de origen. Por otra
parte, las citocinas actan de forma paracrina, permitiendo
la comunicacin celular ms all de lo que facilita el contacto local de una clula con otra. No obstante, la distancia y la
cintica para una funcin efectiva puede estar limitada8 por
numerosos factores, incluyendo consideraciones fisicoqumicas de la propia estructura peptdica, la unin a la matriz
extracelular (p. ej., al sulfato de heparn), la degradacin
enzimtica (p. ej., la degradacin por la serinproteasa de IL18) o la presencia de receptores solubles (p. ej., TNF-/
TNF-R1 y TNF-RII solubles, IL-2/IL-2R soluble) o las nuevas protenas de unin con citocinas (p. ej., IL-18/IL-18 binding protein) en el medio inflamatorio.
Numerosos factores promueven la expresin de citocinas
in vivo (Fig. 25-2), incluyendo el contacto de una clula con
otra, los inmunocomplejos/autoanticuerpos, la activacin
local del complemento, las especies microbianas y sus productos solubles, los intermediarios reactivos del oxgeno y
del nitrgeno, los traumatismos, el estrs de cizallamiento,
la isquemia, la radiacin, la radiacin ultravioleta, los componentes de la matriz extracelular, el DNA (de mamfero o
microbiano), las protenas del shock por calor, y las propias
citocinas en los bucles autocrinos. Los estmulos que con
frecuencia se usan in vitro pueden incluir a muchos de ellos,
as como a entidades qumicas, como los steres de forbol,
los ionforos del calcio, las lectinas (p. ej., las fitohemagluti-
386
McINNES
Citocinas
Jerarqua
Tardo
Precoz
Cintica
Anti
Potencial
inflamatorio
Pro
F I G U R A 2 5 - 2 Situacin de las citocinas en un contexto funcional. Las citocinas muestran con frecuencia funciones pleiotrpicas que varan a travs de una respuesta inmunitaria y de acuerdo con la naturaleza del
estmulo. Las citocinas pueden representarse como un punto en un espacio
tridimensional, representando su capacidad jerrquica para contribuir a una
lesin inflamatoria a lo largo del tiempo. Por ejemplo, una determinada citocina puede tener una funcin antiinflamatoria precoz pero despus una funcin antiinflamatoria neta, dentro de una respuesta inmunitaria en evolucin. De forma similar, en una fase inicial, una citocina puede funcionar en
la parte ms alta de la jerarqua, pero actuar ms tarde como una molcula
efectora de la cascada. Adems, las citocinas pueden desempear un papel
en las respuestas tanto innatas como adquiridas que son discretas. Una citocina puede tener distintas funciones en los diferentes tejidos y en respuesta
a distintos estmulos. Esto tiene importantes implicaciones para la prediccin del efecto de la neutralizacin de citocinas in vivo.
ninas), y los anticuerpos especficos de receptores, como anti-CD3 y anti-CD28 para la activacin de las clulas T o antiinmunoglobulinas y anti-CD40 para las clulas B.
La regulacin de las citocinas dentro de las clulas puede
considerarse de forma til en distintos niveles. La regulacin transcripcional depende del reclutamiento de factores
de transcripcin discretos (TF) a la regin del promotor de
la citocina. La unin de TF permite que numerosas vas de
sealizacin regulen la expresin de citocinas en un rango
de estmulos. Varios factores de transcripcin (p. ej., el factor
nuclear kappa B [NF-B], la protena activadora-1 [AP-1], el
factor nuclear de la clula T activada [NF-AT]) tienen una
importancia crtica en la produccin de citocinas. La inhibicin de la actividad NF-B usando inhibidores qumicos o la
liberacin adenovrica de los pptidos reguladores lleva a
una disminucin de la sinovitis inflamatoria in vivo e in vitro9. El polimorfismo de la secuencia en los promotores de
citocinas ofrece un potencial para la expresin diferencial
de citocinas entre individuos, lo que puede conferir una
ventaja selectiva contra las infecciones, pero que puede aumentar tambin la susceptibilidad o la progresin de la
autoinmunidad. Esto se ejemplifica muy bien en los promotores del TNF- y de IL-110,11. Los polimorfismos de nucletidos nicos (SPN) en la regin del promotor de TNF- (p.
ej., 308) se asocian con una liberacin alterada de TNF-
tras la estimulacin in vitro de los leucocitos. De forma similar, los homocigotos para el alelo A2 en +3954 en el gen de
la IL-1 produce ms IL-1 con la estimulacin con lipopolisacridos (LPS). Los polimorfismos existen tambin en el
gen de la IL-1Ra, haciendo que sea difcil la interpretacin
del significado funcional de los SNP individuales en la liberacin de protena IL-1. En general, el efecto neto de los
haplotipos puede ser ms importante a nivel funcional, es-
pecialmente cuando se considera su relevancia en las entidades patolgicas.

La regulacin postranscripcional es importante en la determinacin de la longevidad de la expresin de citocinas.
Esto puede funcionar facilitando la iniciacin de la traduccin, la estabilidad del mRNA y la poliadenilacin. Los elementos ricos en AU (ARE) dentro de regiones no traducidas
5 o 3 (UTR) del mRNA de la citocina son cruciales para la
estabilidad. Por ejemplo, el 3 UTR ARE regula a la baja
la expresin de TNF, de forma que los ratones transgnicos
knockin que carecen de TNF- ARE desarrollan artritis inflamatoria espontnea y enfermedad intestinal12. Las protenas
reguladoras se unen a ARE para mediar tales efectos. Por
ejemplo, HuR y AUF1 ejercen efectos opuestos, estabilizando
o desestabilizando, respectivamente, los transcritos que contienen ARE13. TIA-1 y TIAR se han identificado como miembros de la familia de secuencias de reconocimiento del RNA14
que funcionan como silenciadores de la traduccin. Los
macrfagos deficientes en TIA-1 producen un exceso de
TNF-, mientras que los linfocitos deficientes en TIA-1 muestran una liberacin normal de TNF-, lo que sugiere la existencia de distinciones en la regulacin del mRNA en distintos
tipos celulares15. Por otra parte, las citocinas pueden generar
un mRNA estable a priori para facilitar una posterior respuesta rpida en los tejidos. La regin 5 UTR del mRNA de IL-15
contiene 12 tripletes AUG que reducen de forma significativa la eficiencia de la traduccin de IL-15. La delecin de esta
secuencia permite la secrecin de IL-15. El mRNA de IL-15
puede producir, por tanto, una pptido de seal de 48-aa que
permita la liberacin de IL-15 y un pptido de seal ms
corto de 21-aa que seala la distribucin intracelular. Las formas de IL-15 as generadas muestran funciones distintas16.
La regulacin postraduccional regula tambin la expresin de citocinas a travs de varios mecanismos. Los patrones de glucosilacin son importantes para la funcin de las
citocinas y pueden regular el trfico intracelular16. Las secuencias conductoras modificadas pueden alterar el trfico
intracelular de las citocinas. Algunas citocinas se traducen
sin secuencias funcionales conductoras. Su secrecin depende de vas secretoras no convencionales que, por tanto,
son mal conocidas. La IL-1, por ejemplo, emplea una va
dependiente del receptor de purina (P2X7) para la liberacin celular17. La activacin enzimtica de las citocinas es
frecuente, por lo cual las promolculas no funcionales son
escindidas para generar subunidades funcionales. Ejemplos
son la escisin por la caspasa 1 de la pro-IL-1 para generar
IL-1 activa, y de forma similar, de la pro-IL-18 para generar una especie activa de 18 kD18. Las vas de procesamiento
alternativos para las citocinas incluyen las serinproteasas, la
proteinasa 3 y la elastasa, y los miembros de la familia adamolisina. Las vas de escisin enzimtica operan dentro y
fuera de las clulas, lo que produce la activacin extracelular de citocinas. De forma parecida, las enzimas de la membrana celular sirven para escindir las citocinas expresadas en
la membrana. As los miembros de la familia de la adamolisina regulan la liberacin de TNF-; por ejemplo, la enzima
conversora de TNF- (TACE) escinde y media la liberacin
tanto de TNF- como de sus receptores19. En resumen, existe una extensa maquinaria molecular para regular estrechamente no slo la produccin y la estabilidad del mRNA de
las citocinas sino tambin su traduccin, y la expresin y distribucin celular. En cada nivel existen oportunidades de
intervencin y de modulacin teraputica de las citocinas.
Funciones efectoras de las citocinas

Las citocinas poseen funciones pleiotrpicas y potentes funciones efectoras, tanto en las respuestas inflamatorias agudas como en las crnicas. La identidad, la especificidad del
receptor y los efectos clave de las citocinas que se sabe tienen una especial importancia en la patogenia de la autoinmunidad y la inflamacin crnica en los seres humanos, se
resumen en las Tablas 25-1 a 25-7.
CITOCINAS EN LA INFLAMACIN AGUDA
Las citocinas actan en cada paso de los acontecimientos

crticos iniciales que promueven la inflamacin aguda. As,
las clulas que comprenden las respuestas inmunitarias innatas, incluyendo neutrfilos, clulas natural killer (NK),
macrfagos, mastocitos y eosinfilos; todas ellas producen y
responden a citocinas generadas dentro de segundos de la
lesin tisular. Las citocinas priman los leucocitos para que
respondan a los estmulos microbianos y qumicos, regulan
al alza la expresin de molculas de adhesin en los leucocitos migradores y en las clulas endoteliales, y amplifican la
liberacin de intermediarios reactivos del oxgeno, xido
ntrico (NO), aminas vasoactivas, y neuropptidos, as como
la activacin de quininas y de derivados del cido araquidnico, prostaglandinas, y leucotrienos que, a su vez, regulan
la liberacin de citocinas. De forma similar, las citocinas regulan la expresin del procesamiento del complemento y
de las molculas de defensa de la membrana, los receptores
scavenger, y los TLR. Adems, las citocinas, especialmente
IL-1, TNF- e IL-6, son crticas en la conduccin de la respuesta de fase aguda. Las Tablas 25-1 a 25-7 proporcionan
descripciones de la funcin de las citocinas expresadas en la
respuesta inflamatoria aguda.
387
CITOCINAS EN LA INFLAMACIN CRNICA
Las citocinas modulan de forma crtica las interacciones celulares que caracterizan la inflamacin crnica. Los estudios que utilizan tcnicas analticas de imagen a tiempo
real, como la microscopa bifotnica y el scanning confocal,
sugieren una motilidad celular continua durante la inflamacin. Las lesiones inflamatorias pueden considerarse como estados fluidos en los que las clulas individuales, bajo
control de las citocinas, contribuyen de forma transitoria a
que las subunidades funcionales organizadas como el centro germinal ectpico, la capa de revestimiento sinovial o la
nefritis renal intersticial sigan siendo capaces de migrar
despus bajo la influencia de gradientes quimiotcticos en
la matriz extracelular. Las citocinas tambin puede favorecer la muerte celular (apoptosis), bien mediante la retirada
(p. ej., IL-2, IL-15) o mediante la unin a receptores de citocinas que contengan dominios de muerte (p. ej., TNF-R1).
Por tanto, las citocinas contribuyen en cada fase del desarrollo de la lesin inflamatoria en un equilibrio dinmico,
ms que en una forma esttica, y lineal. La inflamacin crnica en la enfermedad reumtica suele contener actividades
de citocinas, que recuerdan tanto las respuestas inmunitarias
tanto innatas como adquiridas. Por conveniencia, las citocinas pueden considerarse por su efecto sobre los subgrupos
celulares y por sus interacciones celulares (la Figura 25-2 describe un posicionamiento conceptual de la actividad de
las citocinas en la lesin en desarrollo y crnica). La investigacin de vas reguladas por citocinas en varias enfermedades reumticas ha identificado varias vas comunes.
Funcin efectora de la clula T en la inflamacin crnica
Las clulas T dependen de la funcin de citocinas en cada
fase del desarrollo, desde la maduracin de las clulas madre de la mdula sea, a travs de la educacin tmica hasta
TABLA 25-1 CITOCINAS DE LA SUPERFAMILIA IL-1 QUE DESEMPEAN UN PAPEL

EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
Citocina
Tamao*
Receptores
Principales orgenes celulares
Funciones clave
IL-1
35 kD (pro)
17 kD (activa)
IL-1 RI
IL-1 RAcP
IL-1 RII (seuelo)
Monocitos, clulas B,
fibroblastos, condrocitos,
queratinocitos
IL-1
35 kD (pro)**
17 kD (activa)
IL-Ra
22 kD
Monocitos, clulas B, PMN,

clulas epiteliales,
queratinocitos
Monocitos
IL-18
23 kD (pro)
18 kD (activa)
IL-1 RI
IL-1 RAcP
IL-1 RII (seuelo)
IL-1 RI
IL-1 RAcP
IL-1 RII
IL-18 R
IL-18R
Citocina de fibroblastos, quimiocina, MMP, iNOS, PG

Citocina de monocitos, ROI, PG
Activacin de osteoclastos
sntesis GAG de condrocitos, iNOS, MMP
y agrecanasa aumentados
Expresin de molculas de adhesin endotelial
Similar a IL-1
Factor de crecimiento autocrino (p. ej., queratinocitos)
Monocitios, PMN, clulas

dendrticas, plaquetas, clulas
endoteliales
Efectos antagonistas de IL-1 y de IL-1

Polarizacin de la clula T efectora (Th1 con IL-12/Th2
con IL-4) sntesis de GAG en condrocitos,
disminucin de la expresin de iNOS
Activacin NK, liberacin de citocinas, citotoxicidad
Liberacin de citocinas de monocitos, expresin
de molculas de adhesin
Activacin de PMN, liberacin de citocinas, migracin
Clulas endoteliales-proangiognica
*Pro formas escindidas a molculas activas por proteasas, como caspasa-1, calpana, elastasa y catepsina G.
**la pro-IL-1 sigue teniendo bioactividad antes de la escisin.
GAG: glucosaminglicano; iNOS: sintetasa inducible del xido ntrico; MMP: metaloproteasa de la matriz; NK: natural killer; PG: peptidoglicano; PMN: polimorfonuclear; ROI:
intermedios del oxgeno reactivo.
388
McINNES
Citocinas
TABLA 25-2 CITOCINAS* DE LA SUPERFAMILIA DEL TNF CON UN PAPEL POTENCIAL EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS
Citocina
Tamao
Receptores
Funciones seleccionadas
TNF
26 kD (pro)
TNF-RI (p55)
TNF-RII (p75)
Monocitos, clulas T/B/NK, PMN,

eosinfilos, mastocitos,
fibroblastos, queratinocitos,
clulas de la gla, osteoblastos,
msculo liso
LT
22-26 kD
TNF-RI
TNF-RII
RANK
ligand
35 kD
RANK
Clulas T, monocitos,
fibroblastos, astrocitos,
mieloma, clulas endoteliales,
clulas epiteliales
Clulas de la estroma,
osteoblastos, clulas T
Activacin de monocitos, citocina, y PG

Preparacin de PMN, apoptosis, y bomba oxidativa
Molcula de adhesin de la clula endotelial, aumento
de la liberacin de citocinas
Proliferacin de fibroblastos y disminucin de la
sntesis de colgeno, aumento de citocina y de MMP
Apoptosis de la clula T (autorregulacin clonal,
disfuncin de TCR
Aumento de la liberacin de FFA de los adipocitos
Efectos endocrinos. Aumento de ACTH y prolactina;
disminucin de TSH, FSH y GH
Desarrollo linfoide perifrico
Bioactividades similares al TNF-
OPG
BLyS**
55 kD
18-32 kD
APRIL
RANKL
TACI
BCMA
BLyS-R
TACI
BCMA
Clulas del estroma, osteoblastos

Monocitos, clulas T, clulas
dendrticas
Monocitos, clulas T, clulas
tumorales
Estimula la resorcin sea a travs de la maduracin

de los osteoclastos y de su activacin
Modulacin de la interaccin de la clula T con la clula
dendrtica
Receptor seuelo soluble para RANKL
Proliferacin de clulas B, secrecin de Ig, cambio
de isotipo, supervivencia
Coestimulacin de la clula T
Proliferacin de la clula B
Proliferacin tumoral
*Otros miembros importantes son TRAIL, TWEAK, CD70, FasL y CD40L.

**Tambin llamado BAFF.
APRIL: ligando A que induce la proliferacin; BAFF: factor activador de clulas B perteneciente a la familia del TNF; BCMA: protena de maduracin de la clula B; Blys: protena de estimulacin del linfocito B; DC: clula dendrtica; FFA: cidos grasos libres; GAG: glucosaminoglucanos; LT: linfotoxina; MMP: metaloproteasas de la matriz; NK: natural killer; OPG: osteoprotogerina; PG: peptidoglicano; PMN: polimorfonucleares; RANKL: activador del receptor del lingado NF-B; TACI: activador transmembrana ligando de
la ciclolfilina y modulador del calcio; TNF: factor de necrosis tumoral; TRAIL: ligando que induce la apoptosis relacionada con el TNF; TWEAK: inductor leve de tipo TNF de la
apoptosis.
la determinacin funcional y la maduracin tras la exposicin primaria y secundaria a antgenos. Esto ltimo es de
gran importancia debido a que la reeducacin de las respuestas fenotpicas de las clulas T puede lograrse a travs
de la alteracin del ambiente de citocinas en el medio. Las
interacciones del receptor de la clula T (TCR) con el pptido del complejo principal de histocompatibilidad (MCH)
durante la interaccin entre la clula T y la clula dendrtica (DC) se apoyan en la molcula coestimuladora y en la expresin de citocinas locales para determinar el desenlace
funcional (vase Tabla 25-3). As, IL-12 o IL-23, en presencia de IL-18, favorece el tipo 1 de desarrollo fenotpico, que
se caracteriza finalmente por la produccin de clulas efectoras T1 que producen IFN- e IL-1720. El IFN- dirige la
preparacin de los macrfagos y su activacin, y la expresin de molculas de adhesin, favoreciendo as la formacin de granulomas y la lisis microbiana. No obstante, el
IFN- desempea un papel complejo en la destruccin tisular, con datos contradictorios obtenidos en los modelos de
inflamacin en los ratones con dficit de IFN- e IFN-R. El
IFN- puede, finalmente, retrasar la destruccin tisular,
quiz mediante la supresin de la activacin de los osteoclastos21. La IL-17, por el contrario, facilita una va directa y
rpida de lesin tisular a travs de la activacin de los osteoclastos o de la activacin de sinoviocitos tipo fibroblasto
(FSL)22. Por otra parte, el dominio de IL-4 durante las interacciones de la clula T con la clula dendrtica en presencia de IL-18 lleva a respuestas de tipo 2, lo que favorece
la inmunidad humoral dirigida por las clulas T2 que sinte-
tizan fundamentalmente IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. La patognesis resultante puede estar mediada con ms probabilidad
por clulas B. Las citocinas que predisponen al desarrollo
de las clulas T reguladoras no estn claras, aunque los niveles elevados de IL-10 o de factor transformador del crecimiento (TGF) se han sugerido en este contexto23. En resumen, las clulas T efectoras pueden actuar a travs de la
secrecin de citocinas, con patrones determinados por sus
condiciones de activacin previas.
Interacciones celulares anlogas
En muchas lesiones inflamatorias hay una escasez relativa
de citocinas inductoras derivadas de las clulas T (especialmente, de IFN-), a pesar de la marcada expresin de citocinas proinflamatorias. Las interacciones de una membrana
celular con otra entre subgrupos de leucocitos y entre clulas tisulares y leucocitos se han convertido en los mecanismos dominantes que sostienen la inflamacin crnica. Las
citocinas contribuyen a estas interacciones en varios niveles
(Fig. 25-3), incluyndose directamente como ligandos expresados en la membrana, o indirectamente a travs de la
activacin celular, y sinrgicamente al favorecer sus consiguientes actividades afines. La importancia de las interacciones de contacto entre las citocinas y la clula se estudia
mejor en los tejidos sinoviales, pero se aplica a muchas lesiones inflamatorias. Numerosos datos muestran ahora que las
interacciones anlogas entre las clulas T y los macrfagos
adyacentes constituyen una va principal que dirige la libe-
TABLA 25-3A
Citocina
389
CITOCINAS ASOCIADAS PRINCIPALMENTE CON FUNCIONES EFECTORAS PARA LAS CLULAS T*
Tamao
Receptores

de los receptores
Funciones principales
Tipo II interfern
IFN
20-25 kD
IFNR
Clulas Th/c1, clulas NK, clulas

T, macrfagos, clulas
B/clulas dendrticas
Activacin de los macrfagos, aumento de la funcin

APC de las clulas dendrticas
Aumento de las molculas de adhesin endotelial
Aumento de la expresin de MHC de clase II
Disminucin del crecimiento de las clulas T,
respuestas opuestas Th2
Disminucin de la resorcin sea, sntesis
del colgeno por los fibroblastos
Divisin de la clula T, maduracin, liberacin

de citocinas, citotoxicidad
Liberacin de citocinas de la clula NK, citotoxicidad;
activacin monocitaria
Disminucin de la apoptosis de linfocitos
Diferenciacin Th2, maduracin, apoptosis
Maduracin de la clula B, cambio de isotipo (IgE)
Migracin eosinfila, apoptosis
Activacin endotelial, expresin de molculas
de adhesin
Diferenciacin de la clula B, produccin de Ig (IgA)
Diferenciacin y activacin eosinfila
Maduracin Tc
Familia de 4a - hlice
IL-2
15 kD
IL-2R
IL-2/15R-h-lice
Clulas Th/c, clulas NK
IL-4
20 kD
IL-4/15R--hlice
IL-4/R/IL-13R1
Clulas Th/c (Th2), clulas NK
IL-5
25 kD
monmero
50 kD homodmero
IL-5R
IL-5R
Clulas Th/c2, clulas NK,

mastocitos, clulas epiteliales
IL-17R
Clulas T (Th1)
Familia de IL-17**
IL-17
20-30 kD
Liberacin de citocinas de los fibroblastos, liberacin

de MMP
Osteoclastognesis, hematopoyesis
Sntesis de GAG de los condrocitos
Produccin de citocinas leucocitarias
*Otras citocinas derivadas de la clula T de potencial inters son IL-13 de clulas Th2 y NK2.
**La familia de IL-17 contiene tambin IL-17B, IL-17C, IL-17E e IL-17F, cuyas funciones especficas no estn claras.
APC: clula presentadora de antgenos; GAG: glucosaminoglucano; FB: fibroblastos; MHC: complejo principal de histocompatibilidad; MMP: metaloproteasa de matriz;
NK: natural killer; PMN: polimorfonucleares; Th/c: linfocito T colaborador/citotxico.
TABLA 25-3B CITOCINAS DESCRITAS INICIALMENTE CON UN PAPEL FUNDAMENTAL EN LA REGULACIN

DE LAS CLULAS T*
Citocina
Tamao
Receptores
Principales fuentes celulares
Principales funciones
IL-12
IL-12p40
IL-12p35
Macrfagos, clulas dendrticas
IL-15
15 kD
IL-12Ra
IL-12R1
IL-12R2
IL-15R
IL-2/15R -hlice
IL-21
15 kD
IL-21R -hlice
Clulas T activadas, otras?
Proliferacin celular Th1, maduracin

Citotoxicidad de clulas T
Activacin de clulas B
Quimiocinesis de clulas T, activacin, mantenimiento
de la memoria
Maduracin de las clulas NK, activacin, citotoxicidad
Activacin de macrfagos, supresin (dosis
dependiente)
Activacin de los PMN, molcula de adhesin, bomba
oxidativa
Activacin de los fibroblastos
Diferenciacin de las clulas B y cambio de isotipo
Activacin de las clulas B
Monocitos, FB, mastocitos, clulas

B, PMN, clulas dendrticas
*Actualmente se sabe que las citocinas incluidas en esta tabla tienen una importante heterogeneidad funcional. Nuevas citocinas reguladoras de las clulas T han sido recientemente descritas, incluyendo IL-23 e IL-27, cuyas funciones estn siendo actualmente investigadas.
APC: clula presentadora de antgenos; GAG: glucosaminoglucano, FB: fibroblasto; IFN: interfern; MCH: complejo principal de histocompatibilidad; MMP: metaloproteasa
de la matriz; NK: natural killer; PMN: polimorfonuclear; Th/c: linfocito T colaborador/citotxico.
racin de citocinas, y que las citocinas, a su vez, sostienen

esta va (vase Fig. 25-3).
Dayer fue el primero en observar la activacin de los monocitos a travs del contacto celular con clulas T estimula-
das con mitgenos24. Las clulas T sinoviales aisladas en fresco activan a los macrfagos por este mecanismo, lo que confirma que la activacin celular inducida por contacto es una
propiedad fundamental de las clulas T inflamatorias25. La
390
McINNES
TABLA 25-4
Citocinas
CITOCINAS* DE LA SUPERFAMILIA DE IL-10
Citocina
Receptores
Fuentes celulares
IL-10
IL-10R1
IL-10R2
Monocitos, clulas T, clulas B, clulas

dendrticas, clulas epiteliales,
queratinocitos
IL-19
IL-20R1/IL-20R2
Monocitos, otras?
IL-20
IL-22R/IL20R2
IL-20R1/IL-20R2
IL-22R/IL-10R2
IL-22R/IL-20R2
IL-20R1/IL-20R2
Queratinocitos, otras?
Liberacin de citocinas de macrfagos, iNOS, disminucin de ROI,

aumento del receptor soluble
Liberacin de citocinas de la clula T, disminucin de la expresin
de MHC, induccin de energa
Maduracin de clulas Treg, funcin efectora?
Activacin de la clula dendrtica, disminucin de la liberacin
de citocinas
MMP de fibroblastos, disminucin de la liberacin de colgeno,
sin efecto sobre TIMP
Aumento del cambio de isotipo de las clulas B
Liberacin de las citocinas y ROI de monocitos, apoptosis
de monocitos
Regulacin del crecimiento autocrino de los queratinocitos
Clulas Th1, clulas

Monocitos, clulas T
Aumento de la respuesta de fase aguda

Apoptosis tumoral, liberacin de citocinas Th1 por PBMC
IL-22
IL-24
*Otros miembros son IL-26, IL-28 e IL-28A. Muchas de las funciones de la superfamilia de IL-10 se conocen mal, pero probablemente van ms all del sistema inmunitario.
iNOS: sintetasa inducible del xido ntrico; MMP: metaloproteinasa de matriz; NK: natural killer; PBMC: clulas mononucleares de sangre perifrica; ROI: intermedios del oxgeno reactivo; TIMP: inhibidor tisular de MMP.
TABLA 25-5
CITOCINAS* DE LA SUPERFAMILIA DE IL-6
Citocina
Tamao
Receptores
IL-6
21-28 kD
IL-6R** gp130
Monocitos, fibroblastos,
clulas T y B
Oncostatina M
28 kD
OMR gp130
Monocitos, clulas T activadas
Factor
inhibidor
de la
leucemia
(factor LIF)
58 kD
LIFR gp130
Fibroblastos, monocitos,
linfocitos, clulas mesangiales,
clulas lisas, clulas epiteliales,
mastocitos
Proliferacin de clulas B, produccin de Ig

Hemopoyesis, trombopoyesis
Proliferacin de clulas T, diferenciacin, citotoxicidad
Respuesta de fase aguda heptica
Eje hipotlamo/hipfisis/suprarrenal
Efectos variables sobre la liberacin de citocinas por
los monocitos
Diferenciacin megacarioctica
Liberacin de citocinas y TIMP por fibroblastos,
aumento de los reactantes de fase aguda, aumento
de los inhibidores de las proteasas de los fibroblastos
Disminucin de la liberacin del TNF de los monocitos,
disminucin de la funcin efectora de IL-1, aumento
del eje hipotlamo-hipofisario, liberacin
de corticoesteroides
Efecto modulador sobre los osteoblastos?
Efectos proinflamatorios en algunos modelos?
Aumento de los reactantes de fase aguda
Hemopoyesis, trombopoyesis
Papel en el desarrollo neural, funcin efectora neural,
implantacin
Metabolismo seo, regulacin de la matriz extracelular
Expresin de molcula de adhesin leucocitaria
Preparacin eosinoflica
Efectos mixtos proinflamatorios frente
a antiinflamatorios en modelos
*Otros miembros de importancia potencial incluyen IL-11, cardiotrofina 1 y factor neutrfico ciliar. Hay que notar los efectos de solapamiento dentro de la familia.
**La forma soluble o de membrana puede dimerizar gp130 para facilitar la sealizacin que, a su vez, promueve la transduccin de seal.
LIFR: receptor del factor inhibidor de la leucemia; OMR: receptor de oncostatina M.
activacin de la clula testigo o espectadora mediada por

citocinas, independiente de antgeno, confiere esta capacidad sobre las clulas T CD4+ de memoria humanas26.
Los estudios que usan clulas T sinoviales de tejidos de AR y
de artritis psorisica (PsA) muestran que la exposicin de
los linfocitos T de memoria a combinaciones sinrgicas
de citocinas son muy potentes a este respecto, especialmente IL-15, TNF- e IL-627, 28. Las actividades de las citocinas ac-
tan tambin directamente sobre los macrfagos para que

se muestren sinrgicos con el contacto de la clula T. El
IFN- y la IL-18, por ejemplo, son muy potentes a este respecto, actuando a travs de un aumento de la expresin de
las molculas de adhesin.
Los linfocitos T CD4+ de memoria activados favorecen la
liberacin de citocinas de los macrfagos a travs de diversos ligandos de membrana, incluyendo LFA-1/ICAM-1,
TABLA 25-6
Citocina
391
FACTORES DE CRECIMIENTO IMPORTANTES EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
Receptores
Type I TGFR
TFG*
Isoformas 1-3** Type 0II TGFR
Others
Familia BMP
(BMP2-15)
BMPRI
BMPRII
PDGF
PDGFR
PDGFR
Familia FGF
FGFR (varios)
FGF bsico
FGF cido
Origen celular
Amplio (incluye fibroblastos,

monocitos, clulas T, plaquetas)
Reparacin de heridas, mantenimiento de la matriz y fibrosis

Activacin inicial y posterior supresin de las respuestas
inflamatorias
Proliferacin de las clulas T y NK y disminucin de la funcin
efectora
Quimioatcticos leucocitarios de la fase inicial, aumento
de la expresin de gelatinasa y de integrina
Activacin precoz de los macrfagos y posterior supresin,
reduccin de la expresin de iNOS
Regulacin de la quimiotaxis crtica, mitosis y de los procesos
de diferenciacin durante la condrognesis y la osteognesis,
y la morfognesis tisular (p. ej., corazn, piel, ojo)
Factor de crecimiento local paracrino o autocrino para distintas
estirpes
Cicatrizacin de heridas
Variado (p. ej., tejidos epiteliales

y mesenquimales embrionarios)
Estirpes celulares derivadas del hueso
Plaquetas, macrfagos, clulas
endoteliales, fibroblastos, clulas
de la gla, astrocitos, mioblastos,
clulas musculares lisas
Amplia distribucin
Crecimiento y diferenciacin mesenquimatosa, epitelial

y de las clulas neuroectodrmicas
*Miembros de la superfamilia de TGF incluyen las protenas morfognicas del hueso (BMP), el factor de crecimiento y diferenciacin, la inhibina A, inhibina B, la sustancia
inhibidora mulleriana, el factor neurotrfico derivado de la gla y la citocina inhibidora de macrfagos.
**Se une al pptido asociado a la latencia (LAP) para formar un pequeo complejo de latencia, y a la protena de unin a TGF (LTBP) para formar un gran complejo de latencia; activado por vas proteolticas y no proteolticas.
BMP: protena morfognica del hueso; FGF: factor de crecimiento de fibroblastos; iNOS: sintetasa inducible del xido ntrico; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TFG: factor transformador del crecimiento.
TABLA 25-7
DISTINTAS CITOCINAS CON PAPEL POTENCIAL EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
Citocina
Tamao
Receptores
Origen celular
Principales funciones
MIF
12 kD
No est claro
Macrfagos, clulas T activadas,

fibroblastos (sinoviocitos)
HMGB1
30 kD
RAGE, dsDNA,
otros?
Expresin amplia
Clulas necrticas
Macrfagos
Pituicitos
GM-CSF
14-35 kD
GM-CSFR
GM-CSFR
Clulas T, macrfagos, clulas

endoteliales, fibroblastos
G-CSF
19kD
G-CSFR
M-CSF
28-44 kD
M-CSFR
Interfern/es
de tipo 1
Familia
de IFN/
IFNR
Monocitos, PMN, clulas

endoteliales, fibroblastos, varias
clulas tumorales, clulas
estromales
Monocitos, fibroblatos, clulas
endoteliales
Amplia distribucin
Liberacin de citocinas macrofgicas, fagocitosis,

liberacin de NO, activacin de clulas T, DTH
Proliferacin de fibroblastos, expresin de COX,
expresin de PLA2
Actividad intrnseca de la oxidorreductasa (citozima)
Factor de transcripcin de unin al DNA
Inflamacin inducida por la necrosis
Activacin macrofgica (citocina proinflamatoria retrasada)
Quimiotaxis del msculo liso
Altera la funcin de la barrera epitelial
Bactericida (directo)
Maduracin de granulocitos y monocitos, efectos
hemopoyticos
Liberacin de PG leucocitaria, maduracin de DC
Recambio del surfactante pulmonar
Maduracin granuloctica, favorece la funcin de los PMN
Activacin monocitaria, maduracin

Respuesta antiviral
Efectos moduladores inmunitarios moduladores amplios
(favorece la expresin de MHC)
Activacin macrofgica, activacin linfocitaria
y supervivencia
Antiproliferativo, alteracin del citoesqueleto, aumenta la
diferenciacin
COX: ciclooxigenasa; DC: clula dendrtica; DTH: hipersensibilidad retardada; G-CSF: factor estimulante de colonias granulocticas; GM-CSF: factor estimulante de colonias
granuloctico-macrofgicas; HMBG: protena cromosmica de grupo de caja de alta motilidad; IFN: interfern; M-CSF: factor estimulante de colonias de macrfagos; MIF: factor inhibidor de la migracin de macrfagos; NO: xido ntrico; PG: prostaglandinas; PLA: fosfolipasa A; PMN: polimorfonucleares; RAGE: receptor para los productos finales
de glucacin avanzados.
CD69, y CD40/CD15427,29. Tras el contacto con las clulas T,

los macrfagos liberan concentraciones elevadas de TNF-
y de IL-1, pero no de IL-10, y muestran unos niveles reduci-
dos de IL-1-Ra. Es importante destacar que las clulas T colaboradoras de tipo 1 (Th1) promueven una liberacin de
citocinas proinflamatorias relativamente mayor que las
392
McINNES
Citocinas
clulas Th2 tras el cocultivo. Esto sugiere que su fenotipo

funcional va ms all de la secrecin de citocinas para incluir un cmulo diferencial de receptores de membrana30.
Esto se refleja adems en las distinciones fenotpicas relativas entre las clulas Th1 (CD40L, CCR5, IL-18Ra) y Th2
(ST2, CXCR3). Las vas de sealizacin iniciadas en monocitos tras las interacciones con la membrana de la clula T
son distintas de las activadas por agentes inductores de citocinas convencionales. As, se observa una distinta utilizacin
de la va del fosfatidilinositol 3-quinasa, NF-B y la proteinquinasa activada por mitgeno p38 (MAPK)31. De forma parecida, se producen unas seales macrofgicas discretas tras
al contacto con las clulas T activadas por citocinas (que se
parecen a las clulas T sinoviales), en comparacin con las
clulas T activadas por TCR32. Estas distinciones ofrecen un
potencial teraputico al neutralizar las vas dirigidas por clulas T activadas por citocinas, dejando relativamente intactas las respuestas conducidas por antgenos. Por ltimo, el
estado de activacin de los linfocitos T de memoria necesario para que las interacciones previamente discutidas tengan lugar siguen siendo controvertidas. Los subgrupos de
clulas T purificados activan a los fibroblastos sinoviales
para liberar IL-6, IL-8, metaloproteinasa 3 (MMP3) y prostanoides, en sinergia con IL-1733.
IL-12, IL-23
Quimiocinas
(ECM)
DC
?
IL-17
IL-22
IFN-
Contacto celular
Macrfago
TLR
Peptidoglucanos
Lipopolisacridos
Protenas del shock
por calor
Actividades agonistas/antagonistas
de las citocinas en la inflamacin crnica
Existen complejas interacciones reguladoras para suprimir
las respuestas inflamatorias en marcha. Esto se logra con
frecuencia a travs de la secrecin paralela de citocinas antagonistas y receptores solubles para regular las vas efectoras de citocinas. As, las respuestas T1 se suprimen en parte
por las citocinas del tipo T2 (p. ej., IL-4 o IL-10) y, en consecuencia, se producen respuestas exageradas de Th1 en los
modelos en los que la respuesta Th2 es deficiente20. Bucles
reguladores similares actan para otros leucocitos, ejemplificados por los efectos yin-yang del TNF- y de la
IL-10 en la liberacin de citocinas y en la funcin efectora
de macrfagos34.
Fibroblasto
TNF-
IL-1
IL-15
IL-18
IL-6
RANKL
Quimiocinas
Clula T1
Es probable que las clulas T puedan ser activadas por las

interacciones con distintas molculas, incluyendo los componentes de la matriz extracelular y, potencialmente, los
autoantgenos. No obstante, est claro que las citocinas pueden favorecer la cronicidad mediante la activacin de las
clulas T, para favorecer la inflamacin independientemente del reconocimiento local del autoantgeno, y que esto tiene un enorme potencial teraputico (vase Fig. 25-3).
IL-10
IL-1Ra
IL-18BP
sIL-1R
sTNFR
TGF-
Neutrfilo
Clula
tisular
Matriz
extracelular
I
N
F
L
A
M
A
C
I
N
C
R
N
I
C
A
FcR
Clula B
Inmunocomplejos
Reactantes de fase aguda
FIGURA 25-3
Las citocinas regulan las complejas vas celulares en la inflamacin crnica. Las citocinas
regulan las interacciones entre las clulas T1 y las clulas presentadoras de antgenos (clulas dendrticas) y, por tanto,
favorecen el contacto entre una clula y otra, y las interacciones solubles entre las clulas T, los macrfagos, los neutrfilos, las clulas endoteliales, los fibroblastos, las clulas B y las clulas tisulares diana (p. ej., clulas mesangiales,
clulas epiteliales tubulares renales, queratinocitos). Ntese que las clulas tisulares pueden contribuir de forma sustancial a la disfuncin orgnica mediante la liberacin de mediadores inflamatorios. Son crticas en estas vas las combinaciones sinrgicas de citocinas que operan como casetes (equipos sinrgicos) o junto con las interacciones dependientes del contacto de una clula con otra. Estas ltimas estn mediadas a travs de la expresin de citocinas de
membrana o a travs de los receptores de la superficie celular, incluyendo las molculas de adhesin integrinas y la
superfamilia de inmunoglobulinas y los miembros de las superfamilias del receptor de la IL-1R y del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF-R). La cronicidad se mantiene sobre la base del exceso de produccin de molculas
proinflamatorias relativa a la presencia de mediadores antiinflamatorios. Las citocinas solubles regulan tambin la activacin de leucocitos efectores adicionales (vanse Tablas 25-1 a 25-7), incluyendo mastocitos y eosinfilos, que no se
muestran aqu porque pueden no ser caractersticos del tipo de respuesta de linfocitos T colaboradores 1 (Th1) que
se describe. No obstante, pueden ser importantes en la artritis.
Las actividades de las citocinas inhibitorias suelen definirse con respecto a una citocina proinflamatoria, y en otros
contextos pueden tener una funcin muy distinta, lo cual
hace que sea difcil la prediccin de su contribucin neta en
la respuesta inflamatoria. As, la IL-10 se opone a muchos
de los efectos proinflamatorios del TNF- y de la IL-1 (p.
ej., reduce la expresin de molculas de adhesin, la expresin de MHC y la liberacin de MMP) pero induce potencialmente la activacin de las clulas B y la secrecin de
inmunoglobulinas34. De forma similar, el TNF-, que normalmente se considera como una molcula proinflamatoria, puede desempear un importante papel en la regulacin de la funcin de las clulas T, porque las que proceden
de los lugares de inflamacin crnica muestran una capacidad suprimida a producir seales a travs de su TCR, que se
recupera con la neutralizacin del TNF-35. Esta regulacin
se ve complicada a su vez por la relacin cuantitativa precisa
entre la citocina y su receptor soluble, como de TNF y
sTNFR o de IL-10 y sIL-10R, dentro del ambiente local. Equivalente a este proceso, se ha observado que la administracin de citocinas antiinflamatorias, como IL-4, IL-10 e IL-11,
en general, consigue unos resultados desalentadores en el
contexto de las enfermedades inflamatorias clnicas. Una
importante consecuencia de esto es la potencial necesidad
de combinaciones de citocinas para suprimir de forma ptima la inflamacin (p. ej., combinaciones que incluyan IL-4,
IL-10 e IL-11). Otro antagonismo funcional est ejemplificado por las actividades antagonistas de IL-1 e IL-1Ra, y de IL18 y de la protena que une IL-18 en la regulacin de la activacin macrfaga.
Recientemente, se ha observado el papel que desempean las citocinas en la regulacin de interacciones anlogas entre leucocitos. As aunque las vas antiinflamatorias
son escasamente inducidas tras el contacto celular, las clulas T activadas por citocinas pueden inducir la liberacin de
Il-10 por los monocitos32. Por ejemplo, la liberacin de IL10 por la membrana sinovial de AR, que es parcialmente
dependiente de la clula T, sufrir una retroalimentacin
para regular la liberacin de TNF-. La produccin de citocinas por estirpes celulares adyacentes en la lesin inflamatoria tambin puede ser supresora. El INF- reduce la liberacin por macrfagos de TNF- y de IL-1, inducida por
clulas T, activadas por mitgeno, mientras que aumenta la
liberacin de IL-Ra36. Esto proporciona un mecanismo en el
que los interferones de tipo I podran modificar la produccin de citocinas proinflamatorias. La regulacin se extiende ms all de las actividades convencionales de las citocinas. Las prostaglandinas y las molculas de lipoprotenas,
especialmente las lipoprotenas de alta densidad (HDL),
pueden suprimir las interacciones de las clulas T con los
macrfagos mediadas por citocinas37.
DMARD convencionales
Los frmacos antirreumticos modificadores de enfermedad (DMARD) convencionales pueden actuar tambin a
travs de la modulacin de la produccin de citocinas. El
metotrexato modula la liberacin de varias citocinas in vitro,
en parte a travs de la va adenosina-monofosfato de adenosina cclico (cAMP)38. A77 11726, el metabolito activo del
inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa leflunomida, reduce el TNF-, la IL-1, IL-6 y MMP-1, pero no reduce
la liberacin de IL-1Ra por los monocitos tras el contacto
393
con la clula T activada por el mitgeno39,40. La leflunomida puede mediar en estas actividades a travs de la modulacin de la fosforilacin y degradacin del inhibidor del
NF-B (IB) y activacin por la proteincinasa de AP-1 y de
c-Jun N-terminal41. Por ltimo, la sulfasalazina es un inhibidor de NF-B inducido por citocinas proinflamatorias.
Interacciones celulares a travs de distintos tejidos
Las citocinas favorecen las interacciones celulares anlogas a
travs de distintos tejidos. En contraste con las interacciones
clula T-macrfago y clula T-DC, en las que las molculas de
adhesin y las vas coestimuladoras suelen estar implicadas,
la comunicacin entre clulas a travs de sus membranas celulares, distinta de las interacciones entre leucocitos, estn
mediadas con frecuencia a travs de la expresin de citocinas de membrana (v. Fig. 25-3). As la activacin de los fibroblastos mediada por el contacto con la clula T acta a
travs del TNF- y el IFN- de membrana para aumentar la
liberacin de citocinas y MMP de los fibroblastos (pero no
los inhibidores tisulares de las metaloproteasas [TIMP]), lo
cual favorece la destruccin tisular29. El origen y el estado
de activacin de los fibroblastos es vital; los sinoviocitos tipo
fibroblasto, pero no los fibroblastos cutneos, son potencialmente activados por esta va. Otros estudios han mostrado la activacin mediada por el contacto con las clulas T
de los neutrfilos, los queratinocitos, las clulas mesangiales
(a travs de la combinacin de la citocina de membrana y
de la expresin de CD40L), las plaquetas y las clulas epiteliales del tbulo renal. Adems, los macrfagos activados
por citocinas (a travs del IFN- y de sCD40L) pueden interaccionar a travs del contacto celular con las clulas mesangiales para activar las molculas de adhesin y la liberacin
de quimiocinas por estas ltimas. Por tanto, el contacto clula-clula entre las clulas del sistema inmunitario y otros
puede, probablemente, representar un mecanismo ubicuo
por el cual la perpetuacin de la inflamacin crnica est
potencialmente influida por la produccin local de citocinas.
Clulas B y liberacin de citocinas
en la inflamacin crnica
Las citocinas son crticas para la maduracin de las clulas B,
su proliferacin, activacin, cambio de isotipo y supervivencia (vase Captulo 10). La activacin de las clulas B mediada por citocinas es, por tanto, importante en la generacin
del complejo inmune, la presentacin antignica por la clula B, las interacciones de la clula B con la clula T y la formacin del centro germinal. Las clulas B, a su vez, se han
considerado importantes inductoras de la liberacin de citocinas derivadas de los macrfagos. Este proceso puede producirse fundamentalmente a travs de la formacin del complejo inmune42 o a travs de la regulacin de la activacin de
las clulas T (con ayuda de las clulas B). Por tanto, los bucles
de retroalimentacin reguladora, complejos que afectan a la
expresin de citocinas y clulas B, probablemente sean importantes en varias enfermedades reumticas en las que las
clulas B son de una gran importancia fisiopatolgica.
Estirpes celulares innatas en la inflamacin crnica
Potencialmente, las citocinas activan a las clulas de la respuesta innata que contribuyen a la lesin inflamatoria crni-
394
McINNES
Citocinas
ca de distintas patologas reumticas. Las Tablas 25-1 a 25-7

documentan importantes ejemplos en los que neutrfilos,
clulas NK, eosinfilos y mastocitos pueden ser reclutados y
activados por la presencia de las combinaciones apropiadas
de citocinas.
Factores de crecimiento en la inflamacin crnica
Muchos datos documentan la importancia de las familias de
los factores de crecimiento en la inflamacin crnica. Los
miembros de la superfamilia WD TGF, incluyendo las isoformas de TGF y los miembros de la familia de la protena
morfognica del hueso (BMP), merecen una referencia
particular. El TGF est implicado de forma crtica en los
procesos de proliferacin celular, diferenciacin, inflamacin y cicatrizacin de heridas43. Las BMP, adems de la regulacin de las respuestas inflamatorias, son de importancia
fundamental en la determinacin del desarrollo del cartlago y del hueso y en su remodelacin44. De esta forma, cada
vez tienen un mayor inters en la patognesis de varias enfermedades reumticas.
Efectos de las citocinas diferentes
a la regulacin inmune
Una caracterstica destacada del campo de las citocinas se
refiere a la amplia pleiotropa funcional ejemplificada en
los efectos de las citocinas en los procesos fisiolgicos y
adaptativos normales. Las actividades de las citocinas se encuentran en el msculo, el tejido adiposo, el sistema nervioso central (SNC), el hgado y, adems, en la mediacin
de las vas metablicas y de regulacin normales y en la modulacin impuesta por las patologas de los tejidos. Se
encuentran ejemplos en la liberacin de adipocinas que regulan las vas metablicas adiposas, pero tambin en la liberacin de citocinas convencionales por las almohadillas grasas en la sinovitis inflamatoria.
Resumen
Las citocinas representan una familia diversa de glucoprotenas activas a lo largo de su amplio espectro de tejidos. Sus funciones pleiotrpicas y su propensin a las interacciones sinrgicas y la redundancia funcional hacen de ellas dianas
teraputicas intrigantes. Hasta la fecha, dianas nicas de citocinas se han probado tiles en varias enfermedades reumticas. Un mayor conocimiento de las interacciones biolgicas y funcionales en esta familia en expansin de molculas
bioactivas procurar informacin, tanto para la resolucin de
la patogenia como para la generacin de nuevas opciones
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26
Apoptosis
KEITH B. ELKON
Historia y conceptos
APOPTOSIS
Las ilustraciones de clulas experimentando apoptosis se hicieron tan pronto como se usaron tinciones para examinar
el aspecto de las clulas de los distintos tejidos. Los dibujos
de los folculos ovricos experimentando la muerte celular
que se hicieron hace ms de 100 aos muestran encogimiento de la clula y una condensacin nuclear. Las posteriores descripciones de picnosis, marginacin de la cromatina, y otros trminos utilizados para describir el aspecto
de las partculas subcelulares durante la muerte celular, incluan muchas caractersticas que ahora se reconocen como
apoptosis. La historia de este tema se revisa en otra parte1.
La comprensin moderna de la apoptosis empez con las
descripciones de microscopa electrnica de los cambios morfolgicos caracterizados por encogimiento de los hepatocitos
(es decir, necrosis por encogimiento) tras una lesin txica o
isqumica en el hgado. El trmino apoptosis fue acuado por
Kerr, Wyllie y Currie en 1972 para describir la forma de muerte que era consistente con un fenmeno activo y controlado
de forma inherente caracterizado por encogimiento celular,
condensacin nuclear y formacin de vacuolas (burbujas)
celulares (Fig. 26-1). Este trmino se aplica tambin al concepto de muerte celular que es similar a las hojas que caen
de los rboles (apo significa desde y ptosis una cada en
griego), implicando un mecanismo de eliminacin celular,
que es complementario a la mitosis regulada2.
Los posteriores avances en apoptosis corrieron paralelos
a los avances en biologa molecular, gentica y bioqumica.
La deteccin de un marcador nucleosmico3 fue de gran
importancia, porque defini un hecho bioqumico (la escisin nucleosmica) y proporcion una prueba electrofortica sencilla para la deteccin de la muerte celular
apopttica que sigue siendo un estndar en este campo
(vase Deteccin de la apoptosis ms adelante en este
mismo captulo). Otro avance significativo fue el descubrimiento, en la dcada de 1980, de que la muerte de clulas
durante el desarrollo del nematodo Caenorhabditis elegans
estaba bajo un estricto control gentico. Es importante destacar que la muerte de estas clulas poda ser alterada por
la mutacin de un pequeo nmero de genes denominados genes de muerte celular anormal (ced)4. Horvitz y sus
colaboradores determinaron que dos genes ced, ced3 y ced4,
codificaban efectores de la muerte celular, mientras que
ced9 era un gen antiapopttico. La mayor parte de los restantes genes ced eran responsables de que fueran fagocitados y eliminados los restos celulares. Este modelo simple,
en el que CED-3 es la principal proteasa de muerte activada por CED-4 e inhibida por CED-9, ha servido de paradigma para la definicin de las vas de apoptosis en las clulas
396
de los mamferos (vase Fig. 26-2). En 2002, Robert Horvitz

fue galardonado con el Premio Nobel por los descubrimientos relativos a la regulacin gentica de la muerte
celular programada (http://www.nobel.se/medicine/laureates/2002/index.html).
Las clulas de los mamferos son ms complejas y, como se
discutir de forma detallada, tienen mltiples vas definidas
que siguen el modelo bsico de C. elegans. Las molculas de
estas vas, los efectores corriente abajo de la apoptosis, las caspasas (proteasas de cistena aspartato), y las protenas implicadas en la eliminacin de clulas apoptticas tambin se
discutirn de forma detallada. La regulacin de la muerte celular es de gran importancia en distintas enfermedades, incluyendo neoplasias malignas, enfermedades autoinmunes, y trastornos degenerativos5,6. La importancia de la apoptosis en las
enfermedades reumticas se resume al final del captulo.
MUERTE CELULAR PROGRAMADA
Mientras que la apoptosis originalmente se refera a la

aparicin de clulas que estaban muriendo en determinados contextos, como se explic previamente, los conceptos
de atrofia, involucin o regresin celular o tisular, y degeneracin tambin se han conocido durante cientos de aos.
No obstante, los dos fenmenos no se han asociado hasta
hace relativamente poco. Quiz las descripciones ms precisas de las clulas que moran de una forma ordenada y
aparentemente programada se han documentado en la biologa del desarrollo. Ejemplos de ello incluyen la involucin
de las clulas entre los dedos, la metamorfosis de las larvas de los insectos, y la muerte de clulas especficas durante el desarrollo de C. elegans.
NECROSIS
La necrosis se distingue de la apoptosis fundamentalmente

por su aspecto morfolgico7. Las clulas necrticas estn
hinchadas, y la microscopa electrnica muestra una fragmentacin desordenada de la cromatina y un importante
dao mitocondrial (vase Fig. 26-1). La membrana celular
pierde su integridad y se vuelve permeable a los colorantes
vitales como el azul de tripn o el yoduro de propidio (vase Fig. 26-5). La distincin entre apoptosis y necrosis sigue
siendo importante desde distintas perspectivas. En contraposicin con los programas genticos y bioqumicos que regulan la apoptosis, las clulas necrticas son el resultado de
la muerte por accidente por una lesin trmica, o farmacolgica, infeccin o infarto de un rgano. Debido a la
liberacin incontrolada de los contenidos lisosomales y granulares, las clulas necrticas inducen una respuesta inmune proinflamatoria, mientras que las clulas apoptticas
suelen provocar una respuesta antiinflamatoria.
397
FIGURA 26-1
Morfologa de la apoptosis por microscopa electrnica. A, Clula T citotxica (parte inferior
izquierda) conjugada con su diana, P815 (un mastocito murino), antes del inicio de la muerte celular. B, Induccin de
cambios apoptticos en P815. Ntese la reduccin del tamao de la clula diana, la condensacin nuclear y las vacuolas con una preservacin relativa de las organelas. C, Lisis osmtica y necrosis en P815 inducida por anticuerpo y complemento. Ntese el aumento del tamao del ncleo y la aparente fragamentacin al azar de la cromatina. Las organelas estn muy alteradas. C: cromatina densa; M: mitocondria; P: poro nuclear; V: vacuolas. (Adaptado de Russell JH,
Masakowski V, Rucinsky T, et al Mechanisms of immune lysis III. Characterization of the nature and kinetics of the cytotoxic T lymphocyte induced nuclear lesion in the target. J Immunol 128:2087, 1982 con autorizacin.)
C. elegans
Mamfero
Egl-1
? Bax
CED-9
Bcl-2
CED-4
Apaf-1
CED-3
Caspasa 9
Regulacin
Ejecucin
Ingerir
CED-2
crkII
CED-12
ELMO
CED-5
DOCK 180
CED-10
Rac
CED-1
CD91
CED-6
GULP
CED-7
ABC-1
FIGURA 26-2
Paradigma de apoptosis de Caenorhabditis elegans. Se
muestran los genes implicados en la regulacin, ejecucin y eliminacin
de las clulas apoptticas durante el desarrollo de C. elegans y sus homlogos en mamferos. En esta figura slo se indican los homlogos ms estrechamente relacionados, pero, como se describe en el texto y se muestra en
las Figuras 27-3 y 27-4, la complejidad de las clulas de los mamferos es
mucho mayor. Ntese en que al menos la mitad de las protenas CED estn
implicadas en el fenmeno de ingerir y liminar los restos apoptticos. Hay
dos vas distintas pero parcialmente solapadas de ingerir en C. elegans:
CED-2, 12, 5 y 10, que muy probablemente regulan los cambios en el citoesqueleto, y CED-1 y 6, que pueden estar implicadas en el reconocimiento
(CED-1) y seal de transduccin corriente arriba (CED-6). CED-7 es
homlogo al transportador de casete y en la transduccin de seal que se
une al ATP-1 (ABC-1) de los mamferos, pero no est claro en la actualidad
qu transporta durante la apoptosis y con qu otras protenas interacciona.
Los smbolos grises representan las protenas inhibidoras.
Los mismos inductores (p. ej., isquemia, perxido de hidrgeno) pueden producir apoptosis o necrosis, dependiendo de la gravedad de la lesin y de la rapidez de la muerte celular. El destino de la clula viene determinado en parte
por las reservas de energa de la clula como adenosn tri-
fosfato (ATP)8. Algunos inductores pueden producir inicialmente apoptosis seguida por necrosis (necrosis postapopttica). Esto es probable que se produzca cuando tardan en eliminarse las clulas apoptticas.
Bioqumica de la apoptosis
En la Figura 26-3 se muestra un diagrama esquemtico del
programa de la muerte celular. Un breve esbozo de cada
componente funcional principal dentro del programa, desde las seales de muerte a la eliminacin de las clulas
apoptticas, se discute aqu, pero la limitacin de espacio
impide un anlisis detallado de las capas de regulacin de
cada paso de la va. Por ejemplo, las modificaciones de las
protenas postraduccin, como la fosforilacin, la nitrosilacin y la oxidacin proporcionan complejidades aadidas
que estn siendo estudiadas en profundidad, y una serie de
revisiones en los volmenes del 24 y el 27 de noviembre de
2003 de la revista Oncogene ofrecen una revisin ms detallada de las relaciones de estructura y de funcin y del amplio
papel de estas vas en los sistemas biolgicos.
Las protenas especializadas implicadas en la apoptosis y
en su regulacin contienen distintos mdulos o dominios implicados predominantemente en la facilitacin de las interacciones entre protenas (Tabla 26-1). Estos dominios se
pueden encontrar en receptores, adaptadores, efectores o inhibidores. Adems, como se discutir, estos dominios aparecen en protenas implicadas en la apoptosis, as como en la
inflamacin. Se ha sugerido que el dominio de muerte (DD),
el dominio efector de muerte (DED), el dominio de reclutamiento de caspasas (CARD) y el dominio de pirina evolucionaron del pliegue del dominio DD prototpico, correspondiente a un haz de seis hlices antiparalelas9. En general, los
dominios parecidos se unen para facilitar las interacciones
homotpicas que llevan a la oligomerizacin de la misma protena o a la unin a distintas protenas en una va de sealizacin. Estos cambios suelen llevar a alteraciones confor-
398
ELKON
Apoptosis
Induccin
Homeostasis inmunitaria
Privilegio inmunitario
Lesin genotxica
Frmacos, prdida de factor
de crecimiento
Receptores de muerte
Estrs mitocondrial
Fas
Bax
TNFR
Poro
Bak
DD
Bip
Cyt c
FADD
TRADD
Procesamiento y plegamiento
anormal de las protenas,
glucosilacin
Aumento de Ca++
Estrs ER
TRAF
RIP
PERK
IRE
Bid
DED
Caspasa 9
Caspasa 12, (7)
TRAF
NFB
Apoptosoma
Supervivencia
Caspasa 8, 10
Ejecucin
Atenuacin de la
sntesis de protenas
JNK,
ATF6
Caspasa 3, (6)
Disolucin
CAD, cino, AIF, DNasa II
PS
Unin potencial de
glucoprotena B2
Anexina V
Factores de coagulacin
Escisin de protenas
estructurales (fodrina,
lminas) y funcionales
(DNA-PK, etc.)
Escisin de la cromatina
nucleosomas
FIGURA 26-3
Vas apoptticas en mamferos. La muerte celular puede iniciarse por mltiples vas, incluyendo
la va extrnseca inducida por el ligando (panel de la izquierda), una va intrnseca mediada por la mitocondria (panel
central) y una va intrnseca mediada a travs del retculo endoplsmico (ER) (panel de la derecha). Se muestran ejemplos de estmulos que pueden inducir cada una de estas vas y se discuten con ms detalle en el texto. Ntese que estas
vas difieren en las caspasas activadas corriente arriba, pero convergen para escindir las caspasas efectoras, como la
caspasa 3, durante la ejecucin de la apoptosis. El receptor del factor de necrosis tumoral (TNF-R) y otros receptores
de muerte pueden sealizar tambin la supervivencia celular mediante la activacin del factor nuclear kappa B
(NFB). Durante el estrs del ER, las protenas que no estn plegadas liberan la protena chaperona del ER, Bip, de la
unin a las protenas sensoras del estrs, como IRE, PERK y ATF6. PERK disminuye la sntesis de protenas, mientras
que ATF6 y JNK son factores de transcripcin que suprarregulan la expresin de protenas proapoptticas como
CHOP (GADD 153) y caspasas.
Las alteraciones que se producen durante la disolucin de la clula son demasiado numerosas para mencionarlas,
pero algunas se resaltan por su potencial relevancia en la autoinmunidad (vase texto). La exposicin de fosfatidilserina
(PS) en la superficie celular (parte inferior del panel izquierdo) proporciona un mtodo sencillo para la deteccin de las clulas apoptticas mediante la unin de la anexina V, y puede ser importante para la generacin de autoanticuerpos antifosfolpido y trastornos de la coagulacin in vivo. Los productos de escisin de la cromatina (parte inferior del panel central)
as como protenas, como las lminas y la DNA-PK, pueden ser antignicos. AIF: factor de induccin de la apoptosis; CAD:
DNasa activada por caspasa; Cyt C: citocromo c; DD: dominio de muerte; DED: dominio efector de muerte.
macionales, lo que produce un posterior reclutamiento de

protenas. Otros dominios como el lugar de unin del nucletido (NBS) especifican la unin de nucletidos.
Ligandos, receptores y seales de muerte

La muerte de la clula puede ser consecuencia de un estrs
intracelular que active un programa intrnseco de muerte,
o puede estar forzada en la clula por la interaccin del li gando de muerte con un receptor de muerte (vase Fig. 26-3).
Los receptores de muerte (DR) pertenecen a la superfamilia de protenas del receptor del factor de necrosis tumoral
(TNF-R), que tiene alrededor de 25 miembros10,11. Esta fa-
milia de receptores es responsable de distintas respuestas

biolgicas como inflamacin, proliferacin, actividad antivrica y muerte celular. Los receptores en la familia de TNF incluyen al menos seis receptores capaces de transmitir la
apoptosis (vase ms adelante), adems de receptores como
CD40, CD30, BlyS/BAFF/TALL y TACI10 que desencadenan supervivencia, proliferacin o ambas, en parte a travs
de la activacin del factor nuclear kappa B (NFB). Aunque
la mayora de los receptores de la familia de TNF-R ejercen
sus efectos fundamentalmente en el sistema inmune, algunos miembros (p. ej., el receptor del factor de crecimiento
del nervio p75 [NGF-R], TNF-RI y TNF-RII) parecen tener
importantes funciones en el sistema nervioso y en otros
rganos. Algunas protenas de tipo TNF-R, como PV-T2,
TABLA 26-1 COMPONENTES MODULARES

DE PROTENAS IMPLICADAS EN LA APOPTOSIS
Y EN LA INFLAMACIN
Mdulo
Componente de
Funcin
DD
Receptores de muerte, adaptadores,

cinasas
Adaptadores, caspasas
Caspasas, adaptadores, NOD
Familia Bcl-2
Familia pirina
Familia pirina, NOD
Familia pirina, NOD
P-P I
DED
CARD
BH (1-4)
Pyrin
LRR
NBS/NOD
P-P I
P-P I
P-P I
P-P I
P-P I
Unin de
nucletidos,
oligomerizacin
BH: homologa Bcl-2; CARD: dominio de reclutamiento de caspasa; DD: dominio

de muerte; DED: dominio efector de muerte; LRR: repeticiones ricas en leucina;
NBS: sitio de unin del nucletido; NOD: dominio de oligomerizacin del nucletido;
P-P I: interaccin protena-protena. Vanse referencias bibliogrficas 145 y 150 para
una mayor discusin.
PV-A53R y CAR1, estn codificadas por virus y pueden contribuir a su virulencia10.

