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SERIES. GUAS PRCTICAS SOBRE NUTRICIN (IX)

Colestasis en el recin nacido y lactante.

Orientacin diagnstica
J. Manzanares Lpez-Manzanares y E. Medina Bentez
Seccin de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica.
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa.

INTRODUCCIN
La colestasis se define fisiolgicamente como un proceso en el que existe disminucin del flujo biliar, evidencia
histolgica de depsito de pigmentos biliares en los hepatocitos y conductos biliares, y aumento de la concentracin srica de los productos excretados en la bilis, bilirrubina, cidos biliares, colesterol, etc.1-3. La colestasis
puede deberse a la alteracin de la formacin de bilis por
el hepatocito o a la obstruccin de su flujo en la va biliar,
intraheptica o extraheptica2. Hablamos de colestasis
neonatal cuando se presenta en los primeros 3 meses de
vida.
La colestasis del lactante es un sndrome clnico caracterizado por ictericia, acolia total o hipocolia, y coluria,
que cursa con alteracin de la funcin heptica y elevacin de la bilirrubina directa o conjugada (> 2 mg/dl) y
de los cidos biliares sricos4.
El trmino colestasis hace referencia a la existencia de
alteracin en el flujo biliar. Se caracteriza por la retencin de cidos biliares, bilirrubina y otros componentes
de la bilis. Dado que existe una hipercolemia fisiolgica
en los lactantes (colestasis fisiolgica), la utilizacin de
los cidos biliares sricos para definir la colestasis debe
tener en cuenta la elevacin de los mismos en los primeros 6 meses de vida5. Desde el punto de vista clnico es
ms til emplear la concentracin de bilirrubina srica
para definir la colestasis, ya que no existe ninguna condicin fisiolgica que curse con hiperbilirrubinemia conjugada. Todo aumento de la bilirrubina directa o conjugada mayor del 15-20 % de la bilirrubina total es patolgico
y debe ser investigado6. Hay que sealar que la cifra de
bilirrubina directa no se correlaciona a priori con la alteracin del flujo biliar o con un diagnstico especfico.
Los recin nacidos y lactantes pequeos tienen una inmadurez funcional y anatmica que justifica que las en-

fermedades hepticas que se manifiestan en estas edades

tengan la ictericia como signo principal y que otros procesos extrahepticos o sistmicos puedan condicionar colestasis7.
La incidencia acumulada de todos los procesos que causan colestasis oscila entre 1/2.500 y 1/5.000 nacidos vivos, aunque la frecuencia de cada trastorno individual
vara segn raza, gnero y etnia. La frecuencia de las
principales causas de colestasis son: hepatitis neonatal
idioptica: 1/4.800-9.0008; atresia de vas biliares extrahepticas: 1/8.000-18.0009; escasez de conductos biliares intrahepticos: 1/70.000; dficit de a1-antitripsina con colestasis neonatal: 1/10.000-20.000; enfermedad de Byler:
1/50.000-100.000 y quiste de coldoco: 1/13.000-2.000.000.
El porcentaje relativo de frecuencia de la hepatitis neonatal idioptica ha disminuido a medida que se han identificado nuevos cuadros que anteriormente se incluan
en este concepto. Actualmente esta categora puede subdividirse en varias, basndose en la fisiopatologa y los
hallazgos histolgicos. Estos cuadros se recogen en la tabla 110.
El diagnstico diferencial de los procesos que causan
colestasis en este perodo de la vida es difcil por la escasa expresividad del hgado y la superposicin de los rasgos clnicos, datos analticos y hallazgos histolgicos1,4,6.
La lista de procesos es muy extensa e incluye: anomalas
estructurales, extrahepticas e intrahepticas, que causan
obstruccin al flujo biliar, y causas infecciosas, txicas o
metablicas que alteran los mecanismos de sntesis y excrecin de las sales biliares. La tabla 2 muestra una clasificacin de las causas de colestasis1.
El cuadro clnico, con independencia de la causa, se
manifiesta por ictericia, coluria, e hipocolia o acolia, reflejando la disminucin subyacente del flujo biliar. Evolutivamente, y dependiendo de la enfermedad de base,

Correspondencia: Dr. J. Manzanares Lpez-Manzanares.

