Jurnal Kanker Cina

Artikel Asli
Karsinoma nasofaring di Indonesia: epidemologi, kejadian, tanda-tanda, dan gejala yang
ditunjukkan
Marlinda Adham, Antonius N. Kurniawan, Arina Ika Muhtadi, Averdi Roezin, Bambang
Hermani, Soeharti Gondhowiarjo, I Bing Tan dan Jaap M. Middeldorp

Abstrak
Di antara seluruh kanker kepala dan leher (H&N), karsinoma nasofaring (NPC)
merupakan entitas yang berbeda dalam hal epidemiologi, klinis, tanda-tanda biologis, faktor
risiko karsinogenik, dan faktor prognostik. NPC merupakan endemik di daerah tertentu di
dunia, terutama di Asia Tenggara, dan memiliki prognosis buruk. Di Indonesia, prevalensi
rata-rata tercatat 6,2 / 100 000, dengan 13 000 tahunan kasus NPC baru, tetapi sebaliknya
hanya sedikit yang dicatat di NPC Indonesia. Di sini, kami melaporkan sekelompok pasien
NPC 1121 didiagnosis dan dirawat di Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta,
Indonesia antara tahun 1996 dan 2005. Kami mempelajari kejadian NPC di antara semua
kasus kanker H & N (n = 6000) yang diamati pada periode tersebut, berfokus pada usia dan
distribusi jenis kelamin, latar belakang etnis pasien, dan penyakit etiologi. Kami juga
menganalisis tanda-tanda yang paling umum dan gejala dan tahapan pasien NPC pada awal
mulanya. Dalam populasi penelitian ini, NPC merupakan kanker H & N yang paling sering
(28,4%), dengan rasio laki-laki ke perempuan 2,4, dan endemik pada populasi di Jawa.
Menariknya, NPC tampaknya mempengaruhi pasien di usia yang relatif muda (20% kasus
remaja) tanpa distribusi usia bimodal. Sebagian besar, NPC di dimulai pada fossa dari
Rosenmuller dan menyebar secara intracranial atau lokal sebagai massa di kepala. Kadangkadang, NPC berkembang di tingkat persebaran submukosa di luar batas anatomi dari
nasofaring. Saat muncul, NPC berhubungan dengan masalah pendengaran, otitis media
serosa, tinnitus, obstruksi hidung, anosmia, perdarahan, kesulitan menelan dan disfagia, dan

bahkan gejala mata dengan diplopia dan nyeri. Diagnosis awal sulit dibuat karena tanda-tanda
dan gejala NPC dini tidak spesifik dengan penyakitnya. Infeksi virus Epstein-Barr (EBV)
usia dini yang dikombinasikan dengan paparan sering terhadap faktor lain karsinogen
lingkungan dinyatakan menyebabkan pengembangan NPC. NPC yang tak dibedakan adalah
jenis histologis yang paling sering dan sangat erat kaitannya dengan EBV. Pernyataan EBVdikodekan onkogen protein 1 membran laten (LMP1) dalam bahan biopsi dibandingkan
antara pasien NPC < 30 tahun dan orang-orang berusia 30 tahun, cocok dalam hal jenis
kelamin dan stadium tumor. Pernyataan LMP1 yang lebih tinggi di pasien berusia <30 tahun
diamati, yang berhubungan dengan progresifitas locoregional lebih. Peningkatan Kesadaran
medis pada tanda-tanda gejala tahap awal digabungkan untuk penggunaan EBV- terkait
penanda tumor diagnostik dapat menyebabkan penurunan stadium dan pengobatan yang tepat
waktu untuk meningkatkan kelangsungan hidup pasien yang mengidap penyakit agresif ini.
Kata Kunci: Karsinoma nasofaring, kejadian, epidemologi, Indonesia
Karsinoma nasofaring (NPC) adalah tumor ganas langka di sebagian besar belahan
dunia, dengan prevalensi biasanya kurang dari 1/100 000. NPC adalah penyakit tumor ganas
dengan prevelensi tinggi dan sebuah penyakit yang paling banyak menyebabkan kematian di
beberapa daerah di Cina selatan, dan data yang telah di perbarui baru-baru ini menunjukkan
prevelensi menengah hingga tinggi di negara-negara lain di Asia Tenggara. Provinsi
Guangdong di Cina Selatan memiliki prevelensi tertinggi di seluruh dunia; dengan rata-rata
20 hingga 40 kasus per 100 000 jiwa tergantung wilayah. Penelitian terakhir menunjukkan
bahwa manusia perahu Kanton memiliki kejadian NPC tertinggi (54,7/100 000). Data dari
Guangdong baru-baru ini di pararelkan dengan temuan pada suku Bidayuh asli di Sarawak,
Malaysia, yang juga memiliki kejadian NPC tinggi (23,1/100 000), menunjukkan bahwa
diagnosis dan registri yang meningkat dapat mengungkapkan hotspot tambahan pada

kejadian NPC tinggi. Selain Cina selatan, tinggi kejadian juga dilaporkan di antara suku Inuit
dan penduduk asli lain dari Wilayah Kutub Utara.
Tingkat kejadian NPC menengah terlihat di Asia Tenggara, termasuk Singapura
(15/100 000), Malaysia (9.7 / 100 000), Vietnam (7,5 / 100 000), Taiwan (7/100 000), dan
Filipina (6,4 / 100 000). Tren ini juga berlaku di Afrika, termasuk negara timur Kenya (5,4 /
100 000) dan negara-negara utara Aljazair, Maroko, dan Tunisia (5.1 / 100 000). Oleh karena
itu, secara epidemiologi, NPC adalah Kanker yang menarik karena distribusi geografis dan
rasial yang jelas, menunjuk ke genetik, sosial, dan faktor lingkungan di dalam etiologi jenis
tumor ini. Kejadian NPC di negara lain umumnya rendah, dan oleh karena itu dianggap
kanker langka di populasi Amerika, Jepang, Korea, dan Eropa
NPC merupakan kanker yang sering terjadi di Indonesia, berperingkat sebagai tumor
yang paling umum keempat setelah kanker leher rahim (serviks), kanker payudara, dan
kanker kulit, dan adalah tumor ganas yang paling umum di kepala dan leher. Penyakit ini
100% terkait dengan infeksi virus Epstein Barr (EBV), terutama jenis tak dibedakan yang
paling umum dari NPC (WHO tipe III). Di Indonesia, yang memiliki populasi beragam etnis
225 juta orang, NPC lazim di antara penduduk asli yang berbeda dan memberikan masalah
sosial ekonomi utama, dengan kejadian keseluruhan diperkirakan 6,2/100 000 atau sekitar 12
000 kasus baru per tahun. Sayangnya, banyak dari kasus-kasus ini tidak terdaftar karena
kesadaran kesehatan yang terbatas serta kurangnya fasilitas rumah sakit dan diagnostik
kanker nasional dan sistem pendaftaran. Hampir semua kasus NPC menunjukkan positif
genetik EBV, dengan beberapa gen virus yang terlihat dalam setiap sel tumor.
EBV diidentifikasi oleh Sir Epstein dan rekannya pada tahun 1964 di sel jaringan dari
Burkitt Afrika eksplan tumor limfoma dan virus itu kemudian ditemukan menginfeksi lebih
dari 90% dari populasi dunia meskipun jarang dianggap patogen. Infeksi primer biasanya
terjadi pada masa kanak-kanak dan asimtomatik atau muncul sebagai peradangan ringan atau

