You are on page 1of 8

Možnosti zdravljenja maligne bolezni s kanabinoidi

Josipina Ana Červek, spec. interne medicine, Onkološki inštitut Ljubljana
Matej Červek, dr. med.

Povzetek
Kanabinoidi so učinkovine različnega izvora s širokim terapevtskim potencialom. Po
njihovem izvoru ločimo endogene kanabinoide (lastne našemu telesu), fitokanabinoide
(rastlinskega izvora) in sintetične analoge. Najpomembnejša sta tetrahidrokanabinol (THC) in
kanabidiol (CBD). Kanabinoidi učinkujejo z aktivacijo kanabinoidnih receptorjev CB1 in
CB2 v našem telesu. Glavni ciljni organi delovanja kanabinoidov so periferni in osrednji
ţivčni sistem ter imunski sistem.
Kanabinoidni receptorji in endokanabinoidi so sestavni del našega endokanabinoidnega
sistema, ki je ţivljenjskega pomena za vzdrţevanje homeostaze.
Zdravila na osnovi kanabinoidov uporabljamo pri bolnikih z razširjeno maligno boleznijo, s
teţje obvladljivimi simptomi in z več simptomi hkrati, bolj za blaţenje simptomov kot za
obvladovanje osnovne bolezni. Obvladovanje simptomov je uspešnejše s pripravki, ki
vsebujejo centralni in periferno delujoč kanabinoid zaradi sinergističnega delovanja in
zmanjšanja neţelenih učinkov. Kanabinoidi so najbolj učinkoviti kot dopolnilo k standardnim
zdravilom zaradi sinergizma z opioidi, antiemetiki in protivnetnimi zdravili.
Protivnetni učinek kanabinoidov na imunski sistem pa se uporablja za obvladovanje kliničnih
simptomov, ki so posledica kroničnega sistemskega vnetja.
Analize nekaterih rakavih tkiv kaţejo večjo izraţenost kanabinoidnih receptorjev kot v
normalnih tkivih. Ti receptorji so moţne nove tarče za zdravljenje raka, saj lahko povzročijo
propad tumorske celice oziroma omejijo njen potencial za širjenje. Te klinične raziskave še
niso opravljene v zadostni meri za uvedbo v klinično prakso.
S spremembo Uredbe o razvrstitvi prepovedanih drog je v Sloveniji izdano dovoljenje za
uporabo zdravil na osnovi psihostimulativnih kanabinoidov (THC). Nepsihostimulativni
kanabinoidi (CBD) ne spadajo med prepovedane učinkovine. Trenutno sta na našem trgu
sintetična analoga Dronabinol (THC) in Cannabidiol (CBD). Medicinska konoplja, v
nekaterih drţavah razvrščena med zdravila, je v Sloveniji prepovedana.