Seccin de Gastroenterologa. Centro Materno-Infantil. Hospital Universitario 12 de Octubre.
Avda. de Crdoba, s/n. 28042 Madrid. Espaa.
Correo electrnico: jmanzanares@hdoc.insalud.es
Recibido en octubre de 2002.
Aceptado para su publicacin en noviembre 2002.

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puede aparecer prurito, xantomas, etc. Las causas ms

frecuentes en nuestro medio son la atresia de vas biliares
extrahepticas (25-35 %), la hepatitis neonatal idioptica
(30-35 %), el dficit de a1-antitripsina (7-17 %), el sndrome de Alagille o escasez ductal sindrmica (6 %) y la colestasis intraheptica familiar progresiva (5-6 %)6,11.
La evaluacin diagnstica del recin nacido con colestasis debe realizarse de un modo sistematizado, lgico y
coste-efectivo. Un equipo coordinado integrado por clnicos, cirujanos, radilogos y bioqumicos debe minimizar
la realizacin de pruebas diagnsticas innecesarias y lograr un diagnstico correcto en el perodo de tiempo ms
corto posible12. Es esencial diferenciar entre colestasis intraheptica o extraheptica y, si es posible, lograr un
diagnstico especfico. Puesto que una gran mayora de
los pacientes tendrn atresia de vas biliares extrahepticas, una parte importante de la evaluacin estar dirigida
a confirmar o descartar la obstruccin de la va biliar extraheptica y la necesidad o no de una exploracin quirrgica13. La mayor parte de los cuadros que causan colestasis neonatal son cuadros progresivos y graves, que
aunque no tengan tratamiento curativo siempre se benefician de un tratamiento mdico sintomtico y de un adecuado soporte nutricional.
El primer paso del diagnstico ante un recin nacido o
lactante con ictericia es confirmar la presencia de colestasis, demostrando el aumento de bilirrubina conjugada en
sangre o la presencia de bilirrubina en orina, descartando
as los cuadros que cursan con hiperbilirrubinemia indirecta. En todo recin nacido con ictericia prolongada (ms
de 15 das) es preciso descartar colestasis mediante la determinacin de bilirrubina directa. Ya se ha comentado
que una bilirrubina conjugada mayor de 2 mg/dl o superior al 15 % de la bilirrubina total es siempre patolgica y
debe estudiarse. La ictericia es clnicamente evidente en el
recin nacido con cifras de bilirrubina superiores a 5 y a
2-3 mg/dl en el nio mayor. Si estamos frente a una colestasis, la investigacin debe determinar la intensidad de
la disfuncin heptica y excluir, lo ms rpidamente posible, los procesos que aunque comprometan la vida son
potencialmente tratables (cuadros infecciosos, enfermedades endocrinolgicas y metablicas) e identificar las
anomalas corregibles del rbol biliar: quiste de coldoco,
atresia de vas biliares extrahepticas, perforacin espontnea de la va biliar, clculos, etc.

EXPLORACIN FSICA
La anamnesis debe ser completa y recoger informacin familiar, y del perodo prenatal y neonatal inmediato. La exploracin fsica ha de ser exhaustiva y muy cuidadosa, pues sus hallazgos pueden orientar la direccin
de los siguientes estudios (facies dismrfica, soplo pulmonar, microcefalia, malformaciones congnitas, etc.).
Es esencial valorar la hepatomegalia (tamao, caractersticas de la superficie y del borde, y consistencia del hga-

TABLA 1. Causas de colestasis intraheptica

Persistente
Hepatitis neonatal idioptica
Colestasis intraheptica familiar progresiva
Trastornos del transporte canalicular
cidos biliares
CIFP1 (deficiencia de FIC1)
CIFP2 (deficiencia de BSEP)
Fosfolpidos (deficiencia de MDR3)
Trastornos de la biosntesis de los cidos biliares
Con escasez de ductos intrahepticos
Sndrome de Alagille
Escasez no sindrmica
Recurrente
Colestasis intraheptica recurrente benigna (CIRB)
(deficiencia de FIC1)
Colestasis hereditaria con linfedema (sndrome de Aegenaes)
Modificada de Balistreri10.

