TUMER

FARMAKOLOJ KONU KTABI

5. BASKI- 2009

GENEL FARMAKOLOJ ve TOKSKOLOJ

FARMAKOKNETK
Genel Farmakoloji'nin iki aamas mevcuttur:
1.

Farmakokinetik: lacn organizmadaki absorbisyonunu, dalmn, biyotransformasyonunu ve

itrahn kantitatif olarak ve zellikle zaman boyutlar iinde inceler.

2.

Farmakodinamik: lacn organizmadaki etki yerlerini ve etki mekanizmasn inceler.

Farmakokinetik
Absorpsiyon
Absorpsiyon, ilalarn uygulandklar yerlerden kan veya lenf dolamna gemeleri olarak tanmlanr.
Absorpsiyon ve ondan baka dalm, biyotransformasyon ve itrah gibi farmakokinetik olaylar ila
molekllerinin belirli hcrelerin iine giriini ve hcre tabakalarndan geiini gerektirir.

Membranlardan gei ekilleri

1) Pasif difzyon
Bu tip difzyonda, geiin ynn ve hzn saptayan faktr, membrann ayrd iki ortam arasndaki
konsantrasyon farkdr.
Pasif difzyon, Fick'in difzyon kanununa uyar. Enerji ve tayc kullanlmaz. Gei yksek konsantrasyonlu
taraftan dk konsantrasyonlu tarafa dorudur.
Transseller geite, membrann iinden gei szkonusu olduu iin ilacn lipofiliklii de rol oynar (lipid
difzyon).
interselller geite, ilalar kapillerlerdeki (SSS kapillerleri hari) hcreler arasndaki porlardan geerler. Suda
znm btn molekller interseller geie katlr (akz difzyon). Ancak plazma proteinlerine balanan
ilalar porlardan geemez.
2) Aktif transport
ila molekl membrann bir yzndeki tayc yardmyla, dk konsantrasyonlu taraftan yksek
konsantrasyonlu tarafa tanr.
Aktif transport enerji gerektiren bir olaydr. Oksidatif fosforilasyonu yani ATP oluumunu nleyen maddeler
aktif transportu durdurabilir.
Tayc, belirli yap ve konformasyondaki maddeleri selektif ekilde balar. Bu nedenle benzer maddeler
arasnda, tanma iin yarma (kompetisyon) vardr.
Membrandaki tayc says ve bir taycdaki balanma yeri says snrl olduu iin, belirli bir ila
konsantrasyonundan sonra tama doygunlua eriir. Dolaysyla aktif transport enzim kinetiine uyar.
Dk ila konsantrasyonunda birinci derece kinetie, doygunluk halinde ise sfr derece kinetie uygunluk
gsterir.
Aktif transport "yerel zgllk" gsterir. Tayc molekller vcutta belli blgelerde bulunur. rnein: GS'te
duodenum ve jejunumda, beyinde koroid pleksusta, bbrekte proksimal tubuslarda.
L-dopa, -metildopa, lityum, metotreksat ve iyot aktif transport ile emilir.
3) Kolaylatrlm difzyon
ok youn ortamdan az youn ortama doru ila geii tayc proteinler aracl ile olur.
Enerji tketimi gerektirmez; duyurulabilir.

Ayn ynde iki molekln tanmas birbirine bal ise simport (barsak epitelinde ekerler veya aminoasitler
ile Na absorpsiyonu), zt ynde iki molekln tanmas birbirine bal ise antiport (kalp kas hcrelerinde Ca
- Na transportu) adn alr.

Mekanizma
Doyurulabilirlik

Enerji

Tayc

Yn (konsantrasyon)

Pasif difzyon

Yok

Yok

Yksekten de

Yok

Kolaylatrlm difzyon

Yok

Var

Yksekten de

Var

Aktif transport

Var

Var

Dkten yksee

Var

4) Pinositoz (Endositoz)
Yksek molekl arlna sahip maddeler, kolloidal tanecikler veya ila tayan lipozomlar hcre iine
alnrken membranda oluan vezikl ile sarlr ve bu vezikl membrandan koparak hcre iine girer.
5) Reseptr aracl endositoz
nslin gibi baz peptid hormonlar, byme faktrleri ve csseli molekller (LDL veya onunla birlemi
siklosporin moleklleri gibi), hcre yzeyinde kendilerine zg reseptrlere balanarak reseptrleriyle
birlikte membrandan koparak hcre iine girerler. Bu reseptrler hcre membran zerinde zel ukurlarda
kmelenmilerdir. Bu ukurlar oluturan hcre membrannn i yz klatrin ad verilen bir protein ile
kaplanmtr.
6) Ekzositoz
Endositozun tam tersidir.
Nrotransmitterlerin salnm bu yolla gerekleir.
Absorpsiyonuh hz
Absorpsiyon hzn iki nemli faktr etkiler:
1. lala ilgili faktrler
a) lacn fizikokimyasal zellikleri
I) Molekl bykl
Byk molekll ilalar, ufak molekll ilalara gre daha yava absorbe olur.
Ufak molekll ilalar, inert bir madde ile kimyasal olarak birletirilerek absorpsiyonu yavalatlabilir. Bu ilem
ou zaman doku iine verilen ilacn etki sresini uzatmak iin yaplr, (dekonoat, sipionat, enantat,
izoheksanoat esterlerini yapmak gibi)
rnein; flufenazin adl antipsikotik ilacn bu ekilde yaplan ester trevi, kas iine injekte edildiinde oradan
yava absorbe edilir. Dolaan kana getikten sonra ester karacierde hidroliz olarak serbest ilac salverir; bu
nedenle tek bir dozun etkisi bir veya birka hafta srer.
II) Farmastik eklin zellikleri
Tablet, draje ve benzeri kat farmastik ekillerin absorbe olabilmesi iin iki aamadan gemesi gerekir.
Disintegrasyon : lacn ufak taneciklere ayrmas
Dissolsyon: la molekllerinin mide-barsak svsnda znmesi
Yal solsyon iindeki ila, sulu solsyon iinde olmasna gre daha yava absorbe olur.
lacn absorpsiyonunun yavalatlp, etki sresini uzatmak iin, suda znen ilalar suda znmeyen
esterler haline getirilir (benzatin penisilin gibi).
III) Lipofiliklik:lacn lipid / su partisyon katsays ne kadar bykse; hcre membranndan diffzyon ve
dolaysyla absorpsiyon hz o kadar fazladr.
Lipofiliklik, ortamn pH deerine bal olarak deimektedir (Bkz. iyonizasyon).

yonize ila moleklleri lipidlerde pek znmezler, dolaysyla absorpsiyonlar gleir.

IV) yonizasyon:
ou ila zayf asit ya da zayf bazdr.
lacn pKa deeri (ilacn yarsnn iyonize olduu pH deeri) ve ortam pH deeri bilinirse, Henderson Hasselbach denklemi ile iyonize olma oran hesaplanabilir.
R- NH: D RNH2 + H+

(bazlarn iyonizasyonu)

R-COOHD T R-COO- + H+(asitlerin iyonizasyonu)

Asitler iin : Log (ivonize olmam)= pKa pH
(iyonize)
(iyonize) Bazlar iin : Log (ivonize olmam) = pH - pKa
(iyonize)
Ortamdaki H+ iyonu konsantrasyonu artnda (pH dtnde) reaksiyonlar sola doru iler. Yani, bazik ila
iyonize hale gelir ve absorpsiyonu gleir. Asidik ila ise non - iyonize hale gelir ve membranlardan geii
kolaylar.
Zayf asit bir ila toksikasyonunda, (rnein barbiturat) ilacn reabsorpsiyonu idrarn alkalinizasyonu ile
engellenebilir. Zayf baz toksikasyonunda ise (rnein amfetamin) tam tersi idrarn asidifikasyonu
bbreklerden ilacn atlmn hzlandrr. lalarn atlmn hzlandran bu metoda iyon tuza ad verilir.
b) la konsantrasyonu:
lacn uyguland yerdeki konsantrasyonu yksek ise, absorpsiyonu hzl olur.
c) lacn farmakolojik zellii:
Vazokonstriktr etkili ilalar uygulandklar yerden geen kan akmn azaltarak kendi absorpsiyonlarn
yavalatrlar.

2 .Verili yeri ile ilgili biyolojik faktrler

a) lacn verildii dokunun iinden geen kan akmnn hz: Kan akmnn azalmasna neden olan
durumlarda (ok, hipotansiyon, kalp yetmezlii, miksdem ve arter tkanklklar) absorpsiyon hz azalr.
b) Absorbe eden yzeyin genilii ve geirgenlii: la ne kadar geni bir yzeye uygulanmsa ve bu
yzey ne kadar fazla geirgen ise absorpsiyon o kadar hzl olur.

Baz nemli asidik ve bazik ilalar

Zayf Asitler

Zayf Bazlar

Amfoterikler

Asetaminofen

Opiyatlar

Tetrasiklin

NSA

Amfetamin

Amfoterisin B

Aspirin

Nroleptikler

Furosemid

Trisiklik AD

Tiazid

Efedrin, Atropin

Asetazolamid

Kokain

Penisilinler

Lokal anestezikler

Sefalosporinler

Kinidin, Kinin

Sulfonamidler

Klorokin

Fenobarbital

Dopamin

Fenitoin

Serotonin, Histamin

Metotreksat

Striknin

Teofilin

Lityum

Varfarin

Amilorid
Amiodaron

Cilt, mukozaya gre daha az geirgendir.

nce barsak mukozas; az, mide ve rektum mukozasna gre daha geni bir yzey arz eder.
inhalasyon ile alnan gaz ve buhar eklindeki ilalar, alveolar membrann inceliinden doan yksek
geirgenlik nedeni ile hzl absorbe edilirler.

Difzyonun fick yasas

Difzyon hz=(CdCi) x Geirgenlik katsays x Alan
Bu yasaya gre bariyerden geen molekllerin hareket hz; konsantrasyon farkna, membrann kalnlna,
difzyon alanna ve membrann geirgenliine (lipid: su partisyon katsaysna) baldr. Cd - Ci deerine
konsantrasyon gradienti,
Geirgenlik katsays x Alan / Kalnlk deerine ise difzyon katsays (koefisient) ad verilir.

la uygulama yollar
Lokal ve sistemik olarak ikiye ayrlr.

1. Sistemik uygulama yollar

lacn kolaylkla ulalamayan bir dokuda, organda veya tm vcutta etki gsterebilmesi iin uygulanmasdr.
A) Enteral veri
I. Oral
En nemli absorpsiyon yeri ince barsaklardr. Kaln barsaklarda, villus ve mikrovilluslarn olmamas ve sv
ieriinin dk olmas nedeniyle, absorpsiyon nemsizdir. Mide ise ilacn kal sresinin ksa ve mukoza
yzeyinin kk olmas nedeniyle absorpsiyona ok daha az elverilidir.

a) Gastrointestinal kanaldan absorpsiyonu etkileyen farmastik faktrler:

1)

Farmastik ekil

Sv farmastik ekil, katya gre daha hzl ve bazen daha fazla absorbe edilir.
Absorpsiyonu hzl olan kat ilalar iin absorpsiyon hz, dissolsyon hzna bamldr. Oral uygulamada
dozaj ekillerinin absorpsiyon oranlar:
zelti > emlsiyon > sspansiyon > kapsl > tablet
2)

Yada ve suda znrlk

Zayf asit yapsndaki ilalarn, mide svs gibi dk pH'l ortamda daha ziyade non-iyonize olarak
bulunmalar nedeniyle, mideden daha fazla absorbe edilmeleri beklenir. Ancak bu ilalar mideden deil,
barsaktan daha fazla bir oranda emilirler.
Bunun iki ana nedeni vardr:
Non-iyonize ila fraksiyonunun, mide suyunda znme hz dk olacandan dissolusyonu, dolaysyla
absorbsiyonu azalr.
Her ne kadar ince barsan yksek pH'snda asidik ilalar iyonize olurlarsa da, bu nedenle beklenen
absorpsiyon azalmas ince barsaktan gei sresinin uzunluu (~5 saat) ve daha geni yzey alan nedeniyle
fazlas ile kompanse edilir.
Bazik ilalar iin mideden geme, ilac daha znr duruma getirmek bakmndan nemlidir. Barsaa
getikten sonra yksek pH nedeniyle non-iyonize fraksiyonlar artar ve absorpsiyonlar hzlanr.
3)

Tuz halinde olma

Zayf asitlerin Na, K, Ca tuzlar ile zayf bazlarn hidroklorr, metilsulfat tuzlar serbest ekillerine gre suda
daha hzl ve daha fazla zndklerinden dolay, dissolsyonlar ve absorpsiyonlar artar.
4)

Partikl bykl

Kristal ya da partikl apnn azaltlmas (mikrokristalizasyon) suda az znen ilalarn dissolsyon hzn
ve absorpsiyonunu belirgin derecede arttrr.
rnek: Griseofulvin, Spironolakton
5)

Kompleks oluumu

Suda yava ve az znmesi nedeniyle biyoyararlanm sorunu oluturan ilalar, baka ila veya maddelerle
kompleks haline getirmek suretiyle absorpsiyon ve biyoyararlanmlar arttrlabilir.
rnek: Kafein ile ergotamin tartratn birletirilmesi
lalarn, suda znmeyen partikl eklindeki ilalarla (aktif kmr, kaolin vb) veya baz polivalent metal
iyonlarla kompleks yapmas onlarn absorpsiyonlarn azaltabilir.
rnek : Tetrasiklinlerle, kalsiyumdan zengin besinlerin ya da demir ilalarnn kompleks yapmas
b) Gastrointestinal kanaldan absorpsiyonu etkileyen fizyolojik faktrler:
Mide boalmasn geciktiren faktrler (antikolinerjik ilalar, gangliyon blokerleri, morfin, levodopa, beta
agonistler, ayakta durma, mide lseri, hipokalemi, hiperglisemi, yal ve scak besinler, fazla efor, diyabetik
gastroparezi), emilimi azaltrlar.
Mide boalmasn hzlandran faktrler (sa yana yatma, alk, dile svlar, souk besinler, hafif egzersiz,
duodenum lseri) absorpsiyonu atrrlar.
Barsak motilitesinin azalmasnn barsaktan gei sresini uzatmas nedeniyle absorpsiyonu artraca
dnlebilir. Ancak peristaltik hareketlerin azalmas ile kat ilalarn disintegrasyon ve dissolsyonu
azalacandan absorpsiyonlar azalr.
Aktif transport ya da kolaylatrlm difzyonla emilen ilalarn absorpsiyonu, mide boalmasnn ve barsak
motilitesinin artmas ile azalabilir. nk emilim blgesine hzla sunulan ilalar, tayc proteinleri hzla
doyurur ve absorpsiyon oran der. Crohn hastal, total gastrektomi ve ince barsak rezeksiyonlarnda
ilalarn absorpsiyonu azalabilir.

c) Besinlerin absorpsiyona etkisi

Son yemekten iki saat sonra balayan ve gelecek yemekten bir saat nce biten sre iinde ila alnmas a
kama alnma olarak kabul edilir.
Kural olarak a karna veya tok karna ila alnmas ilacn absorpsiyon orann (bu anlamdaki
biyoyararlanmn) genellikle deitirmez, fakat absorpsiyonun hzn deitirebilir.
Yemek srasnda (zellikle de proteinden zengin beslenme) karacier kan akmnn hzlanmas nedeniyle
karacierden geen ilalarn ekstraksiyon oran azalr. (Yani karacier hcresi tarafndan yakalanma oran
azalr). Bu durum ilk geite eliminasyon oran yksek olan ilalarn biyoyararlanmn artrr, (rnein
propranolol).
Yemek srasnda mide asit ve enzim salgs artar. Bu durum mide asidine dayanksz ilalarn (penisilin, L dopa) absorpsiyonunu azaltr.
Yemekle birlikte duodenum iine artan safra salglanmas nedeniyle suda az znen ilalarn absorpsiyonu
artar, (diazepam, griseofulvin, spironolakton) ilacn bol su ile birlikte alnmas absorpsiyonu arttrr. Bol su
alnmas, dissolsyon sorunu olan ilalarn emilimlerini arttrr. (Aspirin, tetrasiklin, ampisilin, demir
tuzlar).
d) lk gei etkisi (presistemik eliminasyon)
lk gei etkisi, ilalarn sistemik dolama katlmadan nce nemli miktarda metabolize edilmesidir.
Absorbe edildikten sonra karacierden ilk gei srasnda fazla eliminasyona urayan ilalar, genellikle
lipofilik ilalardr. Bu ilalarn absorpsiyonlar %100'e yakndr; fakat karacierden ilk gei srasnda byk
oranda ykldklar iin sistemik biyoyararlanmlar ou zaman %50'nin altndadr.
Bu ilalarn oral ve parenteral dozlar arasnda byk fark vardr. (Propranolol'n oral dozu, parenteral
dozunun 10-20 katdr).
lk gei eliminasyon oranlar bireysel deikenlik gsterir.
Srekli kullanm srasnda, bu ilalar metabolize eden enzimler doyrulduu iin plazma dzeyleri ve
etkinlikleri artabilir.
Ayn enzim sistemi ile inaktive edilen ilatan biri dierinin presistemik eliminasyonunu azaltp, onun
biyoyararlanmn artrabilir, (rnein; hidrolazin, propranololun konjugasyonunu azaltr).
Karacierde belirgin olarak presistemik eliminasyona urayan baz ilalar

Propranolol

Lidokain

Labetolol

Nitritler

Trisiklik AD

Narkotik analjezikler

Kalsiyum kanal blokerleri

Seks hormonlar (stradiol vb)

Klorpromazin

A karna alnmasgereken ilalar

Tok karna alnmas gereken ilalar

Penisilinler

Griseofulvin

Tetrasiklinler

Nitrofurantoin

zoniazid

Klorokin

Levodopa

Lovastatin

Metotreksat

Fenitoin

6 - merkaptopurin

Siklosporin

Penisilamin

Dikumarol

Klorambusil

e) Enterohepatik sirklasyon
Bu olay daha ok ilalarn glkuronat ve slfat konjugatlar ile gerekleir. lalarn karacierde oluan bu
konjugatlar safra yoluyla ince barsaa atlnca; barsak florasnn beta - glkronidaz ve slfataz enzimleri
tarafndan hidrolize edilirler. Glkuronat ve slfat konjugatlar absorbe edilemedii halde, hidroliz sonucu
oluan serbest ekildeki ila reabsorbe edilir ve vcuda tekrar geri alnr. Sonuta etki sresi uzam olur.
Sadece azdan alnan ilalar deil, parenteral veya dier yollardan vcuda giren ilalar da enterohepatik
dngye urayabilir.
Bu ilalara rnekler:

Kloramfenikol

Klorpromazin

Digitoksin

Steroid yapl ilalar

strojenler

Morfin

Rifampin

f) Biyoyararlanm
Biyoyararlanm, ilacn vcuda verildikten sonra, deimeden sistemik dolama urayan ksmdr.
Biyoyararlanm hesap etmek iin zamana bal plazma konsantrasyonu grafiinin altnda kalan alan
hesaplanr. (EAA: Erinin altndaki alan)
lacn dorudan doruya sistemik dolama verildii IV uygulamada EAA'nn yani biyoyararlanmn % 100
olduu kabul edilir. Fakat dier uygulama yollarnda biyoyararlanm IV uygulamadakine gre daha kktr.

Uygulama yolu

Biyoyararlanm

ntravenz

100

ntramuskler

75-s 100

Subkutan

75-<; 100

Oral

5-ss 100

Rektal

30-^ 100

nhalasyon

5-s 100

Transdermal

80-< 100

IV yol haricinde herhangi bir yolda elde edilen EAA'n, IV uygulamayla elde edilen EAA ile karlatrlmas
absolt (mutlak) biyoyararlanm verir (rn. EAA oral/ EAA iv).

Eer referans olarak IV yol deil, baka bir verili yolu (biyoyararlanmn en yksek olduu bilinen) veya
farmastik ekil alnrsa o zaman relatif biyoyararlanmdan sz edilir. (rnek: EAA oral, kat ila/ EAA oral,
sv ila)
Biyoedeerlilik iki farmastik edeer veya alternatif mstahzar ayn molar dozda uygulandklarnda;
etkinlik ve gvenirlik bakmndan ayn etkiyi oluturabilecek derecede benzer biyoyararlanm gsteriyorsa, bu
iki ila birbirine biyoedeerdir.
II. Sublingual
Absorpsiyon yzeyi kktr.
Ancak, emilim abuk olur ve ila etkisi abuk balar.
lalar karacierdeki presistemik eliminasyondan korunmu olur.
Sublingual tercih edilen baz ilalar

zosorbid dinitrat

Buprenorfin

Nifedipin

Metiltestesteron

Ergot alkaloidleri

izoprenalin

III. Rektal
Lmendeki su miktarnn az olmas nedeniyle dissolusyon zor olduu iin ve feesteki bakteriler tarafndan
ila ksmen yklabildii iin absorpsiyon az olur.
Ancak, rektumun alt ksmlarn perfze eden orta ve alt hemoroidal venler, dorudan vena kava inferior'a
ald iin ilk gei etkisinden korunmu olunur. Absorbe edilen ila kitlesinin yaklak %60'nn karaciere
uramadan sistemik dolama girdii kabul edilir.
Yutamayan ve kusan hastalarda tercih edilir.
Rektal absorpsiyona urayan ilalar

Tiopental/ Metoheksital

Diazepam

NSA, aspirin, parasetamol, naproksen)

Teofilin

Propranolol

B) Parenteral veri
Bu yolla verilecek ilalarn steril, vcut pH'sna yakn tercihen izotonik ve pirojensiz olmas gerekir.

intravenz (IV)

Subkutan (SC)

ntramuskuler (M)

ntraarteryel (anjiografi amacyla)

Kemik ilii iine injeksiyon

M ve SC uygulamada absorpsiyon hzn kstlayan en nemli faktr ila moleklnn fizikokimyasal

zelliinden ziyade, ila verilen blgedeki kan akmdr.
Kaslar emilim iin edeer deildir. rnein, deltoid-ten absorpsiyon, gluteus maksimus'tan absorpsiyona
gre daha fazladr.
V uygulamada biyoyararlanm %100 kabul edilir. Ancak ila akcierde ilk gei etkisine maruz kalrsa,

biyoyararlanm azalabilir, intraarteryel yol hari dier sistemik yollar akcierde de ilk gei etkisine maruz
kalabilir.
C) Transdermal veri
ilacn zel bir farmastik ekil iinde ve ciltten absorbe edilerek dolama girmesini salamak amacyla cilt
zerine uygulanmasna denir.
Transdermal uygulamaya zg, sabit hzda ve sabit sre boyunca ila salveren farmastik ekillere,
transdermal teraptik sistem (TTS, yama, flaster) ad verilir.
TTS uygulamas, ilacn kan dzeyine yansmas bakmndan V infzyona benzer.
Transdermal kullanlan baz ilalar

Nitrogliserin

Skopolamin

Klonidin

Testesteron

stradiol

Fentanil

D) nhalasyon yolu ile veri

Lipid / su partisyon katsaylar byk ve ufak molekll ilalar gaz veya buhar halinde uygulanabilir (Halotan,
azot protoksit gibi uucu genel anestezikler).
Astm bronialede, basnl aerosol eklinde pskrtmek suretiyle yaplan inhalasyon, sistemik etki iin deil,
lokal etki oluturmak iin yaplr.
2. Lokal Uygulama Yollar
lacn cilt-mukozalara veya injektr inesi ile dorudan ulalabilen bir dokuya uygulanmasdr.
Epidermal (cilt zerine veya perktan)
Cilt zerine uygulanan ilalarn lipid znrl yksek ise absorpsiyonlar kolaylar.
Cildin absorpsiyonu zorlatran en nemli tabakas stratum korneumdur. Bu tabaka su ve hidrofilik
maddelere geirgen deildir.
Cildin geirgenliinin deimesinde stratum korneumun kalnl, kllarn ve kl folikllerine alan ya
bezlerinin skl rol oynar.
Blgelere gre cildin geirgenlik sras u ekildedir.
Skrotum > kulak arkas > koltuk alt > sal deri > gs > n kol > bacak

10

ntrakutan (Cilt ii): Allerji ve lokal anestezi testleri

Konjunktiva: Gze uygulamaya zg preparatlara kolir ad verilir. (Solsyon ya da merhem)

ntranazal: Lokal amala vazokonstriktr, antienflammatuar ve lokal anestezik solsyonlar

kullanlr. Ayrca vazopresin, oksitosin ve GnRH analoglar sprey eklinde sistemik amala
kullanlabilir.

Az ii (bukkal): rnein gargara, pastil.

Gastrointestinal kanal: Antasidler, laksatifler, barsakta emilmeyen antibiyotikler.

ntratekal: L3 - 4 seviyesinde subaraknoid arala antineoplastik uygulanabilir.

ntravajinal: vl (vajinal sposituar), jel ve kpk (spermisid) uygulanmas gibi.

ntraplevral / intraperitoneal

ntrakardiyak

ntrauterin: RA, miyometrium iine oksitosin uygulanmas gibi

ntraartikler

ntralezyonel: Kist hidatid operasyonlarnda, hipertonik tuz solsyonu kullanm gibi.

Rektum, kolon ii: Enema, lavman uygulanm gibi

Absorpsiyon dzeydeki ila etkileimleri

1) GS motilitesinin Deimesine Bal Etkileme
Metoklopramid ve sisaprid gibi prokinetik ilalar mide boalmasn hzlandrdklar iin dier ilalarn
emilimini hzlandrrlar.
Antikolinerjik ilalar, opioidler, agonistler mide boalmasn geciktirerek ayn zamanda verilen dier
ilalarn emilimini geciktirirler.
Antikolinerjik ilalar, barsak motilitesini azaltarak, dier ilalarn barsaktan gei sresini uzatrlar ve
absorpsiyonunu arttrabilirler. Fakat buna karlk, motilite azalmas ile disintegrasyon (tabletin barsak
hareketleri ile barsakta paralanmas) azalabilir ve absorpsiyon gecikebilir.
Asidite, mide boalmasn inhibe eder. Magnezyumlu antasidler, proton pompas inhibitrleri ve H2
reseptr antagonistleri; mide boalmasn hzlandrarak baz ilalarn absorpsiyonunu arttrabilir.
2) Mide pH'snn deitirilmesine bal etkileme
Asit niteliindeki ilalarn mide pH'snn ykselmesi sonucu mideden absorpsiyonunun azalmas beklenir.
Ancak iyonizasyon orannn artmas, bu ilac absorpsiyona daha az uygun klmakla birlikte, iyonize ekil non iyonize ekle gre suda daha kolay znd iin dissolsyon hz ve dolaysyla emilimi artar.
Antasidler, H2 reseptr antagonistleri, proton pompa inhibitrleri, ortam pH'sn ykselterek
ketokonazol, itrakonazol, B-12 vitamini ve demir emilimini azaltrlar.
Ortam pH'snm ykselmesi, aside dayanksz ilalarn biyoyararlanmn arttrr, (rnein: eritromisin, L dopa)
3) GS iinde kimyasal - fiziksel kompleks oluturmaya bal etkileimler:
Metal bileikleri ieren antasidler, demir tuzlar ve sukralfat; fluorokinolonlar, tetrasiklinler, klindamisin,
izoniazid, kinidin, fenotiazin, digoksin, prednizolon, H2 reseptr blokerleri gibi ilalar ile kompleks oluturarak
bu ilalarn emilimini azaltrlar.
Safra asidi balayc reine olan kolestiramin ise, digoksin, varfarin, asetaminofen ve tiroid hormon emilimini
azaltr.
4) Sublingual absorpsiyon dzeyinde etkileme:
Antikolinerjik etkili ilalar, tkrk salgsn azalttklar iin sublingual uygulamada absorpsiyonu azaltrlar.

11

5) Tayc molekller iin yarmaya bal etkileimler

Baz ilalar aktif transport ve kolaylatrlm diffzyon gibi mekanizmalarla emilirler ve tayc molekller iin
birbirleri ile yarrlar. rnein fenitoin ve folik asit, ayn tayc iin yarrlar ve fenitoin, folik asid emilimini
azaltr. Yine yksek doz E vitamini, K vitamininin emilimini azaltr.
Proteinden zengin besinler ise aminoasitleri tayan tayclar aracl ile emilen metildopa ve
levodopann barsaklardan emilimini azaltr.
6) Gl kanala toksik etki (malabsorpsiyon sendromu)
Neomisin; penisilinin ayrca glukoz, tiamin, B-12 vitamini, demir gibi besin elerinin emilimini bozar.
PAS, rifampinin absorpsiyonunu azaltr.
Kolisin villuslar zedeleyerek B12 vitaminin emilimini azaltr.
7) Barsak florasn bozarak etkileme
Barsak florasn bozan ilalar K vitaminin sentez ve absorbsiyonunu azaltarak oral antikoagulanlarn
etkinliini artrrlar.
Yine tetrasiklin ve ampisilin tedavisi srasnda mikroflorann azalmasna bal olarak oral kontraseptiflerin
etkinlii azalr. Bunun nedeni; safra atlm ile enterohepatik sirklasyona urayan steroid konjugatlarn,
mikroflora tarafndan hidrolize olamamas ve reabsorbsiyonunun (enterohepatik sirklasyonun)
azalmasdr.
Barsakta mikroorganizmalar tarafndan yklan ilalarn plazma dzeyleri antibiyotik kullanm ile artar (rn:
digoksin).

Dalm
ilalarn kandan dokulara veya organlarn iine gemesine dalm ad verilir. Dalm genellikle pasif difzyon
ile olur.

Dalma etki eden faktrler:

1) Organn bykl: skelet kas > beyin
Kan akm: Kan akm organ bykl gibi alnan ilacn miktarn deil, hzn etkiler. yi perfze olan
organlar (beyin, kalp, bbrek, splanknik organlar), az perfze olan organlara gre (ya, kemik) daha abuk
yksek ila konsantrasyonlarna ularlar.
2) znrlk
Hcre iinde iyi znen ilalar (rnein beyinde hzl znen lipid solubl anestezikler) ekstraseller
ortamdan hcre iine hzl ve fazla miktarda girerler.
Fazla lipofilik ve ufak molekll ilalarn kandan dokuya difzyon hz yksek olur.
4) Balanma
Plazma proteinlerine balanan ila, pasif difzyona uramadndan; bu faktr kandan dokuya geii azaltr.
5) Ya
Yallarda plazma albumini azalr, ya kitlesi artar. Dokularda kan akm hz azald iin dalm yavalar ve
dalmn dengesi gecikir.
6) Cinsiyet
Kadnlarda ya kitlesi daha fazla olduu iin total vcut svs daha azdr. Etanol, digoksin, simetidin gibi
ilalarn dalm azalr.

Sanal dalm hacmi

lalarn vcutta dald varsaylan hacmi veren parametre sanal dalm hacmidir.
Verilen ila dozunun, belirli bir denge zamanndan sonra, plazmadaki ila konsantrasyonuna blnmesi ile
bulunur:

12

Vd(L) =

ilacn vcuttaki miktar (g)

Plazmadaki ila konsantrasyonu (g/L)

Hesaplanan bu hacim, genellikle ilacn gerekte dald fizyolojik sv kompartmanlarnn toplam hacmine
karlk gelmez. lalarn belli dokulardaki sekestrasyonu ya da plazma proteinlerine az balanmas plazma
konsantrasyonunu gerek miktarna oranla klteceinden, dalm hacmi ok daha byk bulunur.
Bir ilacn sadece bir sv kompartmanna dalmas nadirdir. lalarn ounluu birden fazla kompartmana
dalrlar ve sklkla hcre elemanlarna rnein lipidlere (hcre zar, ya hcreleri), proteinlere (plazma ve
hcre ii) veya nkleik asitlere (hcre ekirdeinde) balanrlar.
Yksek molekl arlkl polisakkaridler olan dekstran ve heparin ile evans mavisi sadece plazma
kompartmannda dalr. Evans mavisi plazma hacmini lmek iin kullanlabilir(0,05L/kg).
Alkol, antipirin, re gibi ufak, non-iyonize ve plazma proteinlerine ok az balanan molekller, tm vcutta
sv kompartmanlarna kolayca geip, vcutta homojen bir dalm gsterirler. Bu zelliklerinden dolay
antipirin kullanlarak total vcut sv hacmi llebilir. (0,6 L/kg)
Dalm hacmi ok yksek olan ilalardan bazlar unlardr
Klorokin, Fluoksetin, mipramin, Nortriptilin ve Labetolol.

Dalm dzeyindeki ila etkileimleri

Albumin zerinde ayn yere balanan ilalar arasnda, bu balanma noktas iin yarma vardr. Affinitesi
fazla olan ila, dk affiniteli olan kovarak onun yerini alr. Kovulan ilacn plazmadaki serbest fraksiyonu
artar. Bu etkileim zellikle sanal dalm hacmi kk olan ve plazma proteinlerine balanma oran yksek
olan ilalar iin nemlidir.
Serbest fraksiyonu artan ilacn dalm hacmi artacandan, etkinlii de artar. Ancak, serbest ila total vcut
hacminde dalarak seyrelecei iin ve ayrca dalm hacmindeki art sonucu eliminasyonu da hzlanaca
iin serbest fraksiyondaki artn sonular ksa sreli olacaktr.
1. Varfarin ile etkileme: Non-steroidal antiinflamatuar ilalar (NSA), sulfonilre trevi oral antidiyabetikler (OAD), sulfonamidler (zellikle depo sulfonamidler), gibi plazma proteinlerine fazla
balanan ilalar antikoagulann serbest fraksiyonunda ksa sreli de olsa art meydana getirerek
etkisini potansiyelize eder.
2. Bilirubin ile etkileme: En fazla sulfonamidler ile oluur. Sulfonamidler (bebee verilen ya da
doumdan nce annenin ald) bilirubinin serbest fraksiyonunu arttrarak, kernikterusa yol aabilir.
3. Serbest ya asidleri ile etkileme: Heparin gibi lipaz enzimini aktive ederek plazma serbest ya asid
dzeyini arttran ilalarla birlikte benzodiazepinler kullanlrlarsa, benzodiazepinlerin serbest fraksiyonu
yaklak 2 kat artar. Bunun nedeni ya asitlerinin, benzodiazepinlerin albumine balanmasn
nlemesidir.
4. Dalm dzeyinde baka bir etkileim; kinidin ve amiodaronun, digoksinin izgili kas hcrelerine
balanmasn engellemesi ve onun kan dzeyin ykseltmesidir.
5. Salisilat ve sulfonamid, metotreksatn serbest fraksiyonunu arttrr.
6. Diretikler gibi ilalar da dalm hacmini azaltarak etkileirler. Furosemid, bu yolla teofilin dzeylerini
arttrabilir.

Plazma proteinlerine balanma:

Balanan ila moleklleri basit difzyona uramadndan bu faktr kandan dokuya geii azaltr. Plazma
proteinlerine balanma ile ilacn etkisinin iddeti azalrken, dier taraftan etki sresini uzatr.

13

Proteine bal ksm etki gsteren serbest ksm iin depo grevi grr.
Proteine bal ila ksm biyotransformasyon ve bbrek glomerllerinden filtrasyona uramaz. Genellikle fazla
lipofilik ilalar albumine yksek oranda balanrlar. lalarn metabolitleri daha az lipofilik olduu iin plazma
proteinlerine daha az oranda balanrlar.
Etki yerinin evresindeki ila konsantrasyonunun dolaysyla ila etkinliinin ls, plazmadaki serbest ila
fraksiyonunun konsantrasyonudur.

Plazmada ila balayan proteinler

1) Albumin en sk rastlanan balanma blgesidir, esas olarak asit yapda ilalar balar; kabaca her
albumin moleklne 2 molekl ila balanabilir.
la molekllerinin albumine balanmas nonselektiftir. Belirli bir noktaya yaplar pek benzerlik
gstermeyen birok ila balanabilir. Ayn noktaya balanabilen ilalardan, balanma yerine afinitesi
yksek olan ila, afinitesi dk olan balanma yerinden skp serbest hale getirebilir, (balanmann
kompetitif inhibisyonu).
2) Asit 1- glikoprotein (=orosomukoid) (bazik yapda ilalar balar); rn: kinidin, imipramin,
propranolol, klorpromazin.
Bu komponent, inflamatuar hastalklarda (Romatoid artrit, Crohn hastal, lseratif kolit), yank, kanser,
travma, miyokard enfarkts ve organ transplantasyonu gibi stres hallerinde artar.
3. Lipoproteinler: rn. kinidin, siklosporin, imipramin, tetrasiklin
4. Eritrositler: propranolol, kinidin
5. - globulinler: Tubokurarin, morfin, streoid

Yksek oranda plazma proteinlerine balanan baz ilalar:

Diazepam

Bishidroksikumarin

Furosemid

Varfarin

Propranolol

Fenitoin

Sulfonamidler

Digitoksin

Amfoterisin B

ndometasin

Klorpropamid

Salisilik asit

Plazma proteinlerine en az balananlar:

Lityum

Asetaminofen

Aminoglikozidler

Oubain

Asiklovir

Metronidazol

Sekestrasyon
lalarn dokulardaki hcre ii veya d yaplara skca balanmasdr. rnek:

14

Tiopental ve insektisidler ya dokusunda toplanrlar.

Digoksinin kalp kasna yksek afinitesi vardr.

Tetrasiklin, kurun, radyum kemik dokusunda birikir.

Klorokin'in cilt ve iris gibi melanin ieren dokulara afinitesi vardr.

mipramin ve SSRI antidepresanlar akcierde depolanr.

Eski bir stma ilac olan mepakrin, nkleoproteinlere afinitesi olduundan, ekirdekten zengin
karacier ve dz kas gibi organlarda bulunur.

yod ise tiroid bezinde birikir.

la rezervuar gibi grev yapabilen doku depolar byk kapasiteli ve abuk doymuyorsa, ilacn byk bir
ksm etki yerinden ziyade, depoya gideceinden teraptik etkinliin ortaya kmas gecikebilir, (rn:
amiodaron). Bu tr ilalarn balangta ykleme dozunda verilmesi gerekebilir.
Redistribsyon: Tiopental gibi liposolubl olan genel anestezikler balangta beyin gibi fazla kanlanan
organlarda toplanrlar. Ksa bir sre sonra daha geni bir dalm hacmi oluturan adipz dokuda toplanma
olana bulur.
Yeniden dalm ilalarn etki yerinden uzaklamasna ve etkinin sona ermesine neden olur.
yon tuza: la daha fazla iyonize olmasna elverili kompartmanda daha fazla toplanr. ntraselller sv
kompartman, ekstraseller kompartmana gre daha asidik olduu iin, bazik ilalar hcre iinde hcre dna
gre biraz daha yksek konsantrasyonda bulunurlar.
Ayn ekilde bazik ilalar mide suyunda toplanma eilimi gsterirler, (rn: morfin ve eroin).

lalarn SSS'ne geii

SSS vcudun en fazla kanlanan organlarndan birisi olmasna ramen ilalarn buraya geii kstldr. Bu
durum; beyin ve omurilik dokusundaki kapillerlerin yapsal farkllna baldr (kan-beyin bariyeri).
ilalarn geiinde zellikle lipofiliklik byk nem tar.
SSS'deki kapillerlerin yapsal zellikleri;

Endotel Hc'leri arasnda por bulunmaz. Sk kavakl tipte endoteldir.

Subendotelyal bazal membran deliksizdir.

Tek sra astrosit hc'lerinden oluan glia tabakas ile sarlmlardr ve aralarnda sk balant vardr. As
trositler, ila ve endojen maddeleri inaktive eden eitli enzimleri (MAO gibi) ierirler. (Hem gei
engeli hem de metabolik engel olutururlar).

Endotel hcrelerinde ilalar kapiller iine geri pompalayan p-glikoprotein varl.

Beyinde kan-beyin bariyeri bulunmayan blgeler; area postrema, eminentia media, subfornikal organ,
nrohipofiz, supraoptik kristann organum vasculosumu, epifiz'dir. Buralarda endotel hcreleri arasnda porlar
bulunur, kavak sk deildir.
Menenjit, ensefalit, radyoterapi, antineoplastik kullanm, hipertonik solsyon (glukoz, manitol, re)
kullanmnda kan beyin bariyerinin gevemesi nedeniyle SSS'ne ilalarn geii artar. Aksine glukokortikoidler
artm olan permeabiliteyi azaltrlar.
Beyin kapilleri gibi, BOS'un salgland koroid pleksuslar da ilerinden geen kandaki maddelerden lipofilik
olanlarn geiine izin verir (kan - BOS engeli).

lalarn Plasentadan geii

lalarn gebe kadnn dolamndan plasentay amak suretiyle ftusun dolamna geii, lipidler iinden
pasif difzyon ile olur. Liposolubl, iyonize olmam ila moleklleri kolayca plasentadan geer, (rn:
barbituratlar, morfin, genel anestezikler).
Heparin gibi byk molekll ilalar ise plasentadan gemez.

15

lalarn biyotransformasyonu
lalarn vcutta kimyasal deiikliklere uramasna biyotransformasyon (ilacn metabolize edilmesi) denir.
Biyotransformasyon sonucu ilalar genellikle daha az etkili veya etkisiz bileikler haline getirilirler
(biyoinaktivasyon).
Bazen ilalar biyotransformasyon sonucu daha etkili ve / veya daha toksik bileiklere dnrler
(biyoaktivasyon).
Biyotransformasyon sonucu ilalar daha az lipofilik (daha polar) hale getirilerek, daha az reabsorbe edilir ve
itrah hzlandrlr.
Gerek kendisi, gerekse metaboliti etkin olan ilalardan bazlar unlardr:

Etkin metabolit

la
Aspirin

Salisilik asit

Meperidin

Normeperidin

mipramin

Desmetilimipramin

Tioridazin

Mezoridazin

Diazepam

Desmetildiazepam

Kodein

Morfin

Prokainamid

N - asetilprokainamid

Nitrogliserin

Nitrik oksit

Nitroprusiat

Nitrik oksit

Propranolol

4- Hidroksipropranolol

Bazen de etkisiz bir bileik vcutta biyotransformasyon sonucu etkili hale getirilir. Bu tr bileiklere n ila ad
verilir.Baz n ila rnekleri:

n - la

Etkin Metabolit

Kloralhidrat

Trikloretanol

Kortizon

Hidrokortizon

Prednizon

Prednizolon

Enalapril

Enalaprilat

Silazapril

Silazaprilat

Hint ya

Risinoleik asit

Lovastatin

Mevilonik asit

Vit D3

1,25 -Dih.kolekalsiferol

Klofibrat

Klofibrik asit

Bakampisilin

Ampisilin

Sefuroksim aksetil

Sefuroksim

Zidovudin

Zidovudin trifosfat

Siklofosfamid

Fosforamid mustard

L-dopa

Dopamin

16

Fenitoin, barbituratlar, katekolaminler ve ester yapsndaki ilalarn ou bata olmak zere ilalarn byk bir
ksm aktif olmayan metabolitlere dnr.
ACE inhibitrleri lizinopril ve kaptopril dnda n ilatr. Statinler iinde lovastatin ve simvastatin n ilatr.
Metabolizmadan esas sorumlu organ karacierdir. Akcierler, bbrekler, mide - barsak mukozas, beyin ve
deri de biyotransformasyonda rol oynar.
Ayrca barsak florasndaki bakteriler de ierdikleri eitli enzimlerle (beta glukuronidaz) biyotransformasyona
katkda bulunurlar.

Enzimatik olmayan biyotransformasyon

ok az sayda ila, vcutta enzimlerin yardm olmadan kimyasal deiime urar.
Bu tr ilalarn iki nemli rnei; midenin asit ortamnda ksmen paralanan penisilin G ve kan pH'-snda
Hoffman reaksiyonu ile nemli lde paralanan nromskler bloker atrokuriumdur.
Az sayda baz ilalar vcutta pek deimeden itrah edilirler:

Furosemid

Asetazolamid, amilorid

Azot protoksit

Penisilin

Aminoglikozidler

Lityum

Probenesid

Metabolik reaksiyonlar
lalarn ve dier ksenobiyotiklerin vcutta maruz kald enzimatik olaylar, kimyasal deimenin trne gre
drt ana gruba ayrlr:
1.

Oksidasyon

2.

ndirgenme

3.

Kopma

4.

Konjugasyon

Bunlardan ilk ne birinci faz reaksiyonlar (Faz I) denilir. Konjugasyon ise bir sentez reaksiyonudur ve
ikinci faz reaksiyonu (Faz II) olarak adlandrlr.
kinci faz reaksiyonu, genellikle birinci faz reaksiyonu sonucu molekln deien ksm zerinde sekonder bir
reaksiyon eklinde olur, ve birinci faz sonucu oluan polar metabolit daha da polar hale getirilir.
Baz ilalar sadece birinci faz ya da sadece ikinci faz reaksiyonlarna primer olarak maruz kalp itrah edilirler.

17

Oksidasyon
Oksidasyonun byk bir ksm, karacier parenkim hcresinin mikrozomal P - 450 enzimleri tarafndan yaplr.
Bu hcrelerde veya vcudun dier organlarnda bulunan mikrozomal olmayan baz enzimlerin yapt az
sayda oksidasyon olaylar da vardr.
Sitokrom P - 450 enzimleri (CYP'ler): Karacierde mikrozomlarn ierdii en nemli enzim; karma
fonksiyonlu oksidaz (monooksijenaz) sistemidir.
Bu sistemde birbiriyle egdml alan iki temel e bulunur:
1.

Sitokrom p-450 enzimleri

2.

NADPH-sitokrom p-450 redktaz enzimi

Sitokrom p-450 enzimleri, aktif noktas demir iyonu olan; ilalardan baka steroid, ya asidi, safra asidi,
prostaglandin, aminler gibi endojen maddelerin metabolizma ve / veya biyosentezinde de rol oynayan
hemoproteinlerdir.
NADPH-sitokrom p-450 redktaz enzimi (flavoprotein ierir) aracl ile ise NADPH'tan kan elektron,
enzimsubstrat kompleksine transfer edilir.

la+02+NADPH+H+ Modifiye ila+H20 + NADP+

Mikrozomal enzimlerin rol oynad reaksiyon u ekilde formle edilebilir.
Sitokrom P - 450 enzimleri ok sayda enzimden ve onlarn izoenzimlerinden oluan geni bir enzim
sperfamilyasdr. ila metabolizmasnda en fazla rol oynayan izomeri CYP3A4'tr (%50).
CYP enzimlerinin karacierdeki miktar kiinin diyetine, maruz kald evresel etkenlere, cinsiyete gre
deiir.
Ayrca bu enzimlerin bazlar (CYP2C ve CYP2D) genetik polimorfizme bal deikenlik gsterir. Genetik
polimorfizmi en ok gsteren CYP2D6'dr.

18

Reaksiyon ekli

Substrat ilalar

P - 450'ye bal Oksidasyon

1- Aromatik Hidroksilasyon

Propranolol, fenobarbital, fenitoin, amfetamin,

varfarin

2- Alifatik Hidroksilasyon

ibuprofen, digitoksin, seko-, amo-, pentobarbital,

meprobomat

3- Oksidatif Deaikilasyon

Morfin, kafein, teofilin

N - deaikilasyon 0 - deaikilasyon S deaikilasyon

Kodein

4- N - Oksidasyon

Asetaminofen, nikotin

5- S - Oksidasyon

Klorpromazin, simetidin, tioridazin

6- Deaminasyon

Amfetamin, diazepam

7- Deslfirasyon

Tiopental, paration

8- Deklorinasyon

Karbontetraklorr

6 - metiltioprin

Epoksid oluumu Epoksidler, bir oksijen atomunun yanayana iki karbon atomu ile kpr yapmas suretiyle
oluan ve genellikle stabil olmayan bileiklerdir. Epoksidler lipofilik ve elektrofilik maddelerdir.
Serbest durumda makromolek'llerin (DNA, RNA, enzim ve proteinler) nkleofilik gruplarna balanarak onlar
alkillerler ve yaplarn bozarlar.
Epoksidler glutatyon, glukuronik asit ya da slfat ile konjuge edilerek itrah edilirler. Bazen de epoksid
metaboliti sitokrom P - 450 enzimi tarafndan tekrar epoksidlenebilir (reopoksidlenme).
Bu ift epoksidlenme olay ttn duman ve egzos gaz iindeki karsinojenik maddelerden biri olan
benzopirenin metabolizmas srasnda gerekleir.
Ayrca karbamazepin ve lkotrien A4 metabolizmas esnasnda da epoksidler oluur.
Mikrozomal olmayan fakat oksidasyon yapan enzimler

Alkol ve aldehit dehidrogenaz

Ksantin oksidaz

Histaminaz

Monoamin oksijenaz (MAO)

Tirozin hidroksilaz

Flavin monooksijenaz (Ziegler enzimi): Klorpromazin, amitriptilin, propiltiourasil

ndirgenme
Oksidasyona oranla daha az meydana gelir.
NADPH ve FAD yardmyla gerekleir.
la metabolizmas bakmndan nemli tr
a.

Aldehitlerin alkole dnm (kloralhidratn trikloroetanole dnmesi)

b.

Azo grubunun aminlere dnm (n ila olan prontosilin sulfonamide dnmesi)

c.

Nitro grubunun amin grubuna dnm (kloramfenikoln inaktivasyonu)

Kopma
Bu tr biyotransformasyon ya ila moleklnden bir grubun koparlmas ya da ila moleklnn kendini

19

oluturan daha ufak iki molkle ayrlmas suretiyle olur.

a. Hidroliz: Ester balarn koparan esterazlar yardm ile gerekleir, (rn: Asetilkolinesteraz,
psdokolinesteraz)
b. Dekarboksillenme: Karboksil grubu ieren ilalar ya da endobiyotikler karboksil gruplar kaybeder. L dopa'nn dopamine, 5 - hidrositriptofann serotonine, histidinin histamine dnm bu yol ile olur.
c. Glikozidlerin hidrolizi: Dijital glikozidleri, molekllerindeki eker zincirini oluturan monosakkaridlerin
vcutta - glikozidaz tarafndan koparlmas suretiyle biyotransformasyona urar.

Faz II reaksiyonlar
Konjugasyon tipi

Endojen
Reaktan

Enzim

rnekler

Glukuronidasyon

UDP - Glukuronik
asit

UDP Glukuronil
transferaz

Morfin, kloramfenikol, steroid hormonlar,

probenesid, salisilik asit, asetaminofen,
diazepam, digoksin, bilirubin

Asetilasyon

Asetil koenzim A

N - asetil transferaz

INH, sulfonamid, prokainamid,

hidralazin, penisilamin

Glutatyon
konjugasyon

Glutatyon

Glutatyon S - transferaz

Asetaminofenin faz 1 metaboliti, aromatik

hidrokarbonlar, epoksidler

Slfat
konjugasyonu

Fosfoadenozil fosfoslfat (PAPS)

Sulfotransferaz

Asetaminofen, stron, metildopa, anilin,

fenol

Glisin
konjugasyonu

Glisin

Acil koA- glisintransferaz

Salisilik asit, safra asitleri, benzoik asit

N - metil transferaz

Histamin inaktivasyonu Noradrenalin'den

adrenalin sentezi

0 - metil transferaz

Adrenalin ve noradrenalin inaktivasyonu

Metilasyon

S - adenozil
metionin

Konjugasyon
ila veya onun bir metabolitine, bir radikalin ya da endojen bir madde moleklnn kovalent balanmas
suretiyle olur.
Genellikle faz II reaksiyonu, faz I reaksiyonunu takip eder. Bu kuraln nemli bir istisnas izoniazid
metabolizmasdr

izonikotinik asit + asetilhidrazin (hepatotoksik)

Glukuronidasyon mikrozomda, glisin konjugasyonu mitokondride, metilasyon, asetilasyon ve slfat
konjugasyonu sitozolde, glutatyon konjugasyonu ise hem mikrozom hem de sitozolde gerekleir.
Dier konjugatlardan farkl olarak; asetil metabolitleri daha az hidrofiliktir; eer idrar akm yeterli deilse
kristalriye neden olabilir.

Mikrozomal Enzim ndksiyonu

Mikrozomal enzim indksiyonu, mikrozomal bir enzimin substrat olan bir madde tarafndan, bu enzimin ve
ou kez benzer enzimlerin de novo sentezinin arttrlmas ya da ykmnn yavalatlmas sonucu enzimin
artmas olaydr.
Mikrozomal olmayan enzimler genellikle indklenmeye direnlidir.

20

Sitokrom P - 450 indktrleri

Sigara duman (benzopiren)

Kmrde kzarm et, br'ksel lahanas

Polisiklik aromatik hidrokarbonlar

Arbituratlar (sekobarbital hari)

Fenitoin

Karbamazepin

Fenilbutazon

Glutetimid

Rifampin

Griseofulvin

Deksametazon

Klofibrat

Etanol (kronik)

Pioglitazon, Troglitazon

Efavirenz

Sigara duman, egzos gazlar ve dier ekillerde kirlenmi hava iinde alnan polisiklik hidrokarbonlar teofilinin
oksidatif biyotransformasyonunu yapan CYP1A2'yi indklediklerinden; teofilinin sigara tiryakilerinde daha
yksek dozda kullanlmas gerekir.
plak kmr alevinde zgara yaplan etlere yanan kmrden geen benzopiren maddesi nedeniyle, bu
zgara etleri yiyenlerde veya ttslenmi et yiyenlerde antipirin ve teofilinin biyotransformasyonu hzlanr.
Karbonhidrattan fakir, proteinden zengin diyet antipirin ve teofilin biyotransformasyonunu hzlandrr.
Fenitoin, fenobarbital ve glutetimidi kronik olarak kullanan hastalarda, karacierde D vitamini yklmas
hzlanr, sonu olarak hipokalsemi ve osteomalasi oluabilir.
Fenobarbital, glkronil transferaz karacierde indkleyerek bilirubin konjugasyonunu arttrr.
Kendilerini inaktive eden enzimleri indkleyen ilalar (barbituratlar, karbamazepin, alkol), kendi
inaktivasyonlarn hzlandrrlar (otoindksiyon). Bu tr ilalar devaml uygulanrsa, farmakolojik etkilerine
kar tolerans oluur (biyokimyasal tolerans).
Kronik etanol kullanm CYP2E1 enzimini indkleyerek asetaminofenin toksik metabolitinin oluumunu artrr.
Fenilbutazon hem indktr hem de inhibitr olabilir.
Gebelik sitokrom enzimleri indkler (fenitoin metabolizmas hzlanr).
ndkleme mekanizmalar:
1) lacn enzimin sentezi ile ilgili genin ekspresyonunu arttrmas
2) lacn, endoplazmik retikulum zerindeki ribozomlarda o enzimin sentezini yaptran m - RNA'nn
evirisini arttrmas.
3) lacn, endojen bir indkleyiciyi ykan bir mikrozomal oksidaz inhibe etmesi
4) lacn, hcreden ilac elimine eden bir da transport mekanizmas olan p - glikoproteini indklemesi
5) Peroksizom proliferatrleri diye adlandrlan klofibrat ve dier fibrik asit trevi ilalarn kendilerine zg
sitoplazmik reseptrler aracl ile ilgili geni etkileyerek sitokrom enzimlerinin sentezini artrmas

Mikrozomal Enzim nhibisyonu

Sitokrom P - 450 inhibitrleri

Ketokonazol, Klaritromisin, Kinidin, Karbon monoksit

Eritromisin, Troleandomisin

Disulfiram, Diltiazem, Difenhidramin, Dikumarol, Danazol

21

zoniazid

Kloramfenikol, Kotrimoksazol, Krmz arap

Etanol (akut), Etinil Estradiol

Simetidin, Siprofloksasin, Sekobarbital, SSRI antidepresanlar, Siklosporin

Metronidazol, Mikonazol, Metilprednizolon

trakonazol

Amiodaron

Verapamil, Valproik asit

Fenilbutazon, Flukonazol,Greyfurt suyu

Zileuton, Zafirlukast

nhibisyon mekanizmalar
1) Ayn enzimle metabolize edilen ilalarn enzimin aktif noktasna kar yara girmeleri (rnein flufenazin,
perfenazin gibi nroleptikler; imipramin gibi trisiklik antidepresan metabolizmasn inhibe eder).
2) Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin ve roksitromisin tarafndan CYP3A4 enziminin nonkompetetif inhibisyonu. (* ilgin olarak makrolidler uzun sre verilirse, ayn enzimi indkleyebilirler).
izoniazid minr bir enzimi (CYP2E1) indkleyerek asetaminofen, halotan ve etanol metabolizmasn
indkleyebilir. Ancak TUS'da genellikle sorulduu ekli ile klasik olarak izoniazid inhibitr etkili bir ilatr.
ntihar inhibitr Metabolize olan rn, kendini metabolize eden CYP enzimini inhibe eder rnein; etinil
estradiol, sekobarbital, spironolakton, allopurinol, kloramfenikol, dialilsulfid (sarmsaa zel tadn veren
madde).
lalardan baka besinlerde CYP enzimlerini inhibe ederler: Barsak mukozasnda CYP3A4' inhibe eden
greyfrut suyu ve krmz arap gibi.
Kinidin ve SSRI ilalar zellikle genetik geili CYP2D6'y inhibe eder.
Fenilbutazon hem indktr hem de inhibitr olabilir.
Fenilbutazon kortizol ve digoksin metabolizmasn indklerken, fenitoin ve tolbutamid metabolizmasn inhibe
eder.
Bazen karacier kan akmnn ila tarafndan azaltlmasna bal olarak ilacn metabolizmas azaltlabilir.
rnein simetidin hem mikrozomal enzim inhibisyonu yaparak hem de hepatik arter ve portal venin kan
akmn azaltarak, propranolol ve dier beta blokerler ise sadece kan akmn azaltarak hepatik eliminasyonu
yavalatrlar.
Bu mekanizma ile metabolizmas yavalatlan ilalar, akmla kstl eliminasyon gsteren yani yksek
ekstraksiyon oranl ilalardr. Bu ilalar karacier kan akm hzndaki deiikliklerden fazla etkilenirler.
Hepatik klirensi yksek olan bu ilalara rnekler;

Beta - blokerler

Narkotik analjezikler

Trisiklik antidepresanlar

Lidokain

Klorpromazin

Verapamil

Baz ilalar ise karacierde kapasite ile kstl eliminasyon gsterirler, yani dk ekstraksiyon oranl
ilalardr. Bunlarn hepatik eliminasyon hz, karacier kan akmndaki deimelerden fazla etkilenmez. Bu
ilalarn hepatik klirensini etkileyen en nemli faktr enzim indksiyonu ya da inhibisyonudur.

22

Hepatik klirensi dk bu ilalara rnek:

Diazepam

Fenitoin

Teofilin

Varfarin

Klorpropamid

Enzim Aktivasyonu
Enzim aktivasyonu, enzim indksiyonundan farkl olarak, yeni enzim sentezi arttrlmakszn enzim etkinliinin
arttrlmasdr.
Piridoksin, L - dopay dopamine dntren L - amino asid dekarboksilaz enzimini aktive eder.

Toksik metabolizma
la metabolizmas ile inaktivasyonu ayn anlama gelmez. Baz ilalar metabolizma sonucunda aktif
metabolitlerine dnr.

Asetaminofen metabolizmas

Yksek doz asetaminofen almnda, P-450 sistemi reaktif metabolit (N-asetil p benzokinonimin) oluturur.
Vcudun yeterli glutatyon deposu varsa, glutatyon konjugasyonu ile asetaminofen metaboliti etkisiz hale
getirilir. Ancak glutatyon deposu boalrsa, metabolit karacier proteinleri ile birleerek hepatotoksisiteye
neden olur.
Sisteamin, metionin ya da N-Asetil sistein, asetaminofen toksisitesinde glutatyonun salad sulfidril
grubunu temin ederek tedavide kullanlrlar.
Aflatoksinin hepatotoksik ve fenasetinin nefrotoksik etkisi de bu mekanizma ile olur.
Sodyum nitroprussid metabolizmas

Vcutta NO ve siyanr salar

Siyanr sitokrom oksidaz inhibe eder.

23

Siyanr toksisitesi tedavisi:

1) Amil nitrit inhale ettirilir (oral siyanr almnda)
2) IV sodyum nitrit verilir.
Bylece oluan methemoglobin, siyanr balayarak; sitokrom oksidaza balanmasn engeller.
3) IV sodyum tiyosulfat verilir.
Bu ila, siyonomethemoglobini, tiyosiyanat ve methemoglobine ayrr. Tiyosiyanat bbreklerden atlr.

lalarn itrah
A. Bbreklerden trah
Bbreklerden ilalarn ve metabolitlerin itrah iki ekilde olur: Glomeruler filtrasyon ve tubuler salglanma.

1. Glomeruler filtrasyon
lalarn glomeruler filtrasyon hz, glomeruler kan akm ile doru, plazma proteinlerine balanma miktarlar
ile ters orantldr.
Albumin ve dier byk molekll proteinler ile onlara bal ilalar szlmez, dolamda kalr. Pasif difzyon
yoluyla gerekleir.

2. Tubuler salglanma
Bbreklerle olan itrahta en nemli yoldur.
Proksimal tubuluslarda gerekleen aktif transport olaydr.
Tubulus hcrelerinde asidik ilalara ve bazik ilalara zg iki ayr tayc tr bulunur.
Probenesid ve onun benzeri benzbromaron asidik baz ilalarn itrahn engelleyerek plazma dzeylerini
ykseltir, (rnein, penisilinler, sefalosporinler, tiazid). Ayrca probenesid, rik asidin reabsorpsiyonunu
engeller ve rik asit atlmn arttrr.
Proksimal tubulustan bir ok ilacn (kinidin, digoksin, antineoplastikler) salglanmasnda rol oynayan dier
bir aktif transport proteini de p - glikoproteindir. Verapamil, kinidin, itrakonazol, klaritromisin ve zellikle
siklosporin bu taycy inhibe eder. Verapamil bu ekilde digoksin dzeyini artrabilir. Pglikoprotein sistemi
ayrca intestinal hcrelerde, kan beyin bariyerinde ve safra kanalikllerinde bulunur.
Verapamil PGP'i inhibe ederek kanser hcrelerinin antineoplastik ilalar hcre dna atmalarn (ila diren
geliimini) engeller.
Aspirin dk dozda (1-2 gr/gn) rik asit itrahn azatrken; yksek dozlarda ise (5gr st) geri emilimi-ni
azaltp, itrahn hzlandrarak plazma dzeylerini drr.
Aspirin, metotreksat salglanmasn azaltarak plazma dzeylerini ykseltir.

3. Tubuler reabsorpsiyon:
Pasif diffzyonla gerekleir.
Non - iyonize molekller kolayca difzyona urayp, vcuda geri alnrlar.
Zayf asit zehirlenmelerinde, idrar kaleviletirilerek ilacn iyonize fraksiyonu arttrlr. Bylece reabsorpsiyo-na
urayamayan ila idrarlar atlr. Bunun tersi bazik ilalar iin geerlidir.

drar alkali yapanlar

drar asidik yapanlar

Sodyum bikarbonat

Amonyum klorr

Sodyum laktat

Askorbik asit

Asetazolamid

Metionin

Sistemik antasid

Arginin hidroklorr

Tubuler reabsorpsiyon dzeyinde gerekleen bir baka ila etkiliimi de lityum - tiazid ilikisidir. Lityum
yapca sodyuma ok benzer. Proksimal tubuluslardan Na gibi ve ayn tayc ile reabsorbe edilir.

24

Tiazid kullanm ve hiponatremi gibi durumlarda, vcut Na ile birlikte, lityum da tuttuu iin lityum
intoksikasyonu geliebilir.

4. Renal Klirens
Klirens, genel anlamyla, birim zamanda belirli bir ilatan veya maddeden temizlenen sanal plazma hacmidir.
Birimi L/saat veya mL/dakika'dr.
Klerens, plazmadaki ila dzeyi ile eliminasyon hz arasndaki orant faktrdr:

Klerens (CL) =

Eliminasyon hz
lacn plazma konsantrasyonu

Klirens sabit ise, eliminasyon hz ile konsantrasyon orantldr.

2 g / mL'lik bir deriimde dakikada 240mg'; 1 g / mL'lik bir deriimde dakikada 120mg' elimine edilen bir
ilacn klirensi 120mL/dak gibi sabit bir deerdir. Baka bir deyile dakikada 120mL plazma ilatan
temizlenmektedir.
lacn bbrekler ve karacier yannda dier yollardan da atld dnldnde tm atlm yollarn
kapsayan total klirens sozkonusudur.
CLTotal =CLrenal + CLkaracier + CLdier
Total klirens ile sanal dalm hacmi ve eliminasyon hz sabiti (ke|) arasnda u iliki vardr:
CL= kel x Vd
AUC (EAA), absorbe edilerek sistemik dolama geen total ila miktarnn bir gstergesi olup, alann
bykl uygulanan dozun bykl ile orantl olarak artar.
CL=

Doz
AUC

Sadece ilacn dozunu ve eri altndaki total alan bilmek de, klirensi hesaplamak iin yeterlidir. Bu sayede
belirli bir zamana kadar vcuttan atlan ila miktar da (dozun yzdesi olarak) hesaplanabilir.
ilalarn renal klerensini etkileyen iki nemli faktr, plazma proteinlerine balanma oranlar ve tubuluslardan
reabsorpsiyon oranlardr.
nulin ve endojen bir madde olan kreatinin; plazma proteinlerine balanmazlar, tubuluslardan salglanmazlar
ve reabsorbe olmazlar. Sadece glomerler filtrasyon ile atlrlar. Bu nedenle inulin GFR (~ 130 mL/ dak)
saptanmas iin kullanlabilir.
P - aminohipurik asit ve penisilin G ise bbrek tubuluslar tarafndan hzla ve tamamen salglanan, bylece
bbreklerden ilk geite kandan tmyle atlan maddelerdir. Bu nedenle, P - aminohipurik asit renal plazma
akmn (-650 mL/dak) saptamak iin kullanlr.

B.Karacierden safra iine itrah

Baz ilalar, ila metabolitleri veya endojen maddeler hepatik safrada konstrantre edilirler. Bunlar safraya
aktif transport veya kolaylatrlm difzyon suretiyle atlrlar.
Safra ile atlan bromsultoftalein (BSP) ve indosyanin yeili ile karacier kan akm, karacier ekstraksiyon
oran ve sekresyon kapasitesi llebilir.
Aktif transport ile safraya iyonize ve byk molekll ilalar atlr.
Aspirin, indometazinin safra atlmn artrr.
Safra ile itrah edilen ilalara rnekler

25

Rifampin

Nafsilin

Eritromisin

Doksorobusin

Sefoperazon

Tubakurarin

C. Akcierlerden itrah
Bu yolla itrah edilen maddeler; ufak molekll, non -elektrolit niteliinde ve lipid / su partisyon katsays
yksek lipofilik maddelerdir, (rnein, halotan, azot protoksid gibi genel anestezikler).

D. St iine itrah
nsan st plazmaya gre asidiktir. (pH ortalama 7,08). Bu nedenle bazik ilalar, iyon tuza mekanizmas ile
st iine geerler.

Ste belirgin olarak geen baz ilalar:

Amiodaron

Tetrasiklinler

Kloramfenikol

Ergotamin

Diazepam

Antineoplastikler

Eroin

ndometasin

Etanol

Doksepin

Lityum

Yksek doz strojen

Metadon

Yksek doz A vitamini

Propiltiorasil

Yksek doz D vitamini

yodrler

Yksek doz aspirin

Kloral hidrat

Altn bileikleri

Ste geii az olan ya da belirgin yan etki

gzlenmeyen ilalar;
Ampisilin

zoniazid

Digoksin

Oral kontraseptif

Dk doz aspirin

Fenitoin

Kafein

Penisilin

Tiazid

Prednizon

Klorpromazin

Propranolol

Kodein

Teofilin

Varfarin

Tolbutamid

Dikumarol

Tiroksin

Farmakokinetik hesaplamalar
1. Tek doz ila uygulamalarnda absorbsiyon ve farmakokinetik
Her ila iin bir kabs ve ke|im sabiti bulunmaktadr ve bu sabitler absorbsiyon hzn (Vabs) ve eliminasyon hzn
belirler (Velim).

26

Oral uygulamada ilk nce kandaki ila konsantrasyonu artar, yani eri giderek ykselir (nk Vabs yksektir).
Bir sre sonra Vabs = Velimolur, yani eri tepe noktasna ular. Daha sonra da dolamda artan ila dzeyi
nedeniyle metabolizma hz artar (Velim giderek hzlanr), yani eri giderek iner. Eliminasyon, ila kanda belirir
belirmez, yani sfrna anda balar. Bu nedenle erinin kan kolunda bir yandan absorbsiyon olurken, dier
yandan da eliminasyon olmaktadr.
Kural: abuk absorbe olan ila, abuk elimine edilir.
Buna karlk iv uygulamada; ila birden bire ve tamamen genel dolama verilmektedir ve en yksek
dzeyine bu verili annda ulamaktadr. Dolaysyla bu tr uygulama iin Tmax = 0 denilebilir.
Konsantrasyon - zaman erilerinin metamatiksel olarak deerlendirilmesinde ve karlatrlmasnda farmako
kinetik olarak 3 parametre kullanlmaktadr:
Tmax ila uygulandktan sonra Vabs=Velim oluncaya kadar, sreye denir.
Cmax: lacn kanda ulat maksimum konsantrasyondur.
Eri Altndaki Alan (EAA): la konsantrasyonunun zamana kar izdii tm erinin altnda kalan alandr.

2. lacn iv infzyonla verilmesi

Baz ilalar devaml iv infzyonla verilirler (noradrenalin, lidokain, heparin gibi).
IV infzyonda plato dzeyine erimek iin geen sre, infzyon hzna baml deildir. Bu sre eliminasyon
yar mrne (t1/2) baldr. Yar mr kadar bir srede (1xt1/2) kararl durum konsantrasyonunun %50'sine,
2x1t1/2 srede %75'ine, 3,3xt1/2 srede %90'na ulalr. Plato dzeyine erimek iin, dier yollardan ila
veriliinde olduu gibi t1/2'nin kabaca 4-5 kat kadar bir sre infzyon yaplmas gerekir.
lacn infzyon hznn (Q) arttrlmas, plato dzeyine erimek iin geen zaman deitirmez. lacn kararl
plazma konsantrasyonu daha yksek olur.
Srekli IV infzyon zellikle abuk elimine edilen ya da sabit bir plazma dzeyinin srdrlmesi gereken
ilalar iin uygulanan bir verili eklidir. Css yinelenen dozda yaplan uygulamalardakinin aksine sabittir,
fluktuasyon yoktur. Css'yi belirleyen balca faktrler infzyon hz ve ilacn klirensidir:
Css= nfzyon hz / Klirens
infzyon hz dozun doz aralna blm olduuna gre:
Css= Dozx Biyoyaralanm/ Klirensx doz aral
Dolaysyla bir ilacn klirensi biliniyorsa deiik infzyon hzlarnda ilacn ulaaca kararl durum
deriimleri hesaplanabilip
3.

Yinelenen Dozlarda la Uygulamalarnda absorbsiyon ve farmakokinetik

Yinelenen ila uygulamasnda; nceki uygulamada salanan plazma dzeyi sfra yaklamadan nce, bir
sonraki dozun verilecei bir zaman intervali saptanr. Dolaysyla dolama giren ila, ayn ilacn nceki
uygulanmasndan kalan plazma konsantrasyonu zerine eklenir. Bylece plazma ila konsantrasyonu, yinelenen doz says arttnda giderek ykselir.

27

Srekli infzyon ile gerekten sabit bir plazma deriimi salanabildii halde multipl doz uygulamalarnda
kararl durumda ilacn plazmadaki deriimleri minimum (CSSmin) ve maksimum (CSSmaks) iki deer arasnda
oynar. Minimum ve maksimum kararl durum deriimleri, teraptik aral dar olan ilalar iin byk nem
tar. Ama minimum (Css,min) ve maksimum (Css,maks) kararl durum deriimlerinin teraptik aralk iinde
tutulmas olduu iin ila dozunun ve dozaj aralnn seimi nemlidir.
Kararl durumda ila deriimlerinin bu iki deer arasnda oynamas fluktuasyon (F) ile ifade edilir.
Fluktuasyonlar ilacn eliminasyon yar mrne ve dozaj aralna bal olarak deiir.
Ortalama kararl plazma konsantrasyonu ise doz, doz aral, klirens ve biyoyarlanma baldr.
Ortalama kararl plazma konsantrasyonu = Biyoyaralanm x Doz/Klirens x Doz aral
Kararl duruma erime hz V infzyonda olduu gibi t1/2'ye bamldr.
Platoya erime sresi (Tss) = 5 x t1/2
4.

Ykleme dozu:

Hzl teraptik konsantrasyona ulalmak isteniyor ya da ilacn dalm hacmi ok geni ise tedavinin banda
ykleme dozu uygulanr.
Ykleme dozu=

Vd x stenen plazma konsantrasyonu

Biyoyararlanm (F)

5.

dame dozu:

Doz verme hz= Klerensxstenen plazma kons.

Doz verme hz x Doz intervali

dame dozu =

Biyoyararlanm (F)

Klerens x Plazma kons. X Doz intervali

Biyoyararlanm (F)

ilacn idame dozu klerense gre; ykleme dozu ise dalm hacmine gre hesaplanr.
rnek : Akut bronial astml bir hastada, hedef plazma teofilin konsantrasyonunun 10mg/L olmas isteniyor.
Sigara imeyen ve baka bir hastal olmayan hastada, ortalama klerens 2,8L/sa/70kg kabul ediliyor. la
intravenz infzyon olarak veriliyor.
F = 1 Doz hz = CL x C
= 2,8L/sa/70kgx10mg/L
= 28 mg/sa/70 kg

28

Astm ata getikten sonra, 12 saatte bir oral teofilin verilmek isteniyor (Teofilinin biyoyararlanm: %96).
=

Teofilinin biyoyararlanm: %96).

Doz hz x Doz intervali

dame dozu =

F
28mg/sa x 12 sa
0,96

= 350 mg

E. Eliminasyon kineti
1) Birinci derece kinetik
Eliminasyon hz, plazma konsantrasyonu ile doru orantldr. Yani konsantrasyon arttka, eliminasyon hz
da artar.
lk bata fazla ila konsantrasyonu nedeniyle eliminasyon hzldr. Plazmadaki ila miktar azaldka,
eliminasyon hz da giderek yavalar.
Hz= k (sabit deer) x C (konsantrasyon)
Bu iliki grafiksel olarak eksponensiyel bir seyir izler. lacn arttrlmas yar mr deitirmez.

29

2) Sfr derece kinetik

ilalarn eliminasyon hz konsantrasyondan bamsz olarak sabittir. Yani eliminasyonda bir doygunluk sz
konusudur.
Hz = k (sabit deer)
Genelde ilalarn metabolizmas duyurulabilir bir prosestir. Ancak ilalar mutad tedavi dozlarnda
uygulandklarnda, plazma konsantrasyonlar, metabolizmalar iin doyma noktasndan uzaktr ve bu nedenle
birinci derece kinetie uyarlar. Az sayda baz ila iin eliminasyon, teraptik dozlarda doygunlua ulamakta
ve sfrna derece kinetie uymaktadr.
Bu ilalara rnekler;

Alkol

Fenitoin Karbamazepin

Yksek doz aspirin

Prednizolon

Dikumarol

Hidralazin

lacn arttrlmas yar mr (t1) uzatr. Bu da toksikasyonlarda ilacn etki iddetini arttrr. Tekrarlanan
dozlarda idame dozundaki kk deiiklikler, kararl durum konsantrasyonlarnda byk oynamalar yapar.
lalarn absorpsiyonu, dalm, itrah ve kendilerini metabolize eden hcrelere girmeleri gibi farmakokinetik
olaylar genellikle pasif difzyonla birinci derece kinetiine (dozdan bamsz kinetie) gre meydana gelir.
Ancak baz ilalar absorpsiyon ve dalm esnasnda aktif transport ya da kolaylatrlm difzyonu,
metabolizma ve itrah esnasnda da transport taycs ve enzimler gibi protein molekllerini kullanmak
zorundadr. Protein molekllerinin zerinde kstl sayda balanma noktalar bulunduundan sz konusu
olaylar duyurulabilir niteliktedir.
Ykselen ila konsantrasyonu belirli bir snra (doygunluk) eritikten sonra, olayn hz sabit duruma gelir.
Bunun sonucu olarak vcuda giren ila miktarnn artmas ilacn plazma konsantrasyonunda daha dik ve daha
uzun sren bir ykselme yapar. Bu kinetie sfr (doza baml) kinetik ad verilir.
Bu kinetiin balca nedenleri ve ila rnekleri:

30

Neden

rnekler

1. Absorpsiyon (tayc aracl transport)

Demir, kalsiyum, B12 tiazid

2. Metabolizma

enzimin doyurulmas

kofaktr salanmasnda kstllk

son rn tarafndan inihibisyon

Fenitoin, teofilin, alkol Salislamid Lidokain

3. Enzim indksiyonu

Karbamazepin

4. Plazma proteinine balanmada doygunluk

Prednizolon, kinidin

5. Karacier kan akmnn ila tarafndan azaltlmas

Propranolol

6. Renal salglanmada doygunluk

Penisilin G, eritromisin, metotreksat, probenesid.

3)

Eliminasyon yar mr:

lacn plazmadaki balang konsantrasyonunun yarya inmesi iin geen sredir.

t1/2 =

0.693 x Vd
Klirens

Yar mr, klirens ile ters orantldr.

lacn dalm hacmi ne kadar bykse ya da klerensi ne kadar kkse, vcutta kal sresi o kadar uzun
olur.
Klerensle birlikte, dalm hacmi de azalrsa yar mr pek deimez, (rnein, kalp yetersizliinde lidokain
kullanm)
Bir ilacn yar mr, ilacn plazma konsantrasyonundan (ilacn dozundan) bamszdr.
4)

Doz Ayarlamalar

Bbrek yetmezliinde verilmesi gereken doz hesab:

Dzeltilmi doz = Ortalama doz x

Hastann Clcr
Normal CLcr (100ML/dak)

rnek: Bir ilacn %50'si bbrek, %50'si karacierden elimine oluyorsa, kreatin klirensi 20 ML/dak olan
hastada 200mg/gn olan normal dozun ne kadar verilmelidir?
Doz = 100mq/qn+100mq/qnx

20mL/dak
100mL/dak

=120mg/gn

31

FARMAKODNAMK
Reseptrler
ounluu protein yapdadr, bazlar non-protein olabilir, (rn: DNA)
Liganda selektiftir.
Balca tipleri unlardr.
i) Reglatr proteinler: Endojen kimyasallarn (nrotransmitter, otokoid, hormon) etkilerinden
sorumludurlar
ii) Enzimler: Metotreksatn dihidrofolat redktaz inhibe etmesi rnek olarak verilebilir.
iii) Transport proteinleri: Digoksinin Na-K-ATPaz inhibe etmesi rnek olarak verilebilir.
iv) Yapsal proteinler: Kolisinin tubuline balanarak etki etmesi rnek olarak verilebilir.

Efektrler
ila reseptr etkileimini, seller aktiviteye eviren molekllerdir, (rn. adenilat siklaz)
Baz reseptrler ayn zamanda effektr grevi grr. (rnek:nsulin tirozin kinaz reseptr, nikotinik
asetilkolin reseptrnn Na-K kanal)

la - reseptr balar
a)

Kovalent balar

En gl badr.

Genellikle reversibl deildir.

rnein fenoksibenzamin, a reseptrlerine balandktan sonra, ilacn etkisi, ila dolamdan kaybolana kadar
ya da yeni a reseptr sentezleninceye kadar devam eder.
b)

Elektrostatik balar

Kovalent balardan daha zayftrlar, ancak daha sk grlrler.

Kuvvetliden zayfa doru srasyla; iyonik balar, hidrojen balar ve Van der Waals balar bu gruptadr.
c)

Hidrofobik balar

Olduka zayf balardr.

Lipofilik ilalarn, hcre membranndaki lipidlerle olan ilikisi bu balar sayesinde gerekleir.

lalarn ekli
lacn ekli, anahtar - kilit modelinde olduu gibi, reseptre tam uyum salamaldr.
lalar "stereoizomerizm" gsterirler. lalarn ou enansinyomerik iftler halindedir. Genellikle
enansiyomerlerden biri, aynadaki grntsne gre daha potenttir (reseptre daha iyi uyum salar).
Stereoizomerizm zellii gsteren maddelere kiral maddeler denir ve sz konusu duruma kiralite ad verilir,
ilalarn ounun asimetrik ba tayan karbon atmu (kiral merkez) iermeleri nedeniyle R (sa) ve S (sol)
izomerleri vardr, iki enansiyomerin 1:1 karmna rasemat denir. Kiral ilalar genellikle rasemat (% 50 R ve
%50 S izomeri karm) olarak retilirler.
rnein, Karvedilol'n S (-) izomeri potent bir b blokerdir. R (+) izomeri ise b blokajda 100 kat daha zayftr.
Ancak her iki izomer de a blokajda eit gtedir. Propoksifenin, dekstro izomeri olan dekstropropoksifen
morfin benzeri analjezik etkinlik gsterdii halde, levopropoksifen sadece antitusif etkinlik gsterir.
Fenfluramin'in dekstro izomeri beyinde serotonerjik etkinlik gsterir ve rasemik fenfluraminin itah kesici
etkisinden sorumludur; halbuki levo izomeri dopaminerjik etkilidir ve itah kesici deildir.
Enzimler de stereoselektif olduu iin ilacn bir enan-siyomeri ilac metbolize eden enzimlere daha duyarldr.
rnein; verapamilin daha aktif olan (-) izomeri, (+) izomerine gre karacier enzimleri tarafndan daha hzl

32

inaktive edilir. Stereoizomerler, dier ilalarla etkileme bakmndan da fark gsterebilirler. rnein,
fenilbutazon, varfarinin S izomerinin ykmn inhibe eder, fakat R izomerinin ykmn yapan enzimleri
indkler.
Daha potent etki, daha az toksik etki iin ilalarn sadece aktif enansiyomeri ieren ekillerinin yaplmas
gerekir. Halen kullanlan ilalarn yaklak %25'i kiraldir. Stereoizomerlerden birinin, ilacn teraptik etkinliine
katks az veya hi olduu ve bazen toksik nitelikte olduu halde, ilalarn rasemat eklinde yaplamamasnn
nedeni, saf olarak tek bir stereoizomer ieren madde sentezinin veya gereksiz olan stereoizomerin
karmdan ayrlmasnn retim maliyetini ok fazla arttrmasdr.

Kademeli dozyant ilikisi

Reseptr-efektr sisteminin cevab, artan ila konsantrasyonu ile karlatrldnda kademeli-doz yant
erisi oluur. Bu erinin deerleri semilogaritmik aksa aktarlrsa, sigmoid bir grafik karmza kar.
Burada ilacn kademeli olarak artan dozlarda uygulanmas, ilacn oluturduu etkinin de ayn ekilde orantl
olarak artmasna neden olur.

Bu tr doz - yant ilikisinde, Emax ilacn ortaya kard maksimum etki; EC50 ise maksimum etkinin
yarsn (%50) oluturan ila konsantrasyonudur.
Kademeli Doz yant ilikisi ve balanma affinitesi: laca balanan reseptr yzdesinin ila konsantrasyonuna (log) bal llmesi doz yant ilikisine benzer bir grafik oluturur.
Reseptrlerin %50'sinin dolu olduu, ila konsantrasyonuna "Kd" (ila - reseptr kompleksinin dissosiasyon
sabiti) deeri ad verilir. Kd deeri ilacn reseptre olan affinitesini belirler. Kd ne kadar kkse, ilacn
reseptre olan affinitesi o kadar fazladr. Sistemdeki tm reseptr says "Bmax" deeri ile ifade edilir.
B=

Bmax+C
C+KD

(B: Bal reseptr says

(C: Balanmam ila konsantr.)

33

Kuvantal Doz - Yant likisi

Populasyonun her bir yesinde ilacn yapt etkiyi salayan dozun belirlendii ilikidir.
laca kar verilen yantn byklnn llemedii durumlarda kullanlr. Burada incelenen etki " ya vardr
ya da yoktur" eklindedir (rnein, kusmann geirilmesi, baarsnn geirilmesi, konvlsiyonun nlenmesi
vb).
Kuvantal doz - yant ilikisinde, ilacn Emax deerinin saptanmas mmkn deildir. Buradaki en nemli
parametre ED50 deeridir.

ED50 (median effektif doz): Bireylerin %50'sinin kuvantal etkiyi gsterdii dozdur. TD50 (median toksik
doz): Bireylerin %50'sinde tok-sik etkinin grld dozdur.
LD50 (median letal doz): bireylerin %50'snda ldrc etkinin grld dozdur.
ED50 kuvantal doz - yant ilikisinde ilacn potensini gsteren parametredir. Ayrca ED50 ve EC50 deerleri
karlatrlarak ilacn selektif etkisi belirlenebilir (rn: opiatlarn antitussif etkisine karn sedatif etkisinin
karlatrlmas). lacn istenilen etkisi ile ilgili ED50 ya da EC50 deeri, istenmeyen etkisi ile ilgili ayn
deerden ne kadar kk ise ila o kadar selektif (seici)'dir.

Terapotik ndeks
Bir ilacn herhangi bir endikasyon iin gvenlik ve yararllnn belirlenmesinde kullanlan orandr.
TI=

LD50 (TD50)
ED50

rnein A ilacnn ED50 'si 1 mg/kg, LD50 'si 3mg/kg, B ilacnn ED50 'si 15mg/kg ve LD50 'si 90mg/kg olarak
bulunmu olsun. Bu durumda A ilacn B ilacndan 15 kez daha gldr; fakat B ilac daha gvenilir bir ilatr.

34

nk tedavi indeksi 90/15=6'dr. Oysa A ilacnn tedavi indeksi 3'tr. Tedavi indeksine gvenirlik indeksi
ad da verilir.
Doz-yant erilerinin eimlerinin deikenlii nedeniyle terapotik indeks yerine bazen terapotik aralk
(pencere) tanmlanr. Terapotik aralk minimum efektif terapotik konsantrasyon ile minimum toksik
konsantrasyon arasndadr, (rn: Teofilin iin 8-18 mg/L)
Yukardaki formlle bulunan tedavi indeksi deerleri ile ilacn gvenlik derecesi her zaman tam bir ekilde
ifade edilemez. Tedavide eriilmesi istenilen ideal durum; hibir hastada toksik etki oluturmakszn ya da ok
az sayda kanlmaz olarak toksik etki olumasna karlk btn hastalar tedavi etmektir. Bundan dolay
tedavi indeksi olarak: TD1 / ED99 oran daha yararl olabilir. Bu oran insanlarn %1'inde toksik etki yapan
dozun, insanlarn %99'unda tedavi edici etki oluturan doza orann gsterir.

Efikasite (maksimum etki, Emax)

Bir ilacn maksimum etkisidir.
Kademeli doz - yant erisinden llr. (Kuvantal eriden llmez).
Reseptr ve effektr sistemler tarafndan belirlenir.
Parsiyel agonistlerin maksimum etkinlii, tam agonistlerden daha azdr.
Toksik etkiler nedeniyle, efikasite snrlanabilir.

Potens (Etki Gc)

Belirli bir etkiyi salayan ila miktardr.
Hem kademeli (EC50) hem de kuvantal (ED50) doz-yant erisinde llebilir.
Potens, reseptrn affinitesi (Kd) ve ila reseptr etkileiminin etkinlii tarafndan belirlenir.
Agonizmann potens deeri pD2, antagonizmann potens deeri pA2'dir.
Bir ilacn dier ilaca gre efikasitesi (etkililii) dk olduu halde, potensi (gc) daha fazla olabilir. Bunun
tersi de mmkndr.
Kademeli doz-yant erisi maksimal etkinlik; kuvantal doz-yant erisi bireyler arasndaki cevabn variyabilitesi
(deikenlii) hakknda bilgi verirken; her iki eride potens ve selektivite hakknda bilgi verir.

Yedek Reseptrler
Maksimum ila cevab, maksimum reseptr balanm olmadan gereklemise yedek reseptrlerden
szedilir.
EC50 < Kd ise yedek reseptr vardr.
Yedek reseptr kalmas iki ekilde izah edilebilir.
1) la reseptr etkileiminin, etkileimin kendisinden daha uzun zaman almas
2) Reseptr saysnn, efektr saysndan fazla olmas

Antagonizma
Kompetetif farmakolojik antagonizma:
Kompetetif antagonistler reseptre reversibl olarak balanrlar, ancak efektr sistemi aktive edemezler.
Kompetetif antagonist, agonistle ayn reseptrn ayn balanma blgesiyle yarr.
Agonistin dozu arttrlrsa, antagonizma tamamen ortadan kaldrlabilir. nk agonist ve antagonist ayn
reseptr iin yarma halindedir.
Kompetetif antagonist varlnda agonistin doz yant erisi daha yksek dozlara (saa doru) kayar; ancak
maksimum etki salanr. Kayma miktarna doz oran (r) denir. Doz oran antagonist konsantrasyonu ile doru
orantl olarak artar.

35

Kompetetif antagonistin etkisi, daha fazla agonist eklenerek engellenebilir.

Shild denklemi
Doz oran (r) =

XB

+1

KB
Log (r-1) = log XB - log KB
XB: Antagonst konsantrasyonu
KB: Doz orann 2 yapacak kompetetif antagonst konsantrasyonu (sabit bir deer)
log KB = pA2 denir.
Yani pA2, agonistin log doz cevap erisini 2 doz oran kadar saa kaydran antagonistin konsantrasyonunun
negatif logaritmasdr. pA2 antagonistin reseptre affinitesini gsterir.
Agonistin oluturduu etkiyi %50 orannda inhibe eden antagonist konsantrasyonuna C50 ad verilir.
Kompetetif antagonizmaya birka rnek:

Atropin ile asetilkolin

Morfin ile nalokson

Testesteron ile siproteron

Diazepam ile flumazenil

36

Non-kompetetif farmakolojik antagonizma

rreversibl antagonist (non-kompetetif) reseptre kovalent bala balanr. Antagonist varlnda agonistin
dozu ne kadar arttrlrsa arttrlsn maksimum yanta ulalamaz (erinin lineer ksmnn eimi azalr)
rreversibl antagonizmada pA2, antagonistik potensini lmede kullanlmaz.
Fenoksibenzamin (irreversibl blokeri) rnek olarak verilebilir:
v) lacn etki sresi kendi eliminasyonuna bal deildir.
vi) lacn etki sresi reseptrlerin turnoverina baldr.
vii) Toksik doz sz konusu olursa, fazla etki reseptr zerinden olmayan bir yolla bertaraf edilmelidir.
(fizyolojik antagonizma)

Parsiyel Agonist
Tek bana uygulandnda agonist etki; tam agonist ile birlikte uygulandnda antagonist etki gsterir.
Tek bana uygulandnda tam agonistin oluturduu maksimum etkiye ulaamaz.
rnekler:

Pindolol, Asebutolol

( reseptr)

Fentolamin, Ergotamin

( reseptr)

Nalorfin

(opioid reseptr)

Tamoksifen

(strojen reseptr)

Saralazin

(angiotensin reseptr)

37

Ters (nvers) agonist (negatif antagonizma):

Baz reseptrlerin bazal sinyal aktivitesi bulunur. Ters agonistler, kompetetif antagonistler gibi bu reseptrlere
balanr, yant oluturmaz. Ancak normal antagonistlerden farkl olarak, agonistsiz ortamda negatif ynde
yant olutururlar, (antagonistler agonistsiz ortamda yant oluturmaz). Bylece reseptrn bazal aktivitesini
de inhibe ederler.
rnek: Benzodiazepin reseptrlerine etki ederek anksiyete oluturan beta karbolin.

Fizyolojik antagonizma
Bir ilacn etkisinin ayr bir reseptr veya mekanizma aracl ile aksi ynde etki yapan dier bir ila tarafndan
azaltlmasdr.
rnek:

Adrenalin

Histamin

nsulin

Adrenalin

NSA

ACE inhibitrleri

NSA

Propranolol, Furosemid

Efedrin

Metiltirozin

strojen

Varfarin

Aspirin, indometasin ve benzeri NSA, dokularda prostaglandin sentezini inhibe ederek; propranolol ve
ACE inhibitrlerinin antihipertansif ve furosemidin natriretik, diretik ve antihipertansif atkilerini azaltrlar.
Adrenerjik sinri ularndan noradrenalin salveren efedrin, tiramin gibi sempatomimetiklerin etkisi;
noradrenalin sentezini inhibe eden -metil tirozin tarafndan azaltlr.
strojen ve strojen ieren oral kontraseptifler, karacierde protrombin ve dier phtlama faktrlerinin
sentezini arttrarak oral antikoagulanlarn kan phtlamasn inhibe edici etkisini azaltrlar.
Kimyasal antagonizma:
Agonist antagonist ilala kimyasal olarak birleerek etkisiz hale gelir. Kimyasal antagonistlerin ou antidot
olarak kullanlan maddelerdir.

38

rnek:
Dimerkaprol

Kurun

Protamin slfat

Heparin

Pralidoksim

Organofosfat

Digoksin

Digibind

Asetaminofen

N asetil sistein

Agonizma
1) Sumasyon (aditif etkileme)
2) Potensiyalizasyon
3) Sinerjizma

la etkileimleri

Matematik Model

Additif etki : lalarn kombine etkisi, ayr ayr etkilerin

1+1=2

toplamna eittir.
Potansiyelize etki: Hi etkisi olmayan bir ila ikinci ilacn

0+1=2

etkisini arttrr.
Sinerjistik etki: lalarn kombine etkisi, ayr ayr etkilerin

1+1=3

toplamndan fazladr
Antagonist etki: la dier ilacn etkisini inhibe eder.

1+1=0

Potensiyelizasyon rnekleri

Kokain

- katekolamin

Tiroksin

- katekolamin

Kolinesteraz inhibitrleri - asetilkoin

MAO inhibitrleri

- Efedrin, tiramin

Sinerjizma rnekleri
Alkol ve karbon tetraklorrn hepatotoksik etkisi

39

Additif Etkileime rnekler

Etkileen la

Etkileen la

Etki

Aspirin

Sulfonilre

Hipoglisemi

Aspirin

Parasetamol

Analjezi

insulin

-bloker

Hipoglisemi

Alkol

Hipnotikler

Ar sedasyon

ACE inhibitr, suksinilkolin

K+ tutucu diretik

Hiperkalemi

Aminoglikozid

Furosemid

Nefrotoksisite

Kurar

Aminoglikozid

Kas paralizisi

Kinin
Genelanestezik
Linkozamid
Diretikler
Polimiksin

Tolerans
Baz ilalarn srekli kullanlmalar durumunda, etki iddetinin giderek azalmas ve etki sresinin ksalmas
nedeniyle balangta verilen dozun giderek artrlmas gereken zel duruma tolerans denir. rn: Morfin
tolerans.
Tolerans gelien bir ilaca benzer farmakolojik gruptan baka bir ilaca kar oluan toleransa apraz tolerans
denir. rn: Alkoliklerde anksiyolitik ilalara kar oluan tolerans.
Tolerans oluumu 2 ekilde olabilir;
a.

Biyokimyasal ya da farmakokinetik tolerans :

la yinelenen dozlarda srekli verildiinde, kendini vcutta inaktive eden enzimsistemini indkler (otoindksiyon). Bylece ilacn eliminasyonu zamanla giderek artar; plazma konsantrasyonu ve do laysyla
etkinlii giderek azalr (rnein: Barbiturat tolerans).
b. Hcresel ya da farmakodinamik tolerans: Hcrenin ve reseptrlerin ilaca devaml olarak maruz
kalmalar halinde hcrelerde o ilaca adaptasyon geliir. Bu tr toleransta, ilacn belirli bir dozunun plazmada
salad konsantrasyon dzeyinde bir azalma olmaz (rnein: Morfin, amfetamin tolerans).

'Down - regulation' /reseptr azalmas)

Uzun sre agonist ilaca maruz kalndnda reseptr sklnda azalma sonucu farmakodinamik tolerans
geliir. Agonist ortadan kalknca, azalan reseptr says nedeniyle yoksunluk belirtileri ortaya kar. (rn:
Klonidin kesilmesi sonucu hipertansif kriz)
'Up-regulation' (reseptr artmas) Uzun sre antagonist ilaca maruz kalndnda reseptr sklnda art
sonucu farmakodinamik tolerans geliir. Antagonist ortadan kalknca, agoniste bal eksajere cevap
geliebilir.

lalarn ouna kar, ne kadar uzun sre kullanlrsa kullanlsnlar tolerans olumaz. Etkilerine kar vcutta
tolerans gelien ilalar nisbeten az saydadr. Tolerans olumas iin ilacn kesintisiz olarak, yeterli bir sre
vcutta az ya da ok bulunmas esastr.
Taiflaksi nvivo ortamda dakika ya da saatler ierisinde oluan toleransa taiflaksi denir. Deneysel
farmakolojide nemlidir.

40

Taiflaksi oluturan belli bal ilalar:

Efedrin

Tiramin

Amfetamin

Histamin

Nikotin

Vazopressin

Desensitizasyon (duyarszlama) :
Saniyeler dzeyinde genellikle invitro koullarda reseptr saysnda azalma (down regulasyon) olmakszn
gelien ila cevapszldr. nvitro deneylerde nikotinik ya da adrenerjik duyarszlk vb.

la - reseptr ilikisi
1) G Proteinleri ile kenetli reseptrler:
Reseptr hcre membran ierisinde 7 kere tur atar. (Serpentin reseptrleri) Agonistin reseptre
balanmas ile konfigrasyon deiip alt niteler agonisti evreler. Bu deiiklik G proteinine iletilir.
G proteini 3 alt birimden (, , ) oluan bir molekldr. naktif durumdaki G proteini, GDP ierip, 3 alt birimi
birbirine birleik bulunur. Agonist aktivasyonu sonucunda GDP'nin yerini GTP alr ve altnitesi /' dan
ayrlarak efektr makromoleklle etkileir.
Efektr makromolekle sinyali aktardktan sonra GTP yava yava GDP'ye hidrolize edilerek eski konumuna
geri dner, alt niteleri farkllk gsteren, dolasyla efektr moleklleri de farkl olan eitli G proteinleri
vardr. (Gs: stimulan, G: inhibitr, Gq , Gt, G0 gibi).

41

G proteinlerin snflandrlmas
G Protein

Reseptrler

GS

Efektr/Sinyal

-adrenerjik, glukagon, H2,5HT4,6,7 ACTH, D1,5

G1Gi2G3
G0lf
Gq

adenilat siklaz
cAMP
adenilat siklaz

2 adrenerjik, M24, opioid, 5HT1A, 1B, 1D, 5

cAMP

D2,3,4 H2,4

K+ kanal aar kalp hz der

Olfaktr epitel

AS cAMP

M1,3,5, bombesin,

Fosforilaz C

5HT2A,1C, 1, H1

IP3 ve DAG
cGMP

Gt

Fotonlar (rod ve kon)

fosfodiesteraz
IcGMP

G0

Beyinde nrotransmitter

Kesin deil

Kolera toksini Gs'i uyarr.

Pertusis toksini Gi'i inhibe eder
Forskolin (bitkisel kaynakl), G reseptrlerinden bamsz olarak direkt adenilat siklaz aktive eder.

kinci Haberciler
a) C - AMP
Protein kinaz A'y (cAMP'ye bal kinaz) aktive eder. Protein kinaz A da hcre ii proteinleri fosforile edip
fonksiyonlarn deitirir.
Adenilat siklaz inhibe edenler

Somatostatin

Opioidler

M2,4

Dopamin (D2,3,4)

Serotonin (5HT1A,1B,1D)

42

kincil habercisi Camp olan endojen ligandlar

ACTH

LH

adrenerjik

FSH

Kalsitonin

HcG

CRH

PTH

TSH

MSH

Glukagon
Vazopressin (V2)
Serotonin (5HT4,6,7)
Dopamin (D1,5)
Histamin (H2)
LPH
cAMP'yi fosfodiesteraz enzimi (PDE) paralar. PDE inhibitrleri (metilksantin, teofilin, kafein) cAMP
dzeyini artrrlar.
b) IP3 ve DAG
IP3 hcre iine Ca++ salmna neden olur.
DAG ise protein kinaz C'yi aktive eder.
Artan sitoplazmik kalsiyum, kalmodulin ile birleerek kalsiyuma bal protein kinazlar aktive eder. Aktive
edilmi kalmodulin, sitoplazmada fosfodiesteraz arttrarak cAMP dzeyini drr.

1 adrenerjik

Vasopresin

Asetilkolin (M1,3,5)

Kolesistokinin

Oksitosin

Trombosit aktive edici faktr (PAF)

Substans P

GnRH

TRH

Histamin (H)

Anjiotensin II

Serotonin (5HT2,1c)

Lityum etkisini bu haberci sistemi zerinden gerekletirir. IP3'in inositole dnmesini engelleyerek,
inositoln DAG ile birlemesini ve membrana geri dnmesini engeller.
Kafein, endoplazmik retikulumdan sitoplazmaya kalsiyum salnmn arttrr.
Tapsigargin, endoplazmik retikuluma geri kalsiyum pompalayan Ca-ATPaz inhibe ederek, hcre ii kalsiyum
miktarn arttrr.
c) cGMP
Atrial natriretik faktr (ANF), membrandaki guanilat siklaz aktive ederek; nitrik oksit (NO) ise sitoplazmik
znr guanilat siklaz aktive ederek cGMP dzeyleri arttrr.
cGMP de cGMP bal protein kinaz (Protein kinaz G) aktive ederek proteinleri fosforile eder.
2)

yon Kanal olan Reseptrler

Nikotinik asetilkolin reseptrleri 5 alt niteden oluur. ki alt nitesine ayn anda iki asetilkolin molekl
balanarak iyon kanalnn almasna sebep olur. Sodyum ieriye girer ve membran depolarize olarak aksiyon
potansiyeli oluur. GABAA ve glisinA (Cl kanal), nikotinik asetilkolin, 5 HT3 (Na kanal), glutamat ve aspartat
(Ca kanal) reseptrleri de bu tip reseptrlerdir. En hzl sinyal mekanizmasdr.
3)

ntraselller Reseptrler

Kortikosteroidler, mineralokortikoidler, cins steroidleri, D vitamini, A vitamini, tiroid hormonlar

intraselller reseptrlere balanrlar.

43

Tiroid hormonlarnn reseptrleri nkleusta bulunurken; dierleri sitoplazmadaki reseptrlerine balandktan

sonra nkleusa giderek etki gsterirler.
Steroid hormon, reseptre balannca; hsP90 (s ok proteini) yapdan ayrlarak DNA balayan ve
transkripsiyonu aktive eden ksmlarn aktivasyonunu salar.
Bu mekanizma ile alan hormon ve ilalarn etkisi ge balar, (min 30 dak) (protein sentezine kadar geen
sre), uzun srer (proteinlerin yava turnoveri, hormonun reseptrden ge ayrlmas).

EGF/nslin Reseptr
4)

Ligandn regule ettii transmembran enzimleri

Bu grupta insulin, IGF-1, IGF-2 epidermal byme faktr (EGF), PDGF, ANF, TGF - bulunur.
nsulin, GF, EGF ve PDGF reseptrleri tirozin kinaz aktivitesi gsterirken; TGF - reseptr serin kinaz;
ANF reseptr ise guanilat siklaz aktivitesi gsterir.
Protein kinaz aracl olmakszn hcre ii proteinler fosforile edilir. (OTOFOSFORLASYON).
5)

Sitokin Reseptrleri

Byme hormonu, prolaktin, inferferon, eritropoitein bu gruptadr.

Prensip olarak tirozin kinaz modeline benzer.Tek fark, fosforilasyon reseptr moleklne zg tirozin kinaz
ile deil, ayr bir sitoplazmik tirozin kinaz grubu (Janus kinazlar [JAKs] ) tarafndan gerekletirilir.
Fosforile olan STAT moleklleri ekirdekte transkripsiyonu regle eder.

lalarn etkisini deitiren faktrler

Hastalklar
Kronik karacier hastal, enzim inhibisyonuna neden olur.
Karacier kanseri enzim inhibisyonuna neden olur.
Kardiyak hastalk, karaciere giden kan akmn snrlayarak, hepatik klirensi kan akmna bal olan ilalarn
metabolizmasn azaltr.
Karacier bozukluu baz n ilalarn aktif ekle dnmn azaltacandan, bu ilalarn karacier
hastalarnda etkisi azalm olabilir. Byle hastalarda kortizon (hidrokortizona dnr), prednizon
(prednizolona dnr) ve primidon (fenobarbitale dnr) gibi n ilalarn kullanlmas tavsiye edilmez.
Pulmoner hastalk: Kronik obstrktif akcier hastal olanlarda prokainamid ve prokain'in metabolizmas
azalr.
Ar metal intoksikasyonu ve porfiri'de hepatik ila metabolizmas azalr.
Hipotiroidide baz ilalarn yar mr uzar (rnein: digoksin, metilmazol, antipirin, praktolol).

44

Cinsiyet
Kadnlarda alkoln ilk gei etkisi erkeklerden daha azdr. Ayrca kadnlarda total vcut svs daha az olduu
iin alkoln dalm hacmi azalr.
Erkekler, suksinilkolin, asetilkolin ve dier kolin esterleri ve prokaini daha hzl inaktive ederler.
Kadnlar, fenobarbital, primidon ve fenitoin gibi antiepileptik ilalar daha hzl metabolize ederler.
Kadnlar trisiklik antidepresanlara kar daha duyarldr.
Yallarda sitokrom P-450 enzimlerinin yapt oksidasyonda meydana gelen azalma erkeklerde daha fazla
olur.
Androjenler karacier mikrozomal enzimleri indklerler; buna karlk strojenler ve progesteron inhibe eder.

Ya
a) Geriatrik hastalar
Absorpsiyon: Yallarda mide asit salgs azalr, mide boalma sresi uzar, peristaltik hareketler yavalar,
ince barsak villuslarnda atrofi oluur. Pasif difzyonla emilen pek ok ilacn absorpsiyon derecesi
deimezken; aktif transport ya da kolaylatrlm difzyonla emilen maddelerin (demir, kalsiyum, B12
vitamini, vb) absorpsiyonu azalr.
Dalm: izgili kas kitlesi azalr, ya kitlesi artar, plazma albumin azalr, - asid glikoprotein artar.
Dokularda kan akm hz azald iin dalm yavalar ve dalmn dengesi gecikir.
Albumine yksek oranda balanan ilalarn (varfarin gibi) serbest fraksiyonlar ve etkileri artar.
Metabolizma: Sitokrom P-450 enzimlerinin yapt oksidasyon azalmtr (Faz I). Konjugasyon
olaylarnn (Faz II) hz yalanma ile genellikle deimez. Yallarda dijital glikozidleri, fenotiazinler,
fenilbutazon ve metoprolol gibi ilalarn metabolize olma hzlarnn azald ve yar mrlerinin artt
gsterilmitir. Oral alnan ilalarn, ilk gei eliminasyon hzlar ve oranlar azald, iin propranolol
eliminasyonu yavalar, izoniazidin asetillenmesi yala belirgin azalma gstermez.
trah: Glomerler filtrasyon ve tubuler salglanma fonksiyonlar azalmtr. Bu nedenle digoksin, tiazid,
heparin gibi bbreklerden nemli lde deimeden itrah edilen ilalarn dozlarnn azaltlmas gerekebilir.

Yallarda - reseptr ve insulin reseptrlerinin saysnda azalma olur. zoproterenol yallarda daha
az taikardiktir. Ayrca baroreseptr mekanizma duyarll yallarda azald iin kalsiyum kanal
blokerleri genlerde refleks taikardi yapt halde yallarda bradikardi oluturur.
Yallarda duyarlln artt ilalar

Narkotik analjezikler (analjezik etki, mental depresyon)

Antikolinerjik ilalar (delirium!)

Nroleptikler (ekstrapiramidal etki, ortostatik hipotansiyon).

Tiazid (hipokalemi)

Amilorid (hiperkalemi)

Oral antidiyabetikler (hipoglisemi)

NSA (erozyon, kanama, demir eksiklii)

Oral antikoagulanlar

Hipnosedatif ilalar (konfzyon, bellek zayfl)

45

Yaa bal hepatik klirensi

azalan ilalar

Yala hepatik klirensi deimeyen

ilalar

Barbiturat

Etanol

Diazepam, Alprazolam

NH

mipramin

Lidokain

Kinidin, Kinin

Prazosin

Teofilin

Salisilat

Propranolol

Varfarin

Meperidin

Lorazepam
Oksazepam

b) Pediatrik hastalar
Absorpsiyon: Gastrointestinal fonksiyonlardaki farkllklar, yenidoan ve bebeklerde en belirgin ekilde
grlr. Mide asit salgs yetersizdir. Mide boalmas gecikir, barsak peristaltizimi yava ve dzensizdir. Mide
asit salgsnda azalma nedeni ile byk bebek ve ocuklarda emilimi artan ilalar:

Oral penisilinler

Fenobarbital

Valproik asit

Klonazepam

Diazepam

Etosuksimid

mipramin

Cildin daha ince olmas, yenidoan ve bebekte lokal uygulanan ilala sistemik toksikasyon olasln artrr.
Baz ilalarn oral emiliminin (biyoyararlanm) byk ocuklara gre yenidoanlardaki karlatrlmas:

la

Oral emilim
Asetaminofen

Azalm

Ampisilin

Artm

Diazepam

Normal

Digoksin

Normal

Penisilin G

Artm

Fenobarbital

Azalm

Fenitoin

Azalm

Sulfonamidler

Normal

Dalm: Total vcut svs ve ekstraseller sv erikinden daha fazladr. Cilt alt ya dokusu ve iskelet kas
gibi ilalar balayabilen plazma proteinlerine balanma oranlar dktr (Ancak diazepam ve digoksinin
balanma oran azalmamtr).
Metabolizma: Karacierin metabolize etme yetenei azdr (Mikrozomal ve konjugasyon enzimleri
yetersizdir).

46

Bu nedenle yenidoanda yar mrleri uzayan baz ilalar:

Kloramfenikol

Digoksin

Asetaminofen

Fenobarbital

Teofilin

Diazepam

Fenitoin

trah: Glomerler filtrasyon, renal kan akm ve tubuler salglanma fonksiyonlar yetersizdir. Bu nedenle
yenidoan ve bebeklerde penisilin ve aminoglikozid yar mrleri uzamtr.

evresel faktrler ve diyet

Bkz. lalarn biyotransformasyonu

Genetik:
A) la farmakokinetiindeki deiiklikler:

Ester hidrolizi: 2.500 insanda bir grlebilen, suksinilkolini plazmada paralayan psdokolinesteraz
(butril kolinesteraz) enizminin anormal bir formu nedeniyle tek doz suksinilkolin sonras grlen uzam
nromuskler paraliz ve apne en tipik rnektir. Psdokolinesteraz eksiklii kokain, prokain gibi lokal
anesteziklerin hidrolizle ykmn da azaltr.

Aminlerin asetilasyonu: zoniazid, prokainamid, hidralazin, sulfonamidler, fenelzin N-asetilasyon ile

inaktive edilir. Asetilasyon kapasitesi azalm bireylerde ("yava asetilatrler") uzam ya da toksik
etkiler grlebilir. Enzimin anormal formundan ziyade, enzimin daha az sentezi sz kousudur.
Otozomal resesif geilidir. ABD'deki beyaz ve siyahlarn %50'sinde, kuzey Avrupa lkelerinde,
Asyallarda ve Eskimolarda grlr. Trkiye'de yava asetilleyici oran yaklak %60'tr.

Oksidasyon: Debrizokin, mefentoin, tolbutamid, bufuralolun oksidasyonunda genetik geili farkllklar

sz konusudur, ila metabolizmasndaki genetik polimorfizm rnekleri:

Defekt

la

Klinik

Oksidasyon

Bufuralol (-bloker)

-blokaj

Oksidasyon

Debrizokin

Ortostatik hipotansiyon

Oksidasyon

Etanol

Flaing

Oksidasyon

Mefentoin (antiepileptik)

Overdose

Oksidasyon

Tolbutamid (hipoglisemik)

Kardiyotoksisite

N-asetilasyon

Hidralazin

Lupus

N-asetilasyon

zoniazid

Periferik nropati

Ester hidrolizi

Suksinilkolin

Uzam apne

B) la farmakodinamiindeki deiiklikler:
a. G6PD eksiklii (primakin, sulfonamidler vs)
b. Herediter methemoglobinemi (nitritler, asetaminofen)
c. Kortikosteroidlere bal glokom krizi
d. Malign hipertermi (genel anestezikler)

47

G6PD eksikliinde hemolize neden olan baz ilalar:

Antibakteryel:

Sulfonamidler,

Dapson,

Kotrimoksazol,

Nalidiksik

asit,

Kloramfenikol,

Nitrofurantoin, NH, PAS

Antimalaryaller: Primakin, Klorokin, Kinin, Kinidin, Kinakrin

Kimyasallar: Fenilhidrazin, Naftalin, Benzen

Dier: Asetilsalisilik asit, Vitamin K analoglar, Metilen mavisi, Toluidin mavisi, Probenesid,
Fenazopiridin, Dimerkaprol

C) Enzim indksiyonu ya da inhibisyonu:

Hepatik porfiria'ya neden olan ALA sentetaz enzimi indksiyonu (barbituratlar, izoniazid, griseofulvin,
klorokin, etanol, sulfonamidler, heksaklorobenzen)
Antipirin ve bihidroksikumarin inaktivasyonunun inhibisyonu (Allopurinol, levodopa, nortriptilin)
6. Gebelik

Farmakokinetik
Lipid znrl
Lipofilik ilalar, plasentay kolayca geer (rnein; sezaryende kullanlan tiopentalin yenidoanda sedasyon
ve apne yapmas).
Suksinilkolin ve tubokurarin iyonize olduu iin plasentaya yava geerler.

Molekler Byklk:
250 - 500 MA byklndeki ilalar plasentay kolayca geerken, > 1000 Ma ilalar ok zor geer (Heparin
bu yzden plasentay geemez).
stisnalar, maternal antikor globulinleri ve baz polipeptidlerdir (mekanizmas henz belli deildir).
Protein Balanma
Non-iyonize lipofilik ilalar plasentaya hzl getii iin protein balanmas pek nem tamaz.
Baz ilalar maternal plazma proteinlerine (fetustakine gre) daha fazla balanr (sulfonamid, barbiturat ve
lokal anestezikler).
Plasental ve Fetal la Metabolizmas
Plasenta semipermeabl bir bariyerdir. erdii enzimler sayesinde baz ilalar metabolize edebilir. Plasentada
hidroksilasyon, N-dealkilasyon reaksiyonlar gerekleir. Fenobarbital bu ekilde okside olur. Baz ilalarn da
metabolizmas sonucu toksik metabolitleri oluabilir (etanol, benzopiren).

Farmakodinamik
Maternal ila etkileri:
Gebelikteki deiikliklere bal olarak (renal kan akm, kardiyak debi) ila etkileri deiebilir.
Fetusta teraptik ila etkileri
Respiratuar distres sendromunu nlemek iin kortikosteroidler; hiperbillirubinemi iin fenobarbital; antiaritmik
etkisi iin digoksin, verapamil, flekainid, prokainamid anneye verilir.

48

Fetusta toksik ila etkisi

Opioidlere ve barbituratlara bal yoksunluk sendromu

ACE inhibitrlerine bal renal hasar

Dietilstilbestrol (DES)'e bal vajinal adenokarsinom

Karbamazepine ve valproata bal nral tp defekti

Etanole bal fetal - alkol sendromu

Lityuma bal Ebstein anomalisi

Penisillamine bal kutis laxa

Metimazole bal aplasia cutis

Sigaraya bal IUGR

Thalidomide bal fokomeli

Misoprostole bal Mbius sekans

Aspirine bal persistan fetal sirklasyon

Antineoplastiklere bal malformasyonlar,

Metotreksata bal nral tp defekti

Tiore trevi antitiroid ilalar ve iyodre bal guatr

Varfarine bal varfarin sendromu (yark damak dudak, nazal hipoplazi, mental retardasyon,
hidrosefali)

zotretinoin ve yksek doz A vitaminine bal yz-kulak anomalileri

Tetrasiklinlere bal kemik-di hasar

Streptomisine bal 8. sinir hasar

Fenitoine bal fetal hidantoin sendromu

Kokaine bal dk, erken doum, abruptio plasenta, neonatal serebral infarkt

LALARIN TERATOJENK RSKLERNE GRE SINIFLANDIRILMASI

A kategorisi: Gebelikte kullanlmas gvenilir olan ilalar. rn: Folik asit, demir slfat, levotiroksin
B kategorisi
ii) Hayvanlarda fetotoksisite yok; fakat gebe kadnlarda kontroll inceleme yok
iii) Hayvanlarda fetotoksik; fakat gebe kadnlarda fetotoksisite gsterilmemi.
Bu ilalar gerekiyorsa kullanlabilir. rn: Ampisilin, Parasetamol, Etambutol.

C kategorisi
i) Hayvanlarda ilacn fetotoksisitesi gsterilmi, ancak gebe kadnlarda kontroll inceleme yok.
ii) Gebe kadnlarda veya hayvanlarda ila incelenmemi
Bu ilalar er hekim ilacn gebe kadna salayaca yararn, fetus zerindeki potansiyel riskini hakl
gstereceine inanyorsa kullanlabilir. rn: zoniazid, Rifampin

D kategorisi: Fetus zerinde zarar kesindir. Fakat gebe kadnda kullanlmasnn yararnn, fetusa zararna
gre fazla olmas szkonusudur. Gebenin yaamn tehdit eden durumun tedavisi iin kullanlr ve bu kategorideki
ilacn prospektusuna uyar mutlaka yazlr. rn: Doksisiklin, Valproat, Streptomisin

X kategorisi
i) Deney hayvan ve gebe kadnda fetotoksik olduu gsterilmitir.

49

ii) Gebe kadnda kullanlmasnn yarar, fetusa olan zarar yannda nemsizdir. Bu ilalar gebe kadnda
kullanlmamaldr.
rn: Talidomid, Dietilstilbestrol, A vitamini, Oral kontraseptifler

YEN LA GELTRME
A.Yeni ila gelitirme aamalar
Balca be aamas vardr. Srasyla;
Faz O almalar Yeni kimyasal bileimlerin sentezi ile balar. Preklinik testlerde izole organlarda (invitro)
ve eitli hayvanlarda (invivo) deneyler yaplarak ilacn farmakokinetii, toksisitesi, mutajenitesi, karsinojenitesi
aratrlr. Bundan sonraki basamaklar klinik deneylerdir ve insanlar zerinde yaplr. Uygun bulunan molekl
klinik testlere alnr. Klinik testler 4 aamada uygulanr.
Faz I almalar 20-80 salkl gnll zerinde ila denenip insanlardaki etkisi incelenir. Bu dnemde
yaplan almalarla ilacn insandaki farmakokinetii, yan etkileri ve maksimum dozu plazma dzeyi ile
farmakodinamik etki arasndaki iliki (farmakokinetik / farmakodinamik ilikisi), gvenirlilii, gvenli doz
aral, artan dozlarda verilerek insann doyurulabilirlii aratrlr.
Faz II almalar Kstl sayda gelitirilme hedefi olan hastal bulunan hastalarda (100-300) ilacn teraptik
deeri olup olmadna baklr. Optimal dozu, teraptik doz aral, yan tesir profili incelenir.
Faz III almalar ok sayda hasta (1000-5000) zerinde ok merkezli olarak standart tedavi protokollerine
gre yeni ila kyaslanr. Bu aamann sonunda ila ruhsatlandnlp piyasaya verilir. Bu aamada risk - yarar
ilikisi saptanm olur. Faz III almalar 2-3 yl srer.
Faz IV almalar kabilecek yan etkiler asndan bir nevi pazarlama sonras izlemedir Pazarlama sonras
gzetim "surveillance" almalardr. Ruhsat-landrlm ilalarla da aratrmalara devam edilir. Bu
aratrmalar yeni bir endikasyon, yeni bir ya grubu (ocuklar ve yallar), yeni bir verili yolu (rnein
parenteral veri) aratrmalar olabilir.
Bir ilacn Faz III ile sona eren denemeleri genellikle 6-10 yl alr.

B. Hayvan Deneyleri
1. Akut toksisite Akut toksisite almalar her ila iin yaplr. Hayvanlarn % 50'sinde letal olan akut doz
aratrlr. Maksimum tolere edilebilen doz belirlenir. ki eit hayvan (bir kemirici, bir kemirici olmayan), iki
farkl yol ve tek ila kullanlr.
2. Subakut ve Kronik toksisite Subakut almada 6 aya kadar, kronik olanda ise 1-2 yl aras sre
kullanlr. 3 doz, 2 eit hayvan kullanlr.
Kronik toksisite almalar, klinik deneylerle e zamanl ilerleyebilir.

C. Hayvan Deneyi Tipleri

1. Farmakolojik profil: lacn btn sistemelere etkisi (kan basnc, gastrointestinal aktivite, solunum, renal
fonksiyon, endokrin fonksiyon, santral sinir sistemi, hepatik fonksiyon) aratrlr.
2. Reprodktif toksisite: lacn fertiliteye olan etkisi test edilir.
i) Teratogenez : Fetus'te developmental (geliimsel) defektlerin indksiyonudur. ki ekilde test edilir.
Birincisi, iki eit hayvana erken gebelik dneminde (organogenez dneminde) ilacn verilmesi; ikincisi,
daha sonra fetus ve yenidoanlarn anomaliler asndan incelenmesi. Teratojen ilalardan bazlar;
talidomid, etanol, glukokortikoid, valproik asit, isotretinoin, warfarin, lityum ve androjenlerdir.

ii) Mutagenez: Hayvanlarn genetik materyellerindeki deiikliklerin indklenmesi ve dolasyla herediter

anomalilerin arttrlmasdr.
Ames testi, mutagenez iin standart in vitro testtir. Bu testte, kltr ortamndaki spesifik besinlere bal olan

50

Salmonella'larn bu ballklarnn kayb mutasyon iareti olarak kabul edilir.

Dominant letal test, farelerde invivo olarak yaplan mutagenez testidir. Erkek fareler ilaca maruz
brakldktan sonra, diileriyle iftlemesinden olan dismorfik fetuslar, embriyo kayplar incelenir. ou
karsinojenler (rn: aflatoksin, kanser kemoteraptikleri) mutajen etkilidirler.
iii) Karsinogenez : Hcredeki malin zelliklerin indksiyonudur. Karsinogenez testleri pahal ve zor testler
olduu iin, Ames testi kullanlr. nk Ames testindeki mutagenez ile hayvan testlerindeki karsinogenez
arasnda gl bir iliki vardr. Karsinojenik etkili maddeler; kmr katran, aflatoksin, dimetilnitrozaminler,
vinil klorid, rethan, polisiklik aromatik hidrokarbonlardr, (sigaradaki benzopiren)

Belli Bali Reete Kisaltmalari

Ksaltma

Aklama

Ksaltma

Aklama

nce

saat

ac

Yemek ncesi

hs

gece yatarken

Sonra

ss

yars

pc

Yemek sonras

stat

bir kez

aa

Her ikisinden eit miktarda

sos

gerektiinde

add

lave ediniz

PO

az yoluyla

Aq

Su

PR

rektum yoluyla

ad lib

Arzu edildii kadar

SC

subkutan

bid

Gnde iki kez

intramuskler

tid

Gnde kez

Rx, Rp

alnz

qid

Gnde drt kez

OD

sa gze

Her

OS, OL

sol gze

qd

Her gn

OU

her iki gze

qh, q1h

Her saat

gtt

damla

q2h

ki saatte bir

vag

vajinal

qhs

Her gece yatarken

no

adet

qod

Gn ar

qs

Yeterli miktarda

51

TOKSKOLOJ
lalarn istenmeyen tesirlerine yan etki denir. Yan etkilerin ou, genellikle toksik tesirlerdir. Bir ksm yan etki
ise ilacn verili yolu ve yeri deitirildiinde giderilebilen tolere edilebilir tesirlerdir.
ilalarn ve dier kimyadal maddeler, toksik etkilerini 5 farkl ekilde olutururlar.
1) Yaln toksik etkiler
2) zel toksik etkiler
3) ila allerjisi
4) Dayankszlk reaksiyonlar
5) Genetik yatknla bal veya nedeni belli olmayan reaksiyonlar.
Klinikte kullanlan ilalarn ounluu fonksiyonel yaln toksik etkilere ve allerjik reaksiyonlara neden olurlar.
Dier toksik reaksiyonlara neden olan aktif maddeler ounlukla ila gelitirme basamaklarnda elenirler.
1) Yaln Toksik Etkiler; Genellikle doza baml ve nceden tahmin edilebilir etkilerdir. 3 alt tipi vardr.
a)

Fonksiyonel (Farmakodinamik) toksik etkiler :

la kullanmnda en sk karlalan toksik etkilerdir. Reseptrlere reversibl balanma esastr, ilalarn

grubuna ve trne gre vcut fonksiyonlarndan birine veya birkana ait fonksiyonel yan tesirler grlebilir
(rnein, konvlsiyon, taikardi, midriazis, aritmi gibi).
b) Biyokimyasal toksik etkiler: rn: Aminoglikozidlerin enzimri yapmas gibi.
c) Yapsal toksik tesirler: ounluka bbrek ve karacierde toksik etkilere yol aarlar. rn: Asetaminofen'in
hepatotoksik etkisi gibi.
2) zel Toksik Etkiler; Mutajenite, Karsinojenij etki, Teratojen etki. Teratojen etki en fazla 1. Trimestrda
belirgindir. Gnmzde teratojen etkisi bilinen ilalarn n srasnda yer alanlar: Talidomid, Antineoplastik
ilalar, Fenitoin, Trimetadion, valproik asit, karbamazepin, fenobarbital, lityum, seks hormonlarnn
ounluu, iyodr ve tiore trevi antitiroid ilalar, varfarin ve dier kumarin trevi antikoaglanlar,
penisilamin, aminoglikozidler, tetrasiklinler, kinin, trimetropim, klorokin, pirimetamin, mebendazol, yksek
doz A vit, alkol, sigara, kokain vb.
3) la Allerjisi; Vcutta ila ya da metabolitleri plazma proteinlerine kovalent balanarak antijen zellii
kazanrlar. Bu tip maddelere hapten denir.
4) Dayankszlk Reaksiyonlar: Baz hastalklarda baz ilalara kar ar hassasiyet ya da
tahammlszlktr. rn: Hipertiroidide adrenalin hassasiyeti artar.
5) Genetik yatknla bal veya nedeni belli olmayan reaksiyonlar (idiyosenkrazi); rn: Beta bloker olan
praktalolun gz mukoza deri sendromu yapmas gibi.

Akut ila zehirlenmeleri

lalar ve birok kimyasal maddeler akut veya kronik ila zehirlenmelerine yol aabilir. Akut zehirlenmelerde
derhal semptomatik ve varsa atidot tedavisine balamak gerekirken, kronik zehirlenmelerde ise toksik
maddenin alnmnn kesilmesi ile tedaviye balanp vcutta bulunan maddenin uzaklatrlmas esasna
dayal bir tedavi protokol izlenir.
1- Absorbsiyonun engellenmesi: lk anda st yourt gibi ieceklerle dile edilebilir salk kurumunda ise
ivedi u ilemler yaplabilir.

a) Uzaklatrma
i- Kusturma veya mide ykama: En etkili kusturma ipeka urubudur. Daha az etkili olan ise apomorfindir.
Kusturma ilk 2 saat ierisinde yaplabilirse etkinlii yksektir. Kusturmann kontrendike olduu durumlar;
Bilin kapal ise, konvlyon varsa, rme refleksi kaybolmusa, korozif madde, gaz ya, benzin
toksikasyonunda kusturma kontrendikedir.
ii- Barsaklarn boaltlmas: Mide boaltldktan sonra aktif kmr ve prgatif bir ila kullanlmas ile yaplr.
Prgatif olarak genelde magnezyum slfta, magnezyum sitrat, sodyum slfat vb. kullanlr.

52

b) Absorbsiyonun yavalatlmas
Genelde aktif kmr kullanlarak, zellikle organik ilalarla inaktivasyon oluturulmaya allr (Lokal Antidot
etki salanr). Aktif kmr ipeka urubundan nce veya onunla beraber kullanlmamaldr.
Aktif kmr zellikle aspirin, digoksin, karbamazepin, fenobarbital, propoksifen, primakin, dekstroamfetamin
ve klorfeniramin toksikasyonlarnda faydal iken; lityum, demir, ciyanr, alkol ve korozif asit ve alkali
toksikasyonlarnda faydal deildir.
Strikinin, nikotin, fizostigmin gibi alkaloid akut toksikasyonun da potasyum permanganat solsyonu iirilir.
Yava salnan baz ila zehirlenmelerinde kontrendikasyon yoksa antikolinerjikler kullanlabilirler.
Parasetamol gibi asit toksikasyonlarda absorbsiyonu yavalatmak iin kolestiramin kullanlabilir.
Korozif alkali zehirlenmelerde zayf asitlerin sudaki solsyonlar (Asetik asit, sirke, limon suyu gibi) iirilebilir.
HCI gibi kuvvetli asit toksikasyonlarnda magnezi kalsine uygundur.
Formaldehit toksikasyonunda amonyakh su; inorganik civa ve arsenik toksikasyonunda yumurta ak veya st;
iyot toksikasyonunda niasta; gm nitrat toksikasyonunda yemek tuzu; demir tuzlar toksikasyonunda
deferroksamin; katyonik deterjan toksikasyonunda: sabunlu su kullanlabilir.
Cilt altna enjekte edilen ila toksikasyonunda ve zehirli hayvan sokmalarnda ekstremitenin proksimaline
turnike uygulanabilir. Bylece absorbisyon yavalatabilir.
2- Sistemik Antidotla Tedavi
a) Kimyasal antagonistler; Vcutta zehirle kimyasal kompleks oluturarak inaktivasyonu salarlar (Bkz.
Tablo 1)
b) Fizyolojik Antagonistler; (Bkz. Tablo 2)
c) Farmakolojik Antagonistler;(Bkz.Tablo 3)
d) Antimetabolit zellikleri ile toksik etki gsteren ajanlarn toksisitesinde metabolit maddeler
kullanlr;
Oral antikoaglan toksisitesinde, K vit kullanlr.
Karbon monoksit toksisitesinde, 02 kullanlr.
Metotreksat toksisitesinde, folinik asit kullanlr.
e) Toksik ajann daha da toksik bir metabolite dnmnn engellenmesi;
Metil alkol ve etilen glikol zehirlenmelerinde etanol kullanlara alkol dehidrogenaz enzimi iin yarlr. Bylece
metil alkoln daha toksik olan formaldehit'e, etilen glkol'n daha toksik olan oksalik asit ve glikolat'a
dnmesi engellenir.
f)

Zehirlenme ajann toksik olmayan bir bileie evrilmesi;

Siyanr zehirlenmesinde sodyum tiyoslfat, Parasetamol zehirlenmesinde N-Asetil sistein bu ama iin
kullanlr.
g)

Zehirle bloke edilen doal enzimlerin tekrar aktivasyonlarnn salanmas;

Organofosfat zehirlenmelerinde Pralidoksim ve Obidoksim gibi kolinesteraz reaktivatrleri kullanlr.

Methemoglobinemide; Metil mavisi veya askorbik asit kullanlr. Methemoglobini hemoglobine indirgerler.
3- Absorbe Edilmi lacn Atlmnn Hzlandrlmas: 4 ekilde yaplabilir.
a) Renal itrahn artrlmas; Direz, iyon tuza gibi mekanizmalar kullanlabilir.
b) Hemodiyalizin etkili olduu ilalar:

53

Etilen glikol

Metanol

Formaldehit

Salisilat

Teofilin, Prokainamid

Valproik asit

Metformin

Lityum

Hemodiyalizin etkili olmad ilalar:

Trisiklik AD

Antipsikotikler

Benzodiazepinler

Opioidler

Amfetamin

Digoksin

Kinidin

Propranolol

Kalsiyum kanal blokerleri

c) Periton Diyalizi
d) Hemoperfzyonun etkili olduu ilalar

Karbamazepin

Fenobarbital

Meprobomat

Prokainamid

Teofilin

Etklorvinol

e) Kan deitirme ya da plazmaferez uygulanabilir.

4- Semptomatik veya Destekleyici Tedaviler:
zellikle spesifik antidotu olmayan toksisitelerde nem kazanr. Ancak yine de btn zehirlenmelerde
mutlaka semptomatik tedavi ynnden mutlaka hasta deerlendirilmelidir. Semptomatik tedavide zellikle
aadaki hususlar mutlaka deerlendirilmelidirler;

54

Tablo 1
Zehir

Kimyasal Antagonist

Civa, Arsenik, Bizmut, Krom, Altn, Kurun, Antimon

bileikleri

Dimerkaprol (i.m) veya Dimerkaptosksinik asit

(oral)

Kurun, inko, Kadmiyum, Bakr, Mangan bileikleri

EDTA (i.v), Penisilamin (oral), Dimerkaprol (i.m)

Demir bileikleri

Deferoksamin (i.v)

Bakr, Kurun ve Altn bileikleri

Penisilamin (oral)

Talyum, Nikel bileikleri

Ditizon (oral)

Heparin

Protamin slfat (i.v)

Siyanr, Sodyum nitroprusid

Methemoglobin (acil amilnitrit koklatp ardndan i.v

sodyum nitrit vererek oluturulur),
Hidroksikobalamin (i.v)

Asetaminofen

N-asetil sistein (oral ya i.v)

Nitritler

Metilen mavisi

Digital glikozidleri

Digoksin antikoru (fab segmenti)

Hava yolu ak tutulmaldr

Aritmi, hipotansiyon, kollaps, ok nlenmelidir.

Konvlzyon nlenmelidir.

Asit-baz, sv-elektrolit dengesi salanmaldr

Hipoglisemi nlemelidir.

Akut renal yetmezlik nlenmelidir.

Beyin demi nlenmelidir.

Normotermi salanmaldr.

Dier zel tedbirler alnmaldr.

55

Tablo 2
Toksik etkisi oluan ila

Fizyolojik Antagonist

Amfetaminler

Klorpromazin ve dier nroleptikler, beta blokrler

Vazokonstriktr ilalar

Vazodilatatrler

Fenotiazin ve dier nroleptikler

Santral etkili antikolinerjikler

Beta bloker

Glukagon

zoniazid

Piridoksin

Konvlzif maddeler

Diazepam, inhale genel anestezikler

Tablo 3
Toksik etkisi oluan ila

Farmakolojik Antagonist

Muskarinik ilalar ve antikolinesterazlar

Atropin

Narkotik analjezikler

Nalokson

Sempatomimetik vazokonstriktrler

adrenerjik reseptr blokerleri

Histamin

Antihistaminikler

Nromsk'ler bloke ediciler

Neostigmin ve dier antikolinesterazlar

Benzodiazepinler, zolpidem

Flumazenil

Kafein, teofilin, metoproterenol

Esmolol

elatrlerler
1-

Dimerkaprol (BAL)

Akut arsenik ve civa zehirlenmesinde, EDTA gibi kurun zehirlenmesinde kullanlr.

Parenteral, lipofilik

Yan etkileri: Hipertansiyon, ate, parestezi, trombositopeni, baars, taikardi, kusma.

2-

Suksimer (dimerkaptosuksinik asit, DMSA)

Oral

ocuklarda kurun zehirlenmesinde kullanlr

Dimerkaprole gre daha az toksiktir.

3-

Penisilamin

Bakr zehirlenmesi, Wilson hastalnda kullanlr (Dier alternatif trientin).

Ayrca altn, arsenik, kurun , civa zehirlenmelerinde ve romatoid artritte, sistinri ve primer bilier siroz
tedavisinde kullanlr.

Oral

Yan etkiler: Proteinri, pansitopeni, hemolitik anemi, SLE, myastenia gravis

4-

Edetat (EDTA) (Etilendiamintetraasetikasit)

Kurun zehirlenmesinde kullanlr

Parenteral (M /V)

Ayrca bakr, inko, kalsiyum ve mangan elatordr.

56

Hipokalsemiyi nlemek iin kalsiyum disodyum tuzu olarak kullanlr.

Yan etkileri: Renal tb'ler asidoz

5-

Deferoksamin

Akut demir ve aliminyum zehirlenmesinde parenteral kullanlr.

Yan etkileri : Deri reaksiyonlar (Cirtiker, flaing) nrotoksisite (retinopati), hepatik ve renal
disfonksiyon, koagulopati. Akut hzl verilmesi srasnda histamin salnm ve hipotansif ok.

Dimerkaprol, Suksimer, Penisilamin iki deerlikli I metal elatrleri iken; EDTA ve Deferoksamin ok
deerlikli metal elatrleridir.

Ar metal zehirlenmeleri
A)

KURUN

Akut kurun zehirlenmesi (inorganik)

Endstriyel tozlarn inhalasyonu ya da kurun ieren boyalarn yenmesi sonucu geliir.

Akut abdominal kolik, akut ansefalopati, ataksi, konvlziyon, vertigo, meningismus, grme bozukluu grlr.
Tedavi: Dimerkaprol, EDTA

Kronik kurun zehirlenmesi: (inorganik)

Periferik nropati (dk el bilei), kilo kayb, anoreksi, azda metalik tat, GS semptomlar, mental gerileme
(IQ dmesi), renal tubuler asidoz grlebilir.
Eritrositlerde bazofilik noktalanma, koproporfinri, sideroblastik anemi, metafizlerde izgilenme saptanabilir.
Yksek kalsiyumlu diyet tedavide yararldr.
Tedavi: Dimerkaprol, EDTA, Penisilamin, Suksimer

Organik kurun zehirlenmesi

Deri ve akcier yoluyla alnan tetraetil kurun ieren gazya ile oluur.
SSS bulgular (halisinasyon, konvlsiyon, baars koma).
Tedavi semoptomatiktir.
B) ARSENK : Kmrn yanmas ile ortama salnr. Herbisid, deniz rnleri ve imek su ile vcuda
alnabilir. Arsenat, slfidril enzimleri inhibe eder ve oksidasyon ile fosforilasyonu ayrr.

Akut zehirlenme (inorganik)

Kusma, pirin suyu gibi ishal.

Kapiller hasara bal dehidratasyon ve ok Nefes ve dkda sarmsak kokusu
Tedavi: Dimerkaprol, sv-elektrolit

Kronik zehirlenme (inorganik)

Sa kayb, kemik ilii depresyonu, anemi, karacier hasar

Bulant ve kusma
Deri, anemi ve vazodilatasyona bal olarak soluk ve st rengindedir.
Avu ii ayak tabannda hiperkeratoz, trnaklarda beyaz izgilenme
Arsenik karsinojendir.
Tedavi : Dimerkaprol, penisilamin

57

Arsenik gaz (ASH3)

Metallerin ilenmesi ve rafine edilmesi srasnda oluur.

Masif hemolize bal bbrek yetmezlii Tedavi semptomatiktir. elasyon tedavisi etkisizdir.
C) CVA

Akut zehirlenme (inorganik)

norganik elemental civann inhalasyonu ile oluur Gs ars, nefes darl, bulant - kusma, gastroenterit,
bbrek (renal tbler asidoz) ve SSS hasar
Civa klorr alm da akut hemorajik gastroenterite neden olur.
Tedavi: Dimerkaprol

Kronik zehirlenme (inorganik)

Dental laboratuvarlardaki materyallerde, pil ve insektisidlerde bulunur.

Di eti ve di hasar, azda metalik tat, GS ve nrolojik, davransal bulgulara yol aar. Eretizma neden
olabilir. Akrodynia (Kawasaki hastal benzeri pembe eritem) geliimine neden olur.
Tedavi : Penisillamin ya da dimerkaprol

Organik civa zehirlenmesi

Nrolojik ve psikiyatrik hastalk tablosu yapar (astetik vejetatif sendrom, Minamata hastal). Grme
bozukluuna neden olur. Organik civa ieren fungisidallere maruz alm arpa tohumlarn yiyenlerde ve metil
civa ieren balklar yiyenlerde grlmtr. Tedavi semptomatiktir.

B. DEMR

Akut zehirlenme

Kusma, Gl kanama, letarji, gri siyanoz

GS nekroz, pnmonit, sarlk, konvlziyon, koma
Tedavi: Deferoksamin

Kronik zehirlenme

Hemosideroz ya da hemokromatoz.
D) KADMYUM
Ttn duman iinde ya da deniz rnleri, hayvan karacier ve bbreinde bulunur.
Akut zehirlenme: Pulmoner dem
Kronik zehirlenme: Amfizem, pulmoner fibroz, proksimal renal tubuler asidoz
Japonyada endstriyel atklara bal osteomalasi, kemik deformiteleri, ar ve paytak yrme ile karakterize
bir sendrom tarif edilmitir, (itai-itai hastal)

58

Zehirlenmelerde ipucu kelimeler

KOKU

ZEHR

Sarmsak

Arsenik, organofosfat

Acbadem

Siyanr

rk yumurta

Hidrojen slfr

Armut

Kloral hidrat

Yeil dil

Vanadyum

Metalik tat

Kurun, Kadmiyum

Hipertermi

Sempatomimetik, salisilat, antimuskarinikler, amfetamin, kokain

Hipotermi

Opioidler, fenotiazinler, barbiturat

Miyozis

Opioidler, organofosfat, klonidin

Midriazis

Amfetamin, kokain, LSD, atropin

Horizontal nistagmus

Fenitoin, alkol, barbiturat

Horizontal ve Vertigal nistagmus

Fensiklidin

Pitoz,Oftalmopleji:

Botulizm

Hipertansiyon,taikardi

Amfetamin, kokain, fensiklidin

Hipotansiyonibradikardi

Opioid, Klonidin, b-bloker, sedatif hipnotikler

Hipotansiyon,taikardi

TSA, fenotiazinler, teofilin

Gingivostomatit

Civa

59

NEML LA ETKLEMLER
la

zellikler
Kronik enzim indksiyonu
Akut enzim inhibisyonu

Alkol

Klinik Etkileimler
Asetaminofen: Kronik alkol kullanm Asetaminofenin hepatotoksik
metabolitini arttrr.
Antikoagulan: Akut alkol antikoagulan etkiyi arttrr.
SSS depresr ilalar: Additif sedasyon etkisi
nsulin : Akut alkol hipoglisemik etkiyi arttrr.
Disulfiram benzeri etki :

Allopurino
l

Enzim inhibitr

Sefalosporinler (Moksolaktam, sefotetan, sefoperazon, sefam andol)

Kloral hidrat

Metronidazol

Sulfanilre (Klorpropamid)

Prokarbazin, Griseofulvin

Oral antikoagulan: Etkilerini arttrr.

Azotiopurin: Azotiopurin detoksifikasyonu azalr, toksik etkisi artar.
Merkaptopurin: Merkaptopurin metabolizmas azalr, toksik etkisi artar.

GS absorpsiyonunu bozar.

Antasid
Gastrik boalmay arttrr.
drar alkalinize eder.

Gastrointestinal absorpsiyonunu engelledii ilalar:

Digoksin, Itrakonazol, Ketokonazol, Kinolonlar, Demir, Tetrasiklin.
Salisilat: drar atlmlar artar.
Sodyum polistrene sulfonat: Barsakta antasid katyonu ile balanr ve
metabolik alkaloza yol aabilir.

60

la

zellikler

Klinik Etkileimler

ANTKOAGULAN
(oral)

Plazma proteinlerine balanr.

Antikoagulan etkiyi arttran ilalar:

Metabolizmas indklenir ya da
inhibe edilir

Amiodaron: Varfarin metabolizmasn inhibe eder.

Kloramfenikol: Varfarin metabolizmasn inhibe eder.
Anabolik steroid: Phtlama faktr birikimini deitirir?
Simetidin: Varfarin metabolizmasn inhibe eder.
Siprofloksasin: Varfarin metabolizmasn inhibe eder.
Klofibrat: Phtlama faktr katabolizmasn arttrr.
Danazol: Phtlama faktr sentez inhibisyonu
Disulfiram: Metabolizmasn azaltr.
Dekstrotiroksin: Phtlama faktr katabolizma art
Eritromisin: Varfarin metabolizmasn inhibe eder.
Flukonazol: Varfarin metabolizmasn inhibe eder..
Gemfibrozil: Phtlama faktr katabolizmasn arttrr
Lovastatin: Varfarin metabolizmasn inhibe eder.
Metronidazol: Varfarin metabolizmasn inhibe eder.
Mikonazol: Varfarin metabolizmasn inhibe eder.
Fenilbutazon: Varfarin metabolizmasn inhibe eder.
Sulfonamid: Protein bal. Azaltr/ Metabolizmay azaltr.
TMP - SXZ: Protein bal. Azaltr/ Metabolizmay azaltr.
NSA: Trombosit disfonksiyonu, gastrik erozyon. Bazlar
hipoprotrombinemik cevab arttrr (diklofenak, ibuprofen,
naproksen hari)
Tiroid hormonlar: Phtlama faktr katabolizmasn arttrr.
Salisilat: Hipoprotrombinemi / trombosit disfonksiyonu
E vitamini: Mekanizma bilinmiyor. (K vit emiliminin azalmas?)
Sefalosporinler: Phtlama faktr sentez inhibisyonu
Tetrasiklin, ampisilin, neomisin: Barsak florasnn inhibisyonu

61

la

zellikler

ANTKOAGULAN

Klinik Etkileimler
Antikoagulan etkiyi azaltan ilalar:
Aminoglutethimid enzim indksiyonu
Barbiturat, Karbamazepin enzim indksiyonu
Glutethimid enzim indksiyonu
Primidon enzim indksiyonu
Rifabutin, rifampin enzim indksiyonu
Fenitoin: Enzim indksiyonu
Proteinlere balanmay engelleyerek tedavinin banda geici olarak
antikoagulan etkiyi arttrr.
Kolestiramin: Varfarin absorpsiyonunun azalmas
Diretikler (spironolakton): Phtlama faktr konsantrasyonunda art
Vit K, strojenler: Phtlama faktr sentezinde art
Antikoagulan ilalarn dier ilalara etkisi :
Oral hipoglisemik: Dikumarol, Klorpropamid ve Tolbutamid'in metabolizmasn
azaltr
Fenitoin: Dikumarol, fenitoinin metabolizmasn inhibe eder.

ANTDEPRESANLAR

Barbiturat Karbamazepin enzim indksiyonu

Rifampin enzim indksiyonu
Simetidin , Kinidin enzim inhibisyonu
Guanetidin, Guanedrel: TSA, bu ilalarn presinaptik geri alnmn engellerler.
Klonidin: Antihipertansif etkisi azalr.
MAO inhibitr: Serotonin sendromu oluabilir.
Sempatomimetikler: Noradrenalin, Adrenalin ve Fenilefrinin kan basnc
arttrc etkileri artar.

62

la

zellikler

SSRI: Fluoksetin ve Paroksetin CYP2D6 inhibe ederek, bu enzim ile

metabolize olan TSA'n (rn: desipramin) metabolizmasn azaltr.

ANTDEPRESAN
(devam)

BARBTURAT

Klinik Etkileimler

Sitalopam, sertralin ve fluvaksamin CYP2D6'I ok az inhibe ederken

fluvaksamin gl bir CYP1A2 ve CYP3A4 inhibitrdr.
Enzim induksiyonu
Additif sedasyon

Kortikosteroid metabolizmas artar

Siklosporin, Takrolimus metabolizmas artar
Doksisiklin metabolizmas artar
strojen metabolizmas artar
Itrakonazol / Ketokanazol metabolizmas artar
Fenotiazin, Kinidin metabolizmas artar
Teofilin metabolizmas artar
Delarvidin metabolizmas artar
Ca - kanal ve bloker metabolizmas artar
Valproik asit: Fenobarbital'in metabolizmasn azaltr.

ilk geie urarlar.

-BLOKERLER

Hepatik kan akmn

azaltrlar.

- bloker etkisini arttran ilalar

Simetidin : Karacierde metabolize edilenlerin metabolizmasn
azaltr, (rn. Propranolol)
Bbrekten atlanlara (rn: Atenolol, Nadolol) pek etkisi yoktur.

-BLOKERLER
(devam)

- blokerlerin etkilerini azaltan ilalar:

Enzim indktrleri: Barbituratlar, Fenitoin, Rifampin
NSA: ndometasin ve dierleri, prostaglandin inbisyonu ile antihipertansif etkiyi azaltr.
-blokerlerin dier ilalara olan etkisi:
Klonidin: Proranolol alan bir hastada klonidin kesilmesi sonras
hipertansif kriz.
nsulin: Hipoglisemi semptomlarn basklar. Hipoglisemi esnasnda
kan basnc artar.
Lidokain : Klirensini azaltarak, plazma lidokain dzeylerini ykseltir.
Prazosin: lk doz sonras hipotansiyonda art
Sempatomimetik: Epinefrinin pressr etkisini arttrrlar.

63

la
Safra asit
balayc reine
(Kolestramin,
Kolestipol)

zellikler

Klinik Etkileimler
Asetaminofen gastrointestinal absorpsiyonu azalr.
Digitoksin gastrointestinal absorpsiyonu azalr.

GlS'te enterohepatik
sirklasyonu
engellerler.

Tiroid hormonlar gastrointestinal absorpsiyonu azalr.

Furosemid gastrointestinal absorpsiyonu azalr.
Tiazid gastrointestinal absorpsiyonu azalr.
Varfarin gastrointestinal absorpsiyonu azalr.
Karbamazepin metabolizmas inhibe olur.

KALSYUM
KANAL
BLOKERLER

Verapamil, Diltiazem ve
Nikardipin (Nifedipin
deil) hepatik metabolizmay inhibe ederler

Siklosporin metabolizmas inhibe olur.

Ketokonazol, Itrakonazoi Simetidin Ca- blokerlerinin metabolizmasn
inhibe eder.
Rifampin, Fenitoin, Karbamazepin Ca-blokerlerin metabolizmasn arttrr.

KLORAMFENKO
L

Fenitoin metabolizmas azalr.

Enzim inhibisyonu

Sulfanilre metabolizmas azalr.

Bkz. Antikoagulanlar.
Benzodiazepin: Alprazolam, Diazepam, Halezepam, Prazepam,
Klordiazopoksid'in ve Klorazepat'n metabolizmas azalr. (Oksazepam,

Enzim inhibisyonu
(ranitidin, famotidin,
nizatidin yapmaz)

SMETDN

Zayf bazlarn tbler

sekresyonunu inhibe
eder.
Hepatik kan akmn
azaltr.

Lorazepam ve Temazepam etkilenmez)

Karmustin: Kemik ilii spresyonunda art
Ketokonazol, trakonazol: Barsakta pH art nedeniyle GS absorpsiyonlar
azalr
Lidokain metabolizmas azalr.
Fenitoin metabolizmas azalr.
Prokainamid renal atlm azalr
Kinidin metabolizmas azalr
Teofilin metabolizmas azalr.
Klaritromisin sisaprid metabolizmasn inhibe eder. Ventrikler aritmiye
neden olabilir.
Siklosporin sisaprid metabolizmasn inhibe eder. Ventrikler aritmiye
neden olabilir.
Eritromisin sisaprid metabolizmasn inhibe eder. Ventrikler aritmiye
neden olabilir.

SSAPRD

CYP3A4
inhibitrlerinden
etkilenir. Yksek dozlar
ventrikler aritmi
yapabilir.

Flukonazol sisaprid metabolizmasn inhibe eder. Ventrikler aritmiye

neden olabilir.
Itrakonazoi sisaprid metabolizmasn inhibe eder. Ventrikler aritmiye
neden olabilir.
Nefazodon sisaprid metabolizmasn inhibe eder. Ventrikler aritmiye
neden olabilir.
Ritonavir sisaprid metabolizmasn inhibe eder. Ventrikler aritmiye neden
olabilir.
SSRI (Fluvoksamin) sisaprid metabolizmasn inhibe eder. Ventrikler
aritmiye neden olabilir.

64

la
SIKLOSPORIN

zellikler
CYP3A4
inhibitrlerinden
etkilenir (Takrolimus
ve sirolimus benzer
etkileim)

Klinik Etkileimler
Aminoglikozid additif nefrotoksisite
Amfoterisin B additif nefrotoksisite
Barbiturat siklosporin metabolizmasnda arta neden olur
Karbamazepin siklosporin metabolizmasnda arta neden olur
Fenitoin siklosporin metabolizmasnda arta neden olur
Rifampin siklosporin metabolizmasnda arta neden olur
Verapamil, Diltiazem siklosporin metabolizmasn inhibe eder
Ritonavir siklosporin metabolizmasn inhibe eder
Nefazodonsiklosporin metabolizmasn inhibe eder
Ketokonazol / Itrakonazol siklosporin metabolizmasn inhibe eder
Flukonazol siklosporin metabolizmasn inhibe eder
Eritromisin siklosporin metabolizmasn inhibe eder Klaritromisin siklosporin
metabolizmasn inhibe eder
Androjenler siklosporin dzeyinde arta neden olur
Lovastatin miyopati ve rabdomiyoliz

DISULFIRAM

Mikrozomal enzimi ve
aldehid
dehidrogenaz inhibe
eder.

Benzodiazepinler : Klordiazopoksid ve Diazepam metabolizmas azalr.

(Lorazepam ve oksazepam etkilenmez).
Metronidazol : Konfzyon ve psikoz (disulfiram ile beraber alnmda)
Fenitoin : Fenitoin metabolizmas azalr.