infeksi saluran pernapasan atas. Di Indonesia, 100% anak-anak pada usia 5 tahun terinfeksi
EBV dan membawa virus laten sepanjang kehidupan. Infeksi primer tertunda dapat
menyebabkan penyakit self-limiting ringan yang dikenal sebagai mononucleosis menular
pada remaja dan orang dewasa. Kadang-kadang, infeksi EBV dapat menyebabkan penyakit
kronis

dan

mematikan,

seperti

sindrom

hemophagocytic

dan

sindrom

Xlinked

Lymphoproliferative (Sindrom Duncan). Pada manusia, Infeksi EBV diawali di epitel

oropharyngeal pada transmisi dalam air liur. Selama infeksi ini, virus EBV berinfiltrasi dan
mengubah limfosit submukosa B yang penting untuk kegigihan laten virus dan penyebaran
lebih lanjut dari dari infeksi ke permukaan epitel distal termasuk nasofaring. Setelah infeksi
primer, EBV tetap hidup sebagai infeksi laten didominasi limfosit B, dengan variabel tetapi
terus-menerus berada dalam air liur.
EBV adalah virus manusia pertama yang dihubungkan dengan onkogenesis karena
hubungannya dengan limfoma Burkitt dan hubungan subsekuen dengan etiologi limfoid lain
dan tumor ganas epitel. Dalam inang immunosuppressed, seperti penerima transplantasi dan
individu dengan infeksi virus immunodeficiency (HIV) pada manusia yang tidak diobati,
EBV merupakan faktor risiko utama perkembangan penyakit limfoproliferatif, yang mungkin
berubah menjadi lymphom ganas jika tidak ditangani. Pada individu imunokompeten, virus
dikaitkan dengan limfoma Hodgkin klasik, limfoma Burkitt, dan ekstranodal B dan T / sel
pembunuh alami (NK) limfoma non Hodgkin, serta beberapa adenokarsinoma lambung dan
NPC yang paling tak dibedakan dan yang buruk dibedakan di seluruh dunia. Pasien (di
negara berkembang) terkena peradangan kronis dan infeksi telah dilaporkan lebih rentan
mengembangkan keganasan EBV, sebuah situasi yang mungkin berlaku untuk Indonesia juga,
tetapi memiliki belum dianalisis secara rinci. EBV aktif dalam sel-sel ganas dari semua jenis
tumor yang telah dijelaskan, dan masing-masing jenis tumor memiliki pola yang berbeda dari
pernyataan gen EBV. Gen EBV individu yang terkait dengan tiga program laten utama EBV

dapat berkontribusi terhadap fenotip ganas, meskipun dengan cara yang berbeda dalam jenis
tumor yang berbeda. EBV telah diklasifikasikan sejak tahun 1997 sebagai kelompok 1
karsinogen manusia oleh Badan International Riset Kanker. Baru-baru ini, kehadiran EBV
laten dalam sel epitel tonsil ditunjukkan, memberikan sebuah landasan untuk memahami
hubungan antara EBV dan karsinogenesis. Data dari studi mendukung model dual tropisme
limfoid epitel untuk virus in vivo, menunjukkan kemungkinan bahwa epitel tonsil yang sehat
dapat memainkan sebuah peran dalam penularan virus sebagai bagian dari siklus hidup virus,
dan menyatakan bahwa EBV dapat memainkan peran awal pada lesi epitel terkait seperti
NPC dan leukoplakia hairy oral. Transformasi sel epitel ke penyakit ganas oleh EBV bisa
meningkat dengan karsinogen lingkungan, dan displasia premalignant dapat berkembang
dengan cepat menjadi kanker.
NPC onkogenesis bukan hanya konsekuensi dari Infeksi EBV saja. Lebih dari 95%
orang dewasa di seluruh kelompok etnis di seluruh dunia adalah pembawa sehat EBV.
Transformasi infeksi EBV menjadi penyakit ganas mungkin akibat dari reaktivasi virus
berkombinasi dengan peristiwa (epi)genetik lainnya, termasuk pengembangan (multiple)
seluler lesi genetik karena karsinogen lingkungan, komponen makanan, mungkin
dikombinasikan dengan imunodefisiensi genetik. Konsisten dengan hipotesis ini adalah
kenyataan bahwa NPC umumnya terjadi beberapa dekade setelah infeksi EBV primer dan
risiko NPC tetap dalam baris pertama. Di sisi lain, banyak NPC kasus ditemukan pada anakanak dan kasus ini umumnya memiliki perilaku yang lebih agresif, juga menyatakan sebuah
peran yang kebih langsung dari EBV itu sendiri. Distribusi geografis jelas menunjukkan
peran genetik dan / atau faktor lingkungan. Oleh karena itu, etiologi penyakit ini tampaknya
memiliki multi faktor. Inveksi EBV, faktor lingkungan (terutama makanan), jenis kelamin,
dan kerentanan genetik merupakan faktor etiologi yang konsisten yang bertanggung jawab
atas kejadian NPC yang lebih tinggi di kelompok etnis tertentu, sedangkan faktor-faktor lain

dari udara dan tanah, yang lebih bergantung pada lingkungan hidup kelompok ini, kurang
konsisten. Perkembangan paralel respon antibodi abnormal IgG dan IgA terhadap antigen
litik EBV, yang secara karakteristik terkait dengan perkembangan NPC, yang paling mungkin
sebagai refleksi dari proses ini.
Karena NPC di Indonesia belum didokumentasikan detail, kami di sini menyajikan
pengamatan klinis dan epidemiologi kami pada 1121 Pasien NPC Indonesia yang diperiksa
antara tahun 1995 dan 2005.

