EL COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE

LA ARQUITECTURA Y PLASTICIDAD TISULAR?

M. a ANTONIA LIZARBE IRACHETA

Real Academia de Ciencias

INTRODUCCIN

La arquitectura, arte de encerrar el espacio, es la creacin de espacios interiores que resultan confortables y adecuados para el uso al que estn destinados. En cada poca,
en las obras arquitectnicas se detectan una serie de rasgos
comunes, que les confieren una morfologa propia. En
ella influye el tipo de material utilizado, que se moldea o
trabaja de forma distinta segn sus caractersticas y en
consonancia con los conocimientos tcnicos del momento.
Adems, los estilos cambian o bien por las innovaciones
tcnicas o bien por la introduccin de nuevos materiales,
como el hierro en el siglo XX. Y, aunque el arte de un siglo no es superior al de los precedentes, lo es en el sentido tcnico, ya que los medios de trabajo se perfeccionan
constantemente. Por ejemplo, aunque la bveda de crucera, por su manera de montar una estructura de piedra,
supuso una revolucin, en un edificio contemporneo
donde se utiliza hierro, acero y cemento, la descarga de fuerzas se consigue de forma diferente. El muro construido
con sillares, el pilar, la columna y el arco de medio punto, que haban sido utilizados en siglos anteriores, son elementos de la arquitectura romnica. Sin embargo, la construccin romnica se somete a una mtrica espacial: la
longitud de la iglesia no es arbitraria, debe ser mltiplo del
ancho de la nave central, y el ancho de las naves laterales
debe reducirse a un submltiplo de la anchura de la nave
central. Con el mismo material, la piedra, las catedrales gticas estiran sus columnas y se remarca la verticalidad.
Cabe resaltar que una de las caractersticas de la arquitectura gtica es el naturalismo, su aprendizaje de la naturaleza. Parece en parte inspirada en las nervaduras ligeras y resistentes de las plantas; los arbotantes y contrafuertes
evocan animales que soportan su pesado cuerpo sobre
unas verstiles y arqueadas patas. Al comparar un edificio
romnico y otro gtico, construidos bsicamente con los
mismos materiales, se puede observar que tanto los espacios generados como las sensaciones que percibimos son
diferentes (figura 1).
La admiracin que despiertan numerosas obras arquitectnicas no es comparable a la que debera suscitar la
119

2SI

i
Fig. 1.-Arquitectura romnica y gtica. Muro de la nave central de
la iglesia de San Vicente de Cardona del siglo xi -izquierda-, e interior de la catedral de Saint-tiene de Auxerre -derecha-, cuya construccin se inici en el siglo xm y finaliz en el xv.

contemplacin de las obras de la naturaleza. sta dispone

de una gama incalculable de materiales, tal vez algunos
an inditos para nosotros, que conjunta, moldea y utiliza de forma singular y especfica para edificar los tejidos.
Adems, en este caso se dispone de todos los conocimientos tcnicos imaginables, en los cuales se basan desde la arquitectura de las membranas celulares a la arquitectura tisular o corporal. La naturaleza tambin utiliza
una mtrica espacial y estilos que cambian con la utilizacin
de materiales especficos, dotando a los tejidos corporales de
una organizacin y morfologa particular que les otorga
propiedades adaptadas a los requerimientos funcionales propios o especficos de cada uno de ellos. Cuando se
comparan cortes histolgicos, por ejemplo de la crnea y
del esfago (figura 2), se ponen de manifiesto diferentes
estilos arquitectnicos naturales. El aspecto de la crnea,
aparentemente simple y que carece de vasos sanguneos,
parece limitarse a las lminas de clulas epiteliales y endoteliales soportadas por membranas y separadas por una extensa capa de estroma entre ellas; en el estroma, o substantia propria, se pueden distinguir los ncleos de los
fibroblastos. El esfago se muestra ms sofisticado y complejo; diferentes tipos celulares, membranas y espacios de
matriz se organizan de una forma singular para poder de-

M. a ANTONIA LIZARBE IRACHETA

CRNEA
Epitelio
Membrana
de Bowman
Estroma
Substantia
propria
Membrana de
Descement

Endotelio
Musculars
externa
Musculars
mucosa
Epitelio
Lumen
Lamina
propria
Submucosa

ESFAGO
Fig. 2 . - Seccin de la crnea y del esfago. El diseo o la organizacin
particular de los tipos y capas celulares, al igual que la de la matriz
extracelular, confiere a los tejidos una arquitectura especfica adaptada a los requerimientos funcionales. En la figura se recoge la composicin de la crnea y del esfago.

sempear las funciones asignadas al aparato digestivo. En

estos ejemplos queda patente la coexistencia de diferentes
tipos celulares soportados o delimitados por membranas y
un relleno y soporte, la matriz extracelular, que permite a
las clulas quedar confinadas a regiones especficas.
Con las limitaciones que impone el espacio, y por la
amplitud del tema, se deben considerar de forma muy resumida las caractersticas y composicin de la matriz extracelular y restringir esta presentacin al papel de uno de
los componentes, el colgeno, en el mantenimiento de la
arquitectura tisular.
La matriz extracelular
Las clulas estn soportadas o embebidas en un cemento,
pegamento biolgico o armazn conocido como matriz extracelular, de la que depende la integridad tisular y que
dota a los tejidos de ciertas propiedades mecnicas, como,
por ejemplo, extensibilidad y elasticidad a la piel o rigidez
al hueso. A mediados del siglo pasado se pensaba que la
matriz extracelular desempeaba slo un papel pasivo,
como soporte o armazn inerte del que dependa la inte-

gridad tisular. La matriz extracelular se puede definir como

un entramado organizado o asociacin de distintos tipos
de macromolculas, cada una de ellas con una funcin
especializada, que constituye el entorno de las clulas eucaritas. Las protenas de la matriz extracelular, frecuentemente multimricas, se asocian entre s generando estructuras especializadas y estables que difieren en su forma
y propiedades. Adems, muchas de las protenas de la matriz son multifuncionales, pudiendo establecer interacciones con diferentes macromolculas y ser reconocidas
por las clulas. De esta forma, la matriz extracelular tambin influye en procesos como la adhesin y la motilidad
celular y la adquisicin de una morfologa particular, y
modula la proliferacin y la diferenciacin celular, desempeando, por tanto, un papel activo.
A mediados del siglo XX se consideraba a la matriz extracelular como un conjunto de fibras de colgeno embebidas en una sustancia coloidal. Sin embargo, con una
composicin tan sencilla no se puede explicar la diversidad de la funciones tisulares, que debe fundamentarse en
una composicin compleja y una organizacin variada.
La matriz extracelular est compuesta por diferentes macromolculas que pertenecen a las familias de los colgenos, los proteoglicanos y las glicoprotenas no colagenosas, apareciendo tambin, en algunos tejidos, las elastinas.
La heterogeneidad funcional est claramente asociada a
una heterogeneidad estructural, ya que no son slo cuatro
tipos de molculas diferentes, son familias de molculas,
y ms de una treintena de genes codifican las cadenas polipeptdicas que forman las molculas de los colgenos de
vertebrados. De igual modo, el nmero de miembros
de las familias de los proteoglicanos y de las glicoprotenas
no colagenosas se cifran en varias decenas. Adems, la
composicin de la matriz extracelular, supeditada a la funcin tisular, puede variar de una forma drstica de un tejido a otro y la especificidad funcional se puede incrementar con la microheterogeneidad estructural detectada
en algn componente.
Las propiedades de la matriz extracelular dependen de
las molculas que la forman, del porcentaje relativo de cada
una de ellas y de las interacciones que se establezcan
entre los diferentes componentes. En general, se pueden
distinguir dos tipos principales de matrices extracelulares. La ms ubicua es la matriz intersticial o estroma,
donde las clulas estn embebidas y cuyos componentes
mayoritarios son los colgenos que forman fibras, la
glicoprotena fibronectina y proteoglicanos del tipo condroitn y dermatn sulfato. Los basamentos membranosos, que forman lminas sobre las que se sustentan las clulas, constituyen una matriz acelular que funciona como
barrera de permeabilidad selectiva. Estn compuestos principalmente por colgeno de tipo IV, la glicoprotena laminina y proteoglicanos del tipo heparn sulfato. Los basamentos membranosos se localizan separando clulas de
la matriz intersticial, como soporte para las clulas de epitelio o de endotelio, o rodeando haces de clulas musculares, adipocitos o clulas nerviosas.

120

EL. COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y PLASTICIDAD TISULAR?

LA SUPERFAMILIA DE LOS COLGENOS

SUPERFAMILIA DE LOS COLGENOS

Los colgenos son las protenas ms abundantes en los

mamferos, y llegan a constituir hasta una tercera parte
del contenido proteico de un animal. En el cuerpo humano son el principal constituyente de muchos tejidos,
como la piel (74 %), los tendones y ligamentos (90 %),
la crnea (64 %), el cartlago (50 %), el hueso cortical
(23 %), la aorta (12-14 %), el pulmn (10 %) y el hgado (4 %). Son los principales elementos estructurales de
la matriz extracelular, proporcionando la ronna y dotando de fuerza y flexibilidad a los tejidos. Tambin estn
relacionados con otros procesos: transmisin de fuerzas
(tendones), lubricacin (cartlago), transmisin de luz
(cristalino) o generacin de barreras (filtracin o separacin de tipos celulares). El tipo de colgeno presente en
una matriz extracelular condiciona sus propiedades fsicas
y biomecnicas. Los primeros colgenos conocidos, mayoritarios en los tejidos, forman fibras; por ello, el trmino colgeno ha sido sinnimo de protena fibrosa. Este
es el caso del colgeno de tipo I, que constituye el 90 %
del colgeno corporal. Su estructura, una triple hlice rgida que se asocia formando fibras que pueden ser visualizadas por microscopa electrnica, ha sido durante aos
el modelo de esta molcula. Los tejidos que requieren soportar fuerzas mecnicas, como la piel, el tendn y el hueso, son ricos en colgenos fibrilares y colgenos asociados
a fibras. El colgeno de tipo I, que proporciona elasticidad a la piel, es tambin crucial para la interaccin con los
cristales de hidroxiapatito en la formacin de la matriz
sea. Sin embargo, las propiedades lubricantes del cartlago se deben a las fibras de colgeno de tipo II, que forman un soporte bsico al cual se anclan los proteoglicanos. Resulta interesante sealar que la identificacin de
otros colgenos ha permitido concluir que la formacin de
fibras es una caracterstica de un nmero limitado de ellos.
As, las redes de colgeno de tipo IV proporcionan estabilidad mecnica a los basamentos membranosos.