Kanabinoidi in endokanabinoidni sistem
Kanabinoidi so heterogena skupina bioaktivnih spojin, ki se veţejo in aktivirajo kanabinoidne
receptorje v človeškem telesu. Po izvoru jih delimo v endogene kanabinoide (človeškemu
telesu lastne spojine), fitokanabinoide (rastlinskega izvora) in njihove sintetične analoge
(sintetizirani v laboratoriju).
Naš endokanabinoidni sistem sestavljajo:
 endokanabinodi,
 dve vrsti kanabinoidnih receptorjev,
 encimi, ki sodelujejo v gradnji in razgradnji endokanabinoidov.
Endokanabinoidi so bioaktivni lipidi, proizvedeni v našem telesu, kjer se veţejo in aktivirajo
kanabinoidne receptorje. Od poznanih sta najpomembnejša anandamid in 6-arahidonoil
glicerol.
Ločimo dve vrsti kanabinoidnih receptorjev:
 CB1-receptorji so najbolj izraţeni v osrednjem ţivčnem sistemu (veliko gostoto
dosegajo v skorji velikih in malih moţganov, v bazalnih ganglijih, v jedrih talamusa,
hipotalamusa ter moţganskega debla in v drugih subkortikalnih strukturah) pa tudi v
mišicah, maščobnem tkivu, prebavilih in nekaterih endokrinih ţlezah. Njihova
aktivacija vpliva na spanje, apetit, stresni odziv, spomin in koncentracijo, srčni ritem,
prebavo in metabolizem.
 CB2-receptorji so najbolj izraţeni v perifernem ţivčnem in imunskem sistemu, poleg
tega pa še v osrednjem ţivčnem sistemu in prebavilih. Njihova aktivacija najbolj
vpliva na vnetni odziv.
Endokanabinoidni sistem je ţivljenjskega pomena za vzdrţevanje naše homeostaze. Sodeluje
pri uravnavanju in usklajevanju delovanja srčno-ţilnega, prebavnega, mišično-skeletnega,
ţivčnega in imunskega sistema. Je del našega varovalnega sistema, v povezavi z imunskim in
drugimi fiziološkimi sistemi.
Z učinkovanjem na transportne poti (nevrotransmiterji) vpliva na uravnoteţenje telesne teţe,
apetit, ima antiemetični učinek, zmanjšuje motnje spanja, z zavoro nevroloških transmiterjev
zmanjšuje bolečino.
Nekatera patološka stanja povzročajo motnje v njegovem delovanju.
Fitokanabinoidi (rastlinski kanabinoidi)
Ključno vlogo pri odkrivanju endokanabinoidnega sistema in njegovega delovanja so imeli
fitokanabinoidi, ki jih najdemo v rastlinah, najbolj značilno v konoplji. Ljudje namreč
pripravke iz konoplje v rekreativne in medicinske namene uporabljajo ţe tisoče let.
Obstaja več kot sto različnih fitokanabinoidov, najpomembnejša in tudi najbolj raziskana pa
sta: transdelta-9-tetrahidrokanabinol (THC), ki ima bolj centralno in psihoaktivno delovanje,
ter kanabidiol (CBD), ki vpliva primarno periferno (protivnetno delovanje). Drugi
kanabinoidi so prisotni v veliko manjših količinah, manj raziskani in imajo manj znanih
aktivnih učinkov.
THC ima najizrazitejše prijemališče v osrednjem ţivčnem sistemu, kjer so prisotni
kanabinoidni receptorji CB1, imenujejo ga centralno delujoč kanabinoid. Ima psihoaktivne,
analgetične, metabolične in antiproliferativne učinke. Farmakološka formulacija trans-Δ9THC se imenuje dronabinol.
CBD pa v perifernem ţivčnem in imunskem sistemu deluje na CB2-receptorje, imenujejo ga
periferno delujoč. V preteklosti so terapevtske učinke pripisovali le THC, novejše raziskave
pa potrjujejo velik pomen CBD-ja in kaţejo na antipsihotični, analgetični, anksiolitični,
protivnetni in antiproliferativni učinek. Potekajo tudi klinične raziskave s CBD kot zdravilom
za ljudi s psihiatričnimi boleznimi, multiplo sklerozo, epilepsijo, sladkorno boleznijo in
drugimi.