Definisi Kasus dan Analisis Historis

Semua kasus kanker kepala dan leher (H & N) yang dianalisis dalam penelitian ini
diperoleh dari arsip Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo, yang merupakan rujukan dan
rumah sakit pengajaran yang terletak di pusat Jakarta yang menangani sekitar 600 pasien
kanker H & N setiap tahun. Semua kasus diklasifikasikan secara histologis dengan biopsi
standar dan dikelaskan sesuai dengan kriteria Union for International Cancer Control (UICC)
2002 menggunakan penilaian klinis dan pemeriksaan CT scan. Dari arsip lebih dari 6000
kasus kanker H & N yang terdaftar antara tahun 1995 dan 2005, kami menganalisis 1121
patologis mendefinisikan kasus NPC yang dirawat di rumah sakit kami dari mana data yang
cukup tersedia. Kasus-kasus ini termasuk warga negara Indonesia yang tidak semua warga
Jakarta permanen, tetapi juga termasuk pasien yang datang dari rumah sakit daerah. Sebagai
rumah sakit rujukan, kami menangani pasien tidak hanya dari Jakarta dan sekitarnya, tetapi
juga dari pulau-pulau dan daerah lain seperti Sumatera, Kalimantan, dan Sulawesi. Hampir
90% dari 1121 pasien telah didiagnosis di rumah sakit kami; sekitar 10% dirujuk dari rumah
sakit lain di Jakarta dan sekitarnya tapi dikonfirmasi sebelum masuk rumah sakit kami.
Beberapa pasien berasal dari daerah pedesaan yang jauh belum berkembang tidak memiliki
tindak lanjut jangka panjang. Untuk data patologis secara keseluruhan, kami mampu

mengakses gabungan database patologis dari 13 rumah sakit universitas di Indonesia yang
disusun di bawah pengawasan Profesor Kurniawan dan Cornain di lembaga kami
Untuk memperoleh data yang memadai untuk penyelidikan dan tindak lanjut, kami
memilih 213 pasien dari 1.121 pasien NPC ini sebagai kelompok studi terpisah. Pada pasien
ini, analisis yang lebih rinci dilakukan, termasuk hibridisasi in situ untuk RNA EBV-encoded
(EBER-RISH) menggunakan kit komersial (Dako atau Novocastra) untuk membuktikan
peran EBV. Hasil dari analisis ini konsisten dengan klasifikasi NPC patologis. Pasien-pasien
ini hanya yang tinggal di Jakarta dan sekitarnya, oleh karena itu memungkinkan kami untuk
mengevaluasi subkelompok ini lebih teratur dan memadai dengan tes laboratorium, yang
termasuk menentukan viral load DNA di brushings nasofaring serta sampel darah
keseluruhan dan tes untuk serologi EBV untuk IgA sampai virus kapsid antigen P18 (VCA
P18) dan antigen1 nuklir EBV (EBNA1). Tes ini rutin dilakukan saat diagnosis, selama
pengobatan, dan selama tindak lanjut setelah verifikasi histologis. Rincian hasil diagnostik
yang berhubungan dengan EBV pada pasien kami akan diterbitkan di tempat lain. Pada kasus
kelompok remaja dan dewasa yang dipilih yang dicocokkan untuk tahap TNM dan jenis
kelamin dan yang telah dipastikan EBV positif oleh EBER-RISH menggunakan reagen
komersial, kami juga menganalisis ekspresi protein 1 membran laten (LMP1) menggunakan
monoklonal OT21C immunohisto kimia berdasar antibodi pada bagian jaringan paraffinembedded, seperti yang dijelaskan sebelumnya.

Hasil
Kejadian NPC
Dari masukan registri di departemen Telinga, Hidung, dan Tenggorokan di Rumah
Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo, yang termasuk 6000 kasus kanker H & N yang terdaftar
antara tahun 1995 dan 2005, kami mempelajari kejadian jenis kanker individu, termasuk

1.121 kasus didiagnosis sebagai NPC. Distribusi gender di antara kasus NPC menunjukkan
789 laki-laki dibandingkan 332perempuan. Karena catatan pasien tidak lengkap untuk
keseluruhan kasus kanker H & N di lima tahun pertama, kami hanya bisa mengevaluasi
prevalensi NPC yang sebenarnya dibandingkan kanker H & N lain dari Tahun 2000 dan
seterusnya (Gambar 1). Dari semua H & N pasien kanker yang diobati antara tahun 2000 dan
2005, termasuk pasien dari pusat rujukan di daerah pedesaan, prevalensi NPC sekitar 28,35%
(948 dari 3344), diikuti 14,35% prevalensi kanker kulit dan 12 .3% tumor ganas limfoid.
Insiden tahunan bervariasi di antara tumor namun data keseluruhan secara konsisten
mengidentifikasi NPC sebagai kanker H & N yang paling umum di lembaga kami dalam
periode studi 10 tahun. Konsultasi dengan 13 universitas berbasis rumah sakit lainnya
departemen Telinga, Hidung, dan Tenggorokan dan database patologis terkait diseluruh
Indonesia menegaskan bahwa hal ini tren konsisten di seluruh negeri (data tidak
ditampilkan).