RECEPTORES DE MUERTE
Los DR identificados, incluyendo Fas, TNF-RI, DR-3

(TRAMP/wsl/APO-3), DR-4 (TRAIL-R1), DR-5 (TRAILR2) y DR-6, comparten homologa en sus dominios intracelulares mediante una regin de 70 aminocidos denominada dominio de muerte (DD)12. Se han identificado tres
receptores seuelo, dos (DcR1 y DcR2) que se unen e inhiben su ligando, TRAIL, y uno (DcR3) que se une al Fas ligando. Estos receptores seuelo probablemente modulan
la funcin citotxica de los ligandos, pero sus contextos biolgicos an no estn bien definidos. Las formas de splicing
alternativo y el desprendimiento (shedding) de los receptores y de los ligandos tambin inframodulan su funcin.
Los miembros de la familia del TNF-R se caracterizan por
dos a seis dominios ricos en cistena (CRD) en sus regiones
extracelulares10. La estructura de cocristal de TNF-RI y la linfotoxina indica que los CRD se proyectan desde la superficie celular de forma lineal, haciendo distintos contactos
con ligandos en las interfases de las subunidades. El primer
CRD tambin puede ser responsable del preensamblaje del
receptor como trmeros que sufren alteraciones conformacionales posteriores tras la unin del ligando.
La estructura tridimensional de DD se ha resuelto mediante espectroscopia de resonancia magntica nuclear y consiste
en seis hlices anfipticas que crean un pliegue nico13.
Funcionalmente, DD parece ser una secuencia de asociacin
nueva de protena a protena que facilita las interacciones
homotpicas. Por ejemplo, el DD de Fas y TNF-RI se autoasocian, reclutando as protenas adaptadoras que contienen
tambin DD y que median de forma directa o indirecta con la
transduccin de seales de receptor (vase Fig. 26-3).
TRANSDUCCIN DE SEALES
DEL RECEPTOR DE MUERTE
Esta seccin se ocupa fundamentalmente de la sealizacin

de Fas y de TNF-R, ya que son los miembros mejor caracterizados de la subfamilia de receptores de muerte, y es pro-
399
bable que otras seales de receptores de muerte tengan vas

similares. Como se ilustra en la Figura 26-3, Fas y TNF-RI
comparten una va de muerte comn. La unin del Fas ligando a Fas produce cambios conformacionales en el grupo del receptor, lo que lleva al reclutamiento de molculas
adaptadoras intracelulares. Inicialmente, la agregacin de
Fas induce una captacin de la protena adaptadora, FADD,
al DD de Fas. FADD tiene dos dominios estructurales: una
DD C-terminal, que media la unin a Fas, y un dominio
efector de muerte N-terminal (DED). El FADD DED permite el reclutamiento de la procaspasa 814,15 y de la procaspasa 1016 mediante interacciones DED-DED. Las procaspasas 8
y 10 tienen una estructura bipartita que consiste en un DED y
en un dominio enzimtico de caspasa, este ltimo, conectando la agregacin de Fas con la fase de ejecucin de la
apoptosis. La oposicin de las procaspasas 8 y 10 sobre el
complejo Fas activado lleva a una escisin autocataltica y a la
conversin de las proenzimas en proteasas activadas, que se
liberan y son capaces de iniciar la cascada proteoltica, llevando a la muerte celular programada. En algunas lneas celulares, la escisin de la caspasa 8 resulta tambin en la escisin de la molcula proapopttica Bid, que activa la cascada
de amplificacin mitocondrial (va tipo II)17 (vase Fig. 26-3).
Aunque los receptores que contienen seis DD inician la
muerte celular en determinados contextos, todos pueden
sealar supervivencia celular o proliferacin en distintos
tipos celulares, en diferentes contextos, o en ambos. La capacidad para sealar un destino celular opuesto depende
del reclutamiento de protenas como los factores asociados
con el receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF) que
activan NFkB, facilitando as la supervivencia celular (vase
ms adelante).
LIGANDOS DE MUERTE
FasL (CD178) es una protena transmembrana de tipo II de

40 kD que comparte entre el 15 y el 35% de su identidad
aminoacdica con la superfamilia de ligandos del TNF. FasL
se expresa constitutivamente en la cmara anterior del ojo y
en los testculos, pero se induce cuando los CD8, las clulas T colaboradoras CD4 tipo 1 (Th1) y algunas poblaciones
de clulas natural killer (NK) se activan18. En los linfocitos, la
expresin de ligando est estrechamente regulada, y la actividad sobre la superficie celular es de vida corta porque las
metaloproteasas escinden la porcin extracelular del ligando en molculas funcionales solubles. La metaloproteasa de
cinc, la enzima convertidora de TNF- (TACE), es un miembro de la familia de las desintegrinas de las proteasas anclado a la membrana que escinde el TNF- activo de la superficie celular19,20.
FUNCIN EN LA REGULACIN INMUNITARIA
Aunque el papel de las interacciones de Fas y de FasL en el

timo sigue siendo controvertido21, esta va est implicada en
el mantenimiento del privilegio inmunitario en el ojo y en
los testculos, en la patogenia de la enfermedad del injerto
contra el husped y en la evasin inmunitaria de los tumores18. La principal funcin fisiolgica de Fas y de FasL en el
sistema inmunitario es la preservacin de la tolerancia perifrica. Esto se logra mediante el fenmeno de la muerte celular inducida por activacin (AICD), por el cual los linfocitos CD8, los CD4 Th1 y posiblemente las NK inducen la
400
ELKON
Apoptosis
apoptosis de clulas T activadas, clulas B y macrfagos. La

delecin de las clulas inmunitarias activadas elimina la
fuente de molculas proinflamatorias, evita la presentacin
continuada de autopptidos por clulas presentadoras de
antgenos sensibilizadas (con altos niveles de molculas coestimuladoras), y elimina a las clulas B que han mutado a
autoespecificidad en los centros germinales22. Estos temas
se discuten de forma ms detallada en otras partes de este libro, y las consecuencias de la deficiencia de Fas se describen
ms adelante en este mismo captulo.
Se debera tener en cuenta que mientras TRAIL sealiza
la apoptosis mediante DR4 y DR5 fundamentalmente en las
clulas tumorales, evidencias recientes sugieren que TRAIL
desempea un papel en la seleccin negativa de timocitos23.
De forma similar, DR3 (el receptor del ligando, TWEAK)
tambin se ha visto implicado en la seleccin negativa24. Por
ltimo, DR6 tiene un papel en la homeostasis inmunolgica como se evidencia por el aumento de la proliferacin de
las clulas T y B en los ratones deficientes en DR625.
Vas de muerte celular intrnsecas:
iniciacin y ejecucin de la apoptosis

Las clulas necesitan fuentes constantes de nutricin y dependen de una variedad de seales para una supervivencia
activa. La prdida de seales de las clulas vecinas26 o la retirada de factores de crecimiento o de citocinas resulta en la
iniciacin de la muerte celular programada. El dao o el estrs a las organelas intracelulares se puede inducir desde
dentro o desde fuera de la clula.
LESIN GENOTXICA
Las mutaciones se producen con frecuencia en el DNA de

los mamferos y se suelen reparar con rapidez. No obstante,
si esta reparacin falla o el DNA est gravemente daado
por radiacin o frmacos, el factor de transcripcin p53
(guardin del genoma) se suprarregula al alza y es fosforilado por sensores del dao del DNA como el ATM. El p53
activado induce una parada del ciclo celular mediante la induccin de un inhibibor de la cinasa dependiente de ciclina, el p21. Si el dao del DNA se repara, se termina la parada del ciclo celular, mientras que si la lesin no se puede
reparar la clula sufre apoptosis. La importancia crtica del
p53 como supresor tumoral se ilustra por la alta frecuencia
de mutaciones de p53 en los cnceres27. p53 induce apoptosis, en parte por la transcripcin de efectores de muerte,
como el Bax, que produce estrs mitocondrial.
ESTRS MITOCONDRIAL
Las mitocondrias son organelas citoplasmticas que contienen su propio genoma de 16 kb rodeado por una membrana interna y externa con distintas protenas, incluyendo citocromo-c, situada entre ambas membranas (vase Fig. 26-3).
Las mitocondrias ayudan a mantener el potencial redox y
son la fuente de energa de la clula mediante la generacin
de ATP por fosforilacin oxidativa. Estas vas biolgicas
crean un gradiente electroqumico () que es positivo y
acdico en el exterior y alcalino en el lado interno de la
membrana mitocondrial. Extendindose por la parte interna de la membrana est el translocador nuclear de adenina
(ANT) que transporta ATP. En la parte externa de la membrana mitocondrial (OMM) est el canal de aniones dependiente de voltaje (VDAC) que es permeable a solutos de alrededor de 5.000 kD28.
La lesin genotxica, la reduccin de aporte de nutrientes o de factores de crecimiento, y la exposicin a determinados productos qumicos como la estaurosporina, producen estrs mitocondrial. Estos factores iniciadores llevan a la
permeabilizacin selectiva de la membrana (MMP) con la
correspondiente disipacin del gradiente de protones responsable del , as como a la permeabilizacin de la membrana externa. Una vez iniciado, el citocromo-c es liberado
del espacio intermitocondrial en el citosol (vase Fig. 26-3).
En el citosol, el citocromo-c y los cofactores Apaf-1 y ATP o
dATP se ensamblan con la caspasa 9 para formar un agregado molecular denominado el apoptosoma, que mueve la escisin de la procaspasa 9 en su forma activa29. La caspasa 9
acta sobre las caspasas efectoras como la caspasa 3, lo que
da lugar a la cascada de caspasas que conduce a la escisin e
inactivacin de una gran variedad de sustratos celulares
(vase Fig. 26-3). Un factor inductor de apoptosis independiente de caspasas (AIF) tambin se libera de las mitocondrias e induce cambios nucleares y la muerte celular por
vas peor definidas30.
ESTRS DEL RETCULO ENDOPLSMICO
Las principales funciones del retculo endoplsmico (ER)

son regular el flujo de calcio intracelular y promover el plegamiento adecuado de las protenas nacientes. En la organela contigua, el aparato de Golgi, se producen modificaciones
postraduccionales como la glucosilacin y la isoprenilacin.
Como en el ncleo existen mecanismos elaborados para asegurar que no se producen errores, pero si stos ocurren y no
pueden ser reparados se inicia la muerte celular programada.
El ER/Golgi inicia la apoptosis si el flujo de calcio es excesivo, si persisten protenas no plegadas, o si las modificaciones
postraduccionales de las protenas son anormales31 (vase
Fig. 26-3). La liberacin de la protena IRE escindida lleva a
la degradacin del RNA de 28S y a la finalizacin de la sntesis de protenas. En contraposicin con las vas de DR o mitocondriales, la apoptosis se ejecuta mediante la caspasa 1232.
PROTENAS ANTIAPOPTTICAS
La homeostasis celular en cada sistema corporal se regula

de forma cuidadosa. El crecimiento celular excesivo o la
muerte celular prematura se traducen en enfermedades,
como se discute en la ltima parte de este captulo. Las vas
de muerte y de supervivencia estn finamente equilibradas,
y cada programa de muerte celular puede ser atenuado, a
menudo a mltiples niveles. Antes de discutir sobre cmo se
ejecuta el programa de muerte, se trata el modo en que la
muerte celular se regula por inhibidores de la apoptosis.
Inhibicin de los receptores de muerte
En la mayor parte de los tipos celulares en reposo que expresan Fas en sus superficies (p. ej., los linfocitos), el receptor no es funcional. La resistencia a la muerte se explica por
niveles bajos de expresin del receptor, as como por la inhibicin activa por una protena denominada FLIP. FLIP
tiene una estructura similar a la de la caspasa 8 y compite
con ella para unirse a FADD, lo que hace que la seal del
Fas se desve de la activacin de la caspasa y de la muerte.
Cuando los linfocitos se activan, FLIP se suele degradar, lo
que permite que se produzca la transduccin de la seal de
Fas. De forma similar, una protena llamada silenciador del
dominio de muerte (SODD) atena la transduccin de la
seal de TNF-R1.
Familia del linfoma de clula B-2 (Bcl-2)
de reguladores de muerte celular
La familia del linfoma de clula B (Bcl) incluye a ms de
15 miembros33. Bcl-2 es el prototipo de protena antiapopttica, que fue inicialmente descubierta porque se sobreexpresaba en determinados linfomas B. De especial importancia, la
sobreexpresin de Bcl-2 no aumentaba la proliferacin celular (la mayor parte de las clulas estaban en fase Go/G1 del ciclo celular), sino que haca a las clulas ms resistentes a la
muerte. Los homlogos de Bcl-2, como Bcl-XL (otros homlogos incluyen a las protenas de mamferos Bcl-w, Mcl-1,
A1 y las protenas codificadas por virus, BHRF1, LMW5-HL,
ORF16, KS-Bcl-2 y E1B-19K), tienen al menos una de las caractersticas secuencias de dominios de homologa de Bcl-2
(BH), y la mayora poseen un anclaje de membrana hidrofbico C terminal, lo que explica su unin a las membranas
mitocondriales y nucleares. Los miembros proapoptticos de
esta familia, como Bax (otros incluyen Bak, Bok, Bik, Blk,
Hrk, BNIP3, Bim, Bad y Bid) tambin contienen dominios
BH. Cmo regulan los Bcl la apoptosis? Un nivel de regulacin son las interacciones de unin (homodimerizacin o
heterodimerizacin) entre los miembros34 y sus dominios
BH1, BH2 y BH3. Aunque los desenlaces varan segn cada
una de las parejas especficas, la homodimerizacin de Bcl-2
o Bax potencia su funcin antiapopttica o proapopttica,
respectivamente, mientras que los heterodmeros pueden
potenciar o eliminar la funcin de uno de los miembros de la
pareja. Bcl como Bcl-2 y Bcl-XL se pueden unir tambin a
Apaf-1 y prevenir que ste active la caspasa 9, de forma anloga a la regulacin de CED-4 por CED-9 en C. elegans (vase
Fig. 26-1).
La regulacin de Bcl de la muerte celular est estrechamente conectada con la funcin mitocondrial. La asociacin
fsica de las protenas de la familia Bcl-2 con la membrana
mitocondrial externa, as como la estrecha similitud estructural entre los dominios BH1 y BH2 y protenas bacterianas formadoras de poros como la colicina35, les permite la
regulacin del flujo inico o la transferencia de pequeas
molculas desde la membrana. Los modelos in vitro sugieren
que Bax y Bak favorecen la abertura de VDAC, lo que permite la liberacin del citocromo-c en el citosol, mientras que
Bcl-2 se une directamente a VDAC y lo cierra28.
Inhibidores intracelulares de la apoptosis
Los inhibidores intracelulares de la apoptosis (IAP) son una
familia distinta de protenas antiapoptticas muy conservadas a travs de la evolucin. La protena inhibidora de la
apoptosis neuronal (NAIP) se descubri a travs de la asociacin de mutaciones NAIP en pacientes con la forma grave de atrofia muscular medular. Cuatro miembros adicionales de la familia (p. ej., c-IAP-1, c-IAP-2, X-IAP y la survivina)
que comparten un dominio de repeticin IAP de baculovirus han sido posteriormente identificados. Aunque se vio
401
que IAP se unan a TRAF, y por lo tanto se pens que funcionaban corriente arriba en la va apopttica los estudios
posteriores sugirieron que IAP inhiban las caspasas efectoras36. Los IAP bloquean la apoptosis inducida por una variedad de estmulos, incluyendo Fas, TNF-, irradiacin ultravioleta y retirada del suero, y la survivina se sobreexpresa en
determinados tumores y en la membrana sinovial de la artritis reumatoide37. En algunas clulas, el efecto antiapopttico de los IAP es eliminado por la liberacin de una protena
denominada Smac/Diablo de las mitocondrias.
Caspasas
Las caspasas son proteasas que contienen cistina y que tienen
una especificidad de sustrato inusual por secuencias peptdicas con un residuo P1 aspartato38,39. Estas proteasas son de
30 a 55 kD y comprenden un prodominio aminoterminal,
con un dominio de subunidad grande y un dominio de subunidad pequea (vase Fig. 26-2). El residuo de cistina del
sitio activo est dentro de un pentapptido conservado,
QACxG, en la subunidad grande de la enzima, mientras que
la mayor parte de la especificidad del sustrato viene determinada por la subunidad pequea. Las caspasas corriente arriba 8, 9, 10, 2 y 4 tienen grandes prodominios que interaccionan con protenas reguladoras como FADD para las
caspasas 8 y 10 y Apaf-1 para la caspasa 9 (vase Fig. 26-3). Probablemente el agrupamiento de estos complejos permite la
escisin autocataltica de los subdominios grande y pequeo
para formar un tetrmero activo. No obstante, los hallazgos
ms recientes muestran que las caspasas corriente arriba 8
y 9 se pueden activar incluso en su forma completa, a travs
de la dimerizacin con ellas mismas o con protenas relacionadas. Las caspasas efectoras como la 3, 6 y 7 tienen pequeos prodominios y se cree que son escindidas en sus formas activas mediante las caspasas corriente arriba.
Los miembros de la familia de las caspasas se pueden dividir en tres subgrupos funcionales segn las especificidades
de sus sustratos40. Los miembros del grupo I (caspasas 1, 4 y
5) son potencialmente inhibidos por la serpina CrmA; los
miembros del grupo II (caspasas 2, 3 y 7) son especficas
para DExD, y los miembros del grupo III (caspasas 6, 8, 9 y
10) son especficas para I/V/LExD, una secuencia que tambin est contenida en las uniones de las subunidades de las
propias caspasas. De forma significativa, la granzima B producida por las clulas T citotxicas tiene una especificidad
de sustrato similar a la de las caspasas del grupo II, y es capaz de inducir la apoptosis a travs de esta va. La identificacin de la especificidad del sustrato de las caspasas ha llevado a un gran nmero de aplicaciones prcticas, incluyendo
la capacidad de cuantificar la actividad usando sustratos
tetrapeptdicos fluorognicos y el bloqueo de la actividad
proteoltica con anlogos de los tetrapptidos permeables a
la clula y no escindibles.
Las caspasas efectoras son necesarias para la ejecucin de
la apoptosis. Escinden sustratos especficos como las protenas estructurales fodrina, gelsolina y lamininas, enzimas
intracelulares clave implicadas en la reparacin del DNA
(p. ej., polimerasa de poliadenosn difosfato [ADP] ribosa,
DNA-PK) (vase Fig. 26-3). Estos cambios facilitan la inactivacin de las funciones de sntesis de la clula, la disolucin
de la membrana nuclear, y el empaquetamiento de las protenas celulares en vacuolas apoptticas en la superficie ce-
402
ELKON
Apoptosis
lular. Las caspasas escinden tambin protenas reguladoras,

como miembros de la familia de Bcl y el inhibidor de DNasa
activada por caspasa (ICAD). La escisin de ICAD lleva a la
liberacin de CAD activa, que entra en el ncleo y escinde
los nucleosomas en la regin de unin, produciendo el caracterstico marcador de DNA41,42 (vanse Figs. 26-3 y 26-5G).
No todas las caspasas estn implicadas en la ejecucin de
la apoptosis. Las caspasas humanas 1, 4, 5 y las caspasas murinas 11 y 12 muy probablemente lo estn en la inflamacin.
La caspasa 1 se defini originalmente como la enzima que
escinda a la enzima convertidora (ICE) de la interleucina-1 (IL-1) en su forma activa. Recientemente, se ha visto
que la caspasa 1 y la caspasa 5 interaccionan y forman un
complejo multiproteico que se ha denominado inflamasoma (anlogo al apoptosoma)43. Las caspasas 1 y 5 se unen
a las protenas adaptadoras, ASC (PYCARD) y NALP1
(DECAP), respectivamente, por sus dominios CARD. ASC y
NALP1 son protenas multidominio que contienen muchos
de los dominios de interaccin de protenas que se recogen
en la Tabla 26-1. La protena pirina, que est mutada en la
fiebre mediterrnea familiar (FMF), se une a ASC. La mutacin de la pirina, por lo tanto, es muy probable que provoque la inflamacin a travs de una activacin incontrolada
de la caspasa 1 y la IL-144.
Las caspasas estn estrechamente reguladas por sus propios prodominios y por miembros de las familias Bcl e IAP.
Adems, las protenas vricas como la serpina CrmA, producida por el virus de la viruela vacuna, y p35, producida por
el baculovirus, son potentes inhibidores de las caspasas.
na) se debe a la funcin reducida de una translocasa y posiblemente a la activacin de una escramblasa lipdica47. PS es
un importante ligando para la fagocitosis de las clulas
apoptticas48, y el receptor se ha identificado como un
miembro de 70 kD de la familia cupina de las metaloenzimas49. De forma similar, azcares como N-acetilglucosamina
y N-acetilgalactosamina pueden ser expuestos de forma
selectiva sobre la membrana apopttica, desencadenando la
ingestin de la clula50.
A pesar de la deteccin de slo unas alteraciones qumicas limitadas en la membrana de la clula apopttica, el bloqueo de un gran nmero de distintos receptores en los fagocitos puede alterar la captacin de las clulas apoptticas
(Fig. 26-4). Esta diversidad puede explicarse en parte por
las distintas clulas y condiciones usadas en las pruebas de
fagocitosis, pero indudablemente refleja tambin el solapamiento y la redundancia parcial de la funcin de cada uno
de los receptores individuales. Todos los receptores identificados tienen otras funciones, quiz reflejando una evolucin desde receptores diseados para retirar las clulas
apoptticas durante el desarrollo a receptores con reconocimiento de patrones tiles para la defensa del husped51.
Muchos de los receptores son integrinas como el receptor
de la vitronectina, v352, v553, el receptor 3 del complemento (CD11b/CD18) y 4 (CD11c/CD18)54, y los receptores scavenger de clases A y B55-57. Los receptores que no son
integrinas incluyen al transportador de casete que se une al
ATP (ABC1)58 y CD1459. En algunos casos, la fagocitosis de
las clulas apoptticas necesita factores sricos como la
trombospondina para hacer de puente entre los receptores
Eliminacin de las clulas apoptticas

Fagocito
De los 14 genes de muerte de C. elegans (ced1 hasta ced14), al

menos la mitad codifican protenas que son necesarias para
fagocitar las clulas apoptticas45 (vase Fig. 26-2). CED 7
est presente en las membranas tanto de las clulas apoptticas como de las fagocticas, mientras que la funcin de las
protenas restantes en los fagocitos es ejecutar las dos vas
parcialmente solapadas de fagocitosis. CED 1 es un receptor
que reconoce los cambios en la clula apopttica y seala a
travs de CED 6 para activar al fagocito. CED2, 5, 10 y 12
muy probablemente forman un complejo funcional que
promueve los cambios citoesquelticos necesarios para engullir los restos apoptticos46.
Slo dentro del sistema inmunitario, ms de 108 clulas
apoptticas son eliminadas del cuerpo cada da. Estas clulas apoptticas se generan en gran nmero de rganos linfoides centrales como el timo y la mdula sea mediante reordenamientos fuera del marco de receptores antignicos,
seleccin negativa o simple descuido. Una carga significativa de clulas apoptticas se produce en el sistema inmunitario perifrico debido a la vida media relativamente
corta de los linfocitos y de las clulas mieloides, y a la seleccin secundaria de clulas B de alta afinidad en los centros
germinales. Los lugares especializados de seleccin (p. ej.,
el timo, la mdula sea y los folculos linfoides) tienen fagocitos muy eficientes que rpidamente eliminan las clulas
que estn muriendo.
Un acontecimiento precoz durante la apoptosis es la aparicin de fosfatidilserina (PS) en la membrana de la superficie celular (vase Fig. 26-3). Esta asimetra de membrana
(PS se suele localizar en la superficie interna de la membra-
Clula apopttica
PSR
PS
LFA-3
CD-14
TSP
v 3/5
CD36
?
LyPtC
Receptores C
Manosa
CD91
CR
MFG-E8
FIGURA 26-4
Receptores y ligandos implicados en el reconocimiento o fagocitosis de las clulas apoptticas. Para los receptores que se
muestran en la mitad inferior del diagrama son necesarias las opsoninas
sricas para una ptima fagocitosis. C: complemento; CR: calreticulina;
LyPtC: lisofosfatidilcolina; PS: fosfatidilserina; TSP: tromboespondina.
de v3 y CD3660, as como complemento srico54, que es

amplificado en las membranas de las clulas apoptticas
por los anticuerpos naturales de la inmunoglobulina M
(IgM)61, la protena que se une a la manosa, y protenas de
fase aguda como la protena C reactiva (CRP). Otras protenas, como la calreticulina, MFG-E8, y Gas6 se han implicado
en la promocin de la fagocitosis de clulas apoptticas en
determinados contextos. Por ltimo, la ocupacin de los
receptores tirosincinasas de la familia Tyro-3 estrechamente
relacionados, MER, TYRO y Axl, por sus ligandos, como
Gas6, protena S, parece ser necesaria para prevenir la produccin de IL-12 o TNF- por macrfagos que han ingerido
clulas apoptticas62.
Los mecanismos precisos por los que las clulas apoptticas son captadas, procesadas y eliminadas no estn bien establecidos. De gran inters es su efecto sobre el fagocito. En
estudios in vitro63,64 y algunos in vivo65 se sugiere que la captacin de clulas apoptticas induce la expresin de citocinas
inmunosupresoras como el factor transformador del crecimiento 1 (TGF-1), prostaglandina E2 y posiblemente
IL-10 por los macrfagos. Estas citocinas tienden a reducir la
respuesta inmunitaria a los autoantgenos. Por el contrario,
si las clulas devienen necrticas, la ingestin por fagocitos
induce TNF- y otras citocinas proinflamatorias63,66. Debido
a que algunos pptidos derivados de clulas apoptticas pueden ser presentados a los linfocitos por clulas dendrticas y
posiblemente por macrfagos a travs de la sensibilizacin
cruzada53,67, una cuestin de importancia crtica para los estudios de autoinmunidad es si los pptidos propios se presentan despus de la fagocitosis de las clulas apoptticas, y
bajo qu condiciones inducen la tolerancia o la inmunidad.
Deteccin de la apoptosis
Numerosos mtodos se han desarrollado para detectar las
clulas que sufren apoptosis. Estos mtodos dependen de
los cambios bioqumicos en las clulas descritos previamente y se recogen en la Figura 26-5.
ALTERACIONES DE LA MEMBRANA CELULAR
La anexina V se une a los fosfolpidos cargados negativamente de una forma que depende del calcio, y por lo tanto puede
detectar fcilmente el paso de la fosfatidilserina a superficie
externa de la membrana de la clula (vase Fig. 26-5A). Cuando la anexina V se conjuga con FITC, biotina u otros marcadores, proporciona una etiqueta adecuada para la deteccin de las clulas apoptticas mediante citometra de
flujo68. La deteccin con citometra de flujo de la anexina V es
sencilla, sensible y detecta a las clulas en una fase precoz de
la apoptosis. La anexina V se unir tambin a las membranas
de las clulas necrticas antes de que se complete la rotura de
la clula. La entrada de azul tripn, como se ve por microscopa ptica, o de yoduro de propidio, como se cuantifica por
citometra de flujo, en la clula indica un importante dao de
la membrana celular, que es indicativo de necrosis.
PRDIDA DEL POTENCIAL DE LA MEMBRANA
MITOCONDRIAL
Como se discuti previamente, mltiples estmulos llevan a la

apoptosis a travs de la va mitocondrial intrnseca, lo que re-
403
sulta en la prdida de potencial de membrana. Varios colorantes, incluyendo la rodamina 123, TMRM (vase Fig. 26-5B)
y DiOC6, se unen de una forma relativamente selectiva a las
mitocondrias, y por lo tanto proporcionan una medida bastante sensible del potencial de membrana.
ACTIVACIN DE CASPASAS
Como se discuti previamente, las caspasas estn normalmente presentes en una forma inactiva, pero una vez activadas pueden reconocer secuencias tetrapeptdicas especficas. Por lo tanto, la actividad de las caspasas puede ser
directamente cuantificada en las clulas intactas mediante
anlisis por citometra de flujo con conjugados tetrapeptdicos de fluorocromos permeables a las clulas, o en los extractos celulares mediante tcnicas de ELISA que detectan
la liberacin de colorantes colorimtricos conjugados a los
tetrapptidos. La activacin de las caspasas se puede cuantificar tambin de forma indirecta, mediante anlisis de
Western blot de la escisin de los sustratos especficos de caspasas. La escisin de la protena nuclear, polimerasa poli(ADP-)ribosa (PARP), se usa con frecuencia para valorar la
activacin de la caspasa 3 (vase Fig. 26-5C).
CONDENSACIN DE CROMATINA
Y FRAGMENTACIN DEL DNA
La condensacin de cromatina se puede ver en el microscopio ptico tras la tincin nuclear (vase Fig. 26-5D). Esto
puede ser un mtodo de screening sensible, dependiendo de
la experiencia del observador, pero suele ser necesaria la
confirmacin con una prueba ms especfica para la verificacin. La condensacin de la cromatina se ve con ms facilidad mediante la tincin con colorantes vitales como el
Hoechst No. 33342 bisBENZIMIDE (2-(4-etoxifenil)-5(4-metil-1-piperazinil)-2,5-bi-1H-benzimidazol) o DAPI
(4,6-diamidino-2-fenilindol) y la inspeccin bajo microscopio de fluorescencia (vase Fig. 26-5E). Para una cuantificacin precisa de la condensacin nuclear, la tincin del DNA
con yoduro de propidio y el anlisis por citometra de flujo
del DNA condensado (subdiploide) es una tcnica ampliamente utilizada69 (vase Fig. 26-5F).
Como se mencion previamente, el DNA es escindido
por mltiples DNAasas, lo que lleva a la escisin de nucleosomas en la regin de unin, y produce el caracterstico
marcador de DNA (vase Fig. 26-5G). La fragmentacin
del DNA da lugar a grupos libres 3-OH, que se pueden detectar dentro del ncleo en las secciones tisulares usando
dNTP biotiniladas (ensayo TUNEL)70 (vase Fig. 26-5H).
Mientras que la formacin del marcador de DNA es especfica de la apoptosis, la generacin de extremos libres de
DNA no lo es, y se puede detectar tambin en el DNA daado por necrosis.
Apoptosis en relacin
con las enfermedades reumticas

La regulacin de la apoptosis es muy importante en la patogenia y el tratamiento de los trastornos reumticos. Se discuten ejemplos pertinentes en las siguientes secciones, que
se revisan en otra parte71.
PI
100
101
102
103
104
100
101
Anexina V
102
103
104
200
200
160
120
80
40
0
100
M1
200
G0/G1
101
M1
400 0
TMRM
102
M1
200
103
400
104
Recuentos
ELKON
Recuentos
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Apoptosis
FIGURA 26-5
Mtodos para la deteccin de clulas apoptticas. Varios mtodos estn disponibles para la identificacin y cuantificacin de las clulas que estn muriendo, y aqu se expone una muestra. De
A a C dependen de cambios de la membrana de la superficie celular, la mitocondria y la activacin de la caspasa, mientras que de D a H detectan cambios en el ncleo.
A, Se incubaron timocitos apoptticos con anexina V conjugada con FITC en presencia del colorante yoduro de propidio (PI) que penetra en las clulas con membranas celulares gravemente daadas. Ntese que
las clulas del cuadrante inferior izquierdo (que no se tien para anexina ni para yoduro de propidio) estn vivas; las clulas del cuadrante inferior derecho estn en apoptosis precoz, y las clulas del cuadrante
superior derecho estn en una apoptosis tarda (se tien con anexina y con PI). Para clulas en suspensin, como los linfocitos, la anexina V que se une a la fosfatidilserina (PS) es el mtodo que se usa con ms frecuencia para la deteccin de clulas apoptticas precoces.
B, Clulas renales embrionarias humanas tienen incubadas en medio solo (panel superior) o en medio que contena valinomicina, un ionforo que aumenta la permeabilidad inica de la membrana mitocondrial
interna (panel inferior). Las clulas fueron posteriormente incubadas con tetrametilrodamina metil ster (TMRM), un colorante permeable para la clula que se une a la parte externa de la membrana mitocondrial de forma proporcional a su potencial de membrana (), y se analiz mediante citometra de flujo. Ntese que la intensidad de fluorescencia de las clulas apoptticas es menor debido a la prdida de potencial de membrana mitocondrial (MMP). Otras sondas usadas en ensayos similares para determinar el potencial mitocondrial son los colorantes rodamina 123 y la carbocianina, DiOC6.
C, Las clulas fueron inducidas a apoptosis por anticuerpos anti-Fas. Se analizaron los extractos celulares tomados a las 0, 4 y 6 horas postinduccin para la escisin de la polimerasa poli-ADP ribosa (PARP) mediante anlisis de Western blot. Ntese que las muestras de las 4 y 6 horas mostraban una escisin parcial de la PARP.
D, Macrfagos peritoneales de ratn se incubaron con timocitos apoptticos, se citocentrifugaron en portas de cristal y se tieron con Diffquik (Dade Behring, AG). Las flechas indican las clulas apoptticas ingeridas con los ncleos condensados.
E, Clulas T Jurkat fueron inducidas a apoptosis, teidas con colorante bisBENZIMIDE (Hoechst No. 33342, Sigma, St. Louis), y observadas con el microscopio de inmunofluorescencia. Las flechas indican los
ncleos condensados.
F, Se permeabilizaron clulas normales (panel de la izquierda) y apoptticas (panel de la derecha), se incubaron con RNasa y su DNA se ti con PI segn el mtodo de Nicoletti y colaboradores69. Las clulas se analizaron mediante citometra de flujo, y la tincin en el pico subdiploide (ms pequeo que el pico Go/G1 y marcado M1 en el histograma), refleja la extensin de la apoptosis.
G, Clulas normales y apoptticas fueron lisadas y los ncleos eliminados mediante centrifugacin. Los extractos citoslicos se aplicaron despus a geles de agarosa y los componentes se separaron por electroforesis. La tincin con bromuro de etidio del extracto hecho de clulas vivas muestra un DNA de alto peso molecular que permanece cerca del pocillo de carga (lnea izquierda), mientras que el extracto de clulas
apoptticas demuestra la prdida del DNA de alto peso molecular y la aparicin del tpico marcador de nucleosomas.
H, Secciones de seis micras de timo de ratn normal. Las clulas se permeabilizaron e incubaron con trifosfato de desoxiuridina biotinilado (d-UTP) en presencia de la transferasa desoxinucleotidil terminal (TdT).
El DNA con muescas incorpor el desoxinucletido marcado y se detect mediante la tincin con estreptavidina marcada con peroxidasa y sustrato (color oscuro).
405
406
ELKON
Apoptosis
CLULAS APOPTTICAS EN TOLERANCIA

Y AUTOINMUNIDAD
Los autoanticuerpos se descubrieron en las dcadas de 1940

y 1950 y sus identidades moleculares y funcionales se han
caracterizado en las de 1980 y 1990. La razn de que el sistema inmunitario se dirija contra un subgrupo seleccionado de autoantgenos en cada enfermedad nunca se ha
explicado de forma satisfactoria. Una hiptesis para explicar la seleccin antignica es que las alteraciones que se
producen durante la muerte celular vuelven los bioproductos de las clulas que estn muriendo, como los fosfolpidos
cargados negativamente y los nucleosomas (vase Fig. 26-3)
ms antignicos. Varias observaciones clnicas y experimentales apoyan esta hiptesis.
Los nucleosomas se detectan en la circulacin de los pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) con enfermedad activa72. Los autoanticuerpos frente a nucleosomas
preceden a los que se producen frente al DNA y las histonas73,74, y los nucleosomas son ms intensamente antignicos para las clulas T75 y para las clulas B que el DNA o las
histonas solas. Los nucleosomas, pero no el DNA aislado o
las histonas, se depositan en los glomrulos, lo que sugiere
que es la fijacin in situ de los nucleosomas, ms que los
complejos inmunes DNA/anti-DNA, la que produce la nefritis lpica76,77. Muchos de los antgenos del LES se redistribuyen en las vacuolas apoptticas cuando clulas como los
queratinocitos sufren una muerte celular programada78. Algunos de estos antgenos experimentan modificaciones, incluyendo escisin y fosforilacin79-81. Un antgeno especialmente importante en este contexto es PS, que se transloca a
la superficie celular durante la apoptosis y es reconocido por
determinados anticuerpos anticardiolipina82. Un aumento
en la tasa de apoptosis de las clulas mononucleares de sangre perifrica en el LES se ha observado in vitro83,84, lo que
sugiere que se produce una apoptosis acelerada in vivo. Esto
podra explicar la linfopenia de los pacientes con LES85.
Debido a que la apoptosis se produce a gran escala en los
rganos linfoides centrales, lo que debera producir tolerancia en el husped, bajo qu condiciones podran las clulas apoptticas inmunizar? Se deben considerar varias
posibilidades. Uno o varios receptores de muerte o vas bioqumicas de la apoptosis podran ser disfuncionales, lo que
llevara a una respuesta aberrante o a un procesamiento del
material apopttico, lo que finalmente conducira a una
activacin celular inmunitaria. Si la apoptosis se produce en
presencia de un adyuvante (virus, bacteria o producto qumico), se puede perder la tolerancia, al menos de forma
transitoria. Las alteraciones que lleven a una apoptosis acelerada de las clulas en la periferia o a una reduccin de la
captacin de las clulas que estn muriendo permitiran
que las clulas sufriesen una necrosis postapopttica, lo que
a su vez provocara una respuesta proinflamatoria de las citocinas por parte de los fagocitos63, como se explic previamente. Los experimentos en clulas murinas y humanas en
cultivo indican que la fagocitosis de las clulas apoptticas
est alterada en ausencia de los componentes iniciales del
complemento54,86, y es bien conocido que las deficiencias de
los componentes iniciales del complemento predisponen al
LES humano87. Los knockout de miembros de los receptores
tirosincinasas Tyro 3 se asocian con una eliminacin defectuosa de las clulas apoptticas y de la expresin de una
enfermedad de tipo lupus62,88. Es probable tambin que las
enfermedades tipo lupus que se producen en los ratones

deficientes en DNasa 1 o en la protena de fase aguda protena P amiloide srica (SAP) sean consecuencia de una eliminacin reducida de los restos celulares apoptticos89,90.
MUTACIONES DE LOS RECEPTORES DE MUERTE
Los ratones con mutaciones de Fas o de Fas ligando (FasL)

desarrollan un sndrome que se caracteriza por linfoproliferacin (lpr) y linfadenopatas generalizadas (gld) junto
con autoinmunidad sistmica91. Como cabra esperar por el
papel claves descrito para Fas en AICD, la linfadenopata y
la esplenomegalia son consecuencia de que los linfocitos activados no mueren, lo que da lugar a un aumento del nmero absoluto de linfocitos T y B, as como a una acumulacin
de subgrupos inusuales de clulas T que no expresan los correceptores CD4 o CD8 (es decir, clulas T doblemente negativas). Estas clulas doblemente negativas se derivan de
linfocitos T previamente activados que no han sido capaces
de sufrir apoptosis pero que tienen una infrarregulacin de
la expresin de su correceptor. La naturaleza y la extensin
de la autoinmunidad sistmica varan segn la cepa en la
que se ha producido la mutacin de Fas o de FasL91.
Un sndrome con linfadenopatas masivas con autoinmunidad sistmica en nios fue descrito por Canale y Smith en
1967. Posteriormente, se vio que stos y otros pacientes con
lpr tenan mutaciones en Fas92-94. El sndrome (denominado
de Canale-Smith [CSS] o sndrome linfoproliferativo autoinmune [ALPS]) se caracteriza por linfadenopata o esplenomagalia, citopenias autoinmunes (las ms frecuentes
afectan a las plaquetas y a la serie roja), y un aumento (de
ms del 5%) de los linfocitos T doblemente negativos circulantes. Estos pacientes tienen una apoptosis linfocitaria defectuosa en respuesta a anticuerpos anti-Fas o FasL cuando
se estudian in vitro, y la mayora presentan mutaciones heterocigotas en Fas afectando el DD. Estas mutaciones afectan
a la apoptosis alterada mediada por Fas a travs de un efecto dominante negativo95,96.
Aunque se han descrito casos aislados de pacientes con
LES con mutaciones de Fas97 o FasL98, Fas y FasL no estn
mutados en la mayora de los pacientes con LES99. No obstante, el sndrome de Canale-Smith/ALPS es informativo
porque sugiere que la apoptosis defectuosa de las clulas
del sistema inmune puede producir enfermedades autoinmunes sistmicas como LES, prpura trombocitopnica
idioptica, anemia hemoltica autoinmune y sndrome de
Guillain-Barr. Esto muestra (al igual que en los modelos
murinos) que incluso cuando un nico gen tiene un poderoso efecto sobre la predisposicin a la autoinmunidad sistmica, la expresin clnica de la enfermedad depende de
la naturaleza precisa de la mutacin95,96 y de la interaccin
de modificadores.
Hay varios otros ejemplos de alteraciones genticas en genes de muerte y de supervivencia que conducen a enfermedades tipo lupus en ratones100. De especial inters es la sobreexpresin del ligando del receptor BlyS/BAFF/TALL/zTNF
que promueve la supervivencia de los linfocitos B101, porque
el aumento de expresin de este ligando se ha descrito en el
LES as como en el sndrome de Sjgren102. Por ltimo, las
mutaciones del receptor p55/TNF-R1/CD120a en humanos
dan lugar a un sndrome autoinflamatorio peridico llamado
sndrome peridico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS). Las mutaciones se producen funda-
mentalmente en los dos primeros CRD del receptor, lo que

da lugar a una disminucin del desprendimiento (shedding)
del dominio extracelular del receptor y a una neutralizacin
reducida del TNF- circulante44.
EXPOSICIN PROLONGADA
A FACTORES DE CRECIMIENTO
Histolgicamente, la artritis reumatoide (AR) se caracteriza

por una acumulacin de clulas inflamatorias en la membrana sinovial, que conduce a la formacin de panus y a la
destruccin de cartlago y hueso. Aunque Fas y FasL se pueden detectar en la sinovial de la AR, y se ha evidenciado
apoptosis en los sinoviocitos de la AR103,104, la extensin de
la apoptosis de sinoviocitos no es adecuada para contrarrestar la proliferacin que se produce. Este desequilibrio se
explica por distintos factores. En primer lugar, FasL se expresa a niveles relativamente bajos en las clulas T sinoviales105, y los competidores de FasL o Fas soluble pueden impedir la apoptosis inducida por Fas. Las citocinas, como
TNF-, IL-1 y TGF-1, que estn sobreexpresados en las
articulaciones de los pacientes con AR, favorecen la proliferacin de sinoviocitos e inhiben la susceptibilidad a la apoptosis106-108. stas y otras seales reducen la apoptosis de sinoviocitos a travs de la activacin de NFB y del aumento de la
expresin de protenas antiapoptticas109-111. El crecimiento
del panus est compuesto de cambios inflamatorios como la
oxidacin que da lugar a una suprarregulacin y mutaciones
de la protena supresora del crecimiento p53112 (Fig. 26-6).
Las observaciones respecto de los reguladores de la apoptosis en la AR son significativas porque proporcionan una
oportunidad de manipulacin teraputica. La administracin local de anticuerpos monoclonales anti-Fas en los ratones transgnicos tax del virus linfotrpico de la clula T
Citocinas de crecimiento, TNF-, IL-1-, TGF-
NFkB
B cls
Linfocitos
Expresin
baja de
Fas ligando
B cls
p53 NFkB
IAPs
B cls
O*, NO
FIGURA 26-6
Fenotipo antiapopttico de los fibroblastos sinoviales de la artritis reumatoide. Las citocinas y factores de crecimiento
inducen la activacin del factor nuclear kappa B (NFB) y la sobreexpresin de protenas antiapoptticas como el linfoma de la clula B-2 (Bcl-2).
Los estmulos inflamatorios, la liberacin de xido ntrico (NO) y los intermediarios reactivos (O*) suprarregulan e inducen mutaciones de p53. Los
linfocitos infiltrantes tienen un fenotipo bajo de Fas ligando.
407
humana-1 o de Fas ligando a la artritis colgena (modelo

murino de la AR) produjo una mejora en la artritis113,114.
Varias estrategias para modular NFB atenan el crecimiento de sinoviocitos. Es interesante destacar que la administracin de TRAIL tambin atenu la artritis experimental, aunque no se pens que esto se debiese a la apoptosis115.
Se estn acumulando evidencias de que los fibroblastos en
la esclerodermia pueden ser tambin ms resistentes a la
apoptosis y de que el TGF- puede promover este fenotipo116.
LESIN TISULAR EN LA AUTOINMUNIDAD
RGANO-ESPECFICA
En contraposicin con las enfermedades autoinmunes sistmicas caracterizadas por la estimulacin de los linfocitos B
que conducen a lesin tisular mediada por anticuerpos y
por inmunocomplejos, muchas enfermedades autoinmunes rgano-especficas se deben a un ataque mediado por
clulas, conduciendo a la muerte de tipos de clulas especficos dentro del rgano. Las dianas celulares son clulas
de los islotes de Langerhans en el pncreas de los pacientes
con diabetes mellitus insulinodependiente, oligodendrocitos en el cerebro de pacientes con esclerosis mltiple,
glndulas salivales y lagrimales en el sndrome de Sjgren, y
miocitos en la polimiositis117. Las vas programadas de apoptosis se pueden ver implicadas en la patogenia de la enfermedad, como se ilustra por la resistencia de los ratones
deficientes en Fas (lpr) a enfermedades como la diabetes y
la encefalomielitis experimental. En muchas de estas enfermedades, la muerte celular en el lugar de la lesin se puede
demostrar directamente mediante la fragmentacin del
DNA (tincin TUNEL) in situ. La apoptosis suele considerarse no inflamatoria, pero, como se discuti previamente,
el contexto de la muerte celular influye en la respuesta inmune. Por ejemplo, los linfocitos T citotxicos (CTL), que
inducen la muerte celular fundamentalmente mediante lisis celular medida por perforina (necrosis), o los defectos
de macrofgos, que llevan a un retraso de la eliminacin de
las clulas que estn muriendo, promovern la liberacin
de citocinas proinflamatorias como el TNF-.
En la mayor parte de las enfermedades autoinmunes rgano-especficas, especialmente aquellas para las que se han
desarrollado transferencias adoptivas en modelos animales,
se ha demostrado que los linfocitos T CD4+ tienen una importancia crtica en la patognesis. Los linfocitos T CD4 que
promueven la enfermedad estn restringidos por las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
clase II, y por tanto es improbable que ejerzan una accin
citotxica directa sobre clulas diana portadoras de clase I.
Las clulas CD4 pueden armar otros efectores mediante la
produccin de citocinas (interfern ); pueden inducir dao tisular a travs de una va del curioso implicando a macrfagos, o inducir receptores de muerte celular en clulas
diana en la va del suicido asistido. En la tiroiditis de Hashimoto en humanos118, as como en el modelo murino de
sndrome de Sjgren en los ratones scid no diabticos obesos (NOD)119 (ratones con predisposicin a la diabetes que
carecen de linfocitos maduros T y B), las clulas glandulares
expresan de forma natural FasL, y es la expresin regulada
de Fas lo que permite la muerte celular patolgica y la expresin de la enfermedad. En el sndrome de Sjgren en
humanos hay controversias sobre si Fas o FasL est expresado constitutivamente en las glndulas salivales normales,
408
ELKON
Apoptosis
pero la coexpresin de ambas molculas en los pacientes

con sndrome de Sjgren probablemente causa la muerte
celular de las clulas acinares y ductales120.
Las miopatas inflamatorias, como la polimiositis (PM) y
la dermatomiositis (DM), son enfermedades autoinmunes
que provocan la destruccin de las fibras del msculo esqueltico. Aunque Fas est suprarregulado en los miocitos
en estas enfermedades, la expresin tambin est aumentada en trastornos musculares no autoinmunes, como las
miopatas metablicas, trastornos por denervacin y las distrofias musculares, pero no en el tejido muscular humano normal121. La deteccin de FasL en las clulas mononucleares que invaden los msculos de los pacientes en la PM
y en la DM con apoptosis de las clulas musculares implica a
Fas/FasL en la lesin tisular de la miositis122. La expresin
aumentada de perforina, un mediador de linfocitos T citotxicos, en algunos pacientes con PM o DM123 indica que la
lesin de los miocitos mediada por granzima tambin est
implicada. Es intrigante que los antgenos de la RNAt sintetasa o sus productos de escisin pueden perpetuar la inflamacin al ejercer un reclutamiento quimiotctico de las clulas inmunes a travs de los receptores de quimiocinas124.
APOPTOSIS ACELERADA EN ENFERMEDADES
REUMTICAS DEGENERATIVAS
La apoptosis de los condrocitos se produce durante el desarrollo normal de las articulaciones, y la muerte celular acelerada tambin puede ser importante en enfermedades como la artrosis. El principal mecanismo subyacente a la
artrosis primaria o secundaria es la degradacin del cartlago. sta est mediada por una rotura enzimtica de la matriz extracelular e inducida por xido ntrico (NO) y por
una sntesis insuficiente de nueva matriz. Los condrocitos
normales y derivados de la artrosis en las zonas cartilaginosas superficial y media, las zonas principales implicadas en
la degeneracin cartilaginosa inicial, expresan Fas y son sensibles a la muerte mediada por Fas125. Los condrocitos obtenidos de pacientes con artrosis tienen un aumento de la
apoptosis espontnea en estas zonas, en comparacin con
los controles normales126,127. Aunque el NO tambin es capaz de inducir la apoptosis en los condrocitos, no parece actuar a travs de la va del Fas125. En un modelo experimental
de artrosis, los ratones transgnicos que carecan de colgeno tipo II, el principal constituyente de la matriz extracelular en el cartlago, tenan altos niveles de apoptosis en sus
condrocitos128. Globalmente, estos hallazgos sugieren que la
apoptosis de condrocitos juega un papel en la artrosis, y que
los inhibidores de la sntesis de NO pueden tener valor en el
tratamiento de esta enfermedad. El uso teraputico de agonistas de Fas intraarticulares en la AR puede ser deletreo
para los condrocitos.
La osteoporosis es un trastorno frecuente que resulta del
aumento de la resorcin sea, disminucin de la sntesis o
una combinacin de ambos. Varios estudios apoyan el concepto de que los estrgenos ejercen su efecto beneficioso
en la prevencin de la osteoporosis mediante la induccin
de apoptosis en los osteoclastos que reabsorben el hueso129,130, y que la osteoporosis inducida por los glucocorticoides se puede explicar tambin por un aumento de la tasa de
apoptosis de osteoblastos y osteocitos131. En presencia de
M-CSF, los osteoclastos se diferencian desde un precursor
mieloide comn a macrfagos y clulas dendrticas. Adems
de los numerosos factores que influyen en el recambio

seo132, un miembro soluble de la familia del TNF-R, la osteoprotegerina (OPG) o factor inhibidor de la osteoclastognesis (OCIF), inhibe la actividad del osteoclasto tras la
unin a su correspondiente ligando OPGL (OPG ligando/TRANCE/RANKL)133,134. El ligando OPG/RANK se expresa en osteoblastos y linfocitos T activados. La ocupacin
del receptor de membrana por el ligando induce la activacin de NFB, aumentando as la formacin, supervivencia
y actividad resortiva de los osteoclastos.
FRMACOS QUE AFECTAN LAS VAS APOPTTICAS
Hasta hace muy poco tiempo, el tratamiento de las patologas reumticas inflamatorias ha sido en gran parte emprico. Los tipos de frmacos utilizados incluan agentes antiinflamatorios, como los corticoides y los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE); los frmacos inmunomoduladores, como la ciclosporina y los citotxicos, como la ciclofosfamida
y la azatioprina. Debido a que la mayor parte de estos frmacos afectan a hechos bioqumicos crticos dentro de la
clula, no es sorprendente que tengan efectos sobre las vas
de la apoptosis.
Frmacos antiinflamatorios
Los glucocorticoides a dosis altas inducen la muerte de los linfocitos. La implicacin de las caspasas135 sugiere que los programas apoptticos estn activados. Los corticoides modulan
la expresin de un gran nmero de molculas que afectan los
programas apoptticos citocinas, protenas de control del
ciclo celular, c-myc, Bcl-2 e inhiben la activacin de NFB,
pero la va precisa relevante para su eficacia clnica sigue sin
estar definida. Los pacientes con tratamiento esteroideo prolongado tambin son susceptibles de padecer osteoporosis y
osteonecrosis, lo que se puede explicar por la prdida sea
producida por la apoptosis de osteoblastos y osteocitos131.
El principal mecanismo de accin de los AINE es la inhibicin de las ciclooxigenasas (COX), lo que reduce la produccin de citocinas y de prostaglandinas proinflamatorias
(vase Captulo 56). Los AINE tambin son eficaces en la
quimioprevencin de tumores colorrectales en personas
genticamente susceptibles. Sus propiedades antineoplsicas se pueden explicar por el aumento del cido araquidnico, precursor de las prostaglandinas, y por la conversin
de esfingomielina a ceramida, un lpido proapopttico136,137.
Frmacos inmunomoduladores
La ciclosporina y un antibitico macrlido estrechamente
relacionado, FK506, tienen potentes propiedades inmunosupresoras y se usan para prevenir el rechazo de los aloinjertos. Ambos frmacos modulan las respuestas inmunitarias de
los linfocitos T y B al interferir con la transcripcin del gen
IL-2 mediada por NFAT, la activacin de la NO sintasa, la
desgranulacin celular y la apoptosis138. La reduccin de
la actividad de los linfocitos T citotxicos se explica en parte
por la alteracin de la induccin del FasL, secundaria al efecto
sobre NFAT139,140, pero tambin se han demostrado efectos sobre la funcin mitocondrial. Determinados tipos celulares, como los tbulos proximales renales y los sinoviocitos
o las clulas endoteliales de la AR, pueden ser ms susceptibles a los efectos proapoptticos de la ciclosporina141.
Frmacos citotxicos
Muchos de los frmacos citotxicos o inmunosupresores
que inducen el suicidio de linfocitos, la mayora mediante la
va de p53 (vase Fig. 26-3), ejercen algn efecto antiinflamatorio. Aunque el metotrexato tiene efectos sobre los receptores de adenosina, e incluso bajas dosis de dicho frmaco inducen apoptosis de linfocitos activados in vitro y en
pacientes con AR, probablemente lo hace de una forma independiente de Fas142. La ciclofosfamida es un agente alquilante que se usa con frecuencia para tratar muchos cnceres
humanos y enfermedades autoinmunes graves. Su eficacia se
ha atribuido en parte a la apoptosis de clulas tumorales y
quiz tambin de clulas mesangiales en la glomerulonefritis143. La induccin de apoptosis tambin puede ser la causa
de varios efectos secundarios, como la oligoespermia o la
azoospermia y la destruccin de clulas pancreticas .
Los bisfosfonatos son los frmacos antirresortivos ms potentes disponibles y se usan extensamente para tratar distintas enfermedades seas metablicas, como la enfermedad de Paget, tumores seos, calcificaciones ectpicas y
osteoporosis. Aunque los miembros individuales de esta
familia difieren algo en sus efectos, sus mecanismos generales de accin incluyen efectos directos e indirectos sobre el
reclutamiento de osteoclastos, su funcin y su supervivencia144 (vase tambin Captulo 90).
409
Clula efectora o diana