Popolnoma spregledana oziroma neznana je bila medsebojna pozitivna povezava med THC in
CBD v povečanem učinku delovanja in manjših neţelenih učinkih. THC je psihoaktiven
(povzroči spremembo razpoloţenja, lahko tudi občutek tesnobe), medtem ko ima CBD
antipsihotični in anksiolitični učinek ter izravnava oziroma ublaţi veliko nezaţelenih učinkov
THC.
Sintetični analogi kanabinoidov
Sintetični analogi kanabinoidov delujejo na isto prijemališče kot endogeni in fitokanabinoidi,
razlika pa je v učinkovitosti in neţelenih učinkih.
Doslej je bilo razvitih in opisanih ţe veliko različnih postopkov za laboratorijsko sintezo
kanabinoidov. Večina sinteznih postopkov proizvede mešanico različnih izomer
kanabinoidov. Postopek za pridobivanje sintetičnega THC na primer proizvede tako izomero,
ki je prisotna v konoplji (trans-Δ9-THC), ter tudi druge izomere (cis-Δ9-THC, Δ8-THC).
Teţava se pojavi, ker so te druge izomere veliko manj biološko aktivne od naravne, ločevanje
in čiščenje produkta pa je oteţeno, ker so THC-ji po naravi olja. Posledično imajo sintetični
kanabinoidi velikokrat manjšo terapevtsko učinkovitost, dajati jih je treba v večjih odmerkih,
kar lahko privede do močnejših neţelenih učinkov.[1]
Uporaba kanabinoidov v medicini
Zgodovina
Najstarejši dokazi uporabe konoplje za lajšanje zdravstvenih teţav segajo skoraj 5000 let
nazaj, med drugimi so jo uporabljale civilizacije v Aziji, na Bliţnjem vzhodu pa tudi stari
Rimljani in Grki. Je eno najširše uporabljanih zdravil tradicionalne medicine. V 20. stoletju so
se pripravki s kanbinoidi uvrstili na seznam prepovedanih drog (v prvo skupino, torej med
snovi, ki imajo velik potencial za odvisnost in nimajo potencialnih medicinskih aplikacij).
Prepoved se je najprej uveljavila v Zdruţenih drţavah Amerike, v nekaj desetletjih pa razširila
po vsem svetu, vzroki zanjo pa so bili v prvi vrsti ekonomski in znanstveno nepodprti. To je
skupaj z razširitvijo uradne medicine močno zmanjšalo uporabo konoplje v zdravstvene
namene, ta se je prevesila v preteţno rekreativno. Šele s prelomom tisočletja so zaradi vedno
več raziskav, ki kaţejo na moţne terapevtske učinke in zavračajo visoko moţnost odvisnosti,
začeli spreminjati zakonodajo in klasifikacijo konoplje, a je proces še vedno neupravičeno
počasen.
Danes
Kanabinoidi kaţejo potencial za zdravljenje veliko različnih zdravstvenih teţav. Študije
kaţejo terapevtski učinek pri nevrodegenerativnih obolenjih (multipla skleroza, ALS,
diskinezija), nevropsihiatričnih motnjah (Alzheimerjeva bolezen, motnje spanja, depresija,
anksioznost), pri kroničnih bolečinah, motnjah apetita, slabosti, srbenju …
Zaradi klasifikacije kanabinoidov kot prepovedanih spojin je raziskovanje učinkov zelo
omejeno in se intenzivneje izvaja šele v zadnjih desetletjih. Posledično so terapevtske
moţnosti konoplje nepopolno raziskane, potrebnih je še veliko predkliničnih in kliničnih
študij za izdelavo optimalnih smernic.[2]
Uporaba kanabinoidov v onkologiji
V onkologiji imajo kanabinoidi dva potencialna načina za uporabo.
1. Simptomatsko – lajšanje simptomov maligne bolezni in neţelenih učinkov
antiproliferativne terapije.
2. Zdravljenje osnovne bolezni – kanabinoidi kaţejo potencial za antiprolifrativno
delovanje pri nekaterih vrstah neoplazem.

1. Simptomatsko
Kanabinoidi lajšajo naslednje simptome maligne bolezni:
- kronična, predvsem nevropatska bolečina: kot dodatek k opioidom zaradi povečanja
analgetičnega učinka (sinergistični učinek, zmanjšanje odmerka opioida) in
preprečevanja povečanja tolerance za opioide,
- nevropsihološke simptome: tesnobnost (anksioznost), motnje spanja,
- izguba apetita in/ali telesne teţe (sindrom anoreksija, kaheksija), slabost, bruhanje,
- srbenje koţe
- njihov protivnetni učinek na imunski sistem upočasnjuje proces kahektičnega
sindroma [3]
Sistemski vnetni odgovor
Sistemsko kronično vnetje je ena glavnih značilnosti razširjenega rakavega obolenja. Povzroči
ga vpliv tumorskih celic na imunski sistem in ima pomembno vlogo pri tumorski rasti.
Raziskave so pokazale, da je vnetje vzrok za veliko večino simptomov rakavega obolenja.
Kanabinoidi zmanjšujejo stopnjo vnetja in tako lahko pomembno vplivajo na simptome
rakave bolezni, poleg tega pa zmanjšanje vnetnega odgovora lahko omejuje tumorsko rast.[4]

Slika: Interakcija tumor – imunski sistem
Razširjena, napredovala maligna bolezen:

BOLNIK

VPLIV NA TUMOR:
POSPEŠEVANJE
RASTI
(↑rast novih ţil,
delitev celic)

TUMOR

PROVNETNI
CITOKINI –
KRONIČNO VNETJE

PROKAHEKTIČNI
DEJAVNIKI:
PIF: dejavnik, ki sproţi razgradnjo
beljakovin
LMF: dejavnik, ki sproţa
razgradnjo maščob
SISTEMSKI VPLIV:
↓ ANABOLIZEM
↑ KATABOLIZEM
DISFUNKCIJA
AVTONOMNEGA ŢIVČEVJA,
ENDOKRINIH ŢLEZ

Zdravila na osnovi kanabinoidov so indicirana pri bolnikih z razširjeno maligno boleznijo in
teţje obvladljivimi simptomi ter pri bolnikih z več simptomi hkrati. Po strokovnih smernicah
kanabinoidi niso zdravilo prvega izbora. Uporabljamo jih kot dopolnilo k uveljavljenim
zdravilom (angl. add-on therapy) pri bolnikih s teţje obvladljivimi simptomi oziroma kot
alternativno standardni terapiji pri nesprejemljivih neţelenih učinkih.