Distribusi Usia
Pasien NPC dari berbagai negara dijelaskan dengan usia berkisar 4-91 tahun, dengan
puncak kejadian pada usia 50 hingga 60 tahun di populasi Cina. Umumnya, NPC jarang pada
individu di bawah usia 20 tahun (kurang dari 1%), sedangkan distribusi usia bimodal telah
dijelaskan di bagian utara Afrika, dengan 20% pasien di bawah usia 30 tahun. Seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 3 dan Tabel 1, distribusi usia Pasien NPC dari rumah sakit kami
memiliki puncak pada 40-49 tahun, dan lebih dari 80% pasien didiagnosis antara usia 30 dan
59 tahun. Kami mengamati sejumlah besar (20%) dari kasus NPC remaja, usia di bawah 30
tahun, tanpa distribusi usia bimodal yang jelas. Sebaliknya, data kami menunjukkan
peningkatan yang stabil dengan usia memuncak pada dekade kelima. Untuk kelompok usia
yang lebih muda, kami menemukan kejadian menengah belum stabil dari 5 sampai 12 kasus

per tahun (Gambar 3 dan Tabel 1). Semakin tinggi kejadian NPC remaja mencerminkan
kerentanan genetik dan / atau paparan usia muda karsinogen dalam lingkungan (dijelaskan
kemudian).
Gambar 1. Prevelensi kanker nasofaring (NPC) dan tumor ganas lain diantara kasus kanker
kepala dan leher (n=3344) diteliti antara tahun 2000 dan 2005 di Rumah Sakit Dr. CIpto
Mangunkusumo Jakarta, Indonesia. NPC merupakan kanker kepala dan leher yang paling
prevelen diantara semuanya, mewakili sekitar 28% dari semua kasus.
Gambar 2. Kejadian NPC tahunan (jumlah total kasus NPC dalam data tahunan) dan
predominan laku-laku dan perempuan pada periode tahun 1995-2005. Rasio laki-laki dan
perempuan semakin stabil seiring waktu dengan rata-rata sekitar 2.6 dominan laki-laki.
Peningkatan kejadian NPC tahun akhir-akhir ini (2002 seterusnya) mungkin dikarenakan
definisi kasus yang meningkat dan semakin meningkatnya kesadaran.

Kejadian NPC Regional

Karena tersedianya Registry kanker Patologi, yang meliputi data dari 13 rumah sakit
universitas yang berbeda di Indonesia, kami mampu menyelidiki wilayah kejadian NPC di
daerah lain di Indonesia juga. Sistem pendaftaran ini adalah satu-satunya akses data kanker di
negara kita. Setiap pusat universitas atau rumah sakit memiliki sistem pendaftaran kanker
patologi sendiri, yang terhubung ke registri ini. Berdasarkan data dari registri ini, kami
mampu melakukan studi kejadian NPC di 11 pusat patologi di Indonesia yang bisa
memberikan data yang cukup (Tabel 2). Karena kita menyelidiki subkelompok dari tahun
1995 sampai 2005, kami memilih tahun 2000 untuk mengevaluasi rata-rata kejadian daerah.
Bandung, Malang, Denpasar, Manado, dan Surabaya mewakili kejadian tinggi daerah, dan
karena itu, deteksi dini penyakit di kota ini layak mendapat perhatian khusus. Secara
keseluruhan, kejadian 5. 66/100 000, sama dengan sekitar 1.000 kasus baru per bulan,

mencerminkan masalah kesehatan utama di Indonesia, terutama karena sebagian besar pasien
dirujuk ke rumah sakit saat tahap terlambat.
Gambar 3. Distribusi usia dari pasien NPC 1121 pada periode tahun 1995-2005. Meskipun
kejadian NPC pada anak >10 tahun rendah, jumlah kasus NPC yang diobservasi di kelompok
usia 10 -19 (Remaja) dan 20-29 (muda dewasa) tahun. Secara keseluruhan, kelompok usia 130 tahun mewakili 21% dari semua kasus. Puncak kejadian NPC di kohort terletak pada
kelompok usia usia 30- 50 tahun, yang lebih awal dari yang dilaporkan untuk populasi Cina.
Hal ini menggambarkan bahwa NPC di Indonesia mempengaruhi penduduk dewasa yang
bekerja yang membawa tanggung jawab keluarga dan bisnis, sehingga mengalami beban
sosial ekonomi yang signifikan di masyarakat Indonesia.
Tabel1. Distribusi Usia pada 213 kasus lokal Karsinoma nasofaring (NPC) di Rumah Sakit
Dr. Cipto Mangunkusumo.

Asal Etnik
Tabel 3 menunjukkan asal etnis subkelompok 213 pasien kami. Kebanyakan pasien
berasal dari Jawa, diikuti oleh orang Sunda dan Sumatra (30,5%, 25. 8%, dan 23, 9%,
masing-masing), membenarkan bahwa tidak hanya Jawa, tetapi juga kelompok etnik
Indonesia lainnya yang terkena NPC. Data yang lebih baru untuk periode tahun 2007-2011
dari studi pengobatan yang masih berlangsung di departemen radioterapi di rumah sakit kami
menegaskan bahwa Jawa adalah kelompok etnis yang paling lazim dirawat karena NPC
(375/1173 pasien, 32%), diikuti oleh kelompok Sunda (19. 2%), Cina (10, 6%), Batak (9,
5%), Betawi (7 0,6%), Lampung (2, 9%), dan Minangkabau (2,4%) (Soehartati G., et. al.,
komunikasi pribadi). Meskipun kontrol genetik yang kuat disarankan pada penyakit ini, pola
kejadian di antara berbeda kelompok etnis dalam populasi Indonesia menunjukkan tidak ada
tandai perbedaan. Sebagai contoh, migran Cina telah terbukti memiliki kejadian NPC tinggi

bahkan dalam generasi berikutnya, menunjukkan kontrol genetik yang kuat. Data kami
menunjukkan bahwa di Indonesia, penyakit ini tidak mengikuti demografi Cina dan
tampaknya tidak akan dipengaruhi oleh genetika China meskipun populasi keturunan Cina
yang besar tinggal di Jakarta dan sekitarnya, dan meskipun begitu, kejadian NPC tinggi
berasal dari Cina ditunjukkan di negara-negara tetangga, termasuk Malaysia dan Singapura
Tabel2. Estimasi kejadian NPC regional per 100 000 penduduk terdaftar diambil dari 11 dari
13 pusat patologi pada tahun 2000
Tabel3.Distribusi asal etnis dari 213 pasien NPC dari wilayah Jakarta