COLGENOS

TIPO

COMPOSICIN
[01,(1)1^,(1)

FIBRILARES

ASOCIADOS
A FIBRAS
(FACITs)

FORMAN REDES
Y ESTRUCTURAS
MICROFIBRI LARES

XI

[a,(V)]2a2(V)
cx,(V)a2(V)a,(V)
a,(Xi)a,(Xi)u s (Xi)

ix
XII
xiv
xvi
xix
xx

a,(ix)a 2 (ix)a,(ix)
[a^xii)],
[a,(Xiv)],
[a,(xvi)]3
[a,(Xix)]s
[a,(xx)]s

IV
VI
Vil
VIII

[a ,(IV)] 2 a2(iv>
a, (Vi)a 2(Vi)a3(vi)

MULTIPLEXINAS

XV
XVIII

ASOCIADOS A
MEMBRANA
(MACITs)

XIII
XVII

,(VH): 3
ra
[a
,\ V I I I j

[a 1 \ V I I I ; |2a2(VMi)
[a ,(X)]3
tOl,(XV)]3

[a,(xvni)]s

Fig. 3.- La superfamilia de los colgenos. En el esquema se recogen

los distintos tipos de colgenos agrupados segn las estructuras macromoleculares que forman. Se indica la composicin en cadenas
polipeptdicas de las formas mayoritarias de cada uno de los colgenos.

regiones son resistentes a la degradacin por proteasas comunes y slo son sensibles a colagenasas especficas. La
composicin de aminocidos del colgeno, tan diferente
de las protenas globulares, es reflejo de la repeticin del
triplete Gly-X-Y, requerimiento imprescindible para la
formacin de la triple hlice. As, en un colgeno que forEstructura y caractersticas
ma una triple hlice continua, una tercera parte de los reLos colgenos son molculas, homo y heterotrimricas, siduos son glicocolas. Es una molcula rica en prolina e hicompuestas por tres cadenas polipeptdicas denominadas droxiprohna (20 %), contiene aminocidos hidroxilados
(hidroxiprolina y hidroxilisina) y, al igual que otras procadenas a. El trmino genrico colgeno engloba a una
superfamilia de protenas que, en vertebrados, est cons- tenas que se secretan, se glicosila en la clula antes de su
tituida por una veintena de molculas diferentes o ms secrecin al espacio extracelular. La estabilidad de esta esde una treintena de cadenas polipeptdicas genticamen- tructura depende de la localizacin de los residuos en el
te distintas (figura 3). Cada una de las cadenas a que for- triplete, siendo crtica la posicin de la glicocola como
man la molcula de colgeno se encuentran formando primer aminocido del mismo. Para que las tres cadenas a
una hlice levgira. Tres cadenas a se asocian entre s for- se aproximen lo suficiente para formar la triple hlice, en
mando una superestructura bsica consistente en una tri- su interior slo puede acomodarse el aminocido ms peple hlice dextrgira, regular y rgida: la triple hlice de co- queo, la glicocola, quedando las cadenas laterales de los
aminocidos de las posiciones X e Y del triplete localilgeno (figura 4).
La secuencia de aminocidos de las cadenas a es singu- zadas hacia el exterior (figura 4). Las mutaciones que
lar, ya que la caracterstica comn de las regiones en tri- producen cambios de la glicocola por otro aminocido
ple hlice, conocidas como dominios colagenosos (COL), conducen a la formacin de colgenos no funcionales e
es la repeticin del triplete glicocola-X-Y (figura 4). Estas inestables, que son degradados intracelularmente o que
121

M.a ANTONIA LIZARBE IRACHETA

se asocian de modo incorrecto en la matriz. Algunos aminocidos ocupan preferentemente la posicin X o la Y; la

prolina (Pro) se encuentra en la posicin X, mientras que
la hidroxiprolina (Hyp) e hidroxilisina (Hyl) ocupan la
posicin Y.
En los colgenos que no forman fibras, la estructura en
triple hlice queda interrumpida por las denominadas regiones no colagenosas (NC), que pueden variar desde dominios globulares extensos hasta pequeas regiones donde la secuencia del triplete no se repite o se altera. Estas
zonas son sensibles al ataque proteoltico pero confieren
flexibilidad a la molcula de colgeno. Por ello, como colgeno se define a aquellas macromolculas estructurales
de la matriz extracelular que incluyen en su estructura
uno o varios dominios que se encuentran en conformacin
de triple hlice. As, en esta familia se incluye un amplio
conjunto de molculas de la matriz extracelular que pueden no tener una triple hlice continua y presentan dominios globulares no colagenosos, de longitud y localizacin variable a lo largo de la molcula. Para homogeneizar
la nomenclatura, a los diferentes tipos de colgeno se les
ha asignado un nmero romano correlativo segn se han

[NCLEO
Genes de '

TRANS KIITIN

linRNA

colgeno

niRNA

RETCULO ENDOPLSMICO

1- Sntesis v entrada al lumen del

KI-: rugoso
2 - l-limiiKicin del pplido seal (dMiwi

?.- 1 lidroxilacin de prolma \ Iisina

Prolil y lisil- htln.\lasas
#

* (4)

4.- (iicosilacin de hidroxilisiiui

Adicin de ohgosacndos

Galactosa
Glucosa
N-glicusilo

Galactosil y glucosil transferasas ,

Otras })|COKdasas

5.- Alineacin de cadenas y

Tomiacion de puentes disulfuro
Pnitcna ti sulfuro isomerasa

<>.- l-'ormacin de la triple hlice

APARATO DE GOLCI
7.- IjiipaqueLinnenlo \ exocosis

CADENA a

- Gly - x

Gly - Pro Secuencia

- Gly - Pro - -"' i - G l y - L e u

- G l y - Pro -

'i-''

ESPACIO

Estructura

TRIPLE HLICE DE COLGENO

PR(M:OI.<;KNO

Fig. 5.- Etapas intracelulares de la biosntesis de procolgeno. La

biosntesis de cadenas a y el procesamiento ntracelular de las mismas, hasta formar la molcula de procolgeno, transcurren en diferentes compartimentos subcelulares. La mayora de las modificaciones, desde las reacciones de hidroxilacin y glicosilacin hasta la
formacin del procolgeno, se producen en el lumen de retculo endoplsmico. En el aparato de Golgi se empaguetan dichas molculas y se secretan al espacio extracelular. Las caractersticas de los sistemas enzimticos gue participan en el procesamiento ntracelular
se recogen en la tabla I.

Seccin transversal

ido descubriendo. Las cadenas a se nombran con un subndice, indicndose entre parntesis el tipo de colgeno.
De este modo, el colgeno de tipo I, que est compuesto
por dos cadenas iguales y una distinta, se reconoce como
[a, (I)], a, (I) (figura 3). Con independencia de cul sea
el tipo de colgeno, las caractersticas de estas molculas
emanan de las de su precursor biosinttico, la molcula de
procolgeno (figura 4).

PROCOLGENO: precursor biosinttico

Propptido
N-termlnal
(139 aa)

EXTRACELULAR

Hlice de colgeno (levgira)

Propptido
C-termnal
(330 aa)

Fig. 4.- Caractersticas de la molcula de colgeno. La secuencia de

las cadenas a de la molcula de colgeno se caracteriza por la repeticin del triplete Gly-X-Y. Tres hlices levgiras de cadenas a forman la triple hlice de colgeno de 300 nm de longitud, estructura
continua y rgida, salvo en los extremos (telopptidos). En la seccin
transversal de la triple hlice se muestra la localizacin interior de los
residuos de glicocola de dos tripletes consecutivos. En la molcula
precursora, el procolgeno, se distinguen los dos dominios no colagenosos de los extremos amino y carboxilo terminal.

Biosntesis de colgeno
Despus del proceso de transcripcin de los genes y del
procesamiento del RNA mensajero, se sintetizan las cadenas
polipeptdicas, que se modifican, originndose el procolgeno. Una vez secretado al espacio extracelular, y en funcin del tipo de colgeno considerado, el procolgeno
puede remodelarse. El proceso culmina con el ensambla-

122

EL COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y PLASTICIDAD TISULAR?

modificacin y sistemas enzimticos

sustratos y requerimientos

etapas intracelulares
eliminacin del pptido seal
seal peptidasa

Cadenas pre- proa.

hidroxilacion del carbono 4 de prolina

prolil 4-hidroxilasa

Prolina en posicin Y (Gly-X-Pro). Requiere hierro, 2-cetoglutarato, 0 ; y

cido ascrbico. Inhibidores: agentes quelantes de hierro, anlogos del 2-cetoglutarato, antibiticos a-lactmicos, Zn2*, poli-L-Pro y anlogos de prolina.

hidroxlacin del carbono 3 de prolina

proli! 3-hidroxilasa

Prolina en posicin X (Gly-Pro-4Hyp). Requiere hierro, 2-cetoglutarato, 0

y acido ascrbico.

hidroxacion de lisina
lisil hidroxilasa

Usina en posicin Y (Gly-X-Lys). Requiere hierro, 2-cetoglutarato, 0 y acido

ascrbico.

0-glicosilacin de hidroxilisinas
hidroxilisil-galactosil transferasa

UDP-galactosa e hidroxilisina. Requiere cationes divalentes Inhibicin por

varios cationes divalentes y por UDP.

O-glicosilacin de galactosil-hidroxilisina
galactosil-hidroxilisil-glucosil transferasa

UDP-glucosa/galactosil-hidroxilisina. Requiere cationes divalentes. Inhibicin

por vanos cationes divalentes y por UDP.

N-glicosilacion
oligosacaridil transferasa

-Asn-X-Ser(Thr)-

formacin de enlaces disulfuro

protena disulfuro isomerasa

Cadenas polipeptdicas recin biosintetizadas.

interconversin cis/trans dei enlace

prolil peptidilo cis/trans somerasa

Cadenas polipeptdicas recin biosintetizadas. Inhibicin por ciclosponna A.

asociacin de las tres cadenas.