DJTAL
GLKOZDLER

Dijital etkisini arttranlar

Amiadoron renal atlm azaltarak serum digoksin artna neden olur.
Spironolakton renal atlm azaltarak serum digoksin artna neden olur.
Itrakonazol renal atlm azaltarak serum digoksin artna neden olur.
Klaritromisin renal atlm azaltarak serum digoksin artna neden olur.
Kinidin: Digoksin atlm azalr. Dokuya balanmasn engeller.
Verapamil plazma digoksin dzeyini arttrr.
Propafenon plazma digoksin dzeyini arttrr
Diltiazem renal ve non-renal atlm azaltarak digoksin dzeyini arttrr.
Tetrasiklin, eritromisin barsak florasn inaktive ederek dijital ykmn azaltr.
Dijital etkisini azaltanlar:
Penisilamin plazma digoksin dzeyini azaltr.
Rifampin Digitoksin ve digoksin metabolizmasn arttrr.
Sulfasalazin digoksin GS absorpsiyonunu azaltr.
Kaolin-pektin digoksin GS absorpsiyonunu azaltr. (Bkz. Antasidler, Safra asid
bal. Reine)

65

la
STROJEN

zellikler
Antibiyotikler
enterohepatik
sirklasyonu
bozarlar.

Klinik Etkileimler
Rifampin, Rifabutin strojen metabolizmasn arttrarak oral kontraseptif etkinliini
azaltr.
Primidon strojen metabolizmasn arttrarak oral kontraseptif etkinliini azaltr.
Fenitoin strojen metabolizmasn arttrarak oral kontraseptif etkinliini azaltr.
Griseofulvin metabolizmasn arttrarak oral kontraseptif etkinliini azaltr.
Troglitazon strojen metabolizmasn arttrarak oral kontraseptif etkinliini azaltr.
Barbiturat strojen metabolizmasn arttrarak oral kontraseptif etkinliini azaltr.
Karbamazepin strojen metabolizmasn arttrarak oral kontraseptif etkinliini azaltr.
Kortikosteroidler: strojen bu ilalarn metabolizmasn azaltarak, etkilerini arttrr.
Diazepam: strojen bu ilalarn metabolizmasn azaltarak, etkilerini arttrr.
Ampisilin: Enterhepatik sirklasyonu azaltarak oral kontraseptif
etkinliini azaltr.

HMG KOA
REDKTAZ
NHBTRLER

Lovastatin,
Simvastatin
CYP3A4
inhibitrlerine
maruz kalrlar.

Diltiazem "statin" lerin metabolizmasn azaltr.

Klaritromisin "statin" lerin metabolizmasn azaltr.
Eritromisin "statin" lerin metabolizmasn azaltr.
Siklosporin "statin" lerin metabolizmasn azaltr.
Itrakonazol / Ketokonazol"statin" lerin metabolizmasn azaltr.
Nefazodon "statin" lerin metabolizmasn azaltr.
Klofibrat miyopati riskini arttrr.

66

la
DEMR

zellikler
GIS'te ilalarn
engeller.

Klinik Etkileimler
absorpsiyonunu

Metildopa absorpsiyonu azalr.

Kinolonlarn absorpsiyonu azalr.
Tetrasiklin absorpsiyonu azalr.
Tiroid hormonlar absorpsiyonu azalr.

LEVODOPA

Barsakta metabolize olur.

Klonidin antiparkinson etkiyi azaltr.

GS motilitesini deitiren ilalar,

intraluminal
degredasyonu
deitirir.
Etkisi inhibe edilir (dier ilalardan
tarafndan).

Papaverin antiparkinson etkiyi azaltr.

Fenotiazin antiparkinson etkiyi azaltr.
Fenitoin antiparkinson etkiyi azaltr.
Piridoksin* antiparkinson etkiyi azaltr.
MAO inhibitrleri hipertansif reaksiyon
* Karbidopa bu etkileimi nler.

LTYUM

Renal sodyum atlm lityum

retansiyonuna neden olur.

ACE inhibitrleri: Renal atlm azaltp Lityum dzeyini

tt
Tiazid: Renal atlm azaltp Lityum dzeyini arttrr.
NSAID (sulindak ve salisilat hari): Renal atlm azaltp
Lityum dzeyini arttrr.
Teofilin: Lityum atlmn arttrr.
Haloperidol: Lityum SSS toksik etkilerini arttrr.
Metildopa: Lityum SSS toksik etkilerini arttrr.

MAO
NHBTRLE
R

Intrinsik
vardr

hipoglisemik

etkileri

MAO inhibitr kullananlarda,

dier baz ilalar NE depolarn
boaltarak hipertansif krize neden
olur.

Buspiron: Serotonin sendromu

Mirtazapin: Serotonin sendromu
Nefazodon: Serotonin sendromu
SSRI: Serotonin sendromu
Sibutramin: Serotonin sendromu
Tramadol: Serotonin sendromu
Venlafaksin: Serotonin sendromu
Fenilefrin: Hipertansif kriz (MAO, Fenilefrin' de metabolize
Sempatomimetikler hipertansif kriz. (Amfetamin, efedrin,
fenilproponalamin)
Dekstrometorfan: Hiperpireksi, koma
Narkotik analjezik: Hipertansiyon, rijidite, eksitasyon
(zellikle meperidin)
Guanetidin: Hipotansif etkisinin geri dndrlmesi
Oral antidiyabetik: Hipoglisemik etkileri artar.

67

la

zellikler

NSA

Klinik Etkileimler

Prostaglandin inhibisyonu

ACE inhibitr : Antihipertansif etkisi azalr.

renal sodyum atlm azalr.

Hidralazin : Antihipertansif etkisi azalr.

renal lityum atlm azalr.

Furosemid : DiCiretik, Natriretik, Antihipertansif etki azalr

hipertansif uyarya resistans oluur.

Fenitoin : Hepatik Fenitoin metabolizmas azalr

Trombosit disfonksiyonu.

FENTON

Metotreksat : Metotreksat toksisitesi artar

Triamteren : Indometasin ile beraber kullanmnda salkl

Fenilbutazon hem inhibitr hem indktr

insanda renal fonksiyon azalmas

Hepatik enzim indksiyonu

Fenitoin tarafndan metabolizmas arttrlanlar:

Kortikosteroid
Kinidin
Doksisiklin
Teofilin
Metadon
Verapamil
Meksiletin
Fenitoin metabolizmasn inhibe edenler:
Amiodaron
Fluoksetin
Kloramfenikol
Izoniazid
Felbamat
Mikonazol
Flukonazol
Tiklopidin
Fenitoin metabolizmasn aktive edenler
Rifampin

68

la
PMOZD

zellikler

Klinik Etkileimler

QT uzamas

Klaritromisin, Eritromisin: Pimozid metabolizmasn inhibe

ederler
Itrakonazol, Ketakonazol: Pimozid metabolizmasn inhibe
ederler
Nefazodon: Pimozid metabolizmasn inhibe leder.

POTASYUM
TUTUCU
DRETK

ACE inhib.: Hiperpotasemi

Potasyum: Hiperpotasemi
Zayf asitlerle tbler

PROBENESID

Penisilin renal atlm azalr.

sekresyonda yarmaya girer.

Metotreksat renal atlm azalr.

Glukuronid konjugasyonunu
inhibe eder.

Salisilat : Probenesidin rikozrik etkisini azaltr. (> 1,5 gram/gn

alm sonras)
Klofibrat: Klofibrik asidin glukuronid konjugasyonu azalr.

drar pH'sna gre renal atlm

KINIDIN

Rifampin: Kinidin metabolizmasn artttrr.

deiir.

Kaolin-pektin : GS absorpsiyonunu azaltr.

Amiodaron: Serum kinidin dzeyini arttrr.
Asetazolamid: drar alalinize ederek renal kinidin atlm azaltr.

KINOLONLAR

Hepatik inhibitr

Kafein: Kinolonlar metabolizmasn azaltr.

GS absorpsyonu inhibe

Sukralfat: Kinolonlarn GS absorpsiyonunu azaltr.

edilebilir

Teofilin: Teofilin metabolizmasn inhibe ederler. (Siprofloksasin,

norfloksasin yapar, ofloksasin, levofloksasin yapmaz)

Kortikosteroid metabolizmas artar.

Hepatik enzimn indktor

RIFAMPIN

Itrakonazol, Ketokonazol metabolizmalar artar

Meksiletin metabolizmas artar
Teofilin metabolizmas artar
Sulfanilre metabolizmas artar.
drar pH'sn deitirir.

Karbonik anhidraz inhibitrleri: Aspirin alm ile asetazolamid

serum konsantrasyonu artar.

Tubuler sekresyona urayan

SALSLAT

ilalar etkiler

Kortikosteroid Salisilat atlmn arttrr.

Heparin: Kanama eilimi artar (aspirin d salisilatlarla olmaz)

Metotreksat: MTX atlm azalr.

Sulfinpirazonun rikozrik etkisi azalr (> 1.5 gr/ gn alm

Yksek dozlar hipoglisemik

etkilidir.
Plazma proteinlerine balanan
ilalar etkiler

sonras)

69

la
TEOFLN

zellikler

Klinik Etkileimler
Klaritromisin, Eritromisin: Teofilin metabolizmas azalr.
Fluvoksamin: Teofilin metabolizmas azalr.
Diltiazem, Verapamil : Teofilin metabolizmas azalr.
Tiklopidin,Takrin : Teofilin metabolizmas azalr.
Troelandomisin: Teofilin metabolizmas azalr.
Zileuton: Teofilin metabolizmas azalr.
Sigara: Teofilin metabolizmas artar.
Benzodiazepin: Teofilin BZ'lerin sedatif etkisini azaltr.

70

OTONOM SNR SSTEM FARMAKOLOJS

OTONOM SNR SSTEMLER
I- Genel
Otonom sinir sistemi (OSS), tm sinir sisteminin istemsiz, bilin d ve otomatik olan blmdr ve istemli
hareketleri salayan somatik sinir sisteminden birok zelliiyle ayrlr.
Santral sinir sisteminin (SSS) dnda kalan periferik sinirlerin efferent blm somatik ve otonomik sinir
sistemleri olarak iki ana ilevsel alt blme ayrlabilir. Somatik sinirler, hareketi salayan iskelet kaslarn
innerve ederler. Otonom sinir sistemi, SSS'nden, i organlara, kalp ve damar sistemi gibi istemsiz ilev
gsteren yaplara bilgi tayan bir yoldur.
Otonom sinirlerin uyar gtrd yaplar irade d alrlar. OSS sempatik ve parasempatik sistem olmak
zere iki temel blmden oluur. Enterik sinir sistemi (ESS) ise OSS'nin yar otonom olan ve GS'in
kontrolnde grev alan ksmdr.
1- Otonom sinirlerin kkeni
Parasempatik pregangliyonik lifler III, VII, IX ve X. kraniyal sinirler ile sakral sinirlerden (genellikle S2-S4)
kken alr.
Sempatik sinir sisteminin pregangliyonik lifleri ise omuriliin torakal (T1T12) ve lumbal (L1L5) seviyelerinden
kken alr.
2-

OSS'nin kontol

OSS'nin periferik blmnn almasn kontrol eden merkezi ekirdeklerin bir ksm beyin sapnda
bulunmaktadr. Bu ekirdeklerin almas, limbik sistem, hipotalamus ve korteks gibi beynin daha st
dzeyleri tarafndan dzenlenir. Beyin sapndaki bu ekirdekler, periferden otonom ve somatik afferent lifler
iinde gelen uyarlar ile st merkezlerden gelen uyarlar btnletirirler ve istemsiz ilevlerin olumasn
salarlar.
3-

Gangliyonlarn yerleimi

Sempatik sinirlerin gangliyonlar omurgann her iki yannda bulunan paravertebral ve daha uzakta
bulunan (liyak gibi) gangliyonlardr. Parasempatik sistemin gangliyonlar ise genellikle uyar gtrdkleri
organlarn hemen zerinde veya o organn tabakalar arasnda bulunur.
4-

OSS'ndeki nronlar

OSS'ni oluturan sinir lifleri, ularndan salgladklar nrotransmitterlere bal olarak kolinerjik ya da
adrenerjik sinirler olarak adlandrlrlar. Kolinerjik nronlar ularndan asetilkolin (AK) salglarken adrenerjik
nronlar noradrenalin (NA) salglar (DKKAT: adrenalin deil).
Her iki sistemde de birinci ve ikinci sra nronlar olarak adlandrlan ve birbirleriyle sinaps yapan iki sra sinir
hcresi bulunur. Her iki sistemde de birinci sra nronlar kolinerjiktir, yani ularndan asetilkolin
salglarlar. kinci sra nronlarn ularndan ise; sempatik sistemde noradrenalin, parasempatik sistemde
yine asetilkolin salglanr. Fakat baz organlarda istisnai olarak sempatik sistemin ikinci sra nronlar da
kolinerjiktir. Bu sempatik kolinerjik nronlar, ekrin ter bezlerini uyarrlar.

5- OSS gangliyonlarndaki reseptrler

OSS'nin birinci sra nronlaryla ikinci sra nronlar otonom gangliyonlarda sinaps yaparlar. Birinci sra
nronlar hem sempatik hem de parasempatik sistemde kolinerjik nronlardan olumaktadr. Yani her iki
sistemde de birinci sra nronlarn ularndan asetilkolin salglanmaktadr. Salglanan bu AK otonom
gangliyonlarda ikinci sra nronlarn gvdelerinde bulunan nikotinik tip reseptrleri aktive ederler.
Tm otonom gangliyonlarda bulunan nikotinik tip reseptrler nronal tip (NN) nikotinik reseptrlerdir. izgili
kas hcreleri zerinde bulunan ve istemli hareketleri salayan reseptrler ise muskler tip nikotinik
reseptrlerdir (NM).
6- OSS'ndeki reseptrler

71

OSS'ni oluturan ikinci sra nronlardan ise parasempatik ve sempatik sistemlerde srasyla AK ve NA
salglanr. Parasempatik sistem ikinci sra nronlarndan salglanan AK efektr yaplar zerinde bulunan
muskarinik reseptrlere (M1M5) balanr. Sempatik sisteme ait adrenerjik nronlardan salglanan NA ise
efektr hcre zarnda bulunan adrenerjik reseptrlere (1-2 ve 1-2-3) balanr.

ekil 2.1 Otonom ve somatik sinir sisteminin periferdeki nronlar ve bu nronlardan salnan
nrotransmitterler (AK: asetilkolin, NA: noradrenalin, Adr: adrenalin).

Otonom Sinir Sistemleri:

1-

Sempatik Sinir Sistemi

Sempatik sistem, vaskler tonusun salanmas gibi srekli ilev gerektiren baz vcut olaylarn yerine
getirmesine ramen, daha ok gerektiinde devreye girerek anlk yantlar oluturan bir otonom sistemdir.
rnein korku, travma, hipoglisemi, souk veya egzersiz gibi etkenlere uyumu salamakla grevlidir. Bu
gibi durumlarda sempatik sistem bir btn halinde aktive olarak tm vcutta sempatik etkileri artrr.
Sempatik sinir sisteminin uyars kalp hzn artrr, kan basncn ykseltir, enerji depolarndan enerji aa
kartr. Kalp ve iskelet kasna giden kan akmn artrrken i organlarn ve cildin kan akmn azaltr, pupil,
uterus ve bron dz kaslarn gevetir. GS ve GS'de tonus ve motiliteyi azaltr, sfinkterleri kasar.

Vcutta acil durumlarda ortaya kan deiiklikler "sava veya ka" yant olarak adlandrlr. Bu yant hem
efektr organlarn dorudan aktivasyonuyla hem de adrenal medulladaki kromaffin hcrelerinden adrenalin
(% 80) ve daha az oranda noradrenalin ve dopamin (% 20) salglanmasyla oluur. Sempatik sinir sisteminin
1. sra nronlar medulla spinaliste C8-L5 (torakolomber) segmentleri arasnda intermedyolateral kolonu (Clark
stunu) olutururlar. 1. ve 2. sra nronlar vertebra gvdelerinin her iki yannda paralel bir zincir eklinde
sralanm olan paravertebral sempatik gangliyonlarda ya da liak gibi terminal gangliyonlarda sinaps
yaparlar. 2. sra nronlar paravertebral gangliyonlardan balayp efektr organlarda sonlanrlar. Birinci sra
nronlarnn aksonlar ksa, 2. sra nronlarnn aksonlar ise uzundur. Bu sistemin mediyatr
noradrenalindir. Pek ok doku hem sempatik hem de parasempatik sistemle inerve olduklar halde (dual
innervasyon) adrenal medulla, bbrekler, pilomotor kaslar, damar dz kaslar ve ter bezleri sadece
sempatik sinir sistemi tarafndan inerve edilir.
2-

Parasempatik Sinir Sistemi

Sindirim ve atklarn vcuttan uzaklatrlmas gibi ilevleri dzenler. Genellikle sempatik ve parasempatik
sinir sistemleri birbirlerinin etkilerini dengeleyecek ekilde alrlar ve parasempatik sistem dinlenme ve
sindirim durumlarnda baskndr. Parasempatik sistemin, sempatik sistemden fark bir btn olarak deil, her
bir organ sistemini ayr ayr uyarabilecek ekilde aktive olmasdr. Parasempatik sinir sisteminin 1. sra
nronlar 3 ayr yerden balar; (kraniosakral)

72

a- mezensefalon
b- bulbus
c-omuriliin sakral ksm
Parasempatik sinirler santral sinir sistemini beyin sapndan 4 kafa ifti iinde (III, VII, IX ve X) terk ederler.
Dier lifleri ise spinal kordun sakral blmlerinden kar. Btn parasempatik liflerin % 75'i, onuncu
kraniyal sinir olan vagusun iindedir. Parasempatik sistemde 1. sra nronlarn aksonlar sempatik
sistemden farkl olarak uzundur ve etkiledikleri dokularn yaknnda veya iinde bulunan gangliyonlarda
ikinci sra nronlarla sinaps yaparak sonlanrlar. kinci sra nronlarn aksonlar ise ok ksadr ve efektr
hcrelerde sonlanrlar.
Parasempatik sistemde nromediyatr asetilkolindir. Asetilkolin effektr hcreler zerinde bulunan
muskarinik reseptrleri araclyla parasempatik sistemin tipik etkilerini oluturur. Asetilkolin. ayrca, tm
sempatik ve parasempatik gangliyonlarda, adrenal medullada, somatik sistemde ve beyindeki kolinerjik
nronlarda nromediyatrdr.
Asetilkolin beyindeki baz blgeler ve somatik sistem haricinde yukarda saylan tm yerlerde nronal tip
nikotinik reseptrlerle (NN) etkileir Somatik sistemde muskler tip nikotinik reseptrlerle (NM), i organlarda
ve beyindeki dier blgelerde ise muskarinik reseptrlerle etkileir.
3- Non-adrenerjik non-kolinerjik sistem (NANK)
Otonom sinir sisteminde, sempatik ve parasempatik liflerin yan sra, adrenerjik ya da kolinerjik olmayan sinir
lifleri de bulunmaktadr. Bu sistemdeki hcreler baz mediyatrleri (kotransmitter) salglayarak OSS'nin
organlar zerindeki ince ayarn gerekletirirler. Ayrca NANK sistemi, sempatik ve parasempatik sistem
gibi sadece efferent olmayp afferent lifleri de iermektedir.
Esas olarak mide barsak kanalnn tonusu, motilitesi ve salglama ilevlerini dzenler. Transmitterleri: ATP,
VP, GABA, CGRP (Kalsitonin geni ile ilikili peptid), CCK (kolesistokinin), P maddesi, nropeptid Y,
somatostatin gibi maddelerdir.

Parasempatik Sistem
Otonomik ilalarn etki mekanizmalarnn iyi anlalabilmesi asndan otonomik nrotransmitterlerin sentez,
depolanma, salnm ve ykmlarnn bilinmesi olduka nemlidir. Aklda tutulmas gereken en nemli nokta
sempatik ve parasempatik sistemlerin birinci sra nronlar ile parasempatik sistemin ikinci sra nronlar
kolinerjiktir. Kolinerjik sinir ularnda uyar iletimi 6 aamadan oluur:
1-

Asetilkolin sentezi

Hcre dnda bulunan kolin, sodyumu tayan bir sistemle hcre iine alnr. Bu tayc hemikolinyum
tarafndan inhibe edilebilir. Asetilkolin sentezinde hz kstlayc basamak kolinin membrandan transportudur.
Aksonun ucunda mitokondride oluturulan asetil CoA ile hcre dndan uptake yoluyla hcre iine alnan
kolin birletirilerek asetilkolin oluturulur. Bu reaksiyonun enzimi kolin asetil transferazdr (KAT).
2- Asetilkolinin vezikllerde depolanmas
Sitoplazmada sentez edilen asetilkolin, aktif transport mekanizmas ile vezikllerin iine alnr ve depolanr. Bu
eylemin amalarndan biri nrotransmitterin sitoplazmada yklmasn engellemek, dieri ise nronal uyaryla
sinaptik arala nrotransmitter boaltlmasn salamaktr (sinirsel uyaryla sadece vezikldeki
nrotransmitter salnr, sitoplazmadaki salnmaz). Vezikler asetilkolin pompas vezamikol maddesi
tarafndan bloke edilir.
3- Asetilkolinin salverilmesi
Voltaja duyarl Na+ kanallarnn (tetrodotoksin bu kanallar bloke eder) oluturduu aksiyon potansiyeli
akson boyunca iletilir ve sinir ucuna ulatnda presinaptik hcre zarndaki voltaja duyarl omega tipi
kalsiyum kanallar alrlar ve hcre ii Ca+2 dzeyi artar. Omegakonotoksin bu kalsiyum kanallarn bloke
ederek asetilkolin salnmn basklar. Omega tipi kalsiyum kanallarnn almasyla hcre iinde artan Ca+2,

73

vezikl membrannda ve hcre membrannda bulunan baz proteinlerle etkileerek her iki membrann
kaynamasna ve ekzositozise neden olur.
Bu proteinler sinaptobrevin, sinaptotagmin ve SNAP adl baz zel proteinlerdir. Vezikln destabilize
olarak hcre membran ile kaynamas sonucu asetilkolin sinaptik arala braklr. Bu salnm Clostridium
botulinum tarafndan sentezlenen botulinum toksini ile geri dnmsz (irreversible) olarak bloke
edilebilir. Botulinum toksini vezikl membrannda bulunan sinatobrevin proteinine kovalent balanp formunu
bozar, bylece asetilkolin salnmn geri dnmsz olarak bloke eder. "alatrotoksin" ad verilen karadul
rmceinin zehiri ise hem kolinerjik hem de adrenerjik vezikllerin bir anda masif bir ekilde boalmasna
neden olur.
4-

Reseptre balanma

Asetilkolin salnd blgeye gre nikotinik veya muskarinik reseptrlere balanr. Asetilkolinin balanmas ile
post sinaptik reseptrler aktive olur ve hcre iinde yant oluur.
5-

Asetilkolinin ykm

Asetilkolin, sinaptik aralkta asetilkolinesteraz enzimi tarafndan hzla kolin ve asetata paralanr. Bu ykm
ylesine hzldr ki sinaptik arala salnan asetilkolinin yarsndan ou, daha herhangi bir reseptrle
etkileemeden ykma uram olur. Asetilkolinesteraz sinaptik aralktan baka eritrositlerde, trombositlerde,
lenfositlerde ve plasentada bulunur.
Psdokolinesteraz (btirilkolinesteraz), asetilkolini, asetilkolinkolinesteraza gre daha yava olarak paralar,
en hzl paralad madde butirilkolindir. Pseudokolinesteraz, sinaptik aralkta bulunmaz. Non-selektif bir
esterazdr ve ila metabolizmasnda da grev alr (rnein sksinilkolin, prokain, esmolol).
Psdokolinesteraz karacier ve plazmada bol miktarda bulunur.
6-

Kolinin geri alm ve yeniden kullanm:

Sinaptik aralkta asetilkolinin paralanmasndan oluan kolin, 1. basamakta bahsedildii ekilde hcre iine
uptake yoluyla alnr ve yeniden asetilkolin oluumunda kullanlmak zere sitoplazmaya braklr.
Asetilkolinin kendisi (hzla paraland iin) nron tarafndan uptake edilemez.

ekil 2.2 Kolinerjik nronlarda ileti basamaklar.

IV- Kolinerjik Reseptrler
Kolinerjik reseptrler asetilkolinin etkisini taklit eden maddelere olan afinitelerine gre nikotinik ve muska-rinik
olmak zere ikiye ayrlr.
1- Nikotinik reseptrler

74

Yapsal olarak be alt birimden olumu bir komplekstir. Nikotinik reseptrler ligandla alp kapanan iyon
kanallardr (iyonotropik reseptrler). Reseptr aktive olduunda bu beli kompleksin ortasndaki kanal
alarak hcre dndan hcre iine Na+ girii balar. Hcre iinde artan Na+ konsantrasyonu, hcrenin
depolarize olmasn salar. Depolarizasyon ile hcrede hzl bir uyarlmaya neden olurlar. Nikotinik
reseptrlerin ikinci ulak mekanizmalar yoktur. Bu reseptrler asetilkolin tarafndan uyarlabildikleri gibi
nikotin tarafndan da aktive edilebilirler ancak muskarine afiniteleri dktr.
Nikotin balangta reseptr uyarr fakat daha sonra bloke eder. Nikotinik reseptrler nronlarda bulunan
nronal tip nikotinik reseptr (NN) ve izgili kaslarda bulunan muskuler (muskarinik deil) tip nikotinik reseptr
(NM) olmak zere ikiye ayrlr. Muskuler tip reseptrler d-tbokrarin, pankronyum ve benzeri nromuskuler
blokerler tarafndan bloke edilirken, nronal tip reseptrler heksametonyum, mekamilamin ve benzeri
gangliyon bloke edici ilalarla bloke edilebilir. Nikotinik reseptrler beyin, adrenal medulla, sempatik ve
parasempatik tm otonom gangliyonlar ve nromskler kavakta bulunurlar

ekil 2.3: Nikotinik reseptr protein kompleksi (iyonotropik reseptrler).

2- Muskarinik reseptrler
lk olarak Amanita muscaria adl mantardan elde edilen doal bir alkoloid olan muskarin ile uyarlabildikleri
iin bu ismi almlardr. Ml, M2, M3, M4 ve M5 olmak zere be adet alt tipi tanmlanmtr. Tm muskarinik
reseptrler uzun bir peptid zincirinden olumaktadr. Bu peptid hcre membrann 7 kere delerek geer (7
transmembran geili). Muskarinik reseptrler, hcre iinde G proteinleri ile kenetli metabotropik
reseptrlerdir. Reseptrn uyarlmas ile deiik G proteinleri aktive edilir ve ikinci ulak mekanizmalar
devreye sokularak hcrelerde deiik etkiler oluturulur. Beyinde tm alt tipler bulunur. Periferde ise M1'ler
midenin parietal hcrelerinde; M2'ler kalp ve dz kas hcrelerinde, M3'ler dz kas ve d salg
bezlerinde bulunurlar. M4 ve M5 reseptrlerinin insan vcudundaki dalmlar ve ilevleri halen
aratrlmaktadr.

ekil 2.4: Muskarinik reseptr G-proteini kompleksi (metabotropik reseptrler).

a) kinci Ulak Mekanizmalar
Muskarinik reseptrler, nikotinik reseptrlerden hem yapca hem de ilev olarak ayrlrlar. Muskarinik
reseptrler yapca 7 kez membran delip geen peptid zincirinden oluurlar ve hepsi G proteinleri ile
kenetlidir. M1, M3 ve M5 (tek sayl) reseptrleri Gq proteini ile kenetlidirler ve fosfolipaz-C'yi aktive ederek
fosfoinositol hidrolizi ile inositol-3-fosfat (P3) ve diailgliserol (DAG) olutururlar. M2 ve M4 (ift sayl)

75

reseptrlerinin ikincil ulak mekanizmalar ise Gi proteini araclyla adenilatsiklaz inhibisyonu ve buna bal
olarak hcre iinde siklik AMP (cAMP) miktarnn azalmas ve potasyum kanallarnn almasdr.
b)

Muskarinik M1 reseptr

Beyinde, renme ve bellekle ilgili kolinerjik yolaklarda postsinaptik, otonom gangliyonlarda presinaptik ve
periferde ise pre- ve postsinaptik olarak bulunurlar. Arekolin, izoarekolin ve oksotremorin M1
reseptrlerinin selektif agonisti, pirenzepin ve telenzepin ise selektif antagonistleridir.
c)

Muskarinik M2 reseptr

Esas olarak kalpte bulunan bu reseptr alt tipi, baz dz kas hcrelerinde ve beyinde de bulunur. Ayrca
periferde kolinerjik sinir ularnda presinaptik olarak da bulunur ve otonom nronlardan nrotransmitter
salnmm inhibe eder. Henz klinik kullanma girmi selektif bir agonist ya da antagonisti yoktur.
d)

Muskarinik M3 reseptr

Mesane, bron, GS gibi dz kasl yaplarda, salg bezlerinde ve beyinde bulunur. Bu reseptrn
uyarlmasyla yerine gre dz kaslarda kaslma veya salglarda art oluturur.
Ayrca damar endotel hcrelerinde bulunur ve uyarlmasyla nitrik oksit (NO) salnmasna sebep olur ve NO
aracl damar dz kaslarnda belirgin geveme (hipotansiyon) grlr.

76

PARASEMPATK SSTEM ETKLEYEN LALAR

1- PARASEMPATOMMETKLER
Kolinomimetik ya da muskarinik ilalar olarak da adlandrlan bu grup ila, hedef hcrelerde asetilkolinin
etkisini taklit ederler. Bu gruptaki ilalar balk altnda toplanabilirler;
a- Muskarinik agonistler
b- Antikolinesterazlar
c- Gangliyon stimle edici ilalar
Btn bu ilalarla oluan etkiler birbirlerine benzer ancak ilalarn etki mekanizmalar farkldr. Muskarinik
agonist ilalar parasempatik sistemin etkilerini taklit etmekle kalmaz ancak vcutta bulunan fakat
parasempatik sistem tarafndan uyanlmayan muskarinik reseptrleri de etkilerler. Damar endotel hcreleri
parasempatik sistem tarafndan inerve edilmedikleri halde zerlerinde muskarinik reseptr (M3) bulundururlar
ve muskarinik agonist maddeler tarafndan uyarldklarnda nitrikoksit (NO) salglayarak damarda gevemeye
neden olurlar. Genel olarak tm bu ilalar aadaki farmakolojik etkileri olutururlar:
1- Kardiyovaskler Sistem
Muskarinik agonistler (DKKAT: parasempatik sistem deil) damar endotelinde bulunan M3 reseptrler
araclyla NO salverilmesine neden olup vazodilatasyon olutururlar. Vazodilatasyona bal olarak kan
basncnda dme, ciltte kzarma ve s art gzlenir. Sinoatriyal dm zerinde negatif kronotrop etki
gsterip bradikardi yaparlar. Ancak kan basncnn dmesi sonucu sempatik sistemin devreye girmesiyle
refleks taikardi de ortaya kabilir.
Daha yksek dozlarda ise kalp zerinde parasempatik hakimiyeti salayarak yine bradikardi olutururlar.
Daha da yksek dozlarda atrioventrikler dmde ileti hzn yavalatp kalp blou yapabilirler. Atriyum kas
zerinde negatif inotrop etkilidirler. Ventrikllerde ise parasempatik inervasyon bulunmaz, bu yzden
ventriklde negatif inotrop etki gstermezler.
2-GS
Tm GS eperindeki dz kaslar kasarak tonus ve motiliteyi artrrlar. GS sfinkterlerinde ise geveme
yaparlar ve midenin boalma hzn ve besinlerin barsaklara gei hzn artrrlar. Ancak dier sfinkterlerin
tersine gastrosefajial sfinkteri (alt sefagus sfinkterini) kasarak gdalarn yukarya kan da engellerler.
Tkrk, asit, pepsin, musin salgsn artrrlar. Pankreas ve barsak mukozas salglarn artrrlar.
Pankreas salgsndaki tripsin, lipaz ve amilaz konsantrasyonlarn artrrlar.

ekil 2.5: Gzde otonom sistem tarafndan uyarlar yaplar ve uyar oluturan otonom alt dallar.
3-Gz
risin sfinkter (sirkler) kasn kasp miyozise neden olurlar. Bunun sonucu olarak irisin kalnl azald iin
iridokomeal a geniler ve Schlemm kanalna akz hmr ak artar ve gz ii basnc der. Bu nedenle
glokomda (zellikle de dar al olanda) kullanlrlar. Silyer kas kasp lensin krcln artrrlar ve gz
yakn grme pozisyonuna sokarlar ve uzak grmeyi bozarlar, bu olaya akomodasyon spazm denir. Gz ii
svsnn yapmn da artrrlar.
Ayrca lokal olarak uygulandklarnda sklera damarlarn genileterek gzde kzarkla ve kornea demine

77

neden olurlar. Kataraktl hastalarda ise miyozis sonucu lensin k gren ksm azald iin gze gelen n
lensteki opasitelere denk gelmesi ve retinaya dmesinin engellenmesi sonucu grmeyi bozabilirler.
4- Solunum sistemi
Bron dz kasnda kaslma yaparak bronkokonstrik-siyona neden olurlar. Ayrca broniyal bezleri stimle
ederler ve sekresyonu artrrlar.
5-

Mesane

Detrusor (eper) kasn kasarak mesane hacminin azalmasn salarken bir yandan da trigon ve sfinkter
kasn geveterek miksiyona neden olurlar. Ayrca Cireterde de tonusu artrrlar. Parasempatolitikler ise
riner sistem koliklerinde spazmolitik olarak kullanlabilirler.
6-

D salg bezleri

Tm d salg bezlerini uyararak salglarn artmasna neden olurlar. Rinore, ekrin terleme (sempatik ancak
muskarinik) ve lakrimasyon grlr.
7-SSS
Asetilkolin ve esterleri kuvarterner amonyum bileii olduklar iin kan beyin bariyerini geip SSS'ne
giremezler. Ancak alkoloid olanlar ile baz antikolinesterazlar SSS'ne geerler fakat normal dozlarda belirgin
bir etki oluturmazlar.

Kolinomimetik lalar

Dorudan Etkili Parasempatomimetikler

1. Kolin Esterleri
Asetilkolin
Hem muskarinik hem de nikotinik etkisi vardr. ok eitli etkiye bir arada neden olduu ve plazma esteraz
tarafndan ok abuk ykld iin tedavide kullanlmaz.
Oral yoldan etkisizdir. V verildiinde kan basncn drr ama atropin uygulandktan sonra verilirse
sempatik gangliyondaki etkileri n plana kp kan basncn ykseltir.

Metakolin
Asetilkolinin -metil esteridir. Psdokolinesteraza dayankl olduu iin etki sresi asetilkolinden daha
uzundur. Nikotinik etkisi olduka dktr. KVS zerine nispeten selektif etkinlik gsterir. Astml tehisinde
satama testi (provokasyon veya challenge test) amacyla aerosol eklinde kullanlr.

78

Karbakol (Miostat)
Karbamilkolin olarak da bilinen karbakoln hem muskarinik hem de nikotinik etkinlii vardr. Kolinesteraza
dayankl olup etki sresi uzundur. Bir dnem sadece oftalmolojide glokom tedavisinde kullanlmtr. Esasen
deneysel bir ajandr.

Betanekol
Karbakoln metil trevidir ve kolinesteraza dayankldr. Sadece muskarinik etki yapar. Nikotinik etkinlii
yoktur. GS dz kaslar ve mesane zerinde selektif ve gl kasc etkisi vardr.
rolojide non-obstrktif mesane atonisi tedavisinde kullanlr. Alt sefagus sfinkterini kast iin refl sefajit
tedavisinde kullanlabilir (HCI asit sekresyonunu artrd halde).

Tablo 2.1: Kolin esterlerinin muskarinik ve nikotinik etkileri ile kolinesteraza

duyarllklar
Kolin esterleri

Kolinesteraza
duyarllk

Muskarinik etki

Nikotinik etki

Asetilkolin

++++

+++

+++

Metakolin

++++

Karbakol

Yok

++

++

Betanekol

Yok

++

Yok

Pilokarpin (Pilokarsol- Pilosed)

Pilocarpus jaborandi adl sarman yapraklarndan elde edilir. Tersiyer amin yapsndadr ve
asetilkolinesterazn hidrolizine dayankldr. En belirgin etkisi ter bezleri zerinedir ancak bu amala
kullanlmaz (cilt altna 10-15 mg verildiinde 2-3 litre gibi olduka belirgin bir ter kayb yapar. Bu etkisi atropin
tarafndan engellenebilir).
Dier d salg bezlerini de uyararak, tkrk ve mide salgsnn artmasna neden olur. Dz kasl yaplarda ise
kaslmaya neden olur.

Gze lokal olarak uygulandnda miyozis ve akomodasyon spazmna neden olur ve hzla (15-30 dak.) gz ii
basncn drr.
Esas olarak oftalmolojide akut glokom krizi ve kronik glokom tedavisinde kullanlr.

Arekolin
Areca ctechu bitkisinin meyvelerinden elde edilir. Muskarinik etkisi yannda belirgin nikotinik etkisi vardr.
SSS'ni eksite ederek fori oluturur. renme ve bellekle ilgili M1 reseptrlerini selektif olarak uyararak bu
ilevleri artrabilir.
Alzheimer hastalnda bellei dzeltebilir ancak vcutta hzla metabolize edildii iin bu etkisi ksa srer.

Muskarin
lk olarak Amanita muscaria adl mantardan elde edilmi bir alkaloiddir. 1900'ICi yllarn banda kolinerjik
reseptrler tanmlanrken mantarda bulunan muskarine ve ttnde bulunan nikotine verdikleri yanta gre
muskarinik ve nikotinik olarak ikiye ayrlmlardr. Ancak bu mantarn muskarin ierii olduka dktr (hatta
zehirlenmesinde muskarinik deil antimuskarinik, atropin benzeri etkiler n plandadr).
Muskarin en fazla miktarda nocybe, Clitocybe ve Omphalotus tr mantarlarda (nocybe patouillardi,
Clitocybe dealbata, Omphalotus olearius gibi) bulunur. Muskarin dier alkoloidlerden farkl olarak kuvarterner
amonyum yapsndadr ve tpta ila olarak kullanlmaz. Daha ok klinik toksikolojide yeri vardr ve bahar
aylarnda sk karlalan mantar zehirlenmelerine neden olurlar.

79

Aseklidin
Yapca arekoline benzeyen sentetik bir ilatr. Pilokarpin gibi glokom tedavisinde kullanlr.

Oksotremorin
Beyinde striatumdaki muskarinik reseptrleri selektif olarak uyarp, tremor, ataksi ve rijidite oluturarak,
Parkinson benzeri bulgular ortaya kartr. Deney hayvanlarnda deneysel Parkinson oluturmak iin
kullanlr.

B. Dolayl Etkili Parasempatomimetikler (Antikolinesterazlar)

Asetilkolini ykan asetilkolinesteraz enziminin aktif blgesi iin asetilkolin ile yarrlar ve enzimi bloke ederek
tm kolinerjik sinapslarda ve gangliyonlarda asetilkolin birikimine neden olurlar. Dorudan etkili ilalardan
farkl olarak hem muskarinik hem de nikotinik etki ortaya kartrlar ve dolaysyla da ok eitli etkiye
birden neden olurlar.
Parasempatik gangliyonlarda ve nroefektr kavaklarda yapt etkiler parasempatomimetik etkilerdir.
Sempatik gangliyonlar, adrenal medullay ve nromuskuler kava da stimle ederler ve kan basncn
ykseltebilirler.
Nromuskuler kavakta asetilkolin miktarnn artmasna bal olarak izgili kaslarda nce fasiklasyonlar
ardndan da fel meydana getirirler. Pseudokolinesteraz da inhibe ettikleri iin bu enzimle yklan
(sksinilkolin, prokain gibi) ilalarn etkisini de uzatrlar.
Asetilkolinesteraz geri dnml ya da geri dnmsz bloke edebilirler.
Geri dnmsz blokaj yapan maddelerin ou insektisid olarak kullanlrlar. Geri dnml olanlar
insanda ila olarak kullanlabilirler.

1. Geri Dnml Asetilkolinesteraz nhibitrleri

Edrofonyum (Tensilon)
Yapca karbamil grubu kopmu neostigmindir. Reversibl inhibisyon yapar ve etki sresi ok ksadr (en ksa
etkilisi 10-20 dak). Miyastenia gravis hastalnn tehisinde kullanlr.

Ambenonyum
Yapca edrofonyuma benzer ancak ift kuvarterner amonyum grubu ierdii iin etki sresi daha uzundur.

Distigmin
Yapca ambenonyum ve edrofonyuma benzer. Geri dnml antikolinesterazlar iinde en uzun etkili
olandr.

Fizostigmin
Orta Afrika'da yetien Physostigma venenosum bitkisinin tohumlarndan elde edilen bir alkaloiddir. Ezerin
olarak da adlandrlr.
Tersiyer amin yapsndadr ve dierlerinden farkl olarak SSS'ne geebilir ve dolaysyla da tm vcutta
kolinerjik etkinlii artrr.
Barsak ve mesane atonisinin tedavisinde, glokomda kullanlr. SSS'ne geebildii iin, atropin, fenotiyazin
grubu antihistaminik ile antipsikotikler ve trisiklik antidepresanlarla olan zehirlenmelerde ortaya kan
antikolinerjik belirtileri gidermek iin antidot olarak kullanlabilir.
Ayrca, Alzheimer hastal ve tardif diskinezi gibi hastalklarnn tedavisinde denenmektedir.

Neostigmin (Prostigmine)
Fizostigminin tersine kuvarterner amonyum grubu ierdii iin SSS'ne geemez ve sadece periferik etki

80

gsterir.
iskelet kaslarna olan etkisi fizostigminden daha gldr.
Mesane ve GS atonilerinde, cerrahi anestezide nromuskler blokerlerin etkisini sonlandrmada ve
miyasteniya gravis tedavisinde kullanlr.

Pridostigmin (Mestinon)
Etki sresi neostigminden daha uzundur ve dierleri gibi miyasteniya gravis tedavisinde kullanlr. Takrin,
Donepezil (Aricept), Rivastigmin (Exelon) ve Galantamin
Fizostigmin gibi tersiyer amin yapl olduklar iin SSS'ne geerler ve demans, Alzheimer gibi hastalklarda
kognitif (bilisel) yetenekleri artrmak amacyla kullanlrlar.

2. Geri Dnmsz Asetilkolinesteraz nhibitrleri

Asetilkolinesteraza kovalent olarak balanp tm kolinerjik sinapslarda asetilkolin konsantrasyonunu uzun
sreli olarak artrrlar. Bu maddelerin hemen tamam iddetli toksik etkilere sahiptir.
nsektisid (organofosforlu insektisidler) ve kimyasal silah olarak (sava gazlar: tabun-sarin-soman)
gelitirilmitir. Genellikle tpta ila olarak kullanlmazlar.
Tpta ila olarak kullanlanlar: Genellikle, insanlarda ve memeli hayvanlarda hzla biyotransformasyona
urayan baz organofosfatlar, glokom ya da eitli paraziter enfestasyonlar gibi kstl birka endikasyonda
sadece lokal veya haricen kullanlabilirler.
Ekotiofat ve zoflurofat glokom tedavisinde topikal olarak kullanlr. (Ekotiofat = Phospholinjodid)
Tiyofosfat insektisidleri: Paratiyon ve Malatiyon (Sabitoks) vcut ve sa bitinde haricen kullanlrlar.

Asetilkolinesterazn Yeniden Aktivasyonu

Organofosfat zehirlenmelerinde tedavi amacyla orga-nofosfatlarla kovalent ba yapm durumdaki
asetilkolinesterazn yeniden aktivasyonu hedeflenir. Bu zehirlenmelerde atropinle birlikte ilk 24-36 saat iinde
kolinesteraz enzimi reaktivitatrleri kullanlr. Bu ilalar; Pralidoksim (PAM) Obidoksim ve
Diasetilmonoksim (Toxogenin) Bu ilalar SSS'ne geemezler ve zaman ilerledike kolinesteraz enzimi ile
zehirlenmeye yol aan organofosfat arasndaki balar salamlat iin (aging-yalanma olay) etki
gsteremezler.

Organofosfat zehirlenmesinin klinii

Tarm ilac olarak kullanlan organofosfatlarla olan zehirlenmelerle, zellikle krsal kesimlerde sklkla
karlalmaktadr. Organofosfatlar, inhalasyonla alnabildii gibi, yada znrlkleri fazla olduu iin
genellikle ciltten emilerek de vcuda girerler. Bu ihtimal gz nnde bulundurularak, ilk yaplmas gereken
ilem hastann zerindeki tm giysilerin kartlmas (rezervin uzaklatrlmas) ve ciltteki organofosfat
ntralize etmek amacyla cildin sodyum bikarbonat solsyonu ya da bu bulunamyorsa sabun gibi bazik
bir maddeyle ve bol suyla ykanmasdr.
Daha sonra sinaptik aralklarda organofosfatn etkisiyle birikmi olan asetilkolinin etkilerini geriye evirmek
amacyla zgn antidot olan atropin uygulanmaldr.
Eer yalanma (aging) olay gereklemeden hasta klinii getirilebilmise, enzim reaktivatrleri kullanlabilir
(pralidoksim gibi).
Organofosfat zehirlenmelerinde parasempatomimetik (muskarinik) belirtiler n plandadr. Bunlar; karn
ars, bulant, kusma, salglarda art (tkrk, gzya, burun ve bron sekresyonlar), terleme, miyozis,
akomodasyon spazm, bronkospazm, bradikardi gibi belirtilerdir.
Bunlara ilave olarak kas-sinir kavanda asetilkolin birikimine bal olarak kaslarda fasiklasyonlar, istemsiz
kaslmalar, gszlk, ileri dnemde fel ve SSS'deki sinapslarda asetilkolin birikimine bal olarak da
konfzyon, ataksi, konuma gl, reflekslerin bozulmas, konvlsiyon ve koma gibi belirtiler grlr.
Dorudan etkili parasempatomimetik zehirlenmesi ile organofosfat zehirlenmesinin klinii birbirine benzer.
Aralarndaki fark ise iskelet kaslarna ait bulgulardr. Bu tr (nikotinik) bulgular sadece antikolinesterazlarla
ortaya kar.

81

Endikasyonlar

Paralitik ileus ve mesane atonisi

Nrojenik mesane

Glokom

Myasteniya gravis

Refl zofajiti

Atropin, fenotiyazin, antihistaminik ve trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde.

Yan Etkileri

Salivasyon

Bulant, kusma

Terleme

Grme bulankl

Bronkospazm

Hipotansiyon, bradikardi

Kontrendikasyonlar

GS ve retrada mekanik obstrksiyon

Astm (astm krizine neden olur)

Hipertiroidi (ar duyarllk reaksiyonu atriyal fibrilasyona yol aar)

Koroner kalp hastal (aterosklerotik blgede vazokonstriksiyon yaparlar)

Gebelik

Peptik lser

Dolam bozukluklar

la Etkilemeleri:

blokerlerle birlikte kullanldnda bradikardi artabilir.

82

OTONOM SNR SSTEM GANGLYONLARINA ETK EDEN LALAR

Gangliyonlar etkileyen ilalar sempatik ve parasempatik sistemlere kar herhangi bir seicilik gstermezler.
Her iki otonom sistemi birden uyarr ya da bloke ederler. Otonom sinir sisteminden kan tm uyarlara
nikotinik reseptrler seviyesinde etki ederler.
Tm otonom kontrol sistemlerini bozarlar. laca kar oluabilecek yant nceden kestirmek genellikle
mmkn deildir. Ortaya kan etki sempatik ve parasempatik etkilerin toplamdr. Ancak organ zerinde
hangi sistem daha hakim ise o sistemin uyarlmasna ya da bloke edilmesine ait bulgular ortaya kabilir.
rnein bir gangliyon stimlan GS'de parasempatomimetik ya da sempatolitik bir ilam gibi etki
gsterebilir. Genellikle tedavi deeri olmayan deneysel maddelerdir.

1-GANGLYON BLOKERLER
Gerek parasempatik, gerek sempatik gangliyonlarda iletiim asetilkolin ve nronal nikotinik reseptrler
araclyla gerekleir. Bu nedenle her iki otonom alt dal da baskladklar iin oluturduklar etkiler ok
eitli ve ardr. Bu nedenle tedavi deeri olmayan deneysel maddelerdir.
a) Kompetetif Blokerler:
Bu ilalar, otonom gangliyonlarda bulunan nronal tip nikotinik reseptrlerin (NN) kompetetif antagonistidirler.
Trimetafan kamsilat Enksa etkili olanIdr. Acil hipertansif tedavide kontroll hipotansiyon oluturmak iin V
infzyonla bir dnem kullanlmtr. SSS'ne geemez. Histamin salnmna neden olabilir.
Mekamilamin: Sekonder amin trevidir ve SSS'ne geebilir. Omurilik zedelenmesine bal otonom
hiperrefleksi tedavisinde kullanlr. Bu ila ayrca SSS'nde nikotinin etkilerini bloke edebildii iin sigaray
braktrma tedavisinde denenmitir.
Tetraetilamonyum, Pentolinyum, Klorizondamin ve Hekzametonyum kompetetif gangliyon blokaj yapan
dier maddelerdir.
b)

Depolarizan Blokerler

Bu ilalar, otonom gangliyonlardaki nikotinik reseptrlerin (NN) agonistidirler. Gangliyonlar stimle eden bu
ilalar daha sonra gangliyon hcrelerinde kalc depolarizasyon yaparak blokaja neden olurlar. Bu maddeler;
nikotin ve lobelindir. Gerekte ise etkileri doza bamldr. Dk dozlarda gangliyon stimlasyonu
yaparlarken, yksek dozlarda gangliyon blokaj olutururlar.
c)

Kappa-bungaro toksin

Bir ylan zehiridir ve selektif olarak NN tipi nikotinik reseptrleri bloke eder.

Gangliyon Blokerlerinin Farmakolojik Etkileri

KVS: En belirgin etkileri postural hipotansiyondur. Arteriollerde dilatasyon yaparak total periferik rezistans
(TPR) drrler. Venllerde dilatasyon oluturarak, kann periferde gllenmesini salarlar. Ayrca,
ventrikller zerindeki sempatik tonusu kaldrrlar. Son iki nedenden dolay kalbin debisini azaltrlar. Kalp atm
hz zerine olan etkileri deikendir; istirahatte taikardi, egzersiz srasnda ise kalp hznda yavalama
yaparlar.
GS: Tonus ve motiliteyi azaltrlar, mide boalmasn geciktirirler. Sekresyonlar azaltrlar.

Dz Kaslar: Genel olarak dz kaslarda geveme yaparlar. Mesane kapasitesini artrrlar, miksiyon gl
olutururlar.
Gz: Zayf bir midriyazis ve belirgin siklopleji yaparlar.
D Salg Bezleri: Genel olarak salglarda azalma yaparlar. Terlemeyi inhibe ederler.
Seksel Yaplar: Erkeklerde ereksiyon ve ejeklasyonu engelledikleri iin impotans yaparlar.
SSS: Geemedikleri iin etki oluturamazlar.

83

2- GANGLYON STMLANLARI
Nikotin: Ttn bitkisinin (Nicotina tabacum) yapraklarndan elde edilen bir alkaloiddir. Doza bal olarak tm
gangliyonlar nce uyarr, sonra da paralize eder. nce kan basnc ve kalp atm hzn artrr, GS'in
peristaltizmini ve vcut sekresyonlarn artrr. Ysek dozunda kan basncn drr ve GS ile mesane
kaslarn gevetir.
Lobelin: Etkileri ayn nikotin gibidir.
DMPP: (dimetilfenilpiperazinyum) Sentetik bir nikotin analoudur.

PARASEMPATOLTKLER - (ANTMUSKARNKLER)
Efektr hcrelerde muskarinik reseptrleri bloke eden ilalardr. Nikotinik reseptrleri etkilemezler.
Antimuskarinik ilalarn ou, muskarinik reseptr alt tipleri zerine eit derecede antagonistik etki gsterirler.
Sadece parasempatik sisteme ait olanlar deil fakat (sempatik sistemdeki ekrin ter salgsn salayan
muskarinik reseptrler gibi) tm muskarinik reseptrleri bloke ederler.
Nromuskler kavak ve otonom gangliyonlar zerine etkileri (nikotinik) yok denecek kadar azdr. Vcuttaki
birok organ her iki otonom sistem tarafndan da uyarld iin, parasempatik sistemin basklanmas
sempatik sistem etkilerin daha baskn duruma gemesine neden olur. Bu da ou zaman antimuskarinik
(parasempatolitik) ilalarn sempatomimetikmi gibi yanl alglanmasna neden olur. Gerekte ise
parasempatolitik ilalar ile sempatomimetik ilalar benzer etkiler gsterseler de, bu iki grubun ayn ilalar
olduu anlamna gelmez.
Antimuskarinik ilalar drt grupta incelenirler;
a- Belladon alkaloidleri
b- (Belladon alkaloidlerinin) sentetik analoglar
c- Kuvarterner amin trevleri
d- Selektif etkili parasempatolitikler

1- Belladon Alkaloidleri:
A- Atropin:
Atropa belladona bitkisinden elde edilen atropin, asetilkolinin muskarinik reseptrlere balanmasn kompetitif
olarak inhibe eder.
Hem santral hem de periferik etkili bir antimuskariniktir. Sistemik yoldan uygulandnda oluturduu etkiler
3-4 saat srerken gze topikal olarak uygulandnda ise etkileri gnlerce srebilir (72 saat). Atropin bal
altnda toplanm olan aadaki farmakolojik etkiler genel olarak tm antimuskariniklerle az ya da ok
grlen etkilerdir.
1- Kardiyovaskler sistem
Sinoatriyal dmde M2'leri bloke edip kolinerjik aktiviteyi azaltarak taikardi yapar. AV dm zerindeki
vagal tonusu da kaldrarak AV iletimi hzlandrr ve EKG'de PR arl ksalr.
Genel olarak damar yataklar, parasempatik sistem tarafndan inerve edilmedii iin, kan basncnda ve
damar direncinde belirgin bir deiiklik yapmaz ancak kalpte taikardi oluturduu iin kan basncn hafif
bir art yapabilir.
Sempatik sistemle olmasna ramen muskarinik reseptrler araclk ettii iin terlemeyi basklar ve cilt
damarlarnda vazodilatasyon ile buna bal flushing yapabilir (termoreglatuar merkezin, s artna
refleks olarak verdii yant).
2-GS
Dz kaslarn tonus ve motilitesini azaltr. Motiliteyi azalttndan dolay antispazmodik olarak kullanlr.
Barsak geiini azaltp konstipasyon yapar ve bu nedenle ishal tedavisinde kullanlabilir.
3-Gz
risin sfinkter kas zerindeki parasempatik hakimiyeti kaldrarak midriyazis yapar. Midriyazis srasnda iris,
bir perde gibi kendi zerine katlanarak perifere doru ekilir ve Schlemm kanaln kapatabilir, bu yzden dar

84

al glokomda kontrendikedir, ata balatabilir. Siliyer kasa gelen parasempatik uyarlar bloke ederek bu
kas gevetir ve lensin kalnlnn azalmasna ve yakn grmenin bozulmasna neden olur (akomodasyon
felci - siklopleji). Gzde uzun etki sresi nedeni ile veit ve iritiste sineileri nlemek amacyla kullanlr.
Ayrca hem siklopleji hem de midriyazis oluturduu iin oftalmolojide gz dibi muayenesi iin kullanlr.
4-

Solunum sistemi

Bron dz kaslarnda gevemeye (bronkodilatasyon) ve sekresyonlarda azalmaya neden olur

(ipratropyum bromr, atropinin kuvarterner amin trevidir, astm ve KOAH tedavisinde kullanlr).
5-

riner sistem

Mesanenin detrusor kasn gevetir, sfinkter ve trigon blgesindeki kaslar kasp miksiyon gl ve idrar
retansiyonu oluturur. Nrojenik mesane, stres inkontinans ve enrezis noktrna gibi hastalklarn tedavisinde
kullanlr. Ayrca reterlerin tonus ve motilitesini azaltr, renal pelvisi geniletir.
6- D salg bezleri
Tkrk ve ter bezlerinin salgsn inhibe eder (ekrin ter bezleri: vcudun genelinde ama en ok avu ii ve
ayak tabannda bulunan bezlerdir, ekrin ter bezleri sempatik sistemin kontrol altndadrlar ancak sempatik
sistemin bir istisnas olarak kolinerjik sinirlerle uyarlrlar). Terlemeyi basklad iin vcut s kaybedemez ve
hipertermi yapabilir (atropin atei: vcut ss 42-43C olabilir).
Kstl dalm gsteren (koltuk alt, meme ba, ans evresinde bulunan, ve kokulu salg yapan) apokrin ter
bezlerinin salgsn ise etkilemez. Bron mukozasnda mukus salglayan bezleri inhibe edip mukozay kurutur.
Bu amala anestezide premedikasyon amacy|a kullanlr.
GS'de sekresyonlar genel olarak azaltr, ancak en belirgin etkisi, mideden asit, pepsin ve msin salnm
zerine olur. Atropin ve dier antimuskarinik ajanlar bir zamanlar asit salgsn basklamak iin peptik lser
tedavisinde kullanlmlardr.
Meme bezlerinden st salnmna herhangi bir etkisi yoktur.
7-SSS
Normal dozlarnda, SSS'inde belirgin bir etki oluturmaz. Yksek dozda, halsinasyon, deliryum,
hipereksitasyon ve ajitasyon gibi eksitan belirtiler oluturur. Bir baka belladon alkaloidi olan skopolamin ise,
periferde atropin ile ayn etkileri olutururken, SSS'inde (zellikle vestibler sistemde) depresyon oluturur
(tat tutmasnda kullanlabilir). Skopolamin yksek dozlarnda halsinasyonlara neden olduu iin suistimal
edilen bir maddedir.
8- Dier dz kasl yaplar
Oddi sfinkterini zayf bir ekilde gevetir. Bron dz kasn gevetir, broniyal sekresyonlar azaltr. Uterus
tonus ve motilitesi zerine belirgin bir etkisi yoktur, bu yzden dismenoreye kar kullanlamaz.

B- Skopolamin
Periferik etkileri atropine olduka benzemektedir, fakat santral etkileri farkldr. Vestibler sistemi deprese
eder ve tat tutmas tedavisinde kullanlr. Tat tutmasnda kullanlan dier ilalara stnl, kiide
belirgin sedasyon oluturmad iin tat kullanan kiilerde bile kullanlabilmesidir.

2-Belladon Alkaloidlerinin Sentetik Analoglar

Homatropin, Tropikamid, katropin, Siklopentolat (Sikloplejin): Sadece oftalmolojide midriyatik ve
sikloplejik olarak kullanlrlar. Atropine stnlkleri gzdeki etkilerinin daha abuk balamas ve ksa
srmesidir. lerinde en ksa etkili olan tropikamiddir.
Oksifensiklimin, Piperidolat, Disiklomin ve Adife-nin: Oral veya parenteral yoldan mide lseri tedavisinde
veya antispazmodik olarak kullanlmlardr.
Flavoksat (rispas) ve Oksibutinin (ropan): riner sistem antispazmodii olarak kullanlr. Adifenin,
disiklomin ve flavoksatn belirgin papaverin benzeri etkinlii vardr.

3- Kuvartener amin trevleri

Tersiyer amin yapsndaki belladon alkaloidleri ve sentetik analoglarnn SSS yan etkileri azaltmak amacyla

85

gelitirilmilerdir. SSS'ne geemezler.

Muskarinik reseptrlerden baka nikotinik reseptrleri de ksmen bloke ederler ve postural hipotansiyon, idrar
retansiyonu, impotans gibi gangliyon blokerlerine ait yan etkileri de gsterirler. Yksek dozlarda ise
nromuskuler blokaj oluturabilirler. Nikotinik reseptrlere olan etkileri atropinden fazla, gangliyon
blokerlerinden azdr.
Hyosin-N-butilbromr (Buscopan, Buskas, Spazmol): Skopolaminin kuvarterner amonyum trevidir.
Antispazmodik olarak kullanlr. GS, renal ve biliyer sistem kolik ve spazmlarnda kullanlr.
Propantelin (Bantinova) ve Metantelin: Gangliyon bloke edici etkileri gldr. Enrezis noktrna ve
nrojenik mesane tedavisinde kullanlabilirler. Fenpiverinium (eski Baraljin): Antispazmodik olarak,
papaverin ve dipironla kombine preperat eklinde kullanlr.
pratropium bromr (Atrovent), Tiyotroyum (Spi-riva): nhalasyon yoluyla bronkodilatasyon ve
sekresyonlar azaltmak amacyla astm ve KOAH gibi durumlarda kullanlrlar. nhalasyon yoluyla
kullanldklar ve bron mukozasndan nemsiz derecede emildikleri iin sistemik yan etkiler grlmez.
Dier parasempatolitiklerin tersine mukosilyer hareketleri belirgin olarak engellemezler. Bronkodilatr
etkileri 2 agonistlerden daha zayftr.

4-Antiparkinson etkili antimuskarinik ilalar

Biperiden (Akineton)
Benztropin (Cogentin)
Bornaprin (Sormodren)
Triheksifenidil (Artane, Aparkan)
Orfenadrin
Prosiklidin
Parkinson hastalnn fizyopatolojisinde corpus striatumdaki dopaminerjik etkinliin azalmas ve buna bal
olarak kolinerjik (muskarinik) etkinliin grece artmas rol oynamaktadr. L-dopa kullanm balamadan nce
bu ilalar yaygn olarak kullanlmlardr. Ancak gnmzde de halen tedavi deerlerini yitirmemilerdir.
Tedavide dopaminerjik etkinlii artrmak iin L-dopa kullanlrken yardmc tedavi olarak da corpus striatumdaki
muskarinik reseptrleri bloke eden bu ilalar kullanlabilir. Ancak SSS'ne geemeyen kuvartener amin
trevlerinin Parkinson hastalnda bu etkinlikleri yoktur.

5- Selektif etkili antimukarinikler

Pirenzepin ve Telenzepin: Muskarinik reseptrlerin esas olarak nronlarda bulunan alt tipi olan M
reseptrlerini dierlerinden daha selektif olarak bloke ederler. Ancak lipofiliklii dk olduu iin SSS'ne
dk miktarlarda girebilirler.
Esas etkileri midede belirgindir (gastroselektif). Mide parietal hcrelerindeki M1 reseptrlerini bloke ettikleri
iin mide asit salgsn azaltmak amacyla peptik lser tedavisinde kullanlmaktadr.
Mide asit salgsn inhibe ettikleri halde dier parasempatolitik etkileri gstermezler, mide boalmasn ya da
pankreas ilevlerini engellemezler. (Pirenzepin = Ulzepn , Gastrozepn)

86

Parasempatolitiklerin Endikasyonlar

Peptik lser

GS spazm ve hipermotilitesi

Dz kasl yaplarn gevetilmesi

Enrezis noktrna

Nrojenik mesane

Stres inkontinans

Gzde fundus muayenesinde

ridosiklit, keratit, veit (sineilerin nlenmesi iin)

Pre-anestezik medikasyon

Vagal stimulasyona bal A-V blok

Mantar, parasempatomimetik veya antikolinesteraz ila zehirlenmesi

Tat tutmas

Parkinson hastal

Nroleptik ilalarn yan etkilerini azaltmak amacyla kullanlrlar.

Parasempatolitiklerin Genel Kontrendikasyon-lar:

Dar al glokom

Prostat hipertrofisi

ileus

Barsak ve mide atonisi

Akalazya

Pilor stenozu

Ateli hastalklar

Tablo 2.2: Muskarinik reseptrlerin ikinci ulak mekanizmalar, bulunduklar dokular ve selektif
agonist ve antagonistleri.
M1

M2

M3

kinci ulak

P3-DAG

cAMP

P3-DAG

Bulunduu doku

Sinir hcreleri

Kalp, nron, dz kas

Salg bezi, dz kas, endotel

Agonist

Arekolin, zoarekolin, Oksotremorin

Pirenzepin Telenzepin Disiklomin

Gallamin Metoktramin*

Triheksifenidil

AF-DX 116*

Antagonist

4-DAMP* HHSD*

* M2, M3 ve M4 reseptrlerine selektif ve antagonist etkili deneysel maddeler bulunmasna ramen bu maddeler henz
klinik kullanma girememilerdir.

NROMUSKULER KAVAI BLOKE EDEN LALAR

iskelet kaslarn uyarmak zere motor nrondan salnan asetilkolin nromuskler kavaktaki muskler tip
nikotinik reseptrleri uyararak kasta depolarizasyon oluturur ve kas kaslmas gerekleir. Amazon yamur
ormanlarnda yaayan yerli halk binlerce yldan beri Strychnos toxifera bitkisinden elde ettikleri maddeyi
oklarnn ucuna srerek avlanmlardr. 16. yzylda kurar ierdii anlalan bu bitki ilk olarak anestezik
amala denenmitir. Ancak bir kuarterner amin olduu ve SSS'ne geemedii iin byle bir etkisi yoktur.
Etkisi nromuskler kavaktaki nikotinik asetilkolin reseptrlerini bloke etmesi ile ortaya kan kas felcidir.
Diyafram felcine neden olduu iin zehir olarak kullanlmtr. Genel anestezide istenilen dzeyde kas felci
oluturmak iin anestezik maddeleri lmcl dozlarda uygulamak gerekir. Modern anestezide daha dk
dozda genel anestezik madde kullanmak ve kas felcini de oluturabilmek amacyla bu maddeler anesteziye

87

eklenir. Ancak daha nce de belirtildii gibi anestezik etkileri yoktur.

Nromuskler blokerler etkilerine gre ikiye ayrlrlar.
a) Non-depolarizan (Kompetitif blokerler)
Bu ilalar asetilkolinin analou ve ona benzeyen maddelerdir. Dk dozlarda asetilkolin ile yarmaya girip
nikotinik reseptrlere balanarak kas hcrelerindeki depolarizasyonu basklar ve kas kontraksiyonunu
engellerler. Ksacas muskler tip nikotinik reseptrlerinin (NM) antagonistidirler. Etkileri neostigmin veya
edrofonyum gibi kolinesteraz inhibitrleri ile geri evrilebilir (kolinesteraz inhibitrleri kas sinir kavanda
asetilkolin miktarn artrarak, asetilkolinin muskler tip nikotinik reseptrlere balanmada nondepolarizan
blokerlere gre avantajl duruma gemesini salar).
Non-depolarizan blokerler ok yksek dozlarda ise son plaktaki iyon kanallarn da bloke ederler ve asetilkolinesteraz inhibitrlerinin felci geri evirmeleri gleir. Cerrahi giriimler srasnda kas gevetilmesi amacyla
genel anestezik maddelerin daha yksek dozlarda verilmesini nlemek amacyla kullanlrlar.
Vcuttaki izgili kaslarn bu ilalara duyarll eit deildir. Artan ila dozlar ile izgili kaslar u srayla bloke
olurlar;
Gzn eksternal kaslar (ilk nce) < orta kulak < yz < parmak < kol < bacak < gvde < interkostal <
diafram (en son).
izgili kaslardaki blok tersten kalkar, yani nce diafram hareketleri geri gelir, en son mimik ve gz
kaslarndaki blok kalkar. Kurardan gelitirildikleri iin bu ilalar kurar benzeri veya krarizan maddeler
olarak anlrlar. Sistemik etkileri unlardr:

1-KVS
D-tubokrarin insana IV yoldan yksek doz ve hzl verildiinde kan basncnda hzl ve belirgin bir dme
oluturur. Bunun nedeni ilacn dokulardaki mast hcrelerinden histamin salverdirmesi ve buna bal sistemik
vazodilatasyon yapmasdr. Otonom gangliyonlarda bulunan nikotinik (NN) reseptrlerinin ksmi blokaj da
hipotansif etkiye katk salar. Ayrca histamin salnm bronkokonstriksiyona da neden olur. Bu gruptaki dier
ilalar da histamin salnm zerine D-tubokrarinden daha az olmak zere ayn etkiyi gsterebilirler, ancak
pankronyum ve vekronyumda bu etki yoktur.

2-SSS
Nromuskler blokerlerin tm kuvarterner amin yapsnda olduklar iin SSS'ne giremezler. Dolaysyla bu
ilalar sadece parenteral verilirlerse (endikasyonlar gerei sadece IV kullanlrlar) etki gsterirler, oral yoldan
uygulanrlarsa barsaktan emilmezler ve etkisiz kalrlar. SSS'ne geemedikleri iin analjezik veya anestezik
etkileri yoktur.

3- Otonom Sinir Sistemi

Periferdeki dier nikotinik reseptrlerin (nronal tip nikotinik reseptrler - NN) bloke edilmesine bal olarak
otonom gangliyonlarda ksmi blok oluturabilirler ve kan basncnn daha da dmesine neden olurlar. Ayrca
adrenal medulladan ayn reseptr araclyla (NN) salnan katekolaminlerin salnmnda da azalma grlr.
Bu ilalar ayrca muskarinik reseptrleri de bloke ederek taikardiye neden olabilirler. lerinde en fazla
taikardi yapan pankronyum ve gallamindir. Bunun nedeni muskarinik blokaja ek olarak adrenerjik sinir
ularna olan etkileriyle hem noradrenalin salnmn artrmas hem de nronal uptake'ini bloke etmesidir.
D-Tbokrarin (Curarin): Bu gruptaki ilalarn prototipidir. Klinikte ok fazla kullanlan bir ila deildir.
Uyguland hastalarda histamin salglatr ve kan basncn drr. Astml kiilerde kontrendikedir. Etkisi 1-2
dakikada balar ve 20-30 dakika devam eder.
Alkuronyum (Alloferin): Etki sresi D-tbokrarinden daha ksadr. Histamin salglatc etkisi Dtbokrarinden daha azdr.
Mivakuryum (Mivacron)
Olduka ksa etki srelidir ve ksa sreli cerrahi giriimlerde kullanlr. Histamin salglatr. Plazmada
psdokolinesteraz ile yklr (sksinilkolin gibi) ve atipik kolinesteraz olan hastalarda veya antikolinesteraz
alan hastalarda etkinlii artar ve etki sresi uzar. Ancak etkisinin sonlanmas karacier ya da bbree bal
olmadndan bu organlarn yetmezliklerinde kullanlabilir (plazmada psdokolinesteraz ile yklr).
Pankuronyum (Pavulon)

88

Etki gc bakmndan D-tbokrarinden daha gldr. Histamin salglatc etkisi zayftr. M2 reseptrlerini de
bloke ederek taikardi, kalp debisinde art ve kan basncnda ykselme yapabilir.
Atrakuryum (Tracrium) ve Cisatrakuryum (Nimbex)
En nemli zellii plazmada non-enzimatik olarak spontan hidroliz (Hoffman reaksiyonu) suretiyle inaktive
olmasdr. Bu yzden karacier yetmezlii olan hastalarda kullanlabilir. Hastalar, bu ilacn oluturduu
paraliziden abuk kurtulur. Histamin salglatc etkisi D-tbokrarinden daha zayftr.
Doksakuryum: Uzun etki srelidir. Etkisi 10-15 dakika sonra balar ve 80-100 dakika srer.
Gallamin: lk gelitirilen sentetik kurar benzeri maddedir. Antimuskarinik (M2) etkinlii de bulunmaktadr.
Ancak gnmzde kullanlmamaktadr.
Pipekuronyum
Rokuronyum
Rapakuronyum
Vekuronyum (Norcuron)

b) Depolarizan Blokerler
Bu ilalar NM reseptrlerinin agonistidir. Dolaysyla NM reseptrlerine balanarak depolarizasyon
oluturabilirler, ila, nce reseptre bal kalarak bir uyar oluturur. Na+ kanallarn aarak depolarizasyona
neden olur ve hastada fasiklasyonlar oluur. Daha sonra Na+ kanallar kapanr ve kas hcresi
repolarizasyona dner ancak reseptr halen bu ila tarafndan igal edildii iin desensitizasyon geliir, yeni
depolarizayonlar olumaz ve flask paralizi hali geliir.
Sksinilkolin (Lystenon)
Yapca iki asetilkolin moleklnden oluur. ncelikle etkisi NM reseptrler zerinde ortaya kmasna ramen
otonom gangliyonlardaki NN reseptrleri ve otonom effektr blgede bulunan tm muskarinik reseptrleri
uyarabilir. Bu nedenle otonom yan etkileri vardr. Tm nromuskuier bloke edici ilalar iinde etkisi abuk
balayan (1 dk.) ve en ksa sren (5-10 dk.) ilatr. Plazma esterazlar (psdokolinesteraz) tarafndan yklr ve
etki sresi bu yzden ksadr. En nemli yan etkileri bata halotan olmak zere, siklopropan, eter ve
metoksifluran ile birlikte kullanldnda malign hipertermi ortaya kmas ve atipik psdokolinesteraza sahip
kiilerde anestezi sonras 1-2 saat sren apne (uzam apne veya sksinilkolin apnesi) oluturmasdr. Malign
hipertermide tedavi olarak IV dantrolen verilir ve hastann ss drlmeye allr.

Tablo 2.3: nromuskuier blokerlerin etki sreleri ve eliminasyon organlar

NM bloke edici la

Etkinin balama zaman (dk)

Etki sresi (dk)

Eliminasyon yeri

Non-depolarizan NM blokerler
D-Tbokrarin

2-Nov

20-30

KC+Bbrek

Alkuronyum

2-Nov

15-25

KC

Mivakuryum

33-6

25

Psdo K.E.

Pankuronyum

44-6

20-40

Bbrek

Vekuronyum

55-6

15-20

KC

Pipekuronyum

22-4

80-120

Bbrek+KC

Rokuronyum

30-40

KC

Atrakuryum

6-Mar

30

Non-enzimatik

Doksakuryum

15-Oct

80-100

Bbrek+KC

1-1,5

8-May

Psdo K.E.

Depolarizan NM blokerler
Sksinilkolin

Dekametonyum
Gangliyon blokeri olan hegzametonyumun bir analoudur. Etki mekanizmas bakmndan sksinilkoline
benzer. Hzl entbasyon gereken acil anestezik mdahaleler iin kullanlr. Ayrca psikiatride EKT srasnda
kullanlr.

89

Nromuskuler Blokerlerin Klinikte Kullanld Durumlar

Dier pek ok ilacn aksine, her yerde ve her hekim tarafndan kullanlabilecek ilalar deildir. Profesyonel
solunum destei, entbasyon gibi durumlara ihtiya vardr.
a. Anestezi balangcnda endotrakeal tp yerletirilmesi.
b. Cerrahi anestezi srasnda anestezinin derinliini daha fazla artrmadan izgili kas felci salamak.
c. Ortopedide krk ve kklarn redksiyonu.
d. Laringoskopi, bronkoskopi, sefagoskopi gibi ilemleri kolaylatrmak ve laringospazm zmek.
e. Tetanoz, status epileptikus, kafa travmalar ve eitli konvlsif hastalarda kas spazmlarn azaltmak.
f.

Psikiyatride elektrokonvlsif tedavi srasnda krk ve kklarn nlenmesi amacyla kullanlrlar.

Neomisin, streptomisin ve dier aminoglikozid antibiyotikler, motor sinir ucundaki (presinaptik u) kalsiyum
kanallarn ksmen bloke ederek asetilkolin salnmn inhibe ederler. Ancak tek balarna verildiklerinde
nromuskuler blok yapmazlarken beraber verildiklerinde hem depolarizan hem de nondepolarizan blok yapan
ilalarn etkilerini potansiyalize ederler. Miyastanik hastalarda bu durum gz nne alnmaldr.

c) Alfa-bungarotoksin
Bir baka ylan zehiridir ve gangliyonlar (nronal nikotinik reseptrlere) etkilemeksizin selektif olarak
muskuler tip (NM) nikotinik reseptrleri bloke eder.

d) Botilinum toksini
Clostridium botulinum tarafndan yaplan gl bir ekzotoksindir. Kolinerjik sinir ularndan asetilkolin
salnmn uzun sreli olarak bloke eder ve kas felcine neden olur. Bu etkisi yznden iinde C. botulinum
remi gdalarn yenmesi ile oluan zehirlenmelerde genellikle solunum felcinden lm grlr.
Kas iine ok ok dk miktarlarda lokal enjeksiyonu o blgedeki motor sinirlerden asetilkolin salnmnda
blokaja ve kasta felce neden olur. Bu ekilde uygulandnda, toksin sistemik etki yapmaz ve enjekte edildii
kasta 2-6 ay sren fel oluturur. Deiik alklarn, hemifasial spazm ve tortikollisin tedavisinde
kullanlr. Ayrca yz kaslarna enjekte edilmek sureti ile krklklarn geici olarak azalmasn salad
iin kozmetik olarak da kullanlmaktadr. (botox)

Tablo 2.4: Nromuskuler blokerlerin dier dokulardaki etkileri

NM Bloker

Otonom gangliyona etki

Atrakuryum

Yok

Cisatrakuryum

Kardiyak muskarinik etki Histamin salglatc

etki
Yok

Hafif

Yok

Yok

Yok

Doksakuryum

Yok

Yok

Yok

Metakurin

Zayf blok

Yok

Hafif

Mivakuryum

Yok

Yok

Hafif

d-Tubokurarin

Zayf blok

Yok

Orta

Pankronyum

Yok

Orta blok

Yok

Pipekronyum

Yok

Yok

Yok

Rapakuryum

Yok

Hafif blok

Yok

Rokronyum

Yok

Hafif

Yok

Vekronyum

Yok

Yok

Yok

Gallamin

Yok

Gl blok

Yok

Sksinilkolin

Stimlasyon

Stimlasyon

Hafif

90

SEMPATK SSTEM
Sempatoadrenal sistem olarak da bilinen otonom sinir sisteminin sempatik blm, parasempatik sistemdeki
gibi SSS dnda iki sra nrondan olumutur. 1. sra nronlarn gvdeleri SSS iinde bulunur ve buradan
ald uyarlar aksonlar ile ikinci sra nronlara iletirler. kinci sra hcrelerin gvdeleri (paravertebral)
sempatik gangliyonlarda bulunmaktadr ve buradan balayan aksonlar efektr hcreler zerinde sonlanr.
Sempatik sistemde birinci sra (pregangliyonik) nronlar kolinerjik, ekrin ter bezlerine gidenler hari ikinci sra
(post-gangliyonik) nronlar adrenerjiktir ve bu nronlarn uyarlmas sonucu sinaptik arala nrotransmitter
olarak noradrenalin (NA) salglanr. Adrenerjik nronlarda uyarnn iletimi 5 basamakta oluur. Bu sentezi
yapan enzimler sinir gvdesinde yaplr ve aksonlarn ucuna kadar tanr. Noradrenalin ise bu enzimlerin
etkisiyle sinir ucunda sentezlenir.

Uyarnn iletimi
1- Noradrenalin sentezi
Tirozin, Na+ iyonu ile birlikte bir tayc sistemle hcre iine alnr. Tirozinhidroksilaz enzimi ile hidroksillenir
ve L-dihidroksi fenilalanin (L-DOPA) oluur. Bu reaksiyon noradrenalin sentezinde hz kstlayc basamaktr.
Bu basamak a-metil paratirozin (metirozin) tarafndan tirozinhidroksilaz enziminin inhibisyonu vastasyla
bloke edilir. Oluan DOPA, dopa dekarboksilaz ile dopamine dntrlr (karbidopa, bu basama bloke
eder).

2- Noradrenalinin vezikllerde depolanmas

Dopamin, aktif transport ile vezikl ierisine alnr. Bu pompaya vezikler amin pompas ad verilir. Vezikler
amin pompas rezerpin tarafndan bloke edilir. Vezikl ierisinde bulunan dopamin -hidroksilaz enzimi,
dopamini noradrenaline evirir. Vezikl iinde oluan noradrenalin, ya serbest ekilde bulunur (mobil
noradrenalin havuzu) ya da 4 noradrenalin + 1 ATP eklinde (yedek noradrenalin havuzu) ekilde depo edilir.
Ayrca vezikln dnda hcre sitoplazmasnda da mobil noradrenalin havuzu bulunur (sitoplazmik
noradrenalin havuzu) bu noradrenalin, hcre iine geri alnm olan noradrenalindir.
Nronal uyarlar sadece veziklleri boaltrlar. Sitoplazmik mobil havuz nronal uyarlardan etkilenmez.
Vezikln sinaptik arala boalmas srasnda vezikl iinde bulunan dopamin -hidroksilaz enziminin bir
ksm da sinaptik arala dklr. Sinaptik arala dklen
dopamin -hidroksilaz daha sonra sistemik dolama geer ve plazmada bulunur. Plazmadaki bu enzimin
miktar vcuttaki sempatik etkinliin derecesini yanstr. Tiramin, dolayl etkili bir sempatomimetik maddedir
ve etkisini esas olarak sitoplazmik mobil havuzu boaltmak suretiyle oluturur.

3- Noradrenalin salverilmesi
Aksiyon potansiyeli sinaps blgesine ulanca kalsiyum kanallar alarak hcre iine Ca+2 dolar. Ca+2
konsantrasyonundaki art vezikllerin hcre zarna yaklamasn ve zara dokunduu noktadan eriyerek
ieriini sinaptik arala boaltmasn salar. Bu ilem sayesinde noradrenalin sitoplazmada bulunan mono
amino-oksidaz (MAO) enziminin ykc etkisinden korunmu olur. Boalan vezikl daha sonra yeniden
kullanlmak zere membrandan ayrlr ve sitoplazmaya geri dner. Bu olay guanetidin, guanadrel,
betanidin, debrisokin ve bretilyum tarafndan bloke edilir.

4- Reseptre balanma
Salverilen noradrenalin efektr hcre zerindeki post sinaptik reseptre ya da sinir ucundaki presinaptik
reseptrlere balanr. Presinaptik otoreseptrler sempatik sistemde 2 ve 2 tipindedir.

5- Noradrenalinin sinaptik aralktan uzaklatrlmas

Sinaptik arala boalan noradrenalin buradan ekilde uzaklatrlr
I.

Difzyon yoluyla sistemik dolama geebilir.

II. KOMT (katekol-orto-metil transferaz) enzimi ile sinaptik aralkta metabolize edilir.
III. Na-K-ATPaz pompas ile tekrar sinir hcresine geri alnr.

91

Bu geri alnma re-uptake denir. Re-uptake'in iki tipi vardr; uptake1 noradrenalinin salnd sinir ucu
tarafndan geri alnmasdr ve aktif transport olaydr. Bu geri alnma olayna nronal uptake de denilir.
Uptake2 ise noradrenalinin civardaki efektr ya da dier hcreler tarafndan alnmasdr ve ilkinden farkl
olarak aktif transport deil, kolaylatrlm difzyondur.
Bu uptake ekstranronal uptake olarak da bilinir. Up-take1 (imipramin gibi trisiklik anti depresanlar, kokain
ve amfetamin tarafndan inhibe edilirken, upta-ke2, glukokortikoidler, strojenik hormon ve ilalar,
fenoksibenzamin ve metanefrin ile inhibe edilir.

6- Nrona geri alnan noradrenalinin kaderi

Hcre iine geri alnan noradrenalin sitoplazmik havuzda toplanr ve bir sonraki iletide kullanlmak zere
vezikllere pompalanr. Bu basamak vezikler amin pompasn inhibe eden rezerpin tarafndan bloke edilir.
Hcre iine geri alnan noradrenalinin bir ksm, aksonun ucundaki mitokondrilerde bulunan
monoaminooksidaz (MAO) enzimi ile metabolitlerine paralanr, ortama vanilmandelikasit (VMA), metanefrin
ve normetanefrin kar, en fazla oluan metaboliti VMA'dr. Dopamin son metaboliti ise homovalinikasittir
(HVA). MAO enzimi tranilsipromin, fenelzin ve izokarboksazid gibi MAO inhibitrleri ile bloke edilir ve
sempatik etkide bir art gzlenir.

ekil 2.6 Adrenerjik nronlarda ileti basamak

92

ADRENERJK RESEPTRLER
Adrenerjik reseptrler, adrenalin, noradrenalin ve izoproterenole verdikleri yanta gre a ve b olmak zere
ikiye ayrlrlar. Alfa reseptrlerinin 1 ve 2 olmak zere iki, beta reseptrlerinin ise 1 (2 ve 3 olmak zere
alt tipi bulunmaktadr. Baka bir katekolamin olan dopaminin de periferde D1 ve D2 olmak zere iki adet
reseptr bulunmaktadr.
Tm adrenerjik reseptrler tpk muskarinik reseptrler gibi 7 transmembran geili ve G-proteinleri ile kenetli
reseptrlerdir. Bu reseptrlerin 2. habercileri ise:
1: Gq proteini ile kenetlidir ve aktive olduunda fosfolipaz C enzimini aktive eder. Bunun sonucunda IP3 ve
DAG oluumu ve hcre ii Ca+2 art olur.
2: Gi proteini ile kenetlidir ve adenilat siklaz inhibe edip cAMP'yi azaltr veya Ca+2 kanallarn kapatr.
1-2-3: Gs proteini ile kenetlidirler ve adenilat siklaz aktive edip hcre iinde cAMP'yi artrrlar.

Adrenoseptrlerin dalm ve etkileri

1 adrenerjik reseptr
ou damar dz kas Kontraksiyon
irisin radyal kas Kontraksiyon (midriyazis)
Pilomotor kaslar Pilomotor ereksiyon
Mesane trigon ve prostat Kontraksiyon
2

adrenerjik reseptr

Adrenerjik ve kolinerjik sinir ular nrotransmitter salnmnn inhibisyonu

Trombosit Agregasyon (zayf)
Pankreas beta hcresi nslin salnmnn
Ya dokusu Lipolizin inhibisyonu

1 adrenerjik reseptr
SA dm Pozitif kronotrop
Atriyum myokard Pozitif inotrop
AV dm Pozitif dromotrop
His purkinje Pozitif batmotrop
Ventrikl myokard Pozitif inotrop
Jukstaglomerler hcre Renin salnmn

2 adrenerjik reseptr
Bron dz kas Geveme
Uterus dz kas Geveme
GIS dz kaslar Geveme
KC, iskelet kas damar dz kaslar Geveme
Hepatosit Glikojenoliz ve kana serbest glukoz geiinde
Pankreas alfa hcresi Glukagon salgsnda

3 adrenerjik reseptr
Ya dokusu Lipoliz

93

D1 reseptr
Adenilat siklaz aktivitesini artrarak hcre iinde cAMP dzeylerini artrr.
Renal, mezenterik ve koroner damar yata Vazodilatasyon

D2 reseptr
Adenilat siklaz aktivitesini azaltarak hcre iinde cAMP dzeylerini drr.
Presinaptik sinir ucu nrotransmitter salnmnn inhibisyonu

Tablo 2.5: Sempatomimetiklerin reseptrler

seicilikleri
Katekolaminler
Adrenalin

1=2 1=2

Noradrenalin

1=2 , 1>>2

zotroprotorenol

1=2 >>>>

Dopamin

D1=D2 >>>>

Dobutamin

1>>2 >>>>

Dierleri
Fenilefrin

1 >>2 >>>>

Klonidin

2 >>1 >>>>

Terbutalin

2 >> 1 >>>>

94

SEMPATOMMETKLER
Sempatomimetik ilalar, dorudan etkililer (katekolaminler ve sempatomimetik aminler), dolayl etkililer ve
karma etkililer olmak zere 3 ksmda incelenirler. Sempatomimetik ilalar feniletilamin trevidirler.

1- DORUDAN ETKL SEMPATOMMETKLER

Dorudan (direkt) etkili bu maddeler adrenerjik reseptrlere balanarak ve reseptr uyararak etki gsteren
maddelerdir. Kendi iinde katekolaminler ve katekolamin olmayan sempatomimetik aminler olmak zere ikiye
ayrlrlar.
a) Katekolaminler: Gerek KOMT gerekse MAO tarafndan hzla metabolize edilirler. GS ve karacierde
bulunan bu enzimlerle ykldklar iin oral yoldan alndklarnda emilmezler ve etki gstermezler. Ayrca bu
ilalar parenteral uygulandklarnda da SSS'ne geemezler.
Adrenalin (Adrenalin): SC, M, IV, inhalasyon ve topikal olarak kullanlabilen bir ilatr. Tm sempatik
reseptr alt tipleri (1, 2, 1, 2) zerinde gl etki oluturduu iin dier sempatomimetiklerden daha geni
etki kalbna sahiptir.
i- KVS: Miyokardda (+) inotrop, SA ve AV dmlerde (+) kronotrop etkilidir, sonu olarak debiyi artrr (1).
Cilt, mukoza ve i organ damarlarnda (1) vazokonstriksiyon yaparken karacier ve izgili kas damarlarnda
(2) vazodilatasyon yapar. Sonuta sistolik kan basncn artrp, diyastolik basnc drr. Total periferik
rezistans (TPR) dk dozlarda azaltr, yksek dozlarda ise artrr.
ii- Solunum sistemi: 2 reseptrleri uyararak bron dz kasnda gl bronkodilatr etki yapar.
iii- Hiperglisemik etki: Karacierde glukojenolizi artrr (2, 1). Glukagon salnmn artrr (2), insulin
salnmn ise azaltr (2) ve kan ekerini ykseltir.
iv- Lipoliz: Adipoz dokuda hormon duyarl lipaz enzimini aktive eder (3). Bu olayn sonucunda depo edilen
yalar paralanarak enerji elde edilmesinde kullanlmak zere karacier ve dier dokulara gnderilir.
Periferde yklp karaciere doru tanan yalar, yksek dansiteli lipoproteinler (HDL) olarak tand iin
sempatik sistem ve adrenalin gibi 3 adrenerjik reseptrleri uyarabilen sempatomimetikler HDL dzeyini
artrr. LDL dzeyini ise azaltrlar. Bu etkileri nedeniyle koroner arter hastalarna veya lipid profili bozuk olan
kiilere egzersiz nerilmektedir. Egzersiz srasnda sempatik sistem aktive edilerek bu olay gerekleir ve LDL
azalrken, HDL ise artrlm olur.
v- Gz: Akz hmr oluumunu 1 reseptrleri araclyla artrrken 1 reseptrleri araclyla drenajn
azaltr. Ancak gzde gerekleen esas olay ise 1 adrenerjik reseptrler zerinden radyal kasta kaslma
oluturarak midriyazise neden olmasdr.
vi- Renin salnm: Bbrekte juksta glomerler hcreler zerinde bulunan 1 ve 2 reseptrleri ile renin
salnmn artrrken, 1 ile azaltr.
vii- GS: Tonus ve motiliteyi 1, 2 ve 2 ile azaltr. Sfinkterlerde a1 ile kaslma yapar. Mide ve barsakta salg
bezleri a2 ve 2 ile inhibe eder.
Tedavide kullanm: Bronkospazm, glokom, anafilaktik ok, lokal anestezi, kardiyak arrest, akut alerjik
durumlar, anjiodem ve burun kanamas gibi durumlarda (vazokonstriksiyon amacyla) kullanlr.
Yan Etkileri: Kan basnc art, aritmiler, pulmoner hipertansiyon ve buna bal pulmoner dem, anksiyete.
Kontrendikasyonlar: Koroner kalp hastal, konjestif kalp yetmezlii, hipertiroidi, hipertansiyon,
taiaritmiler, halotan anestezisi ve gebelik (fetste kalp anomalileri oluturabilir).
Noradrenalin (Levophed, Arterenol): Tm damarlar bzerek (1 ile) TPR'yi artrr (2 etkinlii dk
olduu iin iskelet kaslar kan damarlarnda belirgin vazodilatasyon oluturamaz). Sistolik ve diyastolik kan
basncn ykseltir. Refleks olarak bradikardi geliir. Eer nce atropin uygulanp sonra noradrenalin verilirse
taikardi geliir. Noradrenalin bbree giden kan akmn azaltr.
zoproterenol (izoprenalin) (Asteral): (+) inotrop ve (+) kronotrop etkisiyle kalp debisini artrr. 2 zerinden
dilatasyon yaparak TPR'yi drr (1 etkinlii dk olduu iin kan damarlarnda vazokonstriksiyon
oluturamaz). Sistolik kan basncn hafif olarak ykseltirken (kalpteki 1ler araclyla), diyastolik basn
belirgin olarak der. Hzla oluan gl bronkodilatatr etkisi vardr. MAO'nun substrat deildir, sadece
KOMT ile inaktive edilir.

95

Dopamin (Giludop, Dopmin) Dk dozlarnda nce renal, mezenterik, koroner ve intraserebral

damarlarda D1 reseptrlerini uyararak vazodilatasyona ve adrenerjik sinir ucunda bulunan D2 reseptrlerini
uyararak noradrenalin salnmnn inhibisyonuna yol aar. Daha yksek dozlarda ise 1, adrenerjik reseptrleri
de uyararak (+) inotrop ve (+) kronotrop etki oluturur. Bylece kardiyak debiyi artrr.
Damarlar zerine ok az etkilidir. Dk infzyon hznda kalbin oksijen tketimini artrmakszn kaslabilirliini
artrabilir. ok daha yksek dozlarda 1 adrenerjik reseptrleri de uyararak vazokonstriksiyon yapar. Dk
dozlarnda bbrek kan akmn artrd iin diretik ve natriretik etki gsterir. Beta adrenerjik reseptrleri
uyard dozda ise ok tedavisinde kullanlr. Dijitale cevap vermeyen dk debili konjestif kalp yetmezlii
tedavisinde de kullanlabilir.
Dobutamin (Dobutrex) Esas olarak kalptek 1 reseptrlerini selektif olarak uyarr ve zellikle miyokardn
kontraktilitesini artrr (pozitif inotrop etkisi pozitif kronotrop etkisinden fazladr). Bunlarn yan sra venllerde
konstriksiyon yaparak venz dn artrr ve kalp debisinin daha da artmasna neden olur. Bu etkisinden
dolay konjestif kalp yetmezlii (akut) tedavisinde kullanlr. Ayrca MI sonras gelien konjestif kalp
yetmezliinde de, infarkt alann geniletmedii ve dijitallerden daha gl (+) inotrop etki oluturduu
gsterilmitir. Dobutamin, dopaminerjik reseptrleri etkilemez.

Fenoldopam
D1 reseptr agonistidir ve baz damarlarda periferik vazodilatasyon oluturur. Bu nedenle hipertansif acillerde
IV infzyonla kullanlr.
bopamin
Metildopaminin (epinin) btirikasit esteridir ve oral yoldan etkilidir. Emiliminin ardndan non-spesifik esterazlar
araclyla metildopamine dnerek aynen dopamin gibi etki gsterir.
b) Katekolamin Olmayan Sempatomimetik Aminler: KOMT ve MAO enzimlerine direnli olduklar iin oral
yoldan kullanlabilirler. ok eitli endikasyonlarda ve deiik uygulama yollar ile kullanlrlar.Fenilefrin (NeoSynephrine)
1 reseptrleri 2'lere gre daha ok uyarr. Katekolamin olmad iin KOMT'la yklmaz. TPR'yi belirgin
derecede artrarak kan basncn ykseltir. Kalp zerindeki etkisi belirgin deildir. Kan bamandaki art
nedeniyle refleks bradikardi yapabilir. Hipotansif durumlarda kan basncn artrmak, paroksismal
supraventrikler aritmilerde kalp hzn azaltmak amacyla kullanlabilir. Ayrca nazal dekonjestan olarak ve
oftalmolojide midriyatik olarak kullanlr. Atropin ve dier antikolinerjiklerden farkl olarak midriyazis yaparken
siklopleji oluturmaz.

Tablo 2.6: Katekolaminlerin kardiyovaskler yantlar

Kardiyovaskler Yant Adrenalin

Damar Direnci

Kalp

Kan Basnc

Norad-renalin

zopro-terenol

Cilt mukoza ()

skelet kas (2, )

Renal (, )

Splanknik ()

TPR (, )

Venz tonus (, )

Kalp hz (1)

Kontraktilite (1)

Atm hacmi

0-

Kardiyak output

Ortalama

Sistolik

0-

Diastolik

Nabz basnc

* Vagal refleks

96

Metoksamin (Vasoxine)
1 ve 2 reseptrleri, daha ok da 1 reseptrlerini uyarr. Etki kalb bakmndan fenilefrine benzer. Kan
basncn ykseltir. SSS'ne gemedii ve anesteziklerin duyarl kld kalbi etkilemedii iin halotana bal
olarak gelien hipotansiyonu tedavi etmek iin kullanlr. Ayrca, fenilefrin gibi hipotansiyon ve paroksismal
supraventrikler taikardilerin tedavisinde kullanlr.
Hidroksiamfetamin
Lipofilik olmad iin SSS'ne giremez ve periferik etki oluturur. Gl a mimetik etkisi vardr. Hipotansiyon
tedavisinde ve gzde midriyatik olarak kullanlr.
Etilefrin (Effortil)
Fenilefrinin trevidir. Ancak fenilefrinin tersine alfann yan sra zayf mimetik etki de gsterir. Presistemik
eliminasyona urad iin sadece parenteral yoldan (V, M, SC) kullanlr.
Norfenefrin (Novadral)
Yap ve etkileri bakmndan fenilefrin ve etilefrine benzer. Presistemik eliminasyonu daha zayftr, oral ve
parenteral kullanlr.
Oksedrin
Kardiyovaskler etkinlii fenilefrine benzer ancak etki gc 10 kat daha azdr. Hipotansiyon tedavisinde SC
veya M kullanlr.
Korbadrin (-metil noradrenalin)
Lokal anestezik ilalarn iine vazokonstriksiyon yapmak amacyla eklenir.

Oktapamin
Tiramin trevi bir ilatr. Oral alndnda barsaktaki MA-0 ile yklr. Antihipotansif olarak kullanlr.

Nazal Dekonjestan Olarak Lokal Kullanlan Sempatomimetik lalar

Etkileri klonidine benzer ve esas olarak 2 reseptrlerini uyarrlar, ancak lokal uygulandklarnda 1
reseptrler zerinden vazokonstriksiyon olutururlar. Bu ilalar; nafazolin (Pivanol), tetrahidrozolin (Burnil,
Visine), ksilometazolin (Otrivine), oksimetazolin (liadin), indanozolin (Farial), siklopentamin,
tuaminoheptan, fenilpropanolamin (PPA), metilheksamin ve propilheksedrin gibi ilalardr.
Klonidin (Catapress) -metildopa (Alfamet)

Guanfasin ve Guanabenz
a2 agonistidirler. Santral uyaryla vazomotor merkezi inhibe eder. SSS etkileri nedeniyle hipertansiyon
tedavisinde kan basncn drmek iin sempatolitik olarak kullanlrlar. Ayrca periferik presinaptik nrondaki
inhibitr 2'leri uyararak sempatik dearj azaltrlar. Akz hmr salgsn azaltmak ve drenajn artrmak
suretiyle gz ii basncn drd iin glokom tedavisinde lokal olarak da kullanlr. Alfa-metildopa kendisi
etkili olamayan bir n-ilatr. Adrenerjik nronda alfa-metilnoradrenaline (yalanc nrotransmitter) dnerek
etki kazanr. Teratojenik potansiyeli olmad iin gebede kullanlan antihipertansif ilalardan biridir. Ancak
dopaminerjik nronlarda da alfa-metildopamine dnerek domanierjik etkinlii azaltr ve Parkinson gibi tablo
oluturabilir.
Prenalterol
Etki mekanizmas bakmndan dobutamine benzeyen bir ilatr ancak katekolamin deildir. Dobutamine
stnl oral kullanlabilmesidir. Dijitale direnli ilerlemi konjestif kalp yetmezlii (KKY) olgularnda
kardiyostimlan olarak kullanlabilir.
Ksamoterol
Prenalterolle ayn zelliklere sahip ve kalp yetmezliinde oral yoldan kullanlabilen kardiyostimlan bir ilatr.
1 reseptrler zerinde parsiyel agonist etkili bir ilatr; KKY'de sempatik etkinliin az olduu istirahatte
sempatomimetik etkinlik gsterirken, sempatik etkinliin ar artt egzersiz srasnda ksmi sempatolitik etki
gstererek sempatik etkinliin belirli bir dzeyde kalmasn salar.

97

Metaproterenol
Kimyasal olarak izoproterenole benzemesine ramen katekolamin deildir ve KOMT ile yklmaz. Esas olarak
2'leri etkiledii iin kalp zerinde etkisi azdr ve bronkodilatatr olarak oral veya inhalasyonla kullanlr.
Ritodrin (Pre-Par)
Miyometriyumdaki 2 reseptrlerini selektif olarak uyararak uterusun gevemesini salar. Erken doum
eylemini durdurmak amacyla tokolitik olarak kullanlr.
Terbutalin (Bricanyl) ve Salbutamo (Ventolin)
Selektif 2 agonistidirler. Esas olarak astm ve KOAH gibi durumlarda bronkodilatr etkileri nedeniyle kullanlan
bu ilalar, miyometriyumu gevetici etkileri nedeniyle ayn zamanda tokolitik olarak da kullanlabilirler.
Salmeterol (Serevent, Astmerole), Formeterol ve Fenoterol
Terbutalin ve salbutamol gibi selektif 2 agonistidirler. Oral veya inhalasyon yoluyla astm ve KOAH
tedavilerinde kullanlrlar.

Nilidrin
Selektif 2 agonisti bir ilatr ancak etkisini esas olarak damar dz kaslar zerinde gsterir. Periferik arter
hastalklarnda (Burger, kladikasyo) vazodilatr olarak kullanlr. Ancak cilt damarlarnda 1 hakim olduu iin
Reynaud hastalnda etkisi dktr.

2- DOLAYLI ETKL SEMPATOMMETKLER:

Presinaptik sinir ucuna girerek buradan noradrenalin salnmna neden olurlar veya salnm olan
noradrenalinin akson ucuna geri-almn basklarlar. Postsinaptik reseptrlere dorudan etkileri yoktur.

Amfetamin
Periferik olarak sempatik sinir ucundan katekolaminlerin salnmasn salar. Buna ek olarak da noradrenalinin
uptake-1 ile nrona dnmesini nleyerek sinaptik aralktaki konsantrasyonunu artrr. Sonu olarak dolayl
yoldan 1leri ve damarlarda a reseptrleri uyarr. TPR artna bal olarak kan basncn ykseltir. Kalpte
stimlan etkilidir, at hacmini artrr. Refleks olarak bradikardi oluturur.
Mesanede sfinkter tonusunu artrarak ieme gl oluturur. SSS'de psikomotor stimlan ve itah kesici
etkisi vardr ancak bu etkisini dopaminerjik nronlardan dopamin salnmna neden olarak gsterir. Ancak
SSS'nde oluturduu etkileri nedeniyle suistimal edilen bir maddedir ve tedavi amacyla kullanm yoktur.

Metamfetamin
Dk dozlarda sadece SSS stimlasyonu oluturur, ancak yksek dozlarda verildiinde ise kalbi stimle
ederek kalp debisini artrr. izgili kas ve renal kanlanmay artrr. Suistimal edilen bir baka maddedir.

Kokain
Lokal anestezik olarak kullanma giren kokain, santral sinir sisteminde ve periferde noradrenalin ve dopamin
etkinliini artrmas ve fori oluturmas nedeniyle suistimal edilmitir. Sempatik sinir ucunda noradrenalin
geri-almn (uptake) inhibe eder. Dolayl sempatomimetik etki gsterir. SSS'de amfetamin benzeri (dopamin
zerinden) etkileri vardr.

Tiramin
Amfetamin gibi sinir ucundan noradrenalin salnmasna neden olur. Yapca dopamin, noradrenalin ve
adrenalin gibi bir katekolamin olan tiramin, normalde tirozin metabolizmasnn bir yan rn olarak vcutta da
oluabilir. Ayrca peynir, bira, arap gibi fermente gdalarda ve ikolata, tavuk karacieri ve mayada bulunur.
GS ve karacierde bulunan MAO ile hzla metabolize edildii iin oral yoldan alndnda vcuda girip etki
gsteremez. Ancak MAO inhibibitrleri ile birlikte bu gdalar alndnda barsak, karacier ve akcierde bol
miktarda bulunan MAO enzimlerince metabolize edilemez ve sinaptik arala kadar ular. Akson ucunda yer
alan geri-alm pompas tiramini dier katekolaminler gibi nrona alr. eri giren tiramin ise sitoplazmik mobil
noradrenalin havuzunu sinaptik arala boaltr ve ciddi vazopressr ataklara ve hipertansif krize yol aabilir.
Bu nedenle ila olarak kullanlmaz.

98

Trisiklik antidepresanlar
mipramin, amitiriptilin ve dier trisiklik antidepresanlar istenilen etkilerini SSS'de noradrenalin ve serotonin
geri-almn inhibe ederek gsterirler. Ancak periferde adrenerjik sinir ucunda noradrenalin geri-almn da
inhibe ederek dolayl sempatomimetik etki gsterirler. Bu nedenle taikardi, kabzlk, midriyazis gibi yan
etkilere neden olurlar. Ancak ayn zamanda alfa-bloke edici etki de gsterdikleri iin kan basncn drrler
(sempatolitik etki) ve yan etki olarak hipotansiyon olutururlar.

3- KARMA ETKL SEMPATOMMETKLER

Hem presinaptik sinir ucundan noradrenalin salglanmasna neden olarak dolayl etki gsterirler hem de
postsinaptik reseptrleri dorudan uyarrlar.

Efedrin (Ephedrin - Efedrin-Arsan):

Presinaptik utaki etkisiyle noradrenalin salnmna neden olur (dolayl etkisi), ayrca postsinaptik 2 adrenerjik
reseptrleri de dorudan uyarr (dorudan etki). Noradrenalin ile adrenalin arasndaki en temel fark
noradrenalinin 2 adrenerjik reseptrlere afinitesinin dk olmasdr. Bu nedenle efedrinin etki kalb
adrenaline benzer (noradrenalin ahmm ile dolayl yoldan 1+2+1 uyars + dorudan post sinaptik 2
uyarlmas = adrenalin etkisi) ve 2 zerindeki etkisi nedeniyle astm profilaksisinde klullanlr. Efedrin KOMT ve
MA-0 tarafndan metabolize edilmez ve bu yzden etkisi uzun srer. SSS'ne kolayca geebilir ve deimeden
idrarla atlr.
Kardiyak stimlasyon ve vazokonstriksiyon ile kan basncn ykseltir. Bronkodilatr etkisi daha yava ortaya
kar. Astm profilaksisinde kullanlr, ancak sadece oral yoldan kullanld iin akut atak srasnda yararl
deil.
Ancak adrenealinden farkl olarak SSS'ine geer ve santral etki de oluturur. SSS'ndeki etkileri sonucunda
uyankl ve atletik performans artrrken, yorgunluu ve uykuyu ise azaltr. Hem kendisi hem de
psdoefedrin trevi nazal dekonjestan olarak da kullanlr.

Metaraminol (Araminum)
Etki kalb noradrenaline benzer 1+2+1). TPR'yi ve miyokardn kontraktilitesini artrr. Ayrca adrenerjik sinir
ucuna geerek yalanc nrotransmitter olarak noradrenalinin yerini alabilir. Hipotansif durumlarda
antihipotansif olarak kullanlr.
Ailesel Akdeniz ateinde (FMF) nbet oluturduu iin bu hastaln tehisinde de kullanlr.

99

SEMPATOLTKLER
Deiik mekanizmalar araclyla sempatik etkileri azaltan ilalar drt grupta incelenirler:

Alfa adrenerjik reseptr blokerleri

Beta adrenerjik reseptr blokerleri

Adrenerjik nron blokerleri

Santral etkili sempatolitikler

Reseptr blokerleri, adrenerjik reseptrlere balanmalarna ramen hcre iinde reseptr uyarsna bal
etkiler ortaya karmazlar. Bu ilalar reseptrlere geri dnml veya geri dnmsz olarak balanrlar ve
bloke ettikleri reseptrler zerinde endejon katekolaminlerin etki gstermelerini engelleyerek sempatolitik etki
gsterirler.

Tablo 2.7: Adrenerjik reseptr blokerleri ve etkiledikleri reseptrler

LA
Alfa Blokerler

Reseptr Afinitesi

Prazosin Terazosin, Doksazosin, Alfuzosin

1 >>>2

Fenoksibenzamin

1 > 2

Fentolamin, Talazolin

1 = 2

Yohimbin, Korinantin

+
Beta Blokerler

1 = 2 1 > 2

Labetalol, Karvadilol
Seliprolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol,
Betaksolol, Asebutolol, Nebivolol Alprenolol
Propranolol, Timolol, Nadolol, Karteolol, Penbutolol,
Pindolol, Tertalol, Sotalol, Oksprenolol, Karvedilol, Labetalol

1 >>> 2

1 = 2
2 >>> 1

Butoksamin

I. Adrenerjik Reseptr Blokaj Yapanlar

Damarlarn normal sempatik uyars 1 reseptrler zerinden saland iin bu reseptrlerin blokaj
damarlarda sempatik tonusun azalmasna ve TPR'nin dmesine neden olur. Genel olarak blokerler damar
tonusunu azalttklar iin ani kan basnc dmesi, senkop, postural hipotansiyon ve refleks taikardiye neden
olurlar.

Fenoksibenzamin (Dibenzyran)
ncelikle 1 daha sonra da 2 reseptrlere kovalent olarak balanr. Geri dnmsz (non-kompetitif) blokaj
yapar. la etkisinin gemesi iin yeni reseptr sentezlenmesi gerektii iin verilen tek doz ilacn etkisi 24 saat
kadar srer. lacn kendisi aktif deildir (n-ila) ve etkisinin balamas iin nce aktif metabolitinin olumas
gerekmektedir.
Fenoksibenzaminle reseptrler bloke edildikten sonra adrenalin uygulanrsa adrenalinin sadece
reseptrler zerindeki etkisi oluup (2 aracl ile vazodilatasyona ikincil) kan basnc der. Alfa
reseptrlerinin blokaj ile meydana gelen hipotansiyon sonucu sempatik sistemin devreye girmesi ve kalp
zerinde beta reseptrlerin uyanlmasyla refleks taikardi gzlenir. Klinikte kullanm sadece feokromasitoma
ile snrldr. Yan etki olarak postural hipotansiyon, burun tkankl, bulant, kusma ve ejeklasyon
inhibisyonu yapar.

Fentolamin (Regitin) ve Talazolin

Fenoksibenzaminden farkl olarak 1 ve 2 adrenerjik reseptrleri kovalent deil kompetitif olarak bloke
ederler. Etkileri aynen fenoksibenzamin gibidir. Postural hipotansiyona neden olurlar. Feokromasitomann
tehis ve tedavisinde (kan basncn kontrol etmek iin) kullanlrlar.

100

Prozosin (Minipress), Terazosin (Hytrin), Doksazosin (Cardura) ve Alfuzosin

1 reseptrlerini selektif ve kompetitif olarak bloke ederler. TPR'nin azalmasna bal olarak kan basncn
drrler ve hipertansiyon tedavisinde kullanlrlar. En uzun etki sresi olan doksazosindir. Arter ve venlerde
dilatasyon yaparlar. lk doz senkobuna neden olabilirler. Bunu nlemek amacyla ilk doz, normal dozun te
biri ya da drtte biri kadar verilir ve gece yatmadan uygulanr.
Ayrca Reynaud fenomeni, konjestif kalp yetmezlii ve prostat hipertrofisi tedavisinde cerrahiye alternatif
olarak kullanlrlar (mesane boynu ve prostattaki kas tonusunu azaltarak idrar kn kolaylatrrlar). Yan
etkileri ise ortostatik hipotansiyon, taikardi, vertigo, impotans, ba ars, nazal konjesyon ve uyku halidir.
Labetalol (Trandate) ve Karvedilol (Dilatrend)
1 ve nonselektif bloke edici ilalardr, 1 blokaj ile TPR'yi azaltrken blokaj ile de kalbin at hzn ve
kontraktilitesini azaltrlar.
ndoramin: Selektif 1 bloke edici bir ilatr.
Urapidil: Selektif 1 bloke edici etkisinin yan sra serotonin 5-HT1A agonistik etki gsterir. 1 reseptrleri
zerine de zayf antagonistik etkisi vardr.

Yohimbin ve Korinantin
Selektif 2 blokeridir. Presinaptik 2 reseptrlerini bloke ederek norotransmitter salverilmesini artrr (2
reseptrlerinin uyarlmas negatif feed-back inhibisyon oluturur ve nrondan noradrenalin salnm azalr, 2
blokerler, inhibisyonu inhibe ederek noradrenalin salnmn artrabilir ve sempatomimetik etki gsterebilirler).
Klonidinin antihipertansif etkini antagonize ederler SSS'inde stimlan etkilidir. Erektil impotans tedavisinde
kullanlr.

Ergot Alkaloidleri
Ergot alkaloidleri adrenerjik, serotonerjik ve dopaminerjik reseptrler zerinde karmak etki gsterirler.
Doza, koullara ve etki yerine gre agonist, parsiyel agonist ya da tam antagonist gibi davranrlar, ayrca
damar ve uterus dz kas zerinde kasc etki gsterirler. Dk dozlarda ise damarlardaki reseptrler
blokeri etkinlik gsterirler. Doal alkaloidler iinde antagonistik etki en belirgin olarak ergotoksinde
bulunmaktadr.
Ancak yar sentetik trevleri olan dihidroergotoksin ve dihidroergotamin reseptrlerini en kuvvetle bloke
eden ilalardr fakat etkileri selektif olmad iin tedavi ynnden fazla bir nemleri yoktur. SSS'nde
vazomotor merkezde bulunan 2 reseptrleri zerine agonistik etki gstererek santral sempatolitik etki de
gsterirler (klonidin benzeri etkinlik). Ayn etkiyi periferik adrenerjik sinir ularnda da gstererek noradrenalin
salnmn azaltrlar. Bu etkileri yznden vazokonstriktr olmadklar dozlarda dahi bradikardi yaparlar.
SSS'nde kemoreseptr tetik blgesinde (CTZ) D2 reseptrlerini aktive ederler. Vazomotor merkezde sempatik
etkinlii azaltrken vagus ekirdeinde ise parasempatik etkileri artrrlar.

II- -Adrenerjik Blokaj Yapan lalar

Klinikte kullanlan btn blokerler kompetetif blokaj yaparlar. Non-selektif olanlar hem 1 hem de 2
reseptrleri bloke ederken (kardiyo) selektif olanlar 1 reseptrleri daha yksek afinite ile bloke eder.
Hipertansiyonda kan basncn drrler ancak blokaj yapmadklar iin damardaki normal sempatik
aktivite devam eder ve postural hipotansiyon ve refleks taikardi oluturmazlar.
b blokerler esansiyel hipertansiyon, angina pektoris, supraventrikler taiaritmi, idiyopatik subaortik stenoz
(HSS), kalp yetmezlii gibi kardiyovaskler hastalklarda kullanlmalarnn yan sra glokom migren,
hipertiroidi, esansiyel tremor, anksiyete gibi kalp d hastalklarda tedavi veya profilaksi amacyla kullanlrlar.
Klinik kullanma ilk girmi olan bloker non-selektif propranololdr. Propranolol, prototip kabul edilerek
dierleri bundan tretilmitir.

Etkileri
i- KVS: (-) inotrop, (-) kronotrop etkilidirler ve kalp debisini azaltrlar. Bu etkileri ile kalbin oksijen tketimini de
azaltrlar. SA ve AV dm aktivitesi basklanr ve bradikardi olutururlar. Periferik damarlarda (zellikle
ekstremitelerde) 2 reseptrlerini de bloke ettikleri iin vazokonstriksiyon yaparlar (zellikle non-selektif
olanlar). Kan basncnn dmesine bal olarak sempatik sistemin damarlardaki reseptrleri zerinden
aktive olmas da vazokonstriksiyonu artrr. Kalp debisinin azalmasna ve periferik vazokonstriksiyona bal
olarak perifere (zellikle de ekstremitelere) giden kan akm azalr. KVS'in dzenlenmesinde kalbin uyarlmas
kan basncnn oluumu iin primer neme sahip olduu iin net etki olarak kan basncnda azalma olur.

101

Bbrekte renin salnmn azaltp, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin etkilerini de dolayl olarak

basklarlar ve kan basncn net olarak drrler. SA ve AV dmlere olan etkileriyle supraventrikler
aritmileri durdurabilirler.
ii- Dier etkileri: Bronlardaki 2 reseptrlerin blokaj sonucu bronkokonstriksiyon olutururlar. Bu etki
bloker kullanan tm insanlarda grlr. Bunun bir sonucu olarak atletik performans azaltrlar Ancak duyarl
kiilerde (KOAH ve astm) bronkospazma neden olarak ata balatabilirler. Kan basncnn dmesine ve
perifere giden kann azalmasna bal olarak bbrek kan akmn da azalttklar iin su ve Na+ tutulumuna
sebep olurlar.
Glikojenoliz ve glukagon salnmn azaltrlar, bu yzden diyabetiklerde zellikle inslin enjeksiyonu srasnda
ar hipoglisemi ortaya kabilir ayrca hipoglisemi sonucu ortaya kan sempatik dearj baskladklar iin
hipoglisemi belirtileri maskelenebilir. Bu yzden diyabetiklerde b blokerler kullanldnda kan ekeri iyi
takip edilmelidir. Kronik kullanmlarnda VLDL miktarn artrp, HDL miktarn azaltrlar (koroner arter hastal
asndan risk olutururlar).

Endikasyonlar
Hipertansiyon

Angina pektoris: Kalbin 02 ihtiyacn azaltrlar.

Miyokard infarkts: geirmi kiilerde ikinci kalp krizinden korurlar, M1 sonras hemen verilirse
infarkts alann kltr ve iyilemesini kolaylatrr (M1 srasnda dolama fazla miktarda salnan
katekolaminlerin miyokardn 02 tketimini artrc etkisini bloke ederler).

Supraventrikler taikardi: Sempatik etkinliin rol oynad supra ventrikler aritmileri olduka etkin
bir ekilde dzeltirler.

Kullanlmalar paradoks gibi grnse de evre 2 ve 3 konjestif kalp yetmezliinde kullanlabilirler.

Tedavinin banda kalp debisi daha da azalr ancak haftalar iinde kalbin performans giderek artar.
Ancak KKY tedavisinde sadece metoprolol, bisoprolol ve karvadilol sadece dk dozlarda kullanlr.
Propranolol KKY'de kontrendikedir.

HSS: Aort kapa altndaki dar segmenti geveterek kann kn rahatlatrlar.

Glokom: Akz humor salgsn azaltrlar. (Propranolol, Metoprolol ve Timolol)

Migren: Ataklarn skl ve iddetini azaltrlar.

Hipertiroidi: Kalp zerinde artm sempatik etkiyi azaltrlar ve taikardi ile kan basnc artn
engellerler.

SSS'ndeki etkileri nedeniyle anksiyeteyi azaltp anksiyolitik etki gsterirler. Ayrca esansiyel tremor,
lityum gibi ilalarn kullanm srasnda gzlenen tremorlar nlerler. Hatta bu etkileri nedeniyle baz
spor dallarnda (okuluk, atclk) doping olarak suistimal edilirler.

Kontrendikasyonlar

Astm ve KOAH

Diyabet

Periferik arter hastalklar

Ar (evre 4) kalp yetmezlii

Bradiaritmiler

Dislipidemiler

Hipotansiyon

AV blok

Depresyon

Feokromasitomada tek bana kullanmlar

Variant (prinzmetal) angina pectoris

102

Yan etkileri
Hipotansiyon, bradikardi, yorgunluk hissi ve uyku hali. Bronkokonstriksiyon (astm ve KOAH'ta kontrendike),
aritmi (uzun sreli bloker tedavisi srasnda reseptrlerde up-reglasyon olur ve ilacn birden kesilmesiyle
ar bir sempatik uyar olur ve angina, ciddi aritmi ve iddetli kan basnc art ortaya kar). Cinsel ilev
bozukluu (cinsel ilevler esas olarak reseptrler ile dzenlenmesine ramen bilinmeyen bir mekanizmayla
ilev bozukluu oluabilir). Metabolizma bozukluklar (diyabetiklerde hipoglisemi oluumunu kolaylatrrlar ve
hipoglisemi belirtilerini basklarlar).

la etkilemeleri
Metabolize olmalarn yavalatan simetidin, furosemid ve klorpromazin antihipertansif etkilerini artrrken,
barbitratlar, fenitoin ve rifampin metabolize olmalarn artrarak antihipertansif etkilerini azaltrlar.
Propranolol: Non-selektif beta blokerdir. Tm blokerlerin prototipidir.

Non-selektif beta blokerler

Karteolol (Karteol)

Propranolol (Dideral) Proderal)

Timolol (Timoptic)

Nadolol (Betadol)

Labetalol (Trandate)

Penbutolol

Tertalol (Artex)

Pindolol (Visken)

Sotalol (Darob), Talozin)

Oksprenolol

Karvedilol (Dilatrend)

Hem 1 hem de 2 zerinde blokaj olutururlar. Etkileri propranolole gre daha potenttir. Timolol akz hmr
sentezini azaltr oftalmolojide glokom tedavisinde kullanlr. Yarlanma mr en uzun bloker nadololdr.

Selektif 1 blokerler

Seliprolol

Esmolol

Nebivolol (Vasoxen)

Betaksolol

Atenolol (Tensinor, Nottan)

Bisoprolol (Concorv)

Asebutolol (Prent),

Metoprolol (Lopresor, Beloc)

Alprenolol

Klasik beta blokerlerin 2 blokajna bal olan yan etkileri azaltmak amacyla gelitirilmilerdir. Bron ve
periferik 2'leri etkilemedikleri iin non-selektif blokerlerin yan etkileri olan el ve ayakta me ve
bronkokonstriksiyon gibi yan etkiler grlmez ya da daha az grlr. Hipoglisemiye yol amadklar iin
diyabetiklerde (dikkatli bir ekilde) kullanlabilirler. 1 reseptrleri, 2 reseptrleri bloke ettikleri dozun 50-100
de biri dozda bloke ederler. Angina pektoriste egzersize tolerans artrrlar. Yarlanma mr en ksa bloker
1
esmololdr (t /2=8-10dk.)

103

SA (+) beta blokerler

Seliprolol,

Oksprenolol,

Labetalol,

Asebutolol,

Karteolol,

Penbutolol

Pindolol

Beta adrenerjik reseptrler zerinde parsiyel agonistik etkileri vardr. 1 ve 2 reseptrleri zayf olarak
uyarabilirler (seliprololn parsiyel agonistik etkisi ise 2 zerinedir). Klinikte bu etki intrinsik sempatomimetik
aktivite (SA) olarak ifade edilir. Kalp atm hz ve kalp debisi zerine etkileri dier beta blokerlere gre daha
dktr. Metabolik olaylara etkileri zayftr. Orta derecede bradikardisi olan hipertansif hastalarda kullanlr.
SA's en fazla olan pindololdr.

Selektiflik

ISA (+)

Lokal Anestezik Etki

Yada
znrlk

Yarlanma
mr (s)

Biyoyararlanm
(%)

Asebutolol

Az

3-4

50

Atenolol

Az

6-9

40

Betaksolol

Az

Az

14-22

90

Bisoprolol

Az

9-12

80

Esmolol

Az

10 dk

*0

Karteolol

Yok

Az

85

Karvedilol

Yok

**VY

6-8

25-35

Labetalol

Yok

Orta

30

Metoprolol

Orta

3-4

50

Nadolol

Yok

Az

14-24

35

Penbutolol

Yok

ok

>90

Pindolol

Yok

Orta

3-A

90

Propranolol

Yok

ok

3-6

30

Seliprolol

**DY

4-5

70

Sotalol

Yok

Az

12

90

Timolol

Yok

Orta

4-5

50

104

Labetalol ve Karvedilol
1 + non-selektif bloker etkileri vardr. blokaj yaparken ayn zamanda periferik damar direncini de
azaltrlar.
Periferik damar direncinin artmasnn istenmedii, ileri yataki hipertansiyon hastalarnda kullanlrlar.
Labetalol gebelikte ortaya kan hipertansiyonda hidralazine alternatif olarak kullanlabilir.
III. Adrenerjik Nrondan Nrotransmitter Salverilmesini Basklayan lalar (Adrenerjik Nron
Blokerleri)
Rezerpin (Serpasil, Regreton): Biyolojik aminlerin (noradrenalin, dopamin, serotonin) sitoplazmadan depo
vezikllerine tanmalarn engeller. Noradrenalin, depolar tamamen boalr nk MAO sitoplazmadaki
noradrenalini paralar. Kan basncn drrken, kalp hz ve debiyi de azaltr.
Yan etki olarak ortostatik hipotansiyon, sedasyon, ciddi depresyon, asit salgsnda art (peptik lser), GS
motilitesinde art, ejaklasyonun inhibisyonu ve hiperprolaktinemi yapar.
Ancak dopaminerjik nronda dopaminerjik etkiyi basklayarak Parkinson benzeri tabloya, serotonerjik
nronlarda da serotonerjik etkiyi basklayarak depresyon ve intihar eilimine neden olabilir. Bu nedenle
klinikte kullanm fazla deildir.
Guanetidin (smetin) Guanedrel, Debrisokin, Betanidin ve Bretilyum:
Adrenerjik nronlarda vezikllerden noradrenalinin salverilmesini inhibe ederler.

Kokain
Noradrenalin geri almn (uptake-1) inhibe eder. lk etkisi sinaptik aralkta noradrenalin birikimine bal
sempatomimetik etkidir ancak nronun noradrenalin kayna olan geri-alm yolu inhibe edildii iin uzun
dnemde sempatolitik etki yapar.

IV. Santral Etkili Sempatolitikler

Klonidin (Catapress) -metildopa (Alfamet) Guanfasin ve Guanabenz 2 agonistidirier Santral uyaryla
vazomotor merkezi inhibe eder. SSS etkileri nedeniyle hipertansiyon tedavisinde kullanlr. Ayrca periferik
presinaptik nrondaki inhibitr 2'leri uyararak sempatik dearj azaltr.
Akz hmr salgsn azaltmak ve drenajn artrmak suretiyle gz ii basncn drd iin glokom
tedavisinde lokal olarak kullanlr.
Klonidin SSS'nde opioid benzeri analjezik etki gsterir ve bu nedenle hem klonidin hem de benzeri olan
lofeksidin opioid yoksunluk sendromu belirtilerini azaltmak amacyla da kullanlabilir. Bir baka benzeri olan
tizanidin (Sirdalud) ise medulla spinaliste etki gsterir ve santral etkili kas gevetici olarak kullanlr.
Metildopa bir n-ilatr ve yalanc nrotransmitter etkilidir. Teratojen etki gstermedii iin gebelikte eklampsi
ve preeklampsi tedavisinde kullanlabilir.

105

ENDOKRN SSTEM FARMAKOLOJS

GENEL BLGLER
Hormonlar kimyasal yaplarna gre gruba ayrlrlar:
1) Peptid hormonlar: Peptid yapl ve deiik sayda aminoasitten olumu hormonlardr. Suda znr
zellik gsterirler. Plazma proteinlerine genellikle balanmaz veya az balanrlar. Yada erir zellikleri
olmad (ya da ok az olduu) iin SSS'ne ve hcre iine geemezler. Eliminasyon yar mrleri genellikle
ksadr. Bu hormonlar;
CRH, GHRH, TRH, GnRH, FSH, LH, TSH, ACTH, MSH, ADH, GH, PTH, somatostatin, prolaktin, oksitosin,
inslin, glukagon, kalsitonin, relaksin, inhibin, eritropoetindir.
2) Steroid hormonlar: Hepsi kolesterolden sentezlenirler ve yada znrler. Suda znrlkleri az
olduklar iin plazmada proteinlere balanarak tanrlar. Eliminasyon yar mrleri peptid yapl hormonlara
gre genellikle daha uzundur. SSS'ne ve hcre iine geebilirler. Bu hormonlar; kortizol, aldosteron,
testosteron ve adrenal androjenler, strojenler ve progesterondur.

Endokrin sistemi oluturan yaplar

3) Aminoasit yapl hormonlar: Tiroid hormonlar (T3-T4) ve katekolaminler (adrenalin, dopamin
noradrenalin) aminoasit hormonlardr. Hepsi de tirozin aminoasidinden sentezlenirler. Tiroid hormonlar yada
znrken, katekolaminler ise suda znr zellik gsterir. T4 hem plazma proteinlerine en ok balanan
hem de en uzun etkili hormondur (t1/2=7 gn). Adrenalin ise en ksa etkili hormondur (t1/2<1 dakika) ve plazma
proteinlerine balanmaz.
Katekolaminler suda zndkleri iin, kanda plazma proteinlerine balanmazlar. Buna karlk yada znr
zellikte olan tiroid hormonlar plazma proteinlerine balanrlar.

Yada znen hormonlar iinde plazma inlerine en az oranda balanan aldosteron

En ok balanan ise tiroksindir (%99).

Plazmada hormon tayan deiik proteinler bulunmaktadr;

106

Kortikosteroid Balayan Protein (KBP): Transkortin olarak da bilinen bu proteine kortizol, aldosteron,
progesteron balanr.
Seks Hormonu Balayan Globulin (SHBG): androjenler ve strojenler balanr.
Tiroid Balayan Globulin (TBG): Tiroksin ve daha az olarak T3' balar.
strojenler her proteinin yapmn artrr, androjenler ise SHBG ve TBG yapmn azaltr (KBP'yi etkilemez).
Suda znen hormonlarn reseptrleri hedef hcrelerde membranda bulunurken, yada znen
hormonlarn reseptrleri ise hcre iinde bulunur. Yada eriyen hormonlar etkilerini hcre iine girerek
gsterirler (nkleus yada sitoplazmada). Suda eriyenler ise hcre iine giremezler ve etkilerini hcre
membrannda bulunan reseptrleri araclyla ve ikinci ulak mekanizmalarn kullananrlar.
Hormonlarn salnm baz mekanizmalar araclyla dzenlenir, rnein;

Metabolit dzeyi: Ca++ PTH

Tropik hormon: ACTH Kortizol

Sinirsel dzenleme: Sempatik sistem katekolaminler

Biyoritm: Gnlk (ACTH), aylk (FSH, LH)

Negatif feedback: Kortizol ACTH ve CRH

ACTH ve buna bal kortizol salgs gnlk siklus gsterir (diurnal veya sirkadiyen ritim). Sabahleyin erken
saatlerde (5-6 gibi) salglanmas en fazladr, gece yarsna kadar azalr, daha sonra artmaya balar. GH
ise zellikle geceleri salnr.
Hormonlar arasnda apraz reaksiyonlar bulunmaktadr.

DM'lu annelerin bebeklerinde ar salglanan inslin, inslinlike growth factor 1 (IGF-1) reseptrlerini aktive eder ar byme grlr.

Akromegalide ar salnan GH, prolaktin reseptrlerini uyarr galaktore olur.

Addison hastalnda ar salnan ACTH, MSH reseptrlerini uyararak ciltte pigmentasyona yol aar.

Koriokarsinomda ar salnan HCG, TSH reseptrlerini aktive ederek hipertiroidizme yol aar.

Suda ve yada znen hormonlarn baz zellikleri

znrlk

Oral emilim
Dalm
(ila olarak
(proteine
verildiklerinde) balanma)

kinci
Yar mr SSS'ne Reseptr
habercileri
(t1/2)
geme yerleimi
kullanma

Suda (peptid hormonlar,

katekolaminler)

Yok

Dk

Ksa

Yok

Membran

Var

Yada (steroidler ve
tiroid hormonlar)

Var

Yksek

Uzun

Var

Sitoplazm
a veya
nkieus

Yok

107

NSLN
nslin glukoz, aminoasitler ve lipidler gibi besin maddelerinin hcre iinde tutulup depolanmasn ve
kullanlmasn salayan, antikatabolik ve anabolik bir hormondur.
Ksa (A) ve uzun (B) olmak zere iki peptid zincirinden oluur. Bu iki zincir birbirlerine dislfid ba ile (-S-S-)
balanmtr.

Proinslin ve inslinin yaps

nslin, pankreasn langerhans adacklarndaki beta hcrelerinde, granll endoplazmik retikulumda nce
proinslin olarak sentezlenir. Proinslin golgide proteazlarn etkisi ile C peptid ksmn kaybeder. C peptidini
kaybeden inslin, inko iyonu ile vezikllerde depolanr.
nslin parsiyel egzositoz ile salnrken beraberinde inko, proinslin ve C-peptid de salnr. Proinslinin etki
gc, inslinin %5'i kadardr.
nslinin salnm bifazik bir olaydr. nce hzl ve ksa sren bir salnm olur (depo inslin). Daha sonra
salnm hz azalr ve bunu takiben uzun sreli bir ykselme olur (kayna yeni sentezlenen inslin).
nslinin salnmn kontrol eden en nemli mekanizma ATP baml K+ kanallardr. Dinlenim durumunda
(hcre ii ATP dkken) K+ bu kanal kullanarak hcre dna kar ve hcrede hiperpolarizasyon oluturur.
Membran hiperpolarize olduu iin inslin salnm minimaldir. Kanda, dolaysyla da hcrelerinin iinde
glukoz konsantrasyonu arttnda ATP retimi de artar ve K+ kanallar kapanr. Potasyumun da k
engellenince, hiperpolarizasyon ortadan kalkar ve hcre depolarize olur. Bylece hcre iine Ca++ girerek
vezikllerden inslin salnmn balatr.

V glukoz infzyonuna balanmasndan sonraki plazmada inslin dzeyler

108

Hedef hcrelerde bulunan inslin reseprleri hcre membrannda bulunur ve tirozin kinaz etkinliine sahip
reseptrlerdir. Reseptrn inslin tarafndan uyarlmas sonucu hcre iinde karmak kaskadlar aktive edilir
ve insline zg etkiler ortaya kar. Bu arada hcre iinde fosfodiesteraz enzim aktivitesi de artt iin cAMP
miktar der.

Hedef hcre membranlarnda yer alan inslin reseptr.

inslinin yklmasnda ilk basama glutatyon-inslin transhidrogenaz enzimi oluturur. Bu enzim, dislfid
kprlerin paralayan redkte edici bir enzimdir. Fizyolojik artlarda salnan inslinin % 60' karacierde, %
35-40' ise bbrekte proksimal tubulus hcrelerinde yklr. Ancak DM tedavisinde eksojen olarak uygulanan
inslinin % 60 bbrekte proksimal tubulus hcrelerinde yklr.
Pankreas beta hcrelerinin doal uyaran besinlerdir. Besin eleri iinde de beta hcrelerinin en duyarl
olduu uyaran glukozdur.

nslin Salnmn Artran Etkenler

Karbonhidratlar: nslin salnmn stimle, glukagon salnmn ise inhibe eder.

Amino asidler: En gl stimlan etki gsteren lsindir. Arginin ise glukoza bal salnm artrr.

Ya asitleri

Barsak hormonlar: Gastrik inhibitr polipeptid, gastrin, sekretin, kolesistokinin ve glukagon like
peptid gibi hormonlar glukoza bal inslin salnmn artrrlar.

Sinirsel dzenleme: Vagal uyar ile inslin salnm artar.

2 adrenerjik uyar (+)

nslin Salnmn Azaltan Etkenler

Somatostatin: Hem inslin hem de glukagon salnmn gl bir ekilde inhibe eder.

2 adrenerjik uyar (- -)

Baz ilalar: Diazoksid, vinblastin, kolisin, fenitoin.

Streptozotosin

ve

Alloksan:

Selektif olarak langerhans adacklarnda hcrelerini nekroza

uratr. Deneysel DM tablosu olutururlar.

109

2
(cAMP )

2
(cAMP )

nslin

--

Glukagon

++

Sempatik Etki.

Karbonhidrat Metabolizmasna Etkileri

Glukozun hcre iine giriini ve kullanmn artrr:
Fakat baz dokularda glukozun hcre iine girii inslinden bamszdr; bu hcreler hepatositler, nron,
retina hcreleri (koroid pleksus), eritrositler, bbrek tubulus hcreleri ve barsak mukoza hcreleridir.
Bunlardan barsak epiteli, bbrek tblleri ve koroid pleksusda glukozun cre iine alm aktif transport ile,
dierlerinde ise kolaylatrlm difzyon ile olur. Hcre iine giren glukoz, glikolitik yolla yklr. Glikolitik yol
enzimleri inslin tarafndan uyarlrken, glukoneogenez enzimleri ise inhibe edilir. Glikoneogenez enzimlerinin
inhibisyonu ile cori siklusu durur.
Cori siklusu: izgili kaslarda ve miyokardda glukozun ykm ile oluan laktatn, karacierde glukoneogenez
ile glukoza dntrlmesidir. nslin glikojen sentezini artrp, glikojen ykmn ise inhibe eder. Buna karlk
glikojenoliz olay; glukagon ve katekolaminler tarafndan aktive edilir. Ayrca glukagon glukoneogenezin de
gl stimlatrdr.
Ya dokusu hcrelerinde glukozdan ya asidi ve trigliseritlere dnm artrr. Lipoliz yapan hormon duyarl
lipaz ise inhibe eder. nslin eksikliinde glukozdan ya yapm azalmtr.

Lipid Metabolizmas zerine Etkileri

Ya dokusu hcrelerinde trigliseritlerin serbest ya asitlerine hidrolizini salayan hormon duyarl lipaz
inhibe eder.
nslin ayrca endotel baml lipoprotein lipaz stimle eder. Bu enzim VLDL'den ya asidi kopartarak
VLDL'yi ykar.
Karacier hcrelerinde ise trigliserid ve VLDL sentezini artrr (lipogenez). Adipoz dokuda trigliseridlerin
depolanmasn artrr. Ayrca lipoprotein lipaz aktive ederek lipoproteinlerden trigliserid hidrolizini hzlandrr.
Karacierde kolesterol sentezinde hz kstlayc basamak olan HMG-CoA redktaz stimle ederek
kolesterol sentezini artrr.

Protein Metabolizmasna Etkileri

Protein sentezini artrp, ykmn azaltr (anabolizan). Bu etkisini zellikle dall zincirli aminoasiterin
(valin, lsin, izolsin) hcre iine alnmalarn artrarak gsterir.

nslin eksikliinde, glukagonun ketojenik etkisi baskn hale geer. Sonuta plazmada keton
cisimleri artar (astetoasetik asit ve hidroksibtirik asit). Ayrca bu olaya, inslin eksikliinde lipolizin
aktiflemesi de katkda bulunur.

Sonu
nslin, karbonhidrat, trigliserid ve proteinler zerine anabolik etki gsterip katabolizmalann inhibe eder
(glukagon ise tam tersini yapar).
nslin salnnca: plazmada karbonhidrat, protein, ya ve K+ miktarlar der.

110

nslin Preparatlar
Peptid yapl olduklar iin oral yoldan kullanlamazlar. Genelde cilt altna enjekte edilirler. Etki srelerine gre
e ayrlrlar;

Dier Metabolik Etkileri

Potasyumun hcre iine giriini artrr.

Ayrca inslin etkisi altnda, kanda fosfat dzeyi de der.

Dier zellikleri

Plazma yar mr 5-10 dakikadr.

Karacier, brek, kas ve plazmada yklr.

nslin glomerler filtrasyonla atlr, tbllerden geri emilir ve burada yklr. Esas eliminasyon yolu
da budur. Dierlerinin nemi azdr.

1) Ultra ksa etkili inslinler

Lispro inslin: Rekombinant DNA ile retilmi modifiye insan inslinidir. inslininin yapsndaki 28. sradaki
prolin ile 29. sradaki lizinin yeri deitirilerek hzl absorbe edilebilme zellii kazandrlmtr (en hzl etkili
inslin). Yemekten yarm saat nce uygulanma zorunluluu yoktur. Etki sresi ise ntral regler inslinden
biraz daha ksadr (en ksa etkili inslin).
Aspart inslin: nslin moleklnn B zincirinde 28. sradaki (B28) prolinin yerine aspartat konulmu olan bir
baka hzl ve ksa etkili inslin analoudur.
Glulizin inslin: nslin moleklnn B3 srasndaki asparajin yerine lizin konulmu hzl etkili inslin
analoudur.

2) Ksa etkili inslinler

Ntral regler inslin: ntravenz yoldan verilebilen tek inslin trdr.
Semilente inslin

3) Orta etkili inslinler

zofan inslin (NPH)
Karma lente nslin

4) Uzun etkili inslinler:

Protamin inko inslin: Etkisi ciltaltna uygulanmasnn ardndan 7 saat sonra balar ve 36 saat devam eder
(en uzun etkili inslindir)

Ultralente nslin
Glargin inslin: Uzun etkili bir inslin analoudur. Etki sresi 24 saat kadardr ancak dier tm inslinlerden
farkl olarak pik yapmaz ve hastalarda bazal inslin ihtiyacn karlar.
nslin detemir: inslin moleklnde B29 srasndaki lizin yerine bir ya asidi olan miristik asidin
yerletirilmesiyle elde edilmi olan uzun etkili bir modifiye insan inslinidir.

111

nslin Preparatlarnn Yan Etkileri

Hipoglisemi
En sk grlen yan etkidir. Kan glukoz dzeyi 50 mg/dl'nin altnda dtkten sonra belirtiler ortaya kar. 35'in
altna dtnde ise konvlsiyonlar oluur. 20'nin alt hayatla badamaz.

Lipodistrofi
nslinin ya metabolizmas zerindeki etkilerinden dolay ayn blgeye sk enjeksiyon yaplmasndan
kaynaklanan bir yan etkidir. Cilt alt ya dokusunun yer yer atrofi veya hipertrofiye uramas (lokal lipoatrofi ve
lipohipertrofi birarada) sonucunda oluur.

Allerjik reaksiyonlar
Alerjik reaksiyonlar 1980'li yllardan nce hayvansal (domuz ve sr) inslinlerin kullanm sonucunda daha
sk grlmekteydi. Gnmzde rekombinan DNA teknolojisi ile insan inslinleri kullanlmakta olduu iin daha
az grlmektedir. En sk gecikmi reaksiyon eklinde grlr.

Grme bozukluu
Birden bire gliseminin drlmesi ile gzde ozmotik dengenin bozulmas sonucu olur.

Yz ve ayakta dem
Birden bire plazma glisemisinin drlmesi ancak dokularda hala hipergliseminin devam etmesine bal
olarak dokulara sv geii ile ortaya kan bir durumdur.

112

ORAL ANTDYABETKLER
nsline alternatif olarak oral yoldan kullanlabilen ve eitli etki mekanizmalarna sahip ilalar gelitirilmitir.
Bunlar;
1-

Pankreas beta hcrelerinden inslin salglatanlar (inslin sekretogog ilalar),

2-

Hedef hcrelerdeki etkileri ile inslin duyarlln artranlar,

3-

Alfa glukozidaz inhibitrleri ve

4-

Dierleridir.

Diyabetes mellitus tedavisinde kullanlan ilalar

nslin

Duyarll artranlar

Salglatclar

Biguanidler

Metformin Buformin Fenformin

Tiazolidindionlar
(PPAR-Y)

Pioglitazon Rivoglitazon*
Troglitazon

Dual PPAR agonistleri

Aleglitazar* Muraglitazar* Tesaglitazar*

Slfonilreler

1. kuak: Karbutamid Klorpropamid Tolbutamid

Tolazamid

Rosiglitazon

2. kuak: Gliklazid Glipizid Glibenklamid

(Gliburid) Glikidon Gliklopiramid Glimepirid

Analoglar

Meglitinidler

Nateglinid Repaglinid Mitiglinid

GLP-1 analoglar

Eksenatid Liraglutid* Albiglutid*

DPP-4 inhibitrler

Alogliptin* Linagliptin*
Sitagliptin Vildagliptin

Hzl etkili (inslin lispro inslin aspart inslin glulisin)

Uzun etkili (inslin glargin inslin detemir) inhale inslin

Dier

Alfa-glukozidaz inhibitrler

Akarboz Miglitoi Vogliboz

Aldoz redktaz nhibitrler

Tolrestat -Sorbinil -Stat

SGLT2 inhibitrler

Dapagliflozin* Remogliflozin* Sergliflozin*

* Faz-1, 2, 3 gelitirme basamaklarndaki ilalar

113

Saksagliptin*

1- NSLN SALGILATICILARI
a- Sulfonilre Trevleri
Slfonamid grubu antibakteriyel ilalarn yan etki olarak hipoglisemi yapmalarndan esinlenilerek gelitirilmi
olan ilalardr. Slfonamidler gibi slfo grubu ierirler, ancak onlar gibi antibakteriyel etkili deillerdir.
Pankreas hcrelerinden depo edilmi inslin salnmn artrrlar ancak hcrelerinde inslin sentezini
deitirmezler. Bu art hem bazal hem de stimle edilmi inslin salnmnda olur. Bifazik inslin salnmnn
yalnzca birinci fazn etkilerler. Bu ilalar sadece TP II DM'da kullanlrlar.

Esas etki mekanizmalar

ATP baml K+ kanallarn (KATP) bloke ederek (darya K+ k azalr), hiperpolarizasyonu azaltr ve
depolarizasyon olutururlar. Bylece hcre iine Ca++ dzeyi artar ve vezikllerde depo edilen inslin salimimi
artar.
Ayrca serum glukagon dzeyini drrler.
Kronik uygulamada hedef hcrelerde inslin duyarlln da artrabilirler. Ancak bu etki esas olarak biguanid
ve tiyazolidindiyon grubu ilalarn etkisidir.

nslin salglatarak etki ettikleri iin normal ki-lerde de glukoz dzeyini drrler (biguanid trevleri
ise drmez).

Dokularda laktat kullanmn artrrlar ve laktik asidoz riskini azaltrlar (biguanidler ise kullanm
azaltr ve laktat dzeyini ykseltip laktik asidoza neden olurlar).

Ancak adipoz dokuda antilipolitik etkilidirler ve kilo almna neden olurlar, bu nedenle de obez
diyabetiklerde dikkatle kullanlmal (biguanidler ise lipolitiktirler).

Tolbutamid
Etki sresi ksa olandr. Yallarda en gvenlisidir.
Klorpropamid (Diabinase)
En uzun etkilisidir. ADH ile etkileir ve onun etkisini potansiyalize eder. Su retansiyonu yapar. Bu etkisi
nedeniyle diyabetes insipidus (D) tedavisinde de kullanlabilir. Alkolle birlikte kullanlmamaldr (dislfiram
benzeri etki).
Asetoheksamid
Gl rikozrik etkisi bulunmaktadr.
Gliburid (Gliben, Dianorm)
Dier ad glibenklamid olan bu ila slfonilreler iinde etki gc en yksek olandr. Hepatik ve renal
yetmezlikte kullanm kontrendikedir.
Gliklazid (Diamicron, Betanorm, Glazid, Glikron, Oramikron)
Antiagregan etkisi bulunmaktadr. Karacier ve bbrek yetmezliinde kullanlmamaldr.
Glimepirid (Amaryl, Diaglin, Diameprid, Glimax,)

Dierlerinden farkl olarak pankreastaki KATP kanallarn dier dokulardakine gre selektif olarak bloke eder ve
kardiyak KATP blokaj yapmaz.
Dierleri
Tolazamid, Glipizid (Minidiab, Glucotrol), Glibornurid (Glutril), Glikidon (Glurenorm),

Tm bu ilalar yan etki olarak, GS irritasyon belirtileri ve kemik ilii depresyonu oluturabilirler.

Ayrca tiroid bezine iyot almn azaltp guatroje-nik etki yaparlar.

114

Kardiyotoksik etkiler grlebilir.

Klorpropamid ve tolbutamid dislfiram benzeri etki yaparlar.

Teratojeniktirler.

1- Biguanid Trevleri
Hiperglisemiyi azaltrlar, fakat hipoglisemi yapmazlar.. Etki mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir, fakat
glukoz kullanmn artrdklar dnlmektedir (glikoliz art, hepatik glukoneogenezisde azalma, plazma
glukagon dzeyinin azalmas, inslinin reseptrlerine balanmasn ykseltir).
En ciddi yan etkileri laktik asidoz yapmalardr. Uzun sre kullanmda B12 vitamini eksiklii olutururlar.
Ayrca ketonriye de neden olurlar. Teratojeniktirler.
Metformin (Glucophage, Gluformin, Diaformin, Glifor, Matofin)
Dierleri: Fenformin, Buformin

Oral Hipoglisemik lalar ve Etki Sreleri

Grubu
1. Kuak Slfonilreler

2. Kuak Slfonilreler

Biguanidler

Dierleri

la

Etki Sresi (saat)

Tolbutamid

12-Jun

Tolazamid

14-Oct

Asetohegzamid

24-Dec

Klorpropamid

36-72

Gliburid

16-24

Glipizid

24-Dec

Gliklazid

24-Dec

Glimepirid

24-Dec

Metformin

12-Oct

Fenformin

6-Apr

Buformin

12-Oct

Repaglinid

5-Apr

Akarboz

Troglitazon

>24

Diyabet tedavisinde kullanlan dier ilalar Yeni Oral Hipoglisemikler

Repaglinid (Novade, Novonormade)
nslin salglatan yeni bir oral hipoglisemik ajandr. Etkisi s'lfonilrelere benzemekle birlikte (KATP kanal
blokaj) molekl yaps olduka farkldr. Yar mr bir saat kadardr, bu da ilac dzenli aralklarla
kullanmdan kurtarr ve sadece yemeklerle beraber alnabilir.
Nateglinid (Starlix, ncuria)
D-fenilalanin derivesi bir oral hipoglisemik ajandr. KATP kanal blokaj ile inslin salglatr. Ancak bu etkisi
slfonilrelere gre daha erken balar ve daha ksa srer.

115

-Glukozidaz nhibitrleri
Akarboz (Glucobay, Acaris, Arokan, Glynose) ve Miglitol
-glukozidaz enzimi barsak duvarnda bulunur ve disakkaridlerin monosakkaridlere dnmesini salayarak
karbonhidratlarn emilimini salar. Akarboz ve miglitol esas olarak Tip-ll diyabette kullanlr. Alfa glukozidaz
inhibe ederek karbonhidratlarn emilimini azaltrlar. Dolaysyla postpradiyal kan glukozundaki art
basklar, inslin zerinden etki gstermez. Hipoglisemi oluturmaz. Ancak emilmeyen karbonhidratlar
barsakta youn bakteri faaliyetine neden olarak gaz, gerginlik ve ozmotik ishale neden olur.

Aldoz redktaz inhibitrleri

Tolrestat, Epalrestat, Ranirestat: Dorudan kan glukoz dzeyine veya inslin salnm ve reseptrleri
zerie herhangi bir etkileri yoktur. Glukozun sorbitole dnmn engelleyerek diyabetin uzun dnemde
gelien (retinopati, katarakt, nefropati ve nropati gibi) komplikasyonlarnn nlenmesin de kullanlan
ilalardr.
Hedef hcrelerde inslin reseptr duyarlln artran ilalar
Troglitazon, Rosiglitazon(Avandia, Rosenda, Rositaz, Rosvel), Pioglitazon (Actos, Dropia,
Glifix, Piogtan, Piondia)
Tiyazolidindion trevi bu ilalar hedef hcrelerde hcre ekirdeinde bulunan peroksizom proliferatraktive
reseptr- (PPAR) reseptrne balanarak inslin direncini azaltrlar ancak bu etkileri iin vcutta inslin
bulunmas arttr.

Bbrekten glukoz atlmn artran ilalar

Dapagliflozin, Remogliflozin, Sergliflozin: Bu ilalar bbrekten glukoz geri emiliminin en az %

90'ndan sorumlu olan tip2 sodyum-glukoz transport proteinini (SGLT2) bloke ederek glukozun bbrekten
atlmn salarlar.

GLUKAGON
Pankreasn hcrelerinden salnan 29 aminoasitlik peptid yapda bir hormondur. Glukagon ve zt etkiler
oluturan inslin, glukoz metabolizmasn salayan dzenleyici ift olarak kabul edilirler. Her iki hormon da
karacierde glukozun yan sra, amino asitler ve ya asitlerinin metabolizmasn dzenlerler. Karacierin bu
maddeler zerindeki etkinlii her iki hormonun kandaki konsantrasyonuna baldr. Normal diyet dzeni iinde
sabah a durumda inslin/glukagon oran 3 iken, bu oran gnlk alk sonras 1 'in altna iner.
Glukagonun klinik kullanm:

Hipoglisemi komas

Ar inslin salnmnda test amal

Radyodiagnostik amal (kolon hareketlerini yavalatr)

Safra kanal, oddi sfinkteri ve akut divertiklitte spazm zmek iin

bloker zehirlenmesinde alternatif tedavi olarak ( blokerin fizyolojik antagonisti)

116

Glukagonun alk ve hipoglisemi durumunda salimimi artar.

Glukagon hedef hcrelerinde hcre membrannda bulunan metabotropik reseptrlerine balanp Gs

proteini araclyla cAMP miktarn artrarak etki gsterir.

Ayrca egzersiz, stres, barsak hormonlar, GH, kortizol, aminoasitler ve sempatik uyar (2) da
salnmn artrr.

Glukoz, ketonlar, serbest ya asitleri, somatostatin, 2 adrenerjik uyar ve sekretin ise salnmn
azaltr.

En nemli ketojenik hormondur.

Pankreas beta hcrelerini dorudan uyararak dk dzeylerine bile inslin salnmn artrr.

Glikojenoliz oluturur.

Glukoneogenezi artrr.

Karacierde ve ya dokusunda (lipaz aktive eder) lipolize yol aar.

Mide ve barsak motilitesini inhibe edip, pankreas d salgsn artrr.

Kalpte (+) inotrop, (+) kronotrop etkili gsterir.

Karacier, bbrek ve plazmada proteolitik enzimler araclyla yklr. Plazma yarlanma mr 3-6
dakika civarndadr.

Glukagonun yaps

Dier Antihipoglisemik lalar

Diazoksid
Tiazid trevi bir ilatr. Ancak tiazidlerin tersine antidiretik etkisi vardr. Damar dz kasnda ise tiazidlerden
daha belirgin bir geveme oluturur.
Esas olarak acil hipertansif krizde kullanlr.
Karacierde glikojenolizi artrarak hiperlisemi yapar.
Ayrca pankreastan inslin salnmn da direkt olarak inhibe eder (KATP kanallarn aarak).

Streptozotosin
Streptomycesden elde edilen bir antibiyotiktir. Pankreas beta hcrelerini selektif bir ekilde ve irreversible
tahrip eder. nslinoma tedavisinde kullanlr.
Laboratuvar koullarnda deney hayvanlarnda deneysel diyabet modeli oluturmak iin kullanlr.