2. Zdravljenje osnovne bolezni
Glede zdravljenja raka s kanabinoidi so bili doslej narejeni večinoma le predklinični preizkusi
na rakavih tkivih in ţivalih. Raziskave so pokazale, da ima rakavo tkivo pri nekaterih vrstah
raka (rak na dojki, prostati, kolorektalni karcinom itd) velikokrat čezmerno izraţene
receptorje CB1 in CB2, v tem primeru imajo kanabinoidi veliko razpoloţljivih prijemališč v
rakavih tkivih in s tem omogočeno delovanje. Kanabinoidi imajo lahko na rakave celice
antiproliferativno delovanje, povzročajo apoptozo in preprečujejo neovaskularizacijo
(antiangiogeni učinek). Preiskave na tumornih celicah raka na podganah so pokazale
precejšnje zmanjšanje rakavih tumorjev (in vivo) in njihovih zasevkov.
Glede uporabe kanabinoidov za zdravljenje raka niso bile opravljene ustrezne klinične
raziskave, učinkovitost tako ni klinično dokazana. Vsesplošna pričakovanja o njihovih
čudeţnih učinkih so še nerealna. Zato zdravljenje raka s kanabinoidi ne more nadomestiti
standardnega kombiniranega zdravljenja (kirurgija, sistemska terapija, obsevanje). Največja
nevarnost pa je, če samozdravljenje s pripravki konoplje (npr. hašiševo olje) nadomesti
onkološko zdravljenje ozdravljivih rakov, saj vsak odlog zdravljenja bistveno zmanjša
moţnost za ozdravitev.[5] [6] [7]
Vrste pripravkov s kanabinoidi
Pripravki s fitokanabinoidi:
Nemedicinski/rekreativni pripravki – vsebnost kanabinoidov je načeloma samo pribliţno
znana:
1. posušeni cvetovi konoplje (marihuana)
2. smola cvetov konoplje (hašiš)
3. hašiševo olje – koncentriran pripravek kanbinoidov iz cvetov konoplje
4. drugi pripravki (maslo itd.)
Medicinski pripravki:
5. medicinska konoplja – integralni pripravek iz cvetov konoplje, ki dosega določene
farmacevtske standarde
6. druga zdravila s fitokanabinoidi v obliki tablet, pršil itd.
Pripravki z zanemarljivo vsebnostjo kanabinoidov:
7. konopljino olje – olje iz semen industrijske konoplje v prosti prodaji
Pripravki s sintetičnimi kanabinoidi:
8. večinoma se uporabljajo analogi fitokanabinoidov THC-ja in CBD-ja

Glede na dokazano medsebojno odvisnost centralno (THC) in periferno delujočih (CBD)
kanabinoidov, to je sinergizma v učinku delovanja in zmanjševanja neţelenih učinkov, se
priporoča uporaba zdravil, ki vsebujejo obe vrsti kanabinoidov.[8] [9]

Medicinska konoplja
Medicinska konoplja je integralni produkt iz rastline konoplje. Gre za pripravek iz cvetov
rastline. Vsebuje več kot 60 različnih kanabinoidov. Razlika med medicinsko konopljo in
rastlinskimi pripravki za rekreativno uporabo je, da prva ustreza določenim farmacevtskim
standardom. Vsebnost glavnih kanabinoidov (THC, CBD in CNB) je točno znana in
konstantna. Gojena je v strokovno nadzorovanih nasadih, prav tako so strogo nadzorovani
proizvodnja, priprava in uporaba. Bolnikom je na voljo le na zdravniški recept.
Število drţav, ki dovoljujejo zdravniško predpisovanje medicinske konoplje, se povečuje. Pri
nas je njena uporaba za zdravljenje prepovedana in je še vedno v prvi skupini prepovedanih
drog.
Neželeni učinki
Neţeleni učinki zdravil z vsebnostjo kanabinoidov so odvisni od odmerka in razmerja v
količini THC/CBD. Zdravljenje se mora začeti z majhnimi odmerki in ustrezno titrirati do
ţelenega učinka.
Akutni zapleti so odvisni od odmerka in načeloma izzvenijo v 1–3 dneh:
- pretirana sedacija alievforija, strah, spremenjene zaznave, depresija, halucinacije,
izguba kontrole,
- suha usta, neţeleni gibi, šibkost, nejasen govor, povišan utrip, zniţan krvni tlak,
slabost, glavobol.
Moţnost za razvoj odvisnosti je pri rednih uporabnikih ocenjena na 9 odstotkov (pri tobaku
32 odstotkov, alkoholu 15 odstotkov, heroinu 23 odstotkov, kokainu 17 odstotkov).
Interakcije z drugimi zdravili, ki jih bolniki v vsakdanji klinični praksi pogosto jemljejo, so
redke.
Letalni odmerek za dronabinol (THC) je ocenjen na 30 mg/kg telesne teţe, kar za nekaj
stokrat presega terapevtske odmerke.