2
Clave:
1
Activador
Inhibidor
Clula diana
Receptor
de muerte
Receptor
de crecimiento
Bloqueo del factor de necrosis tumoral

El importante xito del tratamiento anti-TNF- para el tratamiento de la AR, otras artritis y la enfermedad de Crohn
se suele atribuir al bloqueo de la estimulacin por el TNF-
de la va proinflamatoria de NFB (vase Fig. 26-3)145. Sin
embargo, en la enfermedad de Crohn, se ha sugerido tambin que los anticuerpos monoclonales anti-TNF- mejoran
la enfermedad a travs de su unin con TNF- expresado
en la membrana celular y de la induccin de apoptosis de
macrfagos146,147.
Potencial para la intervencin teraputica

La comprensin de las vas bioqumicas que regulan la apoptosis ofrece nuevas oportunidades para intervenciones teraputicas (Fig. 26-7). En algunas situaciones, como el sndrome de Sjgren o la polimiositis, puede ser beneficioso inducir
apoptosis de las clulas efectoras citotxicas o de la propia
clula diana (p. ej., el panus reumatoide) (vase Fig. 26-7A, 1).
Si el receptor de muerte se expresa de forma selectiva en las
clulas que se van a destruir, se podra administrar un ligando de muerte. Ejemplos de dicha estrategia son el uso de agonistas del Fas en la artritis experimental y TRAIL para destruir de forma selectiva a las clulas cancerosas in vivo148. Las
vas proapoptticas se pueden iniciar tambin dentro de la clula mediante abordajes de terapia gnica (vase Fig. 26-7A, 2).
Ejemplos incluyen el bloqueo de NFB o de la sobreexpresin de Bax. De forma similar, como se discuti previamente,
si una citocina o promotor del crecimiento como el TNF- en
la AR u OPG/RANK ligando en la osteoporosis contribuye a
la enfermedad, se puede bloquear mediante un anticuerpo
monoclonal o una protena de fusin del receptor soluble
(vase Fig. 26-7A, 3).
En enfermedades donde la muerte de las clulas apoptticas lleva a la prdida de la funcin de un rgano, el ligan-
Caspasas
3
FIGURA 26-7
Posibilidades de manipulacin teraputica de la
apoptosis. A, para la eliminacin de clulas efectoras que producen enfermedad, como los linfocitos citotxicos, o para lisar clulas diana no deseadas (p. ej., fibroblastos activados en la artritis reumatoide [AR] u osteoclastos en la artrosis), la apoptosis puede ser directamente inducida por un
ligando de muerte apropiado o por un anticuerpo agonista (1). De forma
alternativa, la va intrnseca de muerte se puede iniciar desde dentro de la
clula (2) por abordajes de terapia gnica (p. ej., expresin de una protena proapopttica como Bax o bloqueando NFB) o por el uso de frmacos
que induzcan la apoptosis, frecuentemente a travs de la va del p53. Por
ltimo, las clulas pueden ser eliminadas mediante el bloqueo de receptores esenciales para el crecimiento o de ligandos con anticuerpos o protenas de receptores de fusin solubles (3). Un ejemplo es el bloqueo del factor de necrosis tumoral (TNF-) en la AR. B, para proteger o rescatar a las
clulas de la apoptosis, los receptores o los ligandos de muerte pueden ser
bloqueados con protenas solubles de fusin (1), genes antiapoptticos
(como el linfoma de la clula B-2 [Bcl-2]) que se pueden introducir en las
clulas (2), o, ms corriente abajo, los inhibidores permeables de las caspasas (3) pueden bloquear la fase de ejecucin de la apoptosis.
do de muerte debera ser bloqueado por un anticuerpo monoclonal o por una protena de fusin del receptor soluble
(vase Fig. 26-7B, 1). Incluso cuando la va de muerte no se
ha determinado de forma completa, se pueden hacer intentos para interferir con los componentes corriente arriba
de la apoptosis antes del punto sin retorno. Los genes
antiapoptticos con una especificidad limitada (p. ej., la
protena FLIP bloquea la va del Fas) o amplia (p. ej.,
la familia Bcl-2) se pueden introducir en la clula (vase Figura 26-7B, 2). Adems corriente abajo, los inhibidores
de caspasas permeables a la clula (vase Fig. 26-7B, 3) pueden bloquear la fase de ejecucin de la apoptosis in vivo,
410
ELKON
Apoptosis
como se ha ilustrado de forma experimental149. Todos estos

abordajes son factibles, pero estn limitados por sus potenciales efectos secundarios. El tratamiento debe ser relativamente especfico para la clula diana, debido a que la prevencin amplia de la muerte celular durante perodos
mantenidos es probable que predisponga a las neoplasias.
Conclusiones
La muerte y la supervivencia de las clulas estn estrechamente reguladas, y la diseccin de las vas bioqumicas activadas por distintas formas de estrs intracelular ha hecho
una importante contribucin a nuestra comprensin de la
fisiopatologa de la enfermedad humana. Las mutaciones
hereditarias de las molculas que regulan la apoptosis pueden causar autoinmunidad sistmica, disregulacin o la direccin errnea de otras molculas de muerte o supervivencia celular, contribuyendo as a una gran variedad de
patologas musculoesquelticas. Muchos de los frmacos
utilizados para tratar enfermedades musculoesquelticas
ejercen efectos potentes sobre los programas apoptticos.
Todos estos hallazgos sugieren que un mayor conocimiento
de la regulacin de la apoptosis tendr grandes implicaciones en la patogenia y manipulacin teraputica de los trastornos reumticos.
Agradecemos la ayuda y la discusin de los miembros actuales
y pasados del laboratorio.
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IV
Cuestiones generales en el abordaje

27
Epidemiologa de las enfermedades

reumticas
HILAL MARADIT KREMERS SHERINE E. GABRIEL
El papel de la epidemiologa
en la mejor comprensin
La epidemiologa es el estudio de la distribucin y los determinantes de enfermedad en las poblaciones humanas1. Esta
definicin se basa en asumir dos cosas fundamentales: primero, la enfermedad humana no sucede al azar; y segundo,
la enfermedad humana tiene factores causales y preventivos
que pueden ser identificados mediante la investigacin sistemtica de diferentes poblaciones, o subgrupos de individuos dentro de una poblacin, en distintos lugares o en
momentos diferentes. Por lo tanto, los estudios epidemiolgicos incluyen descripciones simples de la forma en que
aparece la enfermedad en una poblacin (es decir, cifras de
frecuencia de enfermedad [incidencia y prevalencia], mortalidad, tendencia en el tiempo, distribuciones geogrficas
y caractersticas clnicas) y anlisis que intentan cuantificar
el papel de posibles factores de riesgo de aparicin de la enfermedad. Los estudios de incidencia incluyen todos los
casos nuevos de una enfermedad determinada en una poblacin concreta, y los estudios de prevalencia incluyen todos los casos con la condicin de que estn presentes en
una poblacin en un momento del tiempo determinado
(Fig. 27-1). En este captulo, vamos a revisar los datos sobre
la epidemiologa descriptiva (incidencia, prevalencia y supervivencia) y los factores de riesgo asociados con las principales enfermedades reumticas.
Epidemiologa de la artritis reumatoide

Las estimaciones ms fiables de la incidencia, prevalencia y
mortalidad de la artritis reumatoide (AR) son las que derivan de estudios de base poblacional. Varios de ellos se han
llevado a cabo en una serie de poblaciones geogrfica y tnicamente diversas (Tabla 27-1).
Entre 1990 y 1991, empleando el Norfolk Arthritis Register, se identificaron 104 casos de nuevo diagnstico de AR,
414
que cumplan los criterios de 1987 del American College of

Rheumatology (ACR) en el momento de la presentacin2.
La tasa de incidencia anual por 100.000 personas fue 35,9
en mujeres y 14,3 en varones (vase Tabla 27-1). La AR era
rara en hombres de menos de 45 aos de edad. La incidencia de AR en hombres aumentaba escalonadamente con la
edad, mientras que en las mujeres, la incidencia aumentaba
hasta los 45 aos y luego se estabilizaba hasta los 75 aos,
a partir de los cuales descenda2.
En Finlandia, se han llevado a cabo numerosos estudios
que describen la epidemiologa de la AR. Las estimaciones
de la incidencia y la prevalencia han derivado de varios estudios de seguimiento basados en registros de datos informatizados que cubren toda la poblacin finlandesa3-7. La incidencia de AR clnicamente significativa en estos estudios fue,
aproximadamente, de 29 a 35,5 por 100.000 personas adultas durante los aos de estudio (1975, 1980, 1985, 1990 y
1995) (vase Tabla 27-1). Tambin se examinaron las tendencias en la incidencia4,7 de AR entre 1975 y 1995. Los autores observaron un aumento de 8,8 aos en la edad media de
inicio (de 50,2 a 59,0 aos) entre 1975 y 1995, y un descenso
simultneo en las tasas de incidencia especficas por edad en
los individuos ms jvenes4. Los mismos investigadores estudiaron la incidencia de AR positiva para factor reumatoide
(RF) y de poliartritis negativa para RF6. En este estudio,
demostraron una disminucin, aproximadamente, del 40%
en el nmero de casos de AR negativa para RF en 1990 en
comparacin con los aos anteriores. Esta tendencia descendente fue estadsticamente significativa (p = 0,008) y se
observ que el descenso de la incidencia afectaba casi exclusivamente a la enfermedad negativa para RF.
La incidencia anual global ajustada por edad y sexo de AR
en residentes de Rochester, Minnesota (EE.UU), de 18 aos
de edad o ms (de 1955 a 1994) fue de 44,6 por 100.000 (intervalo de confianza [IC], 95%: 41,0 a 48,2%)8,9. La incidencia fue, aproximadamente, el doble en las mujeres en comparacin con los varones, y aumentaba de forma estable con
la edad hasta los 85 aos, a partir de los que descenda. El
pico de mxima incidencia era en edades ms jvenes en las
mujeres que en los varones. Aunque la tasa de incidencia se
Cuestiones generales en el abordaje de las enfermedades reumticas
415
POBLACIN DE ENTRADA
Casos
incidentes
Casos
prevalentes
Tiempo
Todos los casos

nuevos que surgen
en una poblacin
definida
Presentes en
un momento
dado
FIGURA 27-1
Diferencia entre los casos en los
estudios de prevalencia e incidencia. (Adaptada, con
permiso de Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH [eds.]:
Clinical Epidemiology-The Essentials, Vol 2. Baltimore,
Williams & Wilkins, 1988, p. 87.)
Muertes
precoces
TABLA 27-1
Curaciones
Poblacin que abandona:

Enfermedad grave
Enfermedad leve
Prefiere otra atencin, etc.
INCIDENCIA DE ARTRITIS REUMATOIDE

Aos del
estudio
Rango de
edad (aos)
1987-1989
18-64
81*
23,9 M (IC 95%: 18,5, 29,3)
Chan y cols., 1993311
Seattle, Washington,
EE.UU.
Massachusetts, EE.UU.
1987-1990
18-70
81
Symmons y cols., 19942
Manchester, G.B.
1990-1991
15-85
104*
Jacobsson y cols., 199410
Reserva de los indios Pima,

Arizona, EE.UU.
1965-1990
25-65
78
Aho y cols., 19983;

Kaipiainen-Seppanen
y Aho 20004;
Kaipiainen y cols., 19966,7
Finlandia
5 (perodos
de 1 ao):
1975,
1980,
1985,
1990, 1995
16-85
1.321*
42 G (IC 95%: 23, 60)

60 M (IC 95%: 46, 75)
22 V (IC 95%: 13, 32)
35,9 M (IC 95%: 26,9, 43,1)
14,3 V (IC 95%: 8,2, 18,7)
1966-1973 890 (IC 95%: 590, 1.190)
1974-1982 620 (IC 95%: 380, 860)
1983-1990 380 (IC 95%: 170, 590)
1975:
29,0
1980:
35,5
1985:
35,0
1990:
29,5
1995: 33,7 G (IC 95%: 30,4, 37,4)
43,2 M (IC 95%: 37,9, 49,0)
23,5 V (IC 95%: 19,6, 28,1)
24 G (IC 95%: 15, 33)
36 M (IC 95%: 21, 51)
12 V (IC 95%: 4, 20)
25,7 G (IC 95%: 23,6, 28,0)
36,7 M (IC 95%: 33,4, 40,6)
13,8 V (IC 95%: 11,6, 16,2)
1965-1975 39 (IC 95%: 12, 66)
1975-1985 24 (IC 95%: 3, 46)
1985-1996 8 (IC 95%: 0, 17)
28,7 G (IC 95%: 25,6, 32,0)
34,9 M (IC 95%: 30,2, 40,1)
22,2 V (IC 95%: 18,4, 26,6)
44,6 G (IC 95%: 41,0, 48,2)
57,8 M (IC 95%: 52,4, 63,2)
30,4 V (IC 95%: 25,6, 35,1)
Autor
Condado/Regin
Dugowson y cols., 199112
Tamao de
la muestra
366*
Drosos y cols., 199711
Noroeste de Grecia
(loannina)
1987-1995
16-75
428*
Uhlig y cols., 1998312
Oslo, Noruega
1988-1993
20-79
550*
Shichikawa y cols., 1999313
Wakayama, Japn
1965-1996
Riise y cols., 200024
Condado de Troms, Noruega
1987-1996
Gabriel y cols., 19998;

Doran y cols., 20029
Condado de Olmsted,
Minnesota, EE.UU.
16
20
316*
18-85
609*
Tasa de incidencia anual

por 100.000
*Criterios del American College of Rheumatology (ACR), 1987.

G: global; IC: intervalo de confianza; M: mujer; V: varn.
redujo progresivamente durante las cuatro dcadas del estudio, desde 61,2 por 100.000 entre 1955 y 1964, hasta 32,7 por
100.000 entre 1985 y 1994, haba indicadores de tendencias
cclicas con el tiempo (Fig. 27-2). El anlisis de la cohorte de
nacimiento mostraba tasas de incidencia decrecientes en
cohortes sucesivas despus de un mximo en las cohortes de
1980 a 19909.
En una cohorte de base poblacional de 2.894 indios Pima
en Arizona, durante el perodo de 1965 a 1990, se encontra-
ron 78 casos de AR10. La tasa de incidencia total por 100.000

habitantes ajustada por edad y sexo fue 890 (IC, 95%: 590 a
1.190) entre 1966 y 1973, 620 (IC, 95%: 380 a 860) entre
1974 y 1982, y 380 (IC, 95%: 170 a 590) entre 1983 y 1990.
La incidencia ajustada por edad disminuy un 55% en los
varones (tendencia de p = 0,225) y un 57% en las mujeres
(tendencia de p = 0,017) despus de controlar por uso de
anticonceptivos, uso de estrgenos y experiencia de embarazo. Drosos y colaboradores11, en Ioannina, Grecia, identi-
Incidencia ajustada por edad

por 100.000 personas-ao
416
KREMERS
100
Mujer
Varn
80
60
40
20
0
1960
1970
1980
1990
Ao
FIGURA 27-2
Incidencia anual de artritis reumatoide (AR) en
Rochester, Minnesota (EE.UU). Tasa de incidencia anual por 100.000
personas por sexo, de 1955 a 1995. Cada tasa se calcula como un promedio
cambiante centrado de 3 aos. (De Doran MF, Pond GR, Crowson CS, et al:
Trends in incidence and mortality in rheumatoid arthritis in Rochester,
Minnesota, over a forty-year period. Arthritis Rheum 6(3):625-631, 2002;
con permiso.)
ficaron 428 casos de AR con tasas de incidencia anual que

oscilaban entre 12 y 36 por 100.000.
Una revisin de las tasas de incidencia de los 10 mayores
estudios epidemiolgicos de base poblacional (vase Tabla 27-1) revela una variacin importante en las tasas de
incidencia a travs de los diferentes estudios y de perodos
de tiempo dentro de los estudios. Estos datos resaltan la naturaleza dinmica de la epidemiologa de la AR. En varios
estudios, un descenso importante de la incidencia de AR en
el tiempo con un desplazamiento hacia una edad de inicio
ms avanzada era un dato consistente6,7,9,10,12-14.
Varios estudios en la bibliografa ofrecen estimaciones
del nmero de personas con la enfermedad actualmente
(prevalencia) en una poblacin definida. Aunque estos estudios padecen una serie de limitaciones metodolgicas15,
el hallazgo destacable en todos ellos es la uniformidad
de las tasas de prevalencia de la AR en poblaciones desarrolladas, aproximadamente del 0,5 al 1% de la poblacin
adulta3,8,10,11,16-25.
El primer estudio de mortalidad de la AR fue publicado
por Cobb26. Las tasas de mortalidad encontradas entre los
pacientes con AR y los controles sin AR fueron de 24,4 y
18,9 muertes por 1.000 pacientes por ao, respectivamente.
Estudios posteriores han demostrado de forma consistente
un aumento de la mortalidad en los pacientes con AR cuando se compara con las tasas esperadas en la poblacin general9,10,26-57 (Tabla 27-2). Las tasas de mortalidad estandarizada (SMR, standardized mortality ratios) en estos estudios
variaban entre 1,28 y 2,98. Dos estudios han examinado de
forma especfica las tendencias en la mortalidad con el
tiempo empleando un diseo de base poblacional. Desgraciadamente, ambos han concluido que el exceso de mortalidad asociado con la AR ha permanecido sin cambios durante las ltimas dos o tres dcadas29,32. Aunque algunos
TABLA 27-2 RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE ESTUDIOS SOBRE LA MORTALIDAD DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
Autor, ao de publicacin
Cobb y cols., 195326
van Dam y cols., 196141
Duthie y cols., 196442
Uddin y cols., 197055
Isomaki y cols., 197534
Monson y Hall, 197630
Linos y cols., 198045*
Lewis y cols., 198044
Allebeck y cols., 198137*
Allebeck, 198238
Prior y cols., 198439
Pincus y cols., 198436
Vandenbroucke y cols., 198435
Mutru y cols., 198557
Mitchell y cols., 198646
Reilly y cols., 199043
Jacobsson y cols., 199340*
Wolfe y cols., 199427
Myllykangas-Luosujarvi y cols., 199533*
Callahan y cols., 199656
Wallberg-Jonsson y cols., 199747
Symmons y cols., 199849
Lindquist y Eberhardt, 1999314
Sokka y cols., 199948
Gabriel y cols., 199932
Kvalvik y cols., 200050
Cheheta y cols., 200151
Krause y cols., 200052
Martnez y cols., 200153
Riise y cols., 200154
Doran y cols., 20029*
*Estudios de base poblacional.
AR: artritis reumatoide.
N. de casos de AR
Ratio o relacin de mortalidad estandarizada
583
231
307
475
1.000
1.035
521
311
293
1.165
489
75
209
1.000
805
100
2.979
3.501
1.666
1.384
606
448
183
135
425
149
309
271
182
187
609
1,29
1,66
1,66
1,29
1,77
1,86
1,16
1,40
1,32
2,48
2,98
1,31
1,14
1,64
1,51
1,40
1,28
2,26
1,37
1,54
1,57
2,7
0,87
1,28
1,38
1,49
1,65
2,6
1,85
2,0
1,27
estudios basados en derivacin han descrito una aparente

mejora en la supervivencia, una reciente revisin crtica indica que estas observaciones se deben, probablemente, a un
sesgo de seleccin de derivaciones58.
Una serie de investigadores han examinado las causas
subyacentes para el exceso de mortalidad observado en la
AR29,39,44,46,47,57,59,60. Estos informes sugieren un aumento del
riesgo por enfermedades cardiovasculares, infecciosas, hematolgicas, gastrointestinales y respiratorias entre los pacientes con AR en comparacin con los controles. Tambin
se ha demostrado que varios marcadores de gravedad y de
actividad en la AR (p. ej., manifestaciones extraarticulares,
velocidad de sedimentacin globular [ESR, erythrocyte sedimentation rate], estado positivo para el RF, mayor recuento
de articulaciones, estado funcional) se asocian con un aumento de la mortalidad61-66.
FACTORES DE RIESGO DE ARTRITIS REUMATOIDE
Se han sugerido varios factores como contribuyentes importantes al desarrollo o la progresin de la AR. Entre ellos,
quiz los ms importantes son la educacin formal, el tabaquismo, el consumo de caf, los agentes infecciosos y la
gentica.
Se ha encontrado que el riesgo de artritis autodeclarada,
al igual que varias otras enfermedades crnicas, est inversamente relacionado con el grado de formacin acadmica67.
Bajos niveles de educacin formal se han asociado tambin
con un aumento de la mortalidad68, adems de un estado clnico malo68-70, en los pacientes con AR. No se ha encontrado
relacin entre el inicio de la AR y los indicadores de privacin socioeconmica usando las categoras de empleo como
indicadores de clase social71. Por lo tanto, aunque hay algn
dato que seala que la escasa formacin acadmica es un factor de riesgo de AR, no existe una asociacin aparente con la
privacin socioeconmica. Adems, se desconoce el mecanismo de este posible exceso de riesgo.
Varios estudios han valorado la relacin entre el tabaquismo y el desarrollo y la gravedad de la AR72-77. Uhlig y colaboradores73 han identificado una asociacin importante
para el desarrollo de AR entre varones fumadores de cigarrillos en comparacin con no fumadores (odds ratio [OR]
2,38; IC, 95%: 1,45 a 3,92), especialmente en varones seropositivos (RF+) (OR 4,77; IC, 95%: 2,09 a 10,9). Posteriormente la evidencia de un efecto independiente del consumo de cigarrillos se ha visto reforzada en un estudio
en gemelos con una odds ratio de 12,0 (IC, 95%: 1,78 a 515) en
monocigotos75. Karlson y colaboradores77 han estudiado la
asociacin del consumo de cigarrillos con el riesgo de AR
entre 377.481 mujeres profesionales sanitarias en el Womens Health Cohort Study. Despus de ajustar por posibles
factores de confusin, la duracin (pero no la intensidad)
del consumo de tabaco se ha asociado con un riesgo significativamente aumentado de AR (p < 0,01). Wolfe y colaboradores74 han descrito que la concentracin del RF se correlaciona linealmente con el nmero de aos durante los que la
persona ha fumado. El consumo de tabaco se correlaciona
con la formacin de ndulos reumatoides y anomalas radiolgicas, pero no tiene efecto sobre variables del proceso
de la enfermedad como ESR, dolor, recuento de articulaciones, gravedad global o capacidad funcional. Estos resultados se aaden al conjunto creciente de datos que sugieren
que el tabaquismo es un factor de riesgo independiente en
417
el desarrollo de la AR75,76. Se ha especulado que el aumento

del riesgo de AR asociado con el consumo de tabaco est
mediado por los efectos antiestrognicos de ste.
Dos estudios han examinado la asociacin entre el consumo de caf y el desarrollo de AR78,79. En un seguimiento
transversal de casi 7.000 personas, el nmero de tazas de
caf consumidas diariamente ha resultado directamente
proporcional a la prevalencia de positividad del RF78. Los
mismos autores tambin han seguido de forma prospectiva
a casi 20.000 personas respecto a la aparicin de AR y han
descrito que los sujetos que consumen cuatro o ms tazas de
caf al da tienen una probabilidad mayor del doble de presentar AR seropositiva, en comparacin con los que toman
menos (riesgo relativo [RR] 2,3; IC, 95%: 1,13 a 4,27)78. Mikuls y colaboradores79 han examinado el tipo de caf consumido y han encontrado que la ingesta de caf descafeinado se asocia positivamente con el inicio de AR (RR 3,1; IC,
95%: 1,75 a 5,48), mientras que el consumo de t es protector (RR 0,24; IC, 95%: 0,06 a 0,98).
Numerosos investigadores han propuesto la posibilidad
de que los anticonceptivos orales (OC) supongan un efecto
protector contra la aparicin de AR. Brennan y colaboradores80 han revisado los 17 estudios que investigan esta asociacin y han observado que 11 muestran un efecto protector
y 6 no. Estos autores tambin aportan sus propios resultados, basados en 115 casos incidentes de poliartritis inflamatoria, que demuestran que el empleo actual de OC protege
frente a la aparicin de AR (OR 0,22; IC, 95%: 0,06 a 0,85).
Doran y colaboradores81 han observado una asociacin
inversa entre el uso de OC en algn momento y el riesgo de
AR, incluso despus de ajustar por posibles factores de confusin (OR 0,54; IC, 95%: 0,32 a 0,89). La exposicin a OC
en los primeros aos, cuando en las preparaciones se
empleaban dosis ms altas de estrgenos y progestgenos,
se asocia con un descenso aadido del riesgo, de forma que
las mujeres que recibieron OC antes de 1970 slo tienen
una cuarta parte del riesgo de las mujeres no expuestas. No
existen pruebas de una asociacin entre la terapia sustitutiva con estrgenos y el riesgo de AR (OR 1,11; IC, 95%: 0,69
a 1,78)81. Globalmente, la mayor evidencia seala un papel
protector de los estrgenos en la etiologa de la AR. Se necesitan nuevas investigaciones para aclarar el mecanismo que
hay detrs de esta asociacin.
Un rasgo de aparicin de la enfermedad que podra sealar a un componente ambiental son las tendencias seculares
o agrupaciones de casos en el tiempo o el espacio. Los datos
de los estudios de incidencia de base poblacional en el condado de Olmsted, Minnesota, demuestran tendencias seculares en la incidencia de AR8,9 (Fig. 27-3). Silman y colaboradores82 han llevado a cabo anlisis de agrupacin de
tendencia temporal y espacial en 687 casos incidentes de
enfermedad articular inflamatoria y no han demostrado
una variacin estacional consistente en el inicio de la enfermedad. Hay datos dbiles de agrupacin espacial con una
distribucin no aleatoria en una zona geogrfica. Desgraciadamente, el pequeo tamao muestral ha impedido extraer conclusiones definitivas. Se estn llevando a cabo nuevas investigaciones sobre factores locales que podran
explicar este hallazgo82,83. La observacin de tasas de incidencia elevadas de AR en determinadas poblaciones de indios norteamericanos10 y la inusualmente baja incidencia de
AR en la poblacin del noroeste de Grecia11 apoyan la hiptesis de una interaccin ambiental. La infeccin por parvo-
418
KREMERS
F I G U R A 2 7 - 3 Incidencia de artrosis de mano,

cadera y rodilla, en miembros del Fallon Community
Health Plan, 1991-1992, por edad y sexo. (Adaptada con
permiso de Oliveria SA, Felson DT, Reed JI, et al: Incidence of osteoarthritis among patients in a health maintenance organization. Arthritis Rheum 38(8):1134-1141,
1995.)
Tasa de incidencia por 100.000 personas-ao
1.200
1.000
Mano, varones
Mano, mujeres
Cadera, varones
Cadera, mujeres
Rodilla, varones
Rodilla, mujeres
800
600
400
200
0
20-29
virus humano tambin se ha relacionado con la aparicin

de poliartritis inflamatoria, pero su papel en la aparicin de
AR est poco claro. Los datos del Norfolk Arthritis Register,
que tiene la ventaja de incluir casos cercanos en el tiempo al
inicio de la enfermedad, demuestran que slo en el 2,7% de
los pacientes con poliartritis se ha observado infeccin
reciente por el parvovirus humano B19, lo que sugiere que
esta infeccin no puede explicar ms que una pequea proporcin de los casos de AR84.
La familiaridad de la AR ha sido reconocida desde hace
mucho tiempo85,86, lo que sugiere que los factores de riesgo
genticos son importantes en la etiologa de esta enfermedad. Varios investigadores han demostrado asociaciones
importantes entre alelos especficos del antgeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen) (es decir, HLADR4 y HLA-DR1) y la susceptibilidad a AR87-95. La magnitud
de la contribucin gentica a la AR se ha estimado empleando estudios en gemelos y familiares de primer grado de los
individuos afectados. La tasa de concordancia96-98 en gemelos monocigticos es, aproximadamente, del 15%, entre
cuatro y cinco veces mayor que la observada99,100 entre gemelos dicigticos y hermanos de probandos con AR. La
heredabilidad de la AR se estima en un 65% (IC, 95%: 50 a
77)101, lo que sugiere que los factores genticos suponen
una porcin sustancial del riesgo de la enfermedad.
Epidemiologa de la artritis
reumatoide juvenil
Diversos estudios han examinado la epidemiologa de la artritis crnica en la infancia102-105. Oen y Cheang102 han llevado a cabo una revisin completa de los estudios epidemiolgicos descriptivos de la artritis crnica en la infancia
y han analizado los factores que pueden explicar las diferencias en las tasas de incidencia y prevalencia observadas.
Como ilustra esta revisin, la gran mayora de los estudios
disponibles se basan en la clnica y, por lo tanto, son susceptibles de numerosos sesgos. Las pocas estimaciones de base
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
poblacional disponibles indican que la prevalencia de la

enfermedad artritis reumatoide juvenil ARJ, es, aproximadamente, de 1 a 2 por 1.000 nios, y la incidencia es de 11 a
14 nuevos casos por 100.000 nios. Este anlisis revela que
las observaciones de la epidemiologa descriptiva de la artitis crnica en la infancia difieren en los mtodos de valoracin de los casos, recogida de los datos, poblacin de origen, localizacin geogrfica y antecedentes tnicos de la
poblacin de estudio. Estos anlisis han demostrado posteriormente que el empleo de diferentes criterios diagnsticos no tiene efecto sobre las tasas de incidencia o
prevalencia observadas. Los predictores ms fuertes de frecuencia de la enfermedad son la poblacin de origen (las
tasas ms altas se han observado en estudios poblacionales y
las ms bajas en cohortes clnicas) y el origen geogrfico del
estudio. Lo primero es consistente con una valoracin ms
completa del caso en los estudios de base poblacional en
comparacin con los estudios de base clnica; aunque lo
segundo sugiere posibles influencias ambientales o genticas en la etiologa de la artritis crnica juvenil. Una revisin
de 1999 coincidi en que las variaciones de la incidencia
con el tiempo indican influencias ambientales, mientras
que las agregaciones tnicas y familiares sugieren el papel
de factores genticos103. El componente gentico de la artritis juvenil es complejo y, probablemente, incluye los efectos
de mltiples genes. Las pruebas ms claras corresponden a determinados locus HLA (HLA-A, HLA-DR/DQ y
HLA-DP), pero existen notables diferencias segn los subtipos de la enfermedad106,107. Tambin se han sugerido
influencias ambientales en cinco estudios que demuestran
tendencias seculares en la incidencia anual de la ARJ y en
dos en los que se documenta una considerable variacin
estacional en la ARJ sistmica105,108-113.
Varios estudios han examinado el desenlace a largo plazo
de la ARJ114-121. Se ha demostrado que los adultos con un antecedente de ARJ tienen una esperanza de vida inferior en
comparacin con los miembros de la poblacin general de
la misma edad y sexo. Durante 25 aos de seguimiento de
una cohorte de 57 adultos con antecedentes de AR, la tasa
de mortalidad entre los casos de ARJ ha sido de 0,27 muertes por 100 aos de seguimiento del paciente, en comparacin con una tasa de mortalidad esperada de 0,068 muertes
por 100 aos de seguimiento en la poblacin general. Todas
las muertes se han asociado con enfermedades autoinmunitarias122. En otro estudio123, se ha seguido una cohorte de
base clnica de 215 pacientes con artritis juvenil idioptica
durante una media de 16,5 aos. La mayora de los pacientes
ha tenido un desenlace favorable y no se han observado
muertes. La mitad de los pacientes tena niveles bajos de actividad de la enfermedad y pocos signos fsicos de sta (por
ejemplo, articulaciones dolorosas e inflamadas; restricciones
a la movilidad articular; alteraciones del crecimiento local).
La afectacin ocular ha sido la manifestacin extraarticular
ms frecuente y ha afectado al 14% de los pacientes.
Epidemiologa de la artritis psorisica

Tres estudios han proporcionado datos de base poblacional
sobre la incidencia de artritis psorisica124-126. KaipiainenSeppanen4 han examinado a todos los sujetos que tienen
derecho, en el esquema nacional finlands de seguro por
enfermedad, a recibir medicacin con reintegro especial
por artritis psorisica124 en 1990 y 1995. En el estudio de
1990, se identific un total de 65 casos incidentes de artritis
psorisica, lo que resulta en una incidencia anual de 6 por
100.000 en la poblacin adulta de 16 aos de edad o ms.
La media de edad en el momento del diagnstico fue de
46,8 aos, con una incidencia mxima en el grupo de edad
entre 45 y 54 aos. Haba un ligero predominio de varones
sobre mujeres (1,3:1). La incidencia en el estudio4 de 1995
fue del mismo orden de magnitud de 6,8 por 100.000 (IC,
95%: 5,4 a 8,6). Otro estudio ha encontrado que la incidencia en el sur de Suecia es similar a la de Finlandia125.
Un estudio de Shbeeb y colaboradores126 en el condado
de Olmsted, Minnesota, ha empleado los datos de base poblacional del Rochester Epidemiology Project para identificar todos los casos de artritis inflamatoria asociados con un
diagnstico definitivo de psoriasis. Primero se diagnosticaron 66 casos de artritis psorisica entre 1982 y 1991. La tasa
de incidencia ajustada por la edad media y el sexo fue 6,59
por 100.000 (IC, 95%: 4,99 a 8,19), una tasa notablemente
similar a la encontrada en el estudio finlands. La media de
edad en el momento del diagnstico era 40,7 aos. En el
momento del diagnstico, el 91% de los casos tenan oligoartritis. Despus de 477,8 personas-ao de seguimiento, slo
25 pacientes presentaron manifestaciones extraarticulares y
la supervivencia no era significativamente diferente de la
de la poblacin general. La tasa de prevalencia el 1 de enero de 1992 era 1 por 1.000 (IC, 95%: 0,81 a 1,21). El estudio
estadounidense ha encontrado una tasa de prevalencia
superior y una gravedad de la enfermedad menor que otros
estudios similares4,124,125,127,128. Estas diferencias se pueden
explicar por las diferencias en la definicin de los casos y los
mtodos de evaluacin. Aunque la cohorte finlandesa era
de base poblacional, los mtodos de evaluacin del estudio
se basan en la receta de la medicacin para la artritis psorisica. Por lo tanto, los casos leves que no precisan me dicacin pueden no haber sido identificados en la cohorte
finlandesa. Gladman y colaboradores129-132 han publicado
ampliamente sobre las caractersticas clnicas, el desenlace
y la mortalidad de grandes grupos de pacientes con artritis
419
psorisica visitados en un nico centro terciario de referencia. Los resultados de estos estudios difieren de los anlisis
de base poblacional en que demuestran una mortalidad y
una morbilidad significativamente aumentadas entre los pacientes con artritis psorisica en comparacin con la poblacin general. Sin embargo, todos los pacientes de estos estudios son derivados a un nico centro terciario ambulatorio
de referencia, por lo que estos resultados podran representar un sesgo de seleccin de derivacin. Claramente, se
necesitan nuevos estudios de base poblacional para resolver
estas discrepancias128.
Epidemiologa de la artrosis
La artrosis es la forma ms frecuente de enfermedad articular y afecta a todas las poblaciones y grupos tnicos que se
han estudiado hasta el momento. Supone una mayor dependencia para caminar, subir escaleras y otras tareas de las
extremidades inferiores que cualquier otra enfermedad, especialmente en el anciano133. El impacto econmico de la
artrosis, tanto en trminos de costes mdicos directos como
en salarios perdidos, es importante134-136. De hecho, el coste
en Estados Unidos se ha estimado en 15.500 millones de dlares (en dlares de 1994)137. Adems, las intervenciones
preventivas y las opciones teraputicas para la artrosis son
limitadas, por lo que cabe esperar que la morbilidad y el impacto econmico de la enfermedad aumenten con el envejecimiento del mundo desarrollado.
ARTROSIS DE CADERA
Aunque la artrosis de cadera es menos frecuente que la de

rodilla, los sntomas pueden ser ms frecuentes y a menudo
son ms graves138. La tasa de incidencia estandarizada por
edad y sexo de la artrosis de cadera es, aproximadamente,
88 por 100.000 personas-ao (IC, 95%: 75 a 101)139. La artrosis de cadera raramente se produce antes de los 50 aos
de edad, a partir de los cuales la incidencia aumenta rpidamente y vuelve a ascender ligeramente hacia los 80 aos
de edad139 (vase Fig. 27-3).
Varios seguimientos de la prevalencia de base poblacional han proporcionado estimaciones de la prevalencia de
artrosis radiolgica de cadera. Kellgren140 y Lawrence y colaboradores141 han encontrado una prevalencia del 16% en
varones y del 6% en mujeres, en ambos casos entre los 65 y
los 74 aos de edad en una poblacin inglesa. Tambin han
observado un aumento de la prevalencia con la edad. Un
seguimiento de una comunidad rural en Suiza tambin ha
encontrado tasas de prevalencia superiores en los varones142. Sin embargo, otros estudios de poblaciones caucasianas en Jerusaln y Suecia han encontrado tasas equivalentes
en varones y mujeres de ms edad y tasas ms bajas en general, en comparacin con las encontradas en Inglaterra
(entre un 4 y un 7%)143,144. La prevalencia de artrosis de
cadera145 con un grado de gravedad de 2 o superior en las
personas de edades entre 55 y 74 aos se ha estimado en
un 3,1%. En una muestra aleatoria de 6.585 habitantes de un
pueblo holands se ha investigado la prevalencia de artrosis
radiolgica leve y grave146. Estos datos indican que la prevalencia de artrosis de cadera leve en varones de ms de
55 aos es, aproximadamente, del 5 al 11% y que la prevalencia de artrosis grave en varones del mismo grupo de
420
KREMERS
edad vara, aproximadamente, entre un 1 y un 3,5%.

Adems, en las mujeres de 55 aos o ms, la prevalencia de
artrosis de cadera leve vara entre un 2 y un 26%, con
aumentos destacados de la prevalencia al aumentar la edad;
y la prevalencia de artrosis grave oscila desde, aproximadamente, un 0,5 hasta un 10%. Se observan aumentos importantes de la prevalencia en los sujetos de mayor edad en
comparacin con los ms jvenes, y en las mujeres en comparacin con los varones146. La prevalencia puede variar claramente segn la poblacin estudiada, de forma que es muy
alta en Islandia; se estima que es al menos cinco veces ms
elevada que la prevalencia que se encuentra en el sur de
Escandinavia147. Por el contrario, la prevalencia en un
grupo de base poblacional de sujetos chinos de 60 aos de
edad o ms es de un 80 a un 90% ms baja que en la poblacin caucasiana de EE.UU.148.
ARTROSIS DE RODILLA
Aunque la artrosis de rodilla es ms frecuente que las otras

formas, raramente se produce antes de los 50 aos de edad
(vase Fig. 27-3). La tasa de incidencia ajustada por edad y
sexo de la artrosis de rodilla es, aproximadamente, 240 por
100.000 personas-ao (IC, 95%: 218 a 262)139. Se ha estimado que el 3,1% de las mujeres adultas presentan estrechamiento del espacio articular de la rodilla cada ao149. La
prevalencia de artrosis de rodilla es, aproximadamente, del
30% entre las personas de 75 aos de edad o ms. Es ms
alta en varones que en mujeres hasta los 45 aos de edad,
despus de los cuales se invierte139,150,151. Los estudios en
autopsias encuentran estimaciones mucho ms elevadas de
la prevalencia de artrosis de rodilla en comparacin con los
estudios basados en radiografas (es decir, 60 al 100% frente al 4 al 29%)141,145,152,153. Todos los estudios que proporcionan tasas de prevalencia especficas por edad demuestran
un aumento importante de la prevalencia con la edad.
ARTROSIS DE MANO
La tasa de incidencia ajustada por edad y sexo de la artrosis

de mano es, aproximadamente, 10 por 100.000 personasao (IC, 95%: 86 a 115)139. Entre las mujeres, las tasas de incidencia oscilan entre una baja de 0 por 100.000 personasao entre las mujeres de 20 a 39 aos de edad hasta una
elevada de 529 por 100.000 personas-ao entre las de 70 a
79 aos de edad. En los varones, las tasas de incidencia oscilan entre 0 por 100.000 personas-ao entre los varones de
20 a 29 aos de edad hasta 319 por 100.000 personas-ao
entre los de 70 a 79 aos de edad. Las tasas de incidencia de
artrosis del pulgar y de los dedos de la mano son similares a
las de distribucin de la artrosis en la mano de forma global.
Un estudio de incidencia amplio y a gran escala de la artrosis sintomtica de mano, cadera y rodilla ha demostrado
que la incidencia de artrosis de la mano aumenta con la
edad y que las mujeres tienen tasas ms elevadas que los
varones, especialmente despus de los 50 aos de edad139.
Los autores del estudio han observado que la incidencia de
artrosis de rodilla es el doble de la de la mano o de la cadera y que la incidencia anual de la artrosis de rodilla clnica
es superior a un 1% al ao en las mujeres entre 70 y 79 aos
de edad. La razn entre sexo femenino y masculino de la
artrosis de la mano, cadera y rodilla es, aproximadamente,
2:1, y los perfiles epidemiolgicos de la artrosis de cadera y
rodilla son similares (es decir, las tasas de incidencia de

ambas aumentan hasta los 79 aos de edad y son ms frecuentes en las mujeres despus, aproximadamente, de los
50 aos de edad). Juntos, estos resultados sugieren que
puede haber ms similitud en la epidemiologa de la artrosis
de la mano, cadera y rodilla de lo que se pensaba antes y que
las futuras investigaciones epidemiolgicas deben tener en
cuenta estas enfermedades juntas en lugar de por separado.
FACTORES DE RIESGO DE ARTROSIS
Son varios los factores riesgo que se han asociado con la incidencia y la prevalencia de artrosis. El envejecimiento es el
factor de riesgo ms fuerte para la aparicin de artrosis149.
El aumento de la incidencia y la prevalencia de artrosis con
la edad est relacionado, probablemente, con varios cambios biolgicos que suceden con el envejecimiento, incluyendo una menor reactividad de los condrocitos a los
factores de crecimiento que estimulan la reparacin; un
aumento de la laxitud ligamentosa, lo que hace que las articulaciones envejecidas sean relativamente inestables y, por
lo tanto, ms susceptibles a las lesiones; y un fallo en los
mecanismos de absorcin de las fuerzas de choque y en los
protectores principales de la articulacin con la edad, como
una reduccin gradual de la fuerza y un enlentecimiento de
las respuestas neurolgicas perifricas154,155. Adems, al envejecer la articulacin, el borde del cartlago no calcificado
se adelgaza, lo que incrementa la vulnerabilidad de ste.
El papel de la raza como factor de riesgo de artrosis ha resultado difcil de aclarar debido a los resultados contradictorios de los estudios. Algunos estudios han sugerido una
baja prevalencia de la artrosis de cadera entre poblaciones
negras en Jamaica, Sudfrica, Nigeria y Liberia, en comparacin con la poblacin europea; pero un estudio de base poblacional de la artrosis de cadera en North Carolina no ha
confirmado las diferencias raciales en la prevalencia156-158.
Segn el National Health and Nutrition Examination Survey y un estudio transversal realizado en Michigan, la prevalencia de artrosis de rodilla es superior en las mujeres negras en comparacin con las blancas, mientras que no
existen diferencias tnicas reales en la prevalencia de artrosis de cadera y de la mano156,159,160. Varios trabajos indican
que la prevalencia de artrosis de cadera puede ser muy baja
en asiticos y en los nativos americanos Blackfeet y Pima148,158,161-164. Sin embargo, un estudio reciente ha encontrado una prevalencia muy elevada de artrosis de rodilla en
mujeres chinas ancianas (60 aos y ms) en Pekn, China,
mientras que la prevalencia en varones ha resultado comparable a la de los varones blancos165.
Varios estudios han demostrado que las personas cuyos
padres han tenido artrosis (especialmente artrosis poliarticular o si el inicio ha tenido lugar a una edad media o antes),
tienen un mayor riesgo de presentar artrosis166-168. Tambin se
ha sugerido que la heredabilidad de la artrosis puede ser superior en las mujeres que en los varones169. Existen datos cada
vez ms fiables del componente gentico de la artrosis170-172,
especialmente en la artrosis de cadera168,173,174.
Antes de los 50 aos de edad, los varones tienen una incidencia y una prevalencia superiores las mujeres, pero despus de esa edad, son aqullas las que tienen una incidencia
y una prevalencia ms altas. Esta diferencia de gnero en la
prevalencia aumenta con la edad133,146, y tanto la incidencia
como la prevalencia parecen estabilizarse o disminuir alre-
dedor de los 80 aos de edad (vase Fig. 27-3). Los patrones

de incidencia y prevalencia de artrosis relacionados con
sexo y edad son consistentes con la hiptesis de que la deficiencia hormonal posmenopusica aumenta el riesgo de
artrosis. De hecho, una serie de estudios epidemiolgicos
sugieren que la terapia sustitutiva con estrgenos se asocia
con una reduccin del riesgo de artrosis de cadera o rodilla149,175-181, mientras que los datos son contradictorios en
otros estudios182-184.
La osteoporosis y la artrosis se asocian de forma inversa185,186. La densidad sea en los pacientes con artrosis es
mayor que en los controles emparejados, incluso en lugares
separados de la articulacin afectada por la artrosis187,188. La
asociacin de sta con densidad sea elevada parece ser independiente del peso corporal189. Adems, las mujeres con
artrosis tienen una mayor densidad mineral sea y menos
renovacin sea con el tiempo que las mujeres sin artrosis189-191, y una densidad mineral sea alta podra realmente
retrasar la progresin de la enfermedad en la artrosis establecida al reducir la prdida del espacio articular192.
La lesin por radicales libres de oxgeno se ha implicado
en la patogenia de la artrosis193. Se ha sugerido que los antioxidantes de la dieta y de otros orgenes pueden evitar o
retrasar la aparicin de la enfermedad. Las vitaminas C y E
estn entre los antioxidantes dietticos ms potentes. Entre
los sujetos del estudio de artrosis de Framinghan, Massachusetts, las personas situadas en el tercil inferior de ingesta de vitamina C, valorada mediante un cuestionario de frecuencia alimentaria, tienen un riesgo tres veces mayor de
progresin de artrosis de rodilla, prdida del espacio articular e inicio de dolor en la rodilla, en comparacin con
las que tienen una ingesta ms elevada194. El estado de la vitamina D tambin puede afectar a la aparicin y la progresin de la enfermedad, porque la vitamina D es activa en el
remodelado seo. Se ha demostrado que cifras elevadas de
vitamina D protegen contra la artrosis de cadera incidente195. La aparicin de estrechamiento del espacio articular
est aumentada en las personas situadas en el tercil inferior
de ingesta de 25-hidroxivitamina D en comparacin con el
tercil superior (OR 3,34; IC, 95%: 1,13 a 9,86). En el estudio
de artrosis de Framingham, no se ha demostrado ningn
efecto de la vitamina D sobre la artrosis incidente. Sin embargo, entre los individuos con artrosis radiolgica basal, los
que estn situados en el tercil inferior de ingesta de 25-hidroxivitamina D tienen una tasa mucho mayor de progresin radiolgica (OR de la progresin radiolgica 2,9; IC,
95%: 1,01-8,25) en comparacin con los que estn en el tercil superior de ingesta de 25-hidroxivitamina D196.
La artrosis de rodilla puede ser inducida experimentalmente en animales mediante un traumatismo mayor sobre la
rodilla. En humanos, un traumatismo importante tambin
es un factor de riesgo de artrosis197-199. En el estudio de Framingham, los varones con antecedentes de traumatismo
importante de la rodilla tienen un riesgo cinco o seis veces
superior de artrosis de rodilla que los que no los tienen; en
las mujeres, el riesgo aumenta ms de tres veces197. En particular, la lesin del ligamento cruzado y los desgarros del
menisco se asocian fuertemente con la artrosis de rodilla.
El uso repetitivo de la articulacin tambin parece ser un
factor de riesgo de artrosis de la mano200, la rodilla201-205 y la
cadera206-210. Los oficios que requieren estar arrodillado y en
cuclillas parecen estar asociados con una prevalencia superior a la esperada de artrosis de rodilla201,204. Los varones
421
con trabajos que requieren cargar peso y arrodillarse o estar

de cuclillas tienen un riesgo superior al doble de presentar
despus una artrosis de rodilla que los varones cuyos trabajos no precisan estas actividades fsicas202,203. El uso repetido
tambin puede desempear un papel como causa de artrosis de cadera. Varios estudios han demostrado de forma
consistente una tasa elevada de artrosis de cadera entre los
granjeros206,207 y de rodilla y de cadera entre los mineros y
los que ponen suelos204,208. Los atletas tienen un riesgo superior de presentar artrosis posteriormente, especialmente en
las articulaciones de carga211,212. De hecho, se ha demostrado que los individuos con un nivel elevado de actividad fsica durante su vida tienen un riesgo alto de artrosis de cadera213. La actividad fsica baja o moderada tiene un riesgo
bajo, o ninguno, de artrosis214.
Las personas con sobrepeso presentan artrosis de rodilla
con ms frecuencia que las que no lo tienen149,155. Este dato
se ha encontrado de forma repetida y se ha confirmado en
estudios longitudinales198,215-217. Adems, la obesidad aumenta el riesgo de progresin de la artrosis y la prdida de peso
se asocia con una reduccin del riesgo de presentar artrosis
de rodilla sintomtica215,218-220. La relacin del aumento del
peso corporal con la artrosis de cadera o de la mano no es
tan fuerte como en la artrosis de rodilla221,222. De hecho, algunos estudios muestran que no existe asociacin entre la
obesidad y la artrosis de cadera140,223-225.
Hay tres anomalas del desarrollo poco frecuentes, luxacin congnita de cadera, enfermedad de Legg-Calv-Perthes y desplazamiento de la epfisis de la cabeza femoral,
que dan lugar de forma invariable a artrosis de cadera posteriormente en la vida226. Se necesitan nuevos estudios para
determinar si las anomalas del desarrollo leves tambin
aumentan el riesgo de artrosis de cadera.
Tanto la cantidad como la calidad de los datos que describen la epidemiologa y los factores de riesgo de la artrosis
estn aumentando rpidamente. Juntos, estos datos servirn
como base para nuevas intervenciones dirigidas a prevenir el
inicio y la progresin de esta enfermedad discapacitante.
Epidemiologa del lupus eritematoso
sistmico
Un estudio de base poblacional ha examinado la incidencia
y la mortalidad del lupus eritematoso sistmico (LES) en
una poblacin geogrficamente definida227 durante un
perodo de 42 aos. Estos resultados indican que, durante
las ltimas cuatro dcadas, la incidencia de LES casi se ha
triplicado y que la tasa de supervivencia en individuos con
esta enfermedad (aunque sigue siendo peor que en la poblacin general) ha mejorado de forma importante. La tasa
de incidencia media (ajustada por edad y sexo a la poblacin blanca de EE.UU. en 1970) era 5,56 por 100.000 (IC,
95%: 3,93 a 7,19) en el perodo entre 1980 y 1992, en comparacin con una incidencia de 1,51 (IC, 95%: 0,85 a 2,17)
en el perodo entre 1950 y 1979. Estos resultados se comparan favorablemente con las tasas de incidencia de LES
encontradas previamente228,229 entre 1,5 y 7,6 por 100.000.
En general, los estudios que encuentran tasas de incidencia
ms elevadas emplean mtodos de recuperacin de casos
ms amplios. La prevalencia de LES tambin ha variado de
forma significativa. Un estudio encontr una prevalencia
ajustada por edad y sexo227, el 1 de enero de 1992, de, apro-
422
KREMERS
ximadamente, 122 por 100.000 (IC, 95%: 97 a 147). sta es

ms alta que otras tasas de prevalencia en la parte continental de Estados Unidos, que han oscilado entre 14,6 y 50,8
por 100.000230,231. Sin embargo, dos estudios de diagnstico
de LES autodeclarado indican que la prevalencia real de
LES en Estados Unidos puede ser mucho ms alta de lo que
se haba encontrado232,233. Uno de estos estudios ha validado
el diagnstico de LES autodeclarado revisando las historias
clnicas disponibles232. La tasa de prevalencia en este estudio
es de 124 casos por 100.000.
Existen pruebas de que la supervivencia de los pacientes
con LES ha mejorado de forma importante durante las ltimas cuatro dcadas227,234-237. Las explicaciones de la mejora
de la supervivencia incluyen un diagnstico ms precoz del
LES, el reconocimiento de la enfermedad leve, el aumento
del empleo de la determinacin de los anticuerpos antinucleares y unas mejores pautas de tratamiento. Walsh y
DeChello238 han demostrado una variacin geogrfica considerable de la mortalidad por LES en Estados Unidos. Aunque resulta difcil diferenciar si la variacin observada refleja una agrupacin de factores de riesgo de LES o diferencias
regionales en el diagnstico y el tratamiento, existe un patrn claro de mortalidad elevada en las agrupaciones con
tasas elevadas de pobreza y mayores concentraciones de hispanos en comparacin con los que tienen una menor mortalidad. Adems, aunque la mejora de la supervivenci
tambin se ha demostrado en algunos pases asiticos y africanos, no es tan significativa como en Estados Unidos239-241.
Se han propuesto numerosos factores de riesgo implicados en la etiologa del LES242-247 (Fig. 27-4). El riesgo de presentar LES es sustancialmente mayor en mujeres que en
varones, por lo que se ha sugerido que las diferencias en los
perfiles hormonales pueden ser una explicacin de este
riesgo diferente. Desgraciadamente, las pruebas respecto a
la exposicin a los estrgenos en relacin con el riesgo de
presentar LES son contradictorias243.
Tambin existen diferencias raciales bien documentadas

en el riesgo de presentar LES229,248-252. Esta enfermedad se
produce a una edad ms temprana en negros y se observa
una mayor prevalencia de anticuerpos frente a los antgenos
Sm y ribonucleoprotena (RNP) en pacientes afroamericanos en comparacin con los pacientes blancos en Estados
Unidos y con los latinoamericanos en Colombia. El lupus
discoide es ms frecuente en negros y los pacientes blancos
manifiestan con mayor frecuencia sntomas de fotosensibilidad y queratoconjuntivitis seca253,254. Los pacientes chinos
tienen menos probabilidades de presentar serositis o un
trastorno hematolgico en el momento del diagnstico, y es
ms probable que presenten proteinuria o afectacin del
sistema nervioso central o de otros rganos principales
durante la evolucin de la enfermedad en comparacin con
los pacientes caucsicos255. Estas diferencias pueden reflejar
distintas situaciones socioeconmicas, exposiciones ambientales o susceptibilidades genticas. Las exposiciones
ambientales e infecciosas actualmente en estudio incluyen
el polvo de silicio, disolventes, colorantes para el pelo, consumo de tabaco, moduladores endocrinos ambientales, virus del herpes (incluyendo Epstein Barr, citomegalovirus y
herpes zoster) y retrovirus (tanto endgenos como exgenos)245,256-261. Finalmente, la etiologa del LES puede revelarse como una compleja interrelacin entre numerosos factores de riesgo genticos, hormonales y ambientales262-264.
Epidemiologa de la arteritis de clulas
gigantes y polimialgia reumtica

La polimialgia reumtica (PMR) y la arteritis de clulas gigantes (GCA, giant cell arteritis) son enfermedades estrechamente relacionadas265. Se han llevado a cabo numerosos estudios que describen la epidemiologa de la PMR y la GCA en
diversos grupos poblacionales (Tabla 27-3). Como se muestra
Susceptibilidad gentica
Funcin inmunitaria (MHC)
Metabolismo (P450, NAT, GST)
F I G U R A 2 7 - 4 Posibles interacciones entre algunos de los factores de riesgo genticos, dietticos, hormonales,
ambientales e infecciosos que estn potencialmente implicados en la etiologa
del lupus eritematoso sistmico (LES).
Estos factores nos son agentes etiolgicos
firmemente establecidos. MHC: complejo principal de histocompatibilidad;
NAT: N-acetiltransferasa; GST: glutation
S-transferasa. (Adaptada, con permiso de
Cooper GS, Dooley MA, Treadwell EL, et
al: Hormonal, environmental, and infectious risk factors for developping systemic lupus erythematosus. Arthritis
Rheum 41(10):1714-1724, 1998.)
Exposiciones hormonales:
Edad de la menarquia
Patrones del ciclo menstrual
Medicamentos (sustitucin
hormonal, anticonceptivos
orales, frmacos
para la fertilidad)
Edad de la menopausia
Valores de estrgenos
endgenos, andrgenos,
prolactina
Susceptibilidad nutricional
Antioxidantes
cidos grasos
Grasa de la dieta
Exposiciones ambientales:
Polvo de slice
Disolventes
Humo de tabaco
Moduladores endocrinos
ambientales
Exposiciones infecciosas:
Herpesvirus (Epstein-Barr,
citomegalovirus,
herpes zoster)
Retrovirus (endgeno
o infeccioso)
TABLA 27-3
423
VARIACIN GEOGRFICA DE LA INCIDENCIA DE ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
Autor
Regin
Huston y cols., 1978276

Machado y cols., 1988275
Salvarani y cols., 1995267
Nordborg y Bengtsson, 1990274
Petursdottir y cols., 1999315
Boesen y Sorensen, 1987271
Elling y cols., 1996279
Franzen y cols., 1992316
Noltorp y Svensson, 1991317
Baldursson y cols., 1994266
Friedman y cols., 1982318
Sonnenblinck y cols., 1994319
Smith y cols., 1983320
Salvarani y cols., 1991268
Gonzales-Gay y cols., 1992321
Gonzales-Gay y cols., 1997322
Gran y Myklebust, 1997323
Haugeberg y cols., 2000324
Condado de Olmsted, Minnesota, EE.UU.