No enzimtico; participan caperonas.

etapas extracelulares
eliminacin del propptido de la regin amino-terminal
procolgeno N-peptidasa

Una isoenzima acta sobre procolgenos de tipo 1 y II y otra sobre el de

tipo III. Requieren cationes divalentes (Ca!+). Inhibicin por pptidos sintticos
y agentes quelantes de cationes.

eliminacin del propptido de la regin carboxilo-terminal

procolgeno C-peptidasa

Procolgenos de tipo 1, II y III. Similar a procolageno N-peptidasa.

conversin de usinas e hidroxilisinas en aldehidos

lisil oxidasa

Usinas e hidroxilisinas de los telopptidos. Requiere cobre. Inhibidores:

penicilamina, [3-aminopropionithlo y agentes quelantes del cobre.

je y estabilizacin, propio de cada tipo de colgeno, que

proporciona la estructura macromolecular estable y adecuada a la ("uncin que realiza en los tejidos. Un esquema
de la fase intracelular de la biosntesis de colgeno se recoge en la figura 5. En el proceso de biosntesis del colgeno
participan al menos una decena de sistemas enzimticos
(tabla I).
La traduccin de los RNAs mensajeros se realiza por ribosomas asociados al retculo endoplsmico. El pptido seal permite la transferencia de la cadena a al lumen del retculo endoplsmico. Estas secuencias seal son reconocidas
y cortadas por la seal-peptidasa, enzima de la regin luminal del retculo. Las cadenas proa contienen extensiones adicionales en sus extremos, regiones denominadas
propptidos (figuras 4 y 5).
La hidroxacion de residuos de prolina y de Usina, modificacin poco frecuente en otras protenas, se realiza por
tres sistemas enzimticos; dos actan sobre residuos de
prolina (prolil 4-hidroxilasa y prolil 3-hidroxilasa), y el tercero, sobre residuos de lisina (lisil hidroxilasa). Estas enzimas actan sobre residuos que ocupan una posicin determinada en el triplete y cuando la cadena polipeptdica
no est formando triple hlice, por lo que la hidroxilacin debe completarse antes de la formacin de dicha es123

tructura. Los mecanismos de la reaccin son similares para

las tres hidroxilasas, y su actuacin requiere Fe"*, 2-cetoglutarato, oxgeno molecular y cido ascrbico (vitamina C).
Los residuos de 4-hidroxiprolina son necesarios para el
correcto ensamblaje de la molcula de procolgeno y para
la estabilizacin de la triple hlice, ya que los grupos hidroxilo de la hidroxiprolina forman enlaces de hidrgeno
entre las cadenas a. La importancia de estos residuos hace
que la prolil 4-hidroxilasa sea uno de los blancos potenciales
para la modulacin farmacolgica o el control de procesos
fibrticos caracterizados por una produccin excesiva de colgeno. Condiciones que impiden la hidroxacion de prolina (deficiencias en oxgeno, hierro o vitamina C) inhiben
la formacin de la triple hlice. En estados caracterizados
por una fragilidad de la piel y de los vasos sanguneos, asociados a deficiencias en vitamina C, las cadenas no hidroxiladas se degradan en el interior de la clula.
La hidroxacion de lisina es crtica para la estabilizacin de estructuras macromoleculares, ya que los residuos
de hidroxilisina participan en la formacin de enlaces de
entrecruzamiento intra e intermoleculares. La deficiencia
en lisil hidroxilasa impide que se formen los enlaces de
entrecruzamiento, con la consecuente susceptibilidad a la
degradacin y debilidad mecnica de los tejidos.

M.11 ANTONIA LIZARBE IRACHETA

Otra de las etapas implicadas en la biosntesis de co- lentes, como estructura supramolecular. En l se encuenlgeno es la glicosilacin de las cadenas de procolgeno. Los tran los inicialmente descritos de tipo intersticial (tipos I,
hidratos de carbono, principalmente galactosa y glucosil- II y III) y los de tipo V y XI. El colgeno de tipo I es el
galactosa, se unen a travs de enlaces O-glicosdicos a hi- ms abundante, y representa el principal componente fidroxilisinas situadas en dominios que formarn parte de brilar en muchos tejidos. El colgeno de tipo III se enla triple hlice. La reaccin est catalizada por dos enzimas cuentra en casi todos los tejidos que contienen colgeno
(tmnsfemsas de retculo endopldsmico) que requieren catio- de tipo I pero en cantidades muy inferiores. Sus niveles son
nes divalentes. Al igual que las hidroxilasas, estas transfe- elevados durante el desarrollo fetal si bien disminuyen
rasas actan sobre la cadena polipeptdica no integrada progresivamente con la edad. El colgeno de tipo II es el
en la triple hlice. La extensin de la glicosilacin es muy principal colgeno de cartlago. Los colgenos V y XI, por
variable entre los diferentes tipos de colgeno e, incluso, su bajo porcentaje en relacin al contenido total de colgeno
dentro de un mismo tipo; cambia segn el tejido y tam- en estos tejidos, son minoritarios. stos retienen parte de la
bin con la edad. Se ha observado una relacin inversa extensin amino terminal del precursor y participaran en
entre el contenido en hidratos de carbono y el dimetro el control del dimetro de la fibra de colgeno.
de la fibra de colgeno, por lo que uno de los papeles asigLa estructura madura de los colgenos fibrilares connados a la glicosilacin es participar en la fibrillognesis. siste en un solo dominio colagenoso, una triple hlice
Por otro lado, la glicosilacin de ciertos residuos posibi- continua de 300 nm (aproximadamente 1 000 aminocilita la interaccin con otros componentes de la matriz ex- dos), con unas cortas regiones en los extremos que no
tracelular.
adoptan esta estructura, los telopptidos (figura 6). Las
Tras la seleccin de las cadenas, se inicia la alineacin y triples hlices de las molculas maduras de colgeno agreasociacin no covalente de las tres cadenas proa a travs
de los extremos carboxilo-terminales. Se ha postulado la
PROCOLGENO DE TIPO I
existencia de un sitio de nucleacin, una regin con 3-10
tripletes -Gly-Pro-Hyp-, a partir de la cual la propagacin
de la formacin de la triple hlice queda ya slo condicionada a la secuencia de aminocidos de las cadenas polipeptdicas. La asociacin de cadenas se estabiliza con la
formacin de puentes disulfuro, etapa catalizada por la enPROCOLGENO PROTEINASAS
a

zima disulfiiro isomerasa, participando tambin la prolil-pep-

tidil cisltrans isomerasa, que cambia la configuracin de

enlaces de prolina.
La secrecin de procolgeno se produce a travs del aparato de Golgi. Se sabe que alteraciones en la hidroxilacin
de prolina, debidas a una baja disponibilidad de cofactores (Fe"*, O,), estn asociadas a un procesamiento incorrecto
del procolgeno, lo que provoca una disminucin en su
velocidad de secrecin.
Todas estas reacciones intracelulares modifican, en mayor o menor grado, las cadenas proa de los diferentes tipos de colgeno. Sin embargo, el procesamiento extracelular del procolgeno es distinto en funcin del tipo de
colgeno de que se trate y de la estructura supramolecular que deba formar en un tejido determinado.

o
Carboxiproteinasa

Aminoproteinasa
OH

OH

>

I
J

300 nm
Enlaces de entrecruzamlento
LISILOXIDASA

Telopptldo

Triple hlice

Tipos de colgeno
Micron brilla

Colgenos fibrilares

Los colgenos fibrilares pierden en el espacio extracelular

las regiones N- y C-terminales de las molculas de pro- Fig. 6.- Formacin de fibras y redes de colgeno en el espacio extracelular. Procesamiento del colgeno de tipo I y formacin de ficolgeno, quedando la triple hlice preparada para la for- bras. Las procolgeno proteinasas actan sobre el procoigeno, que
macin de fibras (figura 6). Dos metaloproteinasas neu- pierde los dominios no colagenosos de los extremos. La triple hlitras, conocidas como procolgeno proteinasas, que requieren ce resultante agrega lateralmente formando microfibrillas; residuos
calcio y slo actan sobre molculas en triple hlice, con- de lisina e hidroxilisina son transformados por la lisil oxidasa en los
correspondientes aldehidos, formndose enlaces de entrecruzavierten el procolgeno en colgeno.
miento covalentes. Se recuadra la posicin de las usinas de los teloEn este grupo homogneo se incluyen los colgenos que pptidos y de las hidroxilisinas de la triple hlice que participan en
la formacin de este tipo de enlaces entre dos cadenas a.
forman fibras resistentes, estabilizadas por enlaces cova124

EL COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y PLASTICIDAD TISULAR?

gan de forma espontnea en el espacio extracelular por

interacciones inicas e hibrofbicas. La secuencia de aminocidos determina un alineamiento de forma paralela y
desplazada, ensamblndose los monmeros cabeza-cola,
formando las fibrillas de colgeno. Sin embargo, estas interacciones iniciales no covalentes, que se establecen entre las molculas de colgeno que forman la fibrilla, no
proporcionan resistencia mecnica a estas estructuras. Para
responder a las demandas estructurales para las que han sido
diseadas (fuerza tensil y estabilidad mecnica), se requiere un proceso adicional de estabilizacin por formacin de enlaces covalentes de entrecruzamiento. Los residuos implicados en la formacin de estos enlaces
estabilizadores son Usinas e hidroxilisinas localizadas en
los telopptidos o en regiones de la triple hlice relajadas
(tripletes que contienen poca prolina) (figura 6). Un requerimiento previo para la formacin de estos enlaces es
la actuacin de la lisil oxidasa, enzima que cataliza la desaminacin oxidativa de cadenas de lisina e hidroxilisina,
convirtindolas en los correspondientes aldehidos (figura 7).
Posteriormente se producen reacciones qumicas de entrecruzamiento, pero sin la participacin de sistemas enzimticos, complicndose cada vez ms este tipo de estabilizacin en el que pueden participar otros aminocidos
(figura 7). Esto explicara las modificaciones en las propiedades de la piel observadas con el envejecimiento.
La composicin de la fibra es uno de los factores de los
que depende el dimetro de la misma. Las fibras de colgeno pueden estar formadas por uno o varios tipos de colgeno. En cartlago se han detectado fibras con un ncleo
de colgeno de tipo XI revestido con colgeno de tipo II.
Tambin se ha descrito la posible coexistencia de colgeno de tipo I, tipo III y tipo V en la misma fibra. Uno de
los colgenos minoritarios fibrilares, el tipo V, genera un
ncleo inicial sobre el que copolimerizan los colgenos
de tipo I y tipo III (figura 8).
Colgenos no fibrilares