Hispatologi
Menurut klasifikasi WHO, NPC secara histopatologi dibagi menjadi tiga kategori:
keratinizing karsinoma sel skuamosa (WHO tipe I), nonkeratinizing karsinoma sel skuamosa
(WHO tipe II), dan karsinoma berdiferensiasi (WHO tipe III). NPC WHO tipe III, adalah
bentuk paling umum dari NPC di Asia Tenggara dan daerah kejadian tinggi lainnya, dan yang
paling dekat hubungannya dengan infeksi EBV. Tumor WHO tipe I juga dapat dikaitkan
dengan EBV di daerah endemik, tetapi biasanya tidak dalam daerah non endemik, di mana
mereka hasil dari tembakau dan alkohol dan negative EBV.
WHO tipe III adalah tipe histopatologi yang paling sering dalam populasi penelitian
kami. Sekitar 85. 0% kasus terbukti karsinoma tak dibedakan. Menariknya, populasi kami
berisi 12,7% tumor NPC WHO tipe I (klasifikasi dikonfirmasi melalui penilaian ulang buta
oleh patolog independen), yang semuanya EBV positif oleh EBER-RISH. Hanya 2. 3% dari
kasus diklasifikasikan sebagai tumor NPC WHO tipe II.
Dalam 213 kasus pilihan kami, kami juga mempelajari perbedaan EBVLMP1 di NPC
antara pasien usia < 30 tahun (n= 24) dan berusia 30 tahun (n= 24), dicocokkan jenis
kelamin dan tahapan tumor TNM (Tabel 4). LMP1 terdeteksi pada 160 (75%) kasus dengan

skor intensitas pewarnaan berkisar 0-11,7. Rata-rata nilai untuk pasien berusia < 30 tahun
lebih tinggi, tapi tidak secara signifikan berbeda (P> 0,05). ada hubungan batas yang
signifikan antara LMP1 dan T tahapan (P= 0,042), tetapi tidak dengan N dan M tahapan.
Nilai intensitas EBVLMP1 dalam penelitian ini sedikit lebih rendah daripada yang lain.
LMP1 lebih tinggi pada pasien berusia < 30 tahun dikaitkan dengan progresivitas lebih
locoregional pada usia muda.

Etiologi
Infeksi EBV dini dan reaktivasi virus kronis pada jaringan epitel nasofaring karena
peradangan locoregional mungkin menjadi dasar pengembangan NPC. Dalam hal ini, perlu
dicatat bahwa hampir 100% dari anak-anak Indonesia membawa EBV pada usia 5 tahun.
Banyak faktor lingkungan yang dianggap penting pada perkembangan NPC. Ikan asin kering,
umum pada makanan Indonesia, telah dilaporkan menyebabkan NPC karena kandungan
nitrosamine. Paparan kronis dan asupan karsinogen kimia, formalin dan phorbolesters, yang
juga banyak tersebar di Indonesia, dianggap sebagai faktor risiko yang penting juga,
meskipun sedikit detail diketahui. Sebuah refleksi cocarcinogenesis kimia disajikan oleh
genommetilasi tingkat tinggi, baru-baru ini ditemukan pada pasien NPC Indonesia dan
kontrol daerah. Sejumlah penelitian telah melaporkan hubungan kekeluargaan risiko NPC,
menunjukkan kerentanan genetik. Namun, dalam 1121 kasus NPC kami, kami tidak
menemukan

hubungan

kekeluargaan.

Sejumlah

laporan

telah

menyatakan

peran

histocompatibility kompleks (HLA), dalam kombinasi dengan EBV strain mutan, di NPC.
Data linkage HLA mengungkapkan bahwa pasien yang terkena awal lebih muda dan lebih tua
secara genetik berbeda dan mungkin melibatkan mekanisme yang berbeda. Linkage genomewide baru-baru ini menganalisis NPC risiko tinggi keluarga Cina mengidentifikasi dua
kandidat rentan NPC lokus, 4p15.1q12 dan 3p21. 3, yang diduga lokus lain dilaporkan

5p1315. Namun, penelitian skala besar yang lebih baru dengan kontrol non NPC lokal yang
sesuai meragukan temuan baru ini, dan tidak ada tali NPC-related EBV yang jelas atau
(jumlah terbatas) penanda genetik yang telah diidentifikasi sebagai entitas yang luar biasa.
Tabel4. Epstein-Barr virus-encoded protein1 membrane laten (LMP1) pada Kasus NPC
remaja dan dewasa

Tanda-tanda klinis dan gejala yang ditunjukkan

Kebanyakan pasien dalam kelompok penelitian kami diberikan penyakit lanjut. NPC
tahap awal sulit untuk didiagnosa secara klinis karena lokasi yang tersembunyi di nasofaring.
Misdiagnosis juga bisa terjadi akibat pasien kurang berpengetahuan mengenai tanda-tanda
awal dan gejala NPC dan kanker pada umumnya. Penolakan diagnosis kanker dan
pembatasan ekonomi dapat menunda tindakan medis. Di sisi lain, dokter juga berkontribusi
terhadap diagnosis NPC yang terlambat karena mengabaikan atau misdiagnosa gejala yang
tidak spesifik meniru infeksi saluran pernafasan atas pada tahap awal. Penelitian baru-baru ini
menegaskan kurangnya kesadaran pada tanda-tanda awal dan gejala NPC antara petugas
kesehatan daerah Indonesia. Pada dasarnya, pemeriksaan dan biopsi dari tumor dan
nasofaring perlu dilakukan oleh Pemeriksaan nasoendoscopic langsung (sebaiknya
menggunakan endoskopi serat optik fleksibel). Ini adalah salah satu keterampilan yang paling
penting yang dibutuhkan untuk mendiagnosis dan memantau NPC dan dapat memfasilitasi
pengambilan sampel sikat akurat dalam ruang nasofaring untuk menilai banyaknya
EBVDNA, yang muncul terkait erat dengan kehadiran lokal NPC. Di daerah berisiko tinggi,
dokter harus lebih sadar dengan tahap awal, tanda-tanda dan gejala tidak spesifik untuk
meningkatkan pengenalan, diagnosis, dan pengecilan tumor, dengan demikian meningkatkan
pilihan pengobatan. Dengan pemikiran ini, kami mendaftar tanda-tanda dan gejala pasien
NPC yang paling umum Indonesia dalam penelitian kami, dengan kompilasi hasil dari