117

 Alloksan
Toksik etkisiyle streptozotosin gibi beta hcrelerini selektif ve irreversible tahrip eden bir glukoz analoudur.
Deneysel diyabet tablosu oluturmak iin kullanlr.

Hipoglisemi yapan ilalar

LA

ETK YER
Pankreas

Karacier

Perifer

Adrenalin

Glukokortikoid

Diretikler

Diazoksid

2 agonistler

Ca kanal bloker

Fenitoin

Klonidin

H2 reseptr blk.

Morfin

Hipoglisemi yapan ilalar

LA

ETK YER
Pankreas

blokerler
Salisilatlar

Karacier
+

Perifer
+

Etanol

Klofibrat

ACE inh.leri

Lityum
Teofilin

+
+

Bromokriptin
Mebendazol
Piridoksin

+
+
+

118

ADRENAL KORTKOSTERODLER
Adrenal korteksten u hormonlar salglanr:

21 karbonlu kortizol ve aldosteron,

19 karbonlu androjenler (dehidroepiandrosteron, DHEA slfat ve androstenedion).

Kortizol

Kortizol ve aldosteron gibi hormonlara ve bunlarn analoglarna kortikosteroidler denir. Kortizol

benzeri etki gsterenlere (KC'de glikojen toplanmasna neden olduklar iin) glukokortikoidler,
aldosteron benzeri etki gsterenlere ise (bbrekten Na+ tutulumuna neden olduklar iin)
mineralokortikoidler denir.

Kortizol ve androjenlerin salnmnda ACTH nemli rol oynarken, aldosteronun salnmnda

nemsizdir.

ACTH hcre iinde esas olarak serbest kolesterol miktarn artrarak kortizol sentezi balatlr.
Serbest kolesterol, 20-22 (kolesterol) desmolaz enzimince pregnenolon'a dntrlr. Bu ilk
reaksiyondur ve kolesterol sentezinde hz kstlayc basamaktr.

Daha sonra srasyla; 17-, 21-, 11- hiroksilaz enzimleri ile kortizol oluturulur.

Aldosteron 17- hidroksilasyon yerine farkl olarak 18-hidroksilasyona urar.

Seks hormonlar ise 21- hidroksilasyona uramaz.

CRH ve ACTH'n dolays ile kortizoln salnm gn ii ritim gsterir. Kortizoln salnm sabaha
kar en yksek dzeyine kar. Sonra giderek der ve gece yarsnda minimuma iner.

Plazma aldosteron dzeyi ise gn ii ritim gstermez.

Kortizoln plazma yarlanma mr 90, aldostrenonun ise 30 dakikadr.

Plazmadaki kortizoln % 95'i transkortin ad verilen bir 2-globuline balanr.

Gebelik ve strojen tedavisi gibi durumlar kanda transkortin dzeyini ykseltir.

119

Hipotalamus hipoz ve adrenal korteksin hormon salglar ve etkileri

Metabolizma
Hidrogenazlar ile glukuronik asit ve slfat kullanlarak konjuge edilirler. Kortizoln esas metaboliti
tetrahidrokortizol glukuronattr.
Dehidrogenazlar ile kortizona indirgenir.
Kortizoln yaklak % 5'lik bir ksm 17-kortikosteroid olarak atlr. drarla atlan 17-kortikosteroidin balca
kayna kortizol deil, DHEA'dr.
Karbonhidrat Metabolizmasna Etkileri

Tamamen insline zt etki olutururlar.

Glukoneogenez enzimlerini indklerler.

Karacierde protein sentezini (zellikle glukoneogenez enzimlerini) artrrlar.

Glukoz almn azaltrlar.

Karacierde glikojen sentezini (glikojenez) stimle ederler.

Protein Metabolizmas
Vcudun genelinde protein sentezini inhibe ederler (antiabolik etki), ayrca protein ykmn da artrrlar
(katabolik etki). Karacierde ise protein sentezini artrrlar.
Bylece dokulardan karaciere aminoasit transferini artrrlar. Karacierde bunlar ya glukoza evrilir, ya da
re ve amonyaa evrilerek vcuttan atlmalar salanr. Katabolik etkilerinden dolay ocuklarda bymeyi
sprese edebilirler.

Lipid Metabolizmas
Lipolizi hzlandrrlar. Yksek dozda bulunmalar durumunda ise inslin sekresyonunu artrarak, atipik
lipojenik etki oluturabilirler (ense, supraklavikler blge, gvde ve yzde ya birikimi) Buffalo hrgc.

Anti-inflamatuvar Etki
Endojen kortizoln fizyolojik konsantrasyonlarnda deil ama suprafizyolojik konsantrasyonlarda fosfolipaz
A2 enzimini inhibe ederek eikozanoid sentezini bloke ederler. Bu etkilerini hcre iinde lipokortin

120

(makrokortin) sentezini artrarak gsterirler. Araidonik asit sentezi olmad iin hem eikozanoidlerin hem
de PAF'n sentezini dolayl olarak basklam olurlar.
Proinflamatuar maddeler olan TNF ve IL-I sentezini de inhibe ederler.
Damar endotel hcreleri tarafndan sentezlenen ve makrofajlarn yapmasn ve sonrasnda da damar dna
gemelerini salayan selektin adl maddenin sentezini ve upreglasyonunu nleyerek lkosit migrasyonunu
azaltrlar.
NO sentezini azaltt ileri srlmektedir.

mmnsupresif Etki
Suprafizyolojik konsantrasyonlarnda immnsupresif etki gsterirler.
Esas olarak hcresel immniteyi bozarlar.
Bu etkilerini, makrofajlarn aktivasyonu ve onlarn inter-lkin salglamalarn inhibe ederek gsterirler.
Ayrca aktive edilmi T-lenfositlerden IL-2 salglanmasn da inhibe ederler.
Ancak tm bu nedenlerle zellikle virutik ve fungal enfeksiyonlara eilimi artrrlar.

Hematopoetik Sistem
Kemik iliinde hemoglobin, eritrosit, ntrofil ve trombosit yapmn artrrlar.
Buna karlk eozinofil, bazofil ve lenfosit saysn azaltrlar.
Adrenal korteks yetersizliinde ntropeni, lenfositoz ve eozinofili geliir.
Hiperkoaglabilite oluturabilirler.

SSS
Genel olarak hafif eksitan ve forizan etki olutururlar. Psikoz yks olanlarda psikoz aktivasyonuna yol
aarlar.

Bbrekler
Hafif mineralokortikoid etki olutururlar (K+ atlm artar).
Ayrca Ca++, fosfat ve rik asit itrahn da artrrlar.
Kortizol yetmezliinde; GFR azalr ve ADH salnm ise artmtr.

Kadiyovaskler Sistem
Esas olarak sempatik duyarll artrrlar.
Uptake-2 inhibisyonu yaparak sinaptik aralkta noradrenalin miktarn artrrlar.
Sodyum ve su tutulumuna neden olarak da kan basncnn artmasna katk salarlar.

Kalsiyum metabolizmas
D vitamini antagonisti gibi davranrlar.
Kalsiyumun barsaklardan emilimini azaltp, bbrekten atlmlarn artrrlar.
Kemiklerde osteoblastik etkinlii azaltrken, osteoklastik aktiviteyi artrrlar. Sonuta osteoporoz geliebilir.

izgili Kaslar
Protein katabolizmasn artrdklar iin kaslarda erime olutururlar

Endokrin etkiler
Gonadotropin salnmn ve T4'n T3'e dnmn azaltrlar.

121

GIS
Mide asit salgsn artrp, mukus tabakasnn koruyucu etkinliini azaltrlar.
Sitoprotektif etkili prostaglandinlerin (E1-2) sentezini basklarlar.

Cilt
Ciltte (hem epidermis hem de dermisde) atrofi olutururlar.

Kortikosteroid lalar

Hidrokortizon (kortizol) (Fusidin, Hipokort, Kortos, Locoid)

Tedaviye ilk giren steroiddir.

Kortizon
Karacierde hidrokortizona dnerek etkinlik kazanr. Bu nedenle lokal kullanlamaz (etki olmaz).

Prednizon
Karacierde prednizolona dnr. Lokal etkisi yoktur.

Prednizolon (Deltacortril, Prednisolon, Deltacortril, Neocorten)

Oral, lokal ve M kullanlabilir.

Metilprednizolon (Metikort, Prednol-L, DepoMedrol): M kullanlr. Uzun etki srelidir.

Triamsinolon (Kenacort-A, Sinakort-A) Oral kullanlabilir.

Deksametazon (Dekort, Dexamet)

Oral kullanlabilir. Plazma proteinlerine en az balanan kortikosteroiddir.

Betametazon (Celestone, Betnovate, Diprospan): Oral kullanlabilir.

Fludrokortizon (Astonin-HP)
Gl antiinflamatuvar ve gl minralokortikoid etki gsterir.

Flusinonid (dex): Aerosol ve nasal sprey olarak kullanlr.

Parametazon / Budesonid (Pulmicort, Rhinocort)

Diflukortolon (lmpetex, Travocort) / Flumetazon Flukortolon (Ultralan, Ultraproct) /

Flusinolon / Flutikazon (Flixotide, Flixinase, Brethal, Cutivate)

Halometazon / Flumetazon (Locacortene, Locasalene)

Bu ilalarn uzun sre kullanm srasnda, ACTH salgs azald ve adrenal kortekste atrofi olutuu iin tedavi
birden bire kesilmemelidir.

Kullanl yerleri:
Adrenal yetersizliklerinde antienflamatuvarve mineralokortikoid etki gc eit olduu iin hidrokortizon ve
kortizon tercih edilir. Dozun 2/3' sabah, 1/3' ise akam verilir (gn ii ritmi taklit etmek iin).
Artritler ve kollajen doku hastalklar: Bu endikasyonlarda esas olarak prednizon gibi sentetik
glukortikoidler tercih edilir (mineralokortikoid etkileri zayf olduu iin).
Dermatolojik hastalklar ve inflamatuvar barsak hastalklar
Allerjik hastalklar ve rejeksiyon reaksiyonlar
Gzn iltihabi hastalklar: Tedavi srasnda gz ii basnc artrabilirler.
ok ve KBAS: Yksek doz hidrokortizon IV infzyonla verilir.

Astm ve aspirasyon pnmonisi

Glomerlonefritlerle ilikili nefrotik sendromlar

122

Hiperkalsemi durumlarn tedavisi

Trombositopeni ve anemi
Glukokortikoidlerin teratojen olduklar saptanamamtr.

LA

Na+ ve su tutucu etki

Anti-inflamatuar etki

Etki sresi (saat)

Kortizol

12-14

Kortizon

0.7

0.7

12-14

Prednizon

0.7

12-14

Prednizolon

0.7

12-14

Triamsinolon

15-24

Parametazon

12-14

Betametazon

20

0.5

20-24

Deksametazon

30

24-36

Aldosteron

0.1

400

1-2

DOCA

20

24-36

Fludrokortizon

10

300-400

8-12

MNERALOKORTKODLER
Endojen olan aldosteronun salnmnda ana dzenleyici; renin-anjiotensin sistemi ve K+ iyonudur.
Aldesteron salnmnda ACTH ve ADH ok etkili deildir.
Na+ iyonu, atriyal natriretik peptid ve baz non-spesifik etkenler (dopamin, somatostanin) ise salnmn
inhibe eder.
Aldosteron bir steroid olduu halde plazma proteinlerine ok az balanarak tanr (plazma proteinlerine en
az balanan hormon).
Karacierde esas olarak 5-redktaz enzimince inaktive edilir. Ana metaboliti tetrahidroaldosteron
glukuronattr.

Etkileri:

En bata gelen hedef organ bbreklerdir.

Etkisini distal tbln distal ksmlarnda ve esas olarak toplayc kanallarda gsterir.

Sodyumun geri emilimini ve buna karlk K+ ve H+ atlmn salar. Ayrca d salg bezlerinde de (ter
bezleri, parotis vb.) bir miktar bu etkileri gsterir.

Fazla salnm durumunda, hipokalemik metabolik alkaloz oluturur. Oluturduu supresyon

nedeniyle renin salimimi azalmtr.

123

Aldosteron, fludrokortizon ve spironolaktonun kimyasal yaplar

Deoksikortikosteron (DOC) (DOCA): Aldosteron gibi adrenal kortekste sentezlenir ve onun

prekrsrdr. Aldosteron gibi dolama da salnr. DOC salnmn salayan ACTH'dr, yani DOC,
ACTH ve kortizol gibi gn ii ritim gsterir.

la olan formu asetat ierir; Deoksikortikosteron asetat (DOCA)

DOCA sadece parenteral kullanlr. Uzun etki srelidir.

Fludrokortizon: gl hem gl glukokortikoid hem gl mineralokortikoid etkili olan steroiddir.

Spironolakton: Aldosteron reseptr antagonistik etki gsteren ilatr. Potasyum tutucu diretik veya
antiandrojenik olarak kullanlr.

ACTH
Hipofiz n lobundaki bazofil hcrelerde proopiomelanokortin hidrolizi sonucu ortaya kan ACTH, MSH ve endorfinle birlikte sentezlenir ve depolanr.
Yapsal adan -MSH'a ok benzer. ACTH Salnmnn ok artt Addison hastal gibi durumlarda MSH'da
ok miktarda salnr.
ACTH hipotalamustan salnan CRH'nn etkisi altndadr ve sirkadiyen bir ritim gsterir (sabah saatlerinde en
yksek salnm).
Hipofizden kaynaklanan yetmezliklerde kullanlabilir. Fakat dardan verilen bu hormon tarafndan adrenal
korteksin stimlasyonunda bir tavan sz konusudur.

ocuklarda kortikosteroid kullanm yerine tercih edilebilir. Bunun nedeni byme inhibisyonunu
daha az yapmas (steroidlere gre) ve protein sentezini daha az basklamasdr.

Ciltte de atrofi yapmaz.

En nemli yan etkisi alerjik reaksiyonlardr.

124

STEROD SENTEZN iNHBE EDEN LALAR

Bu ilalar adenal korteks veya dier yerlerdeki etkileri ile adrenal kortekste dorudan veya dolayl olarak
steroid hormon sentezini basklayan maddelerdir.

Trilostan
3--hidroksistreoid dehidrogenaz
geridnml olarak inhibe eder.

enzimini

inhibe

ederek

pregnenalondan

progesteron

sentezini

Aminoglutetimid
Kolesteroln pregnenolona dnmn bloke eder. Sonuta adrenal bezden salnan tm hormonlarn
miktarn azaltr (medikal adrenalektomi).
Adrenal dnda androstenedionun periferde strojene evrilmesini de inhibe eder. Bu nedenle post
menapozal meme kanserinde kullanlabilir.

Mitotan
DDT trevi bir maddedir. Steroid sentezini basklar. Adrenal Ca'da kullanlr. imik (kimyasal)
adrenalektomi yapar.

Amfenon B
Steroid sentezinde 11, 17 ve 21. pozisyondaki hidrok-silasyonlar inhibe eder. nsanlarda kullanmak iin ok
toksiktir.

Metirapon
11 -Hidroksilaz inhibe ederek kortizol ve aldesteron sentezini inhibe eder.
Bu ila ayrca ACTH rezervini lmek amacyla kullanlr (steroid sentezi inhibe olunca ACTH artar, dolaysyla
11 -hidroksilaz inhibe olduu iin idrarda 11-dezoksi trevi metabolitler artar).
Ketokonazol (Nizoral, Fungoral) Adrenal korteks ve gonadlarda, esasen de testislerde steroid sentezini
basklar, selektif adrenal ve gonadal steroid sentez inhibitrdr.
Etomidat (Etomidate, Hypnomidate) Metirapon gibi 11 -Hidroksilaz inhibe ederek kortizol ve aldesteron
sentezini basklar.
Siproheptadin (Sipraktin, Prakten, Siprodin) Hipofizden ACTH salnmn inhibe eder.
Sistemik steroid tedavisi hipotalamus ve hipofizdeki negatif feed-back etkileri nedeniyle adrenal kortekste
dolayl olarak steroid sentezini basklar.

STEROD RESEPTR BLOKRLER

Mifepriston
Esas olarak progesteron reseptr antagonistidir ancak ksmen glukortikoid antagonist etki de gsterir.

125

ANDROJENLER

Testosteronun kimyasal yaps

Testosteron esas olarak testisin intersitisyel (leydig) hcrelerinden salnr. Testosteron kolesterolden
sentezlenen karbonlu bir steroid trevidir.
Testesteron salndktan sonra sekonder seks karakterlerini oluturan dokularda 5-redktaz enzimince asl
etkin formu olan dihidrotestosterona (DHT) evrilir. Dier dokularda ise testosteronun kendisi etki gsterir.
Testiste testosterondan baka androjenik etkili 3 tane daha madde salnr:

Dibidrotestosteron

DHEA (dehidroepiandrosteron)

Androstenedion

Vcuttan salnan toplam androjenlerin 2/3' adrenal korteks kaynakldr. DHEA ve androstenedion adrenal
korteksten en fazla salnan androjenik maddelerdir. Fakat androjenik etkileri testosterona oranla ok
dktr.
Vcuttaki testosteronun % 95'i testis kaynakldr ve hemen hemen tamam seks hormonu balayan
globuline (SHBG) bal olarak bulunur.
SHBG dzeyi androjenler tarafndan azaltlr, buna karlk strojenler tarafndan ise artrlr.
Salnan testosteronun bir ksm hedef hcrelerde ve ya dokusunda aromataz enzimi tarafndan strojene
evrilir.

Leydig hcrelerindeki bu steroidogenez, esas olarak n hipofizden salnan LH'n etkisi altndadr.

FSH'nn testisin endokrin fonksiyonlar zerine bir etkisi yoktur. n hipofizden esas FSH salnmn
dzenleyen yap, seminifer tbllerdeki sertoli hcrelerinden salnan inhibindir.

Testosteron negatif feed-back etki ile hipotalamustan GnRH salnmn inhibe eder. Dardan uzun sre
yksek doz androjen verilmesi, GnRH ve gonadotropinle-rin salnmn inhibe ederek azospermi oluturabilir.
Tm androjenler karacierde yklr. Androsteron ve etiokolanolon gibi 17-ketosteroidlere yklrlar.

126

Etkileri

Esas etkileri seks karakterlerinin olumas, gelitirilmesi ve srdrlmesidir. Ftal hayatta erkek olarak
olumay salar. Pubertede ise; testis, penis, prostat ve aksesuar salg bezlerinde byme oluturur.

Sekonder seks karakterlerinden kllanma, ses kalnlamas, ruhsal deiiklikler (agresyon), libido ve
ereksiyon, cilt kalnlamas ve ya bezlerinin salgsnda artmaya ( akne) yol aar.

Puberte srasnda oluan hzl bymeden sorumludur (burada GH ikincil nemdedir).

Anabolik etkilidir. Vcutta protein sentezini artrr, yklmasn ise inhibe eder. Bu etkiye bal olarak kas
kitlesinde art geliir.

Na+, su ve Ca++ retansiyonu yapar. Bu nedenle osteoporozun tedavisinde yararl olabilir.

Kemik iliinde eritropoezi stimle eder, eritrosit yapmn artrr ve hematokriti ykseltir.

Ayrca trombositlerin agregasyona eilimini artrabilir.

HDL dzeyini drp, LDL dzeyini ise ykseltir.

Testosteron oral olarak kullanlmaz. M verildiinde bile hzl bir ekilde metabolize olur. Bu nedenle tedavide
sadece testosteron esterleri kullanlr.

1- Androjenik ilalar
Testosteron propiyonat (Estandron, Sustanon) / fenilpropiyonat / enantat: M kullanlrlar.
Testosteron sipiyonat: Uzun etki sreli. Ayda bir iki kez M kullanlr.
Metiltestosteron (Afro): 17-metil trevidir. Oral olarak en ok kullanlandr.
Mesterelon (Proviron): Androjenik etki gsterir, fakat gonadotropin salnmn inhibe etmemektedir. Oral
kullanlabilir.
Fluoksimesteron: Virilizan etkisi fazla deildir. Meme kanseri tedavisinde antineoplastik olarak kullanlr.
Oral kullanlabilir.
Kalusteron: Meme kanseri tedavisinde antineoplastik olarak kullanlr. Oral kullanlabilir.
Testolakton: Meme kanseri tedavisinde antineoplastik olarak kullanlr. Oral kullanlabilir.
Metandrostenolon (Primobolan-Depot) / Oksimetolon (Anapolon) / Etilestrenol / Oksandrolon /
Nandrolon (Durabolin, Anadur) / Stanozolol (Vinstrol) / Dromostanolon: Androjenik etkisi belirgin
olmayan, esas olarak anabolik etki gsterenlerdir.

Androjenik ila

Androjenik Etki

Anabolik la

Testosteron ve tm trevleri

Fluoksimesteron

Metandrostenolon

Oksimetolon

Dromostanolon

2-4

Nandrolon

3-6

Stanozolol

3-6

Etilestrenol

4-8

Oksandrolon

5-13

Danazol (Danasin): 17-etinil testosteronun zayf androjenik etkinlik gsteren oral etkili bir trevidir.

127

Atipik bir androjenik ilatr. Gl antigonadotropik etkinlik gsterir. FSH ve LH salnmn basklar.

Ayrca androjen ve strojenlerin periferik reseptrlere balanmn inhibe eder.

Endometriozis ve memenin kistik hastalnda yksek teraptik etkinlik gsterir.

Ayrca herediter anjiodemin ve erkeklerde jinekomastinin tedavisinde de kullanlr.

diyopatik trombositopenik purpura (ITP) ve hemofilide de kullanlr.

Akne, su ve tuz tutulumu, masklinizasyon ve virilizasyon belirtilerinin oluumuna yol aabilir. Agresif
davranlara neden olabilir.

Androjenlerin Genel Etkileri

Virilizasyon: Ses kalnlamas, kllanma, sa dklmesi ve akne, klitoris hipertrofisi

Kolestatik sarlk: 17-metil grubu ieren androjenlerle oluur. Karacier enzimlerini ykseltir.
Karacier kanseri insidansn artrdklar ileri srlmektedir.

Su ve tuz tutulumuna bal dem.

Prostat hipertrofisi olanlarda ve gebelerde kullanlmamaldr.

2- Anti-Androjenik lalar
Siproteron asetat (Androcur, Diane-35): Testosteronun kompetetif blokrdr. Ayrca glukokortikoid ve
progesteron benzer etkisi bulunmaktadr. Hipofizden LH ve FSH salnmn inhibe eder. Sapk cinsel drtleri
olan hastalarn tedavisinde yararl bulunmutur. Akne tedavisinde de kullanlr. Erkek fetus zerinde
feminizan etki oluturaca iin gebelerde teratojen olarak kabul edilir.
Flutamid (Eulexin, Flutamida, Andraxan): Steroid olmayan bir testosteron antagonistidir. Balca
kullanl yeri prostat kanseridir. Yan etki olarak jinekomasti ve karacier bozukluu yapabilir.
Bikalutamid (Casodex, Procalut)
Finasterid (Proscar, Propecia, Prosterit5, Diaprost, Finarid-35): Testosteronu aktif hale eviren 5redktaz enziminin inhibitrdr. Steroid benzeri bir maddedir.
Medrojesteron: Testosteronun periferde dihidrotestosterona dnmn engeller.
Jestonoron (Depostat): Androjenlerin hedef hcrelere giriini bloke eder.
Spironolakton (Aldactone): Aldosteron reseptr blokeridir. Ayn zamanda testosteronun sentezini ve
reseptre balanmn da inhibe eder.
Simetidin (Ulkamet): Dihidrotestosteronun reseptre balanmn inhibe eder.
Ketokonazol (Nizoral, Fungoral): Testosteron sentezeyen hcrelerde P450 sitokrom enzim sistemini
inhibe ederek testosteron sentezini azaltr.
Antiandrojenik etkili dier ilalar: Etinil estradiol / medroksiprogesteron asetat / mejestrol asetat
Gossipol: kullanlan bir oral kontraseptif maddedir. Pamuk ekirdeinden elde edilir ve in'de youn olarak
kullanlmaktadr.

128

STROJENLER

Estradioln kimyasal yaps

strojenler 18 karbonlu steroidlerdir.
Estron (E1)
Estradiol (E2)
Estriol (E3)

Diilerde esas strojen hormonu stradioldur.

Bu hormon periferde ksmen strona evrilir (17-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimi ile). stronun
etki gc strodiolun yars kadardr.

Bunlardan oluan nc strojenik hormon olan striolun etki gc hepsinden daha zayftr.

Premanopozal dnemde strojenin % 75'i ver kaynakldr. Post menopozal dnemde ise korteks en nemli
kaynaktr.
strojenlerin byk ksm verde sentezlenirler. Bu sentezlenme ve salnm siklik zellik gsterir ve FSH
tarafndan kontrol edilir.
Sentez yeri ise folikln granulosa hcreleridir. Ayrca aadaki dokularda da strojen sentezlenir veya
aromataz enzimi ile testosterondan sentezlenir;
Plasenta: Gebelik srasnda ok yksek miktarda strojen ve progesteron salnr. Plasenta bu maddelerin
sentezi iin gerekli prekrsrleri fetusun adrenal korteksinden salar.
Adrenal korteks: Burada androstenedion strona, o da stradiola dntrlr.
Testisler: Buradaki androstenedionun kk bir ksm strojene evrilir.
Ayrca bata ya dokusu olmak zere periferde de strojene evirim olmaktadr.
stradiol ve stron, karacierde birbirlerine dnrler. Tm bu strojenler sonuta karacierde
sulfotransferaz enzimi ile konjuge edilerek inaktive edilirler.
Diilerde plazmada strojenlerle birlikte androjenler de bulunur.
Bu androjenlerin bakalar, adrenal korteks ve verlerden salnan DHEA ve androstenediondur.
strojenler plazmada SHBG'e bal olarak tanrlar ve yine strojenler bu proteinin miktarn artrr.

Etkileri

Pbertede uterusun bymesinden strojenler sorumludur.

Menstrel siklusun ilk yarsnda endometriyumda epitel ve stroma hcrelerinde strojenlerin etkisi
altnda mitoz etkinlii ve vasklarizasyon artar.

Proliferasyon nedeniyle endometriyumun kalnl artar ve hiperplazi geliir. Endometriyum bezleri

derinliine byr, fakat dz ekillerini korurlar. Ayrca uterusun dz kas hcrelerinde proliferasyon olur
ve kontraktilite artar.

Vajinada epitelin kalnlamas ve keratinizasyonunu salarlar. Hcrelerin glikojen iirikleri artar ve

129

vajina ortam asitleir. Hcreler strojen etkisi altnda asidofilik zellik gsterirler

Pubertenin balangcnda memelerin bymesi

esas olarak strojenlerin direkt etkisine baldr. strojenler hem ya toplanmasn artrarak hem de
meme bezlerinin proliferasyonuna yol aarak memeleri bytrler.

strojenler zellikle duktuslarn ve stromann gelimesini artrr. Progesteron ve prolaktin ise

asinuslarn gelimesini salarlar.

Servikste fazla miktarda sulu mukus salnmna neden olur.

Kadnlarn morfolojik zelliin oluturan kala ve uyluklarda ya toplanmasna neden olurlar.

Cildin ince olmasna yol aarlar.

Kemikten Ca++ rezorbsiyonunu inhibe ederler.

Antiaterosklerotik etki gsteren HDL dzeyini artrrlar. te yandan LDL dzeyini drrler.
strojenler HDL dzeyini artrp ve bunun sonucunda karaciere kolesterol tanmasn artrdklar iin,
safrann kolesterol doygunluunu artrrlar. Sonuta kolesistopatiye zemin hazrlarlar.

Anabolik etki gsterirler (androjenler kadar deil).

Karacierde hormon tayan proteinlerin sentezini artrrlar.

ll-VII-IX-X gibi K vitaminine bal koaglasyon faktrlerinin sentezini artrrlar. Antitrombin-lll

sentezini azaltrlar. Sonuta kann phtlamasn kolaylatrrlar.

Hedef hcrelerde anti inslinik etki oluturabilirler. Glukozun kullanmn azaltarak kan ekerini
ykseltebilirler. Diyabetiklerde insline duyarll azaltrlar.

Prolaktin salgsn artrr.

Bbrekte su ve tuz reabsorbsiyonunu artrrlar.

Vulva ve meme balarnda hiperpigmentasyon olutururlar.

Endometriyum kanseri, hepatik adenom ve premenapozal dnemde meme Ca riskini artrrlar.

Endometriyum kanseri riski nedeniyle tek balarna deil, progestinlerle kombine halde uygulanrlar
(strojen ve progesteron ayn anda uygulanmaldr)..

1- strojenik lalar:
A. Doal strojenler
stradiol valerat (Progynon): Oral kullanlabilen bir doal strojen esteridir.
stradiol sipionat: En uzun etki srelidir.
stradiol benzoat (Dimenformon): En ksa etki sreli strejendir.
Piperazin stron slfat: Tablet eklinde kullanlabilen bir konjge strojen karmdr.
stradiol dipropionat
Undesilat

B. Sentetik Steroid strojenler

Etinil stradiol (Progynon-C): Oral kullanlan strojenler iinde en etkin olandr.
Mestranol: Bir n ilatr. Karacierde metil grubunu kaybedip etinil stradiole dnr.

C. Steroid Olmayan Sentetik strojenler

Dietilstilbestrol (Ostrogenin, Honvan): Oral, parenteral veya lokal olarak kullanlabilir. Gebelerde
kullanlmalar kontrendikedir. Diilerde puberte dneminde vajina ve serviksde "clear-cell" adenokarsinom
olumaktadr. Ayrca kanserojenik etkiden baka, teratojenik etki oluturmaktadr. Genital sistem anomolileri

130

geliebilir.
Klorotrianisen / Metallenestril /Dienestrol
Oral ve lokal kullanlabilirler.

strojenlerin Kullanm Alanlar

Menopoz sonras belirtileri dzeltmek iin: Fakat ruhsal depresyon belirtilerini dzeltmezler. Bunun
iin bir testosteron ile kombine edilmelidirler (metiltestosteron).

Osteoporoz profilaksisi: Osteoporoz yerlemise strojen tedavisi bu durumu dzeltemezler,

nk postmenapozal dnemde kemik oluumuna belirgin katklar yoktur. Esas olarak
rezorbsiyonu nlerler.

Dismenore: Kombine strojen tedavisi ile ovlasyon ve steroidogenezi inhibe ederek etki olutururlar.

Hirsutizm: Eer androjen fazlal ver kaynakl ise kullanlrlar. Bu endikasyon iin iinde
dezojestrel ve gestoden gibi en az androjenik yan etkileri olan oral kontraseptifler kullanlr.

Oral kontrasepsiyon

Kz ocuklarnda hzl byme durumunu durdurmak iin

Amenore

Atrofik vajinit

Ateroskleroza kar koruyucu olarak

Prostat kanseri

Primer hiperparatiroidizmin tedavisi

Acil kontrasepsiyon: "Ertesi sabah hap" olarak iliki sonrasnda yksek doz konjuge strojen,
etinil stradiol veya dietilstilbesterol kulanlabilir.

Ancak olgularn %40'nda bulant kusma ortaya kt iin beraberinde bir antiemetik verilir.

Yan Etkileri:

strojenlere ait en sk grlen yan etki bulantdr.

Ba arlar geliebilir.

Kilo alm grlebilir: Su ve tuz tutulumu nedeni ile hipertansiyon oluturabilirler. Ayrca uptake-2
inhibisyonu yaparak noradrenalin miktarn da artrr.

Karacier fonksiyon testlerini bozabilirler.

Kolestatik sarlk geliebilir.

Tromboemboli insidansn artrrlar.

Depresyon geliim insidans artar.

Kanserojen etkileri bulunmaktadr.

131

strojenlerin (oral kontraseptif) Kontrendikasyonlar:

Mutlak kontrendikasyonlar

Sebebi bilinmeyen genital kanama

Endometrial CA

Tromboflebit - tromboemboli - serebrovaskler hastal veya yks olanlar

Meme CA

35 ya st ve sigara ienler

MI geirenler ve koroner arter hastal

Nispi kontrendikasyonlar

Karacier hastal olanlar

Astm

Migren

Diyabet

Hipertansiyon

Konvlsif hastalklar ve epilepsi

Konjestif kalp yetmezlii

Obstrktif sarlk ve safra ta

2- Anti-strojenik lalar
Klomifen sitrat (Gonaphene, Klomen, Klomifen): zellikle hipotalamustaki strojen reseptrlerini bloke
ederek, kanda dolaan strojenlerin GnRH salnm zerindeki frenleyici etkilerini ortadan kaldrr. Bunun
sonucunda hipofizden ar bir LH ve FSH salnm olur (ovlasyon indksiyonu). Periferik yaplar zerinde de
antistrojenik etki yapar.
Gonadotropin art ile verler ar stimle olur ve kistler oluur (multipl ovlasyon). Bu nedenle ksrlk
tedavisi iin kullanlrlar. Fakat ikiz-z doum skl yksektir.
Balca yan etkileri menapoza benzer belirtilerdir (scak basmas gibi). verde byme ve kist oluumu, buna
bal karn ars ve asit geliir.
Karacier hastal ve ver kisti olanlarda kullanlmas kontrendikedir.
Tamoksifen sitrat (Nolvadex, Nolvafen): Hedef hcrelerinde strojen reseptrlerini bloke eder. Persiyel
agonist zellii bulunmaktadr.
Postmenapozal dnemdeki meme kanseri olgularnda kullanlr. Etki strojen reseptr saysna baldr.
Ayrca anovulatuar siklus nedeniyle ksr olan kadnlarn tedavisinde kullanlr.
En sk oluan yan etkisi, bulant-kusma ve scak basmasdr. Menstruasyon bozukluu ve vajinal kanama
oluturabilir.
Kemik metastaz olan hastalarda hiperkalsemi yapabilir.
Raloksifen (Evista): Tamoksifenden sonra gelitirilen ve parsiyel agonistik etkisi (tm deil) baz strejen
reseptrleri zerine (zellikle kemie) olan bir ilatr. Bu etkisi nedeniyle anti-strojen olarak deil selektif
strojen reseptr modlatr (SERM) olarak kabul edilir. Post menapozal osteoporozun engellenmesi
amacyla profilaktik olarak kullanlr.

132

PROGESTNLER

Progesteronun kimyasal yaps

12 karbon atomlu bir steroiddir. Esas olarak verlerden ve siklik bir ekilde salglanr.
verlerin progesteron salgs menstrel siklusun ikinci yarsnda artar. Bu salnm corpus luteumun teka
interna hcrelerinde en fazla gerekleir.
Eliminasyonlar ise karacierde olur. Balca metaboliti pregnandioldr. drarda kan bu metaboiit, vcutta
sentez hznn bir gstergesidir.
Progesteronun uterus zerindeki etkilerini gsterebilmesi iin ortamda strojenin bulunmas gerekmektedir.
Bu sinerjik etkileme tek ynldr. nk strojenler progesteronun etkisini artrrken, progesteron, strojen
etkisini antagonize etmektedir.

Etkilerini:

strojen reseptrlerini azaltarak

17 hidroksisteroid dehidrogenaz (stradiol daha zayf etkili strona evirir) etkinliini atrarak.

Sulfotransferaz enzimini aktive edip strojen ykmn artrarak gsterirler.

Progesteron reseptr proteininin sentezi iin ortamda strojen bulunmaldr.

Sentetik progesteronlar yaplarna gre drde ayrlr. Sentetiklerin etki kalplar progesterondan farkldr.
Genel olarak androjenik etki olutururlar.

Fizyolojik ve Farmakolojik Etkileri

Endometriyumda mitotik etkinlii inhibe eder. Salg bezleri silindirik yaplarn kaybedip boumlu bir
ekilde alrlar. Ayrca bu hcrelerde subnkleer vakuoller geliir.

Projesteron ayrca T-lenfositleri inhibe ederek zigotun implantasyonunu kolaylatrr (immnolojik red
reaksiyonunu nler).

Uterus dz kaslarn inhibe ederek gevetir.

Fallop borusunun motilitesini drr (strojen-ler ise artrr).

Serviks salgsnn miktarn azaltp viskozitesini artrr, fakat elastikiyetini azaltr.

Termojenik etkisi bulunmaktadr.

Natriretik etki gsterir.

Yksek dozda SSS depresyonu oluturur (medroksiprogesteron antiepileptik olarak denenmektedir).

Solunumu stimle eder.

nslin salgsn artrarak kan ekerini drr.

Androjenik etkisi belirgin olan 19 nortestosteron trevi sentetik progesteronlar (noretindron asetat gibi)
trigliserid dzeyini drrler.

Progesteron la Trevleri
1. Testosteron Trevleri: Etisteron, dimetisteron
2.

19-Nortestosteron

Trevleri:

Noretisteron

(Primolut-N),

133

Noretinodrel,

Noretindron,

Etinodiol

(Femulen), Linestrenol, Alilestrenol (Gestanon), Norgestrel, Dezojestrel

3. Progesteron Trevleri: Medroksprogesteron (Farlutal), Klormadinon, Mejestrol, Didrojesteron
(Duphaston), 17-Hidroksiprogesteron (Proluton Depot) Asetoksiprogesteron
4. Gonan Trevi: Jestoden
Medroksiprogesteron: Oral kullanlabilir. Ayda bir kullanlan depo ekilleri bulunur. Esas etkisi LH'y
basklamasdr. Plazma LH, strojen ve progesteron dzeyini drr. Antiandrojenik etkilidir. Ayrca
karacierde testesteron ykm da artrr.
Noretinodrel/Dezojestrel: Androjenik etkileri ok zayftr. Ovlasyonu gl bir ekilde inhibe ederler.
Didrojesteron: Ovlasyonu inhibe etmez.
Jestoden: En gl sentetik progesterondur.

Kullanm Yerleri

Oral kontrasepsiyon (strojenlerle kombine olarak)

Hiperplastik endometriyuma bal disfonksiyonel kanamalar

Endometriozisde psdo gebelik oluturmak iin

Laktasyonun spresyonu

Hipoventilasyon

Yan Etkileri
Akne, salarda yalanma, karacier bozukluu ve kolestatik sarlk, aterosklerotik deiimler, vajina atrofisi
ve teratojen etkiler olutururlar.

Antiprogesteron lalar
Mifepriston (RU-486): Progesteon reseptr antagonistidir. Hafif antiandrojenik etki de gsterir.

Menstrel siklusun luteal dneminde uygulandnda endometrium zerindeki progesteron etkisini

bloke ederek menstruasyonu balatr ve implantasyon olmusa onu bozar (postkoital kontrasepsiyon).

Gebeliin ilk haftalarnda da abortus oluturur (ancak uterus kontraksiyonlar zerine etkisi yoktur, bu
nedenle mizoprostol gibi gl bir uterus kasc ile birlikte verilmelidir).

Plasentadan hCG ve plasental laktojen salnmnda da inhibisyona yol aar.

Yan etkileri glukokortikoid reseptrlerini bloke etmesine baldr.

134

HPOTHALAMO-HPOFZER HORMONLAR
HORMON

Amino-asit
says

Molekl Arl
(dalton)

Peptid zinciri
says

GnRH

10

1.182

FSH

89

32

LH

89

32

hCG

92

57

TRH

362

TSH

89

32

GHRH

44

GH

191

22.65

Prolaktin

198

23.51

CRH

41

4.06

ACTH

39

4.507

ADH

1.084

Oksitosin

1.007

1- Gonadotropinler
Bunlar glikoprotein yapsndaki FSH ve LH'dr.
ve alt birimlerinden olumulardr. alt birimi, molekln biyolojik ve molekler etkinlik iin zgn olan
ksmn oluturur.
Salnmlar 90 dakikada bir salnan GnRH tarafndan pulsatil olarak dzenlenir. Hedef hcrelerinde cAMP
dzeyini artrarak etki gsterirler.
strojen, progesteron, testosteron gibi hormonlar ve inhibin, gonadotropin salnmn inhibe ederler.
Opioidler tonik inhibisyon yapar. Opioid antagonisti olan nalokson ise gonadotropin salnmn artrr.
Adrenerjik yolan aktivasyonunu stimle eder.
FSH salgs asl olarak folikler fazda belirgindir. Luteal dnemde ise LH salglanmas daha belirgindir.
Ovlasyondan nce LH ile birlikte FSH ksa sreli bir frlama gsterir. Plazma LH dzeyinin ovlasyondan
hemen nce ksa sren yksek bir dorua frlamasnn, ovlasyonu balatan esas uyar olduu
dnlmektedir.

135

Menstruasyon siklusu boyunca LH, FSH, strojen ve progesteron dzeyleri

LH dzeyinin dorua kmasndan yaklak 16 saat sonra ovlasyon olur.

FSH'n esas ilevi verlerde folikllerin proliferasyonunu ve strojen salnmn salamaktr. Erkeklerde
ise seminifer tubuluslar etkileyip gametojenik etki oluturur.

LH ise olgunlaan folikln patlamasn ve ovumun dar atlmasn salar. Ayrca corpus luteumdan
progesteron salnmn stimle eder. Erkeklerde leydig hcrelerini etkileyerek testosteron salnmn
stimle eder.

rofolitrofin (Fostimon): Saf FSH ieren bir gonadotropin preparatdr.

FSH-LH karm (Merional, Humegon): 1/1 orannda FSH ve LH ieren karma bir preparattr.
hCG ieren preperatlar (Pregnyl, Choragon)
Gonadotropinler kadnlarda ksrlk ve in vitro fertilizasyon (IVF), erkeklerde ise kriptooridizm tedavisinde
kullanlrlar.
Bu preparatlar doz baml olarak verleri stimle ederler. Bu stimlasyon verlerin bymesine ve kist
olumasna neden olur. Ar stimlasyona bal verler yrtlabilir. Bunun sonucunda intraperitoneal kanama,
karn ars ve ascit oluabilir.
Hastada hipofiz tmr varsa, tmr byterek grme bozukluuna yol aabilir.

2- GnRH
Pro-LHRH olarak sentezlenir.
GnRH ve GAP (GnRH associated peptide) olarak 90 dakikada bir salnrlar.
GAP; LH salgsn etkilemezken, FSH zerinde GnRH kadar etkilidir.

GnRH (LH-RH Ferring): Doal GnRH (gonadorelin) ierir.

Ayrca sentetik GnRH analoglar da bulunmaktadr.

Buserelin (Suprefact)

Goserelin (Zoladex)

Leuprolid (Lucrin-Depot)

Nafarelin (Synarel)

Triptorelin (Decapeptyl)

Histrelin

Sentetik GnRH; hem hipogonadotropik ve hem de hipotalamik amenore ve ksrlk tedavilerinde kullanlr.

136

GnRH analoglar ise suprafizyolojik dozlarda kullanldklarnda paradoksik olarak antigonadotropik etkinlik
gsterirler ve medikal overektomi olutururlar.
Kullanm Yerleri

Kadnlarda meme kanseri, erkeklerde ise prostat kanseri tedavisi

Puberte prekoks

Endometriozis

Polikistik ver sendromu

Uterus myomu

Kontrasepsiyon

3- Prolaktin
Hipofiz n lobunda laktotrop hcrelerce sentezlenip salnr. Bu hcreler n hipofizin yaklak % 25'ini
oluturur. Salnm gn ii ritim gsterir. Gebelik srasnda plazma dzeyi giderek ykselir ve doumdan
hemen sonra dorua ular. Sahnm iin postpartum dnemde meme bann uyarlmas en gl ve en
spesifik uyary oluturur.

Salnmn kontrolnde prolaktin inhibitor faktr (PF = dopamin) esas rol oynar. Bu madde
dopamindir (D2 reseptrleri araclyla).

Nroleptikler, metoklopramid, klonidin, rezeprin ve metildopa gibi dopamin antagonistleri ise

prolaktin salnmn artrr.

Oksitosin de salnmn artrr.

Gebelikte olduu gibi ar strojen salimimi da prolaktin salglayan hcrelerin saysn ve bu hcrelerin salnmlarn artrr.

TRH da progesteron salnmn stimle eder.

En nemli ilevi laktasyonun balatlmas ve srdrlmesidir. Meme asinus hcrelerinde salg

granllerinin saysn ve salnm artrr.

St proteinlerinin yapmn artrr. Ayrca laktoz sentezi ile ilgili enzimleri indkler.

Ar salglanmas FSH ve LH salnmn inhibe eder (fizyolojik ksrlk).

Lenfositlerde mitogenesisi stimle etmektedir (lenfokin salnmn ykseltir). Otoimmn hastalklarda

rol oynad ileri srlmektedir.

Hiperprolaktinoma: Oligo ve amenore, galaktore ve hirutizme yol aar.

Bromokriptin gibi dopaminerjik maddeler n hipofizden prolaktin salnmn inhibe ederler.

Bromokriptinden baka kabergolin ve pergolid gibi ergot alkaloidleri ve kinagolid gibi ergot
olmayan ilalar da hipofizdeki D2 dopaminerjik reseptrleri gl uyararak prolaktin salnmn gl
bir ekilde bloke ederler.

Dopamin agonistleri, salkl kiilerde aynen L-dopa gibi byme hormonu salnmn artrrken,
akromegalide azaltrlar.

Dopamin agonistleri, prolaktin salglayan adenomlar (rn. prolaktinoma), amenoregalaktore,

akromegali ve Parkinson hastal gibi durumlarn tedavisinde kullanlr.

Bu etkiler n hipofizden gonadotropinlerin salglanmasnn (zellikle LH) ve verlerde direk etki ile
steroidogenezisin inhibe olmasyla ortaya kar.

4- Byme Hormonu (Somatotropin - GH)

n hipofizde en fazla bulunan hcre tr olan somatotrop hcrelerde sentezlenip depolanrlar.

137

Salnm, esas olarak hipotalamustan salnan iki hormon tarafndan kontrol edilir: GHRH (+) ve somatostatin (). GH, dokular dorudan etkilemez. Somatomedin C (Inslin Like Growth Factor-I ya da IGF-I) ve slfasyon
faktrleri denilen ufak peptidler aracl ile etki gsterirler.

Somatrem (Genotropin): la olarak kullanlan byme hormonu analoudur. Fakat somatotropin ve

somatrem epifizleri kapananlarda ve byyen intrakraniyal kitlesi olanlarda kullanm kontrendikedir.

Sermorelin (Geref): GHRH analou olarak hipotalamik byme geriliinde kullanlr.

Byme geriliinde somatomedin C (IGF-I) de kullanlabilir.

Salnmn salayan uyarlar

Metabolik uyarlar: Hipoglisemi, arginin gibi aminoasitler, glukagon ve 2 adrenerjikler salnm stimle
eder. adrenerjikler ise inhibe eder.

2 agonisti olan klonidin GH salnmn test etmek amacyla kullanlr.

Non-spesifik uyarlar: Egzersiz, souk, korku gibi stres yapc etkenler

Uyku

Etkileri

Epifiz plandaki hcrelerin proliferasyonuna (boy uzamas) ve plan kalnlamasna neden olur. Bu
etkinin olumas iin ortamda tiroid hormonlar bulunmaldr.

Protein sentezini artrp anabolik etki oluturur.

Ya dokusunda trigliserid ykmn artrp, ya mobilizasyonuna yol aarlar. Plazma serbest ya asidi
dzeyini artrrlar.

Diyabetojenik etki olutururlar.

5- Somatostatin
Hipotalamusta eminentia media blgesinden salnr. Hipotalamustan salnan formuna somatostatin-14 denir.
Somatostatin 14 GH ve TSH salnmn inhibe eder.
Somatostatinin oktakozapeptid ekli GIS kanal eperinden ve pankreastaki delta hcrelerinden de salnr.
Buna somatostatin-28 denir.

nslin ve glukagon salnm bata olmak zere pankreasn tm d salgsn ve mide mukozasndan
gastrin ve pepsin salnmn inhibe eder. Fakat mukus salnmn artrr. Bu nedenle lsere kar
koruyucu zellik gsterir.

Birok hormonun salnmn basklad iin GIS'deki endokrin tmrlerin (vipoma, inslinoma,
glukagonoma) tedavisinde kullanlr.

Mide ve barsak motilitesini inhibe eder.

Ayrca GIS'de submukozal damarlarda vazokonstriksiyon oluturur. Bu nenenle GS kanamalarnn

tedavisinde kullanlr.

Somatostatin-14 (Stilamin, Somatostatin-UCB)

Oktreotid (Sandostatin): Sentetik bir somatostatin analoudur. Yarlanma mr somatostatine gre 30 kat
daha uzundur (80 dk). Bir ok hormon sekrete eden tmr tedavisinde zellikle akromegali, karsinoid
sendrom, gastrinoma, glukagonoma, nesidioblastozis ve vipomalarn tedavilerinde kullanlr.

138

6- ADH (Vazopressin)
Hipotalamusun supraoptik nkleus (daha nemli) ve paraventrikler nukleuslarnda sentezlenir. Nron
aksonlar ile hipofize tanrlar. Arka hipofizde nrofizin-II ile balanm olarak depolanrlar. Hipotalamustaki
ekirdeklerde yer alan nron gvdelerinin uyarlmasyla oksitosin ile birlikte salnr.

Reseptrleri
V1: Dz kas ve karacier hcrelerinde bulunur. kinci ula Gq, fosfolipaz-C araclyla P3 ve DAG
oluumudur.
V2: Bbrekte distal ve toplayc tbllerde bulunur. kinci ula Gs uyarlmas, adenilat siklaz aktivasyonu ve
cAMP dzeyinin artdr.

Salnmn dzenleyen etkenler

Plazma ozmolaritesi: Beyinde 3. ventriklde bulunan subfornikal organ ve lamina terminalisde

ozmoreseptrler bulunur. Plazma osmolaritesinin artmas ile salnm 20 kata kadar artar.

Dolam
kan
hacmi
salnmnda
en
nem uyarlardan biridir. Kan hacminin azalmas
vazopressinin plazma dzeyini 50 katna karabilir.

Anjiotensin: ADH salgsn artrr.

Orofaringeal stimlasyon (sv gdalarn yutulmas) ADH salnmn inhibe eder.

Atriyal natriretik peptid (ANP): ADH salnm zerinde inhibitr etki gsterir.

Etkileri

Vcudun su ve tuz dengesini dzenler. Bbreklerde distal ve zellikle de toplayc kanallarda suyun
ve renin geri emilimini artrr. ADH'nn etkisiyle buradan geri emilen re ve Henle kulbunun kan
kolununu kaln ksmndan geri emilen sodyum, medullann hiperozmolaritesinin oluumunda da rol
oynarlar.

Tm damar segmentlerinde vazokonstriksiyon oluturur. Bu etkisi zellikle splanknik blgede ve

koroner damarlarda ok belirgindir.

Bronkokonstriksiyon yapar.

Plazma faktr dzeyini artrr.

Barsakta tonus ve motiliteyi artrr.

Ayrca uterusun kaslmasna da yol aar.

V1B reseptrleri ile hipofizden ACTH salnmn ykseltir.

Bellek oluumunda da nemli ilevleri olduu ileri srlmektedir.

Peptid yapl bir hormon olduu iin preparatlar oral yoldan kullanlamaz. Parenteral ve burun mukozasndan
uygulanr.
Vazopresin (Pitressin): Etkisi 1-2 saat srer. Bu nedenle sadece diabetes insipitusta tehis amac ile
kullanlr.
Vazopressin tannat: (Pitressin-Tannat): 48-72 saat etki srelidir. Diabetes insipitus tedavisinde kullanlr.
Desmopresin (Minirin): Sentetik bir vazopressin analoudur. V ve nazal solsyon olarak kullanlr. Esas
olarak hemofili ve Von-Willebrand hastalnda kullanlr. sefagus varis kanamalarnda da kullanlr.
Felipresin: Vazokonstriktr etkisi en fazla olandr.
Terlipresin (Glycylpressin)
Lipresin (Vasopressin-Sandoz)

139

Yan etkileri:

En sk olarak bulant, geirme hissi, karn ars ve defekasyon duygusu uyandrr.

Karacier yetmezliinde belirtileri artrabilir.

Astm, migren ve epilepsi oluumunu sklatrabilir.

7- Oksitosin

ADH gibi hipotalamustaki paraventrikler nkleus ve supraoptik nukleuslarda sentezlenir.

Nronlarn aksonlar ile hipofize tanr.

ADH'dan farkl olarak Nrofizin-I ve metenkefalin ile balanarak depolanr.

Uterus ve vajinann mekanik olarak gerilmesi, meme areolasndaki dokunma reseptrlerinin uyarlmas
ile salnr.

Hemoraji, doyma hissi, barsak hormonlar, anjiotensin-ll ve psikolojik stres salnmn artrr.

Buna karlk opioidler ise salnmn inhibe ederler.

Gebelik srasnda myometriyum hcrelerinde oksitosin reseptrlerinin says giderek artar. Ayrca oksitosin,
desiduada prostaglandin sentezini de artrr.
Doum eyleminin olumasnda rol bulunmaktadr. Fakat bu roln primer olmad dnlmektedir.

Uterusta kontraksiyon gcn ve skln artrr

Meme bezinin salg yapan epitel hcrelerinden oluan alveollerin evresindeki myoepitelyal hcreleri
kasar ve prolaktin araclyla sentezlenmi olan stn salnmn salar.

Vazopressin gibi antidiretik etki oluturur.

Ancak damarlarda vazopressinin tersine vazokonstriksiyon deil vazodilatasyon oluturur.

Prolaktin ve ACTH salnmn ykseltir.

Oksitosin (Synpitan, Postuitran): Doum eyleminde ve sonrasnda kullanlr.

TROD HORMONLARI
Hipotalamustan salnan TRH ve bunun etkisiyle hipofizden salnan TSH'nn etkisiyle salnan bu hormonlar T3
(triiyodotronin) ve T4'dr (tiroksin). T3'n etki gc daha T4'e gre daha fazladr.
Bu iki hormonun ana yapsn tironin oluturur. Tironin ise iki tirozinin birlemesi ile oluturulur. Tirozin,
aminoasitler iinde iyoda kar affinitesi belirgin olan tek aminoasittir.
Tirozin iyodu balar ve monoiyodotirozil (MT) veya diiyodotirozil (DT) oluturur. Bu basamaa iyodun
organifikasyonu denir.
yot plazmadan aktif transport ile alnr ve tiroglobulin ile birleir.
TSH, hcre iinde G-proteinlerini uyararak iyot almn uyarr. Hcre iine alnan iyot, tirozin peroksidaz
enzimi tarafndan tirozin rezidlerine balanabilecek olan aktif iyon haline getirilir ve bu balanma sonucunda
DT ve MT oluur.
T3 = DT + MT

T4 = DT + DT

140

T3 ve T4'n kimyasal yaplar

yot alm eksikliinde MT/DT oran artar (T4'e oranla daha yksek miktarda T3 sentezlenebilmesi iin).
Sonuta oluan tiroglobulin, protezlar tarafndan paralanarak T4 ve daha az olarak T3 oluumuna yol aar.
Dolamda tiroksinin bir ksm, 5'-deiodinaz enzimi ile bir iyot kaybederek T3'e dnr. Tiroid hormonlarnn
salglanmas TSH tarafndan kontrol edilir.
TSH salnm ise bir ritim ile TRH tarafndan salanmaktadr. Burada esas dzenleyici tiroid hormonlardr.
TRH ayn zamanda prolaktinin salnmn da stimle eder.

Hipotalamusta somatostatin, dopamin, ACTH ve glukokortikoidler; TSH salnmn bask altnda tutarlar.
rnein haloperidol gibi antidopaminerjik ilalar TSH salnmn artrr.

Ayrca katekolaminler ve hCG'nin tiroid hormonlarnn salnmasn artrr.

TRH preperat (Relefact)

TSH preperat (Thyratrop, Thyreostimulin)
Tiroid hormonlar yada eriyen zellikte olduklar iin hcre membrannda eriyerek hcre iine geebilirler.
Reseptrleri hedef hcrelerde hcre ekirdeindedir. Hcre membrannda da balanma yerleri vardr. Ayrca
mitokondri i membrannda da reseptrleri bulunmaktadr. Hedef hcrelerinde oksidatif fosforilasyonu, yani
ATP retimini ve hcre iine glukoz ve aminoasit almn ykseltir.
Ayrca membranda bulunan Na-K-ATPaz pompasnn etkinliini de artrrlar.
Bu hormonlarn % 99'u TBG'e bal olarak bulunur. Tiroid hormonlar karacierde de deiodinasyona (tip I, II,
III 5-deiodinazlar) urayarak inaktif hale getirilirler. T4'n plazma yar mr daha uzundur (7 gn).

Etkileri:

Somatik ve mental gelimenin olabilmesi iin tiroid hormonlar arttr. Tiroid hormonlar ortamda
bulunmad zaman GH'n etkinlii azalr.

Oksijen tketimini artrrlar. Bu etki Na-K-ATPaz stimlasyonu ile byk oranda ilikilidir. Buna
kalorijenik etki denir. Sonuta bazal metabolizmay ykseltirler.

Protein sentezini artrrlar. Hipertiroidide ise protein ykmn (katabolizmay) artrrlar.

Fizyolojik dozda inslinin, yksek dozda ise katekolaminlerin ve glukagonun etkisini artrrlar.

Lipolizi stimle edip serbest ya asidi dzeyini artrrlar. Buna karlk kolesterol ve trigliserid
dzeyini drrler. Bu etkilerini kolesteroln karacierden safra ile atlmn ve periferde hcre iine
alnmalarn artrarak olutururlar.

Sempatik sisteme olan duyarll artrrlar.

Eritropoezi artrrlar.

Solunum merkezi zerine uyarc etki gsterirler.

eitli vitaminlerin kullanmn (zellikle Vit. A) artrrlar.

141

Tiroid hormonlarnn zellikleri

ZELLK

T4

T3

Dalm hacmi

10 L

40 L

Tiroid dndaki miktar

800 g

54 g

Gnlk retim

75 g

25 g

Gnlk ykm oran

% 10

%60

Gnlk metabolik klerens

1.1 L

24 L

Yarlanma mr

7 gn

1 gn

*Serum konsantrasyonu

5-11 g/dl

95-190 g/dl

Proteine balanma oran

% 99.96

% 99.6

Biyolojik potensi

Oral absorbsiyon

% 80

%95

* Toplam serum konsantrasyonu (serbest + proteine bal)

A- Tiroid Hormon Preparatlar:

Levotiroksin sodyum (Levotiron, Tefor, Euthyrox): T4 preparatdr. Etkisi ge balar ve uzun

srer.

Liyotironin sodyum (Tyromel, Bitiron): T3 preparatdr. Etkisi abuk balar ve abuk sonlanr. Bu
nedenle acil durumlarda tiroksine tercih edilir. Fakat rutin tedavide levotiroksin tercih edilir.

Liyotriks: Levotiroksin / liyotironin'in 4/1 orannda karmdr. Fizyolojik T4/T3 salnmn taklit etmek
iin gelitirilmitir.

Tiroid ekstresi (Thyranon): Kasaplk hayvanlarn tiroid dokusundan elde edilir. Ancak kullanm,
gnmzde gvenli saylmamaktadr.

B- Antitiroid lalar
1. Tiyore trevleri (tiyoamidler):

Propiltiourasil (Propycil)

Metimazol (Thyromazol)

Karbimazol

Metiltiourasil

142

Etki Mekanizmalar

yodun tiroidte aktif hale gelmesini (tiroid peroksidaz inhibisyonu ile) ve tirozine balanmasn inhibe
ederler.

DT ve MT'in birbirleri ile kenetlenmesini inhibe ederler.

Periferde 5'-deiodinaz inhibe ederek T4'n T3'e dnmn inhibe ederler (propiltiourasil).
Metimazolde bu etki yoktur.

Bu ilalar T3-4 sentezini inhibe ederler. Bu nedenle TSH salglanmas zerindeki frenleyici etkiyi azaltarak
guatrojen etki olutururlar (plazma TSH miktar artar).
Tiroid sentezini azaltp guatrojen etki oluturan dier baz ilalar: lityum, fenilbutazon, barbitratlar,
amiodaron, slfonamidler.
Etkileri tam olarak uzun bir latent srenin sonun balar. Bunun nedeni daha nceden sentezlenip depolanm
olan hormonlarn salnmnn bir sre daha devam etmesidir (tiroid hormonlar vcutta en ok depolanan
hormonlardr).
Etkisi en abuk balayan ve plasentay en az geen propiltiourasildir.
Bu ilalarla birlikte en sk ortaya kan yan etki; maklopapler dkntdr. En ciddi yan etkileri ise
agranlositoz ve granlositopenidir.
Agranlositozu en fazla karbimazol, en az metimazol oluturur. Ayrca vasklit, artralji, myalji, nrit, sa
aarmas, LAP ve tkrk bezlerinde ime olutururlar.
Gebelikte tercih edileni, plasentay az getii iin propiltiourasildir.

2. yodrler (Lugol solsyonu)

yot tedavisi iin: Doymu potasyum iyodr veya lugol solsyonu kullanlr.
Fazla iyodr alnmas tiroid hormonlarnn sentezini ve salnmn azaltrlar (Wolff-Chaikoff etkisi).

Etkilerini hemen oluturduu iin, tirotoksikozun acil tedavisi iin kullanlr.

Ayrca tiroidin vasklaritesini azaltt iin, operasyona hazrlk dneminde kullanlr.

Yan etki olarak iyodizm denilen kronik zehirlenme oluturur. Ciltte dkntler, konjonktivit, tkrk bezlerinde
ime ve salg artmas ve periarterite benzer lezyonlar yapabilirler.
Gebelikte kronik kullanmndan kanlmaldr (fetal guatr oluturabilir).

3. Radyoaktif yot
Hipertiroidizm tedavisinde, tiroid bezini ksmen tahrip ederek ar hormon salnmn azaltmak amacyla 131l
kullanlr. yot vcutta en fazla tiroid bezinde tutulur, radyoaktif iyot da en fazla tiroid bezinde tutulur. 131l
nlar yayarak tiroid folikl hcrelerini tahrip eder.
En nemli yan etkisi kalc hipotiroidizmdir. Gebelikte kontrendikedir.

4. yod Giriini nhibe Eden Anyonik lalar

Hcrelere iyot almn yapan aktif transport sistemine kar bu iyonlarla yarrlar. Bunlar: Tiyosiyanat,
Perklorat, Perteknetat ve Nitrat gibi anyonlardr.
Bunlardan en gls perklorattr. rreversible aplastik anemi yapabilir.

5. Blokerler:
Hipertiroidide artm olan sempatik aktiviteyi azaltrlar. Taikardiyi, kan basnc artn ve aritmileri

143

engellerler.
Ayrca periferde T4 -T3 dnmn yapan 5'-deiyodinaz da inhibe ederek antitiroid zellik gsterirler.

Tiroid fonksiyonlarn deitiren ilalar

OLUTURULAN ETK

OLUTURAN LA
Somatostatin, Levodopa,

TRH veya TSH salnmnn inhibisyonu

Kortikosteroidler, Dopamin
yotlu bileikler (Amiodaron),

T3-T4 sentezi veya salnmnn inhibisyonu

Lityum, Aminoglutetimid
strojen, Tamoksifen,

Artm tiroid balayan globulin (TBG)

Eroin, Metadon, Mitotan

Androjenler,

Azalm tiroid balayan globulin (TBG)

Glukokortikoidler
Salisilatlar, Fenklofenak,

TBG'den T3-T4 ayrarak hipertiroksinemi yapma

Mefenamik asit, Furosemid

Fenitoin, Karbamazepin,

Hepatik enzim indksiyonu ve artm T3-T4 ykm

Fenobarbital, Rifampin, Rifabutin

*iopanoik asit, *podat,
Amiodaron, blokerler,

5'-deiyodinaz inhibisyonu ve azalm T3 dzeyi

Steroidler, Propiltiourasil
Kolestiramin, Kolestipol,
Aluminyum-hidroksid,

T4 absorbsiyonu ile etkileme

Sukralfat, Ferrz slfat,

Kalsiyumlu antiasitler

Hipo- ya da hipertiroidi yapabilen otoimmn tiroid hastalklar

nterferon-, nterlkin-2

* yotlu radyodiyagnostik (radyoopak) maddeleri.

KALSYOTROPK HORMONLAR
Vcuttaki kalsiyumun byk bir ksm kemiklerde hidroksiapatit eklinde bulunur (% 95).
Plazmada ise deiik halde bulunur:
1) yonize Kalsiyum: % 50'lik bir ksm oluturur
2) Albmine Bal Kalsiyum: Toplam kalsiyumun % 40'n oluturur. Bu balanm pH'ya baldr. Asidoz
balanmay azaltr ve iyonize kalsiyum dzeyini ykseltir.
3) Suda znen Kompleks eklinde Kalsiyum: Plazmadaki kalsiyumun yaklak % 10'u suda znen
kompleks eklinde bulunur..
Hcre membrannn Na+ ve K+ geirgenlii Ca++ bamldr. Ca++'daki dme, membrandaki Na+ kanallarnn
daha kolay ve daha fazla almasna neden olur. Bu nedenle stimlasyon eii der; eksitabilite artar ve sinir
hcreleri veya kas hcreleri spontan depolarize olabilir.

Bunun tipik rnei hipokalsemik tetanidir.

144

Buna karlk iyonize Ca++ dzeyinin artmas ise, SSS' de ve periferde nronlarn membranlarn stabilize
eder, eksitabilitesini drr.

Sonuta mental yavalama ve hiporefleksi oluur.

++

Ca , barsaklardan safra asidlerinin yardm ile emilir. GS'de kalbindin denilen bir proteine balanarak
emilir (D vitamini bu proteinin yapmn artrr).

Oksalat, sitrat ve fitat gibi anyonlar bu emilim inhibe eder.

Ca++'un en nemli itrah organ bbreklerdir. Glomerler filtrasyon ile atlr.

Kalsiyum metabolizmasnda etkili olan temel hormon; parathormon (PTH), D vitamini (D) ve kalsitonindir
(KT). Bu hormonlarn temel etkileri ise;

1- Paratiroid Hormon (parathormon - PTH)

Paratiroid bezinde sentezlenir ve depolanrlar.

Parathormonun kimyasal yaps

Parathormonun hedef hcrelerinde reseptrleri sitoplazma membranndadr ve etkisini adenilat siklaz

aktivasyonu zerinden gsterir (hcre ii cAMP dzeyi artar). Bu nedenle hiperparatiroidi durumunda,
idrarla cAMP atlm artar (cAMPri).

Eliminasyonu karacier ve bbrekler yoluyla olur ve olduka hzldr (2-5 dk).

Salglanma

Sentezinin ve salnmasnn ana dzenleyicisi kandaki iyonize kalsiyumdur. Hipokalsemi salnmn uyarr.

Hiperfosfatemi de salnmn artrr.

Hipomagnezemide PTH salnmn bir miktar artrabilir. Fakat Mg++'un barsaklardan emilimi ve atlm
kalsiyotropik hormonlardan bamszdr.

Vit-D, PTH salnmn inhibe eder.

Etkileri

Kemiklerde osteoklastik kemik rezorbsiyonu oluturarak kalsiyum mobilizasyonu yapar. Kemik

rezorbsiyonu srasnda kemiin protein matriksinin ykm da hzlanr ve kemikten hidroksiprolin salimimi
fazlalar ve idrarla atlm artar. Ayrca serum alkalen fosfataz dzeyi de ykselir.

nce barsaklardan Ca** ve fosfat emilimini artrr

(bu etkisini dorudan gstermez - D vitaminin oluumunu artrarak dolayl yoldan yapar).

145

Bbrekten Ca++ emilimini, buna karlk fosfat atlmn artrr (fosfatri).

Bbrek tubls hcrelerinde 1-hidroksilaz enzimini uyararak D vitaminin aktiflemesini salar.

Bbrekten Na+ ve bikarbonat atlmn da artrr ve bir miktar diretik etki yapar. Sonuta hafif
hipokloremik asidoz yapabilir.

rik asit atlmn azaltabilir.

Parathormon ve D vitamininin kalsiyum metabolizmasna etkileri

2- D Vitamini
ki trl D vitamini bulunmaktadr:

Ergokalsiferol (D2) (Vitalon D2)

Bitkisel kaynakl ergosterol eklinde besinlerle alnr ve ciltte depolanr. Cildin ultraviole nlarna maruz
kalmas ile kalsiferole dnr. Bu madde ilk nce karacierde 25-hidroksilasyona urar ve 25-OH trevi
oluur. Bbreklerde ise 1-hidroksilaz enzimince hidroksillenerek aktif ekli olan 1-25-dihidroksikalsiferol (125-(OH)2-D2-kalsidiol) oluur.

146

Ergokalsiferoln kimyasal yaps

Kolekalsiferol (D3) (Devit-3)

Bu madde hem hayvansal besinlerle alnr hem de vcutta sentezlenir. Vcutta sentezlendii iin, aslnda
bir vitamin deil hormondur.

Kolekalsiferoln kimyasal yaps

Kolekalsiferol, cildin stratum granulosum tabakasnda sentezlenen 7-dehidrokolesteroln ultraviyoleye

maruz kalmas ile oluur. Bu madde karacier ve bbreklerde aktif ekli olan 1-25-dihidroksikolekalsiferol
(1-25-(OH)2-D3) vitaminine (kalsitriol) evrilir.

1-hidroksilaz enziminin ana dzenleyicisi PTH () ve D vitamini metabolitinin kendisidir () ve bu enzim D

vitamini sentezinde (veya aktiflemesinde) hz kstlayc basama oluturur.

Hipofosfatemi de bu enzimi indkler.

GH ve prolaktin de 1-25-(OH)2-D3 sentezini stimle eder. Bylece gebelik ve laktasyonda artm olan D
vitamini ihtiyac karlanm olur.

Reseptrleri hedef hcrelerde sitoplazma iindedir. D vitamini reseptre balandktan sonra reseptr vitamin
kompleksi nukleusa geer ve zel genleri aktive edip zel mRNA'lar sentezletir. D vitaminleri ok lipofilik
maddelerdir.
Karacier ve ya dokusunda depolanrlar (rezervleri 6 ay kadar yeter).
1-25 (OH)2-D3'un yar mr 3 saattir.
Kanda en fazla bulunan fraksiyonlar karacierde oluan 25-(OH)-D3 metabolitidir ve bu metabolit balca
depo eklidir.
D vitaminleri dier steroidler gibi, karacierde mikro-zomal enzimlerce konjugasyona urayarak inaktive
edilirler.

Fenobarbital ve fenitoin gibi ilalar mikrozomal enzimleri indkledikleri iin uzun sreli kullanmlarnda D
vitaminin ykmn hzlandrp, osteomalazi gibi yetersizlik olutururlar.

147

zoniazid ise bu hormonun hidroksillenmesini inhibe eder.

Vitamin D eksiklii
ocuklarda raitizm
Erikinlerde ise osteomalaziye neden olur.

Etkileri
Barsaktan esas olarak Ca++ ve fosfat emilimini ve biraz da Mg++ emilimini artrrlar. Glukokortikoidler bu etkiyi
nlerler.
Kemiklerde kalsifikasyonu (mineralizasyonu) artrrlar. Ayrca ayn zamanda eskimi kemik dokusundan Ca++
mobilizasyonuna da yol aar (osteoklastik aktivasyon). Bylece yeni kemik oluumu iin olanak salar.
D vitamini protin matriksinin yapmndan sorumlu olan osteoblastlar aktive ederek, anabolik etki de gsterir.
Bbreklerden Ca++ ve fosfat atlmn azaltrlar.
Hematopoetik ana hcrelerin farkllamas ve olgunlamasnda rol oynad da dnlmektedir (raitizmde
anemi grlebilir).

D vitamini preparatlar:
Kalsitriol (Rocaltrol, Calcijex)

Etki gc en yksek olan D vitamini trevidir.

Etkisi abuk balar (3 saat) ve biter. Bu nedenle kontrol kolaydr.

En nemli kullanl yeri hipoparatiroidiye bal hipokalsemiyi hzl bir ekilde dzeltmektir.

En nemli yan etkisi metastatik kalsifikasyon gelimesidir. Bunu nlemek iin serum alkalen fosfataz
dzeyi izlenir ve dme olduunda kalsitriol dozu azaltlr.

Bu ilalar hiperkalsemi yaptklar iin, dijital kullananlarda doz azaltlmaldr.

Alfakalsidol (One-Alpha, Alpha-D3)

En nemli kullanl yeri, kronik bbrek yetersizlikli hastalarda gelien renal osteodistrofilerin proflaksisidir.

Karacierde kalsitriole dnt iin, karacier bozukluklarnda etkinlii yetersizdir.

Kalsifediol (Dedrogyl, Calderol)

Aktivasyonu iin karacierde hidroksillenmesi gerekmedii iin karacier bozukluklarnda kullanlabilir.

Yar mr 3-5 gndr.

Dihidrotaisterol

Raitizm tedavisinde kullanlmaz.

Hipoparatiroidzmin kronik veya acil tedavisinde kullanlr. Etkisi abuk balar, yar mr 7-15 gndr.

D vitamini tm vitaminler iinde en toksik olandr. Yksek dozda itahszlk, bulant, susuzluk ve sersemlie
neden olur.
Oluturduu hiperkalsemi lmcl olabilir ve ayrca pek ok organda kalsiyum birikmesine yol aar. Hidroksilli
D vitamini trevlerinin teratojenik olabildii iin gebelikte kullanlmamaldr.

3- Kalsitonin
Tiroid bezinin parafolikler hcreleri (C hcreleri) tarafndan salnr. Burada kalsitonin ile birlikte CGRP'de
(calcitonin gene reiated peptide - kalsitonin geni ile ilikili peptid) sentezlenir. Kalsitoninin prekrsr,
katakalsin ad verilen bir baka peptidtir.

148

Kalsitoninin kimyasal yaps.

Kalsitonin salnm kan kalsiyum dzeyi ve bata gastrin olmak zere barsak hormonlar tarafndan kontrol
edilir.
Besinlerdeki kalsiyumun fazlal gastrin salgsn artrr. Kalsiyum ve gastrin, her ikisi de kalsitonin dzeyini
artrr.
Paget hastal gibi kemik yapm-ykmnn hzland durumlarda etkinlii glenir.

Etkileri
Paratiroid hormonunun fizyolojik antagonistidir. Kemik dokusundan osteoklastlar inaktive ederek Ca++'un
rezorpsiyonunu nleyerek Ca++ konsantrasyonunu drr. Etkisi D vitaminine bal deildir.
Kemikte protein matriksin ykmn da azaltr (bbreklerden hidroksipirolin itrah azalr) Osteoblastlarn
etkinliini artrp kemiklerde kalsiyum kmesini hzlandrr.
Barsaklarda etkinlii yoktur. Buna karlk, bbreklerde Ca++ geriemilimini azaltr ve kalsiri oluturur. Bundan
baka fosfat itrahn da artrr.
SSS'de nrotransmitter olduu ileri srlmektedir. Kalsitoninin intratekal uygulanmas belirgin analjezi
oluturmaktadr.
Salkatonin (Miacalcic, Tonocalcin, Calsynar):

Sentetik salmon kalsitonini. Somon balndan elde edilir ve nasal sprey eklinde uygulanr.

Sentetik nsan Kalsitonini (Cibacalcin):

Rekombinan DNA teknolisiyle retilen insan kalsitoninidir. Hiperparatiroidiye bal hiperkalsemi,

postmenapozal osteoporoz ve paget hastalnn tedavisinde kullanlr.

4- Bifosfonatlar
inorganik pirofosfatn P-O-P grubu yerine P-C-P grubu ieren organik trevleridir.
inorganik pirofosfat, kalsiyum fosfata skca balanp, kalsiyum fosfatn dissolsyonunu ve kristal
oluturmasn engeller. Bu haliyle vcuttaki hidroliz yapan enzimlere ok duyarldr ve hzla ykld iin ila
olarak kullanlamaz.
99mTc (teknesyum) ile iaretlenmi olarak kemik sintigrafisi amacyla ve dita (tartar) oluumunu
engellemek di macunlarnn iinde kullanlr. Bifosfonatlar kimyasal ve enzimatik hidrolize dayankl hale
getirilerek kullanlrlar. Pirofosfat gibi kalsiyum fosfat kristallerine yksek afinite gsterir. Kalsiyum fosfata
balandktan sonra kristalin hem bymesini ve kmelenmesini hem de znmesini engeller. Bu etkileri ile
osteoklastlarn kemik rozorpsiyonunu basklarlar.
Osteoporoz, Paget hastal, tmre bal osteolitik durumlarn tedavisinde kullanlrlar.
Etidronat (Didronat)
Allendronat (Fossomax)

149

Pamidronat (Aredia)
Klodronat

Kalsiyum Metabolizmasna Etkili Dier Hormonlar:

strojenler ve Androjenler

Kemiklerde PTH'y antagonize ederler. Buna karlk bbreklerde ise PTH etkisini glendirirler ve
++
Ca atlmn azaltrlar. Yine bbreklerde D vitamini sentezini artrrlar.

Tm bu etkiler sonucunda Ca

++

dengesini pozitif durumda tutarlar.

GH

Kemiklerde kemik hcrelerinin proliferasyonuna yol aar. D vitamininden bamsz olarak barsaktan
Ca++ emilimini artrr.

Fakat buna karlk bbreklerden fosfat atlmn azaltr.

Glukokortikoidler
PTH salnmn artrrlar.

Ayrca kalsiri olutururlar.

Sonuta sekonder hiperparatiroidi geliimine yol aarlar.

Tiroid hormonlar

Fizyolojik konsantrasyonlarda kemik oluumunu hzlandrrlar.

Ar salglanmasnda ise kemik rezorbsiyonuna neden olurlar.

Kalsiyum metabolizmasna etkili olan hormonlar ve etkileri

Hormon

GIS

Kemik

Bbrek

Parathormon

D Vit aracl

blast klast

Ca++ abs. , fosfat

D Vitamini

Ca++, fosfat abs.

blast klast

Ca++, fosfat abs.

Kalsitonin

blast klast

Ca++, fosfat

SANTRAL SNR SSTEM FARMAKOLOJS- 1

GR (NROTRASMTERLER)
SSS ilalarn etki hedefleri
SSS'de etki gsteren ilalarn ou, transmembran kanallardan geen iyon akn deitirerek etki ederler.

I- yon kanallarnn tipleri

Transmembran iyon kanallar iki tiptir;
1-

Voltaja duyarl (elektriksel ileti)

2-

Transmiter - duyarl (kimyasal ileti ya da reseptr bal) iyon kanallardr.

Voltaja duyarl iyon kanallar sinir hcresinin aksonlarnda younlamlardr ve aksiyon potansiyelinin
yaylmndan sorumlu olan sodyum kanallarna sahiptirler.
Nronun gvdesi ve dendritleri de potasyum ve kalsiyum iin voltaja duyarl iyon kanallar ierir.
Ligand baml iyon kanallar, kanala bir nrotransmitterin balanmas ile alrlar. Bu kanallar nron
gvdesinde ve sinapslann hem presinaptik hem de postsinaptik blgelerinde bulunurlar.

150

ekil 4.1 Nron hcresinin yaps

II- Reseptr - yon kanal birleimi

Kimyasallara duyarl iyon kanallarnda, aktivasyon (ya da inhibisyon), nrotransmitter ile reseptrlerinin ilikisi
sonucu oluur.
Bu iliki ekilde gerekleebilir:
1-

Reseptr dorudan kanal proteinine etki eder (iyonotropik reseptrler).

2-

Reseptr iyon kanal ile G proteini aracl ile balanr (metabotropik reseptrler).

3-

Reseptr G proteini ile etkiletikten sonra oluan ikinci haberciler (cAMP, P3, DAG) iyon kanaln
aktive ederler.

iyonotropik iliki hzldr ve SSS'nin hiyerarik sisteminde bulunurken; metabotropik iliki diffz nronal
sistemde bulunur ve daha yavatr.

III- Nroreglatrler
SSS'nin kendi hcreleri arasndaki veya SSS ile endokrin sistem arasndaki iletiimde birinci ulak olarak
kullanlan kimyasal maddelere nroreglatr ad verilir. Nroreglatrler; nrotransmitterler,
nromodlatrler ve nrohormonlar diye balca gruba ayrlrlar.
Nrotransmitter: iki nron arasndaki iletiimden sorumlu temel elemanlardr. Uyarnn presinaptik utan
post sinaptik membrana geiini salarlar.
Nrotransmitterlerin etkisi genellikle iyon kanal almas veya kapanmas ynnde etkilere yol aar.
Etkileri nromodlatrlerden daha hzldr ve ksa srer.
Nromodlatr: impulsun geiini ayarlayan maddelerdir. Pre-sinaptik ucun veya post sinaptik membrann
uyarlabilirliini deitirirler.
inhibitr nromodlatr, presinaptik ucu hiperpolar-ize ederek buradan nrotransmitter salnimn azaltr veya
ortadan kaldrr.
Nromodlatrlerin ou (zellikle nropeptid yapda olanlar) nron membran zerinde yava balayan ve
uzun sren bir deiiklik olutururlar.
Nrohormon: Nrohormonlarn hormonlardan fark, endokrin hcreden deil, sinir ularndan salnmalardr.
Hipotalamustan arka hipofize gelen sinir ularndan ahlanan vazopressinve oksitosin, hipotalamustan
hipotalamo-hipofizeal-portal sisteme verilen somatostatin ve dopamin rnek olarak verilebilir.

151

IV- Post Sinaptik Potansiyeller

Eksitatr postsinaptik potansiyel (EPSP), genellikle sodyum ya da kalsiyum kanallarnn almasyla
oluur. Baz sinapslarda, potasyum kanallarnn kapanmasyla da benzer potansiyeller oluabilir.
nhibitr postsinaptik potansiyel (PSP), potasyum veya klor kanallarnn almasyla oluur.

lalarn etki yeri ve mekanizmalar

ou ila etkisini hcreler arasnda bulunan sinapslarda gsterir. Az bir ksm ila da aksonlardaki iyon
kanallarna dorudan etki eder (rn: fenitoin, karbamazepin, lokal anesteztikler) (ekil 4.2: 1).
lalar presinaptik olarak nrotransmitterlerin sentezini (ekil 4.2: 2), depolanmasn (ekil 4.2: 3), salnmn
(ekil 4.2: 4), reseptrlerle etkilemesini (ekil 4.2: 5) gerialmn (ekil 4.2: 6), ya da metabolizmasn (ekil
4.2: 7) deitirirler.

ekil 4.2 lalarn SSS'inde nronlar zerindeki etkileri

1- Lokal anestezikler, sodyum kanallarn bloke ederek, presinaptik aksiyon potansiyelinin yaylmn
engellerler.
2- P-klorofenilalanin serotonin sentezini, -metiltirozin ise katekolamin sentezini inhibe eder, levodopa
dopamin sentezini artrr.
3- Rezerpin ve tetrabenazin monoaminlerin intraselller depolarn boaltr. Vezamikol asetilkolinin
sitoplazmadan vezikl iine transportunu engeller.
4- Amfetamin, katekolaminlerin adrenerjik sinapslarda salnimn artrr. Kapsaisin, P-maddesinin
(Substans-P) sensoryal nronlardan salnimn artrr. Tetanoz toksini glisin salnimn bloke eder. Alfalatrotoksin (karadul rmceinin zehiri) astilkolin salnmna neden olur. Botulinum toksini asetikolinin,
guanetidin ve bretilyum ise noradrenalinin sinaptik arala salimini bloke eder.
5- ou ila postsinaptik reseptrleri etkilerler. Striknin, inhibitr transmitter olan glisin reseptrn bloke
ederek, eksitatr bir cevap oluturur. Bromokriptin dopamin (D2), klonidin 2 reseptrlerini uyarrken,
nroleptikler D2, v 5-HT2, H1 ve muskarinik reseptrleri bloke eder.
6- Kokain ve TSA katekolaminlerin adrenerjik presinaptik blgeye geri alnmn engelleyerek, bu aminlerin
etkilerini potansiyelize eder. SSRI ve trisiklik antidepresanlar da srasyla serotonin ve hem serotonin
hem noradrenalin geri almn inhibe ederler.
7- Neostigmin ve donepezil, asetilkolinesteraz inhibe ederek sinaptik aralktaki asetilkolin dzeylerini
arttrr. Tolkapon ve entakapon KOMT'u, vigabatrin GABA-transaminaz, moklobemid MAOA'y ve
selejilin MAOB'yi inhibe ederek etkilerini gsteren ilalardr.
Baz ilalar (barbitratlar), eksitatr iyonotropik reseptrleri bloke ederler. Metilksantinler ise cAMP'nin
paralanmasn nleyerek, postsinaptik hcrede etkisini uzatrlar.
Genel anestezikler ve etanol ise spesifik reseptrler zerinden etki etmezler. Lipofiliklikleri nedeniyle,
membran lipidleri ile etkileerek; transmitter salnimn ve postsinaptik yantl engellerler.

152

SSS'nin organizasyonu
SSS iki tip nronal sistem ierir:

3) Hiyerarik sistem
Bu sistem byk, miyelinli, hzl iletim yapabilen sinir liflerini ierir ve anatomik dalmla snrldr.
Sensoryal ve motor ilevleri kontrol eder.
Eksitatr transmitter olarak aspartat ve glutamat ierir. Ayrca GABA ya da glisin kullanan kk inhibitr
internronlara sahiptir.
Bu sistemi etkileyen ilalar, SSS'nin eksitabilitesini etkilemi olurlar.

2) Difz (nonspesifik) sistem

Bu sistem geni bir dalm gsteren ve bir hcrenin bir ok blgeye ileti gnderdii bir sistemdir.
Aksonlar miyelinsiz, ince ve dalldr. Bir ok hcre ile sinaps yaparlar. letim hz dktr.
Aksonlar periyodik genilemeler (varikozite) iinde transmiter ieren veziklleri barndrrlar.
Bu sistemdeki nrotransmitterler genellikle aminler (norepinefrin, dopamin, serotonin) ve peptidlerdir.
Bu sistemi etkileyen ilalar, daha ok dikkat, itah ve duygusal durumlar zerine etkilidirler.

Santral nrotransmitterler
1) Ntral (inhibitr) amino asitler:
Glisin ve GABA inhibitr ntral aminoasitlerdir.
Bu aminoasitler, membrann klor iyonlarna olan geirgenliini artrarak, PSP olutururlar.
Glisin, zellikle medulla spinaliste gri cevherdeki ara nronlarda bulunur. Glisin, omurilik ve beyin sapnn
en nemli inhibitr nromediyatrdr. Striknin, postsinaptik glisin antagonistidir. Tetanoz toksini sinir
ularnda presinaptik glisin salnimn inhibe eder. Taurin ve - alanin glisin agonistidirler.

ekil 4.3 Glisinin kimyasal yaps

Glisinin klorr kanalna kenetli bu reseptrne GlisinA reseptr denir. Ayrca glisinin GlisinB reseptr ad
verilen ve glutamat NMDA reseptr zerinde eksitatr etkili striknin ile bloke edilemeyen bir reseptr
daha vardr.
Sikloserin GlisinB reseptrlerini uyarrken, inko ve felbamat antagonize eder.
GABA beyinin ana inhibitr nromediyatrdr.
GABA, glutamik asitten tek enzimatik reaksiyonla sentezlenir. GABA'nn etkilerine GABAA ve GABAB
reseptrleri araclk eder. Glutamik asit dekarboksilaz (GAD) ierii ile GABA'nn beyindeki yerleimi
uyumludur. Bu nedenle bu enzim, GABA'nn iyi bir gstergesi olarak kabul edilir.

ekil 4.4 Gamaamino btirik asidin GABA) kimyasal yaps

Pridoksala baml bir enzim olan GAD, izoniazid ve sikloserin tarafndan inhibe edilir. Bu ilalar GABA

153

oluumunu azaltarak, eksitasyon ve konvlsiyon yapabilirler.

GABAA reseptrleri klorr kanallarn aar, pikrotoksin, bikukulin ve pentilentetrazol tarafndan antagonize
edilir (jeneralize konvlzan etki). GABAA agonisti ise Amanita muscaria adl mantardan elde edilen
musimoldr.
GABAA reseptr kompleksi zerinde ayrca benzodiazepinler, barbitratlar, etanol, baz steroidler ve
ivermektin (antihelmintik ila) iin de balanma yerleri bulunur.

ekil 4.5 GABA reseptr-klorr iyon kanal kompleksi ve zerindeki eitli balanma blgeleri
GABAB reseptr, antispastisite ilac olan baklofen tarafndan aktive edilir. Bu reseptr, G proteinine kenetli
reseptr ailesindendir. K+ kanallarn aarak inhibitr etki gsterir. 2-OH saklofen ve faklofen ise GABAB
reseptr antagonistidir.
Beyindeki GABAerjik yolaklardan en nemlisi striatumdan substantia nigraya uzanan GABAerjik striatonigral
yolaktr (nigrostriatal yolak deil, bu yolak, substantia nigradan corpus sitriatuma uzanan dopaminerjik
yoldur). Dopamin, striatumda kolinerjik ve GABAerjik nronlar ve kortikostriatal glutaminerjk nronlar inhibe
eder.
GABA, GABA transaminaz (GABA-T) enzimi ile inaktive edilir. Suksinik semialdehit ad verilen inaktif
rn, tekrar Krebs siklusuna girerek glutamata dnr. Bu enzimi inhibe eden ilalar (rn: vigabatrin,
valproat) GABA'nn etkilerini artrm olurlar.

2) Asidik aminoasitler
Glutamat ve aspartat beyindeki ou nronu uyarrlar. Kortikostriatal, talamokortikal glutaminerjk yolaklarn
yansra ar srecinde yer alan medulla spinalisteki primer duysal nronlardan glutamat salgland da
bilinmektedir. yonotropik ve metabotropik iki tip glutamat reseptr vardr.

ekil 4.6 Glutamatn kimyasal yaps

yonotropik reseptrler: NMDA, kainik asit (kainat) ve AMPA'dr. Metabotropik reseptrlerin en
nemlisi ise ACPD'dir (trans-1 amino siklopentil 1,3 dikarboksilat).
AMPA (-amino-3-hidroksi-5-metil izoksazol propiyonik asit) ve kainat reseptrleri aralarndaki yakn
benzerlikler nedeniyle AMPA - kainat reseptr diye tek bir reseptr olarak kabul edilir.
AMPA reseptrleri eski adyla kiskalat reseptrleri olarak da anlr.

154

NMDA (N-metil - D aspartik asit) reseptrleri aktive olduunda zellikle Ca++ kanallar alr. Hcre
iine Ca++ girdikten sonra, Ca-kalmodulin kompleksi nitrik oksit sentaz enzimini aktive ederek, ortama
NO salnmm salar. Fensiklidin, ketamin, dizosilpin, akomprosat, riluzol ve Mg++ iyonu glutamat
NMDA reseptrn bloke eder.
Zn (inko) iyonu glutamat NMDA reseptrne balanarak etkiyen glisinin etkisini azaltrken, tberkloz
ilac olan D-sikloserin ise glisin balanma yerinin parsiyel agonistidir. Doal poliaminler olan spermidin
ve spermin, kendilerine zg yere balanarak glutamat etkisini, glisinin yapt gibi artrrlar.
NMDA reseptrlerinin, SSS'nin geliiminde, programl hcre lmnde (apoptoz), "long term potentiation"da
(LTP) (renme ve hafza) rol oynad dnlr. Nron hasar (hipoksi ya da hipoglisemi) srasnda aa
kan glutamat, NMDA reseptrlerini uyararak hcre lmne sebep olur. Bu varsaymdan hareketle NMDA
antagonisti olan dizosilpin (MK-801) iskemik beyin zedelenmesini nlemek iin denenmektedir. NMDA
reseptr antagonistleri antiepileptik, nroprotektif ve anksiyolitik etki gsterirler; ancak psikomimetik etkileri bu
potansiyellerini kstlar.
Metabotropik reseptrler; (ACPD reseptr) ise G proteini zerinden etkilerini gerekletirirler (ikinci ula
Gq aracl P3 ve DAG'dr).

3) Asetilkolin
Beyin korteksi ve baz limbik sistem yaplarnn kolinerjik inervasyonunun %60-80'i nkleus basalisten
(Meynert nkleusu) gelir.
Beyindeki nronlarn %5'i zerlerinde asetilkolin iin reseptr tar.

ekil 4.7 Asetilkolinin kimyasal yaps

Asetilkolin sentezi iin, kolin asetil transferaz (KAT) enzimi gereklidir. Bu enzim kolinerjik bir belirleyici
olarak kullanlr. Kolinerjik sinapslarda asetilkolin reuptake yaplmaz, tamam sinaptik aralkta asetilkolin
esteraz enzimince kolin ve asetata yklr. Nikotinik reseptrler (SSS'inde sayca muskarinik reseptrlerden
daha azdr) iyon kanalna (sodyum kanal) kenetli iken; muskarinik reseptrler G proteini ile kenetlidir.
SSS'deki muskarinik reseptrlerin beyinde 5 alttipinin olduu gsterilmitir. Asetilkolin eksitatr ve inhibitr
etkilidir. M reseptr P3 ve DAG yoluyla K+ iletimini azaltr (eksitatr) Postsinaptik yerleimlidir. Muskarin,
arekolin, oksotremorin ve MCN-A343 tarafndan stimule edilirken; pirenzepin ve atropin tarafndan bloke
edilir. Bu reseptrler korteks, striatum, amigdala ve hipokampusta youn olarak bulunur.
M2 reseptr cAMP'yi azaltarak K+ iletimini artrr (inhibitr). Presinaptik yerleimlidir. Muskarin ve
betanekol agonist etki gsterirken, atropin, tripitramin ve methoktramin antagonist etki gsterir. M2
reseptrler talamus, hipokampus, ventral hipotalamus ve beyin sapnda bulunur.
M3 reseptr M1 gibi beyinde postsinaptik yerleimlidir ve fosfoinozitaz aktive eder. Darifenasin ve atropin
tarafndan antagonize edilir. M4 reseptr, M2 gibi cAMP'yi azaltarak, M5 reseptr ise M1 ve M3 gibi
fosfolipaz-C'yi aktive ederek etki gsterirler.
Kolinerjik sistem renme, hafza, postr, lokomotor aktivite, uyku-uyanklk siklusu, kan basnc ve su
almnn dzenlenmesinde rol alr. Kolinerjik nronlar retikler aktive edici sistemin bir parasdrlar.
Kolinerjik aktivite morfinin analjezik etkisini artrr (antinosiseptif etki).
Hipokampustaki kolinerjik yolaklarn dejenerasyonuna bal olarak gelien Alzheimer hastalnn
tedavisinde eitli kolinomimetikler (donepezil, takrin, galantamin ve rivastigmin gibi kolinesteraz
inhibitrleri) denenmektedir.
Parkinson hastal tedavisinde antimuskarinikler kullanlr.
Nikotinik reseptrler, medulla spinaliste, alfa motor nronlar inhibe eden bir ara nron olan Renshaw

155

hcrelerinde bulunurlar. Nikotin tarafndan uyarlrken dihidro--eritroidin ve -bungarotoksin tarafndan

antagonize edilirler.

4) Dopamin
Monoamin grubu nrotransmitterdir.

ekil 4.8 Dopaminin kimyasal yaps

Dopamin sentezinin hz kstlayc basama, tirozinin tirozin hidroksilaz enzimi ile L-dopa'ya (L-dihidroksi
fenilalanin) dnmesidir. L-dopa daha sonra L-aromatik amino asit dekarboksilaz araclyla dopamine
dntrlr.
Presinaptik uca gerialm ile alnan dopamin MAOB emzimi tarafndan dihidroksifenilasetikaside (DOPAC)
dntrlr. Nron dnda ise KOMT (katekol-orto-metil transferaz) enzimi araclyla homovalinik asite
(HVA) dntrlr.
Dopamin ile birlikte kotransmiter olarak kolesistokinin salnr.
Dopaminerjik reseptrlerin tamam G proteinleri ile kenetli metabotropik reseptrlerdir.
D1 reseptrleri, adenilat siklaz aktive eder. Etkisi fenotiazin tarafndan bloke edilir. Bu tip reseptrler balca
striatum, olfaktr tberkl ve retinada bulunur. Bu reseptrler, bilisel (kognitif) ilevlere, hareket ve paratiroid
hormon salglanmasna araclk eder.
D2 reseptrlerinin aktive olmas ile adenilat siklaz inhibe olur. Lizurid, kuinpirol, pergolid ve bromokriptin
D2 reseptrlerini uyarrken; fenotiyazin grubu antipsikotikler, pimozid, sulpirid, domperidon ve
butrofenonlar (haloperidol) inhibe eder. Bu reseptrler; striatum, substantia nigra, hipofiz ve ventral
tegmental alanda bulunur. Bilisel ilevlere, ekstrapiramidal sistemle ilgili motor etkilere ve hipofizer hormon
salnmna araclk ederler.
D3 reseptrleri substantia nigra, nkleus accumbens, limbik sistem ve ventral tegmental alanda bulunur ve
inhibitr etkilidirler. Emosyonel ve bilisel srelerin dopaminerjik kontrolne araclk eden ana reseptrlerdir.
Nroleptik ilalarn antipsikotik etkilerine D2 reseptrler yannda ve D3 reseptrlerin araclk ettiklerine
inanlmaktadr. D3 reseptrleri de adenilat siklaz inhibe ederler.
D4 ve D5 reseptrlerinin ilevsel nemi henz tam olarak bilinmemektedir. D4 reseptr, adenilat siklaz
inhibe ederken; D5 reseptr D1 gibi adenilat siklaz aktive eder. Bu reseptrler striatumda bulunmazlar. Daha
ok limbik sistemde younlamlardr. Atipik nroleptik klozapin zellikle D4 reseptrlerini bloke eder.
SSS'de dopamin genellikle inhibitr etkilidir.

Dopaminin Fizyolojik Rolleri

Duygulanm (afekt) ile ilgili olaylarda rol alr. Majr depresyonlu baz olgularda depresyonun nedeni, beyinde
noradrenerjik ve dopaminerjik etkinliin azalmas olabilir. izofreni gelimesinde ar dopaminerjik etkinliin
katks olabilecei ileri srlmtr.
Lokomotor ilevin balatlmasnda, egdmnde ve optimizasyonunda rol alr.
nhipofiz ilevi dzenlenmesinde grev yapar (prolaktin, gonadotopin ve GH salnmn azaltr).
Beslenme merkezini inhibe ederek itah azaltr.
Somatomotor ilevlerin ve izgili kas tonusunun normal dzeyde srdrlmesi iin bazal gangliyonlarda
dopaminerjik/kolinerjik dengenin belirli bir dzeyde tutulmas arttr.
Kokain, amfetamin gibi pozitif pekitirici maddelerin etkilerine, mezolimbik yolakta dopamin art araclk

156

eder.
Erkekte ereksiyon oluumuna katk salar (apomorfin).
Karotis bifurkasyonundaki dopamin ieren karotid cisimciklerindeki hcrelerin salverdii dopamin, D2
reseptrlerini aktive ederek, kemoreseptrlerin duyarlln azaltr.

Periferik dopamin reseptrleri

DA1: Postsinaptik yerleimlidir. Renal, koroner ve mezenter damar dz kaslarnda geveme yapar.
Fenoldopam, acil hipertansiyon tedavisinde kullanlan DA1 agonisti ilatr.
DA2: Presinaptik yerleimlidir. Adrenerjik sinir ularnda noradrenalin salverilmesini inhibe eder

5) Noradrenalin (norepinefrin)
Beyindeki katekolamin ieriinin %50'sini dopamin oluturur. Noradrenalin ve adrenalin dopamine gre daha
az oranda bulunur.

ekil 4.9 Noradrenalinin kimyasal yaps

L-dopa, dopamin olumasn takiben, dopamin- hidroksilaz enzimi araclyla noradrenaline; noradrenalin
de FNMT (feniletonolamin-N-metil transferaz) araclyla adrenaline dnr.
Noradrenalin, presinaptik uta MAO tarafndan; sinapsta kalan ksm ise KOMT tarafndan inaktive edilerek
normetanefrine dnr.
Noradrenalinin beyindeki ana metaboliti 3-metoksi-4-hidrosifeniletilenglikoldr (MHPG). drarla atlan MHPG
santral etkinlii gsterirken; idrarla atlan vanilmandelik asit (VMA) ve normetanefrin periferik sempatik
etkinliin ls olarak deerlendirilir.
ou noradrenerjik nronlar locus ceruleus ve ponsun lateral tegmental blgesinde (retikler formasyon)
bulunurlar.
Noradrenalin ile beraber kotransmiter olarak nropeptid-Y salnr.
3 reseptrler hari dier adrenoseptrler beyinde yaygn dalma sahiptirler.
1, 1 ve 2 reseptrleri eksitatr etki; 2 reseptr 1 ise inhibitr etki gsterir.

Noradrenalin ayrca inhibitr ara nronlar inhibe ederek (disinhibisyon) dolayl eksitatr etki gsterir.
Noradrenerjik sistemin aktivasyonu ile ortaya kan davran kalb; dikkat-kesilme, korku veya alarm
durumu olarak zetlenebilir.
Opiyat yoksunluk sendromu srasnda ortaya kan ve klonidin ile kontrol altna alnabilen sempatik
hiperaktivitenin olumasnda, lokus coeruleusun araclk edebilecei ileri srlmtr.

6) Serotonin
Serotonerjik nronlar, zellikle st beyin sap ve pon-sun orta (raphe) blgesinde bulunurlar. Kaudal grubun
projeksiyonlar, medulla oblangata ve medulla spinalise gider, rostral grup ise telensefalon ve diensefalona

157

uzanr.

ekil 4.10 Serotoninin kimyasal yaps

Triptofan, triptofan 5-hidroksilaz enzimi ile hidroksillenir. 5-hidroksitriptofan, L-aromatik amino asit
dekarboksilaz enzimi ile 5-hidroksi triptamine (serotonin -5-HT) dnr. Sinaptk arala salnan serotonin
etkisinin sonlandrlmas esas olarak nronal gerialm yoluyla olur. 5-HT, presinaptik blgede MAOA
araclyla ile 5-hidroksiindolasetik asite (5HAA) evrilir.
Serotonin ile birlikte kotransmiter olarak P maddesi salnr.
SSS'de ve periferde 7 tip serotonin reseptrnn varl gsterilmitir. 5-HT-1, 5-HT2 ve 5-HT5 reseptrlerinin
alttipleri de belirlenmitir.

5-HT3 reseptr hari, dier reseptrler metabotropiktir. 5 HT3 ise iyonotropiktir (sodyum kanal ile
kenetli).
Genel olarak, serotonin SSS'de inhibitr etkilidir. Bu etkisini 5-HT1A reseptr ile gerekletirir. 5-HT1A
aktivasyonu sonucu cAMP azalr ve K+ kanallar alarak membran hiperpolarizasyonu ve postsinaptik inhibisyon gerekleir. 5-HT1A ve GABAB reseptrlerinin ayn K+ kanallarn paylat saptanmtr.
Anksiyolitik etkili buspiron, gepiron, ipsapiron 5-HT1A agonistidir. Metiotepin 5-HT1A antagonistidir.
5HT-1A reseptrlerinin aktivasyonu kan basncn drr. Bu reseptrn agonisti flesinoksan ve urapidilin
antihipertansif etkisi ksmen buna baldr.
5-HT1D presinaptik inhibitr reseptrlerdir. Agonisti sumatriptan (beyindeki arteriyovenz santiar dz kas
5-HT1D reseptrlerini aktive ederek bzer) akut ligren krizi tedavisinde kullanlr.
5-HT2A ve 5-HT2C reseptrleri; P3 ve DAG araclyla ile K+ kanallarn kapatarak eksitatr etki gsterir.
LSD 5-HT2A agonisti, ketanserin, ritanserin, siproheptadin, pizotifen ise 5-HT2A antagonistidir.
Metiserjid ise parsiyel agonisttir. 5-HT2A reseptrleri periferde damar, bron ve gastrointestinal dz kaslarda,
trombositler ve damar endotelinde de bulunurlar.
Ancak 5-HT2C reseptr periferde bulunmaz. zellikle koroid pleksusta bulunur. Atipik nroleptik klozapin 5HT2A ve 5-HT2C reseptrlerini bloke eder.
5-HT3 reseptr pentamerik bir yapya sahiptir, yaygn nronal dalm gsterir ve hzl depolarizasyona
yol aar. Eksitatr etkilidir. Fenilbiguanid agonist etki; ondansetron, tropisetron, granisetron ve
metoklopramid antagonistik etki gsterir.

5-HT4, periferde GS'de prokinetik etki gsterir. Eksitatr etkilidir. Adenilat siklaz aktive eder. Agonisti
metoklopramid ve sisapridtir.

158

5-HT6 reseptrnn beyinde asetilkolin salvermesini modle ettiine dair bulgular vardr. 5-HT6 ve 5-HT7
adenilat siklaz aktive eder. Klozapin gibi atipik antipsikotikler 5-HT7 reseptrn bloke eder.

SSS'de serotoninin fizyolojik ve patofizyolojik rolleri:

Normal davran kalbnn srdrlmesinde grev alr. Majr depresyonlulann nemli bir blmnde
serotonerjik hipoaktivite gzlenmitir (intihar eden olgularda eksiklii gsterilmitir).
izofrenide gsterildii ekliyle dopaminerjik etkinliin modulasyonuna katk salar. (Atipik nroleptik olan
klozapin ve risperidonun atipik zelliklerini bu yolla yaptklar dnlmektedir).
Prefrontal kortekse gelen dopaminerjik nronlarn inhibitr etkisinin ortaya kabilmesi iin, serotonerjik
inhibitr tonusun bulunmas gerekir.
Madde balmllndaki pozitif pekitirici etkiye katk salarlar (rn: kokain, amfetamin).
Panik atak ve anksiyete bozukluklarnda rol oynar. Serotonin salverilmesi anksiyete oluturur.
Uyku fizyolojisinde rol oynar. REM /NREM siklusu-nun dzenlenmesinde katk salar.
Dirnal ritmi dzenler.
Melatonin, pineal bezde serotoninden sentezlenir. Jet lag sendromu profilaksisi ve uykusuzluk tedavisinde
kullanlabilir.
Doygunluk merkezini uyarr, itah azaltr.
SSS'nde nosiseptif refleksleri inhibe ederek analjezi salar. Ancak periferde (otakoid etkili serotonin) ise
serbest sinir ularn uyararak arya neden olur.
Endokrin ilevlerin dzenlenmesine katk salar. Prolaktin ve ACTH, GH, tirotropin salglanmasn
artrabilir. GnRH salnmn azaltr.
Ekstrapiramidal sistemi etkileyerek myoklonus ve ofistik davranlara neden olabilir.
Hipotermi ya da hipertermiye yol aabilir.
Halisnasyon oluumunda katks vardr. (LSD gibi maddelerle oluan duygusal artma reaksiyonu)
Bilisel ilevlere katk salar. Serotonin, bellei ve assosiyatif renmeyi artrr.
Serotonin agresivite ve iddet davrann basklar. Serotoninin fetal dnemde beyin gelimesini
dzenleyen mitojenik bir etken olduu ileri srlmtr.

7) Peptid Nrotransmitterler
Peptid nrotransmitterler, peptid olmayanlardan iki ynyle farkldr:
1-

Peptidler nron gvdesinde sentezlenir ve aksonal transport ile sinir ucuna tanr.

2-

Etkilerinin sonlandrlmasnda, nrona gerialm ya da enzimatik mekanizmalar tanmlanmamtr.

a) Opioid Peptidler
3 grupta toplanabilirler:

1) Proopiyomelanokortin (POMK) peptidler

n hipofizde POMK, kortikotropin ve inaktif -endorfine dnr. Daha sonra -endorfin (en gl doal opioid)
aktif hale gelir.
Hipotalamus arkuat hcrelerinde ise ayn prekrsor -melanosit stimle edici hormon [MSH] ve aktif-endorfine
dnr.

159

2) Enkefalin pentapeptidler
Proenkefalin adl prekrsrden balca met-enkefalin ve leuenkefalin oluur.

3) Prodinorfin peptidler:
Bu prekrsrden dinorfin A, dinorfin B, -neoendorfin, -neoendorfin oluur.
-endorfin ieren nronlar uzun projeksiyonlara sahip iken, enkefalin ve dinorfin ieren nronlar ise orta ya da
ksa projeksiyonlara sahiptir.
Medulla spinalisteki intrinsik internronlar dinorfin ierirken, pons ve medulla oblangatadan kan inici uzun
aksonlar enkefalin ierir.
OP3 (eski adyla reseptr) supraspinal analjeziye araclk eder. Agonisti -endorfin, antagonisti
naloksondur.
OP2 (eski adyla kappa) reseptrnn doal agonisti dinorfin, antagonisti naloksondur. Spinal
analjeziden sorumludur.
OP1 (eski adyla delta) reseptrnn doal agonisti enkefalin, antagonisti naloksondur.
Her reseptr de, cAMP'yi azaltarak; postsinaptik inhibitr (K+ kanallarnn almas), ve presinaptik
inhibitr (Ca++ kanallarnn kapatlmas) etki gsterir.

b) Dier peptidler
Bu grupta, somatostatin, P maddesi, kolesistokinin, nrotensin, vazoaktif intestinal peptid (VIP), nropeptid Y,
kalsitonin geni ile ilikili peptid (CGRP), Beyin natriretik peptid (BNP) ve kortikotropin salglatc faktr
bulunur.
P maddesi taikinin grubundan bir peptidtir. Primer sensoriyal nronlarda bulunur ve P3, DAG araclyla ile
K+ kanallarn kapayarak eksitatr etki gsterir. Arl uyarana cevap veren miyelinsiz sensorial liflerden
salnr.

8) Nitrik oksit (NO)

Sadece bir azot ve bir oksijen atomundan oluan bir molekldr. Nronal nitrik oksit sentaz (n-NOS) enzimi
kalsiyum-kalmodulin ve NMDA reseptrleri tarafndan aktive edilir.
NO, hipokampus nronlarnda NMDA reseptrleri tarafndan tetiklenen uzun sreli potansiyalizasyonu
glendirir. Fizyolojik dzeyde bellek ve renme performansn artrr.
NO, hipotalamusta oksitosin, vazopressin ve ACTH salnmn azaltr.
NO birikmesi hiperaljeziye neden olur. Opioid ilalara bal tolerans ve fiziksel bamllk gelimesinde rol
oynar.
NO'n dier bir santral etkisi beyin kan akmnn lokal dzenlenmesidir. Vazodilatr etkilidir.

9) Adenozin
Adenozin hipokampus, serebral ve serebellar korteksteki sinapslarda nemli bir inhibitr nromediyatrdr.

160

ekil 4.11 Proopiyomelanokortn (POMC) ve ierdii dier peptidler

ekil 4.12 Adenozinin kimyasal yaps

Adenozinerjik (ya da purinerjik) reseptrler G proteini kenetli reseptr ailesindendir.
A1 ve A3 adenilat siklaz inhibe ederken, A2 aktive eder.
Teofilin gibi metilksantinler A1 reseptrlerini antagonize ederler.
Benzodiazepin, barbitrat ve karbamazepinin sedatif ve antikonvlsif etkinliine ksmen adenozin araclk
eder.

10) Histamin
Histidin dekarboksilasyonu ile oluur. En ok mediobazal hipotalamusta bulunur.
Eksitatrdr.

ekil 4.13 Histamin kimyasal yaps

Uyanklk, uyku kontrolnde yardmcdr (H1). Vazopressin salnmn artrr (H1). H1 reseptrler aracl ile
prolaktin salglanmas artar, H2 reseptrler aracl ile azalr. Simetidin bu inhibisyonu kaldrarak
hiperprolaktinemiye ve erkeklerde jinekomastiye neden olur.
Analjezik etkisi vardr (H2).
Vestibler sistemde bulunur (H1). H1 blokerleri tat tutmasnda kullanlr. tah azaltr.

161

yon kanallarna etki eden toksinler

Kanal tipi
Etki yolu

Kaynak

Voltaja bal

Sodyum
Tetrodotoksin (TTX)

Dardan blokaj

Balk

- akrep toksini

inaktivasyonun yavalamas

Akrep

Batrakotoksin

Sodyum kanaln ak tutma

Balk

Apamin

Kk Ca++ kanal ile aktive olan K+ kanal blokaj

Ar

Karibotoksin

Byk Ca++ kanal ile aktive olan K+ kanal blokaj

Akrep

Dendrotoksin

K+ kanal blokaj

Ylan

Omega konotoksin

N-tipi kanal blokaj

Salyangoz

Aga toksin

P tipi kanal blokaj

rmcek

-Bungarotoksin

irreversible antagonist

Su ylan

Tubokurarin

Kompetetif antagonist

Amazon bitkisi

Pikrotoksin

Kanal blokaj

Gney Pasifik bitkisi

Bikukulin

Kompetetif antagonist

Bitki

Kompetetif antagonist

Hint bitkisi

Kanal blokaj

Eekars

Potasyum

Kalsiyum

Ligand bal
Nikotinik

GABAA

Glisin
Striknin

AMPA reseptr
Filantotoksin

HPNOSEDATF LALAR
Sedatif (anksiyolitik) ilalar anksiyeteyi azaltarak, motor ya da mental ilevleri minimal etkileyerek,
sakinletirici etki gsterirler.
Hipnotik ilalar ise, uyku halinin balamasn ve idamesini kolaylatrrlar. Hipnotik etki, sedasyondan daha
fazla bir santral depresyon oluturur ki, bu etki sedatif ilalarn dozunun artrlmas ile salanabilir.
Sedatif-hipnotik ilalar, SSS'de kademeli, doza bal depresyon olutururlar.
Barbitratlar ve eski tip sedatif hipnotik ilalarn (ekil 4.3 A ilac) sedatifhipnotik dozlarnn artrlmas ile
dorusal olarak SSS'de ileri derecede depresyon olumasna karlk, benzodiazepinlerin (ekil 4.3 B ilac)
SSS depresyonu yapabilmeleri iin dozlarnn ok fazla artrlmas gerekir. Dolaysyla benzodiazepinlerin
tedavi indeksleri, barbitratlara oranla daha yksektir.
Benzodiazepin trevi hipnosedatif ilalarn; dier hipnosedatiflerden nemli bir fark, bu grup ilalarda sedatif
veya anksiyolitik olarak kullanlan yelerle hipnotik olarak kullanlan yelerin genellikle farkl ilalar olmasdr.
Sedatif veya anksiyolitik olarak kullanlan ilacn dozunu artrmak suretiyle hipnotik olarak kullanlmas
yaklam, benzodiazepinler iin genellikle geerli deildir.

162

ekil 4.14 Sedatif-hipnotik ilalarn doz yant erisi

Benzodiazepinler Farmakokinetik:
Hepatik metabolizma, benzodiazepinlerin eliminasyonu iin ana yoldur.
Benzodiazepinlerin ou N-dealkilasyon ve alifatik hidroksilasyon gibi Faz-I mikrozomal oksidasyona
uradktan sonra, metabolitleri glukuronid konjugasyonu ile (Faz-ll metabolizma yoluyla) idrardan atlr.
Ancak Faz-I metabolitlerinin ou aktiftir ve ana ilaca gre yar mrleri daha uzundur.
Etki sreleri bakmndan yar mrlerine gre gruba ayrlrlar:

Etki sresi

Anksiyolitik

Ksa

Hipnotik
Midazolam
Triazolam

Orta

Alprazolam

Temazepam

Lorazepam

Nitrazepam

Oksazepam

Flunitrazepam
Estazolam

Uzun

Diazepam

Flurazepam

Klorazepat

Kuazepam

Klordiazepoksid
Prazepam
Halezepam
Medazepam
Mide-barsak kanalndan emilimi en hzl olan benzodiazepin diazepamdr (Diazem). Emilim hz ona yakn
olan flurazepam (Dalmadorm), hipnotik olarak kullanlan uzun etkili benzodiazepindir. Bu ilalarn kesilmesi
ile rebound uykusuzluk grlmez, ancak artk etki nedeniyle gndze sarkan sedasyon sorunu ortaya kar.
Hipnotik olarak kullanlan benzodiazepinler iinde triazolam (Halcion) oral emilimi hzl olan bir ilatr. Uykuya
dalmakta zorlananlara verilir. Ancak ksa etkili benzodiazepinler uzun sreli kullanlrsa fiziksel bamllk
yapma potansiyelleri ve bu nedenle birden kesildiklerinde yoksunluk belirtileri (rebound uykusuzluk) yapma
olaslklar daha yksektir.
Orta etkili benzodiazepinlerden nitrazepam (Mogadon) ve flunitrazepam (Rohypnol) mide barsak
kanalndan abuk emilen; temazepam (Remestan) ise daha az lipofilik olduu iin etkisi ancak 30-60 dakika
sonra balayan hipnotik ilalardr. Orta etkili benzodiazepinlerde gn ii sedasyon sorunu pek grlmez.
Temazepam sk uyananlarda tercih edilir.
Klordiazepoksit (Librium) anksiyolitik etkisi en uzun olan, oksazepam (Serepax) ise anksiyolitik etkisi en
ksa olan benzodiazepindir.
Benzodiazepinler iinde en uzun plazma yar mr olanlar diazepam ve flurazepamdr. Diazepamn aktif
metabolitine dnm 30 saat; flurazepamn ise 2-3 saattir. Ancak flurazepamn aktif metabolitinin (desalkil
flurazepam) yar mr, diazepamn aktif metabolitinin (desmetildiazepam) yar mrnden az da olsa uzundur.

163

ekil 4.15 Benzodiazepinleri karaceierdeki biyotransfosyonlan sonucu oluan metabolitleri

Oksazepam, lorazepam ve estazolamin aktif metaboliti yoktur dorudan konjugasyona girerler).
En ksa yar mrl benzodiazepinler, midazolam (1-3 saat) ve triazolam dr (2-5 saat).
Kitlesine gre en gl benzodiazepin triazolamdr. Triazolam, diazepama gre 20 kat; flunitrazepam ve
alprazolama gre 10 kat; lorazepam ve klonazepama gre ise 5 kat daha gldr.
Yallarda zellikle Faz-I yolu daha fazla etkilendii iin, anksiyolitik ve hipnotik olarak uzun sre
benzodiazepin kullanlmas sonucu birikici etkiler ve toksik reaksiyonlar sk grlr. Oksazepam, lorazepam,
estazolam ve temazepam ise bu adan yallarda daha gvenlidir.
Klorazepat (Tranxileneekil 4.15 Benzodiazepinleri karaceierdeki biyotransfosyonlan sonucu oluan
metabolitleri), midede asit hidroliz sonucu aktif metaboliti olan desmetildiazepama (nordiazepam) dnr.
Antiasit ilalarla birlikte alndnda, bu ilacn emilimi, dolaysyla etkinlii azalr.
Benzodiazepinler plasentaya ve anne stne geerler. Barbitratlar gibi redistribsyona urarlar.
%60-95 orannda plazma proteinlerine balanrlar.
Benzodiazepinler (barbitratlarn aksine) karacierde ila metabolize eden enzimlerin aktivitesini
etkilemezler.

Farmakodinamik
Benzodiazepinlerin etkilerini gsterdikleri reseptrleri beyinde zellikle talamus, limbik sistem ve serebral
kortekste bulunur.
Benzodiazepinlerin reseptrleri, GABAA reseptr-klorr iyon kanal makromolekler kompleksinin bir
parasdr.
Bu kompleksin ve altbirimlerinin kombinasyonu ilevsel GABAA reseptrn oluturur. Fakat bunlar
benzodiazepinleri balayamaz ve benzodiazepinler tarafndan potansiyelize edilemezler. Benzodiazepinlerin
GABAA reseptrne balanabilmesi iin y alt birimi gerekir.
Benzodiazepinler bu reseptrn zerinde kendilerine zg balanma yerlerine (omega benzodiazepin
reseptrleri olarak bilinir) balanarak, GABA'nn klorr iyonu akmn artrmasyla oluan inhibitr etkisini
hzlandrrlar. Benzodiazepinler, GABA'ya bal klorr iyonu kanalnn alma frekansn artrrlar
(barbitratlar ise bu kanaln alma sresini artrrlar).

164

Benzodiazepinlerin etkinlik gsterebilmesi iin ortamda GABA bulunmas arttr. Ortamda GABA yoksa,
benzodiazepinler klorr kanallarn etkileyemezler.
Beyinde benzodiazepin reseptrlerine balanan endojen benzodiazepinlerin; yine bu reseptrlere afinitesi
olan non-benzodiazepin molekllerin (endozepin) olduu gsterilmitir. Yine endojen baz maddeler,
benzodiazepinlerin reseptrleri ile olan etkileimini bloke ederler. Bu maddelere diazepam-balanma
inhibitr (DB) ad verilir.
-karbolinler, ters agonist zellikleri nedeniyle anksiyete ve nbetlere neden olabilirler (bkz. Genel
farmakoloji/ negatif antagonizma)
Benzodiazepinlerin, serotonerjik ve noradrenerjik sistemi inhibe etmelerinin anksiyolitik etkiye katkda
bulunduu dnlmektedir. Ayrca benzodiazepinler, inhibitr bir nrotransmitter olan adenozinin gerialmn
inhibe ederler.

Benjzodiazepinlerin etkileri
1) Sedasyon
Klinik olarak grlen anksiyolitik etkinin, sedatif etki ile ayn ya da farkl olduu kesinlik kazanmamtr.
Hayvan modellerinde, benzodiazepinlerin ceza ile basklanm davranlar ortaya kard, gsterilmitir. Bu
disinhibisyonun anksiyolitik etkiye denk olduu kabul edilmitir.
Sedatif etki, psikomotor aktivitenin azalmas, hipnotik etkinin potensiyelizasyonu ile gsterilebilir. Sedatif etki
genellikle anksiyolitik etkili ilalarn yan etkisi olarak kabul edilir.

Benzodiazepinler anterograd amnezi yapabilirler. Olduka seyrek olarak ve paradoksik bir ekilde
anksiyetede art, hiperaktivite, agresyon, halusinasyon ve paranoid davranlara neden olabilirler (zellikle
triazolamve flunitrazepam).

2) Hipnoz
Benzodiazepinler uykuya dalma zamann ksaltrlar; 2. faz non-REM uyku sresini uzatrlar; REM sresini
ksaltrlar; uyur-gezerlik ve gece korkularnn grld 4.faz yava dalga non-REM sresini ksaltrlar.
Kronik olarak kullanlan ilacn kesilmesi ile rebound REM faznda art grlebilir.
lacn 1-2 haftadan uzun kullanlmas ile etkilerine kar tolerans geliir.

3) Anestezi
Ksa etkili midazolam (Dormicum) anestezi indksiyonu amacyla kullanlr.

4) Antikonvlzan etki
SSS depresyonu yapmadan, selektif olarak epileptiform aktivitenin oluumunu ve yaylmn engellerler
(klonazepam - Rivotril), absans ve miyoklonik nbetlerde kullanlr).
Yksek dozlar intravenz olarak status epileptikus tedavisinde kullanlabilir (diazepam, lorazepam,
midazolam). Bu durumda sedatif etki belirgindir.
Benzodiazepinler iinde antikonvlzan etkisi en gl olan diazepamdr.

5) Miyorelaksan etki
Polisinaptik refleksleri ve intemronal iletiyi inhibe ederler.
Diazepam, sedatif dozlarda serebral palsililerde grlen spastisite durumlarnda etkilidir.

6) Solunum ve kardiyovaskler etkileri

Salkl kiilerde hipnotik dozlarda solunumu etkilemezler.

165

KOAH'l hastalarda, teraptik dozlarda bile alveolar hipoksiye neden olabilirler. Obstrktif apnesi olan
hastalarda, st solunum yollarn kas tonusunu azaltarak, apneik nbetleri iddetlendirebilirler.
Salkl bireylerde hipnotik dozlarda bile kardiyovaskler sisteme etkileri yoktur.
Hipovolemik durumlarda ve kalp yetmezlii gibi durumlarda normal dozlar bile tehlikeli olabilir.

7) Tolerans ve bamllk
Tolerans (tekrarlanan dozlarda cevabn azalmas) benzodiazepin kullanmnda sk grlebilir. Beyindeki
benzodiazepin reseptrlerinin ie ekilmesi (down regulasyon) ile oluur (farmakodinamik tolerans).
Alkol ya da dier sedatif hipnotik ilalarla apraz tolerans gsterirler.
Anksiyeteyi azaltmak iin ilacn komplsif kullanm, psiik bamlla neden olur. Fiziksel bamllk ise
yoksunluk belirtilerinin nlenmesi iin ilacn srekli kullanlmasnn zorunlu olduu durumdur. la kesildii
zaman, yoksunluk belirtileri (anksiyete, tremor, hiperrefleksi, konvlsiyon) ortaya kar. Bu belirtiler zellikle
ksa yar mr olan benzodiazepinlerin (triazolam) kullanmnda grlr.
Yine de benzodiazepinlere bal yoksunluk belirtileri, barbitrata bal olana gre daha yava ortaya kar ve
daha az iddetlidir.
Yoksunluk belirtilerinin iddeti, ilacn kesilmesinden nce kullanlan dozu ile doru orantldr.

Benzodiazepin antogonis
Flumazenil (Anexate)
Parsiyel agonist tipte bir antagonisttir.
Benzodiazepin d sedatif hipnotikler, alkol, opioidler ve genel anesteziklerin etkilerini antagonize etmez.
Benzodiazepinlerin sedatif etkilerini antagonize ederken, respiratuvar etkilerini pek fazla etkilemez.
Ksa yar mrldr (0.7-1.3 st), bu yzden tekrarlanan dozlar gereklidir.
Hepatik ensefalopatili hastalarda mental durumu geici olarak dzeltebilir.
Fizyolojik benzodiazepin bamllarna verildiinde yoksunluk sendromuna; triksiklik antidepresan ve
benzodiazepin beraber kullanan hastalara verildiinde aritmi ve konvlziyona yol aabilir.

A tipik benzodiazepin agonistieri

Atipik benzodiazepin reseptr agonistieri, yap olarak benzodiazepinlere benzemedikleri halde, GABA-klorr
reseptr kompleksini etkileyerek benzodiazepinlere benzer etki gsteren ilalardr.
Bu ilalarn etkisi abuk balar ve abuk biter. zellikle uykuya dalma problemi olan hastalarda kullanlrlar.
Daha az sedasyon, tolerans ve bamllk olutururlar. Antikonvlzan ve kas gevetici olarak kullanlmazlar.
Fizyolojik uykuyu en az deitiren hipnotik ilalardr.
Etkileri flumazenil ile antagonize edilebilir.
ZOPKLON (movane)
ZOLPDEM (Ambien)
ALPDEM
ZALEPLON (Sonata)
Baz hipnotiklerin etki sreleri karlatrlra: Zaleplon<Zolpidem=Triazolam<Kloralhidrat<Flurazepam

Buspiron (Buspon)
GABA zerinden etkili deildir.

166

Buspiron, 5HT1A parsiyel agonistidir.

Benzodiazepinlergibi hipnotik, antikonvlzan, miyorelaksan etkisi yoktur.
Sedasyon ve fori yapmadan anksiyolitik etki gsterir.
Ani kesilmesi sonucu rebound anksiyete ve yoksunluk belirtileri grlmez.
Bamllk yapma potansiyeli minimaldir.
Benzodiazepinlerin aksine, anksiyolitik etkilerinin balamas bir haftadan uzun zaman alr (yaklak 1-3 hafta).
Anksiyolitik etkinin latent bir sreden sonra balamas nedeniyle, ksa sren reaktif anksiyete tedavisinde
kullanlmaz.
Jeneralize anksiyete bozukluklarnn tedavisinde kullanlr. Panik atakta etkisizdir.
Psikomotor retardasyon etkisi diazepama gre minimaldir. Otomobil kullanma becerisini etkilemez.
Trisiklik antidepresan, alkol gibi dier sedatif hipnotiklerin SSS'ni deprese edici etkilerini potansiyelize etmez.
Yal hastalarda gvenle kullanlabilir.
Doza bal miyozis yapabilir.
MAO inhibitr ile kullanmnda hipertansiyon grlebilir.
Bir ok buspiron analou (ipsapiron, gepiron, tandospiron, zalospiron) gelitirilmitir.

Barbitratlar
Farmakokinetik
Etki srelerine gre drt snfa ayrlrlar:

Uzun etkili
Fenobarbital
Barbital

Ksa etkili
Sekobarbital
Heksobarbital
Tetrabarbital

Orta etkili

ok ksa etkili

Pentobarbital

Tiopental

Amobarbital

Methoheksital

Allobarbital

Tiomylal

Siklobarbital
Butabarbital
Aprobarbital
Aprobarbitalin ou ve fenobarbitalin de %25'i deimeden idrarla atlr. Dierleri karacierde metabolize
edilir ve glukuronidasyona urar.
Fenobarbital zayf asittir, %25'i idrarla deimeden atld iin, atlm idrar alkalinizasyonu ile hzlandrlr.
Sarsaktan emilimleri hzldr. Tiobarbitratlar (rn: tiyopental) C2 pozisyonunda oksijen yerine slfr ierir ve
lipofiliklii ok yksek olduundan hzla SSS'e geer (anestezi indksiyonu iin kullanlr).
Tiyopentalin SSS etkileri redistribsyon ile sonlanr.
Fenobarbital sitokrom P-450 sistemini indkler (oral antikoaglan, dijitoksin, teofilin, fenitoin inaktivasyonu
artar) Ayrca valproik asit, fenobarbitalin metabolizmasn azaltr.
Barbitratlar kendi metabolimazlarn da artrrlar (otoindksiyon). Bu nedenle etkilerine kar farmokokinetik

167

(biyokimyasal tolerans ) geliir.

MAO inhibitrleri de barbitratlarn ykmn inhibe ederek etkilerini potansiyelize eder.

Farmakodinamik
Ortabeyindeki retikler formasyondaki nronal aktiviteyi deprese ederler.
GABA'nn etkilerini hzlandrrlar. GABA'dan bamsz olarak klorr kanallarn dorudan aabilirler.
Barbitratlar GABA'ya bal klorr kanalnn ak kalma sresini artrrlar.
GABAya da benzodiazepinlerin reseptrde baland blgenin dnda baka bir blgeye balanarak GABA
mimetik etki gsterirler.
Ayrca barbitratlar eksitatr glutamatn etkisini bloke ederler (AMPA blokaj) ve yksek dozlarda sodyum
kanal blokaj yaparlar. Bu yzden benzodiazepinlere gre daha az selektif etki gsterirler.

Etkileri ve Kullanm alanlar

1) Anestezi
Lipofilik barbitratlar (tiyopental (Penthotal), tiyomilal, metoheksital) anestezi indksiyonunda kullanlrlar.
Hzl doku dalm nedeniyle de etki sreleri ksadr.

2) Antikonvlzan etki
zellikle 5. karbonuna fenil grubu eklenmi olanlar (fenobarbital, mefobarbital) jeneralize tonik-klonik
nbetlerde etkilidirler.
Fenobarbital (Luminal, Luminaletten) zellikle ocuklarda, febril konvlziyonda ve yenidoan
konvlziyonlarnda ilk tercihtir.

3) Hipnoz
Barbitratlarn hipnotik etki mekanizmalar benzodiazepinlere benzer (REM uykusunu ksaltrlar). Ancak daha
az selektif olmalar, tedavi indekslerinin dar, tolerans ve bamllk riskinin fazla olmas nedenleriyle bu
amala pek kullanlmazlar.
REM dnemini ksaltmalar nedeniyle, hipnotik dozda bir sre barbitrat kullanan hastalarda, ila kesildiinde
REM'in rebound uzamasna bal olarak uykusuzluk iddetlenir.

4) Dier
Analjezik etkileri yoktur; hatta dk dozlarda hastann arl uyaranlara verdii yant arttrabilirler
(hiperaljezi).
Psikiyatride narkoanaliz ve narkoterapi yapmak amac ile kullanlrlar.
Anestezik dozlarda, beyin kan akmn ve oksijen tketimini azaltrlar. Beyin damarlarnda vazokonstriksiyona
neden olurlar. Cerrahiye ya da travmaya bal beyin demini azaltrlar.
Anestezik dozlarda, hipotalamustaki termoregulatr merkezi inhibe ederek hipotermi yapabilirler.
Karacierde glukuronil transferaz aktivitesini artrmalar nedeniyle, yenidoan hiperbillirubinemisi (zellikle
Crigler-Najar sendromu) ve kernikterus tedavisinde kullanlrlar (ayrca billirubin balayan Y proteini dzeyini
ykseltirler).
Sedatif-hipnotik dozlarda GS dz kas tonusunu ve motilitesini azaltrlar. Kabzlk yaparlar.
Fenobarbital, karacierde safra oluumunu ve safra akmn artrr (kolerezis).
Hipnotik dozlarda ADH salglanmasn artrrlar. Sedatif-hipotik dozlarda polisinaptik refleksleri inhibe ederek
kas gevemesine neden olurlar.
Porfiri yks olanlarda kontrendikedirler (ALA sentaz indksiyonu yaparlar).

168

Solunum merkezi depresyonu yaptklar iin, status astmatikusta kontrendikedirler.

Sedatif-hipnotik dozlarda antitusif etkileri yoktur. Hatta ksrk, hkrk ve laringospazm yapabilirler.
Barbitratlar nadir olarak allerjik deri dkntleri ve anjiodeme neden olabilirler.
Nadiren ocuklarda paradoksik eksitasyon yapabilirler.
D ve K vitamini metabolizmalarn hzlandrarak, osteomalazi ve gebelerde kullanldnda yenidoanda erken
hemorajik hastala neden olabilirler.

Dier sedatif hipnotikler

Kloral hidrat, vcutta aktif metaboliti olan trikloroetanole okside olur. Trikloroetanoln toksik metaboliti
trikloroasetik asit ise giukuronid konjugasyonu ile atlr.
Kloral hidrat zellikle 3 yandan kk ocuklarda tansal giriimler srasnda ocuu sakinletirmek iin
kullanlr. Uykudan uyandktan sonra ocuk zinde kalr, uyuukluk hali ok azdr. Trkiye'de kloral hidratn
trevi olan triklofossodyum (Tricloryl) kullanlmaktadr.
Kloral hidrat, kumarin trevi oral antikoaglan ilalar plazma proteinlerinden ayrarak antikoaglan etkilerini
artrr.
Paraldehit, akcierlerden itrah edilen, dolaysyla karacier ve bbrek yetmezlikli hastalarda kullanlabilen,
SSS depresyonu etkisi barbitratlara benzeyen bir asetaldehid trevidir. Dislfiram ile birlikte
kullanlmamaldr. Toksik etkileri nedeniyle gnmzde kullanlmamaktadr.
Hidroksizin (Atarax, Vistaril); antiemetik, antihistaminik, antikolinerjik etkili sedatif-hipnotiktir. Preanestezik
medikasyon, tat tutmas, alerjik dermatozlar ve kantya bal anksiyete tedavisinde kullanlr. Gebeliin ilk
trimestrinde verilmemelidir.
H1 blokeri dier antihistaminikler: Doksilamin (Unisom) Difenhidramin (Benadryl) tek balarna ya da
dier ilalarla birlikte sedatif-hipnotik olarak kullanlr.
Meprobomat, santral kas relaksan olarak kullanlan eski bir sedatif-hipnotiktir.
Klormetiazol, yaps tiamine benzeyen; ksa etkili, artk etki oluturmayan, alkol yoksunluunun
detoksifikasyon tedavisinde de kullanlan antikonvlzan etkili sedatif-hipnotiktir.
Alkoller (etkiorvinol, klorbutanol), piperidindionlar (glutetimid, metiprilon), kinazolinler (metakolon) fazla
kullanlmayan sedatif-hipnotik ilalardr.
Melatonin; pineal bezin hormonudur. "Jet lag" sendromunun tedavisi iin uzun sren uak yolculuklarnda
gn nce balanarak bir hafta kullanlr.

Sedatif hipnotiklerin klinik farmakolojisi

Anksiyete tedavisinde benzodiazepinlerin kullanlmasnn avantajlar
1-

Yksek teraptik indeks

2-

Toksik dozlarda flumazenil kullanma imkan

3-

Karacier enzim indksiyonu (ila etkileimi) olmamas

4-

Yava eliminasyon hz

5-

Fizyolojik bamllk riskinin dk olmas ve ekilme belirtilerinin azl

Benzodiazepin kullanmnn dezavantajlar:

1-

Psiik bamllk

2-

Amnezi

3-

Aktif metabolit oluumu

4-

Pahal tedavi

eitli benzodiazepinler anksiyolitik etkinlikleri arasnda belirgin fark olmad halde, antipanik etkinlikleri
bakmndan, dk ve yksek antipanik etkili olanlar diye ikiye ayrlrlar. Yksek antipanik etkili olanlar
alprazolam ve klonazepamdr. Ayrca alprazolam (Xanax) belirgin antidepresan etki de gsterir.
Obsesif-kompulsif bozukluklarda benzodiazepinlerin etkinlii yeterli deildir. Bu durumda serotonerjik arm

169

artran klomipramin ve SSRI (fluoksetin, sertralin) etkilidir. Klomipraminin antiobsesyonel etkisi,

antidepresan etkisinden bamszdr. Lityum, klomipraminin antiobsesyon etkinliini artrr.
TSA (zellikle imipramin), panik, fobik, obsesif-kompulsif ve depresif belirtilerin veya sosyal fobinin elik
ettii anksiyete bozukluklarnda etkindir. Ancak bu belirtilerin elik etmedii jeneralize anksiyete
bozukluunda etkinlikleri yeterli deildir.
Jeneralize anksiyete bozukluklarnda benzodiazepinler ve buspiron tercih edilir.
MAO inhibitrleri (fenelzin) agorafobili panik reaksiyonlarnn ve sosyal fobinin elik ettii anksiyete
bozukluklarnda etkilidirler.
-Bloker ilalar (propranolol), anksiyolitik etki gsterirler. zellikle anksiyetede grlen taikardi, terleme ve
tremor gibi somatik otonom belirtileri ortadan kaldrrlar. Diazepamla birlikte kullanlan propranolol, onun
anksiyolitik etkinliini artrr.
Klonidin, (santral etkili 2 agonisti), zellikle nikotin ve opioidlere bal ekilme durumlarnda grlen
anksiyeteyi azaltrlar. Trisiklik antidepresan gibi 2 blokerler etkisini azaltabilir. Ancak ilacn kesilmesi sonucu
hipertansif kriz grlebilir.
Antihistaminikler (difenhidramin, hidroksizin, prometazin) cerrahi ncesi sedasyon salayan (ayn
zamanda antimuskarinik etkili) ilalardr.
Uzun etkili ilalar, klordiazopoksid, klorazepat ve diazepam, etanol ve dier sedatif hipnotiklere kar
fiziksel baml olan hastalarn ekilme belirtilerini basklar.
Benzodiazepinler ayrca mani tedavisinin balangcnda; ilaca bal (rn. fensiklidin kullanmna bal)
hipereksitabilite durumlarnda da kullanlrlar.

Benzodiazepinler ve barbitratlar dnda etkisini GABA'nn etkilerini artrarak gsteren dier ilalar:
Propofol (intravenz anestezik), alfaksolon (steroid anestezik), gabapentin, vigabatrin (antiepileptik),
ivermektin (antihelmintik) gibi ilalardr.

ALKOLLER
Farmakokinetik
Etanol (etil alkol) hzla ve hemen hemen tamamen emilir (bir ksm midede metabolize edilir). Mide boken
emilimi hzldr.
Tm dokulara dalr. Dalm hacmi, toplam vcut svsna (0,5-0,7 L/kg) eittir. Kadnlarda toplam vcut
svs daha az olduu iin, erkeklere gre ayn miktar alkol almnda daha yksek pik konsantrasyonuna
ulalr.

ekil 4.16 Etanolun (etil alkol) kimyasal yaps

%90 karacierde okside olduktan sonra, geri kalan ksm akcier ve idrar yoluyla atlr.
Etanol iki enzim sistemi ile asetaldehite evrilir:

170

1. Alkol dehidrogenaz
Sitozolik, inko ieren NAD baml enzimdir.
Balca karacier, ayrca mide ve beyinde de bulunur.
Gastrointestinal alkol dehidrogenaz aktivitesi kadnlarda daha dktr.
Etanol metabolizmas sfrna derece kinetii gsterir. Saatte 7-10 gr (150-220 mmol) etanol metabolize
edilebilir.
Kronik etanol kullanm, NAD eksikliine (NADH fazlalna ) yol aar.

2. Mikrozomal etanol oksidasyon sistemi (MEOS):

Karma fonksiyonlu oksidaz sistemi olarak da bilinir.
Etanol, asetadehite evrilirken NADPH kullanlr.
100 mg/dL (22 mmol/L) altnda etanol kan konsantrasyonunda alkol dehidrogenaz sistemi aktif iken, 100
mg/dL'nin stnde etanol konsantrasyonunda NAD+ depolar boald iin NAD+ baml olmayan MEOS
sistemi devreye girer.
Kronik etanol kullanmnda ya da barbitrat gibi indktr ila almnda MEOS aktivitesi artar. Bu art
etanole kar farmakokinetik tolerans geliiminden sorumludur.
Kronik etanol alm, P-450 sistemini indklediinden, asetaminofenin hepatotoksisitesini artrabilir.
Alk ve proteinden fakir diyet alkol metabolizmasn yavalatr. ntravenz fruktoz ise alkol ykmn artrr.
1 gram alkoln metabolize edilmesi 7 kcal enerji salar.
Asetaldehit metabolizmas
Asetaldehit, NAD+ baml mitokondrial aldehit dehidrogenaz enzimi ile asetata okside edilir. Asetat ise
C02 ve suya evrilir.
Aldehit dehidrogenaz dislfiram ve benzer etkili dier ilalar (metronidazol, oral hipoglisemikler ve baz
sefalosporinler, kloralhidrat, paraldehit, varfarin, mepakrin, kloramfenikol, griseofulvin, prokarbazin,
furazolidon) tarafndan inhibe edilir.

Akut Etkileri
1) SSS
Santral sinir sistemi etkileri kan dzeyi ile orantldr:

Kan alkol konsantrasyonu

(mg/dL)

Klinik etki
Sedasyon, anksiyolitik etki, fori, sosyal

50-00

disinhibisyon
Kendine gvenin artmas

100-200

Konumann bozulmas, ataksi, motor ilev

bozukluu

200-300

Kusma, stupor

300-400

Koma

> 500

Solunum depresyonu, lm

Tolerans gelimi kronik alkolikler, daha yksek kan konsantrasyonlarnda bile daha az etkilenmi olabilirler.

171

Fenotiyazin, trisiklik antidepresan ve sedatif hipnotik ilalarla beraber kullanmnda aditif SSS
depresyonu grlr.
Etanolun SSS etkilerinin molekler mekanizmas tam olarak bilinmemektedir. Etanole ait zgn bir reseptr
bulunamamtr. Ancak etanolun GABAA reseptrnde GABA'nn etkisini hzlandrd ve glutamatn
NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptrn inhibe ettii gsterilmitir (NMDA reseptr renme ve hafza
gibi kognitif fonksiyonlardan sorumludur).

2) Kalp
Dk doz etanol bile miyokard ilevlerini bozar.
Bu etkiden miyokardiyal katekolaminleri boaltan asetaldehid sorumludur.

3) Dz kas
Etanol vazodilatrdr. Bu etkisini santral yolla (vazomotor merkezin depresyonu) ya da direkt dz kas
etkisiyle (asetaldehite bal) gsterir.
Vazodilatasyona bal hipotermi grlebilir.
Uterus dz kasn gevetir. Oksitosin salglanmasn inhibe eder.
Yksek dozlarda serebral kan akmn artrr ve oksijen almn azaltr.

4) Dier
Etanol, sulfonilrelerin hipoglisemik etkisini ve aspirinin antitrombosit etkilerini arttrr. ADH salnmn inhibe
ederek, diretik etki gsterir.
Dk-orta dozlarda solunum merkezini uyarr. Ar dozda alndnda ise solunumu belirgin derecede
deprese eder.

Kronik Etkiler
1) Karacier
Alkolik karacier yalanmas (geri dnml) sonucunda alkolik hepatit, siroz ve karacier yetmezlii
geliebilir.
Elik eden hepatit B, zellikle hepatit C prognozu k-tletirir.
Gnde 70 gr zerinde etanol alnmas karacierde metabolik ilev bozukluuna yol aar.
NAD / NADH orann azalmas sonucunda:
a. Pirvatn laktata dnm artar. Piruvatn azalmas nedeniyle, glukoneogenez azalr, hipoglisemi
oluur.
b. Trigliserid sentezi artar, karacier yalanr.
c. Ya asitlerinin oksidasyonu azalr. Ketoasidoz geliebilir.
Asetaldehit-protein kompleksi kollajen sentezini artrarak hepatik inflamasyonu hzlandrr.
Kadnlar hepatotoksik etki iin daha yksek risk tarlar.
Malntrisyonlu alkoliklerde azalan karacier glutatyon deposu, toksik serbest radikal hasarn hzlandrr.

2) Gastrointestinal sistem
Dorudan mukozal hasar sonucu gastrit ve pankreatit geliebilir.
Kan kaybna bal anemi, protein kaybna bal protein malntrisyonu geliir.
nce barsak hasarna bal diare, kilo kayb ve vitamin eksiklii grlebilir.
Yksek dozlarda yapt bulant ve kusma, mide irritas yonu ile birlikte SSS'deki kusma merkezinin
uyarlmasna baldr.
Alkol itah artrr.

172

3) Tolerans ve bamllk
Tolerans, SSS'in adaptasyonu sonucu geliir (%70 -farmakodinamik
metabolizmasndaki art da katkda bulunur (%30 - farmakokinetik tolerans).

tolerans).

Ayrca

etanol

Kronik alkol kullanclar, alkol azaltr ya da brakrlarsa ekilme sendromu oluur (fiziksel bamllk).
Tolerans ve bamlln molekler temeli bilinmemektedir. Alkol ekilme sendromu gelien hastalarda,
glutamat NMDA reseptrlerinin ve voltaj duyarl kalsiyum kanallarnn art gsterilmitir. Ayrca kronik
alkoliklerde GABAA reseptrlerinde ie ekilme olduu dnlmektedir.
Alkol, beyindeki sinapslarda rol oynayan serotonin, dopaminve endojen opioid dzeylerini artrr. Kronik
kullanclarda ise bu nrotransmitterlerin azald grlmtr. Alkol ime arzusunun, bu kimyasallar tekrar
normal dzeyine artrmak amacyla gelitii dnlebilir.
Tolerans gelitiinde, letal doz, sedatif dozla ayn oranda artmaz. Dolaysyla alkoln gvenlik snr daralr.

4) Santral sinir sistemi

En sk grlen nrolojik bozukluk; el ve ayaklarda distal parestezi ile balayan jeneralize simetrik periferal
nropatidir.
Alkol kullanm ile beraber, tiamin eksiklii Wernicke Korsakoff sendromuna (ataksi, konfzyon, ekstraokler
kaslarn paralizisi) yol aar. Parenteral tiamin tedavisi kalc beyin hasarn engellemek iin hemen
balanmaldr.
Alkol, bilateral simetrik optik sinir dejenerasyonuna (bulank grme, grme keskinliinin azalmas) yol aar.
Alkoliklerde bilgisayarl tomografi (BT) ile yaplan incelemelerde korteks ve beyaz cevherde atrofi gelitii
saptanmtr.

5) Kardiyovaskler sistem
Uzun sre fazla miktarda alkol kullanm, dilate kardiyomiyopatiye neden olur.
Atrial ve ventrikler aritmiler (zellikle ekilme sendromunda) grlebilir.
Hipertansiyonda risk faktrdr.
Miyokard infarkts riskini artrr.
Tiamin eksikliine bal kardiyak beriberi grlebilir.
Dzenli olarak hergn alnan dk doz (10-15 gr/gn) alkoln HDL art ile koroner arter hastal riskini
azaltt gsterilmitir.

6) Kan
Alkol, kemik iliindeki hcre proliferasyonunu engeller.
Folik asit eksikliine bal megaloblastik anemi grlebilir.
GS'de kanamaya bal demir eksiklii anemisi geliir.
Lkosit ilev bozukluuna bal enfeksiyon riski artmtr. Ayrca alkol, hcresel immuniteyi basklar.

7) Endokrin sistem
Jinekomasti, libido azalmas, impotans ve testikler atrofi (siroz gelimeden de grlebilir) yapar.

Hormonal etkiler:
Artan

Azalan

Prolaktin

LH

ACTH

Testosteron

Noradrenalin
Adrenalin
strojen (erkeklerde)

173

8) Ftal alkol sendromu:

Byme-gelime gerilii, mikrosefali, midfasial hipoplazi, mental retardasyon, eklem anomalileri, konjenital
kalp defektleri grlebilir.
zellikle ilk trimesterde alnan alkol daha yksek risk oluturur.
Ftal karacierin alkol dehidrogenaz aktivitesi dktr. Dolaysyla alkoln eliminasyonu iin, fetus, maternal
ve plasental enzimlere gereksinim duyar.
Etanol, nronal ve glial migrasyon iin gerekli immnglobulin hcre adhezyon molekl ve gangliozid
sentezini bozar.
Ftal alkol sendromlu bebeklerde nroblastom geliebilir.

9) Kanser
Kronik alkol kullanm, az, farenks, larenks, zefagus ve karacier kanseri riskini artrr.
Meme kanseri riskinde minimal bir art saptanmtr.
Alkoln kendisi karsinojen olmad halde, alkoll ikilerde fermentasyonla oluan dier rnler karsinojenik
etki gsterirler.

10) Dier
Alkol serum rik asit dzeyini arttrr ve gutlularda akut gut nbetine yol aabilir.
Porfiriallarda akut intermitent porfiria nbeti yapabilir.
Ar miktarda alkol ve ondan oluan asetaldehit, dorudan etkiyle izgili kas hcrelerinde Ca++ dengesini
bozar ve aktinmiyozin kenetlenmesini inhibe eder. Sonu olarak akut (miyoglobinrik bbrek yetmezlii) ya da
kronik rabdomiyopati (proksimal kas gszl) geliir.

Etanolun klinik farmakolojisi

1) Alkol intoksikasyonu
ntoksikasyon derecesi u etkenlere baldr:

Kan etanol dzeyi

Alkol dzeyinin ykselme hz

GS emilim yzeyinin durumu

Dier ilalarn kullanm

Alkolizm derecesi

Akut intoksikasyonda en nemli ama solunum depresyonunu ve kusmaya bal aspirasyonu

nlemektedir.
Hipoglisemi ve ketozu nlemek iin glukoz, (karacierde glikojen depolar tkendii iin glukagon verilmesi
yararszdr). Wernicke Korsakoff sendromunu engellemek iin tiamin verilir.
Elektrolit dengesizlii dzeltilir (hipopotasemi ve hipofosfatemi). Hipofosfatemi, yara iyilemesini geciktirir,
nrolojik defisit ve enfeksiyon riskini artrabilir. Glukoz tedavisi hipofosfatemiyi artrabilir.
Hipereksitasyon ve konfzyon iindeki ajite sarholar sakinletirmek iin klorpromazin, ufak dozda
diazepam injeksiyonu yaplabilir. Barbitrat ve dier hipnotikler solunum depresyonu yapacandan
kontrendikedirler.

2) Alkol yoksunluk sendromu

Alkol yoksunluk sendromunun belirtileri ve iddeti; kiinin dzenli olarak kulland alkol miktarna ve kullanm
sresine baldr.

174

Alkol kullanm akut olarak kesildiinde; hafif formda 6-8 saat sonra uykusuzluk, baars, taikardi, terleme,
bulant, anksiyete ve tremor geliir. Bu dneme "sinirden titreme" sendromu ad verilir. Bu belirtiler 1-2 gn
iinde kaybolur. Ancak kiinin alkol alma istei daha uzun sre devam eder.
iddetli formunda ise; ilk 24 saat iinde genelde akut olarak konfzyon, otonomik bozukluklar ve srekli
halsinasyonlar (daha ok iitme halsinasyonlar) geliir. 24 saat sren bu dnemden sonra tonik klonik
konvlsiyonlar ortaya kar. Alkoln kesilmesinden sonra, en ge oluan (48-72 saat sonra), en ciddi ve
ldrc olabilen sendrom "deliryum tremens"tir. Dezorientasyon, konfzyon, ajitasyon, halsinasyon,
tremor ve sempatik hiperaktivite (ate, titreme, taikardi, taipne, midriazis) belirtileri ile kendini gsterir. 2-3
gn devam eder; ancak 4-5 hafta boyunca hafif ekilde zaman zaman tekrarlayabilir.
Tedavide ama zellikle konvlziyon, deliryum ve aritmiyi nlemektedir.
Uzun etkili benzodiazepinler, klordiazopoksid, klorazepat, diazepam tedavisi balanr ve haftalar iinde doz
azaltlarak kesilir. Karacier ilevleri bozuk olan hastalarda, ksa etkili lorazepam, oksazepam kullanlabilir.
Konvlziyonu agreve edebilecei iin fenotiyazin ieren ilalardan kanlr.
Artm transmitter salnm ve sempatik aktivite iin klonidin ve propranolol kullanlabilir.
Elektrolit dengesizlii dzeltilir, tiamin replasman yaplr.