En el resto de los colgenos (tipos IV, VI-X y XII-XIX)

se detecta una gran heterogeneidad en cuanto a su estructura, localizacin tisular, organizacin supramolecular y funcin. En general, la repeticin de los tripletes
queda interrumpida en una o varias localizaciones que
pueden ser ms o menos extensas. As, estas molculas no
estn constituidas por una triple hlice continua, sino que
contienen dominios globulares en los extremos y tambin
separando regiones en triple hlice. Adems, el procesamiento de la molcula precursora, prdida de las extensiones amino y carboxilo terminales, puede no producirse, siendo en estos casos el propio procolgeno la molcula
con la que se inicia el ensamblaje molecular.
Colgenos asociados a fibras

Son molculas en las que las regiones en triple hlice se

alternan o interrumpen con regiones no colagenosas de lon-

Hyl
OH
H-N
H-C(CH 2 ) 2 -CH-CH 2 -NH 3
H-C
O=C

Lisil
oxidasa
H-N
OH
I
I
H-C-(CH2)2-CH-C
O=C

H3N-CH2-CH2-(CH2)2-C-H
C=0
- O., Cu :-

.
N-H
CK
|
^CCHj(CH 2 ) 2 -C-H
H
C=O

Aldehidos

Espontneo?

N
OH H
I
I
I
I
C
H-C(CH
2 ) 2 -CH-C=C(CH 2 ) 2 -C-H
O=C
^.C^
C=O
|
OH

Aldehido de
hidroxilisina

Fig. 7 . - Formacin de enlaces de entrecruzamiento. Los residuos de

usina (Lys) o hidroxilisina (Hyl) se convierten en los correspondientes
aldehidos por accin de la lisil oxidasa. Estos grupos pueden reaccionar
para formar enlaces covalentes. La reaccin entre dos aldehidos de lisina se muestra en la parte superior de la figura. En la parte inferior
se esquematizan algunas de las posibles combinaciones entre residuos
de Lys, Hyl y los correspondientes aldehidos. Los productos de condensacin que se obtienen en estas reacciones pueden ser complejos,
ya que pueden participar dos o ms aminocidos, rindiendo productos de condensacin bi, tri y tetrafuncionales.

gitud variable, manteniendo todas ellas una gran extensin

amino terminal que les impide formar fibras. Sin embargo, los diferentes dominios funcionales permiten a estos
colgenos interaccionar con las fibras, controlando su dimetro, y proyectarse hacia el exterior de las mismas, donde se expone un dominio que posibilita la interaccin con
otros componentes de la matriz (figura 8). A este grupo
de colgenos, de tipo IX, XII, XIV y XX, este ltimo recientemente descrito, se les conoce por las siglas FACIT

125

(Fibril-Associated Collagens with Interrupted Triple hlices).

M.a ANTONIA LIZARBE IRACHETA

GAG
DECORINA

TIPO XI

TIPO II

GAG

TIPO IX
COL2

NC3 1

IX

NC2

"

NC1

( GAG

NC4

TIPO I Y III

TIPO XIV
DECORINA
GAG

NC3

TIPO XIV
COL1
NC1

COL2
NC2

Fig. 8 . - Fibras de colgenos intersticiales y colgenos asociados a fibras. Las fibras de colgeno del cartlago estn constituidas por molculas
de colgeno de tipo II y tipo XI revestidas de colgeno de tipo IX; en su superficie se asocian molculas de proteoglicanos, como la decorina (parte superior). En el estroma, las fibras estn formadas por un ncleo de colgeno de tipo V revestido por colgenos de tipo I y III; en
la superficie de la fibra se asocia el colgeno de tipo XIV (parte inferior).

En el colgeno de tipo IX, molcula heterotrimrica

prototipo de esta subfamilia, coexisten tres dominios colagenosos y cuatro no colagenosos. En la figura 8 se recoge
la asociacin descrita en cartlago, donde dos dominios
en triple hlice del colgeno de tipo IX interaccionan con
el colgeno de tipo II de la fibra en una asociacin lateral. Sin embargo, un tercer tramo de hlice (COL3) proyecta el dominio no colagenoso NC4 fuera de la fibra.
En la superficie de las fibras, esta molcula interacciona de
forma covalente por entrecruzamientos de Usina con el
telopptido amino terminal del colgeno de tipo II. Un aspecto curioso de este colgeno es que a la cadena OC,(IX),
en el dominio NC3, puede asociarse una molcula de glicosaminoglicano. Esta propiedad ha sido descrita tambin en una de las formas de los colgenos de tipo XII
y XIV.
Los colgenos homotrimricos de tipo XII y XIV se asocian a la superficie de las fibras de colgeno de tipo I de
una forma similar, modulando la interaccin de las fibras
con otros componentes de la matriz extracelular (figura 8).
Los colgenos de tipo XVI y XIX, que contienen cinco subdominios en triple hlice, se han clasificado con los asociados a fibras, ya que parece que contienen uno o dos
dominios comunes con el colgeno de tipo IX. El colgeno
de tipo XIX tambin se ha detectado en zonas de los basamentos membranosos y regiones vasculares. Estos datos
apuntan a que estos colgenos, junto con los de tipo XV
y XVIII, podran formar un nuevo subgrupo de colgenos
distribuidos en zonas de los basamentos membranosos.
Su papel se centrara en establecer interacciones estromabasamento membranoso y podran tener una implicacin
en procesos angiognicos y patolgicos.

Colgenos que forman redes

En este grupo se incluyen los colgenos de tipo IV, VIII

y X. El colgeno de tipo IV es el principal componente estructural de la lmina densa de los basamentos membranosos. El monmero de 395 nra es ms largo que el de los
colgenos intersticiales; el procolgeno de tipo IV no se procesa despus de la secrecin, y se asocia formando tina red o
malla tridimensional flexible. El procolgeno de tipo IV
mantiene las regiones de los propptidos y presenta
pequeas alteraciones en zonas de la triple hlice que otorgan a sta flexibilidad. Es el primer colgeno en el que se
describieron imperfecciones en los tripletes Gly-X-Y por
inclusin o delecin de aminocidos. La molcula est
constituida por tres dominios, el amino terminal o regin 7S,
la triple hlice interrumpida y el dominio NC1 en el
extremo carboxilo terminal. Las molculas se asocian formando redes o mallas tridimensionales estabilizadas covalentemente (figura 9). Las regiones amino terminales
de cuatro molculas de colgeno de tipo IV se asocian de
forma antiparalela y solapndose, generando el dominio 7S.
Adems de los puentes disulfuro, la lisil oxidasa acta
sobre residuos de este dominio 7S, por lo que la estabilizacin se produce por entrecruzamientos covalentes semejantes a los de los colgenos fibrilares. Adems, interaccionan las regiones globulares carboxilo terminales
(NC1); los puentes disulfuro que se establecen entre los
dominios NC1 de dos molculas diferentes son otros de
los enlaces que contribuyen a la estabilizacin de las redes
de colgeno.
La forma [a, (IV)], a,(IV) es la ms ubicua en los basamentos membranosos, pero hay hasta seis cadenas po-

126

EL COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y PLASTICIDAD TISULAR?

lipeptdicas diferentes que, segn se asocien, forman las distintas variantes de colgeno de tipo IV presentes en diferentes tejidos.
Los colgenos de tipo VIII y X, con casi la mitad de los
aminocidos que los intersticiales, alrededor de unos 700
residuos, son los colgenos ms cortos y forman redes hexagonales. El colgeno de tipo VIII, aunque tambin localizado en otros tejidos, es un componente estructural
bsico de la membrana de Descement, sintetizado por las
clulas del epitelio de la crnea (figura 2). En el cartlago,
adems de los colgenos de tipo II y IX, que son biosintetizados por todos los condrocitos, se ha descrito otro
colgeno, el de tipo X. Este presenta una localizacin restringida y es biosintetizado nicamente por condrocitos
hipertrficos. Las estructuras que forma este colgeno homotrimrico pueden reforzar la matriz extracelular en la
zona hipertrfica de la placa de crecimiento.
Otros colgenos

El colgeno de tipo VI, colgeno microfibrilar, forma filamentos con glbulos. Es un heterotrmero en el que una
triple hlice pequea de 105 nm queda flanqueada por
dos dominios no colagenosos que contribuyen con casi
los dos tercios a la masa de la molcula. Tiene una estructura modular multidominio con regiones homologas
a las encontradas en otras protenas. La estructura molecular bsica para la constitucin de las microfibrillas es
un tetrmero, quedando los dominios globulares expuestos hacia el exterior de las mismas (figura 10).
Los colgenos de tipo VII y XVII estn asociados con
estructuras especializadas ancladas a los basamentos membranosos. El colgeno de tipo VII, homotrmero con una
distribucin limitada (piel, mucosa oral y crvix), es el

principal componente de las fibras de anclaje (figura 10).

stas anclan los basamentos membranosos al estroma, reforzando la unin de clulas epiteliales al estroma adyacente. La triple hlice de 420-450 nm es la ms larga
descrita para los colgenos de vertebrados; presenta discontinuidades y est flanqueada por dos dominios no
colagenosos. En el extremo amino terminal de la molcula
precursora se localiza una pequea regin globular (NC2),
que participa en el ensamblaje de las molculas. Los procolgenos agregan antiparalelamente para formar un dmero, solapndose en una regin que se estabiliza por
puentes disulfuro. Tras la ruptura del dominio NC2, los
dmeros se asocian lateralmente formando una estructura empaquetada donde los extremos interaccionan, por
un lado, con la lmina densa y, por el otro, con las placas
de anclaje.
En los hemidesmosomas, estructuras especializadas de
las regiones dermo-epiteliales que afirman la dermis al
basamento membranoso, se ha localizado el colgeno de
tipo XVII asociado a la membrana celular. Este colgeno
se ha agrupado con el de tipo XIII, que tambin contiene
un dominio transmembrana, en la subfamilia de colgenos
asociados a membrana, conocidos ahora como MACITs
(Membrane-Associated Collagens with Interrupted Triple h-

lices). Los colgenos de tipo XV y XVIII de los basamentos membranosos se han clasificado en la subfamilia de
las multiplexinas (mltiple triple-helix domain and interruptions). Se caracterizan por poseer un dominio central
colagenoso interrumpido y flanqueado por grandes extensiones amino y carboxilo terminales. Al fragmento carboxilo terminal del colgeno de tipo XVIII, denominado
endostatina, se le ha asignado un papel antiangiognico e
inhibidor del crecimiento tumoral.