Gotemburgo, Suecia
Gotemburgo, Suecia
Condado de Ribe, Dinamarca
13 condados, Dinamarca
Western Nyland, Finlandia
Helsingborg, Suecia
Reikiavik, Islandia
Israel
Jerusaln, Israel
Tennessee, EE.UU.
Reggio Emilia, Italia
Lugo, Espaa
Lugo, Espaa
Aust Agder, Noruega
Aust Agder, Noruega
Aos del estudio
Incidencia anual*
1950-1974
1950-1985
1950-1991
1977-1986
1976-1995
1982
1982-1994
1987-1988
1986-1987
1984-1990
1960-1978
1980-1991
1971-1980
1980-1988
1986-1990
1991-1995
1987-1994
1992-1996
11,7
17,0
17,8
18,3
22,2
23,3
20,4
33,7
33,6
27,0
10,2
0,5
1,58
6,9
8,3
10,5
29
32,8
*Por 100.000 personas, mayores de 50 aos de edad.
en esta tabla, la GCA parece ser ms frecuente en los pases

escandinavos, con una tasa de incidencia266 de, aproximadamente, 27 por 100.000, y en el norte de Estados Unidos,
con una tasa de incidencia de, aproximadamente267, 19 por
100.000, en comparacin con el sur de Europa y el sur de
Estados Unidos, donde las tasas de incidencia268 son de, aproximadamente, 7 por 100.000. Estas diferencias destacables en
las tasas de incidencia segn la variacin geogrfica y la latitud son indicativas de una exposicin ambiental frecuente,
sin embargo, no descartan una predisposicin gentica.
La incidencia anual media ajustada por edad y sexo de la
PMR por 100.000 personas de 50 aos de edad o ms se ha
estimado en 58,7 (IC, 95%: 52,8 a 64,7), con una incidencia
significativamente ms alta en mujeres (69,8; IC, 95%: 61,2
a 78,4) que en varones269 (44,8; IC, 95%: 37,0 a 52,6). La
prevalencia de PMR entre las personas mayores de 50 aos
de edad270 el 1 de enero de 1992 se ha estimado en 6 por
1.000. La tasa de incidencia en el condado de Olmsted,
Minnesota (58,7 por 100.000) es similar a la encontrada en
un distrito dans271 (68,3 por 100.000), pero levemente ms
alta que la encontrada en Goteburgo, Suecia272 (28,6 por
100.000), en la regin Emilia, Italia268 (12,7 por 100.000)
y en Lugo, Espaa273 (18,7 por 100.000).
Las tendencias seculares en las tasas de incidencia pueden
ofrecer claves etiolgicas importantes. Dos estudios las han
examinado en la incidencia de GCA y de PMR. Nordborg y
Bengtsson274, de Suecia, han examinado las tendencias en la
incidencia de GCA entre 1977 y 1986 y han demostrado que
la tasa de incidencia prcticamente se ha doblado durante
este perodo de tiempo, especialmente en mujeres. Los datos del condado de Olmsted, Minnessota, tambin han demostrado tendencias seculares importantes en la incidencia
de GCA267. Las tasas de incidencia anuales han aumentado
de forma importante entre 1970 y 2000 y parecen haberse
agrupado en cinco perodos mximos, que se producen,
aproximadamente, cada 7 aos. Se ha identificado un efecto temporal en el calendario importante que predice un
aumento de la incidencia267 del 2,6% (IC, 0,9 a 4,3%) cada
5 aos. De forma similar, Machado y colaboradores275 han
demostrado un aumento de las tasas de incidencia entre
1950 y 1985. De forma notable, estas tendencias seculares

son bastante diferentes en mujeres, en las que la tasa ha
aumentado de forma estable durante el perodo de tiempo
en comparacin con los varones, en los que la tasa aument
de forma estable desde 1954 hasta 1974 y luego empez a
descender a finales de la dcada de 1970 y principios de la de
1980. Los mismos resultados de tendencias seculares diferentes segn el gnero se han observado en un estudio
sueco274. Estas tendencias seculares pueden ser el resultado
de un aumento en el reconocimiento de la GCA. De hecho,
ha habido estudios que demuestran que la frecuencia observada de las manifestaciones clsicas de la enfermedad en
pacientes con un diagnstico posterior de GCA est disminuyendo realmente. Esto sugiere que ha mejorado el hecho
de prestar atencin a manifestaciones menos tpicas, lo que
ha permitido el diagnstico de casos que anteriormente no
se identificaban. Sin embargo, si la mejora del diagnstico
fuera el nico factor para explicar el aumento de la tasa de
incidencia, cabra haber esperado cambios comparables en
ambos sexos. Esto no ha sucedido.
El uso creciente de una prueba diagnstica tambin da
lugar a un aumento en la tasa de incidencia que se encuentra de una enfermedad. Huston y colaboradores276 han examinado el empleo de la biopsia de la arteria temporal entre
1965 y 1985 en un esfuerzo por analizar el efecto de un posible sesgo de deteccin en la divergencia de las tasas de incidencia de GCA especfica de sexo. En las mujeres, la tasa de
biopsia aument desde un 31,9 por 100.000 entre 1965 y
1969 hasta un 76,0 por 100.000 entre 1980 y 1985. La tasa de
biopsia en los varones era, aproximadamente, la mitad de la
tasa de biopsia en mujeres durante este perodo de tiempo.
La proporcin de pacientes de 50 aos de edad o ms con
una biopsia positiva no cambi significativamente durante
el perodo de tiempo en mujeres (41%) ni en varones
(26%). Estos datos sugieren que el mayor uso de las biopsias
de la arteria temporal no explica completamente el aumento observado de la incidencia de GCA con el tiempo.
Los datos epidemiolgicos tambin pueden proporcionar evidencia a favor o en contra del papel de factores ambientales en la patogenia de la enfermedad. OBrien y Re-
424
KREMERS
gan277, a finales de la dcada de 1970, propusieron que la

radiacin actnica podra causar la GCA a travs de la lesin
transcutnea de la elastina de la lmina elstica interna de
la arteria temporal. Se encontr que la degeneracin de la
lmina elstica interna en pacientes ancianos era prcticamente indistinguible de la degeneracin que se encontraba
en las fibras elsticas drmicas clnicamente daadas. Por lo
tanto, estos investigadores afirmaron que el envejecimiento
normal puede predisponer a una reaccin autoinmunitaria contra los constituyentes arteriales que dan lugar a una
GCA. En este caso, los datos epidemiolgicos son directamente contrarios a esta hiptesis porque la incidencia de
GCA es claramente menor en los climas ms clidos en
comparacin con los ms fros.
Entre las situaciones que se producen con mayor frecuencia en los climas fros, las infecciones respiratorias son,
quizs, las ms frecuentes. Las caractersticas clnicas de la
PMR y la GCA comparten muchos aspectos con las de una
enfermedad infecciosa. Adems, hay una serie de casos
anecdticos que muestran una mayor frecuencia de infecciones aparentemente triviales antes del inicio de una GCA.
Juntos, estos datos han dado lugar a la hiptesis de una etiologa infecciosa de la GCA. Los datos epidemiolgicos de
dos orgenes distintos apoyan esta hiptesis278,279. Elling y
colaboradores279 analizaron los datos de 10.818 pacientes de
13 condados y 2.651 biopsias de la arteria temporal de dos
condados de Dinamarca, recogidos durante un perodo de
14 aos, entre 1982 y 1994. Estos investigadores encontraron una tasa de incidencia de GCA y de PMR de 20,4 y 41,3
por 100.000 habitantes, respectivamente. Las tendencias
seculares en la incidencia mostraron variaciones pronunciadas en las incidencias trimestrales y anuales. El mismo
estudio tambin mostr una coincidencia notable de las
incidencias mximas de GCA con las epidemias de parvovirus B19, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae,
pero no con influenza A o B, hepatitis A o B, o rubola. En
un estudio de 42 aos sobre la epidemiologa de la GCA, los
autores encuentran un patrn cclico regular de la incidencia a lo largo del tiempo, con mximos que se producen
cada 6 o 7 aos. Estos datos indican una asociacin estadsticamente significativa entre las pruebas histolgicas de
GCA y la presencia de DNA de parvovirus B19 en el tejido
de la biopsia de la arteria temporal280. A pesar de estas observaciones consistentes, estas asociaciones epidemiolgicas
no implican necesariamente causalidad. Otro estudio no
ha logrado identificar ningn patrn estacional o asociacin con las infecciones279. Por ejemplo, el parvovirus B19
puede ser un espectador inocente que est latente en las
clulas inflamatorias, lo que da lugar a una frecuencia
aumentada de B19 en los pacientes con GCA en comparacin con los controles con biopsia negativa. Tambin es posible que aunque la infeccin por parvovirus se produzca en
los pacientes con GCA, sea una coinfeccin en estos individuos ancianos con una enfermedad inflamatoria, ms que la
causa subyacente. Sin embargo, estos resultados ilustran que
los datos epidemiolgicos pueden proporcionar una visin
nica sobre la patogenia de la enfermedad.
Epidemiologa de la gota
Ha habido muy pocos estudios sobre la epidemiologa de la
gota. En 1967, un estudio que emple los datos de Framin-
gham encontr que la prevalencia de gota era del 1,5%

(2,8% en varones y 0,4% en mujeres)281. En Inglaterra, Currie282 encontr que la prevalencia de la gota en 1975 era
del 0,26% y un estudio multicntrico encontr que la prevalencia283 en 1995 era del 0,95%. Varios estudios han revelado que tanto la gota como la hiperuricemia han aumentado en Estados Unidos, Finlandia, Nueva Zelanda y
Taiwan284-288. El estudio ms reciente sobre la incidencia de
la gota ha sido un estudio de cohorte longitudinal de 1.337
estudiantes de medicina idneos que han sido sometidos a
un examen mdico estandarizado y han respondido a un
cuestionario durante su formacin en medicina289. Se han
identificado 60 casos (47 primarios y 13 secundarios) entre
los 1.216 varones del estudio; ninguno entre las 121 mujeres
del estudio. La incidencia acumulada de gota ha sido del
8,6% entre los varones (IC, 95%: 5,9 a 11,3). El ndice de
masa corporal a los 35 aos de edad (p = 0,01), el aumento
excesivo de peso (ms de 1,88 kg/m2) entre la entrada en la
cohorte y los 35 aos de edad (p = 0,007) y la aparicin de
hipertensin (p = 0,004) han sido factores de riesgo importantes para la aparicin de gota en el anlisis univariado.
Los modelos de riesgos proporcionales de Cox han confirmado la asociacin entre el ndice de masa corporal a los
35 aos de edad (RR = 1,12; p = 0,02), el aumento excesivo
de peso (RR = 2,07; p = 0,02) y la hipertensin (RR = 3,26;
p = 0,002) como factores de riesgo de la gota. Los estudios
epidemiolgicos en diversos pases no occidentales tambin
confirman que los factores que influyen en la aparicin de
artritis gotosa son similares a los observados en los pases occidentales290. Aunque hay que realizar nuevas investigaciones, est claro que la prevencin de la obesidad, especialmente en adultos jvenes, y de la hipertensin puede
disminuir la incidencia y la morbilidad de la gota.
Epidemiologa de la fibromialgia
Aunque ha habido muchos estudios que discuten diversos
aspectos clnicos de la fibromialgia, existen muy pocos anlisis de base poblacional que describen la epidemiologa de
esta enfermedad. Desde el artculo de Smythe y Moldofsky291 en 1977, el inters por la fibromialgia y los sndromes
dolorosos extensos crnicos ha aumentado considerablemente. En 1992, la reunin anual del Standing Committee
on Epidemiology de la European League against Rheumatism (EULAR) se organiz como un taller de trabajo para
analizar el concepto, la definicin y la existencia de la fibromialgia desde una perspectiva epidemiolgica292. Se revis
la prevalencia de la fibromialgia y se demostr una amplia
variacin en la prevalencia encontrada de esta enfermedad.
Variaba desde una prevalencia del 0,7% en un estudio en
Dinamarca hasta el 10,5% en Noruega. Desde esta revisin,
otros estudios han encontrado prevalencias entre el 1,2 y el
4,9%, con un mximo en mujeres de mediana edad151,293-295.
Wolfe y colaboradores293 encontraron una prevalencia del
2,0% (IC, 95%: 1,4 a 2,7) global, un 3,4% (IC, 95%: 2,3
a 4,6) para las mujeres y con 0,5% (IC, 95%: 0 a 1,0) para los
varones. Otro estudio, basado en un cuestionario de deteccin enviado a 2.498 mujeres de edades entre 20 y 49 aos
que vivan en el sur de Noruega296, ha encontrado una incidencia de fibromialgia en mujeres de 583 por 100.000. Todos estos estudios presentan importantes limitaciones metodolgicas y, por lo tanto, los resultados no son directamente
comparables. Por ejemplo, no slo el planteamiento

diagnstico de esta enfermedad es diferente entre los investigadores y entre los lugares, sino que muchos de estos estudios emplean pautas diferentes para identificar los
casos292,297. Otro problema es que muchos estudios sobre la
fibromialgia derivan de poblaciones clnicas y, por lo tanto,
presentan un sesgo de derivacin. Un tercer problema es la
falta de fiabilidad de las determinaciones empleadas en estos
estudios. Un grupo internacional de investigadores de la
fibromialgia ha descrito dificultades importantes para llevar
a cabo estudios epidemiolgicos sobre esta enfermedad y ha
concluido que puede ser demasiado heterognea y representar, de hecho, ms de un estado patolgico292.
Croft y colaboradores298 han adoptado un planteamiento
ligeramente diferente de esta enfermedad estudiando el
dolor extenso crnico, ms que la fibromialgia, per se. En un
seguimiento postal transversal de 2.034 adultos en el norte
de Inglaterra, encontraron una prevalencia puntual del
11,2%. Tanto el dolor extenso crnico como la fibromialgia
han demostrado estar fuertemente asociados con sntomas
somticos, adems de signos de depresin y ansiedad. As
mismo, la fibromialgia suele asociarse con otras enfermedades musculoesquelticas y reumticas, como AR y LES299.
Epidemiologa del sndrome de Sjgren

Ha habido muy pocos estudios que describan la epidemiologa del sndrome de Sjgren y la queratoconjuntivitis seca.
Adems, la interpretacin de los estudios existentes es complicada por las diferencias en la definicin y en la aplicacin
de los criterios diagnsticos. En un estudio de base poblacional del Condado de Olmsted, Minnesota, la incidencia anual
media ajustada por edad y sexo del sndrome de Sjgren
diagnosticado por un mdico se ha estimado en 3,9 por
100.000 habitantes (IC, 95%: 2,8 a 4,9), con una incidencia
significativamente ms alta en mujeres (6,9; IC, 95%: 5,0
a 8,8) que en varones300 (0,5; IC, 95%: 0,0 a 1,2). Se ha estudiado la prevalencia de ojos secos o boca seca y de sndrome
de Sjgren primario entre los residentes de 52 a 72 aos de
edad de Malmo, Suecia, segn los criterios de Copenhague,
en 705 sujetos seleccionados aleatoriamente y que han respondido a un cuestionario sencillo301. La prevalencia de queratoconjuntivitis seca calculada para la poblacin es del
14,9% (IC, 95%: 7,3 a 22,2) y la de xerostoma es del 5,5%
(3,0 a 7,9), y la prevalencia de sialoadenitis autoinmunitaria y
sndrome de Sjgren primario es del 2,7% (1,0 a 4,5). En un
estudio dans, la frecuencia de queratoconjuntivitis seca en
personas de 30 a 60 aos de edad se ha estimado en un 11%,
segn los criterios de Copenhague, y la frecuencia de sndrome de Sjgren en el mismo grupo de edad302 se ha estimado entre un 0,2 y un 0,8%. En otro estudio realizado en
China, la prevalencia es del 0,77% empleando los criterios de
Copenhague y del 0,33% segn los criterios de San Diego303.
Dos estudios de Grecia y Eslovenia han encontrado una prevalencia del 0,6% empleando los criterios adoptados por el
Epidemiology Committee of the European Community
(Comit de Epidemiologa de la Comunidad Europea)304,305.
Tambin se ha descrito que el sndrome de Sjgren se asocia
con otras enfermedades reumticas y autoinmunitarias, incluyendo fibromialgia, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, esclerosis mltiple y espondiloartropata, adems de diversas neoplasias, especialmente linfoma no hodgkiniano.
425
Epidemiologa de la espondilitis
anquilosante
Dos grandes estudios de base poblacional proporcionan estimaciones de la incidencia y la prevalencia de la espondilitis
anquilosante306,307. Empleando los datos de base poblacional
del Rochester Epidemiology Project, Carbone y colaboradores306 determinaron la incidencia y la prevalencia de la espondilitis anquilosante diagnosticada entre 1935 y 1989 entre los
residentes de Rochester, Minnesota. La incidencia global
ajustada por edad y sexo fue de 7,3 por 100.000 personas-ao
(IC, 95%: 6,1 a 8,4). Esta tasa de incidencia tendi a disminuir entre 1935 y 1989; sin embargo, hubo pocos cambios en
la edad de inicio de los sntomas o del diagnstico durante los
55 aos del estudio. La supervivencia global no disminuy
por encima de los 28 aos despus del diagnstico. Empleando las fuentes de datos de base poblacional del registro del
seguro de enfermedad de Finlandia, Kaipiainen-Seppanen y
colaboradores4,307 han estimado la incidencia anual de la espondilitis anquilosante que requiere medicacin antirreumtica en 6,9 por 100.000 adultos (IC, 95%: 6,0 a 7,8) sin
cambios a lo largo del tiempo. Han encontrado una prevalencia del 0,15% (IC, 95%: 0,08 a 0,27). Juntos, estos resultados indican una constancia en las caractersticas epidemiolgicas de la espondilitis anquilosante.
La incidencia de espondiloartropatas refleja la prevalencia de la seropositividad para el HLA-B27. ste existe en toda
Eurasia, pero prcticamente est ausente entre las poblaciones nativas genticamente no mezcladas de Sudamrica,
Australia y ciertas regiones del frica ecuatorial y del sur308.
Tiene una prevalencia muy elevada entre los pueblos nativos
del rtico circumpolar y las regiones subrticas de Eurasia y
Norteamrica y en algunas regiones de Melanesia. Se sabe
que la prevalencia de espondiloartropatas es muy elevada
en ciertas poblaciones indias de Norteamrica309,310.
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28
Coste econmico de las enfermedades

reumticas
ANTHONY D. WOOLF
as enfermedades musculoesquelticas son frecuentes y

se caracterizan por dolor y discapacidad fsica, junto
con importantes efectos derivados sobre las actividades
y la participacin1. Su prevalencia e impacto estn aumentando en todo el mundo con el envejecimiento de la poblacin y los cambios en los factores de riesgo, como la inactividad fsica y la obesidad. Actualmente, la atencin es
insuficiente en la mayor parte del mundo y las prioridades
no reflejan la necesidad creciente de esta atencin2.
El coste de las enfermedades musculoesquelticas es lo
que los individuos soportan como discapacidad y prdida
de calidad de vida, adems del coste econmico para ellos,
sus familias y sus cuidadores, referido a prdida de ingresos
y necesidad de apoyo. Adems, estn los costes directos de
la atencin y el soporte que pesan sobre el individuo y la sociedad como consecuencia de la atencin social y sanitaria.
Debe comprenderse mejor el coste sanitario, social y econmico de estas enfermedades para desarrollar prioridades, documentar las tomas de decisiones para la provisin
de la atencin apropiada y decidir el mejor tratamiento de
los problemas clnicos. Este captulo se centrar en el coste
econmico.
Economa sanitaria
La economa sanitaria es importante en un mundo en el que
siempre habr limitaciones de los recursos para la atencin
sanitaria y social. Estn en juego las prioridades sanitarias y la
toma de decisiones sobre qu planteamiento ser el ms
beneficioso, globalmente, para el mayor nmero de personas. La economa sanitaria puede generar informacin til
sobre la equidad de la atencin y puede documentar el debate sobre si los recursos deben dedicarse a la atencin sanitaria o a otras actividades que influyen en la calidad de vida
relacionada con la salud. Los estudios sobre el coste econmico tambin ayudan a identificar los vacos de informacin
y las necesidades de investigacin. Todos deberan tener una
perspectiva social que lo abarque todo, independientemente de quien las promueva, y todos los beneficios difundidos,
independientemente de quien los reciba.
COSTES DE LA ENFERMEDAD
El impacto econmico de cualquier trastorno de la salud se

puede considerar en trminos de prdida neta para la economa ocasionada por la enfermedad. Se puede medir como el coste social de proporcionar servicios relacionados
con la administracin de atencin sanitaria y soporte social.
Tambin se puede considerar como el coste personal para
el paciente, su familia o la comunidad inmediata. Estos costes se pueden estimar en la estructura de costes directos, in-
directos o intangibles asociados con la enfermedad. En economa, la nocin de coste se basa en el valor que se habra
ganado por la utilizacin de los recursos en otra parte. Esto
se denomina coste de oportunidad. En la prctica, es habitual asumir que el precio pagado refleja el coste de oportunidad y adoptar un planteamiento pragmtico del coste y
emplear los precios del mercado cuando es posible.
Costes directos
Los costes directos son los asociados directamente con la deteccin, el tratamiento y la prevencin de la enfermedad.
stos pueden ser especficos de la enfermedad, un resultado
directo de sta o asociados con ella, una consecuencia de la
enfermedad primaria o de su tratamiento. Los costes directos incluyen el coste de las visitas del mdico, las pruebas
diagnsticas, la prescripcin de frmacos, los medicamentos
dispensados sin receta, las estancias y procedimientos hospitalarios, las ayudas y dispositivos, y los procedimientos
ambulatorios. Estos gastos pueden ser soportados por uno
mismo o en combinacin por los pacientes, su seguro sanitario, los empresarios o una agencia gubernamental local o
nacional. Los costes directos incluyen tambin otros gastos,
generalmente pagados por el paciente, e incluyen el transporte de ida y vuelta a la consulta del mdico y otros trabajadores sanitarios relacionados, facturas alimentarias ms elevadas asociadas con una dieta especial, o gastos para adaptar
el entorno domstico para hacer que las actividades de la
vida diaria sean ms fciles. Lo que est incluido bajo este
epgrafe vara segn las diferentes formas de anlisis econmicos y depende de la perspectiva del estudio (es decir,
quien paga la atencin y quien la recibe). Por ejemplo, la
atencin domiciliaria es un coste directo para el paciente,
pero es un coste sanitario indirecto para quien lo financia.
Muchos de los costes directos se relacionan con la utilizacin
de recursos disponibles y, por lo tanto, no reflejan el coste si
la necesidad no se satisface. La mayora son una consecuencia del tratamiento y no de la prevencin.
Los costes directos son relativamente fciles de determinar, bien empleando un planteamiento de arriba abajo
(dividir el gasto sanitario total entre las diferentes enfermedades) o bien con planteamiento de abajo arriba en el
que el nmero de servicios de atencin sanitaria para los individuos que cumplen los criterios diagnsticos se pueden
contar y cuantificar. La certeza de la definicin de caso es
mejor en el planteamiento de abajo arriba. Entonces se pueden calcular los costes totales de la enfermedad. Los costes
atribuibles dan la idea ms clara del posible ahorro; se pueden identificar buscando los costes crecientes antes o despus del inicio de la enfermedad o el suceso, como una fractura. Tambin se pueden definir en un estudio de casos y
controles, que compara los costes totales de atencin sani433
434
WOOLF
taria de los individuos con la enfermedad comparados con

controles emparejados. El mtodo de casos y controles tiene
la ventaja de permitir las patologas y los sucesos asociados.
Costes indirectos
Los costes indirectos son el resultado de las consecuencias
de una enfermedad, como la limitacin de las actividades
habituales. Incluyen la prdida del empleo debido al tratamiento, baja por enfermedad, reduccin de la productividad, jubilacin anticipada o muerte. Tambin hay prdidas
atribuibles a la enfermedad que evitan que la persona tenga
un trabajo mejor pagado o reducen las oportunidades de
empleo. As mismo, se incluyen los costes adicionales relacionados con el autocuidado, mantenimiento de una casa,
escolarizacin o cuidado de los hijos. Tanto los pacientes
como quienes los cuidan pueden tener costes indirectos. La
discapacidad fsica crnica tiene un mayor impacto sobre
aqullos.
Los costes indirectos son ms difciles de determinar. Algunos pueden recibir un valor monetario, aunque esto depende de los sistemas locales de soporte social, los beneficios de la enfermedad y las pensiones. La productividad
laboral perdida es importante en las enfermedades musculoesquelticas crnicas pero raramente se incluye en las
evaluaciones econmicas3. Se puede estimar de diferentes
formas, principalmente el planteamiento del capital humano, que emplea los costes de sustitucin total independientemente de si el trabajador es sustituido, o el planteamiento del coste de friccin en el que slo se consideran
los costes de productividad durante el perodo necesario
para devolver al individuo a su nivel inicial de productividad,
y el trabajador de sustitucin procede del mercado laboral.
Esto da lugar a estimaciones ms bajas de los costes de prdida de productividad y, probablemente, es ms realista.
Oros costes indirectos no pueden recibir un valor especfico porque es difcil valorar la reduccin de la productividad y las horas perdidas en la escuela o haciendo las tareas
domsticas y atribuirles un coste monetario. Se pueden utilizar mtodos como voluntad de pagar que valoran lo que
los individuos estn dispuestos a pagar (en trminos monetarios) por un cambio que da lugar a una mejora de la salud, como una reduccin de la probabilidad de morbilidad.
Este mtodo permite que los individuos indiquen cmo
valoran la salud, grados variables de discapacidad y la muerte; se pueden calcular desde una perspectiva social.
Los costes indirectos estn fuertemente influenciados
por las personas que trabajan, porque los costes relacionados con el empleo son ms fciles de cuantificar. El impacto econmico en los nios, las mujeres, los ancianos y los
desempleados no se valora adecuadamente.
Costes intangibles
Los costes intangibles son los asociados con la prdida de
funcin, aumento del dolor y reduccin de la calidad de
vida de los pacientes, sus familias y cuidadores. Incluyen los
costes de la prdida de oportunidades. Son muy importantes en las enfermedades musculoesquelticas, porque la discapacidad es un desenlace significativo con limitaciones en
las actividades de la vida diaria, reduccin en las actividades
de ocio y comunitarias, dolor crnico, problemas psicolgicos que incluyen depresin y ansiedad, y disminucin de la
salud general. Lo contrario de los costes intangibles de la artritis es el beneficio que un paciente recibe por un tratamiento efectivo. Si las determinaciones de los costes de la
atencin deben tener relevancia para la toma de decisiones
clnicas, quienes las toman deben tener en cuenta tambin
los efectos de la enfermedad y el tratamiento sobre la salud
y el bienestar del paciente. Sin embargo, los costes intangibles son muy difciles de cuantificar y es extremadamente
difcil asignarles un valor monetario.
Temas de coste y estimaciones
Existe una larga serie de temas de coste que se pueden emplear en la estimacin del coste de la enfermedad. Se califican en las categoras de costes directos, indirectos e intangibles, como se ha descrito antes (Tabla 28-1). No se tienen
en cuenta todos los temas en las evaluaciones de economa
sanitaria y estas omisiones han de reconocerse, ya que el
valor de cualquier evaluacin debe tener en cuenta todos
aquellos temas de coste que pueden estar influenciados por
la enfermedad o su tratamiento. Las omisiones o las definiciones distintas pueden afectar a la interpretacin y la comparabilidad de los datos. Se est intentando estandarizar los
apartados de costes de las enfermedades musculoesquelticas4,5.Tambin debe haber una cierta estandarizacin para
la forma en que stos se costean, si las evaluaciones econmicas tienen que ser comparables y tener significado.
ESTUDIOS DEL COSTE DE LA ENFERMEDAD
La economa sanitaria se puede contemplar desde diferentes puntos de vista dependiendo de los objetivos del anlisis.
Los estudios del coste de la enfermedad y los anlisis de costes6 examinan los recursos que se emplean en la provisin
de atencin sanitaria relacionada con la enfermedad y no
los relacionan con los beneficios o los resultados de la atencin sanitaria. Estos costes deben relacionarse con el efecto
de la enfermedad y tambin con su consecuencia, incluyendo las complicaciones de la enfermedad y su tratamiento o
los efectos secundarios de ste. En las enfermedades musculoesquelticas con una amplia variacin del impacto sobre los individuos durante su evolucin, tambin se requiere informacin de los diferentes estados de salud de tal
enfermedad y las cifras en esos estados.
Un punto dbil importante de los estudios del coste de la
enfermedad es que slo miran en el lado de la provisin.
Cuantificar los gastos no significa que el dinero se haya gastado de forma eficiente. Los costes elevados pueden reflejar
un uso ineficiente de los recursos; por el contrario, los costes bajos pueden reflejar una disponibilidad limitada de recursos de atencin sanitaria. Esto no da informacin sobre
los costes de la prevencin. Los costes bajos no significan
que sea adecuada una prioridad ms baja, como podra atribuirse a una intervencin muy rentable.
El anlisis del coste no es una evaluacin econmica porque no mide los beneficios obtenidos por los recursos consumidos, sino que, ms bien, proporciona una base de datos
para este anlisis. Su valor est en medir el coste econmico
y permitir identificar cmo ste se distribuye en el sistema
de atencin sanitaria y otras partes del sector pblico, el
paciente, la familia y la sociedad en conjunto. Ello puede
facilitar la identificacin de la posible mejora en la atencin que se ofrece, y mostrar dnde es probable que el cam-
435
TABLA 28-1 APARTADOS DEL IMPACTO ECONMICO SANITARIO RELEVANTES PARA LAS ENFERMEDADES
MUSCULOESQUELTICAS
Categora
Apartados
Cmo identificar los costes
Costes directos
Costes de atencin sanitaria
Costes ambulatorios
Visitas a mdicos (atencin primaria y especialistas)

Ciruga ambulatoria
Servicio de urgencias
Utilizacin de servicios de rehabilitacin (fisioterapeuta,
terapeuta ocupacional, trabajador social, etc.)
Medicacin (prescripcin y no prescripcin)
Procedimientos y pruebas diagnsticos/teraputicos
Datos de actividad de visitas del hospital o la aseguradora
Costes de hospitalizacin
Dispositivos y ayudas
Servicios hospitalarios agudos (sin ciruga)
Servicios hospitalarios agudos (con ciruga)
Servicios hospitalarios no agudos
Costes de personal
Transporte
Tiempo del paciente
Tiempo del cuidador
Servicios de atencin domiciliaria
Adaptaciones del entorno
Equipo mdico (no prescripcin)
Personal no mdico, tratamiento alternativo
Registros de farmacia
Actividad de radiologa
Pruebas de laboratorio
Provisin de equipamiento
Datos de actividad del hospital o la aseguradora, datos
de admisiones, duracin de la estancia, procedimientos
Actividad de rehabilitacin
Actividad de enfermera domiciliaria
Distancia de transporte, frecuencia, mtodos
Tiempo invertido en atencin sanitaria
Tiempo invertido en ofrecer cuidados
Actividad de atencin domiciliaria
Adaptaciones del hogar, trabajo y transporte
Provisin de equipamiento
Actividad del terapeuta
Enfermera domiciliaria o residencia

Servicios domiciliarios
Prdida de productividad de los pacientes asalariados
o sus cuidadores
Costes de oportunidad reduccin de la empleabilidad
al nivel actual o superior
Gastos extraordinarios
Actividad de enfermera y residencial

Actividad domiciliaria formal e informal
Baja por enfermedad, salario perdido, beneficios laborales
por discapacidad, prdida de puesto de trabajo,
minusvalas que dan lugar a alteracin de las actividades
domsticas o cotidianas, prdida de productividad
Seguimiento
Deterioro de la calidad de vida del paciente, familia,

cuidadores, amigos
Dificultad para cuantificar
Otros costes relacionados

con la enfermedad
Costes indirectos
Cambio de situacin vital
Costes de productividad
Extra
Costes intangibles
Modificada de S, Rufo J, Huelsemann JL, et al: Development of a matriz of cost domains in economic evalution of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 28:657-661, 2001.
bio tenga su mayor efecto. Se emplea para ayudar a tomar

decisiones de planificacin7. El valor del anlisis del coste
para quienes toman estas decisiones y eligen entre varias
alternativas es limitado. Se han criticado tanto el valor del
coste de la enfermedad como los estudios del coste de la enfermedad para dirigir la planificacin8,9. La medicin del
coste indirecto es difcil; en diferentes estudios no se incluyen los mismos apartados de coste y se utilizan varios mtodos para atribuir costes, lo que limita la comparabilidad
entre los estudios.
Las evaluaciones de economa sanitaria requieren otros
mtodos que permitan la medicin de los costes frente a los
beneficios para la salud que se consiguen con una intervencin, pero stos no se consideran dentro del contexto de
este captulo, que principalmente considerar el coste de la
enfermedad y los datos del anlisis del coste. Aqu se muestra la amplitud del impacto econmico frente al que debe
evaluarse cualquier beneficio de una intervencin.
Coste de las enfermedades
musculoesquelticas
Los problemas musculoesquelticos son muy frecuentes y
afectan al 20% de los adultos1. Su impacto econmico glo-
bal se ha medido mediante la utilizacin de los recursos de

atencin sanitaria y de atencin social, adems de por la discapacidad laboral. Existen varios estudios de coste de enfermedad nacionales en los pases desarrollados en los que se
pueden identificar los costes relacionados con las enfermedades musculoesquelticas. stos reflejan el gasto en atencin sanitaria para el manejo de estas enfermedades,
adems de sus costes sociales. Estos anlisis no slo miden el
impacto de las enfermedades, sino que tambin incluyen la
provisin actual de atencin sanitaria y social para las personas que las padecen. No miden el coste de necesidades no
satisfechas debido a la falta de provisin de servicios adecuados, como la artroplastia en muchos pases, o porque los
pacientes no buscan atencin sanitaria porque tienen una
actitud negativa sobre lo que pueden conseguir10,11.
Para comprender cmo el individuo con una enfermedad musculoesqueltica en cualquier pas interacta con la
atencin sanitaria y social, deben calcularse los patrones
normales de atencin y los sistemas locales de soporte, como la atencin domiciliaria y las pensiones, porque stos
son factores de confusin que influyen en los costes. El gasto est influenciado por las normas de reembolso de la atencin sanitaria y por otros factores que influyen en el enfoque del manejo de enfermedades similares en diferentes
pases. Por ejemplo, la atencin en hospitalizacin slo est
436
WOOLF
disponible para la artritis reumatoide complicada en algunos pases, mientras que en otros estos pacientes reciben habitualmente rehabilitacin en rgimen de hospitalizacin.
La atencin social se puede ofrecer de diferentes formas,
desde la familia y los cuidadores hasta agencias que proporcionan atencin domiciliaria, cada una con diferentes costes (directos, indirectos e intangibles). Estos factores, junto
con diferentes mtodos de costes, hacen difcil comparar
los resultados en diferentes pases.
En Suecia, las enfermedades musculoesquelticas costaron12 52.700 millones de coronas suecas (5.300 millones de
dlares) en 1994. El coste total fue atribuido a lumbalgia
(47%), artrosis (14%) y (artritis reumatoide)(5,5%). La mayor parte del coste fue indirecto y relacionado con bajas
laborales (31,5%) y jubilacin anticipada (59%).
En los Pases Bajos, las enfermedades musculoesquelticas13 estaban situadas en segundo lugar en la lista de coste
sanitario14 en 1994, suponiendo el 6% de todos los costes sanitarios, en comparacin con el 8,1% del retraso mental.
Las cardiopatas coronarias y otras enfermedades circulatorias suponan el 4,8%. Este estudio slo tuvo en cuenta los
costes mdicos, y la inclusin de los costes de atencin informal habra incrementado enormemente los costes relacionados con las enfermedades discapacitantes crnicas,
como las enfermedades musculoesquelticas. Estos costes
fueron considerables a todas las edades, desde el quinto
puesto a los 15 a 44 aos de edad, hasta el segundo puesto
entre los 45 y 65 aos de edad, y el tercer lugar entre los 65
y 84 aos de edad despus de la demencia y el accidente
cerebrovascular.
En Canad, las enfermedades musculoesquelticas se
situaban, en 1998, en segundo lugar y suponan 16.400 mi-
llones de dlares canadienses del coste total por enfermedad15 (Fig. 28-1). Los costes directos fueron inferiores
(2.600 millones de dlares canadienses) que los indirectos
(13.700 millones de dlares canadienses). Las enfermedades musculoesquelticas fueron la principal causa de discapacidad, suponiendo, aproximadamente, el 39% de
los costes por discapacidad a largo plazo (12.600 millones
de dlares canadienses), seguidas por las enfermedades
del sistema nervioso (12,9%, 4.200 millones de dlares
canadienses), las enfermedades cardiovasculares (9,8%,
3.200 millones de dlares canadienses) y las enfermedades mentales (7,0%, 2.200 millones de dlares canadienses). Las enfermedades musculoesquelticas suponan el
10,3% (1.000 millones de dlares canadienses) de los costes por discapacidad a corto plazo en 1998. Por el contrario, el gasto en investigacin sobre enfermedades musculoesquelticas era slo el 1,3% de los costes totales de
investigacin.
En Estados Unidos, el coste total de las enfermedades
musculoesquelticas6 era de 214.900 millones de dlares en
1995, casi el 3% del producto nacional bruto (PNB) en
comparacin con las estimaciones de, aproximadamente, el
0,5% en 1963 y 1972. El coste directo sumaba 88.700 millones de dlares, de los cuales el 38% (33.700 millones de dlares) eran atribuibles a ingresos hospitalarios, el 21% a
atencin domiciliaria de enfermera y el 17% a visitas de los
mdicos. Como en otras economas establecidas, el coste indirecto fue mucho mayor, suponiendo el 58% del coste total
(126.200 millones de dlares). Las enfermedades musculoesquelticas raramente resultan fatales, por lo que el 51 del
58% del coste total atribuible a prdidas de salarios se deba
a la morbilidad. Los costes fueron mayores en los grupos de
COSTES DIRECTOS E INDIRECTOS POR CATEGORAS DIAGNSTICAS EN CANAD*, 1998

Cardiovascular
Musculoesqueltico
Cncer
Traumatismos
Respiratorio
Sistema nervioso/rganos de los sentidos
Enfermedades mentales
Digestivo
Paciente sano
Mal definido
Endocrino y relacionado
Genitourinario
Infeccioso
Embarazo
Piel y relacionado
Defectos de nacimiento
Perinatal
Sangre
Otros (1)
No atribuible (2)
Cotes directos
Costes indirectos
10
20
30
40
Coste (mil millones de dlares canadienses)

*Basado en un coste total de la enfermedad de 159.400 millones de dlares.
(1) Se refiere a datos en los que no consta el diagnstico (por categoras diagnsticas) o los datos estn
agrupados por cifras pequeas.
(2) Se refiere a datos que no se pueden codificar con el sistema ICD-9.
FIGURA 28-1
Costes directos e indirectos de la enfermedad en Canad (1998) por categoras diagnsticas. (De: The Economic Burden of Illness in
Canada 1998 [EBIC]. Health Canada at URL: http://www.hc-sc.gc.ca).
edad entre 18 y 44 aos y entre 45 y 64 aos, en los que los

costes indirectos fueron superiores debido a la prdida de
trabajo, mientras que los costes en los menores de 18 aos y
los mayores de 65 aos de edad se relacionaron con el gasto
en atencin sanitaria.
Los costes directos de las enfermedades musculoesquelticas reflejan el hecho de que los sntomas musculoesquelticos son el segundo motivo ms frecuente de consulta con
el mdico y constituyen, en la mayora de los pases, hasta el
10 al 20% de la atencin primaria de salud16. En 1997, hubo
44 millones de visitas mdicas ambulatorias por un diagnstico principal de artrosis17. El 5% del gasto en frmacos en
Canad, en 1998, fue por enfermedades musculoesquelticas18. En Gran Bretaa, en 1999, se gastaron 276 millones de
libras en la prescripcin de frmacos por enfermedades
musculoesquelticas (OHE Compendium, 2001).
Los costes indirectos reflejan el hecho de que estas alteraciones son las causas ms frecuentes de discapacidad fsica a largo plazo. Los sntomas musculoesquelticos son una
causa principal de ausencia del trabajo en los pases desarrollados19,20. Slo tienen por delante a las enfermedades
respiratorias como causa de ausencia por enfermedad a
corto plazo (inferior a semanas)21. Los sntomas musculoesquelticos son las causas mdicas ms frecuentes de ausencia a largo plazo, suponiendo ms de la mitad de todas las
ausencias por enfermedad superiores a semanas en Noruega22. Tambin son causas frecuentes de pensiones por discapacidad, junto con las enfermedades mentales y las cardiovasculares. En Suecia, hasta el 60% de las personas con
jubilacin anticipada o diacapacidad a largo plazo alegan
un problema musculoesqueltico como motivo23.
Coste de la artritis reumatoide

La AR puede ser una enfermedad devastadora con un impacto importante en el individuo, su familia y sus amigos,
aunque el tratamiento moderno ha mejorado de forma significativa el pronstico y la funcin de estos pacientes. Comprender la evolucin de la enfermedad y las intervenciones
sanitarias tpicas y sus resultados permitir conocer los costes asociados.
Los costes directos de la AR se relacionan con el hospital
y las consultas mdicas de atencin primaria para valorar la
actividad de la enfermedad y monitorizar el tratamiento respecto a su seguridad y eficacia, el coste de los frmacos, la
rehabilitacin y la provisin de equipamiento. Puede ser
necesaria la artroplastia. Los costes indirectos se relacionan
con la prdida del empleo por el paciente y a menudo por
el cuidador. Muchas personas con AR y sus cuidadores no
tienen las oportunidades laborales que tendran sin el impacto de la enfermedad. Los costes intangibles de la AR son
grandes, aunque difciles de cuantificar.
Los costes directos e indirectos de la enfermedad son el
doble en los individuos con AR en comparacin con los
controles24. Las dos terceras partes de estos costes estn en
funcin de las patologas asociadas, aunque esto podra
reflejar, en parte, las normas de reembolso por la atencin
a las personas con AR. En una revisin sistemtica de 15 estudios de coste de la enfermedad25, se ha encontrado que
los costes directos anuales medios son de 5.720 dlares por
persona con AR. Estos costes son inicialmente elevados
pero suelen estabilizarse posteriormente en un valor infe-
437
rior hasta que la lesin articular progresa y se hace necesaria la artroplastia. Una pequea proporcin de los pacientes
son responsables de la mayora de los costes directos25, y
stos son ms elevados en los pacientes ms jvenes y en los
que presentan enfermedad ms invasiva. La atencin hospitalaria influye notablemente en estos costes y las tasas de
hospitalizacin varan en los estudios evaluados entre el 12
y el 26%. El nmero de visitas anuales al mdico por ao en
Estados Unidos oscila entre 11 y 12 por paciente 26-28. En
Francia, los pacientes con AR emplean recursos sanitarios
con mayor frecuencia, ms intensivamente y de una forma
ms diversa que los sujetos sin artritis29, y el 5,1% de todos
los pacientes han sido sometidos a ciruga relacionada con la
AR en el ao anterior. En un seguimiento durante 10 aos
de pacientes con AR precoz, el 17% fueron sometidos a sustitucin de grandes articulaciones30. El tiempo que la persona invierte en relacin con su atencin sanitaria es un
coste directo que suele ignorarse, pero puede ser considerable en la AR31. Los costes de la medicacin son inferiores
al 20% de los costes directos32, pero estos datos corresponden al perodo anterior a la introduccin del tratamiento
anti-TNF (tumor necrosis factor).
Los costes indirectos de la AR se encuentran tpicamente
entre el 50 y el 75% de los costes totales en los pases desarrollados. Estn fuertemente influidos por la prdida del
trabajo, ya sea a corto o a largo plazo. Los das de trabajo
perdidos varan segn los estudios entre 2,7 y 30 das por
ao25. El empleo es un 20% menor en los hombres y un
25% inferior en las mujeres con AR en comparacin con las
personas sanas33. La capacidad de trabajo est limitada en
una tercera parte al cabo de 1 ao34 y al cabo de 3 aos, el
40%, aproximadamente, no trabajan35. En Estados Unidos,
se han encontrado cifras bastante elevadas de pacientes con
AR que pierden sus empleos, son incapaces de encontrar
un trabajo o se jubilan anticipadamente debido a su enfermedad36. Los que trabajan, suelen verse obligados a ajustar
sus horarios de trabajo, con una prdida de los posibles ingresos; y la discapacidad para trabajar es mayor en los que
realizan trabajos manuales. La prdida de das de actividad
es importante y los pacientes refieren 2 o 3 das de actividad restringida durante las 2 semanas previas26. La edad y el
ndice de discapacidad HAQ son predictores de costes indirectos elevados, adems de atencin institucional aguda y
no aguda37. La actividad de la enfermedad tambin se asocia con costes ms altos. Los costes indirectos medios son de
5.822 dlares por persona en una revisin sistemtica25
de 15 estudios. Los das de baja son el coste principal en la
fase inicial, pero la discapacidad aumenta con la duracin y
los beneficios por larga enfermedad son un coste creciente.
Suele necesitarse ayuda domstica, pero en Gran Bretaa
sta la proporciona la familia y los amigos, y raramente se
paga directamente por ella38.
La AR tiene un impacto considerable en todos los aspectos de la calidad de vida y casi dos terceras partes de los afectados en un estudio de cohorte han restringido sus actividades de la vida diaria y necesitan ayuda de su familia y sus
amigos, lo que supone un efecto adverso en muchos casos
sobre las relaciones familiares39. Adems, hay que tener en
cuenta los costes de los efectos secundarios del tratamiento,
como fracturas debidas a osteoporosis inducida por los corticoides o frmacos, hospitalizaciones y muertes por gastropata inducida por frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)40.
438
WOOLF
Coste de la artrosis
La artrosis es la causa ms frecuente de dolor articular y la
mayor parte de la carga de la artritis autodeclarada est relacionada con la artrosis. El impacto de sta est en funcin
de las articulaciones afectadas, adems de la gravedad y presencia de patologas asociadas.
El impacto socioeconmico de la artrosis no se ha estudiado de forma adecuada. El planteamiento vertical para
identificar los costes es difcil porque los criterios diagnsticos requieren radiografas; en muchos anlisis de costes, se
ha usado a menudo slo el dolor articular. Tambin es difcil estimar los costes atribuibles a la artrosis debido a la presencia de patologas asociadas41.
Los estudios nacionales han identificado ampliamente
los costes de la artritis de forma global. Sin embargo, en
Suecia se estim en 1994 que la artrosis supona 7.400 millones de coronas suecas (749,4 millones de dlares), de los
cuales 739 millones de coronas suecas (75 millones de dlares) correspondan a la atencin hospitalaria y 6.400 millones de coronas suecas correspondan a la prdida de productividad12. En Francia, la estimacin de los costes de la
artrosis42 en 1991, a partir de datos nacionales, fue del 0,1%
del PNB, equivalente a 51.400 millones de dlares del ao
2000. Casi las dos terceras partes de esta cantidad fueron
costes directos por atencin mdica. Los costes mdicos
totales de las personas con artrosis menores de 65 aos de
edad son el doble que los de individuos similares sin artrosis y un 50% superiores a los de ms de 65 aos de edad43.
En un estudio de casos y controles de una gran organizacin nacional de atencin dirigida en Estados Unidos, en
las personas con un diagnstico de la Internation Classification of Diseases ICD-9 de artrosis, los costes atribuibles fueron 2.827 dlares (de 1993) por paciente y ao en los menores de 65 aos de edad; y 1.963 dlares (de 1993) por
paciente y ao en los mayores de 65 aos de edad. Las dos
terceras partes de estos costes se relacionaron con los servicios de atencin sanitaria. Los costes farmacuticos atribuibles fueron del 7% (199 dlares) en los menores de 65 aos
de edad, pero slo fueron del 2% (30 dlares) en los mayores de 65 aos de edad. En Estados Unidos, la media de visitas anuales al mdico es de nueve por persona y la media de
hospitalizacin, de 0,3, alargndose hasta 8 o 9 das para los
pacientes con artrosis no institucionalizados26.
La utilizacin de recursos sanitarios tambin se relaciona
con las complicaciones del tratamiento, generalmente
gastropata inducida por AINE que origina un aumento de
la atencin ambulatoria, hospitalizacin y prescripcin conjunta de frmacos para evitar la gastropata. Se estima que el
servicio nacional de salud de Gran Bretaa gasta una media
de 251 millones de libras esterlinas por ao (rango entre
166 y 367 millones de libras esterlinas) por los efectos
secundarios gstricos inducidos por los AINE44.
Las personas con artrosis suelen usar terapias complementarias y en un estudio casi la mitad de los participantes emplearon algn tipo de terapia alternativa durante un perodo
de 20 semanas. El gasto por los usuarios se ha estimado en
1.127 dlares por ao correspondiente a los proveedores de
cuidados alternativos, en comparacin con los 1.148 dlares
de los servicios de atencin mdica ambulatoria45.
La artrosis en su etapa terminal es la principal indicacin
de ciruga de sustitucin articular de cadera y rodilla, que es
responsable de una utilizacin importante de los recursos
sanitarios. Estos costes reflejan el suministro, no la necesidad, y existe un vaco entre stos en todos los pases. La prevalencia estimada de sustituciones totales de rodilla primarias es de 8,4 articulaciones por 1.000 personas mayores de
35 aos de edad en Inglaterra, en contraste con una necesidad estimada de 27,4 sustituciones articulares por 1.000 personas mayores de 35 aos de edad y de acuerdo con la gravedad de la enfermedad de la rodilla46. La provisin en
Suecia es menor, pero la tasa de artroplastia se acerca ms a
las necesidades observadas en Estados Unidos47.
Las tasas de sustitucin total de cadera en los pases de la
Organizacin para la Corporacin y el Desarrollo Econmico (OCDE)48 vara entre 50 y 140 procedimientos por
100.000 personas. El motivo es, fundamentalmente, la artrosis, excepto en las personas muy ancianas en que es ms frecuente debido a fractura de cadera49. En Gran Bretaa, se
realizaron un total de 46.608 sustituciones totales de cadera
en 1999 y 2000, el 46% de las cuales se llevaron a cabo en
personas de 60 a 74 aos y el 36% en mayores de 75 aos.
Esto se acerca ms a las necesidades previstas50. El coste estimado fue de 4.076 libras esterlinas segn los precios de 2000
del National Health Service (NHS), en comparacin con las
641 a 653 libras esterlinas de la observacin en espera sin
este tratamiento51. Las personas con enfermedad de la rodilla tienen ms probabilidades que las que tienen enfermedad de la cadera de consultar con su mdico de atencin
primaria, pero es menos probable que sean derivadas a atencin especializada o que estn esperando una artroplastia46.
La preferencia del paciente influye en la utilizacin de
los recursos; del 30 a 55% de las que presentan artrosis grave
de grandes articulaciones no desean someterse a una artroplastia10,46.
Los costes indirectos de la artrosis son difciles de estimar
por los motivos expuestos anteriormente. Las estimaciones
de los seguimientos nacionales en Estados Unidos revelan
que en las personas con artrosis se han perdido entre 0,1 y
0,3 das de trabajo en las ltimas 2 semanas27,28, o el 0,8% si
se consideran slo las personas empleadas27. Ms de la mitad de las que presentan una artrosis sintomtica refieren
discapacidad laboral52. Las personas con artrosis tienen ms
probabilidades de tener una reduccin de la jornada laboral o de ser incapaces de realizar un trabajo a causa de su enfermedad36. Sin embargo, la prdida laboral no es tan grande como en la AR porque muchos pacientes con artrosis ya
no estn en edad laboral.
En Australia, el gasto particular de las personas con artrosis aumenta debido al coste de la medicacin, equipamiento especial y ayuda de la familia y los amigos, a pesar del sistema de atencin sanitaria financiado por el gobierno53.
La prdida de la movilidad es frecuente en las personas
con artritis y un 18% refieren una prdida importante, y la
mayora tienen artrosis. La limitacin de las actividades, definida como la incapacidad para llevar a cabo las principales
actividades personales, se encuentra en el 25% de las personas con artrosis27. La limitacin de las actividades causada
por la artrosis aumenta con la edad.
Osteoporosis
La osteoporosis se manifiesta clnicamente como fractura
por fragilidad y su impacto socioeconmico est relacionado con estas fracturas. Se producen, habitualmente, en el
antebrazo distal, la cadera y la columna vertebral. La prevalencia de osteoporosis y la incidencia de fragilidad aumentan con la edad. El impacto de la enfermedad aumenta con
las patologas asociadas (comorbilidad).
El gasto mdico directo total de las fracturas osteoporticas en Estados Unidos, en 1995, se estim en 13.800 millones de dlares54. En Gran Bretaa, los costes totales, en
1998, para todas las fracturas osteoporticas se estimaron en
942 millones de libras esterlinas, de los cuales slo el 45% se
estim debido a costes directos55, aunque los costes del tratamiento antifracturas no se incluyeron completamente. Estas estimaciones han sido revisadas en 2001, cifrndose en
1.700 millones de libras esterlinas56 y se prev que aumenten en adelante con el envejecimiento de la poblacin.
En Canad, el coste de la fractura de cadera durante el
primer ao se ha estimado en 22.292 dlares y el 58% de
estos costes estn relacionados con la hospitalizacin inicial
y la rehabilitacin durante el ingreso. Sin embargo, existe
una amplia variacin dependiendo de la edad y de la atencin antes y despus de la fractura57. Las estimaciones del
coste anual total de las fracturas de cadera en Estados Unidos oscilan entre 24.000 y 33.500 dlares (de 1995)58. En
Gran Bretaa, las fracturas de cadera son las ms caras y suponen el 87% de los costes totales de las fracturas osteoporticas en las mujeres. El 60% del coste de las fracturas osteoporticas es indirecto, debido a la necesidad, en muchos
casos, de hospitalizacin y atencin domiciliaria a largo plazo55. El coste hospitalario agudo de una fractura de cadera se
estim en 4.808 libras esterlinas en 1998, con un coste total
por fractura de 12.124 libras esterlinas55. En la Comunidad
Europea, los costes hospitalarios totales de una fractura de cadera, en 1998, se estimaron en 3.614.916.079 euros, con un
coste estimado total de la atencin de 9.037.290.197 euros59.
Los costes directos de las fracturas de antebrazo distales
son menores, pero uno de cada cinco hombres y mujeres
con este problema son ingresados en el hospital segn un
estudio realizado en Gran Bretaa60. La proporcin de los
que requieren ingreso aumenta con la edad, desde un
14,5% entre los 50 y los 59 aos de edad hasta un 26% a partir de los 80 aos de edad. Se ha estimado que las fracturas
de mueca cuestan 468 libras esterlinas (de ellas, 368 libras
esterlinas corresponden a costes agudos)55.
Las fracturas vertebrales slo se presentan de forma aguda, aproximadamente, en una tercera parte de los casos,
pero fueron responsables de casi 70.000 ingresos hospitalarios en 1997 en la U.S. Nationwide Inpatient Sample estadounidense, que es casi una cuarta parte de la cifra de ingresos
debidos, principalmente, a fractura de cadera. Las tasas de
hospitalizacin aumentan con la edad y la comorbilidad
asociada. La media de estancia hospitalaria es de 6 das y
genera unos gastos de 8.000 a 10.000 dlares61. Ms de la mitad de los pacientes necesitan atencin tras el alta hospitalaria. En un ao de estudio61, la hospitalizacin por fractura
vertebral supone casi 400.000 das totales de hospital y genera gastos superiores a los 500 millones de dlares. En
Gran Bretaa, se ha estimado que la fractura vertebral cuesta 479 libras esterlinas (de las cuales, 96 corresponden a los
costes agudos)55.
Entre el grupo de edad que presenta la fractura de cadera y sus patologas asociadas, es ms importante tener en
cuenta los gastos atribuibles. En Estados Unidos, los costes atribuibles a una fractura de cadera se han establecido
en 3.300 dlares y para otras fracturas no vertebrales, en
439
1.300 dlares, segn los datos de Medicaid62. En un estudio

de casos y controles de fracturas osteoporticas en el condado de Olmsted, Minnesota, los costes mdicos directos
incrementados en el ao siguiente a una fractura osteoportica fueron mayores despus de las fracturas distales de
fmur (11.756 dlares) y de cadera (11.241 dlares)63. En
Europa, las estimaciones son similares64.
Los costes indirectos relacionados con la atencin social
son un componente importante del coste de la fractura
de cadera porque slo el 45% de los pacientes son dados de
alta; el 20% necesitan una atencin residencial prolongada
despus del alta hospitalaria55. La prdida de productividad
no es importante por la edad a la que se producen estas
fracturas, aunque puede afectar a los cuidadores.
Lumbalgia
La lumbalgia suele ser inespecfica en su causa y transitoria,
aunque puede ser recurrente. Un reducido nmero de pacientes tendrn lumbalgia crnica con sntomas continuos
durante ms de 3 meses y representan el porcentaje mayor
de los costes65. En Estados Unidos, slo del 4,6 al 8,8% de
los casos duran ms de 1 ao, pero suponen del 64,9 al
84,7% de los costes65. En Jersey, Inglaterra, slo el 3% de las
personas con lumbalgia faltan al trabajo durante ms de
6 meses, pero representan el 33% de los subsidios pagados66.
El coste total en los pases de la OCDE corresponde al
1 al 2% del PNB; aproximadamente, el 10% de los costes
son directos y el 90%, indirectos67. La mayor parte de los
costes estn relacionados con las bajas laborales. El impacto
econmico depende de los sistemas de apoyo social y de los
mtodos empleados para identificar y estimar los costes, y
stos varan entre los diversos estudios, lo que hace que la
comparacin entre estudios y pases resulte difcil. Un estudio de la lumbalgia llevado a cabo en Gran Bretaa en 1998
estim los costes directos en 1.700 millones de libras esterlinas y los costes totales, entre 6.600 y 12.300 millones de libras esterlinas, dependiendo de los mtodos utilizados68. En
Suecia, en 1994 y 1995, la lumbalgia fue responsable de casi
la mitad de la carga econmica relacionada con las enfermedades musculoesquelticas, con un coste de 25.000 a
29.000 millones de coronas suecas (de 2.500 a 3.000 millones de dlares), de los cuales, de 24.000 a 27.000 millones
de coronas suecas (de 2.400 a 2.800 millones de dlares) se
debieron a prdidas de productividad12. Estos costes sociales de la lumbalgia equivalen a 290 dlares (de 1991) por
habitante y ao en Suecia, 323 dlares por persona y ao en
los Pases Bajos y alrededor del 80 al 90% de estas cifras en
Gran Bretaa.
La utilizacin de los recursos sanitarios vara entre los pases dependiendo de la prctica clnica y del uso del tratamiento hospitalario, incluyendo exploraciones como la resonancia magntica (RM) y la frecuencia de la ciruga. En
general, el gasto se relaciona, principalmente, con la atencin ambulatoria y se distribuye entre mdicos y terapeutas
(incluyendo ostepatas, quiroprcticos y terapeutas alternativos). Las visitas al mdico varan entre 1,1 por ao en los
Pases Bajos y 3,71 visitas en Gran Bretaa67. La ciruga es
ms frecuente en Estados Unidos que en la mayora de los
pases europeos69.
Las cifras de los das de baja varan entre los pases y reflejan los sistemas de compensacin del trabajador ms que las
440
WOOLF
diferencias en la gravedad de la enfermedad. En el 1998 US