do), su situacin en la cavidad abdominal y la esplenomegalia. La exploracin neurolgica es muy importante, pues
en determinadas enfermedades los sntomas neurolgicos
pueden ser la primera manifestacin (enfermedades mitocondriales, peroxisomales, displasia septoptica). Otros
sntomas como irritabilidad, letargia, vmitos o dificultad
en la alimentacin sugieren enfermedad metablica. La
hepatitis neonatal es ms frecuente en varones y con bajo
peso al nacer, con una incidencia familiar del 10-15 %,
mientras que la atresia biliar es ms frecuente en mujeres,
con peso adecuado y no se refieren casos familiares. El
comienzo tardo de la ictericia y de la acolia, o hipocolia,
son ms frecuentes en las enfermedades intrahepticas.
Las heces deben ser examinadas personalmente por el
mdico para confirmar la acolia. Unas heces aclicas persistentes (blancas o grises) sugieren atresia biliar, aunque
los trastornos intrahepticos tambin pueden ocasionar
tambin acolia (colestasis intraheptica familiar progresiva, escasez de ductos, hepatitis neonatal idioptica).

ESTUDIO BIOQUMICO
El estudio bioqumico de la colestasis debe ser secuencial. En un primer nivel se valorar la funcin heptica, se
descartar insuficiencia heptica aguda grave y se efectuar el cribado de los trastornos ms frecuentes. El segundo nivel estar orientado al diagnstico de los procesos ms infrecuentes (tabla 3).
En la colestasis, los parmetros de funcin heptica,
bilirrubina, aminotransferasas, fosfatasa alcalina y lpidos
estn elevados de una manera variable e inespecfica,
aunque el colesterol srico puede tener un cierto poder
discriminador. De todos los parmetros bioqumicos que
se utilizan en la evaluacin del lactante colesttico slo
la gammaglutamil transpeptidasa (GGT) srica ha confirmado su valor en el diagnstico diferencial14. Esta enzima
tiene su origen en las clulas epiteliales del rbol biliar
y canalculo heptico, tbulo renal proximal, dctulos y

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TABLA 2. Diagnstico diferencial de la colestasis neonatal

Hepatitis neonatal
Idioptica
Viral
Citomegalovirus
Rubola
Reovirus tipo 3
Herpes virus: simple 1 y 2, zster, herpes virus humano tipo 6
Adenovirus
Enterovirus
Parvovirus B19
Coxackie
ECHO virus
Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Hepatitis B
Hepatitis C
Bacteriana y parasitaria
Sepsis bacteriana. Infeccin urinaria (gramnegativa)
Sfilis
Listeriosis
Toxoplasmosis
Tuberculosis
Malaria
Obstruccin biliar
Colangiopatas
Atresia biliar extraheptica
Quiste de coldoco
Colangitis esclerosante neonatal
Perforacin espontnea de la va biliar
Estenosis biliar
Fibrosis heptica congnita
Enfermedad de Caroli
Anomalas de la unin biliopancretica
Otros
Sndrome de bilis espesa/tapn mucoso
Colelitiasis
Tumores/masas (intrnsecas/extrnsecas)
Sndromes colestticos genticos
Escasez de conductos intrahepticos sindrmica (sndrome de Alagille)
Escasez de conductos intrahepticos no sindrmica
Colestasis intraheptica familiar progresiva (CFIP)
CIFP 1: Defecto de ATPasa P (alteracin del transporte
de aminofosfolpido)
CIFP 2: Defecto de SGPG (alteracin del transporte
del cido biliar)
CIFP 3: defecto MDR3 (alteracin del transporte fosfatidilcolina)
Colestasis hereditaria con linfedema (sndrome de Aagenaes)
Colestasis familiar de los indios de Norteamrica
Colestasis de los esquimales
Colestasis recurrente benigna
Sndrome de Dubin-Johnson neonatal (deficiencia de MRP2)

cinos pancreticos y borde en cepillo de los enterocitos.