kuesioner diselesaikan pada asupan pasien (Gambar 4). Sebagian besar pasien kami (60. 6%)
telah mengenali jika mereka sudah memiliki masalah telinga sebelah, tanda awal NPC,
beberapa bulan sebelum diagnosis. Gejala yang paling umum kedua dan ketiga adalah hidung
tersumbat terus-menerus dan hidung keluar darah. Namun, data kami menunjukkan bahwa
pasien atau dokter tidak memberikan perhatian pada kondisi ini sampai pembesaran kelenjar
getah bening serviks, sebuah tanda tahapan akhir NPC, terdeteksi
Gambar4.Tanda-tanda dan gejala yang paling dominan yang timbul pada 733 dari 1121
pasien NPC. Dapat disimpulkan dari grafik ini bahwa kebanyakan gejala umum berhubungan
dengan awal kemunculan biasanya sindrom telinga, hidung, tenggorokan dan tidak dapat
dikatakan sebagai karakteristik NPC. Namun, dokter yang dihadapkan dengan pasien yang
memiliki riwayat gabungan atau gejala-gejala kronis tersebut, tanpa bantuan (anti bakteri,
anti alergi) terapi konvensional, harus waspada dengan penyelidikan lebih rinci pada tahap
awal, termasuk nasendoscopy dan EBV IgA serologi. Setelah gejala masih ada dan positif
EBV IgA serologi baru prosedur diagnostik invasif non abnormal, seperti menyikat
nasofaring dikombinasikan dengan pengukuran DNA EBV, Dapat diindikasikan dan
informatif untuk deteksi dini NPC untuk menggaris bawahi penyebab gejala.

Diskusi
Di sini, kami mempresentasikan data kami mengenai kejadian NPC di Indonesia
menggunakan laporan patologis dari 13 pusat universitas di Indonesia dikumpulkan dalam
Sistem Registry Kanker Patologi. Kami juga mengevaluasi, di Dr. Cipto Rumah Sakit Cipto,
kejadian NPC pada semua pasien yang ditangani antara tahun 1995 dan 2005 dan menilai
epidemiologi dan data klinis dari 213 pasien dimana penanda tambahan untuk NPC diperiksa.
Secara keseluruhan, data kami pada prevalensi NPC untuk Indonesia sebanding dengan yang

dilaporkan pada tahun 1998 oleh Soeripto, menunjukkan prevalensi sekitar 6/100 000, yang
di sejalan dengan perkiraan GlobocanIARC seperti yang dilaporkan.
Dari data yang disebutkan di atas, jelas bahwa Indonesia masih merupakan wilayah
yang belum dieksplor dengan kejadian NPC cukup, menghasilkan sekitar 12 000 kasus NPC
baru tahunan. Denpasar, Malang, Surabaya, dan Bandung, misalnya, daerah kejadian tinggi.
Data yang diperoleh untuk daerah ini kurang perihal rinciannya, menunjukkan bahwa daerah
ini harus dieksplorasi lebih intensif. Meskipun sebagian besar pasien dalam penelitian kami
adalah asli Jawa, jelas bahwa kelompok etnis lain dalam populasi secara keseluruhan
Indonesia juga dipengaruhi oleh NPC. Yang penting, pasien kelas tinggi Indonesia dapat
mencari pengobatan khusus di negara-negara tetangga seperti Singapura, Malaysia, dan
China. Hal ini mungkin bisa dipahami bahwa ini termasuk pasien asal Cina, tetapi ini tidak
mungkin mempengaruhi hasil keseluruhan asal etnis. Oleh karena itu, NPC merupakan
masalah multietnis besar di Indonesia dan tidak hanya terkait dengan genetika Cina. Sebuah
studi sebelumnya oleh Devi et. al., di provinsi Sarawak, Malaysia menunjukkan bahwa
kejadian penyesuaian umur di Warga Sarawak adalah 13. 5/100 000 (95% CI: 12 .2 15. 0/100
000) pada laki-laki dan 6 .2 / 100 000 (95% CI: 5, 7 6. 7/100 000) pada perempuan. Risiko
pada orang-orang Bidayuh adalah 2,3 kali lipat (laki-laki) dan 1,9 kali lipat (perempuan)
lebih tinggi dari rata-rata Sarawak dan sekitar 50% lebih tinggi dibandingkan pada populasi
regional lainnya. Risiko pada orang-orang Bidayuh adalah 2,3 kali lipat (laki-laki) dan 1,9
kali lipat (perempuan) lebih tinggi dari rata-rata Sarawak dan sekitar 50% lebih tinggi
dibandingkan pada populasi regional lainnya. Risiko tinggi pada orang Sarawak asli,
bagaimanapun, tidak mungkin hasil dari pencampuran dengan warga keturunan Tionghoa
yang membentuk kelompok etnis yang berbeda di Malaysia, mirip dengan Singapura.
Temuan dan data dari penelitian ini menunjukkan Risiko NPC menjadi endogen dengan
penduduk lokal di negara-negara multietnis Asia Tenggara, termasuk Indonesia. Peningkatan

yang diamati dari kasus NPC di lembaga kami di beberapa tahun terakhir mungkin karena
peningkatan rujukan bukan kejadian yang benar. Hal ini mungkin terkait dengan peningkatan
kesadaran dan implementasi pilihan pengobatan lebih maju, khususnya di wilayah Jakarta.
Distribusi umur NPC di Indonesia berbeda jika dibandingkan dengan data sebelumnya
dari Cina dan Afrika Utara. Sebuah distribusi umur yang mirip juga telah dilaporkan oleh Loh
et al., yang menunjukkan bahwasanya sejumlah 323 pasin baru telah diobati pada tahun
antara 1998 dan 2004 di National University Hospital di Singapore, 36% hingga 40%
terdiagnosa pada umur 41 hingga 50 tahun. Dalam literature, sebuah keseluruhan puncak
peristiwa dijelaskan pada umur 50 hingga 60 tahunan. Dalam wilayah-wilayah dengan resiko
yang tinggi, seperti Hong Kong, peristiwa NPC pada masing-masing jenis kelamin muncul
dengan drastic dari umur 20 dan seterusnya dan juga sampai pada puncaknya umur 40 hingga
60 tahun. Selain itu, dengan puncak peristiwa ini dimana notabenenya adalah umur yang
masih ditengah-tengah, puncak peristiwa kedua dijelaskan dalam literature tersebut untuk
kelompok umur yang lebih muda, 10 hingga 29 tahun. Peristiwa puncak ini khususnya
ditemukan di daerah Afrika utara dan beberapa daerah di Cina juga. Di Cina, mayoritas kasus
yang sudah terlampau banyak muncul pada decade ke lima dank e enam dari hidupnya.
Berbeda dengan hal tersebut, terdapat sebuah distribusi bimodal di Afrika Utama, dengan
puncak peristiwa sekitar 50 tahun, mirip dengan puncak tunggal yang ada di Cina, dan
puncak minor terjadi pada orang berumur 10 dan 25 tahun. Jeannel et al, melaporkan
bahwasanya peristiwa yang terjadi pada umur-umur tertentu tersebut berbeda dengan jenis
tumor lainnya dimana ia berdampak pada kelompok orang dengan umur yang lebih tua.
Dimana peristiwa puncak untuk tumor-tumor lainnya dicapai pada umur 45 hingga 49 tahun,
peristiwa NPC tersebut diperkirakan akan stabil pada saat mencapai umur 60 hingga 64
tahun, setelah menurun dampaknya. Di Indoonesia, sebuah peningkatan yang konsisten telah
diaporkan dengan baik sebelum menginjak umur 45 tahun, dimulai pada saat umur remaja.