National Health Interview Survey70, la prevalencia de lumbalgia que dura ms de 1 semana se cifr en el 17,6%, y el
4,6% presentaba baja laboral asociada con la lumbalgia71.
Esto sumaba una prdida anual de 149 millones de das. Los
costes anuales de jornadas laborales perdidas asociados con
la lumbalgia crnica se han estimado en 1.230 dlares para
los hombres y 773 dlares para las mujeres. De acuerdo con
los datos del 1987 US National Medical Care Expenditure
Survey, esto se traduce en una prdida anual de productividad de, aproximadamente, 28.000 millones de dlares72.
Los costes de compensacin anuales de las bajas laborales
debidas a lumbalgia certificada mdicamente en la poblacin laboral en Jersey, Inglaterra, en 1994, fueron de
3,16 millones de libras esterlinas por 100.000 personas, o el
10,5% del total pagado por todas las ausencias declaradas66.
Las enfermedades lumbares son la causa ms frecuente de
pensiones por discapacidad en Noruega23.
El impacto econmico de las enfermedades musculoesquelticas es grande. Tienen un efecto importante sobre los
costes indirectos de la atencin sanitaria. Los costes directos
reflejan la provisin, ms que la demanda, y no indican el
beneficio para la salud que se consigue. El gasto documentado es, claramente, una subestimacin de las necesidades, ya
que estas enfermedades son poco prioritarias, no hay mucha
inversin en planteamientos preventivos y muchos pacientes
no acuden para solicitar tratamiento o no lo cumplen por
miedo a los efectos secundarios. Identificar este impacto
econmico puede permitir dar prioridad a estas enfermedades, pero tambin puede ayudar a identificar el espectro de
los apartados del coste que deben tenerse en cuenta en cualquier evaluacin econmica de las estrategias para reducir el
gasto de las enfermedades musculoesquelticas.
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29
Valoracin de los desenlaces de salud
M I C H A E L M . WA R D
l objetivo de la atencin sanitaria es mejorar la salud

de los individuos y las poblaciones. Para los individuos,
las medidas de mejora de la salud incluyen menos signos y sntomas de enfermedad, mejor capacidad funcional,
mejor calidad de vida y mayor supervivencia. Para las poblaciones, las medidas de mejora de la salud incluyen menores
tasas de incidencia y prevalencia de enfermedad, mayores
valores de capacidad funcional entre la poblacin, menos
volmenes de morbilidad y tasas de mortalidad ms bajas.
Se necesitan medidas exactas de los desenlaces de salud
para identificar los aspectos de una enfermedad determinada, sobre todo en cuanto a necesidad de tratamiento,
para valorar los efectos de ste y, en las poblaciones, para
priorizar la asignacin de los recursos de atencin sanitaria.
Un tratamiento determinado puede que no afecte a todos
los desenlaces de salud o puede beneficiar a unos desenlaces
ms que a otros. Por lo tanto, la valoracin de un tratamiento
concreto requiere considerar cuidadosamente los beneficios
previstos, y el desenlace la salud medido debera coincidir con
el beneficio esperado del tratamiento. Por ejemplo, cabe esperar que un tratamiento para el fenmeno de Raynaud reduzca el dolor, pero puede que no influya en el funcionamiento
fsico. Los pacientes pueden diferenciarse tambin en la
importancia que otorgan al alivio de los distintos sntomas, las
limitaciones de capacidad funcional o el equilibrio entre sufrimiento y longevidad. Estas diferencias hacen que sea importante tener en cuenta las preferencias de los pacientes para
determinados desenlaces de salud cuando se consideran diferentes tratamientos. Adems, los tratamientos raramente carecen de posibles toxicidades y nunca estn libres de costes.
Sopesar la toxicidad y los efectos esperados de las opciones de
tratamiento es algo que se hace de forma habitual en la prctica clnica, y sopesar los costes econmicos y los beneficios
teraputicos de las opciones de tratamiento es algo que suele
hacerse para grupos de pacientes o poblaciones.
Este captulo revisa las definiciones de los desenlaces de
salud frecuentes y presenta varios esquemas conceptuales
para ofrecer una descripcin global de la valoracin del
desenlace. Se describen las formas de medir desenlaces de
salud y los atributos de las buenas medidas de desenlace.
Finalmente, revisa las medidas de desenlace que se emplean
habitualmente en la artritis reumatoide, la espondilitis
anquilosante, el lupus eritematoso sistmico y la artrosis.
Terminologa y modelos conceptuales

DEFINICIONES DE DESENLACES DE SALUD
Desenlaces de salud son todos los posibles resultados derivados

de una enfermedad o trastorno1. Esta amplia definicin comprende efectos a mltiples niveles, desde anomalas molecu442
lares y celulares hasta los problemas que puede tener una persona en las interacciones sociales como resultado de la enfermedad. Sin embargo, en su uso ms habitual, los desenlaces
de salud se refieren a los resultados de la enfermedad a nivel
individual. Los cambios anatmicos o fisiolgicos que se producen con la enfermedad pueden no causar ninguna prdida
de la integridad estructural o funcional (p. ej., un pequeo
accidente cerebrovascular) o pueden causar deterioros (impairments), que son problemas de las estructuras o funciones corporales normales2. Por ejemplo, un derrame articular es una
anomala anatmica que puede causar el deterioro de
una limitacin en el margen de movimiento. Los deterioros
pueden derivar de cualquier defecto, prdida o desviacin de
la normalidad en una parte del cuerpo. Los cambios anatmicos o fisiolgicos tambin pueden causar sntomas, sensaciones somticas que representan el reconocimiento consciente de la anomala por el individuo.
Actividad, o funcionamiento, es la ejecucin de una tarea
o una accin. Por el contrario, limitacin de la actividad o discapacidad es la dificultad para ejecutar tareas2. El funcionamiento suele clasificarse en subcategoras de funcionamiento fsico, mental, social y en un papel (role). El funcionamiento fsico se refiere a la capacidad de llevar a cabo
tareas que requieren movimiento, fuerza, resistencia o destreza, e incluye actividades como vestirse, comer, baarse y
moverse. El funcionamiento mental se refiere al humor de
cada uno, sufrimiento psicolgico e incapacidad para llevar
a cabo tareas que requieren memoria, pensamiento y concentracin. El funcionamiento social se refiere a la capacidad
para desarrollar y mantener las relaciones sociales, y el funcionamiento en un papel (role) se refiere a la capacidad para
realizar el trabajo, las tareas domsticas o las escolares.
Otros esquemas de clasificacin incluyen subcategoras
definidas de una forma ms estricta, como cuidado de s
mismo, vida domstica, ocio y comunicacin. Las limitaciones de la actividad o las dificultades funcionales pueden
derivar de deterioros o sntomas.
Estado de salud (a veces se denomina estado funcional) y
calidad de vida relacionada con la salud son medidas ms globales de los desenlaces de salud que proporcionan una valoracin global de cmo se siente y funciona una persona3-5.
Estos trminos son usados de forma indistinta por algunos
autores. Ms all de esto, las definiciones del estado de
salud suelen ser distintas entre los autores, lo que an aade
ms confusin. Sin embargo, todas las definiciones de estado de salud incluyen, en su ncleo, una valoracin de la gravedad de los sntomas, del impacto de los deterioros y los
sntomas sobre el funcionamiento, y del impacto de los
deterioros, los sntomas y la limitacin de la actividad sobre
la capacidad de una persona para participar en la vida3-5. El
estado de salud es una medida subjetiva de cmo percibe
una persona sus sntomas y limitaciones de la actividad.
Entre los que diferencian el estado de salud y la calidad de

vida relacionada con la salud como conceptos separados, la
calidad de vida relacionada con la salud incorpora todos los
aspectos del estado de salud, pero es un concepto an ms
amplio que incluye la satisfaccin de una persona con, o la
respuesta emocional a, su estado de salud actual4-7. Este componente evaluativo no es un rasgo del estado de salud. Por
ejemplo, ser incapaz de caminar una manzana es una limitacin de la actividad y sera un componente del estado de
salud de una persona; el grado de depresin o frustracin a
causa de la incapacidad para caminar una manzana es un
componente de la calidad de vida relacionada con la salud
que no es captado por el estado de salud solo. Esta distincin
reconoce que individuos con el mismo estado de salud (p.
ej., parapljicos) pueden tener autovaloraciones muy diferentes de su condicin y, por lo tanto, una calidad de vida
relacionada con la salud muy diferente. La satisfaccin del
paciente es una evaluacin resumen de la satisfaccin o del
desagrado con el propio estado de salud, y suele valorarse
despus de una intervencin o un tratamiento determinado
y est condicionada por la expectativa y las interacciones con
los proveedores de atencin sanitaria8.
La calidad de vida, tal como la define la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS), es la percepcin de un individuo de su posicin en la vida en el contexto de los sistemas
cultural y de valores en los que vive y en relacin con sus
objetivos, expectativas, estndares y preocupaciones... afectada de una forma compleja por la salud fsica de la persona, su estado psicolgico, sus creencias personales, sus relaciones sociales y su relacin con signos destacados de su
entorno.9 Este concepto incluye aspectos de la vida no
directamente relacionados con la salud o atribuibles a las
intervenciones de la atencin sanitaria, como recursos
financieros, libertad poltica, seguridad personal y espiritualidad, el subgrupo de aspectos de la calidad de vida relacionados con la salud se considera por separado.
MODELOS CONCEPTUALES DE DESENLACES
DE SALUD
Se han propuesto varios esquemas diferentes para conceptualizar los desenlaces de salud. El modelo mdico tradicional contempla la mala salud como un producto de deterioros o sntomas y busca tratarlos para recuperar la salud.
Fries ha presentado un esquema en el que la salud global se
representa por 5 D: muerte (en ingls death), discapacidad,
incomodidad (discomfort), frmacos (en ingls, drugs) (sucesos yatrognicos) y dlares (costes)10. Para valorar la discapacidad o el funcionamiento declarado por los propios
pacientes, este modelo ampla los desenlaces del modelo
mdico tradicional e incorpora las percepciones de los
pacientes en la valoracin de la salud. Al incluir la muerte y
los costes, este modelo representa los desenlaces de salud
ms ampliamente que otros modelos. Sin embargo, los efectos secundarios de los frmacos son una atribucin de la
causa de cada sntoma, deterioro o limitaciones funcionales, ms que un desenlace de salud separado.
Otros modelos se centran de forma selectiva sobre la calidad de vida relacionada con la salud. El modelo propuesto en
el 2001 por la OMS sustituye el modelo deterioro-discapacidad-minusvala por un modelo simplificado de la relacin
entre un problema de salud, una estructura o funcin corporal y actividad y participacin2 (Fig. 29-1). Este modelo resuel-
443
Alteracin de la salud
(trastorno/enfermedad)
Deterioro
(funcin/
estructura)
Actividades
(limitacin de
la actividad)
Participacin
(restriccin de
la participacin)
Factores contextuales
A. Ambientales
B. Personales
FIGURA 29-1
Modelo de desenlaces de salud de la Organizacin Mundial de la Salud. (Adaptado de World Health Organization.
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ve las dificultades presentes en el modelo deterioro-discapacidad-minusvala para distinguir las limitaciones funcionales
de sus consecuencias sociales y emplea un lenguaje neutral
(estructura corporal en lugar de deterioro; actividad en lugar
de discapacidad) para reconocer los efectos que promueven
la salud adems de los que la reducen. El modelo de la OMS
incluye mltiples vas de interacciones y no busca explicar los
procesos por los que se producen los desenlaces de salud. Por
el contrario, Weiss y Cleary han propuesto un modelo que
enlaza la enfermedad, los sntomas, la funcin y las percepciones de la salud con la calidad de vida global de una forma clnicamente intuitiva11 (Fig. 29-2). Ambos modelos son
biopsicosociales, y destacan que las caractersticas del paciente y del entorno desempean papeles importantes para modificar mltiples desenlaces de salud.
La jerarqua de los resultados requiere tener en cuenta
cmo un desenlace se relaciona con los dems. Por ejemplo, el dolor es un sntoma y una medida del estado de salud
y, por lo tanto, tambin una medida de calidad de vida relacionada con la salud. Sin embargo, medir slo el dolor ignorara muchos de los otros aspectos del estado de salud y
de la calidad de vida relacionada con sta. La valoracin de
uno o algunos componentes de la calidad de vida relacionada con la salud no debe ser exhaustiva. Adems, el trmino calidad de vida relacionada con la salud se emplea de forma
genrica para referirse a la clase de medidas subjetivas de
los desenlaces de salud y se usa especficamente para referirse al resultado concreto de la satisfaccin de una persona
con su estado de salud actual, por lo que debera estar claro
cmo se aplica este trmino.
Formas de medir los desenlaces

CONTENIDO Y ESTRUCTURA
DE LAS MEDIDAS DE DESENLACE
Existen varas vas para obtener informacin sobre los desenlaces de salud, que se diferencian tanto en el contenido (qu
se mide) como en la estructura (cmo se obtiene la medida)12. El contenido de una medida de desenlace incluye su
nivel de integracin, especificidad, estacin, intervalo de
tiempo y mtodo de cuantificacin (Tabla 29-1). El nivel de
integracin se refiere a si la medida es un resumen altamente
integrado o una medida global, o si es multidimensional. Las
medidas globales, que suelen ser valores nicos, son simples y
444
WARD
Amplificacin
del sntoma
Caractersticas
del individuo
Preferencia de valores
Motivacin
de personalidad
Variables
biolgicas
y fisiolgicas
Percepcin
de la salud
general
Estado
funcional
Estado
del sntoma
Calidad
de vida
global
Soportes sociales
y econmicos
Soportes
psicolgicos
Caractersticas
del entorno
Soportes sociales
y psicolgicos
Factores
no mdicos
FIGURA 29-2
Modelo de Wilson y Cleary de las relaciones entre las caractersticas clnicas y los desenlaces de salud. (De Wilson IB, Cleary PD: Linking clinical variables with health-related quality of life. A conceptual model of patient outcomes. JAMA 273:59-65, 1995.)
TABLA 29-1 CONTENIDO Y ESTRUCTURA

DE LAS MEDIDAS DE DESENLACE
Contenido
Nivel de integracin
Especificidad
Estabilidad
Intervalo de tiempo
Cuantificacin
Global o multidimensional
Genrico o especfico
Esttico o transicin
Actual o recordado
Cantidad o calidad
Estructura
Accin
Quien registra
Modo de transmisin
Formato
Revelacin
Observado o descrito
Mdico/sustituto o paciente
Oral o escrito
Narrativo o limitado
Un punto o varios puntos
Perfil o ndice
Uniforme o individualizado
Opciones de respuesta
Oculto o revelado
directas, pero no proporcionan informacin sobre qu datos

contribuyen de forma ms importante al resultado resumen.
En las medidas multidimensionales, cada componente se identifica y se mide por separado. La especificidad se refiere a si la
medida es genrica y aplicable en diversas situaciones, o especfica de una determinada enfermedad, situacin, poblacin
(p. ej., nios) o funcin. Las medidas especficas pueden
orientarse a una circunstancia particular para ser ms relevantes, por lo que estas medidas pueden ser mejores para
detectar cambios en la salud en el tiempo. Las medidas genricas ofrecen ser generalizables y la oportunidad de comparar
desenlaces entre diferentes grupos y situaciones.
La estacin se refiere a si la medida examina el estado del
paciente en un punto del tiempo o si valora una transicin en
la salud. Por ejemplo, una medida del dolor puede pedirle al
paciente que refiera su grado actual de dolor (un estado) o
que refiera cmo mejora o empeora el dolor en un perodo
de tiempo (una transicin). Las medidas de transicin suelen
ser ms sensibles al cambio que las medidas de estado, y pue-
den resultar especialmente tiles para valorar los efectos del

tratamiento. El intervalo de tiempo (time window) se refiere al
perodo de tiempo durante el que se valora el desenlace. La
medida puede valorar el estado actual, como hacen la mayora
de las medidas de desenlaces de signos y deterioros en la
exploracin fsica (p. ej., nmero de articulaciones tumefactas
hoy) o puede valorar la situacin en algn perodo de tiempo
reciente (p. ej., el grado de dolor en la ltima semana; el
grado de dificultad funcional durante el ltimo mes). Perodos de tiempo ms prolongados pueden proporcionar estimaciones ms estables mediante la valoracin del desenlace
de salud medio reciente del paciente, pero dependen del recuerdo del estado y pueden estar sujetos a problemas de
memoria, energa y sesgo de recuerdo. Las preguntas sobre
transicin siempre implican recuerdo. Finalmente, la cuantificacin se refiere a si la medida intenta valorar la cantidad de
desenlace de salud (en intensidad, gravedad o duracin) o si
valora la calidad del desenlace de salud experimentado. Por
ejemplo, el dolor se puede medir por su intensidad empleando una escala anloga visual valorada por el propio paciente,
o la naturaleza de la sensacin dolorosa puede ser valorada,
por ejemplo, con el McGill Pain Questionnaire13. La determinacin de la cantidad de un desenlace puede ser una sencilla
valoracin dicotmica de presente o ausente, o se puede
cuantificar o valorar de forma numrica.
Por ejemplo, el Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) es una medida de estado genrica multidimensional de la gravedad (cantidad) de discapacidad
funcional, con una escala de 0 a 3, y un perodo de tiempo
situado en la semana anterior. La valoracin global del
mdico es una medida de estado genrica global de la gravedad (cantidad) de artritis que existe actualmente.
La estructura de una medida de desenlace se refiere a
cmo se obtiene la determinacin e incluye la accin, el
registrador, la forma de transmisin, el formato y la revelacin. La accin de la medida se refiere a lo que ocurre para
que pueda hacerse una determinacin y suele consistir en
hacer una observacin o registrar un informe. Las medidas
observadas incluyen la mayora de las medidas de deterioros, como los recuentos de articulaciones y medidas de margen de movimiento y mala alineacin. Las medidas registradas incluyen la mayora de las medidas del estado de salud.
Sin embargo, la dificultad funcional o las conductas del

dolor pueden ser tambin medidas observadas que son
valoradas durante una exploracin fsica, una prueba prescrita o una carrera de obstculos. El registrador es la persona que hace la observacin o el informe. El registrador de
los informes siempre es el paciente. El registrador de las
observaciones puede ser un mdico, un sustituto o un
representante del paciente, como el cnyuge o un amigo
cercano. Los sustitutos que proporcionan informes de los
pacientes suelen basar sus respuestas en la observacin.
En los informes, la forma de transmisin de la informacin puede ser oral o escrita, ya sea narrativa, como un diario,
o recogida a travs de preguntas cerradas. A su vez, los informes que emplean preguntas cerradas pueden ser cuestionarios con un nico tema o mltiples, pueden ser uniformes
para todos los pacientes o individualizados, y emplear diversas opciones de respuesta. Los cuestionarios mltiples se pueden utilizar para proporcionar un perfil de diferentes aspectos del estado de salud de una persona (p. ej., los campos del
Medical Outcomes Study Short-Form 36 [SF-36] de funcionamiento fsico, funcionamiento en un papel fsico, dolor,
salud general, vitalidad, salud mental, funcionamiento en un
papel emocional, y funcionamiento social), o pueden
sumarse para obtener un ndice, que ofrece una cifra nica
que representa la medida (p. ej., el HAQ-DI)14,15. En los cuestionarios uniformes, todos los que responden contestan a las
mismas preguntas. Esto permite una comparacin fcil entre
los pacientes, pero es posible que no todas las preguntas sean
relevantes para todas las personas. Los cuestionarios individualizados, como el McMaster Toronto Arthritis Patient Preference Disability Questionnaire (MACTAR)16, permite a los
pacientes seleccionar y priorizar las funciones valoradas y
puede medir aspectos de la enfermedad que son ms relevantes y significativos para el individuo. Las medidas individualizadas pueden tener una mayor sensibilidad al cambio
que los cuestionarios uniformes.
Las opciones de respuesta dependen del esquema de cuantificacin que se emplea para definir el contenido de la medida. Cuando se mide la cantidad de un desenlace de salud, se
usan unidades naturales cuando se dispone de ellas (nmero
de articulaciones tumefactas, minutos de rigidez matutina).
Cuando no se dispone de unidades naturales, como cuando
se mide la intensidad del dolor, algunas opciones incluyen
escalas de puntuacin (p. ej., nmeros del 0 al 10 en un
rango ordenado para representar la intensidad), escalas anlogas visuales (p. ej., una lnea marcada con un 0 y un 100 en
los extremos para representar la gradacin en intensidad),
escalas de Likert (p. ej., muy de acuerdo, de acuerdo,
no opina, en desacuerdo, muy en desacuerdo con una
afirmacin acerca de la intensidad del dolor), dibujos de
caras y escalas de intensidad de colores17. Finalmente, la revelacin se refiere a si se permite a los observadores o los informadores ver sus respuestas previas cuando hacen una nueva
valoracin. La revelacin hace la valoracin similar al empleo
de una pregunta de transicin y el ciego mantiene la valoracin del estado actual.
Por ejemplo, el HAQ-DI es una medida declarada por
escrito registrada por el paciente, que utiliza preguntas uniformes cerradas mltiples sobre el grado de dificultad para
llevar a cabo tareas, generalmente respondidas de forma
ciega. La valoracin global del mdico es una medida por
escrito observada registrada por el mdico y que emplea
una pregunta cerrada de tema nico sobre la actividad glo-
445
bal de la artritis puntuada sobre una escala anloga visual,

generalmente respondida de forma ciega.
PUNTOS FUERTES Y DBILES DE LAS MEDIDAS
DECLARADAS POR EL PROPIO PACIENTE Y OBSERVADAS
Muchas medidas del estado de salud y de la calidad de vida

relacionada con la salud son perfiles uniformes, mltiples,
declarados por el propio paciente y que emplean preguntas
cerradas. Muchas medidas de deterioro son observadas por
el mdico. La eleccin de medidas declaradas por el propio
paciente o de medidas observadas suele basarse en el propsito de la exploracin5. Las medidas observadas son ms apropiadas cuando el objetivo es medir la habilidad o la capacidad
de una persona para llevar a cabo una tarea. No estn sujetas
a problemas de memoria o recuerdo y pueden estar menos
sesgadas que las medidas declaradas por el paciente cuando
existen consideraciones secundarias (p. ej., pagos por discapacidad, jubilacin). Las medidas observadas pueden ser las
nicas disponibles para los pacientes que estn demasiado
enfermos para responder a medidas autodeclaradas o que
estn afectados cognitivamente. Sin embargo, las medidas
observadas requieren observadores preparados que estn
entrenados para garantizar la exactitud y la consistencia. Por
lo tanto, las medidas observadas suelen requerir ms tiempo,
un esfuerzo ms intenso y mayor coste que las medidas declaradas por el propio paciente.
Las medidas autodeclaradas por el paciente son ms
apropiadas cuando el objetivo es medir el rendimiento
habitual de una persona en tareas o la percepcin de la dificultad para llevarlas a cabo, y es la nica forma de valorar los
sentimientos de una persona acerca de sus sntomas y capacidades. Las medidas declaradas por el propio paciente pueden estar sujetas a un sesgo de respuesta. ste incluye problemas de los respondedores que siempre estn de acuerdo
con quien pregunta, evitando las respuestas extremas, o
dando respuestas que pueden considerarse ms aceptables
socialmente. Las preguntas pueden ser mal interpretadas o
pueden responderse de forma diferente dependiendo de
cmo se construye la frase de la pregunta. Las tcnicas de
diseo y anlisis de cuestionarios pueden corregir algunos
de estos posibles sesgos18. Obtener medidas declaradas por
el propio paciente mediante entrevista requiere entrenamiento de los entrevistadores y puede resultar costoso; sin
embargo, los cuestionarios en papel suelen ofrecer una
forma barata y eficiente de recoger esta informacin.
Medidas de desenlace
AFECTACIONES Y SNTOMAS
La mayora de los signos de la exploracin fsica y los hallazgos de laboratorio y radiolgicos de los procesos biolgicos
de la enfermedad son medidas de deterioro. Entre ellas se
incluyen recuentos de articulaciones dolorosas o tumefactas; valoracin del margen de movimiento articular, desalineamiento y deformidad articular, y circunferencias articulares; valoracin de la postura y la marcha; prueba de fuerza
muscular manual, pruebas de sensibilidad y reflejos osteotendinosos profundos y reactantes de fase aguda, y anomalas en otros sistemas orgnicos. Las medidas apropiadas
varan con la enfermedad que se valora e incluyen las que se
446
WARD
consideran habitualmente medidas de actividad de la

enfermedad. La mayora de las medidas de deterioro son
manifestaciones, o consecuencias directas, del proceso
patolgico, por lo que suelen considerarse desenlaces muy
relevantes. La mayora son medidas observadas por el mdico, aunque se han desarrollado medidas de deterioro declaradas por el propio paciente, como los recuentos de articulaciones autodeclarados del instrumento Rapid Assessment
of Disease Activity in Rheumatology (RADAR)19,20.
Los sntomas principales de las enfermedades reumticas

son dolor, rigidez y fatiga. El dolor es una sensacin completamente subjetiva y, por lo tanto, se valora con mayor exactitud mediante declaracin del propio paciente. La mayora de
las medidas del dolor que se emplean en reumatologa valoran la intensidad del dolor con cuestionarios cerrados de
tema nico o mltiples. Se dispone de un gran nmero
de medidas del dolor, que se diferencian en especificidad,
perodo de tiempo y formato de respuesta5,17,20 (Tabla 29-2).
TABLA 29-2 INSTRUMENTOS DE AUTODECLARACIN DEL PACIENTE EMPLEADOS FRECUENTEMENTE

EN REUMATOLOGA PARA MEDIR DESENLACES DE SALUD ESPECFICOS
Deterioros
Dolor
Escala de puntuacin numrica
Escala analgica visual
Health Assessment Questionnaire Pain (escala analgica visual)15
Arthritis Impact Measurement Scales-subescala Pain21,22
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index- subescala Pain23
Australian/Canadian Osteoarthritis Hand Index24
McGill Pain Questionnaire13
Subescala del dolor SF-3614
Rigidez
Duracin de la rigidez matutina
Escala analgica visual de gravedad
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index-Stiffness subescala23
Fatiga
Escala analgica visual de gravedad
Fatigue Severity Scale27
Subescala de vitalidad SF-3614
Subescala de energa Nottingham Health Profile28
Estado de salud
Nmero de das de trabajo/escuela perdidos
Nmero de das de actividad limitada
Health Assessment Questionnaire Disability Index15
Arthritis Impact Measurement Scales21,22
McMaster Toronto Arthritis Patient Preference Disability Questionnaire (MACTAR)16
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index-Physical function subescala23
Australian/Canadian Osteoarthritis Hand Index24
Childhood Health Assessment Questionnaire42
Medical Outcomes Study Short-Form 36 (SF-36)14
Nottingham Health Profile28
Sickness Impact Profile43
Beck Depression Inventory45
Escala Centers for Epidemiologic Studies-Depression46
Calidad de vida relacionada con la salud

Percepcin de salud global
RAQoL47
ASQoL48
PedsQL49
Escala de puntuacin numrica
Equilibrio de tiempo (Time trade-off)
Especulacin estndar (Standard gamble)
Health Utilities Index51
Quality of Well Being Scale52
EuroQoL53
Factores psicosociales
Arthtritis Self-Efficacy Scales58
Coping Strategies Questionnaire59
Rheumatology Attitudes Index60
Interpersonal Evaluation Support List61
Social Support Questionnaire62
Entre los utilizados ms habitualmente, se encuentra la escala de puntuacin numrica, en la que los pacientes eligen un
nmero de 0 al 10 para estimar la intensidad del dolor, o la
escala analgica visual, en la que los pacientes marcan el
grado de dolor que experimentan en una lnea horizontal de
10 o 15 cm rotulada en sus extremos con descriptores de no
dolor y el peor dolor que podra haber o dolor muy
intenso. La del HAQ es una escala anloga visual de 10 cm
que pide a los pacientes que registren la intensidad del dolor
durante la semana anterior15. La subescala del dolor de las
Arthritis Impact Measurement Scales (AIMS) y su revisin, la
AIMS-2, es una composicin de varias escalas de valoracin
verbal que piden a los pacientes que registren la intensidad
del dolor durante el mes anterior21,22. La subescala del dolor
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis
Index (WOMAC) es especfica para pacientes con artrosis de
rodilla o cadera y pide a los pacientes que registren la intensidad actual del dolor empleando una escala anloga visual o
una escala de Likert (no dolor, leve, moderado, grave, extremo)23. El Australian/Canadian Osteoarthritis Hand Index
hace un abordaje similar de la valoracin del dolor en los
pacientes con artrosis de la mano24. El McGill Pain Questionnaire valora la calidad y la intensidad del dolor experimentado pidiendo a los pacientes que elijan los adjetivos que mejor
caracterizan la naturaleza sensorial, afectiva y evaluativa de su
dolor13. La clasificacin de las palabras elegidas para la gravedad se puede comparar con un ndice de valoracin del
dolor, pero el nmero absoluto de palabras seleccionadas
tambin se puede emplear como una medida del dolor.
Adems de medir la percepcin del dolor, tambin se pueden valorar las conductas relacionadas con ste. Se ha demostrado que un mtodo observado para cuantificar las conductas relacionadas con el dolor, como protegerse, hacer muecas
y hacerse friegas, cuando los pacientes realizan una serie
estndar de maniobras, se correlaciona bien con la intensidad del dolor declarada por el paciente, las puntuaciones de
observadores independientes y otras medidas de la actividad
de la artritis25. El entrenamiento, la complejidad y el coste de
esta tcnica han limitado su empleo. El uso de analgsicos es
otra medida de conducta del dolor, pero es una mala medida
porque est influenciada de forma compleja por la disponibilidad y el conocimiento de los medicamentos, los hbitos y
las costumbres, la cultura, la expectativa de beneficio o alivio,
y el miedo a los efectos secundarios. Un dolormetro es un
dispositivo mecnico que mide el umbral doloroso, pero no
la intensidad o la experiencia del dolor.
La rigidez musculoesqueltica se ha valorado mediante
declaracin del propio paciente de la duracin de la rigidez
matutina o la rigidez despus de inactividad, pero tambin
puede medirse la gravedad de la rigidez. sta puede ser
generalizada o limitada a articulaciones concretas. Parte de
la dificultad para medir este sntoma es su interpretacin
variable por los pacientes, que pueden considerar que significa dolor, limitacin del movimiento, tirantez o limitacin funcional26. La fatiga se ha valorado mediante declaracin por el propio paciente, habitualmente empleando una
escala analgica visual o la Fatigue Severity Scale27. Las
subescalas de fatiga de los instrumentos del estado de salud
general, como el SF-36 o el Nottingham Health Profile, no
se emplean habitualmente14,28.
Se han desarrollado ndices acumulados que combinan
puntuaciones de deterioros diferentes, o puntuaciones de
deterioros y sntomas, para intentar proporcionar medidas
447
resumen de la actividad y el dao de la enfermedad. Algunos

ejemplos son la Disease Activity Score (DAS) en la artritis
reumatoide29, la System Lupus Activity Measure (SLAM)30, el
Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI)31, el Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index
(SLICC)32, y la Birmingham Vasculitis Activity Score33. Las
ventajas de los ndices acumulados incluyen el atractivo conceptual, la facilidad para analizar una cifra nica, la evitacin
de mltiples pruebas en ensayos clnicos y, posiblemente,
una mayor validez. Sin embargo, los ndices acumulados
plantean preguntas sobre qu componentes de medidas
incluir, cmo ponderar estos componentes y cmo interpretar mejor las escalas poco familiares.
ESTADO DE SALUD
Las medidas del estado de salud pueden incluir una valoracin de los sntomas y el funcionamiento, o se pueden centrar
especficamente en el funcionamiento. La causa de cualquier
dificultad en el funcionamiento (p. ej., dolor, fatiga, deformidad u otro deterioro especfico) no se considera en las medidas de funcin. Las medidas observadas de funcionamiento
incluyen medidas globales como las clases funcionales de
Steinbrocker y las revisadas del American College of Rheumatology34,35, el Karnofsky Performance Index36 y el ndice de
funcin de Keitel37. Las pruebas de funcionamiento basadas
en el rendimiento, como la fuerza de la prensin manual, el
tiempo de marcha, la prueba del botn y la prueba de sentarse y levantarse de una silla, dependen del esfuerzo, miden la
capacidad para ejecutar una tarea y no el rendimiento, y no
directamente las experiencias de la vida diaria.
La mayora de las medidas del estado de salud son declaradas por el propio paciente porque es importante entender
la percepcin del paciente de sus capacidades y sntomas.
Las medidas de un solo aspecto, como el nmero de das de
trabajo o de escuela perdidos, o el nmero de das de limitacin de la actividad por mala salud, son medidas de funcionamiento globales tiles y sencillas. Se han desarrollado
numerosos ndices y perfiles mltiples cerrados sobre el estado de salud, y existen varios compendios de ellos5,18,19,38,39.
Las medidas de funcionamiento ms habitualmente utilizadas en reumatologa son el HAQ-DI y la escala de funcin
fsica AIMS15,21,22. El HAQ-DI es un ndice de 20 preguntas
que pide a los que las responden que refieran el grado de
dificultad (0 = sin dificultad; 1 = alguna dificultad; 2 = mucha
dificultad; 3 = incapaz de hacerlo) que han tenido para llevar a cabo tareas en ocho reas funcionales (vestirse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcanzar, agarrar, y recados y
tarea) en la semana anterior. Las puntuaciones ms altas de
cada rea funcional se promedian para calcular el Disability
Index, que es una escala ordinal con incrementos de 0,125 y
un rango posible de 0 a 3. El empleo de ayudas o la ayuda
por otra persona se pueden incorporar en la puntuacin.
Existen varias versiones abreviadas del HAQ-DI, pero tienen
peores resultados que el ndice completo. La escala de funcin fsica AIMS-2 es una escala de 28 preguntas que pide a
quienes la responden que refieran con qu frecuencia
durante el mes anterior han experimentado dificultad para
llevar a cabo tareas en seis reas funcionales (movilidad,
caminar e inclinarse, funciones de la mano y los dedos, funcin del brazo, autocuidados y tareas domsticas). Las respuestas pueden variar desde 0 (ningn da) hasta 5 (todos
448
WARD
los das). Las puntuaciones de cada rea funcional se suman,

se normalizan a una escala de 0 a 10 y se suman en todas las
reas hasta conseguir un rango posible entre 0 y 60. La fiabilidad y validez de ambos instrumentos se ha documentado
ampliamente21,22,40,41. Tambin se dispone de medidas de
funcionamiento especficas de enfermedad (WOMAC) y
especficas de poblacin (HAQ para la infancia)23,42.
Los perfiles genricos del estado de salud ms frecuentemente utilizados son el SF-36, el Nottingham Health Profile y
el Sickness Impact Profile14,28,43,44. Estos instrumentos incluyen escalas de funcionamiento fsico, funcionamiento mental
e interacciones sociales. El SF-36 y el Nottingham Health Profile incluyen tambin escalas para medir el dolor y la fatiga, y
el Nottingham Health Profile y el Sickness Impact Profile
miden el sueo y el reposo. Adems, el Sickness Impact Profile incluye medidas de comunicacin, alerta, trabajo, gestin
domstica y ocio. Las escalas se pueden emplear de forma
individual para identificar reas concretas de dificultad o
combinadas para obtener puntuaciones resumen de la salud
fsica y mental (SF-36), la salud fsica y psicosocial (Sickness
Impact Profile) o una puntuacin global (Sickness Impact
Profile). La AIMS incluye escalas de depresin y ansiedad21,22.
Tambin se han usado con frecuencia medidas especficas de
depresin, como el Beck Depression Inventory y la escala de
los Centers for Epidemiologic Studies Depression45,46.
CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD
La determinacin de la calidad implica un juicio de valor

que no existe en una descripcin del estado de salud. Ha
habido un inters creciente en la evaluacin de la satisfaccin de los pacientes con su estado de salud como otra
dimensin de los desenlaces de salud. Recientemente, se
han desarrollado instrumentos especficos para medir la
calidad de vida relacionada con la salud en la artritis reumatoide47, la espondilitis anquilosante48 y las enfermedades
reumticas peditricas49.
Las medidas de preferencia son otra forma de aprender
cmo valoran la salud los pacientes. Las preferencias representan el deseo de un estado de salud determinado, en comparacin con algunos estados de salud alternativos, como la
salud perfecta o la muerte50. Las medidas (o utilidades) de
preferencia intentan incorporar todos los componentes que
influyen en la percepcin de las personas de su salud en esta
calificacin nica, que va desde 0 (muerte) hasta 1 (salud
perfecta). Los estados de salud que se prefieren o son muy
valorados deben calificarse ms altos que los estados menos
preferidos. Se emplean tcnicas de entrevista para determinar estas calificaciones. Estas tcnicas incluyen escalas de
calificacin numrica, equilibrio de tiempo y la especulacin
estndar50. Estas tcnicas requieren tiempo y pueden ser difciles de aplicar, por lo que se han desarrollado instrumentos
simples para evaluar varios aspectos distintos del estado de
salud de un paciente. Despus se asigna al paciente una calificacin de preferencia previamente especificada segn el
estrato del estado de salud en el que se incluye. Las calificaciones previamente especificadas suelen derivar de estudios
de la poblacin general, en los que se pide a las personas que
califiquen distintos estados de salud segn descripciones
escritas. Los instrumentos habitualmente utilizados que
emplean calificaciones previamente especificadas de estados
de salud definidos son el Health Utilities Index, la escala
Quality of Well Being y la EuroQol51-53. Las preferencias son
medidas globales que incorporan el valor que los pacientes

adscriben a su salud, pero cuestiones sin resolver sobre cmo
medir mejor las preferencias han limitado su uso.
SATISFACCIN DEL PACIENTE
Las medidas de satisfaccin del paciente suelen valorar la

impresin de ste sobre la calidad o la satisfaccin de la
atencin sanitaria que ha recibido, ms que medir la salud
propiamente54. Por lo tanto, el inters de estas medidas est
en el proceso de aplicacin de la atencin sanitaria y los
resultados suelen medirse como satisfaccin con los proveedores de salud individuales, los hospitales o los planes de
salud. La valoracin y la retroalimentacin de esta informacin pueden ser un mecanismo para identificar problemas
y mejorar la aplicacin de la atencin. Sin embargo, tambin se pueden medir la satisfaccin con los tratamientos
concretos o los desenlaces del tratamiento.
COSTES
Los costes de la atencin se han usado como una estimacin

del coste de la enfermedad, pero slo miden la atencin que
se ha aplicado y los recursos empleados; omiten la atencin
que era necesaria pero no se ha aplicado. Los costes deben
diferenciarse de los precios, que son las cantidades pagadas
por un recurso o un servicio. Los costes y los precios por un
mismo aspecto o servicio pueden ser muy diferentes. Por
ejemplo, el coste de fabricacin y distribucin de un medicamento puede ser mucho menor que su precio de venta.
Existen tres componentes de los costes mdicos totales:
directos, indirectos e intangibles. Los costes directos son los
recursos usados en la provisin de la atencin e incluyen los
costes de las visitas a los mdicos y otros proveedores de
salud, hospitalizaciones, tratamientos, pruebas diagnsticas,
dispositivos y costes de los viajes para conseguir la atencin.
Los costes indirectos son los costes de la prdida de productividad debido a la enfermedad, incluyendo los das de
trabajo perdidos o la jubilacin anticipada. Se han empleado varios mtodos alternativos para estimar los costes indirectos de las personas que no forman parte del mercado
laboral, pero este tema sigue siendo discutido. Los costes
intangibles incluyen los del sufrimiento, la actividad limitada y las oportunidades perdidas, y no suelen tenerse en
cuenta porque no se pueden medir de una forma vlida.
Los estudios sobre los costes de la enfermedad describen
los costes de un grupo de pacientes con una enfermedad
determinada. Identifican los componentes que ms contribuyen al coste total, se pueden usar para identificar subgrupos de pacientes con costes elevados y para comparar los
costes de enfermedades distintas. En muchas enfermedades
reumticas, los costes indirectos superan a los costes directos, a menudo en una relacin 3:1 o superior. Las descripciones del coste tambin forman la base de los estudios
coste-efectividad, coste-beneficio y coste-utilidad, que
miden los costes relativos a los desenlaces de salud obtenidos, la cantidad de dinero ahorrado o generado, o el valor
de la salud (utilidades) alcanzado, respectivamente55.
MORTALIDAD
La mortalidad se puede valorar como la mortalidad por cualquier causa o la mortalidad especfica de causa. La mortalidad
especfica de causa puede ser una medida ms sensible y

ms especfica para detectar los efectos de un tratamiento.
Debe incluir las muertes debidas a complicaciones del tratamiento, adems de las debidas a la propia enfermedad para
evitar conclusiones errneas. Para grupos de pacientes, las
muertes se pueden analizar como tasas de mortalidad (nmero de muertes en un grupo por unidad de tiempo; por ejemplo, muertes por 1.000 por ao) o como tasas de supervivencia (tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta la muerte).
Medir la supervivencia destaca la cantidad de vida, ms
que su calidad. Reconociendo que no todos los aos de vida
son iguales en cuanto a calidad, se han hecho ajustes a los
aos de vida para captar la cantidad de aos vividos. Los
pesos empleados para estos ajustes puntan los aos sanos
ms que los aos enfermos, y la suma de estos aos ajustados se puede utilizar como una medida de calidad y de cantidad de vida. De esta forma, una persona que vive un ao
con salud excelente y despus muere puede tener la misma
supervivencia ajustada por calidad que alguien que vive 10
aos con mala salud y despus muere. Cuando los pesos del
ajuste de calidad se basan en medidas de preferencias conocidas como utilidades, el tiempo de supervivencia ajustado
que resulta se conoce como aos de vida ajustados por calidad (QALY). Cuando los pesos se basan en medidas de discapacidad, el tiempo de supervivencia ajustado se conoce
como aos de vida ajustados por discapacidad (DALY)55.
FACTORES QUE MODIFICAN A LA PERSONA
Y EL AMBIENTE
Las caractersticas del paciente, incluyendo edad, sexo, etnia,

nivel socioeconmico y respuesta a la enfermedad, pueden
modificar tanto el desarrollo como la expresin de los desenlaces de salud. El lenguaje y la cultura pueden afectar a cmo
se valora el estado de salud, lo que requiere una adaptacin
cultural y no simplemente la traduccin de las medidas existentes56. Los factores psicosociales que pueden afectar al estado de salud son la propia eficacia, los estilos de afrontar el
dolor y la desesperacin aprendida57. La propia eficacia se
refiere a la confianza de un paciente en su capacidad para llevar a cabo conductas especficas (p. ej., confo en que puedo
reducir mi dolor)58. Los estilos de afrontar el dolor incluyen
la distraccin, ignorar el dolor, reinterpretar el dolor y catastrofismo59. La desesperacin aprendida es la creencia de que
los propios esfuerzos para cambiar la propia salud sern ineficaces60. Los factores ambientales son barreras u obstculos
fsicos, el acceso a la atencin y el tratamiento y el apoyo
social. El apoyo social incluye el nmero de personas en las
que uno puede confiar para obtener ayuda material y emocional y la calidad del apoyo61,62.
449
FIABILIDAD
La fiabilidad se refiere a la consistencia o la reproducibilidad

de los resultados. Ms formalmente, es la tasa entre la variabilidad de los resultados entre pacientes y la variabilidad total
de los resultados, o la proporcin de la variabilidad de los
resultados debida a diferencias verdaderas entre los pacientes18. La reproducibilidad de los resultados se puede valorar
midiendo el grado de acuerdo entre diferentes observadores
que aplican la medida a la vez (fiabilidad interobservador), el
mismo observador que aplica la medida en momentos diferentes (fiabilidad intraobservador) o el mismo paciente
medido en diferentes momentos (fiabilidad prueba-prueba
repetida). Una buena fiabilidad es un requisito previo necesario para todos los otros aspectos de la medida. La mala fiabilidad de muchas medidas de recuento de articulaciones y
de margen de movimiento puede mejorar con la estandarizacin de las tcnicas y el entrenamiento20.
VALIDEZ
La validez es la propiedad que se refiere a si un cuestionario,

una prueba de laboratorio u otra evaluacin clnica es una
medida verdadera de lo que pretende medir18. Se han descrito varios tipos de validez. La validez de expresin y la validez
de contenido se refieren a si la medida parece ser razonable
(validez de expresin) y completa (validez de contenido)
para la persona que emplea la medida. La validez de criterio
se utiliza cuando se dispone de un valor de referencia (gold
standard) y se estudia una nueva medida que es ms fcil y ms
barata de obtener que el valor de referencia. La validez del
criterio es una medida de hasta qu punto la nueva medida se
correlaciona o predice el valor de referencia. Generalmente,
existen valores de referencia para el diagnstico (p. ej., biopsia en una vasculitis), ms que para los desenlaces de salud.
La validez de las medidas de los desenlaces de salud suele
basarse ms en la validez conceptual que en la validez de criterio. Un concepto es una teora de cmo pueden estar relacionados los signos clnicos. La validez conceptual analiza si
una nueva medida se cumple como predice la teora. Por
ejemplo, cabra esperar que una nueva prueba de laboratorio
del concepto actividad de la artritis reumatoide se correlacione con cambios a lo largo del tiempo en otras medidas
que se cree que representan cmo de activa es la artritis reumatoide (AR) de una persona, tales como el grado de tumefaccin articular, la rigidez y el dolor. La validez conceptual se
vera tambin apoyada si la nueva prueba no se correlacionase con medidas que no representan la actividad de la AR.
Establecer la validez es un proceso acumulativo en el que se
prueba una medida en muy diferentes situaciones y en distintos conceptos.
Propiedades de buenas medidas
de desenlace
Las medidas empleadas para valorar los desenlaces de salud
pueden ser juzgadas respecto a cmo hacen su funcin.
Estos juicios se basan en la fiabilidad, validez, sensibilidad al
cambio e interpretabilidad de la medida. Adems, deben
ser factibles y prcticas. Para las medidas que usan cuestionarios, hay que minimizar la carga para el que los responde.
Los cuestionarios largos pueden ser completos, pero pueden hacer que los pacientes se salten partes o que elijan no
completar el cuestionario.
SENSIBILIDAD AL CAMBIO
La sensibilidad al cambio, o sensibilidad, es un aspecto

importante de las medidas si se emplean para monitorizar
cambios en el estado clnico a lo largo del tiempo. La sensibilidad al cambio se refiere a la magnitud del cambio que
sucede en una medida cuando existe un cambio en el estado
clnico18. Habitualmente, se analiza mediante la realizacin
de la medida, como un recuento de articulaciones o un cuestionario de funcionamiento fsico, antes y despus del tratamiento de los pacientes con una terapia efectiva conocida.
450
WARD
Las medidas que son sensibles al cambio registrarn grandes

cambios con la mejora clnica resultante, pero las que no
son sensibles al cambio no cambiarn mucho a pesar de la
mejora clnica. El empleo de medidas poco sensibles al cambio subestima los efectos del tratamiento. Las medidas que
tienen un formato de respuesta continua, como una escala
anloga visual, pueden captar gradaciones de la respuesta y
son ms sensibles al cambio que las que slo tienen pocas
categoras de respuesta (p. ej., excelente, bueno, aceptable,
malo). La sensibilidad al cambio tiende tambin a ser mayor
para medidas que cubren un amplio margen, de forma que
la mejora se puede detectar incluso en pacientes que se
encuentran relativamente bien (falta de efecto suelo) y el
empeoramiento se puede detectar incluso en pacientes que
estn relativamente enfermos (falta de efecto techo). Las
medidas especficas de enfermedad tienden a ser ms sensibles al cambio que las genricas.
INTERPRETABILIDAD
Muerte, incapacidad para trabajar y estar atado a una silla

de ruedas son desenlaces de salud conocidos por la experiencia de la vida. La gravedad de la artritis y otros signos clnicos y, hasta cierto punto, pruebas de laboratorio frecuentes como la velocidad de sedimentacin globular, adquieren
familiaridad por su uso repetido y la experiencia con sus
mrgenes y variaciones tpicas. Sin embargo, para otros
desenlaces de salud, y especialmente para las medidas cuantitativas de los sntomas, el estado de salud y la calidad de
vida relacionada con sta, suele haber escasa interpretacin
de los resultados. Las descripciones que relacionan las puntuaciones del cuestionario con puntos de referencia familiares pueden ayudar enormemente en la interpretacin de
las medidas. Por ejemplo, las puntuaciones en una escala
de fatiga pueden estar relacionadas con la proporcin de
pacientes con esta puntuacin que necesitan ayuda para las
tareas domsticas o que no son capaces de trabajar. Existe
una mayor incertidumbre cuando se intenta interpretar los
cambios de medidas a lo largo del tiempo y para definir qu
magnitud de un cambio debe considerarse clnicamente

importante o significativa63,64. Las conferencias de consenso
han empezado a resolver esta importante cuestin, pero se
necesitan ms estudios empricos de los juicios de pacientes
sobre lo que constituye un cambio importante en su salud.
en los ensayos clnicos

ARTRITIS REUMATOIDE
Los ensayos clnicos en la AR se han centrado en tratamientos para reducir la actividad de la enfermedad y para prevenir
el dao seo y articular a largo plazo. Las medidas de la actividad de la AR incluyen deterioros, sntomas y estado de
salud. Varias organizaciones profesionales han efectuado
recomendaciones de un mnimo grupo de medidas principales como objetivos en los ensayos clnicos a corto plazo, de
acuerdo con revisiones de su relevancia, fiabilidad, validez y
sensibilidad al cambio65-67 (Tabla 29-3). Aunque el American
College of Rheumatology recomienda especficamente el
recuento articular, no recomienda instrumentos especficos
para medir el dolor, la funcin fsica, valoraciones globales o
cambios radiolgicos65. Por el contrario, la European League
Against Rheumatism (EULAR) incluye recomendaciones de
instrumentos especficos para ser usados para cada medida66.
En cada caso se recomiendan medidas del estado de salud
declaradas por el propio paciente, ms que observadas. Se
pueden emplear otras medidas adems de las recomendadas.
Las radiografas se recomiendan en estudios de 1 ao o ms.
Los criterios de respuesta definen el grado de mejora en
las medidas de actividad de la enfermedad que clasifica a un
paciente como mejorado o no. La definicin preliminar del
American College of Rheumatology de mejora de la AR
deriva de una revisin de ensayos clnicos aleatorizados,
como el grupo de medidas que discriminan mejor a los
pacientes que reciben tratamiento activo de los que reciben
placebo68. Esta definicin supone, al menos, un 20% de
TABLA 29-3 MEDIDAS PRINCIPALES RECOMENDADAS PARA INCLUIR EN LOS ENSAYOS CLNICOS EN ARTRITIS
REUMATOIDE (AR), ESPONDILITIS ANQUILOSANTE (AS) Y ARTROSIS (OA)*
AR
Recuento de articulaciones
dolorosas
Recuento de articulaciones
tumefactas
Dolor descrito por el paciente
Global por el paciente
Global por el mdico
Funcionamiento fsico
(capacidad funcional)
Tcnicas de imagen
Movilidad espinal
Rigidez espinal
OA74
AS
Modificacin
del sntoma70
Control
de la enfermedad70
ACR65
EULAR66
WHO67
68
28
66
28
x
x
x
x
x
x
HAQ-DI
x
x
x
x
x
1 ao
x
Escala de Larsen
x
1 ao
x
x
x
x
x
x
x
x
1 ao
x
x
*La medida especfica y los momentos en el tiempo se citan donde son aplicables.
ACR: American College of Rheumatology; EULAR: European League Against Rheumatism; HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire Disability Index.
mejora en el recuento de articulaciones dolorosas y tumefactas y al menos un 20% de mejora en tres de las otras
cinco medidas (escala de dolor, valoracin global del
paciente, valoracin global del mdico, funcionamiento fsico [capacidad funcional] declarado por el propio paciente
y reactantes de fase aguda). Los criterios de la EULAR de
mejora de la actividad de la AR se basan en cambios en el
DAS, un ndice acumulado del Ritchie Articular Index,
recuento de articulaciones tumefactas, velocidad de sedimentacin globular y valoracin global del paciente. Estos
criterios definen respuestas moderadas y respuestas buenas
segn la cantidad de mejora del DAS y la puntuacin final
obtenida69. Los criterios de respuesta se han considerado
puntos de referencia de la mejora clnicamente importante, pero se diferencian en varias cuestiones conceptuales,
metodolgicas y prcticas importantes de los criterios de
mejora clnicamente importante64.
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
Utilizando procesos de consenso similares a los empleados

para la AR, se ha propuesto un conjunto de objetivos principales recomendados para su inclusin en ensayos clnicos
en la espondilitis anquilosante (AS), con una valoracin de
articulaciones perifricas y entesis, reactantes de fase aguda
y radiografas incluidas para los tratamientos que pretenden
controlar la enfermedad70 (vase Tabla 29-3). Sin embargo,
la sensibilidad al cambio de algunas medidas no ha sido
bien establecida. Una definicin preliminar de mejora en
ensayos clnicos a corto plazo de los frmacos antiinflamatorios no esteroideos en la AS recomienda solamente medidas declaradas por el propio paciente (gravedad del dolor,
rigidez, funcionamiento fsico y valoracin global)71.
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
La mayora de los ensayos clnicos en el lupus eritematoso

sistmico (LES) han estudiado los tratamientos de la nefritis
lpica, que han empleado medidas de deterioro especficas
de rgano, enfermedad renal terminal y muerte como objetivos finales. Las medidas de actividad del LES se han empleado cada vez ms como objetivos finales en los ensayos clnicos. El SLAM y el SLEDAI (o modificaciones de ambos) se
han usado con gran frecuencia, pero se dispone de otras
medidas vlidas, incluyendo el perfil del British Isles Lupus
Assessment Group (BILAG) y la European Consensus Lupus
Activity Measure (ECLAM)30,31,72,73. Estas medidas se diferencian en el peso que se otorga a los sntomas, ms que a los signos y las anomalas de las pruebas de laboratorio, y en su sensibilidad al cambio. El estado de salud en el LES se ha
valorado con mucha frecuencia empleando un instrumento
multidimensional como el SF-36, en lugar de medidas individuales de dolor o funcionamiento fsico.
ARTROSIS
La intensidad del dolor declarada por el propio paciente, el

funcionamiento fsico y la valoracin global se han identificado como las medidas principales para ser usadas como objetivos finales en los ensayos clnicos en la artrosis (vase Tabla
29-3). Se ha propuesto como criterio de respuesta al menos
una mejora moderada en dos de estas medidas74. Se recomiendan estudios de imagen en los estudios de un ao o ms.
451
en la prctica clnica
La evaluacin de los pacientes en la prctica clnica se centra en los sntomas y los deterioros, derivados de la anamnesis,
la exploracin fsica y las pruebas de laboratorio y radiolgicas. La valoracin no suele formalizarse y pocos reumatlogos
emplean medidas cuantitativas de los sntomas o del estado de
salud para evaluar a los pacientes y su respuesta al tratamiento75. Se ha recomendado la utilizacin de estas medidas para
ayudar a valorar la actividad de la enfermedad de forma ms
exacta y completa, para desvelar problemas no identificados a
los que se pueden enfrentar los pacientes y para obtener la
valoracin del paciente e incorporar su perspectiva en el plan
de tratamiento. Las barreras para el uso de las medidas del
estado de salud en la prctica clnica son la falta de familiaridad y la escasa interpretabilidad de algunas medidas, la necesidad de codificar y puntuar, y la carga administrativa asociada
con la recogida de estos datos. Los datos que demuestran que
el empleo de medidas formales del estado de salud mejora los
desenlaces de los pacientes puede estimular la adopcin de
estas medidas en la prctica clnica76.
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30
Desarrollo, ejecucin y anlisis

de los ensayos clnicos
LENORE M. BUCKLEY BARBARA FINCK
os ensayos clnicos son estudios de investigacin

diseados para valorar la efectividad de nuevos frmacos o nuevas combinaciones de frmacos, tratamientos,
dispositivos u otras intervenciones. El nmero de ensayos
clnicos de nuevos agentes para el tratamiento de las enfermedades reumticas ha aumentado de forma espectacular y
ha dado lugar a perfeccionamientos y avances en el diseo
de los ensayos, el anlisis de los datos y las definiciones de la
actividad de la enfermedad y los criterios de respuesta. Este
captulo revisa los principios bsicos del diseo, ejecucin y
anlisis de los ensayos, adems de las controversias en estos
temas. Se destaca el proceso para la aprobacin por la United States Food and Drug Administration (FDA) de nuevos
frmacos y agentes biolgicos. Adems, se comentan las responsabilidades ticas de los investigadores, la industria y las
instituciones acadmicas y la proteccin de las personas.
Diseo de un ensayo clnico