PROCOLGENO DE TIPO IV

7S

TRIPLE HLICE DISCONTINUA

NC1

Interacciones

NC1
TETRMERO
Estructura tipo araa

DMERO

FORMACIN DE REDES
ESTABILIZACIN:
Entrecruzamientos (Lisil oxidasa)
Puentes -S-S-

Fig. 9.- Formacin de redes de colgeno de tipo IV. La molcula de procolgeno de tipo IV, flexible y con inclusiones y deleciones en la secuencia del triplete Gly-X-Y, mantiene los dominios no colagenosos. La interaccin de molculas de procolgeno de tipo IV, que se produce a travs de las regiones 7S y NC1, conlleva la formacin de dmeros, tetrmeros y, en ltimo trmino, redes tridimensionales. stas se estabilizan por enlaces covalentes de entrecruzamiento y por puentes disulfuro.

127

M.-1 ANTONIA LI/ARBK IRACHETA

TIPO VI
Triple hlice

MICROFIBRILLA

^^^^^^
105 nm

^zn
_t 1 1 1 1 1 1 1 1 U j
^ 1 1 1 1 1 1 1 1 F"

Ct

Tetrmero

a a

/ 2

Tetrmero

ct

Nt

TIPO Vil
N rf

FIBRAS DE ANCLAJE

-^7

450 nm

Monmero

NC2

NC1 *

60 nm

Dmero

Basamento
membranoso

/^
Placa de
anclaje

Fig. 10.- Caractersticas y versatilidad en la organizacin supramacromolecular de diferentes tipos de colgeno. Tres cadenas a(VI), una de
ellas con una extensin no colagenosa de gran tamao, forman las molculas de colgeno de tipo VI; los monmeros se entrelazan formando microfibrillas en las que parte de los dominios globulares se exponen al exterior. Las molculas de colgeno de tipo Vil, ms largas
y flanqueadas por dos dominios no colagenosos (NC), agregan cabeza-cabeza formando dmeros. Los monmeros se asocian formando manojos cuyos extremos nteraccionan con los basamentos membranosos y las placas de anclaje.

Los genes de los colgenos

Los anlisis genticos han demostrado que los genes que

codifican las cadenas de colgeno se encuentran dispersos
en el genoma, y la expresin de un determinado tipo de colgeno est sometida a un riguroso control. Los genes de
las cadenas proa, y proa, del colgeno de tipo I se encuentran en los cromosomas 17 y 7, respectivamente. Los
colgenos de tipo IV y tipo VI constituyen una excepcin,
ya que, para las cadenas proa,(IV) y proa : (IV), los genes
se encuentran prximos en el cromosoma 13, y los de las
cadenas proa,(VI) y proa^VI), en el cromosoma 21. Sin
embargo, el gen codificador de la cadena proas(IV) est en
el cromosoma X, localizacin que puede relacionarse con
la mutacin que produce la enfermedad renal asociada al
cromosoma X (sndrome de Alport). Los que codifican las
cadenas proa de los colgenos fibrilares presentan bastantes similitudes; son relativamente complejos, con una estructura bsica consistente en 52 exones. De ellos, 42 codifican la regin en triple hlice de la cadena proa de
colgenos de tipo II y III, y 41 la cadena proa del colgeno de tipo I. En la secuencia de los exones se observa la combinacin y repeticin de unidades bsicas de 54 pares de
bases, que codifican seis tripletes -Gly-X-Y-, o de 45 pares
de bases, que codifican cinco tripletes.
PATOLOGAS ASOCIADAS A LA MOLCULA
DE COLGENO

Durante muchas dcadas existi el convencimiento de

que un grupo de enfermedades estaban directa o indirec128

tamente relacionadas con el colgeno. La evidencia definitiva surgi de estudios realizados sobre enfermedades
genticas v, desde entonces, se han llevado a cabo mimerosas investigaciones para descubrir la base molecular de
estos desrdenes hereditarios. La sntesis anormal del colgeno o las alteraciones en su estructura y en la interaccin con otros componentes de la matriz producen numerosas disfunciones en rganos, tales como alteraciones
en el sistema cardio-vascular (aneurismas articos y arteriales, mal funcionamiento de las vlvulas cardacas), en
el ocular (dislocacin de lentes), en el hueso (fragilidad
sea y facilidad para que se produzcan fracturas), en la
piel (cicatrizacin deficiente y distensibilidad inusual) y en
las articulaciones (hipermovilidad, artrosis). El conocimiento que actualmente se est alcanzando sobre las alteraciones genticas tiene, adems, aplicaciones en el pronstico de una enfermedad. Si el defecto molecular puede
determinarse, ser posible predecir, al menos en cierto
grado, la evolucin natural de la enfermedad y tomar precauciones o actuar para paliar sus sntomas.
Las enfermedades del colgeno comprenden un grupo
heterogneo de alteraciones con manifestaciones pleoitrpicas y herencia monognica; son conjuntos de complejidad variable. Como se recoge en la tabla II, su naturaleza puede ser hereditaria o adquirida, y una patologa
puede ser el resultado de una alteracin primaria, por
ejemplo, mutacin en un gen de colgeno, o secundaria,
si el colgeno se modifica a causa de una alteracin que no
est relacionada directamente con esta molcula.
La relacin de enfermedades hereditarias cuyo defecto
primario reside en la molcula de colgeno incluye, al me-

El. COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y PLASTICIDAD TISULAR?

1 ...

enfermedades

hereditarias

sndrome de Ehlers-Danlos

enfermedades adquiridas
deficiencias nutricionales

variantes de osteognesis imperfecta

respuesta a la inflamacin

epidermolisis bullosa

fibrosis

condrodisplasias

aterosclerosis

sndrome de cutis laxa

artrosis

sndrome de Menkes

envejecimiento prematuro

homocistinuria

neoplasia

sndrome de Marfan (?)

esclerodermia

nos, el sndrome de Ehlers-Danlos, la osteognesis imperfecta, la epiderolisis bullosa, varias condrodisplasias y

el cutis laxa. El colgeno tambin se altera, pero de forma
secundaria, en el sndrome de Menkes (deficiencia en la
absorcin de cobre) y en la homocistinuria (deficiencia
en la cistationina sintetasa). Las primarias estn causadas
normalmente por mutaciones en los genes que codifican
para el colgeno o por alteraciones en la cantidad o actividad de las enzimas encargadas de la biosntesis del mismo.
Tan slo considerando los diferentes tipos del sndrome
de Ehlers-Danlos, que se comentarn posteriormente, se
puede mostrar la diversidad de causas que pueden producir una enfermedad. Las mutaciones, en este caso,
conducen a diferentes fenotipos que afectan a la estructura
del colgeno, a su expresin, al procesamiento de los extremos, a distorsiones en el entrecruzamiento covalente
estabilizador de la fibras de colgeno, a su maduracin o
a la fibrillognesis. Adems, se puede afectar potencialmente la produccin de otras protenas no colagenosas,
como es el caso de los proteoglicanos.
Numerosas mutaciones en los genes de las cadenas a
de colgeno son responsables de diversas enfermedades
del tejido conectivo (tabla III). A la complejidad de estos
genes, con los inherentes problemas que pueden surgir en
el proceso de eliminacin de exones, se suman las consecuencias drsticas que pueden originarse, alterndose la
estructura, por la sustitucin de un residuo en una cadena de colgeno. Slo considerando el colgeno de tipo I,
se han identificado un centenar de mutaciones en los genes de las cadenas proa,(I) y proa,(I) que originan distintas patologas. La mayora de las mutaciones crticas
en los colgenos fibrilares afectan a las glicocolas de los
tripletes de las regiones en triple hlice, alterndose la formacin de la triple hlice y el proceso de secrecin del
procolgeno. Si la formacin de la triple hlice se retrasa,
las hidroxilasas y transferasas modifican ms extensamente
el dominio colagenoso, provocando una degradacin rpida del monmero secretado o bien que las molculas
anmalas sean incapaces de formar estructuras supramoleculares. En la hipocondrognesis se ha detectado una
mutacin en la cadena a del colgeno de tipo II (sustitucin G574S) que produce una disminucin de la secrecin,
un procesamiento anormal del procolgeno de tipo II y una
formacin de fibras anmala. Sin embargo, la misma mutacin (G769S), en este caso afectando a otro triplete,
129

provoca un cambio en los tipos de colgeno sintetizados

en el cartlago.
La importancia fisiopatolgica de los basamentos membranosos ha quedado patente tras la caracterizacin de
defectos genticos que afectan a las cadenas de colgeno de tipo IV. No se han descrito mutaciones causantes de
enfermedades que afecten a los genes de las cadenas del heterotrmero [ai(IV)]2aj(IV)]; estas mutaciones son letales
dada la distribucin ubicua de esta molcula. Sin embargo, las mutaciones en los genes de otras cadenas de este colgeno pueden ser las responsables de anomalas que slo
afecten a determinados rganos. En este sentido, en el
sndrome de Alport asociado al cromosoma X se altera uno
de los tipos de colgeno de tipo IV, no muy abundante,
compuesto por las cadenas oc,(IV) y cc.,(IV). En este sndrome tambin se han detectado mutaciones puntuales
en el gen de la cadena oc,(IV) que producen la consiguiente
disfuncin de los basamentos membranosos de la lmina
basal glomerular. Tres mutaciones afectan a glicocolas de
los tripletes de dominios en triple hlice (G325R, G521C
y Gl 143D) y otras dos alteran la regin carboxilo terminal (W1536S y C1564S). Aunque cada una de ellas est
asociada a una manifestacin clnica diferente, a nivel molecular, las interacciones necesarias para el ensamblaje de
los basamentos membranos se modifican. En la leiomiomatosis difusa se han descrito mutaciones en los genes de
las cadenas oc(, (IV) y a s (IV).
La composicin de la fibra es uno de los factores implicados en el control del dimetro de la misma. La copolimerizacin del colgeno de tipo XI (minoritario fiTabla III. Enfermedades hereditarias humanas causadas
por mutacin en los genes de colgeno
Sndrome de Ehlers-Danlos
tipo Vil