Valores sricos por encima de 400-500 U/l en un recin
nacido o lactante con colestasis se asocian con atresia de
vas biliares extrahepticas, ductopenia (sndrome de Alagille), dficit de a1-antitripsina, deficiencia de MDR3, enfermedad de Niemann-Pick tipo C15 u otras entidades que
causan lesin del rbol biliar (quiste de coldoco, colangitis esclerosante). En otras formas de colestasis la elevacin de la GGT es menor. Existe un grupo de pacientes

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Enfermedades metablicas
Dficit de a1-antitripsina
Trastornos del metabolismo de los aminocidos
Tirosinemia
Hipermetioninemia
Deficiencia de mevalonatocinasa
Trastornos del ciclo de la urea
Deficiencia de arginasa
Trastornos del metabolismo lipdico
Enfermedad de Niemann-Pick A y C
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Wolman
Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono
Galactosemia
Fructosemia
Glucogenosis tipo IV
Trastornos de la sntesis de cidos biliares
Dficit de 3-bOH-D5-C27-esteroides deshidrogenasa/isomerasa
Dficit de D4-3-oxosteroide 5b-reductasa
Deficiencia de oxysterol 7a-hidroxilasa
Dficit enzima clivadora de 24,25 dihidroxicolanoico
Trastornos peroxisomales
Sndrome de Zellweger
Enfermedad de Refsum neonatal
Otras enzimopatas
Enfermedades mitocondriales (cadena respiratoria)
Fibrosis qustica
Enfermedad por depsito de hierro neonatal
Endocrinopatas
Hipopituitarismo (displasia septoptica)
Hipotiroidismo
Txicos
Nutricin parenteral
Frmacos
Metales
Miscelnea
Shock/hipoperfusin
Histiocitosis X
Obstruccin intestinal
Linfohistiocitosis eritrofagoctica
Lupus eritematoso neonatal
Cirrosis infantil de la India
Oxigenacin con membrana extracorprea (ECMO)
Trisomas autosmicas
Sndrome de Down
Trisomas 18, 22
Enfermedad venooclusiva
Enfermedad del injerto contra el husped
Sndrome de Prune-Belly

con colestasis y valores normales de GGT, que actualmente se incluyen en el grupo de colestasis de origen
gentico denominado colestasis intraheptica familiar
progresiva, algunos de los cuales tienen mal pronstico
con evolucin rpida a cirrosis biliar16,17 y errores del metabolismo de los cidos biliares18. La diferencia entre ambos radica en el prurito, presente siempre en la colestasis intraheptica familiar progresiva y ausente en los
trastornos de la sntesis de los cidos biliares.