DEFINICIN DEL OBJETIVO DE LA INVESTIGACIN
Y DE SU FACTIBILIDAD
Para que un proyecto de investigacin tenga xito, el diseo

debe ser factible (Tabla 30-1). Existe una cifra suficiente de
sujetos disponibles, dadas las restricciones de los criterios de
seleccin? Existen los recursos suficientes (p. ej., econmicos, estadsticos, personal de apoyo, servicios)? Hay criterios diagnsticos y medidas de desenlace validados? stas
son preguntas crticas que hay que contestar antes de iniciar
un ensayo clnico1. Tambin es importante que participe un
estadstico al principio del diseo de un estudio clnico para
los importantes clculos de la potencia y el tamao de la
muestra, la revisin del diseo propuesto y de los mtodos
de recogida de los datos, y para realizar un plan prospecti-vo
del anlisis de los datos.
Etapas en el desarrollo de un nuevo frmaco
Es necesario realizar varios estudios en el proceso de desarrollo de nuevos frmacos o tratamientos, desde los estudios
iniciales para examinar la farmacologa, la seguridad y el
margen de dosis hasta los grandes ensayos clnicos diseados para demostrar su eficacia y conseguir la aprobacin de
la FDA. Los estudios de Fase I son los primeros ensayos humanos y se emplean para determinar la farmacocintica, el
metabolismo, la distribucin y la farmacologa clnica del
frmaco en los seres humanos, pero puede que no determinen la eficacia1. Un objetivo importante de los estudios de
Fase I es definir un margen de dosis seguro y la pauta de dosificacin para los posteriores estudios de Fase II y III. El
margen de dosis en los estudios de Fase I se basa en datos
preclnicos (en animales). Los estudios de Fase I pueden lle454
varse a cabo en voluntarios sanos. Sin embargo, si el frmaco o el tratamiento tienen una posible toxicidad grave o si
los resultados en voluntarios sanos puede que no reflejen la
farmacocintica de la poblacin de pacientes para los que
se ha diseado el tratamiento (p. ej., mujeres embarazadas),
los estudios iniciales pueden realizarse en pacientes con la
enfermedad o la situacin especfica en cuestin. El diseo de los ensayos clnicos en Fase I estndar incluye escalones de dosis nica secuenciales hasta que se define la
dosis mxima tolerada (MTD). sta suele definirse como el
valor de la dosis inmediatamente por debajo de la dosis a la
que dos pacientes experimentan toxicidad dosis-dependiente. Para los frmacos con poca toxicidad y, por lo tanto,
sin MTD, hay medidas de desenlace alternativas que pueden ayudar a definir la actividad biolgica o la localizacin
del frmaco respecto al tejido diana y pueden ayudar a determinar el margen de dosis para los estudios de Fase II y
III. Es importante definir de forma prospectiva las toxicidades dosis-dependientes que se pueden emplear para definir
la MTD y excluir aquellas toxicidades que se sabe que se deben a la progresin de la enfermedad o a tratamientos anteriores. El National Institute of Health (NIH) Center for
Drug Evaluation2 ha evaluado diseos de titulacin de dosis
acelerados para estudios en Fase 1. Estos diseos intentan
contrastar los beneficios de la titulacin de dosis de forma
rpida (p. ej., menos pacientes por cohorte, duracin ms
corta del ensayo) con el posible aumento del riesgo para los
pacientes.
Los ensayos en Fase II son estudios ms grandes y ms largos, diseados para investigar los efectos de la dosis y la toxicidad. Estos ensayos suelen ser aleatorizados, con brazos
paralelos con diferentes dosis y un brazo con placebo, con o
sin terapias estndar previas. Los datos sobre los efectos de la
dosis y la toxicidad de los ensayos en Fase II se emplean para
determinar las dosis para ensayos ms grandes en Fase III.
Adems, los objetivos de eficacia planificados para la Fase III se evalan en la Fase II, de forma que se puede calcular de forma apropiada el tamao y la potencia de los ensayos en Fase III. En ocasiones, se llevan a cabo ensayos en
Fase II abiertos para valorar la factibilidad y la probabilidad
de xito antes de embarcarse en estudios en Fase II y III
con una potencia adecuada, mayores y ms caros. Los diseos de ensayos piloto en Fase II pueden ser abiertos o
ciegos, generalmente no incluyen ms de 20 pacientes en
cada brazo de tratamiento y evalan la respuesta. Si no se
observa respuesta (p. ej., responden menos de 2 de los
20 pacientes), el frmaco puede ser abandonado para esta
indicacin.
Los ensayos en Fase III estn diseados para demostrar
eficacia y han definido de forma prospectiva los objetivos
primarios y secundarios con un anlisis estadstico planificado prospectivamente. Los objetivos primarios y secunda-
TABLA 30-1 ESTRUCTURA DE UN PROTOCOLO

CLNICO
1. Problema a investigar
a. Antecedentes y objetivos
b. Importancia
2. Mtodos
a. Diseo
b. Sujetos
c. Desenlaces: primarios y secundarios
d. Recogida de datos y procedimientos de medida
e. Cuestiones estadsticas
i. Clculo de la potencia y del tamao de la muestra
ii. Anlisis estadstico
f. Control de calidad y manejo de datos
g. Cronograma y plan de trabajo
3. Sujetos humanos
a. Consideraciones ticas
b. Consentimiento informado
c. Sexo y mezcla racial
4. Referencias
rios deben cumplir la pretensin del prospecto si el producto debe ser sometido a aprobacin por la FDA.
Los estudios en Fase IV, o seguimiento tras la comercializacin, describen posteriormente las reacciones adversas
frecuentes, pueden identificar reacciones raras y definen la
eficacia posterior en subgrupos o poblaciones especiales.
A menudo no existe grupo de control en la Fase IV, por lo
que es ms difcil valorar si los efectos adversos que suceden
son superiores a lo que cabra esperar en los pacientes que
reciben un tratamiento estndar. A efectos de comparacin,
se pueden emplear cohortes grandes de pacientes con criterios de enfermedad similares pero con tratamientos distintos o bases de datos histricas para determinar la frecuencia esperada de efectos adversos, incluyendo los raros.
Consideraciones del diseo

La mayora de los ensayos clnicos tienen diseos paralelos en
los que la asignacin del tratamiento es constante durante
todo el estudio. En los diseos cruzados, cada paciente recibe
ambos tratamientos3. Una ventaja de los diseos cruzados es
que los pacientes pueden servir ellos mismos como controles y se necesitan tamaos de muestras pequeos. Sin embargo, este diseo no funciona bien si el tiempo de inicio de
la accin del tratamiento es largo o si la accin persiste durante un tiempo despus de interrumpir el tratamiento (es
decir, efecto remanente). En un diseo de brote, el tratamiento del paciente se interrumpe y el tratamiento en estudio se
inicia slo cuando se documenta un brote de la enfermedad. Este diseo maximiza la actividad de la enfermedad
cuando se inicia el tratamiento en estudio. En un diseo de
retirada, el tratamiento en estudio se administra (con o sin
un brazo de tratamiento de control) y despus de un perodo de estabilizacin, se retira el tratamiento para valorar y
comparar la frecuencia de empeoramiento clnico o de
brote de la enfermedad. Esto puede aportar datos posteriores de eficacia del tratamiento. En otro tipo de diseo de retirada, todos los sujetos empiezan un tratamiento activo y los
que responden (segn criterios predefinidos) son asignados de forma aleatoria a seguir con el tratamiento activo o a
455
su suspensin, y se compara la tasa de brotes o de empeoramiento de la enfermedad entre los grupos. Este tipo de
diseo de ensayo se ha empleado en estudios peditricos
para maximizar el nmero de pacientes que reciben tratamiento activo y para eliminar la necesidad de aleatorizar
pacientes con enfermedad activa a recibir placebo antes de
demostrar la efectividad del tratamiento4.
Los ensayos se pueden disear para analizar una diferencia (un tratamiento es superior a otro), una no-inferioridad
(un tratamiento no es peor que otro) o una equivalencia (un
tratamiento es igual de efectivo que otro). Los ensayos de
equivalencia suelen llevarse a cabo para comparar un nuevo
producto con otro antiguo o que supone el producto estndar de tratamiento y suelen realizarse por motivos ticos;
ya no es tico realizar un ensayo controlado con placebo si
existe un tratamiento efectivo conocido. El inconveniente de
los ensayos de equivalencia es que precisan un gran nmero
de pacientes porque el intervalo de confianza necesario para
descartar una diferencia entre los tratamientos es pequeo.
El diseo de un estudio de no-inferioridad (no es peor que)
puede ser ms factible: se necesitan pocos sujetos porque
slo se realiza una prueba estadstica en un solo sentido.
Cuando se llevan a cabo ensayos de equivalencia o no-inferioridad, el nuevo tratamiento debe compararse con el mejor tratamiento actual, y hay que conocer el tamao del efecto del tratamiento actual en comparacin con el placebo.
Las consideraciones ticas y prcticas han limitado el uso
de ensayos controlados con placebo en las enfermedades
para las cuales existen tratamientos efectivos conocidos, si
un perodo de tratamiento con placebo puede causar una
prdida permanente de funcin o de calidad de vida. Otras
alternativas a los ensayos controlados con placebo son los
ensayos adicionales y los ensayos con control activo. En
los ensayos con control activo, el nuevo tratamiento se compara
con un tratamiento efectivo conocido (p. ej., un agente
biolgico comparado con metotrexato en la artritis reumatoide [AR]). En un ensayo adicional todos los sujetos reciben un tratamiento efectivo conocido, y el nuevo tratamiento slo se administra al grupo de intervencin (p. ej.,
un agente biolgico ms metrotexato o metrotexato solo en
la AR).
La duracin de un estudio est determinada por muchos
factores: el tiempo esperado para que el efecto del tratamiento sea clnicamente evidente, las caractersticas de la
enfermedad y los objetivos relevantes, y las limitaciones
prcticas de los recursos. Para algunas indicaciones, la FDA
tiene estndares sobre la duracin de un ensayo diseado
para apoyar diferentes pretensiones del prospecto. Por
ejemplo, los estudios que demuestran la eficacia de un
agente nuevo para reducir la inflamacin y la tumefaccin
articulares en la AR pueden durar slo 3 o 6 meses, pero
puede ser necesario un ensayo de 2 aos o ms para demostrar la mejora de la funcin. La FDA puede exigir un seguimiento a largo plazo (de 3 a 5 aos) para algunos nuevos
tipos de frmacos, como los modificadores de la respuesta
biolgica.
La mayora de los ensayos clnicos se llevan a cabo en
mltiples centros, lo que permite que el estudio reclute un
mayor nmero de sujetos, reduce el tiempo de inclusin y
ampla el espectro racial y socioeconmico de los pacientes,
lo que mejora la generalizacin de los resultados. El control
de calidad y la uniformidad de la recogida de los datos son
ms complicados en estos ensayos5.
456
BUCKLEY
Sujetos y mtodos
Consideraciones estadsticas
ESPECIFICACIN DE LOS CRITERIOS DE SELECCIN
ERROR DE TIPO I Y DE TIPO II
Los sujetos que se incluyen en estudios clnicos deben cumplir criterios diagnsticos aceptados para la enfermedad o
el trastorno que se estudia. En muchos ensayos, los pacientes deben cumplir tambin ciertos criterios para la actividad o duracin de la enfermedad. Algunos ensayos requieren que el paciente experimente un brote despus de
suspender la medicacin como prueba de enfermedad
activa. Otros estudios definen la actividad de la enfermedad antes de suspender la medicacin, como prueba de
falta de respuesta al tratamiento actual. La gravedad de la
enfermedad se puede definir por criterios clnicos aceptados o por la falta de respuesta a tratamientos previos. Por
ejemplo, los estudios sobre la AR pueden estar limitados a
pacientes que todava no han recibido metotrexato (que
presumiblemente tienen una enfermedad precoz o leve) o
a pacientes en los que el tratamiento ha fracasado con al
menos otro frmaco antirreumtico modificador de la
enfermedad (DMARD) (ms gravedad de la enfermedad).
Otros criterios de inclusin pueden ser edad, sexo y determinados subgrupos de la enfermedad. Deben conservarse
los datos de los criterios de elegibilidad (documentacin
de la duracin y el fracaso del tratamiento farmacolgico
previo, archivos de resultados de radiografas) de cada sujeto, de forma que se pueda documentar la elegibilidad en
revisiones externas posteriores.
Los criterios de exclusin suelen incluir enfermedades
como cncer; enfermedad cardaca, heptica o renal; parmetros hematolgicos; alergias medicamentosas, y embarazo. Estos criterios de exclusin disminuyen las interferencias o la variabilidad debida a diferencias en las
caractersticas de los pacientes, pero pueden limitar la
generalizacin de los resultados ya que las poblaciones de
estudio se vuelven ms homogneas. El efecto del tratamiento o su toxicidad pueden ser diferentes cuando el frmaco se administra a pacientes con otras patologas asociadas en la poblacin. Suelen aceptarse los criterios de
exclusin basados en la seguridad del sujeto, las contraindicaciones del tratamiento o las patologas asociadas, pero
los criterios de exclusin basados en la raza y el gnero se
desaconsejan a no ser que la enfermedad sea especfica de
una raza o un gnero determinados6.
Hay que tomar decisiones acerca de la medicacin contaminante. Por ejemplo, en los estudios sobre la AR, generalmente se permite que los pacientes sigan tomando frmacos antiinflamatorios no esteroideos y dosis limitadas de
glucocorticoides orales. Permitir los tratamientos concomitantes puede disminuir las tasas de abandono. Sin embargo,
la medicacin concomitante debe mantenerse estable hasta
alcanzar el primer objetivo, porque la interpretacin de los
desenlaces se vuelve complicada si se cambian los medicamentos concomitantes. Por el contrario, la posibilidad de
emplear dosis ms bajas de glucocorticoides se emplea a
veces como un objetivo de eficacia secundario, lo que aade
pruebas posteriores de un efecto del tratamiento positivo.
Los medicamentos para el tratamiento de cuadros agudos
suelen permitirse durante los estudios, aunque debe considerarse si el tratamiento puede confundir la capacidad del
investigador para evaluar la eficacia o la toxicidad del frmaco que se est estudiando.
Se produce un error de tipo I cuando el investigador concluye que existe una diferencia en los efectos de dos tratamientos cuando esto no es as (es decir, un falso positivo)7.
Se produce un error de tipo II cuando el investigador concluye falsamente que no existen diferencias en los efectos de
dos tratamientos (es decir, un falso negativo). La probabilidad de errores de tipo I y tipo II es menor cuando el tamao
de la muestra es grande. La probabilidad de que un estudio
pueda detectar una diferencia en los desenlaces entre los
grupos de tratamiento depende tambin del tamao del
efecto. Si el tratamiento tiene un efecto grande, es ms fcil
detectarlo con un tamao de la muestra ms pequeo.
El investigador establece el error de tipo I y de tipo II al
principio del estudio. La probabilidad de un error de tipo I
(falso positivo) se denomina alfa, o el grado de significacin
estadstica. La probabilidad de un error de tipo II (falso
negativo) es beta. La potencia (es decir, 1-beta) es la probabilidad de encontrar una diferencia en los desenlaces del
tratamiento si el tamao del efecto es como se ha supuesto
o mayor. Si beta es el 10%, existe una posibilidad del 90%
de encontrar una diferencia entre los grupos del efecto esperado o mayor. En la mayora de los estudios, alfa, o el
valor de p, se establece en 0,05 o 0,01, y beta se establece en
0,2 o 0,1 (potencia del 80 al 90%). Si el valor de p es 0,05,
existe una posibilidad entre 20 de un resultado falso positivo. Cuando se estudia ms de una hiptesis, la posibilidad
de un error de tipo I (falso positivo) aumenta, reforzando la
importancia de tener una variable de desenlace principal
y desenlaces secundarios limitados.
TAMAO DE LA MUESTRA
Una de las causas ms frecuentes de fracaso en un estudio

clnico es un tamao de la muestra inadecuado3. El tamao
de la muestra es uno de los determinantes ms importantes
de la potencia de un estudio para encontrar diferencias en el
tratamiento. El tamao de la muestra es el nmero de pacientes que deben completar el ensayo, y no el nmero de
los que se incluyen. Para determinar si existe un grupo de
pacientes adecuado para participar en un ensayo clnico, la
primera etapa consiste en valorar el nmero de pacientes
con el diagnstico que pueden participar, empleando bases
de datos clnicas, por facturacin o de otro tipo. Se hace una
estimacin de la proporcin de sujetos disponibles que pueden cumplir los criterios de inclusin empleando una revisin de historias clnicas de un subgrupo de sujetos identificados o una revisin de la informacin clnica disponible en
bases de datos. Esta cifra disminuye por la proporcin de
quienes, probablemente, no estn de acuerdo en participar
(a menudo se estima a partir de tasas de participacin en
estudios previos en ese centro) y tambin disminuye por la
proporcin de las retiradas esperadas debidas a toxicidad o
falta de cumplimiento. La cifra restante corresponde, aproximadamente, al tamao de la muestra propuesto.
Para determinar el tamao de la muestra (n) adecuado
para un estudio, el investigador necesita tener estimaciones
del tamao del efecto de la intervencin (es decir, la diferencia en el desenlace entre los grupos de tratamiento), la
variabilidad de los datos (es decir, la desviacin estndar),
la prueba estadstica que se va a utilizar y el valor alfa (es

decir, el valor de p o la tasa de falsos positivos) y el valor beta
(es decir, la tasa de falsos negativos). El tamao del efecto es
la diferencia esperada en la tasa de respuesta entre los grupos con tratamiento y con placebo. Es importante estimar el
efecto placebo, la proporcin de sujetos que cumplen los
criterios de mejora en el grupo con placebo (referido tan
elevado como del 20 al 40% en los estudios de pacientes
con AR). La variabilidad o desviacin estndar de la medida
del desenlace se puede estimar a partir de datos piloto o de
otros ensayos clnicos publicados. El clculo de la potencia
(es decir, 1-beta o la potencia del estudio para encontrar
una diferencia con un determinado tamao del efecto)
requiere conocer qu prueba estadstica se va a usar, el tamao de la muestra (n), la variabilidadd de los datos (es
decir, la desviacin estndar), el tamao del efecto y alfa3.
Generalmente, el tamao de la muestra en cada rama de
tratamiento es el mismo; sin embargo, suelen emplearse
grupos de tratamiento desiguales aunque proporcionales
(relacin 2:1 de sujetos tratados respecto a controles). Los
grupos de tratamiento de igual tamao tienen una mayor
potencia. Sin embargo, los grupos desiguales se emplean a
veces para maximizar el nmero de pacientes que reciben
tratamiento, y en ocasiones los pacientes estn ms dispuestos a entrar en un ensayo en el que tienen una mayor probabilidad de recibir un tratamiento activo.
SESGO Y CONFUSIN
El error aleatorio es un resultado incorrecto debido a la

casualidad. El sesgo es un error sistemtico que se introduce en el ensayo clnico y distorsiona los datos en un sentido1.
Por ejemplo, el sesgo en la muestra se produce cuando la
poblacin de estudio no es representativa de la poblacin
diana. El grupo de estudio puede ser ms sano que las personas de la poblacin general con la enfermedad porque
los criterios de inclusin son estrictos, o el grupo de estudio
puede estar compuesto por pacientes ms enfermos porque
son reclutados en centros especializados y tienen la enfermedad avanzada.
Las variables de confusin son variables asociadas con la
enfermedad y con el desenlace del tratamiento. Por ejemplo, si los pacientes del grupo de tratamiento tienen la enfermedad ms leve en el momento basal que los del grupo
control, la gravedad de la enfermedad se convierte en un
posible factor de confusin. Si los sujetos del brazo de tratamiento tienen un mejor desenlace que los del brazo control, es difcil averiguar si el resultado mejor est relacionado con el tratamiento o con la enfermedad menos activa a
la inclusin. Los efectos de los factores de confusin pueden solucionarse en el anlisis estadstico al final del estudio, pero slo a costa de alguna prdida de potencia. Otra
forma de evitar la confusin es estratificar a los pacientes en
la aleatorizacin segn el posible factor de confusin.
ALEATORIZACIN
La aleatorizacin es el proceso por el cual los pacientes son

asignados al tratamiento para reducir el sesgo. Suele conseguirse empleando un cdigo de aleatorizacin o una aleatorizacin generada por ordenador que asigna un paciente al
tratamiento. Elimina el sesgo que se produce si es el investigador quien asigna el tratamiento a los pacientes. stos no
457
deben aleatorizarse al tratamiento hasta que han completado

la visita o el perodo de cribado (screening), porque muchos
de los pacientes no cumplirn los requisitos de elegibilidad o
pueden rechazar la participacin en el estudio. La aleatorizacin suele realizarse en bloques, de forma que en cada bloque de 4 o 10 existe el mismo nmero de pacientes en los
grupos de tratamiento y de control. La aleatorizacin en bloques garantiza que si el tamao de la muestra es menor de lo
esperado, habr una proporcin igual de pacientes en cada
grupo de tratamiento. Sin embargo, la aleatorizacin no elimina la posibilidad de que hayan diferencias entre los grupos
de tratamiento en caractersticas clnicas importantes.
ESTRATIFICACIN
Incluso en los ensayos clnicos aleatorizados, los grupos de

tratamiento pueden no estar bien emparejados para todas
las variables clnicas importantes en el momento basal. Esto
es particularmente cierto en los estudios ms pequeos. La
estratificacin es una forma de equilibrar los grupos de tratamiento en el momento basal para las caractersticas que
pueden tener una influencia importante en los desenlaces,
como la afectacin pulmonar o renal en los ensayos de esclerodermia o el sexo y las fracturas previas en los ensayos
de osteoporosis. La estratificacin se consigue separando a
los pacientes en grupos segn los criterios de estratificacin
y distribuyndolos aleatoriamente despus por separado.
Por ejemplo, la asignacin al tratamiento se elige de un bloque de aleatorizacin diferente para hombres y mujeres
para asegurar una proporcin igual de hombres y mujeres
en cada grupo de tratamiento.
Los efectos de una variable que es un factor de confusin
se pueden ajustar en el anlisis estadstico como covariacin.
Sin embargo, la estratificacin es una forma ms potente de
controlar una posible variable de confusin porque la estratificacin disminuye la variabilidad en los datos y, por lo tanto,
incrementa la potencia estadstica. En la estratificacin slo
se puede emplear un pequeo nmero de variables, si no, la
aleatorizacin se vuelve compleja y existe un nmero demasiado pequeo de sujetos en cada estrato. Otra forma de
resolver la confusin es la aleatorizacin emparejada, en la
que los sujetos se emparejan segn posibles e importantes
caractersticas de confusin en el momento basal.
CIEGO
En los estudios doble ciego, ni el sujeto ni el investigador

conocen la asignacin al grupo de tratamiento. En los estudios con ciego nico, el investigador conoce el grupo de tratamiento, pero el sujeto no. En los estudios abiertos, tanto
el investigador como el sujeto conocen la asignacin al tratamiento. La prdida del ciego se puede producir de forma
inadvertida debido a reacciones adversas identificables o
efectos secundarios menores, falta de eficacia o cambios en
los parmetros de laboratorio. Cuando es posible, el personal del estudio que prepara el frmaco debe ser diferente
del que lo administra y del que valora los parmetros de eficacia y los sucesos adversos.
ELECCIN DE DESENLACES
Es importante emplear los criterios aceptados para medir

los cambios en la actividad o desenlace de una enfermedad
458
BUCKLEY
determinada8-12. Si no existen criterios publicados, hay que

tener en cuenta la utilizacin de las mismas definiciones
empleadas en ensayos clnicos importantes recientes en este
campo. Si los ensayos clnicos usan desenlaces diferentes es
difcil comparar los resultados entre los ensayos.
Hay que elegir un nico o un nmero limitado de medidas principales de desenlace y las consideraciones sobre la
potencia y el tamao de la muestra se hacen empleando
estas variables. Si se comparan demasiados desenlaces, existe una mayor probabilidad de tener un riesgo de tipo I.
Otros desenlaces clnicos de inters se consideran variables
de eficacia secundarias y suelen efectuarse pruebas estadsticas para estudiar la significacin de las diferencias en estas
variables.
Cuando el efecto del tratamiento sobre la evolucin de la
enfermedad o el desenlace no puede aclararse en una serie
de aos, se eligen objetivos intermedios que se ha demostrado que se correlacionan con el desenlace a largo plazo o
de referencia (gold standard). Los objetivos intermedios
pueden incluir cambios en los marcadores de la actividad
de la enfermedad (p. ej., reactantes de fase aguda, hemoglobina) o en los datos de la exploracin clnica (p. ej., tumefaccin y sensibilidad articular en los ensayos de AR).
Bombardier y Tugwell13 han propuesto que los objetivos de
los ensayos clnicos cumplan tres criterios:
1. Validez de criterio: el desenlace debe correlacionarse con la
muerte, la discapacidad o la progresin radiolgica (ensayos de AR).
2. Validez de discriminacin: los desenlaces son sensibles al
cambio y pueden detectar pequeos cambios en los ensayos clnicos.
3. Validez de contenido: el desenlace muestrea mltiples dominios.
A menudo se valoran mltiples desenlaces en los ensayos
clnicos en las enfermedades reumticas porque la mejora
puede ser difcil de definir empleando una sola medida. El
American College of Rheumatology (ACR), la International
League of Associations for Rheumatology (ILAR) y la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) han elaborado criterios de respuesta (diferentes de los criterios de clasificacin) para la AR y otras enfermedades reumticas12.
Despus de elegir los criterios de desenlace, hay que tomar una decisin con respecto al grado de mejora que se
califica como respuesta10,14,15. Los criterios de respuesta
actuales de la AR del ACR (www.rheumatology.org) y de
ILAR/OMS, en la Tabla 30-2, definen al respondedor como
un sujeto que tiene una mejora de, al menos, el 20% en la
sensibilidad y la tumefaccin articular y una mejora del
20% en tres de cinco de las restantes medidas principales de
mejora (ACR 20). Este tipo de anlisis, denominado anlisis de respuesta, es un anlisis dicotmico: los sujetos se clasifican como respondedores o no respondedores, y se compara la proporcin de respondedores en el grupo de
tratamiento y de placebo al final del estudio. Empleando la
definicin del ACR de respuesta en la AR, slo una pequea
proporcin de pacientes tratados con placebo se clasifican
como respondedores. El nmero de sujetos con una mejora del 50 al 70% se emplea como un desenlace secundario en muchos ensayos clnicos de AR15. El anlisis de respuesta ha sido criticado por no ser sensible a las diferencias
en el tiempo de inicio del efecto del tratamiento y por la cla-
TABLA 30-2 MEDIDAS DE DESENLACE EN ENSAYOS

CLNICOS SOBRE ARTRITIS REUMATOIDE
Criterios*
Articulaciones tumefactas
Articulaciones dolorosas
Valoracin global por el mdico
Valoracin global por el paciente
Dolor
Estado funcional o discapacidad fsica
(WESR o CRP)
Radiografas
ACR
ILAR
OMERACT
CRP: protena C reactiva; WESR: velocidad de sedimentacin globular

*Criterios de desenlace propuestos por el American College of Rheumatology
(ACR), la International League against Rheumatism (ILAR) y el comit de Outcome
Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials (OMERACT). La definicin del ACR
de la respuesta al tratamiento es una mejora del 20% en las articulaciones tumefactas y dolorosas y una mejora del 20% en tres de los otros cinco criterios.
sificacin errnea de los sujetos con efectos de tratamiento

pequeos como no respondedores16.
Otros tipos de anlisis son el anlisis del rea bajo la curva
(AVC), que analiza y compara los datos medidos en mltiples momentos en el tiempo durante el estudio17. Este tipo
de anlisis es ms sensible al inicio precoz del efecto del tratamiento. El ACR numrico (ACRn) en la AR se refiere a
un anlisis que expresa la actividad de la enfermedad en
cada visita como el menor cambio porcentual del nmero
de articulaciones dolorosas e inflamadas y la mediana de la
mejora en otras medidas. Este anlisis es ms sensible a pequeos efectos del tratamiento pero tambin se ve afectado
con mayor probabilidad por una respuesta al placebo.
Tanto en ACRn como el ACR 20 se pueden emplear en un
anlisis AVC.
OBJETIVOS DE CALIDAD DE VIDA
Y DE ESTADO FUNCIONAL
Los cambios en la actividad de la enfermedad se pueden

medir empleando medidas de proceso y medidas de desenlace. Las medidas de desenlace examinan los efectos de la
enfermedad sobre la calidad de vida, la funcin (discapacidad) y la mortalidad18. Las medidas de proceso son marcadores sustitutivos de actividad de la enfermedad como el
factor reumatoide o el nmero de articulaciones tumefactas. Aunque las medidas de proceso pueden ser relativamente sensibles al cambio en un ensayo clnico, existe un
debate sobre su correlacin con desenlaces a largo plazo,
como la calidad de vida, la discapacidad y la muerte19. Los
ensayos clnicos en las enfermedades reumticas suelen incluir cuestionarios sobre el estado de salud para medir el
cambio en el estado funcional y la discapacidad, porque
estas puntaciones tienen una fuerte asociacin con el estado de salud y funcional posteriores de los pacientes con
AR20. Se dispone de varias medidas del estado de salud para
la valoracin del estado funcional o de la discapacidad en
los pacientes con AR (p. ej., Health Assessment Questionnaire, McMaster Toronto Arthritis Patient Preferencie
Disability Questionnaire, Arthritis Impact Measurement
Scales)21-24. Algunas medidas del estado de salud son especficas de enfermedad y otras son genricas25. En general, las
medidas especficas de enfermedad son ms sensibles al

cambio en los ensayos clnicos de AR26,27, pero ambos tipos
de medidas suelen incluirse como desenlaces para apoyar la
pretensin de una mejora en la calidad de vida global. En
el Captulo 29 se puede encontrar otra discusin sobre estos
tipos de mediciones.
459
dio debe ser similar al requerido para dispensar narcticos.

Las guas de buenas prcticas clnicas (GCP) son un conjunto de estndares que se espera que cumplan los centros
de investigacin y que estn disponibles en la pgina web de
la FDA (http://www.fda.gov/cber).
RECLUTAMIENTO DE SUJETOS
PRDIDAS E INCUMPLIMIENTO
La falta de cumplimiento de la medicacin del estudio es

un problema grave en los ensayos clnicos. Se puede reducir
con una seleccin cuidadosa de los pacientes que se incluyen en el estudio (excluyendo a los que se sabe que no cumplen con la medicacin habitual, ni con las visitas) y
explicndole al sujeto el propsito y la importancia del estudio. Es menos probable que los sujetos sean no cumplidores
en el estudio si reciben instrucciones por escrito claras y se
simplifica la pauta de tratamiento. El incumplimiento suele
medirse con el recuento de comprimidos, declaraciones de
los propios pacientes y determinaciones en sangre o en
orina para detectar el frmaco o sus metabolitos.
Los pacientes no abandonan los ensayos clnicos al azar,
sino que suelen hacerlo debido a la falta de efecto del tratamiento o a la toxicidad. Tambin pueden dejarlo a causa de
la evolucin de la progresin, muerte o enfermedad grave,
por falta de inters, cambio de lugar de residencia o miedo
a la toxicidad. Las prdidas se pueden minimizar empleando un perodo de deteccin o seguimiento en el que los pacientes son controlados antes de la aleatorizacin y la administracin de la medicacin del estudio para garantizar que
son adecuados para el estudio y que, probablemente, volvern durante el seguimiento. Los abandonos debidos a la
falta de eficacia se pueden minimizar permitiendo una mayor flexibilidad en las opciones de tratamiento (p. ej., inyecciones articulares en un ensayo de AR), pero estas opciones
de tratamiento extra pueden ser un factor de confusin en
el anlisis estadstico: los diseos de ensayos adicionales o
con control activo pueden minimizar las prdidas al ofrecer
a todos los sujetos algn tipo de tratamiento efectivo. En un
ensayo clnico hay que intentar seguir a todos los sujetos,
incluso a los que han dejado el tratamiento debido a incumplimiento y toxicidad.
El motivo de abandono de los pacientes debe documentarse cuidadosamente. Deben realizarse todos los esfuerzos
posibles para establecer contacto con el paciente y su familia
para determinar si el paciente est vivo y el motivo de la interrupcin de su participacin en el estudio. Para ello, antes
del reclutamiento para el estudio hay que recoger informacin de contacto adecuada del sujeto, su familia y amigos.
Dirigir un ensayo clnico

COORDINADORES DEL ESTUDIO
Un coordinador del estudio experimentado es una ventaja

para que un ensayo clnico discurra plcidamente. Hay que
ofrecer una formacin apropiada respecto al reclutamiento
de sujetos, el mantenimiento de los registros, la interaccin
con el centro coordinador, el manejo de los datos, la recogida de muestras y la proteccin de los sujetos humanos1. Es
esencial una documentacin cuidadosa y consistente. El
control del frmaco para dispensar la medicacin del estu-
Antes de incluir un centro en un ensayo multicntrico debe

haber una valoracin de la capacidad del centro para obtener sujetos adecuados de acuerdo con el nmero de pacientes con un diagnstico determinado observados en ese centro o la capacidad previa para reclutar a sujetos en tipos de
estudio similares. Los ensayos multicntricos grandes suelen emplear reclutadores de estudio profesionales para maximizar la inclusin. Hay que implementar un plan de reclutamiento antes de empezar cualquier estudio, porque
puede tardar meses idear e implementar este plan si el reclutamiento es lento. Los sujetos candidatos pueden identificarse en los centros a partir de bases de datos de diagnstico, facturacin o bases de datos farmacuticos o mediante
esfuerzos de publicidad dirigidos al pblico o a los profesionales sanitarios. Los sujetos pueden ser seleccionados
para conocer su posible elegibilidad inicial por telfono.
Los pacientes que superan los criterios de entrada iniciales
son invitados a acudir para una evaluacin ms completa,
durante la cual se revisan todos los criterios de inclusin y
de exclusin. Hay que conservar registros del nmero de
pacientes inicialmente identificados y los motivos de los
sujetos no incluidos.
MANUAL DE PROCEDIMIENTOS O PROTOCOLO
El manual de procedimientos es una versin ampliada del

protocolo y describe cada etapa de la realizacin del estudio. El manual tiene los criterios de inclusin y de exclusin, la pauta de visitas y pruebas, el contenido de la visita
inicial y de las de seguimiento, los instrumentos y los formularios necesarios para cada visita, y las instrucciones para
pasar los cuestionarios y garantizar la uniformidad. Tambin incluye los formularios para valorar el cumplimiento,
para recoger los efectos adversos y para registrar el momento y el motivo de los abandonos.
Los formularios para la recogida de datos (formularios
de registro de casos [CRF]) se adaptan a cada visita y destacan claramente la informacin que debe obtenerse sobre
eficacia y seguridad, incluyendo elementos de la anamnesis,
exploracin fsica, pruebas de laboratorio y otras pruebas
diagnsticas como radiografas, cuestionarios de estado funcional, cumplimiento y toxicidad. Los cuestionarios para
valorar el dolor, el estado funcional u otros objetivos de eficacia o toxicidad deben ser validados empleando instrumentos que reflejan los conocimientos actuales (state of the
art) en la recogida de datos en esta rea. Si se utiliza un instrumento nuevo, debe ser probado para valorar su fiabilidad y validez. Se establecen reglas o especificaciones de
codificacin cuando se crean los formularios de los datos y
deben ser revisadas por el estadstico antes de usarlas.
En el momento de iniciar el estudio se dan a los sujetos los
formularios de informacin general que revisan el propsito
del estudio, la pauta de visitas, las instrucciones sobre cmo
tomar la medicacin del estudio y qu medicaciones y materiales deben llevarse a las visitas del estudio. Los sujetos deben
460
BUCKLEY
recibir informacin sobre quin es el contacto en caso de

efectos secundarios, preguntas o no acudir a una visita.
Despus de elaborar el manual de procedimientos, se
prueba previamente en voluntarios o pacientes que no son
candidatos para el estudio. Despus de esta prueba previa,
el manual puede ser revisado para mejorar la claridad de las
preguntas, los procedimientos y el flujo de las visitas del
estudio por si hay que efectuar modificaciones antes del inicio del mismo. A veces se proporcionan diarios del estudio
a los sujetos para registrar los medicamentos y los brotes de
la enfermedad.
Cuando se participa en estudios multicntricos, los CRF
los proporciona el patrocinador. Dependiendo del patrocinador, los datos se recogen inicialmente en documentos de
origen que se guardan en el centro y luego se traspasan a los
CRF, que son enviados al patrocinador. La informacin de
los CRF se puede verificar revisando los documentos de origen en el momento de una auditora por el patrocinador o
la FDA. Cada vez es ms frecuente la recogida de datos
electrnicos (EDC) en los grandes estudios patrocinados;
sin embargo, estos datos tambin tienen que ser verificados
mediante comparacin con los documentos de origen. El
traspaso de los datos electrnicos requiere una validacin
adicional para garantizar que no han sido cambiados o alterados durante el traspaso electrnico.
Anlisis de los datos

CALIDAD DE LOS DATOS
Es importante para el investigador revisar los formularios

de recogida de datos cuando se visita a los pacientes para
garantizar que se est recogiendo la informacin y que se
registra cuidadosamente, que se identifican todos los casos
de prdida de datos y que se intentan recuperar los datos
antes de que el estudio avance de forma importante. Despus de la recogida de los datos, se introducen todos ellos
en una base de datos. La entrada doble garantiza la exactitud de la entrada de los datos: se introducen dos veces y se
comparan las diferencias. Se puede elegir una muestra aleatoria de los archivos para su revisin y comparacin con los
datos originales y comprobar su exactitud. Las bases de
datos se pueden construir con controles de rango que slo
tomen variables con un rango determinado (p. ej., de 1 a 4).
Es importante comprobar los datos para detectar la prdida
de variables y los valores incorrectos. Se pueden emplear programas de ordenador estadsticos y hojas de clculo para
calcular la frecuencia de distribucin de los datos para cada
variable y encontrar los extremos (es decir, datos que no caen
en una categora o rango esperado) que pueden ser comprobados en comparacin con los formularios de datos originales y se pueden identificar los valores perdidos.
La imputacin es un mtodo de sustitucin de los datos
perdidos. El mtodo ms frecuente de imputacin consiste
en promediar los resultados de los valores recogidos en la
visita anterior y posterior a la visita perdida, pero la validez
de este planteamiento puede ser escasa si ha pasado mucho
tiempo entre las visitas o si el paciente no acude a la visita
debido a enfermedad. Un planteamiento ms conservador
consiste en sustituir los datos perdidos con los ltimos valores de los datos recogidos en pacientes con placebo o el
peor valor de los pacientes en el brazo de tratamiento.
ANLISIS DE LOS DATOS
El anlisis estadstico debe planificarse de forma prospectiva cuando se disea el estudio. La parte inicial del anlisis
de los datos consiste en examinar las caractersticas basales
de los grupos del estudio, incluyendo demografa, tratamiento y caractersticas de la enfermedad (p. ej., escalas de
gravedad, duracin, importancia de la afectacin de rganos) con una estadstica descriptiva. La distribucin de frecuencia de las variables de inters, el tipo de distribucin
(los datos se distribuyen de forma normal?) y las asociaciones entre pares de variables se pueden examinar empleando grficos de dispersin y coeficientes de correlacin. Un
anlisis de la hiptesis de estudio se realiza con pruebas
estadsticas formales.
Hay que describir las puntuaciones medias pretratamiento y postratamiento de las variables de desenlace. El desenlace que suele elegirse para el anlisis estadstico es una
comparacin del cambio medio a partir de valores basales
entre los grupos de tratamiento o el cambio medio respecto a los valores basales en cada grupo de tratamiento28. Los
pacientes que permanecen en los ensayos clnicos suelen
mejorar con el tiempo, independientemente del tratamiento o por un efecto placebo, y la mejora en un desenlace
desde los valores basales hasta el final del estudio no implica necesariamente un efecto positivo del tratamiento. El
cambio en la medida de desenlace del grupo de tratamiento debe ser mayor que en el grupo de control.
Hay que tomar decisiones respecto a si el anlisis ser de la
intencin de tratar e incluir datos de todos los pacientes,
independientemente de si continan con el tratamiento asignado (los trminos relevantes se definen en la Tabla 30-3).
Aunque este tipo de anlisis tiene dificultades, es un anlisis
conservador que intenta resolver el sesgo introducido cuando slo se incluyen los que completan el estudio. Los sujetos
que completan el estudio suelen estar ms sanos y los abandonos pueden estar causados por falta de eficacia. Excluir
los datos de los abandonos hace que un tratamiento parezca ms efectivo de lo que es. En un anlisis de la intencin
de tratar, se incluyen los datos de todos los pacientes (incluyendo los que ya no estn en el tratamiento del estudio asignado) y cada paciente se mantiene en el grupo de tratamiento original. En un anlisis de los que completan el estudio,
se analizan los resultados del subgrupo de pacientes que
siguen el tratamiento del estudio durante toda su duracin.
A menudo el resultado del anlisis del subgrupo de pacientes que siguen la medicacin del estudio asignada se incluye como un desenlace secundario.
Si los grupos de tratamiento se diferencian de forma significativa en las caractersticas basales, pueden ser necesarias correcciones estadsticas para las diferencias basales en
el anlisis de las variables de desenlace primarias y secundarias, si la caracterstica puede afectar al desenlace en estudio. En ocasiones, se hacen anlisis de subgrupo que no estaban planificados inicialmente. Aunque se puede obtener
una informacin valiosa de un anlisis de subgrupo, los resultados deben considerarse exploratorios y han de confirmarse en estudios futuros. La FDA no suele permitir la utilizacin de datos de un anlisis posterior para solicitar una
indicacin, pero puede permitir que se emplee esta informacin en la seccin clnica del prospecto. Cuando se realizan pruebas estadsticas sobre mltiples desenlaces, deben
efectuarse correcciones estadsticas para evitar aumentar las
probabilidades de un error de tipo I.
TABLA 30-3
GLOSARIO DE TRMINOS
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Error tipo I
Error tipo II
Potencia
Confusin
Aleatorizacin
Estratificacin
Desenlaces intermedios o de proceso
Desenlace primario
Desenlace secundario
Anlisis de respondedores
Anlisis de la intencin de tratar
Imputacin
461
Los ensayos humanos ms precoces para determinar la farmacocintica, el metabolismo y la farmacologa

clnica
Escalada secuencial de la dosis para probar la seguridad y la tolerancia
Ensayos para demostrar la eficacia
Pruebas de toxicidad despus de la comercializacin
Alfa; falso positivo: la probabilidad de concluir que los tratamientos son diferentes cuando realmente
no lo son
Beta; falso negativo: la probabilidad de concluir falsamente que no existe diferencia entre los efectos
del tratamiento
1-Beta; probabilidad de encontrar una diferencia en los desenlaces del tratamiento si el tamao del efecto
es tan grande como se haba supuesto o ms an
Error sistemtico; una variable o caracterstica que se asocia con el tratamiento y el desenlace
Asignacin aleatoria de los pacientes al tratamiento
Equilibrado de los grupos de tratamiento en el momento basal segn las caractersticas que pueden tener
una influencia importante sobre los desenlaces (posibles factores de confusin)
Medidas de desenlace que miden la actividad actual de la enfermedad y que se cree que se correlacionan
con el resultado a largo plazo (discapacidad, muerte)
La principal medida de desenlace del estudio con la que se hace el clculo del tamao de la muestra
Medida de desenlace que apoya la medida de desenlace primario
Un anlisis de la proporcin de sujetos en cada grupo de tratamiento que cumple los criterios de respuesta
al tratamiento
Un anlisis del efecto del tratamiento, incluyendo datos de todos los sujetos incluidos inicialmente
en el estudio (incluyendo abandonos, sujetos fuera de la medicacin del estudio y los que incumplen el
protocolo), manteniendo a cada sujeto en su grupo de tratamiento original
Un mtodo de sustituir los datos perdidos por visitas perdidas o abandonos
INTERPRETACIN DE LOS DATOS
ANLISIS DE SEGURIDAD
Un anlisis estadstico determina si los resultados del efecto

del tratamiento son estadsticamente significativos pero no
si el efecto del tratamiento es clnicamente significativo. En
otros lugares se revisa un mtodo para evaluar la calidad de
un ensayo clnico29,30. Por ejemplo, un ensayo puede demostrar una pequea mejora en un criterio de desenlace primario que es estadsticamente significativo, pero el efecto
puede que no tenga importancia clnica porque no es suficiente para tener impacto sobre la calidad de vida o la supervivencia, o no supera el riesgo o el coste del tratamiento.
De forma similar, un ensayo clnico puede mostrar una diferencia entre grupos de tratamiento que parece ser clnicamente importante (p. ej., una diferencia del 20% en una
variable de resultado), pero los resultados no son estadsticamente significativos debido al pequeo tamao de
la muestra (es decir, una potencia inadecuada). Un resultado puede ser estadstica y clnicamente significativo
pero tiene poca relevancia mdica porque el beneficio no
supera el riesgo o el coste del tratamiento o porque el beneficio slo se observa en un subgrupo de pacientes muy
pequeo.
Los clculos de la potencia son especialmente importantes cuando se presentan datos que sugieren que no hay diferencias en los resultados entre los tratamientos, como un
estudio de equivalencia (el tratamiento 1 es tan efectivo
como el tratamiento 2) o un estudio controlado con placebo
(el tratamiento 1 no es mejor que el placebo). La potencia
de un estudio para encontrar un efecto del tratamiento estadsticamente significativo est fuertemente determinada por
el tamao de la muestra. Los clculos de la potencia deben
ser descritos en todos los estudios. Un anlisis que no muestra una diferencia estadsticamente significativa en el efecto
del tratamiento entre los grupos no demuestra equivalencia
o falta de eficacia a menos que el estudio tenga una potencia
adecuada para encontrar la diferencia de la hiptesis.
Hay que idear un sistema de valoracin de la seguridad empleando la terminologa estndar como define el Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology31. Los efectos adversos se clasifican segn el sistema corporal empleando la
terminologa mdica apropiada, de forma que se puedan
codificar exactamente. Los datos sobre infecciones deben incluir el sistema corporal, la gravedad y la importancia mdica. Los efectos adversos se clasifican en grados (1, leve;
2, moderado; 3, grave; 4, muy grave o con riesgo vital) y la valoracin por el mdico que los trata de la asociacin con el
tratamiento del estudio (p. ej., no, posiblemente, probablemente, definitivamente relacionado). Hay que establecer
unas normas de interrupcin por seguridad apropiadas.
Puede ser necesario un comit de monitorizacin de la seguridad para revisar los efectos adversos y determinar si debe
interrumpirse el estudio. Los efectos adversos graves y los
efectos adversos inesperados deben ser comunicados a la
FDA por el patrocinador o el investigador que participa en el
ensayo de un nuevo frmaco en investigacin (IND).
Aprobacin de nuevos frmacos
por la Food and Drug Administration

ANTECEDENTES
La FDA es responsable de la regulacin de los alimentos,

frmacos, dispositivos mdicos, biolgicos y medicamentos
veterinarios en Estados Unidos. Antes de que apruebe un
nuevo frmaco, tratamiento o dispositivo, el fabricante
debe demostrar su seguridad y eficacia. Un nuevo frmaco
se define como cualquier frmaco que no est reconocido
de forma general como seguro y efectivo en las condiciones
prescritas, recomendadas o sugeridas en la etiqueta32. En
la FDA, el centro que evala los nuevos tratamientos para
462
BUCKLEY
las enfermedades reumticas es el Center for Drug Evaluation and Research. La FDA ha publicado guas especficas
para el desarrollo de nuevos tratamientos para la AR, artrosis y AR juvenil (p. ej., para la AR vase http://www.fda.gov/
gdlns/rheumcln.pdf)33-35.
PROCESO DE EVALUACIN DE UN NUEVO FRMACO
Se precisa una solicitud de IND si un frmaco que no est

aprobado por la FDA para su comercializacin (sin indicaciones aprobadas) va a ser empleado para investigacin de
tratamiento, o si se va a usar un frmaco aprobado (comercializado) en una indicacin o por una va de administracin no aprobada, o si se va a emplear un frmaco aprobado por la FDA sin una etiqueta aprobada por la FDA, o si se
altera la formulacin de un frmaco aprobado en su potencia o composicin o difiere de alguna otra forma del producto aprobado, o si hay dudas de la seguridad o la eficacia
de un frmaco aprobado o no cuando se planifica su utilizacin en un protocolo de estudio32.
Dentro del Center for Drug Evaluation and Research, la
evaluacin de nuevos frmacos la realiza la Office of Drug
Evaluation I and II33. Este centro tiene varias divisiones de
revisin de frmacos con expertos en biometra, epidemiologa, bioequivalencia, biofarmacia y publicidad de frmacos, y poseen un equipo de revisin cientfica. Se necesitan
entre 1 y 3 aos de sntesis y pruebas en animales para fundamentar la seguridad para un ensayo en humanos. El patrocinador enva una solicitud de exencin del IND a la
FDA, incluyendo detalles sobre el proceso de fabricacin,
las pruebas del producto y las especificaciones de ste, los
ensayos preclnicos que apoyan los ensayos clnicos en humanos, un plan de desarrollo clnico y protocolos de estudio detallados para los ensayos clnicos iniciales. Despus de
someter el IND, existe una revisin inicial de 30 das para
determinar si pueden llevarse a cabo los ensayos clnicos y
en 60 das se dispone de una revisin completa.
De acuerdo con la FDA Modernization Act (FDAMA) de
1997 (http://www.fda.gov/cder/fdamamtg.htm), se dispone
de un mecanismo formal de interaccin entre el patrocinador y la FDA, denominado va rpida, para todas las solicitudes de comercializacin. El diseo de la va rpida pretende
la combinacin de un producto y una demanda que responde a una necesidad mdica no cubierta. Los beneficios de la
va rpida incluyen encuentros programados para pedir la
aportacin de la FDA en los planes de desarrollo, la opcin
de enviar una solicitud de nuevo frmaco (NDA) en secciones ms que todos los componentes de forma simultnea, y la
opcin de solicitar la evaluacin de estudios que emplean
objetivos alternativos (aprobacin acelerada).
Cuando el producto avanza en el proceso de desarrollo
bajo el IND, se exige al patrocinador que notifique a la FDA
de forma inmediata los sucesos adversos graves o inesperados y que ponga al da a la FDA al menos cada ao sobre el
progreso de los ensayos clnicos y los cambios de los planes
clnicos.
Cuando se completan los estudios de Fase I y II, se presentan a la FDA los datos de estos estudios y de cualquier
estudio preclnico adicional, adems de los cambios en la
qumica, fabricacin o formulacin del producto. La FDA
puede orientar acerca de si basta con el plan de Fase III
para cumplir los requerimientos para la aprobacin para
indicaciones especficas. La FDA publica documentos de
gua para los requerimientos necesarios para la aprobacin

de una indicacin especfica o exigencias de etiquetado,
que estn disponibles gratuitamente en la pgina web de la
FDA (http://www.fda.gov.cder).
SOLICITUD PARA UN FRMACO NUEVO
O ACUERDO DE LICENCIA BIOLGICA
Si los resultados del ensayo en Fase III demuestran la eficacia del nuevo agente, se enva un NDA o un Biologic Licensing Agreement (BLA) a la FDA. Esta solicitud contiene un
resumen de los datos sobre el agente hasta la fecha, incluyendo seguridad, farmacocintica, eficacia, datos de fabricacin y formulacin, informacin sobre pruebas y especificaciones, adems de un etiquetado provisional, planes tras
la comercializacin y estudios adicionales posteriores. En el
momento de la sumisin del NDA o el BLA, el patrocinador
puede pedir una revisin prioritaria. De acuerdo con la
FDAMA, se otorga un diseo estndar o prioritario, se fija
una fecha para completar todos los aspectos de la revisin y
se establece el calendario para tomar una decisin sobre la
aprobacin (10 meses en caso estndar y 6 meses en caso de
prioridad). Cuando la FDA acepta un NDA o un BLA, el
patrocinador es incluido en la agenda para una de las reuniones del comit asesor de la FDA. El patrocinador y la
FDA preparan documentos informativos para el comit
y cada uno presenta un anlisis de los datos de seguridad y
de eficacia. Estas reuniones estn abiertas al pblico y
el programa se encuentra en la pgina web de la FDA
(http://www.fda.gov). La FDA, generalmente, sigue las recomendaciones del comit asesor pero puede solicitar estudios adicionales previos o posteriores a la comercializacin.
Despus de la aprobacin de la solicitud de un nuevo frmaco, se solicita a quien lo ha desarrollado que comunique a
la FDA las reacciones adversas trimestralmente durante los 3
primeros aos tras la aprobacin. Los informes anuales incluyen datos de distribucin del frmaco, informacin sobre el
etiquetado, cambios en la fabricacin y los informes de los
estudios clnicos y no clnicos llevados a cabo con el nuevo
frmaco. La vigilancia adecuada tras la comercializacin
depende del informe por parte de los mdicos de los efectos
adversos graves que se pueden asociar con el nuevo frmaco
al fabricante, el distribuidor y la FDA, o a los tres, empleando
el formulario Med-Watch (http://www.fda.gov/medwatch/).
La FDA ha desarrollado directrices especficas para frmacos, dispositivos y productos biolgicos para el tratamiento de la AR, AR juvenil y artrosis, con recomendaciones especficas sobre estudios preclnicos, diseo de ensayos
clnicos y desenlaces primarios y secundarios34-36. stas incluyen recomendaciones sobre terapia concomitante, como
frmacos antiinflamatorios no esteroideos y corticoides. La
especificidad y la inmunogenicidad de especies, respuesta
de dosis, respuesta de toxicidad, homogeneidad del producto y el papel de los anticuerpos son consideraciones importantes en las terapias biolgicas.
Ensayos clnicos en nios

Existen recomendaciones especficas para la evaluacin de frmacos en nios con enfermedades reumticas37-39, el proceso
del consentimiento informado40,41, y las medidas de desenlace42,43. Se ha sugerido que no se prueben frmacos en nios
hasta que haya ciertas pruebas de su seguridad en adultos, a no

ser que el frmaco est limitado a su uso en nios. Por otro
lado, los ensayos en nios no deben retrasarse hasta completar
los ensayos en adultos. Sin embargo, los patrocinadores no
suelen solicitar la aprobacin del uso de los nuevos tratamientos en nios por la preocupacin sobre el gasto aadido y las
ramificaciones legales por exponer a los nios a un riesgo.
Consentimiento informado
y consideraciones ticas
RESPONSABILIDADES DE LOS INVESTIGADORES
Y LAS INSTITUCIONES
La creciente colaboracin de las compaas farmacuticas

con los investigadores acadmicos y clnicos privados plantea
importantes cuestiones ticas sobre conflictos de intereses
econmicos, el acceso del investigador a los datos y el anlisis
de stos para presentaciones cientficas, y los criterios de
autora en las publicaciones cientficas44-47. Se exige a las instituciones que participan en la investigacin patrocinada por
la FDA que ofrezcan formacin a los investigadores en las
reas de integridad cientfica y proteccin de sujetos humanos47. La American Association of Medical Colleges (AAMC)
ha publicado directrices para el manejo de los intereses
econmicos individuales en la investigacin biomdica48.
En un intento por garantizar el acceso del investigador a
los datos recogidos en los ensayos clnicos multicntricos
patrocinados por la industria, adems de la implicacin de
los investigadores en el anlisis y la presentacin de los datos, el International Committee of Medical Journal Editors
(ICMJE) ha actualizado los Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals (http://www.
jcmje.org/)49. Muchas revistas biomdicas siguen ahora
estas directrices y solicitan informacin sobre conflictos de
intereses econmicos y declaraciones por escrito y sobre el
papel de los autores en el diseo del estudio, implementacin, anlisis estadstico y preparacin del manuscrito.
Los contratos entre los centros mdicos acadmicos y la
industria pueden limitar el acceso del investigador a los datos recogidos en los ensayos clnicos y su capacidad para
presentar estos datos en foros con revisores independientes.
Los centros mdicos acadmicos tienen una responsabilidad importante para negociar contratos que protegen los
derechos del investigador50.
463
TABLA 30-4 ELEMENTOS DEL CONSENTIMIENTO

INFORMADO
Describe el estudio con detalle, incluyendo riesgos y beneficios

Describe la compensacin por la participacin en el estudio
Explica los derechos del participante:
El derecho a abandonar
El derecho a rechazar participar sin que ello perjudique a su
atencin mdica
Especifica si las mujeres necesitan control de natalidad y qu sucede
si una mujer queda embarazada
Ofrece un nmero de telfono del investigador y del IRB
Describe la proteccin de la informacin del ADN guardado
si se recoge este tipo de muestra
mujeres embarazadas y el feto), alternativas a la participacin, y quin es responsable de dirigir el estudio. Hay que garantizar la confidencialidad del paciente. El formulario de
consentimiento debe decir claramente que la participacin
es completamente voluntaria y que la negativa a participar o
el abandono del estudio no afectar la atencin futura. Si se
ofrece una compensacin, debe recogerse en el formulario
del consentimiento. Los participantes deben recibir informacin de contacto para hacer preguntas o en caso de dao,
y una declaracin de si se proporcionar tratamiento mdico
en caso de lesin. Los investigadores son responsables de
garantizar que el riesgo para los sujetos es mnimo y apropiado a los beneficios previstos (Tabla 30-5). Un rea de controversia reciente es el empleo de suero almacenado o muestras
de DNA para anlisis futuros y cmo proteger adecuadamente la privacidad del sujeto y obtener el consentimiento informado para el uso futuro no previsto de estas muestras.
TABLA 30-5 FUENTES DE INFORMACIN SOBRE