Dostopnost zdravil na osnovi kanabinoidov v Sloveniji
S spremembo Uredbe o razvrstitvi prepovedanih drog, ki je bila sprejeta na Vladi RS 19. 6.
2014, je THC (fitokanabinoid in njegov sintetični analog) razvrščen iz prve v drugo skupino
prepovedanih drog, zaradi česar je bilo izdano dovoljenje za uporabo zdravil na osnovi
psihostimulativnih kanabinoidov (THC).
Nepsihostimulativni, periferno delujoči kanabinoid (CBD) ne sodi v skupino prepovedanih
učinkovin, torej je pri njegovi uporabi treba upoštevati zakonodajo s področja drugih zdravil.
Od letos sta v Sloveniji na voljo Cannabidiol (sintetični CBD) in Dronabinol (sintetični THC).
Obe zdravili sta v obliki peroralnih kapljic.
Ker je dronabinol psihoaktivna substanca, ga morajo zdravniki predpisovati na posebni, beli
recept v dvojniku. Recept mora zdravnik vpisati v knjigo narkotikov, lekarna pa mora voditi

evidenco narkotikov in njihovo uporabo. Zdravila se ne sme predpisovati na obrazec za
osebno uporabo. Tujcem mora recept izdati slovenski zdravnik.
Trenutno v Sloveniji ni urejeno plačilo teh zdravil, zato so bolniki, ki bi jim zdravnik
predpisal zdravilo s kanabinoidi, samoplačniki.
Vsi pripravki iz konoplje v Sloveniji spadajo v prvo skupino prepovedanih drog, posedovanje
in/ali prodaja sta kazniva.[10]

Sklep
Zdravilni učinki konoplje so v tradicionalni medicini znani ţe tisočletja. Prepoved uporabe v
20. stoletju je povzročila velik zaostanek v medicinskem znanju o kanabinoidih in
stigmatizacijo uporabe kot zdravila. Raziskave, opravljene v zadnjih desetletjih, kaţejo na
širok neraziskan potencial uporabe v medicini, tudi v onkologiji. Izpeljati je treba še številne
klinične raziskave, na podlagi katerih se bodo lahko izdelale z dokazi podprte smernice za
uporabo kanbinoidov. Ţe sedaj pa dokazi kaţejo, da pri določeni skupini bolnikov pozitiven
vpliv na kakovost ţivljenja presega nevarnosti. Odgovornost zdravstvene javnosti je, da
obravnava medicinske potenciale kanabinoidov na strokoven in znanstven način in se pri tem
ne ozira na stigmatizacijo teh učinkovin.

Literatura:
1. Howard P., Cannabinoids, Therapeutic Reviews, Journal of Pain and Symptom
Management, 2014.
2. Chakravarti B., Cannabinoids as therapeutic agents in cancer: current status and future
implications, Oncotarget 2014.
3. Strouse t., Pot in Palliative Care: What We Need to Know, Journal of Palliative
Medicine. January 2015.
4. Laird BJ., The systemic inflammatory response and its relationship to pain and other
symptoms in advanced cancer, The Oncologist 2013.
5. Preekt A., Cannabinoid Receptors, CB1 and CB2, as Novel Targets for Inhibition of
Non–Small Cell Lung Cancer Growth and Metastasis, Cancer Prev Res January 2011.
6. Rocha f., Systematic review of the literature on clinical and experimental trials on the
antitumor effects of cannabinoids in gliomas, J Neurononcol (2014) 116: 11–24.
7. Ramer R., Hinz B., New insights into antimetastatic and antiangiogenic effects of
cannabinoids, 2014.
8. Russo E., Guy G., A tale of two cannabinoids: The therapeutic rationale for combining
tetrahydrocannabinol and cannabidiol, Medical Hypotheses 2005.
9. Twycross R, Wilcock A, Howard P, Palliative Care Formulary fifth edition, 2014.
10. De Jong FA, Medicinal cannabis in oncology practice: still a bridge too far?, J Clin
Oncol 2005.