3) Alkolizm tedavisi
Alkolizmin genetik yatknl olduu gsterilmitir.
Alkol ve aldehid dehidrogenaz enzimlerindeki polimorfizm nedeniyle baz insanlarda asetaldehitin daha ok
biriktii ve buna bal belirtiler nedeniyle alkolizm riskinin azald dnlmektedir.
Detoksifikasyon sonras hastann alkol kullanmas farmakolojik ve psikolojik yaklamlarla engellenmeye
allr.
Elik edebilen depresyon ve anksiyete, relapslar nlemek asndan hasta mutlaka tedavi edilmelidir.
a) Dislfiram (Antabus)
Kauuk (otomobil lastii) endstrisinde solvent olarak kullanlr.
Etanol almayanlarda herhangi bir etki yapmaz.
Tedaviye balamak iin hastann en az 24 saat alkol almam olmas gerekir.
Alkol almn takiben; 5-10 dakika iinde ate basmas, zonklayc ba ars, bulant, kusma, terleme,
hipotansiyon ve konfzyon meydana getirir. Bu etkiler 30 dakika ile birka saat devam eder. Hasta belirtiler
kaybolunca bitkin der ve uyur.
Dislfiram aldehit dehidrogenaz inhibitrdr. Belirtilerden sorumlu olan yklmayarak vcutta biriken
asetaldehittir.
Dislfiram ayn zamanda baz ilalarn (izoniazid, feni-toin, oral antikoaglan) metabolizmalarn da inhibe
edebilir.
Dislfiram ayrca dopamin -hidroksilaz da inhibe ettii iin, noradrenalin depolarnn boalmasna ve
sempatik iletimin bozulmasna neden olur.
Dislfiram hepatotoksiktir.
Gnlk dozu 250 mg'dr.
b) Naltrekson (Depade)
Oral yolla kullanlan opioid antagonistidir (50 mg/gn).
Endojen opioid peptidlerin etkisini engelleyerek relaps hzn ve alkol alma arzusunu azaltr.
Naltrekson ile beraber alkol kullanan hastalarda bile, hastalarn daha fazla alkol almndan kandklar
gzlenmitir.
Naltrekson hepatotoksiktir. Dislfiram ile beraber kullanlmamaldr.
c) Dier ilalar

175

Akomprosat, NMDA glutamat reseptr inhibitrdr. Alkoln NMDA reseptrleri zerindeki antagonistik
etkisini taklit ettii ve alkol ime arzusunu azallt iin Avrupa'da kullanlmaktadr.
Fluoksetin, SSRI etkili antidepresandr. Alkol tketimini azaltt gsterilmitir.
Ayrca dier ilalar zerinde klinik almalar devam etmektedir (buspiron, ondansetron, ritanserin, D1 ve
D2 antagonistleri)

Dier alkoller
Metanol (Metil alkol)
Endstride solvent (zc) olarak kullanlan toksik bir maddedir.

ekil 4.17 Metanoln (metil alkol) kimyasal yaps

Metil alkoln kendisi veya metil alkol ieren alkoll iecekler zehirlenmeye ve lme neden olabilir.
Deriden, inhalasyonla ya da oral yoldan emilirler. SSS depresyonu etkisi etil alkole gre daha zayftr ve daha
ge ortaya kar.

Formaldehid, sitrik asit siklusundaki enzimleri inaktive eder. Formik asit, asetik asit gibi TCA siklusunda
kullanlamaz ve kendisi de doku hasar yapar. Formik asit, metanol zehirlenmesinde asidoz ve lmden
sorumlu olan metabolitidir.

Metanol intoksikasyonundaki klinik bulgular

Grme bozukluu "kar frtnas bulgusu"

Krlk (retinada oluan formaldehite bal)

Nefes ya da idrarda formaldehit kokusu

Bradikardi, konv'iziyon, koma

Metabolik asidoz (formik aside bal)

176

Metanol zehirlenmesinde tedavi:

Etanol (V) (alkol dehidrogenaz enzimine afinitesi daha yksektir).

Fomepizol (alkol dehidrogenaz inhibitr)

Hemodiyaliz

Bikarbonat (asidoz tedavisi)

Folik asit (formik asitin C02 ve H20'ya dnm folata bal enzimler araclyla olur).

Etilen glikol
Antifriz ve endstride solvent olarak kullanlr.

ekil 4.18 Etilen glikolun kimyasal yaps

Etilen glikol almndan sonra, ksa sreli bir santral eksitasyon grlr. Daha sonra metabolik asidoz ve
oksalatn yapt tubulus hasarna bal renal yetmezlik ve hipokalsemi tablosu ortaya kar.

Etilen glikol zehirlenmesinde tedavi:

V Etanol

Fomepizol (Antizol)

Hemodiyaliz

Bikarbonat

ANTEPLEPTK LALAR
Epilepsi, paroksismal olarak balayan, ksa sren ve genellikle kendiliinden geen, bazen bilin kaybna
neden olan, pozitif belirtilerin (fokal ve/veya jeneralize kaslmalar ve halsinasyonlar gibi) ya da negatif
belirtilerin (evreyle ilikinin kesilmesi gibi) elik ettii nbetler eklinde seyreden kronik bir hastalktr.
Etosksimid ve trimetadion gibi absans epilepside etkili antiepileptiklerin hayvanlarda absans ataklarlarn ve
pentilentetrazole bal klonik konvlsiyonlar basklad, ayrca fenitoin, karbamazepin, lamotrijin gibi
jeneralize tonik klonik ya da kompleks parsiyel nbetlerde etkili antiepileptik ilalarn da maksimal elektrook
testinde (MES) tonik ekstansr faz basklad gsterilmitir.

177

Epilepsi nbetlerinin snflandrlmas

Parsiyel nbetler

Basit parsiyel

Kompleks parsiyel

Jeneralize hale gelen parsiyel

Jeneralize nbetler

Jeneralize tonik-klonik (grand mal) nbetler

Absans (petit mal) nbetler

Atonik nbetler

Klonik nbetler

Miyoklonik nbetler

infantil spazm

Snflandrlmam nbetler
FENTON (difenilhidantoin) (Epanutin, Epdantoin)
ki adet fenil grubu ierir. Daha znr halde bulunan n ila formu fosfenitoin parenteral olarak kullanlr ve
plazmada fenitoine dnr (n ila).

Oral emilimi tam olduu halde, M emilimi iyi deildir. Fosfenitoin ise parenteral (M, V) kullanlabilir.
%97-98 orannda plazma proteinlerine balanr. Karacierde parahidroksilasyon ile hidroksifenil
fenilhidantoine (HPPH) evrilir ve glukuronid konjugasyonu sonucu idrarla atlr.
Yksek dozlarnda eliminasyonu sfr derece kinetii ile olur. Bu yzden, dozun daha da artrlmas ile yar
mr uzar ve minimal doz artrlmas fenitoinin kan dzeylerinde byk deiiklik yapabilir.
Etki mekanizmas: Hcre iine Na+ ve Ca2+ giriini engeller. Na+ kanalnn inaktive durumunu ve nronun
refrakter periyodunu uzatr, bylece nron membran stabilize olur. Yksek dozlarda serotonin ve
noradrenalin salmmin, MAO aktivitesini inhibe eder; dopamin geri almn stimle eder. Sedasyon yapmadan
antiepileptik etki oluturur.
Grand mal epilepside kullanlr. Kompleks ve basit parsiyel nbetleri ve postoperatif epilepsiyi
nleyebilir. Status epileptikusta kullanlabilir.
Absansta etkisizdir. Hatta, absans nbetlerini artrabilir.
Miyokard membrann da stabilize ederek antiaritmik etki gsterir.
Migren ve trigeminal nevraljide ary geirebilir.
Serum fenitoin dzeylerinin (teraptik dzeyi 10-20 mg/mL) tedavi srasnda izlenmesi gerekir.

Yan etkileri
En sk grlenler doza bal nrolojik yan etkilerdir. En erken gelien nrolojik belirti gz da bakarken
beliren nistagmustur. Daha yksek dozlarda; ataksi, dizatri, diplopi, periferal nropati (alt ekstremitede derin
tendon reflekslerinin azalmas) ortaya kar.

178

Gingiva hipertrofisi ocuklarda daha sktr. Gingivann ba dokusunda kollajen metabolizmasnn

bozulmasna baldr. Tedavinin ilk 6 aynda geliir ve geri dnml deildir. Di eti kanamalarna
neden olur. Baz olgularda fenitoinin akcierde de ba dokusu hiperplazisi yapt ve akcier fibrozisine
neden olduu bildirilmitir.

D vitamini eksikliine bal osteomalasi

Hirsutizm

insulin salnmnn azalmasna bal hiperglisemi

ocuklarda yz hatlarnda kabalama

ADH salnmnn azalmas

Cilt dknts, ate ve Steven-Johnson sendromu

Hodgkin lenfomay andran lenfodenopatiler

Uzun sren fenitoin tedavisi folik asit kullanmn artrr (folik asit, fenitoini parahidroksilasyona uratan
enzimin kofaktrdr). Ayrca fenitoin (fenobarbital ve primidon gibi) besinler iinde poliglutamat eklinde
bulunan folik asitin emilimini elverili monoglutamat ekline dnmn inhibe eder. Makrositoz, kronik
kullanclarn %3(M0'nda grlr.

Nadiren agranulositoz, SLE ve hepatit yapabilir.

Fenitoin, fazla alkali olan sodyum tozu eklinde kullanld iin; a karna alndnda mideyi tahri eder.
Bulant, kusma, epigastrik arya neden olur.

Serumda K vitamini dzeyini drr, ilac alan gebelerden doan ocuklarda erken hemorajik hastala
neden olabilir.

Teratojeniktir (ftal hidantoin sendromu).

la etkileimleri
Fenilbutazon ve sulfonamid, fenitoinin plazma proteinlerine balanmasn azaltp kandaki serbest ksmn
artrr.
Hipoalbminemide, toplam plazma konsantrasyonu azalr. Ancak serbest formu deimeyecei iin doz
artrm toksikasyona yol aabilir.
Fenitoin TBG'e balanabildii iin, tiroid hastalklarnda TSH deerlendirilmesi daha gvenlidir.
zoniazid, kloramfenikol, dikumarol, simetidin, fenitoinin karacierde mikrozomal enzimlerce yklmasn
nleyip plazma konsantrasyonunu artrr. Fenobarbital, karbamazepin ve rifampin fenitoin metabolizmasn
arttrr.
Fenitoin mikrozomal enzimleri indkleyerek, dier ilalarn metabolizmasn artrr. Otoindksiyon etkisi pek
yoktur.
Fenitoin, karbamazepin, etosuksimid, valproat ve primidonun serum dzeylerini enzim indksiyonu sonucu
azaltr.
Folik asit kullanm ve kronik alkol alnmas fenitoin dzeylerini azaltr. Bu nedenle fenitoin kullanan
kiilerin fazla miktarda folik asit almas epilepsi nbetlerini sklatrabilir.

FENOBARBTAL VE TREVLER (Luminal, Luminaletten)

Zayf asit yapsnda antiepileptiklerdir.
Karacierde parahidroksilasyon ile inaktive edilir. %25'i bbreklerden deimeden atlr.
Etki mekanizmas: Fenitoin gibi Na+ kanallarn bloke ederek etki eder. Ancak bu etkisi yksek dozlarda
gerekleir. Yine yksek dozlarda Ca+2 kanallarn (L ve N tipi) bloke eder. GABA-klorr kanalnn ak
kalma sresini uzatr. Glutamatn AMPA reseptrn bloke eder.
Febril konvlsiyonda kullanm sktr.
Basit parsiyel nbetlerde ve jeneralize tonik I klonik nbetlerde etkilidir. Kompleks parsiyel nbetlerde

179

ok etkili deildir.
Petit mal, atonik nbetler ve infantil spazmda kullanlmaz. Kullanlrsa bu tip nbetleri sklatrabilir.
Status epileptikus tedavisinde V kullanlr.
Plazma konsantrasyonu 15-40 mg/mL'dir.

Yan etkileri
Sedasyon, ataksi, nistagmus, vertigo, psikoz, bulant-kusma, dknt yapabilir.
Fenitoin ile olduu gibi makrositik anemi, raitizm, osteomalasi, K vitamini eksikliine bal kanamalar,
lenfadenopati, SLE grlebilir.
Tedavinin ani kesilmesi rebound nbetlere neden olabilir.
ocuklarda paradoksik hiperaktivite yapabilir.

la etkileimleri
Karacier mikrozomal enzimleri indkleyerek; fenitoin, lamotrijin, dzeylerini azaltr. Ancak fenobarbitalin
fenitoin metabolizmasn inhibe ettii de gsterilmitir. Fenitoin'in GS absorpsiyonunu azaltr.
Valproat, fenobarbital metabolizmasn inihibe ederken, karbamazepin indkler.
Folik asit fenobarbital serum konsantrasyonunu drr.
Hayvanlarda fenobarbitalin karacier tmr oluturduu saptanmtr.

Primidon: (Granmid, Mysoline)

Vcutta fenobarbital ve feniletilmalonamide (FEMA) metabolize olur. Aktif metabolitlerinden fenobarbital tonik
klonik, FEMA ise kompleks parsiyel nbetlere etkilidir. Absansta etkisizdir. Yan etkileri fenobarbitale benzer.
Esansiyel tremora kar da etkilidir.

KARBAMAZEPN: (Tegretol)
Trisiklik yapdadr. Yaps trisiklik antidepresanlara (imipramin) benzer.
Etki mekanizmas: Fenitoine benzer. Na+ kanallarn bloke ederek, anormal uyarnn beyinde yaylmn
nler. Ayrca norepinefrin salnmn beyinde azaltr. GABA'nn postsinaptik etkilerini potansiyelize eder.
Adenozin agonistik etkinlii vardr.
Tm parsiyel nbetlerin tedavisinde etkili ve ilk seilebilecek ilatr. Ayrca tonik-klonik nbetlerde
kullanlr.
Absans ve miyoklonik nbetler hari, btn nbet tiplerine kar kullanlabilir.
Trigeminal nevraljide etkilidir (fenitoinden daha etkili).
Antimanik ve antidepresan olarak da kullanlr. Duygudurum stabilizasyonu yapar.
Diabetes inspidus tedavisinde kullanlabilir (plazma ADH dzeyini ykseltir).
Karbamazepin baz kanser arlar gibi iddeti arlarda klasik analjeziklerle adjuvan olarak da kullanlr.
Plazma proteinlerine dierlerine gre daha az (%70) balanr. Dalm hz dktr. Karacier mikrozomal
enzimlerini indkler (oto-indksiyon da yapabilir). Metabolize olurken bir epoksid ara rn oluur.
Mikrozomal enzim indksiyonu sonucu valproik asit, klonazepam, primidon, fenitoin ve etosuksimid
konsantrasyonu azalr.
Fenitoin ve fenobarbital, karbamazepin dzeylerini azaltrken; propoksifen, valproik asit, izoniazid ve
troleandomisin karbamazepin dzeyini artrabilir.

180

Yan etkileri
Doza bal en sk yan etkisi diplopi ve ataksidir.
Uygunsuz ADH salnmna bal dilusyonel hiponatremi yapabilir.
Gastrointestinal rahatszlk (bulant, kusma) ve uyku hali yapabilir.
En sk idiosinkratik reaksiyon eritamatz deri dkntsdr.
diosinkratik agranulositoz ve aplastik anemi yapabilir. Bu zellikle trigeminal nevralji tedavisi alan yal
hastalarda kullanmn ilk 4 aynda grlr.
Karbamazepin, imipramine yapca
midriyazis, idrar retansiyonu vb.).

benzediinden antikolinerjik

etkiler oluturur (az

kuruluu,

Karacier toksisitesi yapabilir.

Gebelerde dikkatli kullanlmaldr.
Karbamazepin, kalpte AV ileti bozukluu olanlarda ve porfiriallarda kontrendikedir.

Antiepileptiklerin dier klinik kullanmlar

la

Belirgin etki

Muhtemel etki

Karbamazepin

Mani, trigeminal nevralji

Demans gibi davran bozukluklar

Valproik asit

Mani, migren

Demans gibi davran bozukluklar,

hareket bozukluu

Lamotrijin

Yok

Mani, migren

Fenitoin

Yok

Nropatik ar, trigeminal nevralji

Gabapentin

Nropatik ar (rn: diyabetik

nropati)

Mani hareket bozukluu (rn: Parkinson)

OKSKARBAZEPN (Trileptal)
Karbamazepinin 11-keto trevidir.
Mikrozomal enzimleri pek indklemez.
Antiepileptik ve antimanik efikasitesi karbamazepininkine eittir.
Karbamazepinin etkiletii ilalarla etkilemez.

VALPROK AST (Depakin, Convulex)

Kimyasal olarak dier antikonvlsanlardan farkldr. Karboksilik asit (ya asidi) yapsndadr. Yaps GABA'ya
benzer.
Etki mekanizmas: Yksek dozlarda fenitoin ve karbamazepin gibi Na+ kanallarn bloke eder Yksek
dozlarda GABA transaminaz inhibe ederek GABA dzeylerini artrr. Glutamik asit dekarboksilaz (GAD)
enzimini stimule ederek GABA sentezini artrr. Membran K+ kanallarn aarak, valproat
hiperpolarizasyona yol aar.
En geni spektrumlu antiepileptiktir.
Petit mal'de tek bana etkindir (petit mal epilepside etosuksimid ilk seenektir, ancak jeneralize tonik-klonik

181

nbet elik ediyorsa valproik asit ilk seenek haline gelir).

Miyoklonik nbetlerin tedavisinde kullanlan ilatr. Parsiyel ve atonik nbetlerde de etkisi gsterilmitir.
Bipolar hastalk (duygudurum stabilizasyonu) ve migren profilaksisinde kullanlr.
Nroleptik ilalara bal tardif diskineziyi dzeltebilir.
Postherpetik nraljide kullanlabilir.
Valproatn oral emilimi ve biyoyararlanm iyidir (%80). Yemeklerle birlikte alnmas emilimini azaltarak, toksik
etkilerini nler.
Fizyolojik plazma pH'snda tamamen iyonize olur ve plazma proteinlerine %90 balanr. Bu nedenle ila daha
ok ekstraseller svda dalr.

la etkileimleri
Valproik asit, baz ilalarn (fenobarbital, lamotrijin fenitoin, karbamazepin) metabolizmasn inhibe eder.
Kendi metabolizmasn da inhibe eder (otoinhibisyon).
Fenitoinin ve diazepamn plazma proteinlerine balanmasn azaltr.

Yan etkileri
Doza bal en sk yan etki gastrointestinal rahatszlktr (bulant, kusma, karn ars).
Fenobarbital ile kullanmnda sedasyon grlr.
Yksek dozlarda tremor oluabilir.
tah art, kilo alm ve alopesi grlebilir.
diosenkratik olarak trombosit ilev bozukluu, hepatotoksisite ve pankreatit yapar.
Karacierde koenzim A'y balayarak ya asitlerinin -oksidasyonunu inhibe eder. Mikrovezikler steatoz,
hiperamonyemi ve ensafalopati (karacierde re sentezini inhibe eder) grlebilir.
Fibrinojen dzeylerini drr.
Trisiklik antidepresanlarn etkilerini potansiyelize eder.
Teratojendir. Gebelerde kullanm spina bifidaya yol aar.

Sksinimidler
Bu grupta etkinlii en ok olan etosksimiddir. (Petimid)
Etosuksimid dk eikli kalsiyum kanallarn (T tipi) bloke eder. Bu kanallar zellikle ritmik kortikal dearj
oluturan talamik nronlarda yerleiktir. Bu etkisi absans tedavisinin temelini oluturur.
Ayrca yksek konsantrasyonlarda GABA transminaz da inhibe eder.
Sksinimidler absans (petit mal) tedavisinde ilk tercihtir.
Jeneralize nbetlerde nbeti sklatrr, kontrendikedir.
ok yava elimine olduu iin, yar mr olduka uzundur (40 saat). Plazma proteinlerine balanmaz.

Yan etkileri
Doza bal en sk yan etki gastrik irritasyondur (bulant, kusma, ar)
Uyku hali, baars, hkrk, fori, Parkinson belirtileri davran bozukluu dier doza bal yan etkilerdir.
diosenkratik etkiler; Steven-Johnson sendromu, eosinofili, lkopeni, trombositopeni ve SLE'dir.
Valproik asit, etosuksimid metabolizmasn inhibe eder.
Etosuksimid p-450 sistemini etkilemez. Karacier ve renal toksisistesi yoktur.

182

TRMETADON (Tridione)
Oksazolidindion grubundandr.
Etki mekanizmas etosksimide benzer.
Etosuksimid gibi pentilentetrazole bal nbetleri engeller.
Karacierde aktif metaboliti dimetadion oluur.
Yan etkisinin okluu sebebiyle kullanm snrldr. Sadece refrakter absansta ve etosuksimid alerjisi
olanlarda kullanlabilir.
Yan etkileri: Sedasyon, grme bulankl (hemeralopi), dimetadiona bal metabolik asidoz, idiosenkratik
dknt ve pansitopeni, immnolojik yolla nefrotik sendrom, SLE ya da miyasteni grlebilir.
Teratojenitesi en yksek antiepileptiktir. Gebelikte kullanlmaz.

Benzodiazepinler
Diazepam (Diazem): V ya da rektal olarak, zellikle jeneralize tonik-klonik status epileptikus gibi devam
eden nbet aktivitesini engeller. Febril konv'lsiyonda etkilidir. Oral kullanmnda tolerans ok abuk geliir.
Lorazepam (Ativan): V olarak status epileptikus da kullanlr.
Klonazepam (Rivotril): Absans nbetlerinde en etkili antiepileptiklerden biridir. Miyoklonik nbetlerde
kullanlr ve infantil spazmada denenmektedir. Status epileptikusta ve jeneralize tonik-klonik nbetlerde V
kullanlabilir. Antidepresan, antimanik etki gsterir ve panik bozukluun tedavisinde kullanlr. En nemli yan
etkisi sedasyondur.
Klorazepat (Tranxilene): Erikinlerde kompleks parsiyel nbetlerde dier ilalarla birlikte kullanlr.
Nitrazepam (Mogadon): nfantil spazm ve miyoklonide etkilidir.
Klobazam: Bir ok epilepsi trnde kullanlan sedatif etkisi minimal benzodiazepindir. zellikle direnli
Lennox-Gestaut sendromunda tedaviye eklenmektedir.

Dier antiepileptik ilalar:

VGABATRN (gama-vinil gaba) (Sabril)
GABA'y inaktive eden GABA-T'yi (GABA aminotransferaz=transaminaz) geri dnmsz inhibe ederek
etkisini gsterir. Ayrca GABA tayclarn inhibe ederek, GABA etkilerini potansiyelize eder.
Dier ilalara direnli parsiyel nbetlere kar etkilidir.
Dier ilalara direnli infantil spazmlarda tuberz skleroza bal (West sendromu) kullanlr.
Akut psikoz yapabilir.
Grme alan defekti, hastalarn te birinde gzlenebilir ve reversibl olmayabilir.
Hayvanlarda intramiyelinik dem oluturduu bildirilmitir.
Aktif metaboliti yoktur ve deimeden idrarla bbreklerden atlr.

GABAPENTN (Neurontin)
GABA analoudur. nceleri spazmolitik olarak kullanlmas planlanmtr.
Basit parsiyel ya da kompleks parsiyel nbetlerde, jeneralize tonik klonik nbetlerde kullanlr. Absansta
etkisizdir.
Nropatik ar, bipolar hastalk ve migren tedavisinde kullanlabilir.
Plazma proteinlerine balanmaz, bbreklerden deimeden atlr. Aktif metaboliti yoktur, enzim
indksiyonu yapmaz, dier ilalarla etkileime girmez.

183

Somnolans, ataksi, nistagmus, baars, tremor yapabilir.

TAGABN (Gabatril)
Nipektoik asit trevidir.
GABA uptake'ni (geri almn) inhibe ederek etki gsterir.
Basit ve kompleks parsiyel nbetlerde ve jeneralize tonik-klonik nbetlerde kullanlr.
Proteinlere yksek oranda balanr, enzim indksiyonu ya da inhibisyonu yapmaz.

TOPRAMAT (Topamax):
Monosakkarid trevidir. Zayf bir karbonik anhidraz inhibitrdr.
Fenitoin ve karbamazepin gibi voltaja duyarl Na kanallarn bloke eder. GABA'nn etkilerini potansiyelize
eder. Kainatn AMPA reseptrlerine olan etkisini bloke eder.
Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nbetlerde etkilidir. Hatta Lenaux-Gestaut sendromu, West sendromu ve
absansta da etkili bulunmutur.
Hem hepatik metabolizmaya urar hem de bbreklerden deimeden atlr. Dier ilalarla etkileime pek
girmez. Ancak oral kontraseptif etkisini azaltabileceinden, strojen dozu arttrlmas gerekir.
Somnolans, konfzyon, kelimeleri bulmada zorluk parestezi ve rolityazis yapabilir. Hayvanlarda teratojen
etkisi bulunmutur.

LAMOTRJN (Lamictal)
Fenil triazin trevidir.
Fenitoin gibi Na kanallarn bloke eder. Bu mekanizma fokal epilepsideki etkisini aklar. Jeneralize tonikklonik epilepside ve absantaki etkisinin, voltaja duyarl Ca- kanal blokajna bal olduu dnlmektedir.
Glutamat ve aspartat salnm da bloke eder.
Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nbetlerde, absans, miyoklonik nbetlerde ve Lennox-Gastaut sendromu
tedavisinde etkilidir.
Sedasyon, ataksi ve zellikle ocuklarda lmcl dermatit (Steven Johnson sendromu) ya da toksik
epidermal nekroz yapabilir (zellikle valproat ile beraber kullanldnda).
Folik asit antimetaboliti etkisi vardr. Dihidrofolat reduktaz zayf inhibe ettiinden gebelerde dikkatli
kullanlmaldr.
Fenitoin ve karbamazepin metabolizmasn indkler, valproat ise inhibe eder.
Hepatik glukuronidasyon ile elimine olur.

FELBAMAT (Felbatrol)
Karbamat trevidir. Yaps anksiyolitik meprobamata benzer.
Glutamat NMDA reseptrlerinin glisin balanma yerlerini bloke eder.
Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nbetlerde ve zellikle Lennaux-Gestaut sendromunda kullanlr.
Aplastik anemi ve hepatotoksisite yapabilir. ABD'nde kullanm snrlandrlmtr.
Bir ok antiepileptik ilala etkileime girer (plazma fenitoin ve valproik asit dzeylerini artrrken,
karbamazepin dzeyini azaltr).
Varfarinin antikoaglan etkinliini artrr.

ZONSAMD
Sulfonamid trevidir. Japonya'da bulunmutur.
Na+ kanallarn bloke eder.

184

Parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nbetlerde, infantil spazmda, miyoklonilerde etkilidir.

rolityazis yapabilir.
la etkileimi yapmaz. drarla deimeden atlr.

LEVETRASETAM (Keppra)
Etki mekanizmas bilinmemektedir.
Parsiyel nbetlerde etkilidir.
te ikisi deimeden idrarla atlr.
ila etkileimi minimaldir.

ASETAZOLAMD (Diamox)
Karbonik anhidraz inhibitr bir diretiktir.
Bikarbonatn depolarize edici etkisini nler.
Antiepileptik etkisine abuk tolerans geliir.
Mentruasyon dneminde jeneralize tonik-klonik nbetleri artan kadnlarda zellikle
dnemde kullanlrsa etkisine tolerans gelimez. Absans nbetlerinde de etkilidir.

PRASETAM (Nootropil)
Kortikal miyoklons tedavisinde kullanlan antiepileptik ilatr.

BROMD
lk bulunan antiepileptiktir.
Etki mekanizmas bilinmemektedir.
Profirili hastalarn epilepsisinde kullanlabilir.
Bugn iin antiepileptik kullanm pek yoktur.

REMASEMD
NMDA reseptrlerini bloke eder. Deneysel aamadadr.

PROGABD
Hem GABAA hem de GABAB agonisti olan deneysel olarak antiepileptik etki gsteren ilatr.

185

kullanlr.

Bu

Antiepileptik ilalarn etkilerini gsterdikleri

nrotransmitterler.
Glutamat zerinden etki GABA zerinden etki
gsterenler
gsterenler
Felbamat

Fenobarbital

Lamotijin

Benzodiazepinler

Fenobarbital

Valproik asit

Topiramat

Gabapentin

Dizosilpin

Tiagabin

Magnezyum slfat

Vigabatrin
Progabid
Topiramat

Antiepileptik ilalarn klinik kullanmlar

1) Jeneralize tonik-klonik ve parsiyel nbetler:
Valproik asit, karbamazepin ve fenitoin, jeneralize tonik klonik (grand mal) nbetler ve ou basit ve kompleks
parsiyel nbetler iin ilk seeneklerdir.
Fenobarbital (ya da primidon) st ocuklarnda ilk tercihtir.
Lamotrijin alternatif bir ilatr. Gabapentin refrakter vakalarda adjuvan olarak kullanlr. Topiramat parsiyel
nbetlerde dier ilalarla beraber kullanlr.

2) Absans
Sedasyon yapmayan etosksimid ve valproik asit ilk seeneklerdir. Valproik asit zellikle etosksimide
direnli durumlarda, elik eden jeneralize tonik-klonik ve miyoklonik nbetlerde etkilidir.
Klonazepam, etkili alternatiftir. Ancak sedasyon ve toleransa neden olabilir.
Lamotrijin de yararl olabilir.
Asetazolamid ve trimetadion da dier tedavi seenekleridir.

3) Miyoklonik sendromlar
Valproik asit ilk seenektir.
Klonazepam da olduka etkilidir, ancak yksek dozlarda verildiinde sedasyon yapabilir.
Lamotrijin ocuklarda miyoklonik sendromlarda etkilidir.
Felbamat da primer ilalara adjuvan olarak eklenir ancak aplastik anemi ve hepatotoksisiteye neden olabilir.
Hipoksiye sekonder gelien intensiyonel miyoklonus durumlarnda 5-hidroksitriptofan etkili bulunmutur.

4) Atonik nbetler
Valproik asit ve lamotrijin etkilidir.
Benzodiazepinler baz durumlarda etkilidir, bazlarnda ise ataklar ktletirebilir.

186

5) nfantil spazm
Kortikotopin (Synacten) ya da kortikosteroidler (prednisolon, deksametazon) ilk seeneklerdir. Vakalarn bir
ksm pridoksine yant verir.
Etki gstermediklerinde veya yan etkileri nedeniyle dier ilalar denenebilir. Klonazepam, nitrazepam,
vigabatrin etkilidir.

6) Status epileptikus

V diazepam (ksa etkili) ve lorazepam (diazepama gre daha uzun etkili) olduka etkilidir. Solunum
depresyonu yapabilirler.
Uzun sreli tedavi iin fenitoin (V) kullanlr. Fenitoin kardiyotoksiktir (olaslkla zcs propilen glikole
bal). Oysa ki suda znen fosfenitoin formunun kardiyotoksik etkisi minimaldir.
Fenitoine cevap vermeyen olgularda fenobarbital denenebilir.
Lidokain infzyonuna da cevap vermeyen olgularda genel anestezi uygulanr.

ekilme
Antiepileptik ilalarn dozu basamak basamak azaltlmaldr. Bu ekilde tekrar konvlsiyon riski azaltlr.
Genel olarak, absans nleyen ilalarn braklmas, parsiyel veya jeneralize tonik-klonik nbetlerde kullanlan
ilalara gre daha kolay baarlr.

GENEL ANESTEZLER
Genel anestezi; bilin kayb, analjezi, amnezi, kas gevemesi ve reflekslerin kayb ile kendini gsteren bir
durumdur.
Geneksel olarak anestezi (yava etkili dietil eterin kullanm sonucu tarif edilmitir). Guedel'in belirtileri ad
verilen 4 basamaa ayrlmtr.
I.

Dnem (analjezi): Analjezi ve amnezi oluur. Bilin tamamen kaybolmasa bile azalmtr.

II. Dnem (eksitasyon): Bilin kaybolmutur. Hasta deliryum ve eksitasyon dnemindedir. Amnezi vardr.
Refleksler artmtr. Solunum dzensizdir. Geirme, kusma ve inkontinens vardr. Kan basnc ykselir.
Anestezinin bu dnemi eitli ilalarn birarada kullanlmasyla geitirilmeye allr.
III.Dnem (cerrahi anestezi): Solunum dzenlidir, iskelet kaslarnda geveme ortaya kar. Gz refleksleri
giderek azalr ve sonunda gz hareketleri ortadan kaybolur, pupiller sabit dilate hale gelir. Solunum tamamen
durur ve mekanik ventilasyon ihtiyac doar.
IV.Dnem (medller depresyon): Bulber paralizi olur. Bu evrede solunum merkezinin yan sra vazomotor
merkezler de basklanmtr. Hasta bu dnemde kaybedilir. O nedenle anestezide bu evre istenmez.
Genel anestezideki olaylarn bu srayla olmasnn nedeni, SSS'daki nronlarn genel anesteziklere
duyarllklarnn farkl olmasdr.
1) En duyarl yap omurilikte arka boyunun substantia gelatinosadaki 1. ar nronunun akson ular ile
spinotolamik nronlar arasndaki sinapstr (analjezi dnemi).
2) Serebellumdaki inhibitr Golgi-ll nronlarnn inhibisyonu (eksitasyon dnemi)
3) Retikler aktive edici sistemin kan yollarn ve spinal reflekslerin inhibisyonu (cerrahi anestezi
dnemi)
4) Solunum ve dolam merkezlerinin inhibisyonu (medller paralizi dnemi)
Beyin korteksinde genel anesteziklere en duyarl tabaka ise V. tabakadaki (piramidal hcreler) nronlardr.
Genel anestezikler iki gruba ayrlr:

187

1) nhalasyon anestezikleri (uucu sv veya gaz)

2) ntravenz anestezikler (kat)
nhalasyon anestezikleri

Halotan

Azot protoksit (nitrz oksit)

Enfluran

sofluran

Metoksifluran

Sevofluran

Desfluran

Eski inhalasyon anestezikleri (zenon, kloroform, eter ve siklopropan)

Farmakokinetik
nhalasyon anesteziklerinin inhale edilen
konsantrasyonlarnn bir gstergesidir.

havadaki

(veya

kan

veya

dokudaki)

parsiyel

basnc,

nhale edilen havann standart basnc deniz dzeyinde 760 mmHg'dr.

Parsiyel basn yzde olarak ifade edilir. rnein inhale havadaki %50 nitrz oksitin parsiyel basnc 380
mmHg'dr.

Emilim
nhalasyon anesteziklerin etkilerinin indksiyon hz (yani beyinde etkili konsantrasyona ulama hz) bir ok
etkene baldr:

1) znrlk
Kandaki znrl dk olan ilalar (kan/gaz partisyon katsays=Ostwald katsays dk olanlar)
akcierden kana getiklerinde; ilacn birka molekl parsiyel basnc artrr ve dolaysyla beyine geileri
(anestezik etki) hzlanr.
Kan gaz partisyon katsays dk olan desfluran, nitrz oksit, sevofluran anestezik etkisi en hzl
balayanlardr. Ostwald katsays fazla olan metoksiflurann ise etkisi en ge balar.
Ayn ekilde kandaki znrl dk ilalarla, indksiyon gibi, anesteziden aylmaler da hzl olurken;
znrl yksek olanlarn beyin ve kandan kaybolmalar uzun srer ve aylmalar gecikir.

2) Solunum havasndaki anestezik konsantrasyonu:

nhale edilen anesteziin, solunum havas iindeki konsantrasyonu (parsiyel basnc) artrldnda, Fick
yasasna gre alveolden kana gei hz artar, dolaysyla indksiyon hzlanr.
lacn alveollerden kana geii (emilim) hzl ise, birbirini izleyen inspirasyonlar srasnda alveol havasndaki
anestezik konsantrasyonunda ykselme olanaksz hale gelebilir. Dolaysyla verilecek gazn parsiyel basnc,
gazn kana gei hzna gre ayarlanr (Henry yasas).
Bu zellikten yararlanarak, idame anestezisinde gaz konsantrasyonu azaltlr.

3) Ventilasyon
Ventilasyon hznn artrlmas znrl orta ya da yksek olan ilalarn (rn: halotan) kan basncn
dolaysyla indksiyon hzn; znrl dk olanlara gre (rn: nitrz oksit) ok daha fazla artrr.
znrl yksek olan anesteziklerin, alveollerden kana gei hz, akcierden geen kan akmnn
hzndan etkilenmez ve byk lde solunumun dakika hacmine yani gazn alveollere sunulma hzna
baldr.

188

4) Akcier kan akm

znrl ok dk olan anesteziklerin indksiyonu ise akcierlerden geen kan akmnn hz ile
orantldr. Kalp debisi dolaysyla akcier kan akm arttnda bu anesteziklerin emilimi hzlanr.
Dolam okunda, kalp debisinin azalmasna bal olarak akcier kan akm azalr. znrl yksek olan
ilalarn, dalmas gereken kan miktar azalacandan parsiyel basnlar daha abuk artar, dolaysyla
indksiyon hzlanr.

5) Alveoler hava ile venz kan arasndaki parsiyel basn fark:

Alveol eperinden geerken arteriyalize edilmi kandaki anestezik konsantrasyonu alveollerdekine genellikle
eit olduu iin, bu parametre arteriyel ve venz kan arasndaki parsiyel basn fark olarak da ifade edilir. Bu
fark pasif difzyon hzn belirleyen konsantrasyon gradientini yanstr. Anestezik inhalasyonu devam ettii
srece; kandan dokuya kaan ila miktar, dokudaki depolarn giderek dolmas sonucu azalr ve
akcierlerden emilme hz giderek der.

Dalm
Kan akmnn az olduu ya dokusunda birikim; beyin, splanknik alan, karacier ve bbree gre ok daha
ge olmaktadr.
Denge hali olutuunda; adipoz dokunun kitlesinin, beyininkinden byk olmas nedeniyle ilacn byk bir
ksm ya dokusunda toplanm olur (redistribsyon).

Eliminasyon
Kandaki (dk kan/gaz partisyon katsays) ve beyindeki znrl az olan ilalar (nitrz oksit,
sevofluran, desfluran) daha hzl elimine edilirler. zellikle daha znr anestezik kullanmnda (rn:
metoksifluran) anesteziye maruz kalma sresi uzadka, (deri, kas, yada birikmesi nedeniyle) eliminasyon
zaman da uzar.
nhalasyon anesteziklerinin ana eliminasyon yolu olan akcier dnda, ikinci eliminasyon ekli
biyotransformasyondur (metabolizma).
Oksidatif metabolizma sonucu halotan trifluoro-asetik asite dnr ve brom ve klor iyonlar oluur.
Hipoksi durumunda ise halotann metabolizmas sonucu hepatotoksik serbest radikal (klorot-rifIuroetiI) oluur.
Hcrede yeterli miktarda indirgenmi glutatyon varsa, bu serbest radikalin neden olduu lipid
peroksidasyonu engellenir.
Metoksiflurann metabolizmasyla da nefrotoksik flor iyonlar meydana gelir.
Nitrz oksit metabolize olmaz.
nhalasyon anesteziklerinin metabolize olma oranlar sralanacak olursa: metoksifluran > halotan > enfluran
> sevofluran > isofluran > desfluran > nitrz oksit.
Bir genel anestezik ila, karacierde ne kadar fazla metabolize ediliyorsa o kadar toksiktir.

Farmakodinamik
Etki mekanizmas
nhalasyon anestezikleri spontan ve uyarlm nron aktivitesini basklarlar.
Potensleri, yada znrlkleri ile orantldr. Membran lipid veya proteinleri ile etkileerek iyon kanallarnn
ya da nrotransmitter reseptrlerinin etkilerini deitirirler.
Genel anestezikler lipid membrann kalnln ve akkanln artrrlar. Bu durum Na+ kanallarnn almasn
engeller. Genel anestezikler Na+ kanal blokerleridir.
Halojenli genel anestezikler, voltaja baml L ve T tipi Ca+2 kanallarn bloke ederler.
K+ kanallarn aktive ederek membran hiperpolarizasyonu; nikotinik asetilkolin katyon kanalnn aklnn
azaltlmas; GABAA reseptrlerini dorudan aktive etmesi dier nemli etki mekanizmalardr.
Doz-yant ilikisi, minimum alveoler anestezik konsantrasyonu (MAK)

189

inhalasyon anesteziklerinin potensi MAK, kuvantal doz-yant ilikisi sonucu hesaplanr. MAK, hastalarn
%50'sinin arl uyarana hareketsizlik gsterdii inhalasyon anestezik konsantrasyonudur (gaz karmndaki
parsiyel basnc).
MAK, kuvantal doz-yant ilikisindeki ED50'ye denk gelir.
St ocuklarnda ve yallarda MAK azalr. la karmlar (opioid analjezikler, sedatif hipnotikler) MAK
deerini drr.
lacn MAK deeri ne kadar dkse, ila o kadar gldr. En gl genel anestezik metoksifluran;
en zayf ise nitrz oksittir.
nhalasyon aneteziklerinin klinik farmakolojisi ve etkileri

HALOTAN (Fluothane)
Solunum merkezine dorudan etki ile solunum derinliini basklar. Belirgin bronkodilatasyon oluturur.
Silier aktiviteyi ve larenks reflekslerini inhibe eder; entbasyonu kolaylatrr.
Kalp kontraktilitesini doza bal olarak azaltp, kalp debisini drr ve hipotansiyon yapar. Vagomimetik
etki ile bradikardi oluturur. Ancak kalbin katekolaminlere duyarlln artrr ve supraventrikler
aritmilere neden olur. Kalbin katekolamin duyarlln en fazla artran inhale genel anestezik halotandr.
Beyin kan akmn ve intrakranyal basnc artrr. Hipokapni (hiperventilasyon) bu art nler.
Uterus tonus ve kontraktilitesini azaltr. Mide barsak kanalnda dz kas tonus ve motilitesini de azaltr.
izgili kas gevetici etkisi zayftr. Bu nedenle bir kas geveticisi ile birlikte kullanlmaldr.
Analjezik etkisi olmadndan, nitrz oksit ile karm gl bir analjezi salar.
En hepatotoksik genel anesteziktir. Obezite, ilerlemi ya, ameliyat srasnda gelien hipoksi, 4 haftadan
ksa yinelenen dozlar, hastann uzun sredir karacier mikrozomal enzim indksiyonu yapan ila kullanmas
gibi etkenler hepatotoksisiteyi belirginletirir. ocuklarda hepatotoksisite nadirdir. Asl korkulan toksisitesi,
metabolitlerine bal transaminaz ykselii ile seyreden hafif karacier ilev bozukluu deil; metabolitlerin
oluturduu immn reaksiyona bal ar karacier nekrozu ile seyreden halotan hepatitidir.
Dier inhalasyon genel anestezikleri gibi bbrek kan akmn, glomerler filtrasyon hzn ve karacier kan
akmn azaltr.

ENFLURAN (Ethrane)
Solunumu (solunum hzn da azalttndan dolay) izofluran ve halotandan daha fazla deprese eder. Halotan
ve isofluran gibi bronkodilatrdr.
Kalp debisini ve periferik damar direncini azaltarak hipotansiyon yapar. Taikardiye neden olur. Miyokard
halotandan daha fazla deprese eder.
ntrakranyal basnc artrr.
Yksek dozlarda SSS stimlasyonu, izgili kaslarda miyoklonik sramalara ve konvlsiyonlara neden olur.
Epilepsi hastalarnda kullanlmamaldr.
Nitrz oksit ile beraber kullanmnda konvlsif ve miyokard depresyonu etkileri nlenebilir.
Flor iyonu metaboliti nedeniyle nefrotoksiktir.

190

nhalasyon anesteziklerinin zellikleri

Anestezik

Kan: gaz
Beyin: kan p.
p. katsays katsays

MAK (%)

Buhar basnc
(20 C)

Metabolizma

Zenon

0.12

71

Gaz

Yok

Nitrz oksit

0.47

1.1

>100

Gaz

Yok

Desfluran

0.42

1.3

7-Jun

664

< 0.05 %

Sevofluran

0.69

1.7

160

2-5 % (florr)

sofluran

1.4

2.6

1,4

250

<%2

SOFLURAN (Forane)
Periferik damar direncini azaltarak vazodilatasyon nedeniyle hipotansiyona neden olur. Vazodilatasyona
sekonder taikardi oluturur.
Kalbi katekolaminlere duyarl klma potansiyeli dktr. Feokromasitoma operasyonlarnda tercih edilir.
izgili kas gevetici etkisi ve analjezik etkisi halotana gre daha fazladr.
ntrakraniyal basnc dier halojenli anesteziklere gre daha az artrr. Bu nedenle KBAS olgularnda tercih
edilir.
Koroner damar yatanda da vazodilatasyon yapar; ancak intrakoroner "alma olay" nedeniyle, koroner kalp
hastal olanlarda kullanlmamaldr.
Bronkodilatasyon yapar. Ayrca kalbi katekolamin ve aminofiline duyarl klmamas nedeniyle, bu ilalarn
kullanlmas olasl bulunan astml hastalarn anestezisinde tercih edilir.
SSS stimulasyonu oluturmaz.
Hepatotoksik ve nefrotoksik etkisi halotan ve enflurana gre olduka dktr.

DESFLURAN (Suprane)
Etkisinin abuk balamas ve abuk gemesi nedeniyle poliklinik hastalarnda tercih edilir.
Vazodilatasyon yaparak hipotansiyona neden olur.
ntrakranyal basnc artrr.
Hava yolu irritasyonu, ksrk ve laringospazma yol aabilir. Bu nedenle indksiyonda tercih edilmez.
Kokusu ktdr.
Belirgin hepatotoksik ve nefrotoksik etkisi yoktur.

SEVOFLURAN (Sevorane)
Vazodilatr etki ile hipotansiyon yapar.
znrl dk olduu iin indksiyon ve aylma hzldr.
Toksisitesi olduka dktr. Ancak, karbondioksit adsorbanlar tarafndan paralanmasyla oluan metaboliti
"bileik-A" proksimal tbler nekroz yapabilir.
Solunum yollarni irrite etmez. Desfluran ve isoflurandan farkl olarak taikardi yapmaz ve miyokard iskemili
hastalarda tercih edilir. Aritmojenik etkisi minimal olduu iin isofluran gibi feokromositomada tercih
edilmelidir.

AZOT PROTOKST (nitrz oksit - N20)

Genel anestezik etkisi zayf, fakat analjezik etkisi gl bir ilatr.

191

Gldrc etkisi vardr. Cinsel ierikli ryalara neden olabilir.

Solunum ve kardiyovaskler sisteme belirgin bir depresan etkisi yoktur.
Antikonvlzan etkinlik gsterir. Kas gevemesi yapmaz. Uterusta geveme oluturmaz.
Nitrz oksit ile indksiyon yaparken, bu ii kolaylatrmak iin mutlaka narkotik bir analjezik veya
hipnosedatifle premedikasyon yapmak gerekir. Anesteziyi srdrmek iin tek bana kullanlmaz, uucu
baka bir genel anestezik ile kartrlm olarak kullanlr.
Nitrz oksit derlenme dneminde hzl dalm nedeniyle alveollere kandan ksa zamanda fazla miktarda
geer ve oksijen almn bozarak difzyon hipoksisine neden olur. Azot protoksit kesilince, hastaya hava
solumadan nce bir sre saf oksijen inhale ettirilmelidir. Kandan vcut boluklarna kolayca geer. Bu vcut
boluklar kapalysa buralarda basnc ykseltir. Yumuak eperli boluklarda ise intraluminal basn artna
neden olabilir. Bu durum pnmotoraks, bll amfizem, hava embolisi gibi problemler yaratabilir.
Nitrz oksit, kobalt atomunu oksitleyerek B12 Vitamini inaktive eder ve megaloblastik anemiye yol aar.
Gebeliin ilk aylarnda spontan dk insidansn artrr.
Malign hipertermi oluturmaz.
ntrakranyal basnc pek artrmaz.

METOKSFLURAN (Penthrane)
En gl genel anesteziktir. (MAK deeri en dk). Ancak toksisitesi nedeniyle kullanm snrlandrlmtr.
Genellikle veterinerlikte kullanlr.
En fazla metabolize edilen genel anesteziktir. Aa kan florr iyonu nedeniyle nefrojen diabet
inspidus ve idrar yollarnda oksalat ta oluumuna neden olur.
Uterusu gevetmez.
ntrakranyal basnc artrr.

ETER
Gvenlik aral dar olduu iin artk kullanlmamaktadr.
ok gl bir kas geveticidir.
Solunumu dier anesteziklerin tersine stimle eder.
Miyokard deprese etmez.
ntravenz anestezikleri

Tiyopental

Midazolam

Opioidler

Propofol

Etomidat

Ketamin

1) BARBTRATLAR (tiyopental, tiyomilal, metoheksital)

En potentleri metoheksitaldir.
Tiyopental (Penthotal) inhalasyon anestezikleriyle beraber, anestezi indksiyonu iin kullanlr. Lipofiliklii
yksek olduu iin yaklak 1 dakika iinde plazma/SSS dengesine ulalr. Etkisi redistribusyon yoluyla (ya,
kas ve dier dokulara dalarak) sonlanr. Tiyopentalin eliminasyonu ise karacier metabolizmas ile olur ve
redistribsyona gre daha yavatr.
30-40 saniye iinde hipnoz hali ve daha sonra da genel anestezi oluturur.
Ksa operasyon (kretaj gibi), konvlsiyon tedavisi ve narkoanaliz iin kullanlr.
Solunum ve kardiyovaskler depresan etkilidir.
Serberal kan akmn azaltr, intrakranial basnc ve gz ii basncn drr.

192

Analjezik etkisi yoktur, hatta hiperaljezik etkilidir.

izgili kaslarda yeterli geveme yapmaz.
Termoreglatr merkezin felci nedeniyle, cilt damarlarn geniletir ve hipotermi yapabilir.
Porfiri krizini alevlendirebilir. Barbitratlara alerjisi olanlarda, status astmatikusta, porfirililerde ve V verili iin
uygun birven bulunamayan hastalarda kesinlikle kontrendikedir. Ar kardiyovaskler hastalk,
hipotansiyon, karacier ve bbrek ilev bozukluu, remi, miksdem, astm, miyasteni, ar anemi, Addison
hastal ve gebelik nispi kontrendikasyonlardr.

2) BENZODAZEPNLER
Midazolam (Dormicum), suda znen bir ilatr (suda znmeyen diazepam ve lorazepam gibi lokal
irritasyon yapmaz). Plazmada lipofilik hale gelerek, SSS'e geer.
SSS etkilerinin balangc, tiyopentale gre daha yavatr. Postanestezik iyileme dnemini uzatr.
Anterograd amnezi etkisi ise yararldr.
Benzodiazepinler premedikasyon olarak ya da intra-operatif sedasyon amacyla veya dier ilalarla beraber
dengeli anestezi iin kullanlr. Benzodiazepin antagonisti olan flumazenil etkilerini geri dndrr (solunum
depresyonu etkisini pek fazla deitiremez).

3) OPODLER
zellikle kardiyak cerrahide veya dolam rezervinin az olduu byk cerrahilerde kullanlr.
Morfin, fentanil (Fentanyl) ve dier fentanil trevleri olan sufentanil (Sufenta), alfentanil (Alfenta)
remifentanil (Ultiva) en sk kullanlanlardr.
ntravenz opioidler gs duvar rijiditesine, dolaysyla ventilasyonun azalmasna ve postoperatif
solunum depresyonuna yol aabilirler. Bu durumda nalokson kullanlr.
Solunum depresyonu sonucu biriken pC02'nin yapt vazodilatasyon nedeniyle intrakraniyal basn artar.
Glerine gre:
Sufentanil > remifentanil > fentanil > alfentanil eklinde sralanrlar. Eliminasyon yar mr, etki sresi ve
analjezik etkinin dorua erime sresi bakmndan ise yle sralanrlar:
Remifentanil < alfentanil < sufentanil< fentanil
Remifentanil, dierlerinden farkl olarak plazmada esterazlar ile metabolize edildiinden etkisi en abuk
sonlanandr.
Anestezi indksiyonu iin dier V genel anesteziklerle (propofol, etomidat, midazolam vb) birlikte veya
dengeli anestezide dier ilalarla birlikte genel anestezinin idamesi iin kullanlrlar. Dierlerine gre daha
uzun etkili olan fentanil cerrahi giriimden 30-60 dakika nce anestezi premedikasyonu iin M kullanlabilir.

4) PROPOFOL (Diprivan)
Anestezi idamesinde ve indksiyonunda kullanlr.
ntravenz barbitratlar kadar hzl anestezi indksiyonu salar (40-50 saniye) ve anesteziden k da
hzldr. Etki sresi 4-5 dakikadr. Yar mr en ksa V genel anesteziktir.
Birikici etkisi yoktur.
Antiemetik etkilidir.
Dengeli anestezinin bir komponenti olarak kullanlabilir. Ayaktan poliklinik cerrahisi iin uygundur.
Analjezik etki iin opiodlerle kombine edilmelidir.
Youn bakm nitelerinde sedasyon amal kullanlabilir.
NO aracl ile periferik vaskler direnci drr, indksiyon srasnda belirgin hipotansiftir. Refleks
taikardiye neden olur.

193

Tiyopentalden daha hzl metabolize edilir. Anestezik etkisi tiyopental gibi redistribsyon suretiyle sona erer.
Beyin kan akmn ve intrakranyal basnc azaltr.

5) ETOMDAT(Hypnomidate)
Fentanil veya benzeri bir ilala birlikte, ksa sreli giriimlerde genel anestezik olarak kullanlr. Ayrca uygun
bir premedikasyondan sonra anestezi indksiyonu ve idamesi iin kullanlabilir.
Analjezik etkisi yoktur.
Kardiyovaskler ve solunum merkezine depresif etkisi minimaldir.
Etki profili tiyopentale benzer. Ksa etkilidir.
Kusma, bulant, miyoklonilere neden olur.
Adrenal kortekste steroid sentezini (11-hidroksilaz) inhibe ederek plazma hidrokortizon dzeyini drr.
Ameliyat sonrasnda Adison benzeri adrenal yetmezlik tablosu ortaya karabilir.
ntrakranyal basnc drr. Bu nedenle beyin cerrahisinde tercih edilir.

6) KETAMN (Ketalar)
Yaps fensiklidine benzer.
Korteks ve limbik sistemdeki glutamat NMDA reseptrlerini bloke eder.
Dissosiyatif anestezi oluturur; hasta uyank gibi grnr fakat bilinci kaybolmutur ve hasta hareketsizdir.
Gl analjezik etkisi nedeniyle hasta arl uyaranlara yant vermez ve amnezi iindedir. Katalepsiye
benzeyen bir "evreden kopma" durumu oluur. Larengeal refleksler korunur.
Kardiyovaskler stimlan etkisi olan tek intravenz anesteziktir. Kalp hz, kan basnc ve kardiyak debi artar
(SSS'nde sempatik sistemi stimle eder, sempatik sinir ucunda da noradrenalin geri alnmn inhibe eder)
Solunum zerinde belirgin depresyon oluturmaz. Astml hastalarda kullanlabilir.
D salg bezlerinin salgsn artrd iin antikolinerjiklerle birlikte kullanlmas gerekebilir.
Serebral kan akm, intrakranyal kan basnc ve gz ii basncn artrr.
Ketamin, aylma srasnda disorientasyon, halsinasyonlar korkulu ryalar ve geici psikoza neden olabilir.
Bu belirtiler, ketamin verilmeden 5 dakika nce V diazepam veya droperidol verilmesi ile nlenebilir.
Ksa sreli cerrahi giriimler iin kullanlr (rn; bbrek biyopsisi).
Byk giriimlerde indksiyon dnda kullanlmaz. V enjeksiyondan (2 mg/kg) sonra etkisi 30 sn sonra
balar; bilin kayb 10-15 dakika, analjezi 40-45 dakika kadar srer. Maskesiz anestezi salad iin yze
yaplan cerrahi giriimlerde, yank greftlemesinde, ak kalp ameliyatlarnda, hava yolu kontrolnn zor
olduu durumlarda, ocuklarda tan ve tedavi giriimlerinde ve bulant-kusma yapmad iin, tok karna
ameliyat etme zorunda kalnan acil olgularda tercih edilir

ntrakraniyal basnc etkileyen anestetikler

Artranlar

Azaltanlar

nhale genel anestezikler

Tiyopental

Ketamin

Etomidat

Midazolam

Propofol

Opioidler

194

ZEL KOMBNASYON ANESTEZLER

a) Dengeli anestezi
Narkotik analjezik (fentanil) + tiyopental + nitrz oksit + nromuskler bloker kombinasyonudur.
Dengeli anestezide ama anestezinin drt amacn (analjezi, narkoz hali, izgili kas gevemesi, hiporefleksi)
bunlarn her birine uygun den birer ilala ve onlarn minimum dozu ile salamaktr.

a) Nrolept analjezi
Gl bir narkotik analjezik olan fentanil ile nroleptik olan droperidoln (kombine preparat Innovar) V
kullanlmasdr.
Kk cerrahi giriimler veya kalp kateterizasyonu gibi diyagnostik giriimler iin kullanlr.
Bu kombinasyonun Parkinsonlu hastalarda kullanlmas kontrendikedir.

b) Nrolept anestezi
Fentanil + droperidol + nitrz oksit (+ nromuskler bloker) kombinasyonudur.

Preanestezik medikasyon
Hastann genel anesteziye hazrlanmas iin, ameliyattan nce ila verilmesidir. Bu uygulama u amalarla
yaplr:

ndksiyonu kolaylatrmak

Anksiyete ve korkuyu azaltmak

SSS'in eksitabilitesini azaltmak suretiyle ihtiya duyulan genel anestezik dozunu azaltmak

Genel anestezinin yan etkilerini (solunum yollarnda ar salg, ksrk) ve bradikardi gibi otonom
refleksleri nlemek

Ary, bulant ve kusmay azaltmak

Pre- ve/veya perioperatif amnezi oluturmak

Aspirasyonu nlemek iin mide ieriinin hacmini ve asiditesini azaltmak

Preanestezik medikasyon iin kullanlan ilalar:

Narkotik analjezikler (morfin, fentanil, meperidin M)

Anksiyolitikler: (diazepam V, M, PO; midazolam M; flunitrazepam M, P.O, lorazepam M)

Barbitratlar: (pentobarbital M)

Nroleptikler: (droperidol M)

Antikolinerjikler: (atropin, skopolamin M)

Antihistaminikler (hidrosizin, difenhidramin M)

Antasit ve H2 reseptr blokerleri

Gastrokinetik ilalar (metoklopramid)

195

LOKAL ANESTEZKLER
Bu gruptaki ilalar, periferden SSS'ne duysal uyarlarn iletisini engellerler.

Kimyasal Yap ve Snflandrma

Lokal anestezkler zayf bazdr. pKa deerleri genellikle 8-9 arasnda olduu iin, fizyolojik pH'daki vcut
svlarnda veya asidik enfekte dokularda iyonize halde (katyon formunda) bulunurlar.
Kimyasal yaplarna gre ester ve amid yapllar olmak zere balca iki gruba ayrlrlar.

Lokal anesteziklerin yap, etki gc ve etki sreleri

Yap

la

Esterler

Prokain

Ksa

Kokain**

Orta

Kokain

Orta

Tetrakain**

16

Uzun

Benzokain**

Ksa

Klorprokain

Ksa

Lidokain

Orta

Mepivakain

Orta

Prilokain

Orta

Bupivakain

16

Uzun

Etidokain

16

Uzun

Ropivakain

16

Uzun

Dibukain**

17

Uzun

Amidler

Potens*

Etki sresi

* Prokain: 1
** Yalnzca yzeyel (topikal) kullanm iin

Farmakokinetik
1. Absorbsiyon
Lokal anesteziklerin emilimi, kan akmnn yksek olduu blgelerde (rn; trakeal mukoza) ok, az kanlanan
yaplarda ise (rn; tendon) daha azdr.
Lokal anesteziklerin uygulandklar yere gre kan dolamna gei (emilim) miktarlar: nterkostal > kaudal >
epidural > brakial pleksus > siyatik sinir.
Lokal anesteziklerin sistemik dolama gemeleri, uygulandklar blgedeki dzeylerini, dolaysyla da
etkilerini azaltaca iin bu olay vazokonstriksiyon yapan ilalarla beraber uygulanmalar ile nlenmeye
allr. Ayrca sistemik dolamda yan etki oluumu da azaltlm olur.

Vazokonstriktr madde olarak alfa agonist sempatomimetikler (adrenalin, fenilefrin, noradrenalin), kan
akmn azaltmak amacyla kullanlrlar. Bu, zellikle ksa ve orta etkili lokal anestezikler iin geerlidir.

196

Ancak lidokain, mepivakain ve prilokain vazokonstriktrsz de kullanlabilir.

Vazokonstriktrler daha lipid-solubl, uzun etkili ilalarn etkilerini uzatmada daha az etkilidir (bupivakain,
tetrakain, etidokain). Bunun nedeni olaslkla bu ilalarn dokuya daha fazla balanmalardr. Bu nedenle
bu ilalar vazokonstriktrsz kullanlmaldrlar. Kokain ise vazokonstriktr maddeye ihtiya duymaz
(intrinksik sempatomimetik etkisi nedeniyle kendisi vazokonstriktrdr).
Parmaklar, burun, kulak kepesi ve penis gibi nekroz ve gangrene doal olarak elverili organlarda lokal
anestezi yaparken vazokonstriktr kullanlmaz. Ayn ekilde, spinal anestezide omuriliin kan akmn
azaltmamak iin vazokonstriktr ieren solsyonlar tavsiye edilmez. Bu durumda, vazokonstriktr
gerektirmeyen bupivakain ve etidokain tercih edilebilir.

2. Distribsyon
Amid grubu lokal anestezikler intravenz olarak verildiinde ilk nce kan akmnn yksek olduu blgelere
(beyin, karacier, bbrek) daha sonra da az olduu blgelere (kas, adipoz) dalr.
Ester grubunun dalm yeterince bilinmemektedir.

3. Metabolizma ve itrah
Ester yapl lokal anestezikler plazmada btirilkolinesteraz (psdoklinesteraz) tarafndan hidrolize edilirler. Bu
nedenle yar mrleri ok ksadr (rnein prokain ve klorprokain iin 1 dakika).
Amid yapl lokal anestezikler karacierde mikrozomal P-450 sistemi ile N-dealkilasyon yoluyla metabolize
edilirler. Yar mrleri 1,8-6 saat arasnda deiir. Metabolize edilme sralar; prilokain (en hzl) > etidokain
> lidokain > mepivakain > ropivakain > bupivakain (en yava)
Karacier ilev bozukluu, amid lokal anestezikler toksisitesi geliebilir.
P-450 sistemi ile metabolize olan alfentanil ve midazolam, ropivakainin metabolizmasn yavalatabilir.
Halotan alan hastada lidokain metabolizmas, karacier kan akmnn azalmasna bal olarak azalr.

Farmakodinamik
1) Etki mekanizmas
Lokal anestezikler, voltaj duyarl aksonal sodyum kanallarn bloke ederek, hcre iine sodyum giriini
engellerler, bylece membran depolarizasyonu ve aksiyon potansiyelinin iletimi nlenir. Daha yada znr
formlar (non-iyonize) intraselller konsantrasyona daha abuk ve efektif ular. Aksonun iinde ise iyonize
formu kanal blokajnda daha etkilidir. Lokal anestezikler, ak ya da inaktive kanallara daha ok balanr.
Dolaysyla lokal anestezikler, dinleme durumundaki liflerden ok, hzl uyarlan aksonlarda daha etkilidir.
Depolarizasyon aralarnda, sodyum kanallarnn blokajdan kurtulmas, normale gre daha ge olacandan,
refrakter period uzar ve sinir iletimi yavalar.
Ekstraselller Ca+2 art (hiperkalsemi) sodyum kanallarnn dk afiniteli duruma gemesine neden
olarak, lokal anestezik etkiyi antagonize ederken, ekstraselller K+ art (hiperpotasemi) sodyum
kanallarn yksek afiniteli inaktif duruma sokarak lokal anestezik etkiyi artrr.
D ortamda Na+ konsantrasyonu artlrsa (hipernatremi), Na+ ile yarmaya gireceinden lokal
anestezik etki azalr.
Lokal anestezik solsyonu ayn yere yinelenerek uygulanrsa ilacn etkisi taiflaksi olumas sonucu giderek
azalr.
nfenkte dokulara infiltre edilen lokal anestezik solsyonunun etkinlii, ekstraselller pH'nn dmesine bal
olarak azalr.

2) Sinirler zerine etkiler

Daha kk ve daha lipofilik lokal anestezikler, daha hzl Na+ kanal blokaj yaparlar, ilalarn potensi lipid
znrlkleri ile doru orantldr. Tetrakain, etidokain ve bupivakain; lidokain, mepivakain ve prokaine gre

197

daha yada znr, dolaysyla daha potent ve uzun etkilidirler.

Lokal anesteziklerin spinal anestezide, P-maddesinin postsinaptik etkilerini inhibe ederek etki ettii
dnlmektedir.
Lokal anestezik uygulamasndan sonra;
1) nce ar duyusu
2) Scalk
3) Dokunma
4) En son derin basn ve motor kaybolur
Sinir liflerinin Lokal anesteziklere duyarllklar u ekilde sralanr:
B ve C > A delta > A gamma = A beta > A alfa
Kk apl lifler, byk apl liflere gre, miyelinli lifler miyelinsizlere gre daha kolay bloke edilir. apla ilgili
kural zellikle A grubuna giren farkl aptaki lifler iin geerlidir. ap birbirine yakn olan B ve C lifleri sz
konusu olduunda miyelinli olan B lifleri nce bloke olur.
Sinir blounun periferindeki lifler, merkezdeki liflere gre daha kolay bloke edilir. Bu yzden ekstremitelerde
proksimal duysal lifler, distal duyusal liflere gre daha nce etkilenir. Yine bu yzden, byk sinirlerin (siyatik
sinir gibi) etrafna enjeksiyon yapldnda evrede yer alan motor sinirler, duyusal liflerden nce bloke
edilirler.

Lokal anestezi ekilleri

1) Yzeyel anestezi (topikal blok)
Lokal anestezik solsyonu konjonktiva, burun, boaz, trakeo-broniyal kanal, retra, mesane gibi mukoza
yzeylerine uygulanr. Solsyon dnda sprey ve merhem eklinde de uygulanabilirler.
Yzeyel anestezi iin en fazla tercih edilen lidokaindir. Lidokain ile prilokain birleimi olan EMLA, merhem
olarak injeksiyon ve ponksiyon yaplacak, kateter taklacak, debridman yaplacak blgelere srlr.

Sinir liflerinin lokal anestezikler tarafndan bloke edilme duyarllklar

Miyelinizasyo leti hz
Tip
lev
ap
n
Tip A

Propriosepsiyon,

Blokaj duyarll

12-20

Yksek

70-120

Dokunma, basn

5-12

Yksek

30 -70

++

gamma

Kas icikleri

3-6

Yksek

15-30

++

delta

Ar, s

2-5

Yksek

12-30

+++

Pregangliyonik

<3

Dk

3-15

++++

Ar

0,4- 1,2

Yok

0,5 - 2,3

++++

postganglionik

0,3 - 1,3

Yok

0,7 -2,3

++++

alfa

motor

beta

Tip B
TipC
dorsal kk
Sempatik

2) nfiltrasyon anestezisi
Lokal anestezik maddelerin sinirlerin yerleimi dikkate alnmadan, ar duyusunun kaldrlmak istendii
blgeye, dorudan cilt altna infiltre edilmesidir.
Geni bir alana yaylm sz konusu olduundan, sistemik toksik etkiler sk grlebilir.

3) Sinir blou (blgesel blok):

Cerrahi giriim yaplacak blgeyi innerve eden sinir gvdesinin yanna, lokal anestezik enjekte edilerek

198

yaplr. nfiltrasyondan farkl olarak, lokal anestezik enjekte edilen nokta, cerrahi giriim yaplacak noktadan
az ya da ok uzaktadr.
Sinir blou ikiye ayrlr:
a. Periferik blok: Brakial pleksus blou, pudental sinir blou, di hekimliinde yaplan mandibler blok,
doumda yaplan paraservikal blok gibi.
b. Santral blok:
i) Epidural anestezi: (lomber ve torakal blgeye)
ii) Kaudal anestezi: (sakral kanala)
Her iki durumda LA, dura mater ile omurilik arasndaki bolua verilir.

4) Spinal (intratekal) anestezi

Blgesel bloun bir trdr.
Lokal anestezik solsyonu, L2 vertebral hizasnn altndan subaraknoid arala verilir. Bylece n ve arka
kklerdeki sinir liflerinde iletim bloke edilir.
Sempatik blokaja bal hipotansiyon en nemi riskidir.

ekil 4.20 Spinal anestezinin yapld blge

Spinal anestezi; alt ekstremiteler, rektum, perine ve pelviste yaplan cerrahi giriimlerde tercih edilir.
Baz preparatlar BOS iindeki dalmnn snrlandrlmas amacyla %30 dekstroz iinde zlerek BOS'tan
ar hale getirilir (rn: Marcaine Heavy)
Morfin ya da bupivakain-fentanil karm ila epidural ve spinal yolla cilt altna implante edilen bir
minipompa ve silikon kateter kullanlarak kronik kanser arsna kar da kullanlabilir.

199

SANTRAL SNR SSTEM FARMAKOLOJS - 2

ANTPSKOTK LALAR
Antipsikotik ilalar (nroleptikler), izofreni tedavisinde kullanlan ilalardr.
izofreninin kardinal belirtileri (4A):
1) Autism (ie kapanma)
2) Afekt (kntleme, uygunsuz davurum)
3) Ambivalans (birbirine zt duygu ve dnceler)
4) Asosiasyon (dncede yapsal bozukluk; blokaj, neolojizm, preservasyon, kelime salatas vb.)

Pozitif belirtiler

Negatif belirtiler

Delzyon

Afektte dzleme

Halsinasyon

Apati

Dncede yabanclama

Toplumsal geri ekilme

Hiperaktivite

Dnce fakirlemesi

Garip fikirler

ilgi-istek azalmas

Belli ltlere gre izofreninin iki farkl tipi ayrt edil mistir.

Tip I

Tip II

Belirtiler

Pozitif

Negatif

Seyir

Akut

Kronik

Tedaviye cevap

yi

Kt

Prognoz

yi (reversibl)

Kt (irreversibl)

Etyoloji

Hiperdopaminerjik aktivite

Nron kayb, normal ya da

hipodopaminerjik aktivite

A) Etki mekanizmas
Bir ok antipsikotik ilacn, beyinde dopaminerjik aktiviteyi bloke ettii bilinmektedir.
Beyindeki dopaminerjik yollar:

Mezolimbik-mezokortikal: Davran ve emosyonel tepkiler

Nigrostriatal: Ekstrapramidal ilevler

Tuberoinfundibuler: Prolaktin salnmnn inhibisyonu

Medller-periventrikler: Yemek alkanlklar

Kemoreseptr trigger blgesi: Kusma

izofrenide mezolimbik sistemdeki hiperdopaminerjik etkinlie, mezokortikal ve onun innerve ettii

dorsolateral prefrontal kortekste hipodopaminerjik etkinlik elik etmektedir. Hipodopaminerjik etkinliin negatif

200

belirtilerden sorumlu olduu ileri srlmtr. Hiperdopaminejik etkinlii destekleyen bulgular unlardr:

ekil 5.1 Beyindeki nemli dopamine yolaklar

1) ou antipsikotik ila zellikle dopamin D2 ve D3 reseptrlerini bloke ederler.
2) Dopamin agonistleri (amfetamin, levodopa) izofreniyi ktletirirler.
3) Tedavi edilmemi izofrenlerde beynin belli blgelerinde dopamin reseptr younluunun artt
gsterilmitir.
Ayrca klozapin gibi atipik antipsikotikler D4ve 5HT2 reseptrlerini bloke ederler. 5HT2 reseptr blokajnn
zellikle izofreninin negatif belirtilerini dzeltmesine katks olduu dnlmektedir. Bir ok antipsikotik
ilacn alfa reseptr blokaj etkisinin de, antipsikotik etki ile korele olduu bilinmektedir.
Glutaminerjik sinir ularndan glutamat salnmnn azalmas ve NMDA blokaj da (rnein fensiklidin
kullanm) izofreniye yol amaktadr.

B) lalarn snflandrmas:
1) Fenotiyazin trevleri

Alifatik: Klorpromazin, asepromazin, triflupromazin, levomepromazin, promazin

Piperidin: Tiyoridazin, mezoridazin

Piperazin: Flufenazin, trifluoperazin, perfenazin, karfenazin, asetofenazin, proklorperazin

2) Tiyoksanten trevleri: Tiyotiksen, klorprotiksen, klopentiksol, flupentiksol, zuplopentiksol

3) Butrofenon trevleri: Haloperidol, droperidol, benzperidol, trifluperidol
4) Atipik nroleptikler: Klozapin, risperidon, olanzapin, ketiapin, sertindol, ziprasidon.
5) Dier: Molindon, sulpirid, pimozid, remoksiprid, loksapin.

Antipsikotik ilalarn etki mekanizmalar

Btn antipsikotikler D1 ve/veya D2 reseptr blokerle-ridir.
Sulpirid, molindon ve pimozidin D1 blokaj etkileri yoktur (selektif D2 blokerleri).
Atipik grubun zellikle 5-HT2 blokaj n plandadr. Sertindol 5-HT2 blokaj etkisi en fazla olandr.
Atipik grup iinde yer alan klozapin ve ketiapin D2 blokaj etkileri en az olanlardr.
Atipik gruptaki risperidonun D2 blokaj etkisi zellikle yksek dozlarda dierlerine gre daha fazladr.
Klozapin D4 blokaj etkisi en fazla olandr.
Tiyoridazinin antimuskarinik etkileri n plandadr.
Atipik grup iinde olanzapin ve klozapinin antimuskarinik etkileri belirgindir.
Klorpromazin ve tiyoridazinin alfa blokaj etkisi fazladr.

201

C) Farmakokinetikleri
Antipsikotik ilalar oral yoldan uygulandklarnda iyi emilirler. Lipofilik olduklar iin SSS'ne geileri yksektir.
Plazma proteinlerine yksek oranda (92-99 %) balanrlar.
Karacierde metabolize edilirler. Plazma yar mrleri uzundur. Metabolitlerinin etkinlii ana ila kadar
belirgin deildir. Ancak tiyoridazinin metabolizmas sonucu oluan mezoridazin ana ilaca gre daha etkilidir.
Flufenazin, zuplopentiksol, haloperidol, klorpromazin M olarak da kullanlabilir.

D) Klinik kullanmlar
1) izofreni tedavisi
ou antipsikotik ila, izofreninin pozitif belirtilerini azaltr. Geleneksel ilalarn negatif belirtilere etkisi ok
azdr.
Yeni atipik ilalar (klozapin, risperidon, olanzapin, sertindol) negatif belirtiler zerine daha ok etkilidir.
Dier psikiyatrik ve nrolojik endikasyonlar:

2)

Mani atann balang tedavisi (olanzapin)

izoaffektif bozukluun psikotik belirtilerin tedavisi (klorpromazin, tiyoridazin, olanzapin gibi

antidepresan etkinlii olanlar)

Tourette sendromu (zellikle pimozid, ayrca molindon ve haloperidol)

Alzheimer tipi demanstaki davran bozukluklar (ketiapin)

SSS stimlanlarna (amfetamin, fensiklidin) bal toksik psikoz tablosu (haloperidol, klorpromazin)

Majr depresyonda ajitasyon ve psikoz kontrol

Otizm (haloperidol)

Huntington koresi (haloperidol)

Direnli anksiyete (ziprasidon)

Saldrganlk ve ajitasyon gsteren psikoz (zuplopentiksol)

Hipertermi (enfeksiyon, neoplazi, genel anesteziklere bal)

Psikiyatri d kullanmlar

Tiyoridazin hari ou fenotiazin antiemetik etkilidir. Proklorperazin eitli nedenlere bal vertigonun
dzeltilmesi iin kullanlr. Trifluperazin (Stilizan) antiemetik amal kullanlabilir.
Ksa yan zincir ieren fenotiazinler (prometazin), H1 blokaj etkisi nedeni ile antipruritiktirler. Prometazin
preoperatif sedasyonda kullanlr.
Droperidol, nroleptanestezide kullanlr.
Klorpromazin inat hkrk tedavisinde kullanlr.

E) Antipsikotik ilalarn yan etkileri:

1) Reversibl nrolojik etkiler:
Akut distonik reaksiyonlar (oklogrik kriz, tortikolis, opistotonus) antikolinerjik ilalarla veya antikolinerjik
etkili antihistaminik difenhidramin ile tedavi edilir. En erken ortaya kan ekstrapiramidal yan etkidir.
Doza bal ekstrapiramidal (Parkinson benzeri) yan etki: Bradikinezi, rijidite, tremor.
Parkinsonizm bulgular doz azaltlarak veya antikolinerjikler kullanlarak tedavi edilir.
Akatizi (zellikle bacaklarda grlen ar hareketlilik) doz azaltarak, antikolinerjik, benzodiazepin veya
propranolol kullanlarak tedavi edilir.

202

Perioral tremor (tavan sendromu) ge dnem yan etkisidir, tedavide antikolinerjikler verilebilir

2) Tardif diskinezi
leri yataki kadnlarda daha sk grlr. Boyun, gvde ve ekstremitelerde uygunsuz postr, koreoatetoik
hareketler ve dilde fasiklasyonlarla kendini gsterir. Balang genellikle bukolingomastikatuvar sendrom
(yzde tikler, azda ineme, dilin dar kmas vb) eklinde olur. Uykuda kaybolur.
6 ay sonra ortaya kabildii gibi, tedavi baladktan sonra yllar iinde de geliebilir. Geri dnmszdr.
60 ya stndeki hastalar, kadnlar, tedavinin balang dneminde parkinsonizm, akut distoni ve akatizi
gelienler, negatif belirtileri egemen olanlar, yksek doz veya intermitent uygulama risk faktrleridir.
Tardif kinezi gelitiinde, ila hemen kesilmemelidir. nk ila kesilmesi, durumu daha da ktletirebilir.
ila dozunun arttrlmas, semptomlar geici olarak hafifletir. Bu da patogenezde bazal gangliyonlarda
postsinaptik D2 reseptr spersensitizasyonu olduunu dndrr. Kolinerjik ve GABAerjik aktivite
azalmtr.
Antikolinerjik ilalar, tardif diskineziyi ktletirdii iin tedavide kullanlmamaldr.
Tedavide

GABA erjik etkinlii artran ilalar: Diazepam, valproat, baklofen, musimol

Kalsiyum antagonistleri: Verapamil, diltiazem

Antioksidan: E vitamini

Kolinerjik etkinlii artran ilalar: Kolin, lesitin, fizostigmin

Klozapin

3) Nroleptik malign sendrom

En korkulan yan etkileridir.
Ekstrapiramidal yan etkilere duyarl hastalarda daha sk gzlenir.
Kaslarda ar bir rijidite (opistotonus, trismus) ilk bulgudur. Akut distoni (tortikolis) grlebilir.
Lkositoz ve hipertermi, terleyememe geliir. Bu bulgular bir enfeksiyon tablosu ile karabilir.
ok ciddi ekstrapiramidal belirtiler oluabilir.
Kreatin kinaz ykselir.
Patogenezde ar hzl postsinaptik dopamin reseptr blokaj rol oynar.
Tedavi: Dantrolen, diazepam ve dopamin agonisti (bromokriptin) verilir

4) Konvlsiyon
Klorpromazin ve klozapin kullanmna bal grlebilir.
Nroleptik toksisitesine bal konvlsiyon tedavisinde diazepam kullanlabilir.

5) Otonom Sinir Sistem Etkileri

En fazla tiyoridazin, en az haloperidol kullanmna bal grlr. Klozapin ve ou atipik ilalarda orta
dzeyde otonomik etkiler ortaya kar.
Muskarinik blokaj
Atropin benzeri etkiler (az kuruluu, konstipasyon, idrar retansiyonu, grme bulankl, midriazis, ileus)
grlebilir.
Tiyoridazin, alifatik fenotiazin (klorpromazin) ve klozapin kullanmna bal grlr. Sertindol ve
haloperidoln antimuskarinik etkisi yoktur.
SSS'nde muskarinik blokaja bal toksik-konfzyonel durum grlebilir (atropin ve trisiklik antidepresan
benzeri etki).

203

 Alfa reseptr blokaj

Ortostatik hipotansiyon (en fazla klorpromazin)
Ejaklasyon bozukluu, impotans (tiyoridazin)
Nroleptik toksisitesine bal hipotansiyon tedavisinde dopamin, noradrenalin, fenilefrin gibi alfamimetik
ajanlar tercih edilir. Adrenalin 2 stimlasyonuna bal kan basncn daha da drebileceinden
(etkinin tersine evrilmesi olay) kontrendikedir.

6) Sedasyon:
zellikle alifatik ve piperidinli fenotiazinlere bal geliir (en fazla klorpromazin).
Sertindol hari, antihistaminik(H1 blokaj) etki gsteren atipik ilalar az da olsa sedatiftirler.

Antipsikotik ilalarn reseptr blokaj

LA

D2

alfa

5HT2

H1

Klorpromazin (Largactil)

++

+++

++

++

Tiyoridazin (Melleril)

++

+++

+++

Haloperidol (Nrodol)

+++

Klozapin (Leponex)

+++

++

++

Olanzapin (Zyprexa)

++

Ketiapin (Seroquel)

++

Risperidon (Risperdal)

++

++

Sertindol (Serlect)

++

+++

Klorpromazin

1 = 5HT2 > D2 > D1

Haloperidol

D2 > D1 = D4 > 1 > 5HT2

Klozapin

D4 = 1 > 5HT2 > D2 = D1

7) Endokrin ve Metabolik
Hiperprolaktinemi (kadnda amonere-galaktore, infertilite; erkekte impotans, libido kayb, infertilite)
Kilo alm (histamin blokajna bal)
Jinekomasti
Pigmentasyon art (MSH salglanmas)

8) Kardiyak toksisite
En fazla kardiyotoksik ila tiyoridazindir. Kinidin benzeri etkisi vardr. QT araln uzatr. Yksek dozda,
ventrikler aritmi yapabilir.
Sertindol, ziprasidon ve olanzapin, QT aralnn uzamasna ve ventrikler aritmilere neden olabilir.

204

9) Gz
Kornea ve lenste opasite (klorpromazin)
Pigmenter retinopati (tiyoridazin)
Klorpromazin alfa blokaja bal daha ok miyozis yaparken, dier fenotiyazinler (tiyoridazin) ve klozapin
antimuskarinik etkiye bal olarak midriyazise neden olurlar.

10) Toksik ya da Allerjik Reaksiyonlar:

Agranlositoz (klozapin)
Hepatotoksisite, kolestaz (klorpromazin)
Fotosensitizasyon (klorpromazin)

11) Dier
Nroleptik ilalar deney hayvanlarnda katalepsi yaparlar ve artlandrlm saknma reaksiyonunu inhibe
ederler. Yine deney hayvannda spontan hareketlerde yavalama, evreye ilgisizlik, merakta azalma ve
heyecanszlk olutururlar (psdodepresyon). Bilin bulankl meydana getirmezler.
fori meydana getirmezler. Psiik ve fiziksel bamllk oluturmazlar. Antipsikotik etkilerine kar tolerans
gelimez; ancak sedatif, antikolinerjik ve -blokaj etkilerine kar tolerans geliir.
zellikle fenotiyazin grubu (klorpromazin) opiyat reseptrlerini aktive ederek hipotermi ve kabzlk
oluturabilirler.
Klorpromazin, gama motor nronlar zerindeki supraspinal fasilitatr etkiyi basklar, izgili kaslar gevetir ve
deserebrasyon rijiditesini zer.

LA

Potens

Ekstrapiramidal yan
etkiler

Sedasyon

Hipotansiyon

Klorpromazin

dk

orta

en fazla

en fazla

Tiyoridazin

dk

az

en fazla

fazla

Flufenazin

yksek

en fazla

az

ok az

Haloperidol

yksek

en fazla

az

ok az

Tiyotiksen

yksek

orta

orta

orta

Klozapin

orta

ok az

az

orta

Risperidon

yksek

az

az

az

Sertindol

yksek

ok az

ok az

ok az

Ketiapin

dk

ok az

orta

orta

Olanzapin

yksek

ok az

orta

ok az

Ziprasidon

orta

ok az

az

ok az

Aripiprazol

yksek

ok az

ok az

Az

205

Antipsikotik ilalarn genel yan etkileri

Antimuskarinik etki
Dopamin blokaj etkisi

Az kuruluu, idrar retansiyonu, konstipasyon, akomodasyon bozukluu, toksik

konfzyon
Parkinsonizm, akatizi, distoni, nroleptik malign sendrom, perioral tremor,
hiperprolaktinemi (amonere-galaktore, infertilite, impotans)

Dopamin
spersensitizasyonu

Tardif diskinezi

Alfa blokaj etkisi

Ortostatik hipotansiyon, impotans, ejakulasyon bozukluu

Histamin blokaj etkisi

Sedasyon, kilo alm

Selektif nroleptikler
Sulpirid (Dogmatil)
Gl antidepresan ve antiotistik zellik gsterir. Antiemetik etkisi vardr. Dier nroleptiklerden farkl olarak
hipertansiyona (zellikle feokromositomal hastalarda) yol aabilir.

Pimozid (Nrofren)
Yar mr en uzun olan antipsikotiktir (55 saat).
Glukozri yapabilir. Tourette sendromunda ilk tercih nroleptiktir.

Molindon (Moban)
A Tipik nroleptikler
Antiserotonerjik etkileri n plandadr.
Genel olarak parkinsonizm, akatizi ve tardif diskinezi gibi yan etki insidanslar dktr.

Klozapin
Negatif semptomlu direnli olgularda etkilidir.
D4 ve 5HT2A2C,6,7 blokaj yapan nroleptiktir. Ekstrapiramidal yan etkisi en az olandr (ketiapin gibi). Sedasyon
yapc etkisi azdr. Antikolinerjik ve alfa blokaj etkileri belirgindir.
Agranulositoz yapar ve prokonvlzandr. Bu nedenle hastalarda her ay kan saym yaplmaldr.
Hiperprolaktinemi ve katalepsi yapmaz.

Risperidon
Klozapinden daha gldr.
D2 blokaj etkisi belirgin olduu iin hiperprolaktinemi ve 6 mg/gn dozun stnde ekstrapiramidal yan etkiler
yapabilir (kantitatif atipik nroleptik olarak adlandrlr).

Olanzapin
Uzun etkili atipik nroleptiktir (30 saat).
Ayn zamanda antidepresan etkili (izoafektif bozuklukta ve mani ata tedavisinde tercih edilir).

206

Klozapin gibi kilo alm ve tip-ll diyabet geliimi riski vardr.

Uzun QT yapabilir.

Sertindol
Bu gruptan antikolinerjik ve antihistaminik etkisi olmayandr (en az sedatif).
Uzun QT yapabilir.
Ekstrapiramidal yan etkileri azdr.

Ketiapin
Yar mr en ksa antipsikotik (6 saat).
zellikle kognitif (bilisel) ilevleri artrc etkisi belirgindir (demansta kullanlr).
Dopamin D2 bloker etkisi az olduu iin ekstrapiramidal ve endokrin yan etkileri azdr (hiperprolaktinemi
yapmaz).

Ziprasidon
Direnli anksiyetede kullanlan atipik nroleptiktir.
Uzun QT yapabilir.

ANTMANK LALAR
Lityum karbonat
a) Farmakokinetik
Barsaktan hzla ve tamamen emilir.
Tm vcut svlarna dalr. Bir element olduu iin vcutta biyotransformasyona uramaz ve tamam
bbreklerden deimeden atlr (yar mr yaklak 20 saat). Glomerler filtrata geen lityumun %80'i
proksimal tbllerden geri emilir.
Gastrik distresi azaltmak iin blnm dozlarda, yemekle beraber veya hemen sonra kullanlr.
Plazma dzeyleri; tedavinin zellikle ilk haftasnda kontrol edilir. Teraptik plazma konsantrasyonu 0,6-1,4
mEq/L'dir. la dzeyi >2mEq/L ise ilacn dozu azaltlmal veya ila bir sreliine kesilmelidir.
Dehidratasyon veya diretik (tiyazid) kullanmnda lityum dzeyleri ykselir.
Tiyazid gibi sodyum kaybna neden olan durumlarda, lityumun tbler geri emilimi artar. ndometazin gibi
NSA ilalar (sulindak ve aspirin hari) lityumun geri emilimini artrrlar. ACE inhibitrleri de lityumun renal
klirensini azaltrlar.
Teofilin, aminofilin (aferent arterioldeki dilatasyona sekonder GFR artna bal olarak) ve ozmotik
diretikler ise lityum atlmn artrrlar. Furosemidin lityum dzeylerini ykseltici etkisi daha azdr.
Zehirlenme durumunda aktif kmr kullanm faydal deildir. Ar doz almnda tedavi hemodiyalizdir.
Gebelikte, GFR artaca iin lityumun itrah hzlanr ve plazma dzeyi azalr. Plazma hacminin artmas da
lityum dzeyinin dmesine neden olur. Ancak Ebstein anomalisine neden olduu iin teratojeniktir ve
gebelikte kullanlmamaldr.
Lityum, nromuskler blokerlerin kas gevetici etkinliini; nroleptiklerin ekstrapiramidal yan etkilerini ve
malign nroleptik sendrom riskini ve karbamazepinin nrotoksik etkisini artrr. Elektrokonvlsif tedavi (EKT)
lityum toksisitesini artrr.

207

Lityumun plazma dzeyini artranlar

Dehidratasyon, hiponatremi

Tiazid grubu diretikler

ACE inhibitrleri

NSA (zellikle indometasin, naproksen, ibuprofen) (aspirin ve sulindak hari)

Renal yetmezlik

Lityumun plazma dzeyini azaltanlar

Teofilin ve aminofilin

Ozmotik diretikler

Gebelik

B) Etki Mekanizmas:
En nemli etkisi ikinci haberci sistemi zerindedir. nozitol monofosfataz enzimini inhibe eder. Bylelikle
serbest inozitol oluamaz ve sinyal iletimi yavalar.
GABAerjik iletiyi artrp dopaminerjik aktiviteyi azaltr. Valproat ve karbamazepinin antimanik etkisi bu
mekanizma araclyla gerekletii dnlmektedir.
Kolinerjik aktiviteyi artrr (fizostigminin antimanik etkisi).
Serotonerjik aktiviteyi hzlandrr.
Sodyuma benzedii iin, hcre iine girer. Ancak aksiyon potansiyeli olutuktan sonra, hcre dna
kmad iin, hcre depolarizasyon durumunda kalr. Bylece hcre baka bir uyarya cevap veremez hale
gelir.

C) Klinik kullanm
Bipolar hastaln tedavisinde kullanlr. Antimanik etkinlii daha belirgindir. Ruhsal durumu stabilize eder.
Sedatif ve narkotik deildir.
Hafif manide tek bana yeterlidir. Ar formlarda balangta benzodiazepin ve antipsikotiklerle birlikte verilir.
Tedaviye direnli unipolar depresyonda, trisiklik antidepresan veya SSRI ile birlikte verilebilir.
Mani tedavisinde etkisi 1-2 hafta sonra ortaya kar.
Ayrca lityumun pankreatik kolera sendromunu dzelttii, histamin (cluster) tipi tek tarafl ba arlarna kar
yararl olduu bulunmutur.

D) Toksisite
En sk oluan yan etki tremordur. Propranolol ve atenolol gibi beta adrenerjik reseptr blokerleri tremoru
azaltr.
Koreoatetoz, dizartri, ataksi, afazi, motor hiperaktivite, somnolans, konfzyon, intihar eilimi, kaslarda
fasiklasyonlar ve epileptiform konvlsiyonlar yksek plazma lityum dzeylerinde grlebilir.
Guatr (hipotiroidi veya ok nadir hipertioidi) elik edebilir. Alt ayda bir TSH dzeyleri ile izlenmelidir.
Poliri ve polidipsi oluturur. Sklk bakmndan tre-mordan sonra grlen yan etkilerdir. Renal ADH
cevabn azaltt iin nefrojenik diyabetes inspidus oluur. Bu durumun tedavisinde amilorid kullanlabilir.
Kronik intertisyel nefrit ve minimal change nefrotik sendrom yapabilir.
dem ve kilo alm yapar.

208

EKG'de T dzlemesi ve terslemesi yapabilir. Bradikardi ve taikardi yapabilir, bu nedenle hasta sins
sendromunda kullanm kontrendikedir.
Gebelikte kullanmda Ebstein anomalisi geliebilir.
Ste belirgin lde geer. Bebekte letarji, siyanoz, emmeme, Moro refleks kayb, hepatomegali, gevek
bebek sendromu (floppy infant) oluturabilir.
Lkositoz (agranulositoz ve aplastik aneminin tedavisinde denenmektedir).
Tkrk bezlerinde ime, akne, follikulit oluabilir

Mani Tedavisinde Alternatif lalar

Lityuma refrakter durumlarda, akut mani ya da idame tedavisinde kullanlabilen dier ilalar:

Karbamazepin

Valproat

Klonazepam

Gabapentin, lamotrijin, topiramat

Nroleptikler

Verapamil, nimodipin

L-triptofan

209

ANTDEPRESAN LALAR
Depresyon tipleri
1)Reaktif depresyon

(%60)

2)Majr (endojen) depresyon (%25)

3)Bipolar afektif bozukluk

(%15)

Amin hipotezi: Noradrenerjik, dopaminerjik veya serotonerjik aktivitede azalmann depresyona yol at
dnlr. Bu hipotezi zora sokan iki neden bulunmaktadr:
1) Antidepresan ilalar SSS'nde saatler iinde amin dzeylerini artrrlar; ancak antidepresan etkiler
haftalar sonra ortaya kar (ge etki).
2) ou antidepresan ilalar, amin reseptrlerinde aktivite azalmasna yol aar.
Uzun sreli antidepresan uygulanmas sonucu beyinde nrotransmiter sistemlerinde u deiiklikler oluur.

Presinaptik inhibitr 5-HT-1A otoreseptorlerinin desensitizasyonuna bal serotonin salverilmesi

artar.

Beta reseptr dansitesi ve cAMP oluumu azalr (SSRI d antidepresanlar).

Nroadrenerjik sinapslarda -adrenerjik reseptr duyarll artar.

Presinaptik dopaminerjik duyarllk azalr, postsinaptik dopaminerjik duyarllk artar.

Glutamat NMDA etkinlii azalr.

Glukokortikoid hormon reseptrleri artar.

Baz depresyon tiplerinde ise beyindeki serotonerjik arm hipoaktif deil, hiperaktiftir. Bu hipoteze gre
postsinaptik 5-HT2 reseptr blokerleri (trazodon, nefazodon, mianserin, mirtazapin) antidepresan etkinlik
gsterir.

Snflama
Trisiklik antidepresaniar
Trisiklik antidepresaniar (TSA) yap olarak fenotiyazin grubu antipsikotiklere benzerler. lk gei etkileri
belirgindir. Dalm hacimleri genitir. Lipofiliktirler ve bu nedenle plazma proteinlerine yksek oranda
balanrlar. Diyalize edilebilir deillerdir. Yar mrleri 8-36 saat arasnda deiir.
Hepatik metabolizmaya urarlar. Bazlar demetile olarak aktif metabolit oluturur (amitriptilin nortriptilin;
imipramin desipramin). Bu dnm salayan CYP3A4 enzimi kinidin, terfenadin, simetidin,
ketokonazol, eritromisin, siklosporin tarafndan inhibe edilir.
TSA ilalar hidroksilasyon ile metabolize ederek inaktif hale getiren CYP2D6 enzimi ise genetik polimorfizm
gsterir ve fluoksetin, paroksetin ve kinidin tarafndan inhibe edilir.
Hem noradrenalin (NA) hem de serotonin (5-HT) geri almn bloke ederler.
Protriptilin en uzun etkili trisiklik antidepresandr (yar mr 74-78 saat). NA geri almn daha ok bloke
eder, sedasyon etkisi minimaldir. Bu nedenle narkolepside, uyuukluk ve yorgunluktan ikayet eden majr
depresyonda kullanlr. NA geri almn bloke eden, sedasyon ve antikolinerjik etkileri az olan dier TSA
desipramindir.
Doksepin oral verildiinde sistemik biyoyararlanm en dk olan TSA'dr. Antihistaminik etkilidir.
Klomipramin, TSA arasnda serotonin geri almn en selektif inhibe eden ilatr. Antiobsesyonel etkinlii en
fazla olan TSA'dr. Antiobsesyon etkisi, antidepresan etkisinden bamszdr. Amitriptilin TSA iinde antikolinerjik ve sedatif etkisi en fazla olandr. mipramin ve amitriptilin en kardiyotoksik antidepresanlardr.
Opipramol (nsidon) farmakolojik etki profili bakmndan amitriptiline benzer. Sedatif etkinlii belirgindir. Bu
nedenle uyku ilac olarak da kullanlr.
TSA (zellikle imipramin) eliminasyonu bireyler arasnda byk farkllk gsterir. Onun iin dozun hastaya
gre bireyselletirilmesi gerekir.

210

mipraminin kullanm endikasyonlar

ocukluk a depresyonu

Enrezis noktuma

Panik atak (anksiyolitik etkisi belirgin)

Dikkat eksiklii hiperaktivite sendromu

Kanser ars, kronik nropatik ar (analjezik etki)

Fibromiyalji, irritabl barsak, tik, uyku apne, migren

Trisiklik antidepresanlarn yan etkileri

Sedasyon, yorgunluk, konfzyon
Sempatomimetik etki (taikardi, ajitasyon, terleme, uykusuzluk).
Antikolinerjik etkiler (kabzlk, midriyazis, idrar retansiyonu, taikardi, az kuruluu) en sk gzlenen yan
etkileridir.
Ortostatik hipotansiyon (alfa blokaja bal), aritmi (TSA akut zehirlenmesinde ventrikler aritmiler lm
nedenidir), kardiyomiyopati.
TSA, kinidin benzeri etki ile intraventrikler iletiyi yavalatrlar. (EKG'de QRS kompleksinin genilemesi ve
QT aralnn uzamas)
Tremor (en sk rastlanan nrolojik yan etki); parastezi.
Cinsel ilev bozukluu (libidoyu azaltrlar, ejakulasyonu bozarlar).
Psikozlu hastalarda psikozu agrave edebilirler (dopamin geri almn inhibe ettiklerinden).
Bipolar hastalkta maniyi alevlendirebilirler. Hipnoktiktir (REM fazn ksaltr, 4. evre non-REM fazn uzatr).
Konvlsiyon eiini drrler. Epilepsili hastalarda nbetleri sktrabilirler.
TSA ve btn antidepresanlar uygunsuz ADH salnmna yol aarak hiponatremi yapabilirler.
TSA tedavinin ilk haftalar hari, itah artrrlar ve kilo almaya neden olabilirler.
Nadiren alerjik reaksiyonlara (fotosensitizasyon, eosinofili, agranlositoz ve obstrktif sarlk) neden olabilirler.
Ar doz almlarna ait belirtiler ( K)

Konvlsiyon

Kardiyotoksisite

Koma

Ajitasyon, deliryum

Solunum depresyonu

Hiperrefleksi

Aritmi, dolam kollaps

ntoksikasyon tedavisi
EKG'de QRS genilemesi (>0,10 sn) olutuunda sodyum bikarbonat verilir. Ekstraseller sodyum miktar
artrlarak, sodyum kanal blokaj nlenmeye allr.
Aritmi tedavisi iin lidokain verilir QT araln uzattklar iin kinidin ve prokainamid ise kontrendikedir.
Hipotansiyon tedavisi iin noradrenalin veya dopamin (yksek doz) verilir, kan basncn daha da
drecei iin adrenalin kontrendikedir.
Fizostigmin (0,5 mg IV bolus / total 3-4 mg) verilmesi hastay uyandrabilir ve supraventrikler aritmiyi
durdurabilir. Ancak ventrikler aritmilerde etkili deildir; ayrca kardiyak iletiyi bozmas ve konvlsiyon riskini

211

artrmas nedeniyle kardiyak sorun gelimi hastalarda kullanlmamaldr. Gnmzde TSA toksisitesinde
artk kullanlmamaktadr.
TSA ila etkileimleri

Alkol, hiposedatifler, opioidlerle birlikte aditif sedasyon grlr.

Guanetidin, metildopa, klonidin gibi antihi-pertansiflerin etkilerini azaltrlar. TSA bu ilalarn etki
edecekleri nron iine alnmalarn engeller.

TSA ilalar, MAO inhibitrleri ile birlikte veya onlarn kesilmesini izleyen 15 gn iinde
kullanlmamaldr (MAO enzimi, TSA'larn inaktivasyonunda rol oynamaktadr).

Efedrin ve benzeri dolayl sempatomimetiklerin adrenerjik sinir ularna girmesini de

engelleyerek vazokonstriktr etkilerini nlerler.

TSA, tiyoridazinin karditoksisitesini artrrlar.

SSRI (fluoksetin, paroksetin), oral kontraseptifler ve metilfenidat TSA metabolizmasn inhibe

ederken; barbitratlar ve sigara inaktivasyonlarn indkler.

Heterosiklik antidepresanlar
kinci jenerasyon (amoksapin, amineptin, bupropiyon, maprotilin, reboksetin, trazodon) ve nc
jenerasyon (mirtazapin, nefazodon, venlafaksin) bu gruptadr.
ounun farmakokinetii TSA grubuna benzer. Ancak nefazodon, venlafaksin, amoksapin ve trazodon ksa
yar mrldr, gnde iki- dozda kullanlrlar.
Bazlar NA geri almn bloke eder (maprotilin ve reboksetin), bazlar ise 5-HT geri almn bloke eder
(trazodon, nefazodon).

kinci kuak entidepresanlar

Amoksapin

Antipsikotik loksapinin metabolitidir.

NA geri almn 5-HT'e gre daha iyi bloke eder.

Dopamin antagonistik etkisi vardr (Parkinson benzeri yan etki ve hiperprolaktinemi yapar).

Psikotik depresyon tedavisinde kullanlr.

Konvlsiyon yapabilir.

Trazodon

H1 blokaj nedeniyle ok belirgin sedatiftir.

Daha ok serotonin geri almn bloke eder.

Ayrca postsinaptik 5-HT2 reseptr blokeridir.

1 blokaj nedeniyle priapizm yapabilir.

Bupropiyon

Zayf noradrenalin ve serotonin geri alm inhibisyonu yapar.

Dopamin geri alm inhibitrdr (DA agonistik etki).

Sedatif deildir.

Konvlsiyon yapabilir (>500 mg) (amfetamin benzeri etki).

Nikotin bamllnda kullanlr.

En az cinsel ilev bozukluu yapan antidepre-sandr.

212

Kilo aldrc etkisi fazla deildir.

Amineptin

Sadece DA geri alm inhibitrd'r.

Maprotilin

Sadece NA geri almn bloke eder.

Konvlsiyon (>250 mg) ve kardiyotoksisite yapabilir.

Reboksetin

Sadece NA geri almn bloke eder.

nc kuak antidepresanlar
Mianserin

Presinaptik 2 blokeridir.

Ayrca 5-HT2 reseptr blokeridir.

Migren profilaksisinde de kullanlabilir.

Aplastik anemi yapar.

Mirtazapin

Etki mekanizmas mianserin gibidir.

Presinaptik 2 blokeridir.

Ayrca 5-HT2 reseptr blokeridir.

Sedatiftir (H1 blokaj nedeniyle).

Nefazadon

Daha ok serotonin geri alm inhibisyonu yapar

Ayrca postsinaptik 5-HT2 blokeridir

En ksa yar mrl antidepresandr (2-4 saat).

Sitokrom p450 inhibitrdr. Nefazodon, alprazolam ve triazolamn metabolizmasn inhibe eder.

Venlafaksin

Hem 5-HT ve NA geri alm inhibitrdr. Ancak dk dozlarda etkisi serotonin zerinde belirginken
(SSRI benzeri etki) yksek dozlarda ise tam tersi noradrenalin geria alm zerindedir (SNRI).

Sitokrom p450 inhibitrdr. Venlafaksin haloperidoln metabolizmasn inhibe eder.

Plazma proteinlerine en az (%30) balanan antidepresandr.

Hipertansiyon yapabilir.

Selektif serotonin geri aln inhibitrleri (SSRI)

Selektif olarak 5-HT geri almn bloke ederler.
Fluoksetin: zellikle CYP2D6'y inhibe eder. Bylece TSA metabolizmasn azaltr. Yar mr en uzun
antidepresandr (fluoksetinin yar mr 50 saat ancak aktif metabolitinin yar mr 240 saattir). Bu nedenle
ilacn braklmas sonras dierlerinde grlen kesilme sendromu en az fluoksetinle grlr. Plazma
proteinlerine yksek oranda balanan ilalar balanma yerinden kovarak varfarin, kumadin ve dijitoksin
etkinliini artrr.
Fluvoksamin ise daha ok CYP3A4' inhibe ederek astemizol ve terfenadine bal kardiyotoksisite yapabilir.
Teofilin yar mrn uzatr. Sitokrom enzimlerini en ok inhibe eden SSRI'dr.
Paroksetin ve fluvoksamin aktif metabolit oluturmazlar (bu nedenle kesilme sendromu sk gzlenir).
Sertralin plazma proteinlerine en ok (%98) balanan antidepresandr.

213

Alkol bamll tedavisinde (fluoksetin), obsesif kompulsif bozukluk, generalize anksiyete, posttravmatik
stres bozukluu, panik atak, agorafobi, premenstrel sendrom ve bulimia tedavisinde kullanlrlar.
SSRI iinde en belirgin kesilme sendromu yapabilen paroksetindir (irritabilite, parestezi).
Antikolinerjik ve kardiyotoksik deildirler. Sedasyon minimaldir. Libido kayb, seksel disfonksiyon, itah
azalmas yaparlar
5-HT3 uyarlmasna bal kusma; 5-HT2C uyarlmasna bal ajitasyon ve yerinde duramama (akatizi benzeri
durum) yapabilirler (zellikle fluoksetin).
SSRI grubu antidepresan ilalar, u ilalarla beraber kullanldnda serotonin sendromuna yol aabilirler:

MAO inhibitrleri

TSA

Meperidin

Selejilin

MDMA (ecstasy)

MAO inhibitrleri

Substrat
Inhibitr

MAOA

MAOA ve B

MAOB

Noradrenalin

Dopamin

Serotonin

Tiramin

Moklobemid (Aurorix)

Fenelzin (Nardil)

Klorjilin

zokarboksazid (Marplan)

Feniletilamin
Selejilin (deprenil)

Tranilsipromin (Parnate)
Nialamid (Niamid)
Parjilin
iproniazid

NA, 5-HT ve tiramin daha ok MAOA; dopamin ise daha ok MAOB ile metabolize olur.
Moklobemid reversibl selektif MAOA inhibitrdr. Antidepresan etkisi ksa srede (10 gn iinde) balar.
Sedatif ve antikolinerjik deildir.
Atipik depresyonda, fobi, anksiyete, hipokondiyaziste kullanlrlar.
MAO inhibitrleri peynir, bira ve arap gibi tiramin ieren besinlerle birlikte alndklarnda hipertansiyona yol
aarlarken tek balarna ise yalanc nrotransmitter olan oktapamine bal sempatolitik etki gsterirler ve
ortostatik hipotansiyona neden olabilirler.
Non selektif MAO inhibitrleri tiramin alm sonras hipertansif krize yol aabilirler. Yiyeceklerle alnan
tiramin (beyaz peynir, ikolata, sosis, bakla, bira, krmz arap vb) barsakta MAO enzimi tarafndan
paralanr. Eer hasta non-selektif MAO inhibitr kullanmsa, tiramin paralanamaz. Bu durum selektif
inhibitrlerin (moklobemid, selejilin) kullanmnda grlmezya da daha az grlr.
SSRI ile birlikte kullanlrsa serotonin sendromu (hipertermi, kas rijiditesi, ar terleme, miyoklonus,
hiperrefleksi, mental durumda hzl deimeler ve lm); meperidin ile birlikte kullanlrsa hiperpireksi, L-dopa
ile birlikte kullanlrsa hipertansiyona yol aarlar.
tah art, libido kayb, impotans yaparlar.

214

Geri alm blokerlerinden farkl olarak, salam kiilerde de psiik stimlasyon yaparlar, (fori, uyarlma, motor
hiperaktivite).

Sedasyon
zellikle TSA'n etkisidir, (desipramin ve protripitilin iin daha az)
Sedatif etkisi (H1 blokaj) en fazla

Sedatif etkisi en az

Doksepin

Venlafaksin

Mirtazapin

Fluvoksamin (SSRI)

Trazodon

Bupropion

Amitriptilin

Moklobemid

Muskarinik blokaj
zellikle amitriptilin ve doksepin iin belirgindir.
En fazla

En az

Amitriptilin

Trazodon

Doksepin

Venlefaksin
Fluvoksamin (SSRI)
Bupropion

Alfal blokaj
zellikle amitriptilin ve doksepin iin belirgindir.
En fazla
Amitriptilin

En az
Venlafaksin

Doksepin

Paroksetin
(SSRI)

215

LA

Sedatif etki
(H1 blokaj)

Muskarinik
blokaj

NA geri alm
blokaj

5-HT geri alm

blokaj

Trisiklik
Amitriptilin, Doksepin, Klomipramin

+++

+++

++

+++

Desipramin, Protriptilin

+++

mipramin, Nortriptilin

++

++

++

+++

Amoksapin

++

++

Bupropion, Amineptin

-/ +

-/ +

Trazodon

+++

++

Maprotilin, Reboksetin

++

+++

Mirtazapin

+++

Nefazodon

++

++

++

Venlafaksin

++

+++

Fluoksetin

+ /-

+ /-

+++

Paroksetin

+ /-

+++

Sertralin

+++

Fluvoksamin

+++

Sitalopram

+++

Essitalopram

+++

Heterosiklik (2)

Heterosiklik (3)

SSRI

216

PARKNSON VE DER HAREKET BOZUKLUKLARINDA

KULLANILAN LALAR
Parkinsonizm
leri yalarda ortaya kan, korpus striatumdaki dopamin dzeylerinin azalmas ve nigrostriatal yoldaki
striatal GABAerjik nronlar inhibe eden dopaminerjik nronlarn dejenerasyonu ile seyreden bir
ekstrapiramidal sistem hastaldr. Dopaminerjik etkinlik azalnca, korpus striamtumdaki kolinerjik etki ise
artmaktadr.

Parkinson hastalnn mekanizmas

laca bal parkinsonizm nedenleri

Monoamin depolarn boaltan rezerpin, tetrabenazin

Dopamin reseptrlerini bloke eden antipsikotikler (rn; haloperidol, flufenazin)

Nigrostriatal dopaminerjik nronlar paralayan ve geri dnmsz deneysel parkinsonizm oluturan MPTP
(metilfeniltetrahidropiridin, suni eroin) ve 6-OHDA (6-hidroksidopamin). MPTP nronlar iinde MAOB enzimi
ile toksik metabolitlerine dnr.
MPTP'nin etkisi MAOB inhibitr (selejilin) ve vitamin E tarafndan nlenir.

Yksek doz meperidin

Zehirlenmeler (karbonmonoksit, mangan, civa, siyanr, metanol)
Santral etkili kolinerjikler (oksotremorin, fizosigmin)

217

Parkinson hastalnn korpus striatumdaki kolinerjik ve dopaminerjik denge

Parkinsonda Klinik Bulgular (MART)

Maske yz

Akinezi (hareketsizlik), bradikinezi (spontan hareketlerde azalma)

Rijidite (hem agonist hem antagonist kaslarda)

Tremor (istemli hareket ve uykuda kaybolur, incedir)

la tedavisi
Tedavi iin, dopaminerjik aktivite artrlr ve/veya kolinerjik aktivite azaltlr.

Antiparkinson ilalar

Dopamin prekrsr: L-dopa

Dopamin reseptr agonistleri: Ergot alkaloidleri olan romokriptin (D2), lizurid (D2), pergolid (DT
ve D2), kabergolin (D2), ve ergot olmayan ropinirol (D2), pramipeksol (D3)

Dopamin salnmn artran ve geri almn inhibe eden: Amantadin

MAOg inhibitr: Selejilin (deprenil)

KOMT inhibitr: Tolkapon, entakapon

Dopa dekarboksilaz inhibitr: Karbidopa ve benserazid

Antikolinerjikler: Biperiden, benztropin, bornaprin, triheksifenidil, difenhidramin

A) Dopamin prekrsr : L-Dopa (levodopa)

1) Etki mekanizmas
Dopamin SSS'ne geemediinden, prekrsr L-dopa kullanlr. L-dopa beyinde dopa dekarboksilaz enzimi
yardmyla dopamine dnr. Levodopa (L-dopa) vcutta tirozinden sentezlenen dihidroksifenilalanin (DOPA) ile ayndr. Ancak ila olarak dardan kullanlan formuna karlklk olmasn diye L-dopa denilmitir.
Vcutta bulunan da L-dopadr.
Levodopann periferdeki dopa dekarboksilaz tarafndan yklp, SSS'ne geen miktarnn azalmasn nlemek
iin, dopa dekarboksilaz inhibitrleriyle (karbidopa, benserazid) birlikte kullanlmaldr.
(L-dopa + benserazid 4:1 = Madopar)
(L-dopa + karbidopa 10:1 = Sinemet)

218

Karbidopa kullanm ile periferde levodopa daha az yklaca iin, SSS etkisi iin gerekli doz
azaltlm olur. SSS'ne gei %1'den %10'a kar.

Periferde L-dopann dopamine dnm azalacandan perferik yan etkiler de azalr.

Piridoksin (B6), dopa dekarboksilaz enziminin kofaktrdr. Periferde dopamine dnm

artrarak, L-dopann santral etkilerini azaltr.

Levodopann perifer SSS'ndeki metabolizmas (KOMT: Katekol-O-metiltransferaz;

L-AaaD: Aromatik L-aminoasit dekarboksilaz; 3-MD: 3-O-metil-DOPA).

2) Farmakolojik etkiler:

L-dopa en belirgin olarak bradikineziyi dzeltir.

Levodopa, antiparkinson ilalar arasnda teraptik etkinlii en yksek olan ilatr.
Hastaln doal seyrini etkilemez, sadece palyatif etkinlik gsterir.
Hastaln balangcnda belirtilerin hafif olduu ve dier ilalarla kontrol altna alnd erken dnemde
kullanlmas tavsiye edilmez.
Tedaviye balanan hastalarn 1/3' ilaca iyi cevap, 1/3' daha az ama yeterli cevap verir; 1/3' ise yeterli
cevap vermez.
Zamanla (3-5 yl sonra) ilaca olan klinik cevap azalmakta, hatta kaybolmaktadr. L-dopay dopamine eviren
nronlarn hastalk ilerledike azalmas nedeniyle ila etkisinin azald dnlmektedir.
Tedavinin ilk ylndan sonra ortaya kan doz-sonu akinezisi ve a-kapa olay (on-off fenomeni), tedavinin
ileri dnemlerinde olgularn yaklak %50'sinde grlr.
Doz sonu akinezisi, a-kapa olayna gre daha erken balar ve daha sk grlr. Her bir levodopa dozunun
etkinlik sresinin (3-4 saat) sonuna doru, ilacn plazma dzeyinin dme dneminde dzenli bir ekilde,
hastalk belirtilerinin (rijidite, tremor, akinezi) geri dnmesidir. Hastalk ilerledike, her bir dozdan sonra daha
erken ortaya kar. nlenmesi iin, levodopa daha kk dozda ve daha ksa aralklarla verilir.

A-kapa (on-off) olay her gn genellikle belirsiz bir zamanda bir veya birka kez, tedavinin srdrlmesine
ramen ilacn etkinliinin ksa bir sre iin (birka dakikadan birka saate kadar) hemen kaybolmas ile
kendini gsterir. Ne zaman ortaya kaca genellikle n grlemez.
nlenmesi iin levodopa dozunun azaltlp doz aralnn ksaltlmas, ilacn bir sreyle kesilmesi (ila tatili),
levodopann enzim inhibitrler ile beraber kullanlmas, tedaviye amantadin, bromokriptin, antikolinerjik ila
veya selejilin eklenmesi, dk proteinli diyet uygulanmas gibi yntemlere bavurulabilir. A-kapa olaynn

219

nedeni striatumdaki salam nronlarn azalmasna ve dopamin tutma, depolama kapasitesinin azalmasna
bal olarak striatumda dopamin dzeyinin geni fluktuasyon gstermesidir.
L-dopa hepatik ensefalopatide de bilinci dzeltmek amacyla kullanlabilir.

3) Toksisite
a. GS: En sk grlen yan etkisi bulant-kusmadr. Dozlar blnerek ve tok karna alndnda bu yan etki
azalr. Bulant ve kusma ksmen mide tahriine ksmen de dopaminin kemoreseptr trigger blgesinin
uyarlmasna baldr. Kusma etkisine zamanla tolerans geliir.
b. KVS: zellikle tedavinin balarnda postural hipotansiyon grlr. Taikardi, aritmi geliebilir.
c. Diskinezi: Uzun sreli kullanmda ve doza baml gelien yan etkidir. Yzn ve ekstremitelerin
koreoatetotik hareketleri sklkla geliir. lacn dk doz ve daha ksa aralarla uygulanmas fayda
salar. Miyoklonus eklindeki diskineziler, serotonin antagonisti metiserjid ile de nlenebilir.
d. Davran: Anksiyete, ajitasyon, fori ve mani, halsinasyon, paranoid davranlar grlr (tedavisinde
D2 blokaj etkisi az olan ketiapin ve klozapin kullanlr)
e. Dier:
Mezolimbik dopaminerjik art sonucu seksel istekte art ve priapizm grlebilir.
drar ve d salglarda siyah-kahverengi renk deiiklii yapar.
Hemolitik anemi gelimeden Coombs pozitiflii oluur.
Deride scak basmas (flushing - vazodilatasyon)
Metalik tat alma duygusu olur.
Midriyazis
Kontrendikasyonlar

Malign melanom (dopamin, melanin prekrsrdr)

Psikoz

Dar al glokom

Aktif peptik lser

Kalp hastalklar (angina pektoris, yeni geirilen M) da nispi bir kontrendikasyondur.

la-besin etkileimi
Non-selektif MAO inhibitrleri veya MAOA inhibitrleri ile beraber kullanlmamaldr (hipertansif kriz yapar).
Proteinden zengin (zellikle lsin ve izolsin) gdalarla beslenme, L-dopann SSS'ne geiini ve GS'den
emilimini, aminoasitlerin tayc proteinlerle yarmas nedeniyle azaltr.
Rezerpin ve dopamin reseptr blokaj yapan nroleptikler, L-dopann santral etkilerini antagonize ederler.

B) Dopamin reseptr agonistleri

1) Etki mekanizmas
Bromokriptin (Parlodel) ve kabergolin D2 reseptrlerini aktive ederken; pergolid (Permax) D., ve D2
reseptrlerini aktive eder. Lizurid (Dopergin) D1 etkisi zayf bir D2 agonistidir. Her de ergot alkaloididir.
Pergolid, bromokriptinden daha gldr. Kabergolin en uzun etkili dopamin reseptr agonistidir.
Ropinirol (Requip) ergot olmayan dopamin agonistidir (D2).
Pramipeksol (Mirapex) ergot olmayan dopamin agonistidir (D3).

2) Klinik Kullanmlar

Bromokriptin ve pergolid, L-dopa ile kombine olarak L-dopaya refrakter durumlarda kullanlrlar.

Pergolid, L-dopaya bal dalgalanmalar azaltr ve etkinliini uzatr. Ancak pergolid zamanla etkisini

220

kaybeder.

Bromokriptin hiperprolaktinemi, akromegali ve nroleptik malign sendrom tedavisinde de kullanlr.

Btn bu dopaminerjik agonist ilalarla tedaviye dk dozda balanr; en az 1 haftalk aralarla doz alnan
yanta gre artrlr. Tedavi kesilecei zaman doz en az 1 hafta boyunca azaltlarak kesilir, birden kesilmez.

3) Toksisite

GS: tahszlk, bulant, kusma, zofajit

KVS: Postural hipotansiyon, aritmi

Diskinezi: L-dopann etkisine benzer.

Davransal: Konfzyon, halsinasyon, delzyon.

Davran yan etkileri L-dopadan daha sk ve ciddidir.

a) Dier (bromokriptine bal)
Eritromelalji ve parmaklarda arsz vazospazm
Retroperitonal fibrozis
Pulmoner infiltrasyon
Dopamin reseptr antagonistlerinin kontrendikasyonlar

Psikoz

Miyokard infarkts geirenler

Periferik vaskler hastalk

Aktif peptik lser

Piribedil ergot trevi olmayan dopamin agonistidir. Antiparkinson etkisi bromokriptinden zayftr. Ancak
serebral vazodilatrdr. Apomorfin D1 ve D2 agonistidir. Emetiktir.

C) MONOAMN OKSDAZ NHBTRLER

Selejilin veya dier adyla deprenil (Seldepar) Selektif ve irreversibl MAOB inhibitrdr. 10 mg stnde
MAOA enzimini de inhibe edebilir (antidepresan etki gsterir).
Genelde L-dopa ile beraber kullanlr. Levodopa alan hastalara verildiinde, levodopa dozunun azaltlmasna
olanak verir. A-kapa olaynn iddetini azaltr, doz sonu akinezisini hafifletir. Ancak selejilin ilerlemi
olgularda yeterince etkili deildir. Balang dneminde, tek bana kullanlmas levodopa tedavisine balama
gereksinimini geciktirir.
Selejilin, ayrca serbest radikal oluumunu engelleyerek, oksidatif strese bal, striatal dopaminerjik
nron kaybn azaltr. Hastaln ilerlemesini engeller.
Selejilin amfetamin trevidir. Karacierde metabolizmas sonucu amfetamin metabolitleri oluur
(uykusuzluk, anksiyete yapabilir).
Tiraminden zengin besin alnmas hipertansif reaksiyona neden olmaz.
Meperidin ile beraber kullanmnda rijidite, hiper-termi, deliryum ve lm grlebilir.
Dier bir MAOB inhibitr rasajilindir.

AMANTADN: (Amantadin)
nfluenza A profilaksisinde kullanlan antiviral ilaken Parkinson hastalarndaki dzeltici etkisi tesadfen
fark edilmitir.
Dopaminerjik nronlardan dopamin salimini ve sentezini artrarak, geri almn da inhibe ederek etki gsterir.
Antikolinerjik etkisi de vardr.

221

Ancak etkisine 1-3 ay iinde tolerans geliir.

Antikolinerjik ilalardan daha etkili, L-dopadan daha zayftr.
Tek bana kullanlmaz. L-dopa veya antikolinerjik ilalarla kombine edilir.
Livedo retiklaris (alt ekstremitelerde mavi beneklenmeler), periferik dem en tipik yan etkileridir.
Psikoz ve kalp yetersizliinde kontrendikedir.

E) ANTKOLNERJK LALAR
Biperiden (Akineton)

Benztropin (Cogentin)

Triheksifenedil (Artane)

Bornaprin (Sormodren)

Orfenadrin

Prosiklidin (Kemadrin)

Difenhidramin (Benadryl)

En belirgin olarak tremoru dzeltirler.

zellikle yallarn bilisel (kognitif) ilevleri bozabilirler (Alzheimer tablosu).
Antipsikotiklere bal tardif kineziyi ktletirebilirler. Parkinson tedavisinde adjuvan olarak kullanlrlar. Hafif
olgularda tercih edilirler. Antiparkinson etkilerine, uzun sre kullanldklarnda tolerans geliir. Orfenadrin ve
difenhidramin antihistaminik etkilidirler. Antikolinerjik ilalarn yan etkilerine dayanamayan yallarda daha ok
tercih edilirler.

Katekol-O-metil transferaz NHBTRLER:

Tolkapon ve entakapon (Comtan)
Katekolorto-metiltransferaz (KOMT) enzimini inhibe ederek, L-dopann 3-orto-metildopaya dnt periferik
metabolizmasn azaltrlar. Tolkapon ayrca beyinde de KOMT enzimini ksmen inhibe eder.
L-dopa ile birlikte kullanlarak, L-dopann SSS'ne geiini artrrlar. Tolkapon karacier yetersizlii yapt iin
terk edilmitir.

Dier haraket bozukluklar

TP

YORUM

TEDAV

Fizyolojik

Ritmik, ufak amplitdl ossilasyonlar.

Propranolol etkilidir.

postural

Anksiyete, tirotoksikoz, epinefrin tarafndan

Metoprolol, etkili deildir

tremor

artrlr.

(Tremor 2 stimasyonuna bal geliir)

Esansiyel
tremor

Propranolol
Postural tremordur. Ailesel olabilir.

Metoprolol (1 ilev bozukluu olduu dnlmektedir)

Primidon, Alprazolam

Tik

Haloperidol
Hzl, ksa sreli, tekrarlayc (ancak ritmik

Molindon

olmayan) istem d hareketlerdir.

Pimozid

Tourette sendromu otozomal dominant

Karbamazepin

gei, multipl tikler ve koprolali ile seyreder.

Klonidin (fonik tiklere etkili)

Klonazepam

222

Kore

Tetrabenazin ve rezerpin (dopamin gibi amin depolar

Ksa sreli, amasz, srayc, dzensiz,

istem d distal ekstremite ve yz

boaltdan)

hareketleridir.

Haloperidol/fenotiyazin (dopamin blokerleri)

Huntington koresinde

Depresyon bulgular iin: Fluoksetin, karbamazepin

Otozomal dominant gei, kre ve demans

Psikoz bulgular iin: Klozapin

sz konusudur.

GABA ve kolinerjik aktiviteyi artrc ilalar etkisiz

laca bal kre (L-dopa, amfetamin, lityum,

fenitoin, oral kontraseptif)
Hastala bal
Tirotoksikoz
(-)

P. vera
SLE
Siroz
Hipokalsemi

Ballismus

ARA
Korenin tm bir ekstremiteyi ilgilendiren

Haloperidol

geni eklidir.

Triheksifenedil

Distoni

Diazepam

Kas tonusundaki deimeye bal olarak,

Haloperidol, Amantadin

anormal postrde kal

Baklofen, L-dopa
Karbamazepin, Botulinum toksin (blefarospazm ve
Biperiden, Benztropin

Akut distoni

laca bal
diskineziler

Difenhidramin, Diazepam
GABA erjik aktivite art tardif diskineziyi azaltabilir:

Tardif diskinezi

Musimol (GABAA agonisti)

L-dopa tardif diksineziyi arlatrr. Bu da

antipsikotiklerin uzun dnemde de dopamin

Benzodiazepin

sentezini artrd ya da geri almn inhibe

Valproat *Antikolinerjikler tardif diskineziyi ktletirir.

ettii dndrr.

Dopamin blokerleri (tedavi dozunun artrlmas diskineziyi

azaltr)
Penisilamin (elatr)
Trientin (elatr)
Penisilamine bal SLE, nefrotik sendrom, miyasteni, optik

Wilson
Hastal

nropati, aplastik anemi geliebilir.

Beyin ve karacierde bakr birikimi

inko asetat

Hepatik ve nrolojik tutulum

Bakr atlmn artrr.

inko slfat, potasyum disulfid
Bakr emilimini azaltr.
Diyet
5-HT (posthipoksik)

Miyoklonus

Pirasetam (idiopatik kortikal)

Srama eklinde olan ksa sreli istem d

Fenitoin

hareketkerdir.

Pirimidon
Barbitratlar

223

NARKOTK ANALJEZKLER
Snflandrma
Morfin ve dier doal opium bitkisi (Papaver somniferum - afyon) trevleri opiyat grubundadr. Morfin
benzeri etki gsteren opiyatlar, sentetik ilalar ve endojen maddelere opioid ad verilir.
Opium (afyon), haha bitkisinin olgunlamam meyve kapsllerinin izilmesi sonucu szan svnn
katlamas ile oluan doal maddedir. Opium iinde 20'den fazla trde alkaloid bulunur. Bu alkaloidler iki
gruba ayrlr:
a) Fenatren trevleri:
Morfin (en ok bulunan)
Kodein
Tebain (veterinerlikte kullanlan etorfinin prekrsrdr).
b) Benzilizokinolin trevleri:
Papaverin (dorudan etkili vazodilatr)
Noskapin (antitusif)
Opioidler zellie gre snflandrlrlar:
1) Klinik kullanm: Analjezik, antitusif veya antidiyareik etkileri vardr.
2) Analjezik etki: Ar kesici etkiye gre gl, orta etkili, zayf olarak snflandrlrlar.
3) Agonist-antagonist etki oran: Opioid ilalar agonist, antagonist veya karma agonist-antagonist olarak
etki gsterirler.

Etki mekanizmas
1) Endojen opioid peptidler
3 grupta toplanabilirler;

Proopiyomelanokortin (POMK) peptidler

POMK paralanmas sonucunda nce ACTH, MSH ve -lipotropin oluur. -lipotropinden ise -endorfin
oluur. -endorfin 31 aminoasit ierir. - endorfin, n hipofizden birlikte sentezlendii ACTH ile beraber stres
durumlarnda salnr.

Enkefalin pentapeptidler
Bu grupta met-enkefalin ve leuenkefalin bulunur. lk bulunan opioid peptidlerdir. SSS'de en fazla ar
yollarnn getii substantia gelatinosada bulunurlar. SSS dnda, vcutta en fazla adrenal medullada
bulunurlar ve katekolaminlerle beraber salnrlar.
c) Prodinorfin peptidler
Bu grupta dinorfin A, dinorfin B, -neoendorfin, -neoendorfin ve rimorfin bulunur.
En fazla substantia nigrada bulunurlar.
Dinorfin 17 aminoasit ierir.
d) Yeni bulunan peptidler:
Orfanin (nosiseptin), endomorfin 1 ve 2

224

Endojen opioid peptidlerin reseptrler zerindeki etkileri

Agonist

Kappa

Delta

-endorfin

+++

+++

Enkefalin

++

+++

Dinorfin A

++

+++

Neoendorfin

+++

2) Reseptrler
Ar impulslan periferik dokularda A delta ve C grubu duyusal sinirlerle medulla spinalisin arka boynuzuna,
yani substantia gelatinosadaki ikinci sra nronlara aktarlr. Buradaki iletimde P-maddesi ve glutamat rol
oynamaktadr.
S. gelatinosada birinci nron ucu ve ikinci nrondan baka, arl impuls giriini inhibe eden enkefalinerik
aranronlar da bulunur.
Substantia gelatinosada ar iki yolla SSS'ne iletilir:
a) Lateral spinotalamik yol
Bu yol talamusun ventral posterolateral ekirdeinde sonlanr. Buradan da parietal lobdaki postsentral girusa
gider. Bu yol; arnn yer, iddet, zaman gibi diskriminatif boyutlar ile alglanmasn salar.
b) Spino-retiklodiensefalik yol
Bu yol medyal retikler formasyonda sonlanr. Bu yol arnn alglanmasnda deil, ar reaksiyonunun afektif
ve otonomik komponentleri eliinde olumasnda rol oynamaktadr. Baka bir deyile, arnn yapt
zdrabn anatomik temelini oluturur.
Periakvaduktal gri maddeden, lokus coeruleustan ve pons ve bulbustaki retikler formasyondan balayan ve
sonrasnda medulladan geerek omurilie ulaan inen bir yol ise arnn modlasyonundan sorumludur. Bu
yolun aktivasyonu ile substtantia gelatinosadaki enkafilenerjik ara nronlar aktive olur ve ar duyusu azaltlr.
Bu yol arnn supraspinal kontrolnn temelini oluturur.
ntratekal veya epidural olarak omurilie lokal uygulanan serotonin ve klonidin de ayn yoldan verilen morfin
gibi spinal analjeziye neden olur. Bu iki maddenin enkefalinerjik ara nron somalar zerindeki serotonerjik ve
2 adrenerjik reseptrleri aktive ederek yani inici inhibitr aksonlarn ucundan salverilen nromediyatr
serotonini ve noradrenalini taklit ederek analjezi yapmalar olasdr.

225

Reseptr

Agonist

Etkiler

Endomorfin
-endorfin

M1 (OP3)

Supraspinal analjezi, sedasyon,fori miyozis, bamllk,

antidirez

Enkefalin
Morfin
Etorfin

M2 (OP3)

-endorfin Morfin

Solunum depresyonu, konstipasyon

Dinorfin
Pentazosin

Kappa (OP2)

Butorfanol

Spinal analjezi, direz sedasyon, miyozis, psikomimetik etki

Nalbufin
Etorfin
Enkefalinler

Delta (OP1)

Etorfin

Spinal analjezi, heyecan ve duygulanm

-endorfin

Sigma

Morfin

Disfori, halsinasyon (psikomimetik etkiler)

-endorfin

Bilinmiyor.

Epsilon

Hormonal etkiler??

Opioid reseptrleri araclyla ortaya kan etkiler

Etki

Reseptr

Supraspinal analjezi

Spinal analjezi

, ,

Solunum depresyonu

Konstipasyon

Miyozis

fori

Disfori

Sedasyon

Bamllk

Antidirez

Direz

3) kinci haberciler:
Opioid reseptrleri G proteinleri (Gi) zerinde etki gsterirler. cAMP dzeylerini azaltrlar. K+ kanallarn
aarak postsinaptik, Ca+2 kanallarn kapatarak da presinaptik inhibitr etki gsterirler.
Morfin, P-maddesinin salnmn inhibe eder.

226

Morfinin Etkileri
Spinal ve supraspinal analjezi
Antitusif etki
Solunum depresyonu sonucu pCO2 birikimi olur. Serebral vazodilatasyon nedeniyle intrakraniyal basnc
artrr.
Akut zehirlenme hallerinde dzensiz ve peryodik solunum (Cheyne-Stokes tipi solunum gibi) ortaya kar.
Solunum depresyonu, solunum merkezine kandaki karbondiyoksidin duyarllnn morfin tarafndan
azaltlmasna baldr. Solunum merkezinin, hipoksi sonucu stimle edilen kemoreseptrlerden gelen
impulslara duyarll azalmad iin, suni solunum uygulamakszn, dorudan doruya oksijen inhalasyonu
hipoksiyi azaltarak solunumun durmasna neden olur (oksijen apnesi).
CTZ'u stimule ederek bulant-kusma oluturur.
Miyozis (m ve kappa reseptrleri ile Edinger Westfal ekirdei zerindeki suprankleer inhibisyonu kaldrr).
Miyozis, opioid antagonistleri veya atropin tarafndan geri dndrlebilir.
Yksek dozlarda vazomotor merkezi inhibe ederek ve histamin salnmna bal periferik vazodilatasyon
nedeniyle hipotansiyon ve bradikardi oluturur.
Barsak peristalsizmini azaltr, ince ve kaln barsak tonusunu artrr (spazmojenik etki), gei sresini uzatr ve
su emilimini artrarak konstipasyon oluturur.
Oddi sfinkterinde ve safra yollarnda atropin ya da nitrogliserin ile azaltlan spazm oluturur. Safra basncn
arttrr. Safra kolii yapabilir.
reteral sfinkter tonusunu artrarak ve hem sfinkter kasn hem de detrusor kasn bzerek miksiyon
gl, idrar retansiyonu yapar.
Uterus tonusunu azaltarak doumu uzatr.
Histamin ahmna yol aarak; flushing terleme, kant, bronkokonstriksiyon yapabilir.
Tkrk bezinin salgsn inhibe ederek, az kuruluu yapabilir.
Trunkal kas rijiditesi oluturur.
Hipotermi (hipotalamus zerine etkisi)
Hormonal etkileri: ADH (m), prolaktin, GH salnmn artrr; ADH (kapa), GnRH, ACTH salnmn azaltr.
Katekolamin salnmn artrarak hiperglisemi yapabilir.
Sedasyon, uyku hali, hareketlerde azalma olur.
fori (daha sk) ve disfori (zellikle ars olmayanlara verildiinde anksiyete, endie ve korku hali olumas).
Antikonvlsan deildir, aksine konvlsiyon eiini drr. Yksek dozlar striknin-benzeri konvlsan etki
yapar.
Morfin uzun sre kullanldnda, hcresel ve humoral immun mekanizmalar deprese edebilir.

Tolerans
Opioid reseptrlerin ie ekilmesi (down-regulasyonu) sonucu geliir (farmakodinamik tolerans). Opioid
agonistleri arasnda apraz tolerans grlebilir. Etkilerine kar tolerans, en abuk epidural uygulamada
geliir.

227

Opioidlerin tolerans gelien ve gelimeyen

etkileri
YKSEK

ORTA

AZ/H

Analjezi

Bradikardi

Miyozis

fori, disfori

Konstipasyon

Sedasyon

Konvlsiyon

Solunum depresyon

Antagonistik etki

Bulant-kusma
Antitusif etki
Antidirezis

Yoksunluk (abstinens) sendromu

nce rinore, lakrimasyon, terleme ve esneme; daha sonra taikardi, midriazis, piloereksiyon (kaz
derisi), hipertansiyon, haprma, bulant kusma, karn ars, diyare, ejaklasyon, lkositoz,
dehidratasyon grlr.
Belirtiler 8-12 saat sonra balar; 36-48 saatte pik yapar ve 7-10 gn iinde kaybolur.
Yoksunluk krizi esnasnda konvlsiyon grlmez.
Akut dnemden sonra, hipotansiyon, bradikardi, hipotermi, miyozis ve solunum merkezinin karbondiokside
duyarllnn azalmas gibi hafif belirtilerin elik ettii kronik yoksunluk dnemi gelir ve bu dnem 26-30
hafta kadar srer.
Fiziksel baml bir kii; opioid antagonisti alrsa, daha iddetli ve hzl bir yoksunluk tablosu ortaya kar.
Yoksunluk krizi atlatlnca, opiyatlarn etkisine kar kazanlan tolerans kaybolur. Dolaysyla, baml yeniden
son brakt yksek dozdan opiyat alrsa lmcl olabilir.
Opioid bamllarnn tbbi bakm konusunda farmakolojik adan iki yaklam vardr:
1) Detoksifikasyon: la birden kesilir ve ortaya kan yoksunluk sendromu belirtileri palyatif yntemlerle
hafifletilmeye allr.
a. Klonidin veya lofeksidin (a2 agonistler) 7-21 gn uygulanr.
b. la kesildikten sonra, onun yerine hemen edeer dozda azdan opioid (metadon, buprenorfin)
verilir. Bu yaklama ikameli (yerine koyma) detoksifikasyon ad verilir.
2) dame: Detoksifikasyondan sonra tekrar ilaca balama olasl fazla olan bamllarda uygulanr. Bu
amala hastalara dzenli olarak metadon, buprenorfin, naltrekson ve levometadil asetat (LA-AM)
verilmesi denenmektedir.

Akut morfin intoksikasyonu

Bilin kayb, solunum depresyonu, bulant kusma, KBAS, burun evresinde iddetli kant, hipotermi,
oligri, non-kardiyojenik pulmoner dem, tonik-klonik konvlsiyon, toplu ine ba pupil (miyozis) grlr.
Nalokson V tedavide kullanlr.

228

Kontendikasyonlar

Kafa travmas

Solunum reservi dk hastalar (bronial astm, amfizem, kifoskolyoz, ar imanlar)

Konvlsif hastalklar

Hipovolemi

Adrenal yetmezlik

Gebelik

Prostat hipertrofisi

Prehepatik koma

Bilier kolik

Deliryum tremens

Bbrek yetersizlii, yallarda ve hipotiroidide doz azaltlmaldr.

la etkileimleri
Sedatif-hipnotik
Nroleptikler
MAO inhibitrleri

SSS depresyonu (zellikle solunum)

Sedasyon art
Kardiyovaskler etkilerin art (antimuskarinik ve blokaj)
Morfin ykm yavalayaca iin hiperpireksik koma

Opioid Agonistler
Gl: Morfin, oksimorfon, hidromorfon, levorfanol, meperidin, metadon, fentanil grubu.
Orta: Kodein, hidrokodon, oksikodon
Zayf: Propoksifen

Morfin ve Trevleri
Morfin
Fenantren trevi alkaloiddir.
Azdan alndnda barsaktan tam olarak emilir ancak karacier ilk gei etkisi nedeniyle paralanr. Bu
nedenle daha ok M veya SC kullanlr. V de kullanlabilir.
Karacierde polar metabolitlerine evrildikten sonra, glukuronidasyon ile bbreklerden atlr. Morfin 6glukuronat aktif metabolitidir.
Plasenta yoluyla bebee geebilir. Ancak morfinin kan beyin baryeri nedeniyle beyin konsantrasyonu, dier
organlara gre daha dktr. Analjezik ve anestezik olarak kullanlr. Analjezik amal intratekal ya da
epidural kullanlabilir.
Akut pulmoner dem tedavisinde endikedir. Nefes darl hissini azaltr, anksiyeteyi engeller, nyk
(preload) azaltr (venz tonus azalr), ardyk (afterload) azaltr (periferik diren der).
Akut miyokard infarkts: Hastada mevcut ar, korku, anksiyete ve panik halinin geirilmesi iin narkotik
analjeziklerden yararlanlr. Morfin veya meperidin tercih edilir. Pentazosin (karma etkili opioid) kan basncn
ykselterek kalbin ykn artrd iin kullanlmamaldr.
Kodein (metilmorfin)
Morfinin O-metilasyonu sonucu oluur. Vcutta demetilasyona urayarak, morfine evrilir.

229

Dk dozlarda (10-15 mg) antitusif, yksek dozlarda (20-40 mg) morfine dnt iin analjezik etkilidir.
Oral/parenteal potens oran yksektir (karacier ilk gei etkisi az)
%10'u karacierde CYP2D6 ile demetile olarak morfine dnr (genetik olarak etkisinde farkllklar vardr)

Morfinin yar sentetik trevleri

Eroin: (diasetil morfin)

Vcutta morfine evrilir (n ila).

En abuk bamllk oluturan opiyattr.

Kan beyin bariyerini geer.

Morfinden 2,5 kat daha gldr.

Hidromorfon: Morfinden 5 kat daha gldr

Oksomorfon: Morfinden 10 kat daha gldr

Levorfanol

Oksikodon

Dihidrokodein

Hidrokodon

Antitusifler
1) Santral etkiler
Opioidler

Kodein (metilmorfin)

Hidrokodon

Oksikodon

Folkodin (analjezik etkisi yoktur)

Dionin (morfin hidroklorr)

Levopropoksifen (dekstropropoksifenden farkl olarak analjezik etkisi yoktur)

Noskapin (doal opium alkaloidi)

Dekstrometorfan (analjezik etkisi ve bamllk potansiyeli yoktur; opioid reseptrleri zerinden

almaz; santral ksrk eiini ykseltir; glutamat NMDA antagonistidir).

Opioid olmayan antitusifler

Pentoksiverin (karbetapentan)

Butamirat

zoaminil

Difenhidramin

Benzonatat (ayn zamanda periferik etkilidir)

Periferik etkililer

Levodropropizin

Oksolamin

230

Sentetik agonistler
la

Kappa

Delta

Morfin

+++

++

Etorfin

+++

+++

+++

Fentanil

+++

Levorfanol

+++

Metadon

+++

Meperidin

++

Meperidin dier adyla petidin (Dolantin, Aldolan): M reseptrlerine etkilidir.

Oral, M ve V olarak kullanlabilir. Analjezik etkisi morfinden daha ksa srer.
Analjezik potensi morfinin 1/10'dir.
Belirgin antikolinerjik (atropin benzeri) etkiler oluturur. Taikardili hastalarda dikkatli kullanlmaldr. Ayrca
kalbe negatif inotropik etkisi vardr. Atropin benzeri etkisi nedeniyle miyozis etkisi ok azdr, hatta yksek
dozlarda midriazis yapabilir.
Doum arlarn, uterus kontraksiyon gcn azaltmad iin obstetride tercih edilir.
Karacierde demetilasyon ile oluan metaboliti normeperidin nedeniyle konvlsiyona, SSS eksitasyonuna
ve halsinasyonlara yol aabilir.
Safra ii basncn morfine gre daha az artrr.
Antitusif etkisi yoktur.
Serotonin geri almn inhibe ettiinden MAO inhibitrleri ile kullanmnda hipertermi, hipertansiyon /
hipotansiyon, konvlsiyon grlebilir.

Fentanil / Alfentanil / Sufentanil / Remifentanil

M reseptrlerini aktive ederler.
Analjezik etki gc en yksek opiyatlardr (en gl sufentanildir). Fentanil, morfinden 80 kat; sufentanil de
fentanilden 10 kat daha potenttir.
Analjezik etki glerine gre karlatrldnda: sufentanil > remifentanil > fentanil > alfentanil
Analjezik olarak fentanil, alfentanil ve sufentanil V / epidural / intratekal kullanlr.
Remifentanil geici motor paralizi nedeni ile intraspinal kullanlmaz.
Fentanil transdermal ve bukkal (lolitop) analjezik olarak kullanlr.
Analjezik etkinin balama sresi en ksa olan opioidler remifentanil ve alfentanildir.
Analjezi srelerine gre karlatrldnda: remifentanil < alfentanil < sufentanil < fentanil
Analjezik etkisi en abuk sonlanan remifentanildir (yar mr 8-20 dakika). Remifentanil plazmada esteraz ile
paralanr dierleri karacierde metabolize edilir.
Etkileri abuk balayp, abuk bittii iin genel anestezide kullanlrlar.
Histamin salnm yapmadklar iin ve miyokard depre-se etmedikleri iin kardiyak cerrahide kullanlrlar.
Metadon (Polamidon, Dolophine): Analjezik etki ve potensi morfin gibidir; ancak morfine gre tolerans ve
fiziksel bamllk daha yava geliir.
Metadon, zellikle terminal kanser gibi kronik ars olanlarda oral analjezik olarak kullanlabilir.

231

lacn kesilmesi sonucu en ge balayan, en uzun sren ve daha hafif yoksunluk belirtileri oluur. Bu
nedenlerden dolay metadon ve levometadil asetat (L-asetil metadon) (Orlaam) morfin bamll idame
tedavisinde kullanlrlar.
Levometadil en uzun etkili saf opioid agonistidir.

Difenoksilat / Loperamid
Difenoksilat, analjezik etkisi bulunmakla birlikte sadece antidiyareik olarak az yolundan (atropin ile kombine
preparat - Lomotil) kullanlr.
Loperamid (Lopermid), yapca meperidine benzeyen antidiyareik ilatr.
Dekstropropoksifen ya da dier adyla propoksifen (Doloksen)
Oral olarak kullanlr.
Analjezik potensi kodeinin yarsdr (en zayf opioid agonist)
Aspirin / asetaminofen ile kombine olarak hafif-orta iddetli arlarda kullanlabilir.

Dekstromoramid (Jetrium)
Etki sresi metadonunkinden ksa narkotik analjeziktir.
Tramadol (Contramal) Zayf m agonistidir. Daha ok SSS'de NA ve serotonin geri almn inhibe ederek
etki gsterdii anlalmtr.
Hafif-orta arlarda meperidin/morfin kadar etkilidir.
Doum arlarnda meperidin kadar etkilidir.
Serotonin geri almn inhibe ettiinden MAO inhibitrleri ile kullanmnda hipertermi, hipertansiyon/
hipotansiyon, konvlsiyon grlebilir.
Nalokson, analjezik etkisini zayf bir ekilde inhibe eder; ancak a2 antagonisti yohimbin tama yakn derecede
bloke eder. Analjezik gc morfinden 10 kez daha dktr. Kronik nropatik arlarda kullanlr.

KARMA ETKL (agonist-antagonist) OPODLER

Bu gruptaki ilalar; m, kappa ve delta reseptrleri zerine parsiyel agonist ve/veya antagonist etki gsterirler.
Parsiyel agonistler morfin benzeri etkiyi tek bana verildiklerinde olutururlar. Morfin uygulanm bireylerde
ise, morfinin etkilerini ortadan kaldrrlar.
Bu grup ilalar, agonist ilalar kadar gl analjezik etki yapamazlar.
Analjezik etkileri genelde spinal dzeyde oluur, morfin gibi supraspinal etkinlik gstermezler.

Karma agonist-antagonistlerin opioid

reseptrler zerindeki etkileri
la

Kappa

Nalorfin

---

PA

Nalbufin

--

++

Buprenorfin

PA

--

Butorfanol

PA

+++

Pentazosin

-/ PA

++

Buprenorfin en gl; pentazosin en zayf parsiyel agonisttir.

232

Daha az fori ve bamllk olutururlar.

Agonist tipteki opioidlere fiziksel bamllk kazanm bireylere uygulandklarnda, tpk nalokson gibi
yoksunluk sendromu olutururlar, ilgin olarak, agonist ilacn kesilmesi sonucu yoksunlua girmi olan
bamllarda ise, tpk agonist ilalar gibi yoksunluk belirtilerini hafifletirler.
Daha belirgin sigma reseptr agonist etkinlikleri nedeniyle, yksek dozda psikomimetik yan etkiler
oluturabilirler.
Parsiyel agonist olduklar iin solunum depresan etkileri yksek dozlarda daha zayftr.
Buprenorfin (Temgesic), uzun etkilidir. Kitlesine gre analjezik etkisi morfinden 25-40 kez daha gldr.
Preanestezik medikasyon ve postoperatif analjezi iin M/V kullanlabilir. Buprenorfine bal solunum
depresyonu naloksona direnlidir, (reseptrden ayrlma hz yava olduu iin).
Uzun sre buprenorfin uygulananlarda ila kesildiinde yoksunluk belirtileri hafif derecede olur. Eroin
bamllarna hergn verildiinde, eroin arama davrann ve tketimini azaltr. Bu nedenle, opioid
bamllarnn idame tedavisinde metadon yerine sublingual yoldan kullanlmaktadr. Metadondan daha
potenttir (60 mg metadon = 6 mg buprenorfin).

Butorfanol
M/V analjezi iin kullanlr.
Nazal formlasyonu direnli baarlarnda etkili bulunmutur.

Opioid antagonistler:
En yksek afiniteyi m reseptrne gsterirler.
M > delta > kappa > sigma

la

Kappa

Delta

Nalokson

---

--

Naltrekson

---

---

Naloxon, Narcan)
Naltrekson (Depade)
Nalmefen (Revex)
Nalokson ve nalmefen, V olarak narkotik zehirlenmelerinde kullanlrlar. Azdan kullanlmazlar. Naloksonun
etki sresi 1-2 saat, nalmefenin 8-10 saattir.
Solunum depresyonu ilk dzelttikleri bulgulardan biridir.
Tedavi veya kontrol programna alnacak narkotik analjezik bamllarnn taranmas iin naloksonla tehis
testi yaplabilir. n kolda veya gste kaz derisi grnm olumas ve dier yoksunluk belirtilerinin
meydana gelmesi bamll gsterir.
Nalokson, sadece solunum depresyonunu deil, analjeziyi, komay, miyozisi, konvlsiyonu, GS etkileri,
hipotansiyonu, hiperglisemiyi ve ADH salnmndaki art da antagonize eder.
Nalokson ayrca septik oka bal hipotansiyon tedavisinde kullanlr.
Naltrekson, oral kullanlabilen, etkisi 24-48 saat sren ve opioid, eroin veya alkol bamllarnn idame
tedavisinde kullanlan opioid antagonistidir.
Opioid antagonistler, bamllk yapmaz, etkilerine tolerans gelimez.

233

Kanser ars tedavisi

basamakl tedavi yaklam:
basamak: Hafif-orta iddetli arlarda ilk nce narkotik olmayan analjezikler (aspirin, asetaminofen,
naproksen, ibuprofen) kullanlr.
basamak: Ar gemezse zayf narkotik ilalarla kombine tedavi (aspirin / asetaminofen + kodein, aspirin /
asetaminofen + dekstropropoksifen) edilir.
basamak: lk iki basamaa yant vermeyen iddetli arlarda kuvvetli narkotik ilalar (morfin, metadon,
hidromorfon, levorfanol, buprenorfin) verilir.
Meperidin, morfine gre daha ksa etki sreli olduu iin kanser ars gibi kronik arlarn tedavisinde tercih
edilmez.
Analjezik ilalarla yeterli derecede kontrol altna alnamayan arlarda analjezik ilalarla birlikte yardmc
(adjuvan) ilalar kullanlr:

Antidepresanlar (imipramin, klomipramin, amit-riptilin, fluoksetin)

Glukokortikoidler (deksametazon, prednizolon)

Antiepileptikler (karbamazepin, fenitoin, valproik asit)

Lokal anestezikantiaritmik (flekainid)

Amfetaminler (dekstroamfetamin, metilfenidat)

Antihistaminik (hidroksizin)

Nroleptikler ve hipnosedatifler, analjezik etkiyi artrmazlar.

234

ADI

Doz(mg)

Oral/parenteral

Analjezi sresi
(sa)

Etkinlik

Bamllk

Morfin

10

Dk

5-Apr

Yksek

Yksek

Hidromorfon

1,5

Dk

5-Apr

Yksek

Yksek

Oksimorfon

1,5

Dk

4-Mar

Yksek

Yksek

Metadon

10

Yksek

6-Apr

Yksek

Yksek

Meperidin

60-100

Orta

4-Feb

Yksek

Yksek

Fentanil

0,1

Dk

1-1,5

Yksek

Yksek

Sufentanil

0,02

Sadece parenteral

1,-1,5

Yksek

Yksek

Alfentanil

0,3

Sadece parenteral

0,25-0,75

Yksek

Yksek

Levorfanol

3-Feb

Yksek

5-Apr

Yksek

Yksek

Kodein

30-60

Yksek

4-Mar

Dk

Orta

Oksikodon

4,5

Orta

4-Mar

Orta

Orta

Dihidrokodon

16

Orta

4-Mar

Orta

Orta

Propoksifen

60-120

Sadece oral

5-Apr

ok dk

Dk

Pentazosin

30-50

Orta

4-Mar

Orta

Dk

Nalbufin

10

Sadece parenteral

6-Mar

Yksek

Dk

Buprenorfin

0,3

Dk

8-Apr

Yksek

Dk

Butorfanol

Sadece parenteral

4-Mar

Yksek

Dk

235

SANTRAL SNR SSTEM

ki ana gruba ayrlrlar:
I) Konvlsiyon Yapc lalar (Analeptikler):
Solunum merkezini stimle ederler (analeptik etki).
Ayrca vazomotor merkez zerinden kalp-damar sistemini de uyarrlar.
Vagus stimlasyonu (bradikardi) ve bulant-kusma olutururlar.
Bu ilalarn bir ksm solunum depresyonunu dzeltmek amacyla kullanlr.