LA PROTECCIN DE SUJETOS HUMANOS
Office of the Inspector General: Recruiting Human Subjects:

Pressures in Industry-Sponsored Clinical Research (OEI-01-9700195). Junio 2000, http://www.hhs.gov/oig/reports/a459.pdf
Penslar RL, Porter JP: Institutional Review Board Guide Book. Office
for Human Subjects Protection, actualizado el 6 de febrero de
2001. http://ohrp.osophs.dhhs.gov/irb/irb_guidebook.htm
Code of Federal Regulations. Title 21, Chapter 1 Food and Drug
Administration, - DHHS Part 50-Protection of Human Subjects.
Actualizado el 1 de abril de 1999
http://www4.law.cornell.edu/cfr/21p56.htm
DERECHOS Y PROTECCIN DE LOS PACIENTES
Las agencias federales exigen que las instituciones implicadas en la investigacin humana con apoyo federal sean revisadas por el Institutional Review Board (IRB) local de todos
los protocolos antes de su implementacin y que controle
los estudios en marcha en su institucin. Empleando las
directrices federales, cada IRB local revisa y decide sobre la
tica y la seguridad de un estudio. Cuando los estudios se
llevan a cabo en mltiples instituciones, el IRB de cada institucin debe revisar el protocolo y el documento de consentimiento informado.
Dunn y Chadwick (Tabla 30-4)51 ofrecen una excelente revisin del proceso del consentimiento informado. El formulario de consentimiento debe explicar el estudio, todos los
posibles riesgos y beneficios (incluyendo los riesgos para las
Conclusiones
Los ensayos clnicos se utilizan para demostrar la efectividad
de nuevos frmacos y dispositivos y para comparar la eficacia y la seguridad de combinaciones de frmacos. El desarrollo de nuevos frmacos es un proceso largo y caro. La
eleccin del diseo del ensayo clnico y su implementacin
tienen una importancia crtica para el desarrollo seguro, eficiente y exitoso del frmaco. El coste de los ensayos clnicos
para el desarrollo de nuevos frmacos ha aumentado de
forma importante, por lo que la investigacin que da lugar
a la aprobacin por la FDA de nuevos tratamientos la lleva a
cabo, principalmente, por la industria farmacutica en ensayos clnicos multicntricos. Sin embargo, los ensayos cl-
464
BUCKLEY
nicos iniciados por un investigador son importantes en los

estudios que tratan de los efectos de combinaciones de frmacos estndar o frmacos estndar en combinacin con
nuevos tratamientos, y en los estudios iniciales de los efectos
de frmacos aprobados de nuevo para otras indicaciones.
El ensayo clnico es slo un tipo de estudio de investigacin clnica. Los sujetos son distribuidos aleatoriamente al
tratamiento, por lo que los factores de confusin son menos
probables que en los estudios de casos y controles u observacionales, y las diferencias en los desenlaces proporcionan
pruebas de causalidad ms fuertes52. No obstante, los ensayos clnicos son estudios a corto plazo y suelen emplear
medidas intermedias o de proceso de los desenlaces. Los
estudios longitudinales basados en la prctica aaden informacin importante sobre los efectos de un tratamiento
nuevo cuando se emplean en un grupo diverso de pacientes
con otras patologas asociadas. Estos estudios aaden informacin importante sobre toxicidad del frmaco y los efectos a largo plazo de un tratamiento sobre el estado funcional, la morbilidad y la mortalidad19,20.
17.
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19.
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31
ocupacionales y recreativos
R I C H A R D S . PA N U S H
Las enfermedades de las personas debidas a esta actividad se producen por

tres causas: primero estar sentadas constantemente, segundo
el movimiento perpetuo de la mano de la misma forma y tercero la atencin
y la aplicacin de la mente... La escritura constante tambin fatiga de
forma considerable la mano y todo el brazo a causa de la continua y rgida
tensin de los msculos y los tendones. Conoc a un hombre que, debido a
la escritura perpetua, empez a quejarse primero de un cansancio excesivo
de todo el brazo derecho, que no poda aliviarse con medicinas, y que al
final acab con una parlisis perfecta de todo el brazo.
Ramazzini (1713)1
Cuando las demandas del trabajo... exceden de forma repetida la
capacidad biomecnica del trabajador, las actividades se convierten en
causa de traumatismo. De esta forma, los traumatgenos son fuentes
de tensin biomecnica en el lugar de trabajo que contribuyen al inicio
de lesiones que afectan al sistema musculoesqueltico.
National Institute for Occupational Safety and Health
(NIOSH) (1986)2
La nocin de que el uso y desgaste que producen determinadas actividades puede dar lugar a una lesin reversible o
irreversible del sistema musculoesqueltico ha formado parte
de la sabidura popular2-5. Este captulo revisa la evidencia de
que las ocupaciones o las actividades repetitivas pueden causar trastornos reumticos y musculoesquelticos o sndromes
de tejidos blandos. A pesar de la lgica aparente de que el trabajo o las actividades recreativas podran afectar al sistema
musculoesqueltico, esta posible asociacin est discutida y
quiz sea gravemente defectuosa. Existen aspectos de confusin en muchos de los datos disponibles, incluyendo etiquetas
diagnsticas imprecisas, subjetividad de los sntomas, datos
anecdticos y por encuesta, controles inadecuados, definiciones diferentes de enfermedad y discapacidad, duracin limitada del seguimiento de las observaciones, dificultad para
cuantificar las actividades y definir los efectos sobre la salud,
asumiendo la validez de los datos de las reclamaciones, la calidad variable de las observaciones descritas, los factores psicolgicos que influyen en los sntomas y los datos conflictivos.
Enfermedades musculoesquelticas
relacionadas con la ocupacin

Se han detallado muchos trastornos musculoesquelticos relacionados con el trabajo1-11 que se resumen en la Tabla 31-1.
stos se han descrito como esguinces, distensiones, inflamaciones, luxaciones e irritaciones. El coste de la incapacidad relacionada con el trabajo por los trastornos musculoesquelticos equivale, aproximadamente, al 1% del producto
interior bruto (PIB) de Estados Unidos12. Las industrias con
mayores tasas de trastornos musculoesquelticos son: empaquetadoras de carne, manufactura de ropa interior de punto, manufactura de vehculos a motor, procesamiento de
466
aves, distribucin de correo y mensajes, valoracin y tratamiento sanitario, construccin, carnicera, procesamiento
de alimentos, manejo de maquinaria, higiene dental, entrada de datos, molienda y pulido manual, carpintera, manejo de camiones y tractores industriales, auxiliar de enfermera y trabajo domstico. Existen asociaciones imprecisas
de edad, sexo, preparacin fsica y peso con los sndromes
musculoesquelticos relacionados con el trabajo6,10,11.
Se ha descrito una serie de sndromes musculoesquelticos regionales relacionados con el trabajo. Entre ellos se encuentran trastornos del cuello, hombro, codo, manos y mueca, regin lumbar y extremidades inferiores10 (Tabla 31-2).
(Algunas de ellas se presentan con ms detalle en los Captulos 33 a 43.) Los trastornos musculoesquelticos del cuello se asocian con la repeticin, el ejercicio forzado y las posturas rgidas o estticas. Los trastornos musculoesquelticos
del hombro se producen por trabajos a la altura del hombro
o por encima de ste, cargas pesadas, posturas estticas, vibracin mano-brazo y movimiento repetido. En la epicondilitis del codo, los factores de riesgo son el esfuerzo excesivo
de las extensiones del dedo y la mueca con el codo en extensin. La tendinitis de la mano-mueca y el sndrome del
tnel carpiano relacionado con el trabajo se observan en el
trabajo repetitivo, actividades forzadas, muecas flexionadas y duracin del esfuerzo continuado1,10. El sndrome de
vibracin mano-mueca (fenmeno similar al Raynaud)13
se ha asociado con la intensidad y la duracin de la exposicin a la vibracin. Los trastornos de la regin lumbar relacionados con el trabajo se han asociado con la repeticin, el
peso de los objetos que se llevan, la torsin y la biomecnica
inadecuada al llevar peso13,14. Otros factores de riesgo de los
trastornos musculoesquelticos relacionados con el trabajo
que afectan a la espalda son las posturas incmodas, alta
carga muscular, esfuerzo con gran tensin en las manos y las
muecas, aplicacin brusca de fuerza, trabajo con ciclos de
tiempo cortos, poca variedad de la tarea, lmites de tensin
frecuentes, perodos de reposo o recuperacin inadecuados, demandas cognitivas elevadas, poco alcance de control
sobre el trabajo, ambiente de trabajo fro, tensiones mecnicas localizadas sobre los tejidos y mal soporte vertebral1.
El desarrollo del tratamiento recomendado (rehabilitacin) para estos trastornos denominados musculoesquelticos incluye la colaboracin de trabajadores, empresarios,
aseguradoras y profesionales sanitarios. El proceso se divide
en fases de proteccin y de resolucin de los sntomas, recuperacin de la fuerza y la estabilidad dinmica, y vuelta al
trabajo. Este proceso incluye terapias sintomticas, fisioterapia y evaluacin ergonmica7. El pronstico de estas enfermedades no ha sido bien estudiado o definido8.
La perspectiva de que los trastornos musculoesquelticos
se relacionan de forma consistente y predecible con el trabajo ha sido el punto de vista prevalente hasta hace poco
TABLA 31-1 SNDROMES MUSCULOESQUELTICOS

RELACIONADOS CON LA OCUPACIN (TRABAJO)
Pulgar de guardabosque
Mueca de quien hace caf
expreso
Codo de quien hace caf expreso
Parlisis de quien hace pizza
Pulgar de presentador de
carteles
Mano en garra de quien hace
sogas
Hombro de camarero
Espinillas de quien sube escalas
Mueca de quien la tabaco
Rodilla de quien coloca alfombras
Pulgar del deshuesador de

cerezas
Sndrome del canal carpiano
por grapadora
Hombro de albail
Codo de carpintero
Codo de conserje
Mueca de cosedora
Mano de torcedor de algodn
Calambre de telegrafista
Calambre de escribano
Pulgar de jugador de bolos
Pulgar de joyero
tiempo. Este concepto est actualmente bajo revisin y crtica importantes2,15-24. La bibliografa citada previamente sobre los trastornos musculoesquelticos ocupacionales se
considera actualmente defectuosa. A pesar de la cantidad de
informacin (vase Tabla 31-2), su calidad es desigual, quizs insuficiente. Las definiciones de los trastornos musculoesquelticos son imprecisas. Los diagnsticos segn los estndares reumatolgicos, no son frecuentes. Los estudios
no suelen ser prospectivos. Existen sesgos de seleccin.
A menudo se ignoran las influencias psicolgicas y las ganancias secundarias. Habitualmente, se emplean cuestionarios
sin validacin de los sntomas subjetivos. La cuantificacin
de los factores causales es difcil. De hecho, una revisin de
esta bibliografa llega a la conclusin de que ninguno de los
estudios publicados establece de forma satisfactoria una relacin causal entre el trabajo y diferentes entidades mdicas20. Algunas experiencias son argumentos poderosos en
contra de la nocin de trastornos musculoesquelticos relacionados con el trabajo. En Lituania, por ejemplo, donde el
seguro est limitado y la incapacidad no es una expectativa o
un derecho social, el latigazo cervical por accidentes de
automvil no existe19. En Australia, donde la legislacin para
la indemnizacin se ha hecho ms rigurosa, ha desaparecido
una epidemia de latigazos cervicales y lesiones por esguinces
repetidos21,23. En Estados Unidos, los sntomas expresados se
han correlacionado estrechamente con la probabilidad de
conseguir una indemnizacin25. En otras experiencias, las
intervenciones ergonmicas no han tenido efecto sobre sn-
TABLA 31-2 BIBLIOGRAFA SELECCIONADA

QUE DESCRIBE SNDROMES
MUSCULOESQUELTICOS REGIONALES
RELACIONADOS CON LA OCUPACIN (TRABAJO)
Sndrome
Dolor de cuello
Tendinitis del hombro
Tendinitis de codo
Tendinitis de mano-mueca
Sndrome del canal carpiano
Sndrome de vibracin
mano-brazo
Datos de las
referencias 5 y 6
N. de estudios
epidemiolgicos
Odds Ratio/
Riesgo relativo
26
22
14
16
22
8
0,7-6,9
0,9-13
0,7-5,5
0,6-31,7
1-34
0,5-41
467
tomas alegados como relacionados con el trabajo, y un anlisis estricto de las epidemias de trastornos musculoesquelticos relacionados con el trabajo ha revelado la existencia de
graves inconsistencias17. Este problema ha llevado a la American Society for Surgery of the Hand a afirmar que la literatura mdica actual no proporciona la informacin necesaria para establecer una relacin causal entre actividades
laborales especficas y la aparicin de entidades patolgicas
bien definidas. Hasta que no se lleven a cabo estudios cientficamente vlidos, la sociedad insta al gobierno a poner lmites en la consideracin de las regulaciones diseadas para
reducir la incidencia de estos trastornos, ya que las regulaciones prematuras podran tener efectos legales y econmicos excesivos y un impacto adverso sobre la atencin de los
trabajadores18.
Una revisin resume que la mayora de los autores cree
que los datos cientficos son insuficientes para establecer
una relacin causal definitiva de los denominados trastornos traumticos acumulativos con la ocupacin del trabajador, y muchos de ellos creen que esta cuestin se ha convertido en un problema sociopoltico9. Hadler2,15-17 afirma de
forma especialmente enrgica que las creencias populares
sobre los trastornos musculoesquelticos relacionados con
el trabajo se han basado en una ciencia inadecuada. Otros
autores han expresado serias reservas sobre la hiptesis del
trastorno por traumatismos acumulativos, incluyendo el Industrial Injuries Committee de la American Society of the
Hands, el Working Group de la British Orthopaedic Association y la Organizacin Mundial de la Salud2,15-17,20,22. Ha
surgido la apreciacin de la importancia de los factores psicosociales que influyen en la incapacidad laboral. Estos factores son la falta de control en el trabajo, el miedo al despido, la monotona, la insatisfaccin laboral, la valoracin del
rendimiento no satisfactoria, el malestar y la infelicidad con
los compaeros o los supervisores, la poca capacidad de resolucin de conflictos, el divorcio, los bajos ingresos y el escaso nivel educativo2,15-25. Esto recuerda la historia de los implantes mamarios de silicona y la atribucin de la asociacin
con las enfermedades reumticas. En este caso, como parece ser en el de los trastornos musculoesquelticos relacionados con el trabajo, exista una coalescencia a la vez de
asunciones inocentemente simples, hiptesis no probadas,
confusin de repeticin de hiptesis con validacin cientfica, exageracin por parte de los medios de comunicacin,
defensa pblica entrelazada con los polticos y las agencias
reguladoras gubernamentales, recompensas en dlares, litigios y aplicacin cientfica inadecuada. Todo esto origin
confusin y perversin de la historia de los implantes mamarios de silicona26,27 y puede haber confundido tambin la
interpretacin de los trastornos musculoesquelticos relacionados con el trabajo basados en la evidencia. Hay que
aprender ms acerca de los trastornos musculoesquelticos
relacionados con el trabajo para identificar claramente las
circunstancias en las que se producen; seguramente existen,
pero es probable que sean menos generalizados y menos
nocivos de lo que se pensaba en un principio.
Enfermedades reumticas relacionadas
con la ocupacin
stas tampoco han sido bien estudiadas de forma consistente, pero las asociaciones entre las ocupaciones y las enfer-
468
PANUSH
Trastornos musculoesquelticos ocupacionales y recreativos
medades reumticas bien definidas son ms claras. Este

asunto tambin recoge la nocin simple de que las articulaciones, como los materiales, se deterioran con el uso. Sin
embargo, esta percepcin no es necesariamente lgica, ni
correcta. La discusin se centra, sobre todo, en la artrosis
(OA) (vanse tambin Captulos 91 y 92).
ARTROSIS (OA)
La OA est causada, al menos en parte, por estrs mecnico? Un planteamiento analtico para determinar una posible
relacin entre la actividad y la enfermedad articular consiste
en considerar la evidencia epidemiolgica de que la artrosis
puede seguir a un trauma repetitivo. La mayora de las discusiones sobre la patogenia de la artrosis incluyen un papel
del estrs28-31. Varios estudios han sugerido la existencia de
una mayor prevalencia de artrosis en codos, rodillas y columna vertebral en mineros32-34; de hombros, codos, muecas y
articulaciones metacarpofalngicas en operarios de martillos
neumticos35; de los discos intervertebrales, articulaciones
interfalngicas distales, codos y rodillas en estibadores33; de
las manos en trabajadores del algodn36, cortadores de diamantes32,37, costureras37 y trabajadores textiles38,39; de rodillas
y caderas en granjeros; de rodillas en trabajadores de astilleros y una serie de ocupaciones que incluyen inclinacin de
la rodilla; y de columna vertebral en trabajadores de fundiciones40-43 (Tabla 31-3). Los estudios poblacionales han observado un aumento de la OA en granjeros, bomberos, trabajadores de molinos, estibadores, carteras, trabajadores
manuales no cualificados, pescadores y mineros, y han descrito un incremento de la OA de la rodilla en granjeros,
bomberos, trabajadores de la construccin, limpiadores domsticos y de hotel, artesanos, peones y trabajadores de servicios40-43. Las actividades que suponen un riesgo aumentado
de OA prematura son las que implican apretar con fuerza,
transportar, llevar peso, aumento de la carga fsica, aumento
de la carga esttica, arrodillarse, caminar e inclinarse40-43. Los
estudios de los esqueletos de varias poblaciones sugieren
que la edad de inicio, la frecuencia y la localizacin de los
cambios artrsicos estn directamente relacionadas con la
naturaleza y el grado de las actividades fsicas44. Sin embargo,
no todos estos estudios han sido llevados a cabo cumpliendo
los estndares contemporneos, ni tampoco han sido confirmados. Por ejemplo, una publicacin no ha conseguido
encontrar una incidencia aumentada de OA en usuarios de
martillos neumticos34 y critica los tamaos inadecuados de
las muestras, la falta de anlisis estadstico y la omisin de poblaciones de control apropiadas en los informes previos. Los
investigadores comentan, adems, que los estudios previos
son frecuentemente mal interpretados y que los estudios
de su grupo sugieren que el impacto, sin lesin o anomala
previa del contorno o los ligamentos articulares, es improbable que produzca artrosis35.
Los estudios epidemiolgicos de la OA implican factores
fsicos o mecnicos que tienen que ver con la predisposicin o el desarrollo de la enfermedad? El primer Health
and Nutrition Examination Survey nacional de 1971 a 1975
(HANES I) y los estudios de Framingham han explorado las
asociaciones transversales entre la OA radiolgica de la rodilla y los posibles factores de riesgo40-45. Se han encontrado
asociaciones fuertes entre la OA de la rodilla y la obesidad y
las ocupaciones que suponen estrs por inclinacin de la rodilla en stos y en otros estudios, pero no todas las actividades fsicas habituales y la actividad fsica de ocio (correr, caminar, deportes de equipo, deportes de raqueta y otros)
estn asociadas con la OA de la rodilla.
OTROS TRASTORNOS REUMATOLGICOS
OCUPACIONALES
Algunas enfermedades reumticas diferentes de los trastornos por estiramiento repetitivo o traumatismos acumulativos
se han asociado con riesgos ocupacionales. Entre stas se incluyen casos de distrofia simptica refleja despus de traumatismos; fenmeno de Raynaud por vibracin o productos
qumicos (cloruro de polivinilo); enfermedad autoinmune
por dar clases en una escuela43,47; esclerosis sistmica por
productos qumicos y slice; sndromes tipo esclerodermia
por aceite de semilla de colza y L-triptfano; lupus eritematoso sistmico por canavanina, hidrazina, mercurio, pesticidas y disolventes48; lupus, esclerodermia y enfermedad de
Paget por animales de compaa49; quizs artritis reumatoide (sndrome de Caplan) por slice; y gota (saturnina) por
intoxicacin por plomo50 (Tabla 31-4).
TABLA 31-3 ACTIVIDAD FSICA OCUPACIONAL Y POSIBLES ASOCIACIONES CON ARTROSIS
Ocupacin
Articulaciones afectadas
Riesgo de artrosis
Referencias
Mineros
Codo, rodilla, columna
Aumentado
Trabajadores con martillos

neumticos
Estibadores
Hombro, codo, mueca, MCP
Aumentado/ninguno
Lawrence33 (1955), Kellgren y Lawrence34 (1958),

Felson43,44 (1997, 1998)
Jurmain (1977) (citado en 40), Burke et al35 (1977)
Discos intervertebrales, DIP,

codo, rodilla
Mano
Mano
Aumentado
Lawrence33 (1955)
Aumentado
Aumentado
Rodillas
Columna lumbar
Mano
MCP
Rodilla
Aumentado
Aumentado
Aumentado
Aumentado
Aumentado
Aumentado
Lawrence36 (1961)
Kellgren y Lawrence32 (1957), Tempelaar
y Van Breeman37 (1932)
Goldberg y Montgomery (1987) (citado en 43, 44)
Lawrence et al (1966) (citado en 43, 44)
Tempelaar y Van Breeman37 (1932)
Hadler et al39 (1978)
Williams et al (1987) (citado en 43, 44)
Felson et al40-43 (1988, 1991, 1997, 1998)
Cadera, rodilla
Aumentado
Felson40-43 (1988, 1991, 1997, 1998)
Tejedores de algodn
Trabajadores con diamantes
Trabajadores de astilleros
Trabajadores de fundicin
Mano de costurera
Trabajadores textiles
Trabajadores manuales
Ocupaciones que requieren
doblar las rodillas
Granjeros
DIP: articulaciones interfalngicas distales; MCP: articulaciones metacarpofalngicas; OA: artrosis.
TABLA 31-4 OTRAS ENFERMEDADES REUMTICAS

RELACIONADAS CON LA OCUPACIN
Enfermedad o sndrome
Ocupacin o factores de riesgo
Distrofia simptica refleja

Fenmeno de Raynaud
Traumatismos
Vibracin
Productos qumicos (cloruro de
polivinilo)
Ensear en la escuela
Hidrocarburos clorados
Disolventes orgnicos
Slice
Aceite de colza
L-triptfano
Canavanina, hidrazina, mercurio,
pesticidas, disolventes
Ser propietario de animales
domsticos
Slice
Enfermedad autoinmune
Esclerosis sistmica
Sndromes similares
a esclerodermia
Lupus, esclerodermia
y enfermedad de Paget
Artritis reumatoide
(sndrome de Caplan)
Gota (saturnina)
Plomo
relacionados con actividades recreativas

y deportes
Las actividades recreativas o relacionadas con los deportes
dan lugar a trastornos musculoesquelticos? Los pacientes
con lesiones deportivas (como el esqu y el ftbol) de los ligamentos cruzado anterior y colateral medial suelen presentar una condromalacia de la rtula y anomalas radiolgicas de OA (del 20 al 52%)28-30. Estudios retrospectivos
sugieren que la aparicin de OA puede estar asociada con
una deformidad en varo, meniscectoma previa y peso corporal relativo51,52. Las meniscectomas parcial y total se han
asociado con cambios degenerativos. La estabilizacin precoz de la rodilla y la ciruga de reparacin directa del menisco pueden disminuir la incidencia de OA prematura. Estas
observaciones estn a favor de la idea de que las fuerzas biomecnicas anormales, congnitas o secundarias a lesin
articular, son factores importantes en la aparicin de OA relacionada con el ejercicio28-30. Otros factores que se consideran importantes en la aparicin de OA relacionada con los
deportes son algunas caractersticas fsicas del participante,
factores biomecnicos y bioqumicos, edad, sexo, influencias hormonales, nutricin, caractersticas de la superficie de juego, aspectos particulares de cada deporte, y
duracin e intensidad de la participacin en el ejercicio, como se ha comentado ampliamente en otro lugar28-30. Cada
vez se reconoce ms que los factores biomecnicos desempean un papel importante en la patogenia de la OA.
La participacin regular en la actividad fsica se asocia
con artrosis? Varios estudios en animales sugieren, pero no
prueban, que existe una posible relacin entre el ejercicio y
la OA. Se ha afirmado que la raza de perros Husky tiene una
mayor artrosis de cadera y de hombro asociada con el tiro
de trineos, que los tigres y los leones desarrollan artrosis de
las patas delanteras en relacin con la carrera y las aceleraciones, y que los caballos de carrera y los caballos de tiro
presentan OA de las patas delanteras y traseras, respectivamente, consistente con sus patrones de esfuerzo fsico28-30.
Los conejos con artritis inducida experimentalmente en
una pata trasera no desarrollan OA progresiva cuando se
469
ejercitan en ruedas continuas54-59, pero los corderos con salud normal que caminan, s53. Estudios posteriores han
encontrado que los perros sabuesos que corren de 4 a
20 km/da no presentan OA60. Estas observaciones no son
completamente consistentes y sugieren, pero no prueban,
que las actividades fsicas en algunas circunstancias pueden
predisponer a enfermedad articular degenerativa.
Existen algunas observaciones pertinentes, en gran parte
anecdticas, en estudios humanos28-30 (Tabla 31-5). Se ha descrito que los luchadores tienen una incidencia aumentada de
OA de columna lumbar, columna cervical, rodillas y codos;
los boxeadores, de articulaciones carpometacarpianas; los
bateadores de bisbol, de hombros y codos; los paracaidistas,
de rodillas, tobillos y columna vertebral; los ciclistas, de rtula; los jugadores de crquet, de dedos; y los gimnastas, de
hombros, codos y muecas28-30. La mayora de estos casos son
observacionales y no todos reflejan asociaciones confirmadas. Se ha descrito que los jugadores de ftbol tienen OA de
las articulaciones del taln, tobillo, columna cervical, rodilla
y cadera28-30,61. Se han publicado pocos estudios de jugadores
de ftbol americano, aunque se ha sugerido la existencia de
OA de las rodillas, especialmente en el subgrupo de jugadores de ftbol americano que tienen una lesin de la rodilla
mientras juegan. De los jugadores de ftbol americano (edad
media de 23 aos) que compiten por un puesto en un equipo profesional, el 90% tienen anomalas radiolgicas del pie
o el tobillo, en comparacin con el 4% en la poblacin de
control de la misma edad; los extremos tienen ms cambios
que los que llevan el baln o los defensas, quienes a su vez tienen ms cambios que los laterales o los defensas de cierre.
Todos los que han jugado a ftbol americano durante 9 o
ms aos presentan hallazgos radiolgicos anormales28-31. La
mayor parte de estos pocos estudios presentan problemas en
varios aspectos: los criterios de OA (u osteoartrosis o enfermedad articular degenerativa o anomala) no siempre
son claros, especificados o consistentes; la intensidad y la duracin del seguimiento no suelen estar indicadas o son insuficientes para determinar el riesgo de problemas musculoesquelticos a una edad posterior; la intensidad y la duracin
de la actividad fsica son variables y difciles de cuantificar; no
se calcula el sesgo de seleccin hacia los individuos que realizan ejercicio/participan o no realizan ejercicio/no participan; raramente se tienen en cuenta otros posibles factores de
riesgo y la predisposicin a problemas musculoesquelticos;
los estudios no siempre son controlados adecuadamente y las
exploraciones no siempre son ciegas; se dispone de poca
informacin respecto al atleta no profesional, de recreo; y se
ofrece poca informacin clnica sobre el estado funcional.
Ahora, varios estudios han examinado una posible relacin entre el correr y la OA. Las observaciones no controladas suelen sugerir que los corredores sin problemas biomecnicos de base de las extremidades inferiores no parecen
presentar artrosis con una tasa distinta de la poblacin normal de no corredores. Sin embargo, los individuos con anomalas biomecnicas articulares de base por una lesin articular previa (y quizs los atletas de lite, especialmente las
mujeres) parecen tener un mayor riesgo de desarrollo posterior de OA. Estudios previos han demostrado que los grupos de corredores de larga distancia durante mucho tiempo
y sujetos de control no corredores tienen prevalencias comparables (y bajas) de OA y sugieren que la carrera por ocio
no da lugar de forma inevitable a OA54,62. En general, estas
observaciones no han sido confirmadas por otros autores55-64
470
PANUSH
TABLA 31-5 PRCTICAS DEPORTIVAS Y POSIBLES ASOCIACIONES CON ARTROSIS
Deporte
Lugar (articulacin)
Referencias*
Ballet
Astrgalo
Ottani y Betti (1953); Coste et al (1960); Brodelius (1961);

Miller et al (1975)
Bisbol
Boxeo
Crquet
Ciclismo
Ftbol americano
Gimnasia
Lacrosse
Artes marciales
Paracaidismo
Rugby
Carrera
Tobillo
Columna cervical
Cadera
Rodilla
Metatarsofalngicas
Codo
Hombro
Mano (articulaciones
carpometacarpianas)
Dedos
Dedos
Tobillo
Pies
Rodilla
Columna
Codo
Hombro
Mueca
Cadera
Tobillo
Rodilla
Columna
Tobillo
Rodilla
Columna
Rodilla
Rodilla
Cadera
Ftbol
Tobillo
Tobillo-pie
Levantamiento de pesos
Cadera
Rodilla
Astrgalo
Astrgalo-peron
Columna
Lucha
Columna cervical
Codo
Rodilla
Riesgo
Washington (1978); Ende y Wickstrom (1982)
Probablemente
aumentado
Washington (1978)
Adams (1965); Hansen (1982)
Bennett (1941)
Iselin (1960)
Vere Hodge (1971)
Bagneres (1967)
Vincelette et al (1972)
Rall et al (1964)
Ferguson et al (1975); Albright et al (1976); Moretz et al (1984)
Probablemente
aumentado
Bozdech (1971)
Murray y Duncan (1971)
Thomas (1971)
Rubens-Duval et al (1960)
Murray y Duncan (1971)
Murray-Leslie et al (1977a)
Slocum (1960)
McDermott y Freyne (1983); Lane et al (1986, 1987,
en prensa); Panush et al (1986)
Puranen et al (1975); de Carvalho y Langfeldt (1977);
McDermott y Freyne (1983); Lane et al (1986, 1987, 1988)
Panush et al (1986); Konradsen et al (1990)
Konradsen et al (1990); Marti et al (1990)
Pellissier et al (1952); Pellegrini et al (1964)
Sortland et al (1982)
Klunder et al (1980)
Pellissier et al (1952); Solonen (1966); Klunder et al (1980)
Brodelius (1961); Solonen (1966)
Burel et al (1960)
Aggrawal et al (1965); Muenchow y Albert (1969); Fitzgerald y
McLatchie (1980)
Layani et al (1960)
Pequeo
Posiblemente
aumentado
Posiblemente
aumentado
*Citado en Panush RS, Lane NE: Exercise and the musculoskeletal system. Baillieres Clin Rheumatol 8:79, 1994.
Panush RS: Physical activity, fitness, and osteoarthritis. En: Bouchard C, Shephard RJ, Stephens T (eds): Physical activity, fitness, and Health. International Proceedings and
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Panush RS: Does exercise cause arthritis? Long-term consequences of exercise on the musculoeskeletal system. Rheum Dis Clin North Am 16:827, 1990.
(Tabla 31-6). Las observaciones de seguimiento de 8 y

9 aos son tranquilizadoras; la mayora de los corredores
originales todava estn corriendo, con una prevalencia de
enfermedad articular degenerativa comparable con la
de los sujetos de control54,56. Quiz resulte an ms significativa la evidencia creciente de que correr y otros ejercicios
aerbicos protegen contra la aparicin de discapacidad y
mortalidad precoz64. En otro estudio se han comparado antiguos corredores universitarios de larga distancia con antiguos nadadores del instituto65; no existe asociacin entre
valores moderados de carrera o el nmero de aos corriendo y la aparicin de OA sintomtica. Otros autores llegan a
la conclusin de que correr slo no causa OA, sino que son
las lesiones anteriores y las variaciones anatmicas las directamente responsables de algunos de los cambios62. Varios
estudios adicionales han encontrado que los corredores no

presentan riesgo de tener OA prematura de las rodillas o los
tobillos59,65-67. Los estudios que examinan los trastornos degenerativos de la cadera en antiguos atletas58,68-71 encuentran que los antiguos campeones corredores de larga distancia no tienen ms OA clnica o radiolgica que los no
corredores66. Sin embargo, otro estudio encontr ms cambios radiolgicos debido a enfermedad degenerativa de la
cadera en antiguos corredores de larga distancia del equipo
nacional que en los competidores de bobsled y en sujetos de
control68. En todos estos sujetos estudiados, la edad y el nmero de kilmetros recorridos en 1973 fueron fuertes predictores de OA radiolgica de cadera; en los corredores, el
ritmo de carrera en 1973 fue el predictor ms fuerte de posterior OA radiolgica de cadera en 1988. Estos autores lle-
74
Puranen et al58 (1975)
59
17
41
498
27
30
114
342
28
16
35
Panush et al62 (1986)

Lane et al55 (1986)
Lane et al (1987) (citado en 28-30)
Marti et al68,69 (1989,1990)
Konradsen et al66 (1990)
Vingard et al70 (1995)
Kujala et al67 (1994)

Kujala et al61 (1995)
Panush et al54 (1995)
Lane et al56 (1998)
ND: no disponible; OA: artrosis.
53
58
20
504
Marti et al69 (1990)

Sohn y Micheli65 (1985)
60
13
ND
60
50-80
58
42
35
57
32
De Carvalho y Langfeldt (1977)
ND
56
ND
319
Minor et al (1989) (citado en 28-30)
59
Edad media
(aos)
N. de
corredores
Referencias
10-13
22
ND
32
ND
40
ND
12
12
9
13
9-15
ND
21
ND
N. promedio de
aos corriendo
42-52
40
ND
ND
ND
113 (en los

aos de
referencia)
22-45
50
52
(5 h/semana)
89
33-35
ND
ND
ND
Kilmetros/
semana
TABLA 31- 6 ESTUDIOS DE LA CARRERA Y RIESGO DE PRESENTAR ARTROSIS
La OA se observa con mayor frecuencia en los antiguos corredores (con una anomala por
inclinacin anatmica-epifisilisis de base) que en los no atletas
Los corredores de distancia campeones no tienen ms OA de cadera que los no corredores
a los 60 aos
Los hallazgos radiolgicos en caderas y rodillas de corredores son similares a los de sujetos
control
La OA se produce en los corredores con anomalas anatmicas (biomecnicas) de base
No hay asociacin entre la carrera moderada a larga distancia y el futuro desarrollo de OA (de
cadera y rodillas)
Prevalencia baja comparable de OA de extremidad inferior en corredores y no corredores
No hay diferencias entre corredores y sujetos control en prdida de cartlago, crepitacin,
estabilidad articular o sntomas
No se encuentran diferencias entre los grupos en casos en que se piensa que hay
predisposicin a OA y afectacin musculoesqueltica
Ms cambios radiolgicos de OA de cadera en antiguos corredores de larga distancia del
equipo nacional suizo que en usuarios de trineo y sujetos control; pocos corredores tienen
sntomas de OA; no hay diferencias en las articulaciones de los tobillos
No hay diferencias clnicas o radiolgicas en caderas, rodillas y tobillos entre corredores y no
corredores
Un cuestionario no validado describe un aumento de tres veces en la artrosis de cadera en
antiguos atletas
Ms antiguos atletas hospitalizados con OA de cadera de lo esperado
Mujeres jugadoras de ftbol y levantadoras de peso, no corredoras, con riesgo de OA
prematura
El seguimiento durante 8 aos de las observaciones originales hechas en 1986 sigue sin
encontrar diferencias entre corredores y no corredores
La carrera no parece influir en el desarrollo de OA radiolgica (con la posible excepcin de la
formacin de espoln en mujeres)
Comentarios
471
472
PANUSH
gan a la conclusin de que la carrera de alta intensidad y de

larga distancia no debe descartarse como un factor de riesgo de OA de cadera prematura. Otros trabajos encuentran
que los antiguos jugadores de ftbol y levantadores de pesas
al ms alto nivel, pero no los corredores, presentan riesgo
de OA de rodilla61,71, pero todos sugieren que los atletas parecen estar desproporcionadamente representados en los
ingresos hospitalarios por OA de cadera, rodilla o tobillo71.
Un cuestionario realizado a antiguos atletas (de atletismo)
de lite encuentra ms OA de cadera70. De la misma forma,
se halla OA radiolgica de cadera y de rodilla en mujeres
que haban sido corredoras y jugadoras de tenis71.
Sin embargo, los estudios transversales sobre el efecto del
levantamiento de peso en la aparicin de OA de cadera, rodilla o tobillo y pie, deben interpretarse con prudencia. Los
mtodos de puntuacin radiolgica empleados por cada
grupo de investigadores no son iguales. Adems, la fiabilidad de los diferentes mtodos de gradacin empleados en la
mayora de los estudios no se ha probado de forma adecuada. Esta informacin es importante cuando los principales
objetivos de los estudios son los signos radiolgicos de OA.
relacionados con la interpretacin

artstica
Los problemas musculoesquelticos son frecuentes entre
los artistas intrpretes. Estos artistas, especialmente los msicos y los bailarines, son nicos. Cada uno de ellos tiene
problemas mdicos y musculoesquelticos que requieren
una consideracin especial. Las lesiones que pueden ser triviales en los dems, pueden resultar catastrficas para ellos.
Suelen estar asociadas con el uso excesivo, como consecuencia de forzar los tejidos a exigencias ms all de los lmites anatmicos o fsicos normales.
INSTRUMENTISTAS
La frecuencia de problemas musculoesquelticos que se observa en los msicos rivaliza con la de las incapacidades que
se ven en los atletas. Por ejemplo, en un estudio se encontr

que el 82% de los msicos de una orquesta experimentan problemas mdicos relacionados con su ocupacin.
Los problemas musculoesquelticos representan la mayor
parte de las dificultades que encuentran los msicos72.
La etiologa, los mecanismos y los tratamientos de estos
problemas musculoesquelticos no estn claros (Tabla 31-7).
Una editorial sugiere que el uso excesivo, la tendinitis, los
trastornos por traumatismos acumulados y por movimientos
repetitivos, el trastorno cervicobraquial ocupacional y el sndrome de dolor regional pueden ser factores de riesgo clave
en los msicos en la aparicin de laxitud articular72. La laxitud articular, cuando se produce, disminuye con la edad y se
asocia con el sexo, empezando antes en los hombres pero
persistiendo en las mujeres hasta, aproximadamente, los 45
aos. La presencia o ausencia de hipermovilidad en determinados lugares se asocia, en los msicos, con la existencia de
sntomas asociados. En los msicos, se considera que la hipermovilidad tiene ventajas e inconvenientes, dependiendo
del lugar de la laxitud y del instrumento que tocan73. Paganini, con sus largos dedos y una hiperextensividad declarada,
tena un mayor alcance con sus dedos al violn que sus contemporneos, pero pudo tener predisposicin a la OA a causa de ello. Una revisin de varios estudios ha encontrado que
el 66% de los miembros de una orquesta sinfnica profesional refieren problemas musculoesquelticos graves. Resulta
interesante y tambin inexplicada la elevada frecuencia de
sntomas en las mujeres (del 68 al 84%); quizs esto est relacionado con su mayor incidencia de hipermovilidad72.
Existe un grupo de trastornos que todava no estn caracterizados claramente desde el punto de vista clnico, debido,
probablemente, a la superposicin de sntomas. Entre ellos
se encuentran problemas neurolgicos como el sndrome
del tnel carpiano y los sndromes de compresin del nervio cubital en la mueca. A veces, los problemas de la mano
y la mueca se deben a radiculopatas cervicales o cervicobraquiales. El estrs es un factor en todos los campos de la
interpretacin y contribuye a originar problemas de funcin motora, como rampas ocupacionales; enfrentarse a
este problema exige a menudo los mayores esfuerzos de un
equipo de mdicos y terapeutas72-75.
TABLA 31-7 TRASTORNOS MUSCULOESQUELTICOS Y REUMTICOS ASOCIADOS CON EL USO EXCESIVO

EN INTRPRETES ARTISTAS
Instrumento
Afeccin (nombre comn)
Referencias*
Pianistas, teclistas
Mialgias
Tendinitis
Hochberg et al (1983), Knishkowy y Lederman (1986)

Hochberg et al (1983), Caldron et al (1986), Knishkowy y Lederman
(1986), Newmark y Hochbergh (1987)
Sinovitis
Contracturas
Atrapamiento nervioso
Nervio mediano (sndrome del canal
carpiano sndrome del pronador)
Nervio cubital
Plexo braquial
Rama intersea posterior del nervio
radial
Sndrome del desfiladero torcico
Parlisis motoras
Artrosis

Hochberg et al (1983), Charness et al (1985)
Hochberg et al (1983), Knishkowy y Lederman (1986), Lederman (1987)
Hochberg et al (1983), Schott (1983), Caldron et al (1986), Knishkowy y
Lederman (1986), Merriman et al (1986), Cohen et al (1987), Jankovic y
Shale (1989)
Bard et al (1984)
473
TABLA 31-7 TRASTORNOS MUSCULOESQUELTICOS Y REUMTICOS ASOCIADOS CON EL USO EXCESIVO

EN INTRPRETES ARTISTAS (Cont.)
Instrumento
Instrumentos de cuerda
Violn, viola
Afeccin (nombre comn)
Referencias*
Mialgias
Tendinitis
Epicondilitis
Espondilosis cervical
Desgarros del manguito de los rotadores
Sndrome de la articulacin
temporomandibular
Parlisis motoras
Fry (1986b), Hiner et al (1987), Bryant (1989)

Fry (1986b), Hiner et al (1987)
Fry (1986b), Newmark y Hochberg (1987)
Roos (1986), Lederman (1986)
Hisch et al (1982), Ward (1990), Kovera (1989)
Almohadillas de Garrod
Cubital
Interseo
Violonchelo
Mialgias
Tendinitis
Epicondilitis
Lumbalgia
Parlisis motoras
Bajo
Lumbalgia
Mialgias
Tendinitis
Parlisis motoras
Viola da gamba
Compresin del nervio safeno
(pierna de gamba)
Harpa
Tendinitis
Instrumentos de viento de madera
Clarinete y oboe
Distensin muscular del primer espacio
membranoso
Tendinitis
Parlisis motoras
Flauta
Mialgias
Dolor vertebral
Sndrome de la articulacin
temporomandibular
Tendinitis
Digital
Interseo posterior
Instrumentos de viento de metal
Trompeta, corneta
Parlisis motoras
Rotura del orbicular de los labios
(sndrome de Satchmo)
Corno ingls
Tenosinovitis de de Quervain
Corno francs
Parlisis motoras
Saxofn
Percusin
Artrosis
Tambores
Tendinitis
Mialgias
Platillos
Tenosinovitis bicipital (hombro del
intrprete de platillos)
Varios
Guitarra
Tendinitis
Sinovitis
Parlisis motoras
Congas
Pigmenturia
Cucharas
Fractura por estrs tibial (tibia del
intrprete de cucharas)
Schott (1983), Knishkowy y Lederman (1986), Hiner et al (1987),

Jankovic y Shale (1989)
Bird (1987)
Knishkowy y Lederman (1986)
Maffulli y Maffulli (1991)
Fry (1986b)
Caldron et al (1986), Fry (1986b)
Fry (1986b)
Fry (1986b)
Caldron et al (1986), Knishkowy y Lederman (1986)
Schott (1983)
Lederman (1987), Palmer et al (1991)
Fry (1986b)
Fry (1986b)
Caldron et al (1986), Fry (1986b), Mandell et al (1986)
Caldron et al (1986)
Schwartz y Hodson (1980), Howard (1982)
Fry (1986b), Newmark y Hochberg (1987)
Dawson (1986), Fry (1986b)
Jankovic y Shale (1989)
Fry (1986b)
Fry (1986b)
La France (1985)
Patrone et al (1988)
Cynamon (1981)
Charness et al (1985)
Lederman (1987)
Turner (1893), Dibbell (1977), Dibbell et al (1979)
Planas (1982, 1988), Planas y Kaye (1982)
Studman y Milberg (1982)
James y Cook (1983), Jankovic y Shale (1989)
Lederman (1987)
Fry (1986b), Caldron et al (1986)
Fry (1986b)
Makin y Brown (1985)
Huddleston y Pratt (1983)
Newmark y Hochberg (1987)
Mortanroth (1978), Bird y Wright (1981)
Mladinich y De Witt (1974), Cohen et al (1987), Jankovic y Shale (1989)
Fenichel (1974), Furie y Penn (1974)
ODonoghue (1984)
*Como se citan en Greer JM, Panush RS: Musculoeskeletal problems of performing artists. Baillieres Clin Rheumatol 8:103, 1994.
474
PANUSH
ARTISTAS VOCALES
Los problemas musculoesquelticos de los cantantes no se

han tratado de forma amplia. En un informe del Royal
Theater en Copenhague, se encontr que la frecuencia de
problemas musculoesquelticos era igual en instrumentistas y en cantantes de pera. Sin embargo, los cantantes tienen ms sntomas de cadera, rodilla y articulaciones de los
pies, lo que quizs refleja los efectos de estar de pie de forma prolongada74.
BAILARINES
La danza siempre se ha considerado como una forma de

arte exigente, pero slo recientemente se ha apreciado de
forma amplia el rigor atltico de esta disciplina. El ballet clsico se sita en primer lugar entre las actividades que generan estrs fsico y mental, seguido del ftbol profesional y el
hockey profesional. El bailarn y el atleta tienen mucho en
comn, pero existen diferencias importantes en el entrenamiento y la tcnica de interpretacin que influyen en la naturaleza de sus lesiones. Otras diferencias socioculturales
importantes afectan a su cuidado. Los bailarines profesionales (igual que los msicos y los vocalistas) han desconfiado tradicionalmente de los mdicos y todava es frecuente
que estn convencidos de que stos saben poco sobre la
danza (y la msica). A los bailarines lesionados que buscan
atencin se les suele decir que el tratamiento consiste en
dejar de bailar. A otros, que buscan ayuda para controlar el
peso, se les dice que deben ganar peso. Los bailarines suelen declarar poco sus lesiones y buscan atencin en terapeutas no mdicos.
Es difcil generalizar acerca de las lesiones de la danza
porque no es un esfuerzo monoltico. Es un esfuerzo jerrquico amplio en el que miles de clases de danza en escuelas
locales o de forma aficionada privada sustituyen a un nmero mucho menor de programas de danza universitarios, lo
que finalmente hace que existan relativamente pocas compaas de danza profesionales. Este sistema de entrenamiento comprende muchas formas de danza que son muy
diferentes, desde el ballet clsico hasta el breakdancing. Afortunadamente, la mayora de las lesiones se deben a uso excesivo y raramente son catastrficas, independientemente
del estilo de danza o de su situacin. Igual que en el caso de
otras lesiones por uso excesivo en el deporte, estn influenciadas por diversos factores que se pueden clasificar como
intrnsecos, como variaciones biomecnicas y anatmicas,
o extrnsecos, como los relacionados con la ocupacin o el
equipamiento72.
Existen pocos datos fiables sobre la epidemiologa de las
lesiones de la danza aficionada, pero un estudio en bailarines de ballet ha puesto de manifiesto una elevada incidencia durante la vida de una serie de lesiones que incluyen lesiones por uso excesivo (referidas por el 63%), fracturas por
sobrecarga (26%) y problemas mayores (51%) y menores
(48%) durante su carrera. En un estudio acumulativo de
nueve encuestas importantes sobre lesiones relacionadas
con la danza en el ballet, la danza moderna, el jazz y en el
teatro, se han clasificado ms de 7.000 lesiones. No resulta
sorprendente saber que la mayora (del 60 al 80%) afectan
al tobillo, el pie o la rodilla. Los tipos ms frecuentes de lesiones por uso excesivo son distensiones de los msculos y
los tendones y tendinitis (especialmente del tendn de
Aquiles y del tendn flexor largo del pulgar). La distribu-
cin de las lesiones est muy influenciada por el tipo y el

estilo de danza y por la edad y el sexo de la poblacin73,76.
Por ejemplo, los bailarines de ballet en las compaas en
las que la coreografa destaca la bravura tcnica con grandes saltos y equilibrios es ms probable que presenten tendinitis del tendn de Aquiles que los que trabajan en otras
compaas. Los hombres tienen ms probabilidades de tener lesiones en la espalda porque necesitan saltar y estirarse, mientras que las mujeres que bailan sobre las puntas de
los pies tienen mayor tendencia a tener problemas en el
pulgar, el pie y los tobillos. La superficie sobre la que se
mueven los bailarines tambin tiene una gran importancia.
Las compaas en gira pueden encontrarse con superficies
no flexibles, incluyendo hormign; esto predispone a lesiones de los bailarines, como fisuras de la tibia y fracturas por
sobreesfuerzo.
Muchas lesiones de la danza, especialmente en no profesionales, nacen de cuerpos que estn mal ajustados para
adoptar las mltiples posiciones y maniobras no fisiolgicas
exigidas por diversas tcnicas de baile. Por ejemplo, en el
ballet, el signo fsico ms importante es un giro (rotacin
externa) adecuado de la cadera. El grado de giro de un bailarn est determinado, principalmente, por factores anatmicos, adems de la influencia del entrenamiento antes de
los 10 a 11 aos de edad. En los aspirante a bailarines mayores de esta edad, los intentos por forzar un giro adecuado
suelen acabar con distensiones graves de la extremidad inferior, especialmente de la rodilla y el pie. Otros factores
anatmicos tambin son importantes, incluyendo el tipo
somtico, la falta de flexibilidad en general y especialmente
la falta de flexibilidad del empeine del pie. Los factores ocupacionales son las largas horas de prctica y repeticiones, las
presiones para volver a trabajar rpidamente despus de una
lesin y la mentalidad el espectculo debe seguir tambin
deben tenerse en cuenta en la atencin a los bailarines72.
Los mdicos que atienden a los bailarines, especialmente
los de ballet a cualquier nivel, deben estar atentos a las presiones estticas para una delgadez extrema y sus posibles
consecuencias. Numerosos estudios han documentado esta
delgadez y tambin el desequilibrio diettico y la elevada
incidencia de trastornos de los hbitos alimentarios entre
bailarines72,77,78. Los bailarines, al igual que otros atletas excesivamente delgados, pueden experimentar secuelas reproductivas y esquelticas graves como resultado de estos
hbitos alimentarios incorrectos. La combinacin de trastorno alimentario, amenorrea y osteoporosis se ha denominado la trada de la atleta femenina y debe ser identificada
por quienes atienden a las atletas, y especialmente a las bailarinas. Desgraciadamente, el mundo de la danza no carece
de otros problemas mdicos graves, incluyendo la enfermedad mental, el abuso de drogas y la infeccin por el virus de
la inmunodeficiencia humana (HIV)72.
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32
Terapias alternativas para la artritis

y las enfermedades musculoesquelticas
relacionadas
J AYA K . R A O D O Y T L . C O N N
as terapias alternativas suelen definirse como intervenciones mdicas que no han sido enseadas ampliamente en las escuelas mdicas estadounidenses, ni estn
generalmente disponibles en los hospitales de EE.UU.1 Actualmente, la medicina alternativa podra incluir cualquiera de las siguientes modalidades de prctica: fitoterapia,
curacin espiritual, megadosis de vitaminas, imaginera,
quiroprctica, remedios populares, curacin por la energa,
homeopata, terapia de quelacin, aromaterapia y acupuntura2. Sin embargo, la frontera entre el tratamiento convencional y el alternativo no es uniforme. Con los datos de
estudios de eficacia, algunas terapias alternativas han superado esta frontera hacia la corriente principal3. Las modalidades que en un momento se consideraron alternativas
pero que ahora se emplean en la medicina principal incluyen digital, nitroglicerina, colchicina y, en algunos cuadros
de dolor, acupuntura y quiroprctica. La atencin complementaria suele definirse como tratamientos que han demostrado que son eficaces y pueden complementar la atencin mdica convencional. Algunos ejemplos de terapias
complementarias son las estrategias de autoayuda4, retroalimentacin (biofeedback)5 y varias formas de ejercicio6,7.
La mayora de los tratamientos alternativos se basan en experiencias y teoras anecdticas y no en estudios cuidadosamente controlados. No obstante, es importante recordar que
muchos tratamientos mdicos y procedimientos quirrgicos
empleados en la medicina convencional tampoco han sido
estudiados rigurosamente8. La comunidad mdica y cientfica reconoce estos vacos en nuestro conocimiento y apoya la
necesidad de evaluar de forma rigurosa todos los tratamientos mdicos y quirrgicos para verificar su eficacia8.
Historia
La medicina cientfica es un fenmeno relativamente reciente en la historia de las artes curativas. Todas las sociedades antiguas y primitivas sostuvieron su propias creencias y
teoras acerca de las enfermedades y desarrollaron prcticas
curativas para tratar las dolencias. Los primeros intentos
por combatir la enfermedad tuvieron lugar tanto en sentido
emprico como mgico9. Cuando los primeros humanos padecan dolores, achaques, resfriados, fornculos, dolores de
muelas, reumatismo o enfermedades cutneas, buscaban
remedios en el medio natural. Estos tratamientos incluan
agua, arena, vapor, cataplasmas, masaje e hierbas9. La medicina primitiva tambin era inseparable de las formas primitivas de creencias religiosas. Se empleaban encantos, hechizos y psicoterapia para evitar los efectos de lo sobrenatural.
Cuando las sociedades primitivas evolucionaron, surgieron
algunos individuos como intermediarios u hombres de la

medicina, algunos por sus poderes de observacin y otros
por sus talentos especiales para la curacin, alineamiento
de huesos, ciruga tosca, partos y empleo de hierbas10.
Las prcticas de salud hebreas descritas en el Antiguo
Testamento de la Biblia contribuyeron a los principios de la
higiene y fueron la base de la salud pblica9. Los antiguos
hebreos crean que la enfermedad era un castigo por los pecados y Jehovah enviaba, igual que curaba, la enfermedad9.
En el antiguo Egipto, papiros mdicos datados, aproximadamente, en el ao 1.500 a.C., describen terapias tradicionales para tratar la enfermedad10. Estos tratamientos
incluan amuletos y talismanes, adems de una tercera parte
de todas las sustancias mdicas conocidas actualmente,
incluyendo opio, aceite de castor y colchicum9,10. Se diagnostican diferentes alteraciones dependiendo de distintos grados de dolor, fiebre o sntomas tumorales manifestados por
el paciente9. Los mdicos de las artes curativas empleaban
dietas, plantas, enemas, psicoterapia o purgantes para tratar
estas alteraciones9.
Mientras estas prcticas curativas se desarrollaban en el antiguo Egipto, la antigua civilizacin india desarroll su propio
sistema de curacin. Ayurveda es un trmino snscrito cuya
traduccin literal es conocimiento (veda) de la vida
(ayur)11. El texto mdico Athardaveda (1.500 a 1.000 a.C.) describe dos escuelas de aprendizaje (mdicos y cirujanos) y
ocho ramas de medicina clnica (medicina interna, ciruga,
pediatra, toxicologa, psiquiatra, oftalmologa y otorrinolaringologa, rejuvenecimiento, vitalidad sexual)11. La salud
dependa del equilibrio de tres elementos corporales, o doshas; vata (aire + ter), pitta (fuego) y kapha (tierra + agua).
Los trastornos de los doshas daban lugar a la enfermedad y el
tratamiento estaba dirigido a recuperar el equilibrio de estos
elementos. Los tratamientos incluan dieta, higiene y purgantes10, y los mdicos preparaban medicamentos a partir
de productos vegetales, minerales o naturales11. La medicina
ayurvdica todava se prctica actualmente en la India.
El desarrollo de la medicina china se atribuye a tres emperadores legendarios: Fu Hsi (2.800 a.C.), que desarroll la
filosofa del yin y el yang en la naturaleza; Shen Nung (2.700
a.C.), que favoreci el empleo de la fitoterapia y la acupuntura para el tratamiento; y Huang Ti (2.600 a.C.), autor del
antiguo texto mdico Nei Ching9. Los chinos antiguos crean
que las dos cualidades opuestas del universo eran el yin (el
elemento femenino) y el yang (el elemento masculino), y
que, como en el universo, un metabolismo sano dependa
del equilibrio de estos dos principios9. La acupuntura era la
forma bsica de tratamiento en la antigua medicina china.
Se introducan pequeas agujas en los chin, o pequeos canales imaginarios, en los que circulaban los principios vitales
477
478
RAO
Terapias alternativas para la artritis y las enfermedades musculoesquelticas relacionadas
(inspirado por las imgenes de los canales de riego)9. La