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PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Un paso clave en el estudio del lactante colesttico es
la evaluacin de la va biliar extraheptica por ultrasonografa abdominal19. La ecografa es el estudio inicial de
imagen ms til para obtener informacin sobre tamao
y estructura heptica, adems de informacin sobre la patencia de la va biliar extraheptica, distinguiendo entre
colestasis de causa extraheptica o intraheptica, y establecer la indicacin de un tratamiento quirrgico o mdico. La ecografa abdominal permite detectar la existencia
de clculos o barro biliar en vescula o en coldoco, diagnosticar el quiste de coldoco, excluir la presencia de ascitis y otras anomalas asociadas con un diagnstico especfico (asplenia o poliesplenia, hgado en lnea media,
malrotacin intestinal, ausencia de vena cava inferior,
vena porta preduodenal, situs inversus). La ausencia de
vescula y de visualizacin del coldoco orientan a la
atresia de vas biliares extrahepticas, diagnstico que
debe ser confirmado con otras tcnicas de imagen (gammagrafa hepatobiliar, etc.) y con biopsia heptica, ya que
la ecografa nunca puede confirmar o descartar totalmente la atresia biliar. La identificacin de una va biliar anormal permite establecer otros diagnsticos: quiste de coldoco, colangitis esclerosante neonatal.
La utilidad de la gammagrafa heptica con derivados
del cido iminodiactico marcados con tecnecio-99m radica en la demostracin de la permeabilidad del sistema
biliar si se comprueba el paso del trazador al intestino20.
La ausencia de excrecin no es diagnstica de atresia biliar, sino que indica la necesidad de otros estudios para
excluir la obstruccin anatmica. Se recomienda la realizacin de la prueba tras 5 das de tratamiento con fenobarbital (5 mg/kg/da). Presenta un 10 % de falsos positivos y negativos, necesita mucho tiempo y su realizacin
puede retrasar el diagnstico. En pacientes con atresia biliar, por lo menos al inicio del cuadro, la funcin parenquimatosa no est comprometida y la captacin es
normal, aunque no hay excrecin al intestino. Por el contrario, en la hepatitis neonatal hay un retraso en la captacin por la disfuncin hepatocelular y s hay excrecin
al intestino, aunque puede estar retrasada.
La visualizacin de la va biliar extraheptica puede ser
necesaria para confirmar los diagnsticos de atresia de
vas biliares extrahepticas o quiste de coldoco. Las tcnicas disponibles son la colangiografa transheptica percutnea y la colangiografa retrgrada endoscpica (CRE).
La colangiografa transheptica percutnea es difcil de
realizar en recin nacidos y lactantes por el pequeo tamao de los conductos biliares intrahepticos y porque
en la gran mayora de entidades nosolgicas no hay dilatacin de los mismos. La CRE puede ser til en pacientes
seleccionados con colestasis obstructiva para confirmar el
diagnstico de atresia biliar21,22. Es una tcnica difcil que
se realiza bajo anestesia general y que exige una gran
experiencia del endoscopista, adems de instrumental

TABLA 3. Niveles en el estudio

Primer nivel
Historia clnica
Exploracin fsica
Inspeccin visual de heces
Sangre: hemograma, estudio de coagulacin, bilirrubina total
y directa, AST, ALT, GGT, fosfatasa alcalina, LDH, colinesterasa,
amonio, glucosa, a-fetoprotena, colesterol y triglicridos,
hierro y ferritina, cidos biliares totales, cuantificacin y
fenotipo de a1-antitripsina, serologa TORCH, les y virus
hepatotropos (citomegalovirus, rubola, herpes), serologa
virus de la hepatitis B y C, cultivos
Orina: sistemtico (DRAS). cultivos, cuerpos reductores,
succinil-acetona
Imagen: ecografa convencional y ecografa-Doppler, gammagrafa
hepatobiliar, radiografa de esqueleto
Histologa: biopsia heptica.
Otros: paracentesis (si ascitis)
Segundo nivel
Sangre: proteinograma, inmunoglobulinas, cortisol, funcin
tiroidea, aminocidos, actividad
galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa, cariotipo, serologa para
virus de la inmunodeficiencia humana; serologa: parvovirus
B19 y herpes humano 6; otros estudios: CDT (transferrina
deficiente en hidratos de carbono); lactato, piruvato y cuerpos
cetnicos; estudios genticos
Orina: aminocidos, metabolitos de los cidos biliares, cidos
orgnicos
Imagen: colangiografa transheptica percutnea,
colangiorresonancia
Otros: electrolitos en sudor; estudios enzimticos en leucocitos,
fibroblastos (biopsia de piel), hgado, msculo, etc.; mdula sea
AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanino aminotransferasa;
GGT: gammaglutamil transpeptidasa; LDH: lacticodeshidrogenasa.

(duodenoscopio de visin lateral) adaptado a las caractersticas del paciente peditrico. Recientemente se est
utilizando la colangiorresonancia23,24 que, aunque exige
anestesia, presenta menor riesgo que las tcnicas anteriores. La experiencia de cada centro dictar la tcnica
que debe utilizarse en estos pacientes.
Ningn parmetro bioqumico o prueba de imagen no
invasivos, aislados o en combinacin, ha demostrado la
suficiente capacidad discriminadora para descartar la atresia biliar, ya que el 10 % de los lactantes con colestasis
intraheptica tienen hallazgos clnicos y de laboratorio
que se solapan con los de los pacientes con obstruccin
extraheptica13.