Kafein ve Teofilin (Theodur)

Bu ilalar metilksantin trevleridir. Etkilerini sinir ularndaki inhibitr adenozin A1 reseptrlerini bloke edip,
beynin adenozinerjik inhibitr sisteminin etkinliini azaltarak gsterirler. Ayrca fosfodiesteraz enzimini de
inhibe ederler. Sonuta nronlarda cAMP dzeyini artrrlar.
Kafein katekolamin salnmn artrr.
Kafein sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salnmn da artrr.
Solunum merkezini gl bir ekilde stimle ederler (solunum merkezinin C02'ye olan duyarlln artrrlar).
Teofilin ve kafein yenidoanda, solunum depresyonu ve apne tedavilerinde kullanlr. Tedavi indeksleri dardr
(konvlsiyon, taikardi ve kardiyak aritmiye neden olurlar).
Psikostimlan etki olutururlar. Uykusuzluk yapp yorgunluu azaltrlar.
Amfetaminin aksine bellek ilevleri zerine etkileri yoktur.
Kafein analjezik deildir ancak beraber uygulandnda analjezik ilalarn GS'den (vazodilatasyon yaparak)
emilimini hzlandrd iin ar kesici etkinin hzlanmasna katks olduu dnlmektedir. Kafein, morfin
analjezisini azaltabilir, ayrca morfine baml kiilerde yoksunluk sendromuna ok benzeyen bir durum
(kuasimorfin ekilme sendromu) oluturduu bulunmutur.
Kafein yksek dozda anksiyete oluturur (anksiyojenik etki). Kahve ime benzodiazepin etkinliini drr,
fenotiazin nroleptiklerin emilimini azaltr.
Bu ilalar kalbi stimle ederler (pozitif inotrop ve kronotrop etki). Kalpte adenozinin negatif inotropik etkisini
antagonize ederler. Kalbin oksijen tketimini artrrlar. Aritmi oluturabilirler (en fazla teofilin).
Periferik damarlar geniletmelerine ramen beyin damarlarn kasarlar ve BOS basncn drrler.
Kafein lipolizi stimle eder ve safra asidi salglanmasn azaltarak LDL dzeyini artrabilir.
Bu ilalar mide asit salgsn artrrlar. Az miktarda diretik etkileri bulunur (diretik etkisi en fazla olan
teofilindir).
izgili kaslarn kaslmasn artrrlar.
Teofilin bron dz kaslarn geniletir.
Kafein, sitokrom P450 sistemi ile paraksantine metabolize olur. Paraksantin ise, ksantin oksidaz ile metilrik
asite dntrlr (ancak gut atana neden olmaz).
Fluvoksamin ve klozapin, kafeinin; eritromisin ve kinolonlar teofilinin metabolizmasn azaltrlar.

Dierleri
Almitrin dimezilat (Vectarion) arteryel kemoreseptrleri stimle ederek solunum merkezini dolayl biimde
uyaran bir ilatr. Kronik obstrktif akcier hastalnda hipoksemiyi dzeltmek iin oral yoldan kullanlr.
Doksapram (Dopram): Amfetamin benzeri dolayl sempatomimetik etkisi vardr. Solunum stmlan dozu ile
konvlsan dozu aras genitir. Bu nedenle bu grupta olduka gvenli bir ilatr (en gvenli analeptik).
ntravenz infzyon eklinde kullanlr. Benzodiazepin, alkol ve barbitrat zehirlenmelerinde ve yenidoan
apnesinde yararl bulunmutur.

236

Striknin: GlisinA reseptrlerini inhibe eder. Zehirlenmesinde tonik konvlsiyonlar grlr. Tedavi deeri
yoktur. Kedi ve kpek zehiri olarak kullanlr. En gl konvlsiyon yapc ajanlarn banda gelir.
Pentilentetrazol / pikrotoksin / bikukulin:
Konvlsiyon yaparlar. Klor kanaln kapatrlar (GABAA blokaj).
Niketamid (Coramina)
Leptozol
Amifenazol

II) Psikostimlanlar Amfetamin:

Feniletilamin trevidir. Medller solunum merkezini stimle eder. Psiik bamllk oluturur, fiziksel bamllk
oluturma potansiyeli daha azdr. Etkileri dolayldr: Beyinde biyojenik aminlerin (noradrenalin, dopamin ve
serotonin) depolarn boaltarak etki gsterir. Periferde ise adrenerjik ulardan noradrenalin salnimn
artrarak ve geri almn azaltarak sempatomimetik etki oluturur. Ayrca MAO enzimini zayf inhibe edici etkisi
de bulunur. Ksmen, NA geri almn da bloke eder.
Keyif artrcdr. Psiik eksitasyon ve fori yapar. Mental performans arttrr. Bellek, dikkat ve renmeyi artrr.
Psikoaktif etkileri nedeniyle kullanm suistimal edilmektedir. rnein; MDA (metilendioksiamfetamin) ve
MDMA (metilendioksimetamfetamin, ecstasy).
Fiziksel performans artrr (doping).
Yorgunluk ve uyku duyumsamay azaltr.
Solunumu stimle eder.
Metilamfetamin (Desoxyn, Methedrine) ve d-Amfetamin (Dexedrine).
Cinsel drtleri artrr.
tah ve susama hissini basklar.
Uykuyu azaltr, uyankl artrr.
Agresiviteye neden olur.
Amfetamin, hayvanlarda stereotipik hareketlere neden olur.
Morfin ve benzeri ilalarn analjezik etkinliini artrr.
Periferik etkileri: Bazal metabolizmay artrp, kalbi stimle eder, vazokonstrksiyon oluturur. Hipertansiyon,
taikardi, hipertermi ve hiperglisemi yapar. Nek-rotizan arterite bal serebral ve renal kanamaya neden
olabilir.

Akut zehirlenmede hiperpireksi, hipertansiyon, taikardi, uykusuzluk, irritabilite, konvlsiyon grlr.

Tedavisi iin:
a.Parenteral diazepam ve barbitrat konvlsiyonu durdurur.
b.Alfa bloker fentolamin kan basncn drr ve bundan kaynaklanabilecek komplikasyonlar nler.
c. Klorpromazin ve haloperidol SSS'ndeki eksitan etkileri azaltr.
d.drarn asidifikasyonu (amonyum klorr) amfetamin atlmn artrr.
Kronik kullanmda ise izofrenik ata andran amfetamin psikozu (paranoid izofreni) oluturur.

Klinik kullanlar
Narkolepsi (metilfenidat)
Dikkat eksiklii hastal: Hiperaktiviteyi azaltarak, renmeyi ve dikkati artrrlar. Bu amala kullanlan
amfetamin-benzeri ila metilfenidattr (Ritalin, Concerta). Ayn endikasyonda amfetamin benzeri etkinlii
olduuna inanlan antidepresan imipramin de etkili bulunmutur. Pirasetam adl "nootropik" ila
denenmektedir.

237

Amfetamin baz epilepsi trlerinde (petit mal) ve Parkinson hastalarnda yardmc ila olarak kullanlabilir.
SSS'ni deprese eden ila zehirlenmelerinde analeptik olarak uygulanabilir.
tah kesici olarak obezite tedavisinde yardmc olarak kullanlabilirler. On iki haftadan uzun sreli
kullanmlarda bu etkilerine kar tolerans geliir. Mazindol, fenmetrazin (Preludin) ve artk kullanlmayan
fenfluramin bymeyi bozduu iin 18 yandan kklerde kullanlmamaldr.
Amfetamin, beslenme merkezini (lateral hipotalamus) inhibe ederek; Fenfluramin ise serotonin salvermek
suretiyle doygunluk merkezini (ventromedyal hipotalamus) stimle ederek anoreksijenik etki gsterir.
Fenfluramin, bir amfetamin benzeri ila olan fenterminle kombine olarak (Fenphen) kullanlm; ancak
valvler kapak hastal ve pulmoner hipertansiyon yapmas nedeniyle kaldrlmtr.
Kilo kaybettirici dier ilalar: Sibutramin (Reductil), fenfluraminden farkl olarak serotonin salvermez.
Serotonin ve NA geri almn inhibe eder.
Orlistat (Xenical), SSS etkili bir ila deildir. Pankreastan ince barsaa salnan ve yalarn hidrolizini
salayan lipaz enzimini inhibe eder. Oral yolla alnan yalarn yaklak te birinin emilimini nler.

Besin almn artranlar

Besin alnm azaltanlar

Noradrenalin (2)

Serotonin ve dopamin

Nropeptid-Y

Kolesistokinin ve Bombesin

Galanin

CRH

Opioidler

nsulin, glukagon

GnRH

Noradrenalin (1)

Aguti proteini (MSH antagonisti)

-MSH
Leptin (ya dokusunda sentezlenen
peptid hormon)

LA BAIMLILII
Keyif artrc etkisi olan psikoaktif maddelerin kullanm zamanla madde bamllna (adiksiyon = tutkunluk)
yol aabilir. Periyodik olarak maddeyi alma drts bata olmak zere, eitli davransal ve dier
reaksiyonlarn elik ettii psiik bazen de ilave fiziksel bulgularla ortaya kan tbbi bir sorundur.
Bamlla yol aan etkenler:
1. lacn pekitirici (reinforcer) etkisi

Pozitif pekitirici: Keyif artrc veya fori yapc etkisi (V yolla almda maksimum dzeye ular) psiik
bamllk gelimesini salar. Bu olayda mezolimbik / mezokortikal dopaminerjik yolaklar rol oynar
(dopaminerjik etki art).

Negatif pekitirici: Bamllk kazanlan maddeyi kesmenin keyifte yapaca azalma, baml iin
negatif bir durumdur. Maddenin kesilmesi ile yoksunluk sendromu geliir.

2. Kullancnn kiisel zellikleri

3. Sosyokltrel etkenler
Psiik bamllk: Pozitif pekitirici etkiyle oluan maddeye zlem, ar arama istei (komplsiyon) ile
kendini gsteren durumdur. Baz istisnalar hari, madde bamllnn vazgeilmez temel kuraln oluturur.
Eroin, morfin, kokain, sigara gl psiik bamllk oluturabilir. Fiziksel bamllk oluturmam ama sadece
psiik bamllk oluturmu bir madde kesilince, yoksunluk sendromu olumaz.
Fiziksel bamllk: Maddenin vcutta meydana getirdii adaptif deimeler sonucu (kontradaptasyon)
oluur. Derecesi de madde kesildii zaman meydana gelen yoksunluk sendromunun derecesi ile llr.

238

Fiziksel bamlla neden olan maddelerin bir ksmna bamllk lsnde tolerans da geliebilir (opioidler,
alkol, sedatif-hipnotikler gibi).
Psiik bamllk bireysel farkllk gstermesine ramen fiziksel bamllk deiken deildir.
Ksa etkili benzodiazepinler (triazolam), solvent ve nalorfin kullanm sonras sadece fiziksel bamllk
gzlenebilir.
Kokainin psiik bamllk potansiyeli eroine yakndr (kompulsif tip).

eitli maddelerin fiziksel ve psiik bamllk

oluturma potansiyelleri
Fiziksel

Psiik

Opioid

++++

++++

Alkol

+++

+++

Barbiturat

+++

+++

Benzodiazepin

++

+++

Ttn

+++

Amfetamin

+++

Kokain

++++

Esrar

++

LSD

++

Bamllk Tipleri
1) Morfin (opioid) tipi bamllk:
Gl psiik ve fiziksel bamllk potansiyeli vardr.
Fiziksel bamllk erken balar, bununla birlikte tolerans geliir. Kullanma sresi arttka gerek fiziksel
bamlln derecesi, gerekse toleransn derecesi paralel olarak artar.
7-10 gnlk opioid kullanm sonras ila kesildiinde hafif fakat fark edilir yoksunluk belirtileri ortaya kar. En
abuk ve en gl bamllk yapan eroindir.
Eroin bamllarnda grlen belli bal medikal problemler:

Pulmoner enfeksiyon, aspirasyon pnmonisi, pulmoner dem

Viral hepatitler

Osteomiyelit (lumbar vertebral)

Myositis ossifikans

Hipergammaglobulinemi

Guillian Barre sendromu, transvers miyelit

Toksik amblyopi

Bakteryel endokardit

Lenfadenit, flebit

2) Alkol tipi bamllk:

Barbitratlarla aralarnda apraz bamllk potansiyeli vardr.
Psiik bamllk dzeyi son derece deikenlik gsterir. Fiziksel bamllk, alnan miktarla orantl olarak ge
ortaya kar. Bu nedenle tam bir yoksunluk sendromu tablosu genellikle en az 10 yl boyunca gnde 100 gr

239

ve daha fazla alkol alan alkoliklerde ortaya kar. Dier bamllklardan farkl olarak siroz gibi organopatolojik
sonulara yol aabilir.

3) Barbitrat tipi bamllk

Ksa ve orta etkili barbitratlar, benzodiazepinler ve dier sedatif hipnotiklerle oluan bamllk eklidir. Uzun
etkili olanlarn bamllk potansiyeli dktr. Btn bu ilalarn fori yapc ve sedatif etkilerine tolerans
geliirken; dier santral etkilerine ve solunum merkezini deprese edici etkisine kar tolerans gelimez. Gl
fiziksel bamllk olutururlar. Yoksunluk sendromu srasnda grand mal nbetler grlebilir. Psiik bamllk
ilacn trne gre deiir, ounlukla belirgin derecededir.

4) Amfetamin tipi bamllk

Oral amfetamin trevleri veya inhale metamfetamin kullanlr.
Psiik bamllk n plandadr.
Dk dzeyde fiziksel bamllk yapar.
Fiziksel etkilerine kar tolerans geliir.
Psikotoksik etkisiyle paranoid izofreniye yol aabilir.
Bunun nedeni psikotoksik etkilerine kar tolerans gelimemesidir.

5) Kokain tipi bamllk

Erythroxylon coca adl bitkinin yapraklarndan elde edilir.
Pozitif pekitirici etkisi eroine yakn derecede olan ve psiik bamllk potansiyeli ok yksek olan bir
maddedir (kompulsif tip psiik bamllk). Nroadaptasyona neden olmasna ramen genel olarak fiziksel
bamllk potansiyeli dktr. Fiziksel etkilerine kar tolerans geliir; ancak amfetaminler gibi psikotoksik
etkilerine kar tolerans gelimez ve uzun sreli kullanmda santral etkilerine kar duyarllk artmas
(sensitizasyon) geliir. Duyarllk artmasna ters tolerans ad da verilir. Etkileri kullanm yoluna gre olduka
deikenlik gsterir. V almnda ve inhalasyonla baz kokain (crack) almnda ksa zamanda (8-12 saniye)
fori oluur. ntranazal kullanmnda etkiler daha hafiftir ve daha ge balar.
Kokain en gl fori yapan maddedir. SSS'de mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik nronlarda DA
gerialmn bloke eder. Amfetamin gibi agresif davran ortaya karr.
Hiperstimlasyon, fori, kendini gl hissetme duygusu, grsel ve iitsel halsinasyon, paranoid
delzyonlara neden olur. Sempatik stimlasyon nedeniyle hipertansiyon, taikardi, midriazis ve hipertermi
oluturur.
Akut almnda libidoyu artrmasna ramen, kronik kullanmnda libidoyu azaltr. Erkeklerde impotans
vejinekomasti; kadnlarda amoneregalaktore ve hiperprolaktinemi yapabilir.
Gvenlik aral dardr. Koroner yetmezlik, aritmi, pulmoner konjesyon, intrakraniyal kanama ve konvlsiyon
yapabilir, intranazal kullanmnda septal perforasyon grlebilir.
Gebelerde, 1 .trimesterde abortus, 2. ve 3. trimesterde ablatio plasenta ve erken doum oluturabilir.
Teratojendir (kistik kortikal lezyon, intestinal atrezi, serebral infarkt, Prune belly sendromu ve IUBG yapabilir).
Metaboliti olan benzoylekgonin idrarda 2-5 gn sre ile bulunduu iin test amal kullanlr.

6) Khat tipi bamllk

Catha edulis (Yemen ve Dou Afrika) bitkisinin filizlerinin inenmesi suretiyle kullanlr.
Orta dzeyde psiik bamllk yapar, fiziksel bamllk oluturmaz.
iindeki aktif madde alfa-aminopropiofenondur (katinon).
Yapca ve etki ynnden amfetamine benzer.
Ar konuma arzusu (logore) oluturur.

7) Esrar (marihuana) tipi bamllk

Hint kenevirinden (Canabis sativa) elde edilir. Esrarda en fazla bulunan kanabinoid, farmakolojik etkilerden
sorumlu olan delta-9 tetrahidrokanabinoldur (THC).

240

Lipofiliktir.
Psikotrop etkisi: En belirgin zellik, engellenemeyen glme drtdr. Balangta fori ve stimlasyon
daha sonra uyuukluk ve sedasyon yapar. Agresiviteyi azaltr. "Ryadaym hissi" verir.
Nrolojik etkisi: Kas gevetici, antikonvlsan, analjezik ve antipiretik etkileri vardr. Sentetik THC analou
levonantradol postoperatif ve kanser arsna kar gl analjezik etkinlik gsterir.
KVS etkisi: Ortostatik hipotansiyon ve taikardi yapar.
Gze etkisi: Konjunktivada vazodilatasyon (gz kzarmas) yapar. Pupil apn deitirmez. Gz ii basncn
drr.
GS etkileri: Gl antiemetik etkilidir. Dranabinol (Marinol) ve nabilon antikanser kemoteraptik ilalara
bal direnli kusma tedavisinde kullanlr.
Endokrin etkiler: Erkekte testesteronu drr, libidoyu azaltr. Kadnda LH salnmn azaltr, anovulatuvar
siklusa yol aar. Ancak afrodizyak etkiler de gsterebilir.
tah artrr (dronabinol ADS hastalarnda itah artrmak amacyla kullanlr), az kuruluu yapar,
hipotermiktir, bronkodilatasyona yol aar.
mmunspresif etkinlii vardr.
Yksek dozda THC, grme halsinasyonlarnn, delz-yon ve paranoid dncenin elik ettii psikotoksik
reaksiyona neden olur.
Esrarn gvenlik indeksi genitir. Akut intoksikasyon sonucu lm nadirdir.
Kronik iicilerde sigara tiryakileri gibi kronik bronit, skuamz hcre metaplazisi geliebilir. Akcierin vital
kapasitesini azaltr.
Taikardi, ortostatik hipotansiyon ve artm karboksihemoglobin nedeniyle angina pectoris atan artrabilir.
Esrar; az yolundan (3-4 saatte etkisi balar) veya sigara iinde inhalasyon (20 dakikada etkisi balar)
suretiyle alnr.
Deiik derecede psiik bamllk oluturur. Fiziksel bamllk yapma potansiyeli ve tolerans gelimesi
nemsiz derecededir. Uzun sre ve fazla miktarda kullananlarda geliebilir.
Kronik kullanclarda "amotivasyonal sendrom" grlr.

8) Halisnojen (LSD) tipi bamllk:

Bu gruba psikomimetik (psikozu taklit eden) maddeler d da verilir.
Bu gruba giren balca ila trleri unlardr:

LSD (liserjik asit dietilamid)

Fensiklidin

Antikolinerjikler (skopolamin, triheksifenidil, benz-tropin, biperiden, orfenadrin)

Psilosibin, psilosin

Meskalin

MDMA (Metilendioksimetamfetamin; ecstasy)

MDA (Metilendioksiamfetamin)

Hafif-orta dzeyde psiik bamlla yol aarlar. Fiziksel bamllk olumaz (antikolinerjikler hari), ancak
tolerans geliimi sktr.
LSD, grsel halsinasyonlara, dnme glne, bellek bozukluuna, zaman algsnn bozulmasna, akut
panik reaksiyona ve sempatik hiperaktiveye (taikardi, tremor, midriazis) yol aar.
Genelde oral kullanlr.
LSD'nin etkisi getikten sonra birka hafta iinde, ila alnmad halde, akut ruhsal bozukluklar kendiliinden
ksa bir sre iin ortaya kabilir (flashback).
Fensiklidin "melek tozu", glutamat NMDA blokeridir. Ttn ile kartrlarak inhalasyonla ya da oral / V
suistimal edilir.

241

Sistemik lokal anestezik etki nedeniyle vcudun periferinin duyumsanmasndan bozuklua, disorientasyon,
halsinasyon ve akut izofreni belirtilerine yol aar.
intoksikasyonunda, sempatik hiperaktivite (hipertansiyon, taikardi, terleme), vertikal ve horizontal nistagmus
grlr. Ufak dozlarda alkol sarholuunu taklit eder.
Dier SSS stimlanlar (kokain, eroin, esrar ve amfetamin) az kuruluu yaparken, fensiklidin salivasyon
artna neden olur.
Toksikasyon tedavisinde nazogastrik aspirasyon, idrar asidifikasyonu, diazepam ve nroleptik uygulanr.

9) Ttn tipi bamllk

Nikotin, Nicotiana tabacum (ttn) bitkisinin yapraklarnda bulunan ve gl psiik bamllk yapan bir
maddedirr.
Kismi tolerans ve hafif fiziksel bamlla yol aar. ntoksikasyonu nadirdir.

10) Uucu solvent tipi bamllk

Benzin, LPG, toluen, benzol, tiner, karbon tetraklorr gibi uucu solventler alkol sarholuuna benzer klinik
belirtilere neden olurlar.
Genellikle fiziksel ya da psiik bamlla yol amazlar. Ancak baz kimselerde fiziksel bamlla bal
yoksunluk sendromu bildirilmitir.
Toluen, serebeller ataksi; benzol aplastik anemi ve lsemi; ketonlar pulmoner hipertansiyon; florlu
hidrokarbonlar kardiak aritmi; amil nitrit immunsupresyon yapabilir.

Suistimal edilen maddelerin oluturduklar toksik etkiler ve yoksunluk belirtileri

LA
Amfetamin
Metilfenidat

AIRI DOZ

YOKSUNLUK

Ajitasyon, hipertansiyon, taikardi, delzyon, halsinasyon, Apati, irritabilite, uzam uyku zaman,
hipertermi, konvlsiyon, lm

desorientasyon, depresyon

Kokain
Barbitrat
Benzodiazepin

Sarho davran, konumann bozulmas, midriyazis, zayf

ve hzl nabz, solunum yzeyellemesi, koma, lm

Anksiyete, uykusuzluk, deliryum, tremor,

konvlsiyon, koma

Etanol
Eroin
Dier opioidler

Miyozis, souk ve slak deri, bulant, sersemlik, solunum

depresyonu, koma, lm

Bulant, titreme, terleme, kramp,

lakrimasyon, rinore, esneme, hiperpne,
tremor

Suistimal edilen maddelerin kategorisi

GRUP KRTERLER
I

Medikal kullanm yok

Yksek bamllk

II
III
IV

RNEKLER
Eroin, LSD, meskalin, fensiklidin, MDMA

Medikal kullanm var.

Gl opioid agonistler,

Yksek bamllk

kokain, ksa etkili barbituratlar, amfetamin, kanabinoidler

Medikal kullanm var.

Orta riskte bamllk
Medikal kullanm var. Dk bamllk

Orta etkili opioidler (kodein), tiyopental

Benzodiazepin, kloral hidrat, meprobomat, zayf opioid
i tl

242

KARDYOVASKLER SSTEM FARMAKOLOJS

KALP YETMEZL TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR
Konjestif kalp yetmezlii (KKY) kalbin, dokulara ihtiyac olan oksijen ve dier maddelerden zengin kan
pompalayamamas durumudur. Dokularda kan akm azalmas yan sra akcier veya sistemik dolamda
konjesyon da oluur.
Esas olarak sol ventrikln bazen de sa ventrikln pompalama yetenei bozulmutur.
KKY, koroner arter hastal, hipertansiyon gibi kadriyovaskler hastalklar veya diyabet gibi metabolik
hastalklarn komplikasyonu olarak ortaya kan bir klinik sendromdur. leri yalarda sk grlr. KKY,
miyokard ilev bozukluu, efora kar toleransn azalmas, ventrikler aritmilere kar duyarlln artmas ve
mrn ksalmasyla giden bir klinik durumdur.
KKY fizyopatolojik olarak e ayrlabilir:
i- sol ventrikl sistolik ilev bozukluu
ii- sol ventrikl diyastolik ilev bozukluu
iii- sol ventrikl ilevinin normal olduu halde gelien KKY (mitral ve aortik regrjitasyon, mitral
stenoz, hipertiroidi, AV fistl, sepsis beriberi vs)
KKY tedavisinde kullanlan ilalarn bu tr zerine etkileri farkldr. rnein kalp glikozidleri sistolik ilev
bozukluuna bal KKY'ni etkin bir ekilde tedavi ederken dier iki trde teraptik etkinlii yoktur.
KKY'ne neden olan durumlar balangtan itibaren ventrikln diyastol sonu basncnda artma yaparlar.
Ventrikl bu durumu hipertrofiye urayarak kompanse etmeye alr.
Daha ileri dnemlerde ise artan diyastol sonu basnc ventrikln hipertrofi sayesinde artrmaya alt
ejeksiyon gc tarafndan karlanamaz hale gelir ve kalp dekompanzasyona girer.
Kalp dekompanasyona girdiinde sistol sonunda kann tamamn pompalayamaz ve bir miktar kan rezidel
olarak ventriklde kalr. Bylece kalbin debisi dmeye balar ve pompalanamayan kan kalbin gerisinde
birikerek nce pulmoner sonra da sistemik konjesyonu oluturur.
Kalp yetmezlii geliirken vcudun bu duruma bir yant olarak baz sistemler devreye sokulur.
Bunlardan birisi sempatoadrenal sistemdir. Bu sistem damarlarda tonusu, kalpte de hz artrarak yetmezlie
girmi olan kalbin verimini daha da drr.
Devreye giren bir baka sistem de renin-anjiyotensin-aldosteron sistemidir. Kalp debisinin ve bbrek kan
akmnn azalmasna bal olarak devreye giren bu sistemin etkisiyle su ve tuz tutulumu ve buna bal olarak da
hipervolemi geliir.
Hipervolemi dolaan kan hacmini artrd iin kalbin yetmezliini daha da artrr.
Diyastolik ilev bozukluunda ise ventrikln diyastolik uyuncunda bir azalma vardr. Ventrikl diyastol
srasnda genileyemez ve yeteri kadar kanla dolamaz. Bu duruma neden olan patolojiler ise akut miyokard
infarkts (M), geirilmi M, kardiyak fibrozis, hipertansiyonda gelien kompanzatuvar miyokard hipertrofisi
ve konstriktif perikardit gibi durumlardr.
Sistolik ilev bozukluunun tersine ventrik'l'n sistol yeteneinde azalma yoktur. Bu duruma diyastolik kalp
yetmezlii de denir.
Sistolik yetmezliin tedavisinde kullanlan kalp glikozidleri ve sadece arterlerde dilatasyon oluturan ilalar
diyastolik kalp yetmezliinde yararsz hatta kontrendikedirler. Diyastolik yetmezlikte sodyum nitroprusid,
nitratlar, kalsiyum kanal blokerleri ve ACE inhibitrleri kullanlabilir.
Beta adrenerjik reseptr blokerleri de diyastolik yetmezlikte yararldrlar.

243

ekil 6.1 Kalp yetmezliinde kompansasyon mekanizmalar ve yetmezliin artmas

Tablo 6.1 Konjestif kalp yetmezlii tedavisinde kullanlan ilalar

1-Kalp glikozidleri:
Digoksin, Digitoksin, Uvabain, Sedilanid.
2-Beta adrenerjik agonistler:
Dopamin, Dobutamin.
3- fosfodiesteraz (tip III) inhibitrleri:
Amrinon, Milrinon, Flosekuinan, Enoksimon, imazodan
4- ACE inhibitrleri:
Kaptopril, Enalapril, vs.
5- Vazodilatatrler:
Nitroprusid, Prazosin
6- Diretikler:
Kvrm Diretikleri (Furosemid), Tiyazidler.

I - Kalp Glikozidleri
Dijitalis purpurea ve Dijitalis lanata (erguvani ve beyaz yksk otu) adl bitkilerden elde edilen
prekrsrlerin ilenmesi sonucunda tpta kullanlan kalp glikozidleri elde edilirler.
Bunlar; digoksin (Digoxin, Natigoxin) (digitoksin (Digitoxin, Digimerck), uvabain ve sedilaniddir

244

(sedilanid emilim sonras vcutta digoksine dnerek etki gsterir).

Farmakolojik Etkileri
Pozitif inotropik etki: Miyokardn oksijen tketimini fazlaca artrmadan kontraktilitesini artrrlar.
Kalbin yapt i ile bu ii yaparken tkettii oksijen miktar arasndaki orana kalbin verimi denir. Kalp
glikozidleri kalbin verimini ykseltirler.
Kalp verimi = kalbin yapt i / tketilen 02
Kalp glikozidleri, sistolik ilev bozukluuna bal kalp yetmezliinde:
a. Kalp at hacmini ve debisini artrr.
b. Yetersizlikte artm olan diyastolik hacmi azaltr.
c. Sistol sonunda ventriklde kalan rezidel kan hacmini azaltr bylece atm hacmini artrr.
d. Sistol ksaltp, diyastol sresini uzatr, ventrikl diyastol srasnda dolmak iin daha fazla zaman bulur.
e. Artm kalp debisi ile birlikte bbrek kan akm ve glomerler filtrasyon hzn (GFR) artar, reninanjiyotensin-aldosteron sistemi basklanr, tbllerden Na+ geri emilimi azalr ve dem ortadan kalkar.
Dijitaller, miyokard hcrelerinin membrannda bulunan Na+-K+-ATPaz pompasn geri dnml olarak
inhibe ederek hcre ii serbest Na+dzeyini artrrlar. Na+-K+ pompas 3 Na+ iyonunu hcre dna atarken
2 K+ iyonunu hcre iine alr (Baknz ekil 6.2).

ekil 6.2 Hcre zarnda bulunan sodyum-potasyum-ATPaz pompas ve ilevi

Dijitaller tarafndan hcre iinde miktar artrlan Na+, baka bir pompa ile hcre dna karlr.
Bu pompann ad Na+-Ca++ dei-tokuudur (bu pompa normalde 3 Na+ iyonunu hcre iine alrken buna
karlk 1 Ca++ iyonunu da hcre dna tar).
Glikozidler tarafndan Na+ pompasnn inhibisyonu sonucu hcre ii Na+ dzeyinin ykselmesi, Na+-Ca++
deitoku pompasn ters ynde almaya zorlar.
Sonu olarak dijitaller dolayl yoldan Ca"4-1" iyonunun dei toku suretiyle hcre iine giriini artrr.
Hcre iinde artan Ca++, yava Ca++ kanallarn da aktive ederek hcre iine daha fazla miktarda Ca++
girmesini salar. Ayrca sarkoplazmik retikulumdan Ca++ salverilmesi de artar.
Hcre iinde Ca++ miktarnn artmasyla pH der (H+ artar) ve Na+-H+ deitokuu devreye girer.
Bu son mekanizmayla hcre iinde artan Na+ iyonu yukardaki Na+-Ca++ dei-tokuu ile azaltlmaya allr
ve Ca++ miktar daha da artrlm olur. Sonuta dijitallerin etkisiyle hcre iinde Na+ ve Ca++ iyonlarnn
miktar artar.
Negatif kronotropik etki:
Dk dozlarda SSS'nde vagal ekirdei aktive ederek, SA dm dolayl yoldan inhibe eder ve bradikardi
olutururlar (bu etkileri vagus aracl olduu iin atropin tarafndan bloke edilebilir). Daha yksek dozlarda ise
SA dm dorudan deprese ederler ve kan impuls saysn azaltrlar (bu etkileri atropin tarafndan bloke

245

edilemez).
Negatif dromotropik etki
Dijitaller atriyumdan ventrikllere doru olan iletimi de yavalatrlar. Bunun sonucu olarak EKG' de P-R sresi
uzar. Yksek dozlarda hem SA hem de AV dm zerinde tam bir blok olutururlar.
Eksitabilite zerine etkileri
Dk dozlarda kalbin eksitabilitesini artrrlar. Yksek dozlarda ise azaltrlar. Na+-K+ATPaz pompasnn
inhibisyonu sonucu hcre iinde K+ miktarnn azalmasna bal olarak hcrelerin depolarize edilebilirlii
azalr.
Bunun bir sonucu olarak da ektopik odaklar etkinlik kazanr ve aritmiler ortaya kar. Ventrikler ekstra
sistollerinin ortaya kmas dijital intoksikasyonunun ilk belirtilerindendir.
Dijital toksisitesinde grlen aritmiler:

AV kavak ritmi

Prematre ventrikler depolarizasyon

Bigemine ritim

II. Derece AV blok

Ventrikler taikardi

Ventrikler fibrilasyon

EKG zerine etkileri

EKG de dijitallere en duyarl blge ST segmenti ve T dalgasdr. ST segmentinde QRS'in tersine olacak
ekilde elevasyon veya depresyon oluturur. T dalgasn basklatrr, izoelektrik hatta eker veya tersine
evirir. Repolarizasyonun ksalmasna bal olarak QT aral ksalr fakat QRS kompleksinin toplam sresi
deimez. PR aral doza bal olarak uzar.

ekil 6.3 Kalp glikozidlerinin EKG zerindeki etkileri.

Dijitalin dk dozlaryla oluan bu etki atropinle ortadan kaldrlabilirken, yksek dozlarda direkt olarak etki
ettikleri iin atropin ile ortadan kaldrlamaz.

Tablo 6.2 Dijitallerin ileti ve EKG zerindeki etkileri

ZELLK

Atriyum Miyokard AV Dm

Pukinje ve Ventrikl Miyokard

Mutlak refrakter
periyod

leti hz

Otomatisite

Aritmi ncesi EKG

PR aral

QT aral T inversiyon ST deprese.

Atrial taikardi,

AV nodal taikardi, AV

Prematur ventrikler ve bigemine vurular,

fibrilasyon

blok

vent. taikardi, fibrilasyon

Aritmi srasnda EKG

Kalp d yaplara etkileri: Bbrekte proksimal tbl hcrelerindeki Na+-K+ATPaz pompasn inhibe ederek

246

dorudan natriretik ve debiyi artrarak bbrek kan akmn artrdklar iin de dolayl diretik etki
gsterirler.
Damar dz kaslarnda da hcre ii Ca++ miktarn artrdklar iin periferik vazokonstriksiyon olutururlar
(aardyk art) ve kan basncn bir miktar artrabilirler.
Vcut genelinde dz kaslar kasarlar ancak bu etkileri kullanlan dozlarnda belirgin deildir.
SSS'nde de Na+-K+ATPaz inhibisyonuna bal olarak nronlarn spontan aktivitelerini artrr. Kemoreseptr
blgesinin (CTZ) uyarlmasna bal itahszlk, bulant ve kusma yapabilirler.
Dezoryantasyon, halsinasyon ve konvlsiyon nadir grlen SSS stimlasyonu bulgulardr.
Kimyasal yaplarnda steroid halkas bulunduu iin uzun sreli kullnmlarnda yan etki olarak erkeklerde
jinekomasti yapabilirler.
Farmakokinetikleri: Lipofiliklii fazla olan digitoksin oral yoldan alndnda tama yakn absorbe edilir (%90100).
Digoksin oral yoldan %75 emilir.

ekil 6.4 Digoksinin kimyasal yaps (3 adet glukoz iermektedir).

izgili kas dokusuna olan afiniteleri nedeniyle M injeksiyonlarndan sonra sistemik dolama gemeleri
dzensiz olduu iin bu yolla kullanlmazlar, parenteral uygulamalar sadece V yolla yaplr.
Yada znrl dk olan uvabain oral yoldan uygulandnda GS'den %1 emildii iin oral deil
sadece V verilir.
Adsorban etkili antiasidler, (Mg+ ve A+ bileikleri) metoklopramid, kolestiramin ve neomisin gibi ilalar
digoksinin GS'den emilimini azaltrlar (biyoyararlanm ).
Yada znrl fazla olan digitoksinin plazma albminine balanma oran da fazladr (%90).
Digoksin plazma proteinlerine %20-40 orannda balanrken, uvabain ok dk oranlarda balanr.
Tm glikozidler kalp ve iskelet kaslarnda toplanp, birikirler. Miyokarddaki miktarlar plazmaya gre 80-100
kat daha yksektir, iskelet kaslarnda miyokarda oranla daha dk konsantrasyonlarda bulunmalarna
ramen iskelet kas kitlesinin bykl nedeniyle glikozidlerin vcuttaki en byk ksm bu dokuda bulunur.
Glikozidler ayrca karacier, bbrekler ve beyinde de dier dokulara oranla daha fazla miktarda tutulurlar.

247

Tablo 6.3 Dijitallerin farmakoknetik zellikleri

Farmakokinetik zellik

Uvabain

Digoksin

Digitoksin

Etkinin balama sresi

5-10 dak

5-30 dk

1-2 saat

Etkinin maksimuma erime sresi tmax

1.5 saat

1.5-3 saat

6-12 saat

Oral biyoyararlanm

<%1

%60-80

%90-100

Plazma yar mr (t )

20 saat

36-40 saat

170 saat

Esas eliminasyon organ

Bbrek

Bbrek

Karacier *(EHS)

Proteine balanma

<%1

% 20-40

> % 90

1/2

*EHS: enterohepatik dng

Digitoksin karacierde glukuronik asitle konjuge edilerek (faz-ll) metabolize edilir. Safrayla atlan digitoksinglukuronat barsak bakterilerinin -glukuronidaz enzimleri araclyla kopartlarak yeniden aktif digitoksine
dnr. Digitoksin %25'i yeniden emilerek sistemik dolama geer (enterohepatik siklusa girer).
Bu nedenle de ila etkisi dier dijitallere kyasla ok uzun srer.
Digitoksin intoksikasyonunda kolestiramin ve aktif kmr gibi ilac barsaklarda balayarak atlmn
artran ilalar verilir.
Fenobarbital, fenitoin ve rifampin karacierde mikrozomal enzim indksiyonu yaparak digitoksin
eliminasyonunu artrrlar.
Bbrek yetmezliinde digitoksin eliminasyonu deimez.
Digoksinin %80'i deimeden
bbreklerden atlr, %20'si karacierde metabolize edilir. Bbrek
yetmezlii olan hastalarda doz ayarlamas gerektirirken karacier yetmezlii olanlarda plazma
yarlanma mr ve toplam klirensi nemli llerde deimez.
Hipopotasemi, iskelet kaslarnn ve daha az oranda olmak zere miyokardn dijital balama kapasitesini
azaltr ve plazma dijital dzeyini artrr.
Hastada hipopotasemi varsa dijital intoksikasyonu ok dk plazma dijital konsantrasyonlarnda dahi ortaya
kar.

Hipomagnezemi de aynen hipopotasemi gibi dijital toksisite ihtimalini artrr.

Hiperkalsemi ise dijitale duyarll artrr.

Farmakolojik etkilerinin derecesi plazma dijital dzeyleriyle yakndan ilgili deildir. V uygulanmalar
srasnda bile etkinin ortaya kmas iin latent bir sre gereklidir.
Dijitaller teraptik indeksi dk olan ilalardr. Toksik/teraptik konsantrasyonlarnn oran 1.5-2 kadardr.
Yani, plazma digoksin dzeyi 1 ng/ml olan bir hastada ila dzeyinin 3 ng/ml'ye kmas toksik belirtileri de
beraberinde getirir.

Tedavide kullanmlar

Dk debili kalp yetmezlii (sistolik yetmezlik)

Atriyum flatteri ve fibrilasyonu

PAT ve AV nodal taikardi

Yan etkileri

Her trl ritim bozukluu (en sk ventrikler bigemine vurular)

lm nedeni genellikle ventrikler taikardi ve ventrikler fibrilasyondur.

248

ocuklarda ise yallarn tersine ventrikler deil atriyal aritmiler gzlenir.

CTZ'yi uyararak bulant, kusma, itahszlk

Grme bozukluklar (grmenin netlii azalr, koyu renkli cisimlerin etrafnda beyaz halka grlr, sar ve
yeil diskromatopsi olur)

Nrolojik belirtiler: Konfzyon, deliryum, halsinasyonlar, nadiren konvlsiyonlar grlr.

Erkeklerde jinekomasti, kadnlarda meme bezlerinde byme grlr.

Ciltte rtiker ve dier dkntler, eozinofili, trombositopeni ve dier alerjik reaksiyonlar seyrek olarak
grlebilir.

Kontrendikasyonlar

ve 3. derece kalp bloklar

Hipertrofik obstrktif kardiyomiyopati

Wolf-Parkinson-White sendromu

Nispi Kontrendikasyonlar

Hasta sins sendromu

Akut miyokarditler

Hipoksi ile karakterize ilerlemi kronik akcier hastalklar

la Etkilemeleri

Hipopotasemi yapan ilalarla dijital zehirlenmesi kolayca geliebilir: Amfoterisin B, tiyazid trevleri,
furosemid, etakrinik asid, glukokortikoidler, V glukoz enjeksiyonu ve -agonistler.

Ayrca hipopotasemi yapan dier durumlar: ishal, kusma, laksatiflerle oluturulan ishal.

Digoksini iskelet kaslarndaki balanma yerinden zerek plazma dzeyini ykseltenler: Kinidin,
verapamil, amiodaron.

Bbrekten digoksin atlmn azaltanlar: Kinidin, verapamil, amiodaron ve propafenon.

Tiroksin, digoksinin renal klirensini artrr. Siklosporin ise azaltr.

Barsak bakterileri dijitalleri inaktive ettii iin antibiyotik kullanmna bal olarak dijitallerin
biyoyaralanm ve toksisitesi artabilir. Ayrca laksatifler (kaolin, pektin, magnezyum ve alminyum)
kolestiramin, neomisin, kepek, selloz barsaktan emilimi azaltr. Eritromisin, tetrasiklin ve omeprazol
barsaktan emilimini % 40-100 orannda artrabilir.

Akut dijital intoksikasyonu tedavisi

lk nce ila kesilir (V infzyon ise).
Serum K+ llr, dkse KCI (V yoldan yava infzyonla) verilir. Potasyumun hzl verilmesi kardiyak
arreste neden olur. Bu nedenle hasta ayn zamanda monitrize edilmeli ve yakndan takip edilmelidir.
Antiaritmik olarak lidokain (V) veya fenitoin uygulanr.
Kolestiramin veya aktif kmr (digitoksinin enterohepatik siklusunu engellemek iin).
Digoksine kar antikor: Fab segmentleri (en etkili tedavi). 80 mg antikor 1 mg dijitalin etkisini ntralize
eder (kimyasal antagonizma). Digoksin antikoru (Digibind), digitoksinin etkisini de ntralize edebilir.

II- Kalp Yetmezliinin Vazodilatr Tedavisi:

Digoksinden farkl olarak akut kalp yetmezliinin tedavisinde de yararldrlar.

Hepsi az veya ok arteriyoler dilatasyon yaparlar. Periferik direnci (TPR) drrler, ardyk (afterload)
azaltrlar.

Bazlarnn (sodyum-nitroprusid, alfa-adrenerjik blokerler ve organik nitratlar) venller zerine de dilatr

249

etkisi vardr ve nyk (preload) azaltrlar.

TPR' drdkleri iin kalbin sistolde yenmesi gereken gc azaltrlar ve kalp debisini artrrlar.

Kardiyomiyopati, koroner kalp hastal, kapak hastalklar ve hipertansiyona bal olarak gelien
konjestif kalp yetmezlii tedavisinde de kullanlabilirler.

Konjestif kalp yetmezliinin tedavisinde tek ya da kombine ekilde kullanlrlar.

Akut yetmezlikte V, kronik yetmezlikte ise oral yoldan veya yama (transdermal teraptik sistem -TTS)
eklinde kullanlrlar.

Ardyk (afterload) azaltanlar Hidralazin, nifedipin ve fentolamin

nyk (preload) azaltanlar zosorbit dinitrat, nitrogliserin

Hem nyk hem de ardyk azaltanlar Prazosin, sodyum nitroprusid, ACE inhibitrleri, AT reseptr
blokerleri ve dierlerinin kombinasyonlar.

Pozitif inotrop ve vazodilatr olanlar: Dopamin, dobutamin, salbutamol, prenalterol

III - Diretikler
Hipervolemiyi dzeltip kalbin nykn azaltrlar ve bu etkileriyle vaskler konjesyonu ve dispneyi dzeltirler.
Balang tedavisinde tiyazidler tercih edilir, ancak hipopotasemi olumamas iin potasyum tutucu bir
diretikle (amilorid, spironolakton, vd) kombine edilerek verilir.
Ar konjestif kalp yetmezliinde furosemid gibi kvrm diretikleri uygulanr. Hem tiyazidlerin hem de kvrm
diretiklerinin ayrca vazodilatr etkileri de vardr.

IV - ACE inhibitrleri
ACE inhibitrleri (kaptopril, enalapril vd) kronik konjestif kalp yetmezlii srasnda ortaya kan reninanjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ar aktivitesini azaltarak kalbin hem ardykn, hem dolma
basncn hem de nykn azaltrlar.
Kalp debisini ve atm hacmini orta derecede artrrlar, dolayl diretik ve natriretik etki de gsterirler.
Egzersize tolerans artrrlar.
Kompleks ventrikler aritmilerin ortaya kma skln azaltrlar. Miyokard ve arteriyol eperinde hipertansiyon
ve konjestif kalp yetmezliinde oluan kardiyak hipertrofiyi (remodelling) dzeltebilirler. Bu etkileri nedeniyle
kalp yetmezliinin ilerlemesini (progresyonu) nlerler.
Yaplan baz almalarda miyokard infarkts sonras ACE inhibitrlerinin kullanlmasyla kalp yetmezlii ve
ikinci kalp krizi sklnn azald bulunmutur.
Anjiyotensin-ll reseptr blokerleri de KKY tedavisinde kullanlabilir (losartan, valsartan, vd).

V - Dijital d inotropik ilalar

i- Fosfodiesteraz (tip-lll) inhibitrleri
Aminofilin, Amrinon, Milrinon, mazodan, Flosekuinan ve Enoksimon.
Dijitaller gibi, oksijen tketimini fazla artrmadan kalbin verimini artrabilirler.
Tip-lll fosfodiesteraz inhibisyonu yaparak hcre iinde cAMP ykmn azaltp dzeyini ykseltirler. cAMP,
protein kinaz aktive ederek hcre ii Ca++ dzeyini artrr.
Gl pozitif inotropik etkileri vardr.
Dijitalle beraber verildiinde dijitalin pozitif inotrop etkisini artrrlar.
Dijitalden fakl olarak, damardaki etkisiyle (cAMP ) dz kas gevetir ve kan basncn drebilir (ardyk ).

250

Konjestif kalp yetmezliinde egzersize tolerans artrrlar. Beta blokerlerin yapt kardiyak deresyonu tersine
evirebilirler.
Dijitaller gibi aritmi oluturabilirler.
Trombositopeni, GS bozukluklar, hepatotoksisite gibi yan etkileri vardr.
Akut kalp yetmezliklerinde etkilidirler, kronik konjestif kalp yetmezliinde kullanlmalar nerilmez nk
yaplan almalarda hastalarn mrn ksaltt ve mortaliteyi artrd gsterilmitir.

ii- Beta agonistler:

Dobutamin (Dobutrex):
Miyokarddaki 1 reseptrlerini selektif olarak aktive eder. zellikle akut konjestif kalp yetmezliinin
tedavisinde V infzyon eklinde kullanlr (t-1/2=2,5 dakika).
Taikardi, aritmi, ba ars ve tremor gibi yan etkiler grlebilir. Sodyum-nitroprusid ile birlikte kombine
olarak da kullanlabilir. Ar KKY'de de kullanlabilir.

Dopamin (Giludop):
Dopamin ve dobutamin akut kalp yetmezlii durumlarnda ksa sreli kalp stimlasyon amacyla kullanlrlar.
Dopaminin etkileri doza baml olarak deiir. Dk dozlarnda (<2 g/kg) esas olarak renal, mezenterik ve
splanknik damarlarda dopaminerjik D1 ve D2 reseptrleri araclyla vazodilatasyon yapar. Bu etkisi bbrek
kan akmn GFR'yi ve natrirezi artrarak olumlu etki gsterir. Biraz daha yksek dozlarda (2-5 g/kg) kalpteki
1 adrenerjik reseptrler araclyla (+) inotrop etki gsterir.
Yksek dozlarnda (5-15 g/kg) ise periferik damarlardaki 1 adrenerjik reseptrleri uyararak
vazokonstriksiyona dolaysyla kan basnc artna neden olur. Son etkisi, kalbin ardykn artraca iin
istenmez.

Ksamoterol:
1 reseptrlerini selektif olarak etkileyen parsiyel agonist ilatr.
Kalp zerinde sempatik etkinin az olduu istirahat halinde agonistik etki gsterir.
Egzersiz srasnda ise antagonistik (bloker) aktivite gstererek sempatik etkinliin ar derecede
artmasn nler.
Miyokard kontraktilitesini artrr ve sistolik ilevleri dzeltir. stirahat srasnda ortaya kan bu etkisini
miyokardn oksijen tketimini fazlaca artrmadan yapar. Yaplan aratrmalar sonucu koroner kalp hastalna
bal olarak gelien hafif ve orta derecedeki konjestif kalp yetmezlii olgularnda olduka etkili bulunmutur.
Dopamin ve dobutamine stnl (katekolamin olmad iin) oral yoldan kullanlabilmesidir.
VI - Blokerler
Yaplan aratrmalar, dijitaller dahil hibir pozitif inotrop ilacn yaam uzatmadn gstermitir, bununla
birlikte dijital d inotrop ilalar ise yaam ksaltmaktadrlar (fosfodiesteraz tip III inhibitrleri).
Gnmzde blokerler, stabil orta derecede konjestif kalp yetmezlii olan hastalarn tedavisinde
kullanlmaktadr.
Genellikle metoprolol, bisoprolol gibi 1 selektif blokerler kullanlmaktadr ancak karvedilol gibi nonselektif
olanlar da kullanlabilmektedir.
Kalp yetmezlii tedavisinde dk doz kullanlrlar. laca balandktan sonra ilk haftalarda belirgin bir debi
azalmas yaptklar ancak 6 hafta gibi bir srenin sonunda kalbin genel verimini artrdklar gsterilmitir. Ar
yetmezliklerde (evre-IV) ise kullanlmamaldrlar.

251

HPERTANSYON TEDAVS VE ANTHPERTANSF LALAR

Etki mekanizmalarna gre antihipertansif ilalar:
1. Diretikler
2. Adrenerjik reseptr blokerleri

Alfa Blokerler

Beta Blokerler

3. Adrenerjik nron blokerleri

4. Santral etkili sempatolitik ilalar
5. Kalsiyum kanal blokerler
6. ACE inhibitrleri
7. Anjiyotensin reseptr blokerleri
8. Dorudan etkili vazodilatatrler
9. Acil hipertansiyon tedavisinde kullanlan ilalar

1- DRETKLER
Bbrek glomerlleri ve tubuluslarna olan etkileriyle Na+ ve su atlmn, dolaysyla idrar hacmini artran
ilalardr.
Bbrekte idrar hacmini ve ieriini etkileyen temel olay:
i-

Glomeruler filtrasyon

ii-

Tbler reabsorbsiyon

iii-

Tbler sekresyon

Kalp debisinin yaklak % 25'ini bbrekler alr. Glomerllere gelen toplam plazma hacminin % 15-20'si
Bowman kapslne geer.
Ultrafiltrat olarak adlandrlan bu svnn oluum miktar yaklak dakikada 120-130 mi. kadardr. Her iki
bbrekte gnde toplam 180 litre kadar ultrafiltrat oluur. Proksimal tbllerde glomeruler filtratn iindeki
Na+ ve suyun % 60-70'i emilir. Bikarbonat, amino asitler ve glukozun hemen tamam, fosfat, K+ ve Cl- da bu
blgede geri emilir.
Su ve Cl" iyonu Na+'u pasif olarak izleyerek emilirken glukoz, amino asitler ve fosfat aktif transportla emilir.
Proksimal tbln orta ksm asidik ilalarn zellikle de diretiklerin aktif transportla kandan tbl lmenine
salglandklar yerdir.
Diretik ilalarn etkilerini gsterebilmeleri iin lmene gemeleri gerekmektedir. Bu nedenle bbrek
yetmezlii gibi durumlarda lmene atlmalar azald iin diretik etkileri de azalr.
Primer etki yeri proksimal tbl olan diretikler zayf diretiklerdir.
Bunun nedeni proksimal tblde geri emilemeyen su ve sodyumun sonraki nefron segmentleri tarafndan geri
emilebilmesidir.

252

ekil 6.5 Bbrekte ilevsel nite olan nefronun yaps ve eitli blgelerde etkilerini gsteren diretik
ilalar.
Henle kvrmnn inen kolunda Na+ ve Cl- geri emilimi olmaz. Bu segmentte sadece su, medulladaki
hiperozmolarite nedeniyle pasif olarak emilir. zotonik olarak giren filtrat burada ilerledike ozmolaritesi
giderek artar.
Diretik ilalar Henle'nin inen koluna dorudan etki etmezler ve su emilimini deitirmezler.
Bbrek medullasnda vazodilatasyon yaparak medller hiperozmolariteyi azaltan ilalar dolayl etkileri ile bu
blgeden su emilimini azaltabilirler.
Henle kvrmnn kan kolunda lmenden peritbler arala doru sodyum/potasyum/2 klorr transportu
olur. Saylan 4 iyon bir birim halinde ve susuz bir ekilde aktif transportla geri emilime urar.
UItrafiItrattaki sodyumun % 25'i buradan emilir.
Bu blgede ayrca H+-Na+deitokuu da olmaktadr.
Ultrafiltrat bu blgede ilerlerken su emilimi olmakszn solut ykler geri alnd iin giderek ozmolaritesi azalr,
izozomolar hale gelir. Hatta Henle kulbunun kortikal ksmnda, ultrafiltrat hipoozmotik hal alr.
Ultrafiltrat distal tubulusa getiinde artk hipoozmotiktir.
Distal tbller suya geirgen deildir. Na+ ve Cl-u absorbe ederler. Ca++ atlm paratiroid hormon tarafndan
bu ksmda dzenlenir. H+ ile K+ arasnda dei-toku olur. Bu blgenin sodyum geri emilimine ola katks %510 civarndadr. Anck distal tbln orta ksmlar ayn nefronun aferent ve eferent arteriyolleri arasndan
geerken makula densa adl zel blgeyi oluturur. Makula densa, vcutta ne kadar sodyumun tutulaca
veya ne kadarnn atlacana karar verilen blge olmas nedeniyle sodyum geri emilimde nemlidir.
Toplayc tbllerde aldosterona baml Na+ geri emilimi olur. CI- sodyumu izleyerek pasif olarak emilir.
Buna karlk lmene K+ ve H+atlr. ADH varlnda suya geirgenlik artar.

Tablo 6.4 Diretik ilalarn nefronda esas etki yerleri

Esas etki yeri

Diretik

Proksimal tbl

Karbonik anhidraz inh, Ozmotik etkili diretikler, Ksantin trevleri

Henle kvrm

Furosemid, Bumetanid, Etakrinik asid,Cival diretikler

Distal tbl

Tiyazidler ve Tiyazid benzerleri

Kortikal toplayc tbller

Aldosteron antagonistleri (spironolakton, kanrenon) ve Triamteren, Amilorid

253

1- KARBONK ANHDRAZ NHBTRLER:

Asetozolamid (Diamox Diazomid)
Metazolamid, Etokzolamid, Dorsolamid
Karbonik anhidraz (KA) enzimi, bbrekte proksimal tbllerde, mide mukozasnda, gzde processus ciliariste
ve beyinde bulunur. Bbrekte KA enzimi bbrein alkalileri tutmasn ve asid idrar kmasn salar. Tbl
hcresi iine lmenden alnan su ve CO2 hcre iinde KA enzimi tarafndan,

oluturulur. H+ lmene salglanarak yerine Na+-H+ deitokuu ile lmenden Na+ alnr. HC03- ise kana verilir
(baknz ekil 6.6).

ekil 6.6 Karbonik anhidraz enziminin etkileri

+

Bu enzimin inhibe edilmesiyle tbl hcrelerinde H retimi azalr. HC03-'n idrarla atlm artar. Alkali direz
oluur. Na+ ve su reabsorbsiyonu azalr. Fraksiyonel Na+ itrahn % 2-4'e karrlar (normali %1) Fraksiyonel
Na+ itrah: Glomerler filtrasyonla atlan sodyumun geri emilen sodyuma orandr, normalde < %1.
-

Filtratta HC03 kayb artar hiperkloremik asidoz geliir.

H+ azald iin distal tbllerde K+ dei tokuu azalr ve idrarla K+ kayb artar, hipopotasemi geliebilir.
NH3 + H+ NH4+ (amonyum) dnm olamadndan, amonyan geri alnmas artar, amonyak
retansiyonu geliir.
Hiperamoniyemi, karacier yetmezliinde hepatik ensefalopatiyi kolaylatrabilir. Bu yzden karacier
sirozunda kontrendikedir.
Diretik etkilerine kar 24 saatte tolerans gelimeye balar. Bu yzden diretik olarak deil, tedavide baka
sahalarda kullanlr.

Endikasyonlar
Glokom tedavisi: processus siliyariste gz ii svsnn yapmn azaltr.
drarn alkali yaplmas iin: asidik ilalarla olan zehirlenmelerde bu ilacn ve antineoplastik ila kullanm
srasnda oluan rik asidin itrahn artrmak amacyla kullanlr (rikozrik etki).

254

Kronik metabolik alkolozda: idrarla alkali atlmn artrd iin kullanlr.

Respiratuvar asidoz oluturan KOAH ve amfizemli hastalarda: metabolik asidoz oluturarak solunum
merkezini sitimle eder ve respiratuvar asidozu (respiratuvar alkaloz yaparak) dzeltir.
Absans epilepsi tedavisinde kullanlabilir ancak etkisine hzla tolerans geliir.
Akut da hastalndan korunmak iin profilaktik olarak kullanlr.

2- KIVRIM DRETKLER:
a. Furosemid (Lasix, Desa, Lizik)
b. Torsemid
c. Azosemid
d. Bumetanid (Bumid)
e. Etakrinik asit
f. Cval diretikler

Primer etki yerleri Henle kulbunun kan kolunun kaln ksmdr. Bu blgenin hem medller hem de
kortikal ksmn etkilerler. Sodyum-potasyum-2-klorr transportunu gl bir ekilde inhibe ederler.
Potent etkili diretiklerdir, nk ultrafiltratta bulunan NaCl'n % 25-30'u Henle'nin kan kolunda geri
alnr. Kvrm diretiklerinin etkisiyle ultrafiltratta artan Na+ ve CI- daha sonraki nefron segmentlerinde
geri alnamaz ve fazla miktarda idrar kartlr.

Ayrca, bbrekte PGE2 sentezini artrp aferent arteriolleri geniletir ve GFR'yi dolaysyla da oluan
ultra-filtrat miktarn artrrlar. Kvrm diretiklerinin bu etkisi, aspirin ve dier NSA ilalar tarafndan
azaltlr.

Bbrek kan akmn redistribsyona uratarak medulladan geen kan akmn artrrlar, (inen kolda su
geri emilimini salayan) ozmotik gradiyent drlm olur.

Fraksiyonel Na+ itrahn da artrrlar (% 40'a kadar karrlar). Beraberinde potasyum kayb da olur.

Belirgin derecede hipovolemi, dehidratasyon, hiponatremi, hipopotasemi ve hipokloremik alkaloz

yaparlar. Ancak su kayb ok fazla olursa vcuttan net olarak sodyum atlm olmasna ramen kanda
sodyum dzeyi normal hatta yksek bile bulunabilir.

Kvrm diretikleri tarafndan etkilenen Henle'nin kan kolu, kalsiyum ve magnezyumun en nemli
emilim yeri olduu iin, Ca++ ve Mg++ itrahn da artrrlar.

Tiyazid ve benzeri diretikler gibi damar dz kaslarn etkileyerek antihipertansif etkinlik gsterirler.

Bbrek yetmezliinde dier diretikler gibi etkisi azalr. Ancak bu durumda ok belirgin diretik etkileri
azalm olmakla birlikte kvrm diretikleri tercih edilir (dier diretiklerin zaten orta veya az olan diretik
etkileri neredeyse hi ortaya kmaz).

1- Furosemid (Lasix, Desal, Lizik)

V kullanlabildii, dierlerine gre daha az ototoksik olduu ve alkaloz yapma riski daha az olduu iin kvrm
diretikleri iinde en fazla tercih edilenidir.
Yarlanma mr 50-60 dakikadr.
Bbrek yetmezliinde ve probenesid alanlarda tbllere sekresyonu azald iin plazma dzeyi ykselir
ancak diretik ve natriretik etkinlii azalr.

2- Bumetanid (Bumid)
Etki mekanizmas bakmndan furosemide benzer. Etki sresi de furosemid gibi ksadr.
Natriretik etki gc furosemidin 40-50 katdr. Torsemid ve azosemidin relatif etkinlikleri furosemidden fazla
ancak etakrinik asitten azdr.
Tedavi ynnden furosemide stnlkleri yoktur.

255

3- Etakrinik Asit
Hzl diretik etki gsterir. Furosemidden daha toksiktir.

4- Cival Diretikler
Gl diretik etkiye sahiptirler. Oral yoldan kullanlan dier potent etkili diretiklerin kmasyla ve yan
etkilerinin fazla olmas nedenleriyle artk kullanlmamaktadr.

Tedavide kullanmlar
Hipertansiyon
Akut bbrek yetmezlii (akut tbler nekroz) ve kronik bbrek yetmezlii (sv replasman ile birlikte).
Akut sol kalp yetmezliine bal olarak gelien akut akcier demi
Karacier sirozuna bal asit ve demi gidermek
la zehirlenmelerinde zorlu direzi salamak iin

Yan Etkileri

Hipovolemi

Dehidratasyon

Hipotansiyon

Hiponatremi

Hipopotasemi

Hipokloremik alkaloz

Hiperglisemi

Hiperrisemi: sirozda ve karacier yetmezliinde hepatik ensefalopati olumasn kolaylatrrlar.

Reversibl sarlk: zellikle aminoglikozid antibiyotiklerle birlikte kullanldnda ortaya kar.

3-TYAZD GRUBU DRETKLER

Diretik etkilerinin derecesi Henle kvrmn etkileyenlerden daha dk, dierlerinden ise daha fazladr.
Fraksiyonel Na+ itrahn %10'a kadar karabilirler. Etkilerini gsterebilmeleri iin filtre edilerek tbler sv
iine gemeleri gereklidir. Bu yzden bbrek yetmezliinde (dier tm diretikler gibi) etkileri azalr.
+

Primer etki yerleri distal tbln n ksmdr, Buradan Na ve CI geri emilimini azaltrlar. Zayf olarak
distal tbln proksimalinde kalan ksm da etkilerler.

Distal tblden aktif Ca++ geri emilimini artrrlar ve Ca++ itrah azalr (hiperkalsemi yapan tek diretik
grubudur, dierleri Ca++ atlmn artrr).

Asetazolamidden daha zayf olarak karboik anhidraz enzimini inhibe ederler ve idrarda hafif bir
alkalileme yaparlar ancak sistemik asidoz oluturmazlar.

Toplayc tbllere sodyumdan zengin filtrat gelmesine neden olduklar iin buradan K+ salglanmasn
artrrlar ve hipopotasemi yaparlar.

Antihipertansif etkileri sadece diretik etkilerinden kaynaklanmaz, ayrca damar dz kaslar zeinde
vazodilatr etkileri vardr. Damar dz kas hcrelerinin vazokonstriktr nromediyatrlere cevabn
azaltrlar ve dolayl olarak damarlarda vazodilatasyon olutururlar.

Diazoksid: Tiyazid trevi bir ilatr ancak diretik etkisi yoktur, tam tersine su ve tuz retansiyonu
oluturur (antidiretik etkili). Damarlar zerine olan etkisiyle kan basncn belirgin olarak drr.
Hipertansiyonun acil tedavisinde kullanlr.

zellikle uygulamalarnn erken dnemlerinde hipovolemi yaptklar iin bbrek kan akmn azaltrlar.
Bu azalmayla birlikte renin-anjiyotensin sistemini refleks olarak uyarrlar ve sekonder aldosteronizm
yaparlar.

Diyabetes insipidusta paradoksik olarak idrar hacmini azaltrlar.

Dier diretiklere olan stnlkleri;

Vcuttaki sodyumun fazlasn atmalar ama ar Na+ ve su kaybna neden olmazlar

256

Toksisitelerinin dierlerine gre dktr

Antihipertansif etki de gsterirler

Tiyazid grubu diretikler

Klorotiyazid (Tiaril)

Hidroklorotiyazid (Esidrex)

Bendroflumetiyazid (Naturetin-K)

Metiklotiyazid (Enduranyl forte)

Politiyazid (Renese-R)

Hidroflumetiyazid

Metoklorotiyazid

Siklopentiyazid

ekil 6.7 Hidroklorotiyazidin kimyasal yaps

Tiyazid Benzeri Diretikler

Yapca tiyazid diretiklere olduka benzerler. Etki ve yan etkileri bakmnda da tiyazidlere benzerler.
Kullanldklar durumlar genellikle ayndr. Etki sreleri tiyazidlerden uzundur ve genellikle gnde bir kez
uygulanrlar.

Klortalidon (Regreton Hygroton): En uzun etki sreli t1/2=40-64 st

Klopamid (Brinaldx)

Kinetazon

Mefrusid (Baycaron)

Metolazon: bbrek yetmezliinin ileri evrelerinde dahi etkinlii vardr.

ndapamid (Fludex, Flupamid): Ayrca dorudan vazodilatr etkisi vardr. Subdiretik dozlarda dahi
vazodilatr etki gsterir (antihipertansif etki gsterdii dozlarda idrara sk kma gibi yan etkiler
gstermez). Tiyazidlerin aksine belirgin bbrek yetmezlii olgularnda da antihipertansif etki yapar.
Glisemi ve risemiyi hafif ykseltebilir. Karacierde yava olarak elimine edilir (t1/2- 18 saat), o yzden
gnde tek doz kullanm avantajna sahiptir. Tm bu zelliklerinden dolay antihipertansif olar ak en sk
kullanlan diretik ilatr.

Endikasyonlar

Hipertansiyon: hafif hipertansiyonda tek balarna orta ve ar hipertansiyonda ise dier

antihipertansiflerle kombine ekilde kullanlrlar.

Konjestif kalp yetmezliine bal dem

Karacier sirozuna bal asit ve dem

Nefrotik dem

Premenstrel dem ve kortikosteroid veya strojenik ilalarla ortaya kan dem

Diyabetes insipidus: ADH'nn etkileyemedii nefrojenik tipte da en nemli ilalardr.

257

diopatik kalsiri: Kalsiyum geri eilimini artrp atlmn azalttklar iin bu durumda rolitiazisi
engellemek iin kullanlrlar.

Yan Etkileri
Azalanlar
Hiponatremi: lalarn dorudan etkisi ile net bir sodyum kayb ortaya kar. Hipopotasemiden daha sk
ortaya kar.
Hipopotasemi: Nefronda sodyum geri emiliminin azalmasna bal olarak distal segmentlerde Na+ K+dei
tokuu artar. Bu ilem sonucunda potasyum kayb da artar. Dolayl olarak da su ve sodyum kaybna bal
aldosteron salnmas sodyumun tutulmasna ve potasyumun atlmasna neden olur.
Hipokalemik alkaloz: Sodyum ve potasyum kayplar H+ ile dei tokuu artrr ve bunun sonucu olarak
vcuttan asit kayb olur ve alkaloz geliir.
Hipomagnezemi: Na+ ve K+ ile birlikte Mg+2 kayb da olur.

Artanlar:
Hiperrisemi: Tiyazidler, bbrek tubuluslarnda rik asidi tayan tayc (anyonik tayc) ile tbllere
sekrete edildikleri iin kompetetif olarak vcutta rik asit birikimi olur.
Hiperglisemi: Hipopotasemiden daha seyrek ortaya kar. Esas olarak hipopotasemiye nedeniyle pankreastan
inslin salnmnda azalmaya bal olarak ortaya kar. Hipopotasemi dzeltilirse kan ekeri normale dner.
Hiperlipidemi: Kolesterol, VLDL ve LDL artar, HDL deimez. Hiperlipidemi zellikle erkeklerde ve
postmenapozal kadnlarda grlr, premenapozal kadnlarda grlmez.
Lityum intoksikasyonu: Lityum ile birlikte kullanldnda lityum atlmn azaltr. Lityum intoksikasyonu
olasl artar.
Hiperkalsemi: Ca++ geri emilimini artrdklar iin hiperkalsemi grlebilir.
Dijital kullananlarda: Hipopotasemi nedeniyle dijital intoksikasyonu olasl artaca iin bu durumda
aadakilerden biri birka yaplr:
Dijital dozu azaltlr
K+ tutucu bir diretik ile kombine edilir
Oral yoldan K+ tuzu verilir
Dier yan etkiler: Cilt dkntleri, trombositopeni, trombositopenik purpura, agranlositoz, plazma bilirbin
dzeyinde artma ve safra ta insidansnda artma.

la Etkilemeleri
Genel olarak tiyazidler, kvrm diretikleri ve potasyum tutucu diertiklerin, diretik ve natriretik etkileri
aspirin ve dier NSA ilalarla azaltlr. Bu etki, bu diretiklerin bbrekte vazodilatr ve natriretik
prostaglandinleri artrmalarnn engellenmesine baldr.

4- Potasyum Tutucu Diretikler:

Toplayc tbilerin kortikal blmlerine etki ederek buradan sodyumun geri emilimini azaltrlar. K+ ve H+
salglanmasn azaltrlar. Bu blgede sodyum emilimi dier nefron segmentlerine gre dk olduu iin
natriretik etki gleri zayftr. Fraksiyonel Na+ itrahn % 2'ye ykseltebilirler. Tiyazidlerle beraber kombine
edilirlerse diretik etkileri artar.

a- Aldosteron antagonistleri
Spironolakton (Aldactone Aldactazide), Kanrenon
Sitoplazmadaki aldosteron reseptrlerine kompetetif olarak balanr ve bunun sonucu aldosteronun
balanamasn engellerler. Diretik etkileri plazmada aldosteron ykselmise grlr. Ortamda aldosteron

258

yokken etki gsteremezler.

Spironolakton, karacierde aktif metaboliti olan kanrenona dnr. Kanrenonun yarlanma mr daha
uzundur.
Toplayc tbilerin kortikal blmnde etkilidirler. Na+ geri emilimini inhibe edip, K+ ve H+ atlmn engellerler.
Fraksiyonel Na+ itrahn % 2'ye ykseltebilirler.
Etkileri tedaviye baladktan 2-3 gn sonra belirginleir.
Siroz ve nefrozlardaki demlerde etkilidirler.
Konjestif kalp yetmezliinin tedavisinde dijital ve tiyazid grubu diretiklerin kullanlmas srasnda
hipopotasemiye bal dijital intoksikasyonunu nlemek amacyla bu ilalarla kombine olarak kullanlrlar.

Yan etkileri
Zayf strojenik ve antiandrojenik etkileri vardr. Testosteron ve dihidrotestosteron reseptrlerini bloke
ederek erkeklerde jinekomasti, libido azalmas ve impotans yapabilirler. Kadnlarda ise menstruasyon
bozukluu ve metroraji olabilir. Hiponatremi, hiperpotasemi, hiperglisemi olutururlar.

b-Triamteren (Triamteril)
Etkisi aldosteron antagonistleri gibidir ancak ortamda aldosteron bulunmadnda da diretik etki yapar.
+
+
Etkisini, toplayc tbllerin kortikal blmlerindeki tbl hcrelerinin lmene bakan yzlerindeki Na -K dei
toku kanallarn bloke ederek gsterir. Distal tbllere etkisizdir. Natriretik gc spironolaktondan dktr.
Tek bana kullanlmaz. Tiyazid trevi bir ilala kombine edilerek kullanlr. Antihipertansif etkinlik gstermez.
Konjestif kalp yetmezlii ve karacier sirozunda da kullanlabilir.
Hiperpotasemi, hiperazotemi ve hiperrisemi yapabilir.

c- Amilorid (Moduretic)
Etki mekanizmas triamterenle ayndr. Ancak triamteren gibi sadece toplayc tblleri deil, distal tblleri de
etkiler. Bu yzden etki gc triamterenden daha fazladr. Etkisi triamterenden daha erken balar. Tiyazidlerle
kombine kullanlr.

5- Ozmotik Diretikler

Mannitol (V) (Mannitol, Resectisol)

re (V)

zosorbitol (oral)

Glukoz (oral)

Gliserin (oral)

Plazma proteinlerine ve dokulara balanmazlar. Tbl iinde bulunduklarnda ozmotik etkileri ile suyu
tbl ierisinde tutarlar. Tbllerden reabsorbe edilmezler. Proksimal tbllerin osmolaritesini ykseltip
suyun geri emilimini azaltrlar. Bylece Na+ ve Cl+' un da reabsorbsiyonu azalr. Vcutta tuzdan ziyade
suyun atlmasn artrrlar.

Akut ila intoksikasyonlarnda, akut bbrek yetmezliinde oligriye kar, beyin demi ve gz ii
basncn drmek iin kullanlrlar.

En fazla tercih edilen mannitoldr. Mannitol diretik amala V kullanlr. Oral verilirse ozmotik laksatif
etki gsterir.

6- Ksantin Grubu Diretikler

Metilksantinler (rn. aminofilin, teofilin ve kafein) proksimal tbl hcrelerinde cAMP dzeylerini artrarak
diretik etki gsterirler. Etkileri gl deildir. Bu amala pazarlanm ancak daha sonra astm ve kalp
stimlasyonu gibi deiik amalarla kullanlmaya balanmlardr. Diretik olarak tercih edilmezler.

259

7- ADH Antagonistleri
ADH toplayc kanallarda kendine zg reseptrleri (V2) araclyla suyun geri emilimini salar. ADH
antagonistleri demeklosiklin ve lityum, hcre iinde cAMP oluumunu azaltarak ADH'nn etkilerini nler ve
direz olutururlar. Tmr hcrelerinden salnan uygunsuz ADH sendromunun tedavisinde demeklosiklin
kullanlabilir.

2-ADRENERJK RESEPTR BLOKERLER

A- Alfa Adrenerjik Reseptr Blokerleri:
Damar dz kaslarnn normal tonusu sempatik sinirlerler araclyla ve damar dz kas hcreleri zerindeki
alfa adrenerjik reseptrler zerinden saland iin bu reseptrlerin blokaj ile kan basncnda dme
salanr.
Fenoksibenzamin, Fentolamin ve Talazolin: Non-selektif ? reseptr blokeri ilalardr. Belirgin ortostatik
hipotansiyon yaparlar. Feokromasitoma tehisi (fentolamin) ve tedavisinde (hepsi) kullanlrlar.
Prazosin (Minipress): Hem arteriol hem de venllerdeki 1 reseptrlerini selektif olarak bloke eder. Kalbin
hem n ykn hem de arka ykn azaltr. Hipertansiyondan baka konjestif kalp yetmezlii, Reynaud
Sendromu gibi hastalklarn tedavisinde kullanlr.
Erkeklerde benign prostat hipertrofisi (BPH) tedavisinde de kullanlr. Prostat dokusundaki 1 reseptrlerini
bloke edip retra zerindeki basy ortadan kaldrr.
Reynaud sendromu ve dier periferik damar hastalklarnn tedavisinde kullanlabilir.
nemli yan etkisi: lk doz senkobu ve refleks taikardidir.
Terazosin, Alfuzosin, Doksazosin (Cardura): Prazosin gibi selektif 1 reseptr blokerleridir. En nemli
farklar eliminasyonlarnn daha yava olmas ve etki srelerinin daha uzun olmasdr.
Ketanserin: Serotonin 5-HT2 ve 1 reseptr blokeridir. Serotoninin yapt bronkospazm, vazokonstriksiyonu ve trombosit agregasyonunu inhibe ederken, 1 blokaj ile vazodilatasyon oluturur. 1 bloke edici etkisi
prazosine benzer.

B- Beta Adrenerjik Reseptr Blokerleri:

Kalpteki 1 reseptrlerini bloke ederek kalp debisini azaltrlar ve antihipertansif etki gsterirler. Ayrca
SSS'den kan sempatik uyarlar da azaltrlar.
Bbreklerden renin salgsn inhibe ederler ve dolaysyla anjiyotensin-ll ve aldosteron oluumunu azaltrlar.
Antihipertansif etkilerinin gerisinde u mekanizmalar bulunmaktadr;
Renin salnmnn inhibisyonu

Baroreseptr duyarllnn artrlmas

Sinir ularndan noradrenalin salnmnn inh.

SSS'de sempatik merkezlerin inhibisyonu

Kalpteki reseptrlerinin basklanmas

Sistolik kan basncn diyastolie gre daha fazla drrler. nk sistolik kan basncn
ventrikllerin kontraksiyonu, diastolik kan basncn ise damar direnci belirler.

Klasik anjinas olanlarda, miyokard infarkts geirenlerde, supraventrikler aritmisi olanlarda ve

migrenli hastalarda zellikle tercih edilirler. Bunlardan baka hipertansiyon, glokom, hipertiroidi,
idiopatik hipertrofik subaortik stenozda kullanlrlar.

Esas olarak 60 yan altndaki hafif ve orta iddette hipertansiyonu olan hastalarda kullanrlar (ileri
yalarda reseptr say ve duyarll azalr).

260

blokerlerle tedaviye balandnda kan basnc d yava olur ve iki haftada belirginleir. bloker
ile ortaya kan kan basnc dmesi kiiler arasnda nemli farkllklar gsterdii iin tedaviye dk
dozlarla balanr ve giderek artrlr. Kiiler aras bu farkllk ilac metabolize edebilme farklarna
dayanr. blokerlerin etkinliinin izlenmesi klinikte bradikardi derecesi ile olur. stirahat halinde nabzn
dakikada 60 ve altnda olmas istenir.

Propranolol (Dideral Proderal Betapress) ve genel olarak tm blokerler

Negatif inotropik ve kronotropik etkilidirler. Atm hacmi, kalp debisi ve kalp indeksini azaltrlar. AV iletim
sresini uzatrlar. EKG'de PR araln geniletirler. Otomatisiteyi inhibe ederler. Beyin damarlar hari tm
damar yataklarnda kan akmn azaltrlar. Bbrek kan akmn ve GFR'yi azaltarak su ve tuz retansiyonuna
neden olurlar (nodalol ve tertalol hari).
Trombositlerin adezyon ve agregasyon yeteneini azaltrlar. Bronlarda, uterus ve GS'de kaslmaya yol
aarlar.
Ya dokusunda lipolizi inhibe ederler. Glikojenolizi inhibe ederler. Trigliseritleri ve VLDL'yi artrrken, HDL'yi
azaltrlar. Periferde T4' T3'e eviren 5'-deiyodinaz enzimini inhibe ederler. Hiperpotasemi eilimi ortaya
kartrlar. Artm olan renin salnmn inhibe ederler. Propranolol bir ok ilacn hepatik klirensini azaltr.

Karacierde ilk gei eliminasyonuna urayanlar: propranolol, alprenolol, oksprenolol, labetolol,

asebutolol (PAOLA) ortak zellikleri lipofilik olmalardr (en fazla propranolol).

Lipofiliklii fazla olan bu ilalar SSS'ne kolayca girerler.

Hidrofilik olanlar tmyle deimeden bbreklerden atlr: Seliprolol, atenolol, betaksolol ve nadolol.

Glokom tedavisinde (kronik ak al) topikal olarak kullanlanlar: Timolol, karteolol, betaksolol ve
levobunolol. Glokomda en fazla tercih edilen ila grubu blokerlerdir.

ntrinsik sempatomimetik aktivitesi olanlar: seliprolol oksprenolol, labetalol, asebutolol, karteolol,

penbutolol, pindolol (SOLAK-PePe). Pindolol intrinsik (parsiyel agonist) etkinlii en fazla olandr.

1 selektif olanlar: seliprolol esmolol, nebivolol, betaksolol, atenolol, bisoprolol, asebutolol metoprolol,
alprenolol, (SEN-BABAMA)

Membran stabilize edici etki: Lokal anestezik etki olarak da bilinir. En fazla propranololde bulunur.
Uyarlabilir hcrelerin membranndaki Na+ kanallarn bloke edip membran depolarizasyona kar
stabilize eder.

Membran stabilizan blokerler: propranolol oksprenolol, metoprolol pindolol, asebutolol ve labetalol

(POMPAL)

Melez etkinlik (hibrid): Beta bloker etkinliklerinin yan sra aadaki ek zellikleri vardr:

Seliprolol: 1 blokaj + 2 parsiyel agonisti (vazodilatr ve bronkodilatr etkili) + 2 adrenerjik reseptr blokeri
etkisi vardr.
Karvedilol: 1 adrenerjik bloker ve zayf Ca++ kanal blokeri
Labetolol: 1 bloker ve zayf SA (+).
Sotalol: Snf III antiaritmik etki.
Nadolol ve Tertalol: Renal vazodilatr etkinlik (su ve tuz retansiyonu yapmazlar).
Dilavelol: 1 bloker + 2 agonist ve vazodilatr.

261

Membran
Lipidde
stabilizasyonu znrl

ISA

Oral
t (saat)
biyoyaralanm (%)

Non - Selektif Adrenerjik Reseptr Blokerleri

Timolol

2.1

50

3-5

Nadolol

0.7

35

15-25

85

5-6

Karteolol

-/

Labetalol

20

4-6

Propranolol

++

3.65

25

3-5

Pindolol

+++

1.75

75

3-4

Oksprenolol

20-70

1-2

Penbutolol

++

>90

20

Sotalol

-/+

>90

8-18

Selektif Adrenerjik Reseptr Blokeden

Seliprolol

-/+

-/+

70

4-5

Esmolol

0.13

Metoprolol

2.15

40

3-4

Betaksolol

++

90

16-20

Atenolol

0.23

50

5-8

Bisoprolol

++

80

10-13

Asebutolol

1.9

40

2-4

Kontrendikasyonlar:
Kontrol altnda olmayan kalp yetmezlii, varyant anjina, 2. ve 3. derece blok, Raynaud sendromu, intermittant
kladikasyo, bradiaritmi, diyabet, bronial astm ve majr depresyonu olanlarda kullanlmamaldr.
Ayrca kanda katekolamin dzeyinin artmas ile giden sekonder hipertansiyon (feokromasitoma)
durumlarnda tek balarna uygulandklarnda kan basncnda dme deil aksine artma yaptklar iin
kullanlmamaldrlar. (Bu durumda blokerlerle kombine olarak blokerler kullanlr). Karacier ve bbrek
yetmezlikleri, 65-70 yan zerindeki kiiler, gebelik ve cerrahi giriimler dier kontrendikasyonlardr.

Yan etkileri
adrenerjik reseptr blokajna bal olanlar;
a. Bronkokonstriksiyon: zellikle, non-selektif blokerler salkl kiilerde minimal bronkokonstriksiyon
oluturduklar halde astm ve KOAH'l kiilerde bronkospazm yaparak krize neden olurlar.
b. Kalp yetmezlii: blokerlerle yaplan tedavi srasnda seyrek olarak grlebilir.
c. Sins bradikardisi ve AV blok: negatif kronotropik ve membran stabilize edici etkilerine bal olarak
geliebilir.
d. Glukoz metabolizmasna olan etkileri: Hipoglisemi oluturur (glukagon salnmn ve glikojenolizi
inhibe ederek) ve hipogliseminin (taikardi gibi) belirtilerini maskeler.
e. Lipid metabolizmasnn bozulmas: Uzun sre bloker kullanmna bal olarak plazma kolesterol,
trigliserid ve VLDL dzeylerinde artma yaparken, HDL dzeyini azaltrlar.
f. Egzersize toleransn azalmas: Kalp debisinin ve izgili kas kan akmnn azalmasna bal olarak

262

ortaya kar.
g. Periferik dolamn bozulmas: Reynaud, intermitan klodikasyo, el ve ayaklarda me gibi belirtiler
ortaya karabilirler.
h. Kesilme sendromu: Uzun sre reseptrlerin blokajna bal oluan reseptr saysnn artmas
(upreglasyon) nedeniyle ilacn birden kesilmesiyle ortaya kan taikardi, palpitasyon, kan basncnda
ykselme, terleme ve ba ars. Bu yzden ilacn dozu azaltlarak yava yava kesilmelidir.
blokajna bal olmayanlar;
a. GS yaknmalar: Bulant, kusma, diyare ve gerginlik gibi yan etkiler.
b. SSS ile ilgili yan etkiler: Lipofiliklii fazla olan ? blokerler SSS'ne kolayca girerler ve letarji, ba
dnmesi, mental depresyon, bellek bozulmas, ve psikotik baz bulgular ortaya karabilirler.
c. Dier yan etkiler: Cilt, mukoza ve kemik iliinde deiik alerjik reaksiyonlar oluturabilirler. Praktolol
tarafndan oluturulan gz-deri sendromu (kornea delinmesi, keratakonjuktivitis sikka ve ciltte psriazis
benzeri lezyonlarla belirgin durum). Erkeklerde impotans, hiperkalemi seyrek grlen dier yan
etkilerdir.

Akut p bloker zehirlenmesinde; bradikardi, kardiojenik ok, solunum depresyonu konvlsiyonlar ve

koma ortaya kar. Ciddi belirtiler gsteren hastalarda atropin ve mimetik ilalar (izoproterenol,
dopamin veya dobutamin) verilir. Alternatif dier tedaviler ise glukagon uygulamas veya milrinondur.
Son iki seenek reseptrlerine baml olmakszn miyokard hcrelerinde cAMP dzeylerini artrarak
etki gsterirler.

la etkilemeleri: nslin ve oral hipoglisemik ilalarn kan ekerini drc etkilerini artrrlar.
Bronkodilatasyon yapan ilalarn etkisini azaltrlar. Simetidin, karacierden ilk geite nemli lde
metabolize edilen blokerlerin ykmn azaltarak plazma dzeylerini artrabilir. ndometazin ve dier
NSA ilalar antihipertansif etkilerini azaltabilir. Fenilefrin, psdoefedrin ve dier sempatomimetik ilalar
bloker tedavisi altndaki hastalarda reseptr uyarsyla belirgin kan basnc ykselmesi yapabilirler.
Ca++ kanal blokerlerinin AV iletideki depresan etkilerini artrabilirler.

3- ADRENERJK NRON BLOKERLER

1- Rezerpin (Serpasil Regreton)

Vezikler amin pompasn inhibe ederek dopamin ve noradrenalinin vezikllere giriini engeller.
Vezikllere giremeyen katekolaminler sitoplazmada birikir ve MAO tarafndan yklrlar.

Sonuta nronlarda katekolamin dzeyleri azalr. Bu etkisini gerek santral sinir sistemi gerekse periferdeki
sinirlerin ucunda gsterir. SSS'de dopaminerjik ve serotonerjik nronlar da etkiler ve depresyon oluturur.

Gnde tek doz kullanlr. Etkisi ila balandktan 3-6 gn sonra ortaya kar.

Hafif ve orta iddetteki hipertansiyon olgularnda tiyazidlerle kombine bir ekilde kullanlr.

Yan etkileri
Sempatolitik etkisine bal olarak: Ortostatik hipotansiyon, bradikardi, burun tkankl, yzde ve boyunda
kzarma ve sedasyon gibi belirtiler ortaya karr.
Peptik lser: Gastrin ve asid salgsn artrr, motiliteyi artrr. Bu etkisi, GS'de parasempatik sistemin hakim
duruma gelmesiyle ortaya kar.
Santral etkisiyle: Mental depresyon, psikotik depresyon ve intihara eilimi yapabilir (serotonini azaltt iin).
Erkeklerde ejaklasyon inhibisyonu, su ve tuz retansiyonu, itah artmas ve konvulsiyon eiinin dmesi
dier yan etkileridir.

2- Guanetidin (Ismelin)
Adrenerjik sinir ularndan, noradrenalin salverilmesini bloke eder. SSS'ne geemez ve santral yan etkiler
oluturmaz. Etkilerini periferdeki adrenerjik sinir ularnda gsterir.

263

Maksimal ila etkisinin grlmesi 1-2 haftay bulur. la kesildikten sonra da bir sre sempatopleji devam
eder.

3- Guanedrel
Adrenerjik sinir ularndan, noradrenalin salverilmesini bloke eder. Guanetidin ve guanedrel, adrenerjik
nrondan ksmen noradrenalin szmasna neden olabilir. Guanetidin ve guanedrel etki ettikleri nrona,
noradrenalin geri almn gerekletiren pompa araclyla girerler.
Dolays ile geri alm inhibitrleri (trisiklik antidepresanlar, amfatamin vs) guanetidin ve guanedrelin nrona
giriini azaltarak etkilerini antagonize ederler.
4- Dier adrenerjik nron blokerleri: Bretilyum, Debrizokin, Betanidin.
Trimetafan kamsilat: (Arfonad)
Adrenerjik nron blokeri deil, ksa etki sreli bir gangliyon blokeridir. Hipertansif kriz srasnda V infzyon
eklinde uygulanr. Kan basncn ok ksa bir srede drr.
Kontroll hipotansiyon oluturmak amacyla kullanlr.

4- SANTRAL ETKL SEMPATOLTKLER:

Genellikle 2 adrenerjik agonisti olan bu ilalar, periferdeki 2 reseptrlerden ziyade SSS'ndeki 2 reseptrleri
uyararak etkilerini gsterirler.
Beyin sapnda kardiyovaskler sistemin dzenlenmesinde rol oynayan nkleus traktus solitari (NTS) ve
vazomotor merkezdeki post sinaptik 2 reseptrlerini selektif bir ekilde uyararak vazomotor merkezi inhibe
ederler ve bu ekilde sempatolitik etki gsterirler.

Klonidin (Catapress):
SSS'nde zellikle vazomotor merkezdeki postsinaptik yerleimli 2 reseptrleri uyararak periferde sempatik
etkilerde azalma oluturur.
Beynin opioid sistemini de etkiyerek hipotansif etkiye katkda bulunur.
Kan basncn drrken bbrek kan akmn azaltmaz ve renin salglanmasn inhibe eder.
SSS yan etkileri: Psikomotor sedatif etki gsterir, GH salglanmasn artrr (ccelik tehisinde kullanlr)
CRH salglanmasn azaltr kortizol dzeyini dolayl olarak drr.
Morfin benzeri antinosiseptif etkisi vardr. Ar kesici deildir ama arnn alglanmasn deitirir. Ayrca,
yoksunluk sendromu belirtilerini azaltt iin opioid baml kimselerin tedavisinde kullanlr.
Rebound hipertansiyon yapabildii iin fazla kullanlan bir antihipertansif deildir. la birden kesildiinde veya
birka doz atlandnda grlr.

Guanfasin (Estulic)
Klonidine benzer etkinlik gsterir. Eliminasyonu klonidinden daha uzundur.
Hipertansiyon tedavisinde tek bana ya da bir diretikle kombine olarak kullanlabilir.
Hipertansiyondan baka, klonidin gibi opioid bamllnda da kullanlabilir.
Rebound hipertansiyon klonidine gre daha seyrek grlr.

Guanabenz
Hafif veya orta iddetteki hipertansiyon olgularnda guanfasin gibi tek bana ya da bir diretikle kombine
olarak kullanlabilir. Dierlerinden farkl olarak diretik ve natriretik etkinlik gsterir.
Opioid bamllnda kullanlabilir. Son iki ilacn antihipertansif adan klonidine bir stnlkleri yoktur.

264

Metildopa (Aldomet Alfamet)

Adrenerjik nronlarda noradrenalin sentezinde kullanlan doal prekrsr L-dopann -metil trevidir.
Periferde ve SSS'nde adrenerjik nronlara girerek noradrenalin sentezine katlr ve sonuta 2 agonisti olan
-metil noradrenalin oluur.
Bu madde bir yalanc nrotransmitterdir ve sinirsel uyar sonucu noradrenalin ile beraber sinaptik arala
salnr ve esas olarak NTS ve vazomotor merkezdeki post sinaptik 2 adrenerjik reseptrleri uyararak klonidin
benzeri antihipertansif etki oluturur.
Karacierden ilk geite % 50 orannda elimine olur. Plazma yarlanma mr ksa olmasna ramen
farmakolojik etkisi uzun srer.
Hafif ve orta derecedeki hipertansiyonda oral olarak kullanlr.
En sk grlen yan etkileri ortostatik hipotansiyon yorgunluk hissi ve sedasyondur.
SSS yan etkileri: Dopaminerjik nronlarda da iletimi bozarak; sedasyon, depresyon, vertigo, ekstrapiramidal
bulgular verebilir, prolaktin salnmn artrp laktasyon, jinekomasti ve memelerde dolgunlua neden olabilir.
Dier yan etkiler: Pozitif coombs testi, ila atei erkeklerde impotans ve ejeklasyon bozukluu, libido
azalmas ve hemolitik anemidir.

Santral etkili dier ilalar:

Moksonidin, Rilmenidin (Hiperium): midazolin (I1) reseptrlerine SSS'nde ve bbrekte selektif olarak
balanrlar ve sempatik tonusu azaltrlar (klonidin benzeri antihipertansif etkinlik gsterirler).
Bbrekteki etkileri ise su ve tuz geri emilimini azaltarak (zayf) diretik etki oluturmasdr.
midazolin reseptrlerinin endojen ligand agmatin adl maddedir.

5- KALSYUM KANAL BLOKERLER

Vcuttaki kalsiyum kanallar:
1) Reseptrlere baml kalsiyum kanallar.
2) Voltaja baml kalsiyum kanallar.
Voltaj baml kalsiyum kanallarnn tipleri:
a- T tipi (transient): Dk voltajla aktive edilen kanallardr,
b- Yksek voltajla aktive edilen kanallar;
N tipi: Nron tipi Ca++ kanallar
P tipi: serebellar purkinje kanallar
L tipi: Miyokard ve dz kaslarda bulunan Ca++ kanallar
Ca++ kanal blokerleri bu Ca++ kanallarndan sadece L tipi Ca++ kanallarn bloke ederler. Uyarlabilir hcrelerin
depolarizasyonu srasnda ekstraseller Ca++ iyonlar, voltaja baml Ca++ kanallarnn almasyla hcre iine
girerler ve depolarizasyonun oluumuna katkda bulunurlar.
Ayrca Ca++ miyokard ve damar dz kas hcrelerinde eksitasyonkontraksiyon kenetini olutururlar. Ca++
kanal blokerleri sitoplazma membranndaki kalsiyum kanal proteini zerindeki zel balanma yerine yksek
afinite ile balanarak hcre iine Ca++ giriini azaltrlar.
Kardiyovaskler hastalklarn tedavisinde kullanlan Ca++ kanal blokerleri tiptedir;
a. Dihidropiridin (DHP) trevleri: Nifedipin, nikardipin, vs.
b. Fenilalkilamin trevleri: Verapamil ve gallopamil
c. Benzotiazepin trevleri: Diltiazem

Bu ilalarn damar d dz kaslara afiniteleri dktr. Damar geniletici etkileri arteriolllerde daha
belirgindir, venllere olan etkileri nemsiz derecededir.

Hipertansiyon ne kadar arsa bu ilalarn kan basncn drc etkileri de o kadar fazladr.

265

Kan basncn drmelerine ramen beyin ve bbrek kan akmn azaltmazlar, GFR'yi artrrlar. GFR
deki bu artma Ca++ kanal blokerlerlerinin afferent arteriol, efferent arteriole gre daha fazla
gevetmesinden kaynaklanmaktadr. GFR'yi artrdklar iin idrar kn bir miktar artrrlar. Baz DHP
trevlerinin (rn. nifedipin) buna ilave olarak dorudan tubulus hcrelerine etki etmeleriyle natriretik ve
diretik etkileri vardr.

Damar dz kas ve miyokard hcrelerindeki L tipi kalsiyum kanallarnn 2 ayr alt tipi vardr. DHP
trevleri esas olarak damar dz kaslarndaki tipi Ca++ kanallarn bloke ederlerken dier fenilalkilamin ve
benzotiazepin trevi Ca++ kanal blokerleri hem miyokarddaki hem de damar dz kaslarndaki L tipi Ca++
kanallarn bloke ederler. Yani DHP trevi Ca++ kanal blokerleri vazoselektiftirler ve esas olarak damar
dz kaslarnn geniletilmesi amacyla kullanlrlar. Bu yzden komplikasyonsuz hipertansiflerde kalp ile
ilgili baka bir problem olmad iin vazoselektif olan DHP trevleri tercih edilir. Angina ve/veya
taiaritmisi bulunan hipertansif kiilerde her duruma da etkili dier iki tip Ca++ kanal blokeri tercih
edilir.

Trombosit agregasyonunu zayf bir ekilde inhibe edebilirler ama bu endikasyon amacyla
kullanlmazlar.

Hafif ve orta iddetteki esansiyel hipertansiyonda genellikle tek balarna kullanlrlar. ACE inhibitrleri
ile de kombine edilebilirler ancak Ca++ kanal blokerinden sadece DHP trevleri ve benzotiazepin
trevleri blokerlerle kombine edilebilir. Verapamilin kardiyak depresan etkisi blokerlerle birlikte
++
kullanlmasn engeller. Ca kanal blokerleri diretiklerin natriretik ve diretik etkilerini artrdklar iin
hipertansiyon tedavisinde kombine olarak genellikle tercih edilmezler.

A- Dihidropiridin (DHP) Trevleri:

Damarlar genilettikleri dozda kalbe ve dier organlara etkisi yoktur, yani vazoselektiftirler. Antihipertansif ve
antianginal olarak kullanlabilirler. Ancak dier iki grup Ca++ kanal blokerinin tersine antiaritmik etkileri yoktur.
Pulmoner arter ve ve basncn drdkleri iin pulmoner hipertansiyon tedavisinde de kullanlrlar. Ar
hipertansiyonda da etkilidirler.

Nifedipin (Adalat Kardilat Nidilat):

Vazodilatr etkisi arteriyollerde belirgindir, venllere etkisizdir.
GFR'yi artrarak ve tblleri dorudan etkileyerek natriretik ve diretik etki gsterir.
Kalp zerinde negatif etkisi belirgin olmadndan beta blokerlerle kombine edilebilir. Ventrikl ilev bozukluu
olanlarda ve astmllarda kullanlabilir.
Esansiyel hipertansiyonun btn derecelerinde ve hipertansif kriz tedavisinde kullanlr.
Primer pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanlr. Reynaud sendromunda krizleri azaltr.
Yan etkileri: Yzde ve bacaklarda yanma ve kzarma, ba ars, palpitasyon, hafif hiperkalemi (%4-6). Daha
seyrek olarak ayak bilei demi, ba dnmesi, az kuruluu, bacak kramp, postural hipotansiyon ve rtiker
grlebilir. Nadiren hiperprolaktinemi ve jinekomasti yapabilir. Uzun dnem kullanldnda bu yan etkilerin
ou kendiliinden ortadan kalkar.

Nikardipin (Loxen):
Etki kalb, yaps ve yan etkileri bakmndan nifedipine olduka benzeyen bir DHP trevi ilatr. DHP trevleri
arasnda en vazoselektif olan ilatr. Bu nedenle konjestif kalp yetmezliinin vazodilatrlerle tedavisinde
dier DHP trevlerine tercih edilir. Antihipertansif olarak kullanlr.

Nitrendipin (Baypress Nitrensin):

Farmakolojik etki kalb nifedipine benzer. Eliminasyon yarlanma mr nifedipin ve nikardipinden daha
uzundur.
Nifedipine benzeyen yan etkilerinin yan sra serum alkalen fosfotaz dzeyini de ykseltebilir.

266

Nizoldipin (Syscor):
DHP trevleri arasnda Ca++ kanallarndaki DHP balanma blgesine en yksek afiniteyle balanan olduka
selektif bir ilatr.
Etkileri ve yan etkileri bakmndan nitrendipine benzer. Uzun dnem kullanldnda gingiva hipertrofisi
yapabilir.

Amlodipin: (Norvasc Vasocard)

Dier DHP trevlerinden farkl olarak hem voltaja hem frekansa baml blok yapar.
Ca++ kanallarnda sadece DHP trevlerinin baland yere deil ama verapamil ve diltiazemin de balanma
blgelerine balanabilir.
Yarlanma mr en uzun olandr, bu yzden gnde tek doz kullanlabilme avatajna sahiptir.
Oral biyoyararlanm en yksek olan Ca++ kanal blokeridir (%65-90).
Hem kalpte hem de damarlarda etki gsterdii iin kalp hzn deitirmez ve bu yzden dier tm kalsiyum
kanal blokerlerine stnl vardr. DHP'ler taikardi, dierleri ise bradikardi yapar.
Teraptik etkinlii yava geliir (ortalama 1 hafta).

Felodipin (Plendil):
Yarlanma mr uzundur, bu yzden gnde tek doz kullanlabilme avatajna sahiptir.
Miyokard zerindeki depresan etkisi nifedipine gre daha da dktr. Bu yzden konjestif kalp yetmezlii
olan hastalarda nifedipine gre daha stndr.

Nimodipin (Nimotrop):
Serebral damar yataklarna periferik damar yataklarna gre daha selektiftir. Antihipertansif olarak deil
periferik vazodilatr olarak kullanlr. Serebrovaskler bozukluklarda tercih edilir. Esas olarak subaraknoid
kanama tedavisinde serebral arter spazmn nlemek amacyla kullanlr.
Migren tedavisinde de kullanlabilir.
Yarlanma mr en ksa olan DHP trevi Ca++ kanal blokeri ilatr. (t1/2 =1 st)

B- Fenilalkilamin trevi Ca++ kanal blokerleri

Verapamil: (isoptin)
Yapca papaverine benzeyen antiaritmik, antianginal ve antihipertansif etkinlii olan bir Ca++ kanal blokeri
ilatr. Vazodilatr etkinlii DHP trevlerinden daha azdr. Kan basncnda nifedipinden daha hafif bir dme
yapar ancak kardiyak depresan etkisi nifedipinden daha fazladr.
Koroner kan akmn artrr ve miyokardn oksijen tketimini azaltr. Ayrca damarlar genileterek kan
basncn drd iin kalbin ykn de azaltr. Bu etkilerinden dolay antianginal olarak kullanlr.
Negatif inotrop: Bu etkisi nedeniyle hipertrofik kardiyomiyopatinin tedavisinde de kullanlr.
Negatif kronotrop: SA dm deprese ederek bradikardi yapar.
Negatif dromotrop: AV iletimi yavalatr. Yksek dozda AV blok oluturabilir.
Zayf adrenerjik reseptr blokeri etkisi vardr. Bu etkisi antihipertansif etkisine katkda bulunur.
Anginada krizlerin saysn azaltr, egzersize tolerans artrr ve sublingual nitrat ihtiyacn azaltr.
En sk grlen yan etkisi konstipasyondur. Dierleri: Bradikardi, 2. ve 3. Derece AV blok, yzde kzarma, ba
ars, ba dnmesi, ayak bileinde dem ve ortostatik hipotansiyon. Digoksin dzeyini ykseltir.
Kontrendikasyonlar: Sins bradikardisi, AV blok, kardiyomegali, kardiyojenik ok, kalp yetmezlii, hasta sins
sendromu.

267

Hem diltiazem hem de verapamil (-) inotropik etkilerinden dolay konjestif kalp yetmezliinin vazodilatatr
tedavisinde kulllanlmazlar.
Kardiyak depresan etkilerinden dolay hipertansiyon tedavisinde blokerlerle kombine olarak kullanlmaz.

C- Benzotiazepin trevi Ca++ kanal blokerleri

Diltiazem: (Diltiazem Altizem Dilticard)
Verapamil gibi antihipertansif, antianginal ve antiaritmik etki gsteren bir Ca++ kanal blokeri ilatr. Kardiyak
etkileri verapamilden daha zayftr.
Negatif inotrop etkinlii vardr.
AV dmn refrakter periyodunu azaltr ve AV iletimi deprese eder.
Akut miyokard enfarkts geirenlerde mortaliteyi azaltr, kardiyoprotektif etkinlik gsterir. Pulmoner
konjestiyon gelimi olanlarda mortaliteyi olumsuz etkiler.
Yan etkileri: dem, baars, ba dnmesi, asteni, sins bradikardisi, flushing, 1. Derece AV blok. Karacier
transaminazlarn ykseltebilir.
Genel olarak Ca++ kanal blokeri ila zehirlenmelerinde antidot olarak Ca glukonat kullanlr. Blou kaldrmak
iin ise atropin ve beta agonitler (EKG kotrolnde) kullanlr.
Kalsiyum kanal blokerlerinin endikasyonlar

Hipertansiyon

Angina Pektoris

Aritmi (dihidropiridinler hari)

Migren nbetlerinin nlenmesi ve sklnn azaltlmas.

Siklosporin toksisitesinde tbl hcrelerine ve kalp durmasnda miyokard hcrelerine Ca++ birikiminin nlenmesi.

Diffz sefagus spazm alt sefagial sfinkterin gevetilmesi ve arnn giderilmesi.

Dismenore ve erken doumda miyometriumun gevetilmesi.

Unstable mesane sendromu ve riner inkontinansta antikolinerjik bir ilala kombine olarak.

Hipertrofik kardiyomyopatide kalp belirtileri ve egzersize toleransn dzeltilmesi.

nternal anal sfinkter gevetilmesi ve proktaljinin giderilmesi.

Pulmoner hipertansiyon tedavisi.

Erektil impotans tedavisi.

6- ANJYOTENSN DNTRC ENZM (ACE) NHBTRLER

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde kilit rol alan ve anjiyotensin-l'den anjiyotensin-ll oluumunu
salayan enzim olan ACE'nin inhibe edilmesi plazma ve dokulardaki AT-II dzeyini drerek hem
arteriyollerde hem de venllerde vazodilatasyona, periferik direncin azalmasna neden olur. Aldosteron
salglanmas azalr. Renin salglanmas negatif "feed-back"ten kurtulduu iin artar ve hiperreninemi oluur.
ACE ayn zamanda vazodilatr olan kininlerin de ykmndan sorumlu enzimdir (kininaz-ll) ve ACE
inhibisyonu, vazodilatr etkisi olan kinin peptitlerin (bradikinin ve kallidin) birikimine neden olur, bu da
antihipertansif etkinin artmasna katkda bulunur.
Baz ACE inhibitrleri (kaptopril ve perindopril) vazodilatr prostoglandinler olan PG-E2 ve PG-I2 sentezini
artrrlar.
Bbrek kan akmn artrr ancak GFR'yi artrmaz (effe-rent arteriolleri, afferent arteriollerden daha fazla
geniletir).
Aldosteron dzeyini drdklerinden K+ dengesini pozitifletirirler (hiperpotasemi).

268

Antihipertansif tedavinin balangcnda hastada kan basncnn srdrlmesi renin-anjiyotensin-aldosteron

sistemine (RAAS) ne kadar baml ise kan basnc dmesi de o kadar belirgin olur, ancak ilerleyen
dnemlerde bu kural geerli deildir. Btn hipertansiyon tiplerinde kan basncn drrler.
Hastalarn sodyum dengesi ve dolaan kan hacmi ACE inhibitrlerine olan cevabn byklnde rol oynar.
ACE inhibitrlerine balangta yant vermeyen hastalarda dk sodyumlu diyet uygulamasyla veya bir
diretik ila eklenmesiyle kan basncnda dme artrlabilir.
Hafif hipertansiyonda tek balarna kullanlabilirler. Bu tr olgularda kan basncnda % 50 orannda yeterli bir
dme salarlar. Tedaviye bir diretiin eklenmesiyle bu oran % 85'e kadar kar.
Deney hayvanlarnda damar eperinde aterosklerotik deiimlere yol aan hiperplastik reaksiyonu
yavalatrlar.
Hipertansiyonun bbrek zerindeki olumsuz sonularna kar bbrei koruyabilirler. Diyabetik nefropatililerde
proteinriyi azaltrlar.
Hipertansiyon dnda klasik tedaviye cevap vermeyen ar konjestif kalp yetmezlii tedavisinde ve
sklerodermaya bal renal tutulumda kullanlrlar.
Dier antihipertansiflere stnlkleri: hemodinamik etkilerinin zellii ve yan etkilerinin dk olmasdr.
Ancak antihipertansif etkileri dier ilalardan stn deildir. Kalp debisini drmezler, kalp hznda belirgin
bir deiiklik yapmazlar.
Dier antihipertansif ilalarla gzlenen vital organlara giden kan akmnn azalmas ACE inhibitrleri ile
gzlenmez, hatta kalp, beyin ve bbrek kan akmlarn artrabilirler (ama GFR'yi artrmazlar). Egzersize
tolerans azaltmazlar. Mental depresyon, uyuukluk, hava yollarnda diren artmas ve glukoz ve lipid
metabolizmasnda bozukluk yapmazlar. Hipopotasemi oluturmazlar. Erkeklerde cinsel ilev bozukluu
yapmazlar.
Yan etkileri: ksrk, anjiyodem, hiperpotasemi, ilk doz senkobu.
Kontrendikasyonlar: Bilateral renal arter stenozu (bu durumda glomerler filtrasyon AT-II tarafndan eferent
arteriolun ileri derecede konstriksiyonu ile salanmaktayken ACE inhibisyonu ile AT-N'nin yapmnn
basklanmas GFR'yi tamamen durdurabilir), gebelik (teratojeniktir).

Kaptopril (Kapril Lopril)

lk ACE inhibitrdr. Formlnde slfidril grubu ierir. Baz yan etkilerden slfidril grubu sorumlu tutulmutur.
Daha sonra kanlar bu grubu iermezler. Tiyazidlerle ve furosemidle kombine edilebilir.
Yan etkileri: Ciltte morbiliform ve maklopapler dkntler, tat duyusunun geici kayb (aguzia), proteinri,
nefrotik sendrom, ntropeni, hiperpotasemi, anjiodem.
Hiperpotasemiye neden olduklar iin genellikle potasyum tutucu diretiklerle kombine edilmezler.

Enalapril (Enapril Konveril Renitec)

n ilatr. Vcutta hidrolizle enalaprilata dnr. Slfidril grubu iermez. Enalapnlat deimemi ekilde
bbreklerden atlr, bbrek yetmezliinde birikebilir.

Lizinopril (Acerilin Sinopryl)

n ila deildir. ACE inhibitrlerinden ikisi dnda (lizinopril ve kaptopril) dierlerinin hepsi n ilatr.

Fosinopril:
Dier tm ACE inhibitrlerinden farkl olarak % 50 deimeden bbreklerden, % 50 de karacierden safraya
itrah eklinde elimine edilir. Bbrek yetmezliinde dier tm ACE inhibitrlerinin dozunun azaltlmas
gerekirken fosinoprilin dozunu azaltmaya gerek yoktur.
Dier ACE inhibitrleri: Yarlanma mrleri sttekilerden daha uzundur.
Benazepril (Cibacen Cibadrex)
Perindopril (Coversyl)
Ramipril (Delix)
Silazapril (nhibace)
Kinapril Moeksipril

269

Teprotid: lk gelitirilen ve peptid yapl olan bir ACE inhibitrdr.

7-ANJYOTENSN RESEPTR BLOKERLER:

Bu ilalar anjiyotensin-II'nin sentetik benzerleridir.
Saralazin: Anjiyotensinin benzeridir (yapsnda iki aminoasit farkldr). Anjiyotensin ll'nin 1. reseptrnn (AT-|
reseptr) blokeridir. Anjiyotensin ll'nin benzeri olduu iin parsiyel agonistik etkisi de vardr.
Sadece V kullanldndan (peptid yapl olduu iin) ve damarlar zerindeki etkisini nceden kestirmek
mmkn olmadndan kullanlmamaktadr. Deneysel amala kullanlr.
Losartan (Cozaar), Valsartan (Hyzaar): AT1 reseptr blokedendir. Bradikinin metabolizmas zerine
etkileri yoktur. ACE inhibitrlerine gre AT'nin etkilerini daha etkin olarak bloke ederler.
Losartan AT1 reseptrlerinin selektif blokeridir, karacierde aktif metabolitine dnerek etki gsterir. Hem
hipertansif hem de normotansif kiilerde kan basncn ve varolan anjiyotensin etkinliini azaltrlar.
ACE inhibitrlerinde grlen ve kininlerin artmasna bal olarak ortaya kan ksrk yan etkisi yoktur.
Dierleri:
rbesartan

Eprosartan

Kandesartan

Tasosartan

Telmisartan

Fosasartan

8- DORUDAN ETKL VAZODLATRLER

Hidralazin (Apresolin Adelphan)

Dorudan arteriyolleri dilate eder.

Vazodilatr etkisi ksmen endotele bamldr. NO ve PG-I2 salverilmesine neden olur. ntraselller Ca++
salverilmesini de azaltr.

Renal kan akmn artrdndan kronik bbrek yetmezlii olan hipertansiflerde, akut glomerulonefritte
ve gebelik toksemisinde (uteroplesental kan akmn iin) tercih edilir.

Refleks olarak kalbi stimle eder, kalp debisini artrr. Renin salglanmasn da stimle eder.
Antihipertansif olarak tek bana kullanlmaz.

Refleks taikardiyi ve renin salnmn nlemek iin beta blokerlerle birlikte kullanlr.

Yan etkileri: yatrojenik lupus, polinropati, artralji, miyalji, deri dkntleri.

Lupus benzeri tablo oluturan dier ilalar: Prokainamid (en nemlisi), Penisilamin, INH, Fenitoin ve
Labetalol
Koroner artelerde de vazodilatasyon yapp alma sendromu oluturabildii iin angina pektoriste
kontrendikedir.

Minoksidil

Arterioller zerine etkilidir. K+ kanallarn ap hcreden K+ kn artrr. Venller zerine etkisi yoktur.

Oluturduu arterioler vazodilatasyon hidralazinin oluturduundan daha fazladr ve daha uzun srer.

Karacierde konjugasyona urayp aktif metaboliti oluur.

Malign hipertansiyon ve ilerlemi bbrek hastalna bal ikincil hipertansiyon tedavisinde kullanlr.

En nemli yan etkisi hipertrikozdur. Topikal formu (%2 - % 3) kellik tedavisinde kullanlr.

Kromakalim

Potasyum kanal acsdr. Damar dz kasndan broniyal dz kas zerine de gl gevetici etkisi

270

vardr.

Sodyum nitroprussid (Nipruss)

Moleklnde nitro ve siyanr grubu ierir. Hem arteriyolleri hem de venlleri gevetir. Damar d dz
kaslar da gevetir.

NO salverilmesine neden olur (NO donrdr).

Reseptrle alan Ca++ kanallarn inhibe eder. Potasyum kanallarn aar.

Hipertansif acil durumlarn tedavisinde kullanlr. Rutin hipertansiyon tedavisinde kullanlmaz.

Vcutta siyanre dnr. Siyanr toksisitesi halinde (syanomethemoglobinemi yapar) antidot olarak
tiyoslfat kullanlr veya amil nitrit koklatlabilir.

Tekrarlayan uygulamalarnda fazla miktarda oluan tiyosiyanat, tiroid zerine inhibitr etki gstererek
hipotiroidizm yapabilir.

Molekl ktan bozulduu iin infzyon srasnda iesi sarlmaldr.

Diazoksid

Arteriyolleri gevetir. ATP'ye duyarl K+ kanallarn aarak hiperpolarizasyon oluturur. Ayrca Ca++
iyonunun hcreye giriini de antagonize eder.

Hipertansif acil durumlarn tedavisinde kullanlr. Hipertansiyonun rutin tedavisinde kullanlmaz.

Bbrekte hemodinamii deitirerek ve olaslkla sempatik nron aktivitesine neden olarak antidiretik
etki gsterir.

Pankreastan inslin salnmasn azaltarak hiperglisemi yapabilir. Tedavi sresi 3 gn gememelidir.

Ayrca su ve tuz retansiyonunu nlemek iin diretikle birlikte kullanlr.

271

ANGNA PEKTORS VE ANTANGNAL LALAR

Angina pektoris, kalp dokusunun oksijenli kana olan ihtiyac ile koroner arterlerle kalbe sunulan kan miktar
arasndaki uyumsuzluk sonucu meydana gelen ve iddetli retrosternal ar ile kendini belli eden geici
miyokard iskemisidir. Angina pektoris nbetinin ortaya kmasnda;
Koroner arter dallarnda yerlemi aterosklerotik plaklar nedeniyle kan akmnn azalmas ve
Bunun zerine egzersiz ya da benzeri bir durumda miyokardn oksijen ihtiyacnn artmas rol oynar.

ekil 6.8 Normal ve plak nedeniyle tkanm arter yaplar

Koroner kan akmnn azalmas ve/veya miyokardn oksijen tketiminin artmas sonucu ortay kan angina
pektoris ata baladktan sonra durumu daha da artran ksr dngler balar;
a. Sol ventrikl iskemi srasnda dilate olur ve uyuncu azalr, bu durumda miyokardn oksijen ihtiyac daha
da artar,
b. Sol ventrikl diyastolik dolma basnc artar, bu da zellikle subendokardiyal blgenin kanlanmasn
azaltr,
c. iskemi srasnda sempatik sistemin devreye girmesiyle kalp hznn artmas ve diyastol sresinin
ksalmasyla diyastolde kanlanabilen koroner arterler olumsuz etkilenir,
d. Salnan katekolaminler stenotik ve endotel ilev bozukluunun olduu blgelerde bzlme yaparak
zaten iskemik olan blgeye daha da az kan gitmesine neden olur.
Nbet srasnda;
1) skemi baladktan saniyeler sonra sol ventrikl ilevleri bozulur, (diyastolik ilev bozukluu)
2) Ardndan EKG deiiklikleri (ST kmesi) gzlenir.
3) Son olarak da angina ars ortaya kar. Angina pektoris klinik olarak;

Kronik stabil angina

Stabil olmayan angina

Prinzmetal (variant) angina

olarak grupta incelenir.

Olgularn byk bir ounluu (%95) efor srasnda ortaya kan stabil anginadr ve efordan baka stres,
anksiete, soua maruz kalma gibi nedenlerle de ortaya kabilir. Stabil olayan (unstabil) angina, stabil
anginaya gre daha uzun sren ve eforla ilgili olmayan angina trdr.

272

Miyokard infarkts ile sonlanabilir.

Variant (prinzmetal veya vazospastik) angina ise nadiren grlr ve koroner artelerin spazmna bal olarak
ortaya kar.
Angina pektoris tedavisinde ama; koroner arterlerde genileme yaparak koroner kan akmn artrmak, kalbin
n ve arka yklerini azaltarak oksijene olan gereksinimini azaltmak ve kalp zerindeki sempatik etkinlii
azaltmaktr.
Bu amala angina pektoris tedavisinde;
a. nitratlar
b. Beta blokerler
c. Kalsiyum kanal blokerleri kullanlr.

1- ORGANK NTRATLAR
Damar dz kaslarna dorudan etki ile byk arter ve venleri, arteriyolleri ve nitratlara en duyarl damar
segmenti olan venlleri gevetirler. Organik nitratlarn damar geniletici etkisi NO zerinden gerekleir.

ekil 6.9 Nitrogliserinin kimyasal yaps

Fazla lipofilik bileikler olduklar iin dz kas hcresi iine kolayca girerler ve -SH (tiyol) gruplar ile
etkileerek stabil olmayan S-nitrozotiol trevleri olutururlar.
Bu ara rnler NO oluumuna neden olur. NO damar dz kaslar iinde bulunan soluble guanilat siklaz aktive
ederek GTP'den cGMP oluumunu hzlandrr ve damar dz kaslarnda geveme yant ortaya kar.

NO'yu balayp inaktive eden hemoglobin ve guanilat siklaz inhibe eden metilen mavisi NO'nun
dolaysyla nitratlarn vazodilatr etkisini nler.

Uzun sre nitratlara maruz kalma sonucu zamanla hcre iinde -SH grubu ieren bileikler azald iin
nitratlarn etkilerine tolerans geliir.

Nitratlar, dz kas hcreleri iinde ve esas olarak da karacierde, nitrat redktaz enzimi tarafndan
inorganik nitrit iyonuna evrilir ve etkileri sonlandrlr.

Nitratlarn antianginal etkisi esas olarak sistemik dolamda yaptklar hemodinamik deiiklikler sonucu
olur.

Koroner dolamdaki etkileri 2. planda kalr:

Ven ve venllere olan etkileri daha fazladr. Kan periferde gllenir. Kalbin nyk azalr. Kalp at
hacmi (debi) dolaysyla da i gc azalr.

Arterve arteriyolleri genileterek periferik direnci drrler. Kalbin ardyk azalr ve oksijen tketimi
der. Ancak kan bamandaki d nedeniyle refleks taikardiye neden olup oksijen tketimini bir
miktar artrabilirler.

Koroner kan akmnda global bir artma yapmakszn akmn iskemik blgelerin lehine dalmasna
neden olurlar. Bu etkilerini iskemik blgede kollateral damarlar genileterek yaparlar. Ancak baz
olgularda iskemik blgeler nitratlarla genilemez ve koroner alma sendromu denilen durum geliir.

Damar dndaki btn dz kaslar da gevetirler (Oddi sfinkterini, safra kanaln, mide barsak kanal,
bron, uterus).

273

Fazlaca lipofilik maddeler olduklar iin uygulandklar yerlerden hzla ve byk oranda emilirler.
Oral uygulanmalarndan sonra nitratlar byk oranda karacierden ilk gei etkisine urarlar.
Plazma yarlanma mrleri ksadr (2-8 dakika).

Stabil anjina pektoriste 1. seenek olarak kullanlrlar. Profilaktik olarak dzenli ekilde
kullanldklarnda ataklarn skln azaltrlar, egzersize tolerans artrrlar ancak etkilerine hzla tolerans
gelitii iin bu uygulama pek tercih edilmez.

Stabil olmayan anjina pektoriste, nbetin geirilmesinde ve miyokard infarktsnn nlenmesinde

birinci tercih ilalardr. Bu endikasyonda genellikle V nitrogliserin, beta bloker, aspirin ve heparinle
kombine tedavi yaplr.

Akut miyokard infarktsnde, eer kan basnc 90 mm/Hg ve zerinde ise ilk tercih edilecek ila
nitratlardr. Ancak sa ventrikl de tutan alt duvar infarktsnde ve kan basncnn 90 mm/Hg'nn
altnda olduu durumlarda kontrendikedirler.

Variant anginada nitratlarn etkinlii kalsiyum kanal blokerleri kadardr.

Nitratlarn yan etkileri

Vazodilatr etkilerine bal olarak kan basncnda dme, senkop, kzarma, filiform nabz, ba ars (en sk)
ve refleks taikardi ortaya karrlar.
Kafa ii basn art (koroid pleksuslar geniler ve BOS salgs artar).
Gz ii basn art (akz humor salgs artar).
Yksek dozda methemoglobinemi ve buna bal si-yanoz yapabilirler. Tedavisinde: V metilen mavisi ve
sodyum tiyoslfat uygulanr.

Nitratlarn kontrendikasyonlar
Hipertrofik obstrktif kardiyomiyopati: kalbe olan ve nz dn azaltarak kalp debisini drr.
Kor pulmonale ve dier nedenlere bal arteriyel hipoksemide kullanlmazlar.
Nitratlar oral - sublingual uygulanmalarndan sonra etkilerinin devam srelerine gre ksa ve uzun etkili olmak
zere iki grupta incelenir.

Ksa Etkili Nitratlar

Amilnitrit: En ksa etkili ve etkisi en hzl ortaya kan nitrattr. Etkisi 30 saniyede balar (koklanarak
alnr) ve 5-10 dakika srer.

Nitrogliserin: (Tirinitrin, Nitroderm, Perlinganit): Trinitrogliserin veya gliserin trinitrattr olarak da

bilinir. Gliserol'n azatlanmasyla elde edilen, ar, yas, renksiz, s ve ktan abuk bozulabilen uucu
ve patlayc bir svdr. Patlayc zelliinden dolay dinamit yapmnda kullanlr. Sublingual
uygulandnda, az mukozasndan hzla emilir ve etkisi 1-1,5 dakikada balar. Plazmadaki yarlanma
mr 7 dakikadr. Etkisi 30-60 dakika devam eder. Nbet srasnda, nbetin erken belirtileri
balamadan nce ya da egzersiz ncesi kullanlabilir. eitli farmostik ekilleri vardr (sprey,
transmukozal kontroll salveren tabletler, ampul, transdermal teraptik sistem veya flaster), bunlardan
sublingual tablet ve lingual sprey formlar ksa, dierleri uzun etki srelidir.

zosorbid dinitrat: sordil, soket, Cardioket) Etki kalb bakmndan nitrogliserine benzer ancak
vcutta hidroliz yapan enzimlere biraz daha dayankldr. Yarlanma mr 45 dakikadr. Karacierde
hidrolizle izosorbid mononitrata (bir ksm) dnr.

zosorbid mononitrat: (Monoket, Monodur) Etki gc izosorbid dinitrata gre daha fazladr (2 kat
daha gl). Etki sresi de izosorbid dinitrattan daha uzundur.

zosorbid mononitrat ve dinitratn sublingual formlarnn yan sra oral uygulanan formlar da mevcuttur ve
sublingual yola gre daha uzun etki gsterirler.

B- Uzun Etkili Nitratlar

Nbet srasnda uygulanmazlar, nbetlerin nlemesi amacyla profilaktik olarak dzenli kullanlrlar.

274

Pentaeritritol tetranitrat: Etkisi 15 dakikada balar ve 2-4 saat devam eder.

Eritritil tetranitrat: Etkisi 15-30 dakikada balar ve 2-4 saat devam eder.

Mannitol hekzanitrat: Etkisi 30 dakikada balar ve 4-6 saat devam eder.

Molsidomin ve Pirsidomin : Etki mekanizmas ynnden nitratlara benzerler. Nitratlar gibi damar dz
kas hcrelerinde guanilat siklaz aktive ederek vazodilatasyon yaparlar. Karacierde aktif
metabolitlerine dnerek etkinlik kazanrlar. Etkileri, venz yatakta, arteriyel yataktakinden daha
belirgindir. Zayf antitrombotik etki gsterirler. Eliminasyon yar mrleri ise nitratlardan daha uzundur.

II- BETA BLOKERLER

Angina pektoris tedavisinde nitratlarla kombine olarak kullanlabilirler. Angina atan nlemede
sinerjistik etkileri vardr. Birbirlerinin olumsuz etkilerini ntralize ederler. blokerler srekli kullanlmalar
ile profMaksi olutururken, nitratlar atak srasnda kullanlrlar ve bylece uzun dnem kullanlmadklar
iin etkilerine tolerans gelimez. Beta blokerler nitratlarla ortaya kan refleks taikardiyi nlerler.

Kalbin at hzn, kontraktilitesini, debisini ve arteriyel kan basncn drerek miyokardn oksijen
gereksinimini azaltrlar.

Kalbin hzndaki azalma sonucu koronerlerin diyastolde dolum sresini uzatrlar, bylece miyokardn
perfzyonu artrrlar.

Tm bu etkilerinden dolay kronik stabil anginada nbet skln azaltrlar. blokerler normal kiilerin
efor kapasitesini kstladklar halde angina pektorisli kiilerde egzersize tolerans artrrlar.

Damar dz kaslarndaki 2 adrenerjik reseptrlerin blokajna bal olarak periferik vazokonstriksiyon

yapabildikleri ve anginay olumsuz etkileyebildikleri iin tedavide esas olarak kardiyak 1 reseptrleri
selektif olarak etkileyenler kullanlr. Ancak angina ataklarnn engellenmesinde selektif olanlarla
olmayanlar arasnda teraptik adan belirgin bir fark yoktur.

Angina pektoris tedavisinde nitratlardan sonra ikinci srada tercih edilirler. Esas olarak angina
pektorisin kronik profilaksisinde endikedirler.

Stabil olmayan anginada miyokard oksijen tketimini, kalp at saysn, kalp debisini, ve duvar
gerilimini azaltklar iin teraptik yarar salarlar.

Variant (prinzmetal)
kontrendikedir.

Akut miyokard infarktsnn tedavisinde ve sekonder ataklarn profilaksisinde blokerler kullanlabilr.

Akut atak tedavisinde ar sempatik etkinlii azaltt, hemodinamii dzelttii ve mortaliteyi azaltt
bulunmutur. Sekonder profilakside ise ataklar engelledii ve ilk infarktsten sonraki beklenen hayat
artrd bulunmutur.

ntrinsik sempatomimetik aktivitesi (SA +) olan blokerler (pindolol gibi) kullanlmamaldr.

Beta bloker tedavisinin birdenbire kesilmesi angina nbetlerinin sklamasna, ventrikler aritmilerin
ortaya kmasna ve hatta akut miyokard infarktsne neden olabilir.

Nitratlarla kombine olarak rahatlkla kullanlabilmelerine ramen kalsiyum kanal blokerleri ile ancak
belirli koullar geerliyse (ventrikl ilevleri normal veya hafif bozulmu olan kiilerde) birlikte
kullanlabilirler.

anjinada

koroner

arterlerdeki

spazm

artrdklar

iin

kullanlmalar

III- KALSYUM ANTAGONSTLER

Periferik arteriyollerde genileme oluturarak kalbin ardykn (afterload) azaltrlar, bylece

ventrikllerin sistolde yenmeleri gereken g ve kalbin oksijen tketimi azalr.

Hem koroner arterlerdeki dz kas hcrelerinde hem de miyokard hcrelerinde kalsiyum kanallarn
bloke ederek hcre iine kalsiyum giriini engellerler. Bylece miyokardn kaslma gcn azaltp,
oksijen tketimini azaltrlar.

Koroner damar yatanda hem normal hem de stenotik segmentlerde genileme salarlar. Fokal
koroner arter spazmn giderirler. Variant anjinann primer mekanizmasn etkiledikleri iin bu hastalkta
en etkili ila grubudur. Ancak stabil olmayan anginada ve akut miyokard infarktsnde teraptik
etkinlikleri nitratlar ve blokerlerden daha azdr.

275

Nifedipin ve dier dihidropiridin trevleri vazoselektif zellikleri nedeniyle AV iletimi ve miyokardn

kaslabilirliini etkilemediklerinden dolay antianginal olarak en ok kulanlan kalsiyum kanal blokeridir.

Antianginal olarak kullanlan kalsiyum kanal blokerleri;

Nifedipin, nitrendipin, nikardipin, dihidropiridin, nizoldipin, amlodipin, felodipin, verapamil ve

diltiazemdir.

Angina pektoris tedavisinde tek balarna ya da nitratlarla kombine olarak kullanlabilirler. Ancak
verapamil ve daha az olmak zere diltiazemin kardiyak depresan etkilerinin olmas nedeniyle
blokerlerle kombine kullanlmalar baz hastalarda sorun oluturabilir.

IV- DER KORONER DLATRLER

Dipiridamol, karbakromen, benziodaron, heksobendin, fendilin ve perheksilin gibi baz ilalar koroner
arterlerde genileme yaparak angina ataklarn engelleyebilirler ancak dipiridamol hari dierlerinin yan
etkilerinin fazla olmas ve etkinliklerinin dk olmas nedeniyle tedavide fazlaca kullanlmamaktadrlar.
Dipiridamol ise koroner vazodilatr olarak kullanma girmesine ramen gnmzde antitrombotik olarak
kullanlmaktadr. Koroner arterlerde vazodilatasyon yapmak iin sadece talyum sintigrafisinde kullanlr.

ANTARTMK LALAR

Aritmiler kompleks bozukluklardr ve eitli tipleri bulunmaktadr. Deiik tipteki aritmilerin

elektrofizyolojik zellikleri de birbirine zt ynde olabilir. Bu nedenle bir tip aritmide kullanlan ila bir
baka tip iin zt etki oluturup aritminin iddetlenmesine neden olabilir. Aritmilerin tedavisinde
kullanlan ilalar duruma gre aritmi oluturan maddelerdir, yani proaritmik maddelerdir.

Kalp normal artlar altnda SA dmden dzenli olarak kan impulslarn etkisi altndadr. SA
dmden kan impulslar srasyla atriyum miyokard, AV dm, His demeti, sol ve sa dallar ve
Purkinje lifleri araclyla tm miyokarda dalr ve miyokard hcreleri zerinde sonlanarak
kontraksiyona neden olurlar. Ventrikl kasnda ileti, endokarddan epikarda ve ventrikln apeksinden
tabanna doru yaylr

SA dm hcreleri otomatisiteye sahiptir yani kendi kendilerine depolarize olabilmektedirler. SA

dmden baka AV dm ve evresindeki atriyum myokard. His demeti ve Purkinje lifleri de
otomatisiteye sahiptir. Ancak normalde SA dm dierlerine gre daha abuk kendini uyard iin
dier blgelerde uyar oluamaz ve kalp SA dme bal olarak alr.

SA dmden daha yava olarak kendini uyarabilen dier odaklara latent odaklar ad verilir. SA
dmn yavalamas veya iletiminde meydana gelen bir bozukluk sonras latent odaklar aktive olup
uyar kartmaya balayabilirler. skemi gibi patolojilerde ise artiyum ve ventrikl miyokard da
otomatisite gsterebilir.

Kalp hcrelerinde aksiyon potansiyelinin fazlar:

Faz 0: Transmembran potansiyelin istirahat halinden (-90, -80 mV) pozitif deerlere (+20, +30 mV) frlad
fazdr. Hzl Na+ kanallarnn almasna baldr. Aksiyon potansiyelinin en ksa sren fazdr (1-2 milisaniye).
Faz 1: Ykselmi membran potansiyelinin biraz dmesi sonucu ortaya kar (ksa repolarizasyon). Na+
kanallarnn faz 0 sonunda hzl bir ekilde kapanmasna, CI" kanallarnn almasna ve hcre iine ksa sreli
klorr giriine baldr.
Faz 2: Aksiyon potansiyelinin en uzun srd fazdr. Plato faz olarak da adlandrlr. Yksek voltajla aktive
edilen, yava alp, uzun sre ak kalan ve yava kapanan kalsiyum kanallarnn ("long lasting" - L tipi
kanallar) almasna baldr. Hcre iine kalsiyum girii olur. Hcre dndan ieri giren kalsiyum, (kendisi
kaslma yapacak dzeyde deildir) hcre iindeki depolardan kalsiyum salnmna neden olarak kaslmay
salar.
Faz 3: Ana potasyum kanallarnn almasna bal esas repolarizasyon fazdr. Bu fazda hcre, elektriksel
ykn yeniden eksi deerlere ekmek iin potasyumunu kaybeder (potasyum hcre dna kar).
Faz 4: Aksiyon potansiyelinin kaybolduu istirahat fazdr. Aksiyon potansiyelinin ilk fazlarnda hcre iine
giren sodyum ile kalsiyumun dar atld ve potasyumun tekrar hcre iine alnd fazdr. Bu fazda SA
dmdeki "pacemaker" hcreleri erken spontan depolarizasyona urar (hcre iine yava yava Na+ve Ca+2
girmesi ile olur).

276

ekil 6.10 Kalp hcrelerinde aksiyon potansiyelinin fazlarn gsteren voltaj-zaman grafii. Bu
grafikte voltajn birimi milivolt, zamann birimi de milisaniyedir.
Aksiyon potansiyeli profili kalbin eitli blgelerinde deiiklik gsterir:
Hzl elektriksel cevap veren yaplar: Purkinje lifleri, ventrikl ve atriyum miyokard hcreleridir. Bu hcrelerde
faz 0 ok ksa ve belirgindir. Faz 0'daki depolarizasyon Na+ tarafndan oluturulur.
Ventrikl hcresi ile Purkinje lifindeki ileti profili birbirine benzer ancak Purkinje lifinde aksiyon potansiyelinin
sresi daha uzundur. Atriyum myokardnda ise aksiyon potansiyeli ok ksa srer. Bir dier nemli fark ise
Purkinje lifinde depolarizasyon ventrikl myokard hcrelerinden daha uzun srer.
Yava elektriksel cevap veren yaplar: SA dm, AV dm, AV halka, mitral ve trikspid kapakk iindeki
hcrelerdir. Depolarizasyon (faz 0) yava olarak geliir ve esas olarak Na+ deil Ca+2 giriine baldr.

Aritmilerin Olu Mekanizmalar

1-

Otomatisitenin veya impuls retiminin bozulmas:

a. Normal otomatisitedeki deiiklikler: Vagal uyar, sempatik uyar, kolinerjik ilalar ve
sempatomimetik ilalar SA dmde istirahat halindeki spontan depolarizasyonun hzn veya dzeyini
bozabilirler.
b. Anormal otomatisite: Eer SA dm inhibe olursa ya da AV dme olan iletide bir bozukluk
oluursa, AV dm ve His-Purkinje sistemindeki odaklar etkin hale geer.

Antiartmik ilalar anormal otomatizmaya bal gelien taiaritmilerde u temel etkileri gsterirler:
1) En dk diyastolik potansiyelin drlmesi (istirahat halinde daha fazla hiperpolarize edilmesi):
Lidokain, propranolol, fenitoin bu ekilde etki gsterir.
2) Eik potansiyelinin ykseltilmesi (daha az negatif yaplmas): Kinidin.
3) Diyastolik depolarizasyonun eiminin azaltlmas: Kinidin, lidokain, blokerler bu ekil etki gsterirler.
c) Art depolarizasyon (tetiklenmi etkinlik)
Aksiyon potansiyelinin repolarizasyonu tamamlanmasndan sonra meydana gelen ikinci ve eik alt bir
depolarizasyondur. Art-depolarizasyon tarafndan impuls retilmesine ve bu impulslara bal oluan aritmilere
tetiklenmi etkinlik denir.
Dier aritmilerden farkl olarak tek balarna geliemezler, kendilerinden nceki aksiyon potansiyellerine
kenetli bir biimde ortaya karlar. leti sistemindeki baz patolojilerde ve dijitallere bal olarak geliebilirler.

2-letimin bozulmas
eitli bloklar ve "re-entry"'e bal aritmiler olarak ikiye ayrlr. Deiik ektopik atlar, atriyum fibrilasyonu ve

277

flatteri, supraventrikler taiaritmiler, ventrikl taikardisi ve ventrikl fibrilasyonu gibi sk grlen aritmilerin
nedeni re-entry'dir (re-entry aritmilerin en sk rastlanlan nedenidir).
Bu olay impuls iletiminin anormal duruma gemesi sonucu yaylan bir impulsun kalbin tmn aktive ettikten
sonra snmemesi durumudur. Bylece ayn uyar atriyum veya ventrikl miyokardn defalarca uyarabilir. Reentry'nin iki tipi bulunmaktadr:

a) Rastgele re-entry
Atriyum ve ventrikl fibrilasyonundan sorumludur. Ca+2 akmlarndaki dzensizlikten meydana gelir ve Ca+2
kanal blokerleri tarafndan tedavi edilebilir.

b) Dzenli re-entry
Fibrilasyonlar dndaki baz aritmilerin olu mekanizmas bu ekildedir. Na+ akmlarndaki dzensizlikten
meydana gelir ve Ca+2 kanal blokerlerinin tedavide yeri yoktur.

ekil 6.11 Bir tr aritmi olan ventrikler ekstrasistolun EKG grntss

Anti Aritmiklerin Majr Etki Mekanizmalar:

Na+ kanal blokaj

Ca

+2

kanal blokaj

K kanal blokaj

Kalpteki sempatik etkilerin blokaj

Refrakter periyodun uzatlmas

I- SINIF-I ANTARTMK LALAR:

Snf-I ilalar (Na+ kanal blokerleri) kalp hcrelerine faz 0 srasnda hcre iine Na++ giriini yavalatp,
aksiyon potansiyeli amplitdn azaltrlar. Efektif refrakter periyodu uzatrlar. Nodal hcrelerin
otomatisitesine dokunmadan hzl elektriksel cevap veren yaplardan kaynaklanan anormal
otomatisiteyi selektif olarak basklar.

Re-entry'de tek ynl blou iki ynl bloka dntrrler ve bylece re-entry'i ortadan kaldrrlar.
Teraptik doz dzeyinin zerindeki dozlarda lokal anestezik etki yaparlar ve miyokardn kontraktil
gcn deprese ederler.

Aritmojenik potansiyelleri vardr.

Snf-I antiaritmik ilalar mutlak refrakter periyodun (MRP) toplam sresi zerine olan deiik etkileri
nedeniyle l-a, l-b ve l-c olmak zere 3 alt grupta toplanrlar. Snf l-a antiaritmikler MRP'un toplam
sresini uzatr, I-b'ler ksaltr Ic'ler ise deitirmez.

Snf l-a Antiaritmikler

Kinidin (Quinicardine, Longacor, Natisedine)
Antimalaryal olarak kullanllan kininin dekstro formudur. Otomatisite zellii olan hcrelerde taban sodyum
akmn azaltarak diyastolik depolarizasyon hzn azaltr. stirahat potansiyelini etkilemez fakat eik
potansiyelini ykseltir, bylece eksitabiliteyi azaltr ve negatif kronotrop etki yapar. Kalpte impuls iletim hzn
drr. Re-entry olayn, ters ynl iletimi bloke ederek durdurabilir. Bu etkisiyle atriyum ve ventrikl
fibrilasyonunu kaldrabilir.

Antikolinerjik etkisi vardr (atropin gibi taikardi yapar) ancak yksek dozda verildiinde dorudan
basklayc etkisi stn gelip bradikardi oluturur.

Zayf -adrenerjik reseptr bloke edici etkisi vardr. Hipotansiyon oluturabilir ve bunun sonucu olarak

278

refleks sempatik aktivite art yapabilir.

EKG'de PR aral, QRS kompleksi, QT araln biraz uzatr (MRP'u uzatt iin).

Plazmada albumin ve -1-asit-glikoproteine balanr. Karacierde metabolize edilir, %20'si

deimeden bbreklerden atlr. Eliminasyon yar mr 6 saattir. Fenobarbital ve fenitoin gibi karacier
mikrozomal enzimlerini indkleyen ilalar kinidinin plazma dzeyini drrler ve etkisini azaltrlar.

Digoksin tedavi alan bir hastaya kinidin verilirse digoksinin plazma dzeyi %50-100 orannda ykselir
ve digoksin intoksikasyonu geliebilir (iskelet kaslarnda baland yerden dijitali ayrr). Kinidin
uygulanmasna balamadan nce digoksin dozu yarya indirilmelidir.

Endikasyonlar: Geni spektrumlu bir antiaritmik ilatr. Atriyum flatteri, fibrilasyonu, ekstrasistolleri,
supraventrikler ve ventrikler taikardiler. (Elektriksel kardioversiyon ventrikler aritmilerde en iyi
antiaritmik tedavi yntemi haline geldiinden beri kinidinin deerini azaltmtr).

Yan etkileri: Olduka fazla yan etkiye sahiptir. Sklkla bulant, kusma, diyare ve karn kramp yapar.

Alerjik trombositopenik purpura uzun dnem kullanldnda grlebilir.

V verildiinde astmatik reaksiyon, hipotansiyon ve dolam kollaps yapabilir.

Yksek dozda inkonizm yapar (kulak nlamas, iitme kayb, kusma, diyare, grme bozukluklar,
konfzyon).

Atriyum fibrilasyonunun dzelmesiyle birlikte fibrilasyon srasnda oluan trombslerin dolama

atlmasna bal emboliler gzlenebilir.

Mutlak refrakter periyodu farkl hcrelerde farkl ekilde uzatt iin re-entry ortaya kartp polimorfik
ventrikler taikardi yapabilir (torsades de pointes). Bu durumun tedavisinde amiodaron kullanlabilir.

Kontrendikasyonlar
AV tam blok
Hasta sins sendromu
Trombositopenik purpura yks olanlar.
Prokainamid Lokal anestezik olan prokainin amid trevidir, ester yapl olmad iin plazmada
psdokolinesteraza dayankldr ve etki sresi prokainden daha uzundur.

Kalpteki elektrofizyolojik etkileri ayn kinidin gibidir. Otomatisitesi olan hcrelerin ve ektopik odaklarn
etkinliini basklar. Kalbin impuls iletimini yavalatr. Kinidinden fark antikolinerjik etkisinin daha zayf
olmasdr. Kinidinden daha zayf olarak miyokardn kontraktilitesini deprese eder. Anormal ektopik
"pacemaker" aktivitesini basklamada kinidinden daha etkilidir.

Ventrikl kaynakl aritmilere daha etkilidir. Atriyal aritmilerde ayn etkiyi elde etmek iin daha yksek
dozda kullanlmas gerekir.

Ventrikl fibrilasyonuna nclk eden aritmileri dzeltebildii halde ventrikl fibrilasyonu gelimesini
nleyemez ve onu tedavi edemez.

Karacierde asetillenmeye urar ve oluan N-asetil prokainamidin de antiaritmik etkinlii vardr.

Yan etkileri: Ventrikl kaynakl ektopik at, ventrikler taikardi, paradoksik taikardi. V
uygulamalarda hipotansiyona neden olabilir. Oral yolla alndnda ise; bulant, kusma, itahszlk,
diyare gibi genel yan etkiler oluturabilir.

SSS'ne geer ve hallsinasyon, psikoz ve paresteziler oluturabilir.

Uzun sreli kullanmda hastalarn hemen hemen tmnde serolojik anormallikler (antinkleer antikor
art) ve 1/3 de geri dnml lupus benzeri tablo oluturur. Prokainamid ilaca bal gelien lupusun en
nemli nedenidir.
Nadiren agranlositoz ve trombositopeni de yapabilir.

279

Dizopiramid (Norpace)
Farmakolojik etkileri bakmndan kinidin ve prokainamide benzer. Aksiyon potansiyelinin frlama hzn azaltr,
aksiyon potansiyelinin sresini ve refrakter periyodu uzatr. Otomatisite zellii olan hcrelerde spontan
depolarizasyonun hzn azaltr.

Olduka gl antikolinerjik aktivitesi vardr.

EKG' de PR, QRS ve QT aralklarnda belirgin bir uzama yapmaz. QRS ve QT'nin %25'den fazla
uzamas toksik etkilerin baladna iaret eder.

Belirgin derecede negatif inotrop etkisi vardr.

Kinidine oranla daha az yan etkiye neden olur.

Verilen dozun byk ksm deimeden bbreklerden atlr. Bbrek yetmezliinde doz ayarlanmaldr.
Ksmen karacierde metabolize edildii iin karacier yetmezliinde de doz azaltlmaldr. Normalde
plazma yarlanma mr 5-8 saattir.

Endikasyonlar: Ventrikler ektopik atlarn ve ventrikler taikardinin nlenmesi iin az yolundan,

tedavisi iin ise V yoldan kullanlr. Supraventrikler taikardilerde kullanlabilir.

Yan etkileri: Atropin benzeri etkiler (hipotansiyon, kalp blou ve taiaritmiler)

Eilimi olan hastalarda konjestif kalp yetmezlii oluturabilir.

Kontrendikasyonlar: Kardiyojenik ok, 2. ve 3. derece AV blok ve bloker ila alanlarda

kullanlmamaldr.

Snf l-b Antiaritmikler

zellikle ventrikler taiaritmilerin tedavisinde kullanlrlar. Ventrikler fibrilasyonlara etkinlikleri

dktr. Mutlak refrakter periyodu ksaltrlar.

Lidokain: (Aritmal) Lokal anestezik (20 mg) bir ila olarak piyasaya karlm ancak sonradan
antiaritmik etkisi (100 mg) iin de kullanlmaya balanmtr.

Kalp cerrahisi, kalp kateterizasyonu ve miyokard infarkts srasnda ortaya kan akut ventrikler
aritmilerin tedavisinde V yoldan olduka sk kullanlan etkin bir ilatr.

Kinidin daha ok aktif haldeki Na+ kanallarn bloke eder. Lidokain ise hzla aktif ve inaktif
durumdaki Na+ kanallarn bloke eder. Lidokain normal depolarize olmu kardiyak dokuda etki
gstermezken, iskemi ve dijital intoksikasyonu gibi depolarize durumdaki dokularda selektif olarak
etkilidir.

Atriyal kaynakl aritmilerde ise etkisizdir.

Dijital intoksikasyonunda grlen aritmilerin tedavisinde kinidin ve prokainamidden daha etkilidir.

iskemi ve hipoksi durumundan ksmen depolarize olmu miyokard hcrelerini selektif olarak
deprese eder ve Purkinje liflerinde ard depolarizasyon ve osilasyon biimindeki elektriksel etkinlii
inhibe eder.

EKG' de QT araln ksaltr (MRP'u ksaltt iin). Normal olan yolaklarda impuls iletimini
azaltmaz.
Otonom sinir sistemiyle etkileime girmez.

Karacierden ilk gei srasnda %70 orannda ykld iin oral yoldan etkisizdir.

En az kardiyotoksik antiaritmik ilatr. Negatif inotrop etkisi yoktur.

Endikasyonlar: Dar spektrumlu bir antiaritmiktir. Atriyal ve nodal kaynakl aritmilere kar
etkisizdir. Ventrikler aritmilerde kardiyoversiyondan sonra ilk seenektir.

Akut miyokard infarktsnde ventrikler kaynakl aritmileri nler (nifokal kaynakl ventrikler
aritmileri nler, multifokal kaynakl olanlarda etkisi daha azdr).

280

Dijital zehirlenmesine bal ventrikler aritmilerin tedavisinde kullanlr.

Yan etkileri: Uyuukluk, parestezi, ataksi, dizartri, nistagmus, ajitasyon, konvlsiyonlar, solunum
depresyonu ve koma grlebilir.

Meksiletin (Mexitil) ve Tokainid: Yapca ve etkileri bakmnda lidokaine benzerler. lk gei

etkisine direnli olduklar iin azdan kullanlabilirler. Ventrikler aritmilerin zellikle de akut
miyokard infarkts srasnda oluan ventrikler aritmilerin tedavisinde kullanlrlar.

Plazma yarlanma mrleri; Meksiletin iin 8-12, tokainid iin 15-20 saattir.

Yan etkileri: Tremor, bulank grme, letarji, bulant gibi yan etkileri vardr.

Fenitoin (Difenilhidantoin): (Epanutin, Epdatoin) Antiepileptik bir ilatr. Etkisi lidokaine benzer.
Esas olarak dijital zehirlenmelerindeki aritmilerin tedavisinde kullanlr.

Snf l-c Antiaritmikler

Purkinje lifleri ve ventrikl myokard hcrelerinin depolarizasyon (faz 0) hzn azaltrlar ve iletimi yavalatrlar.
MRP'un toplam sresini etkilemezler.

Flekainid, Enkainid ve Lorkainid: Hem supraventrikler hem de ventrikler aritmileri gl bir ekilde
basklarlar. Ancak beraberinde belirgin negatif inotropik etki de gsterirler ve intrakardiyak iletimi
deprese ederler. Dier ilalara yeterli cevap vermeyen ventrikler ve kavak aritmilerinin tedavisinde
kullanlrlar.

Miyokard infarkts yks olanlarda ve belirtisiz ya da hafif belirtili ventrikler aritmilerde

kontrendikedirler.

Propafenon: (Rytmonorm) Karma etkili antiaritmiktir. l-c etkilerinden baka, propranolole benzerlii
nedeniyle zayf bloker, zayf kalsiyum kanal blokeri ve amiodaron benzeri etkinlik gsterir (snf l-c +
II + III + IV zellik gsterir).

EKG'de PR ve QRS'i uzatr. Uzama %25'den fazla ise toksisite balyor demektir.

Primer olarak supraventrikler taikardilerde kullanlr. Ayrca ventrikler taikardilerde ve WolfParkinson-White (WPW) sendromunda kullanlr.

Dier I. Grup antiaritmikler gibi proaritmojen zellii vardr. 2. Derece kalp blou ve iletim bozukluklar
yapabilir. Negatif inotrop etkisi bulunmaktadr.

Morisizin: Snf I antiaritmik ilatr ancak herhangi bir alt gruba dahil deildir, l-a'lar gibi QT sresini
uzatr, l-b'ler gibi aksiyon potansiyelinin sresini ksaltr ve l-a'ler gibi PR araln uzatr. Esas olarak
ventrikler aritmilerin tedavisinde etkilidir.

II- SINIF II (Beta blokerler)

Propranolol (Dideral)
Bu grup iinde antiaritmik olarak en fazla kullanlan bloker propranololdr. Propranololn sinir lifleri
zerindeki lokal anestezik etkisi (membran stabilize edici etkisi) prokainden fazladr. Ancak adrenerjik
reseptrleri bloke ettii dozlarnda bu etkisi belirgin deildir. Ayrca lokal anestezik etkisi olmayan dier baz
pblokerlerinin antiaritmik etkileri propranololden daha az deildir. Bu yzden antiaritmik etkinlii lokal
anestezik etkisine (Na+ kanal blokajna) baml deildir.

blokerler, katekolaminlerin (adrenalin ve noradrenalin) kalp zerindeki etkinliini azaltrlar.

Propranolol, AV dmde sempatoadrenal tonusu kaldrmas nedeniyle refrakter periyodu uzatr.

Re-entry'nin rol oynad supraventrikler taikardilerde oluan dairesel dolanm refrakter peryodun
uzamasna bal olarak ortadan kaldrr. AV iletim hzn azaltr. SA dm yavalatr.

EKG' de PR'yi uzatr ve QT'yi ksaltr.

Endikasyonlar: zellikle supraventrikler taikardilerde kullanlr. Ayrca heyecan, stres, egsersiz ve

hipertiroidizm gibi sempatoadrenal sistem aktivitesinin artt durumlardaki aritmilere etkindir.

Ventrikler aritmilere snf Herden daha az etkilidir.

281

Stabil iskemik kalp hastal bulunan ve daha nce miyokard infarkts geiren kimselerde ventrikler
ektopik atlar nleyebilir.

Dijital intoksikasyonuna bal ventrikler aritmileri etkin bir ekilde nleyebildii halde, atriyum kaynakl
aritmilerde etkisizdir. Ancak dijital kullanan kalp yetmezlii olan hastalarda negatif inotrop etki
gsterdii iin kontrendikedir.

Asebutolol: (Prent) Kardiyoselektif olmas nedeniyle prematr ventrikler kompleksleri bulunan

hastalarda dier blokerlere tercih edilir.