COL1A1, COLIA2

tipo tV

COL3A1

tipo II

COL5A1

Osteognesis imperfecta

COL1A1, COL1A2

Condrodisplasias
acondrognesis II

COL2A1

hipocondrognesis

COL2A;

displasia espondiloepifisiana congnita

C0L2A1

displasia de Kniest

COL2A1

sndrome de Stickler

COL2A 1.COL11A1 COL 11A2

condrodisplasta de Schmid tipo metafisiario COL10A1

displasia espondilometafisiario

COL10Al

sndrome de Marshal

COL 11A 1

Sndrome de Alport
autosmico recesivo

COL4A3, COL4A4

ligado al cromosoma X

COL4A5

con leiomiomatosis

COL4A5, COL4A6

Epidermolisis bullosa
formas distrficas

COL7A1

juncional

COL17A1

atrfica benigna

COL17A1

.'1 ANTONIA LIZARBE IRACHETA

glomrulo renal y del pulmn, se caracteriza por la produccin de anticuerpos frente al dominio NC1 de la cadena a,(IV). Tambin hay evidencia experimental de que
el colgeno de tipo II desempea un papel crtico como
autoantgeno en la artritis reumatoide; el colgeno de
tipo 1, en la esclerodemia, y el colgeno de tipo Vil, en la
epidermolisis hullosa adquirida.
Fig. 1 1 . - Degradacin de fibras de colgeno en tumores de adenocarcinoma de colon. En muchos tumores la matriz extracelular aparece alterada. Por microscopa electrnica se detectan las fibras de
los colgenos intersticiales que, en este tumor, se visualizan como inmaduras, sin formar o degradadas (A), cuando se las comparan con el
aspecto que presentan en el tejido control (B).

Sndrome de Ehlers-Danlos
Antecedentes

La primera descripcin de un individuo que padeca

el sndrome de Ehlers-Danlos (EDS) se debe a J. van
Meek'ren (1611-1666), mdico de Amsterdam, que
brilar) con colgeno de tipo II controla el dimetro de las en 1657 describe a un joven espaol de las islas Canarias,
fibras de colgeno en el cartlago (figura 8). Los estudios de 23 aos, que tiene capacidad para estirar su piel. El miscon el colgeno de tipo XI permitieron describir la primera mo caso se recoge en 1668, acompaado de un grabado
enfermedad gentica humana causada por una mutacin en de observaciones mdico-quirrgicas, donde se muestra la
un gen de un colgeno fibrilar minoritario (sustitucin de gran elasticidad de la piel del pecho del paciente.
glicocola por arginina), que causa el sndrome de Stickler.
Actualmente esta enfermedad se diagnostica a travs de
Tambin se ha apuntado a este colgeno como una de las mtodos clnicos, bioqumicos, morfolgicos y funcionapotenciales molculas alteradas en la osteoartritis. Muta- les. Sin embargo, de forma retrospectiva, y con valor diciones en el gen de colgeno de tipo X, que forma redes dctico, se han relatado ancdotas y descripciones pintoque refuerzan la matriz extracelular en la zona hipertrfi- rescas de personas que se consideraban como curiosidades
ca de la placa de crecimiento, causan la condrodisplasia de por sus inusuales caractersticas fsicas y que se dedicaban
Schmid. Recientemente se han descrito mutaciones en
a realizar giras o trabajaban en circos mostrando sus haotro colgeno minoritario, el de tipo XVII, que produ- bilidades. As, la primera documentacin fotogrfica de una
cen un tipo de epidermolisis hullosa.
persona que padeca EDS data de 1880; la fotografa se haAdems de toda la gama de enfermedades genticas he- ba incorporado como mtodo de documentacin clnireditarias, el espectro se ampla al incluir las patologas ca en 1850. Charles Eisenmann, fotgrafo de retratos insadquiridas, aspectos oncolgicos y la implicacin del co- tantneos, inmortaliz a Flix Wehrle, conocido como el
lgeno en respuestas inmunolgicas (tabla II). Algunas de hombre elstico, que tena una gran capacidad para
estas enfermedades estn relacionadas con disfunciones estirar su piel a una distancia prodigiosa para posterioren el complejo proceso de biosntesis del colgeno. Defi- mente retornar a su posicin. Adems, dada la gran mociencias en hierro o vitamina C, condiciones que impi- vilidad de sus dedos, poda hacerlos girar hasta tocar la
parte anterior y posterior de la mueca. Al parecer, su
den la hidroxilacin de prolina, bloquean la formacin
de la triple hlice, degradndose las cadenas no hidroxi- carrera se ensombreci por las hazaas ms espectaculares
ladas en el interior de la clula. Por otro lado, se ha ob- de James Morris, conocido como el hombre de goma,
servado que, con el envejecimiento, se incrementa la con- que poda estirar la piel de su garganta hasta los ojos.
tribucin de la glicosilacin no enzimtica, proceso que ha
El nombre de esta enfermedad se debe a Edvard Ehlers
relacionado al colgeno con estados asociados a hiperglu(1863-1937), un dermatlogo de Copenhague que,
cemia en la diabetes microangioptica.
en 1901, describi a un paciente de cutis laxa, y al dermaEn el desarrollo de tumores se ha observado una varia- tlogo parisino Henri-Alexandre Danlos (1844-1912),
cin en la cantidad y tipos de colgenos biosintetizados. que describi, en 1908, a otro paciente con la piel fina,
En ciertos tumores, la cantidad de colgeno se reduce con
frgil e hiperelstica. En 1955, L. Jansen sugiri que el
respecto a la del tejido control y las fibras de colgeno del
colgeno deba de estar implicado en estos defectos.
estroma tumoral aparecen distorsionadas; su aspecto coEl sndrome de Ehlers-Danlos es un grupo muy heterresponde a fibras sin formar o a fibras en proceso de rogneo de desrdenes hereditarios que afectan a la piel,
degradacin (figura 11). Por el contrario, otros tipos de tu- ligamentos, articulaciones, vasos sanguneos, rganos inmores se pueden caracterizar por un incremento en el con- ternos, etc. Todos los rganos, excepto el sistema estenido en colgeno. Los colgenos tambin desempean
queltico, son frgiles. Aunque los datos relativos a la
un papel central patognico en ciertos desrdenes auincidencia de esta patologa son muy variables, en algn
toinmunes; en una variedad de enfermedades autoinmu- caso se recogen cifras de 1/5 000 personas. A pesar de los
nes se ha observado la presencia de anticuerpos frente a di- cambios genticos heterogneos que se han descrito en
ferentes colgenos. El sndrome de Goodpasture, que esta patologa, las repercusiones en el organismo tienen
afecta particularmente a los basamentos membranosos del
un limitado repertorio de cambios morfolgicos y fun-

130

EL COLGENO, UN CEMENTO RIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y PLASTICIDAD TISULAR?

tipo y defecto primario

caractersticas clnicas

Tipo 1
deficiencias en la fibrillognesis

Piel hiperelastlca y extenslble, frgil y pulverlzable. Articulaciones hipermovibles. Ruptura de

membranas y terminacin prematura del embarazo. Deformidades msculo-esquelticas.
Complicaciones vasculares e intestinales.

Tipo II
mutaciones en genes de colgeno de tipo V

Forma menos severa. Elasticidad, extensibilidad y movilidad ligeramente aumentada, pero limitada
a piel y articulaciones de pies y manos.

Tipo III

Pocas anormalidades en piel Laxitud en articulaciones generalizada. Dislocaciones y artritis.

Tipo IV
mutaciones en el gen COL5A1
(colgeno de tipo III)

Sndrome arterial (ruptura de arterias). Piel fina y pulverizable pero no hiperelasticidad. Mnima
hipermovilidad de articulaciones, limitada a manos y pies.

Tipo V
deficiencia en lisil oxidasa

Piel hiperextensible, pero no frgil; articulaciones moderadamente hiperextensibles. Estatura baja,

hernias inguinales.

Tipo VI
deficiencia en lisil hidroxilasa

Sndrome ocular (desprendimiento de retina). Alteraciones en piel y articulaciones. La esclera es

fina, azul y frgil. Hipotona muscular. Osteopoross.

Tipo Vil
procolgeno N-proteinasa.
mutaciones en genes COL1A1 y COL1A2
(colgeno de tipo I)

Alteraciones en piel ligeras. Articulaciones muy movibles y ligamentos alterados. Luxaciones

recurrentes. Hipotonia muscular. Pequea estatura.

Tipo VIII

Moderada fragilidad y suave hiperextensbilidad de la piel. Poca hipermovilidad de articulaciones.

Enfermedad periodontal y prdida prematura de dientes.

Tipo IX
alteracin de la actividad de la lisil oxidasa

Piel laxa, pero poco elstica. Hipermovldad de articulaciones moderada. Cicatrizacin normal.