Distribusi umur untuk NPC ini bimodal dal beberapa Negara Amerika dan di daerah
Mediteranean, dengan puncak peristiwa pada umur 10 hingga 20 tahun dan puncak peristiwa
kedua pada umur 40 hingga 60 tahun. Anak-anak yang masih berumur dibawah 16 tahun
terlibat juga untuk sekitar 1% hingga 2% dari semua pasien yang mengidap NPC di Cina,
2,4% di Amerika Serikat, 12% di Israel, 13% di kenya, 14,5% d Tunisia, dan 18% di Uganda.
Di Indonesa, 17% hingga 21% dari semua pasien berumur dibawah 30 tahun, sebagaimana
telah didapatkan setelah menjalani uji dengan periode 10 tahun. Data kami pada keseluruhan
peristiwa NPC tidak berbeda secara signifikan antara pusat pusat daerah di area yang lebih
besar seperti Jakarta dan juga mirip dengan apa yang sudah didapatkan di Rumah sakit Dr.
Sardjito di Universitas Gadjah mada Yogyakarta, sebuah daerah yang lebih jauh dari kota dari
Jawa Tengah, dimana 450 kasus akhir-akhir ini telah diketemukan (Hariwiyanto B; data yang
tidak dipublikasikan dan komunikasi privat)
Studi-studi epidemiologika sebelumnya mengatakan adanya tiga faktor etiologika
utama untuk NPC: lemah genetika, terlibatnya dengan bahan kimia karsinogen pada umur
yang masih muda (khususnya pada ikan asin kantonis), dan infeksi EBV yang tersembunyi.
Makanan yang diawetkan selain ikan asin bisa juga ikut ambil andil dalam etiologi NPC dan
metode metoe dalam memasak memliki dampak pada jumlah nitrosamine volatile yang
masuk ke dalam perut. Pada orang-orang Malaysia dan setengah orang Cina, konsumsi hati
sapi, selain itu ikan asin dan telur asin, nampaknya secara signifikan berkaitan dengan NPC.
Selain itu dari faktor-faktor ini, keberadaan nitrosolietil amine dalam asap dan daging yang
dikeringkan dan penggunaan obat herbal untuk hidung dikenal menjadi faktor-faktor beresiko
dalam menyebabkan NPC. Begitu juga, bahan-bahan makanan yang tidak dengan baik
diawetkan (dengan menggunakan formalin), yang mana sangat umum di Indonesia, bisa saja
menjadi faktor beresiko yang penting. Faktor beresiko lainya adalah lingkungan, sejumlah
laporan yang signifikan telah melaporkan bahwasanya hal tersebut berkaitan dengan

kemunculannya NPC. Ini juga melibatkan bahan-bahn bakar terbuat dari fosil ketika
memasak karena asap dan baunya dari kayu, yang mana mereka itu memiliki kuantitas
benzopirene yang signifikan, begitu juga benzanthracene dan polycyclin aromatic
hydrocarbons. Sumber lainnya dari carcinogenic hydrocarbons adalah pewarna tekstil, yang
mana masih umum digunakan pada masyarakat tradisional Indonesia sebagai pewarna
makanan. Konsumsi beberapa the herbal, dan khususnya the yang memiliki ekstrak
Euphorbia, merupakan faktor yang beresiko. Keberadaan formaldehyde juga meningkatkan
resiko tersebut. Akhirnyapun, menghisap rokok dengan aditif yang banyak dan bekerja di
daerah dengan ventilasi yang rendah sangat berkaitan dengan NPC. Menariknya, penggunaan
bahan-bahan seperti kemenyan di Asia Tenggara belumlah dikatakan sebagai sebuah faktor
beresiko.
Asupan sayuran yang diawetkan dikaitkan dengan peningkatan 2 kali lipat risiko
NPC, sedangkan asupan sayuran nonpreserved yang tinggi dikaitkan dengan penurunan 36%,
konsisten antara jenis sayuran dan negara. Pengukuran langsung dari senyawa Nnitroso dari
makanan yang diawetkan dikumpulkan di daerah-daerah dengan kejadian tinggi serta di
daerah yang berbeda dalam suatu wilayah kejadian tinggi tidak berkorelasi dengan variasi
regional dan lokal dalam kejadian. Sebaliknya, makanan yang diawetkan dan makanan segar
yang dikonsumsi dalam negara-negara berkembang dan negara-negara Barat mengandung
tingkat senyawa Nnitroso yang sangat rendah Nnitroso. Kandungan senyawa Nnitroso di
Indonesia belumlah dievaluasi .

Studi epidemiologi menunjukkan peran protektif konsumsi secara teratur buah-buahan

dan sayuran segar, mungkin karena kandungan vitamin, terutama vitamin C. Vitamin C dapat
bertindak dengan memblokir baik senyawa nitroso metabolisme atau EBV yang reaktivas.
Aktivasi EBV oleh promotor tumor TPA (12-0 tetradecanoylphorbol-13-asetat dari keluarga