Esmolol: Etki sresi en ksa olan ve kardiyoselektif etkinlik gsteren ve membran stabilize edici etkisi
olmayan bir beta blokerdir.

Esmolol eritrosit, karacier ve bbrekte esterazlar ile hzla inaktive edilir (t1/2 = 8 dakika).

Atriyum fibrilasyonu veya flatteri bulunan hastalarda ameliyat srasnda ventrikl hznn kontrol gibi
acil durumlarda ksa sreli beta blokaj iin kullanlr.

III- SINIF III (K+ kanal blokerleri)

Hzl hcrelerde (Purkinje ve ventrikl myokard hcrelerinde) K+ kanallarn kapatarak repolarizasyon fazn
(faz 3) yavalatrlar. Bylece hzl hcrelerde aksiyon potansiyelinin sresini ve efektif refrakter periyodu
uzatrlar.
Amiodaron (Cordalin, Cordarone)
En geni spektrumlu antiaritmiktir. Ancak dier antiaritmik ilalara cevap vermeyen ve yaam tehdit eden
ventrikler aritmilerin tedavisi iin tercih edilir.

Yksek dozlarda snf I, II, IV etkileri de gsterir (propafenon gibi karma etkili).

Zayf bloker etkinlik gsterir. Vazodilatr etkisi de vardr.

Atriyum fibrilasyonu, WPW sendromuna elik eden supraventrikler taikardiler, hipertrofik

kardiyomiyopatinin komplikasyonu olarak gelien ventrikler aritmiler ve dier ilalarla dzeltilemeyen
ventrikl taikardisi ve fibrilasyonunda zellikle tercih edilir.

Kendisi de torsade de pointes yapabildii halde snf l-a antiaritmiklerin (kinidin) yapt bu aritmiyi geirir.

Prematr ventrikler atlara ve sreksiz ventrikler taikardilere kar en etkili 3 ilatan biridir
(dierleri: enkainid ve flekainid).

Enterohepatik sirklasyona girdii iin eliminasyon yar mr olduka uzundur (t 1/2=40-63 gn).

Yan etkileri olduka ciddidir; hipotansiyon (V uygulandnda), bradikardi, SA ve AV blok (atropine

direnlidir). Torsade de pointes (nadir) ve kardiyojenik ok oluturabilir.

Kalp d yan etkileri ise tiroid ilev bozukluu (hipotiroidizm veya hipertiroidizm), SGPT ykselmesi,
ciltte gri-mavi renk deiiklii, a duyarllk, uyku bozukluklar, karacierde ya infiltrasyonu,
pulmoner alveolit ve korneada mikroopazitelerdir.

la etkilemeleri: Digoksin dzeyini ykseltir, varfarinin antikoaglan etkinliini artrr. bloker ve

verapamilin kardiyak depresan etkilerini artrr.

Bretilyum
Kuartemer amonyum trevi adrenerjik nron blokeri bir ilatr. Hipotansif etkisine ok abuk tolerans gelitii
iin hipertansiyon tedavisinde kullanlmaz. Anti-aritmik etkisi adrenerjik nron blokaj etkisinden bamszdr.

Kimyasal defibrilatr (medikal kardiyoversiyon) olarak da adlandrlr.

Purkinje lifi ve ventrikl myokardnda aksiyon potansiyeli ve refrakter periyodun srelerini nemli
lde uzatr. Bylece re-entryi nler.

Kullanm yeri olduka spesifiktir; Lidokain gibi rutin olarak kullanlan ilalara cevap vermeyen ventrikl
fibrilasyonunun tedavisinde kullanlr.

282

Elektriksel defibrilasyondan sonu alnamazsa bretilyum uygulamasndan sonra tekrarlanan

kardiyoversiyonun baarl olduu gsterilmitir. Bu nedenle de kimyasal defibrilatr denmitir.

En nemli yan etkisi ortostatik hipotansiyondur.

Sotalol: (Darob) Non-selektif, SA's olmayan ve membran stabilize edici etkisi bulunmayan bir
blokerdir. Antihipertansif olarak piyasaya km ancak daha sonra ventrikl kas ve purkinje liflerinin
repolarizasyon fazn uzatt bulunmutur.

Snf-lll antiaritmik etkisi blokajndan bamszdr. bloker (snf-ll) etkisiyle SA ve AV dmde iletimi
yavalatrken, snf-lll antiaritmik etkisiylede AV dm, ventrikl miyokard hcreleri ve Purkinje
liflerinde repolarizasyonu yavalatr ve refrakter periyodu uzatr.

Dier snf antiaritmiklere cevap vermeyen ve hayat tehdit eden ventrikler taiaritmilerde, paroksismal
supraventrikler taiaritmilerde ve srekli ventrikler taiaritmili kiilerin tedavisinde kullanlr.

SSS'ne gemez. Eliminasyon yar mr 5-15 saat arasnda deiir. Esas olarak bbreklerden atlr.

Yan etki olarak en sk yorgunluk, dispne ve bradikar-di grlr. Seyrek olarak konjestif kalp yetmezlii,
hipotansiyon, depresyon ve torsades de pointes yapabilir.

ibutilid
Potasyum kanallarn bloke ederek repolarizasyon fazn yavalatr ve aksiyon potansiyalinin toplam sresini
uzatr. Potasyum kanallarnn yan sra sodyum kanallarn da bir miktar bloke eder.

Dofetilid
Potasyum kanallarn dier drt ilatan daha selektif olarak bloke eder. Bu yzden saf snf-lll antiaritmik
olarak kabul edilmektedir.
Atriyum fibrilasyonu ve flatterinde normal sins ritmine dndrmek ve bunu srdrmek iin kullanlr. Oral
kullanlr. %3 orannda torsades de pointes yapt bulunmutur.

IV- SINIF IV (Kalsiyum Antagonistleri)

Dihidropiridin (DHP) trevleri vazoselektif olmalar nedeniyle kalpte etki gsteremedikleri iin antiaritmik
olarak kullanlmazlar.
Esas olarak SA dm ve AV dm gibi yava cevap veren kalp hcrelerini deprese ederler, iletimi
yavalatrlar ve refrakter periyodu uzatrlar. Bylece supraventrikler impulslarn AV dmden geiini
ksmen bloke ederler. Bu blgede oluan re-entryi engellerler. Klinikte esas olarak paroksismal
supraventrikler taikardilerin tedavisi iin kullanlrlar.

Verapamil (soptin, Veramil)

AV dm ve evresinde iletimi yavalatr, AV dmde ilevsel ve mutlak refrakter periyodu uzatr.

SA dmde spontan dearj ve iletim hzn yavalatr.

Paroksismal supraventrikler taiaritmilerin tedavisinde ve profilaksisinde kullanlr.

skemi ve reperfzyon sonras grlen ventrikler aritmileri de nleyebilir.

Miyokard kontraktilitesi zerine depresan etkisi nedeniyle verapamil, beta blokerlerle birlikte
kullanlmamaldr. Ayn etkileim metildopa ve rezerpin iin de sz konusudur.

Verapamil WPW'de ventrikl hzn artrr. Bu durumda lidokain, prokainamid veya kardiyoversiyon
uygulanr.

Diltiazem: (Diltizem, Altizem, Dilticard) Antiaritmik etkisi verapamilden daha zayftr.

283

V- ANTARTMK ETKL DER MADDELER:

Adenozin

Vcutta oluan doal bir nkleoziddir. Yarlanma mr 8-10 saniye kadardr.

Adenozinin A1, A2 ve A3 olmak zere 3 reseptr vardr ve bu reseptrler G-proteini ile kenetli
reseptrlerdir. A1 reseptrleri araclyla adenilat siklaz inhibisyonu ve potasyum kanallarnn
almasna neden olarak hiperpolarizasyon (inhibisyon) yapar.

Antiaritmik etkisi A: reseptr araclyla gerekleir. Ayrca

bronkokonstriksiyon ve renal damarlarda vazokonstriksiyon yapar.

A2 reseptr ile ise reaktif hiperemi ve aferent sinir ularnda ar oluumuna neden olur.

Potasyumun, AV iletimde ve miyokard hcrelerinde tutulmasn artrr. Ca+2'un ie akn da azaltr.

Hiperpolarizasyon oluturur.

AV dmde iletiyi azaltr. AV refrakter periyodu uzatr. SA dm zerine ok hafif etkisi vardr.

Paroksismal supraventrikler taikardi tedavisinde en etkili ilatr ancak sadece V kullanlabilir.

Profilakside kullanlamaz.

Teofilin ve kafein gibi adenozin reseptr blokelerinin varlnda etkisi azalr, adenozin uptake inhibitr
olan dipiradomol ise etkinliini artrr.

Yan etkileri: Flushing, ba ars, bronkokonstriksiyon, bulant, kusma, parestezidir.

Digoksin: Purkinje liflerinde ileti hzn azaltarak ve mutlak refrakter periyodu uzatarak etki gsterir.

Atriyal fibrilasyon ve flatter gibi durumlarda (negatif kronotrop zelliinden dolay) ventrikl hzn
azaltmak iin kullanlr. Ancak orijinal aritmiyi dzeltmez. Bunun iin dier antiaritmikler
kullanlmaldr.

Magnezyum: Dijitale bal aritmilerin (hipomagnezemi varsa) ve torsade de pointes tedavisinde

kullanlr.

Potasyum: Hipopotasemi ard depolarizasyonlar oluturarak ektopik odaklar uyarr. zellikle dijitalize
hastalarda hipopotasemi aritmi nedenidir. Hiperkalemi de aritmojenik olduundan dzeltilmelidir.

Torsades de pointes: Miyokarddaki repolarizasyondan sorumlu K+ kanallarnn genetik bozukluu

sonucu konjenital olarak grlebilecei gibi QT'yi uzatan ilalarla (astemizol, terfenadin, eritromisin,
trisiklik antidepresanlar (rn amitriptilin), antipsikotiklerin (rn. tioridazin, olanzapin ve pimozid) kullanm
srasnda ya da, kinidin, prokainamid, dizopiramid gibi snf l-a, l-c ve snf

A1

reseptr

araclyla

III antiaritmiklerin yan etkisi olarak da grlebilir. Ayrca hipopotasemi, hipomagnezemi, alk, ventrikl
hipertrofisi, mitral kapak prolapsusu ve akut serebral lezyonlar ile de beraber grlebilir.

VI- BRADARTMLERDE KULLANILAN LALAR:

Atropin: (Atropin) Parasempatolitik bir ilatr. SA ve AV dm zerindeki vagal tonusu kaldrarak

sins ritmini hzlandrr ve AV ileti hzn artrr.

Sins bradikardisi, SA durma, SA blok, 2. derece AV blok ve dijital intoksikasyonuna bal olarak
ortaya kan bradiaritmilerin tedavisinde kullanlr.

zoproterenol ve mimetik dier ilalar: Kalpteki adrenerjik reseptrleri uyararak, kalp at hzn, AV
iletimi hzn ve kalp debisini artrrlar. 2. ve 3. derece AV blok tedavisinde kullanlrlar.

284

PERFERK VAZODLATRLER
Periferik vazodilatrler, periferik arter ve arteriyollerin daralma ve tkanmasyla oluan lokal dolam
yetmezliklerinin (vazospastik hastalklar: Reynaud sendromu, akrosiyanoz ve pernio gibi; ya da arter
eperindeki lezyonlar: ateroskleroz, Buerger hastal gibi) tedavisinde kullanlrlar. Bu ilalar be grupta
incelenmektedir:
1) Dorudan etkili vazodilatrler
2) adrenerjik reseptr agonistleri
3) Kalsiyum kanal blokerleri
4) adrenerjik reseptr blokerleri
5) Dier periferik vazodilatrler

I- DORUDAN ETKL VAZODLATRLER:

Sadece damar dz kaslarn deil, GS, GS gibi tm dz kasl yaplar gevetirler. Vazodilatr etkinliklerine
ek olarak spazmolitik ve antispazmodik etkinlikleri de vardr. Vazodilatr etki gleri dier gruplara gre daha
azdr.

Papaverin (Papaverin)
Afyon bitkisinin (haha) kapslnden elde edilen bir alkaloiddir. Dz kaslar gevettii bilinen en eski ilatr.
Dz kas hcrelerinde fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek cAMP'nin inaktivasyonunu azaltr. cAMP art
sonucu damar dz kaslarnda geveme ve miyokard hcrelerinde uyarlma yapar.
Ayrca endojen adenozinin geri almn bloke ederek vazodilatr etkinlii artrr. Solunum merkezini hafif
uyarr. Hepatotoksik etki potansiyeli vardr. Ereksiyon bozukluunun tehisinde korpus kavernozuma enjekte
edilerek kullanlr.
Vazospastik hastalklarn tedavisinde etkinlii azdr. Etaverin ve dioksiklin, papaverin trevi ilalardr etkinlik
ve yan etki ynnden papaverine herhangi bir stnlkleri yoktur.

Siklandelat
Dz kasl yaplara olan etkisi papaverine benzer. Damarlar zerinde papaverinden 3 kat daha etkilidir.
Papaverine gre daha az toksiktir. Cilt, izgili kas ve beyin damarlarn gevetir.
Aterosklerotik hastala bal intermitan kladikasyon tedavisinde kullanlr. Reynaud sendromunda etkinlii
azdr.

zoksuprin ve Bametan Slfat

Karma etkilidirler, hem adrenerjik reseptrleri uyararak hem de dorudan etkileriyle dz kaslarda geveme
yaparlar. izgili kas damarlarn, cilt damarlarna gre daha fazla gevetirler. Beyin damarlarn da
geniletebilirler. Uterus dz kasn gevetirler. Dismenore, dk tehdidinde ve erken doum eyleminde
etkilidirler.

Niasin (nikotinik asid) ve trevleri

Vitamin etkisinin yan sra vazodilatr etkisi de vardr. Yksek dozlarda verildiinde plazma trigliserid
dzeysini de drr. Vazodilatr etkisini daha ok cilt damarlarnda gsterir. Bu etkisi st ekstremite, ba ve
boyunda, gvdenin alt ksm ve alt ekstremitelere gre daha belirgindir. izgili kaslarn damarlarn ise daha
zayf bir ekilde gevetir.

Vazodilatr olarak kullanlan trevleri:

a.

Nikotinil alkol (piridilkarbinol)

b.

Ksantinol nikotinat

c.

nozitol heksonikotinat

d.

Nikofuranoz

285

Sildenafil (Viagra, Sildegra), Tadalafil (Cialis), Vardenafil

Periferik vazodilatr olarak gelitirildii srada hastalarda yan etki olarak ereksiyona neden olduu fark
edilince erkeklerde grlen cinsel ilev bozukluunun (impotans) tedavisi amacyla kullanlmaya
balanmtr.
Etki mekanizmas: Nitrikoksitin (NO) hcre iine girmesinden sonra aktive ettii guanilat siklaz tarafndan
oluturulan cGMP'yi inaktive eden 5-fosfodiesteraz enzimini selektif olarak inhibe eder. Dolayl yoldan
NO'in etkisini artrr ve vazodilatasyona neden olur.
Cinsel ilev bozukluu olan kiilerce cinsel ilikiden bir saat kadar nce alndnda etkin bir ereksiyon salar.
Kullanan hastalarn yaklak % 80'inde ereksiyon salar (radikal prostatektomi ve diyabetik hastalarda
etkinlii daha azdr).
Ancak duyarl kiilerde lme neden olabilecei iin hastalarn nceden mutlaka bir dahiliye ya da kardiyoloji
konsltasyonu istenmelidir.
Yan etkileri: Vazodilatasyona bal flushing, nazal konjesyon ve ba ars, a duyarllk, bulank grme,
hazmszlk, uzun sren ereksiyon (orak hcreli anemi, lsemi ve multiple myelomal hastalarda daha sk
grlen ve 4 saat zerinde devam edebilen ereksiyon), idrarda bulanklk, mesane ars, idrar yaparken ar,
konvlsiyon, gz ii kanamas, ift grme, diyare ve anksiyete.
Sildenafil angina pektoris nedeniyle organik nitrat kullanan hastalarda kontrendikedir (ani kan basnc
d yapabilir). Cinsel ilev bozukluu tedavisinde kullanlan dier ilalardan en nemli farklar oral yoldan
alnabilmesi (dierleri intrakavernz enjeksiyonla uygulanr) ve ereksiyonun olabilmesi iin seksel
uyarlmann gerekmesidir (dierleri ise spontan ereksiyona neden olurlar). Libido, orgazm ya da ejeklasyon
zerine herhangi bir etkinlii yoktur.

II- BETA AGONSTLER

Damar dz kaslarndaki 2 adrenerjik reseptrleri se-lektif olarak uyarrlar ve vazodilatasyon olutururlar.
Ciltte 2 reseptrler az olduu iin Reynaud sendro-munda etkisizidirler.

Nilidrin
2 reseptrler daha ok izgili kas damarlarnda bulunduu iin cilt damarlarna belirgin etkisi yoktur. Reynaud
sendromunda etkisizdir. Kalpteki 1leri bir miktar uyarabilir.

III- KALSYUM ANTAGONSTLER

Arteriyol dz kaslarn zellikle spazm durumlarnda gevetirler. Bu amala vazoselektif olan dihidropiridin
trevleri (nifedipin, nitrendipin, nikardipin, nimodipin, amlodipin, felodipin gibi) ve piperazin trevleri (antihistaminik olup Ca+2 kanal bloke edici zellii de olan sinarizin ve flunarizin) kullanlr. Reynaud krizinin
nlenmesinde ve tedavisinde etkilidirler ancak kronik okluzif arter hastalklarnda etkili deillerdir. Serebral
arter trombozundan hemen sonra verilmeleri mortalite ve morbiditeyi azaltr. Periferik vazodilatr olarak bu
ilalardan en fazla nimodipin, sinarizin ve flunarizin kullanlrlar.

Nimodipin (Nimetop)
Dihidropiridin trevi bir kalsiyum kanal blokeridir. nfarkt alannn boyutlarn azaltt iin sub araknoid
kanamann tedavisinde kullanlr. Ayrca migren tedavisinde ve antikonvlsan olarak kullanlmaktadr.

Sinarizin (Sefal) ve Flunarizin (Sibelium)

Piperazin trevi antihistaminiklerdir ve kalsiyum kanallarn da bloke ederler ancak verapamil ve nifedipin gibi
antianginal ilalardan farkl olarak koroner damarlarda genileme yapmazlar fakat dier damarlar zerinde
geniletici etkileri vardr. Ca+2 kanallarnn yan sra Na+ kanallarn da bloke ederler. Periferik damar
hastalklarndan baka Meniere hastal, labirent bozukluklar ve tat tutmasnda da kullanlrlar. Flunarizinin
ayrca antikonvlsan etkisi de vardr ve migren profilaksisinde kullanlr.

286

IV- ADRENERJK NRON BLOKERLER

Adrenerjik sinir ularnda noradrenalin vezikllerini salglanmadan boaltrlar. Bylece hem periferde hem
SSS'inde sempatolitik etki gstererek damarlarda genileme yaparlar. Reynaud sendromu ve dier
vazospastik hastalklarn kar en gl etki yapan vazodilatr ilalardr. Ancak tkayc damar hastalklarna
kar etkisizdirler. Bu amala en sk kullanlan ilalar:
Rezerpin
Guanetidin
Metildopa (Aldomet)
Santral etkili sempatolitikler (klonidin vs)

V- ALFA ADRENERJK RESEPTR BLOKERLER

Dz kas hcrelerinin a adrenerjik reseptrlerden zengin olduu damar yataklarnda, sempatik sinir tonusunu
azaltarak vazodilatasyon olutururlar. Vazospastik damar hastalklarndaki artm olan sempatik uyarlar
bloke ederek vazodilatasyon yaparlar.
Etkilerini esas olarak cilt damarlarnda gsterirler ve sadece cilt damarlarndaki vazospazma bal olarak
gelien Reynaud sendromu ve Pernio gibi hastalklarda kullanlrlar. Bu amala prazosin gibi selektif 1
blokerler ile fenoksibenzamin ve timoksamin gibi non-selektif alfa blokerler kullanlr.

VI- DERLER

Piribedil (Trivastal): Dopamin agonistidir. Mezenterik, renal, koroner, dalak, karacier, femoral ve
serebral damar yataklanndaki dz kaslarda dopamin reseptrlerini uyararak vazodilatasyon yapar.
SSS'indeki dopaminerjik reseptrlere olan etkisi nedeniyle Parkinson hastalnn tedavisinde de
kullanlr.

Epoprostenol (PG-I2 analou): Prostasiklin gl vazodilatr etkisine ek olarak trombosit

agregasyonunu da inhibe eder. Serebrovaskler damar bozukluklarnda ve tromboanjiitis obliterans
tedavilerinde kullanlr.

Alprostadil (PG-E1 analou): Papaverin gibi intrakavernz enjekte edilerek impotans tedavisinde
kullanlmtr. Papaverinden farkl olarak ok uzun sren ve arl ereksiyon yapmaz (priapizm). Ancak
sildenafil, tadalafil gibi ilalarn kullanma girmesiyle deeri azalmtr.

Pentoksifilin: (Trental) Ksantin trevi bir fosfodiesteraz inhibitrdr ve vazodilatasyona neden olur.
Ayrca eritrositlerin azalm olan esnekliini artrr, kann artm viskozitesini drr ve akkanln
artrr. Trombositlerin agregasyon yeteneini azaltr. ntermitan kladikasyo tedavisinde kullanlr.

Ginkgo Biloba Ekstresi: (Tebokan, Bilokan, Gingobil) Uzak Dou'da yetien Ginkgo biloba
bitkisinin yapraklarndan elde edilen deiik maddelerin karmndan oluan doal bir ekstrakttr.
Proinflamatuar olan trombosit aktive edici faktrn (PAF) antagonistidir. Periferik ve serebral damar
hastalklarnda dolaan kann akkanln ve kan akmn artrr.

HPOLPDEMK LALAR
Arterlerde ateroskleroz gelimesini yavalatmak, olumusa ilerlemesini yavalatmak ve koroner kalp
hastal riskini azaltmak amacyla kullanlrlar.
Etkilerine gre lipoprotein sentezini azaltanlar ve lipoprotein ykmn artranlar olmak zere iki ana guruba
ayrlrlar.

A- LPOPOROTEN SENTEZN AZALTAN LALAR

1- HMG-CoA redktaz inhibitrleri (statinler): hepatik ve ekstrahepatik kolesterol sentezinde hz
kstlayc basama oluturan HMG-CoA'nn mevalonata dnmesini inhibe ederler.
Mevastatin, lovastatin, simvastatin ve pravastatin HMG-CoA redktaz enziminin substrat olan HMG-Co-A'ya
benzeyen fungal kaynakl maddelerdir.

287

Bu maddeler enzimi kompetetif olarak inhibe ederler. Bu olay sonucu karacier hcrelerinde kolesterol ve
lipoprotein dzeyleri der ve kolesterol ile lipoproteinlerin karacier hcrelerine girii artar.
LDL dzeyini en fazla dren ila grubudur.
Lovastatin (Mevacor)
Simvastatin (Lipovas)
Atorvastatin (Lipitor, Ator, Lipidra)
Serivastatin (Lipobay)
Pravastatin (Pravachol)
Fluvastatin (Lescol)
Mevastatin
Lovastatin ve simvastatin n ilatr. Karacierde aktif formlarna dntrlerek etki kazanrlar. Ancak bu
dnm srasnda etkilerinin bir ksmn da kaybederler. Bu nedenle bu iki ilacn etkisi dierlerinden daha
azdr.
Statinler karacierde P-450 enzimleri (faz-l) ile inaktive edilirler. Ancak pravastatin faz-l ile yklmadan
dorudan konjugasyonla (faz-lI) elimine edilir.
Statinler karacierde ilk gei etkisine urarlar. Tip ll-a (saf hiperkolesterolemi) ve ll-b ailesel
hiperkolesterolemi tedavisinde kullanlrlar.
Yan etkileri: GS tahrii (en sk), uyku bozukluu, myozit benzeri tablo ve rabdomiyoliz, hepatotoksisite,
gzde opasiteler, teratojenik etki.

2- Fibrik asid trevleri (fibratlar)

Karacierde trigliserid ve VLDL oluumunu inhibe ederler.
Kapiller endotelinde lipoprotein lipaz aktivasyonu yaparlar. Glukozun, kolesterole dnmn inhibe ederler.
Ya asitlerinin albumine balanmasn engeller ve ya dokusunda toplanmasna neden olurlar, bu etkileriyle
kilo art yapabilirler.

Klofibrat

Gemfibrozil (Lopid)

Fenofibrat (Lipanthyl, Lipofen)

Bezafibrat

Siprofibrat

Lipoprotein lipaz aktivitesini uyarp trigliserid ve dolaysyla VLDL dzeylerini drrler. Safraya
serbest kolesterol kn artrrlar bu yzden kolelitiyazis insidans 2 kat artar.

Klofibratn antitrombositik etkisi de vardr.

Trombositlerin agregasyon ve damar eperine yapmalarn azaltrlar. Fibrinojen dzeyini de

azaltrlar.

Klofibrat primer hipertrigliseridemili hastalarda plazma trigliseridini drmek ve pankreatit riskini azaltmak
iin kullanlr. En oktip-lll hiperlipoproteinemide tavsiye edilir.

3- Niasin (nikotinik asid) ve trevleri

Vitamin, antilipidemik ve vazodilatatr zellikleri vardr. Karacierde VLDL sentezini azaltrlar ve

plazma LDL miktar der. HDL dzeyini en fazla artran ilatr. Geni spektrumlu bir antilipidemiktir:
Tip II, III, IV ve V hiperlipoproteinemilerde ekindir. Yksek kolesterol oluturan tip-ll homozigot
olgularda kolestiraminle birlikte kullanlr.

Yan etkileri:

Kolestatik sarlk yapabilir, karacier hastal olanlarda kontrendikedir. Hiperglisemi ve glikozri

(glukoz metabolizmasn bozup karbonhidratlara tolerans azaltr). Hiperrisemi (gutta
kullanlmamaldr). Peptik lserde lserin aktivasyonuna neden olabilir. Vazodilatasyona bal
flushing, kzarklk ve kant yapabilir.

288

4- Probukol

Etki mekanizmas tam bilinmemekle birlikte, karacier ve barsakta kolesterol sentezini azaltr.
Kolesterol dzeyinin trigliseridlerden bamsz bir ekilde ykseldii tip ll-a hiperlipoproteinemi
tedavisinde kullanlr. HDL'yi drmesine ramen aterosklerozun gelimesini antioksidan etkisi ile
geciktirir. Ateroskleroz riskini azaltr.

En nemli yan etkisi kardiyotoksik olmasdr. QT sresini uzatr. Vcutta 6 ay depoland iin ila
kullanldktan sonra 6 ay hamile kalnmamaldr.

B- LPOPROTEN YIKIMINI ARTIRANLAR

Safra asidi balayan reineler
Kolestiramin (Kolestran) ve Kolestipol
Gastro intestinal sistemden emilmezler, barsakta safra asidlerini balayarak onlarn enterohepatik dolanmn
nler ve bylece atlmn artnlar. Safra asitlerinin atlmasyla karacierde kolesteroln byk bir ksm LDL
yaplmas yerine safra asidi sentezinde kullanlr. Bu etkisiyle karacier hcrelerinde LDL reseptrlerini artrp
hcreye LDL giriini hzlandrmaktrlar.
Bu etkileri sonucu plazmada LDL yi azaltrlar, HDL ve VLDL yi artrrlar.
Tip II (zellikle tip ll-a ) de en tercih edilen ilatr. Tip ll-b, III, IV ve V'te kontrendikedir (VLDL'yi artrdklar iin)
En sk grlen yan etkileri konstipasyondur.

Neomisin
Aminoglikozid yapl geni spektrumlu bir antibiyotiktir. GS'den ok az oranda emilir (% 3).
Barsaklarda bulunduunda safra asitleri ile suda erimeyen kompleksler oluturur. Tip ll'de etkindir.
Kolestiraminden farkl olarak plazma kolesteroln drrken trigliserid dzeyini etkilemez.

Orlistat (Xenical)
GS'de yalarn emilimini salayan lipaz enzimlerine balanp enzimi basklayarak etki gsterir. Ancak
yalarn emilimini tamamen bloke edemez.

Gdalarla alnan yalarn ancak 1/3'nn emilimini basklar. Yan etki olarak yal diyare, gaz ve gerginlik
yapabilir. GS'den emilmedii iin sistemik yan etkileri nadirdir.

Vcut kitle indeksi (VK - BMI) 30 ve zerindeki hastalara nerilmektedir. Kilo vermek amacyla da
kullanlabilen bu ila itah zerinde etki gstermez.

Gebelikte, emzirme dneminde malabsorbsiyonda ve siklosporin kullananlarda kontrendikedir.

Yada eriyen vitaminlerin (A, D, E, K) emilimini bozduu iin 6 aydan daha uzun sre kulanlacaksa
beraberinde vitamin destei gerektirir.

Sibutramin (Reductil)
Serotonin ve noradrenalin reuptake inhibitr bir ilatr. SSS'ndeki bu etkisiyle tokluk hissi oluturur,
itah azaltr ve istirahat metabolizma hzn artrarak kilo almn gl bir ekilde basklar.

Karacierde metabolize edilerek renal yolla vcuttan atlr. Yarlanma mr 1 saat kadardr ancak aktif
metabolitlerine yklr.

Baars, scak basmas, taikardi, kabzlk, bulant, itah artmas, uykusuzluk, huzursuzluk, az
kuruluu gibi yan etkileri bulunmaktadr.

Anoreksia nervosa, blumia nervosa, gebelik, emzirme dneminde, MAO ve santral sinir sistemini
etkileyen dier ilalarla beraber kullanlmas kontrendikedir.

Ayrca, kontrol altna alnamam hipertensiyon, KC ve bbrek yetmezlii koroner arter hastal, aritmi
KKY ve serebrovaskler bozukluu olanlarda da kontrendikedir.

Ketokonazol ve eritromisin, sibutraminin ykmn azaltarak, plazma dzeyini ykseltebilir. Alkolle de

etkileir.

289

PIHTILAMA ZERNDE ETKL OLAN LALAR

Bu ilalar grupta incelenir.

Antikoaglanlar: Pht olumadan daha etkilidirler ve daha ok venz trombslerde kullanlrlar.

Trombolitikler (fibrinolitikler): Olumu phty eritirler. Arteriyel yatakta da etkilidirler.

Antitrombositerler: Phtlama faktrleri zerine etkileri genellikle yoktur. Trombosit ilevini

basklarlar.

A- ANTKOAGLANLAR
Antikoaglan faktr etkinliini artrarak veya phtlama faktrlerinin etkinliini veya sentezini bozarak
phtlamay inhibe eden ilalardr. zellikle venz trombslerin oluumunu nlerler, arteriyel trombslere
kar etkinlikleri zayftr. Etki mekanizmalarna gre ikiye ayrlrlar;
1) Heparinler
2) Oral antikoaglanlar

1- Heparin
Antitrombin III etkinliini artrarak ve baz phtlama faktrlerini inaktive ederek etkisini gsterir.

Mast hcreleri tarafndan vcutta da yaplabilen en asidik maddedir. Vcutta oluturulan doal ekli
youn slfat gruplar ierir ve molekl arl ila olan heparininkinden daha fazladr.

Plazma proteaz inhibitr olan antitrombin-ll-l'e balanarak onu aktive edip etkisini gsterir.
Antitrombin-lll normalde phtlama faktrlerini (trombin, Faktr Xlla, Xla, Xa, IXa ve kallikrein gibi)
inhibe eder.

Heparinin antikoaglan etkisine en fazla katkda bulunan trombin ve Faktr Xa'nn inhibisyonudur.

Heparinin dozu aPTT (aktive edilmi parsiyel tromboplastin zaman) ile izlenir. Normalin 1,5-2 kat
kadar uzamas amalanr (normali 24-36 saniye).

Antikoaglan etki yapmayan dk dozda lipoprotein lipaz aktive edip, yadan zengin besin
alndnda oluan plazma bulankln gidererek plazmay berraklatrc etki gsterir (ilomikronlarn
lipoprotein lipaz ile paralanmas sonucu oluur).

Tablo 6.5 Phtlama faktrleri ve bunlar etkileyen ilalar

Faktr

Dier ad

Etki eden ila

Fibrinojen

II

Protrombin

III

Doku tromboplastini

IV

Kalsiyum

V
VII

Proakselerin

VIII

Antihemofilik globulin (AHG)

IX

Christmas faktr, plazma tromboplastin komponent (PTC)

Heparin (IXa), varfarin (sentez)

Stuart-Prower faktr

Heparin (Xa), varfarin (sentez)

XI

Plazma tromboplastin ncesi (PTA)

XII

Hageman faktr

XIII

Fibrin stabilize edici faktr

Heparin (Ila), varfarin (sentez)

Prokonvertin

Heparin (Vlla), varfarin (sentez)

Protein C ve S

Varfarin (sentez)

Plazminojen

Trombolitik enzimler, Aminokaproik asit

290

n vitro olarak prostasiklini ntralize eder (paradoksik tromboz nedeni)

2 eit heparin bulunur;

Yksek Molekl Arlkl Heparin (YMAH):

a.

Heparin sodyum (Liquemine, Nevparin):

b.

Heparin kalsiyum (Calsiparin): Antitrombin-lll'e yksek afinitesi vardr. Koaglasyonu inhibe eder.

Dk Molekl Arlkl Heparin (DMAH): Antitrombin-lll'e aktivitesi daha dktr, anti-faktr Xa etkinlii
daha yksektir.
Fraksiparin (Fraxiparin)
Enoksaparin (Clexane)
Fragmin
Logiparin
Dalteparin
Dk molekl arlkl ilalarn, yksek molekl arlkl heparinlere stnlkleri;
a. antitrombotik etkisi eit olduu halde kanama yapc etkileri daha azdr,
b. parenteral verildiinde biyoyararlanmlar heparinden daha fazladr (plazma proteinlerine daha az
oranda balanrlar).
Heparin uygulanmas srasnda kanama grldnde infzyon hemen durdurulur ve heparinin
etkisini ntralize etmek iin nceden verilmi olan her 100 nite heparin iin 1 mg. protamin slfat
(Protamin) kullanlr. Protamine alerjik hastalarda toluidin mavisi ve heksadimetrin kullanlabilir.

Yan etkileri
En nemli yan etkisi spontan kanamalardr (purpura, ekimoz, melena). En erken grlen hematridir.
Uzun sre kullanmda osteoporoz ve spontan krklar (vitamin D aktivasyonunu nler). Trombositopeni,
paradoksik tromboembolizm, geici alopesi grlebilir.

Mutlak Kontrendikasyonlar

ntrakraniyal kanama

Malign tmrler

AV malformasyonlar

Aktif i kanama

Perikardit

Nispi Kontrendikasyonlar

Yeni geirilmi operasyon, travma

Derin biyopsi (karacier, bbrek)

Gebelik ve postpartum dnem

Kontrol altna alnamam hipertansiyon

Kanama riski olan durumlar (peptik lser)

2- Oral Antikoaglanlar
K vitaminine bal olarak karacierde yaplan phtlama faktrlerinin sentezini esas olarak son basamakta
(epoksid redktaz) bozarak dolayl etki gsterirler.

iki grup oral antikoaglan ila vardr:

a- Kumarin gurubu oral antikoaglanlar:

1) Varfarin (Coumadin)
2) Dikumarol
3) Etilbiskumasetat
4) Fenprokuman

291

b- nandion trevi oral antikoaglanlar

1) Fenindion
2) Difenadion

Etki mekanizmalar: K vitaminine bal Faktr II, VII, IX, X ve endojen antikoaglan olan protein C'ye
bal glutamat rezidlerinin -karboksillenmesini inhibe ederler.

Etkileri 8-12 hatta 24 saatlik latent bir srenin sonunda balar. Tedavinin takibi PT (protrombin zaman)
ile yaplr. Ancak protrombin lm yapan cihaz ve kullandklar yntemler, ayn kan rneinde ok
farkl deerler rettikleri iin standardize etmek amacyla her yntem veya cihaza bir katsay verilmitir.
Cihaz PT deerini ler sonra da kendisine verilen katsayya blerek sonucu uluslararas
normalizasyon oran (International Normalized Ratio - INR) olarak verir.

Kumarin trevleri (varfarin) plazma albmine ok yksek oranda balanan (gvenli olmayan) asidik
ilalardr. Karacierde mikozomal enzimlerle yklrlar. Bu nedenlerden dolay bir ok ilala etkileirler.

Etkilerine kar duyarllk art olduu iin kadnlarda, yallarda, karacier ve bbrek bozukluklarnda,
konjestif kalp yetmezliinde ve tirotoksikozda dozlarnn azaltlmas gerekmektedir.

Oysa miksdem ve gebelikte (teratojenite) etkilerine kar duyarllk azald iin dozlarnn
artrlmas gerekir.

Yan etkileri

Spontan kanamalar: Ciltte purpura, ekimoz, GS ve renal kanama (en sk hematri), alopesi, dermatit,
rtiker.

Teratojeniktirler: Spontan dk, l doum veya varfarin sendromu yapabilir (yark damak ve dudak,
nazal hipoplazi, kemik bozukluklar, byme gerilii, mental retardasyon, krlk, hidrosefali). Eer
gebelikte antikoaglan ila kullanm zorunluysa plasentay gemeyen heparin tercih
edilmelidir.

Ar dozlarnda kanama grldnde taze donmu plazma ya da tam kan (faktrce zengin) verilir.
K vitamini, hafif vakalarda oral, ciddi vakalarda parenteral olarak verilir.

Kontrendikasyonlar

Ar hipertansiyon

Peptik lser

GS veya GS tmrleri

sefagus varisi

Anevrizma, vaskler retinopati

Dk tehdidi

Ksa sre nce geirilmi cerrahi (beyin, omurilik, gz) ve derin biyopsi (karacier bbrek)

Heparin ve Oral Antikoaglanlarn Kullanld Durumlar:

Derin ven trombozu

Romatizmal kapak hastalklar

Unstable angina ve akut MI

Atriyal fibrilasyon

Serebrovaskler hastalklar

Kardiyopulmoner kateterizasyon

Kalc ven kateteri

Ekstrakorporeal dolam (rn. diyaliz)

Gebelik (eer zorunluysa sadece heparin)

292

Tablo 6.6 Oral Antikoaglanlarn la Etkileimleri

lalarn Arasndaki Etkileim
Mekanizmas

Etkileen la
Kloramfenikol

Oral Antikoaglarn Etkisinde

ARTMA

Barsak florasn

azaltma

Tetrasiklin
Neomisin
Aspirin
Fenilbutazon

Albmine balanma yeri iin yarma

Slfinpirazon
Kloral hidrat
Nalidiksik asit
Fibratlar
Slfonamidler ve Ko-trimoksazol
Sefalosporinler

Faktr sentezini basklama

Anabolik steroidler
Fibratlar

Faktr ykmn artrma

D-tiroksin
Kloramfenikol
Allopurinol

KC mikrozomal enzim inhibisyonu

Akut alkol alm

Oral Antikoaglarn Etkisinde

AZALMA

Metronidazol
Simetidin
Trombosit fonksiyonunun inhibisyonu

Aspirin
ndometazin

Bilinmeyen

E vitamini
K vitamini
strojenler

Faktr sentezini artrma

Oral Kontraseptifler
Barbitratlar
Aminoglutetimid

KC mikrozomal enzim indksiyonu

Rifampin
Griseofulvin
Kronik alkolizm
ila emilimini azaltma

Kolestiramin

3- Hirudin
Heparin benzeri bir maddedir. Doadaki bilinen en gl ve spesifik trombin inhibitr maddedir (slkten
elde edilerek rekombinant DNA teknolojisiyle retilir). Heparinin tersine antitrombin-lll zerinden etki
gstermez. Yan etkileri heparine gre daha azdr. Trombositler zerine etkisi yoktur ve kanama zamann
deitirmez. la kesildiinde etkisi abuk ortadan kalkar.

293

C- TROMBOLTK (FBRNOLTK) LALAR

Fibrinolitik ilalar plazminojenden plazmin oluumunu katalize edip trombs lizise uratrlar.

1- Streptokinaz (Streptase)
Grup C -hemolitik streptokoklarn sentezledii ekstraseller bir proteindir (enzim deil). Proaktivatr
plazminojenle birleip etkinlik gsterir. Bu kompleks ayrca fibrinojen, F-V ve Vll'yi degrade eder. Bakteri
rn olduu iin hzla antikor yant oluturur ve tekrarlayan uygulamalarnda anafilaksiye kadar varabilen
alerjik reaksiyonlar grlebilir.

2- rokinaz (Ukidan)
Bbreklerin sentezledii insan enzimidir. Hcre kltrnden elde edilir. Streptokinaza alerjik bireylerde
kullanlr. Dorudan plazminojeni aktive eder. Ayrca hem fibrinojeni hem de fibrini ykma kapasitesine
sahiptir.

3- Antistreplaz
nsan plazminojeni ve bakteriyel streptokinaz karmdr. Pht blgesinde etki gsterecek ekilde ksmen
selektiftir.

4- Alteplaz (t-PA) (Actilyse)

Doku plazminojen aktivatrdr. Rekombinant DNA teknolojisi insan melanoma hcre kltrlerinden retilen
bir proteazdr.
Serbest plazminojene afinitesi dktr, ancak olumu trombse balandnda plazminojeni aktive ederek
phty eritir. Fibrin selektiftir.

5- Reteplaz
Birka aminoasidi karlm insan t-PA'sdr.

Endikasyonlar

Multipl pulmoner emboli

Kalp kapak protezlerinin trombozu

Santral ve derin ven trombozu

Ar unstable angina pektoris

Akut miyokard infarkts

Periferik arter trombsleri

D- ANTTROMBOSTER LALAR
Aspirin (Baybprin Dispril Coraspin)
Gnde bir kez (75-325mg) alndnda trombositlerin siklooksijenaz enzimini selektif olarak inhibe eder.
nhibisyon geri dnmsz olduundan etkisinin tamamen ortadan kalkmas iin 5-7 gn gerekir.
Aspirin dozu artrlrsa (gnde 1500-2000 mg gibi) damar endotel hcrelerinden PG-I2 yapmn da basklad
iin antitrombotik etkinlii azalr.

2- Slfinpirazon
rikozrik etkisinin yan sra aspirin gibi trombositlerdeki siklooksijenaz enzimini selektif fakat geri dnml
olarak bloke eder ve hem adezyonu hem de agregasyonu inhibe eder.

3- Tiklopidin (Ticlid)
Aktif metaboliti bilinmeyen bir n-ilatr. Aspirinden farkl olarak prostaglandinler zerine etkisi yoktur.
Trombositlerde Gi ile kenetli ADP reseptrlerini bloke ederek etkisini gsterir.

294

4- Klopidogrel (Plavix)
Tiklopidin gibi ADP yolunu inhibe ederek etki gsterir. Molekler olarak tiklopidine son derece benzeyen
klopidogrelin yan etkileri tiklopidinden daha azdr.

5- Absiksimab, Eptifibatid ve Tirofiban

Fibrinojen ve von Willebrand faktr ile uyarlan trombositlerdeki glikoprotein llb/llla reseptrn (Ilb3)
antagonize eden ilalardr. Absiksimab, bu reseptrler kar monoklonal bir antikordur (fab segmenti).
Tirofiban ve eptifibatid ise ayn reseptrn kompetetif antagonistleridir.

6- Dipiridamol (Drisentin, Tromboliz)

Koroner dilatr olarak kullanlmaya balanm ancak bu etkisi yerine gnmzde antitrombositer olarak
kullanlmaktadr. Trombositlerde cAMP dzeyini, fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek ve/veya adenozin geri
almn engelleyerek artrmaktadr (adenozin, A2 reseptr araclyla trombositlerde cAMP'yi artrr). Bylece
trombositlere Ca+2 girii ve agregasyonu artrc etkenlere kar duyarllk azalr. Bu nedenle trombosit
adezyon ve agregasyonunu inhibe eder.

7- Epoprostenol, Sikaprost, loprost (lomedin)

Prostasiklin (PG-I2) benzerleridir. Antitrombositer zellik gsterirler. Hemodiyaliz gibi ekstrakorporal dolamn
olduu durumlarda plastik tplerde pht oluumunu engellemek iin kullanlrlar.

Antitrombositer lalarn Endikasyonlar

Miyokard infarkts, pirimer ve sekonder profilaksisi

Geici iskemik atak (TA)

Tkayc periferik arter hastalklar

Unstable angina pektoriste M'nn nlenmesi

Kalp kapak protezli hastalar

Gebelikte preeklampsinin tedavisi ve nlenmesi

Hemodiyaliz hastalar

Derin ven trombozlar

Diyabetik nefropati

D- KANAMANIN DURDURULMASINDA KULLANILAN LALAR

1- Epsilon aminokaproik asit, Traneksamik asit:
Fibrinolizisin hakim olduu kanamalarda kullanlr. Plazminojenden plazmin oluumunu inhibe ederek
etkilerini gsterirler.
2- Protamin Slfat: Heparinin antikoaglan etkisini antagonize eder.
3- K vitamini (Fitonadion): Oral antikoaglanlarla oluan kanamalarda kullanlr.

295

SOLUNUM ve GASTRONTESTNAL SSTEM

FARMAKOLOJS
BRONKODLATR LALAR
Astm ve KOAH tedavisinde kullanlan ilalar.
A- Nbet srasnda kullanlan ilalar
Beta agonistler (inhalasyon / V / SC)
pratropium (inhalasyon)
Glukokortikoidler (inh./ parenteral)
B- Nbeti nlemek iin kullanlanlar
Teofilin (oral)
Mast hcresi stabilizatorleri (inh./ oral)
Glukokortikoidler (oral / inhalasyon)
Beta agonistler (inhalasyon / oral)

1-BETA AGONSTLER
Etki mekanizmalar:
i- Bron dz kaslarnda bulunan 2 adrenerjik reseptrleri uyararak bronlar gevetir: 2 reseptr aktivasyonu
cAMP protein kinaz A aktivasyonu Ca+2 ile aktive edilen K+ kanallarnn almas Geveme
ii- Mast hcrelerinden inflamatuvar otakoidlerin salverilmesini inhibe edilmesi.

A. Selektif Beta-2 adrenerjik reseptr agonistler

Selektif olmayan beta agonistlerden en nemli farklar kalp zerinde belirgin etkilerinin olmamasdr.

Oral veya inhalasyon yoluyla nbetlerin nlenmesi veya inhalasyon yoluyla nbetlerin geirilmesi iin
kullanlrlar.

Uzun sreli kullanmnda reseptr down-reglasyonu nedeniyle etkilerine tolerans geliir. Beraberinde
glukokortikoidlerin kullanlmas tolerans nler, doz artrlarak tolerans nedeniyle bronkodilatr yantta
meydana gelen azalma telafi edilebilir.

2 agonistlerin taikardi, arpnt ve aritmi yapmalarnn yansra, hipopotasemiye neden olmalar en

nemli yan etkileridir.

lalar:

Salbutamol (Ventolin), Terbutalin (Bricanyl), Salmeterol (Asmerole, Serevent), Pirbuterol,

Formeterol (Oxis, Foradil), Fenoterol, Metaproterenol

B. Selektif olmayan Beta-agonistler:

Adrenalin (Adrenaline):
Astm nbetlerinin tedavisinde en sk kullanlan sempatomimeklerdir. Bronkodilatr etkisinin yansra
vazokonstriktr etkisiyle bronlarda mukoza demini de azaltrlar.
Genellikle S.C., I.M. veya neblizr iine konularak inhalasyon yolluyla kullanlr.

ok acil durumlarda .V. yoldan kullanlabilir, bu durumda ampul ierii mutlaka dile edilmeli ve
injeksiyon yava yaplmaldr.

"Rebound bronkokonstriksiyon" yapabilir.

296

Koroner damar hastal, hipertansiyon, serebrovaskler hastalk ve hipertiroidide kontrendikedir.

zoproterenol
Astm nbetinin tedavisinde inhalasyon yoluyla uygulanr.
Kardiyak 1 reseptrleri uyarmas nedeniyle kalp atmn hzlandrr, vazodilatr etkisiyle diyastolik kan
basncn drr.

Efedrin (Efedrin)
ve reseptrleri direkt ve indirekt olarak uyarr, vazokonstriktr, bronkodilatr ve SSS'ni uyarc etkisi vardr.
Nbetlerin hafif olduu olgularda (oral olarak) proflaksi amacyla kullanlabilir. Etkinliinin dk olmas
nedeniyle astm krizinde kullanlmaz.
Ar astm krizlerinde veya status astmatikusta beta agonistler, teofilin ile beraber kullanlr. Ancak teofilin,
beta agonistlerin kalp zerindeki etkilerini (aritmi) belirginletirebilir. Hasta bu ynden izlenmelidir.

2- FOSFODESTERAZ NHBTRLER
Teofilin (Talotren, Theo-Dur, Teocap)
Aminofilin (Amnocardol, Asmafilin)
Diprofilin (Difilin)

Bronial astm nbetlerinin proflaksisinde ve KOAH tedavisinde oral yoldan kullanlrlar.

Mukozalara irritan etkilerinden dolay inhalasyon yolu ile kullanlamazlar.

Dier metil ksantinler gibi (rn. kafein) zayf dire-tik etkileri vardr (teofilin ilk nce diuretik olarak
karlmtr).

Astm nbetlerinde aminofilinin ampul formu tercih edilir.

Etkinlii beta-agonistlere gre daha zayftr.

Dezavantajlar: Etki sresinin ksa olmas, teraptik indeksinin dar olmas, ila etkileimleri, yan etkisinin
fazla olmas ve inhalasyonla kullanlamamalardr.
Avantaj: Bronkodilatr etkisine tolerans gelimez.

Bronkodilatr etkisinin yan sra antiinflamatuar etkinlii de vardr.

Etki suresini uzatmak amacyla oral yoldan yava salveren tabletler eklinde kullanlabilir.

Sigara ienlerde mikrozomal enzimler indklenmi olduundan teofilinin dozu artrlmaldr.

Yan etkileri

SSS stimlasyonu

Kalpte (+) inotrop ve (+) kronotrop etki

Mide asit salgsnda art (Peptik lserli hastalarda kontrendikedir).

Bulant ve kusma (en sk), ayrca ba ars, uykusuzluk, ba dnmesi.

Ar dozda veya IV enjeksiyonda postural hipotansiyon, aritmi, ajitasyon., konvlsiyon ve lm

grlebilir.

la etkilemeleri
Teofilinin etkisini artranlar:

Simetidin

Oral kontraseptifler

297

Kafein

Allopurinol

Eritromisin

Diltiazem

Verapamil

Siprofloksasin

Teofilinin biyotransformasyonunu artrarak etkisini azaltanlar:

Sigara

Fenobarbital

Fenitoin

3-ANTMUSKARNKLER
pratropyum Bromr (Atrovent)

Kuartemer amin yapsnda sentetik bir antimuskarinik ilatr (SSS'ne gemez). Vagal sinirin kontrol
ettii bron dz kasnda kontraksiyonu ve mukus sekresyonunu azaltr.

Betamimetikere yant vermeyen hastalarda 2. srada tercih edilir.

Esas olarak KOAH tedavisinde kullanlr.

nhalasyon yoluyla kullanld iin parasempatoli-tik (atropin benzeri) yan etkileri nadirdir.

Dier parasempatolitiklerin (rn. atropin) aksine inhalasyonla kullanldnda mukosiliyer aktiviteyi

minimal derecede basklar.

4- MAST HCRES STABLZATRLER:

Solunum yollarndaki mast hcrelerinin membranlarn stabilize ederek en bata histamin gibi
bronkokonstriktr etkili otakoidlerin salverilmesini inhibe eder.

Sadece astm krizinin nlenmesi iin profilaktik olarak kullanlrlar.

Salnm olan histaminin etkilerini antagonize edemezler, bu yzden astm krizinin tedavisinde etkileri
yoktur.

Kromalin Sodyum (Disodyum Kromoglikat) (Kromalin)

Etkinlii beta agonistlere ve teofiline gre dktr. Bu nedenle bu ilalarla tedavide kombine olarak
kullanlr.

Yan etkilerinin dkl sebebiyle gebelerde ve ocuklarda rahatlkla kullanlabilir.

En sk grlen yan etkisi dermatittir. Ayrca farinks ve larinks irritasyonu ve azda ac tat oluturabilir.

Dier preperatlar:
Ketotifen (Zaditen),
Nedokromil.

5- GLUKOKORTKODLER

Bron mukozasndaki inflamasyonu basklar (antiinflamatuar etki).

Beta agonistlere tolerans gelimesini nler.

Astm nbetlerinin hem proflaksisinde hem de tedavisinde kullanlrlar.

Sistemik yan etkileri azaltmak amacyla genellikle inhalasyon yoluyla uygulanrlar.

Kromaline yant vermeyen olgularda veya beta agonist ilalarla beraber etkinlii artrmak iin
kullanlrlar.

iddetli astm krizlerinde ve status astmatikusta ise .V. (hidrokortizon) kullanlr.

nhaler formda kullanlanlarn sistemik yan etkileri yok denecek kadar azdr ancak uygulandktan sonra
az suyla alkalanmaldr, oral kandidiazis yapabilirler.

298

Sistemik yan etkileri azaltmak amacyla genellikle aerosol eklinde kullanlanlar:

Beklametazon (Becodisks, Becloforte),

Flutikazon (Flixotide)
Flunisolid
Budesonid (Pulmicort).

6- LKOTREN RESEPTR ANTAGONSTLER

Astmda nemli rol oynayan lkotrienlerin (LT-C4 ve LT-D4) etkisini antagonize eden ilalardr.
zellikle LT-D4 reseptrlerini bloke ederek bronkodilatr etki gsterirler.

Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast, budilast gibi ilalar LT-D4 antagonistik etki gsterirler.

Zileuton ise 5-lipoksijenaz inhibe ederek araidonik asitten lkotrienlerin oluumunu engeller.

ANTTSF LALAR
ksr iddet ve sklk bakmndan azaltan ilalardr. ksrk ou zaman solunum yollarnn irritasyonu
sonucu oluur. Normalde var olan bir reflekstir.
Solunum yollarnda ksre neden olan hassas blgeler, larinks, karina, trakea ve byk bronlarn
mukozalardr.
Alveoler blgenin uyarlmas ksrk refleksini oluturmaz. ksrn afferent lifleri vagus ile tanr. Bu
uyarlar ksrk merkezine tanr.

Opiod ilalar ksrk merkezini inhibe ederler.

Periferik indirekt etkili bir grup ila ise akcierlerdeki duysal reseptrlerin duyarlln indirekt olarak
azaltc etki gsterirler (bronkodilatrler).

Bir dier grup ise direkt olarak akcierlerdeki duysal reseptrleri lokal anestezik etkileriyle inhibe
ederler.

Opioidler: Gl antitsif etkileri vardr. Bamllk yapabilirler.

Kodein (Neokodin, Fenekodin): Hem analjezik hem de antitsif etkilidir. GS'de motilite ve sekresyonlar
azaltr.
Konstipasyon yapabilir. Bu amala antidiyareik olarak da kullanlr.
Yan etkileri: konstipasyon, sedasyon
Dionin (Neokodin, Fenekodin): Antitsif etki gc kodeine eittir ayrca analjezik etkisi de vardr.
Dekstrometorfan (Benical, Actidem): Antitsif etki gc kodeine eittir ancak analjezik etkisi yoktur.
Folkodin: yar sentetik bir opioiddir. Analjezik etkisi ok zayftr. Bamllk potansiyeli kodeinden daha azdr.

Dier Antitsif lalar

Difenhidramin (Benylin, Hydrillin, Tuseptin): H1 antihistaminiktir. ksrk merkezini inhibe ederek etki
gsterir.
Noskapin: Santral olarak ksrk merkezini inhibe ederek etki gsterir.
Levodropropizin (Levotus): Etkisini bronlardaki serbest sinir ular zerine gsterir. Santral etkisi yoktur.
Klofedianol: Opioid tr olmasna ramen yapsal olarak metadona benzer.
Etkisini hem santral hem de periferik olarak gsterir.
Levopropoksifen: Metadona benzer, santral etkisi ve periferik spazmolitik etkisi vadr.

299

zoaminil (Peracon)
Klobutinol (Silomat)
Karbetapentan (Gayaben)
Benzonatat Oksolamin (Perebon).

EKSPEKTORAN LALAR
Solunum yollarnda birikmi olan balgamn sulandrlp yapkanln azaltmak suretiyle atlmasn
kolaylatran Kaardr. Bu ilalara mukokinetik ilalar denir. Balgam proteolitik etkileriyle ileri derecede
yumuatan ilalara ise mukolitik ilalar denir. Ekspektorasyona yardmc olmak amacyla hastann bol su
almas ve odasnn nemli olmas tavsive edilir.

A- Mukokinetikler
peka: Dk dozlarda ekspektoran, yksek dozlarda kusturucu olarak kullanlan bir ilatr. Mide mukozasn
stimle eder, refleks olarak bron sekresyonuna neden olur.
Terpin: Etkisi ipeka gibidir.
Gliseril gayakolat: (Teofedrin): Bronlardaki salg bezlerini direkt uyararak sekresyona neden olur.
Bromheksin (Bromek) ve metaboliti Ambroksol (Fluibron, Sekrol): en gl mukokinetik ilalardr.
Bron salgsn artrr viskozitesini azaltr. Aynca mukolitik etkileri de vardr.
Tuz ekspektoranlar: Mide mukozasn tahri etmek suretiyle refleks yoldan bron salg bezlerinde
sekresyona sebep olurlar (ipeka gibi).
Sodyum iyodr, potasyum iyodr (Brodil, Eupnase), amonyum asetat, amonyum klorr, sodyum sitrat
(Antibeksin)

B- Mukolitikler
Balgamn yapsn bozarak yapkan zelliinin azalmasna dolaysyla da atlmasna neden olan ilalardr.
Etkileri mukokinetiklerden daha gldr.
Asetilsistein (Asist, Oxxa): Serbest slfidril gruplar ile balgam mukoproteinindeki dislfr kprlerini
krarak ve depolimerize ederek etki gsterir. Oral veya inhalasyonla kullanlr.
Solunum sistemi hastalklarndan baka kistik fibrozisde pankreasta oluan koyu mukus tkalar eritmek iin
ve ayrca asetaminofen (parasetamol) toksisitesinde de kullanlr.
Yan etkileri: Bulant kusma bronkospazm, stomatit, rinore hemoptizi.
Karbosistein (Mukotik, Mukotiol) ve Metilsistein, asetilsistein gibi etkilidirler.

300

PEPTK LSER TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR

Peptik lser tedavisinde kullanlan ilalar balca 4 grupta toplanr:
1-

2-

3-

4-

Asid salgsn azaltanlar

H2 resepror blokerleri

H+ pompas inhibitrleri

Antimuskarinik ilalar

Antasid ilalar

Aluminyumlu bileikler

Magnezyumlu bileikler

Kalsiyumlu bileikler

Sodyumlu bileikler

Antimikrobiyal ilalar

Amoksisilin

Kollodial bizmut bileikleri

Klaritromisin

Metronidazol

Tetraksilin

Dier lalar

Sukralfat

Misoprostol

Bizmut

Karbeneksolon

Oktreotid

1- ASD SALGISINI AZALTANLAR (ANTSEKRETUAR LALAR)

a) H2 RESEPTR BLOKERLER
Mide parietal hcreleri zerinde bulunan ve bu hcrelerin hidroklorik asit salglamalarndaki nemli
mekanizmalaradan biri olan histamin H2 reseptrlerini selektif olarak bloke eden ilalardr. Ortak zellikleri
mide asid salgsn inhibe etmeleridir. Gastrinin ve histaminin asit salglatc etkisini tamamen bloke ederken,
parasempatomimetiklerin indkledii asid salgsn ksmen inhibe ederler.
Simetidin (Ulkamet)
Ranitidin (Ulcuran, Ranitab, Zantac)
Famotidin (Gastrosidin, Pepsidin, Famodin)
Nizatidin (Axid)
Roksatidin

Endikasyonlar:

Mide ve duodenum lseri

Z.Ellison sendromu (gastrinoma)

Sistemik mastositozis

Gastrosefajial refl

Stres lseri

301

Premedikasyon: Mide ieriinin aspire edilme tehlikesine kar.

Simetidin (Ulkamet) karlan ilk H2 reseptr blokeridir. Midenin 24 saatlik asid salgsn peptik lserli
hastalarda %55 ve daha yukar oranlarda azaltarak etkili olur. Simetidinin GS'den emilimi %50 dolayndadr.
Emilimi besinler ve antasidlerden etkilenir. Tek dozunun etki suresi 8 saattir.

Simetidinin yan etkileri

Ba ars diyare, kas ars ve ciltte dknt yapabilir.

Hepatotoksik etki. Serum transaminaz ve alkalen fosfotaz dzeylerini ykseltir.

Karacier mikrozomal enzimlerinin inhibisyonu: Oral antikoaglanlar, morfin, teofilin, kafein,

propranolol ve lidokainin gibi ilalarn etkisini artrr.

Plazma keratinin dzeyini artrr.

Prolaktin saliverilmesini artrarak kadnlarda galaktore yapabilir.

Antiandrojenik etki: hedef hcrelerde testesteron ve dihidro testesteron reseptrlerini bloke eder,
erkeklerde jinekomasti, libido kayb, impotans, oligospermi yapar, kadnlarda hirsutizmi dzeltir.

SSS: mental konfzyon, halsinasyon, deliryum.

Gebelerde ve laktasyonda kullanlmamaldr. Yan etkilerinin fazlal ve bir ok ilala etkilemesi

yznden kullanm azalmtr.

Ranitidin (Ulcuran, Ranitab, Zantac)

Selektif olarak H2 reseptrlerini bloke ederek asit salnmn engeller Etki sresi simetidine gre daha
uzundur. Ranitidin, simetidinin gsterdii yan etkileri oluturmaz ya da daha az oranda oluturur.

Lkopeni, trombositopeni yapabilir. Serum prolaktin ve seks hormonlarnn dzeyinde deiiklie,

penil ereksiyon, sperm says ve motilitesi zerinde olumsuz etkilere neden olabilir.

SSS etkilerinin olmamas, mikrozomal enzimler zerindeki inhibitr etkisinin daha zayf olmas
simetidine gre avantajlardr.

Simetidine gre 4-12 kat daha gldr.

MgOH ve AIOH gibi antasitler ranitidin emilimini azaltrlar.

Famotidin (Gastrosidin, Pepdif, Famodin)

Etki sresi dier iki ilaca gre daha uzun olan H2 reseptr blokeridir.

Simetidin ve ranitidine gre daha gl bir antihis-taminiktir.

Ba ars, ba dnmesi, konstipasyon, diyare en sk grlen yan etkileridir. Serum prolaktin dzeyinde deiiklie neden olabilir.

Dier ilalarla belirgin bir etkileim gstermez. Alkoln etkilerinde artmaya yol aabilir.

Bbrek fonksiyon bozukluunda doz azaltlmaldr.

Nizatidin (Axid): Ksa etki sreli bir H2 reseptr an-tagonistidir. Antiandrojenik etkisi yoktur, karacier
mikrozomal enzimlerini etkilemez.

En sk grlen yan etkileri terleme ve rtikerdir.

Karacier hcrelerinin zedelenmesi sonucu serum transaminazlarnn dzeyini ykseltebilir.

Roksatidin
En son gelitirilen ve en uzun etkili olan H2 reseptr blokeridir. Plazma yarlanma mr 4-6 saattir. Hem
bbrek hem de karacierden elimine edilir.

302

b) H+POMPASI NHBTRLER
Mide asid salgsn en gl ekilde bloke eden ilalardr. Pariyetal hcreler iinde karbonik anhidraz
reaksiyonu sonucu oluan hidrojen, H+ /K+ ATPaz (proton pompas) ile mide lmeni iine salglanr. Proton
pompas inhibitrleri ile bu salglanma bloke edilir.
Omeprazol (Prosek, Losec, Omeprol): Gerek bazal gerekse stimule edilmi asid salgsn doza baml
olarak tam veya tama yakn derecede inhibe eder.

Etkinlii H2 reseptr blokerlerinden fazladr. Mide asid salgsn bloke eden en gl ilatr.

Gl asit inhibisyonuna neden olduundan negatif feed-back mekanizma ile gastrin dzeylerinde
arta neden olabilir. Hayvan deneylerinde yksek doz ile uzun sreli tedavilerde gastrinoma ve artan
gastrine bal olarak gastrik karsinoid tmr geliimi bildirilmitir.

Eliminasyon yarlanma mr ksadr. Buna ramen tek dozun asid salgs zerindeki etkisi en az 72
saat srer.

Mide, duedenum lseri, refl sefajit ve Zollinger Ellison sendromunda endikedir. Helikobakter pylori
eradikasyonunda nemli yeri vardr. dame tedavisinde ve nkslerin nlenmesinde kullanlmaz.

4 haftadan daha uzun sreyle kullanlmas nerilmez. Mide pH'sn ileri derecede ykselttii iin bakteri
kolonizasyonuna neden olabilir ve mide suyunda nitrit dzeyini ykseltir.

Sitokrom P 450 enzim sistemini inhibe ettii iin bu enzim sistemi ile metabolize olan ilalarla
(diazepam, fenitoin gibi) etkileir.

H2 reseptr blokerlerinin baz zellikleri

Simetidin

Ranitidin

Famotidin

Nizatidin

Biyoyararlanm

80

50

40

>90

Potens

10-May

32

10-May

Yar mr (s)

1.5-2.3

1.6-2.4

2.5-4

1.1-1.6

Etki sresi (s)

12

Eliminasyon organ

Bbrek

Bbrek - KC

Bbrek

Bbrek - KC

Sit. p450 etkisi

0.1

Lansoprazol (Lansoprol, Lansor): Omeprazol gibi H+/K+ ATPaz enzimini inhibe ederek gastrik asit
oluumunu engeller. Plazma yarlanma mrnn 1-2 saat olmasna karn asit salnmn inhibe edici etkisi 24
saat srer. Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkilemez.
Pantoprazol: Omeprazol analou yeni bir ilatr. zellikleri bakmndan omeprazole benzer.
Rabeprazol
Esomeprazol

c) ANTMUSKARNK LALAR
Mide pariyetal hcreler zerindeki M3 reseptrlerini ve esas olarak gastrin salglayan hcrelerdeki M1
reseptrlerini bloke ederek asid sekresyonunun hacmini azaltrlar, fakat dier iki grup ila gibi asit
konsantrasyonunu deitirmezler, ancak mide boalmasn geciktirerek birlikte verilen antiasid ilacn etki
sresini artrrlar. Dierlerinden farkl olarak antispazmodik etkileri de vardr.
Pirenzepin (Ulzepin, Gastrozepin): Peptik lser, Zollinger-Ellison sendromunda ve gastritte kullanlr. M1
seici olmasna ramen atropin benzeri yan etkiler yapabilir.
Telenzepin: Pirenzepine benzer ancak etki gc daha fazladr.

303

2- ANTASDLER
Asid ntralizan etkilerine gre
Kalsiyum karbonat > Sodyum bikarbonat > Magnezyum tuzlar > Alminyum tuzlar eklinde sralanrlar.

Mide mukozasndan salglanan HCI'yi ntralize ederek lokal etki yapar ve oral yoldan kullanlrlar.

Bu ilalarla tedavi srasnda mide pH'snn 3-5 arasnda tutulmas gerekir. pH deeri 5'in zerine
karsa, gastrin salgs stimle olur ve buna bal olarak mide asit salgs artar (rebound asit salgs).

Astrenjan etki: Alminyum bileikleri lser yzeyindeki hcre tabakasnn proteinlerini ktrerek lser
zerinde koruyucu bir tabaka oluturur.

Demulsent etki: Sspansiyon eklindeki antasitlerin mide mukoza yzeyine yapmas ve kapatmas.

Sistemik etki gsteren antiasidler: Sodyum bikarbonat ve dihidroksialminyum sodyum karbonat.

Metabolik alkoloz yaparlar.

Sistemik etki gsermeyen antiasitler: alminyum, kalsiyum magnezyum bileikleridir.

a) Alminyum Bileikleri

En zayf etkili antiasidlerdir.

Kabzlk oluturmalar nedeniyle tek bana verilmez. Preperatlarda kalsiyum ve magnezyum bileikleri
de bulunur.

AIOH (Alujel, Mucaine, Simeco):

Fosfatlarn GS'den emilmesini azaltt iin fosfat talarnn tedavisinde ve bbrek yetersizlii olan hastalarda
grlen renal ostedistrofide (hiperfosfatemi ve hipokalsemiye bal PTH salgsnda grlen art) kullanlr.
Dializ tedavisi altndaki kronik bbrek yetmezlii olan hastalarda Al bileiklerinin uzun sreli kullanm
ensefalopati riskini artrr.
Dihidroksi alminyum sodyum karbonat (Kompensan, Dank)
Alminyum fosfat (Fosfalujel)

b) Magnezyum Bileikleri

Antiasid ve laksatif etkilidir.

Yksek dozlarda diyare yapmalar nedeniyle Al ve/ veya Ca+2 bileikleriyle beraber kullanlmamaldr.

Bbrek yetersizlii olan hastalarda hipermagnezmi oluturabilir.

Etkisi en hzl balayan Mg bileikleri, Magnezyum oksid ve magnezyum hidroksiddir.

Magnezyum karbonat: Ntralizasyon srasnda C02 gaz oluur ve geirmeye neden olur.

Magnezyum oksid (Magnesie Calcine)

Magnezyum hidroksid (Milk of Magnesia)

Magnezyum karbonat (Bismomagnesia, Rennie)

c) Kalsiyum Bileikleri

Antiasid olarak sadece kalsiyum karbonat kullanlr. Ntralizasyon srasnda C02 oluur.

En fazla rebound asit salgsna yol aan antiasiddir.

Yan etkileri: hiperkalsemi, metabolik alkaloz, hiperkalsiri, kabzlk.

Kalsiyum karbonat (Rennie)

d) Sodyum bikarbonat: (Gaviscon)

Suda fazla zld iin etkisi en abuk balayan antiasiddir. Ntralizasyon srasnda C02 oluur.

Yan etkileri: Sistemik etkisine bal olarak metabolik alkaloz, geirme, sodyum yklenmesi ve su

304

tutulumunun artmasdr.

Antiasidlerin endikasyonlar

Mide ve duodenum lseri

Zollinger-Ellison sendromu

Stres lseri

Gastrosefajial refl

Asit aspirasyon sendromu (Mendelson send.) profilaksisi

KBY'li hastalarda hiperfosfatemi tedavisi (AIOH)

lsere bal kanamalar (mide kanamas srasnda phty eriten asidi ntralize eder)

Antiasidlerin Dier Yan Etkileri

St-alkali Sendromu (Burnett Send) Sodyum bikarbonat ve kalsiyum karbonat gibi bileiklerin stle
beraber alnmas sonucu grlen hiperkalsemik alkaloz tablosudur.

Alminyum, kalsiyum ve magnezyum bileikleri: Tetrasiklin, florokinolonlar, demir, varfarin, kinidin ve

digoksinin emilimini azaltrlar.

Al ve Mg bileikleri teratojenik etkileri nedeniyle gebeliin ilk aynda kontrendikedir.

3- ANTMKROBYAL LALAR
?Peptik lser tedavisinde Helicobacter pylori eradikasyonu kritik neme sahiptir. Bu bakteriye etkili aadaki
ilalar eradikasyon amacyla kullanlmaktadr;

Amoksisilin

Kollodial bizmut bileikleri

Klaritromisin

Metronidazol

Tetraksilin

Yukarda saylan ilalara ilave olarak proton pompas inhibitrlerinin de bakteride var olan ve hcre
iine giren asidi dar atmasn salayan proton pompasn inhibe ettikleri iin H. pylori'ye kar
bakterisid zellik gsterir.

4- DER ANTLSER AJANLAR:

a) Sukralfat (Antepsin):
Sukroz oktaslfat ile AIOH kompleksidir. lser zerindeki protein ve fibrinojen ile kompleks oluturarak lser
yzeyini rter ve asit, pepsin ve safra asitlerini geirmeyen yapkan bir bariyer oluturur.

Pepsin ve safra asitlerini absorbe eder.

Mide mukozasnda PG sentezini artrarak sitoprotektif etki de gsterir. Mide asit salgsn deitirmez.

Duodenum lseri tedavisinde kullanlr.

Yan etki: kabzlk (en sk).

Antiasitlerle ayn anda kullanlmamaldr. Sukralfatn etkinlii azalr. Arada en az yarm saatlik bir fark
olmaldr.
Ayrca fenitoin, tetrasiklinler, digoksin ve simetidinin emilimini azaltr. Bu ilalarla aras en az iki saat olmaldr.

b) Kolloidal Bizmut Bileikleri (De-Nol):

Peptik lser yzeyindeki proteinli eksuda ile birleerek yapkan bir koruyucu tabaka olutururlar.

305

Mide mukozasnda sitoprotektif etkili PG'lerin sentezini stimle eder.

Bakterisid etkileri nedeniyle H. Pylori'yi ldrmek amacyla tetrasiklin, metronidazol ve H2 blokerleriyle

kombine olarak uygulanrlar.

Feesi ve dili siyaha boyayabilir. Bizmut nrotoksik bir maddedir bu yzden seyrek olarak ensefalopati
yapabilir.

c) Mizoprostol (Cytotec)

PG-E1 analoudur. Sitoprotektif etkilidir, mide mukozasnda mukus ve bikarbonat salgsn artrr, HCI
salgsn inhibe eder.

lser riski olan ve NSA ila kullanan hastalarda lser gelime riskini azaltmak iin kullanlr.

En sk grlen yan etkisi diyaredir. Uterus kontraksiyonuna yol atndan abortusa veya RA'nn
atlmasna neden olabilir.

d) Sodyum Karbenoksolon (Karbenol):

Mide lserinde nebdelemeyi kolaylatrr, duodenum lserinde ise etkinlii azdr.

Mukus sentezini artrr. Mide mukus hcrelerinin dayanklln artrr, ayrca aldosteron benzeri
sistemik etki gsterir (Na+ tutulumuna neden olur).

e) Oktreotid
Uzun etki sreli bir somatostatin analoudur. GIS kaynakl bir ok hormonun yan sra, pankreas ve midenin
d salglarn da bloke eder. Zollinger-Ellison sendromunun tedavisinde kullanlmaktadr. Ayrca kronik
karacier hastalklarna bal ortaya kan portal hipertansiyonu drmekte ve varis kanamas riskini de
azaltmaktadr.

LAKSATF VE PURGATFLER
Laksatifler: Feesin yumuamasn salayan ve defekasyonla atlmasn kolaylatran ilalardr.
Purgatifler (Katartikler): Feesin sulu halde kalmasn salayan ilalardr. Dk dozlarda ise laksatif etki
gsterirler.

lalarn Etki Mekanizmalar

Barsak epitel hcrelerinde bulunan Na+/K+'a baml ATPaz enziminin inhibisyonu: Fenolfitalein,
Bisakodil, Dantron, Hint Ya ve Emodin

Adenilat siklaz aktivasyonu: Bu enzimin aktivasyonu barsak lmenine Na+ ve CI- salglanmasn
salar: Risinoleik asid, PG'ler, kolera toksini, Hint ya, Dioktil sodyum.

Barsak mukoza hcrelerinin sitoplazma membranlarnn zedelenmesi.

Fenolfitalein, Bisakodil, Hint ya.

1-Yumusatici Laksatifler: Diyare oluturmadan fee-si yumuatrlar. Etkileri 1-3 gnde ortaya kar.

Sv Vazelin (Sokol):
GS'de sindirilmeden ve emilmeden kalr. Kaln barsaa ulaarak feesi ve mukoza yzeylerini yalar. Yada
znen vitaminlerin (ADEK) emilimlerini nleyerek uzun sreli kullanmlarnda bu vitaminlerin eksikliine
neden olur. Rektal cerrahi giriimlerden sonra, hastalarn kolay defekasyon yapmas iin kullanlr. Oral
yoldan kullanlr.
Gliserin (Supozituvar B, Supozituvar K): Suppozituvar eklinde uygulanr.
Anyonik Deterjan Niteliindeki lalar: Yzey gerilimini drerek feesin yumuak kalmasn salarlar.

306

Dioktil Sodyum Slfo Sksinat (Laksadif): Oral

Dioktil Potasyum Slfo Sksinat (Normalaks): Oral, Suppozituvar. Yan etkileri en az laksatiflerdir.
2- Kitle Oluturucu Laksatifler: Suyla temas ettiklerinde su tutarak ier ve kitleleri artar. Bu ekilde feesin
yumuak kalmasn salarlar.
Metil selloz (Obecel)
Sodyum Karboksimetil Selloz
Plantago ovata bitkisinin tohumlar
Agar (Villagar)
Kepekli yiyecekler

3- Osmotik Laksatif-Purgatifler
Bu ilalar barsakta emilmeden kalarak feesin sulu kalmasna neden olur ve barsak duvarnn gerilmesi
sonucu motiliteyi artrrlar.
Etkisi en abuk balayan laksatif / purgatiflerdir (2-3 saat).

Magnezyum slfat
Sodyum slfat
Azdan alnr. MgS04 bbrek yetersizlii olan hastalarda birikebilir (hipermagnezemi).
Sodyum tuzlar KKY ve KBY olan hastalarda kullanlmamaldr.
Osmotik etkili dier laksatikler:
Mannitol
Laktitol (importal)
Sorbitol

4- Stimulan Laksatif-Purgatifler
Barsak mukozasnda tahri edici etkileri vardr. Barsak peristaltizmini dolayl olarak artrrlar.
Bisakodil (Laksotek, Sekolaks, Bekunis A): Kaln barsakta tahri edici etkisi fazla olduu iin tenesmus
ve proktit oluturabilir.
Fenolfitalein (Alin, Laksafenol): Kolik tarznda ar, cilt dknts, ciltte kalc pigmentasyon,
trombositopenik purpura ve Steven-Johnson sendromu yapabilir.
Hint ya (Ricipal, Ricilax, Oley): Oral yoldan kullanlr. Barsak gazlarn da karmas nedeniyle
radyolojik incelemeler ncesi kullanlr.
Antrakinon Trevi Glikozidler: Senna (sinameki) bitkisinden elde edilirler.
Senozid A, B ve Senokod (Pursennid, Senekot, Roha-Lax, X-M, Eucarbon)
Kasgara Sagrada, oral yolla kullanlrlar.
Kazantranol, Aloin, Dantron ise dier bitkisel rnlerdir.
Laktuloz (Duphalac, Hepalac, Laevolac, Normalac)
Galaktoz + laktozdan oluan bir disakkariddir. Disakkaridazlarla paralanmadan kaln barsaa kadar gelir ve
burada bakteriler tarafndan hzla fermente edilerek laktik asit, asetik asit, formik asit, C02 ve H2 ve dnr.
Asetik asit ve laktik asit kaln barsak peristaltik hareketlerini stimle eder.
Laksatif ve purgatif olarak kullanlmasnn yansra pH'y drerek asit ortamda amonyak reten bakterilerin
lmne neden olduundan, karacier komasnda hiperamonyemiyi nlemek iin de kullanlr.

307

 Tm laksatifler ksa sreli kullanlmaldr. Uzun sreli kullanlrlarsa kaln barsak fonksiyonlarnda
depresyona neden olarak hastann ilac srekli kullanma ihtiyac duymasna neden olabilir (laksatif
alkanl).
Bu duruma en az yol aan grup, kitle oluturan laksatiflerdir. Sabahleyin a karna gnde tek doz
kullanlmaldrlar.

Purgatif ilalar acil durumlar dnda gnde bir kez ve genellikle gece yatmadan kullanulmaldrlar.

Karn ars, ate, bulant ve kusmas olan hastalarda veya ileus phesi olanlarda kullanlmamaldrlar.

Laksatif ve Purgatiflerin Endikasyonlar

Kronik konstipasyon: Eer diyet ve gnlk yaamla ilgili nedenlere dayanyorsa nce bunlar
dzeltilmelidir. Bu ama iin yumuatc ve kitle oluturan laksatifler tercih edilmelidir.

laca bal konstipasyon: Opioidler, parasempatolitik ilalar, ganglion blokerleri kabzla neden olur.

Gebelik ve doum srasnda ortaya kan kabzlk: kitle oluturan laksatifler.

GS'e yaplacak cerrahi mdahalelerden nce.

Hemoroid, anal fissr ve perianal abse gibi arl defekasyona neden olan durumlarda.

la ve besin zehirlenmelerinde.

Karn blgesinde yaplacak radyolojik incelemelerden nce.

308

ANTDYAREK LALAR
Diyare bir semptom olduu iin ncelikle spesifik etken ortadan kaldrlmaldr. Nedene ynelik tedavi olana
bulunmayan durumlarda mikrobik bir diyare varsa, kaybedilen suyun ve elektrolitin yerine konmas (oral, IV)
yeterlidir.
Eer diyare mikrobik deilse antidiyareik ilalar kullanlabilir.
Antidiyareik ilalar ar veya kronik diyare olgularnda mutlaka sv-elektrolit tedavisi ile birlikte uygulanmaldr.
Antidiyareik ama iin kullanlan ilalar

Opioidler

Parasempatolitikler

Adsorban ve kitle oluturan ilalar

Oral Rehidratasyon Svlar (veya Tuzlar)

1- Opioidler
Kolonda peristaltizmi inhibe ederek ve artm olan sv salgsn azaltarak etki gsterirler.
Etkileri en abuk balayan ve en gl olan ilalardr. Antidiyareik etkilerine tolerans gelimez.
Alkol ve barbitratlann SSS'ni deprese edici etkilerini artrrlar.
Karacier yetersizlii olanlarda hepatik komaya neden olabilirler.
lseratif kolit veya psdomembranz koliti olanlarda toksik megakolon yapabilirler.
Preperatlar:
Kodein
Difenoksilat (Lomotil)
Loperamid (Lorimid, Lopermid, Diadef)

2- Parasempatolitikler
Normal dozlarnda antidiyareik etkinlikleri zayftr, ancak birok yan etkinin ortaya kt yksek dozlarnda
antidiyareik etki gsterirler.
Diyarede esas olarak diyareye elik eden spazmn ve koliin giderilmesi amacyla kullanlrlar.
Genellikle preperatlarda opioid grubu ilalarla kombine edilmilerdir.
Bunun amac spazmn giderilmesinin yansra opioidlerin suistimalinin engellenmesidir.

3- Adsorban ve kitle oluturan ilalar:

Kaolin, Pektin (Bikolit).
Metilselloz ve benzeri kitle oluturan laksatifler, diyarede suyu barsakta tutmak ve kitle oluturmak suretiyle
feesin viskozitesini artrr ve defekasyon skln azaltabilirler.
Akut enfeksiyoz diyareye elik eden dehidratasyon ve asidoz durumlarnda (eer hasta azdan
beslenebiliyorsa ve dehidratasyon ar derecede deilse) oral rehidratasyon svs (ORS) kullanlr.
ORS'nin ieriinde, sodyum, potasyum, klor, glukoz, sitrat ve bikarbonat bulunur.
ORS diyareyi tek bana engellemez, ancak eksilen su ve elektrolitlerin yerine konmasn salar.

309

EMETK VE ANTEMETK LALAR

A- EMETK LALAR
Azdan alnan maddelerle olan zehirlenmelerde kullanlrlar.
Apomorfin (Apomorphine): Parenteral (IV) kullanlr, etkisi santraldir, SSS'nde kemoreseptr triger zone
(CTZ)'u uyarr.
peka (peka urup): Oral kullanlr, mide mukozasn tahri ederek kusmaya yol aar. Az miktarda absorbe
edilerek SSS ve KVS ile ilgili yan etkileri ortaya kabilir.

B-ANTEMETK LALAR
Gebelik, tat tutmas, zehirlenme ve eitli hastalklara bal bulantlar tedavi etmek amacyla kullanlrlar.
Bulanty nlemede, tedaviye gre daha baarldrlar.
Genellikle bulanty nlemek iin oral, bulanty kesmek iin ise parenteral kullanlrlar.

1- Skopolomin (Scopoderm TTS): Ksa etki sreli bir parasempatolitiktir. Beyin sapndaki vestibler
yolaklar zerindeki kolinerjik sinapslar bloke eder.
Tat tutmasnda kulllanlr.
Tat tutmasnda kullanlan dier ilalara (antihistaminikler) stnl belirgin sedasyon yapmamasdr. Bu
yzden tat kullanacak olan kiide dahi kullanlabilir.

2- H1 reseptr antagonistleri (antihistaminikler)

Tat tutmas ve vestibler kaynakl dier bulant kusma durumlarnda (Meniere hastal labirintit, i kulak
cerrahileri gibi), gebelikte grlen bulant kusmada kullanlrlar. Etki sreleri skopolaminden daha uzundur.
Difenhidramin (Benadryl, Benison)
Dimenhidrinat (Dramamine, Enti-em)
Hidroksizin (Vistaril)
Buklizin (Longifene)
Meklizin (Postadoxine)
Sinarizin (Sefal)
Prometazin
Hidroksizin gebelerde kulanlmamaldr.
Antihistaminikler iinde tat tutmasna en etkili olan dimenhidrinattr.
Meklizin etki sresi en uzun olan antihistaminiktir (12-24 saat).
3- Nroleptikler: Antiemetik etkilerini CTZ'deki dopamin (D2) reseptrlerini bloke ederek gsterirler. zellikle
remi, eksojen toksinler, radyasyon ve kemoteraptik ilalarla olan bulant kusmalarda tercih edilirler. Bu
amala en sk Proklorperazin kullanlr.
Dierleri;
Trifluoperazin (Stilizan)
Flufenazin
Perfenazin
Dietilperazin (Torecan)
Klorpromazin (Largactil)
Trimetobenzamid (Emedur, Anti-Vomit): Yan etkisi en az olan antiemetik ilatr. CTZ'yi inhibe eder.

310

Gastroenterite bal bulant kusma ve postprandiyal kusmalarda etkilidir.

Tat tutmasnda etkili deildir. Gebelie bal bulant kusmalarda fets zerindeki etkileri tam olarak
bilinmediinden kullanlmaz.
Parkinson benzeri yan etkileri olduu iin Parkinsonda, epilepsi nbetlerini fasilite ettii iin epilepside ve
hipertansif krize neden olduu iin feokromositomada kullanlmamaldr.
Metoklopramid (Metpamid, Metoklamid): Dopaminerjik reseptr antagonistidir CTZ'yi inhibe ederek
(dopamin D2) etki gsterir.
Ancak yksek dozlarda 5-HT3 reseptrleri de bloke eder (bu etkisi ondansetrona benzer) 5-HT4 reseptrlerini
ise (GS'de) uyarr.
Mide motilitesini artrc (gastrokinetik) etkisi nedeniyle postoperatif mide atonilerinde tercih edilir.
sefagus alt sfinkterinin tonusunu artrc etkisi nedeniyle refl sefajitte kullanlr. Bu endikasyonda
kullanlan antiasidler, antihistaminikler ve antikolinerjiklerden daha etkilidir.
Hiperprolaktinemi yapmas nedeniyle meme kanserinde, Parkinsonda ve feokromositomada kontrendikedir.
Domperidon (Motilium): Butirofenon trevi antidopaminerjik bir ilatr. Etki kalb metoklopramide benzer.
CTZ'deki D2 leri bloke eder. Metoklopramid gibi antiemetik ve gastrokinetik olarak kullanlr.
Fark; SSS'ne ok az girmesidir (CTZ, SSS'nde bulunmasna ramen burada kan beyin bariyeri bulunmaz).
Glukokortikoidler: Kanser kemoterapisi srasnda grlen ve klasik antiemetiklere iyi yant vermeyen bulant
ve kusmada .V. yoldan kullanlr. Etki mekanizmas belli deildir.
Seratonin Antagonistleri:
Ondansetron (Zofran, Zofer)
Granisetron (Kytril)
Tropisetron (Novoban) en gl ve uzun etkilisi
Dolasetron n ila
5-HT3 reseptr antagonistidirler. organlar ve area postremadaki 5-HT3 reseptrlerinin kanser ilalar
tarafndan uyarlmasnn yapt iddetli bulant ve kusmay nlemek amacyla kullanlrlar.
Pahal ilalar olmalar nedeniyle sadece kemoterapi ve radyoterapiye bal olarak meydana gelen bulant ve
kusmada tercih edilirler. Ayn durumda daha ucuz bir alternatif metoklopramiddir.
En sk grlen yan etkileri ba ars ve konstipasyondur.
Dronabinol: Cannabinoid (esrar) trevi bir maddedir. Esrar benzeri psikotrop etkiler oluturabildii iin
yalnzca dier antiemetiklere cevap vermeyen (antineoplastik tedavisi srasnda grlen gibi) iddetli bulant
ve kusmalarda kullanlr.

Endikasyonlara gre antiemetik kullanm

Postoperatif bulant kusma: Noroleptikler, Metoklopramid, Trimetobenzamid
Tat tutmas: Antihistaminikler veya Skopolamin
Gebelik: Antihistaminikler (zellikle Buklizin ve Meklizin)
Vertigo: Antihistaminikler
Kemoterapi ve radyoterapiye
Trimetobenzamid, Dronabinol.

bal

kusmalar:

311

Ondansetron,

Metoklopramid,

Noroleptikler,

ANTBYOTKLER
Penisilinler

Dier Penisilinler

Seftibuten

Penisilin G ve Depo Trevleri

Amdinosilin (mesilinam)

Sefpodoksim proksetil

Kristalize Penisilin G (Benzil Penisilin)

Beta Laktamaz nhibitrleri

Sefdinir

Prokain Penisilin G

Klavulanik asit

4. Kuak Sefalosporinler:

Klemizol Penisilin G

Sulbaktam

Sefepim

Benzatin Penisilin G

Tazobaktam

Sefpirom

Aside Dayankl Penisilinler

Karbapenemler

Penisilin V

Sefalosporinler

mipenem

Fenetisilin

1. Kuak Sefalosporinler

Meropenem

Propisilin

Sefaleksin

Monobaktamlar

Sefaloglisin

Aztreonam

Sefadroksil

Makrolidler

Beta laktamazlara (Penisilinazlara)

Dayankl

Sefalotin

Eritromisin

Sefasetril

Klaritromisin

Penisilinler

Sefazolin

Azitromisin

Metisilin

Sefapirin

Nafsilin

Sefradin

Azidosilin

Roksitromisin

Spiramisin

Temosilin

2. Kuak Sefalosporinler

Diritromisin

Oksasilin

Sefaklor

Troleandomisin

Kloksasilin

Sefprozil

Telitromisin

Dikloksasilin

Lorakarbef

Linkozamidler

Flukloksasilin

Sefamandol

Klindamisin

Aminopenisilinler

Sefoksitin

Linkomisin

Ampisilin

Sefotetan

Streptograminler

Amoksisilin

Sefmetazol

Ampisilin esterleri:

Sefonisid

Oksazoladionlar

Bakampisilin

Sefotiam

Pivampisilin

Sefuroksim

Tetrasiklinler

Talampisilin

Kuinupristin-dalfopristin
nezolid

Sefetamet

Tetrasiklin

3. Kuak Sefalosporinler:

Oksitetrasiklin

Geni Spektrumlu Penisilinler

Seftazidim

Demeklosiklin

Karboksipenisilinler

Sefsulodin

Metasiklin

Karbenisilin

Sefoperazon

Doksisiklin

Sefotaksim

Minosiklin

Tikarsilin
Asilreidopenisilinler:

Seftizoksim

Amfenikoller

Azlosilin

Seftriakson

Mezlosilin

Moksalaktam

Tiamfenikol

Piperasilin

Sefiksim

312

Kloramfenikol

Aminoglikozidler

Dermatitis
herpetiformis
tedavisinde kullanlan

riner enfeksiyonlarn

Tobramisin

Nitrofurantoin

Netilmisin

Kotrimoksazol

Metenamin (Heksamin)

Amikasin

Florokinolonlar

Kanamisin

Siprofloksasin

Streptomisin

Lomefloksasin

Neomisin

Temafloksasin

Spektinomisin

Ofloksasin

Paramomisin

Sparfloksasin

Viomisin

Norfloksasin

zepamisin

Enoksasin

Antistafilokokal lalar

Pefloksasin

Rifampin (Rifampisin)

Fleroksasin

Rifamisin sodyum

Rufloksasin

Vankomisin

Levofloksasin

Teikoplanin

Trovafloksasin

Fusidik asit

Moksifloksasin

Mupirosin

Gatifloksasin

Polipeptid Yapl Antibiotikler

Klinafloksasin

Polimiksinler

Antitberkloz ilalar

Basitrasin

zoniazid

Tirotrisin

Pirazinamid

Morfazinamid

Sulfonamidler

Etambutol

Ksa ve orta etkili sulfanamidler

Streptomisin

Sulfadiazin

Rifampin

Sulfisoksazol

Etionamid

Uzun etkili sulfanamidler

Paraaminosalisilat

Viomisin

Lokal Kullanlanlar

Kapreomisin

Kanamisin

Gentamisin

Sulfadoksin
Sulfasetamid

Sulfapiridin

Yankta lokal kullanlanlar

Amikasin

Gm slfodiazin.

Sikloserin

Mafenid (marfanil)

Siprofloksasin

lseratif Kolit tedavisinde

Ofloksasin

Kullanlanlar

Lepra ilalar

Sulfasalazin:

Olsalazin

ulfonlar (Dapson / asedapson /

sulfokson)

Balsalazin

Klofazimin

313

tedavisine zg ilalar

KEMOTERAPTKLER - 1
KEMOTERAPOTKLERN ETK MEKANZMALARI
Bakteri hcre duvar sentezini inhibe ederek ve litik enzimleri aktive ederek etki oluturanlar:

Penisilinler

Sefalosporinler

Aztreonam

imipenem

Basitrasin

Vankomisin

Teikoplanin

Sikloserin

Fosfomisin

Bu ilalar gelimekte ve remekte olan bakteriler zerinde bakterisid etki gsterirler. Bakteri hcre duvarnn
ana maddesi mureindir.
Murein, lineer peptid zincirlerinin yan dallarla birbirine balanmas sonucu oluur. Mreini oluturan paralel
peptidoglikan zincirlerinin herbiri, deimeli olarak birbirlerine eklenmi N-asetilglukozamin ve Nasetilmuramik asit adl monosakkaritlerden yaplmtr.

Murein sentezi en az 30 eit enzim yardmyla 4 ana basamakta yaplr: (ekil 1)

i) UDP-N-asetilglukozamin ve ondan da UDP-N-asetil-muramik asit oluumu (Fosfomisin PEP transferaz
enzimini inhibe ederek bu dnm' engeller) (1).
ii) UDP-N-asetilmuramik aside be aminoasitten oluan pentapeptid yan dal eklenir. Bu pentapeptidin son iki
aminoasidi L-alanin'den alanin rasemaz enzimi ile retilen ve dipeptidil sentetaz enzimi ile dipeptid haline
dnen D-alanin'dir (Sikloserin bu iki enzimi inhibe eder). (2)
iii) N-asetilmuramik asit ve N-asetilglukozamin moleklleri, bakteri sitoplazma membranndaki fosfolipid
moleklleri (baktoprenol) sayesinde membrann periplazmik arala bakan yzne transfer edilir
(Basitrasin bu taycnn aktif hale gelmesini engeller) (3).

314

iv) Prekrsr iki nkleotid UDP gruplarn kaybederek birbirlerine balanr (transglikozilasyon). Gliko-peptid
antibiyotikler olan vankomisin ve teikoplanin transglikolizasyonu inhibe ederler (4)..
v) Pentapeptid yan dalndaki L-lizil residsne pentaglisin kprs bir utan balanr. Yanyana gelen
peptidoglikan zincirleri zerindeki N-asetil-muramilpentapeptid residlerine balanm olan pentaglisin
kprleri, dier zincirdeki pentapeptid yan dallarnn drdnc aminoasit residsne (D-alanin) balanrlar
ve bu srada yan daln ucundaki beinci aminoasit (D-alanin) koparak ayrlr. Yan yana gelen peptidoglikan
zincirlerinin arpraz balanmasn salayan bu olay (transpeptidasyon) transpeptidazlar tarafndan
katalizlenir.
Penisilin, sefalosporinler, karbapenemler ve aztreonam (beta laktamlar) son basamakta yer alan
transpeptidaz enzimlerini irreversibl inhibe ederek murein olumasn engellerler (5).
Transpeptidazlara kabaca penisilin balayan proteinler (PBP) ad verilir. Penisilinler genellikle PBP-1 ve PBP3'e balanrlar.
Penisilinlere duyarl bakterilerde otolizinler veya murein hidrolazlar denilen litik enzimler bulunur. Penisilinler
ve sefalosporinler doal otolizin inhibitrlerini bloke etmek suretiyle otolizinlerin etkinliini artrrlar.
Sitoplazma membrannn permeabilitesini deitirerek etki oluturanlar:
Polimiksinler
Amfoterisin B (antifungal)
Nistatin (antifungal)
Deterjan zelliine sahip baz antibiyotikler ve antiseptikler, sitoplazma geirgenliini artrarak hcre iin
fonksiyonel nemi olan bileiklerin dar szmasn neden olurlar.
Genellikle bakterisittirler. Bakterinin gelime ve reme dneminde olup olmamas nemi deildir, gelimesini
tamamlam bakterileri de ldrrler.
Bakteri ribozomlarnda protein sentezini inhibe ederek etki oluturanlar:
Kloramfenikol
Eritromisin
Linkozamidler
Linezolid
Streptograminler
Aminoglikozidler
Tetrasiklinler
ou bakteriyostatik olup bazlar (aminoglikozidler) bakterisittir. ounlukla geni spektrumludurlar.
Ribozomlar santrfigasyon hzlarna gre ayrldklarnda memelilerin ribozomlarnn bakterilerinkinden farkl
olduu tespit edilmitir. Memeli hcrelerindeki ribozomlar 80 S olup, bakterilerinden (70 S) farkldr.
Bakteride protein sentezi srasnda;

Aminoglikozidler bakterilerin 30S ribozomuna irreversibl balanrlar. Bylece mRNA'nn 30S

ribozomuna balanmasn bozarlar ve onun zerindeki kodonlarn yanl okunmasna neden olurlar.

Tetrasiklinler 30S ribozomlara balanarak transfer RNA'nn balanmasn ve peptid zincirinin

uzamasn nlerler.

Eritromisin, klindamisin ve streptograminler 50S ribozomlarna balanp translokasyonu kompetitif

olarak engellerler.

Kloramfenikol 50S ribozomunu etkileyerek peptidil transferaz etkinliini azaltr. Peptid ba oluamaz.

DNA ve mRNA sentezini bozarak etki oluturanlar:

Rifampin

Kinolonlar

Metronidazol

315

Rifampin DNA'ya baml RNA polimeraz enzimini inhibe ederek transkripsiyonu (DNA'y kalp kabul ederek
mRNA sentezini) inhibe eder. Florokinolonlar DNA jiraz enzimini inhibe eder. Metronidazol, oluturduu
serbest radikaller ile bakteri ya da protozoa DNA'sna balanp, DNA sentezini inhibe eder.
ntermediyer metabolizmay bozarak etki oluturanlar:

Sulfonamidler

Sulfonlar (dapson)

zoniazid

PAS

Etambutol

Trimetoprim

Bunlar bakterinin metabolizmas iin gerekli baz maddelerin sentezini nlerler.

Antibiyotikler mikroorganizmalar zerindeki etki derecelerine gre ikiye ayrlrlar:
Bakteriyostatik Etki: Bakteri hcrelerinin gelimesinin ve remesinin nlenmesidir. Bu fonksiyonlarn
kaybeden bakteri, vcudun savunma mekanizmalar tarafndan rahatlkla yokedilebilir.
Bakterisid Etki: Bakteri hcresinin direkt olarak ldrlp yok edilmesidir.

1-Bakterisid olanlar

2-Bakteriyostatik olanlar:

Penisilinler

Tetrasiklinler

Sefalosporinler

Kloramfenikol

Aminoglikozidler

Sulfonamidler

Vankomisin

Eritromisin

Amfoterisin B

Klindamisin

Rifampin

Linkomisin

Florokinolonlar

Streptograminler

Basitrasin

Trimetoprim

zoniazid

Etambutol

Metronidazol

Linezolid

Polimiksinler
Pirazinamid

Bakresidal aktivitenin bakteriyostatik ilalarla inhibisyonu:

Bakteriyostatik ilalar (kloramfenikol, tetrasiklin), bakterisidal antibiyotiklerin etkilerini (beta laktamlar)
antagonize eder. nk beta laktamlar byyen ve oalan bakterilere en ok etki ederler.
Tetrasiklin ve kloramfenikol, aminoglikozidlerin bakterisidal etkilerini antagonize eder. nk aminoglikozidin
aktif transprotunu inhibe ederler.
Azol trevi antifungal ilalar (rn. ketokonazol), ergosterol sentezini bozarak, Amfoterisin B'nin balanma
blgelerinin oluumunu engelleyerek etkisini azaltrlar.

MK (Minimum inhibitr konsantrasyon)

Bakteriostatik etki gcnn kantitatif bir gstergesidir. Bu deer ne kadar kkse bakteriostatik etki gc de
o kadar fazladr.

316

MBK (Minimum bakterisid konsantrasyon)

Bakterisid etki gcnn gstergesidir. Bakterisid ilalar iin de MK deeri vardr, bu deer MBK'den daha
kktr. Baka bir deyile, bakterisid ilalar bakterisid etkinlik iin yeterli olmayan dk konsantrasyonlarda
bakterileri ldrmeksizin onlarn remesini inhibe ederler.
Genel bir kural olarak, ilalarn klinikte kullanlan dozlar ile plazmada oluan konsantrasyonlar
bakteriyostatik ilalar iin MK'in ve bakterisid ilalar iin de MBK'nn stnde olmaldr.

Post Antibiyotik Etki (PAE)

Antibiyotik konsantrasyonun MK deerinin altna dmesine ramen antibakteriyel etkinin bir sre daha
devam etmesidir. Genellikle protein, DNA ve RNA sentezini inhibe eden ilalar (aminoglikozidler, kinolonlar,
rifampin, kloramfenikol, metronidazol) PAE gsterir.
Aminoglikozidlerde PAE sresi uzundur ve yaklak 7 saattir. Bu zellikten yararlanlarak aminoglikozidler
gnde tek doz kullanlabilirler.
Beta-laktamlar iinde karbapenemler zellikle Pseudomonas'a kar PAE gsterirler.

Bakterisid etkinin hz
Baz bakterisidal ilalar (aminoglikozidler) konsantrasyona bal ldrrler. Yani, MBK deeri zerinde ila
seviyesi ne kadar yksek olursa o kadar ok ldrrler.
Baz bakterisidal ilalar (beta laktamlar, vankomisin) ise zamana bal ldrrler. Yani, MBK deeri zerinde
ne kadar sre kalrlarsa o kadar etkilidirler.
Kinolonlar ise bakteri trne gre her iki tr kinetii de gsterirler.

Rezistans (diren)
1.

Doal rezistans: Patojen mikroorganizmann, antibiyotiin serumda meydana getirdii yeterli

konsantrasyon dzeyinde ila tarafndan etkilenmemesidir.

2.

Kazanlm rezistans: Rezistans gelimesinin gstergesi ilacn MK ve MBK deerlerinin giderek

ykselmesidir. Sonradan oluur.

Kromozomal Mutasyonla Olan Rezistans:

Rezistansa neden olan ilacn hedefi ya da ilacn ieri almn kontrol eden membrandaki transport sistemini
kodlayan gendeki spontan mutasyondur. Burada diren, ayn tr mikroorganizmalar arasnda oluur, (vertikal
gei)
a. Bir aamal mutasyon: Streptomisin tipi rezistans adn da alr. Antibakteriyel ilalarla bir veya birka
temastan sonra birden rezistans oluur.
b. ok aamal mutasyon: Penisilin tipi rezistans da denir. Rezistans yava olarak derecesi gittike
artan bir ekilde oluur.
Kromozomal mutasyonla olan rezistans plazmidler veya transpozonlar araclyla olana gre daha seyrektir.
Kromozomal rezistansa rnekler: Rifampin, izoniazid rezistanslar ve S.auerustaki metisilin rezistans.
R-Plazmidleri (epizom) ve transpozonlar araclyla olan rezistans:
Bu tip diren sadece ayn tr bakteriler arasnda deil, farkl trden bakteriler arasnda da oluabilmektedir.
(yatay gei) Epizom: Bakterinin ekstrakromozomal DNA parasdr.
Transpozon: Hem kromozomal hem de ekstrakromozomal bulunabilen daha ufak ve hareketli DNA
paracklardr.
a. Transdksiyon: Bakteriyofaj, rezistans plazmidin taycln yapar.
b. Konjgasyon: Bakteriler arasnda oluan sitoplaz-ma kprs vastasyla olur.
c. Transformasyon: Lizise uram bakterilerden ortama yaylan DNA krntlar, plazmidlere duyarl
bakteri tarafndan alnr.

317

Plazmidler araclyla olan rezistansa rnekler: Eritro-misin, penisilinlerin ou, tetrasiklinler, sulfonamidler,
linkomisin, aminoglikozidler.

Diren oluum mekanizmalarndan bazlar

1) Rezistans bakteri kemoteraptik ilac paralayan enzim salglar: rnek: Kloramfenikole kar asetil
transferaz salglanmas gibi.
2) lacn hcre iinde modifikasyonu ile etkinliinin azalmas: Aminoglikozidler belirli noktalarndan
asetilasyona, adenilasyona, fosforilasyona urar.
3) Hcre eperinin permeabilitesinin azalmas: zellikle gram negatiflerde porlar oluturan porin proteinin
sentezinin bozulmas. Genellikle penisilin ve kloramfenikole kar oluur.
4) Antibakteriyel ilacn ortamdan alnmasnn (uptake) azalmas: Aminoglikozidler ve tetrasiklinler
sitoplazmik membran aktif transportla aabilirler. Aktif transport mekanizmas bloke edilerek diren
oluur.
5) lacn hcre iinde etki yerine balanmasnn azaltlmas: Aminoglikozidler ve eritromisin.
6) Enzim substitsyonu: lalarn etkiledii hedef enzimlerin deiiklie uratlmas.

Antibiyotikleri eliminasyonu
Asiklovir, aminoglikozidler, amfoterisin B, sefalosporinler (sefaperazon hari),
imipenem, penisilinler (nafsilin, kloksasilin hari), kinolonlar (trovafloksasin,

Renal

moksifloksasin, sparfloksasin hari), sulfonamidler, tetrasiklin (doksisiklin,

minosiklin hari), TMP-SMZ, vankomisin, klaritromisin, aztreonam, etambutoi,
nitrofurantoin, flukonazol

Hepatik

Klindamisin, eritromisin, NH, rifampin, kloramfenikol, ampisilin, sefoperazon,

ketokonazol, nafsilin, metronidazol, doksisiklin, minosiklin

Hemodiyaliz ile
uzaklatrlanlar

Asiklovir, aminoglikozidler, sefalosporinler (seftriakson, sefoperazon hari),

Hemodiyaliz ile
uzaklatrlamayanlar

Amfoterisin B, sefoperazon, seftriakson, eritromisin, nafsilin, tetrasiklin,

penisilinler (nafsilin hari), sulfonamidler

vankomisin

318

Antibiyotikleri kombinasyonlar
Endikasyon
Geni spektrum salamak iin

Kombinasyon

1. Kayna bilinmeyen ciddi sepsis

Aminoglikozid + mezlosilin / vankomisin

2. Febril ntropeni

Aminoglikozid + antipsdomonal pen/ 3. kuak sefalosporin

Karma bakteri infeksiyonlarnda:

ntraabdominal apse/ infeksiyon

Aminoglikozid + klindamisin / metronidazol

Beyin apsesi

III.kuak sefalosporin + kloramfenikol / metronidazol

Kemoteraptik etkinliin artrlmas

P. aeruginosa

Aminoglikozid + antipsdomonal penisilin

Staph aureus

Rifampin + antistaph pen / kinolonlar

Strept. viridans endokardit

Aminoglikozid + pen G

Staph aureus endokarditi

Aminoglikozid + antistaph pen / vankomisin

Brusella

Tetrasiklin + streptomisin

Haemophilus influenza

Eritromisin + sulfizoksazol

Kriptokokkal menenjit

Amfoterisin B + flusitozin

Rezistans geliiminin azaltlmas

Tberkloz

l / drtl kombinasyon

Lepra

l / drtl kombinasyon

Stafilokok

Rifampin + Antistaf penisilin

Psdomonas

Aminoglikozid + Antipsd. Penisilin

ANTBYOTK TERCH TABLOSU

Tercih

Alternatif

Actinomyces israeli

AMP ya da Pen G

Doxy, seftriakson, klindamisin

Aeromonas hydrophila

FQ

TMP/SMX ya da Ceph 2,3,4

Bacillus anthracis

CP ya da levo

Pen G ya da doxy

Bacillus cereus.

Vankomisin

FQ, MP

B. subtilis

Klindamisin

Bactreoides fragilis

Metronidazol

Klindamisin, Trovafloksasin
Sefoksitin, MP, AMP-SB,PIP/TZ

Bordetella pertussis

Eritromisin

TMP-SMX

Borrelia burgdorferi (Lyme hastal)

Seftriakson, Doxy, Amox

Pen - G, Sefotaksim, Klaritromisin

Borrelia recurrentis

Doxy

Eritro, Pen - G

Brucella

Doxy + Genta yada Strepto

Burkholderia cepacia

TMP/ SMXya da IMPya da CP

Minosiklin ya da Kloramfenikol

Burkholderia (Pseudomonas)
pseudomallei

Seftazidim ya da AM / CL

TMP/ SMX, MP, Kloramfenikol

319

Doxy + RIF ya da
TMP / SMX + Genta yada FQ+RIF

Campylobacter jejuni

FQ

Eritromisin,doxy

Campylobacter fetus

MP

Gentamisin,AMP,Eritro

Chlamydia pneumoniae

Doxy

Eritro, FQ,azitro,karitro

Chlamydia trachomatis

Doxy ya da Azitro

Eritro ya da oflox

Clostridium difficile

Metronidazol (po)

Vankomisin (po), Basitrasin (po)

Clostridium perfringens

Pen G Klinda

Doxy,sefoksitin,AP Pen,MP

Clostridium tetani

Metronidazol ya da Pen G

Doxy

C. diphteriae

Eritro

Klinda, RF

Coxiella burnetii (Q atei) akut

Doxy

Eritro

(CP ya da Doxy) + RIF

FQ + Doxy

Enterococcus faecalis

Pen G yada AMP ( Endokardit ve

menenjit iin gentamisin eklenir)

Vankomisin (Endokardit ve menenjit

iin gentamisin eklenir)

Enterococcus faecicum

Linezolid

Synercid

Francisella tularensis

Gentamisin

Streptomisin,FQ,RP,kloramfenk.

Gardnerella vaginalis

Metronidazol

Klindamisin

IHemophilus ducreyi

Azitro ya da seftriakson

Eritro, CP,TMP/SMX

Hemofilis influenza menenjit,

epiglottit, hayati tehdit eden enf.

Seftriakson, Sefotaksim

Hayati tehdir etmeyen enf.

AM / CL, Ceph 2/3, TMP /SMX,

AM / SB, Azitro

Klebsiella pneumoniae

Ceph 3, FQ

kronik

Klebsiella oxytoca

TMP/SMX,
IMP, FQ

TC / CL, AM / SB,
APAG, P I P / T Z

Klebsiella ozaneae / rhinoscleromatis

FQ

RF + TMP/ SMX

Legionella

FQ ya da azitro ya da eritro RF

Klaritro

Listeria

AMP

TMP/SMX

Moraxella catarchalis

Azitro, Klarito

Mycoplasma pneumoniae

AM / CL ya da Ceph 2/3, TMP /

SMX
Eritro, Azitro, Klarito ya da FQ

Neisseria gonorhoeae

Seftriakson, Sefiksim

Ofloksasin

Neisseria meningitidis

Pen G

Seftriakson,Sefotaksim
Kloramfenikol

Nocardia astroides

TMP/SMX, Sulfonamid

Minoksiklin

Pasteurella multocida

Pen G, AMP, amox

Doxy, Ceph2, TMP/ SMX

Proteus mirabilis (indol neg)

AMP

TMP/SMX

vulgaris (indol poz)

Ceph 3 ya da FQ

Pseudomonas aeruginosa

AP Pen, AP Ceph3, IMP, MER,

tobra, CP aztreonam

Ciddi enf. in

Rickettsiae

Doxy

Kloramfenikol,FQ

320

Doxy

AP laktam + tobra / CP

Salmonella typhi

FQ, Seftriakson

Kloramfenikol, amox, TMP / SMX,

Azitro

igella

FQ ya da Azitro

TMP/ SMXve AMP

Staph. Aureus metisilin - duyarl

ASP - Pen

Ceph 1, Vanko, Klinda

Metisilin direnli

Vanko

Teiko, TMP/ SMX, linezolid, synercid

Staph. epidermidis

Vanko RF

RF + (TMP / SMX ya da FQ)

Stenotrophomonas maltophilia

TMP/SMX

TC / CL ya da ( aztreonam + TC/CL)

Streptococcus pneumoniae Penisilin

- duyarl

Pen-G

Amox

Penisilin-rezistan

(VankoRF)yada gati,-levo,moksi,-sparfloksasin

Menenjit d enf iin Ceph

3
/4,MP,MER,linezolid

Streptococcus pyogenes

Pen G ya da V

Eritro, Azitro

Trophermyma vvhippleii (Whipple

hastal)

Seftriakson+streptomisin
sonrasnda 1 yl sreyle oral
TMP/SMX yada Doxy yada
Sefiksim

Vibrio cholerae

Doxy, FQ

TMP/SMX

Yersinia enterkolitika

TMP / SMX ya da FQ

Ceph3, APAG

Yersinia pestis

Strepto, Genta

Kloramfenikol ya da Doxy

BETA-LAKTAM ANTBYOTKLER
-Laktam antibiyotikler unlardr:

Penisilinler

Sefalosporinler

Karbapenemler

Monobaktamlar

PENSLNLER
Penicillium notatum'dan elde edilmilerdir (1929 Alexander Fleming).
Btn penisilinlerde temel yap tiazolidin ve amino gubu ieren -Laktam halkasndan oluan 6aminopenisilanik asit (6-APA)tir.

Etki Mekanizmas
Beta laktam antibiyotikler, D-alanin D-alanin analou olduklar iin PBP'lere (genellikle PBP-1 ve PBP-3)
balanarak transpeptidaz enzimini irreversibl olarak inhibe ederler.
Bylece mrein (peptidoglikan) sentezini engellerler.
Penisilinler, ayrca otolitik enzimleri (mrein hidrolaz) aktive ederek hcre duvarn yok ederler.

321

Diren
Drt mekanizma ile gerekleir:
1) Beta laktamaz oluumu (Gelimi lkelerde S.aureus'un %80'i beta laktamaz retmektedir)
2) PBP'lerin modifikasyonu sonucu ilaca olan afinitenin azalmas (Stafilokoklardaki metisilin direnci ve
pnmokoklardaki penisilin direnci)
3) D membranlardaki porlarn yaplarndaki deiiklik sonucu PBP'ye ilacn penetrasyonunun
engellenmesi (Gram negatif bakteriler, Pseudomonas)
4) lac dar atan pompa varl (Gram negatif bakteriler; nafsilinin Salmonella typhimurium tarafndan
dar atlmas)
En sk grlen mekanizma beta laktamaz oluumudur.

Enzimatik inaktivasyonun indklenmesi

Baz gram negatif bakteriler (Enterobakter, P. Aeruginosa, Serratia, Citrobakter) indklenebilen beta laktamaz
retirler.
Beta-laktamazlar indkleyen -laktam ilalar:

Dk: Piperasilin, sefsulodin

Orta: Karbenisilin, sefotaksim, sefuroksim

Yksek: Sefoksitin, sefamandol, seftazidim, moksalaktam, imipenem, klavulanik asit.

Farmakokinetik zellikleri
Penisilinlerin ounun mide-barsak kanalndan absorbsiyonu nemsiz derecededir
kullanlamazlar. Bir ksm ise azdan kullanlabilir fakat biyoyararlanmlar tam deildir.

ve

azdan

Penisilinler asidik irritan bileikler olduklar iin intratekal yoldan uygulanmalar sakncaldr.
Proteinlere orta derecede balanrlar (%20-62). zoksazolil penisilinler yksek oranda proteinlere balanrlar
(%90-96).
Vcut svlar ve dokular iinde serbeste dalrlar (beyin, bos, prostat,gz ve eklemler hari).
Meninksler iltihapl olduunda geirgenlikleri artp BOS'ta teraptik dzeye ularlar.
Gastrointestinal absorpsiyon oranlar: Amoksisilin %74-80; ampisilin %32-60; penisilin V %60; penisilin G
%15-30'dur.
Amoksisilinin emilimi besinler tarafndan pek etkilenmez. Ampisilin, penisilin G ve oksasilinin emilimi besinler
tarafndan azaltlr.
Eliminasyonlar bbreklerden itrah suretiyle olur. %10 glomerler filtrasyon, %90 tbler sekresyon yoluyla
atlrlar. Klirenslerinin ykseklii nedeniyle yarlanma mrleri ksadr (1/2 - 1 saat).
Nafsilin, oksasilin ve penisilin V yar yarya karacierde metabolize edilirler ve/veya safraya itrah edilirler.
Bbrek yetmezliinde dozlar modifiye edilmez.
Safraya en fazla itrah edilen nafsilindir.
Penisilinler kendileri gibi anyonik olan probenesid ile beraber kullanlrlarsa; ayn aktif transport mekanizmas
ile renal tubuslardan salglandklar iin itrahlar yarma suretiyle azalr. Penisilinlerin biyoyararlanmlar artar.
En ksa etkili olan metisilin, en uzun etkili olan benzatin penisilin G'dir.

Snflandrma
Esas olarak -laktam halkasnn amino grubu zerindeki yan zincir trne gre snflandrlrlar.
1) Penisilin G ve depo trevler (dar spektrumlu)

322

Kristalize penisilin G (benzilpenisilin): Suda fazla znr.

Prokain penisilin G: Suda pek znmez. Sadece .M. kullanlr.
Klemizol penisilin G: Suda pek znmez. Sadece .M. kullanlr.
Benzatin penisilin G: Suda pek znmez. Sadece .M. kullanlr. Uzun etkilidir. ARA, sifiliz ve splenektomi
sonras profilakside kullanlr.
Penisilin G aadaki bakteri enfeksiyonlarnda en tercih edilen antibiyotiktir:

Streptococcus pneumoniae (penisiline duyarl ise)

Grup A streptokoklar (S. piyogenes)

Beta laktamaz retmeyen stafilokoklar (%80'i beta laktamaz rettii iin penisilin G bu endikasyonda
kullanlmamaldr)

Streptococcus viridans (subakut bakteryel endokardit) ve S.faecalis (enterokok) enfeksiyonlarnda

aminoglikozid ile kombine edilmelidirler.

Grup B streptokoklar, grup A streptokoklara gre daha az duyarldr.

Beta laktamaz retmeyen gram negatif anaeroblar (B.fragilis direnlidir).

Neisseria meningitidis (N. gonore olduka direnli)

Gram pozitif basiller (Clostridium perfringens ve tetani, Coryneobacterium diphteria, Bacillus antracis,
Listeria)

Aktinomies israelii (Nokardia direnli)

Treponema pallidum, Leptospira, Borrelia

Fusobakteriler (Vincent organizmalar)

Penisilin G'nin kullanmn kstlayan 3 nemli durum: Beta laktamazlara dayankl olmamas, aside dayankl
olmamas ve gram negatif basillere kar nispeten inaktif olmasdr.

2) Aside dayankl penisilinler

Fenoksi grubunur a. .Karbonunun alkiline gre adlandrlrlar.
Penisilin V (fenoksi metil penisilin) (Pen-Os)
Fenetisilin ffenoksi etil penisilin)
Propisilin (Fenoksi propil penisilin)
Azidosilin (-azidobenzilpenisilin) (Longatren)

3) Beta laktamazlara (penisilinazlara) dayankl penisilinler: (ok dar spektrumlu)

Metisilin : Aside dayankszdr ve oral kullanlmaz.
Nafsilin (Nafcil) :Yksek oranda karacierde metabolize edilir. Safraya yksek oranda geer. Oral
kullanlmaz.

zoksazolil penisilinler: Oral absorbsiyonlar iyidir.

Oksasilin (PO,IV)

Kloksasilin (PO)

Dikloksasilin (PO)

Flukloksasilin (Floksin) (PO)

S. aureus'un salglad beta laktamazalara dayankldrlar. Esas olarak penisilin G'ye direnli S.aureus ve
epidermidis enfeksiyonlarnda kullanlrlar.
Ancak penisilinaz retmeyen S.aureus sularna penisilin G kadar etkili deillerdir.

323

Gram negatif baz bakterilerin (E-coli) salglad beta-laktamazlara dayankszdrlar. (Yeni bir ila olan
temosilin hari)
Penisiline duyarl streptokok ve pnmokoklara etkili iken, enterokok ve metisiline direnli stafilokoklara
etkisizdirler.
Nafsilin ve izoksazolil penisilinler iin
bbrek yetmezliinde doz modifikasyonu gerekmez. Oral
biyoyararlanm ve etki sresi en fazla olan flukloksasilindir.

4) Orta Spektrumlu Penisilinler (Aminopenisilinler)

Benzil penisilinin a karbonu zerine amino grubu eklenerek oluurlar.

Ampisilin (Alfasilin)

Amoksisilin (Alfoksil)

Ampisilin esterleri:

Bakampisilin (Penbak)

Pivampisilin

Talampisilin

Yar-sentetik, mide asidine dayankl ilalardr.

Ampisilin
Penisilin G gibi anaeroblara, enterokoklara ve zellikle Listeria monositogenes'e etkilidir.
Penisilin G'den farkl olarak H. nfluenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Shigella ve Salmonella trleri gibi gram
negatif basillerin bir ok sularna etkilidir. Tifoda alternatif bir ilatr. Dier Salmonella enfeksiyonlarnda ise
rezistans olumas ve portrlk sresini uzatabilmesi nedeniyle tavsiye edilmez. Ancak igellozda amoksisilin
deil, ampisilin etkilidir (amoksilinin absorpsiyonu yksek olduu iin feeste kalan miktar azdr).
Akut sinzit, otitis media, komplikasyonsuz riner enfeksiyon ve alt solunum yolu enfeksiyonlarnn
tedavisinde kullanlr.
Enterokok ve Listeria enfeksiyonlarnda ampisilinin aminoglikozidlerle kombinasyonu zellikle tercih edilir.
Ampisilin, Klebsiella, Enterobakter, Bactreoides fragilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobakter, Serratia, indol
pozitif Proteus'a kar etkisizdir.
Barsaktan basit difzyonla deil aktif transportla kstl kapasite gsteren bir mekanizma ile absorbe olur.
Fazla dozda alnrsa absorbsiyon kapasitesi doyurulur, kaln barsaa geen miktar artar ve diyare geliebilir.
Ampisilin oral kontraseptiflerin etkinliini azaltr.
Ampisilinin zel bir yan tesiri infeksiyz mononkleozlu hastalarda, KLL, bbrek yetmezlii ve hiperrisemi
olgularnda ve allopurinol alanlarda sk olarak grlen ciltte makulopapler dkntdr.
iddetli antibiyotik diyaresi yapabilir.

Amoksisilin
Oral absorbsiyonu ampisiline gre ok iyidir. nterstis-yel svya, balgama, orta kulak svsna ve nazal sins
salgsna ampisiline gre daha iyi geer.
Oral ve parenteral kullanlabilir.
Akut sinzit, otitis media (bu endikasyonlar iin zellikle ocuklarda ilk tercihtir), komplikasyonsuz riner
enfeksiyon ve alt solunum yolu enfeksiyonlarnn tedavisinde kullanlr. Tifoda alternatif bir ilatr.
Grup A streptokoklara kar etki gc penisilin V'ye eittir.
Yan tesirleri ampisiline benzer, ancak diyare daha seyrek grlr.

5)
6)

Geni spektrumlu penisilinler (Antipsdomonal Penisilinler)

324

Karboksipenisilinler

Karbenisilin (Geopen)

Tikarsilin

Asilreidopenisilinler:

Azlosilin

Mezlosilin (Baypen)

Piperasilin (Pipraks)

Parenteral yoldan kullanlrlar.

Karindasilin (indanil karbenisilin) ve karfesilin, karbenesilinin esterleri olup daha fazla lipofiliktirler ve oral
yoldan kullanlrlar.
Ampisilin ve benzeri ilalara direnli olan Pseudomonas aeruginosa, Enterobakter trleri, Klebsiella, indol
pozitif Proteus trleri ve B.fragilis'e kar etkilidirler. S.aureus sularnn ounun salglad betalaktamazlara kar dayankszdrlar.
Tikarsilinin Klebsiella etkinlii yoktur. Ancak klavulanat ile kombinasyonu etkilidir.
Piperasilin + Tazobaktam, Tikarsilin + Klavulanat kombinasyonlar ise MSSA ve B.fragilis etkinlii gsterirler.
Antipsdomonal etki gc en dk olan karbenisilindir.
Piperasilin en gl antipsdomonal ve antiklebsiella etkinlik gsteren penisilindir.
Enterobactericeae grubu iin: Piperasilin > Mezlosilin > Azlosilin; P.aeruginosa iin: Piperasilin > Azlosilin >
Mezlosilin eklinde gleri sralanabilir.
Antipsdomonal penisilinlerle aminoglikozidler genellikle psdomonas enfeksiyonlarnda kombine edilirler.

6) Dier penisilinler
Amdinosilin (mesilinam)
Amdinosilin; penisilinler ve sefalosporinlerden farkl olarak gram negatif bakterilerin eperindeki PBP 2'ye
kar afinite gsterir. Bakterinin sferik ekil almasna neden olur.
Esas olarak Enterobactericeae trlerine bal idrar yolu enfeksiyonlarnda M/V kullanlr. Beta laktamazlara
dayankszdr.

Beta Laktamaz nhibitrleri

Rezistans olumasnda en nemli ve en yaygn faktr beta laktamaz oluumudur.
Aadaki maddeler beta laktamaz irreversibl inhibe ederler:
Klavulanik asit (Tikarsilin + Klavulanik asit (Timentin), Amoksisilin + Klavulanik asit (Klamoks))
Sulbaktam (Ampisilin + Sulbaktam (Ampisid), Sefoperazon + Sulbaktam (Sulperazon))
Tazobaktam (Piperasilin + Tazobaktam (Tazocin))
Tek balarna antibakteriyel etkinlik gstermezler. stinas N. Gonorrhoeae'nin sulbaktama duyarl olmasdr
(PBP-1'i ksmen inhibe edebilir).
Klavulanik asit ve sulbaktam plazmide bal beta laktamaz retmeleri nedeniyle (Ambler snflamasna gre A
grubu beta laktamazlar) ampisilin ve amoksisiline direnli olan stafilokoklar, Moraxella catarhalis, N.
gonorrhoeae, H. influenzae, E. coli, indolpozitif Proteus, Klebsiella, Bacteroides fragilis gibi bakterileri onlara
duyarl hale getirirler.
Beta laktamaz inhibitrleri, kromozomal beta laktamaz retenlere (C grubu beta laktamazlar) kar
(Enterobakter, Serratia, ve Pseudomonas) etkili deildirler.
Ancak Legionella, Bactreoides, ve Branhamella'nn kromozomal beta laktamazlarn inhibe ederler.

325

Tazobaktamn invitro etki gc sulbaktamdan 5-10 kez daha fazladr, klavulanik asit ile kyaslanabilir
dzeydedir. En gls klavulanattr.
Tazobaktamn beta laktamazlar indkleme kapasitesi dktr.
Penisilinler aadaki infeksiyonlarn tedavisinde sklkla kullanlr
1) .S.Y.E (tonsilit, sinzit, epiglottit, otitis media)
2) Alt solunum yollar hastalklar
3) Kulak enfeksiyonlar
4) Cilt ve yumuak doku enfeksiyonlar (erizipel ve streptokokkal lenfanjitte en tercih edilen ila penisilin
G'dir).
5) SSS enfeksiyonlar
6) nfektif endokardit
7) Barsak ve safra yollar enfeksiyonlar
8) idrar yollar enfeksiyonlar
9) Veneriyal hastalklar(sifiliz,gonore)
10) Kemik ve eklem hastalklar ve dier birok infeksiyon hastalnda (aktinomikoz, tetanoz, antraks,
leptospirozis, Vincent anjini ve stomatiti) kullanlrlar.

Penisilinlerin Genel Yan Etkileri

Allerji: Majr antijenik determinant penisilinlerden oluan penisiloik asit trevleridir. Penisilinler alerjik
reaksiyonlarn 4 tipini de oluturabilirler.
En sk grlen tip 1'dir. Tip 1 reaksiyonlarn iinde akut anaflaksi %10 (penisilin uygulananlarn % 0,015 0,04'nde anaflaksi meydana gelebilir. Buna bal lm oran ise % 0,0015 - 0,002 arasnda olduu
bildirilmitir), ge reaksiyonlar %90 grlr (rtiker, serum hastal, ila atei, hemolitik hastalk, anemi,
vasklit).
ok yksek dozda penisilin G SSS eksitasyonu, konvulsiyon, ensefalopati yapabilir.
ok yksek dozda katyonlara (Na+ ve K+) bal toksik tesirler grlebilir. Karboksipenisilinler yksek dozda
hipernatremi yapabilirler.
Karbenisilin potasyum atlmn stimle ederek, hipopotasemik alkaloz yapabilir.
Deri reaksiyonlar sklkla ampisilinde grlr (allerjik deil).
Uzun sreli tedavide flora bozulmasna bal sperinfeksiyon geliebilir. Psdomembranz enterokolit
(ampisilin)
Metisilin, nafsilin ve izoksazolil penisilinler ocuklarda granlositopeni yapabilir.
Prokain penisilin alerjik reaksiyona neden olabildii gibi nrolojik toksik etkilere de neden olabilir (ba
dnmesi, grme ve iitme bozukluu, fasiklasyonlar)
Karbenisilin, tikarsilin ve piperasilin yksek dozda trombositlerde ADP'yi balayarak antiagregan etki yapar.
Kanama zamann uzatrlar.
Metisilin akut interstisyel nefrit yapabilir.
Oksasilin hepatit yapabilir.
Penisilinler, idrarda protein arama iin kullanlan testleri bozarak, yalanc pozitif reaksiyona neden olabilirler.

SEFALOSPORNLER
Esas yaplar 7-aminosefalosporanik asittir.
Penisilinlerden nemli bir yapsal farklar b laktam halkasnda tiazolidin halkas yerine dihidrotiazin halkas
vardr. Moksolaktam grubu ilalarda ise bu halka dihidrooksazindir.

326

Etki mekanizmalar penisilin gibidir. Ancak beta laktamazlara penisilinlerden daha dayankldrlar.
Penisilinler gibi mrein tabaka sentezinin son basamandaki transpeptidaz reaksiyonunu inhibe ederek ve
otolitik enzimleri aktive ederek bakterisid etki olutururlar.
Enterokoklar, Listeria, MRSA ve S.epidermidis btn sefalosporinlere direnlidir.
1. Kuak sefalosporinler

Sefaleksin (oral) (Maksipor)

Sefaloglisin (oral)

Sefadroksil (oral) (Duricef)

Sefalotin (Parenteral) (Keflin") Stafilokok etkinlii en fazla olan ve en nefrotoksik 1.kuak

sefalosporindir

Sefasetril (Parenteral) (Celospor)

Sefazolin (Parenteral) (Sefazol): 1. kuak parenteral kullanlanlar iinde en uzun etkili olandr.
Cerrahi profilakside ve osteomiyelitte (kemie penetrasyonu iyi) ilk tercihtir.

Sefapirin (Parenteral)

Sefradin (oral + parenteral) (Sefril)

Etki spektrumu
Birinci kuak sefalosporinler kstl spektruma sahiptirler; esas olarak stafilokok (S.epidermidis ve MRSA
hari), streptokok (enterokoklar hari), pnmokok gibi gram pozitif koklar, H.influenza ve Moraxella gibi
solunum patojenlerini ve az sayda gram negatif aerob trleri (E.coli, Klebsiella pneumoniae, P.mirabilis),
azdaki anaerobik koklar (peptokok, peptostreptokok) etkilerler.
Dier gram negatif bakteriler (Pseudomonas, Enterobakter, Serratia, indol pozitif Proteus, Citrobacter, A
cinetobacter), MRSA ve B.fragilis direnlidir.
1. Kuaklar BOS'a dk oranda getiklerinden menenjit tedavisinde kullanlmazlar.

2. Kuak sefalosporinler

Sefaklor (oral) (Cedor)

Sefprozil (oral) (Serozil)

Lorakarbef (oral) (Lorabid)

Sefamandol (par)

Sefoksitin (par) (Mefoxitin)

Sefotetan (par)

Sefmetazol (par).

Sefonisid (par)

Sefuroksim (oral + par) (Zinnat)

Etki spektrumu
Beta laktamazlara biraz daha dayankl ve bylece anti-bakteriyel etki spektrumlar biraz daha geniletilmi
trevlerdir.
Gram pozitif bakterilere kar etki gc 1. Kuaktan daha dk, gram negatif bakteriler (H.influenza, E.coli
Kebsiella, indolpozitif Proteus) zerindeki etkinlii ise 1. Kuaa gre daha yksektir.
Enterobaktere kar in vitro etkilidir; ancak kromozomal diren nedeniyle tercih edilmezler.
Bu kuan bir grubu olan sefamisinler (sefoksitin, sefotetan ve sefmetazol) anaeroblara (B.fragilis) kar
etkindirler.
1. kuaktakiler gibi enterokoklara, Listeria ve P.aeruginosa'ya kar etkisizdirler.

327

Sefoksitin, betalaktam grubu antibiyotikler iinde Bacteroides fragilis'e kar en etkin ilatr. Batn ii
enfeksiyon tedavi ve profilakside, pelvik inflamatuar hastalk tedavisinde kullanlr.
Sefuroksim BOS'a geen tek 2.kuak sefalosporindir. Hastane d enfeksiyonlarda (pnmoni, orbital sellit,
sinzit, otit, kemik enfeksiyonlar vb) tercih edilir. Sefaklor, sefprozil ve sefuroksim H.influenza ve Moraxella
catarrhalis'e kar etkilidirler. Ampisiline direnli otitis media tedavisinde kullanlrlar.
Lorakarbefin spektrumu ve kullanl sefuroksime benzer.

3. Kuak sefalosporinler
a-

Antipsdmonal etkililer

b-

Seftazidim (Fortum)

Sefsulodin

Sefoperazon.(Cefobid)

Dierleri

Sefotaksim (Claforan)

Seftizoksim (Cefizox)

Seftriakson (Rocephin)

Moksalaktam

Sefmenoksim

Sefodizim

Sefiksim (oral) (Suprax)

Seftibuten (oral)

Sefpodoksim proksetil (oral)

Sefdinir (oral)

Etki spektrumu
Beta laktamazlara kar 2. Kuaktan daha dayankldr..
Gram pozitif bakterilere etkinlikleri 1. ve sefamisinler hari 2. kuaktakilerden daha zayf, gram negatif
bakterilere etkileri (Enterobactericeae, Pseudomonas, Neisseria trleri ) ise daha kuvvetlidir.
Serratia, Providensia, Citrobacter sularna da etkindirler, ancak kromozomal diren sefalosporinaz oluumu)
nedeniyle yetersiz kalabilirler.
MRSA, Listeria ve enterokoklar direnlidir.
Genel olarak sefalosporinler de penisilinler gibi bbreklerden itrah edilirler.
Sefoperazon karacierden safra ile itrah edilir (%75). Bu nedenle dierlerinden fakl olarak bbrek
yetmezliinde doz ayarlamas gerekmez. Safraya yksek oranda geen dier sefalosporin
seftriaksondur (%40-50).
Seftazidim, sefsulodin ve sefoperazon, antipsdomonal etki gc en yksek olan sefalasporinlerdir.
Sefsulodin en dar spektrumlu 3. kuak sefalosporindir. Sadece P.aeruginosa iin kullanlr.
Seftizoksim ve moksolaktam B.fragilise kar etkili olanlardr. Ancak bunlarn etkinlii 2.kuaktaki sefoksitin
ve sefotetandan daha dktr. Seftriakson, seftazidim ve sefotaksim B.fragilis'e kar etkisizdir.
BOS' a en iyi geen ve menenjit tedavisinde kullanlan 3, kuak sefalosporinler: Sefotaksim,
seftriakson, moksolaktam, seftazidim
Sefoperazon ve oral 3.kuak ilalarn BOS' a geii iyi deildir.
Seftriakson (eliminasyon yar mr en uzun olan sefalosporindir) ve sefiksim (en uzun yar mrl oral
sefalosporin), tek doz olarak penisiline direnli gonore tedavisinde; seftriakson ve sefotaksim, penisiline
yksek direnli pnmokok enfeksiyonu tedavisinde (menenjitinde ise vankomisin ya da rifampisin ile

328

kombine edilmelidir) kullanlrlar.

3. kuak sefalosporinler pseudomonas enfeksiyonlarnda ve febril ntropenide aminoglikozidlerle kombine
edilirler.
Sefiksim beta laktamazlara kar sefaklordan daha fazla dayankldr. Bu nedenle beta laktamaz reten
H.influenza ve M.catarrhalis sularna kar etkilidir.
Otitis media, bronit ve E.coli veya P.mirabilis'e bal idrar yolu enfeksiyonlarnn tedavisinde kullanlr.
Beta laktamaz reten H.influenza, M.catarrhalis ve S.pneumonia'ya kar sefikimden de etkili olan oral 3.
Kuak ila sefpodoksim proksetildir.
nc kuak sefalosporinlerin en nemli sakncas bazlarnn (moksolaktam, seftazidim, sefotaksim ve
sefsulodin) geni spektrumlu beta laktamazlar indklemeleri ve bu nedenle multipl beta laktam direnli
bakteri oluumuna neden olmalardr. Sefoperazonun beta laktamaz indkleme gc ok dktr.

4- Kuak Sefalosporinler
Sefepim (Maxipime) (beta laktamaza en dayankl sefalosporindir.) ve sefpirom
Antibakteriyel spektrumu sefotaksime benzer. Ancak seftazidime yakn gte Pseudomonas'a kar etkilidir.
Gram pozitif etkinlii (S.aureus, pnmokok) 3.kuaktan fazladr.
BOS'a geii iyi olduu iin menenjit tedavisinde nerilir.
Enterobakter direncine daha dayankldr. Seftazidimden farkl olarak penisiline rezistan pnmokoklara
etkilidir. Citrobacter freundii'ye etkili tek sefalosporin sefepimdir.
Beta laktamazlar pek indklemez.

Yan Tesirler
a) Alerjik reaksiyonlar: En sk grlen yan tesirdir (%5). Maklopapler cilt dkntleri, rtiker, eozinofili
eklindedir. Anaflaksi nadiren olabilir. zellikle sefaklor kullanmna bal serum hastal gzlenir.
Coombs testini pozitifletirirler.
Uzun sreli kullanmda interstisyel nefrit, lkopeni, trombositopeni, hepatoseller zedelenme yapabilirler.
b) Kas iine enjeksiyonlar genellikle arldr, sefazolin ile bu durum seyrek grlr. Flebit sefalotin
uygulananlarda yksektir (%20-50).
d) 3. kuak sefalosporinlerden seftriakson ve seftazidimde nefrotoksik potansiyel bulunur.
Sperinfeksiyon (C.difficile, Candida vb)
e) Moleklnde 3-metiltiotetrazol yan zinciri ierenler (moksalaktam, sefotetan, sefamandol, sefmetazol,
sefmenoksim, sefoperazon) K vitamini metabolizmasn ve phtlama faktrleri sentezini bozarak
kanamaya meyil yaratrlar.
Moksalaktam, ilave olarak trombosit disfonksiyonu yapar. Klinikte en ok kanama bozukluu moksolaktam
kullanm sonucu grlmtr.
f) Btn 3. kuak sefalosporinler barsak mikroflorasn azaltarak nisbi K vitamini eksiklii yapp protrombin
zamann uzatabilirler.
g) 3- metiltiotetrazol yan zinciri ierenler (moksalaktam, sefotetan, sefamandol, sefmetazol, sefmenoksim,
sefoperazon), alkol ile birlikte alndklarnda disulfiram benzeri reaksiyon ortaya kabilir.
h) Seftriakson safra kesesinde kelti (psdokolelityazis) yapabilir.
i) En sk diyare yapan seftriaksondur.
j) Aminoglikozidlerle ayn solsyon iinde verilmemelidirler.
k) ndirgen maddelerdir. Benedict reaksiyonu gibi glikozun testlerini bozabilirler (glukoz arandnda yanl

329

pozitif sonu verebilirler).

KARBAPENEMLER

mipenem (Tienam)(IV,IM)

Meropenem (Meronem)(IV)

Beta laktam grubu ierisinde en geni etki spektrumuna sahiptir. Anaeroblar (B. fragilis dahil), gram pozitif
koklar (MSSA, streptokoklar, penisiline direnli pnmokoklar, E. faecalis, S. epidermidis), gram pozitif basiller
(listeria, clostridium), gram negatif basiller (Enterobacter, Pseudomonas dahil) etkilidir.
imipenem beta laktamazlara ileri derece dayankldr. (Metallobeta laktamaz reten Enterococcus faecicum,
metisiline direnli stafilokok, Stenotrophomonas (Xantomonas) maltophilia direnlidir.)
Oral absorbsiyonu yoktur.
Dier btn beta laktamlar gibi metisiline direnli staf-lokoklara etkisizdir.
Bbrekte proksimal tubulus hcrelerinde bulunan dihidropeptidaz enzimi imipenemi inaktive ettiinden
silastatin eklenerek bu inaktivasyon engellenmitir. mipenem+silastatin kombinasyonu olarak kullanlr.
Meropenem ise dihidropeptidaza dayankl olduu iin tek bana kullanlabilir. Meropenemin gram negatif
aerob etkinlii (rn.Pseudomonas) daha yksek, gram pozitif etkinlii daha dktr.
BOS'a geileri iyidir.
Karbapenemler Enterobacter enfeksiyonlarnda tercih edilmesi gereken beta laktamdr. zellikle dier beta
laktamlara yant vermeyen hastane enfeksiyonlarnn tedavisinde kullanlrlar
Febril ntropeni tedavisinde tek bana ya da aminoglikozid ile beraber kullanlrlar.
Pseudomonas direnci hzl geliebileceinden aminoglikozidler ile kombine edilirler. Penisiline direnli
pnmokoklara etkilidirler.
Penisilin ile arpraz allerji grlebilir. Yksek dozlarda konvulsif olabilirler (zellikle imipenem). Serum
transaminazlar ykseltebilirler.

MONOBAKTAMLAR
Aztreonam : (Azactam)
Beta laktamazlara ileri derecede dayankldr. PBP-3'e sk bir ekilde balanarak onu inhibe eder. Beta
laktamlar iinde en dar spektrumlu antibiyotiktir. Gram pozitif bakterilere ve anaeroblara etkisizdir. Gram
negatif bakterilere (H.influenza, Enterobactericeae, Neisseria, P.aeruginosa) etkilidir.
Dier beta laktamlarla apraz allerji potansiyeli azdr. Sadece seftazidim ile arpraz alerjisi vardr.
Renal yolla atlr. Karumonam ve tigemonam yeni grup monobaktamlardr.

DER HCRE DUVARI SENTEZ NHBTRLER

Basitrasin (Thiocilline )

Vankomisin

Teikoplanin (Targocid )

Sikloserin (Seromycin )

Fosfomisin (Monurol )

VANKOMSN
Streptococcus orientalisten elde edilen glikopeptid yapl antibiyotiktir.

330

Etki mekanizmas
D-alanil D-alanine balanarak peptidoglikan sentezini (transglikozilaz) inhibe eder. Beta laktamlara gre
hcre duvar sentezini daha erken bir aamada bozar.
Sonu olarak bakteri duvarnda mrein iin gerekli olan peptidoglikann ve hcre duvar fosfolipidlerinin
polimerizasyonunu bozup, hcre duvarnn lizise kar dayanklln azaltarak bakterisid etki oluturur.

Diren geliimi
D-Ala-D-Ala balanma blgesinin modifikasyonu (D-Ala yerine D-Laktat getirilir) sonucu gerekleir.

Etki spektrumu
Dardr. Gram pozitif koklar (S.aureus, S.epidermidis, Grup A streptokok, pnmokok, E.faecalis), Clostridium
tetani ve difficile, Actinomyces, Corynebacterium trlerini etkiler.
Plazma proteinlerine dk (%10) oranda balanr. Serz boluklara, BOS'a (menenjit varlnda) iyi nfuz
eder. Bbreklerden elimine edilir. Bbrek yetmezliinde doz mutlaka modifiye edilir.

Kullanl

Ciddi stafilokok enfeksiyonlar: Multipl rezistan stafilokoklar zerinde gl bakterisid etki gsterir.
MRSA enfeksiyonunda etkinlii ok iyidir. Ancak rezistan stafilokoklara bal hafif enfeksiyonlarda
vankomisine gerek yoktur; eritromisin, klindamisin, fluorokinolonlar, kotrimoksazol ve kloramfenikol etkili
olabilir. Penisilin G'ye allerjik kimselerde meydana gelen S.viridans veya grup D non-enterokokkal
endokardit tedavisinde bakteri ok duyarl ise tek bana; aksi takdirde bir aminoglikozid ile birlikte
kullanlr. Grup D enterekok endokarditinde ise mutlaka bir aminoglikozid ile birlikte kullanlr.

Yksek penisilin direnci ( MIC>1 mg/mL) gsteren pnmokok menenjitinde ya da phesinde kullanlr.

Clostridium difficile enterokoliti tedavisinde kullanlr (oral). Direnli enterokok sularnn gelimesine
yol aabilecei iin vankomisinden nce ilk tercih metronidazoldr.

Peritoneal diyalize bal peritonitin tedavisi iin diyaliz svsna katlarak kullanlabilir.

Prostetik kalp kapak taklan hastalarda oluan Corynebacterium diphteroides'e bal endokarditte de
etkilidir.

Yan Tesirleri
Toksisitesi fazla olan antibiotiktir. Nrotoksiktir. itme kayb yapar. Bazen vestibuler siniri de bozabilir.
Enjeksiyon yaplan vende tromboflebit yapabilir. ntravenz olarak zellikle hzl verilirse red neck (krmz
boyun) / red man sendromu yapabilir. metitreme, ate ve yzde, boyunda ve gvdenin st ksmnda
kzarma ile karakterize olan bu durum infzyon sresinin arttrlmas ve antihistaminik uygulanm ile geer.
Nefrotoksiktir.

TEKOPLANN (Targocid)
Yaps, antibakteriyel etkisi vankomisine benzerdir.
Glikopeptittir.
Byk ksm bbreklerden elimine edilir. M ve V kullanlabilir. Yarlanma mr uzun (70-100 saat)
olduundan dolay gnde 1 kez injeksiyon mmkndr. Ameliyat ncesi tek doz verilerek proflaksi amacyla
kullanlabilir. Red man sendromu nadirdir.

FOSFOMSN
Fosfomisin trometamol, E.coli ve E.faecalis'e bal komplike olmam riner enfeksiyon tedavisinde oral
kullanlabilir.
Sitoplazmik fosfoenolpiruvat transferaz inhibe ederek, PEP'in UDP-N-asetilglukozamine katlmasn engeller.

331

Bylece bakteri duvar sentezini N-asetilmuramikasit yapmn bozarak inhibe etmi olur. Bakteri iine
gliserofosfat mekii ya da glukoz 6 fosfat transport sistemi ile girer.
Bbrekten atlr.
Beta laktamlar, aminoglikozidler ve fluorokinolonlar ile in vitro sinerjizm gsterir.

BASTRASN
Bacillus subtilis'ten elde edilmitir.Peptid yapldr. Bymekte olan hcre duvarnda peptidoglikan tayan
lipid taycy inhibe eder.Gram(+)'lere kar etkilidir. Sistemik kullanm toksik olduu iin (nefrotoksik)
sadece lokal kullanlr.
Dier antibiyotiklerle basitrasin arasnda apraz reaksiyon bildirilmemitir. Topikal merhem olarak kullanlr
(neomisin ya da polimiksin ile kombine).

SKLOSERN
Alanin rasemaz ve dipeptidil sentetaz enzimlerini inhibe ederek peptidoglikan sentezini inhibe eder.
Tberkloz tedavisinde kullanlr.

PROTEN SENTEZ NHBTRLER

Kloramfenikol: 50S
Eritromisin: 50S
Linkozamidler: 50S
Linezolid: 50S
Streptograminler: 505
Aminoglikozidler*: 30S
Tetrasiklin: 30S
* Streptomisin 30S; dierleri 30S+50S

332

MAKROLDLER

Eritromisin

Klaritromisin

Azitromisin

Roksitromisin

Spiramisin

Diritromisin (Dynabac)

Troleandomisin

Telitromisin (ketolid grubu) (Ketec)

Etki mekanizmas
Bakterileri ribozomlarnn 50 S alt (23S rRNA reseptrne) birimlerine balanarak translokasyonu inhibe
eder ve bylece peptit zincirinin uzamasn nler.
Bakteriyostatik etki gsterirler. Yksek
mikroorganizmalara kar etkinlikleri yksektir.

dozlarda

bakterisidal

olurlar.

ntraselller

yerleen

Eritromisin ve dier makrolidlerin baland yerin yanna kloramfenikol, streptograminler ve linkozamidler

balanr. Etki yerleri akr. Birbirlerinin antibakteriyel etkilerini antagonize ettiklerinden beraber
kullanlmamaldrlar.

Diren
Bakterilerin metilaz salglamas ile diren geliir. Bylece rRNA'daki balanma yerleri metillenmi olur.
Eritromisine kar kazanlm diren gelitiinde, genellikle linkozamidlere ve benzer mekanizma ile
antibakteryel etki yapan Streptogramin B'ye kar da arpraz diren geliir. Buna MLS tipi (makrolidlinkozamid-sterptogramin B tipi ) diren denilir.
Grup A streptokok ve S.pneumoniae iin diren seyrek, S.aureus ve S.epidermidis arasnda ise sktr.
Dier diren mekanizmalar
(Enterobaktericeae).

ise

ilacn

bakteri

dna

pompalanmas

ve

esteraz

oluumudur

ERTROMSN
Streptomyces erythreus'tan elde edilmitir. 14 karbon ieren lakton halkas ve iki adet eker molekl ierir.

333

Farmakokinetik
Makrofajlarda ve karacierde birikir. Karacierde me-tabolize olur. BOS hari dier svlara geileri iyidir.
Yar mr ksadr(1-4 saat). En ksa etkili makrolidtir.
Prostat svsna geebilen nadir ilalardandr.
Safraya byk oranda atlr. Bbrek yetmezliinde makrolidlerin dozlarnn ayarlanmas gerekmez,
(klaritromisin hari)
Baz eritromisin (Eritro) asite dayankszdr. Oral kullanla zg enterik tabletleri veya kaplamal granl
ekli vardr. Ayrca etilsuksinat (Erytrocin Granle) ve estolat olarak iki esteri ve stearat tuzu (Erytrocin"
tb/ssp) yaplmtr. Stearat formunun emilimi besinler ile azalrken, dierlerinin emilimi deimez.
Oral biyoyaralanm en yksek olan estolat esteridir.
Estolat ve etilsuksinat esterleri, stereat tuzuna ve baz formuna gre mide asidine daha dayankldr. Estolat
formu hepatotoksisitesi nedeniyle terkedilmitir.
Gluseptat ve laktabionat esterleri IV olarak kullanlrlar.
Yan Tesirleri
Oral verildiinde bulant, kusma, diyare, pirozis ve nadir olarak sperenfeksiyona bal enterokolit yapabilir.
Eritromisinin en ciddi yan tesiri bir ar duyarllk reaksiyonu olan kolestatik hepatittir. Daha ok estolat
esteri verilenlerde olumutur, dier ekilleri ile de meydana gelir.
Karacier fonksiyon bozukluunda eritromisin kontrendikedir.
Eritromisin bir barsak hormonu olan motilinin GS motilitesi zerine olan etkisini taklit eder, mide boalmasn
hzlandrr. Bu nedenle diabetik gastropatide yararl olabilir.
Baz karacier mikrozomal enzimleri inhibe ederler, (teofilin, fenitoin, terfenadin, varfarin, siklosporin ve
glukokortikoid eliminasyonu yavalar).
Yksek dozda sensorinral reversibl iitme kayb ve QT uzamasna bal ventrikler taikardi yapabilir.
Kanda SGOT, idrarda katekolamin ve 17-OH steroid lmlerinde yanl pozitif ykselmelere neden olur.

Etki spektrumu ve kullanl

Etki spektrumu penisilin G'ye benzer. Penisilin alerjisi olan durumlarda sklkla kullanlr.
Penisilin G'nin alternatifi olarak kullanld durumlar: Antraks, gazl gangren ve tetanoz, aktinomikozis,
Listeria, orofasial enfeksiyonlar (B.fragilis direnli ancak orofarengeal Bactreoidesler duyarldr), ARA
profilaksisi, sifiliz.
Penisiline direnli S.aureus'a bal minr enfeksiyonlarda (impetigo, furonkuloz vb) yararl olabilir. Ancak
S.aureus ve epidermidis sularna hzl diren geliir.
Grup A streptokok (S.pyogenes)'a bal farenjit, kzl, selllit ve erisipelde ve S.pneumonia'ya bal
pnmonide Penisilin V veya G ve amoksisilinin alternatifidir. S.pneumonia iin bakterisidal olabilir.
S.viridans, ve anaerobik streptokoklar duyarldr.
Lejyoner hastal (tek bana ya da rifampin ile kombine)
Difteri ve difteri portrl Bomaca Bebeklerin klamidyal pnmonisi
Gebelikteki klamidyal pelvik enfeksiyonlar
C.trachomatis'e bal pnmoni, trahom, retrit, PID, epididimit ve lenfogranuloma venereum'da doksisiklinin
alternatifi olarak eritromisin veya azitromisin kullanlabilir.
Campylobacter enteriti (fluorokinolonlardan sonra ikinci tercih)
Amebiyazis tedavisinde luminal amibisid etkilidir.