TipoX
defecto en fibronectina

Disfuncion plaquetaria debido a alteracin en fbronectina plasmtica y celular. Alteraciones en piel

y articulaciones.

dnales. En 1967 se estableci una clasificacin en tres

grupos pero, posteriormente, se increment a diez tipos
basados en una combinacin de criterios clnicos, genticos y bioqumicos; adems, en alguno de ellos ya se
han descrito subgrupos. Sin embargo, muchos pacientes
no se pueden incluir en ninguna de estas diez categoras. Los diez tipos de Ehlers-Danlos, as como algunas de
sus caractersticas, se recogen en la tabla IV. Los tipos
autosmicos dominantes se asocian a mutaciones en las
molculas de colgeno, y los tipos recesivos, a defectos
en sistemas enzimticos implicados en la biosntesis de
colgeno.
De forma general, los sntomas y alteraciones ms
comunes afectan a la piel y a las articulaciones. La piel
es blanquecina, fina, blanda y delgada, y muestra una
hiperelasticidad cutnea o hiperextensibilidad que vara segn la localizacin corporal. En algunas reas, la
piel hiperelstica parece estar poco adherida al tejido
subcutneo, se extiende fcilmente y retorna a su posicin original. Las manos, por ejemplo, pueden tener
un aspecto de guantes finos y anchos, poco adaptados
a la estructura msculo-esqueltica. La fragilidad cutnea se refleja en una cicatrizacin anormal, mostrando la piel en las reas daadas, frecuentemente
pigmentadas, un aspecto semejante al papel de cigarrillo. Algunos pacientes pueden tocarse la punta de
la nariz con la lengua. La hipermovilidad de las articulaciones parece ser el resultado de la laxitud de los
ligamentos y de los tendones de la articulacin, asociado
todo ello, posiblemente, con una hipotona muscular
que facilita las contorsiones de los dedos y miembros
131

(figura 12). Aunque las anormalidades seas son menos frecuentes, los enfermos pueden presentar pies planos, dislocaciones de las articulaciones, ocasionales o
habituales en funcin de la laxitud de las mismas, deformidad de la columna, deformidad de la pared torcica y osteoartritis. Las complicaciones gastrointestinales son escasas a pesar de las alteraciones que sufre
el tracto gastrointestinal, aunque se pueden formar
hernias inguinales y umbilicales, o perforaciones. Tambin pueden padecer alteraciones neuromusculares,
oculares y orales.

Fig. 1 2 . - Hipermovilidad de articulaciones. Una de las caractersticas detectadas en el sndrome de Ehlers-Danlos es la hipermovilidad
de las articulaciones. Se muestra la facilidad para hacer girar los dedos desde la parte posterior de la mano hacia la parte anterior del
brazo as como la alteracin de las articulaciones entre las falanges
de los dedos.

M.-1 ANTONIA LIZARBE IRACHETA

del gen COL3A1, o a mutaciones puntuales que producen un proceso anormal de eliminacin de intrones o
La severidad de la enfermedad es muy variable, des- que hacen que se reemplacen residuos de glicocola en la
de grave a benigna. En el EDS de tipo I, de tipo grave, regin de la triple hlice.
En el caso del EDS de tipo V, extremadamente raro ya
los pacientes tienen una piel hiperextensible, frgil, pulverizable y una cicatrizacin anormal. Las articulacio- que hay un nmero muy reducido de casos descrito, se
nes muestran hipermovihdad, se detectan deformacio- ha apuntado como posible defecto molecular un nivel
nes del trax y complicaciones vasculares e intestinales. bajo de la enzima lisil oxidasa en la piel y otros tejidos. Esta
deficiencia en lisil oxidasa provocara una disminucin en
La gravedad del EDS de tipo IV se debe a la posibilidad
de que se produzca la rotura de las arterias por la ex- los entrecruzamientos estabilizadores y, por lo tanto, una
trema fragilidad de las paredes de las mismas. Estos pa- disfuncin en las propiedades extensibles de las fibras de
cientes muestran poca hipermovilidad de las articula- colgeno.
ciones, usualmente limitada a los dedos. Aunque la
En el EDS de tipo VI, conocido como el tipo ocular,
hiperelasticidad de la piel es mnima o nula, sta es muy se ha detectado una marcada deficiencia en lisil hidroxifina y traslcida; a travs de ella, en el pecho, abdomen
lasa o cambios en sus propiedades cinticas, cuya actividad
y extremidades, se visualiza claramente todo el rbol ve- en cultivo de fibroblastos se reduce del 2 al 50 % de la
noso. La piel de las manos y pies tiene un aspecto en- actividad normal. Ello se traduce en deficiencias en los
vejecido (acrogeria). Sin embargo, en las personas que entrecruzamientos en los que estn implicados los resipadecen EDS del subgrupo VIII, de tipo benigno, se duos de hidroxilisina. Independientemente del tipo de
detectan pocas alteraciones en piel y articulaciones, li- alteracin o mutacin que sufra la enzima, la consemitndose la manifestacin de la enfermedad al perio- cuencia de esta deficiencia acarrea que el contenido en
donto.
cualquier tipo de colgeno sintetizado disminuya, aunEl defecto molecular bsico no se ha elucidado en to- que de forma variable en distintos tejidos. La falta de
dos los tipos de EDS establecidos, pero lo que s parece correlacin entre la actividad de la lisil hidroxilasa, el
claro es que el colgeno, y en consecuencia el tejido con- contenido en hidroxilisina y la severidad del fenotipo
juntivo, est afectado en mayor o menor grado. Adems, observada han hecho postular ciertas hiptesis. Por ejemen muchas ocasiones el defecto molecular descrito pue- plo, se podran explicar estas discrepancias si existiesen
de ser variable (como puede ser el tipo y posicin de las diferencias especficas tisulares o mltiples formas de la
mutaciones y la clase de cadena de colgeno alterado). enzima, o si la afinidad de la forma de enzima mutada
En los tipos I, II y III, asociados por la sintomatologa, por varios sustratos o por concentraciones crticas de cose ha postulado que el defecto bsico radica en la deses- factores fuera distinta.
tabilizacin de las fibras de colgenos intersticiales debido
Las primeras observaciones sobre el EDS de tipo VII pua un entrecruzamiento anormal, lo que dara cuenta de sieron en evidencia una acumulacin anmala de la molos cambios en las propiedades fsicas de la piel. En algunos
lcula de procolgeno en piel y tendones. Ello apuntaba
casos de EDS de tipo I se ha propuesto que el procesa- hacia defectos en la conversin del procolgeno en colmiento del procolgeno de tipo I est alterado, por lo geno. De hecho, la actividad de la procolgeno N-proque el proceso de fibrillognesis se realiza de forma defecteinasa se reduce por mutaciones entre un 10 y un 40 %
tuosa. En otros casos se ha detectado una reduccin o au- en EDS VIIC. Sin embargo, en EDS VIIA y VIIB no es
sencia de sntesis de la cadena proa : de colgeno de tipo I,
una deficiencia en esta actividad enzimtica, son las muque, junto a una degradacin intracelular del colgeno taciones en las cadenas proa, y proa, del colgeno de
recin formado, se traduce en una reduccin del conte- tipo I el defecto molecular bsico. Est claro que mutanido de colgeno del tejido a la mitad de lo normal. ciones en la cadena procx: originan una cadena de colRecientemente se han descrito mutaciones en el colge- geno alterada, pNa, (I), que retiene la extensin N-terno de tipo V que pueden ser responsables del EDS de minal, que, en condiciones normales, debera ser
tipo II.
eliminada. El mantenimiento de esta extensin interfiere en la fibrillognesis y en el entrecruzamiento, y provoca
El EDS de tipo IV, el de tipo arterial, se ha asociado a
deficiencias en el colgeno de tipo III. Se han descrito la formacin de fibras anormales de colgeno. Aunque
son varias las mutaciones descritas en distintas posiciones,
casos en los que el contenido de colgeno de tipo III en
aorta y piel es muy bajo; la tasa de sntesis de este col- un ejemplo clarificador lo constituye la prdida total o pargeno se puede reducir hasta un 90 %. La formacin de cial en el exn 6 de las cadenas proa, y proa,. Como pala triple hlice es anmala, las cadenas de colgeno anor- radoja, en este caso una delecin trae como consecuenmales se ensamblan lentamente y se producen numero- cia la produccin de una protena ms larga que la normal,
sas modificaciones que hacen que el colgeno, como con- pero con unas propiedades funcionales alteradas. Esta
secuencia de la inestabilidad de la triple hlice, se excrete mutacin causa la eliminacin de un segmento de enlentamente o que la molcula recin formada se degrade tre 18 y 24 aminocidos en la cadena polipeptdica,
intracelularmente. Esto puede ser debido a diferentes perdindose el sitio de reconocimiento de la procolgeno N-proteinasa y, adems, un residuo de Usina crtico para
causas, como la delecin a;enmica en uno de los alelos
Tipos y defecto molecular

132

EL COLGENO, ;UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y PLASTICIDAD TISULAR?

el entrecruzamiento intermolecular. En algunos casos en

los que la mutacin afecta de forma diferente, se pierde
el sitio de corte de la enzima, pero se preserva el residuo
de Usina; las consecuencias son las mismas, ya que el residuo de lisina queda en una posicin que no es reconocida por el sistema enzimtico implicado en la formacin de entrecruzamientos, la lisil oxidasa. Todo ello
apunta a que, en la forma mutante, la retencin de la
parte que debe eliminarse desempea un papel crtico en
la patognesis de esta enfermedad.
En el caso del EDS de tipo IX, las alteraciones bioqumicas detectadas se centran en modificaciones en la actividad de la enzima lisil oxidasa. Aunque el defecto primario se desconoce, parece que esta patologa se genera
por las anormalidades detectadas en la homeostasis del cobre, similar en algunos aspectos al sndrome de Menkes.
Sin embargo, en contraste con los casos de sndrome de
Menkes, las fibras elsticas no estn alteradas. Al reducirse
el nivel srico del cobre, cofactor de la lisil oxidasa, se reduce esta actividad enzimtica y la de otras enzimas no
relacionadas con el metabolismo del colgeno, pero que
tambin requieren cobre, como la dopamina-P-hidroxilasa. Por microscopa electrnica se ha observado que las
fibras de colgeno de la piel de los pacientes tienen un dimetro mayor y estn empaquetadas de forma ms densa
que en los controles. Tambin, en pacientes donde se
diagnostica EDS de tipo X, el defecto molecular primario no se centra en la molcula de colgeno. En este caso
se ha descrito que las alteraciones en la fibronectina plasmtica y celular podran ser las responsables de las anormales propiedades de la piel y articulaciones de estos pacientes.
Otras formas de este sndrome son los casos espordicos descritos en pacientes con retraso mental o aquellos que
tienen alterado el metabolismo de proteoglicanos, pero
que clnicamente presentan adicionalmente los sntomas
clsicos de la enfermedad de Ehlers-Danlos.
Osteognesis imperfecta
Antecedentes y caractersticas

La enfermedad debe su nombre a Lobstein y Vrolik,

quienes describieron formas letales de esta patologa a finales del siglo XVIII y principios del XIX. El estudio de algn esqueleto de momias egipcias ha permitido describir
una morfologa compatible con este sndrome. Adems,
segn los relatos de la poca, parece que Ivar Benlos (siglo XI), hijo del rey de Dinamarca, padeca la enfermedad.
Asimismo, en Inglaterra, se ha encontrado un esqueleto del
siglo XVII con alteraciones que pueden corresponder a esta
patologa.
La osteognesis imperfecta constituye otro grupo de
trastornos hereditarios del colgeno de tipo I, caracterizados
por una fragilidad sea que predispone al paciente a sufrir fracturas despus de traumas mnimos y a padecer una
deformacin esqueltica progresiva (figura 13). Aunque el

Fig. 1 3 . - Radiografa de un paciente con osteognesis imperfecta.