puncin de los chin permita la salida de las secreciones dainas y, por lo tanto, restableca el equilibrio10.
La medicina grecorromana se caracterizaba por una observacin detallada. Hipcrates (460 a 370 a.C.) crea que la
enfermedad era el resultado de causas naturales (factores
ambientales, dietticos y del estilo de vida) y que el cuerpo
posea sus propios medios para recuperarse de la enfermedad9. Hipcrates y sus estudiantes establecieron la existencia de muchas enfermedades y destacaron el ejercicio, el
masaje, los baos de mar, la dieta y los frmacos como formas de tratamiento10.
El siglo XIX marc la emergencia de la medicina cientfica y de varios movimientos de artes curativas. A principios
del siglo XIX, el doctor Samuel Hahnemann desarroll un
sistema de tratamiento conocido actualmente como homeopata, que describe que lo igual se cura con lo igual3. Por
ejemplo, los mdicos homepatas crean que una sustancia
como la quinina poda causar sntomas en una persona sana
y poda curar sntomas similares en las que estaban enfermas. Hahnemann observ que la potencia de un remedio
se poda mantener con diluciones elevadas y crea que estas
sustancias diluidas actuaban sobre los campos de energa
del cuerpo10. Actualmente, extensos catlogos de medicinas
homeopticas sirven como tratamiento de diversos sntomas. Los mdicos homepatas asocian el sntoma especfico
del individuo con un remedio apropiado, que se prepara
a partir de plantas u otras fuentes.
La prctica de la quiroprctica se origin a finales del siglo XIX cuando David Daniel Palmer, un tendero y sanador
de Iowa, supuestamente cur a un paciente sordo realizando una manipulacin de la columna cervical. Quiroprctica
significa, literalmente, hecho con la mano12. En este sistema de curacin, la columna vertebral se considera central
para mantener la salud y la manipulacin vertebral forma la
base del tratamiento3,12.
Otra prctica de salud alternativa, la naturopata, se basa
en la tradicin de los balnearios europeos. Dentro de este
sistema, la filosofa es aprovecharse de las capacidades de
curacin natural del cuerpo13. Los tratamientos naturpatas
incluyen cambios dietticos y en el estilo de vida, hidroterapia, masaje y tratamientos con plantas3.
En una poca, los mdicos ostepatas competan con los
quiroprcticos por los mismos pacientes3. Segn la filosofa
del doctor Andrew T. Still, un mdico de Kirksville, Missouri (EE.UU.) la osteopata destaca la unidad de la estructura
y la funcin del cuerpo en la salud y la enfermedad e incluye tcnicas de manipulacin como forma de tratamiento3.
Sin embargo, actualmente las escuelas de osteopata tienen
fuertes lazos con la medicina convencional y emplean los
mismos libros de texto y materiales que las escuelas mdicas
alopticas. Los ostepatas disfrutan de la misma posicin
como graduados de las escuelas de medicina.
Hace, aproximadamente, 100 aos, las prcticas de terapias alternativas dominaban las artes curativas, favorecidas
por los mdicos en un entorno sin regulacin, ni estndares
mdicos de atencin. El atractivo de la medicina alternativa
empez a decrecer con la aparicin de xitos cientficos en
la prevencin y el tratamiento de las enfermedades. A medida que se efectuaban avances significativos en las tcnicas
quirrgicas, los tratamientos y los dispositivos mdicos, y
nuestro conocimiento de la etiologa y la patogenia de la enfermedad, se produjo un progreso rpido de la medicina
cientfica durante el siglo XX. El desarrollo de estndares

para la formacin mdica y credenciales para la prctica
mdica14 fueron tambin factores importantes en la emergencia de la medicina cientfica.
Situacin actual de la medicina
alternativa
EPIDEMIOLOGA
El empleo de la terapia alternativa entre las personas con enfermedades crnicas est bien documentado15-17. Dependiendo de la poblacin que se estudia y de la definicin de lo
que se considera como alternativo, las estimaciones de cul
es el porcentaje de la poblacin que utiliza la terapia alternativa1,2,17-22 oscila entre el 25 y el 90%. En 1993, Eisenberg y colaboradores1 encontraron que 1 de cada 3 estadounidenses empleaba un tratamiento alternativo en 1990. En un estudio de
seguimiento, Eisenberg y colaboradores2 encontraron que,
en 1997, el 42% de los que respondan empleaban al menos
una terapia alternativa y que el 46% visitaban a un practicante de medicina alternativa. El empleo de estas terapias es ms
frecuente entre las personas con problemas cervicales, dolor
de espalda, ansiedad, dolores de cabeza y depresin. Cuando
estos datos se extrapolaron a la poblacin de EE.UU., estos
investigadores encontraron que los estadounidenses gastaban, aproximadamente, 270 mil millones de dlares en terapias alternativas y hacan 629 millones de visitas a practicantes alternativos, un dato que superaba, con mucho, el
nmero total de visitas a los mdicos de atencin primaria2
en 1997. Aunque la mayora de las personas utilizan las terapias alternativas junto con las terapias convencionales,
muchas lo hacen sin comunicarlo a su mdico1,2,23,24.
El empleo de la terapia alternativa es especialmente frecuente entre personas con enfermedades musculoesquelticas. Los estudios poblacionales y de base clnica indican
que del 28 al 90% de las personas con artrosis y otras enfermedades reumticas usan terapias alternativas, a menudo
para suplementar la terapia convencional prescrita18-20,24-31.
Los estudios de pacientes con enfermedades concretas, como artritis reumatoide32, lupus eritematoso sistmico33, artrosis34 y fibromialgia35, revelan un grado de utilizacin similar. Se puede emplear una amplia variedad de terapias para
tratar los sntomas de la artrosis, desde los autoadministrados (p. ej., plegaria, pulseras de cobre y linimentos) hasta
los tratamientos basados en el practicante (p. ej., terapia
por masaje, acupuntura y quiroprctica)18,27,28,30,34.
Los factores raciales y tnicos pueden tener una influencia
importante en los tipos de terapias usadas por los pacientes
con artrosis36-38. Por ejemplo, varios estudios indican que, en
comparacin con los caucasianos o los hispanos, los afroamericanos tienen un alto grado de confianza en la plegaria religiosa y ciertas estrategias de autocuidado (p. ej., linimentos)3638. El empleo de terapias alternativas se asocia, en general, con
un nivel educativo ms alto, mayor duracin de la enfermedad, peor estado funcional, grados mayores de dolor y alteracin del sueo29-31,33,39,40. Se ha observado en un estudio que el
empleo regular de terapias alternativas es ms frecuente entre
los pacientes con diagnstico de artrosis, dolor importante y
estudios universitarios30. Aunque algunos estudios indican
que los pacientes que estn menos satisfechos de su atencin
pueden emplear con mayor probabilidad terapias alternati-
vas, otras investigaciones no muestran ninguna relacin entre

la satisfaccin del paciente y el uso de terapias alternativas23,28,30,33,41.
POR QU LOS PACIENTES USAN TERAPIAS
ALTERNATIVAS?
Las decisiones de los pacientes respecto a las terapias alternativas pueden basarse en una combinacin de factores.
Adems de los factores especficos del paciente, las influencias externas pueden incluir los cambios recientes en la aplicacin de la atencin sanitaria, el aumento del acceso pblico a la informacin sanitaria y la amplia disponibilidad de
tratamientos alternativos.
Durante la dcada de 1990, el sistema de atencin sanitaria se ha embarcado en una transicin difcil desde un
planteamiento paternalista hasta un enfoque de la atencin
sanitaria dirigido al consumidor. Con el nfasis actual sobre
la eficiencia de la visita, el mdico puede no ser capaz de
dedicar suficiente tiempo para responder a los problemas de
salud del paciente o tratarlo de forma global. Sin embargo,
al mismo tiempo, los pacientes son animados a participar activamente en las decisiones respecto de su propia salud. En
consecuencia, algunos pacientes pueden buscar informacin sanitaria a partir de los medios no especializados o en
Internet42. Algunas de estas fuentes pueden proporcionar
informacin que no es cientficamente exacta o que no es
fcilmente distinguible de las estrategias de mercado.
Adems del mayor acceso a la informacin sanitaria sobre
las terapias alternativas, los tratamientos alternativos pueden estar ms ampliamente disponibles que antes. La Dietary Supplemental Health and Education Act de 1994 abri
la puerta a una vasta gama de productos de salud cuya eficacia, efectos secundarios, nmero y cantidad de ingredientes activos, y pureza son desconocidos43. Para obtener la calificacin de suplemento diettico, estos productos no se
pueden publicitar para la prevencin o el tratamiento de
una enfermedad, pero los fabricantes pueden anunciar que
sus productos influyen en una estructura o una funcin corporal (p. ej., mantenimiento de la salud articular). La
enorme cantidad de dinero que los estadounidenses gastan
en terapias alternativas ha llamado la atencin de los que
habitualmente ofrecen tratamientos convencionales. Por
ejemplo, las principales compaas farmacuticas han empezado a comercializar suplementos dietticos y productos
medicinales, y algunas compaas aseguradoras mdicas y
planes de atencin sanitaria ofrecen cobertura para determinadas formas de terapia alternativa44,45.
Adems de la influencia externa, las creencias de los pacientes sobre la salud en general, su enfermedad o su plan
de tratamiento actual en concreto tambin afectan a sus decisiones de usar terapias alternativas. Muchos estadounidenses que usan terapias alternativas tienen una filosofa global
de la salud (es decir, consideran que cuerpo, mente y espritu son importantes para tratar los problemas de salud) o
estn interesados en el mantenimiento de la salud2,23,46. Algunas personas creen que las enfermedades crnicas no
pueden ser tratadas de forma satisfactoria slo con la medicina convencional41. En una serie de grupos controlados, los
pacientes con artritis refirieron que el tratamiento convencional prescrito no aliviaba de forma adecuada sus sntomas
y a menudo causaba efectos secundarios47. Otros pacientes
pueden basar sus decisiones en sus creencias sobre cmo la
479
terapia alternativa podra alterar los procesos relacionados

con la enfermedad. Por ejemplo, los pacientes con artritis
pueden creer que determinadas terapias alternativas les ayudarn a eliminar la tumefaccin o a disolver los desechos que existen en sus articulaciones47. Por ltimo, puede
que algunos pacientes crean que las terapias alternativas
ofrecen menos riesgos que las terapias convencionales48,49.
Indudablemente, algunos pacientes se benefician de la
atencin alternativa, y entre los que emplean estas terapias, muchos refieren que son tiles para aliviar sus sntomas21,30,37,39. Sin embargo, en la mayora de los casos, el
beneficio es, probablemente, el resultado de una respuesta
placebo. Placebo es un trmino que define una intervencin que carece de un efecto especfico50. La respuesta placebo parece ser ms frecuente cuando el efecto deseado es
un cambio subjetivo en una sensacin, como el dolor51. La
respuesta a los placebos tambin suele ocurrir en trastornos
mediados por el sistema nervioso autnomo (p. ej., nuseas,
psiconeurosis, fobias y depresin) o por neurohormonas
(p. ej., presin arterial o asma bronquial)51.
Enfoque del paciente

Aunque muchos pacientes emplean la terapia alternativa
junto con el tratamiento convencional prescrito, la mayora
no comunican esta conducta a sus mdicos1,2. Estos datos sugieren que existen barreras en la comunicacin entre el paciente y el mdico con respecto a esta cuestin. Algunos
pacientes pueden dudar en hablar de este tema porque temen ser ridiculizados por su mdico52. Otros creen que su
mdico no necesita saberlo o no lo mencionan si no se les
pide directamente esta informacin30. Estos pacientes perciben que sus mdicos carecen de conocimientos para ofrecer un consejo efectivo sobre las terapias alternativas53. La
barrera para la comunicacin existe tambin por parte del
mdico. Algunos mdicos adoptan una poltica de no sabe,
no contesta54. Otros mdicos escpticos sobre las terapias
alternativas quizs transmiten su creencia directa o indirectamente a los pacientes.
La terapia alternativa no debe ser el planteamiento principal cuando el paciente presenta un proceso relacionado con
la enfermedad progresiva que se puede tratar con terapias
efectivas y demostradas. Sin embargo, independientemente
de sus creencias particulares sobre la terapia alternativa, los
mdicos tienen la obligacin tica de discutir las alternativas
de tratamiento con sus pacientes55. Aunque deben reconocer
su grado de conocimiento de la terapia alternativa durante
sus conversaciones, tienen que estar seguros de que el paciente ha recibido informacin sobre la seguridad (p. ej., potencia
e interacciones farmacolgicas) y la eficacia de estos tratamientos55. El uso de terapias alternativas por parte de los
pacientes puede cambiar56, por lo que los mdicos deben revisar de forma peridica las pautas actuales de sus pacientes.
La seguridad y la eficacia de la mayora de las terapias
alternativas no estn demostradas, por lo que los mdicos
pueden tener problemas legales cuando se les pida que recomienden un tratamiento especfico, que ofrezcan derivaciones a los practicantes o que toleren el uso continuado de estas
terapias54. Como regla general, la mera derivacin a un practicante alternativo no expone al mdico a responsabilidad
legal a menos que dicha derivacin prive al paciente de recibir una atencin adecuada (p. ej., la derivacin retrasa o eli-
480
RAO
mina la oportunidad de recibir una atencin importante)45.

Sin embargo, el mdico podra ser responsable si recomienda un tratamiento alternativo asociado con riesgos importantes o que se sabe que no es efectivo54,57. De esta forma,
cuando recomiendan tratamientos alternativos especficos,
los mdicos deben revisar la bibliografa para determinar el
grado de riesgo del tratamiento, analizar los riesgos y los beneficios de este planteamiento con el paciente, documentar
la discusin en la historia clnica y seguir controlando al paciente57. Cuando se deriva a un paciente a un practicante alternativo, los mdicos deben preguntar tambin sobre las
credenciales de ste mismo, su competencia y sus prcticas57.
Enfrentarse a esta situacin es una obligacin y una oportunidad para los mdicos. Qu pasos deben seguir los mdicos para ofrecer una atencin responsable a los pacientes
en el siglo XXI? (Tabla 32-1).
TABLA 32-1 PRINCIPALES FACTORES PARA

PROPORCIONAR UNA ATENCIN RESPONSABLE
A LOS PACIENTES
1. Proporcionar a los pacientes y al pblico informacin cientfica

y tratamientos probados.
2. Incluir al paciente en la discusin y la toma de decisiones sobre
el tratamiento.
3. Ofrecer al paciente una atencin complementaria adecuada:
formacin, apoyo, autoayuda, ejercicio.
4. Preguntar acerca de los tratamientos que est usando el paciente.
5. Revisar los efectos secundarios de la medicina convencional
y alternativa.
6. Resaltar la importancia de mantener las medicinas actuales
cuando se emplean remedios alternativos.
7. Comunicarse con los practicantes de atencin alternativa.
1. El mdico debe esforzarse por ofrecer al pblico, a los

pacientes en particular, informacin fiable sobre las enfermedades y las pautas de tratamiento cientficamente
probadas.
2. El mdico y los planes de salud deben ofrecer a los pacientes la oportunidad de una atencin complementaria
como educacin sanitaria, apoyo, estrategias de autoayuda, ejercicio y, en caso de problemas de dolor crnico,
tcnicas de relajacin y biofeedback. El mdico debe conocer organizaciones e individuos reputados con formacin para ofrecer atencin complementaria.
3. El mdico debe incluir al paciente en la toma de decisiones relacionadas con el tratamiento44 y reconocer la importancia de la calidad de vida en estas decisiones.
4. El mdico debe conocer que los pacienten emplean con
frecuencia terapias alternativas y que puede que no le
revelen esta informacin. Por lo tanto, debe preguntar sobre los diversos enfoques de tratamiento, incluyendo las
terapias alternativas, que estn utilizando sus pacientes.
5. El mdico debe revisar la seguridad y la eficacia de las
terapias alternativas, igual que revisa las de los tratamientos convencionales. Debe conocer tambin las posibles interacciones entre las terapias alternativas y los tratamientos convencionales.
6. El mdico debe desaconsejar a los pacientes la interrupcin de los medicamentos convencionales prescritos. Es
posible que haya que ajustar los medicamentos prescritos si el paciente est tomando fitoterapia o un suplemento diettico.
7. El mdico debe ofrecerse voluntariamente para comunicarse con los proveedores de medicina alternativa de sus
pacientes.
Revisin de terapias alternativas
seleccionadas
DIETOTERAPIA
La dieta se ha considerado desde hace mucho tiempo como

un factor importante en la salud y la enfermedad. Por ejemplo, los ataques de gota pueden estar influenciados por factores dietticos. Durante siglos, se ha descrito a los pacientes
con gota como hombres obesos que comen y consumen
alcohol de forma abundante, y actualmente sabemos que el
consumo de alimentos que contienen grandes cantidades de
purinas (como las vsceras) puede alterar el cido rico srico, causando quizs una elevacin de las cifras de cido rico
en sangre58. Con la emergencia de la medicina moderna, la
relacin entre la nutricin y la salud ha sido objeto de anlisis cientfico. Las dietas que contienen cantidades adecuadas
de minerales, vitaminas, protenas, grasas y carbohidratos se
consideran esenciales para una buena salud. Por ejemplo,
las personas que consumen de forma crnica una dieta que
contiene cantidades elevadas de grasa animal y colesterol tienen ms probabilidad de presentar cardiopata coronaria59.
Durante gran parte del siglo XX, los libros de texto de reumatologa han afirmado que la manipulacin de la dieta no
tiene ningn papel en el tratamiento de la artritis reumatoide o la artrosis60. A pesar de la falta de pruebas cientficas, cada ao se publican varios libros que recomiendan dietas especiales para tratar los sntomas de la artritis. Los
practicantes alternativos pueden estimular tambin el uso
de ciertas vitaminas, minerales o suplementos dietticos
como tratamientos de diversas formas de artritis.
Varios estudios cientficos han examinado el papel de la
dieta y los suplementos dietticos en pacientes con artritis
reumatoide y artrosis. Los pacientes con artritis reumatoide
suelen ser inactivos a causa de sus sntomas, y a menudo reciben glucocorticoides. Estos dos factores pueden explicar,
en parte, por qu estos pacientes tienen un mayor riesgo de
sobrepeso61. Los pacientes con artritis reumatoide tienen
cifras sricas de piridoxina y folato inferiores a la media62 y
tambin son deficitarios en cinc, cobre y magnesio63. Estas
deficiencias son, probablemente, el resultado, ms que la
causa, de una inflamacin crnica. A pesar de los miles de
personas que llevan pulseras de cobre para su artritis, no
existe ninguna prueba de que estas pulseras sean tiles para
aliviar los sntomas de la artritis. Tampoco se ha demostrado
que los suplementos de cinc sean beneficiosos en la artritis
reumatoide64. Por otro lado, los pacientes con artrosis de rodillas que consumen suficientes cantidades de vitamina C y
D tienen una menor progresin de esta enfermedad65,66.
Han surgido preguntas sobre si las alergias a determinados alimentos dan lugar a sntomas de artritis inflamatoria,
especficamente artritis reumatoide67. Las alergias alimentarias pueden suponer un pequeo nmero de brotes de
artritis reumatoide68, pero algunas dietas pueden tener un
efecto levemente beneficioso sobre la artritis inflamatoria.
Por ejemplo, el ayuno mejora los sntomas de dolor y rigidez en pacientes con artritis reumatoide69, probablemente
a causa de la supresin del sistema inmunitario, pero esto
no se puede mantener a largo plazo sin causar otros problemas de salud70. Las dietas vegetarianas, cuando se suplementan con cantidades suficientes de protenas, vitaminas
y minerales, pueden dar lugar a una mejora modesta del
dolor y la rigidez. Por ltimo, en estudios controlados, los
investigadores han encontrado que las dietas ricas en cidos
grasos poliinsaturados omega-3 reducen el dolor articular y
la fatiga en pacientes con artritis reumatoide67,71. Los cidos
grasos omega-3, que incluyen el cido eicosapentaenoico y
el cido docosahexaenoico, derivan de animales marinos67.
Los peces que contienen cidos grasos omega-3 son los
arenques del Pacfico, la caballa, el salmn y la lisa72,73.
Las dietas que reducen al mnimo la ingesta de plantas
del grupo de las solanceas (p. ej., tomates, patatas, berenjenas y pimientos) se han popularizado como poseedoras
de efectos antiinflamatorios67. Aunque algunos practicantes
de terapias alternativas creen que estos alimentos agravan la
artritis, no existen datos cientficos que sustenten esta afirmacin. Otros componentes de los alimentos que se han
propuesto como beneficiosos para la artritis incluyen la levadura de cerveza, la sidra de manzana, la miel, el germen
de trigo, el aceite de hgado de bacalao, las melazas y el ajo,
aunque tampoco existen pruebas especficas de que estas
sustancias alivien los sntomas de la artritis.
Los datos epidemiolgicos han establecido la relacin
entre la obesidad y el desarrollo de artrosis de la rodilla74,75.
Es razonable sugerir que los pacientes con artritis reumatoide y artrosis sigan una dieta que contenga, principalmente,
cidos grasos poliinsaturados y que mantengan un peso razonable. Adems, los pacientes deben consumir cantidades
suficientes de vitaminas y minerales, incluyendo vitamina D,
vitamina C y calcio. Una dieta equilibrada ayuda a mantener
la salud articular adems de la salud general.
SUPLEMENTOS DIETTICOS
Los pacientes suelen emplear suplementos dietticos o

plantas medicinales para tratar sus sntomas. Se estima que
165 millones de adultos (el 18,4% de todos los usuarios de
prescripciones) usaron medicinas fitoterpicas junto con
medicamentos de prescripcin convencionales y que se gastaron 5.100 millones de dlares en estos remedios2 en 1997.
El predominio de los suplementos dietticos y las plantas
medicinales es un gran problema por varios motivos. Primero, estos productos se comercializan como suplementos
dietticos, por lo que no estn sujetos a la regulacin de la
Food and Drug Administration, y no existe la garanta de
que contengan suficiente cantidad de ingredientes activos o
de que no estn adulterados con otras sustancias, como corticoides o benzodiacepinas76,77. Segundo, estos productos
suelen ser caros, lo que incrementa el problema de que el
paciente retrase el tratamiento necesario. Tercero, estos
productos pueden interactuar de forma adversa con las medicaciones prescritas al paciente o pueden ser txicos por s
mismos78-80. Los pacientes puede que no manifiesten el uso
de medicinas alternativas, por lo que los mdicos deben
preguntarles peridicamente sobre el consumo de estos
productos (Tabla 32-2).
481
TABLA 32-2 ENFOQUE DE LOS PACIENTES

QUE DESEAN EMPLEAR SUPLEMENTOS
DIETTICOS O FITOTERAPIA
1. Escuchar al paciente y ofrecerle informacin.

2. Explicar que estos tratamientos pueden ayudar al dolor y parecen
seguros.
3. Que obtengan el suplemento de un proveedor de confianza
y que sean aconsejados por el farmacutico.
4. Informar que estos tratamientos son caros alrededor
de 50 dlares al mes.
5. No suspender las medicaciones actuales.
6. Ser observador; si existen efectos adversos, que pueden deberse
al suplemento o a su interaccin con los medicamentos
prescritos actualmente, el paciente debe ponerse en contacto
con el mdico.
7. No suspender el tratamiento no farmacolgico (p. ej., reduccin
de peso, programa de ejercicio o fisioterapia).
8. Revalorar la situacin a los 3 meses y, si no existe una mejora
destacable, se pueden suspender los suplementos.
desde principios de la dcada de 1980. La glucosamina es un

aminoazcar precursor de l molcula de glucosaminoglucano, y el sulfato de condroitina es el glucosaminoglucano ms
abundante que se encuentra en el cartlago. Las tiendas de
alimentos saludables y las farmacias de Estados Unidos venden preparaciones que contienen estas sustancias, solas o en
combinacin. Estos suplementos suelen anunciarse como
tiles para mantener la salud de las articulaciones o para
formar cartlago y ayudar a la flexibilidad o el soporte articular natural. El sulfato de glucosamina y el sulfato de condroitina han recibido una gran atencin con la publicacin
del libro The Arthritis Cure82 en 1997. Este libro describe la
experiencia del doctor Jason Theodosakis con el empleo de
una combinacin de sulfato de glucosamina y sulfato de condroitina para tratar la artrosis con el resultado de que muchos pacientes experimentan una mejora de sus sntomas.
El sulfato de glucosamina existe en presentacin oral y
parenteral. Estudios controlados a corto plazo (de 4 a 6 semanas) indican mejoras discretas en el dolor y la funcin
en los pacientes tratados con sulfato de glucosamina en
comparacin con los que reciben placebo83. Estas mejoras
son similares a las obtenidas con frmacos antiinflamatorios
no esteroideos (AINE)84. Los resultados de un reciente estudio a largo plazo sugieren que el sulfato de glucosamina
podra servir como agente modificador de la enfermedad
en la artrosis85. Sin embargo, en otro estudio se afirma que
la glucosamina no es ms efectiva que el placebo86. Unos
pocos estudios han analizado el tratamiento de pacientes
con sulfato de condroitina solo o en combinacin con sulfato de glucosamina. En un metaanlisis reciente, el sulfato
de condroitina se ha asociado con un mayor efecto del tratamiento que la glucosamina, pero la valoracin metodolgica de los ensayos indica que los efectos reales de estos
suplementos pueden ser ms modestos que lo descrito previamente87. Actualmente, estn en marcha ensayos a largo
plazo con sulfato de glucosamina y con sulfato de condroitina en EE.UU. y en Europa.
Dehidroepiandrosterona
Sulfato de glucosamina y sulfato de condroitina

El sulfato de glucosamina y el sulfato de condroitina se han
empleado como tratamientos alternativos de la artrosis81
La dehidroepiandrosterona (DHEA) es un esteroide andrgeno que suele emplearse como tratamiento alternativo de
la artritis. Se cree que favorece la fuerza muscular, la
482
RAO
energa, la funcin sexual y el sistema inmunitario. Los

pacientes con artritis reumatoide y lupus eritematoso sistmico (LES) tienen cifras sricas de DHEA ms bajas que los
sujetos sanos control67,88. El aumento de la relacin andrgeno/estrgeno en el modelo de ratn NZB/W da lugar a
una mejora clnica de ambas enfermedades89. Por ejemplo,
los ratones NZB/W con lupus tratados con DHEA experimentan mejora90. En un estudio controlado aleatorizado
de 3 meses en 28 pacientes con lupus, con sntomas de gravedad leve a moderada, los tratados con DHEA experimentaron una disminucin de la actividad de la enfermedad,
medida por el ndice de actividad de enfermedad del LES
(SLEDAI, SLE-disease activity index), y una reduccin de sus
necesidades de prednisona, pero las diferencias no fueron
estadsticamente significativas91. En este estudio, aunque la
DHEA se toler, el tratamiento se asoci con acn, hirsutismo, dolor mamario y aumento de peso91. Se estn llevando
a cabo ensayos multicntricos controlados a largo plazo con
DHEA.
El empleo de DHEA suscita varias cuestiones. A largo
plazo, puede aumentar el riesgo de desarrollar cnceres influenciados por hormonas, como de prstata, ovario o tero67. Puede asociarse tambin con otros posibles efectos
adversos, como lesin heptica, resistencia a la insulina y
cardiopata67. Adems, no hay pruebas de que la DHEA
tenga un efecto beneficioso sobre la artritis reumatoide. As
mismo, la informacin limitada no indica que los pacientes
con lupus, incluso si ste es leve, vayan a obtener demasiado
beneficio del tratamiento con DHEA.
S-adenosil-L-metionina
La S-adenosil-L-metionina, o SAMe, es un suplemento diettico que se emplea como terapia alternativa para tratar sntomas de depresin, artrosis y enfermedad heptica92-94. En
estudios realizados con animales, los sujetos tratados con
SAMe tienen menos lesin del cartlago que los sujetos de
control92. En dos estudios aleatorizados de pacientes con artrosis de cadera o rodilla, la SAMe fue clnicamente tan eficaz como los AINE84,95. Sin embargo, los datos son contradictorios respecto a la utilidad de la SAMe como tratamiento
de la fibromialgia. En un estudio, los pacientes con fibromialgia tratados aleatoriamente con SAMe tuvieron menos
puntos gatillo y una mayor mejora en sus puntuaciones
de la depresin de Hamilton que el grupo que recibi placebo, mientras que en otro estudio no se encontraron diferencias estadsticamente significativas entre el grupo placebo y el que recibi tratamiento96,97.
En un metaanlisis reciente, la SAMe fue ms efectiva
que el placebo para el alivio de los sntomas de depresin y
artrosis94. Sin embargo, no result ms efectiva que los antidepresivos tradicionales o los AINE para el alivio de los sntomas de depresin y artrosis, respectivamente94.
PREPARACIONES FITOTERPICAS
La fitoterapia (medicina herbal o uso de plantas medicinales) es una forma de terapia alternativa que se emplea con
frecuencia2,98. Pocos pacientes que usan terapias alternativas
lo revelan a sus mdicos, con lo que existe una mayor probabilidad de interacciones farmacolgicas2,44,99. Por ejemplo,
el gingko puede causar hemorragia cuando se emplea junto
con warfarina y el hiprico disminuye los niveles sanguneos
de varios frmacos (p. ej., digoxina, ciclosporina y amitriptilina) y puede causar delirio si se toma junto con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina100. Adems,
muchas plantas (p. ej., escorodonia, chaparral, escutelaria,
valeriana, consuelda y la medicina herbal china tradicional,
llamada jin bu huan) se han asociado con hepatitis78,101. Es
especialmente importante que el reumatlogo comprenda
la posibilidad de interacciones adversas o efectos secundarios99, ya que muchas terapias convencionales que se prescriben para la artritis tienen sus propias toxicidades. Por lo
tanto, el reumatlogo debe preguntar si el paciente emplea
stas u otras preparaciones fitoterpicas.
El empleo de plantas medicinales suele reflejar su creencia
en la bondad o el poder curativo de sustancias naturales,
pero todo lo que es natural no est necesariamente exento de
riesgos78,102. De hecho, algunas preparaciones de plantas contienen contaminantes como plomo, esteroides y otras sustancias76,78. Estos adulterantes pueden ser introducidos de forma
inconsciente pero escapan a la deteccin debido a los estndares bajos de su produccin102. Algunas preparaciones pueden no contener cantidades mesurables de la planta que se
anuncia en la etiqueta y la identidad del o de los ingredientes
y sus cantidades efectivas raramente se conocen. Adems, la
falta de control de calidad entre los fabricantes de plantas
medicinales hace que el contenido de la planta anunciada no
est garantizado102 de envase a envase.
Estn empezando a aparecer en la bibliografa algunos
estudios que describen la eficacia de plantas medicinales
especficas para enfermedades determinadas103. Varios trabajos describen la eficacia de preparaciones ayurvdicas
para el tratamiento de la artritis104-106. RA-1 y RA-11 son formulaciones ayurvdicas de planta-mineral que se han usado
para tratar a pacientes con artritis reumatoide y artrosis de
rodilla, respectivamente. En un ensayo controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado, los pacientes con artritis
reumatoide que fueron tratados con RA-1 experimentaron
una mejora modesta del dolor, la sensibilidad articular, la
tumefaccin y la valoracin clnica por el mdico106. Sin embargo, cuando se compararon con los que recibieron placebo, las mejoras experimentadas por los pacientes distribuidos aleatoriamente al tratamiento con RA-1 no fueron
estadsticamente significativas106. Los investigadores que llevaron a cabo estos estudios sugieren que se lleven a cabo estudios a largo plazo para evaluar la eficacia de estos compuestos como tratamientos de la artritis.
Tripterygium wilfordi, tambin conocida como vid del dios
del trueno, se ha usado en China para tratar a pacientes con
diversas enfermedades autoinmunitarias107. Los extractos
de la planta han demostrado una actividad antiinflamatoria
e inmunosupresora in vitro y en modelos animales de enfermedad autoinmunitaria108. En un ensayo controlado con
placebo, doble ciego y aleatorizado, en pacientes con artritis reumatoide, un nmero estadsticamente significativo de
los pacientes tratados con un extracto de Tripterygium wilfordi en etanol/acetato de etilo cumplieron los criterios de mejora clnica109. En un caso clnico, los pacientes con nefritis
lpica tratados con Tripterygium wilfordi experimentaron
mejora clnica110.
Los extractos de raz de jengibre se han recomendado
para aliviar el malestar articular o favorecer la salud articular111. El jengibre contiene sustancias que inhiben la ciclooxigenasa y la 5-lipooxigenasa in vitro112. Un ensayo controlado y aleatorizado demostr que un extracto de jengibre
estandarizado era efectivo para mejorar los sntomas en pacientes con artrosis de rodilla113. Sin embargo, en otro ensayo en pacientes con artrosis de cadera o rodilla no se encontraron diferencias significativas en los desenlaces entre los
grupos placebo o con tratamiento114. El jengibre es un potente inhibidor de la tromboxano sintetasa, por lo que debera evitarse en pacientes que toman warfarina99. Se necesitan ensayos a largo plazo con el jengibre antes de que se
pueda recomendar como tratamiento de la artrosis.
HOMEOPATA
Los tratamientos homeopticos estn entre las formas de medicina alternativa ms ampliamente usadas. La homeopata
se basa en el principio de similares y el uso de diluciones
denominadas potencias. A causa de la baja probabilidad de
efectos secundarios, los tratamientos homeopticos atraen a
pacientes de educacin alta y sntomas crnicos que estn
interesados en remedios naturales115. Aunque un metaanlisis sugiri que los efectos clnicos de la homeopata no se
deban al efecto placebo, no existe ninguna enfermedad o
trastorno especfico para la cual la homeopata resulte claramente efectiva116. El escepticismo respecto a la homeopata
nace de la falta de base cientfica de sus dos principios centrales. El primero, el principio de los similares afirma que
los pacientes con determinadas manifestaciones de una
enfermedad pueden curarse si reciben una sustancia que
causa los mismos sntomas en una persona sana. De esta
forma, por ejemplo, en una persona con dolor y rigidez muscular cabra esperar tericamente que respondiera al alcohol, del cual se sabe que causa dolor y rigidez en individuos
normales. Sin embargo, en la homeopata el alcohol debe
administrarse en un estado extremadamente diluido para ser
efectivo. El empleo de diluciones, el segundo principio de la
homeopata, se conoce como el uso de potencias. Se considera que el remedio retiene el efecto biolgico aunque sea
repetidamente diluido mientras sea sacudido o agitado entre
las diluciones. Se dice que las diluciones producen un efecto
aunque la sustancia activa se diluya hasta concentraciones
inferiores al nmero de Avogadro115 (1024).
Entre los pacientes con artritis reumatoide, los estudios
controlados con placebo han dado lugar a resultados contradictorios. Dos estudios realizados por los mismos investigadores demostraron resultados dispares117,118. Otro estudio
realizado con 44 pacientes con artritis reumatoide no encontr diferencias estadsticamente significativas entre los
grupos con tratamiento y con placebo119.
Se llev a cabo un estudio cruzado, controlado con placebo y doble ciego, de homeopata frente a fenoprofeno, en
pacientes con artrosis de cadera y rodilla120. Los extractos de
roble venenoso (Rhus toxicodendron) producen varios efectos
txicos, algunos de los cuales son similares a los sntomas
experimentados por los pacientes con artrosis. El estudio
compar una preparacin de toxina de Rhus con fenoprofeno y placebo y no encontr diferencias significativas entre
la toxina y el placebo. Sin embargo, el fenoprofeno produjo un alivio del dolor muy significativo en comparacin con
la toxina de Rhus.
Un estudio realizado en 30 pacientes con fibromialgia
primaria demostr un efecto positivo de la terapia homeoptica121. La preparacin activa contena Rhus toxicodendron-6. Una tintura de las hojas del roble venenoso se diluy
1:99 en etanol y luego se agit vigorosamente. Este proceso
483
se repiti seis veces para producir una potencia 6C (es decir,

una dilucin de 10-12 de la tintura) y este tratamiento se administr en forma de comprimido. Las medidas de desenlace del estudio incluan el nmero de zonas dolorosas, escalas anlogas de 10 cm para el dolor y el sueo, y valoracin
global de los sntomas. En comparacin con el grupo con
placebo, los pacientes que recibieron el tratamiento activo tuvieron menos zonas dolorosas (10,6 frente a 14,1,
p < 0,005) y ms probabilidades de referir mejora en el
dolor y el sueo121 (53 frente a 27 pacientes, p < 0,0052)121.
Aunque la homeopata es atractiva, su falta de base cientfica relega cualquier comentario sobre la eficacia a una discusin digna de el nuevo traje del emperador. Aunque
algunos autores han pedido estudios clnicos rigurosos de la
homeopata, la comunidad mdica y cientfica necesita una
explicacin creble de su mecanismo de accin antes de colocar nuevos recursos o dedicar esfuerzo personal a la investigacin en esta rea.
TERAPIAS ADYUVANTES
Acupuntura
La acupuntura, una modalidad teraputica importante en
la medicina tradicional china, puede ser la terapia complementaria ms familiar para los reumatlogos. En la acupuntura, las agujas se aplican transcutneamente, a veces con
corriente elctrica auxiliar, calor o moxibustin (es decir,
quemando incienso), en lugares especficos del cuerpo.
Este tratamiento pretende restaurar en el paciente el equilibrio de la energa vital, que se conoce como qi o chi122. La
teora china clsica reconoce 365 puntos de acupuntura
localizados en 14 canales de energa principales o meridianos dentro del cuerpo122. Los acupuntores analizan la enfermedad del paciente y seleccionan los puntos para la insercin de las agujas. En determinados cuadros fsicos, como el
dolor articular, estos puntos pueden ser proximales a la zona de malestar; en cambio, para otros problemas, como
nuseas o adiccin a drogas, las agujas pueden aplicarse en
puntos distantes (p. ej., la oreja o el cuero cabelludo). Con
una colocacin adecuada de la aguja en un punto teraputico, el paciente puede experimentar pesadez, entumecimiento o dolorimiento en el punto de colocacin de la aguja, lo que se denomina teh qi o teh chi123. Si esta sensacin es
necesaria para que el tratamiento se considere un xito sigue siendo sujeto de debate123.
La acupuntura suele emplearse para proporcionar alivio
del dolor y, durante los ltimos 20 aos, los investigadores
han buscado comprender su mecanismo de accin. Las agujas de acupuntura pueden estimular la liberacin del cuerpo de endorfinas endgenas (p. ej., encefalina), lo que
causa una reduccin del dolor124. Esta accin puede ser bloqueada por la naloxona y otros antagonistas opiceos122. Los
animales deficientes en receptores de opiceos o de endorfinas muestran una mala respuesta a la acupuntura. Sin embargo, la analgesia con acupuntura puede transferirse a un
animal ingenuo mediante la inoculacin de lquido cefalorraqudeo122. Estudios adicionales han demostrado que
las agujas inducen la liberacin de hormonas o neurotransmisores, como serotonina, sustancia P o acetilcolina, en el
sistema nervioso, lo que da lugar al alivio del dolor125.
Ensayos controlados, aleatorizados, sobre la acupuntura
han subrayado el dilema de encontrar el control adecuado
484
RAO
que sirva de comparacin122. Aunque parecera lo ms lgico emplear una acupuntura simulada como control, el tratamiento simulado puede estimular fibras nerviosas inhibidoras del dolor o la liberacin de endorfina de una forma
anloga al tratamiento real122,126. De hecho, un anlisis cuidadoso de los ensayos sobre la acupuntura demuestra que la
elevada tasa de respuesta en los sujetos tratados de forma simulada puede complicar la deteccin de diferencias entre
el grupo de tratamiento y el de placebo122,126.
Estudios controlados han estudiado la acupuntura como
tratamiento para la artrosis y la lumbalgia127-133. En un metaanlisis de estudios sobre la lumbalgia, se encontr que la
acupuntura funciona mejor que diversas intervenciones de
control, pero los datos resultaron insuficientes para indicar
que era superior al placebo (es decir, acupuntura simulada)126. Adems, una comparacin de los resultados de estudios no ciegos con los estudios ciegos sugiere que las expectativas de los pacientes y los terapeutas pueden influir en los
desenlaces clnicos relacionados con el tratamiento con
acupuntura126. Un metaanlisis de estudios a corto plazo de
pacientes con artrosis de rodilla encontr que la acupuntura proporcionaba ms alivio de los sntomas que la acupuntura simulada, pero cuando la acupuntura se comparaba
con la fisioterapia, las diferencias no eran significativas134.
La fibromialgia es un trastorno pobremente entendido
que se caracteriza por dolor difuso. El tratamiento convencional suele ofrecer un alivio inadecuado de este dolor y varios estudios han analizado el uso de la acupuntura en la fibromialgia135-138. Sprott y colaboradores137 encontraron
mejora en los valores sricos de serotonina y sustancia P entre 29 pacientes con fibromialgia que recibieron tratamiento con acupuntura. Deluze y colaboradores136 trataron de
forma aleatoria a 70 pacientes con fibromialgia, que cumplan los criterios del American College of Rheumatology,
con electroacupuntura o tratamiento con acupuntura simulada. Los desenlaces del estudio que se valoraron fueron
umbral de dolor, nmero de comprimidos de analgsico
empleados, escala de dolor regional, escala del dolor visual
analgica, calidad del sueo, rigidez matutina, valoracin
global del paciente y del mdico. Siete de estos desenlaces
mostraron una mejora significativa entre los pacientes distribuidos aleatoriamente a la intervencin. Sin embargo, el
estudio slo dur 3 semanas y los investigadores no valoraron la duracin del beneficio, ni incluyeron un programa
de mantenimiento del tratamiento. Aunque la acupuntura
parece ser una forma prometedora de terapia, los clnicos
deben saber que algunos pacientes refieren exacerbaciones
de los sntomas de fibromialgia despus del tratamiento135.
Aunque los estudios han examinado el empleo de la acupuntura en el tratamiento de la artrosis, la lumbalgia y la fibromialgia, pocos han estudiado el uso de la acupuntura
para tratar la artritis reumatoide. En sntesis, estos estudios
han demostrado resultados contradictorios139, y la acupuntura no se ha mostrado efectiva en los estadios III o IV de la
artritis reumatoide140. Hasta que nuevos ensayos controlados aleatorizados demuestren la eficacia de la acupuntura,
los pacientes con artritis reumatoide probablemente no deben esperar beneficios de este tratamiento141.
Aunque la acupuntura, cuando se combina con la formacin del paciente y el ejercicio, puede mejorar la calidad de
vida de los pacientes con artrosis y otras enfermedades musculoesquelticas no inflamatorias, sigue sin estar claro cmo debera emplearse a largo plazo esta modalidad de
tratamiento. Para la artrosis en concreto, las investigaciones

deben examinar si la acupuntura retrasa la necesidad de
terapias intraarticulares.
QUIROPRCTICA
La quiroprctica es un tratamiento alternativo que suele

emplearse en pacientes con enfermedades musculoesquelticas12,30,34. La manipulacin vertebral puede mejorar
los sntomas en pacientes con lumbalgia mecnica y estos
tratamientos se asocian con una elevada satisfaccin del
paciente142,143. Sin embargo, estudios controlados recientes
plantean dudas sobre la relacin coste-beneficio del tratamiento quiroprctico en comparacin con la de otros tratamientos, como la fisioterapia o la formacin144,145.
Blunt y colaboradores146 trataron aleatoriamente a 21 pacientes con fibromialgia con el tratamiento estndar habitual o con una tanda de 4 semanas de manipulacin vertebral realizada de tres a cinco veces cada semana146. En
comparacin con los que recibieron el tratamiento estndar,
el rango de movilidad y el dolor declarado por el propio paciente mejor entre los que recibieron quiroprctica, pero
no hubo una mejora significativa en el nmero de articulaciones dolorosas o en el ndice de discapacidad. Aunque estos resultados preliminares son prometedores, el tamao de
la muestra era insuficiente para generalizar los resultados a
una poblacin mayor de pacientes con fibromialgia.
IMANES
A lo largo de los aos, los imanes y varios dispositivos de estimulacin elctrica se han propuesto como posibles tratamientos de la artritis. Los campos elctricos o magnticos
pueden tener un efecto sobre las fibras e del dolor, lo que
da lugar a una disminucin de la conciencia de ste. Aunque los experimentos in vitro sugieren que los campos elctricos modifican la funcin del condrocito, no se conoce si
la alteracin del entorno microelctrico proporciona efectos condroprotectores in vivo. En dos estudios controlados,
doble ciego, tratamientos con corriente directa pulsada y
electromagnticos pulsados han demostrado ser beneficiosos en el tratamiento de la artrosis147,148. En un estudio, Zizic
y colaboradores149 trataron a pacientes con artritis reumatoide con corriente elctrica pulsada y encontraron mejoras en el dolor, pero no en el funcionamiento de la mano.
Comparativamente, los aparatos magnticos han sido objeto de menos investigacin cientfica que los dispositivos de
estimulacin elctrica, y los pocos estudios que se han llevado a cabo muestran resultados contradictorios. En un estudio doble ciego, los pacientes con sndrome pospoliomielitis fueron tratados con imanes estticos aplicados en sus
pies, y refirieron un alivio subjetivo del dolor150. En otro estudio, los pacientes con artrosis de rodilla fueron tratados
aleatoriamente con placebo (sin imn) o con exposicin a
campos magnticos de baja amplitud y baja frecuencia. El
grupo con imn experiment una reduccin significativamente mayor del dolor que el grupo sin imn151. Sin embargo, en un estudio en pacientes con dolor crnico de mueca debido a sndrome del tnel carpiano, los pacientes
tratados con terapia con imanes no tuvieron resultados significativamente diferentes de los tratados con el dispositivo
placebo152. De la misma forma, los pacientes con lumbalgia
crnica que fueron tratados con imanes bipolares no expe-
rimentaron una diferencia significativa en escalas del dolor

visuales analgicas frente al grupo de control153. Hay que
llevar a cabo nuevas investigaciones antes que el tratamiento elctrico o magntico pueda ser recomendado como tratamiento adyuvante de la artritis.
TERAPIAS DE MOVIMIENTO Y MASAJE
Las terapias del movimiento y masaje son programas adyuvantes que pueden beneficiar a los pacientes con enfermedades reumticas. Sin embargo, los datos que apoyan su beneficio son bastante escasos y hay que avisar a los pacientes
de que estos tratamientos pueden no estar cubiertos por el
seguro.
El yoga es una tcnica de movimiento y meditacin que
se ha estudiado de forma ms rigurosa que otras prcticas
del movimiento. Su antigua prctica incluye estiramientos
suaves y ejercicios de equilibrio combinados con tcnicas de
meditacin y relajacin para cada individuo. El yoga se puede ensear en una clase, lo que reduce el coste. Garfinkel y
colaboradores154 llevaron a cabo un ensayo controlado sobre el yoga en pacientes con artrosis de la mano. La intervencin consista en ocho sesiones, una por semana, de instruccin en yoga y practicar cada da en casa. Los miembros
del grupo experimental tuvieron ms mejora en el dolor, la
sensibilidad y la magnitud de movimiento de los dedos que
los miembros del grupo de control, que no recibieron tratamiento. En un grupo de pacientes con artritis reumatoide
de la mano se produjeron beneficios similares (p. ej., mejora de la fuerza de prensin) y todos los pacientes del grupo
experimental eligieron seguir practicando yoga despus de
la finalizacin del estudio155. En un estudio reciente en pacientes con sndrome del tnel carpiano, los investigadores
han encontrado ms mejora en la fuerza de prensin, el
dolor y el signo de Phelan en los pacientes elegidos aleatoriamente para participar en la intervencin con yoga que
en los miembros del grupo de control, a quienes se aplicaron frulas en la mueca156. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos respecto a
la alteracin del sueo, signo de Tinel o estudios de conduccin nerviosa. A pesar de esta limitacin, el yoga puede
ser una terapia adyuvante prometedora para la artritis.
Una serie de estudios indican que el ejercicio tiene efectos
beneficiosos para los pacientes con enfermedades reumticas. El tai chi se basa en las artes marciales chinas y consiste
en una serie de movimientos controlados que fluyen rtmicamente de las extremidades superiores e inferiores. Estos
movimientos con mnimo impacto se realizan mientras la
persona se encuentra de pie en un lugar. Los ejercicios de tai
chi se pueden ensear en un formato de clase y despus se
practican en casa. En los pacientes con artritis reumatoide,
estos ejercicios parecen seguros y pueden servir como alternativa de terapia de ejercicio157. En un estudio controlado y
aleatorizado en personas ancianas, el grupo que realizaba tai
chi experiment una reduccin del 45% en las cadas debido al incremento de la fuerza muscular y del equilibrio derivado de este programa158. Los adultos ancianos con artrosis
que recibieron entrenamiento en tai chi tuvieron significativamente ms mejora en su capacidad para manejar de forma efectiva sus sntomas relacionados con la artritis que los
miembros del grupo de control159. Sin embargo, este entrenamiento no ocasion cambios importantes en el funcionamiento de las extremidades inferiores159.
485
Alexander, Feldenkrais y Trager son diferentes escuelas de

reeducacin del movimiento que reciben el nombre de sus
fundadores. Los terapeutas acreditados en los principios de
cada una de estas escuelas ensean a las personas a realizar
cambios sutiles en su postura y sus movimientos para mejorar la funcin y proporcionar alivio del dolor. La seguridad y
la eficacia de estas escuelas del movimiento en las personas
con enfermedades reumticas no se ha estudiado de forma
sistemtica, por lo que los pacientes que emplean estas tcnicas deberan mantener contacto con sus fisioterapeutas
para asegurar que su amplitud de movimientos no se ve afectada de forma negativa por estas terapias del movimiento.
La primera referencia escrita al masaje est datada en el
ao 2.000 a.C. e Hipcrates fue conocido como un defensor
de la terapia por masaje12. Algunos de sus defensores afirman que el masaje recupera el equilibrio metablico dentro
de los tejidos blandos al estimular el flujo sanguneo y reducir el edema, pero faltan datos que apoyen estos efectos12.
Muchos pacientes con artritis y otros sndromes dolorosos
emplean terapia por masaje para aliviar el dolor34. Una revisin sistemtica reciente ha encontrado que la terapia por
masaje puede tener efectos beneficiosos para los pacientes
con lumbalgia subaguda o crnica, especialmente cuando
este tratamiento se combina con formacin160.
ESPIRITUALIDAD Y RELIGIN
Seis encuestas de Gallup llevadas a cabo durante un perodo de 35 aos han mostrado de forma consistente que el
95% de los estadounidenses cree en Dios o en un espritu
universal y que el 75% rezan de forma regular161. En una encuesta publicada en Newsweek en 1997, el 79% de los que respondieron dijeron que Dios responda a sus plegarias de
curacin fsica, el 82% de los que respondieron a una encuesta de CNN/Time crean en el poder curativo de la oracin y el 79% de los que respondieron a un cuestionario
de USA Weekend dijeron que la fe espiritual puede ayudar
a las personas a recuperarse de la enfermedad, las lesiones
o las dolencias162-164.
Se han documentado actitudes similares frente a la religin en personas con problemas de salud. El 80% de los pacientes de los mdicos de familia creen que stos deberan
tener en cuenta sus necesidades espirituales, el 37% quieren
que su mdico comente sus creencias religiosas con ellos y el
48% quieren que sus mdicos recen con ellos165. Entrevistas
a pacientes hospitalizados con diversas enfermedades, como
cncer ginecolgico, enfermedad renal terminal y ciruga
cardaca abierta, han demostrado que las creencias religiosas
suelen emplearse para afrontar la enfermedad mdica166-168.
Se ha demostrado que las intervenciones espirituales o
religiosas mejoran determinadas variables psicolgicas
(p. ej., las capacidades para afrontar las situaciones y la depresin), que se sabe que son importantes en los pacientes
con artritis y otras enfermedades crnicas169. Adems, la asistencia frecuente a los servicios religiosos fue un factor predictivo de cifras menores de interleucina-6 en una muestra
de adultos ancianos seguidos durante 6 aos170.
Definiciones
El trmino religin suele referirse a instituciones religiosas
estructuradas con rituales establecidos y teologa. La espiritualidad est en el centro de la religin y representa el cami-
486
RAO
no individual, personal, a un poder trascendental sagrado o

definido, o la relacin con ste. Aunque es posible ser espiritual sin ser religioso, la espiritualidad y la religin no son
conceptos completamente separados. Algunas personas
pueden no querer seguir los rituales estructurados y las relaciones asociadas con una religin o una comunidad religiosa concreta, pero todava pueden ser espirituales.
La espiritualidad o la religiosidad no se pueden expresar
como un concepto o medida simple. No obstante, quizs
podamos clasificar diferentes aspectos, o dominios, de la
espiritualidad de forma que podamos medir su efecto sobre la salud. Un grupo de trabajo del National Institute of
Aging-Fetzer Institute ha identificado 12 dominios de la espiritualidad171. stos son las experiencias espirituales diarias, significado, valores, creencias, misericordia, prcticas
religiosas privadas, apoyo religioso, afrontamiento religioso
o espiritual, compromiso, preferencias religiosas y preferencias organizativas. El grupo de trabajo ha desarrollado
escalas individuales para medir estos dominios en los estudios sobre la salud171. Y muchos estudios han demostrado
una relacin entre la espiritualidad y la salud en cuadros
generales y especficos (p. ej., recuperacin de un accidente cerebrovascular o de la ciruga cardaca), por lo que parece recomendable incluir una o ms de estas medidas en los
estudios de intervencin clnica172.
Espiritualidad o religin y artritis
Los datos epidemiolgicos indican que un gran nmero de
pacientes con artritis pueden confiar en intervenciones
espirituales o religiosas. Cronan y colaboradores18 examinaron la prevalencia del empleo de remedios no convencionales para la artritis y encontraron que los que respondieron referan con mayor frecuencia el uso de la plegaria
(44%). En una entrevista a 235 pacientes consecutivos que
acudan a una consulta de reumatologa, el 39% referan el
empleo de modalidades espirituales como oracin, meditacin y autorrelajacin27. Bill-Harvey y colaboradores37 entrevistaron a 160 pacientes con artritis de dos comunidades
urbanas de minoras con ingresos bajos. Los pacientes afroamericanos refirieron que la oracin (92%) y el equipo o
instrumental (70%) eran los ms eficaces, mientras que los
hispanos refirieron que les seran de ms ayuda la oracin
(50%) y el calor (40%)37. En un estudio con mujeres hispanas con artritis, la segunda estrategia para afrontar la enfermedad ms frecuentemente empleada fue la oracin173.
Espiritualidad o religin y otras cuestiones de salud
Matthews y Larson174-177 llevaron a cabo una bsqueda bibliogrfica exhaustiva para encontrar estudios de investigacin
que examinaran las intervenciones espirituales o religiosas
en patologa humana, y encontraron ms de 200 estudios
que incluan este enlace. Aproximadamente, el 75% de los
trabajos indicaban que la espiritualidad o la religiosidad tiene un efecto beneficioso sobre diversos problemas de salud.
El 17% de los estudios dieron resultados neutros o contrapuestos y el resto demostraron efectos negativos. Expertos
del Park Ridge Center for the Study of Faith, Health and
Ethics han relatado las relaciones entre la fe, las creencias y
la salud en una serie de 14 volmenes178,179. Cada volumen
examina las formas en que las principales religiones tratan
los temas de salud, sufrimiento, locura, sexualidad, curacin,
bienestar, dignidad, moralidad, etapas de la vida, cuidado y

muerte.
Quizs el ensayo controlado aleatorizado ms conocido
sobre intervencin espiritual sea un estudio llevado a cabo
por Byrd y colaboradores. A su ingreso en la unidad coronaria, 393 pacientes fueron asignados de forma aleatoria a un
grupo con oracin de intercesin, en el cual otros rezaban
por ellos o a un grupo de control180. Los individuos que decan las oraciones estaban fuera del hospital y nunca se vieron
con los pacientes en el grupo experimental, y los mdicos y
los pacientes tampoco conocan su estado en el estudio (es
decir, eran ciegos tanto en el grupo de intervencin como
en el grupo de control). Todos los pacientes fueron seguidos
durante toda su hospitalizacin. En comparacin con los
pacientes asignados aleatoriamente a la oracin de intercesin, los pacientes de control requirieron de forma significativa ms asistencia ventilatoria, antibiticos y diurticos, y
tuvieron una mayor incidencia de insuficiencia cardaca congestiva (p < 0,03) y paro cardiorrespiratorio (p < 0,02). Una
rplica reciente de este estudio ha demostrado una tasa menor de desenlaces adversos globales en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de oracin, pero la duracin de
la estancia en la unidad coronaria y en el hospital no se ha
visto afectada por la intervencin181. Otro estudio no aleatorizado encontr mejora clnica en un grupo de pacientes
con artritis reumatoide que reciban oracin de intercesin,
pero los resultados deberan interpretarse con precauciones
porque este estudio tena importantes limitaciones metodolgicas182. A pesar de la falta de estudios adecuados, la religin y la espiritualidad desempean un papel importante en
nuestra percepcin del proceso de curacin.
Este captulo es una versin revisada y actualizada del captulo
titulado, Alternative Care for Arthritis and Related Musculoskeletal Diseases, escrito por Doyt L. Conn, J. Roger Hollister y William
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Kelley Tratado de

Edward D. Harris, Jr., MD

John B. and Buckminster Brown

Madrid - Barcelona - Amsterdam - Boston - Filadelfia

Versin en espaol de la 7.a edicin de la obra original en ingls

Los autores estamos orgullosos de dedicar esta sptima edicin

Anthony J. Abene, M.D., M.B.A.

Leyla Alparslan, M.D.

Steven B. Abramson, M.D.

John P. Atkinson, M.D.

Stanley P. Ballou, M.D.

Associate Professor of Medicine

N. Nichole Barry, M.D.

Robert M. Bennett, M.D., FRCP, FACP

Johannes W.J. Bijlsma, M.D., Ph.D.

Professor and Head

Joseph J. Biundo, Jr., M.D.

Jennifer Burkham, M.D., Ph.D.

Emeritus Professor of Medicine

Juergen Braun, M.D., Ph.D.

Leonard H. Calabrese, B.S., D.O.

Dennis A. Carson, M.D.

Doreen B. Brettler, M.D.

Lenore M. Buckley, M.D., M.P.H.

Ralph C. Budd, M.D.

Nathalie D. Burg, M.D.

Steve Carsons, M.D.

James T. Cassidy, M.D.

Eliza F. Chakravarty, M.D.

Doyt L. Conn, M.D.

Paul P. Cook, M.D.

Paul E. DiCesare, M.D.

Associate Professor of Medicine

Associate Professor of Orthopaedic Surgery and Cell

Joseph E. Craft, M.D.M.D.

Leslie J. Crofford, M.D.

Jody A. Dantzig, Ph.D.

Devin K. Datta, M.D.

Jeroen DeGroot, Ph.D.

Michael F. Dillingham, M.D.

Maxime Dougados, M.D.

Joost P.H. Drenth, M.D., Ph.D.

George F. Duna, M.D., F.A.C.P.

Steven M. Edworthy, B.Sc., M.D., F.R.C.P.C.

Professor of Microbiology and Immunology, Medicine

Associate Professor of Medicine and Community

Federico Daz-Gonzlez, M.D.

Keith B. Elkon, M.D.

Betty Diamond, M.D.

Peng Thim Fan, M.D.

Mark C. Genovese, M.D.

Clinical Professor of Medicine

Associate Professor of Medicine

Barbara K. Finck, M.D.

Gary S. Firestein, M.D.

Danielle M. Gerlag, M.D.

Jayashri V. Ghate, M.D.

Allan Gibofsky, M.D., J.D., F.A.C.P., F.C.L.M.

Andrew G. Franks, Jr., M.D.

Mark H. Ginsberg, M.D.

Sherine E. Gabriel, M.D., M.Sc.

Dafna O. Gladman, M.D., F.R.C.P.C.

Rachel A. Garton, M.D.

Joseph Golbus, M.D.