334

Lyme hastal
H.ducreyi
Toplumdan kazanlmi pnmoni (mikoplazma, pnmokok, legionella)
Endokardit profilaksisi (di ekimlerinde) Preoperatif kolon temizlii (oral neomisin ile kombine) Kedi trm
hastal (Bartonella henselae); basiller anjiomatozis (B.henselae, B.quintana)
T.pallidum ve atipik mikobakteriler (M.kansasii, M.sukrofulaseum)
nflamatuvar akne vulgaris
Tek bana H. nfluenza etkinlii iyi deildir. E.coli dahil Enterobactericeae direnlidir.

KLARTROMSN (Makrol)
Genel antimikrobiyal aktivitesi eritromisine benzer, ancak stafilokok ve streptokok enfeksiyonlarnda
eritromisinden daha etkilidir.
Dokularda (adenoid, akcier fagositik hcreleri, gibi) serumdan daha yksek konsantrasyona ulaabilir. Yar
mr 5-7 saattir.
Klaritromisin, eritromisinin kullanld endikasyonlarn dnda; Helikobacter pylori, Mycobacterium avium
infeksiyonu, lepramatz leprada (yardmc ila), Toxoplazma gondii (primetamin kombinasyonu)
infeksiyonlarnda da kullanlr.
Eritromisin gibi CYP3A4 enzimini inhibe eder.
Absorpsiyonu besinler tarafndan azaltlmaz.
Esas olarak bbreklerden itrah edilir. Bu nedenle, bbrek yetmezlii olan olgularda dozunun azaltlmas
gerekir.
Eritromisine gre avantaj; daha az GS yan etkisi ve daha seyrek dozajdr. Dezavantaj daha pahal
olmasdr.

Roksitromisin: (Rulid)
Eritromisinden daha lipofilik olup oral bioyararlanm yaklak 2 katdr (%45).
Plazmada 1 asit glikoproteine balanr. Mide asidine dayankldr.
Eliminasyon yarlanma mr eritromisine gre uzundur.
Eritromisine kyasla anaerob, streptokok ve H.influenza etkinlii biraz daha dktr. Gastrointestinal ve
hepatik yan tesirleri eritromisinden daha seyrektir.

Azitromisin: (Zitromax)
15 yeli lakton halkas ierir.
Antibakteryel spektrumu eritromisine benzer. Gram pozitif bakterilere kar etkinlii eritromisinden biraz
dktr. Ancak H.influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria, Legionella gibi gram negatif etkinlii,
Mycoplasma ve C.trachomatis etkinlii eritromisin ve klaritromisinden daha gldr.
Klaritromisin gibi toksoplazmozda ve ADS'li hastalarda grlen Mycobacterium avium intrasellare
enfeksiyonlarnda olduka etkin bulunmutur.
Trahom, klamidyal servisit ve retrit tedavisinde tek doz olarak kullanlr. Yarlanma mr uzundur. (24-72
saat). Dokularda uzun sre kalabilir, (en uzun etkili makrolid)
Emilimi besinler tarafndan azaltlr.
Mikrozomal enzimleri inhibe etmez.
Spiramisin: (Rovamycine)
Gram pozitif koklara, kriptosporoidiozis ve gebelerde gelien toksoplazmozise etkilidir.

335

Vcut svlarna iyi dalr. Dier makrolidlerden daha yava atlr. Duyarl bakterilere bal gz iltihaplarnda
merhemleri kullanlr. Gze ok iyi nfuz eder.

KETOLDLER
Telitromisin ilk ketolid grubu antibiyotiktir. Yeni ve olduka geni spektrumlu makrolid ilalardr. Eritromisine
keto grubu eklenmi ilatr. Etki spektrumu azitromisine benzer. MRSA dahil stafilokok ve penisilin direnli
pnmokok etkinlii vardr. H.pylori'ye ve B.fragilis'e de etkilidir.
LNKOZAMDLER
KLNDAMSN (Cleocin)
LNKOMSN(Linkosin)

Etki mekanizmas
Etki mekanizmas eritromisine benzer (translokasyon inhibisyonu). Diren mekanizmas da eritromisininki
gibidir.
Klindamisin, barsaktan daha kolay absorbe olmas, antibakteriyel etkinliinin daha gl olmas ve
muhtemelen daha az toksik olmas nedeniyle ayn grupta olan linkomisine stnlk gsterir.

Etki spektrumu
Dar spektrumlu antibiotiklerdir. Esas olarak gram pozitif bakteri trlerinin ouna ve gram pozitif ve gram
negatif anaerob patojen bakterilerin baz trlerine kar etkilidir.
Stafilokok, streptokok, pnmokok duyarl iken; enterokok (S.faecalis) ve gram negatif aeroblar
(Neisseria, H.influenza, Enterobactericeae) direnlidir.
Corynebacterium diphteriae ve Clostridiumlar duyarldr. C.difficile ise direnlidir.
Gram negatif anaerob bakterilerden Bacteroides trlerine kar gl etkinlik gsterir. (B.frajilise gl
etki eden ilalar: Klindamisin, metronidazol, sefoksitin, trovafloksasin). Linkozamidlere duyarl dier anaerob
bakteriler Propniobacterium acne, Fusobacterium, Peptococus, Peptostreptococcus ve Actinomyces'in baz
trleridir.
Klindamisin ve linkomisin arasnda tam bir apraz rezistans vardr.

Farmakokinetik
Dokulara (zellikle abselerdeki fagositik hcrelere) ve vcut svlarna (yumuak doku, kemik, sinsler,
eklemler, prostat, safra, balgam) iyi nfuz eder ancak iltihap halinde bile BOS'a yeterli derecede giremez.
%90 orannda proteinlere balanr.
Besinler linkomisin'in emilimini azaltrken, klindamisinin biyoyararlanmn etkilemez.
Karacierde metabolize edilir. Bbrek yetmezliinde doz ayarlamas gerekmez.

Kullanl
Klindamisinin en nemli kullanm yeri Bacteroides fragilis'in gram negatif anaeroblarla birlikte neden olduu
karn ii ve jinekolojik mist enfeksiyonlardr. Klindamisin gram negatif aeroplara etkinlii bulunmadndan
(intrinsik olarak d membrandan geii yoktur) pelvik ve batn abselerinde bir aminoglikozidle birlikte
kombine kullanlr. Yine bir aminoglikozidle birlikte kombine olarak apendektomi, kolorektal veya rolojik
cerrahi giriimlerde profilaktik olarak kullanlabilir.
Anaerob bakterilere bal aspirasyon pnmonisi, akcier absesi, mastit ve dier yumuak doku enfeksiyonlar
ve dekbitus lserlerine kar da kullanlr.
nflammatuar akne tedavisinde doksisiklin ve eritromisinin alternatifidir.
Clostridium perfringens ve Actinomyces israelii enfeksiyonlarnda penisilin G'nin alternatifidir.
Endokardit profilaksisinde eritromisin yerine nerilmektedir (di ekimlerinde).

336

Klindamisin, beta laktamaz reten stafilokoklar dahil gram pozitif kokularn yapt enfeksiyonlarda
penisilinlerin veya eritromisinin alternatifi olarak gereinde kullanlabilir. Kemik dokusuna iyi nfuz ettiinden
bu bakterilerin yapt septik artrit, akut ve kronik osteomiyelit, sinzit ve mastoiditte yararl olurlar.
Klindamisin + primakin, AlDS'li hastalardaki Pneumocystis carinii pnmonisinde (TMP + SXZ alternatifi) ve
klindamisin + primetamin ADS'e bal beyin toksoplazmozda (primetamin + sulfadiazin alternatifi) kullanlr.

Yan Tesirleri
En sk grlen yan tesirler diyare, bulant, kusma, barsak kolii ve dkntdr.
En ciddi yan tesiri ise Clostridium difficile'nin neden olduu psdomembranz kolittir. Tedavisinde
metronidazol (500 mg oral/iv gnde 3 kez) kullanlr, alternatifi vankomisindir (vankomisine direnli
enterokok prevalansn artrabilir). Ayrca basitrasin ve barsakta toksini balayan kolesistramin / kolestipol
kullanlabilir. Kolitin uzamasna neden olan opioidler ve antikolinerjikler tavsiye edilmez.
Psdomembranz enterokolite neden olan dier antibiyotikler ampisilin, 2. ve 3.kuak sefalosporinler,
tetrasiklindir.
Linkozamidler nromuskuler bloke edici ilalarn etkinliini artrrlar.
Teratojenik deildir.

ANAREOB ENFEKSYONLAR
Periodontit: Klindamisin ya da AM/CL
Aspirasyon pnmonisi: Klindamisin
Parafarengeal enfeksiyon: (Pen G ya da klindamisin) + metronidazol
Beyin absesi (1.Streptokok 2.Bactreoides 3. Enterobactericeae 4.S.aureus): Seftriakson/sefotaksim +
metronidazol ya da pen G + metronidazol
Vincent angina (anaerob, spirochetes): Pen G
Juguler ve septik tromboflebiti (Lemierre hastal) (Fusobacterium necrophorum): Pen G
Gazl gangren: Klindamisin+ Pen G (ilk tedavi cerrahi debridman)

STREPTOGRAMNLER
KUNUPRSTN/DALFOPRSTN (30 : 70 kombinasyonu) (Synercid)
Etki mekanizmas makrolidlere benzeyen baka bir antibiyotik snfdr. Streptograminler bakteriostatiktirler,
kuinupristin/dalfopristin kombinasyonu bakterisidaIdir. V infzyonla kullanlr.
zellikle multidrog rezistans olan streptokok (penisilin rezistan), stafilokok (MSSA ve MRSA) ve
enterokoklara (Vankomisin rezistan E.faecicum duyarl; ancak E.faecalis direnlidir) kar gelitirilmitir.
Sitokrom p-50 inhibitrdr ve yan etki olarak artraljimiyalji yapabilir.

OKSAZOLDNONLAR
LNEZOLD (Zyvox) bu gruptadr. 50 S ribozomal birimindeki 23 srRNA' ya balanarak balang kompleksinin olumasn engeller. Bakteriyostatiktir, ancak streptokoklara kar bakterisidal etkilidir. Oral/V
kullanlr.
Vankomisine rezistan E.faecicum ve E.faecalis enfeksiyonlarnda kullanlr. MSSA ve MRSA etkinlii de vardr.
Vankomisine orta direnli stafilokok (VSA) enfeksiyonlarna etkili bulunmutur.
Ayrca Listeria ve M.tuberculosis'e de etkili olduu gsterilmitir.

337

Trombositopeni, anemi, tiramin reaksiyonu ve dilde renk deiiklii yapabilir.

TETRASKLNLER
Ksa etkili: Tetrasiklin (Tetra), klortetrasiklin, oksitetrasiklin (Terramycin)
Orta etkili: Demeklosiklin, metasiklin
Uzun etkili: Doksisiklin (Tetradox),minosiklin

Etki mekanizmas
Bakteri ribozomlarnn 30 S alt nitelerine balanp 50S alt biriminin akseptr noktasna (A noktasna)
aminoasit t-RNA'nn balanmasn inhibe ederler. Bakteriostatik etki gsterirler.
Protein sentezini inhibe ederek etki yapan antibiyotikler iinde az selektiflik gsterenlerdir.

Diren
Tetrasikline kar gelien diren mekanizma ile gerekleir:
Bakteri iine giriin engellenmesi ya da aktif protein pompas ile dar atlmas (en ok kullanlan diren
mekanizmasdr, bu mekanizma ile en direnli olan minosiklindir)
Ribozomun tetrasikline balanmasn engellenmesi
Enzim inaktivasyonu.

Farmakokinetik
Besinler (st, yourt) ve ila (antasit, antianemik) iinde bulunan +2 ve +3 deerlikli polivalan metal bileikleri
(Ca, Fe, Zn, Al, Mg) tetrasiklinlerle elat olutururlar ve absorbe olamazlar. elat oluturma en az doksisiklin
ve minosiknde grlr. Dokulara iyi nfuz ederler, BOS'a az geerler.
Oral biyoyaraHanm en yksek olan minosiklin (%100) ve doksisiklin (%95)'dir. En uzun etkili olanlar
minosiklin ve doksisiklindir.
Fazla lipofilik olmayan oksitetrasiklin ve tetrasiklin esas olarak bbreklerden atlr. t1/2'si ksadr (8-9 saat).
Bbrek yoluyla en fazla elimine olan oksiterasiklindir. Lipofilik olan doksisiklin ve minosiklin karacierde
metabolize edilir, ksmen safra iine itrah edilir ve enterohepatik dolanma girer. Doksisilin bbrek
yetmezliinde kullanlabilir.
Etki spektrumu ve Kullanl
Tetrasiklinler en geni spektrumlu antibiyotiklerdir. En ok tercih edildikleri endikasyonlar:

Klamidya grubuna bal trahom, pnmoni, inklzyon konjunktiviti ve pelvis-ii organlarn spesifik
iltihaplar (salpenjit, PID, retrit, LGV, epididimit)

Riketsiya enfeksiyonlar

Borelia burgdorferi ve recurrentis

Leptospirozis (pen G alternatifi), granuloma ingui-nale

Kolera (doxy 300 mg tek doz)

Balantidum coli

Whipple hastal idame tedavisi (TMP-SMZ gibi)

Dier bir antibiyotik ile kombine kullanldklar endikasyonlar:
Veba (streptomisin ile), bruselloz (rifampin veya streptomisin veya gentamisin ile), klorokine direnli
falciparum stmasnn tedavisi (kinin ile), E.histolytica (dier amibisid ilalar ile).
Alternatif (ikinci ila) olarak kullanldklar endikasyonlar:

338

M.pneumoniae'ye bal pnmoni, M.hominis ve U.urealyticum'a bal idrar yolu ve genital

enfeksiyonlar (makrolid/kinolon alternatifi)

Sifiliz (nrosifiliz hari) (penisilin G alternatifi)

Aktinomikoz, antraks, tetanoz ve Vincent anjini (penisilin G alternatifi)

nflamatuvar akne vulgaris (eritromisin ve klindamisin alternatifi)

Tularemi (aminoglikozid alternatifi)

te yandan Enterobacteroceae trlerinin ou (Klebsiella, indolpozitif Proteuslar, Enterobacter ve Shigella ve

Salmonellalar dahil) tetrasiklinlere rezistandr. Fakat E.coli, H.influenza sularnn ou duyarldr.
Staphilococcus ve Pseudomonasl aeruginosa'ya kar etkisizdirler (minosiklin ve doksisiklinin MSSA etkinlii
vardr).
Doksisiklin ve minosiklin atipik mikobakterikere (M. marinum) kar etkilidir. Anaerob bakterilerden
Bactreoidesler (B. Fragilis dahil), Fusobacterium ve P. Acne'ye doksisiklin daha fazla etkindir.
Turist diyaresi tedavi ve proflaksisinde doksisiklin kullanlabilir.
Minosiklin, gzya ve tkre yksek konsantrasyonda getii iin meningokok taycl eradikasyonu
iin kullanlr. (200 mg oral 5 gn). Ancak yan etki ve diren nedeniyle, rifampin daha ok tercih edilir.
Tetrasiklinlerin dier kullanm alanlar: Kronik bronit alevlenmeleri,
kombinasyon tedavisi.

Helicobakter

pylori

gastritinin

Yan Etkileri
Bulant, kusma, anoreksi
Sperenfeksiyona bal psdomembranz enerokolit, stomatit (oral kandidiyazis), vulvovajinit
Dilerde ve kemiklerde diskolorasyon, mine ve dentin tabakalarnda hipoplaziye neden olur.
Gebelerde drdnc aydan sonra ve 8 yan altndaki ocuklarda tetrasiklinler kullanlmamaldr
Gebelere ve karacier hastalarna yksek dozda ve parenteral verilirse karacierde yal dejenerasyon ve
fatal hepatorenal sendrom oluabilir. Ayrca gebede katabolik asidoz yaparlar.
Sresi dolmu preparatlar kullanlrsa Fanconi sendromuna benzer bir sendrom oluur.
Nefrotoksiktirler. Bbrek fonksiyonu bozuk kimselerde azotemi, hiperfosfatemi, asidoz ve ciddi elektrolit
dendesi bozukluuna neden olabilirler. Bbrek toksisitesi en az doksisiklin alanlarda grlr.
Fotosensitizasyon en fazla demeklosiklinde grlr. Doksisiklinde de sktr.
Vestibler reaksiyonlar en fazla minosiknde grlr.
Demeklosiklin, renal tbllerde ADH etkisini inhibe ettiinden uygunsuz ADH salnm sendromunda
kullanlr. D benzeri tabloya yol aabilir.
Yenidoan ve bebeklerde reversibl psdotmr serebri yaparlar.
Hematolojik sorunlara yol aabilirler. Tetrasiklinler barsak florasn bozarak K vitamini sentezini azaltrlar ve
bu nedenle oral antikoagulanlarn etkinliini artrrlar. Nadiren ntropeni ve hemolitik anemi yapabilirler.

la etkileimi
Penisilinlere beraber alnrlarsa penisilinlerin bakterisid etkisini azaltrlar.
Karacier enzimlerini indkleyen ilalar (karbamazepin, fenitoin, barbituratlar) zellikle doksisiklinin yarlanma
mrn ok ksaltrlar.
Metoksifluran ve diretikler nefrotoksisitelerini artrrlar.
Oral kontraseptiflerin etkinliini azaltrlar

339

Oral antikoagulanlarn etkisini potansiyalize ederler.

AMFENKOLLER
KLORAMFENKOL (Kemicetine)
TAMFENKOL (Urfamycin)
Etki mekanizmas
Bakteri ribozomlarnn 50 S alt birimine balanarak peptidil transferaz enzimini bloke eder, bylece
aminoasidin t-RNA'dan P noktasna bal polipeptid zincirine aktarlmas mmkn olmaz, zincir uzayamaz ve
protein sentezi reversibl olarak inhibe edilmi olur.
Bakteriyostatik etkinlik gsterirler. H.influenza, N. Meningitidis, S.pneumonia ve Bactreoides in
bakterisidaldir.
Kloramfenikol, ayrca memelilerdeki 70S ribozomlar tarafndan yaplan mitokodriyal protein sentezini de
inhibe eder (aplastik anemi nedeni).

Etki spektrumu
Kloramfenikol geni spektrumlu bir antibiyotiktir: Gram pozitif koklar, aerob ve anaerob gram pozitif basiller
(Nocardia hari), gram negatif bakterilerin ou, mikoplazmalar, riketsiyalar, Chlamydia psitaci, spiroketler ve
leptospira etki spektrumuna dahildir.

Diren
Diren olumasnda en nemli mekanizma rezistans plazmidinin tad gen tarafndan yaplan asetil
transferaz enzimidir. Bu enzim kloramfenikol ve tiamfenikolu asetilleyerek inaktive eder.
kinci bir mekanizma ilacn bakteri iine giriinin azaltlmasdr.

Farmakokinetik
Kloramfenikol en fazla lipofilik olan antibiyotiktir.
%100'e yakn absorbe edilir.
Dokulara ve vcut svlarna yksek konsantrasyonda geer.
Kloramfenikol kan-beyin ve kan-likr engelini en iyi ekilde geebilen antibiyotiktir.
Gzn tabakalarn iyi geen az saydaki antibiyotiklerden birisidir. Lokal olarak gz enfeksiyonlarnda
uygulanabilir (Chylamidia trachomatis hari).
Karacierde glukuroniltransferaz enzimi kloramfenikolu metabolize eder. %90 karacierde metabolize olur.
Bbrek yetmezliinde dozun ayarlanmas gerekmez.
Kullanl
1. Kloramfenikolun en nemli kullanm yeri tifodur. Ancak gnmzde kloramfenikolun yerini kotri
moksazol, ampisilin ve fluorokinolonlar almtr.
Kloramfenikole, kotrimoksazole, fluorokinolona, etkili penisilinlere multirezistans veya kontrendike
durumlardaki tifolularda alternatif ila seftriaksondur. Salmonella gastroenteritinde ise diren geliimi,
iyileme sresinin uzamas ve taycln artmas nedeniyle medikal tedavi nerilmez.
2. Yersinia enterocolitica sepsisinde aminoglikozidler ve kinolonlar gibi tercih edilen bir ilatr.
3. Tetrasiklinlerin kullanlamad ciddi riketsiyal enfeksiyonlarda (Epidemik tifus,Q atei vb) kullanlabilir.
4. H.influenza menenjiti ve Bactreoides fragilis'in rol oynad beyin abselerinin tedavisinde endikedir.
5. B.fragilis'in rol oynad intraabdominal veya pelvis-ii enfeksiyonlarnn tedavisinde aminoglikozidlerle

340

beraber; ayrca B.fragilis'e bal aspirasyon pnmonisi tedavisinde kullanlabilir.

Yan Etkileri
GS: Bulant, kusma stomatit (C.albicans)

Kemik ilii Depresyonu

ki farkl ekilde oluur. Ya doza bal ve reversibl olarak krmz seri hcrelerinin yapm azalr ya da doza ve
ila kullanm sresine baml olmayan irreversibl idiosenkratik aplastik anemi ortaya kar.(1: 40000)
Prematre ve yenidoanlarda gri bebek sendromu: Siyanoz, kaslarda geveme, vazomotor kollaps,
metabolik asidoz, yeil renkli gayta ve kl rengi deri oluumu gzlenir.
Biyotransformasyon enzimlerinin yetersizliine baldr. Prematre ve 2 haftalktan kk bebeklerde
kloramfenikol kullanlmamaldr.

Herxheimer Reaksiyonu
Tifolu hastalarda aa kan endotoksinlere bal olarak dolam kollaps meydana gelmesidir.
Nadiren nrotoksik etkiler (periferik nrit, optik noropati) oluabilir.
immn cevab azaltabilir.
Kloramfenikol hepatik mikrozomal enzimleri inhibe eder.
Ayrca asetaminofen kloramfenikoln inaktivasyonunu azaltr.
Dier bateriostatik protein sentaz inhibitrleri gibi kloramfenikol, penisilin ya da aminoglikozidlerin bakterisidal
etkilerini antagonize eder.

Tiamfenikol
Kloramfenikoldeki benzen halkasnn nitro grubu yerine metilslfon grubu getirilerek elde edilmitir.
Antibakteriyel spektrumu ayn fakat mikroorganizmalarn ounluuna daha az inhibitr etki yapar.
Kloramfenikol gibi doza baml kemik ilii depresyonu yapar. Ancak nitro grubu iermedii iin kemik iliini
daha az s'prese ettii sylenebilir.
Safraya kloramfenikole gre daha fazla atld iin, duyarl bakterilere bal safra yolu enfeksiyonlarnn
tedavisinde kullanlr.

AMNOGLKOZDLER

Gentamisin (Genta)

Tobramisin (Nebcin)

Netilmisin (Neutromycine)

Amikasin (Mikasin)

Kanamisin (Kantrex)

Streptomisin (Streptomycin)

Neomisin (Neosporin)

Spektinomisin (Trobicin)

Paramomisin (Humatin)

Viomisin

zepamisin (zepasin)

Sisomisin

Dibekasin

Arbekasin

Heksoz bir ekirdek (aminosiklitol) ve buna bal aminoekerlerden oluurlar. Spektinomisin aminosiklitol

341

halkas ierdii halde eker iermez.

Etki mekanizmas
Bakteri ribozomlarnn 30 S alt birimlerine irreversibl balanarak protein sentezini inhibe ederler. Bakterisid
etki gsterirler. Streptomisin sadece 30S alt birimine baland halde, dierleri ilave olarak 50S alt birimine
de balanrlar. Protein sentezinin inhibisyonu 3 ekilde olur:
Peptid oluumunda rol alan balang kompleksini etkilerler.
mRNA'nn yanl okunmasna yol ap peptidlere yanl aminoasit sokarlar.
Polizomlarn krlmasna yol ap, non-fonksiyonel mo-nozomlar olutururlar.
Protein sentezini bozduklar halde bakterisid olmalarnn sebebi, ribozomlara balanmalarnn irreversibl
olmas ve olaslkla yanl okuma sonucu sentez edilen anormal proteinlerin membranda birikerek membrann
geirgenliini bozmalar sonucu yaamsal neme sahip maddelerin hcreden dar kamasna neden
olmalardr.

Farmakokinetik
Moleklleri fazla polar olduundan en az lipofilik olan antibiyotiklerdir. Absorbsiyonlan ok dk olup sadece
parenteral kullanlrlar.
Fazla polar olmalar nedeniyle bakterilere pasif difzyonla giremezler, aktif transportla girerler. Bu olay enerji
gerektiren bir olaydr. Bu nedenle zorunlu anaerobik bakterilere giremezler ve etkisizdirler.
Ortamn pH'snn dmesi ve cerahat etkinliklerini azaltr. Aminoglikozidler enerji gerektiren transport ile
bakteri iine alnrlar. Bu transport Ca++ ve Mg++ iyonlar, asidik veya anaerobik ortam, hiperosmolarite
tarafndan inhibe edilir.
Sadece ekstraselller svda dalrlar. Kan-beyin, kan-BOS engellerini ok az geerler. Menenjit durumunda
%20'si BOS'a geer. Bu oran yenidoanlarda daha yksektir. Ya dokusuna giremezler.
kulakta endolenf ve perilenfte tedavi boyunca artan miktarlarda toplanrlar. Bbrek korteksinde
plazmadakinin 10-50 kat konsantrasyonda birikirler.
Plazma proteinlerine ok dk oranda balanrlar.
ntratekal olarak uygulanabilirler (neomisin hari).
Eliminasyonlar bbreklerden itrah ve glomerler filtrasyonla olur. Streptomisin hari aminoglikozidler safra
iine geemezler.

Diren geliimi
Adenilasyon, asetilasyon ya da fosforilasyonla inaktive olurlar. En az gelien amikasindir.
ii) Bakteri sitoplazma membrannda aminoglikozidin hcre iine tanmasn salayan zel aktif transport
mekanizmasnn bozulmas (Psdomonas ve E-coli direnci).
iii) Kromozomal mutasyon sonucu bakterilerin 30 S ribozomal alt birimlerinde aminoglikozid molekllerini
balayan noktann ilaca kar affinitesinin kaybolmas (streptomisin direnci)
iv) Gram negatif basillerin d duvarndaki porin kanallarndan ilacn ieri geiinin azalmas.

Etki spektrumu
Aminoglikozidler dar spektrumlu antibiyotiklerdir. En duyarl olanlar gram (-) aerob basillerdir.
S.aureus ve epidermidis gibi gram (+) koklara etkilidirler. Streptokoklar ve enterokoklar genellikle direnlidir.
Penisilinlerle ve vankomisinle sinerjistik etkileme gsterdiklerinden (penisilinler bakteri duvar sentezini
inhibe ederek, aminoglikozitin hcre iine daha iyi penetre olmasn salar.) onlarla kombine edilerek
S.viridans ve enterokoklara bal enfektif endokarditin tedavi ve profilaksisinde kullanlabilirler.

342

Kullanl
Postantibiyotik etkisinin uzun olmas (7 saat), konsantrasyona baml ldrme zelliklerinin olmas ve ciddi
yan tesirlerinin azalmas nedeniyle multipl doz yerine gnlk tek doz kullanlmalar daha uygundur. Ancak u
durumlarda tek doz uygulamas yaplmaz: i) Enterokokal endokardit ii) Gebeler ve ocuklar iii) Ar bbrek
yetmezlii olanlar iv) Ntropenili hastalar v) Ar psdomonas enfeksiyonlar.
En nemli kullanm yerleri sepsis, yankta bakteriyemi phesi ve dier ilalara direnli gram (-) enterik
bakterilerin neden olduu enfeksiyonlardr. zellikle karn ii, akcier, kemik, yumuak doku
enfeksiyonlarnda kullanlrlar. Bu endikasyonlarda rutin olarak gentamisin kullanlr.
Aminoglikozidler sklkla dier bir antibiyotik ile kombine kullanlrlar. Bunu amac vardr:
i)

Sinerjistik etkileme nedeniyle gl antibakteriyel etki oluturmak.

ii) Diren geliimini nlemek

iii) Antibakteryel spektrumu geniletmek
Nispeten sk kullanlan kombinasyonlar unlardr:
1. Antipsdomonal penisilin (karbenisilin, mezlosilin v.b.) + antipsdomonal aminoglikozid (ekseriya
gentamisin): Sistemik Pseudomonas enfeksiyonu.
2. Antipsdomonal sefalosporin + aminoglikozid (amikasin tercih edilir): Ntropenik ate.
3. Penisilin G veya ampisilin veya vankomisin + gentamisin veya streptomisin: nfektif endokardit
profilaksisi ve tedavisi
4. Nafsilin + gentamisin ya da tobramisin ya da amikasin: Ar Stafilokok enfeksiyonlar
5. Sefalosporin + aminoglikozid: Ar Klebsiella enfeksiyonlarnn ve ampirik olarak nozokomiyal
pnmoninin tedavisi.
6. Antianareobik ila (klindamisin, kloramfenikol, sefoksitin, metronidazol, doksisiklin, karbenisilin,
tikarsilin) + aminoglikozid (gentamisin): Karn ii veya pelvis infeksiyonlarnn tedavisi, "kirli" kolorektal,
safra yolu yada genitoriner cerrahi giriimlerden nce profilaksi
7. Ampisilin + aminoglikozid (gentamisin, amikasin) Karma bakterilerden iler gelen ar enfeksiyonlarn
tedavisi (Neonatal menenjit, safra yolu enfeksiyonu gibi)
8. Tetrasiklin + streptomisin veya gentamisin. Brusella ve veba.
9. Oral eritromisin+ oral neomisin: Kolorektal cerrahi giriimden nce profilaksi.
Balca dier antibiyotiklere gre stnlk ve dezavantajlar:

stnlkleri

Gr (-) aerob basillere dier antibiyotiklerden daha iyi etki edebilirler.

Hzl bakterisid etki yaparlar

Post antibiyotik etkileri belirgindir ve olduka uzun srer.

Nispeten ucuzdurlar.

Dezavantajlar

Teraptik indeksleri dardr. Plazma ila seviyesini izlemek gerekebilir.

Sistemik amala oral kullanlamazlar.

Nefro-ototoksisiteleri yksektir.

abuk diren geliimine sebep olabilirler.

Yan Tesirleri
1. Nefrotoksisite
Bbrek korteksinde, proksimal tubuluslarda birikip lizozomlar bozar. Akut tubuler nekroza benzer tablo olur.

343

Reversibldir.
drarda lizozomal bir enzim olan N-asetil--glukoz-aminidaz belirmesi (enzimri) nefrotoksik etkinin
habercisidir. Ancak bu enzim rutin olarak aranan bir enzim deildir.
Fosfolipaz, ATPaz gibi enzimleri inhibe ederek hcre ii ikinci habercilerin ve prostaglandinlerin sentezini
azaltrlar; bylece glomerler ve proksimal tubl hasarnaneden olurlar.
Ca++ aminoglikozidlerin luminal membrana balanmasn inhibe ederek nefrotoksisiteyi azaltr.
Yallarda, hacim ya da potasyum deplesyonu varlnda, aminoglikozidle birlikte loop diretikleri (furosemid
ve etakrinik asid), nefrotoksik antibiotikler (vankomisin, amfoterisin, polimiksin, sefalosporinler, sisplatin)
kullanldnda toksik tesirleri daha sk grlmektedir.
En az nefrotoksik olan streptomisin olup, toksisitesi biraz daha yksek olanlar tobramisin ve amikasin, en
ok nefrotoksik olanlar, neomisin, gentamisin ve kanamisindir.
Bbrek yetmezlii olgularnda aminoglikozidlerin hem idame dozu hem de doz intervali deitirilmelidir.

2. Ototoksisite
Baz vakalarda irreversibldir. itmedeki azalma balangta yksek frekansl seslerde olur. Kulak nlamas ve
kulakta dolgunluk oluur.
Vestibulotoksik belirtiler ise bulant, kusma, ba dnmesi, nistagmus, ataksi, Meniere benzeri klinik durumdur.
zellikle iitme fonksiyonunu bozanlar: Neomisin, kanamisin, amikasin, paramomisin.
Denge fonksiyonunu etkileyenler: Streptomisin, gentamisin, netilmisin.
Her iki fonksiyonu bozanlar: Tobramisin
Neomisin en fazla ototoksik olandr.
Netilmisin ise en az ototoksik aminoglikozidtir.

3. Nrotoksik tesir
Yksek dozda izgili kasta kurar benzeri nromuskuler blok yaparlar. Apnelere neden olabilirler. Bu etkilerini
sinir ucundaki Ca kanallarn bloke edip, asetilkolin salnmn inhibe ederek gsterirler.
En gl blok yapandan itibaren u ekilde sralanabilir:
Neo misin > strep to misin > kan amisin > amikasin>gentamisin ve tobramisin
Aminoglikozidlerin yapt nromuskuler blok V kalsiyum yada neostigmin ile dzelir.
Az evresinde ve ekstremitelerde parestezi yapabilirler (streptomisin)
Optik sinirde disfonsiyon (skotom) grlebilir streptomisin).

4. Dier yan tesirler:

Neomisin allerjisi olanlarda MMR as; streptomisin allerjisi olanlarda ise oral polio uygulanmaz.
Uzun sren neomisin tedavisi sprue-benzeri reversibl malabsorpsiyon sendromu oluturabilir.
Seyrek grlen dier yan tesirleri; kemik ilii depresyonu, hemolitik anemi, faktr V'in antagonize edilmesine
bal kanama ve miyokardittir.

la etkileimi
Penisilinler ile aminoglikozidler birleip inaktif kompleks oluturduklarndan ayn solsyon iinde
kartrlmalar sakncaldr. Ayrca bbrek yetmezlii olgularnda kanda penisilinlerle birlemek suretiyle
gentamisin ve tobramisin inaktive olabilirken, byle bir durum amikasin ve netilmisin kullanmnda grlmez.
Kloramfenikol ve tetrasiklin, Klebsiella ve streptokoklara kar streptomisinin etkinliini azaltrlar.

344

Kloramfenikol, Proteus mirabilise kar gentamisinin etkinliini azaltr.

STREPTOMSN
lk bulunan aminoglikozidtir. Tberkloz tedavisinde kullanlr.
Tek bana Tularemi ve vebada, doksisiklin ya da kotrimoksazol ile beraber de brusellozda kullanlr.
Penisilin G ile beraber streptococcus viridans endokarditinde kullanlabilir.
Gentamisine (dolaysyla netilmisin, tobramisin ve amikasine) direnli enterokoklara kar etkilidir.
Ototoksik etkisi (denge zerinde) belirgindir. Bu nedenle gebelikte kullanilmaz.
Antipsdomonal etkisi ve nefrotoksisitesi en az olandr.

GENTAMSN
Aminoglikozid ilalar iinde amikasinden sonra spektrumu en geni ve etki gc en yksek olandr.
Dier ilalara direnli Pseudomonas, Serratia, Proteus, Asinetobakter, Enterobakter, Klebsiella'ya bal
enfeksiyonlarda kullanlr. Serratia etkinlii tobramisinden daha fazladr.
Kanda %10 orannda eritrositlere balanr. Anemik hastalarda kandaki serbest gentamisin konsantrasyonu
biraz daha fazla olur.
M, V, topikal (gz enfeksiyonlar.yank ve yara enf.) ve intratekal yollardan uygulanr.
Gram negatif bakteri menenjitinde intratekal kullanlabilir.
mmunsupresif hastalardaki septisemilerde ve dier birok enfeksiyon hastalnda sk kullanlr.
Stafilokok iin diren nedeniyle tek bana ve yine akciere penetrasyonu kt olduu iin pnmonide tek
bana kullanlmaz.
Streptokok ve enterokok, vankomisin ya da penisilin ile kombine edilmedii taktirde direnli hale
gelir.
Dier aminoglikozidlere (amikasin hari) direnli olan bakteri sularna etkili olabilir. Ancak bunun tersi, ou
kez doru deildir. Yani, gentamisine direnli bakteriler, amikasin hari dier aminoglikozidler tarafndan pek
etkilenmezler.

TOBRAMSN
Pseudomonas aeruginosa'ya en etkili olandr, (gentamisinden daha etkili)
Farmakokinetik ve etki spektrumu gentamisine benzer. Gentamisinden fark enterokok etkinliinin iyi
olmamasdr.
Gentamisine gre daha pahaldr.
Nefrotoksisitesi gentamisinden daha azdr. Ototoksik etkileri arasnda bir fark yoktur.

AMKASN
Yar-sentetik olarak yaplan ilk aminoglikozid trevidir. Doal aminoglikozidleri (gentamisin, tobramisin,
kanamisin) inaktive eden bakteriyel enzimlere dayankldr. (En az diren geliendir.) En geni spetrumlu
aminoglikozidtir. zellikle direnli gram negatif basillere bal hastane enfeksiyonlarnda kullanlr.
Ancak intrinsik antibakteryel etkinlii gentamisine
enfeksiyonlarda gentamisine tercih edilmez.

gre

dk

olduundan

gentamisine

duyarl

Ayrca streptomisine direnli M.tberklosis'e kar etkili bulunmutur. Atipik mikobakterilere en etkili
aminoglikozidtir.

345

NETLMSN
Gentamisin ve tobramisine direnli bakteriler tarafndan inaktive edilemez. Sadece asetilazlar tarafndan
inaktive edilir. Deney hayvanlarnda gentamisinden daha az ototoksik ve nefrotoksik bulunmutur. nsanlarda
ise sadece ototoksisitesi dk bulunmutur, (ototoksisitesi en az olan)

NEOMSN
Sadece lokal kullanlr.
Barsak antiseptii olarak hastay kolon ameliyatlarna hazrlamak iin (1 gr 6-8 saatte bir 1-2 gn, genelde
eritromisin ile kombine) veya sirozlu hastalarda hiperamonyemiyi nlemek iin kullanlr.
Hipolipidemik ve hipoamonyemik olan aminoglikozidtir
Ayrca merhem veya solsyon formu cilt, burun, d kulak ve gze uygulanabilir. Ancak direnli bakteri
oluumunu arttrabileceinden bu durumlarda hi sistemik kullanlmayan polimiksin yada basitrasin gibi
antibiyotiklerin veya klorheksidin gibi antiseptiklerin uygulanmas daha iyidir.
Steril solsyonlar abse veya vcut boluklarn (eklem boluu, plevra, mesane vb) ykamak iin kullanlr.
Nromskler blokaj, nefro ve ototoksisitesi en fazla olan aminoglikozidtir.
Uzun sreli kullanm sprue benzeri malabsorpsiyona yol aabilir

SPEKTNOMSN
Etki mekanizmas dier aminoglikozidlere benzer; ancak mRNA'da yanl okunmaya neden olmaz dolaysyla
bakterisidal deildir
Sadece penisiline direnli ya da allerjik gonore tedavisinde M olarak kullanlr.

PARAMOMSN
Luminal amibisid olarak amipli dizanteri tedavisinde ve azitromisin ile kombine olarak C.parvum diyaresinde
kullanlr.

VOMSN
Tberkloza kar etkilidir. ok az kullanlan bir ilatr. Toksisitesi ok fazladr.

KANAMSN
M.tuberculosis'e etkilidir.
Oral olarak hepatik komada (neomisin gibi) kullanlabilir

ZOONOZ

TEDAV

ALTERNATF

Leptospiroz

Pen G

Doxy

Riketsial hastalklar

Doxy

Kloramfenikol

Veba

Streptogenta

Doxy

B.recurentis

Doxy

Bruselloz

Doxy+genta/strepto

<8yaTMP-SMZ+RIF

Tularemi

Genta/tobra

Menenjit varsa kloramfenikolekte

Lyme

Doxy

Amoksislin, sefurok sim aksetil

346

DER PROTEN SENTEZ NHBTRLER FUSDK AST (Fucidin krem)

Steroid yapl tek antibiyotiktir. Translokasyon inhibitrdr. Bakteriyostatik etkilidir. Gram pozitif koklara etkili
oral/topikal antibiyotiktir.

MUPROSN (Bactroban)
Pseudomonas fluorescensten elde edilir. zolsilt-RNA sentaz enzimini inhibe eder. zolsin'in peptit zincirine
katlmasn engeller. Stafiiokok ve streptokoklara etkilidir.
Lokal olarak kullanlr (impetigoda pomat formunda; S. aureus (MSSA ve MRSA) 'un nazal taycln elimine
etmek iin intranazal olarak).

STOPLAZMA MEMBRANINA ETKL ANTBYOTKLER

POLMKSNLER
Deterjan zellii bulunan yzeyde aktif maddelerdir. Membranda fosfotidiletolamine balanarak sitoplazmik
membrann permeabilitesini artrmak suretiyle bakterisid etki yaparlar.
Konak hcre ile bakteri arasnda fazla selektiflik gstermezler.

POLMKSN B
Bu grup iinde dierlerine gre en az toksik olandr. Antibakteriyel spektrumu dardr.
Sadece gram (-) aerob basillere etkilidir (zellikle Pseudomonas, E-coli, Klebsiella).
idrarda kandakinden ok daha fazla konsantre olur.
Bbrek yetersizliinde doz ayarlamas yaplr.

Kullanl

Barsak antiseptii

Daha az toksik antibiyotiklere (aminoglikozid, sefalosporinler, penisilinler) direnli olan P. aeruginosa

ve dier gram (-) basil infeksiyonlarnn tedavisinde parenteral kullanlr.

Topikal olarak basitrasin ya da neomisin ile kombine halde kullanlr (rnein Pseudomonas'a bal
eksternal otit)

Oftalmik olarak

Yan tesirleri

Grme bozukluu

Paresteziler

Nefrotoksik etkiler (albminri, akut tubuler nekroz, interstisyel nefrit)

Nromuskler blok, histamin dearj

POLMKSN E (Kolistin)

Pseudomonas etkinlii vardr..

Nefrotoksik etkisi daha azdr.

347

ANTMETABOLT ETKL ANTBYOTKLER

SULFONAMDLER
Sulfonamidlere duyarl olan bakterilerin membranlar folik aside (dihidrofolik asid) geirgen olmad iin bu
maddeyi sentez etmek zorundadr.
Sulfonamidler dihidropteroat sentetaz enzimini kompetitif olarak inhibe eder. Tetrahidrofolat (THF) yapmn
azaltrlar. Bakterilerde DNA ve RNA sentezi bozulur.
Bakteriostatik etki gsterirler. Ancak idrarda yksek miktarda konsantre olduklar iin idrarda bakterisid etki
gsterebilirler.
Trimetoprim ise dihidrofolat redktaz enzimini inhibe eder. Bakteriyostatik etki gsterir.
Sulfonamidler ve trimetoprim (kotrimoksazol) ardk blok yaptklarndan dolay birbirlerinin antibakteriyel
etkinliini potansiyalize ederler. Kotrimoksazol bakterisid etki gsterir.

Diren geliimi
Bakterilerin PABA sentezini artrmas en nemli mekanizmadr.
Sulfonamide daha az affinite gsteren dihidropteroat sentetaz enzimi yapm da plazmid yoluyla tanabilen
dier bir diren mekanizmasdr. Sulfanomidlere direnli olan bir mikroorganizma kotrimoksazola duyarl
olabilir, ancak kotrimoksazola direnli olan bir bakteri sulfonamidlere duyarl deildir.

Farmakokinetik
Farmakokinetikleri deikenlik gsterir.
BOS hari dier svlara geileri iyidir. (Sulfadiazin ve sulfisoksazoln BOS'a geii iyidir). Sulfonamidler
karacierde asetillenme ve glukoronidasyon suretiyle metabolize edilip idrar yoluyla itrah edilirler.
Bbrek yetmezliinde doz modifiye edilir. Proteine yksek oranda balanrlar.
drar pH'snn ykseltilmesi (alkalinizasyon) sulfonamidlerin itrahn hzlandrr, kme meyillerini azaltr.

Etki spektrumu
Sulfonamidler; gram pozitif(grup A streptokok, pnmokok, B.antracis, C.diphteriae) ve gram negatif
(H.influenza, Brusella, H.ducreyi, V.cholerae) bakterilere, No-kardia, C.trahomatis ve baz protozoalara
(Plasmodium, Toksoplazma), baz enterik bakterilere (E.coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Serratia ve
Enterobakter) etkilidir.
Salmonella direnlidir. igella trlerinin pek ok susu (S.sonnei, S.flexneri gibi) direnli hale gelmitir.
Riketsiae'ya etkisizdir. Hatta remelerini stimle eder.

Snflandrmalar

Ksa etkili olanlar: Sulfasitin, sulfisoksazol, sulfametizol

Orta etkili olanlar: Sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfapiridin

Uzun etkili olanlar: Sulfadoksin

Ksa ve orta etkili sulfanamidler

Sulfadiazin
Menengokokal menenjit profilaksisinde kullanlmtr.
Nokardiyozis tedavisinde endikedir.
Primetaminle kombinasyonu (potent dihidrofolat redktaz inhibitrdr) toksoplazmoz tedavisinde kullanlr.

348

Romatizmal ate profilaksisi iin daha etkili olan penisilin ve eritromisin kullanm sakncal ise onlarn yerine
sulfadiazin kullanlabilir.

Sulfisoksazol
drar yolu enfeksiyonlarnn (hastane dnda medyana gelen, komplikasyonsuz, alt idrar yolunu tutan)
tedavisinde en fazla tercih edilen sulfonamidtir. drar yolu anestezii olan fenazopridin ile kombine edilir. (Azo
Gantrisin)
Penisilinlere direnli H.influenza'nn yapt otitis media'nn tedavisi iin eritromisin ile kombine kullanlabilir.
Rekrrent akut otitis media olgularnda sulfisoksazol ile profilaksi yaplr. (Bu endikasyonda dier alternatifler
amoksisilin ve kotrimoksazoldr.)
Streptokokkal farenjit olgularnda ise yeterli eradikasyon yapamadklar iin sulfonamidler ve kotrimoksazol
kontrendikedir.

Uzun etkili sulfanamidler (depo)

Sulfadoksin: Primetaminle kombine bir ekilde (Fansidar) kolorokine direnli P.falciparum stmas
tedavisinde kullanlr.
zel kullanm yeri olan sulfanamidler:
a)

Lokal Kullanlanlar.

Sulfasetamid: Trahom ve bakteriyel konjonktivit tedavisinde topikal kullanlr.

b)

Yankta lokal kullanlanlar:

Gm slfodiazin (Silverdin): Bu amala kullanlan az toksik bir bileiktir.

Mafenid (marfanil): Yankta topikal olarak kolonizasyonu (Psdomonas) nlemek iin kullanlr. Ancak
absorbe olursa karbonik anhidraz enzimini inhibe eder. Hiperkloremik metabolik asidoz oluturabilir. Ar
yapar.
lseratif kolit tedavisinde kullanlanlar:
Sulfasalazin: lseratif kolit, enterit ve dier inflamatuar barsak hastalklar ve romatoid artrit tedavisinde
kullanlr. ntestinal flora tarafndan sulfapiridin ve 5-aminosalisilata (Meselazin) paralanr. Antiinflamatuar
aktiviteyi salisilat gsterir.
Dermatitis herpetiformis tedavisinde kullanlan:
Sulfapiridin.

Sulfonamidlerin Yan Tesirleri:

Allerjik belirtiler: Yava asetilleyicilerde daha sk grldkleri ileri srlmtr. Eksfolyatif dermatit, dkntler,
fotosensitivite, rtiker, allerjik nefrit, PAN, hepatit, miyokardit yapabilirler. Nadir olarak depo sulfonamid
alanlarda ldrc olan Stevens-Johnson sendromu oluabilmektedir.
Dier suifonamid yapdaki ilalarla arpraz allerji grlebilir: Karbonik anhidraz inhibitrleri, tiazid, furosemid,
bumetanid, torsemid, diazoksid, sulfonilre antidiabetikler.
drar yollarnda kristalri, hematri, obstrksiyon yapabilirler, (daha suda znr olanlarda rnein
sulfisoksazolde daha nadirdir.) Bol su iilmeli ve idrar alkali yaplmaldr.
Hematolojik bozukluklar: Hemolitik anemi, aplastik anemi, trombositopeni yapabilir. G6PD eksikliinde
hemoliz ve ayrca methemoglobinemi yapabilir. Douma yakn alndklarnda bebekte kernikterus yapabilir.

GS ikayetleri (bulant,kusma,diyare)

Hipoglisemi

Nadiren de periferik nrit ve psikoz yapabilir.

349

KOTRMOKSAZOL (Bactrim)
Trimetoprim (1 birim) + sulfametoksazol (5 birim) kombinasyonudur. Sulfonamidlere gre daha geni
spektrumludur ve bakterisid etkilidir.
Trimetoprim zayf bazdr. Bu nedenle asidik svlara (prostatsperma svs ve vajen) geii yksektir.
V olarak ta kullanlr.
Bbrek yetmezliinde doz azaltlr.

Kullanl

Akut idrar yollar enfeksiyonlar, kronik rekrran idrar yollar enfeksiyonlar, piyelonefrit, akut
bakteriyel prostatit, kronik prostatit, orit ve epididimit tedavisinde kullanlr.

ankroid (H.ducreyi) tedavisinde tercih edilen ilalardan birisidir.

Alt solunum yollar enfeksiyonlar (H.influenza, M. catarrhalis ve K.pneumonia duyarldr; ancak M.

pneumoniae direnlidir), ve zellikle ampisiline direnli H. nfluenza'ya bal akut otit, akut sinzit
tedavisinde kullanlr. (Dikkat! Pnmokoklar olduka direnli hale gelmitir.) Farenjit ve tonsillitte
kontrendikedir (Grup A streptokoklara ynelik yeterli eradikasyon yapamad iin).

Enteropatojenik E-coli'ye bal ishal tedavisinde ve turist diyaresinin profilaksisinde kullanlr. (Dikkat!
%30'a varan E.coli direnci mevcut.). Tifo dahil Salmonella enfeksiyonlarnda alternatif ilatr. Shigella
flexneri ve sonnei'nin duyarl sularna bal igelloz tedavisinde fluorokinolonlardan sonra en tercih
edilen antibiyotiktir.

mmunosupressif hastalarda oluan Pneumocystis carinii pnmonisinde en tercih edilen ilatr.

Meliodozis (P.psdomallei enfeksiyonu) tedavisinde seftazidim ve amoksisilin + klavulanik asit gibi

tercih edilen bir antibiyotiktir.

Kistik fibroz hastalarnda grlen Psdomonas (Burkholderia) cepacia enfeksiyonunda ilk tercih
antibiyotiktir.

Listeria enfeksiyonlarnda ampisilinin alternatifidir.

Bomaca iin eritromisinin alternatifidir.

Sekiz yandan kk ocuklarda rifampin ile kombine olarak bruselloz tedavisinde kullanlr.
MSSA ve S.epidermidis enfeksiyonlarnda tedaviye eklenebilir.
Legionella pnmonisinde makrolid ve siprofloksasinin alternatifidir.
Kolera tedavisinde doksisiklin ve siprofloksasinin alternatifidir. Stenotrophomonas (Xanthomonas)
maltophilia enfeksiyonlarnda ilk tercihtir.
Nokardiyoz tedavisinde kullanlr.
Whipple hastalnn idame tedavisinde doksisiklin alternatifidir.
Cylospora ve Isospora belli diyarelerinde ilk tercihtir.
Psdomonas aeruginosa, enterokoklar, anaerob bakteriler ve Treponema pallidum kotrimoksazole direnlidir.

Yan tesirleri:
En sk deri reaksiyonlarna yol aar. Trimetoprim folik asit eksikliine eilim yaratr.
Megoloblastik anemi ve kemik ilii depresyonu (zellikle trombositopeni) oluabilir. Uzun sreli tedavide
koryucu olarak folinik asit verilebilir. Foiinik asit verilmesi ADS'lilerdeki pneumocystis tedavisinde tedaviyi
engelledii iin uygun olmaz. Gebelerde ve emziren kadnlarda kullanlmas tavsiye edilmez. Slfit ierdii iin
duyarl hastalarda astm atan agreve edebilir.

350

TRMETOPRM
Trimetoprim tek bana akut riner enfeksiyonda, kronik idrar yolu enfeksiyonlarnn nkslerinin
nlenmesinde, polimiksin ile kombine olarak konjunktivit ve keratite kar gz damlas eklinde kullanlabilir.

PROSTATT

TEDAV

EK NOT

FQ/seftriakson tek doz

sonra

Akut

10 gn doxy

ADS'TE C. neoformans'
unutma

Kronik bakteriyel

FQ/TMP-SMZ

4-6 hafta

Kronik prostatit/kronik a
sendromu

alfa bloker

Kltr negatif Etiyoloji

HASTALIK

TEDAV

Whipple Hastal

EK NOT

Seftriakson+streptomisin
balang tedavisi sonras 1 yl
TMP-SMZ ya da sefiksim ya da
doksisiklin

TMP-SMZ kullanm ile SSS

relaps gr

DNA SENTEZ NHBTRLER

FLOROKNOLONLAR

Siprofloksasin (Cipro)

Lomefloksasin (Okacin)

Temafloksasin

Ofloksasin (Tarivid)

Sparfloksasin

Norfloksasin (Noroxin)

Enoksasin (Enoksetin)

Pefloksasin (Peflacine)

Fleroksasin

Rufloksasin

Levofloksasin (Cravit)

Trovafloksasin

351

Moksifloksasin (Avelox)

Gatifloksasin

Klinafloksasin

Farmakokinetik
Yapc nalidiksik aside benzeyen, kinolon halkas ieren trevlerdir.
Lipofiliktirler. Oral bioyararlanmlar yksektir. En hzl absorbe edilenler siprofloksasin ve ofloksasindir.
Besinler, Ca, Fe, Zn, alminyum ve magnezyum tuzu antasidler ve sukralfat elat oluturarak kinolon
absorpsiyonunu azaltrlar.
Plazma proteinlerine fazla balanmazlar.
Amfoter karakterli olduklarndan pH'nn gerek asit gerekse baz olduu ortamlarda toplanabilirler.
Sanal dalm hacimleri ok yksektir. Siprofloksasin, levofloksasin ve pefloksasin hari BOS iinde dk
konsantrasyonda bulunurlar. Aminoglikozidler gibi postantibiyotik etkileri uzundur.
Karacierde yeye gre deien oranda sitokrom p450 enzimleri tarafndan metabolize edilirler.
Ofloksasin, norfloksasin ve levofloksasin vcutta en az metabolize edilen kinolonlardr ve bu ilalarn byk
bir ksm bbreklerden tbler sekresyon ve glomerler filtrasyonla itrah edilirler. Bu nedenle bu
fluorokinolonlar idrar yolu enfeksiyonlarnn tedavisinde tercih edilirler.
Probenesid fluorokinolonlarn itrahn yavalatarak serum konsantrasyonlarn ykseltir.
Bbrek yetersizliinde doz azaltlmaldr.
Etki sreleri en uzun olanlar: Sparfloksasin (21 saat) ve trovafloksasin(12 saat)
Etki sreleri en ksa olanlar: Siprofloksasin (4 saat), norfloksasin (4-6 saat)
Trovafloksasin, moksifloksasin ve sparfloksasin (sparfloksasinin %50'si) karacierde metabolize olup
safra ile elimine olurken; siprofloksasin, levofloksasin, lomefloksasin,enoksasin, ofloksasin ve norfloksasin
metabolize olmadan aktif tubuler sekresyon ile elimine olur.

Etki mekanizmas
Geni spektrumlu, hzl etkili, bakterisid olmalar antibiyotikler arasnda deerlerini artran nemli zellikleridir.
Florokinolonlar DNA'y negatif supersarmal haline getiren DNA topoizomeraz II ( DNAjiraz) enzimini inhibe
ederler.
Bylece bakteri kromozomlarnn birbirinden ayrlmasn, DNA replikasyonunu ve DNA transkripsiyonunu
(DNA'nn pozitif sarmal geveyemedii iin) bozarlar ve DNA'y zedelerler.
DNA jirazn a alt birimini etkilerler, b alt birimini ise novobiosin inhibe eder.
Ayrca kinolonlar, replike olmu kromozomal DNA'y hcre blnmesi esnasnda ayran topoizomeraz IV
enzimini de inhibe ederler.
Gram pozitif bakterilerde (S.aureus) topoizomeraz IV; gram negatif bakterilerde (E.coli) DNA giraz zellikle
inhibe edilir.
Siprofloksasin ve ofloksasin ayrca bakteri stoplazma membrann zedeleyip hcre ieriinin dar kmasna
neden olurlar. Bu iki ila dierlerine gre daha gl antibakteriyel etkinlik gsterirler.
En gl kinolon siprofloksasindir.
Kinolonlar insan hcresinde belirgin bir toksik etki yapmazlar. Selektivitesi en yksek olanlar ofloksasin,
fleroksasin ve siprofoksasindir.

Diren
Diren daha ok enzime olan sensitivitenin azaltlmas ile geliir, (tedavi srasnda zellikle stafilokok,
pseudomonas, ve serratia).

352

Koliform direnci DNA giraz, Gram(+) kok direnci ise topoizomeraz IV zerinden geliir. kinci bir diren
mekanizmas, d membran porininin mutasyonuna bal permeabilitenin azalmasdr. Kinolonlara kar
gelien diren kromozomal mutasyona baldr.

Kullanl
Komplikasyonlu (multidrog rezistans bakterilerin neden olduu) riner enfeksiyonlar (rn: Pseudomonas)
Pseudomonasa ve gram (-) bakterilere kar en etkili olan siprofloksasindir.
Gram(+) bakterilere kar en etkili olanlar ise klinafloksasin, levofloksasin, sparfloksisin ve moksifloksasindir.

Solunum sistemi enfeksiyonlar

Toplumdan kazanlm pnmoni
Pnmokok enfeksiyonlar (Levofloksasin, klinafloksasin ve moksifloksasin)
Legionella (azitromisin ya da siprofloksasin ilk seenektir)
Tbc (siprofloksasin / ofloksasin/levofloksasin) ve MAC gibi atipik mikobakteri enfeksiyonlar
Pulmoner antrax ampirik tedavi (siprofloksasin, levofloksasin)
Kistik fibrozda psdomonas enfeksiyonlar (siprofloksasin)
H.influenza ve M.catarrhalis enfeksiyonlar
Mikoplazmaya bal atipik pnmoni (levofloksasin)

Seksel geili enfeksiyonlar

Gonokok enfeksiyonu (siprofloksasin ya da ofloksasin tek doz)
Klamidya enfeksiyonu (ofloksasin 7 gn; siprofloksasinin klamidyal etkinlii yoktur)
H.ducreyi (ankroid)
Sifilizde etkili deildirler

G ve riner sistem enfeksiyonlar

Komplikasyonlu riner enfeksiyon (Psdomonas, E. coli)
Nalidiksik asit, sinoksasin ve norfloksasin sadece riner enfeksiyonlarda kullanlr.
Bakteryel gastroenterit (Campylobacter jejuni, Shigella)
Turist diyaresi (TMP-SMZ dier bir seenek)
Kolera (Doksisiklin ve TMP- SMZ dier seenekler)
Tifo

Dier enfeksiyonlar
Kronik osteomiyelit
Diabetik ayak
Meningokok profilaksisi (siprofloksasin, ofloksasin)
Amoksisilin-klavulanat ile birlikte dk riskli febril ntropenik hastalarda oral kullanlabilirler
Anareob enfeksiyonlar (trovafloksasin, moksifloksasin, sparfloksasin)
MSSA'a ve S.epidermidis'e kar etkilidirler. MRSA etkilerine ise ok hzl diren geliir.

Yan tesirleri
1. En sk GS yan etkileri (bulant, kusma, diyare) grlr.

353

2. Deney hayvanlarnda kondrotoksik olduklar gsterilmitir. Sz konusu potansiyel risk nedeniyle

bebekler, ocuklar, adolesanlar, gebeler ve emziren kadnlarda kullanlmas genellikle tavsiye edilmez.
Ancak bu konuda henz bir fiikir birlii yoktur.
3. Prokonvlzif etkinlikleri vardr. Beyindeki GABA reseptrlerini inhibe ederek bu etkinliklerini gsterirler.
Antienflammatuvar ilalar (NSA), fluorokinolonlarn prokonvlsif etkinliini arttrrlar.
4. Fotosensitivite (Sparfloksasin, lomefloksasin, pefloksasin)
5. Teofilinin ve kafeinin ykmn yavalatrlar, (sitokrom p-450 inhibisyonu) Etkileme potansiyeli
ofloksasin, norfloksasin, lomefloksasin ve temafloksasin iin dktr.
6. Kardiyovaskler toksisite (sparfloksasin uzun QT sendromu yapar.)
7. Akut hepatit ve hepatik yetmezlik (trovafloksasin)
8. Tendinit ve tendon rptr
9. Kristalri (siprofloksasin, norfloksasin)

GASTROENTERT
Kolera

TEDAV

EK NOT

CIP/doxy

<8 ya ve gebelerde TMP-SMZ

Vibrio parahemolyticus

<8 ya ve gebelerde TMP-SMZ

Yersinia enterocolitica

CP

Demir yk risk faktrdr; mezenterik adenit apendisiti

taklit eder.

igelloz

CP

ocuklarda TMP-SMZ

L.monocytogenes

AMP

TMP-SMZ

E.coli 0157:H7

Genta/ tobra

Antibiyotikler toksin salmmn ve HS riskini artrabilir;

loperamid kullanma

Turist diyaresi (toksijenik

E.coli)

CP+loperamid

Ate ya da dkda kan varsa loperamid kullanma; CP

yerine azitro kullanlabil sefurok sim aksetil

C.jejuni

CP/azitro/eritro

Guillain-Barre riski!

C.difficile

Metro oral

Vanko (oral)/basitrasin (oral)/kolestiramin; relapslar iin

metro+RF

STD

TEDAV

ALTERNATF

Kolera

Seftriakson/sefiksim/sipro/ofl
oksasin tek doz + azitro (tek doz)
/doxy (7 gn)

Hem gonore hem klamidya tedavisi yaplmal;

azitro 1 gr klamidya iin yeterli ancak gonore iin 2
gr gerekli; gonore iin spektinomisin kullanlabilir

Non gonokok retrit,servisit

Doxy (7 gn) /azitro (tek doz)

/ofloksasin (7 gn)

Sipro tercih edilmemeli

H.ducreyi

Seftriakson/azitromisin

CP

Granuloma inguinale

Doxy/TMP-SMX

LGV

Doxy

LGV Sifiliz

Benzatin penisilin G

Doxy nrosifiliz dnda alternatiftir

354

METRONDAZOL
(Ayrca bkz.antiamibik ilalar)
DNA replikasyonunu bozarak etkir (ila pirvatferrodoksin oksidoredktaz enzimi ile sitotoksik metabolitlerine
dnr)
B.fragilis ve C.difficile dahil anaeroblara etkilidir. Tetanoz tedavisinde kullanlr.
E.hystolytica, T.vaginalis, G.vaginalis, G.lamblia ve D.medinensis enfeksiyonlarnda kullanlr.
BOS'a geii iyidir. Disulfiram benzeri reaksiyona neden olur.

mRNA SENTEZ NHBTRLER

RFAMSNLER
RFAMPN (RFAMPSN)
RFAMSN SODYUM
Etki mekanizmas
Duyarl bakterilerde DNA kontrol altnda yaplan mRNA sentezini, DNA'ya bal RNA polimeraz enzimini
inhibe ederek bozarlar. Yani transkripsiyonu bozarlar.
Bakterisid etki gsterirler.

Farmokokinetik
Rifampin fazla lipofilik olduu iin GIS'ten iyi absorbe olur. Oral kullanlr.
Rifampinin vcut svlarna dalm iyidir. Byk ksm karacierde metabolize edilir ve enterohepatik siklusa
girer. Safradaki konsantrasyonu plazmadakinden yksektir. 1/3' bbreklerden deimeden itrah edilir.
Karacier yetmezliinde doz ayarlamas yaplr. Rifamisin ise parenteral kullanlr ve BOS'a gemez.

Kullanl
Rifampine kar duyarl bakterilerde abuk (tek aamal) rezistans geliir. Bu nedenle dier antibakteryel ve
antimikobakteryel ilalarla kombine kullanlr. Rifampin immnosupresif etki gsterir.
Rifampin lkosit ve makrofajlara kolayca girebilip, intraseller etkinlik gsterir.
Rifampinin en yaygn kullanl tberkloz ve lepradr. Dier kullanl yerleri unlardr:

Menengokokal menenjit salgnlar srasnda asemptomatik erikin ve ocuk portrlerin tedavisi

H. influenza tip b ile temas etmi ocuklarn profilaksisi

Direnli S.aureus ve epidermidis enfeksiyonlarnn tedavisi (rifampin+doksisiklin ya da TMP/SMX ya da

vankomisin)

Rekran fronkloz ve nazal stafilokok portrlnn oral tedavisi (rifampin+doksisiklin)

Eritromisine direnli Legionella pnmonisi tedavisi (eritromisin+rifampin)

Yksek penisilin direnli pnmokok menenjiti ve endokarditi tedavisi (rifampin+vankomisin ya da

seftriakson yada sefotaksim)

Bruselloz tedavisi (doksisiklin + rifampin, TMP/ SMZ + rifampin)

Pox virsnn remesini engeller.

355

ANTTBERKLOZ LALAR
Birinci sra ilalar
zoniazid
Pirazinamid
Morfazinamid
Etambutol
Streptomisin
Rifampin

kinci sra ilalar

Etionamid
Paraaminosalisilamid (PAS)
Viomisin
Kapreomisin
Kanamisin
Amikasin
Sikloserin
Siprofloksasin
Ofloksasin

Yava / intermittan oalan

Hzl oalan (kaviter,
ntral)

Kazez (kapal,
ntral)

Makrofaj (intraselller,
asidik)

INH

++

++

RFP

++

+++

++

STR

+++

PRZ

++

+++

ETB

ZONAZD (sovit)
Yaps piridoksine benzer.
Etki mekanizmas: Kesin olarak bilinmemektedir. Mikobakterilerin hcre duvarnda bulunan mikolik asit
sentezini inhibe eder (C-24 asid delta-5 desatraz enzimini inhibe ederek). Bylece bakterinin aside dayankl
olma zellii kaybolur.
Dier bir gre gre ise, hcre iine giren NH, peroksidaz enzimi ile hidrazin ve izonikotinik aside dnr.
zonikotinik asid, nikotinik asidin antimetaboliti olarak grev yapar, koenzim A (acil tayc protein) sentez
edilemez ve H202 ykm yaplamaz. Fazla biriken H202 letal etki yapar.

Diren:
lacn aktivasyonunu salayan katalaz enzimini kodlayan katG genindeki delesyon
Mikolik asit biyosentezinde inhibe edilen enzimi kodlayan inhA geninde mutasyon
INH ile arpraz diren gsteren antitbc ilac etionamidtir
Dormant basiller zerinde bakteriostatik, hzl oalanlar zerinde bakterisid (tberklosid) etki yapar.
Rezistans oluumu streptomisine gre ok daha dktr. En az sekonder diren gelien antitberklozdur.
Hem kavite iindeki hzl oalan hem de intaselller (makrofaj ii) bakterilere etkilidir.

356

zoniazid halen mevcut antitberkloz ilalarn en glsdr.

Biyoyararlanm %90'dr. Gdalar ve aliminyumlu antiasitler absorbsiyonunu azaltr. Serebrospinal svya, ste,
kazez materyale geer. Karacierde N-asetilasyon ile metabolize olur. Trkiye'de yava asetilleyiciler % 60
dolayndadr.
Bbrek yetmezliinde doz azaltlmaz.
Hem tedavide hem de profilakside kullanlr.
M.leprae'ya ve M.avium'a etkili deildir.

Yan etkileri
Sk grlenler: Ciltte dknt(en sk), ate, sarlk.
Daha seyrek fakat nemli yan etkisi, periferik noropatidir. Forml yaps piridoksine (B6 vit) benzediinden,
sinirde apotriptofanaz enzimine kar piridoksal fosfat ile yarmaya girer. NH, piridoksin itrahn artrr.
Piridoksin yetersizliine benzer yan etkiler oluur. NH ile birlikte gnde 50-100 mg piridoksin uygulamas bu
durumu nler. Malnutrisyon, nropatiye eilimli hastalar (DM, yal, gebe, alkolik, KBY, HIV), yava
asetilatrlerde piridoksin replasman gerekebilir
Optik nrit ve atrofi yapt bildirilmitir.
Dier bir majr toksik etki, NH hepatitidir. Hepatit (metaboliti asetilhidrazine baldr) riski, 35 ya st
hastalarda, kronik alkoliklerde, hzl asetilatrlerde daha fazla grlr rifampin gibi mikrozomal indktr ila
alanlarda daha fazladr. Ayrca haftada kez fakat yksek doz (15 mg/kg) kullananlarda, her gn 300 mg
kullananlara gre hepatit insidensi daha az bulunmutur.
SSS toksisitesi daha seyrek grlr. Hafza kayb, psikozlar ve konvlsiyonlar grlebilir. Az kuruluu ve
idrar retansiyonu gibi parasempatolitik belirtiler yapabilir.
ok nadir olarak SLE benzeri tablo yapabilir. NH fenitoin, karbamazepin, teofilin, ketokonazol
metabolizmasn inhibe eder.
MAO ve histaminaz da inhibe eder. Tiramin reaksiyonu yapabilir.
Mikrozomal enzim inhibisyonu yapar. Gebelerde teratojenik deildir. G6PD eksiklii olanlarda dikkatli
kullanlmaldr.

RFAMPN (Rifadin)
Tbc tedavisinde NH'dan sonra ikinci nemli ilatr. Bak-terisid etki yapar. M. Lepra'ya da etkisi vardr. Tbc
tedavisinde tek bana kullanlmaz. Kombine edilerek kullanlr. Atipik mikobakteri (M.fortiutum hari) ve lepra
etkinlii vardr.
NH' tolere edemeyen vakalarda ya da NH'a direnli bakteri ile temas edenlerde profilaktik olarak tek bana
kullanlabilir.
DNA'ya bal RNA polimerazn (3 alt nitesine balanarak RNA sentezini bozar.
Diren: Polimeraz sensitivitesinde azalma (rpo geni mutasyonu)
Etambutol ile beraber en az primer diren gelien antitberkloz ilatr.
Makrofaj iine alnm iyidir, (intraselluler) Kazeoz ve kaviter lezyonlara olduka etkilidir.
A karna alndnda emilimi daha iyidir. BOS'a menenjit varliinda geii yeterlidir.
Hepatotoksik etki potansiyeli vardr. Rifampin ve NH birarada kullanldklarnda hepatotoksik etki
birbirlerine eklenir (additif toksik etkileme) Rifampisinler idrar, fees, salya, ter, gzyan portakal rengine
boyarlar. Rifampin gzdeki kontakt lensleri kalc olarak boyar.
Grip benzeri hastalk tablosu oluturabilir.
mmun trombositopeni, hemoliz, hafif zincir proteinrsi yapabilir.

357

Teratojenik etkisi vardr. Gebe kadnlarda zellikle ilk trimestr srasnda verilmemelidir. PAS, barsakta
rifampin absorbsiyonunu azaltr. P450 enzimlerini indkler. Oral kontraseptiflerin etkinliini azaltr. Varfarinin
ykmn artrr. Oral antidiabetiklerin, metadonun ykmn artrr (yoksunluk semptomlarn agreve edebilir).
Kinidin ve digoksinin dzeylerini metabolizmalarn artrarak drr.

ETAMBUTOL (Ethambutol)
Mikokolik asidin hcre duvarna katlmasn inhibe eder. (mikobakteryel arabinozil transferaz inhibitrdr)
Tberklostatik etki gsterir. Sadece oalma dnemindeki mikobakterilere etkilidir. Rifampin ile beraber en
az primer diren gelien antitberkloz ilatr.
Diren geliimini nlemek ve geciktirmek iin, antitbc ila kombinasyonlarna katlr. Plazmada proteinlere
dk oranda balanr, fakat eritrositlerin iine girer ve orada toplanan ila, depc grevi yapar.
Etambutol sadece menejit varlnda BOS'a iyi geer. te biri deimeden idrarla atlr. Bbrek
yetmezliinde doz azaltlr.
En fazla grlen yan etkisi, doza bal retrobulber nrittir. Diskromatopsi (krmz ve yeil renk iin) ve
periferik grme alannda daralma eklinde ortaya kar. Belirtiler, tedavinin 2. ayndan sonra oluur. la
kesilince dzelir. Gnlk blnm dozlar eklinde verildiinde toksik etki insidans artar. rik asit atlmn
azaltr(hiperrisemi). Teratojenik deildir.

STREPTOMSN
Sratle rezistans geliir. En abuk sekonder diren gelien ilatr. zellikle ciddi tbc formlarnda (menenjit,
milier tbc) kombine tedavide kullanlr. Bakteriyostatik ve bakterisidal etkilidir.
Gebelerde kullanm kesinlikle kontrendike olan tbc ilacdr.
intraselluler mikroorganizmalara etki etmeyen, kaviter lezyonlardaki bakterilere etkili tbc ilacdr. Kaviteler
iine iyi nfuz eder, ancak kazez lezyona etkisizdir. Menejit durumunda BOS'a geer.

PRAZNAMD (Pirazinid)
Nikotinamid analoudur.
Monositler ve makrofajlar iindeki yava oalan bakteriler zerine en etkili tberklosittir. Tberklosit
etkisinin mekanizmas belli deildir (mikolik asit sentezindeki ya asit sentetaz I enzim inhibisyonu?)
ntraselluler bakterilere kar en etkilisidir. Kazez lezyonlara NH'tan daha iyi, en az rifampin kadar etkilidir.
BOS'a en fazla geen antitbc ilacdr, (dieri sikloserin)
Kombinasyonlara PZA ilave edilmesi, tberkloz lezyonlarnn sterilize edilebilmesinde (rezidel intraselller
bakterilere ynelik) ve nksn azaltlmasnda rol oynamaktadr, (zellikle ksa 6 aylk tedavilerde)
Hepatotoksik etki potansiyeli vardr. Hiperrisemi yapabilir. Gut benzeri tabloya neden olabilir.
Porfiri, fotosensitivite, dknt,GS irritasyonu yapabilir. Gebelerde kullanlmamaldr (yeterli veri olmamasna
ramen gebelerde kullananlar da vardr).
Morfazinamid : PZA trevidir.

ETONAMD (Etyomid)
Bakteriyostatik etki oluturur. NH gibi mikolik asit sentezini inhibe eder. Yaps NH'a benzer. Yan etki skl
yksektir (%50). Gastrik irritasyon ve nrolojik semptomlara (piridoksin
ile azalr) neden olur.
Hepatotoksiktir. Otonom gangliyon blokaj sonucu ortostatik hipotansiyon yapar. Teratojen etkilidir.

KAPREOMSN VE VOMSN
Sadece streptomisine ve amikasine rezistan vakalarda kullanlr.
Sk olarak ototoksik ve nefrolojik komplikasyonlara neden olur.

358

SKLOSERN (Siklocap)
Alanin rasemaz enzimini (L-alanini D-alanine evirir) ve dipeptidil sentetaz enzimini inhibe ederek, D-alaninin
peptidoglikan yapsna katlmasn nler (alanin antimetabolitidir).
En ufak molekll tberklostatiktir. Membranlardan kolaylkla diffze olur. SSS'e geii pirazinamid gibi ok
iyidir. Yan etkileri sk(%25) ve ciddidir. Dier tbc ilalarna kar diren veya allerjik vakalarda kullanlr.
Periferik nropati ve SSS disfonksiyonu yapar: Depresyon, psikotik reaksiyonlar, grand mal ve petit mal
konvlziyonlara sebep olur. (epileptiklerde ve psikotiklerde kullanlmamaldr.)
Piridoksin ile beraber verilmesi nerilir.

PARA-AMNOSALSLK ASD (PAS)

Yaps PABA'ya benzer ve sulfonamidler gibi folat antagonisti etkisi gsterir. Bakteriyostatiktir. BOS dnda
dier dokulara geii iyidir. GS ikayetleri (bulant, epigastrik ar, peptik lserasyon, hemoraji)
Hipersensitivite reaksiyonlar (ate, eklem ars, hepatosplenomegali, dknt, hepatit, granlositopeni,
adenopati) yapabilir. Hipotiroidi ve guatra neden olabilir.
G6PD eksikliinde hemoliz yapabilir.
Gnmzde kombinasyonlarda PAS'n yerini daha iyi tolere edilen etambutol almtr.

SPROFLOKSASN/OFLOKSASN/LEVOFLOKSASN
Birinci seenek ilalara kar rezistans gelien durumlarda florokinolonlar kullanlr.
PZA + florokinolon kombinasyonu multidrug direnli vakalarla olan temasta profilaktik tedavide kullanlr.

AMKASN
Amikasin, zellikle streptomisine direnli ya da multipl ila direnci olan durumlarda kullanlr.
Streptomisin ile arpraz diren grlmez. Amikasine direnli su olduka azdr.(%5)
Amikasin atipik mikobakterilere de etkilidir.

RFABUTN
Rifamisinden elde edilir, Rifampine benzer.
Balca kullanl yerleri:
CD4 lenfosit says dk ADS'li hastalarn MAC'a kar korunmas
ii)

M.tberklosis-d mikobakteri enfeksiyonlarnn tedavisi

iii) Rifampine direnli M.tberklosis'e bal akcier tberklozunun tedavisi

Rifabutin rifampine nazaran daha az p450 enzim indksiyonuna neden olur.

ATPK MKOBAKTERLERE KARI ETKL LALAR

MKOBAKTERUM AVUM NTRASELLLARE TEDAVS:
1

Klaritromisin (azitromisin)+etambutol+rifabutin

2. Klaritromisin (azitromisin)+etambutol+rifabutin+ siprofloksasin ya da amikasin

MKOBAKTERUM AVUM NTRASELLLARE PROFLAKSS:

(CD4 lenfosit says 50/mL'in altna dtnde )
1.

Klaritromisin 500 mg gnde iki kez (azitromisin 1200 mg haftada tek doz)

2.

Rifabutin (300 mg qd)

359

3.

Azitromisin+rifabutin

Mikobakterium bovis ve kansasii enfeksiyonu: NH + RF + ETB kombinasyonu en tercih edilendir.

*M.fortuitum standart antitberkloz ilalara direnli olan atipik mikobakteridir. Amikasin+sefoksitin ile tedavi
edilir.

LEPRA LALAR
SULFONLAR (Dapson / asedapson / sulfokson)
Suifonamidlere benzer yapdadrlar. Folat antagonisti etki gsterir. Bakteriostatiktir.
Ayrca dapson, AlDS'li hastalarda oluan Pneumocystis carinii pnmonisinde kullanlr.
Normal deriye gre enfekte deride daha youn olarak birikir.
yi tolere edilir. Glukoz-6-fosfat
Methemoglobinemi oluturabilir.

dehidrogenaz

eksiklii

olanlarda

hemolitik

anemi

yapabilir.

Lepramatz lepra tedavisi srasnda eritema nodozum geliebilir. Eritema nodozum kortikosteroidler
(prednizon) veya talidomidle suprese edilebilir.
Asedapsoninhalasyon yoluyla kullanlr.

KLOFAZMN
Bir fenazin boyasdr. Etki mekanizmas tam bilinmemektedir. DNA balanmasyla ilgili olabilir. Bakterisid
etkilidir.
RES'te ve deride depolanr. Fagositik RES hcrelerinde kristaller halinde grnr. Yava yava salverilir.
Yarlanma mr 2 aydr.
Deri ve korneada uzun sren diskolorasyona (kahverenginden siyaha kadar) neden olur.

Paucibasiller tuberkuloid: Dapson+RF

Multibasiller lepramatz: Dapson+RF+Klofa-zimin

Tedaviye eklenebilecek dier ilalar: Kinolonlar (ofloksasin, pefloksasin), minosiklin, etionamid,

klaritromisin

360

RNER ENFEKSYONLARIN TEDAVSNE ZG LALAR

1)

Nitrofuranlar

2)

Nitrofurantoin (riner antiseptik)

Furazolidon (Barsak antiseptii) (Diyareks)

Nifuroksazid (Barsak antiseptii) (Ercefuryl)

Nitrofurazon (Cilt mukoza antiseptii) (Furacin)

Nifuroksim (Candida'ya etkili cilt mukoza antiseptii)

Metenamin (Heksamin)

NTROFURANTON (Piyeloseptyl)
Oral alnr.
Bakteriler ierisinde reaktif metabolitlerine indirgenip bakteri DNA'sn bozarlar.
riner enfeksiyonlarn ouna (E.coli, Klebsiella) bakterisid ve bakteriostatik etki eder. (Pseudomonas ve
Proteus hari). Asidik idrarda aktivitesi artar.
Balca iki endikasyonda kullanlr:

Komplikasyonsuz alt idrar yolu enfeksiyonlar

Kronik idrar yolu enfeksiyonlarnda bakteri elimine edildikten sonra enfeksiyon nksnn nlenmesi.

En sk yan etkisi bulant-kusmadr. Polinropati, parestezi yapabilir. Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz

eksikliinde hemoliz yapar. Bbrek yetmezliinde kontrendikedir. nterstisyel pnmoni ve pulmoner fibroz
yapabilir.
Antasid ile beraber kullanmnda nitrofurantoin emilimi azalr.

METENAMN (Purinol)
Asidik ortamda aktive olan ve formaldehit salvererek etki gsteren riner antiseptiktir. Bu nedenle alkali
ortam yaratan Proteus gibi bakteriler direnlidir. Sulfonamid alanlarda kullanlmamaldr.

Asit idrarda daha etkili ilalar:

Tetrasiklinler

Nitrofurantoin

Metenamin

Alkali idrarda daha etkili ilalar:

Aminoglikozidler

Klindamisin

Sefalosporinler

Eritromisin

361

DEZENFEKTANLAR VE ANTSEPTKLER
Dezenfektan cansz cisimler (cerrahi malzeme gibi) ve vcuttan atlan salyalar (fees, idrar, balgam gibi)
zerine uygulanaarak mikroorganizmalar ldren maddelere; antiseptik ise canllar zerine (cilde ve dar
alan boluklarn mukozalarna) uygulanarak kullanlan antimikrobik ilalardr. Bu iki ila trne birden
jermisid ad verilir.

ALKOLLER, ALDEHTLER ve ASTLER

Etanol (%70) ve izopropil alkol (%70), deri antiseptii olarak kullanlr. Mikrobiyal proteinleri denatre
ederler. Formaldehit, topikal olarak kullanm irritan olduu iin aletlerin dezenfeksiyonunda tercih edilir.
Asetik asit (%1) cerrahi giysilerin sterilizasyonu iin kullanlr.
Gram (-) etkinlii (Pseudomonas dahil) vardr ve riner irrigasyonda ve d kulak yolunda kullanlr. Salisilik
asit ve undesilenik asit, dermatofit enfeksiyonlarnda tercih edilirler.

HALOJENLER
yot, salam deri iin etkili bir antiseptiktir. Ancak dermatit yapabilir.
Povidon-iyot : Preoperatif deri temizliinde kullanlr, ancak solsyonlar aerobik gram (-) bakterilerle
kontamine olabilir.
Hipoklorik asit klor suda zldnde oluur ve antimikrobiyaldir. Suyun dezenfeksiyonu iin ise klor ve
halazon (klorun azotlu bileii) kullanlr. Suyun iindeki organik materyal, klora balanarak klorun
antimikrobiyal etkisini azaltr. Antimikrobiyal etkisi kalmayan klor miktarna "klor ihtiyac" denir.
Kirli suyun klor ihtiyac temiz suya gre daha yksektir. Klor preparatlar Entamoeba kistlerini inaktive edemez.
Sodyum hipoklori, (ev temizliinde kullanlr). 1:10 sulandrlm formlar CDC tarafndan HV ya da Hepatit
B virusu ieren dklm kanlarn dezenfeksiyonunda nerilmektedir.

OKSTLEYC MADDELER
Hidrojen peroksit solsyonu renksiz, kokusuz sulu bir solusyondur.%3 aktif madde ieren solsyonuna
"oksijenli su" denir. Hafif vazokonstriksiyon yapt iin yzeyel kanamalarn durdurulmasn salar. Akut
stomatit tedavisinde ve Trichomonas vajinitinde kullanlabilir. Kontakt lenslerin dezenfenksiyonunda, yara
temizliinde etkilidir. Anaerobik bakterileri ldrr.
Potasyum permenganat su ile koyu mor bir solsyon yapar. Bakterisid ve fungisidtir. Gram (-) bakterilere
daha etkilidir. Szntl cilt lezyonlarnn (ekzemalar) tedavisi iin kullanlr. Akrep ve ylan sokmalarna kar
etkilidir.

AIR METALLER
Daha ok bakteriyostatiktirler.
Civa ve gm proteinleri ktrr ve enzimlerin sulfidril gruplarn inaktive ederler. Toksisiteleri nedeniyle
nadiren kullanlrlar. Organik civa bileikleri (nitromersol ve timerosal) daha az toksiktir. Alarn,
antitoksinlerin ve immun serumlarn iinde koruyucu olarak bulunurlar. Deride hipersensitivite reaksiyonu
yapabilirler.
Merbromin dokular parlak krmzya boyayan zayf bir antiseptiktir. Gm nitrat neonatal gonokok oftalmiyi
nlemek iin daha nce sk kullanlrd. Kimyasal konjunktivite neden olmaktadr. Gm sulfadiyazin
yankta bakteri kolonizasyonunu nler.

KLORLU FENOL BLEKLER

Toksisitesi nedeniyle fenol sadece cansz maddelerin dezenfenksiyonunda kullanlr.
Heksaklorofen gl bakteriyostatik etkili, klorlu bir fenoldr. Birok sv ve deodorant sabunun bileiminde
antiseptik olarak bulunur.
Cerrahide rutin el ykamada kullanlr. Srekli kullanm, absorpsiyon sonucu SSS beyaz madde
dejenerasyonu yapabilir. Bu nedenle piyasadan kaldrlmtr. Gnmzde antiseptik sabunlarda
heksaklorofenin yerini trikloro karbanilid almtr.

362

Klorheksidin yine antiseptik sabunlarn iine girer. zellikle gram pozitif koklar zerine etkilidir. Bakteri
membrann paralar.
Hastanelerde antiseptik el ykamada, az antisepsisinde (di hekimliinde) kullanlr.
Lindan (gamma benzen heksaklorit) bit ilacdr. Yksek miktarlar, konvlsiyon ve aplastik anemi yapabilir.

KATYONK YZEY AKTF AJANLAR

Benzalkonyum klorit ve setilpiridinyum klorit Cerrahi aletlerin dezenfenksiyonlarnda, yzey temizliinde
kullanlrlar. Bakterisit ve fungisittirler. Derideki antimikrobiyal etkileri, sabunlar tarafndan antagonize edilir.
CDC tarafndan kullanmlar, Psdomonas gibi gram negatif bakteri enfeksiyon salgnlarna neden olduklar
iin snrlandrlmtr.

363

ANTFUNGAL LALAR

Vidarabin

Antifungal antibiyotikler

doksuridin

Amfoterisin B

Trifluridin

Griseofulvin

Sidofovir

Nistatin

Fomivirsen

Pimarisin

nfluenza ve RSV virsne etkili ilalar

Azoller

Amantadin

Ketokonazol

Rimantadin

Flukonazol

Ribavirin

trakonazol

Zanamivir

Mikonazol

Oseltamivir

Klotrimazol

Palivizumab

Tiokanazol

Antiretroviral ilalar

Bifonazol

a) Revers transkriptaz inhibitrleri

Oksikonazol

Nkleosid analou olanlar (NRTI)

Ekonazol

Zidovudin

zokonazol

Didanozin

Sulkonazol

Zalsitabin

Alilamin trevleri

Lamivudin
Stavudin

Terbinafin

Naftifin

Abakavir

Dier antifungal ilalar

Nkleosid analou olmayanlar (NNRTI)

Flusitozin

Delaviridin

Kaspofungin

Nevirapin

Potasyum iyodr

Efavirenz

Haloprojin

b) HIV proteaz inhibitrleri

To n af tat

ndinavir

Salisilik asit

Ritonavir

yod

Sakinavir

Undesilinik asit

Nelfinavir

ANTVRAL LALAR

Amprenavir

Antiherpes ve antisitomegalovirus ilalar

Litonavir

Asiklovir

nterferonlar

Valasiklovir

Dier antiviral ilalar

Gansiklovir

Rifampin

Valgansiklovir

Metisazon

Famsiklovir

Gammaglobulin

Pensiklovir

Foskarnet

364

ANTPROTOZOAL LALAR

Antimalaryal ilalar

Antiamibik ilalar

Klorokin

Kinin

Tinidazol

Kinidin

Ornidazol

Primakin

Seknidazol

Meflokin

Emetin

Amodiakin

Klorokin

Atovakuon+Proguanil (Malarone)

iyodokinol

Sulfodoksin+Primetamin (Fansidar)

Tetrasiklin

Dapson+Primetamin (Malaprim)

Paramomisin

Halofantrin

Eritromisin

Doksisiklin

Diloksanid furoat

Klindamisin

Antileimaniyal ilalar

Artemisinin

Metronidazol

Sodyum stiboglukonat

ANTHELMNTK LALAR

Meglumin antimonyat

Antinematodal ilalar

Pentamidin

Pirantel pamoat

Amfoterisin B

Oksantel pamoat

Ketokonazol

Mebendazol

Metronidazol

Albendazol

Allopurinol

nterferon gamma

Tiabendazol

Antitrepanazomal ilalar

Piperazin

Levamizol
Pirvinium pamoat

Pentamidin

Melarsoprol

Tetrakloretilen

Nifurtimoks

Suramin

Antisestodal ilalar

Eflomitin

Bennidazol

Prazikuantel

P.carinii tedavisi

Metronidazol
Niklozamid
Paramomisin

Kotrimoksazol

Mepakrin

Pentamidin

Sulfadiazin+Primetamin

Diklorofen

Antitrematodal ilalar

Atovakuon

Prazikuantel

Metrifonat

Klindamisin+Primakin

Antitoksoplazmal ilalar

Oksamnikin

Sulfadiazin+Primetamin

Bitionol

Klindamisin+Primetamin

Niridazol

Atovakuon+Proguanil

Spiramisin

Antifilaryal ilalar
vermektin

Dietilkarbamazin

Suramin

365

ANTNEOPLASTK LALAR

Etopozid

Alkilleyici ilalar

Tenipozid

a) Azotlu hardallar (Nitrojen mustardlar)

Paklitaksel

Siklofosfamid

Dosetaksel

Mekloretamin

irinotekan

Klorambusil

Topotekan

Melfalanfosfamid

Antibiyotikler

b) Nitrozoreler

Aktinomisin D (Daktinomisin)

Streptozotosin

Daunorubisin

Karmustin (BCNU)

Doksorubisin (adriamisin)

Lomustin (CCNU)

Epirubisin

Semustin

Aklarubisin

c) Triazen ve hidrazin trevleri

Mitoksantron

Dakarbazin

Bleomisin

Prokarbazin

Mitramisin (Plikamisin)

Mitomisin

Temozolomid
d) Etileniminler ve metilaminler

Hormonlar ve hormon antagonistleri

Aziridin (tiotepa)

Glukokortikoidler

Altretamin (heksametilmelamin)

strojenler

e) Alkil slfonatlar

Tamoksifen

GnRH analoglar

Antimetabolitler

Flutamid

a) Folik asit antimetabolitleri

Nilutamid

Metotreksat

Finasterid

b) Purin antimetabolitleri

Formestan

Busulfan

6-merkaptopurin

Anastrazol

Tioguanin

Projestinler

Fludarabin

Kladribin

Aminoglutetimid

Pentostatin

Trilostan

c) Pirimidin antimetabolitleri

Mitotan

Sisplatin ve karboplatin

5-fluorourasil

L-Asparaginaz

Floksuridin

Dier ilalar

Sitozin arabinozid

Hidroksire

Gemsitabin

nterferon alfa

Raltitreksed

interlkin 2

Kapesitabin

BCG

izotretinoin

Vinblastin

Radyoaktif maddeler

imatinib mesilat

Bitkisel kaynakl ilalar

Vinkristin

Vindesin

Vinorelbin

366

MMUNOFARMAKOLOJ
mmnspresif ilalar

Siklosporin

Azotiopurin

Siklofosfamid

Lenflunomid

Takrolimus

Sirolimus

Kortikosteroidler

Lenfosit mmnoglobulin

Muromunab CD3

Rh(D) mmnoglobulin

nfliksimab/ Etanersept

Mikofenolat mofetil

Thalidomid
Glatiramer
mmunostimulan ilalar

Levamizol

Aldeslkin
Timozin

BCG

nterferonlar

nosipleks

ndometazin

Simetidin

367

KEMOTERAPTKLER - 2
ANTFUNGAL LALAR
Antifungal ilalarla tedavinin genel zellikleri:

Tedavi genellikle uzun srelidir.

Tedavi sonras nks olasl fazladr.

Cilt mukoza enfeksiyonlarnn tedaviye yant yksek iken, derin sistemik enfeksiyonlarn tedavisi zordur.
Konan immn sistemi yeterli ise, derin enfeksiyonlarn bazlarnn (hafif seyirli akcier histoplazmozisi gibi)
ilala tedavi edilmesi gerekmez.
ANTFUNGAL ANTBYOTKLER
AMFOTERSN B (Fungizone)
Nistatine benzeyen polien bir antibiyotiktir. Hem hidrofilik hem de lipofiliktir (amfoterik). Streptomyces
nodosus'tan elde edilir.
Etki mekanizmas : Mantar hcre membranlarnda bulunan ergosterole balanp membranda porlarn
almasna neden olur.
Diren mekanizmas: lacn ergosterole balanmas; ya membran ergosterol konsantrasyonu azaltlarak ya
da ilacn balanma affinitesi azaltlarak engellenir.

Hcre iinden bata katyonlar (zellikle potasyum) olmak zere kk molekller darya szar. Fungusid
etki gsterir. I.V. kullanlr. BOS'a gemez. Plazmada %90 orannda bata beta lipoproteinler olmak zere
proteinlere balanr. Karacierde yava metabolize edilir (yar mr: 2 hafta). Yar mr en uzun
antifugaldir. Bir ksm bbrekten atlr. leri bbrek yetmeziinde doz modifiye edilir. Diyalizabl deildir.
Etki spektrumu: En geni spektrumlu antifungaldir.
Sistemik, frsat mantar enfenksiyonlarnda
Aspergilloz
Mukormikoz, zigomikoz
Sistemik kandidiyazis
Dissemine histoplazmoz, blastomikoz, koksidioidomikoz

368

Cryptococcus neoformans menenjiti

Dissemine sporotrikoz (kutanz sporotrikoz tedavisinde potasyum iyodr ya da itrakonazol ilk tercihtir)
Naegleria fovvleri meningoensefaliti
Leishmania donovani (Kala azar)
Dermatofitlere etkili deildir.
C.lusitaniae ve Pseudoallescheria boydii Amfoterisin B'ye direnlidir.
Amfoterisin B, hayat tehdit eden mikotik enfeksiyonlarda kullanlr. (0.5-1 mg/kg/gn) Fungal menenjitte
intratekal olarak da kullanlabilir.
Lokal uygulanmas da yaplabilir: Fungal artritte eklem iine enjeksiyon, candidride mesane irrigasyonu,
mikotik korneal lser ve keratitte direkt subkonjunktival enjeksiyon, oral kandidiyaziste oral solsyon
Antibiyotikler iinde en toksik olanlardan biridir. Hastalarn %80'inde: ate, kusma, kas spazm, ani
hipotansiyon, taipne eklinde akut reaksiyon yapar. Bu belirtiler infzyon hz azaltlarak ya da
antihistaminik, antipretik, glukokortikoid eklenerek nlenebilir.
Sk olarak flebit oluturur.
Renal eritropoietin azalmasna bal olarak anemi grlebilir.
ntatekal kullanldnda konvlziyon yapabilir.
En ciddi toksik etkisi bbrek zerindedir.
Tubulus hcrelerinde zedelenme yapar. Bbreklerden K+, Ca++ ve Mg++ kayb, azotemide ykselme, silindiri,
renal tubuler asidoz yapar. Nefrotoksik etkisini azaltmak iin birlikte sodyum bikarbonat veya IV mannitol
uygulanr. Flusitozinle kombine edilmesi renal toksisitesini azaltr.
Siklosporin alan hastalarda Amfoterisin B'nin toksik etkisi artar.
Lipozomal Amfoterisin B (Ambisome): Bbreklere daha az, karacier ve dalaa daha fazla geer,
(leimanya tedavisi!) Yan etkileri daha azdr.

GRSEOFULVN (Grisovin)
Duyarl fungus hcresinde mikrtubul proteinine balanarak mitozu inhibe eder. Fungustatik etki gsterir.
Oral kullanlr.
Karacierden atlr.
Dermatofitlerin yapt yzeyel enfeksiyonlara kar etkindir. Candidalara ve dier mantarlara etkisizdir.
Lokal tedaviye cevap vermeyen dermatofitozlarda kullanlmas tavsiye edilir.
Yeni oluan deride keratin yaplarn iinde birikir. Hastalk belirtilerinde dzelme birka hafta sonra ortaya
kar. Tedavinin 3-6 ay devam etmesi gerekir.
El ve ayak trnaklarn tutan dermatofitlere bal onikomikozda terbinafine gre daha az etkilidir.
Yal yiyeceklerle alnrsa emilimi artar.
Teratojeniktir.
Akut intermittant porfiriada kontrendikedir.
Fotosensitivite yapabilir.
Mikrozomal enzim indksiyonu yapar.
Dislfiram benzeri etkisi vardr.

NSTATN (Mikostatin)
Amfoterisin B gibi polien antibiyotiktir. Etki mekanizmas ayndr. Ancak toksik olduu iin parenteral
kullanlmaz. Sadece lokal kullanlr.
zellikle GS mantarlarnda vb. durumlarda oral alnd halde lokal etki iin kullanlr.

369

En fazla maya mantarlarn, Candida albicans etkiler. Dermatofitler zerine etkisizdir. Cilt, az, zofagus,
barsak ve vajinann kandidiyazisinde lokal kullanlr.
PMARSN (Pimafusin) Nistatin benzeri lokal antifungaldir. Vajinal tableti ve merhemi kullanlr.

AZOLLER
Etki mekanizmas: Azoller lanosterol C-14 - demetilaz (sitokrom p-450 sistem enzimi) inhibe edip mantar
hcre zarnn btnl iin gerekli olan ergosterol sentezini inhibe ederler.
Mantar hcrelerinde 14- metil steroller birikir ve bunlar membran fosfolipidlerinin asil zincirlerinin normal
dzenini ve membrana bal belirli enzimlerin fonksiyonlarn bozarlar.
Sonuta, mantar hcrelerinin bymeleri inhibe edilir; ayrca hcre membrannn permeabilitesi bozulur.
Fungustatik ve fungusidal etki gsterirler. Hepsi teratojeniktir.

KETOKONAZOL (Fungoral)
Oral ve lokal olarak kullanlan immidazol trevidir. Suda znrl ktdr. Emilebilmesi iin asit ortama
ihtiya vardr. Bu nedenle yemekle birlikte alnmaldr. Antiasitler ve H2 blokerler emilimini azaltr.
SSS hari, tm vcutta iyi dalr. Karacierden atlr. Fungal menenjitte kullanlmaz. Kronik mukokutanz
kandidiyazisin halen en iyi ilacdr. Yine nonmeningeal koksidiomikoziste, blastomikozis ve histoplazmoziste
kullanlr. Griseofulvine direnli dermatofitlerde de yararldr. Cilt laymanyazis etkeni olan L.tropica'ya kar
da etkilidir.
Flukonazol ve itrakonazolden ok daha fazla olmak zere, memeli sitokrom P-450 sistemini de inhibe
edebilir (fenitoin, oral antikoagulanlar, oral hipoglisemikler, astemizol, terfenadin dzeylerini
ykseltir).
Ketokonazol, adrenal kortekste glukokortikoid hormon sentezini, gerek testis gerekse adrenal kortekste
testosteron ve dier androjenlerin sentezini inhibe eder, kadnlarda stradiol sentezini bozar (adrenal
kortekste 11 hidroksilaz, 3- hidroksisteroid dehidrogenaz ve C17-20 liyaz enzimlerini bloke eder).
Erkeklerin %10'unda jinekomasti, libido azalmas, impotans, oligospermi; kadnlarda menstruel dzensizlik
yapar.
Erken puberte sendromu, Cushing hastal ve ektopik adrenal korteks tmrnn palyatif tedavisi iin
steroidogenez inhibitr olarak kullanlabilir.
2 haftadan uzun kullanmlarda hepatit oluturabilir.
En sk GS semptomlarna (kusma, ishal) yol aar.

FLUKONAZOL (Triflucan)
Oral, parenteral ve lokal kullanlan triazol trevidir.
BOS'a penetrasyonu iyidir, azdan alndnda absorbsiyonu tama yakndr, daha az toksiktir.
Flukonazol; amfoterisin B, flusitozin ve ketokonazolden daha az toksiktir.
Sistemik mikozlarda Amfoterisin B'nin bir alternatifidir. Ancak Amfoterisin B'nin etkinliini antagonize
ettiinden ayn anda kullanlmamaldr.
zofajeal ve orofarenjeal kandidiyaziste ve Coksidioides menenjitinde ounlukla ilk tercihtir.
Kriptokokal menenjitin tedavisi ve sekonder profilaksisinde tercih edilen ilatr.
Kemik ilii transplantasyonu yaplan hastalarda ve AlDS'lilerde profilaktik kullanm fungal hastalk insidansn
azaltr.
Akut vulvovajinal kandidiyazis tedavisi iin oral 150 mg tek doz kullanlr.
Candida krusei flukonazole direnlidir.
En sk grlen yan etkileri gastrointestinal bozukluklardr. Hepatotoksik etki potansiyeli vardr. Kronik
kullanmnda karacierde minimal derecede ya birikmesi yapabilir.

370

Ketokonazolden farkl olarak testosteron, stradiol ve kortizol sentezini etkilemez.

Ketokonazolden farkl olarak emilimi antasidler tarafndan azaltlmaz.
Ketokonazolden farkl olarak bbrek yoluyla atlr.

Yar mr SSS'e
(sa)
gei

Antasidile
P450
Steroidsentez
Eliminasyon
etkileim **
inhibisyonu inhibisyonu

la

Uygulama

Ketokonazol

Oral

7-10

Hepatik

++++

+*

Flukonazol

Oral, V

22-31

Renal

++

trakonazol

Oral, V

24-42

Hepatik

+++

Vorikonazol

Oral, V

Hepatik

*Adrenal kortekste 11, -hidroksilaz, 3, -hidroksisteroid dehidrogenaz, C17-20 liyaz enzimlerini bloke eder)
** Antasid, H2 bloker ile emilimde azalma; tok karna ve asitli ieceklerle emilimde art

TRAKONAZOL (traspor)
Oral, V ve lokal kullanlan triazol trevidir. Ketokonazol gibi absorbsiyonu besinlerle ve dk gastrik pH ile
artmaktadr.
Ketokonazolden daha az olmakla birlikte, hepatik mikrozomal enzimleri etkiler.
trakonazol, azollerin iinde en potent olandr.
Plazma yar mr en uzun azol grubu antifungaldir.
Trnak yatandan trnak iine de sokulur. Onikomikoz ve dermatofitlerde tercih edilen azoldr.
Aspergillus'a etkili olan azoldr.
Blastomies, Sporotriks, ve Histoplazma gibi dimorfik funguslara etkilidir.
Kromomikoz tedavisinde kullanlr.
Osteoartikler ve pulmoner tutulumu olan sporotikoziste kullanlr.

VORKONAZOL
En yeni triazol trevidir.
Oral ve V kullanlabilir.
Hepatik yolla metabolize olur.Sitokrom p 450 inhibisyonu yapma potansiyeli en dk azoldr.
Etki spektrumu itrakonazole benzer. Flukonazole direnli Candida krusei dahil kandidalara, dimorfik
funguslara ve Aspergillus'a etkilidir.
Grme bozukluu yapabilir.
MKONAZOL (Fungucit) : Vajinal kadidiyazisin lokal tedavisinde kullanlr. midazol trevidir.
KLOTRMAZOL (Canesten) : Metilimidazol trevidir. Dermatofitlere, maya mantarlarna (candida),
protozoonlardan trichomonas vajinalise kar etki gsterir.
Tiokanazol, bifonazol, oksikonazol, ekonazol, izokonazol, sulkonazol: midazol trevi dier lokal
kullanlan antifungallerdir.

ALLAMN TREVLER
TERBNAFN (Lamisil)
Etki mekanizmas: Duyarl funguslarda skualen epok-sidaz selektif olarak inhibe eder, ergosterol sentezini
ilk basamakta bloke eder. Biriken skualen fungus hcre membrannn fonksiyonunu ve hcre duvar
sentezini bozar. Fungusid etki gsterir.

371

Dermatofitlere kar en gl antifungaldir.

Dar spektrumlu olup dermatofitlere kar etkindir. Fazla lipofilik ve dermatofilik olduundan onikimikoz
tedavisinde tercih edilir. Onikomikozda azollerden ve griseofulvinden daha etkilidir.
Yzeyel dermatofitozlara kar griseofulvin kadar etkilidir. Dier antifungallere gre daha ksa srede kr
salar ve nks oran daha dktr.
Terbinafin, lokal ve oral kullanlr.
En sk GS ve cilt semptomlarna yol aar. Karacier fonksiyonlarn bozabilir.
Sitokrom p-450 inhibisyonu yapmaz.

NAFTFN (Exoderil)
Terbinafine yap ve etki ekli olarak benzer, ancak lokal kullanlr.

DER ANTFUNGAL LALAR

FLUSTOZN (Ancotil):
Sentetik pirimidin antimetabolitidir.
Etki mekanizmas: Mantar hcresine permeaz enzimi sayesinde girer ve duyarl mantarlar flusitozini sitozin
deaminaz enzimi ile deamine ederek 5-florourasile (5FU) dntrrler.
5 FU, RNA'ya katlarak RNA'nn yap ve fonksiyonunu bozar, ksmen de 5-florodeoksiuridilik aside dnerek
timidilat sentetaz inhibe eder, DNA sentezini bozar. Fungustatik etkilidir.
Oral kullanlabilir. BOS'a iyi geer. drarla atlr. Bbrek yetmezliinde doz modifiye edilir.
Kromoblastomikozise kar tek bana kullanlabilir. Bu endikasyon dnda, Aspergillus, C.neoformans gibi
endikasyonlarda Amfoterisin B ile kombine tedavide kullanlr, (bylece diren azalr ve sinerjik etki salanr.)
En nemli yan etki: 5 FU'e bal kemik ilii depresyonudur, (lkopeni, trombositopeni, aplastik anemi).
rasil verilerek bu yan etki azaltlabilir.
Bulant, kusma, diyare, alopesi, karacier bozukluu yapabilir.

KASPOFUNGN (Cancidas)
Fungus hcre duvarndaki -(1,3) D-glukan sentezini inhibe eden fungisid etkili ekinokandin trevidir.
Sistemik kandidiyazis ve Aspergillus tedavisinde kullanlabilir. Ekinokandinler Candida'lara da etkilidirler;
ancak C.neoformans, dimorfik mantarlar ve Zygomycetes (Mucor, Rhizopus) direnlidir.

POTASYUM YODR
Cilt tutulumu olan Sporotrikoziste en fazla tercih edilen ilatr. Aktinomieste kombine tedavide penisiline
yardmc ila olarak kullanlabilir.
Oral ve lokal kullanlr. Kronik iyot zehirlenmesi (gzya ve tkrk salgsnda artma, tkrk bezlerinde ime,
akne, ac tat) gibi yan etkileri vardr.

LOKAL UYGULANAN DER ANTMKOTK LALAR

Haloprojin (zellikle T.corporis ve T.versikolor), Tolnaftat ve ya asitleri (inko undesilinat) (dermatofit)
Salisilik asit (hiperkeratotik dermatofitlerde)
yod (T. Pediste)
Siklopiroks (dermatofit)

372

ANTFUNGALLERN KLNK KULLANIMLARI

CANDDA ENFEKSYONLARI
Nistatin zofajeal ve oral kandidiaziste, cilt ve vajinal kandidiaziste lokal kullanlr. Dermatofitlere etkili deildir.
Ketokonazol kronik mukokutanz kandidiyazis tedavisinde ilk seenektir
Kandidal sistit ve vajinit tedavisinde flukonazol ilk tercihtir.
Kandida septisemilerinde Amfoterisin B ya da flukonazol V ilk tercihtir.
Kandidal zefajit, stomatit tedavisinde ya da immunspresif hastalarda profilakside ilk tercih flukonazoldr.

FIRATI MANTARLAR
Cryptococcus neoformans menenjitinde Amfoterisin B+ flusitozin sonras flukonazol; profilakside ise
flukonazol kullanlr.
Mukormikoz (Zygomikoz, Rhizopus) tedavisinde Amfoterisin B ilk tercihtir (azoller ve kaspofungin direnlidir)
Aspergilloz tedavisinde vorikonazol, Amfoterisin B1 kaspofungin ya da itrakonazol kullanlabilir.
Allerjik bronkopulmoner aspergilloz tedavisinde ilk tercih kortikosteroidlerdir

SSTEMK MANTARLAR
Blastomikoz, histaplazmoz, koksidioidomikoz tedavisinde hafif-orta formlarda azoller (itrakonazol, flukonazol)
dissemine formlarda Amfoterisin B kullanlr.
Coccidioides menenjitinin tedavisinde ilk tercih flukonazoldr.

DERMATOFTLER
Griseofulvin dermatofitoz ve onikomikoz (Candida ve dier mantarlara etkili deil)
Terbinafin onikomikoz tedavisinde azoller ve griseofulvinden daha etkilidir
Dermatofitoz tedavisinde azoller iinde itrakonazol veya flukonazol tercih edilir
Azoller iinde onikomikozda en etkilisi itrakonazoldr Tinea versicolor tedavisinde ketokonazol ilk tercihtir
Tinea corporis, cruris ve pedis tedavisinde topikal tedavi (ketokonazol, klotrimazol, mikonazol, sulkonazol,
tolnaftat, terbinafin, naftifin) yaplr.

373

ANTVRAL LALAR
ANTVRAL ETK MEKANZMALARI

Virsn hcreye giriinin nlenmesi: Gammaglobulin

influenza A'nn soyunmasnn nlenmesi: Amantadin

Erken protein sentezi inhibisyonu: Fomivirsen (CMV)

Nkleik asit sentezi inhibisyonu: Purin-pirimidin analoglar (asiklovir vb), HIV revers
transkriptaz inhibitrleri (zidovudin vb)

Ge protein sentezi inhibisyonu: Metisazon (Varisella), HIV proteaz inhibitrleri (indinavir vb)

Kmelenme ve paketleme inhibisyonu: Rifampin (Pox)

Nraminidaz inhibisyonu ile virsn hcreden salnmnn engellenmesi: Zanamivir, oseltamivir

(nfluenza A ve B)
mRNAaz, t-RNAaz aktivasyonu ile protein sentezinin engellenmesi: nterferonlar

374

ANTiHERPES VE ANTiSiTOMEGALO - VRS LALAR

ASKLOVR (Zovirax)
Etki mekanizmas: Asiklovir n-ilatr. Guanozin derivesidir. Enfekte konak hcreleri iinde viral DNA
tarafndan kodlanan timidin kinaz aracl ile asiklovir monofosfata dnr. Asiklovir monofosfat, konak
hcrenin kinazlar tarafndan esas antiviral etkinlii olan asiklovir trifosfata dntrlr.
Asiklovir trifosfat viral DNA zincirine sokularak zincir uzamasn engeller ya da deoksiGTP ile yararak viral
DNA polimeraz inhibe eder. Asiklovire diren virsn timidilat kinaz aktivitesini azaltmas yoluyla geliir.
Herpesviruslara etkili en selektif ilatr. Oral, topikal ve IV kullanlr. Renal yolla atlr. Bbrek
yetmezliinde doz modifiye edilir.
Ebstein-Barr ve sitomegalovirusa kar yeterince etkin deildir. Varicella Zoster'e ise HSV'den daha az
etkilidir.

Klinik kullanm
Genital, rektal ve labial herpes, oftalmik herpes enfeksiyonu, HSV ensefaliti tedavi ve profilaksisi, neonatal
HSV ensefaliti
VZV enfeksiyonlar (Suiei ve zona)
Organ transplantasyonu olanlarda VZV reaktivasyonu-nu nlemek iin (profilaksi).
Asiklovir tedavisinin nemli bir eksii, klinik seyrin dzeltilmesine ramen, nks orannn drlememesidir.
Nral ganglionlarda latent halde bulunan HSV'ye etkili deildir.
yi tolere edilir. IV infzyonu, renal yetmezlik (renal tubusluslarda kristalize olur) ve nrolojik toksisite (tremor,
deliryum) yapabilir. Kemik ilii depresyonu yapmaz.
Teratojenik deildir. Mutajendir.

VALASKLOVR (Valtrex)
Asiklovirin valil esteridir. Vcutta asiklovire dnr. Sadece biyoyararlanm ve etki sresi daha yksektir.
Asiklovirin kullanld endikasyonlarda onun bir alternatifidir.
TTP ya da HS yapabilir.

FAMSKLOVR (Famvir)
PENSKLOVR (Denavir)
Famsiklovir n-ilatr. Alndktan sonra, ilk gei etkisi srasnda etkin olan pensiklovire dnr. Famsiklovir
oral, pensiklovir ise topikal kullanlr.
Pensiklovir, asiklovir gibi viral timidin kinaz ile aktive olur ve DNA polimeraz inhibe eder.
Pensiklovir immunkompetan insanlardaki herpes labialiste topikal kullanlr.
Famsiklovir ise asklovirin kullanld endikasyonlarda onun alternatifidir.
Famsiklovirin hayvanlarda testikler toksisitesi gsterilmitir.

VDARABN (ara A, adenin arabinozid)

Adenozin (purin) analogudur. dATP ile yararak viral DNA polimeraz inhibe eder. Konak kinazlar tarafndan
fosforile edilir.
BOS'a iyi getiinden en nemli kullanm yeri, sistemik herpes simpleks enfeksiyonlar (zellikle asiklovire
direnli olanlarda) yansra, neonatal herpeks simpleks ensefalitidir. Ancak toksisitesi nedeniyle parenteral
kullanm snrlandrlmtr.

375

Lokal olarak herpes simpleks keratitinin yzeyel ekillerinde (akut keratokonjunktivit, sperfisyel keratit ve
rekrran epitelyal keratit) kullanlr.(genital lezyonlara etkisi yoktur.)

DOKSURDN (Herpidu)
Bir pirimidin (timidin) antimetaboliti olup, sadece gzde lokal olarak (merhem ve solsyon) herpes simpleksin
oluturduu enfeksiyonlarda (herpetik keratit) kullanlr (trifluridin alternatifi).
Konak hcrede trifosfat trevine dntrlerek DNA polimeraz inhibe eder. Viral DNA zincirinde tirpidinin
yerine geerek replikasyonu ve transkripsiyonu durdurur.

TRFLURDN (Viroptic)
Florlu bir timidin antimetabolitidir. Etki mekanizmas idoksirudine benzer. HSV'nin yapt yzeyel
keratokonjuktivit tedavisinde topikal olarak kullanlr.

GANSKLOVR (Cymevene)
n ilatr. Asiklovir gibi guanin analogudur. Aktivasyonu iin trifosforilasyonu gereklidir. Asiklovir gibi ilk nce
viral protein kinaz tarafndan fosforile edilir. Bu enzim CMV ile enfekte hcrelerde protein kinaz UL97, HSV ile
enfekte hcrelerde timidin kinazdr. Aktive olduktan sonra viral DNA polimeraz inhibe eder. Diren ya UL97
genindeki ya da DNA polimerazdaki mutasyonlara bal olarak geliir. DNA polimerazdaki mutasyonlara bal
gelien diren sidofovir ile arpraz diren gsterirken foskarnet ile gstermez. Gansiklovir direncinde en
nemli alternatif ila foskarnettir.
Gansiklovir, CMV, HSV, HHV-8, VZV, EBV'ye kar etkilidir. Sitomegalovirse aktivitesi, HSV'den 100 kat
fazladr. Bu nedenle sadece CMV enfeksiyonlarnda kullanlr. Genelde V kullanlr. Oral biyoyararlanm
dk olduu iin sadece idame tedavisi srasnda kullanlr. Renal yolla atlr.
Gz ve BOS dahil btn svlara kolay geer.
AlDS'li hastalarda CMV korioretinitinde, kemik ilii transplantasyonu yaplan hastalarda CMV interstisyel
pnmoni profilaksisinde, CMV koliti ve zofajiti tedavisinde kullanlr.
Gz iine cerrahi giriimle implant ekli de yerletirilebilir.
Gansiklovir alan ADS hastalarnda Kaposi sarkom riski azalr.
Miyelotoksik ve nefrotoksik etkisi vardr. En sk grlen yan etkisi, ntropenidir. Zidovidinle beraber alnrsa
ntropeni daha da artar.
Konvlziyon, baars yapabilir.
Mitojenik ve karsinojeniktir.

VALGANSKLOVR (Valcyte)
Vcutta gansiklovire dnr. Oral biyoyararlanm gansiklovirden daha iyidir.

SDOFOVR (Vistide)
Sitozin analoudur. Gansiklovirden farkl olarak DNA polimeraz inhibe eden aktif difosfat trevine
fosforilasyonu viral enzimlerden bamszdr.
Uzun plazma yar mrl (65-87 saat) metaboliti vardr.
Probenesid ile kullanm yar mrn uzatr.
Sitomegalovirus retinitinde indksiyon ve idame tedavisinde gansiklovir ve foskarnet alternatifidir. V kullanlr.
Toksisitesi nedeniyle intraokler implant ekli pek tercih edilmez.
Ayrca asiklovire direnli mukokutanz HSV enfeksiyonlarnda ve genital papillomada etkilidir.
ADS'te polyoma virsne bal progresif multifokal lkoensefalopati tedavisinde denenmektedir.
Nefrotoksiktir. Bbrek fonksiyonlarn bozar. nfzyondan nce hasta mutlaka serum fizyolojik ile sulanr.
Fankoni sendromuna yol aar.
veit, irit, okler hipotoni yapabilir.

376

FOMVRSEN (Vitravene)
Erken protein sentez inhibitr oligonkleotid yapl anti CMV ilacdr.
ntravitreal enjeksiyon olarak kullanlr.
Dier anti CMV ilalarla (gansiklovir, sidofovir, foskarnet) ile arpraz diren gstermez. Sidofovir gibi veit

FOSKARNET (fosfonoformik asit) (Foscavir )

Aktivasyon (fosforilasyon) gerektirmeden direkt olarak viral DNA polimeraz, RNA polimeraz ve HIV revers
transkriptaz inhibe eder. norganik pirofosfattr. Dier birok antiviral ilatan farkl olarak purin ya da pirimidin
analau deildir.
V kullanlr. BOS'a geer. Renal yolla atlr. Tedaviden nce hastann sulanmas nefrotoksisiteyi azaltr.
CMV retiniti gibi CMV enfeksiyonlarnda zellikle gansiklovire ve sidofovire direnli olanlarda ve asiklovir
direnli olan HSV enfeksiyonlarnda (zellikle ADS' te) kullanlr.
Akut tubuler nekroz yapabilir. Myelotoksisitesi yoktur. Pirofosfat analou olduu iin kkrdak ve kemiklerde
birikir. Serum kalsiyum ve fosfat dzeyini deitirir.
Hipo / hiperkalsemi; hipo / hiperfosfatemi yapabilir. drara geen iyonize ila nedeniyle peniste lserlere
yol aar.

NFLUENZA ve RSV VRSNE ETKL LALAR

AMANTADN (Amantadin)
Sadece influenza A virsne etkilidir. nfluenza B'ye etkili deildir.
Antiviral etkisini, virsn konak membranna sokulmasn ve ieri girdikten sonra soyunmasn (viral
nkleik asidin aa kmasn) inhibe etmek suretiyle gsterir. Yeni almalar, amantadinin, virsn hcre
membrannda iyon kanal olarak grev yapan M2 matriks proteinini (sadece nfluenza A'da bulunur) inhibe
ettiini bildirmektedir.
nfluenza A virs enfeksiyonunun profilaksisinde faydaldr. ncelikle a uygulamas tavsiye edilir, eer
temas sonras ilk 48 saatte uygulanrsa semptom sresini ksaltr. Tm vcut svlarna geer.
ounluu renal yolla atlr.
Dier bir endikasyonu Parkinson hastalarnda esas ilalara yardmc olarak kullanlmasdr.

Yan etkileri
Gastrointestinal intolerans
SSS etkileri: Konsantrasyon zorluu, sinirlilik, knfzyon, psiik depresyon, ba dnmesi, konuma
bozukluu. SSS etkileri, en sk grlen yan etkileridir. Psikozda, epilepside, serebral aterosklerozda
kullanlmamaldr.
Zayf antikolinerjik etkinlii vardr.

RMANTADN (Flumadine )
Amantadin benzeridir. Daha uzun etkilidir. Biyoyararlanm daha yksektir.

RBAVRN (Virazole)
Guanozin (purin) analoudur. Hem RNA hem DNA vi-ruslarna etkili, geni spektrumlu antiviral ilatr.
nozin fosfat dehidrogenaz enzimini inhibe ederek GTP sentezini bozar, ayrca viral RNA baml RNA
polimeraz inhibe eder. nhalasyon/oral/V kullanlr.
Klinikte influenza A ve B, parainfluenza, ocuklarda respiratuar sinsityel virs (RSV) enfeksiyonlarnda

377

(aeresol olarak) kullanlr. Lassa ateinde, Kongo-Krm hemorajik ateinde ve dier viral hemorajik
atelerde, Hepatit C (INF alfa 2b ile kombine) tedavisinde kullanlr.
Yal yiyeceklerle emilimi artar, antasid ile emilimi azalr.
Teratojeniktir.
Hiperbilribinemi ve anemi (hemoliz) yapabilir.
Bbrek yetersizliinde doz azaltlr.

ZANAMVR (Relenza)
OSELTAMVR (Tamiflu)
Hem nfluenza A hem de B enfeksiyonlarnn akut tedavisinde kullanlan sialik asit analou nraminidaz
inhibitrleridir. Zanamivir inhalasyon / intranazal yoluyla, oseltamivir ise oral kullanlr. Ayrca oseltamivir
profilakside de kullanlabilir. Oseltamivir n ilatr.

PALVZUMAB (Synagis)
RSV virsnn yzey proteinine kar gelien monoklonal antikordur.
Prematreler ve bronkopulmoner displazili bebeklerde RSV enfeksiyonlarn nler.
RSV sezonunun balangcndan itibaren 5 ay boyunca ayda bir M 15 mg/kg enjeksiyonu yaplr.
ALT ve AST ykseklii yapabilir.

ANTIRETROVRAL LALAR
Akut retroviral sendrom, semptomatik hastalar, CD4 lenfosit says 200-350/mm3 olan hastalar, CD4 lenfo sit
says 350-500/mm3 ancak HIV RNA yk >55.0000 olan hastalara tedavi balanmaldr.

REVERS TRANSKRPTAZ NHBTRLER

a) NKLEOSD ANALOU OLANLAR (NRTI)
Purin-pirimidin analoglardrlar. Konak hcre kinazlar tarafndan aktif trifosfat formlarna dntrlrler.

ZDOVUDN (AZDOTMDN, AZT) (Retrovir)

AlDS'li hastalarda kullanlan ilk antiviral ilatr.
Timidin analoudur. Virsle enfekte hcrenin iinde timidin kinaz ile aktif formu olan trifosfat trevine evrilir.
HlV'in revers transkriptazn inhibe ederek viral DNA sentezini durdurur, bylece virs replikasyonunu nler.
Oral kullanlr. BOS'a geer. Hem bbrek hem de karacier yetmezliinde (glukuronidasyona urar) doz
modifiye edilir.
ADS ve ADS'e bal kompleks hastalarnda morbidite ve mortaliteyi azaltr. Gebe anneden ocua vertikal
geii nler. Gebeye doum ncesi ve doum esnasnda; yenidoana 6 hafta sreyle kullanlr.
HlV'le temas eden kiilere verilir. ne batmas sonucu bulatrmay nlemek iin tek bana yada riskin fazla
olduu durumlarda lamivudin ve bir proteaz inhibitr ile kombine edilir. Sratle diren olutuu iin dier 1
veya 2 ilala kombine edilir.
En nemli yan etkisi miyelosupresyondur. zellikle lkopeni yapar. Makrositoz ve miyopatiye neden
olur. SSS ile ilgili yan etkiler de olabilir (ba ars, konfzyon, fokal epilepsi). Hepatotoksisite ve laktik
asidoz yapabilir. En sk grlen yan etkisi baarsdr.
la etkileimi: Asetaminofen, simetidin, benzodiazepin, indometasin, probenesid gibi glukuronidasyonla
metabolize olan ilalar zidovudinin glukuronidasyonunu engelleyerek plazma seviyesini ykseltir.
Zidovudin metabolizmas, azol antifungal ilalar ve proteaz inhibitrleri tarafndan azaltlr, rifampin
tarafndan ise artrlr. Zidovudin fenitoin dzeylerini drr.

378

DDANOZN(DDI) (Vivex)
HIV enfeksiyonunda zidovudinin alternatifidir. Halen 2. sra ila durumundadr. Desoksiadenozin analoudur.
DNA zincir uzamasn engeller.
Hidroksire dATP deplesyonu yapt iin etkisini artrr.
Zidovudine direnli vakalarda etkilidir. Kombinasyon tedavilerinin ilacidr.
En sk yan etkisi diyaredir. Daha az miyelosupresyon yapar. En ciddi yan etkisi pankreatittir.
Hiperamilazinemiye yol aabilir. Periferik nropati ve optik nrit yapar.
Hepatotoksisite ve laktik asidoz yapabilir. elasyona urad iin a karna alnmaldr.

ZALSTABN (DDC) (Hivid)

Sitozin analoudur. En gsz enzim inhibitrdr. Bi-yoyararlanm, didanozin ve zidovudinden daha
yksektir. AZT ile beraber ya da tek bana kullanlr. Bu ilalara direnli veya dayankszlk gsteren
vakalarda kullanlr. En sk yan etkisi oral lserlerdir. En nemli yan etkisi periferik nropatidir. Nadiren
pankreatit yapar. Kemik iliini suprese etmez.
Hepatotoksisite ve laktik asidoz yapabilir.
elasyona urad iin a karna alnmaldr.

LAMVUDN (3TC) (Epivir)

Sitozin analoudur.
Zidovudin veya baka nukleozid analoglar ile kombine edilerek kullanlr.
En sk yan etkisi baarsdr. En ciddi yan etkisi zellikle ocuklarda grlen pankreatittir.
Zidovudin + lamuvudin: Combivir
Kronik Hepatit B tedavisinde de kullanlr.

STAVUDN (D4T) (Zerit)

Timidin analoudur. Zidovudin fosforilasyonunu azaltt iin pek beraber kullanlmaz.
En sk yan etkisi diyare ve kusmadr. En nemli yan etkisi periferik sensrial nropatidir.
Hepatotoksisite ve laktik asidoz yapabilir.

ABAKAVR (Ziagen)
En gl enzim inhibitrdr.
elasyona uramaz.
En sk yan etkisi baars ve diyare, en nemli yan etkisi hipersensitivite reaksiyonlardr.

b) NON-NKLEOSD REVERS TRANSKRPTAZ NHBTRLER (NNRTI)

NEVRAPN (Viramune)
Dier ilalarla kombine kullanlr. Yemekle elasyona uramaz.
Tek bana 200 mg'lk dozun anneye doum esnasnda verilmesi ve yenidoana 2 mg/kg dozda 3 gn
kullanm anneden bebee geii nleyebilir.
En sk yan etkisi fatal olabilen Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermel nekrolizin de
grlebildii deri dkntleri; en ciddi yan etkisi hepatotoksisitesidir.
CYP3A sitokrom enzimini indkleyerek hem kendi hem de HIV proteaz inhibitrlerinin metabolizmasn

indkler.

379

DELAVRDN (Resciptor)
Emilimi antasidlerle azalr.
CYP3A sitokrom enzimlerini inhibe ederek hem kendi hem HIV proteaz inhibitrlerinin metabolizmasn
inhibe eder.
En sk yan etkisi bulant-kusma-diyare, en ciddi yan etkisi deri dkntsdr.
Gebelerde kullanlmamaldr.

EFAVRENZ (Sustiva)
Yar mr uzun olduu iin gnde tek doz kullanlr. Yal yiyeceklerle emilimi artar.
Sitokrom enzimlerini indkleyerek kendi metabolizmasn artrr. HIV proteaz inhibitrlerinin bazlarnn
dzeyini artrr, bazlarnnkini ise drr.
Gebelerde kullanlmaz.
En sk yan etkisi santral yan etkilerdir (uykusuzluk, anormal ryalar, ba dnmesi). En ciddi yan etkisi
karacier enzim yksekliidir.

B) HIV PROTEAZ NHBTRLER

ndinavir (Crixiva), ritonavir (Norvir), sakinavir (nvirase), nelfinavir (Viracept), amprenavir
(Agenerase ) lopinavir (Kaletra)
HIV-1 proteazin spesifik inhibitrleridir. Aspartat proteinaz enzimi, virsn replikasyonu esnasnda son
aamay oluturur. lalar bu enzimi bloke ederler. Virusu oluturan paralarn fonksiyonunu bozarlar.
Revers transkriptaz inhibitrleri ile kombine olarak kullanlrlar.
ndinavir ve amprenavir a karna; ritonavir, sakinavir ve nelfinavir tok karna alnrsa emilimleri artar.
Yan etkileri: GIS irritasyonu (kusma, bulant, diyare, flatulens) yaparlar.Vcutta ya dalmnda deiiklie
(buffalo hump, trunkal obesite, fasial ve periferik atrofi) yol aarlar. Hiperlipidemi ve insulin rezistansna
(tip II diyabet) neden olurlar. Hemofili A ya da B hastalarnda spontan kanamalar artrabilirler.
ndinavir indirekt hiperbillirubinemi (en sk) ve nefrolityazis (en ciddi); amprenavir ise bulant-kusma (en sk),
Stevens-Johnson sendromu (en ciddi) yapabilir.
Ritonavir ve indinavir sitokrom P450 enzimlerini inhibe ederken; sakinavir, nelfinavir ve amprenavir enzimi
hem indkleyebilir hem de inhibe edebilir.
HIV tedavisinde nerilen kombinasyonlar:
A kolonu:

ndinavir Ritonavir

Nelfinavir Ritonavir

Ritonavir Sakinavir

Efavirenz

Nevirapin

B kolonu:

Zidovudin + Lamivudin

Zidovudin + Didanozin

Stavudin + Lamivudin

Stavudin + Didanozin

A ve B kolonlarndan birer seenek kombine edilir.

Stavudin ve zidovudin ya da zalsitabin ieren kombinasyonlar nerilmemektedir

380

NTERFERONLAR
RNA ve DNA viruslarnn istila ettii memeli hcreleri tarafndan retilen ve dier hcreleri viruslara kar
koruyabilen glikoprotein yapl endojen maddelerdir.
ift iplikli RNA virsleri (reovirus) en fazla INF retimine yol aan mikroorganizmalardr.

Etkiler
Antiviral etkisi, virs iin spesifik deildir.
Antiviral spektrumlar genitir. Viral mRNA ve tRNA' nn yklmasna neden olan konak hcresi enzimleri
indkledii dnlmektedir:
Protein kinaz: Peptid zinciri oluumunun balamasn inhibe eden enzim
Oligoisoadenilat sentaz: mRNAaz aktivasyonu yapan enzim
Fosfodiesteraz: tRNA'nn terminal ucunu ykan enzim

mmunomodilatr etki
Antineoplastik etki
nterferonlarn 3 tipi vardr
IFN - : Lkositler.
IFN - : Fibroblastlar
IFN - : T-lenfositler tarafndan salnr.
F-2a/2b

Kronik hepatit B ve C
Kaposi sarkomu
Tyl hcreli lsemi
KML
Kondloma akuminata
Folikler NHL

F Multipl skleroz (relaps)

F Kronik granulomatz hastalk
Polietilenglikol ile birletirilmi interferonlarn (PEG interferon)yar mrleri daha uzundur ve haftalk tek doz
kullanlabilirler.

Yan etkileri
Grip benzeri belirtiler (ate , titreme, miyalji)
Ntropeni, anemi
Reversible kardiyomiyopati
Serum transaminazlarnda ykselme
Depresyon ve intihar eilimi (NF- )
Hiperglisemi
Retinal kanama
Hipersensitivite
Otoimmun tiroid hastalklar
Sitokrom P-450 inhibisyonu

381

DER ANTVRAL LALAR

RFAMPN
Pox virslerinin hcre iine kmelenmesini nler.

METSAZON
Ge protein sentezini inhibe eder. iek virsne etkilidir.

GAMMAGLOBULN
Virs partikllerinin hcre iine penetrasyonunu engeller. Kzamk, polio, kuduz, hepatit viruslarna kar
koruma salar.

ADEFOVR/ TENOFOVR
Nkleotid analoudurlar.
Adefovir lamivudine cevap vermeyen hepatit B tedavisinde, tenofovir ise ADS tedavisinde kullanlan revers
transkriptaz inhibitrleridir.

PLEKONARL
Enterovirslere etkili bulunmutur

MKUMOD
Kondloma akuminata tedavisinde topikal kullanlr

382

ANTHELMNTK LALAR
PARAZTLERE ZG ENZMLERLE LGL MEKANZMALAR
Bu enzimler konak hcrelerinde bulunmaz.

Dihidropteorat sentaz
Sporozoalar (Toksoplazma, Malarya, Eimeria) folik asit sentezi yaparlar.
Sulfonamidler dihidropteorat sentaz, Primetamin ise dihidrofolat redktaz enzimini bloke ederler.

Prvat - ferrodoksin oksidoredktaz

Baz anaerobik protozoalar (Trikomonas, Entamoeba, Giardia) mitokondri iermezler. Elektron transport
yolu ile asetil koA oluturan pirvat - ferrodoksin oksidoredktaz enzimine sahiptirler.
Bu sistem, pirvattan nitroimidazollerin (metronidazol) nitro gruplarna elektron transfer ederek; parazitin
protein ve DNA sentezini inhibe eden sitotoksik maddelerin olumasn salar.

Nkleosid - fosfotransferazlar
Protozoalar, de novo purin sentezi yapamadklar iin purin kurtarma yolunu kullanlar.
Leimenialarda, purin nkleosid fosfotransferaz enzimi ayrca purin nkleosid analoglarn (allopurinol
ribozid, formisin B, tiopurinol ribozid) fosforile ederek aktif hale gemelerini salarlar.
Aktif hale geen bu ilalar purin metabolizmasndaki nemli enzimleri inhibe ederler.

Trepanotiyon redktaz:
Trypanotiyon (Trypanasomalardaki glutatyon benzeri madde), protozoalar toksik etkilerden korur.
Nifurtimoks, trypanatiyon redktaz enzimini bloke ederek, parazitin lmne sebep olur.

PARAZTLER N VAZGELMEZ OLAN ENZMLERLE LGL

MEKANZMALAR
Bu enzimler hem parazit hem konak hcresinde bulunur; ancak sadece parazit iin esansiyeldir.

Purin fosforibozil transferazlar

Leimanya, istozoma ve Trypanasomalar Hipoksantin Guanin fosforiboziltransferaz (HGPRT) enzimi ile
purin sentezlerler.
Allopurinol bu enzim sayesinde aktive olduktan sonra RNA'ya etki ederek remelerini durdurur.

Ornitin dekarboksilaz
Bu enzim parazitin oalmas iin gerekli putresin oluumundan sorumludur.
Alfa-diflorometil ornitin (Eflornitin, DFMO) bu enzimi inhibe ederek; Tryapnasoma gambiense'ye kar
antiparaziter etki gsterir.

Glikoliz enzimleri
T brucei brucei (Afrika trypanazomas) ATP sentezi iin glikolize bamldr.
Gliserol-3-fosfat oksidaz enzimi glikoliz iin anahtar bir enzimdir ve salisil hidroksamik asit (SHAM)
tarafndan inhibe edilir.
Suramin, glikoliz enzimlerini inhibe eder.

383

Lanosterol C-14 Demetilaz

Ketokonazol lanosteroln ergosterole dnmn inhibe ederek Leischmania ve T.cruzi'nin remelerini
engeller.

HEM KONAK HEM PARAZTLER N ORTAK ENZMLERLE LGL

MEKANZMALAR
Tiamin taycs
Amprolium, koksidialarda tiamin tanmasn bozarak, kofaktr eksikliine yol aar.

Mitokondrial elektron taycs

Hidroksikinolin, mitokondriyal elektron transferini inhibe ederek Eimeria iin antiparazitler etki gsterir.

Mikrotbller
Benzimidazol ilalar (Mebendazol) helmintlerdeki mikrotbllere balanarak transport fonksiyonlarn bozar.

Nro transmisyon ve kas kontraksiyonu:

Levamizol, pirantel pamoat nikotin agonisti etkisiyle kas kontraksiyonu yapar.
Piperazin ve ivermektin nematodlarda GABA agonisti etkisiyle gevek paraliziye yol aar.
Prazikuantel, parazite kalsiyum giriini arttrarak an-tiistozomal ve antisestod etki gsterir.

ANTPROTOZOAL LALAR
Antiamibik ilalar
LA

LMEN

DOKU barsak

DOKU karacier

Metronidazol

+*

Klorokin

Emetin

Paramomisin

Diloksanid furoat

yodokinol

Eritromisin Tetrasiklin

* zayf etkili

384

NTROMDAZOLLER

Metronidazol

Ornidazol

Tinidazol

Seknidazol

Benznidazol

METRONDAZOL (Flagyl)
Etki mekanizmas
Duyarl bakterilerde ve protozoonlarda ilacn nitro gruplar, pirvat-ferredoksin oksidoredktaz enzimi ile
indirgenir. Oluan serbest oksijen radikalleri bakteri DNA'sna balanp, replikasyonu bozarak hcre lmne
yol aar. Amibisid ve trikomonosid etkisini ksmen NADH ve NADPH deplesyonu yapmakla enerji retimini
bozarak gsterir.
Amebiyaziste en fazla kullanlan ilatr. Lumendeki amiplere etkinlii zayf olduundan bir luminal amibisidle
kombine edilir.
E. Histolitica'dan baka Trikomonas vaginalis, Balantidum coli ve Giardia intestinalis gibi dier anaerobik
protozoonlar zerine ldrc etkilidir.
Ayrca Bactreoides frajilis ve Gardnerella vajinalis, Clostridiumlar, Fusobacterium dahil anaerob bakteriler ve
Camphylobakter fetus'a bakterisid etkilidir.
Propniobakterium ve Aktinomies gibi anaerob bakteriler ise prvatferrodoksin oksidoredktaz enzimine
sahip olmadklar iin metronidazole direnlidir.

Farmakokinetik
Karacierde metabolize edilir. Safraya yksek oranda atlr. BOS'a geii iyidir.

Klinik kullanm
Amebiyazis
Giardiyazis
Trikomonas vaginalis enfeksiyonunun tedavisi Non spesifik (bakteryel) vajinit Vincent gingivostomatiti,
periodontit Meme, koltuk alt, perirektal ve ciltalt abseleri tedavisi Helmintiazis tedavisi (D.medinensis)
Psdomembranz enterokolitin tedavisi Sistemik anaerobik gram negatif bakteri enfeksiyonlarn (karn ii ve
pelvis karma enfeksiyonlarnn tedavisinde aminoglikozid ile kombine edilir) Beyin abseleri ve B.fragilis
menenjiti tedavisi Helicobakter pylori tedaviprotokollerinde yer alr.

Yan etkileri
En sk bulant, kusma, azda metalik tat yapar. Dilde kllanma, glossit, stomatit Disulfiram benzeri reaksiyona
neden olabilir.
Parestezi, his kusuru ba dnmesi gibi nrolojik belirtiler grlebilir Koyu krmz idrar
Deney hayvanlarnda karsinojenik (kromozom krklar) ve mutajeniktir. nsanlarda bu etki grlmemitir.
Ancak yine de emziren ve gebe kadnlarda kullanmaktan kanmak, zellikle ilk 3 ay kullanmamak gerekir.
Varfarinin ykmn azaltr. Lityum toksisitesini arttrabilir.

Ornidazol (Biteral) ve Tinidazol (Fasigyn)

Metronidazolden daha lipofiliktirler ve karacierde enzimatik inaktivasyonlar daha yavatr.
Ornidazol disulfiram benzeri reaksiyon yapmaz.

385

Seknidazol (Flagentyl)
En uzun etki sreli nitroimidazol trevidir. Anaerobk enfeksiyonlarda kullanlmaz. Sadece antiprotozoal
olarak kullanlr.

Benznidazol
Chagas hastalnn tedavisinde kullanlr.

EMETN VE DEHDROEMETN
Bir ipeka alkaloididir. Trofozoitleri en gl ekilde ldren ilatr.
Amibin hareketli formuna etkili olduu iin; amibik hepatit, karacier absesi ve amibik kolitin tedavisinde
kullanlabilir.
Kistlere etkisi dk olduu iin, kolonik amibiyaziste sadece emetin ile eradikasyon olmaz, luminal amibisid
ile kombine edilir.
Amiplerde, ribozomun mRNA zerinde hareketini engelleyerek protein sentezini bloke eder. Sekonder olarak
DNA sentezini bloke eder.
Vcutta biyotransformasyonu ve itrah ok yava olur.
Karacierde toplanr.
Parenteral kullanlr.(M)
Toksisitesi nedeniyle emetinler bugn tercih edilmezler.

Yan etkileri
Toksisitesi fazla olan bir ilatr.
Diyare (%50), bulant, kusma
Tm izgili kaslar etkileyip gszlk, ar ve kramplara neden olur
Paresteziler
Kalpte prekordiyal ar, taikardi, EKG bozukluklar, konjestif kalp yetmezlii
Gebelerde kullanlmaz

KLOROKN
Metronidazole cevap vermeyen amibik hepatit ve abse vakalarnda tedaviye eklenir.
Emetinle deimeli kullanlr. Birlikte kullanlrsa ciddi kardiyotoksisiteye neden olur.
Malarya tedavisinde de kullanlr

HALOJENL HDROSKNOLNLER (YODOKNOL, KLOKNOL)

Etki mekanizmalar belli deildir. Sadece barsak lmenindeki amiplere ve zellikle kistlerine etkilidirler.
Semptomsuz olgularda (portrlerde) tek bana, kolonik amibiyaziste doku amibisidi ile kombine kullanlrlar.
inko absorbsiyonunu arttrdklar iin akrodermatitis enteropatica tedavisinde kullanlrlar.
Trikomonas vajiniti ve giardiyazis tedavisinde kullanlabilirler.
Optik atrofi yapan ciddi yan etkisi, subakut miyelooptik nropatidir (SMON).
iyodokinol, iyot ierii yksek olduu iin guatr yapabilir.

386

DLOKSAND FUROAT (Furamide)

En gl luminal amibisittir. Doku tipine etkisizdir. Etki mekanizmas bilinmemektedir.
Kist karan asemptomatik portrlerin tedavisinde kullanlr.
Ciddi bir yan etkisi yoktur.

ANTBYOTKLER
Amebiyaziste, tetrasiklin grubundan doksisiklin, oksitetrasiklin ve tetrasiklin kullanlr.
Paramomisin (Humatin): Gl direkt amebisid etkisi olan tek antibiyotiktir. Aminoglikozid snfdr.
Absorbsiyonu ok azdr. Tenyasid etkinlii de vardr. ADS'li hastalarda kriptosporidiozis tedavisinde
kullanlabilir.

Eritromisin
Asemptomatik portr
Paramomisin/Diloksanid/iyodokinol
Hafif-orta dizanteri:
Metronidazol (+Diloksanid/Paramomisin)
Ar dizanteri:
Metronidazol + Diloksanid(Paramomisin)
Hepatik abse:
Metranidazol + Diloksanid (Paramomisin) Klorokin

Dier intestinal protozoalarn tedavisi

Hastalk

lk tercih

Alternatif

Balantidum coli

Tetrasiklin

Metronidazol

Cryptosporidium parvum

Paramomisin (+azitro) +difenoksilat

Octreotid

Dientamoeba fragilis

yodokinol

Metronidazol

Giardia lamblia

Metronidazol ya da furazolidon

Tinidazol ya da kinakrin ya da paramomisin

sospora belli

TMP-SMZ

LEISCHMANIAZIS TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR

SODYUM STBOGLUKONAT (Pentostam)
MEGLUMN ANTMONYAT (Glucantime)
Be deerleri antimon bileikleridir.
Bunlar slfidril gruplarna balanarak glikolizde rol oynayan enzimleri (fosfofruktokinaz) bloke ederler.
Cilt, mukokutanz ve viseral laymanyazisin tedavisinde kullanlrlar.
Kardiyotoksik etki olutururlar(QT uzamas).

387

Parenteral (IV ya da IM)kullanlrlar.

PENTAMDN ZETONAT (Lomidine)

Leischmania, Pneumocystis carinii ve Tyrpanosoma'ya etkilidir.
Duyarl protozoonlarda kinetoplast DNA'snn replikasyonunu ve glikolizi bozmak suretiyle ldrc etki
gsterir.
Viseral laymaniyaziste M olarak kullanlr.
Belirgin histamin salnmna neden olur (hipotansiyon). Belirgin nefrotoksik etkisi vardr. Daha az derecede
hepatotoksiktir.
Pankreas (hcrelerine selektif toksisitesi vardr (hipoglisemi ve sonrasnda hiperglisemi).

AMFOTERSN B
zellikle sodyum stiboglukonata direnli blgelerde (rn: Hindistan) viseral ve mukokutanz leimaniyaziste
kullanlabilir.

METRONDAZOL
Kutanz leimaniyaziste kullanlr.

KETOKONAZOL /FLUKONAZOL
Kutanz leimaniyaziste kullanlr.

ALLOPURNOL
Viseral leimaniyaziste kullanlr.

NTERFERON GAMMA
Viseral leimaniyaziste sodyum stiboglukonatla beraber kullanlabilir.
PARAMOMSN
Parenteral olarak Kala azar tedavisinde kullanlabilir.

Hastalk
Viseral-Kala Azar
L.Donovani,

lk tercih

Alternatif

Antimon Bileikleri

Amfoterisin B V

M/V

Pentamidin V

infantum, chagasi

Paramomisin V
nterferon Gamma V (+Antimon Bileikleri)

Mukozal-L.Brasiliensis

Antimon Bileikleri

Amfoterisin B

Kutanz-L.Tropica,
major, mexicana

Flukonazol

Antimon Bileikleri

PO

Pentamidin

388

TREPANOSOMIAZIS TEDAVSNDE KULLANLAN LALAR

PENTAMDN
Trypanazomal kinetoplast DNA sentezini (topoizomeraz II) inhibe eder. Ayrca S-adenozilmetyonin
dekarboksilaz inhibe ederek poliamin sentezini bozar.
T. gambinense ve T.rhodesiense'ye bal trepanosomiazis'in hemolenfatik (erken) evresinde etkilidir.
Pentamidin ayrca kemoprofilakside kullanlr.
Kan beyin bariyerini gemedii iin, hastaln ge-SSS evresinde kullanlmaz.

MELARSOPROL (MEL B) (Arsobal)

Enzim sulfidril gruplarn inhibe eden deerlikli organik arseniktir. Trypanation redktaz ve prvat kinaz
enzimlerini inhibe eder.
SSS'e girebildii iin, Afrika tipi uyku hastalnn tedavisinde kullanlr (SSS tutulumu).
Parenteral kullanlr.
%10 vakada reaktif fatal ensefalopati yapabilir. Bunu nlemek iin steroid eklenebilir.

SURAMIN (Germanin)
Afrika trepanosomiazisinin hemolenfatik evresinde (SSS tutulumundan nce) kullanlan polianyonik maddedir.
Glikoliz enzimlerini inhibe eder.
Onkoserkiazis tedavisinde ivermektinin alternatifidir.

EFLORNTN/ALFA DFLOROMETLORNTN (DFMO)

Hcre blnmesi ve farkllamas iin gerekli poliaminlerin sentezini ornitin dekarboksilaz enzimini inhibe
ederek bozar
Hem erken (hemolenfatik) hem de ge (santral) evreye etkilidir.
T.gambiense'ye etkilidir. T.gambiense farkl bir ornitin dekarboksilaz ierdii iin direnlidir.

NFURTMOKS (Lampit):
Trypanation redktaz enzimini inhibe ederek etki gsterir
Akut Chagas hastal tedavisinin ilk ilacdr. Oral kullanlr.
Kronik vakalarda antiinfektif tedavinin yarar yoktur.

BENZNDAZOL (Radanil)
T.cruz enfeksiyonunun tedavisinde nifurtimoks kadar etkili bir oral nitroimidazol trevi ilatr.

389

Hastalk

lk seenek

Uyku hastal erken

evre

Alternatif

Pentamidin

Suramin V

Uyku hastal ge
evre
Melarsoprol tedavisi
sonrasrelaps

Melarsoprol

Eflornitin V/PO

(T.brucei rhodesiense direnli)

Eflornitin
V/PO

T.brucei gambiense
profilaksisi
T.Cruzi (Chagas
hastal)

Pentamidin
M 6 ayda bir
Nifurtimoks

Benznidazol

PO

PO

PNEUMOCYSTIS CARINII VE TOKSOPLAZMA TEDAVSNDE

KULLANILAN LALAR
PENTAMDN
Aerosol pentamidin (ayda bir kez), primer ve sekonder Pneumocystis carinii profilaksisinde kullanlr.
Gnlk IV ya da M pentamidin (21 gn) ise aktif enfeksiyonda tercih edilir.

TRMETOPRM-SULFAMETOKSAZOL (TMP-SMZ)
PCP profilaksi ve tedavisinde ilk seenektir.
CD4 hcre says 200/ML altna dtnde profilaksi balanr.
Ayrca toksoplazmoz ve Isospora belli enfeksiyonu profilaksisinde kullanlr.

ANTFOLATLAR
PRMETAMN VE SULFONAMDLER
Sulfadiazin-primetamin kombinasyonu toksoplazmoz tedavi ve profilaksisinde kullanlr.
Yine ADS hastalarnda PCP profilaksisinde TMP-SMZ ve pentamidinin alternatifidir.
Sulfonamid allerjisi olanlarda, primetamin klindamisin ile kombine edilebilir.
ADS hastalarndaki toksoplazma ensefalitinde, yksek doz primetamin-sulfadiazin (klindamisin) tedavisi en
az 6 hafta uygulanr.
Megaloblastik anemi, trombositopeni, nrolojik semptomlar (baars, uykusuzluk, tremor epilepsi)
grlebilir.

ATOVAKUON
Ubikinon analoudur.
Mitokondrial elektron transportunu sitokrom bc1 kompleksini inhibe ederek bozar. Ubikinon parazitte pirimidin
sentezinde de rol oynad iin atovakuon pirimidin sentezini de engeller.
Oral olarak kullanlr.

390

Hafif-orta PCP tedavisinde kullanlr.

Proguanil ile kombine edilerek falciparum malarya tedavisinde etkilidir.

DER LALAR
Pnmosistis carinii pnmosinde (PCP) kullanabilen dier alternatif ilalar: Trimetoprim + dapson ; primakin +
klindamisin.
Gebelerde toksoplazmoz tedavisinde spiramisin kullanlr.

Hastalk

lk tercih

Alternatif

P.Carinii pnmonisi

Klindamisin+ primakin
TMP-SMZ yada TMP+dapson (ar
vakalarda V steroid eklenmeli)

Atovakuon
Pentamidin

P.Carinii
profilaksisi

Pentamidin aerosol
TMP-SMZ

Dapson
Atovakuon

Toxoplasma gondii
(gz, serebral)

Sulfadiazin+primetamin+ folinik asit

ADS'te TMP-SMZ profilaksisi hem PCP hem de

toxo iin etkili

ANTMALARYAL LALAR
Primer doku izontosidleri: Enfeksiyondan hemen sonra karacierde oluan preeritrositik (primer) doku
izontlarn yok ederler: Primakin*
Kan izontosidleri: Eritrositler iindeki izontlar ve merozoitler ldrerek stmann klinik semptomlarn
suprese ederler: Kinin, klorokin, meflokin, artemisinin, atovakuon, primetamin, proguanil,
doksisiklin, sulfonamidler, halofantrin
Sekonder doku izontosidleri (radikal kratif): Karacierde oluan sekonder eksoeritrositik (relapslardan
sorumlu) izontlar ldrerek eradikasyon salarlar: Primakin*
Gametosidler: nsandan sivrisineklere yeniden bulamaya yol aan gametositleri ldrrler, stmann
yaylmasn nlerler: Primakin**, klorokin***, kinin***
Sporontosidler: Sivrisinek vcudundaki sporozoidlerin oalmasn nlerler:Pirimetamin ve proguanil
* P.vivax ve ovale iin
**P.falciparum gametleri dahil tm tiplerde etkili
*** P.faciparum gametleri hari

KLOROKN (Aralen)
En ok kullanlan antimalaryal ilatr. Kan izontosididir.
4-aminokinolin trevidir, PO kullanlr.