HISTOLOGA
La biopsia heptica percutnea es el procedimiento
ms eficaz y definitivo en la valoracin de un paciente
con colestasis25. Es una tcnica diagnstica muy til que
puede hacerse con seguridad en los lactantes de cualquier edad (sin contraindicaciones obvias) con sedacin
intravenosa y adecuada monitorizacin. Zerbini public
el 100 % de sensibilidad y el 76 % de especificidad de la
biopsia heptica para el diagnstico de atresia25. En nios
de ms de 6 semanas de edad el diagnstico de atresia

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Ictericia neonatal

Hiperbilirrubinemia
indirecta

Hiperbilirrubinemia
directa

Lactancia materna
Hemlisis
Sepsis
Hipotiroidismo
Estenosis hipertrfica de ploro

Colestasis

BT / BD
Bilirrubina (+) orina
Acolia y coluria

Historia clnica
Exploracin fsica

Insuficiencia
heptica

Ecografa

Funcin heptica
BT/BD, AST, ALT, FA

GGT

Va biliar extraheptica

Patente

Elevada

Normal

Gammagrafa heptica
Colangiografa transheptica
Colangio RM

Biopsia
heptica

cidos biliares
sricos

Elevados

Disminuidos
normales

CIFP 1
CIRB
CFG
CIFP 2
Otras
Colestasis
Genticas

Trastornos
del metabolismo
de los
cidos biliares

No patente/ausente

Ausente

Patente

Biopsia
heptica

MDR3
(CIFP3)

Hepatitis
neonatal

AVBIH

AVBEH

S. Alagille

No sindrmica

Figura 1. Algoritmo diagnstico de la colestasis neonatal.

puede hacerse con seguridad en el 90-95 % de los casos.

El diagnstico es ms difcil en los menores de esa edad,
ya que no ha habido suficiente tiempo para que los cambios histolgicos caractersticos de la atresia biliar (proliferacin ductulillar, agrandamiento del espacio porta con
escaso infiltrado inflamatorio, fibrosis portal, tapones bi-

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An Pediatr 2003;58(2):162-7

liares, estasis biliar y escasa afectacin lobulillar) sean manifiestos. En estos pacientes puede ser necesario repetir la
biopsia despus de algunas semanas para excluir la obstruccin biliar. Adems, la biopsia heptica puede sugerir un trastorno metablico o una enfermedad de depsito como causa del cuadro de colestasis. La escasez de

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conductos biliares interlobulares puede estar presente

precozmente o hacerse evidente en biopsias sucesivas
(dependiendo de la edad). La microscopia electrnica
puede revelar la ausencia de peroxisomas o la presencia
de mitocondrias anormales. En ocasiones pueden identificarse inclusiones virales.
En los casos excepcionales en los que no se ha podido
realizar el diagnstico de obstruccin biliar extraheptica
con las tcnicas anteriores puede ser necesaria una minilaparotoma exploratoria con colangiografa intraoperatoria
y biopsia heptica abierta. El acceso a la va biliar en la colangiografa intraoperatoria se realiza habitualmente a travs de la vescula pero puede ser tcnicamente muy difcil de realizar si esta es pequea o atrsica. En ocasiones
es muy difcil, o incluso imposible, obtener el relleno correcto de los conductos biliares proximales. Estos procedimientos diagnsticos deben ser realizados por cirujanos
peditricos con experiencia en ciruga biliar y radilogos
intervencionistas expertos. El gastroenterlogo peditrico
debe estar presente en el quirfano para participar en la
toma de decisiones. El objetivo es confirmar la indicacin
de una ciruga definitiva (hepatoportoenterostoma).
El algoritmo de la figura 1 muestra una posible gua de
actuacin en la evaluacin de un lactante con colestasis.

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