phorbol ester), yang memiliki litik siklus EBV mendorong kapasitas, dapat dihambat oleh
vitamin C. Selain itu, selain konsumsi ikan kering asin yang sudah meluas, agak umum di
Indonesia ketika menemukan karsinogen seperti formalin dan bahan kimia polyaromatic
pewarna dalam penyediaan makanan di pasar lokal dan pabrik-pabrik kecil. Selain itu,
merokok dan "terapi" menghirup berbagai aromatik agak umum di Indonesia, menambah
beban karsinogen dari lingkungan. Paparan kronis ini (co) faktor karsinogenik dan infeksi
EBV yang tersembunyi dapat meningkat, secara sinergis, risiko untuk tumbuhnya NPC
semakin berkembang. Keterpaparan kronis terhadap senyawa karsinogenik dapat tercermin
dalam peningkatan metilasi gen supresor tumor yang didefinisikan, baru-baru ini
diungkapkan oleh kita dan orang lain.
EBER hybridization (EBERRISH) dianggap sebagai standar emas untuk mendeteksi
dan melokalisasi EBV yang tersembunyi dalam spesimen jaringan, baik beku atau formalintetap dan parafin yang tertanam. Tes ini adalah metode yang paling dapat diandalkan untuk
menentukan apakah lesi itu berkaitan dengan EBV dan digunakan berdasarkan diagnosa
dalam beberapa situasi klinis yang tertentu. Pada biopsi, EBERRISH seringkali sangat
membantu dalam membedakan infeksi mononucleosis, penyakit Hodgkin, dan/atau limfoma
non-Hodgkin dan menentukan keterlibatan EBV dalam proses patogenik. Hal ini juga
digunakan secara rutin untuk mengkonfirmasikan diagnosis gangguan limfoproliferatif
postransplant EBV (PTLD). Analisis lebih lanjut menggunakan EBERRISH dijamin untuk
menentukan dampak keseluruhan keterlibatan EBV dalam kanker H & N Indonesia termasuk
NPC. Namun, EBERRISH merupakan prosedur yang mahal dan kompleks, tidak terlalu
cocok untuk diterapkan secara rutin dalam kondisi laboratorium yang kurang optimal.
Demikian juga, suatu biopsi dari ruang nasofaring adalah prosedur yang menyakitkan dan
invasif dan pengolahan jaringan mungkin tidak tersedia secara umum. Oleh karena itu, upaya
saat ini untuk mendefinisikan prosedur diagnostik invasif berdasarkan deteksi EBVDNA

dalam darah, plasma, atau brushings nasofaring. Selain itu EBV-IgA serologi mungkin
terbukti cocok untuk pengidentifikasian awal orang yang berisiko (anggota keluarga) atau
pada tahap awal NPC.
Pendekatan pendekatan novel ini semakin tersedia dan mungkin siap untuk skala
besar dalam waktu dekat ini, yang mana merupakan relevansi tertentu terhadap Negaranegara yang sedang berkembang dengan peristiwa NPC yang medium-tinggi seperti halnya
Indonesia.
NPC adalah kelainan nomor empat antara kanker-kanker yang dijangkit oleh para
laki-laki di Indonesia. Para pasien umumnya baru akan terdiagnosa ketika sudah mencapai
tahap akhir. Pengobatan keseluruhanya pun kompleks, tidak bersahabat untuk biayanya, dan
memberikan dampak negative dalam hal sosio-ekonomi pada para pasien tersebut dan
eluarganya. Data yang cukup untuk pengobatan selanjutnya dari klinik-klinik yang bagus
biasanya tidak tersedia. Regristrasi para pasien yang mengidap NPC, pada hampir seluruh
kasus, tidak secara digital dan maka dari itu tidaklah cukup. Maka dari itu, sulit untuk
membandingkan hasil-hasil pengobatan dari beberapa klinik dan bahkan akan lebih sulit lagi
untuk membandingkan hasil hasil pengobatan dengan Negara-negara lain atau ketika
melibatkan para pasien dengan tata cara pengobatan internasional. Para pasien seringkali
dirujukkan ke rumah sakit ketika sudah berada dalam tahap akhir (telat), yang mana ini akan
berdampak pada prognosisnya. Sebagai hasilnya, bahkan sekian banyak pasien muda akan
diobati dengan penyakitnya yang sudah mencapai tahap akhir dan sayangnya menjadi korban
dari sebuah penyakit mematikan ketika masih muda. Tidak diragukan lagi bahwasanya
penyakit ini, berdampak pada orang-orang yang berumur 40 hingga 50 tahun begitu juga
mereka yang berumur di bawah 30 tahun, maka menunjukkan betapa berat itu perihal urusan
sosio-ekonomi masing masing pasien untuk Negara dan system kesehatan mereka. Maka dari
itu, pendeteksian awal dengan teknik teknik yang mudah dan terjangkau, seperti

nasopharyngeal brushing dan pengecekan darah dan pengecekan laboratorium, untuk

pengecekan regular perihal status penyakit yang sedang dideritanya, adalah bagian-bagian
yang sangat penting. Pengujian molecular, seperti peptide-based EBV-IgA serology and EBVDNA load testing, akan menghasilkan hasil yang menjanjikan untuk pendeteksian awal dan
tahap penurunan akibat NPS di Indonesia ketika diaplikasikan pada sebuah Negara yang
berskala besar. Ketersediaan pengambilan sampel yang mudah dan menstabilkan opsi-opsi
transportasi cukup baik untuk pengumpulan contoh-contoh klinis pada klinik-klinik
kesehatan yang ada diluar daerah besar. Akhirnya, kebutuhan untuk dan pentingnya registrasi
digital yang awal bagi para pasien untuk pengobatan mereka dan pengobatan
berkesinambungan untuk mencegah NPS juga tidak bisa begitu saja dibangga-banggakan.
NPC tetap menjadi salah satu kelainan yang paling membingungkan dan umumnya
mengalami kesalahan dalam pendiagnosaanya. Terdapat beberapa tanda-tanda awal yang
tidak jelas dan gejala-gejala NPC, namun itu semua bisa dikatakan sebagai peringaran awal
bagi para dokter untuk meningkatkan kewaspadaan dan mengirimkan sampel-sampel untuk
pengujian lebih mendalam. Mengedukasi para tenaga kerja rumah sakit daerah dan staf
rumah sakit merupakan sebuah tahap pertama yang kritikal dalam mengendalikan NPC pada
saat masih dalam tahap awal.

Ucapan Terimakasih
Karya ini didukung oleh KWF-Kankerbestrijding (Netherlands Cancer Society,
memberikan KWF IN200621) dan dana bantuan rumah sakit untuk kolaborasi antara Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia dan Vrije University Medical Center, mendukung program
PhD penulis (MA). Kami berterima kasih kepada Geerten Gerritsen MD, PhD telah membaca
dan memperbaiki naskah dan Dr. Arina Ikasari karena mendukung beberapa data di LMP1