391

Etki mekanizmas: Parazitli eritrositlerde birikme eilimi gsterir. nk izontlarn hemoglobini metabolize
etmesi ile oluan ferriprotoporfirin IX'a balanr.
Parazitin hemoglobini sindirerek elde ettii ve parazite toksik olan hem'in detoksifiye edilmesini salayan
peroksidaz enzimini inhibe eder. Biriken hem ise oksidatif membran hasarna neden olur.
Antimalaryal etkisinden baka etkileri de vardr:
Antiinflamatuar etki: Tedavi baladktan 3-4 hafta sonra kar. Hidroksiklorokin, RA ve diskoid lupus
eritematozusta kullanlr.
Amebik karacier hastalnda kullanlr.
Kinidin benzeri antiaritmik etki gsterir.
Dalm hacmi genitir. Deimeden idrarla atlr. SSS ve plasentaya geer.

Kullanl
Fosfat tuzu tablet, hidroklorr tuzu ise M olarak kullanlr.
Akut nbetlerin tedavisinde en etkilidir. P.falciparum direnci olmayan blgelerde profilakside de kullanlr.
Doku izontisitlere etkili deildir. Eradikasyon salamak iin kullanlamaz.

Yan etkileri
Sk olarak GS yan etkilerine neden olur: Bulant, kusma, diyare
Piruritus, sa ve kllarda depigmentasyon, alopesi, mukoza ve trnaklarda diskolorasyon yapar
Ekstraokler kaslarda fel, diplopi, korneal opasite, retinopati (alkol dehidrogenaz inhibe ettii iin)
Kardiyotoksisite ( zellikle emetin ile beraber) Konv'lziyonlar (GABA azalmas), toksik psikoz. Gebelerde
kullanlabilir, ancak fetuste iitme hasar yapabilir.
Coombs testi pozitiflii oluabilir
Psoriasis ve porfiriada kontrendikedir.
G-6-PD eksiklii olanlarda hemoliz yapabilir, (nadir)
Kalsiyum ve magnezyum ieren antiasit ilalar emilimini azaltr
Zehirlenmesinde idrar amonyum klorr ile asidifiye edilir.

AMODAKN
Klorokin'e benzer. Ancak agranulositoz yapt iin pek tercih edilmez.

KNN
Knakna aacnn kabuklarndan elde edilir.
Etki mekanizmas klorokine benzer; PO/V kullanlr.
Kan izontisitidir. Karacierdeki ekillerine etkisizdir. P. vivax ve ovale gametositlerini yok edebilir.
Klorokine direnli plasmodium falciparum stmasnn tedavisinde doksisiklin ya da fansidar ya da klindami-sin
ile kombine kullanlr.
Toksisitesi nedeniyle profilakside kullanlmaz
Kaslardaki asetilkolin cevabn azaltr; myotonia congenita ve gece kramplarnn tedavisinde etkilidir
Antiaritmik olan kinidin, kininin stereoizomeridir. Ar falciparum stmasnda (zellikle organ tutulumlarnda)
IV kinidin glukonat kullanlr.

392

Yan etkileri
Kinin, baz kimselerde idiosenkratik olarak inkonizm tablosu yapar: Ba ars, bulant, kusma, grme
bozukluu, tinnitus, ate, dispne
Grmede azalma (ambliyopi), renk grmede bozukluk, gz nnde " sinek umas" yapabilir.
Kan diskrazisi (aplastik anemi, hemolitik anemi, trom-bositopeni) oluturabilir. Hipoprotrombinemi yaparak
varfarinin etkilerini artrr
Hipersensitivite reaksiyonlarna (anjiodem, rtiker, astm krizi) neden olabilir.
G-6-PD eksiklii olanlarda hemoliz
zellikle gebelerde ve ar enfeksiyonlarda inslin Salnmna bal hipoglisemi yapar.
Gebelerde kullanlmamaldr.
Karasu atei kinin tedavisi srasnda hipersensitiviteye bal gelien intravask'ler hemoliz, hemoglobinri,
an'ri (bbrek yetmezlii) tablosudur.

PRMAKN
8 aminokinolin trevidir. PO kullanlr.
Etki mekanizmas tam olarak bilinmiyor. Metabolitlerinin oksidatif hasara yol at ya da parazitin elektron
transportunu bozduu dnlyor.
Doku izontosidi ve gametosid ( en gl gametosidal) bir ilatr. Profilakside (P. vivax ve P. ovale iin) ve
hipnozitleri (P. vivax ve P. ovale) ldrdnden radikal tedavide tercih edilir.
Akut vivax ya da ovale stmasnn tedavisinde klorokin sonras 14 gn kullanlr.
Endemik blgeden ayrlan bir kiiye de 14 gn sreyle profilaktik olarak uygulanr (seyahat sonras
tamamlayc profilaksi)
Klindamisin + primakin kombinasyonu, Pneumocystis carinii pnmonisi tedavisinde kullanlr.

Yan etkileri:
Methemoglobinemi ve siyanoz, lkopeni, agranulositoz G-6-PD eksiklii olanlarda hemoliz (ok belirgin) (ila
balanmadan nce mutlaka enzim dzeyine baklr)
Gebelerde kullanlmamaldr.

PRMETAMN
Yapca ve etki mekanizmas olarak trimetoprime benzer, (dihidrofolat redktaz inhibe eder.)
Kan izontosit ve sporontosit etkilidir. izontosit etkisi yava gelitiinden akut hecmelerde klorokine bir
stnl yoktur.
Malarya tedavisinde tek kullanld yer, klorokine rezistan falsiparum stmasdr. Bu durumda Fansidar
(primetamin + sulfadoksin) olarak kullanlr.
Malaryann endemik olduu blgede atelenen bir kii doktora bavuramad bir durumda ilk 24 saat iinde
fansidar tedavisine kendisi balayabilir (elf treatment)
Diren ve toksisite nedeniyle profilakside artk kullanlmamaktadr.
Fansidar gibi kullanlan dier bir preparat dapson + primetamin (Maloprim)'dir.
Toksoplazmoz tedavisinde de kullanlr (sulfadiazin + primetamin).
Teratojen ve abortif etkisi vardr. Gebelerde kullanlmamaldr.
Yksek dozda verildiinde makrositer anemi yapabilir. Bu durumda folinik asit uygulanr.

393

PROGUANL
Biguanid trevi bir n-ilatr. Karacierde sitokrom P-450 enzimi tarafndan aktif ekli olan sikloguanile
dntrlr.
Dihidrofolat redktaz inhibitrdr.Dier antifolatlara gre daha ksa yar mrldr. (12-16 saat)
Atavakuon ile kombine preparat (Malarone) klorokine direnli P. falciparum stmasnn tedavi ve
profilaksisinde kullanlr.
Gebelerde, 11 kg altndaki ocuklarda ve renal yetmezlikte kullanlmaz.

MEFLOKN (Lariam)
Kimyasal yaps kinine benzer (4-kinolin metanol trevidir); PO kullanlr.
Etki mekanizmas tam olarak bilinmiyor. Klorokin benzeri???
Klorokine rezistan ve multidrug rezistan falciparum stmasnn profilaksisi ve tedavisinde kullanlr.
itrah yavatr ve yarlanma mr 13-33 gndr.
En sk grlen yan etkileri, bulant, kusma, badnmesi ve sinirliliktir. Toksik psikoz ve konvlsiyon yapabilir.
Kalbi deprese eden kinin, kinidin, beta-bloker, kalsiyum kanal blokerleri gibi ilalarla birlikte kullanlmamaldr;
artimi ve arrest yapabilir. Meflokin'n kalp zerine kinidin benzeri etkisi vardr.
Gebelerde kullanlabilir.

SULFONAMDLER VE SULFONLAR
Tek balarna hibir trde ekzoeritrositik parazitlere veya gametositlere etkisi yoktur. Sadece eritrositik
ekilleri etkilidirler.
Pirimetaminle kombine edilerek, klorokine rezistan veya multi rezistan falciparum stmasnn akut nbetlerinin
tedavisinde kullanlrlar.

HALOFANTRN
Fenantren metanol trevidir; PO kullanlr. Etkisi kinine benzer
Klorokine direnli P.falciparum tedavisinde alternatif ilatr
Kan izontosididir. EKG'de QT uzamas yapabilir. Embriyotoksik olduu iin gebelerde kullanlmaz.

DOKSSKLN
Kininle kombine edilerek multidrug rezistan P.falciparumun akut tedavisinde, tek bana profilaksisinde
kullanlr.
Gebelerde kullanlmaz.

KLNDAMSN
Kinin ile kombine edilerek zellikle gebelerde ve ocuklarda direnli falciparum stmasnn tedavisinde
kullanlr.

ARTEMETHER VE ARTESUNAT
Artemisinin trevleridir.
Serbest radikal oluturarak parazitin proteinlerini hasarlar.
Klorokine ve kinine direnli P.falciparum tedavisinde M/ PO kullanlrlar.

394

Dier tm antimalaryallerden daha hzl ve potent etkili olduu dnlmektedir.

MALARA TEDAVS
Klorokin direnci olmayan P. falciparum, P. malariae: Klorokin
Klorokin direnci olmayan P. vivax, ovale : Klorokin + Primakin
Klorokin direnci olan P.falciparum*: Kinin + Fansidar ya da kinin + klindamisin ya da kinin+doksisiklin
ya da malarone ya da meflokin ya da artesunat/artemeter ya da halofantrin
Ar P.falciparum stmas: Kinidin glukonat V, Kinin V, Artesunat M
* Klorokin direnci olan P.vivax da ayn ekilde tedavi edilir

MALARA PROFLAKSS
Klorokin direnci olmayan P. falciparum blgesi: Klorokin**
Klorokin direnci olan P. falciparum blgesi: Meflokin ya da doksisiklin ya da malarone
**P.vivax ve ovale iin endemik blgelere seyahat sonras primakin

ANTHELMNTK LALAR
NEMATODLARA KARI KULLANLAN LALAR
PRANTEL PAMOAT (Kontil) ve OKSANTEL PAMOAT
Helmintlerin izgili kaslarndaki nikotinik kolinerjik reseptrlerini aktive eder ve depolarizasyon yapar.
Helmintte kontraktr eklinde spastik fel oluturur.
Piperazin, pirantel pamoatn izgili kastaki etkisini antagonize eder. Bu nedenle, ikisi birlikte kullanlmamaldr.
Askaris, oksiyr, ankilostoma ve nekator, trichostrongylus enfestasyonlarnda tercih edilir (albendazol ve
mebendazol gibi)
lacn oksiyr yumurtalarna etkisi bulunmadndan otoenfeksiyon olasl nedeniyle ilk uygulamadan iki
hafta sonra ikinci bir uygulama yaplr.
Kancal kurt ve askaris karma enfeksiyonunda helminti eksite edip apendiks veya koledok kanal tkanklna
ve barsak perforasyonuna neden olabilir.
Gebelerde kullanlabilir. Karacier bozukluu olanlarda kontrendikedir.
Oksantel pamoat, pirantel pamoat analoudur; ancak sadece trichuris trichura enfeksiyonlarnda kullanlr.

PPERAZN (Helmicide)
Piperazin, askaris ve oksiyrlerde nromuskler kavakta iyon kanallarn bozarak kas membrann
hiperpolarize ve impuls iletisini bloke eder. (asetilkolin etkisini engeller). Ayrca GABA gibi de davranarak
paraliziye yol at da gsterilmitir. Gevek fel oluturur. Bylece helmintlerin canl atlmasn salar.
Piperazin askaris ve enterobiusa etkili olmakla beraber, sadece askariyaziste kullanlmas tavsiye edilir.
Dier antihelmintik ilalar GS'ten az emilirken, piperazin abuk ve tam absorbe edilir.
En az yan etkisi olan ilalardan biridir. Ancak, nrotoksisitesi nedeniyle Grand mal ve petit mal epilepsili
hastalarda nbetleri sklatrabilir.

395

Gebelerde baka bir alternatif yoksa kullanlabilir.

Piperazin karsinojenik etkili bir nitrozamin metabolit oluturur.

MEBENDAZOL (Vermazol)
Helmintlerin rt ve intestinal hcrelerinde sitoplazmik mikrotbl sentezini inhibe eder. Bylece glukoz
uptake'ini inhibe eder, glikojen boalmas yapar. Sonuta ATP retimi azalr.
zellikle yumurtadan yeni kan larvalar duyarldr. Askaris ve Trichuris yumurtalarn ldrebilir.
Trichuris trichiura enfeksiyonunda terci htir.
Askaris, oksiyr, trichostrongylus ve kancal kurt enfeksiyonlarnda pirantel pamoat gibi etkilidir.
Ayrca intestinal kapillariazis, trichinosis tedavisinde de kullanlabilir.
Hayvanlarda teratojenitesi gsterilmi, ancak insanlarda byle bir bulguya rastlanmamtr. Ancak yine de
gebelerde mmkn olduu kadaryla kullanlmamaldr.
2 ya alt ocuklarda dikkatli kullanlmaldr.

ALBENDAZOL (Andazol)
Olduka geni spektrumlu bir antinematottur.
Antihelmitik spektrumu ve etki mekanizmas mebendazole benzer. Viseral larva migrans ve T.spiralis
enfeksiyonunda ilk tercih olarak kullanlabilir.
Mebendazole gre daha fazla lipofiliktir, daha ok absorbe edilir. Karacierde albendazol sulfokside dnr.
Bu metabolitin anitnematodal etkisi vardr ve enterohepatik dolama girdii iin ilacn etki sresini uzatr.
Echinococcus granulosus'un yapt kist hidatik hastalnda en tercih edilen ilatr.
Sistiserkoz tedavisinde en tercih edilen 2 ilatan biridir (dieri prazikuantel). Albendazol zellikle
nrosistiserkoz (intraventrikler, spinal ve okler kistler) tedavisinde prazikuantele tercih edilir. nk tedavi
sresi daha ksadr, ucuzdur, steroid ile kullanm emilimini artrr ve subaraknoid bolua prazikuantele gre
daha iyi geer.
Sistiserkotik ensefalitin akut faznda steroidler kullanlr. Albendazole bal len parazitlerin yapt
inflammatuar reaksiyon nedeniyle kusma, konvlziyon, nrolojik bulgularda ktleme olabilir.
Agranulositoz ya da pansitopeni yapabilir. Karacier fonksiyonlarn bozabilir.
Gebelerde kullanlmamaldr.

TABENDAZOL (Totalpar)
Etki mekanizmas mebendazol ve albendazole benzer. Ayrca helmintlere zg bir mitokondrial enzim olan
fumarat redktaz inhibe eder.
Ayrca antiinflamatuvar, antipiretik, zayf antifungal ve skabisid etkisi de vardr.
T-lenfositleri zerine immunomodlatr etki gsterir (dieri levamizol)
Trichinella spiralis, strongyloides stercoralis, viseral larva migrans ile kutanz larva migransa kar tercih edilir.
Baz patojen mantarlara kar da etkilidir (tricophyton ve rnicrosporum).Topikal olarak skabies ve tinea nigra
palmaris tedavisinde baarl bulunmu.
Yan etkileri sktr.
Sk olarak bulant, kusma, badnmesi, itahszlk, uyuukluk yapar.
Hipersensitivite reaksiyonu, Sjgren sendromu ve eritema multiforme yapabilir.
ocuklarda ldrc Steven - Johnson sendromu yapabilir.

396

Gebelerde kullanlmaz

LEVAMZOL (Ketrax)
Helmintte pirantel pamoat gibi spastik fel yapar ve ayrca fumarat redktaz da inhibe eder.
Ascaris ve trichostrongylus'a kar kullanlr.
mmunostimlan etkisi vardr. PNL, makrofajlar ve T-lenfositlerini stimle eder.
Alkolle beraber alnrsa disulfiram benzeri etki oluturabilir.

Dier kullanm alanlar:

Kolon kanseri tedavisinde florourasile adjuvant olarak, rekrren viral hastalklar (herpes), baz kronik
bakteriyel hastalklarda (lepra, aftz stomatit) kullanlabilir.

PRVNUM PAMOAT (Pirok)

zellikle oksiyurda etkilidir.

TETRAKLORETLEN
Sadece kancal kurt tedavisinde kullanlr. Kancal kurtlarda ksmi fel yapar.
Yapca halojenli hidrokarbon, genel anesteziklere benzedii iin SSS depresyonu oluturabilir.

ntestinal nematod tedavisi

Oksiyr, askaris, kancal kurt : Albendazol, mebendazol, pirantel pamoat
T. trichura: Albendazol, mebendazol
Strongyloides sterkoralis: vermektin, tiabendazol
Capillaria philipinensis: Mebendazol, albendazol

FILARYALARA KARI KULLANILAN LALAR

VERMEKTN (Metizan)
Duyarl helmintlerde GABA'nn etkinliini arttrr. Hareketsiz kalan parazit RES tarafndan uzaklatrlr.
Geni spektrumlu bir antihelmintiktir.
Onkoserkiazis ve Strongyloides stercoralis enfeksiyonunda ilk tercihtir.
Gl mikrofilarisid etkilidir.
enfeksiyonlarnn ana ilacdr.

Erikin

mikrofilaryalara

kar

etkinlii

zayftr.

W.bancrofti,

B.malayi

Skabies ve kutanz larva migrans'a kar da etkilidir. Hem endo hem de ektoparazitlere kar etkilidir.
GABA aktivitesini arttran barbitrat, benzodiazepin ve valproik asid ile birlikte alnmamaldr.
Mikrofilaryalarn tahribine bal olarak Mazotti reaksiyonu oluturur: Ate, ba ars, somnolans, deri
dkntleri, miyalji, hipotansiyon
Oftalmolojik yan etkileri (konjunktivit, anterior veit, korioretinit, optik nrit) vardr.
Gebelerde kullanlabilir.

DETLKARBAMAZN STRAT (Hetrazan )

Lipooksijenaz enzim inhibisyonu yoluyla araidonik asit metabolizmasn bozar ve mikrofilaryalarn yzey

397

yapsn deitirerek vcudun savunma mekanizmalarna daha duyarl olmalarn salar.

ivermektinin etkili olmad loa loa iin ilk tercihtir.
Wuchereria bancrofti, B.malayi enfeksiyonlarnda kullanlabilir.
Mikrofilayalar yok eder. Olgun filaryalara etkisi daha
zayftr.
Mekanizmas iyi anlalamayan bir immunosupresif etki gsterir.
Yan etkileri nispeten fazladr. En ciddi olanlar, gzde korioretinal zedelenme ve optik nrittir.
Onkoserkiaziste kullanlrsa Mazotti reaksiyonuna yol aabilir.

SURAMN
Oncocerca volvulus tedavisi iin alternatif bir ilatr. Erikin formdaki mikroflaryalara etkindir (ivermektinin bu
formlara etkisi zayftr).

EKSTRANTESTNAL NEMATOD TEDAVS

Dracunculus medinensis: Cerrahi kartma, metro-nidazol
Anisakis simplex: Endoskopik ya da cerrahi kartma
W. bancrofti, B.malayi : ivermektin, dietilkarbamazin
Loa loa: Dietilkarbamazin
Oncocerca volvulus : vermektin, suramin (gz tutulumu varsa prednizon)
Viseral larva migrans: Albendazol
Trichinella spiralis: Albendazol, tiabendazol, mebendazol (ciddi formlarda steroid ekle)

SESTODLARA KAR KULLANLAN LALAR

PRAZKUANTEL (Cesol)
Sestodlarn ve trematodlarn hcre membranlarnn Ca++ kar geirgenliini artrr. Kontraksiyona neden olup
spastik fel yapar.
Ac tad nedeniyle inenmeden yutulur.
Sestod ve trematod enfeksiyonlarnn ana ilacdr. Sestod yumurtalarna etkili olmad iin niklozamid gibi
ila sonras purgatif uygulanmaldr.
Albendazol ile kombine olarak kistlerin dklmesini nlemek iin kullanlabilir.
Nrosistiserkoz tedavisinde kullanlr. Ancak steroid kullanm prazikuantelin plazma dzeyini drr.
Spinal ve okler sistiserkoz tedavisinde kullanm kontrendikedir.
Gebelerde gerekirse kullanlabilir.

NKLOZAMD (Yomesan)
Sestodlarn oksidatif fosforilasyonunu inhibe eder ve ATP azlar stimle eder.
Taenia saginata ve D.latum enfeksiyonlarnda prazikuantelin alternatifidir. T.soliuma da etkindir. Ancak
sistiserkoz riski daha dk olan prazikuantel bu endikasyonda niklozamide tercih edilir.
Niklozamid sistiserkoz tedavisinde etkili deildir.
Tabletleri inendikten sonra yutulmaldr.

398

Skoleks ve proglotidleri paralar. Sestod yumurtalarna kar etkisizdir. Paralanan tenyalardan bol miktarda
yumurta kmas sonucu, sistiserkoz riski artabilir. Bunun iin ilatan 2 saat sonra laksatif (15-30 gram
magnezyum slfat) verilmelidir.
Yan etkileri nadirdir, gebelerde ve yallarda kullanlabilir.

PARAMOMSN
Bir aminoglikozid antibiyotiktir. Sestod enfestasyonlarndaki etkinlii niklozamid ve prazikuantelden sonra 3.
srada yer alr. Aslnda, E. histolitikaya bal barsak amebiyazis iin karlmtr.

MEPAKRN
Tenyasid etkili bir antimalaryaldir.

DKLOROFEN
SESTOD TEDAVS
D.latum, T.saginata, T.solium: Prazikuantel, niklozamid
H.nana: Prazikuantel
Hidatik kist: Albendazol, preop ya da postop kistlerin yaylmn nleyerek rekrensi engellemek in
prazikuantel ekle
Nrosistiserkoz: Prazikuantel, albendazol (albendazol tedavisi sonras ensefalopati!)
Optik sistiserkoz: Albendazol

TREMATODLARA KARI KULLANILAN LALAR

PRAZKUANTEL
F.hepatica dnda tm trematodlarn ana ilacdr.
Fasciola hepatica'ya etkili deildir.

METRFONAT (Bilarcil)
Organik fosfatl bir antikolinesterazdr. Vcutta nonenzimatik bir reaksiyonla diklorvos'a dnr. n ilatr.
Shistosoma hematobiuma (bilharziazis) kar etkilidir. Prazikuantel knca deeri azalmtr.

OKSAMNKN (Vansil)
Sadece Shistosoma mansoniye kar etkilidir.

BTONOL
Fasiola hepatica tedavisinde tercih edilir. Ayrca paragonimiyaziste alternatif ilatr.

NRDAZOL
istozomalara etkilidir.

399

EKTOPARAZTLERE ETKL LALAR

LNDAN (GAMA BENZEN HEKZAKLORUR)
Pediklisit ve skabisit etkilidir. Yumurtalara etkili deildir. Nrotoksik etkisi nedeniyle artk tercih
edilmemektedir. ampuan, losyon ve krem halinde cilt zerine uygulanr.
Kk ocuklarda ve gebelerde kullanm sakncaldr.

PERMETRN
Sentetiktir. Yapca piretrine benzer.
Lindana gre daha etkilidir. Gebelerde ve st veren kadnlarda kullanlabilir.

PRETRN
Bitkisel kaynakldr. Yumurtalara etkilidir. Baa veya pubise lokal uygulanr. Gebelerde ve st veren
kadnlarda kullanlabilir.

MALATYON
Organofosfatl antikoiinesteraz olan, insektisid olarak kullanlan bir maddedir. Gebelerde ve st veren
kadnlarda kullanlmaz.

EKTOPARAZTLERE KARI ETKL DER LALAR

Krotamiton, benzil benzoat, kkrt, civa oksit, ivermektin

400

ANTNEOPLASTK LALAR
Hcre siklusu
G0 : stirahat dnemi
G1 : (%40): DNA sentezine hazrlk dnemi.** En uzun dnemdir.
S (%39): DNA sentezi dnemi. DNA sarmal alarak her zincire uygun yeni bir DNA zinciri sentezlenir. DNA
sentezini bozarak etki gsteren ilalar genellikle bu faza etkilidirler.
G2 (%19): Mitoza hazrlk dnemi
M (%2): Mitoz dnemi: Hcrelerin blnmesi dnemi. Mikrotubulleri etkileyen ajanlar genellikle bu faza
etkilidirler.
Dneme zg antikanser ilalar:
Antimetabolitler (MTX, 5-FU, 6MP)

S faz

Vinkristin, vinblastin, paklitaksel

M faz

Etopozid

S veya G2

Topotekan

G2 faz

Bleomisin

G2 faz

L - Asparaginaz

G1 faz

Hidroksire

S faz

ALKLLEYC AJANLAR
Etkileri dneme zg deildir.
Etkilerini karbonyum trevlerine dnerek gsterirler. Bu molekller DNA'ya kovalent balarla irreversibl
balanrlar. En ok guaninin N7 blgesini alkillerler.
Bylece:
ki ayr zincirdeki guaninler arasnda apraz balanma oluur ve DNA'nn replikasyonu bozulur.
Guaninin paralanmasna yol aar, DNA zinciri krlm olur.
Guaninin azotu alkillenince adeninmi gibi ilem grr. Bylece sitozin yerine timin ile eletirilir. Genetik kod
yanl okunur.
Bu ilalarn hcrelerde meydana getirdii deiiklikler hcrelerin X-nlarna maruz kalmas durumunda
ortaya kan deiikliklere ok benzer. Bu nedenle bu ilalara "radyomimetik etkili ilalar" da denir.
Radyoterapi ile ayn zamanda kullanlmamaldrlar. Radyasyonun doku toksisitesini arttrrlar.

AZOTLU HARDALLAR (BISKLORETILAMINLER):

Siklofosfamid (Endoxan)
Oral ve V kullanlabilir. Alkilleyiciler arasnda en sk kullanlandr. Doku irritasyonu oluturmaz.
n ilatr. Sitokrom p-450 sistemi ile aktif formuna dnr.
Hodgkin ve Hodgkin-d lenfomalar, akut ve kronik lenfositik lsemi, Burkitt lenf oma, nroblastom, meme
CA, Ewing sarkomu, multipl myelom bata olmak zere birok hematolojik ve solid tmrlerde kullanlabilir.
Gl immnsupresif etkinlik gsterir. Bu amala RA, Behet hastal, SLE, nefrotik sendrom ve dier
otoimmun hastalklarda kullanlabilir.
En spesifik yan etkisi steril hemorajik sistittir. Metabolizma rn olan akroleine baldr. Mesane

401

kanserine de neden olabilir.

rotoksik etkisinin antidotu: Mesna (merkaptoetansulfonat)'dr.

Mekloretamin (Mustargen)
.V infzyonla uygulanr. ok fazla tahri edicidir. Alkilleyicilerin en eskisidir.
MOPP (Mekloretamin, Oncovin (vinkristin), Prokarbazin, Prednizon) kombinasyonu ierisinde Hodgkin

Klorambusil (Leukeran)
KLL ve Waldenstrm makroglobulinemide oral kullanlr.

Melfalan (Alkeran)
Multipl miyelom tedavisinde oral tercih edilir.

ALKIL SULFONATLAR
Busulfan (Myleran)
Oral yoldan kullanlan bu ila imatinib mesilat ve hid-roksireden sonra KML, miyelofibroz ve polistemia vera
tedavisinde tercih edilir.
En nemli yan etkisi akcier zerinedir. Hastalarda inat ksrk ve dispneyle seyreden kronik pnmonit ve
akcier fibrozu oluturur (busulfan akcier sendromu)
Deride hiperpigmentasyon ve adrenal yetmezlik yapabilir.
Kemik iliine en toksik olan ve zellikle trombositopeni oluturan alkilleyicidir.

NITROZORELER
Fazla lipofilik olduklarndan SSS'e geebilme zelliine sahiptirler.

Streptozosin
Pankreas Langerhans adack hcreleri tarafndan selektif olarak alnr.
insulinoma tedavisinde .V. uygulanr.
En nemli yan etkisi renal tbler asidozdur. Akcier fibrozisi de yapar.
Kemik ilii toksisitesi dktr.

Karmustin (BCNU) (Nitrumon ), Lomustin (CCNU) (Belustine)

Karmustin .V. yolla, lomustin ise oral verilir.
Dier alkilleyicilerden farkl olarak proteinlerdeki lizin rezidlerinin karbamilasyonuna da neden olurlar.
Hodgkin lenfoma, non-Hodgkin lenfoma ve beyin tmrlerinin tedavisinde kullanlrlar.
Akcier fibrozisi yaparlar.

Semustin
Lomustinin trevidir. Oral kullanlr. Primer beyin tmr, mide kolon tmrlerinde kullanlabilir. Toksisitesi
yksektir.

402

D. ETLE NAMINLER
Aziridinler ( Tiotepa)
Tiotepa, plevral ve peritoneal malign efzyonlarn tedavisinde intrakaviter kullanlr. Ayrca mesane
tmrlerinde intravezikal olarak kullanlr.
ver tmrlerinde de kullanlabilir.

Altretamin
Direnli ver tmrlerinde kullanlr.

E. TRIAZEN VE HIDRAZIN TREVLER:

Prokarbazin (Natulan)
Sitokrom p450 enzimleri tarafndan aktif metabolitlerine evrilir. DNA, RNA ve protein sentezini inhibe
etmelerinin yansra alkilleyici zellii de vardr.(DNA'y metiller.)
BOS'a geii iyidir.
Hodgkin tedavisinde (MOPP kombinasyonu) ve non-Hodgkin (COPP kombinasyonu) kullanlr.
Kanser yapc ve ksrlk yapc potansiyelleri yksektir.
Disulfiram benzeri etkisi vardr.
MAO enzimini inhibe eder.

Dakarbazin (DTIC) (Deticene)

Sitokrom p450 enzimleri tarafndan aktif metabolitlerine evrilir. Etki mekanizmas prokarbazine benzer.
Hodgkin hastal (ABVD), malign melanom, yumuak doku sarkomlar tedavisinde kullanlr. V kullanlr.

Temozolomid
Anaplastik astrositomada kullanlr.

ANTMETABOLTLER
En nemli zellikleri etkilerinin dneme zg olmasdr (zellikle S fazna)
Hcrede DNA, RNA, protein ve dier komponentlerin sentezinin deiik aamalarnda rol oynayan eitli
metabolitlerin enzimlere balanmalarn inhibe ederek etki gsterir.
Hzl oalma dnemindeki tmrlere etkilidirler. En nemli toksik etkileri kemik ilii ve barsak mukozas
epiteli zerindedir.

A. FOLK AST ANTMETABOLTLER

Metotreksat (Trexan)
Aminopterin
DNA, RNA ve ATP sentezi iin gerekli olan prin bazlarnn (adenin, guanin) ve dTMP sentezinde rol oynayan
koenzim olan tetrahidrofolat sentezini nler. Bu etkisini dihidrofolat redktaz enzimini inhibe ederek gsterir.
Oral/V kullanlr.
BOS'a geememesi nedeniyle SSS tmrlerinin tedavisinde intratekal olarak uygulanr. Bbreklerden atlr.
Pek metabolize olmaz. kelme olmamas iin idrar alkaliletirilmelidir.
Endikasyonlar

403

ALL (intratekal)
Meme ca
Menenjiyal lsemi ve lenfoma
Osteosarkom, non-Hodgkin lenfoma, Burkitt lenfoma
Ar psriyazis
Koryokarsinom
Romatoid artrit
Tedavi bittikten sonra 6 saatte lkovorin uygulanr. Bu ilem lkovorin (folinik asid) ile kurtarma adn alr. En
nemli yan etkileri: Kemik ilii depresyonu, az ve barsak mukozasnda lserasyonu, nekrotizan
lkoensefalopati (radyasyon ile beraber kullanlrsa), akcierde infiltrasyon, hepatoksisite, nefrotoksisite.
Salisilat, NSA, sulfonamid, sulfanilre gibi proteinlere yksek oranda balanan ilalar toksisitesini artrrlar.

B) PRN ANTMETABOLTLER
6-Merkaptoprin (6-MP) (Purinethol)
Prin (hipoksantin) analoudur. n ilatr. HGPRT (hipoksantinguanin fosforiboziltransferaz) enzimi ile
thioMP (thioinozin fosfata) dnr. T-MP, adenin ve guanin nukleotidlerinin prekrsr IMP (inozin
monofosfat)'n antimetabolitidir.
Karacierde bu aktif metabolit ksantin oksidaz tarafndan tiorik aside dntrlerek bbrekten atlr.
Alloprinol ksantin oksidaz enzimini inhibe ederek 6-MP'nin metabolizmasn yavalatarak etkinliini
artrr. Bu nedenle alloprinol ile beraber alnaca zaman 6-MP'nin dozunun drlmesi gerekir.
Lesch-Nyhan hastal bulunanlarda (HGPRT enzimi eksik olduu iin) bu ilacn etkisi azalr.
Ayrca 6 MP direnci gelimise bu enzimin aktivasyonunda azalma olduu dnlebilir.
ALL de ncelikle tercih edilir.
Oral uygulanr. Hepatotoksiktir. Hiperrisemi yapabilir. Miyelospresiftir.

Azatioprin
n ilatr. Vcutta 6 merkaptopurine dnr. Antineoplastk olarak deil immunsupresif olarak kullanlr.

Tioguanin (Lanvis)
Prin analoudur. Etki mekanizmas 6-Merkaptoprin gibidir.
AML tedavisinde oral kullanlr. Tioguann ksantin oksidaz tarafndan yklmad an nce deamine olduu iin
alloprinol kullanmnda toksisitesi artmaz.

Fludarabin (Fludara)
B hcreli lenfoma ve KLL tedavisinde IV kullanlan adenin analoudur. Fosforilasyon sonucu hcre iinde
oluan aktif trifosfat metaboliti DNA polimeraz ve ribonkleotid redktaz enzimlerini inhibe eder.

Kladribin (Leustatin)
Poly (ADP-riboz) sentaz enzimini aktive ederek NAD
deplesyonu oluturur ve DNA'da krlmalara yol aar.
Tyl hcreli lsemi tedavisinde V kullanlr.

404

Pentostatin
Adenozin deaminaz inhibitr tyl hcreli lsemi, KLL ve KML ilac V purin antimetabolitidir.

C) PRMDN ANTMETABOLTLER
5-fluorourasil (Fluoro-Uracil)
Pirimidin analoudur. nce florouridilata sonra dezoksiflorouridilata dntkten sonra etkinlik kazanr.
Timidilat sentetaz inhibe eder. DNA sentezi duraklar. Ayrca arametabolit olan florouridilat RNA yapsna
katlr, RNA fonksiyonlarn bozar. Parenteral yoldan uygulanr, BOS'a geer.
Kolorektal kanser, meme kanseri, zefagus kanseri ve mide adenokarsinomu bata olmak zere birok
solid tmrn tedavisinde kullanlr.
Ciltte bazal hcreli kanserde merhem eklinde lokal olarak uygulanr. Antiviral ve antifungal etkisi de vardr.
En nemli yan etkileri: Serebellar toksisite (sitarabin gibi), okler toksisite (blefarit, konjunktivit) GS
bozukluklar (mukozit, bulant, kusma, itahszlk), hepatotoksisite ve kemik ilii supresyonudur.
.v. infzyonu balandktan sonra koroner spazm gmebilir.
El ve ayaklarda eritematz deskuamasyonla seyreden el-ayak sendromu oluturur.
Lkovorin ile beraber almnda etkinlii ve toksisitesi artar.

Sitozin arabinozid (Sitarabin, ara - C) (Alexan)

Pirimidin analoudur.
Vcutta aktif metaboliti olan arasitozin trifosfata (ara-CTP) dnerek etkisini gsterir. Bu metabolit DNA
polimeraz enzimini inhibe ederek DNA sentezini bloke eder. DNA onarmn da bozar. Sitidin deaminaz
enzimi ile inaktif hale dntrlr.
Parenteral yolla kullanlr.
En nemli endikasyonu AML'dir.
Serebellar disfonksiyon ve periferik nrit yapar.

Floksuridin
5 FU'in n ilacdr. Karacierdeki metastatik kolon kanseri tedavisinde intraarteryel (hepatik arter) kullanlr.

Gemsitabin (Gemzar)
Difosfat metaboliti ribonkletid redktaz enzimini inhibe eder, trifosfat metaboliti de DNA yapsna katlarak
DNA zincir uzamasn engeller.
Kk hcreli olmayan akcier tmrlerinde ve pankreas kanserinde V kullanlr.

Kapesitabin (Xeloda)
5 FU'in n ilacdr. 5-FU'le dnerek etkir. Paklitaksele diranli metastatik meme kanserinde oral olarak
kullanlr.

Raltitreksed
Timidilat sentaz inhibitrdr.
Metastatik kolon kanserinin palyatif tedavisinde V kullanlr.

BTKSEL KAYNAKLI LALAR

A) VNKA ALKALODLER
Vinca rosea'dan elde edilirler.

405

Mikrotbler proteinlere (tblin) balanarak onlarn poimerizasyonunu nlerler (depolimerizasyonuna neden

olurlar). Hcre blnmesinin metafazda durmasn salar ve hcre lmne yol aarlar. Bu ilalara mitoz
zehiri de denir.
M dnemine zg ilalardr.
DNA yapsn ve sentezini bozmazlar.
Safra yoluyla atlrlar. BOS'a gemezler.
Dneme zg etki yapan dier antineplastiklerle tedaviden nce, tmr hcrelerini ayn dneme getirmek iin
(senkronize etmek) kombinasyon halinde kullanlabilir.

Vinblastin (Velbe)
Endikasyonlar
Non-seminomatz testis CA'da sisplatin ve bleomisin ile kombine olarak en tercih edilen ilatr.
Hodgkin (ABVD: Adriamisin + Bleomisin + Vinblastin+ Dakarbazin) ve non-Hodgkin lenfoma
Meme Ca
Ba boyun kanserleri
Koryokarsinoma
Nroblastoma
Mikozis fungoides ve histiositozis X
Kaposi sarkomu
En sk grlen yan etkisi lkopenidir. Trombositopeni ve anemi nadirdir. Psikonropati yapar (periferik
nrit, mental depresyon, konvlsiyon)
IV olarak uygulanr.

Vinkristin (Oncovin)
Endikasyonlar

ALL

Hodgkin hastal (MOPP), non-Hodgkin lenfoma,

Burkitt lenfoma

Ewing sarkom

Wilms tmr

Meme ve akcier ca

Koryokarsinoma

Yan etkileri
En nemli doz kstlamasn gerektiren yan etki periferik nropatidir (el ve ayaklarda uyuma,
karncalanama)
Paralitik ileus yapabilir.
Damar dna karlmamaldr.
Bulant-kusma pek yapmaz.
Belirgin kemik ilii depresyonu yapmaz.
Uygunsuz ADH salnm yapabilir.

406

Vinorelbin (Novelbine)
Yar sentetik vinka alkaloididir.
lerlemi meme kanserinde ve kk hcreli akcier kanserinde kullanlr. Miyelotoksiktir.

B) EPDOFLOTOKSNLER
Podofyllum peltatum'dan elde edilirler.
Etopozid (VM-16 Vepesid)/Teniposid (VM-26 Bristol)
Etkileri M fazna deil, S veya G2 dneminde zgdr. DNA topoisomeraz II enzimini inhibe ederler.
Mitoz zehiri deildir.

Endikasyonlar
Testis kanserleri
Kk hcreli akcier kanserine kar en etkili
ilalardan biridir.
Prostat kanseri
AML
Nroblastoma
Kardiyotoksiktir. Ayrca bbrek yetmezliinde doz azaltlmaldr.

Paklitaksel (Taxol) /Dosetaksel

Taxus adl porsuk aacndan elde edilirler.
Tbilin sentezini (polimerizasyonunu) stimule eder. (vinka alkaloidleri ise inhibe eder) Sonuta
tbilinmikrotbl dengesini bozmak veya fonksiyonel olmayan mikrotbl sentezine neden olmak suretiyle
antineoplastik etki yapar.
Paklitaksel, ver kanseri ve metastatik meme kanseri tedavisinde; dosetaksel de metastatik meme kanseri
tedavisinde V kullanlr.
Hipersensitivite ve anaflaksi yapabilirler (deksametazon ile beraber verilir)
Miyelotoksiktirler.
Dosetaksel, belirgin sv retansitonu ve bacak demi yapar.

C) KAMPTOTESNLER
rinotekan /Topotekan
Topoizomeraz I inhibitrleridirler.
rinotekan n ilatr. Aktif metaboliti SN 38'e dnr.
rinotekan florourasile direnli metastatik kolorektal, topotekan ise sisplatine direnli metastatik ver
karsinomu tedavisinde kullanlr.
Miyelotoksiktirler.
En tipik yan etkileri akut (asetilkolinesteraz enzimini inhibe ederek yaptklar kolinerjik sendroma bal) ve
daha ge gelien diyaredir.

407

ANTBYOTKLER
Bleomisin hari dierleri dneme zg deildirler.
Sadece parenteral (V) kullanlrlar.
Streptomyces adl bir toprak mikrobundan elde edilirler.

Daktinomisin (Aktinomisin D) (Cosmogen)

DNA ift zincirinde baz iftlerinin (guanin ve sitozin) arasna girip "intercalation yapar".Ayrca DNA baml
RNA polimeraz inhibe eder.
Gebelie bal koryokarsinoma (metotreksat ile), Wilms tmr (vinkristin ile), testis tmrleri, melanom ve
baz sarkomlarda kullanlr.
Bakteriostatik olduu iin penisilin gibi bakterisidlerin etkisini azaltabilir.
Ekstravaze olursa belirgin doku nekrozu yapar. Miyelospresiftirler.Alopesi ve deri bozukluu yaparlar.
Teratojenik etkilidir.

Daunorubisin (Daunomicina)
Antrasiklin trevidir DNA ve mRNA sentezini bozar. DNA ift zincirinde "intercalation yapar". Ayrca
topoizomeraz II'ye bal DNA yarlmas (clevage) yapar. Ayrca oksijen radikalleri oluturarak DNA zincirinde
krlmalara neden olur.
Akut lsemi tedavisinde kullanlr. (**Daunorubisin + sitarabin + tioguanin AML'de en tercih edilen kombinasyondur).

Yan etkileri
Kardiyotoksik etki (akut olan EKG deiiklii,aritmi; kronik olan kardiyomiyopati ile kendini gsterir.):
Genellikle dijitale direnlidir. Deksrazoksan kardiyotoksisiteyi engelleyen demir elatr serbest radikal
savasdr.
Teratojenik, mutajenik ve karsinojenik etkisi vardr.
Alopesi yapar.
Miyelospresiftir (ksa sreli).
Damar dna kaarsa nekroz yapabilir.

Doksorubisin (Adriyamisin) (Adriblastina)

Antrasiklin trevidir.
Daunorubisin gibi i.v. yoldan kullanlr.
Antrasiklinler drar geici olarak krmzya boyarlar.
Lenfomalar (Non-Hodgkindeki ABVD), Ewing sarkom, osteosarkom, nroblastom, tiroid, meme, endometrium
bata olmak zere birok kanser tedavilerinde kullanlabilir.
Kardiyotoksiktir. Alopesi yapar.
Yara iyilemesini geciktirebilir.
***Daktinomisin ve antrasiklinler (dauno ve doksorobusin) karacierde metabolize edilir ve safraya
atlrlar, enterohepatik dolama girerler.

darubusin
AML'de kullanlan antrasiklindir.

408

Epurubisin/Aklarubisin/Mitoksantron
Antrasiklin trevleridir.
Kardiyotoksisiteleri daha hafiftir.
Mitoksantron AML, meme kanseri ve metastatik prostat kanserinde kullanlmtr.

Bleomisin (Bleocin)
Glikopeptid yapdadr.
Hcrelerde Fe iyonu ile birleerek serbest radikal oluumuna neden olarak DNA zincirinde krlmalara yol
aar. En fazla G2 dnemindeki hcrelere etkilidir. Etki spektrumu olduka genitir.
Hodgkin ve non-Hodgkin hastalnda, skuamz hcreli cilt kanseri, mesane, serviks, ba-boyun kanserleri
tedavisinde kullanlr.
Sisplatin ve vinblastin ile beraber testis tmrnde kullanlr.
ver ve meme kanserindeki malign efzyonlarn tedavisinde intrakaviter kullanlabilir.
Kemik iliine toksik etkisinin belirgin olmamas nemli bir avantajdr. Bu nedenle dier ilalarla tedaviye ara
verildii doz aralarnda rahatlkla kullanlabilir.
En nemli yan etkisi akcier fibrozisidir (%10).
Palmar hiperkeratoz yapar.
Anaflaksiye kadar giden allerjik reaksiyon yapabilir. Bbrek yetmezliinde doz ayarlanmaldr.

Mitramisin (Plikamisin) (Mithramycin)

Mg'a balanarak DNA baml RNA sentezini inhibe eder.
Sadece embriyonal hcreli testis kanserlerinin tedavisinde kullanlr
En nemli yan etkisi doza baml oluan kanama diatezidir.
Kemiklerde osteoklastik aktiviteyi basklad iin hiperkalsemi tedavisinde kullanlabilir.
Hipokalsemiye yol aar.

Mitomisin (Mitomycin-C)
Hcre iinde indirgendikten sonra etkinlik kazanr. DNA'y apraz ba yaparak alkiller ve DNA sentezini
bozar.
Hipoksik tmr hcrelerine (i ksmlardaki) daha etkilidir.
Mide kanserinde kullanlr: FAM kombinasyonu (Fluorourasil + Adriamisin + Mitomisin)
OKk hcreli dndaki akcier kanserleri, kolorektal, meme, serviks, mesane, pankreas, zefagus
kanserlerinde kullanlr.
Mesane papillomlarnn tedavisinde intravezikal olarak kullanlr.
Nefrotoksik, teratojenik, karsinojeniktir. Akcier fibrozisi yapabilir.
Kemik ilii depresyonu kullanmn kstlar.

HORMONLAR - HORMON ANTAGONSTLER

Bu grup ilalarn tmr kitlesinde meydana getirdii klme daha hzl ve fazla olur. Dier antineoplastik
ilalarla aralarnda apraz reaksiyona pek rastlanmaz. Yan etkileri de biraz farkllk gsterir. Kemik ilii
toksisitelerinin az ya da hi olmamas nemlidir. Bu nedenlerden tr genellikle kombine tedavilerde sk
tercih edilirler. Genellikle uygun tmrlerde bu ilalar kullanlrken yksek dozda kullanlrlar. Eer endokrin
bez tmrleri iin kullanlacaklara genelde kimyasal ablas-yon eklinde uygulanrlar.

409

Glukokortikoidler
Lenfoid dokuda proliferasyonu inhibe ederler (lenfolitik etki). Ayrca mezenimal dokunun da proliferasyonunu
engellerler.
Balca kullanm alanlar:
ocuklarda ALL tedavisi, Hodgkin, non-Hodgkin, multipl myelom tedavisi
Radyoterapi sonras dem olumasnn nlenmesi veya tedavisi
Kemik metastazlarna bal hiperkalseminin tedavisi
teki antineoplastiklerin oluturduu kemik ilii depresyonunun tedavisi
En fazla kullanlan prednizondur.
Yan etkileri: utuz retansiyonu, hipertansiyon, hiperglisemi, aydede yz, infeksiyona eilim, osteoporoz.
Adrenal korteks atrofisi yaparlar.

strojenler
Ge menapozal dnemdeki meme kanserlerinde etkili olmalarna karn, gnmzde tamoksifen daha ok
tercih edilmektedir. Postmenapozal bu etki muhtemelen n hipofizde gonadotropik hormon salimini inhibe
etmelerine baldr.
Tmrde strojen reseptr bulunmas tedavi ansn artrr. Premenopazol dnemdeki kadnlarda
kontrendikedir.
Prostat kanserlerinin palyatif tedavisinde kullanlr. Ancak bu endikasyonda yan etkileri daha az olan GnRH
analoglar giderek yaygnlamaktadr.
Sklkla kullanlanlar: dietilstilbesterol, etinilestradiol, estramustin fosfat.
Yan etkileri: Tromboemboli, hiperkalsemi, su-tuz retansiyonu, kadnlarda dzensiz kanamalar. Erkeklerde
jinekomasti, impotens yaparlar.

Tamoksifen sitrat (Nolvadex)

strojen reseptr blokrdr (parsiyel agonisttir).
Meme kanserlerinin tedavisinde kullanlr.
zellikle strojen reseptr bulunan meme kanserlerinde ve ooferektomili ya da postmenapozal kadnlarda
tedavide daha baarldr.
Progesterona direnli endometrial kanserde de etkilidir.
Oral kullanlabilir.
En sk yan etkileri; bulant, kusma, scak basmasdr.

Gn RH analoglar
Prostat Ca tedavisinde SC olarak kullanlrlar.
Kullanmn ilk haftalarnda gonadotropin sentezini artrmalarna karn, daha sonra hipofiz n lob hcrelerinde
etkilerine kar desensitizasyon gelitii iin gonadotropin ve testosteron sentezi durur.
Bakalar buserelin asetat, goserelin asetat, triptorelin asetat, lprolin asetat, nafarelin asetattr.
En sk yan etkileri scaklk basmasdr.

Testosteron reseptr blokerleri

Flutamid, nilutamid, siproteron asetat, bikalutamid
Metastatik prostat kanserinin palyatif tedavisinde oral olarak kullanlrlar. Bu amala GnRH analoglar ile

410

kombine edilirlar.
Ayn amala 5 alfa redktaz inhibitr finasterid de kullanlabilir.

Projestinler
Antistrojenik etkileri nedeniyle endometrium kanserlerinde kullanlr.
Kanser tedavisinde kullanlanlar:
Oral yoldan: mejestrol asetat, noretisteron
M yoldan: Hidrosiprojesteron kaproat, medroksi projesteron asetat
Mejestrol asetat ve medrokdiprojesteron asetatn antiandrojenik etkisi de vardr.

Aminoglutetimid (Orimeten)
Srrenal korteksinde hormon sentezini bozar (kolesteroln pregnenolona dnmn inhibe eder.) (medikal
adrenelektomi)
Androstenedionu strona eviren aromataz enzimini inhibe eder.
Adrenal korteks tmrlerinde ve strojen reseptr
pozitif olan postmenopozal meme kanserinin palyatif tedavisinde oral olarak kullanlr.
Yan etkileri; Hirsitismus, hipotansiyon, ataksi, cilt dkntleri, bulant kusma yapar.

Anastrazol (Arimidex) / Formestan (Lenteron) / Letrozol

Oral kullanlan aromataz inhibitrleridir.
Tamoksifene cevapsz meme kanserinde kullanlr.

Mitotan (Lysodren)
DDT trevidir.Oral kullanlr
Adrenal korteks hcrelerinde selektif sitotoksik etki yapar.
Adrenal korteks kanserlerinde ve Cushing sendromunda kullanlr.
En nemli yan etkileri; cilt dkntleri, diyare, mental depresyondur.

Trilostan
Adrenal kortekste 3 beta hidroksistreoid dehidrogenaz/ delta 4-5 izomeraz inhibe ederek glukokortikoid ve
mineralokortikoid sentezini durdurur.
Cushing sendromu, primer aldosteronizm ve post menapozal ilerlemi meme kanserinde kullanlr.

DER ANTNEOPLASTKLER
Sisplatin (Cis-Platinum)
Yaps bakmndan dier antineoplastiklere benzemeyen geni spektrumlu bir ilatr. Dneme zg deildir.
DNA ift zincirne apraz balanma yapar. DNA sentezini bloke eder. (alkilleyici gibi)
Sadece V uygulanr.
zellikle epitelyal tmrlerde tercih edilir.
ver, mesane, prostat, serviks, zofagus kanserleri, ba- boyun kanserleri ve seminom d-testis
tmrleri gibi solid tmrlerin tedavisinde kullanlr.

411

Miyelosupresif etkinlii orta derecede olduu iin kombinasyonlar uygundur ve daha ok bu ekilde kullanlr.
Alkilleyici, antimetabolit ve bitkisel kaynakl antineop-lastik ilalarla birlikte kullanm sinerjistik etkilidir.
Yan etkileri: **En ciddi yan tesiri akut tbler nekrozudur. En nefrotoksik antineoplastiktir. Bunu
nlemek iin hastaya sv ve mannitol uygulanmaldr.

Ototoksik etki
Periferik nropati
iddetli bulant-kusma (En fazla bulant-kusma yapan antineoplastiktir.)
Hipomagnezemi, hiponatremi, hipokalsemi
Karboplatin
Sisplatin analoudur. Toksisitesi daha dktr. Miyelosupresif etkinlii sisplatinden fazladr. Nkseden ver
tmrlerinde kullanlr.

L-ASPARAJNAZ (Leunase)
E coli ve Ervvinia kltrlerinden hazrlanr.
Kanda bulunan ve malign hcrelerin canllklarn koruyabilmek iin gereksinim duyduu asparajinin aspartik
aside ve amonyaa dnmne neden olur. Vcutta asparajin stokunu azaltr. Tmr hcresinde protein
sentezi ve sonuta DNA ve RNA sentezi yaplmaz.
G1 dnemine zgdr.
Sadece ALL tedavisinde IV olarak kullanlr.
Doz kstlamasn gerektiren en nemli yan etki allerjik rekasiyonlardr.
Alerjik reaksiyonlar, pankreatit, hipoalbuminemi, inslin salnmnda azalmaya bal hiperglisemi, phtlama
faktrleri, faktr S, C ve antitombin III sentezinin azalmasna bal bal trombotik ve kanama bozukluklarna
yol aar.
Kemik iliini deprese etmez, gastrointestinal yan etkileri minimaldir

Hidroksire (Hydrea)
Ribonkleozid redktaz (riboz ekerleri deoksiriboz ekerlere dntren enzim) enzimini inhibe ederek
DNA sentezini inhibisyonu yapar. Etkisi S fazna spesifiktir. GS semptomlar ve kemik ilii depresyonu yapar.
P.vera, essansiyel trombositoz ve KIVIL tedavisinde kullanlr.
Orak hcreli anemide oraklamay, transfzyon ihtiyacn nler.

matinib Mesilat (Gleevec)

KML ve Gl stromal tmr tedavisinde son derece etkili olan BCR-Abl tirozin kinaz inhibitr, apopitoz
indkleyici ilatr.

zotretinoin
A Vitamini analoudur.
Akut promiyelositik (M3) lsemide oral kullanlr.
Aldeslkin (L-2)
T hcresi aktivasyon faktrdr. NK hcrelerini de ak-tive edicidir.
Metastatik renal hcreli kanser ve malign melanom tedavisinde etkilidir.
Kapiller szma sendromuna (hipovolemi, hipotansiyon, akcier demi) yol aabilir.

412

Rituksimab
B hcre lenfoma tedavisinde V kullanlan CD20 bir monoklonal antikordur.

Trastuzumab
Metastatik meme kanseri tedavisinde kullanlan EGF reseptr antagonisti monoklonal antikor ilatr.

MMNOTERAP
BCG as
En baarl olduu tmrler: Cilt melanomu (lezyon iine), transizyonel hcreli mesane kanseri (mesane
iine).

- nterferon
Hairy celi lsemi ve condylomata acuminata, Kaposi sarkomu tedavisinde tercih edilir.

RADYOAKTF MADDELER
Radyoaktif iyot: Tiroid CA
Radyoaktif fosfor: Polistemia vera ve KML
Radyoaktif altn: Beyin TM

413

ANTNEOPLASTK LALARIN YAN ETKLER KEMK L SUPRESYONU

Miyelospresif etkisi belirgin olanlar:
Antimetabolitler (MTX, 5-FU, 6-MP)
Alkilleyiciler
Vinkristin d bitkisel ilalar
Bleomisin d antibiyotikler (zellikle mitomisin)
Hidroksire
Alkilleyiciler iinde
En gecikmi tipte miyelospresyon:Karmustin
En miyelospresif alkilleyici : Busulfan
En belirgin trombositopeni yapan: Busulfan
Lenfositler zerine etkili olan ve bu nedenle immunspresif olarak kullanlan: Siklofosfamid
Miyelospresif etkii en abuk balayan ve en abuk dzelen alkilleyici: Siklofosfamid
Miyelospresif etkisi az olanlar
L -Asparaginaz
Sisplatin
Bleomisin
Vinkristin
Hormonlar

BULANTI-KUSMA
En sk grlen yan etkileridir (Beyin sapndaki kemoreseptr triger zonunun ila tarafndan stimlasyonuna
baldr).
Tedavide 5HT3 antagonistleri (ondasetron, tropisetron), metoklopramid, fenotiazin veya butrofenon grubu
nroleptikler kullanlr. Refrakter kusmalarda esrar preparat dronabinol etkilidir.

Gl emetik

Orta derecede emetik

En az emetik

Sisplatin

Nitrozoreler

5-Florourasil

Dakarbazin

Prokarbazin

Vinkristin

Mekloretamin

Mitomisin C

Vinblastin

Doksorubisin

Sitarabin

Bleomisin

Daunorobisin

Altretamin

6-Merkaptoprin

Epirubisin

Metotreksat

Siklofosfamid

KARSNOJENK VE MUTAJENK ETK

Alkilleyici ajanlar zellikle de prokarbazin kullananlarda sklkla ortaya kar. * Hodgkin hastalarnda en sk
grlen iyatrojenik kanser AML (akut myelositik lsemidir).

414

DER YAN ETKLER

Azda, barsaklarda lser ve stomatit: Metotreksat
Alopesi: Siklofosfamid, doksorobusin
Allerjik reaksiyonlar (anaflaksi): L-Asparaginaz, paklitaksel, bleomisin, melfalan
Nefrotoksisite: Sisplastin, streptozosin, metotreksat
Periferik nropati: Vinkristin, sisplatin
Kardiyomyopati: Doksorubisin, daunorubisin.
Akcier toksisitesi: Bleomisin, busulfan
Hepatotoksisite: Metrotreksat, fluorurasil, merkaptoprin
Karsinojenik etki ve ksrlk : Prokarbazin, alkilleyici ajanlar (klorambusil, siklofosfamid)
Hiperrisemi: Prin antimetabolitleri
Uygunsuz ADH sendromu: Vinkristin, siklofosfamid
Disulfiram reaksiyonu: Prokarbazin

ANTKANSER ANTDOTLARI
Siklofosfamide (akrolein) bal sistit: Mesna (Merkapto-etansulfonat)
MTX'e bal miyelospresyon: Lkovorin (Folinik asit)
Antrasikline bal kardiyomiyopati: Deksrazoksan, alfa tokoferol
Alkilleyicilere bal toksisite: Amifostin

AMIFOSTIN (Ethyol)
Normal hcrelere girdikten sonra membrana bal alkali fosfataz enzimi yardmyla serbest tiol olan aktif
metabolitlerine evrilir. Bu serbest tioller antineoplastik ilalara (zellikle alkilleyicilere, siplatine ve
antrasiklinlere) balanarak normal dokular korurlar.
Siklofosfamid ve sisplatinin ntropenik etkisini, sisplatinin nefrotoksisitesini azaltmak iin kullanlr.
Miyelodisplastik sendromlu hastalarda kemik iliini uyarc etkisi de vardr.

BAZI MALGN HASTALIKLARDA TERCH EDLEN KOMBNASYONLAR:

Hodgkin lenfoma:
1. tercih: MOPP (Mekloretamin, Onkovin (vinkristin), Prokarbazin, Prednizon
Dierleri: ABVD (Doksorubisin (Adriamisin), Bleomisin, Vinblastin, Dakarbazin
MOPP/ABV(Mekloretamin, Onkovin (Vinkristin), Prokarbazin, Prednizon / Doksorubisin (Adriamisin),
Bleomisin, Vinblastin

Non - Hodgkin lenfoma:

1. tercih: COPP (Siklofosfamid, Onkovin (Vinkristin), Prokarbazin, Prednizon
Dierleri: COP-D (Siklofosfamid, Doksorubisin, Vinkristin, Prednizon)
COP - Bleo (Siklofosfamid, Doksorubisin, Vinkristin, Prednizon + Bleomisin)
M-BACOD (Bleomisin, Doksorubisin, Siklofosfamid, Vinkristin, Deksametazon, Metotreksat)

415

KLL
Klorambusil + Prednizon

KML
Busulfan ya da interferon

Meme Ca
1. tercih: CMF (Siklofosfamid, metotreksat, fluorourasil. Dierleri: CFP (Siklofosfamid, fluorourasil, prednizon.
CAP (Siklofosfamid, doksorubisin, fluorourasil.
Hormon Tedavisi:

Tamoksifen
Ooforektomi

Mide kanseri
FAM ( Fluorourasil, adriamisin, mitomisin)
Testis kanseri
PVB ( Sisplatin, vinblastin, bleomisin
Koryokarsinoma
Metotreksat
Sisplatin+Etoposid
Burkitt lenfoma
COM: Siklofosfamid, vinkristin, metotreksat
Wilms tmr
Daktinomisin + vinkristin
Ewing sarkomu
CAV : siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin
Nroblastom
Siklofosfamid + Doksorobusin + Vinkristin
Multipl myeloma
Melfalan veya siklofosfamid + prednizon

Prostat Ca
Gn RH analoglar + Flutamid
Sarkom
Doksorobusin + Dakarbazin
Pankreas Ca
Gemsitabin
Endometriyum Ca

416

Progestinler ya da tamoksifen
Osteosarkom
Doksorubisin veya Metotreksat
Serviks kanseri
Sisplatin veya mitomisin
Kolon ve rektum kanseri
5 - FU
zofagus kanseri
Sisplatin + 5 - FU
Ba- boyun kanserleri : Sisplatin + fluorourasil
Melanoma: Dakarbazin + L - 2

ANTKANSER LALARA KARI GELEN DREN MEKANZMALARI

DNA tamiri: Alkilleyiciler ve sisplatin
Hedef enzim ya da yaplarn deitirilmesi: Metotreksat (dihidrofolat redktaz), vinkristin (tubulin)
n ila aktivasyonunun azaltlmas: Purin antimetabolitleri (merkaptopurin, tioguanin); pirimidin
antimetabolitleri ( sitarabin, fluorourasil)
Tuzak oluumu: Bleomisin, sisplatin, antrasiklin (ilalarn elektrofilik rnlerini yok eden tiol, glutatyon
oluumu)
lalarn inaktivasyonu: Purin ve pirimidin antimetabolitleri
la birikiminin nlenmesi: Yzey p-glikoprotein tarafndan ilalarn hcre dna atlmas (Verapamil, kinidin
ve siklosporin bu transport sistemini inhibe eder)

417

MMNOFARMAKOLOJ
A- MMUNSPRESF LALAR
SKLOSPORN (Sandimmune)
Polipeptid yapdadr, immnspresif ilalarn efikasitesi en yksek olandr.
Sklofilin proteinine balanarak, T-hcresine spesifik transkripsiyon faktrlerini aktive eden kalsinrin ad
verilen sitoplazmik fosfataz inhibe eder.
Bylece T-helper hcrelerini sprese eder. IL-2, IL-3, TNF ve INF- salnmn engeller. Olgun T-lenfositler ve
NK hcreleri zerine etkisizdir.

Klinik kullanm
Oral olarak kullanlr. Organ transplantasyonunda (bbrek, kemik ilii, kalp, karacier, akcier) ilk tercihtir.
Kemik ilii transplantlarnda grlen GVH'da kullanlr. Ayrca veit, romatoid artrit, SLE, Behet,
dermatomiyozit gibi otoimmun hastalklarda, Tip I Diabetin erken dneminde kullanlabilir.

Yan etkileri
En sk grlen yan etkisi nefrotoksisitedir. Aminoglikozidler, amfoterisin, melfalan ve kotrimoksazol
nefrotoksisiteyi arttrr.
Hiperglisemi ve hiperlipidemi
Hipertansiyon
Hiperrisemi
Konfzyon ve dezorientasyon gibi psikiyatrik bulgular
Gingiva hipertrofisi, hirsutizm
Hiperprolaktinemi ve jinekomasti
Kemik ilii toksisitesi dktr.
TGF-'y indklemesi nedeniyle Kaposi sarkomu ve deri kanseri geliimine yol aabilir.

TAKROLMUS (FK 506)

Etki mekanizmas siklosporine benzer. Ancak kalsinrini inhibe etmeden nce siklofiline deil FK balayan
proteine balanr. Oral/IV kullanlr.
Karacier, bbrek, pankreas ve kalp transplantasyonunda kullanlr. Siklosporine refrakter duruma gelmi ve
akut red reaksiyonu riski ortaya kan bbrek transplantasyona hastalarda "kurtarma" tedavisi iin kullanlr.
Nefrotoksisite, nropati, hiperglisemi yapabilir.

SROLMUS (RAPAMSN)
Siklosporin ve takrolimusun aksine IL-2 retimini engellemez; retilen IL-2'nin dier CD4 lenfositlerin
membran zerindeki IL-2 reseptrlerini uyarmas sonucu balatlan reseptr sonras olaylar inhibe eder.
Ayrca B lenfosit proliferasyonunu ve Ig yapmn da basklar.
Bbrek ve kalp transplantasyonlarnda kullanlr. Siklosporin ile kombine psriaziste kullanlabilir.

418

STOTOKSK AJANLAR
Azotioprin (muran)
Vcutta merkaptopurine dnerek etkir. Sitotoksik etki gsterir.
T hcrelerine B hcrelerinden daha ok etkilidir.
Otoimmun hastalkta (RA, SLE, ITP, otoimun hemolitik anemi) ve bbrek transplante hastalarda kullanlr.
Yan etkileri: Kemik ilii spresyonu, sekonder malignite geliimi
Allopurinol ile beraber kullanmnda toksik etkileri artar.

Siklofosfamid
Prolifere olan lenfoid hcrelere (B hcresine daha ok) etkilidir.
Sitotoksik immnspresif ilalarn en gls kabul edilir.
Otoimmun hastalklarda (hemolitik anemi, SLE. Faktr XIII antikor kanamalar), kemik ilii transplantasyonu
sonras kullanlr.
GVH nleyici etkisi yoktur.

Leflunomid
Pirimidin sentezini inhibe eden bir n ilatr. Dihidroorotik asit dehidrogenaz inhibitrdr. ok uzun etkili
metaboliti vardr.
Romatoid artrit tedavisinde oral olarak kullanlr.
mmnspresif etkili dier sitotoksik ajanlar: Metotreksat, vinkristin, sitarabin, klorambusil.

KORTKOSTERODLER
Etki mekanizmas

T-lenfositlerin proliferasyonunu inhibe eder. (B hcreleri daha az etkilenir).

Makrofaj ve lkositlerin fagositoz yeteneini azaltrlar.

Dolamdaki lenfosit dzeyini azaltrlar ve lenfatik dokuyu ufaltrlar (lenfolitik etki).

Lenfopeni ve ntrofiliye neden olurlar.

IL-1, IL-2 ve INF- yapmn basklarlar.

Srekli tedavi sonucu, IgG katabolizmasn artrrlar.

Klinik kullanm: Otoimmun hastalklarda (ITP, otoimmun

transplastasyonunda ve rejeksiyon krizlerinde kullanlrlar.

hemolitik

ANTKORLAR
Lenfosit mmunglobulin
Antitimositglobulin (ATG) olarak ta bilinir.
Hcresel immuniteyi basklar, (antijen tanmada grevli T hcrelerine balanr).
GVH hastal ve aplastik anemide endikedir.
Hipersensitiviteye neden olabilir.

419

anemi,

AGN),

organ

Muromonab CD3 (Ortoklon OKT3)

Timosit ve olgun T hcreleri yzeyindeki CD3 antijenini bloke eden antikordur.
Sitotoksik T hcresinin ldrme etkisini engeller.
Renal allograft rejeksiyon krizlerinde kullanlr.

Rh (D) immunglobulin
Yenidoann hemolitik Rh hastaln nlemek iin kullanlr.

Daklizumab
L-2'nin alfa subnitine balanr. Renal transplante hastalarda immnspresif olarak kullanlr.

nfliksimab (Remicade)
TNF-'ya balanarak onu inhibe eden IgG antikorlardr.
Romatoid artrit ve Crohn hastalnda infzyon olarak kullanm baarl bulunmutur. Etanersept bu grubun
dier ilacdr.

MKOFENOLAT MOFETL
n ilatr. Vcutta mikofenolik aside dnerek etkir.
Etki mekanizmas azotiopurine benzer. Hem B hem de T hcrelere etkilidir. MP dehidrogenaz (purin de novo
sentezi) inhibe eder.
Bbrek ve karacier transplantasyonunda red reaksiyonunu engellemek iin prednizon ile kombine kullanlr.
Siklosporinin nefrotoksisitesini azaltr.

THALDOMD
Eritema nodosum leprosum iin kullanlan sedatif ilatr.
mmnspresif etkilidir. TNF-'y sprese eder.
Multipl miyelom, meme, ver ve prostat kanserinde de-nenmektedir.

GLATRAMER
L- alanin, L- lizin, L- glutamik asit ve L- tirozin ieren sentetik polimerdir.
Multipl sklerozda SC olarak denenmektedir.

MMUNOSTMULAN LALAR
LEVAMZOL
Antiparaziter ilatr
T-lenfositleri direkt olarak stimule eder.
RA, Hodgkin hastal, nefrotik sendromda etkilidir.
Fluorourasil ile kombinasyonu kolorektal kanser tedavisinde kullanlr.

ALDESLKN
Rekombinan interlkin-2'dir. Natrel killer hcreleri aktive eder.T hcresi byme hormonu da denir.

420

Metastatik renal karsinomda adjuvan olarak kullanlr.

HEMATOPOETK BYME FAKTRLER
Granulosit koloni stimule edici faktr (Filgrastim) Granlositmonosit koloni stimule edici faktr
(Sargramostim)

TMOZN
Timus bezinden elde edilen protein hormondur.
T-lenfositlerinin proliferasyonunu ve farkllamasn stimule eder.
Di George sendromunda kullanlabilir.

BCG (Bacille -Calmette -Guerin)

Tbc immunizasyonu iin kullanlr.
Makrofajlar aktive eder. Yzeyel mesane kanserinde intravezikal kullanm immun cevab arttrr.

INTERFERONLAR
nterferon : Hairy-cell lsemi, KML, malign melanom, kaposi sarkomu, hepatit B ve C
nterferon : Multipl skleroz
nterferon :

Kronik granlomatz hastalk

Dierlerine gre immunstimlatr etkisi daha fazladr. TNF sentezini arttrr.

NOSPLEKS
NK hcrelerinin sitotoksik etkisini arttrr.
mmun yetmezliklerde denenmektedir.

AZN /SMETDN
S'presr lenfositlerin aktivitelerini azaltrlar. Ancak klinik olarak kullanlmazlar.

421

MONOKLONAL ANTKORLAR
Renal allograft rejeksiyon krizinde kullanlan T hcrelerini basklayan CD3 antijenine balanan antikor
(Muromonab)
Metastatik meme karsinomunda kullanlan EGF reseptrne balanan monoklonal antikor (Trastuzumab)
B lenfositlerinin CD20'sine balanan Non Hodgkin B lenfoma ilac (Rituksimab)
Romatoid artrit ve Crohn hastalnda etkili bulunan TNF- inhibitr antikor (nfliksimab)
Glikoprotein llb/llla reseptr inhibitr antiagregan antikor (Absiksimab)
RSV profilaksisinde kullanlan antikor (Palivizumab)
Renal transplantasyonunda kullanlan L-2 reseptrne balanan ve lenfosit aktivasyonunu engelleyen
antikor (Daklizumab)
Astm tedavisinde kullanlan IgE antikoru (Omalizumab)
Romatoid artritte etkili TNF alfa inhibitr IgG 1 antikoru (Adalimumab)

OTAKODLER PROSTAGLANDNLER - NSA

HSTAMN
Otakoidler
Hormonlar endokrin bezlerde yaplarak kan dolamna verilen ve etkilerini genellikle kendilerinden uzaktaki
hcrelerde gsteren maddelerdir, otakoidler ise lokal hormonlardr ve genellikle yapldklar blgede etkilerini
gsterirler.
Otakoidler sentez edilip hcrelerde depolanrlar veya ihtiya karsnda o anda sentezlenip ortama salverilip
etraflarndaki hcreler zerinde etki gsterirler ve ayn blgede yklarak etkileri sonlanr.
Yarlanma mrleri ksadr. Fizyolojik durumlarda salverildikten yerde ve dar bir alan iinde etkilerini
gsterirler.
Genellikle sistemik dolama gemezler, geerlerse de hzla ykldklar iin sistemik etki gstermezler.

Histamin
Oluumu: Histidin dekarboksilaz enzimi ile histidin amino asidinden oluturulur, -floro-metil histidin ve
tritokalin bu enzimi selektif olarak bloke ederek beyin ve periferde histamin dzeyini azaltr.

Metabolizmas: ki farkl yol zerinden olur

i- Histaminin byk bir ksm histamin N-metil transferaz enzimi tarafndan yklr. Oluan rn MAO enzimi
tarafndan N-metil imidazol asetik aside dntrlr.
Bir H2 reseptr blokeri olan zolantadin ve nikotin histamin n-metiltransferaz enzimini inhibe ederek

422

dokulardaki histamin miktarn artrrlar.

ii- Geri kalan daha az ksm histaminaz (diaminooksidaz = DAO) enzimi tarafndan yklr.
zoniazid DAO'y inhibe ederek dokulardaki histamin miktarn artrr.
Atlm: Metabolitleri ve % 2-3 deimemi histamin bbreklerden itrah edilir.

Dalm
i- Mast hcreleri ve bazofil lkositler: Histamin, granllerin iinde heparinle birlikte depolanm
durumdadr. Antijen-antikor kompleksi gibi immnolojik uyarlar ile degranlasyon oluur
ii- Nronal histamin: Santral sinir sisteminde nromediyatr grevi yapar. Beyinde histamin, en fazla
hipotalamusta bulunur. Histaminerjik nronlar, termoreglasyon, seksel etkinlik, beslenme davran,
uyku-uyanklk siklusu, dirnal ritim ve hipotalamik hormonlarn salnmas gibi fonksiyonlarn
gereklemesinde rol oynarlar.
iii- Dier hcrelerdeki histamin: Mide mukozasndaki enterokromafin benzeri hcrelerde sentez edilip
parietal hcrelerden HCI salglanmasna yol aar. Beyin kapillerlerinin endotel hcrelerinde de histamin
bulunur.
Histamin reseptrleri: (H1; H2 ve H3) H1 ve H2,
G-proteinleri ile kenetli reseptrlerdir.
H1 reseptrleri: Klasik antihistaminikler tarafndan bloke edilen bu reseptr alt tipine H1 denmitir. Damar dz
kaslar, intestinal dz kaslar, bron dz kaslar ve beyinde bulunur.
H1 reseptr aktive olduunda Gq proteini araclyla fosfolipaz C aktivasyonu ile IP3 ve DAG oluturur.
H2 reseptrleri: Gs araclyla adenilat siklaz aktive edip cAMP dzeyini ykseltir. Mide (HCI salglanmas)
ve miyokardda (+ kronotrop) ve uterusda bulunur. Deride ve kalpte H1 ve H2 reseptrleri birlikte bulunur.
H3 reseptrleri: SSS'de otoreseptr grevi stlenirler. Sinyal transdkleme mekanizmas bilinmemektedir.

Histaminin etkileri
CVS
HT reseptrleri zerinden atrium miyokardnda (+) inotrop ve AV dmde (-) dromotrop, H2 reseptrleri
zerinden ise SA dmde (+) kronotrop, ventrikl miyokardnda (+) inotrop etkilidir. Damarlar ise histaminin
etkisine en duyarl yaplardr. Histamin damarlar zerindeki H1 ve H2 reseptrleriyle vazodilatasyon
oluturur.
Histamin, eer sistemik uygulanrlarsa ya da baz nedenlerden dolay (rn. anafilaksi) tm vcutta ayn anda
histamin salnm olursa sistemik vazodilatasyon ve kan basncnda dme grlr. Otakoid olarak lokal etki
gsterecei iin histamin salnm hipotansiyona genellikle neden olmaz. Histamin ayrca endotel hcrelerini
etkileyerek prostasiklin yapmn uyarr. Mikrosirklasyon zerindeki etkisi ise postkapiller venller dzeyinde
damar permeabilitesini artrr. Bu etkisini endotel hcrelerini H1 reseptrleri araclyla kasarak ve bu
hcrelerin arasnda oluan boluklardan dokuya sv szmasn salayarak oluturur.
Vazodilatasyon, kapiller permeabilitesindeki art ve sinir ularnn uyarlmasna bal olarak Lewis'in l
cevab oluur (kzarklk, ar ve ilik). Ancak papl evresinde oluan dzensiz snrlar olan hale akson
refleksidir ve P maddesi tarafndan oluturulur.
Histamin, beyindeki vazodilatasyona
svs (BOS) yapm ve basnc artar.

bal

olarak zonklayc ba ars oluturur. Ayrca beyin omurilik

Solunum sistemi
Trakea ve bron dz kaslarn H1 reseptrleri ile kasarak bronkokonstriksiyon, H2 reseptrleri ile geveterek
bronkodilatasyon oluturur (insanda H1 reseptrleri bron dz kasnda daha fazladr). Bron bezlerini ise H2
reseptrleri ile uyararak sekresyonda art yapar.

423

GS
Midede parietal hcreler histamine olduka duyarl hcrelerdir ve H2 reseptrleri ile uyarlmalar sonucu asit
sekresyonunu balatrlar. GS'in genelinde ise H1 araclyla barsak dz kasn kasar ve motiliteyi artrr.

D salg bezleri
Parietal hcreler zerindeki etkisi kadar olmamakla birlikte tm salg bezlerindeki salglar artrr.

Uterus
nsanda uterus dz kasn belirgin olmayan bir ekilde kasar.

Alerji ve anafilaktik olaylar

Antijen antikor kompleksi ile mast hcrelerinin uyarlmas sonucu ortama salnan histamin, bu hastala ait
vazodilatasyon, kapiller permeabilitede art, bronkospazm ve hipotansiyon gibi belirtileri ortaya karr.

Dier etkileri
Bymeyi ve gelimeyi artc etki gsterir, yara iyilemesini hzlandrr.

Histamin agonistleri
H1 agonistleri:
Betahistin (Betaserc): 2-metil histamin, 2-fenil histamin, 2-pridiletilamin, tiyazoletilamin.
H2 agonistleri:
Betazol (Betazol): 4-metil histamin, impromidin ve dimaprid.
Betazol ve histamin aklorhidri tehisi iin kullanlr. Betahistin,
deneysel maddelerdir.

Meniere hastalnda kullanlr.

Dierleri

Antihistaminik ilalar
Histaminin etkisini kompetetif bir ekilde bloke ederler.
H1 reseptr blokerleri
Klasik antihistaminikler (1. kuak), histamin reseptrlerinin yan sra adrenerjik, kolinerjik (muskarinik) ve
serotonin reseptrlerini de bloke ederler. SSS'ne getikleri iin sedatif etki gsterebilirler. Histamin sentezi ve
salnm zerine etkileri yoktur.

Kuak Antihistaminikler
ETANOLAMNLER: Antihistaminik, sedatif ve antikolinerjik etkileri gldr. Tat tutmasnda etkilidirler ve
Parkinson hastalnda kullanlabilirler.
Sedatif etkileri en belirgin olan antihistaminiklerdir. Bu nedenle bazlar (doksilamin, difenhidramin) hipnotik
(uyku ilac) olarak da kullanlabilirler.
Bu grubun ilalar

Difenhidramin (Benadryl, Benison),

Dimenhidrinat (Dramamine),

Karbinoksamin,

Doksilamin (Unisom),

Klorfenoksamin (Systral)

ETLENDAMNLER: Gl antihistaminik etki ve belirgin sedatif etki gsterirler.

Bu grubun ilalar;
Antazolin (Antistin),
Mepiramin (prilamin) ve Tripelenamin

424

ALKLAMNLER: Kitlelerine gre en gl antihistaminik etki gsterdikleri iin dierlerinden daha dk

dozlarda kullanlrlar. Sedatif etkileri zayftr.
Bu grubun ilalar;

Deksklorfeniramin (Avil)

Deksbromfeniramin (Disophrol)

Bromfeniramin

Dimetinden (Fenistil)

Triprolidin

Klemastin fumarat (Tavegly)

PPERAZNLER: Nispeten uzun etki sreli ilalardr. Sedatif ve antikolinerjik etkileri de nispeten zayftr.
Antiemetik etkileri vardr, hem tat tutmasnda hem de dier bulant kusmalarda (rn. gebelik)
kullanlabilirler.
Bu grubun ilalar;

Buklizin (Longifene)

Meklizin (Postadoxine)

Siklizin

Sinarizin (Sefal)

Flunarizin

Hidroksizin (Vistaril)

FENOTYAZNLER: Gl antihistaminik, sedatif ve antiemetik etki gsterirler. Belirgin antikolinerjik etkileri

vardr.
Bu grubun ilalar;

Prometazin

Metdilazin

Mekitazin

PPERDNLER: Siproheptadin (Sipraktin, Prakten): Antihistaminik, antikolinerjik ve antiserotonin

etkileri olan bir ilatr. SSS'ne bu grubun dier ilalarndan daha fazla geer, ayrca itah da artrr.

Kuak Antihistaminikler:
Kan-beyin bariyerini zor geebildikleri iin dier antihistaminiklerden farkl olarak sedasyon yapmazlar ya da
ok daha az yaparlar. Bu grubun ilalar;
Terfenadin (Terfena, Sanofen): Makrolid ve imidazol antifungallerde birlikte alnrsa ventrikler aritmilere
neden olur.
Astemizol (Hismanal, Almizol): En uzun etkili antihistaminiktir. Etkisi ge balar.
Loratadin (Claritine, Histadin): tah ac zellii vardr.
Setirizin (Allerset, Zyrtec, Cetryn)
Akrivastin (Semprex)
Astemizol ve terfenadinin metabolitleri de aktiftir ve bu iki ila enterohepatik sirklasyona girerler. Astemizol
ve aktif metabolitleri en yava elimine edilen ve H1 reseptrlerine sk tutunan maddedir, bu yzden yarlanma
mr 9 gndr.

425

Antihistaminikler ve Etkileri
Sedatif etki

Anti muskarinik

Anti emetik

Tat tutmas

Etanolaminler

+++

++

++

Etilendiaminler

++

Alkilaminler

++

Piperazinler

+++

Fenotiyazinler

++

+++

+++

++

Piperidinler

Tedavide kullanldklar alanlar:

Alerji: alerjik rinit, bcek sokmas ve 'rtikerde ilk seenektirler.

Tat tutmas, Meniere hastal ve bulant.

Uyku ilac.

Lokal anestezik etki.

Souk algnl.

Preanestezik medikasyonda sedasyon amacyla

Bulant, kusma, gebelik kusmalar

H1 reseptr blokerlerinin yan etkileri:

En sk yan etkileri sedasyon olmasna ramen esas yan etkileri az kuruluu, bulank grme, taikardi,
kabzlk ve idrar retansiyonu gibi antimuskarinik etkilerdir. Sedasyon ve uyuukluk alkolle alndklarn takdirde
iki kat artar. Ayrca bu grup ilala alerjik olaylar da nadir deildir. Sklkla alerjik dermatit oluturabilirler.
Yksek dozlarda kinidin benzeri kardiak depresan etki ve aritmi yapabilirler.
tah art olabilir. Antikolinerjik etkilerinden dolay antiparkinson zellik de gsterirler. Alfa adrenerjik
reseptr blokajna bal olarak ortostatik hipotansiyon yapabilirler. Membran Na+ kanallarn bloke ederek
lokal anestezik etki gsterebilirler.

H2 reseptr blokerleri
H2 reseptrlerinin histamin tarafndan uyarlmas sonucu hcre iinde oluan adenilat siklaz aktivasyonu ve
cAMP oluumunu azaltarak etki gsterirler. Mide salgsnn hem hacmini hem de asit konsantrasyonunu
azaltrlar. Mukus salgsn etkilemezler. Pepsin salglanmasn da inhibe ederler. Hem stimle edilmi asit
salgsn, hem de bazal ve uykudaki asit salgsn inhibe ederler.
Gastrin, inslin, kafein ve kolinerjik stimlasyonla uyarlan asit sekresyonunu da gl biimde basklarlar.
Ayrca d salg bezlerinin salglarn da azaltrlar. Parasempatolitik ilalarla karlatrldnda, H2 reseptr
blokeri ilalarn antiasidik etkisi parasempatolitiklerden ok daha fazladr. Bu yzden ilk piyasaya ktklarnda
bu ilalar iin kimyasal (ya da medikal) vagotomi veya gastrektomi gibi isimler verilmitir. Mideden intrinsik
faktr salgsn da azaltrlar ancak bu madde vcuda alnan B-12 vitamininden ok fazla miktarlarda yapld
iin B12 absorbsiyonu bozulmaz ve B12 eksiklii grlmez.

Simetidin (Ulkamet)
Klinik kullanma ilk giren H2 reseptr blokeridir. Ksa etkili srelidir ve nemli lde endokrin yan etkileri
vardr.
Antiandrojenik etkisi vardr (hedef hcrelerde testosteron ve dihidrotestosteron reseptrlerini bloke eder),
serum gonadotropinlerini drr, prolaktini artrabilir. Karacierde karma mikrozomal enzimlerden
bazlarn inhibe eder.
Birok ilala etkileir (oral antikoaglanlar, propranolol, morfin, teofilin, karbamazepin vs) ve bu ilalarn
etkinliini artrr.

426

Hepatotoksik etki potansiyeli vardr. Serum transaminazlarn ykseltir.

Kalp at hzn drebilir.
SSS zerine yksek dozlarnda mental konfzyon, deliryum, halsinasyonlar oluturabilir. Serum kreatinini
ykseltir.
Ranitidin (Ulcuran, Zantac, Ranitab). Etki sresi simetidinden daha uzundur. Antiandrojenik zellii
belirgin deildir. Karacier mikrozomal enzimlerini hafif inhibe eder. SSS ile ilgili yan etkiler belirgin deildir.
Serum kreatinin dzeyini ykseltmez. Karacier kan akmn azaltr. Karacierde akma bal olarak inaktive
edilen propranolol ve lidokainin etkinliini artrr.

Famotidin
(Duovel, Gastrosidin, Famodin) Etki sresi yukardakilerden daha uzundur. Belirgin bir ila etkilemesi
gstermez. En sk grlen yan etkileri ba ars, ba dnmesi, konstipasyon veya diyaredir. En uzun etkili
olandr.

Nizatidin (Axid)
Ksa etki srelidir. Metabolize edilmez (%90) ve deimeden bbreklerden atlr. Bbrek yetmezlii olanlarda
ise doz azaltlr.
Roksatidin: En son gelitirilen H2 reseptr blokeridir.
H2 reseptr blokerlerin genel kullanmlar:
Duodenal ve gastrik lser
Zollinger-Elison sendromu, erozif gastrit gastrozefajial refl, stres lseri ve kanama, karsinoid sendrom,
sistemik mastositozis ve bazofilik lsemi (mast hcresi ve bazofillerden fazla miktarda salnan histaminin asit
salgsn arttrc etkisini nlemek amacyla).
Mast hcresi stabilizatrleri
Bu ilalar mast hcrelerinin membranlarn stabilize ederek otakoidlerin salnmn inhibe ederler. Histamin
reseptrleri zerinde etkileri yoktur. Broniyal astm ve dier alerjik hastalklarda profilaktik olarak kullanlrlar.
Akut astm atann tedavisinde yerleri yoktur.
Kromalin Sodyum (Kromolin)
Ketotifen (Zaditen)
Nedokromil

SEROTONN
Kimyasal olarak 5-hidroksitriptamindir. Byk ksm mide ve barsak mukozasnda enterokmromafin
hcrelerinde bulunur. Bunun dnda trombositlerde ve SSS'nde bulunur. Trombositler iinde serotonin sentez
edilemez. Trombositler serotonini plazmadan alp depolarlar.
Serotonin ykm:

427

Serotonin sentezi:

p-klorfenilalanin triptofan-5-hidroksilaz inhibe ederek serotonin yapmn bloke eder. p-kloramfetamin ise
se-rotonerjik nronlar tahrip ederek deneysel serotonin eksiklii oluturur.
Kanda serotonin eliminasyonunda rol oynayan en nemli organ akcierlerdir. Toplam eliminasyonun
%90'ndan akcierler sorumludur. Endotel hcrelerinde MAO ile yklr.
Serotonin kan-beyin bariyerini geemez. Prekrsr triptofan ise geebilir ve serotonin dzeyini SSS'nde
ykseltir.

Serotonin reseptrleri
5-hidroksitriptamin isminden alnarak 5-HT reseptrleri olarak adlandrlrlar. 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4,
5HT5, 5-HT6 ve 5-HT7 olmak zere yedi alt tipi vardr. Bunlardan 5-HT1in A, B, D, E ve F olmak zere be alt
tipi, 5-HT2'nin A, B ve C olmak zere alt tipi daha vardr. Bu reseptrlerden 5-HT3 hari dierleri 7
transmembran geili ve G-proteini ile kenetli reseptrlerdir. 5-HT3 reseptrleri ise esas olarak nikotinik
reseptrler gibi Na+ iyon kanaldr.

Serotonin reseptrlerinin ikinci ulak mekanizmalar:

5-HT1 ler Adenilat siklaz inhibisyonu ve hcre ii cAMP miktarnn azaltlmas
5-HT2 Fosfolipaz aktivasyonu ve hcre ii P3 ve DAG artmas.
5-HT3 Na+ iyon kanal.
5-HT4, 5-HT6 ve 5-HT7 Adenilat siklaz aktivasyonu ve cAMP artrlmas.

428

5-HT5 ikinci ula belli deil.

Serotonin'in organlar zerine etkileri

i- KVS
Damar dz kaslar zerinde kuvvetli bzc etkileri vardr. skelet kas kan damarlar hari vazokonstriktr
etkilidir. Kasc etkisine kar en duyarl damar segmentleri venller ve venlerdir.
zole kalpte (+) inotrop ve (+) kronotrop etki oluturduu halde in vivo verildiinde etkisi belirgin deildir.
Trombositlerde agregasyona neden olur.

ii- GS
Dz kaslarn kasarak tonus ve motiliteyi artrr, ishal ve karn ars yapar.

iii- Solunum sistemi

Solunumu stimle eder. Astml kiilerde bronkokonstriksiyon yapar.

iv- Sinir sistemi

Santral sinir sisteminde serotonerjik nronlarda bulunur.
Periferik sinir sisteminde primer aferent sinir ularn uyararak arya neden olur.
Migren patogenezinde rol oynar.
Kusma merkezini (5-HT3) uyarr. Pineal bezde melatonine dnerek gece gndz ritminin dzenlenmesinde
rol oynar.

Serotonin Agonistleri ve Antagonistleri

Sumatriptan (migran, Sumatran), Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan:
5HT1D reseptrlerini daha yksek, 5HT1A ve 5HT1B reseptrlerini daha dk afinite ile uyarrlar.
Beyinde sereblar ve meningeal arterlerde AV santiar kasarak iskemiyi ortadan kaldrrlar.
Bunun yan sra, trigeminovaskler sinir ularndaki presinaptik inhibitr 5-HT1D reseptrlerini aktive ederek
iltihabi yantn basklanmasna neden olurlar. Migren ve "cluster" ba ars krizini tedavi ederler.
Migren profilaksisinde kullanlmazlar, sadece akut atak tedavisinde yeri vardr.
Vazokonstriktr etkisi nedeniyle koroner kalp hastal ve hipertansiyonu olan hastalarda kontrendikedirler.
Bu ilalarn iinde biyoyararlanm en az olan sumatriptandr (%15). Dierlerinin biyoyaralanm ise daha
yksektir (%40-70). Sumatriptan, rizatriptan ve zolmitriptann yarlanma mrleri 2-3 saat civarndayken
naratriptannki 6 saattir (en uzun etkilisi).
Sumatriptan subktan, nasal ve oral kullanlabilir. Dier ilalar ise sadece oral kullanlrlar.

Metiserjid
Ergot alkaloidlerinden ergonovinin yar sentetik trevidir. Ayrca yapca LSD'ye benzer ancak SSS'nde benzer
etkiler oluturmaz. 5HT1 ve 5HT2 reseptrlerini bloke eder. Tam bir antagonist deil, parsiyel agonisttir.
Tek bana vazokonstriktr etki yapar.
Metiserjid intraserebral damarlar, ekstra serebral damarlara gre daha selektif olarak kasar.
Esas kullanm yeri migren profilaksisidir, ataklar srasnda etkisizdir hatta ata iddetlendirebilir.
Karsinoid sendrom ve damping sendromunda da kullanlr.
Kronik kullanmda fibrozis yapabilir (retroperitoneal fibrozis, subendokardial fibrozis).

429

Ergot alkaloidlerine benzedii iin uterusu kasp abortusa neden olabildii iin gebelikte kullanlmaz.

Siprohepatidin (Sipraktin, Prakten)

Histamin (H1), muskarinik, bradikinin ve 5HT2 reseptrlerini gl bir ekilde bloke eder. Serotoninin tam
antagonistidir. Metiserjid gibi parsiyel agonist deildir.
Pankreasta beta hcrelerinde Ca++ kanallarn bloke ederek inslin salnmn inhibe eder. Mide karsinoidinde
ve migren profilaksisinde kullanlr.
ocuklarda bymeyi, itah ve kilo almay artrr, Anoreksia nervosada kullanlr.
En sk grlen yan etkisi sedasyondur. Ayrca atropin benzeri yan etkileri vardr (az kuruluu, grme
bulankl ve idrar retansiyonu gibi), intoksikasyonu atropininkine benzer.

Pizotifen (Sandomigran)
Antiserotonin ve antihistaminik etkilidir. Migren profilaksisinde kullanlr.

Ketanserin, Ritanserin
Siproheptadin gibi serotoninin tam antagonistidir. 5HT2 reseptrlerini selektif olarak bloke eder. Ayrca 1
adrenerjik reseptrleri de bloke eder. Migren profilaksisinde kullanlr, 1 bloke edici etkisi yznden
hipertansif kiilerde kan basncn drmek amacyla kullanlabilir. Ayrca Reynaud hastalnda vazospazm
zmek amacyla da kullanlr.

Buspiron (Buspon)
Beyinde limbik sistemde 5HT1A reseptrlerini aktive eder. Anksiyolitik olarak kullanlr.

Metoklopramid (Metpamid)
5HT4' aktive eder, 5HT3' ise bloke eder. SSS'inde 5HT3 blokaj (esas olarak da D2 blokaj) yaparak
antiemetik etki gsterir. GS'de zellikle mide ve duodenumda 5HT4 reseptrlerini uyararak prokinetik etki
yapar. Antiemetik ve prokinetik olarak kullanlr. Ayrca belirgin antidopaminerjik etkisi vardr.

Sisaprid (Sisarid, Prepulsid)

Metoklopramid gibi 5HT4'leri aktive eder, 5HT3'leri ise bloke eder. Kolon motilitesini de artrarak ishal
yapabilir. Prokinetik olarak kullanlr.

Ondansetron (Zofran),
Granisetron (Kytril),
Tropisetron (Novoban?) 5HT3'n olduka selektif antagonistleridir. Kanser kemoterapisinde (ve dier emetik
durumlarda) antiemetik olarak kullanlrlar.

ANJOTENSN (AT)
Vcutta anjiotensin 2 sistemde retilir:
1) Hormonal renin-aniotensin sistemi (HRAS): Bbrekte juksta glomerler hcrelerden salglanan renin,
kanda anjiotensinojeni, AT-l'e dntrr. Anjiotensinojen karacierde sentezlenen bir 2 globulindir.
2) Doku renin-anjiotensin sistemi (DRAS): Damar endoteli, miyokard, adrenal korteks, beyin, gz, testis
gibi dokularda yerlemitir.
Anjiotensin-I, akcierlerde bulunan AT dntrc enzim (ACE, kininaz II, peptidil dipeptidaz) tarafndan ATU'ye evrilir. ACE inko ieren bir enzimdir ve iki ynl alr, ayn zamanda bradikinini inaktive eder.

430

AT II, -aminopeptidaz enzimi etkisi ile AT-IIl'e dnr. AT-I ve AT-ll'den proteolitik ykm sonucu AT-IV
oluur. A-ll ve A-lll anjiotensinazlar tarafndan yklr. Epsilon aminokaproik asit (EACA) ve EDTA
anjiotensinazlar inhibe eder. Anjiotensinazlar 3 tanedir;
Anjiotensinaz A = aminopeptidaz
Anjiotensinaz B = endopeptidaz
Anjiotensinaz C = karboksipeptidaz

Anjiotensin (II) reseptrleri

Anjiotensin ll'nin efektr hcreler zerindeki etkilerinden sorumlu olan reseptrleri: AT1 ve AT2 olmak zere iki
tiptir. AT1, losartana yksek afinite gsterir ve selektif bir ekilde bloke edilebilir.
AT1 reseptrleri damar dz kaslar, kalp, adrenal korteks, karacier, adrenerjik sinir ular ve beyinde bulunur.
kincil ulak mekanizmas G-proteni (Gq) ile fosfolipaz-C stimlasyonu ve buna bal P3 ve DAG oluumudur.
AT2 ise adrenal medulla, uterus dz kas, verler ve beyinde bulunur. AT2'nin ikincil ulak mekanizmas
guanilat siklaz inhibisyonu sonucu K+ kanalnn kapanmasdr.
Ayrca deiik hcrelerde protein tirozin kinaz aktive veya inhibe eder

Farmakolojik Etkileri
En gl vazokonstriktrlerden biridir (daha gls endotelin).
Etkisini prekapiller sfinkterleri kasarak TPR artna yol amak suretiyle gsterir. Vcutta bu etkisine en duyarl
yer bbrekte afferent ve efferent arteriollerdir (efferente daha fazla).
Vazokonstriktr etkisi beyin, koroner ve iskelet kas damarlarnda minimal derecede gerekleir.
Pulmoner damarlar ise hi bzmez.
Kalpte (+) inotrop ve (+) kronotrop etkileri vardr.
Adrenal kortekste en gl aldosteron salglatcdr.
Ayrca adrenal korteksi ve sempatik ganglionlar uyararak sempatik etkinlii artrr.
Damar dz kas hcreleri zerine mitojenik (byme faktr) olma zellii vardr.

431

Hipofizdeki etkisiyle growth hormon, ACTH ve ADH salglanmasn artrr. SSS'inde susamay ve tuz itahn
artrr.
AT-IV, bellek fonksiyonlarn artrmakta ve SSS'nde onkojen (c-fos) ekspresyonunda artmaya neden
olmaktadr.
AT'ler, damar d dz kaslar zerinde de (GS, uterus, bron) gl kasc etki oluturur ve yara
iyilemesinde hzlanmaya neden olurlar.

Renin salglanmasn deitiren etkenler:

Renin salgsnn artmas

Renin salgsnn azalmas

Afferent arteriol gerginliinin

Afferent arteriol gerginliinin

Hipotansiyon

Kan basnc

Renal arter darl

ADH , Potasyum

Makula densa

Makula densa

Na ve Cl miktarlarnn

Na ve Cl miktarlarnn

Sempatik uyar

Sempatik uyar

1 uyar, agonistler

1 uyar, a agonistler

1 blokaj, blokerler

1 blokaj, blokerler

Prostaglandinler

Santral sempatolitikler

PG-E2, PG-I2

-metildopa, klonidin

Diretikler

Aldosteron

makula densada Na, Cl

Anjiotensin II

Anjiotensin Antagonisti lalar

AT oluumunu veya etkisini bloke eden ilalardr.

Pepstatin, Enalkiren ve Remikiren

Renin bbrekten salndktan sonra kendisi bir enzim gibi grev alarak anjiotensinojenden, anjiotensin
oluturur.
Pepstatin ve dierleri, reninin bbrekten salndktan sonraki bu enzimatik etkinliini bloke eder. Renin
inhibitrdrler.
Pepstatin ve enalkiren peptid yapl maddelerdir, oral kullanlamazlar.
Remikiren ise peptid yapl deildir ve oral yoldan kullanlabilir.

ACE inhibitrleri
AT-I olutuktan sonra ACE ile AT-II ye dntrlr. Bu ilalar ACE'yi inhibe ederek AT-II oluumunu nlerler.
Ayrca vazodilatr kininlerin ykmnn engellenmesi de vazodilatasyona ve kan basncnn azalmasna katk
salar.
Ancak kininler (zellikle akcierde) birikerek inat kuru ksre neden olurlar.
Kaptopril, enalapril, lizinopril, fosinopril vs. Bu ilalar karacierde metabolize edilerek ya da edilmeden
(deimeden) bbreklerden itrah edilirler. Bunlardan sadece fosinopril KC'de fosinoprilata (aktif metaboliti)
dntkten sonra hem idrar hem de safra ile itrah edilir. Bbrek yetmezlii olan vakalarda klerensi deiiklik
gstermez (safra ile atlm artarak renal yolla atlmayan ilacn vcuttan uzaklatrlmasn salar).
Teprotid: ilk bulunan ve peptid yapl ACE inhibitrdr. Deneysel maddedir, insanda kullanlmaz.

Ntral Endopeptidaz nhibitrleri

Ntral endopeptidaz (NEP), ANP ve bradikinin gibi biyoaktif baz peptidlerin ykmn salayan enzimdir.

432

NEP inhibisyonu vazodilatr etkili maddelerin ykmn azaltarak vazodilatasyona ve vcuttan volum
atlmasna neden olurlar.
Bu ilalar ayn zamanda ACE'yi de inhibe ederek vazokonstriktr etkili AT-II oluumunu da engellerler.
NEP/ACE inhibisyonu yapan ila adl bileiktir.
Bu ila volum genilemesine bal omapatrilat olan ve dk AT-II dzeyleri ile seyreden hipertansiyon
tiplerinde yararl bulunmutur.

Anjiotensin II (AT1) Reseptr Blokerleri

Losartan (Cozaar), Valsartan (Diovan)
AT-II olutuktan sonra periferik dokularda etkisini AT1 ve AT2 reseptrleri araclyla gsterir. Losartan,
hipertansif etkilerden sorumlu olan A1 reseptrlerinin selektif antagonistidir.
Peptid yapsnda deildir ve oral kullanlabilirler.
Kinin metabolizmasn engellmedikleri iin ksre neden olmazlar.
Antihipertansif olarak kullanlmaktadrlar.
Dierleri; Candesartan, rbesartan, Telmisartan, Eprosartan.

Saralazin (Deneysel madde)

Losartandan nce gelitirilmi olan AT1 reseptr bloke edici ilatr. Peptid yapldr, AT-II analoudur, bu
yzden oral yolla kullanlamaz.
Ayrca tam antagonist deildir, parsiyel agonist bir ilatr. AT-II dtnde pressr cevaba neden olabilir.

KNNLER
Kininler plazmada ve dokuda bulunan kininojenlerin kallikrein tarafndan hidrolizi ile oluurlar. Kallikrein kinin
sistemi; prostoglandin, renin-anjiotensin-aldosteron ve phtlama sistemleri ile yakndan ilikilidir. Olduka
gl vazodilatr maddelerdir.

Farmakolojik Etkileri

Arteriollerde genileme yapar ve kan basncn drrler. Vazodilatasyon endotel bamldr (NO ve
PG-I2 salnmn salarlar).

Damar permeabilitesini post kapiller venl dzeyinde artrrlar.

Damar d dz kaslarda ise kaslmaya neden olurlar (bronkokonstriksiyon vb).

Dokulardaki ar reseptrlerini uyarr ve arya neden olurlar. Prostaglandin sentezini artrrlar.

GS'de tonusu artrrlar.

SSS'nde sedasyon ve katatoni olutururlar. AT-ll'nin dipsojenik etkisini basklarlar. EEG'de

desenkronizasyon yaparlar.

Lkositlerin migrason ve fagositoz yeteneini artrrlar, interlkin ve dier sitokinlerin salnmn

artrrlar.

Arka hipofizden ADH salnmn artrarak antidiretik etki gsterirler. ACTH salnmn da artrrlar.

Proinflamatuar maddelerdir.

Kininler GS'e olan etkilerinin ortaya k hzna gre taikininler ve bradikininler olmak zere ikiye ayrlrlar;

433

Bradikininler
i-

Bradikinin

ii- Kalidin (lizil-bradikinin)

iii- Metionil-lizil-bradikinin

Taikininler
i-

P maddesi

ii- Nrokinin A
iii- Nrokinin B
Plazma kallikreini yksek molekl arlkl kininojenlerden (HMVV kininojen) bradikinin oluturur.
Doku kallikreini ise dk molekl arlkl kininojenlerden (LMQ kininojen) kallidin (lizil bradikinin) oluturur.
Renal kallikreinin etkisi ile lizil bradikinin oluur. drarda en fazla bulunan kinin lizil bradikinindir.
Metionillizilbradikinin asit idrarda oluur.
Kininler, kininaz I ve kininaz II (ACE) tarafndan yklr. Kininaz ll'nin nemi daha fazladr ve bradikinini,
kallidine gre daha hzl ykar.

Kinin reseptrleri
B1 ve B2 olmak zere ikiye ayrlr. Her iki reseptr alt tipinin de ikinci ulak mekanizmas Gq aracl ile
fosfolipaz-C aktivasyonu, P3 ve DAG oluturulmasdr.

B1 reseptrleri
Dz kasl yaplarn kaslmas, kollajen yapmnn artrlmas ve hcre proliferasyonunun stimlasyonu gibi
fonksiyonlardan sorumludur.

B2 reseptrleri
Afferent sinir ularnda bulunur ve aljeziden sorumludur.
vazodilatasyondan ve permeabilite artndan sorumludur.

Ayrca

prostaglandin

salnmndan,

Kinin Antagonisti lalar

Aprotinin (Trasylol): Srdan elde edilen ve kallikreini inhibe eden bir maddedir.
Kallikrein inhibisyonu sonucu kinin sentezini azaltr.
Ar kallikrein salgland durumlarda ve hiperfibrinolize bal kanamalarda kullanlr.
katibant, Deltibant: B2 antagonisti olarak gelitirilmekte (Faz 3) olan ilalardr. Astm tedavisinde
denenmektedirler.

434

NO (NTRK OKST)
L-argininden, NO sentaz enzimi araclyla L-sitrllin sentezi srasnda ortama bir molekl de NO salnr. LNAME (Nitro-L-Arginin Metil Ester) ve L-NMMA (Nitro Mono Metil Arginin) NO sentaz enzimini reversible
olarak basklar ve NO sentezini inhibe eder.

NO'nun yarlanma mr 6-50 saniyedir. Devaml bazal bir salgs vardr. Hem arterleri hem venleri geniletir.
Arterlere daha etkindir. Hem (hemoglobin) ve serbest radikal olan speroksit anyonu NO'yu inaktive eder.
SOD (speroksit dismutaz) enzimi ortamdan speroksid anyonunu temizleyerek NO etkisini pozansiyelize
eder.
Bilinen en gl vazodilatr maddedir. Eski ad EDRF (endotel kaynakl gevetici faktr) olarak da bilinir. NO
sentaz (ksaca NOS) enziminin deiik izoformlar bulunmaktadr. Bunlar endotel kaynakl e-NOS, nronal
kaynakl n-NOS ve indklenebilir NOS'tur. ndklenebilir NOS iltihabi olaylarda rol oynar.
Beyinde nrotransmitter gibi grev alr ve nronlar arasnda iletiimi salar.
NO, dokudaki etkilerini znr (soluble) guanilat siklaz enzimini uyararak ve cGMP miktarn artrarak
gsterir. Metilen mavisi bu enzimi inhibe eder ve NO'in etkisini azaltr.
NO salnmna neden olduu gsterilmi olan etkenler: Histamin, asetilkolin, serotonin, vazopressin,
bradikinin, ATP, ADP, prostasiklin, VP, P-maddesi, CGRP, inslin, klonidin ve katekolaminler (son ikisi 2
ile). Ayrca, nitrogliserin ve dier organik nitratlar, sodyum nitropurisid.

ENDOTELN
Endotel hcrelerinden salnan kontraktil faktrlerden biridir. Damar endotelinde 212 aminoasitlik bir peptid
olan preproendotelin-1'den ncelikle proendotelin-1 (byk endotelin) eklinde sentez edilir. Daha sonra
endotelin converting enzim-1 (ECE-1) ile endotelin haline dntrlr. ECE-1 endopeptidazlar ailesine ait bir
enzimdir.
Bir metalloproteinaz inhibitr olan Fosforamidon, ECE-1'i inhibe eder. Ancak etkisi selektif olmad iin ila
olarak kullanlamaz.
Bosentan ise ETA ve ETB reseptr blokeridir ve KKY tedavisinde kullanlmak zere faz 3 aratrma
dnemindedir.

435

Endotelin-1, bilinen en gl vazokonstriktrdr (AT-ll'den 10 kat daha gl). Yava gelien ve uzun sren
bir vazokonstriksiyon yapar. Renin, aldosteron, atrial natriretik faktr, ADH ve katekolaminlerin
salglanmasn artrr. Ayrca damar eperinden NO ve prostasiklin gibi vazodilatr maddelerin salnmn da
artrr.
Bronkokonstriksiyon, (+) inotrop ve (+) kronotrop etkisi vardr. ETA ve ETB olarak iki reseptr vardr.
Vazokonstriktr etkisini ETA ile yapar. ETB reseptr ile endotel kaynakl vazodilatr maddelerin (NO, PG-I2)
salnmn salar.
nsanda varl saptanm dier endotelinler ise;

ET-1: Damar endotelinde

ET-2: Bbrekte

ET-3: Sinir sisteminde bulunur

ET-2 ve ET-3'n sentezinin nasl gerekletii henz bilinmemektedir.

Bir metalloproteinaz inhibitr olan Fosforamidon, ECE-1'i inhibe eder. Ancak etkisi selektif olmad iin ila
olarak kullanlamaz.
Bosentan ise ETA ve ETB reseptr blokeridir ve KKY tedavisinde kullanlmak zere faz 3 aratrma
dnemindedir.

ATRYAL NATRRETK PEPTD

Esas olarak kalp dokusunda yaplan ve sentez basamaklar tam olarak tanmlanamam olan bir peptiddir.
Damar endotelinde de sentezlenmektedir.
Kalp dokusundan, kan basncnn veya kan hacminin artt durumlarda salnr.
Katekolaminler salnm artrrken, asetilkolin ve kininler ise azaltr. Salnm sirkadiyen ritim gsterir ve akam
saatlerinde kan dzeyi maksimum olur.
Plazma dzeyi vcut postr ile de yakndan ilgilidir; plazma dzeyi yatar pozisyonda fazla, ayakta ise azdr.
Diretik tedavisi plazma ANP dzeyini azaltrken, tuz yklenmesi artrr. Ayrca, ADH ve glukokortikidler
dolaan sv hacmini artrarak dolayl yoldan ANP dzeyini artrrlar.
Ykm endotel hcrelerinde bulunan ntral endopeptidazlar ve bbrekteki endopeptidaz-2 araclyla
gerekleir. KC'in de sistemik dolamda bulunan ANP'nin ykmnda nemli rol vardr.
.V. yoldan verilen ANP'nin plazma yar mr 2,5 dakikadr.
Farmakolojik Etkileri: Diretik ve natriretik etkisi en bata gelir. GFR'yi uzun sreli olarak artrr.

436

Damar dz kaslarn geveterek vazodilatasyona ve kan basnc dne neden olur. Venler zerindeki
dilatr zellii arterlerden daha fazladr. Lenfatik drenaj artrr.
ANP'nin saylan bu etkilerinden renal etkileri daha dk dozlarda ortaya karken kardiyovaskler etkileri
yksek dozlarda ortaya kmaktadr.
Ayrca, aldosteron, ADH ve kortizon salnmn basklar. JGA'dan renin salnmn da inhibe eder (sonuta ATII azalr).
Pankreastan inslin salnmn da artrr. Testosteron salnmn artrr.
Bronkodilatasyon ve gz ii svsnn basncn drc etki gsterir.
Reseptrleri: Efektr hcreler zerinde ANP-A ve ANP-B olmak zere iki reseptr bulunmaktadr. ANP-A
daha ok periferde bulunurken, ANP-B ise SSS'nde bulunur.
Her iki reseptrn de ikinci ula guanilat siklaz aktivasyonu ve hcre iinde cGMP dzeyinin artdr.
Tedavide kullanm: Sirozda demi atmak iin, sisplatinin nefrotoksik etkilerini azaltmak iin, KBY'de diyaliz
gereksinimini azaltmak iin denenmi ve etkili bulunmutur.
Ykmndan sorumlu ntral endopeptidaziar inhibe eden bir ila olan sinorfan, hipertansiyon tedavisinde
kullanlmak zere gelitirilmitir.
Ayrca hem NEP hem de ACE inhibisyonu yapan omapatrilat bulunmaktadr.

DER OTAKODLER P MADDES

Ar iletiminde nromediyatrdr. Ac biberin etken maddesi olan kapsaisin nronlardaki P maddesi
depolarn boaltr.
P maddesi arnn santral sinir sisteminde iletiminden sorumludur. Arterioiierde dilatasyon, venlerde ise
konstriksiyon yapar.
Dier dz kaslar (barsak, bron, vb.) zerinde de kasc etki gsterir.
Kapsazepin, P maddesi reseptrlerini bloke eden ve ar duygusunu azaltan bir maddedir.

VP (Vazointestinal peptid)
Hem santral hem de periferik sinir sisteminde bulunur. Periferde en fazla bulunan peptid yapl
nromediyatrdr.
Ayrca parasempatik sistemde en fazla bulunan kotransmiterdir.
Ereksiyondan sorumludur.
Gl vazodilatatr ve bronkodilatr etkilidir.

CGRP (Kalsitonin geni ile ilikili peptid)

Ar iletiminde nromediyatrdr. Gl vazodilata-trdr.

NROPEPTD-Y
Sempatik sinir sisteminde kotransmitterdir. Tek bana zayf vazokonstriktr etkisi vardr. Hipotermi ve
respiratuvar depresyon oluturur.
itah artrr.

437

LPD KKENL OTAKODLER

Eikonazoidler 20 karbon atomlu ya asidlerinden treyen endojen maddelerdir.
Araidonik asidin ve dier oklu doymam ya asitlerinin baz enzimlerce oksitlenmeleriyle oluurlar ve
hemen hemen tm vcut svlarnda ve dokularda yaygn olarak bulunurlar.
Olumalar hormonal, alerjik, inflamatuar, immnolojik baz olaylara ve hcre membrannn deformasyonuna
baldr.
Hcrelerde depo edilmezler. Gerektiinde sentez edilip salverilirler.
Gl ancak ksa etkinlik gsterirler. Biyolojik aktiviteleri ksa srelidir (plazmada yarlanma mrleri < 1dk.).

PAF (Platelet Activating Factor)

Trombosit aktive edici faktr (PAF) gl fizyolojik etkiye sahip ekil deitirmi bir fosfolipiddir. Trombosit,
ntrofil ve eozinofil lkositler, monosit, endotel, mast ve bbrek hcreleri tarafndan sentezlenir.

Oluumu
Araidonik asit Lizo PAF PAF

PAF'n Etkileri
Gl vazodilatatr ve hipotansif etkisi vardr. Bbrekte ise vazokonstriktr etki gstererek, bbrein kan
akmn ve itrah fonksiyonlarn azaltr.
Pulmoner dolamda da kasc etki oluturur. Trombositlerin adezyonuna, agregasyonuna, TxA2 ve
vazokonstriktr maddelerin salverilmesine yol aar.
Trombositlerin aktive edilerek birbirlerine yapmas sonucu kandaki trom bosit saysn drr.
Lkositleri aktive eder. Lizozomal enzimleri ve speroksit anyonu salverilmesini salar. GS ve uterus, bron
dz kaslarn kasar.
Damar permeabilitesini artrr. Bilinen en gl lserojen maddedir.
verde folikln olgunlamasn, ovlasyonu, fertilizasyonu ve zigotun endometriuma implantasyonunu
kolaylarn
Doum eylemi baladnda amniyon svsndaki PAF miktar artmaya balar. PAF antagoistleri ise dou
eylemini geciktirir.

PAF antagonisti la:

Ginkgobiloba (Tebokan, Bilokan, Gingkobil)

438

EKOZANODLER
Eikozanoidler, membran fosfolipidlerinden veya baz durumlarda trigliseridlerden hidroliz sonucu aa kan
, drt veya 5 ift ba bulunan 20 karbonlu doymam ya asitlerinin oksitlenmesiyle oluur. Fosfolipaz A2
ve C enzimleri hz kstlayc basama oluturur ve glukokortikoidler tarafndan inhibe edilirler.
Glukokortikoidler bu inhibitr etkilerini lipokortin (makrokortin) araclyla yerine getirirler. Lipokortin,
fosfolipaz enzimi aktivatr olan serin proteazlar inhibe eder. Histamin, bradikinin, anjiotensin ve serin
proteazlar fosfolipaz enzimi aktivatrdrler.
Esas olarak fosfolipaz A2'nin etkisiyle membran fosfolipidlerinden oluan araidonik asit 3 yolaa girer;

Siklooksijenaz rnleri

Lipoksijenaz rnleri

Sitokrom p-450 rnleri

I- Siklooksijenaz rnleri (Prostanoidler)

Prostanoidlerin sentezi mikrozomal enzimlerce gerekletirilir. Araidonik asit siklooksijenaz (COX) enzimiyle
PG-G2'ye (endoperoksit sentaz aktivite) veya PG-H2'ye (peroksidaz aktivite) dntrlr. Siklooksijenaz
enziminin COX-l ve COX-ll olmak zere iki izoformu bulunmaktadr. COX-l fizyolojik olaylarda rol oynarken,
COX-II daha ok patolojik ve inflamatuar olaylarda rol oynar. C0X-l enzimiyle yaplan prostanoidler
endoplazmik retikulumda sentezlenirler, hcre dna karak yzey reseptrlerine balanr ve hormonal
uyarlara kar hcresel yantn hzl modlasyonunda rol oynarlar. COX-ll enzimi ise sadece inflamasyon,
kanser, apoptosis, mitojenez ve ovlasyon gibi patolojik ve zel fizyolojik olaylarda rol oynayan
prostaglandinlerin oluumu iin elverilidir ve inflamasyon etkenleri ile indklenerek etkinlii artar. COX-ll
aracl ile oluan prostaglandinler endoplazmik retikulum ve nkleusda sentezlenirler. End. Retikulumda
(COX-ll ile) yaplan prostaglandinler hcre dna karak ekstraseller reseptrler zerinden etki gsterirken,
nkleusda yaplanlar ise trankripsiyon ve mitojeneziste rol oynarlar.

439

Hangi COX izoformu olursa olsun araidonik asitten ilk yaplan prostanoidler PG-G2 ve PG-H2'dir ve bunlarn
ikisine birden siklik endoperoksitler denir. Siklik endoperoksitlerin tek balarna belirgin etkilikleri yoktur ancak
dier prostaglandinler, prostasiklin ve tromboksanlara dnerek etkinlik kazanrlar. Prostaglandinler
salndklan dokularda ve sistemik dolamda (akcier ve bbreklerden geerken) hzla yklrlar bu yzden
genellikle sistemik etki gsteremezler. Ancak prostasiklin (PGI2) akcierlerde yklmaz ve sistemik etki gsterir
(sistemik eti gsteren tek eikozanoiddir). Kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitrleri, diretikler, organik
nitratlar, hidralazin, blokerler ve dipiridamol PG-I2 yapmn potansiyalize ederler.

Farmakolojik ve Fizyolojik Etkileri

KVS
PGE'ler ve PGI2 gl vazodilatatrlerdir. Vazodilatr etki gleri plazma kininlerinkine yakndr. PGE2 ve
PGI2 arteriol ve prekapiller sfinkterleri geveterek vazodilatasyon olutururlar. PGE2 adrenerjik sinir
ularndan NA salnmn inhibe ederek vazodilatasyona katk salar.
PGE'ler sistemik dolamda bulunduklarnda akcierlerden geerken ykldklar iin sistemik vazodilatasyon
oluturmazlar. PGD2 damarlarn genelinde vazodilatasyon yaparken, pulmoner dolamda vazokonstriksiyon
yapar.
PGF2a arteriyel kan basncn belirgin olarak deitirmez ancak venllerde konstriksiyon oluturarak kalbe
olan venz dn artrr. TXA2 btn damar yataklarnda gl vazokonstriksiyon yapar.
Genel olarak NSADler siklooksijenaz inhibisyonu yaparak PGE'ler ve PGI2 oluumunu engelleyip
TPR'yi bir miktar ykseltirler PGI2 ve PGF2a dk konsantrasyonlarda antiaritmik etki gsterirler. TXA2 ve
LT'ler ise aritmojenik maddelerdir.
Kan: PGI2 trombosit agregasyonunu nleyen en gl maddedir. PGE-, ve PGD2 de antiagregan etki
gsterirler. TXA2 ve PGE2 agregasyonu stimle ederler.
GS: PGE'ler ve PGI2 midede sitoprotektif etkinlik yaparlar. Bundan bamsz olarak asit ve pepsin salnmn
inhibe ederken, mukus ve pankreas d salgsn artrrlar.
Bronlar: PGF2(X ve PGD2 bronkokonstriksiyon yaparken PGE'ler ise bronkodilitasyon yapar. LTC4 ve LTD4
gl bronkokonstriktrlerdir. LTC4, D4 ve E4 karm SRS-A'dr (astmda nemli).
Uterus: PGE'ler ve PGF2a gebelik olsun ya da olmasn uterusu kasarlar. Hamilelik ilerledike prostaglandinlere
kar duyarllk artar. Gebelik srasnda verilmeleri de, gebeliin sonunda verilmeleri doum eyleminin
balamasna neden olur.
Bbrekler: PGE2, ADH'nn etkilerini antagonize ederek su ve tuz reabsorbsiyonunu inhibe eder. PGI2 ve
PGE2 renin salnmna neden olurken, PGF2a renin salnmn inhibe eder.

440

SSS: PGE'ler (esas olarak PGEI2) hipotalamusta bulunan termoreglatuar merkezi etkileyerek ate
oluumuna neden olurlar.
PSS: PGE'ler cilt iine verildiklerinde arya neden olurlar. PGE'ler, PGII2 ve LTB4 duysal lifleri sensitize ederek
hiperaljeziye neden olurlar.
Endokrin Sistem: PGE-1 lipolizi inhibe eder. PGEI2 adrenal bezde ACTH gibi kortizol ve aldosteron sentezini
hzlandrr.

Prostaglandin Analou lalar

Doksaprost (PGE): Bronkospazm tedavisinde kullanlr.
Alprostadil (PGE1): Fallot tetrolojisinde cerrahi mdahale uygulanana kadar duktus arteriozusun ak
kalmasn salamak amacyla kullanlr. Ayrca korpus kavemosuma enjekte edilerek erektil disfonksiyon
tedavisinde kullanlr.
Enisoprost (PGE1): Akut transplant rejeksiyonunu azaltmada ve siklosporinin nefrotoksik etkisini nlemek
amacyla kullanlr. Gastrik asit ve pepsin salglanmasn nler.
Limaprost (PGE1): Oral yolla vaskler hastalklarn tedavisinde kullanlr.
Gemeprost (PGE 1 ): Teraptik abortus.
Mizoprostol (Cytotec), Rioprostil, Enprostil ve Arboprost (PGE1): Midede asit sekresyonunu inhibe eder.
NSADlerin lserojenik etkisini nler. Miyometriumda kontraksiyon oluturduu iin gebelerde kontrendikedir.
Teraptik abortus iin mifepriston (progesteron reseptr antagonisti) ile birlikte kullanlabilir.
Albaprostil, Enprostil ve Trimoprost (PGE2): Gastrik asit sekresyonunu inhibe ederler. Oral yoldan peptik
lser tedavisinde kullanlrlar.
Sulboprostan, Meteneprost (PGE2): Hamilelii sona erdirmek amacyla kullanlr. Etki ve yan etki
bakmndan dinoprostona benzerler.
Viprostal (PGE2): Ciltten emilebilen bir vazodilatrdr. Periferik damar hastalklarnda topikal olarak
uygulanr.
Dinoproston (PGE2): Teraptik abortus
Karboprost (PGF2a): 2. Trimesterde abortus oluturmak amacyla kullanlr. Kasc etkisi oksitosinden daha
kuvvetlidir.
Dinoprost (PGF2a): Tbbi abortus, serviksin olgunlatrlmas, doum indksiyonu ve dier obstetrik
amalarla kullanlr.
Epoprostenol, Sikaprost, loprost, Siprosten, Beraprost ve Karbasiklin (PGI2): Hemodiyaliz ve
kardiyovaskler cerrahiler srasnda vcut dnda dolaan kann plastik tplere yaparak phtlamasn
engellemek ve trombosit kaybn engellemek amacyla kullanlr (epoprostenol). Vazodilatr etkileri nedeniyle
pul-moner hipertansiyon, hipertansif kriz ve periferik damar hastalklarnda kullanlrlar.

II- Lipoksijenaz rnleri

Araidonik asit, lipoksijenaz enzimleri ile lkotrienlere dntrlr. Lipoksjenaz enzimleri sitoplazmada
bulunur ve izoformdadrlar. Bunlar 5-Lipoksijenaz, 12-Lipoksijenaz ve 15-Lipoksijenazdr. 5-Lipoksijenaz,
araidonik asidi 5-hidroperoksiikozatetraenoik aside (5-HPETE) dntrr.
Ayn ekilde dier lipoksijenazlarla 12-HPETE ve 15-HPETE oluur. Lipoksijenazlar iinde en nemlisi
lkotrienlerin sentezini salayan 5-Lipoksijenazdr. 5-Lipoksijenazn etkisiyle sentezlenen 5-HPETE, enzimsiz
olarak veya peroksidazn etkisiyle 5-hidroksiikosatetraenoik aside (5-HETE) veya LTA sentazn etkisiyle
LTA4'e dnr.
lk oluan LTA4'tr, dierleri bundan oluturulur. LTA4, LTB4'e hidrolize olur veya glutatyonla birleerek LTC4'e
dnr. LTC4 ise transpeptidaz ve dipeptidaz enzimlerinin etkisiyle LTD4'e, LTE4'e ve LTF4'e dnr. LTB4
en gl kemotaktik etki gsteren maddedir. Ayrca gl vazokonstriksiyon yapar, damar permeabilitesini
artrr ve hiperaljeziye sebep olur. LTD4 gl bronkokonstriktr etki gsterir. LTC4, LTD4 ve LTE4
anafilaksinin yava etkileyen maddesi (SRS-A) olarak kabul edilmektedir.

441

LT Reseptr antagonistleri
Zafirlukast, Pobilukast, Pranlukast ve budilast: LTD4 reseptr antagonisti ilalardr. Broniyal astm,
psoriyazis, inflamatuvar kolon hastalklar, pulmoner firoziste kullanlr.

5-Lipoksijenaz inhibisyonu
Zileuton 5-lipoksijenaz inhibisyonu yaparak lkotrienlerin biyosentezini bloke eder. Fenidon ve Gosipel, ise
hem lipoksijenaz hem de siklooksijenaz inhibisyonu yaparak hem lkotrienlerin hem de prostanoidlerin
biyosentezini basklarlar.

III- Sitokrom p-450 rnleri

Bu yol ile biyolojik nemi henz tam olarak anlalamam olan epoksitler oluur.

Fosfolipaz A2 inhibisyonu
Mepakrin, klorokin ve bromofenasetil bromr, fosfolipaz A2'yi direkt, glukokortikoidler ise lipokortin-1
araclyla indirekt olarak inhibe ederek araidonik asit ve dolaysyla tm prostaglandin, tromboksan,
lkotrien ve epoksitlerin oluumunu basklarlar. Neomisin ise fosfolipaz C ve D'yi inhibe ederken fosfolipaz
A2'nin aktivitesini artrr.
Aspirin ve dier NSADler siklooksijenaz inhibisyonu yaparak prostaglandinler, tromboksanlar ve
prostasiklinin yapmn basklar ancak lipoksijenazlar etkilemezler. Ortamda biriken araidonik asit
lipoksijenazlarca lkotrienlere dntrlr ve miktarlar artar.

Non Steroid Anti nflamatuar lalar (NSA)

Periferik etkileri ile inflamasyon ve ary gideren ilalardr. Analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik etkilerini
siklooksijenaz enzimi (COX) inhibisyonu ile yaparlar. Fizyolojik nemi olan COX-l ve inflamasyonda
indklenen COX-ll'yi inhibe ederler. COX inhibisyonuna bal olarak siklik endoperoksitlerin ve dolayl olarak
PG'ler, PGI2 ve TX'larn yapmn azaltrlar. NSAD lerin antiinflamatuvar ve analjezik etkileri COX-ll enzimini
inhibisyonu ve renal ve gastrik toksik etkileri ise COX-l inhibisyonu araclyla ortaya kar. Yani esas inhibe
edilmesi gereken enzim COX-ll'dir. COX-l inhibisyonu fizyolojik nemi olan rnlerin yapmnn basklanmas
ve istenmeyen etkilerin artmas anlamna gelir.
NSAD'lerin siklooksijenaz enzimlerine olan rlatif potansiyelleri COX-l/COX-ll IC50 oran (siklooksijenaz
aktiviteyi %50 inhibe eden ila konsantrasyonu) ile belirlenir. Bu oran ne kadar yksekse o ilacn COX -I I'yi
inhibe etme potansiyeli o derece yksek ve renal, gastrik toksik etkileri o derece az olacaktr. COX-l/COX-ll
IC50 oran selektif olmayan NSAD'lerde (ketprofen, flubiprofen, indometazin vb) 0,5-3 relatif COX-ll selektif
NSAD'lerde (meloksikam, nimeslid vb) 10-20 ve yksek derecede selektif olanlarda (celecoxib) >100 olarak
tespit edilmitir. Aspirinin bir trevi olan valeril salisilat selektif COX-l inhibitrdr.

1-Analjezik Etkileri
Ar mediyatrlerinin bir ksm dorudan sinir ucunu stimle eder. Bunlar aljezik mediyatrlerdir: Histamin,
serotonin, bradikinin, P maddesi, anjiotensin. kinci tip mediyatrler tek bana ar oluturmaz fakat aljezik
etkenlere kar sinir ularn duyarl klarlar: Hiperaljezik mediyatrler: PGE2 ve prostasikiin (PGI2). NSA' ler
analjezik etkilerini, hiperaljezik ar mediyatrlerinin sentezini inhibe ederek gsterirler. Analjezik etkileri
opioid analjeziklerden daha dktr. Antiinflamatuvar etkileri ise glukokortikoidlerden daha dktr.

2- Antipiretik etkileri
Bakteriyel toksinlerin ntrofil lkositleri stimle etmesi sonucu pirojen sitokinleri salglarlar (IL-1 ve TNF).
Bunlar hipotalamusta termoreglatuar merkezde PG'lerin (zellikle PGE2) salnmna yol aar ve vcut ss
artar. Pirojenler hipotalamustaki s reglasyon merkezinin eiini drr, NSA'ler ise arac prostaglandinlerin
sentezini inhibe ederek dm olan eii normal dzeye getirir. NSA ilalar normal vcut ssn etkilemezler.

3- Antiinflamatuvar Etkileri
nflamasyondaki PG retimini, lkosit aktivasyonunu ve ona elik eden olaylar inhibe etmeleri rol oynar.
Ayrca inflamasyon alannda sentezi artan aktif oksijen radikallerinin oluumunu azaltmalar ve onlar inaktive
etmeleri ve inflamasyon hcrelerinde lizozom membrann stabilize etmeleri rol oynar.

442

1- Salisilatlar
Aspirin (asetilsalisilik asit)
Dier NSA ilalardan farkl olarak siklooksijenaz asetilleyerek irreversibl olarak bloke eder (COX enzimini
irreversibl bloke eden tek NSAD).

Farmakokinetii
Sadece oral yoldan kullanlr. Rektal emilimi yava ve azdr. Mideden iyi absorbe edilir ancak oral uygulanan
aspirinin byk blm ince barsan yukar blmlerinden emilir. 20 dakika sonra minimum etkin dzeyinin
zerine kar ve 2 saatte pik yapar. Emildikten sonra tm vcuda dalr. Karacierde mikrozomal enzimlerce
metabolize edilerek %80'i glisinle birleerek salisilrik asit eklinde bbreklerden atlr. Daha az glukuronatla
birleip gentizik aside dnr. ok az da serbest olarak atlr. Alkali idrar (pH 8) aspirin atlmn belirgin
olarak artrr.

Hematolojik Etkileri
Tedavi edici dozlarda lkosit saysn, hemoglobini ve hematokriti etkilemez. Trombositlerin COX enzimini
irreversibl olarak selektif ve gl bir ekilde inhibe eder. Bu antitrombotik (antiagregan) etki dk dozlarda
(80-325 mg) oluur. Dier hcreler enzimi yeniden sentezleyebildikleri halde nkleusu olmayan trombositler
mrlerinin sonuna kadar bu enzimi bir daha yapamaz. Dier antiinflamatuvarlarn COX enzimi zerine etkisi
reversibldir. Dk dozda kanama zamann uzatr. Trombositlerden ADP salnmn da inhibe eder. Heparin
ve oral antikoaglanlarn etkisini potansiyalize eder. Yksek dozda ise karacierde K vitaminine bal
phtlama faktrlerinin sentezini inhibe eder (fibrinojen, VII, IX, X). Protrombin azaltr ve phtlama zamann
uzatr.

GS etkileri
Koruyucu PG'lerin salnmn basklar ve bata mide olmak zere gastrointestinal mukozaya irritan etkisi
vardr. Mide kanamas ve epitel dklmesine neden olabilir.

Renal etkileri
Dk dozlarda rik asit atlmn azaltr. Bu yzden gut tedavisinde kullanlmaz. Yksek dozlarda ise (5g ve
st) rikozrik etki gsterir. Yine yksek dozlarda hiperglisemi ve glikozri oluturur. Bbrekte GFR ve
bbrek kan akmn azaltr. Tuz ve su retansiyonu yapabilir. Tiyazid ve furosemidin diretik etkilerini azaltr.

Metabolik etkileri
Oksidatif fosforilasyonu bozar. Asetatn ya asitleriyle birlemesini nler. Teraptik dozda iskelet kaslarnda
oksijen tketimi ve metabolizmay hzlandrmasna bal olarak C02 retimi artar ve solunum merkezini
stimle eder (respiratuvar alkaloz). Yksek dozda solunum ve dolam merkezlerini deprese eder (metabolik
asidoz). ocuklarda hipoglisemi oluturur. Astm nbeti, rtiker ve anjiodeme neden olabilir. Hepatotoksik
etki potansiyeli ocuklarda daha belirgindir. Viral enfeksiyon srasnda kullanlrsa toksik
hepatoensefalopati'ye neden olabilir (Reye sendromu).

KVS etkileri
Teraptik dozlarda kalp ve damarlar zerinde belirgin bir etki oluturmaz. Endotelden PGI2 yapmn
basklad iin minimal bir kan basnc art yapabilir. Ancak bu etki antihipertansif tedavi alanlarda daha
iddetli olur ve alnan antihipertansifin etkisini azaltabilir.
Endokrin etkileri: ok yksek dozlarnda adrenal korteksten steroid salnmn artrabilirler. Buna
hipotalamusun uyarlmas neden olur. Aspirin ve T4, T3'n prealbmine baland blge iin yarrlar ve T3
ve T4 serbest kalarak plazmadan eliminasyonu artar. Gebelik srasnda kullanldnda PG yapmn
azaltaca iin doumun balamasn geciktirir ve gebelik sresini uzatabilir. Ayrca bebekte intrakranial
kanamaya neden olabilir.

Salisilizm
Aspirin ve dier salisilatlarn yksek dozda ve srekli kullanm ile ortaya kan kronik ve hafif zehirlenme
tablosudur. Ba ars, mental konfzyon, halsizlik, uyuukluk tinnitus iitme gl, hipertermi terleme,

443

susama, hiperventilasyon kusma ve ishal ile kendini gsterir.

Akut salisilat zehirlenmesi: Bir anda ar dozda aspirin yutulmas ile oluabilecei gibi salisilizmin daha ileri
evresinde de grlebilir. Bulgular: salisilizm bulgularnn daha iddetli hallerine ilave olarak halsinasyon,
vertigo ve konvlsiyonlarla seyreden SSS bozukluklarna neden olur. itme kayb ve kulak nlamas
intoksikasyonun erken belirtileridir, intoksikasyonunda hipertermi (oksijen tketimini ve metabolik hz
artrmasna bal olarak), asidoz, dehidratasyon, ciltte dkntler ve hiperglisemi (ocuklarda hipoglisemi)
grlr. lm sebebi koma iinde gelien solunum depresyonudur.

Aspirinin ila etkilemeleri

Aspirinin toksik etkisinde

Dier ilacn toksik etkisinde

Artma

Artma

Azalma

Azalma

Askorbik asit

Antiasidler

Klorpropamid

Fenoprofen

Amonyum Cl

Steroidler

Fenitoin

ndometazin

Fenilbutazon

Heparin

Spironolakton

Probenesid

Metotreksat

Probenesid

Aminobenzoik asid

Antikoaglan

Slfinpirazon

Aminosalisilat
Tolbutamid

Aspirinin toksik etkisinde Dier ilacn toksik etkisinde Artma Azalma Artma Azalma Askorbik asit
Antiasidler Klorpropamid Fenoprofen Amonyum Cl Steroidler Fenitoin ndometazin Fenilbutazon Heparin
Spironolakton Probenesid Metotreksat Probenesid Aminobenzoik Antikoaglan asid Aminosalisilat
Slfinpirazon Tolbutamid ntoksikasyonun tedavisinde (bilin durumuna gre) ipeka urubu ve gastrik
lavajla kusturma yaplr, hipertermi dzeltilir, asidoza kar sodyum bikarbonat verilir ve ilacn renal atlmn
hzlandrmak iin asetazolamid (?metabolik asidozu artrabilir) veya sistemik antiasit (sodyum bikarbonat)
verilebilir veya diyaliz yaplr. Elektrolit dengesi salamak iin uygun infzyon yaplr.

b- Diflunisal (Dolphin)
Salisilik asidin difluorofeni trevidir fakat salisilatlara metabolize edilmez. SSS'ne giremez. Aspirin ve
parasetamol kadar analjezik etki gsterir, ayrca antipiretik ve antiinflamatuvar ve rikozrik etkinlii de vardr.
c- Sodyum salisilat

2- Paraaminofenol Trevleri
Fenasetin
1950'lerde piyasaya srlm ancak bbrekte akut tbler nekroz (analjezik nefropatisi) yapt iin
toplatlmtr. Gnmzde trevi asetaminofen kullanlmaktadr.

Asetaminofen (Parasetamol) (Minoset, Parol, Vermidon, vs)

Analjezik ve antipiretik etkisi aspirine edeer olduu halde antiinflamatuvar etkinlii yoktur ya da olduka
dktr. Etkisi esas olarak santral kaynakldr. Antitrombotik etkinlii zayftr. Kanama zamann ve rik
asit itrahn etkilemez. Gastropatik etkisi yoktur. %80-90 orannda karacierde glukuronik asit ve slfrik asitle
konjuge edilerek renal yolla atlr. Akut toksisite durumunda letal karacier nekrozu yapabilir. Hepatotoksik
etkisinden metaboliti olan N-asetil-p-benzokinonimin sorumlu tutulmaktadr. Bu metabolit dk dozlarda
ok az oluurken, yksek dozlarnda (yetikinde 15g, ocukta 4g ve st) kendiliinden dehidrogenasyona
urayarak oluur. Tedavisinde karacierde glutatyon dzeyini ykselten N-asetil sistein kullanlr. Toksisite
belirtileri ilk 24 saatte ortaya kt halde hepatotoksisite 2-6 gn civarnda ortaya kabilir.
Yan etkileri nadirdir (dknt, ila atei, kan diskrazilari, renal tbler nekroz gibi).

444

3- Pirazolon Trevleri
a- Fenilbutazon ve Oksifenbutazon
Gl antiinflamatuvar etkileri vardr. Rutin analjezik olarak kullanlmazlar.
Kemik ilii depresyonu oluturabilirler. Belirgin su ve tuz retansiyonu yaptklarndan konjestif kalp
yetmezliinde kontrendikedirler. Tiroide iyot uptakeini azaltp guatr oluturabilir. Oksifenbutazon,
fenilbutazonun vcutta hidroksillenmesiyle oluur.

b- Dipiron (metamizol) (Novalgin)

Midede nonenzimatik olarak 4-metilaminoantipirine dnr ve GS'den bu ekilde absorbe edilir. Parenteral
yoldan verildiinde ise plazmada hzla bu metabolitine dnerek etki gsterir. Siklooksijenaz inhibisyonu ve
antiinflamatuvar etkinlii dktr. Etkilerini parasetamol gibi santral olarak gsterir. Analjezik ve antipiretik
etkinlii vardr. Midede irritasyon oluturmaz.

c- Propifenazon (Optalidon)
Analjezik ve antipiretik etkileri gl ancak antiinflamatuvar etkinlii zayf olan bir ilatr. SSS eksitasyonu ve
duyarl kimselerde herpes labialis aktivasyonu oluturur.
d- Aminopirin

4- ropionik asit deriveleri (Profenler)

a- buprofen (Brufen, bufen)
Aspirin ve parasetamolden sonra en sk kullanlan analjezik ilatr, ibuprofenin analjezik, antipiretik ve
antiinflamatuvar etkileri bu gruptaki dier ilalardan daha zayftr. Trombosit agregasyonunu aspirin ve
indometazinden daha zayf olarak bloke eder. GS'den absorbsiyonu hzldr, plazmada %99 orannda
proteinlere balanr. Karacierde metabolize edilerek inaktive edilir. En sk yan etkisi GS ikayetlerdir. Ayrca
bulank grme ve toksik krlk oluturabilir.

b- Tiaprofenik asid (Surgam)

Dier antiinflamatuvarlardan farkl olarak kkrdak dokunun proteoglikan sentezini inhibe etmez.

c- Ketoprofen (Ketofen, Profenid)

COX inhibisyonunun yan sra lizozomal enzimleri stabilize eder.

d- Flurbiprofen (Ocufen), Naproksen (Apranax, Naprosyn), Fenoprofen, Oksaprozin

Flurbiprofen COX-ll'yi ksmi selektif olarak bloke eden bir ilatr. Dolaysyla fizyolojik nemi olan PG'leri
inhibe etmeden sadece patolojik PG'leri inhibe eder. Oksaprozin bu grupta en uzun etkiye sahip ilatr
(t1/2:40-60 saat ve yala daha da uzar).

5- enilasetik asit trevleri

a- Nabumeton (Relifex)
Asidik olmayan bir n-ilatr. Karacierde aktif metaboliti olan 6-metoksi 2-naftil asetik aside dnr. COXll'yi daha selektif inhibe eder.
b- Diklofenak sodyum (Voltaren, Miyadren) Analjezik, antipiretik ve antiinflamatuvar etkileri olan bir
ilatr. Osteoartritte indometazin kadar etkinlii vardr.

445

6- ndol asetikasid trevleri

a- ndometazin (Endol, Endocetin)
Analjezik, antipiretik ve antiinflamatuvar etkileri olan bir ilatr. 50 mg indometazin, 600 mg aspirinin yapt
kadar analjezi salar. Serbest oksijen radikallerini balayp inaktive eder. Lizozom membranlarn stabilize
eder. Vazokonstriktr etkisi vardr. Gnde 75 mg'dan fazla ve uzun sre kullanldnda hastalarn
%75'inde yan etkiler ortaya kar. Yan etkileri fazla olmas nedeniyle sadece ankiiozan spondilit, osteoartrit ve
romatoid artrit gibi iddetli inflamatuar hastalklarda kullanlr. Yan etkileri arasnda; GS ikayetler, kanama,
toksik hepatit, SSS eksitasyonu, konvlsiyon, epilepsi, renal fonksiyon bozukluu ve ba ars yapabilir.
Teratojenik etkisi vardr.

b- Sulindak
Yapca indometazine benzeyen bir ilatr. Karacierde slfrl metabolitine dnerek etkinlik kazanr (nilatr).

Dierleri
Etodolak (Etol, Lodine), Ketorolak (Ketrodol) ve Tolmetin (Tolectin)

7- Fenamik Asit Trevleri

Etofenamat (Rheumon), Mefenamik asit (Ponstan, Rolan), Flufenamik asit (Romafen) ve sodyum
meklofenamat.

8- Oksikamlar
Tenoksikam (Tilcotil, Tenocam): Ksmi COX-ll selektif bir ilatr. Ayrca en uzun etkili NSA (t1/2
saat) ilatr.

72

Piroksikam (Oksikam, Felden): Azda eriyebilen tablet eklinde formu bulunmaktadr. la etkisi bu
nedenle hzl balar ve GS yan etkileri dierlerine gre daha azdr.

446

NSA ilalarn baz farmakokinetik zellikleri

LA

t1/2 (s)

riner atlm % (deimeden)

Aspirin

0,25

<2

Apazon

15

62

Celecoxsib

11

27

Diklofenak

1.1

<1

Diflunisal

13

3-9

Etodolak

6.5

<1

Fenoprofen

2.5

30

Flurbiprofen

3.8

<1

buprofen

<1

ndometazin

4-5

16

Ketoprofen

1.8

<1

Ketorolak

4-10

58

Meklofenamat

2-4

Meloksikam

20

Data yok

NabumetonA_B

26

Naproksen

14

<1

Oksaprozin8

58

1-4

Piroksikam6

57

4-10

Rofecoxib

17

72

Salisilatc

2-19

2-30

Sulindak

Tenoksikam6

60-75

5-10

Tolmetin

A Nabumeton n-ilatr. Yar mr ve riner atlm aktif metabolitleri iin geerlidir.

B Yar mr uzun olduu iin genellikle gnde tek doz kullanlr.
c Aspirinin majr antiinflamatuvar metabolitidir.

Dier NSAD ilalar:

Prokuazon (Biarison),
Apazon (Azopropazon) (Prodisan): Zayf analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik etkili bir ilatr. Ancak bu
etkilerinin yan sra rikozrik etkisi de vardr. Bu nedenle akut gut krizinde kullanlabilir.
COX-ll selektif ilalar (koksibler)
Meloksikam (Mobic, Melox:
Uzun etkili, COX-ll selektif bir NSADdir.

447

Nimesulid (Mesulid)
COX-ll etkinlii COX-l etkinliinin 5-15 katdr ancak COX-ll selektiflii meloksikamdan daha azdr. Yaplan
almalar GS yan etki sklnn dier NSA ilalardan farkl olmadn gstermitir.
Celecoxib (Celebrex)
COX-ll spesifik bir ilatr. COX-ll'yi 375 kat daha fazla bloke eder.
Rofecoxib (Vioxx)
COX-ll spesifiklii celecoxibten daha fazladr; 800 kat.

Tromboksan Sentetaz nhibitrleri

Dazoksiben: TX sentetaz inhibisyonu yapar.
Rdogrel: Hem TX sentetaz inhibisyonu yapar hem de TX reseptrleri bloke eder. Ad geen her iki ila da
vazokonstriktr etkili tromboksanlarn yapmn azaltarak, vazodilatr ve antitrombositer etkili PGI2'nin
etkinliini grece artrarak vazodilatasyona neden olurlar.
Rdogrel: Hem tromboksan sentetaz hem de TX-A2 reseptr antagonisti olan bir ilatr.

GUT TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR

Gut, rik asit metabolizmasnn bozukluu sonucu oluan hiperrisemi ve akut artrit nbetleri ile seyreden
kronik bir hastalktr. Zamanla eklemlerde ve bbreklerde rat kristalleri birikerek eklemlerde tofs idrar
yollarnda da rat ta oluumuna neden olur.
Normalde prin metabolizmasnn bir rn olan rik asit, bbreklerden hem glomerler filtrasyon hem de
tbler sekresyonla atlr. Glomerler filtrasyonla atlan rik asit tbler sekresyonla atlan rik asitten daha
fazladr. Ancak glomerler filtrasyonla ultrafiltrata kan rik asidin bir ksm proksimal tbllerden reabsorbe
edilir.
Gut hastalnn primer ve sekonder olarak iki tipi vardr. Primer gut herediterdir ve rik asidin oluumu fazla
ya da atlm azdr. Sekonder gut ise vcutta hcre ekirdei ykmnn artt lsemi, myeloid metaplazi ve
polisitemi gibi hastalklarda ortaya kan bir durumdur.
Sekonder gut hastalna neden olan dier durumlar ise rik asit itrahn azaltan ilalar (furosemid,
tiyazidler, etakrinik asit, pirazinamid ve etambutol) hiperlaktikasidemi durumlar (diabetik ketoasidoz, alk ve
alkolizm) ve kanser kemoterapisi srasnda kullanlan antineoplastik ilalardr.
rik asit atlmn artran ilalara rikozrik ilalar ad verilir. Bu ilalar esas olarak rik asidin tbler
reabsorbsiyonunu engelleyerek atlmn artran ilalardr ve genellikle gut hastalnn profilaksisinde
kullanlrlar. Bu ilalar akut gut krizinde, rik asidin redistrbisyonuna neden olarak eklemlerde kmesini
saladklar iin kullanlmazlar.
Kolisin ve baz NSAD ilalar (piroksikam, indometazin, naproksen ve fenilbutazon gibi) ise akut gut krizini
tedavi etmek amacyla ksa sre kullanlrlar.

Kolisin (Colchicum)
idem bitkisinden (Colchicum autumnale) elde edilen ve eskiden beri gut tedavisinde kullanlan doal bir
alkaloidtir. rik asit oluumunu etkilemez ve rikozrik etkisi bulunmaz. Sadece gut artitinde antiinflamatuvar
etkinlik gsterir. Dier artritlerde antiinflamatuvar etkisi yoktur.
Gut artitinde oluan rik asidin fagosite edilmesi ile ortamda laktik asidoz ortaya kar ve bu asit ortam rik
asit oluumunun artmasna ve olayn ksr dng eklinde artarak devam etmesine neden olur. Kolisinin etki
mekanizmas rik asidin granlositler tarafndan fagosite edilmesini nlemesidir.
Akut gut krizinde oral yoldan 0,5-0,6 mg dozunda saatte bir kullanlr. Gastrointestinal sisteme ait toksik
belirtiler (bulant, kusma ve ishal) ortaya kana kadar doz tekrarlanr. Karacierde metabolize edilir safrayla
atlr ve ksmen enterohepatik sirklasyona girer. Yksek dozlarnda damar endotelinde zedelenme,
hipovolemi, ok, hematri ve oligri yapabilir. nce barsaktan vit B-12 emilimini bozarak nropati yapabilir.
Guttan baka FMF krizinde de kullanlabilir.

448

Allopurinol (Allogut, rikoliz)

rik asit oluumunu azaltan bir ilatr. rikozrik ve antiinflamatuvar etkisi yoktur. Antineoplastik olan 6merkaptoprinin vcutta yklmasn azaltp etkisini artrmak iin kartlm ve rik asit oluumunu engelledii
tesadfen bulunmutur. Prin ykm srasnda oluan hipoksantinin rik aside dnmn salayan ksantin
oksidaz enzimini inhibe eder. Oluan ve idrarla atlan rik asit miktarlarnda azalma yapar ve buna paralel
olarak idrarla ksantin ve hipoksantin atlm artar.
Gut profilaksisinde oral yoldan gnde 100 mg alnr. En sk grlen yan etkisi deri dkntsdr (rtikerden
eksfoliatif dermatite kadar deiik dkntler yapabilir). laca bal deri dkntlerinin en nemli
nedenlerinden biridir. Dier yan etkileri; ila atei, vasklit ve lkopenidir.

Probenesid (Benemid)
Bbreklerde proksimal tblden rik asidin geri emilimini azaltarak rikozrik etki gsterir. rik oluumunu
engellemez ve antiinflamatuvar etkisi yoktur. Gut ve hiperrisemili hastalarda plazma rik asit dzeyini
drmek iin oral yoldan gnde iki kez 250-500 mg dozunda srekli kullanlr. Proksimal tblden sekrete
edilir ve bu yolla atlan dier ilalardan farkl olarak tbl tmenine ulatnda tayc proteinden ayrlmaz ve
hem rik asidin hem de bu yolla atlan ilalarn idrara gemelerini azaltr. Yksek doz penisilin kullanlmas
gereken durumlarda (rn. gonorede) penisilinin dokularda yksek miktarlarda bulunmasn salamak iin
penisilinin tbler sekresyonunu nlemek amacyla da kullanlr.
Yan etkileri; GS tahri (bulant, kusma ve ishal), cilt dkntleri.
la etkilemeleri; penisilin ve slfonamidlerin atlmn azaltarak etkisini artrr, tiyazidler, kvrm diretikleri ve
potasyum tutucu diretiklerin tble gemelerini engelleyerek diretik etkide azalma yapabilir.

Benzbromaron (Desuric)
Etki mekanizmas probenesid ile ayndr. Eliminasyonu daha yava olduu iin etki sresi uzun olan ve gnde
tek doz kullanlabilen yeni bir probenesid trevidir. Gut profilaksisi iin oral yoldan gnde tek doz 100 mg
kullanlr.

Slfinpirazon (Anturan)
Fenilbutazon trevi bir ilatr. Antiinflamatuvar etkisi yoktur. Probenesid gibi rik asidin geri emilimini basklar.
Etki bakmndan probenesidten daha gl olmasna ramen yan etkileri nedeniyle pek tercih edilmez.

AKUT GUT KRZNDE KULLANILAN ANTNFLAMATUAR ANALJEZK

LALAR
Fenilbutazon
rikozrik ve gl antiinflamatuvar etkisi vardr. Krizin tedavisi iin gnde 4 kez 200 mg dozunda kullanlr.

ndometazin
rikozrik etkisi yoktur. Ancak gl antiinflamatuvar etkisi sayesinde akut gut krizini dzeltir. Gut krizindeki
etkinlii fenilbutazondan daha azdr.

Naproksen
Akut gut krizinde 750 miligramlk bir ykleme dozunun ardndan her 8 saatte bir 250 mg nbet geene kadar
verilir.

Piroksikam
Gnde 20 mg dozunda birka gn kullanldnda akut krizi dzeltir.
Apazon (azopropazon): romatoid artrit, osteoartrit ve gut artritinde kullanlan antiinflamatuvar ve rikozrik
etkili bir ilatr.

Dierleri
Sulindak, Fenoprofen ve buprofen.

RKOZRK ETKS OLAN LALAR

Probenesid, Benzbromaron, Slfinpirazon, Fenilbutazon, Apazon.

449