Una de las caractersticas de la osteognesis imperfecta es la fragilidad sea que provoca fracturas seas y la deformidad de los huesos,
como se muestra en la figura.

principal tejido afectado es el seo (huesos cortos y claros),

tambin estn alterados otros tejidos ricos en colgeno de
tipo I, como los ligamentos, tendones, fascia y dientes.
La escoliosis torcica, deformacin de la pared torcica y
de la columna vertebral, en la poblacin con osteognesis imperfecta, parece influir sobre la funcin pulmonar
y calidad de vida de los pacientes.
Tipos y defecto molecular

El defecto molecular se centra en alteraciones en la molcula de colgeno de tipo I. Se han descrito alrededor
de 50 mutaciones que afectan a los dos genes (COL1A1
y COL1A2) del colgeno de tipo I en pacientes con osteognesis imperfecta. Una de las caractersticas de esta patologa es la gran variabilidad clnica con la que se presenta. Est asociada a un amplio espectro de fenotipos
que varan desde leve a severo y letal, y que son el resultado de la heterogeneidad observada a nivel molecular.
Sin embargo, se han intentado agrupar en slo cuatro grupos o tipos, cuyas caractersticas se recogen en la tabla V.
Los fenotipos varan segn la cadena de procolgeno que
est afectada y de acuerdo con la naturaleza y la localizacin de la mutacin. En estos tipos de osteognesis imperfecta (I-VI), el defecto molecular bsico radica en las
mutaciones de los genes de las cadenas de colgeno de
tipo I. En otros dos tipos adicionales de esta enfermedad
(Vy IV), el defecto molecular no se centra en mutaciones
en los genes de colgeno. La incidencia combinada de to133

M.;1 ANTONIA LIZARBF IRACHF.TA

tipo

alteracin molecular

caractersticas clnicas

tipo 1

Alteraciones en cadenas prou del colgeno de tipo 1. El colgeno se

sintetiza a partir del alelo normal, pero la cantidad de colgeno total
est reducida a la mitad. Formacin de fibras anormal.

Leve. Fragilidad sea pero pocas deformidades y estatura normal.

Esclerticas azules. Con frecuencia, sordera presenil.

tipo II

Alteraciones en cadenas proa, (1) y proa,, (1). Reagrupamiento de

genes de colgeno. Delecin de exones, delecin de un triplete y
sustituciones de residuos de glicocola que afectan al dominio en
triple hlice. Sustituciones y pequeas delecciones en regin del
propptido C-terminal.

Perinatal letal. En el periodo perinatal es letal por la anormal

mineralizacin de la calvaria; fracturas y deformidad en huesos largos.
Esclerticas oscuras. Es la forma ms severa.

tipo III

Sustitucin de residuos de glicocola en proa, (1) y proa,, (1) y deleaones

de aminocidos [proa;(D] del dominio de triple hlice. Delecin de
4 pares de bases del gen COL1A2 que imposibilita la incorporacin
de la cadena proa2 (1) en la molcula de colgeno.

Moderadamente severa. Deformacin progresiva de los huesos con

moderada deformidad del pecho. Esclertica normal o azul.
Dentinognesis imperfecta. Crecimiento limitado, corta estatura.
Prdida de audicin. Es una de las formas con ms variabilidad.

tipo IV

Sustituciones de residuos de glicocola del dominio en triple hlice

de las dos cadenas. Delecin de un triplete en la cadena proa- (1).

Deformidad sea de leve a moderada y estatura corta, fracturas.

Esclertica normal. Dentinognesis imperfecta, prdida de audicin.

das las formas de esta enfermedad es de alrededor de una

por 10 000 personas.
El defecto molecular, las mutaciones detectadas en los
genes COL]Al y COLIA2, acarrea ciertas alteraciones en
el ensamblaje de las cadenas individuales, provocando que
la secrecin del colgeno sea un proceso lento. Ello produce una inestabilidad de la molcula y una formacin
de fibrillas defectuosa. En el hueso, aunque se incorporen
un nmero reducido de las cadenas anormales, se produce una alteracin del proceso de mineralizacin. En los
anlisis morfomtricos de fibrillas de colgeno se ha
observado que el dimetro de las fibras de colgeno de
tipo I se reduce considerablemente. De un valor medio
de 73 nm, en los controles, pasa a 57 nm y 45 nm, en la
osteognesis imperfecta de tipo I y II, respectivamente.
Las fibrillas ms finas no seran capaces de producir sitios
de nucleacin para la propagacin mineral y podran desempear un papel importante en la fragilidad sea tpica
de esta enfermedad. Los anlisis del contenido mineral y
de la densidad sea, teniendo en cuenta el rea analizada
y la edad de los pacientes, han mostrado una reduccin significativa en estos parmetros. Por tomografa computerizada, que permite determinar la densidad sea cortical
y la trabecular, se ha observado que los bebes y nios con
osteognesis imperfecta de tipo I poseen niveles bajos, en
relacin a los controles. Sin embargo, en adultos, la densidad sea cortical se eleva, lo que podra explicar el descenso en la frecuencia de fracturas en individuos con este
tipo de patologa con respecto a la etapa de niez.
La osteognesis imperfecta de tipo I presenta un fenotipo relativamente leve y herencia dominante; esto concuerda con el hecho de que, si bien slo se producen la mitad del nmero normal de las molculas, stas son
normales. Las mutaciones detectadas en el gen COL1AJ,
que dan lugar a un alelo nulo, producen la terminacin prematura de la cadena proa,. As, las repercusiones de una
mutacin que hace que no se exprese el producto gnico
son mucho menores que el efecto de los alelos negativos
dominantes. Las consecuencias ms graves de la produccin de cadenas proa, estructuralmente defectuosas (en

comparacin con la no produccin de las mismas) son en

parte un reflejo de la estequiometra del colgeno de tipo I,
dos cadenas proa, y una proa,. Si una cadena proa, es
anormal, tres de cada cuatro molculas de colgeno poseern al menos una cadena defectuosa; en cambio, si una
cadena proa, es defectuosa, slo una de cada dos molculas
de colgeno estar afectada. Ello indica que el efecto del
alelo murante est amplificado debido a la naturaleza polimrica de la molcula de colgeno.
La forma de la enfermedad ms grave es la de tipo II, que
se origina por mutaciones que producen cadenas proa, y
proa, estructuralmente anormales. Las alteraciones se localizan en residuos situados en la triple hlice, producindose
sustituciones cerca del extremo carboxilo de la cadena en
las que tin residuo de glicocola se reemplaza por otro distinto.
Estas sustituciones causan de modo invariable la forma letal, independientemente de la naturaleza del residuo sustituido. Algunos ejemplos descritos son las sustituciones en el
gen CUIJA 1 (G478S y G994D), que son debidas a transiciones, o las del gen CL1A2 (G319V), producidas por mutaciones puntuales contiguas. En los pocos casos estudiados
de osteognesis imperfecta de tipo III y IV, las mutaciones
se localizan, normalmente, en el extremo N-terminal de la
molcula y, aunque el residuo que sustituye sea relativamente pequeo, como la serina, se origina la enfermedad.
Se estn evaluando distintos tratamientos, como la implantacin de varillas intramedulares, que disminuye la
frecuencia de produccin de fracturas. Estas implantaciones se realizan con tcnicas quirrgicas que minimizan el trauma quirrgico y la desvascularizacin del
hueso. Otro tratamiento clnico experimental es la administracin de pamidronato (un bisfofonato) a nios, que
incrementa la densidad sea media y disminuye la tasa
de fracturas. Tambin se est analizando el efecto de la
hormona del crecimiento en el metabolismo del calcio.
Epidermolisis bullosa
La asociacin estable entre la epidermis y la dermis se
consigue a travs de estructuras de unin que incluyen a

134

El. COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUF. MANTIENE LA ARQUITECTURA Y PLASTICIDAD TLSULAR?

Desmosoma

2
\^
5

Filamentos intermedios
| Queratinas 5 y 14
Cadherinas

/Citoesqueleto

O Membrana
O o plasmtica
c c Lmina lcida

/\\I\A ^em'c'esmc)sc>rna

Colgeno XVII

i_

Colgeno IV

Q Lmina densa

(0 C
(0 ^

m E

Proteoglicanos
Elastina, Fibrillina

Dermis
papilar

Fibras de
anclaje

Colgeno Vil

Placa de
anclaje
Fibras de
colgeno

Colgenos intersticiales
(I, III y V)
Colgeno VI

Fig. 14.- Molculas y estructuras detectadas en los sitios de unin dermis-epidermis. Los queratmocitos bsales estn unidos a la dermis a
travs de diferentes y complicadas estructuras que, a modo de red, anclan el citoesqueleto a las placas de anclaje. En la parte derecha de
la figura se indican los diferentes tipos de colgeno que forman parte de cada una de las estructuras. Mutaciones en varias molculas, entre ellas los colgenos de tipo Vil y XVII, son responsables de diferentes tipos de epidermolisis bullosa que se caracteriza por una fragilidad
de la piel que predispone a la separacin de la dermis de la epidermis, con la consiguiente formacin de ampollas.

los hemidesmosomas, y a los filamentos y fibras de anclaje. Se forma una compleja red que interconecta el medio intracelular de los queratinocitos bsales a travs de la
membrana basal, que separa la dermis de la epidermis,
con el estroma subyacente (figura 14). Aberraciones en
estas estructuras, que pueden ser debidas a lesiones en diferentes genes, pueden producir la fragilidad de la piel a
nivel del basamento membranoso o de la dermis.
La epidermolisis bullosa, un grupo heterogneo de alteraciones cutneas, se caracteriza por la fragilidad de la piel
y la facilidad para que se formen ampollas. Frecuentemente estas alteraciones estn asociadas a otras manifestaciones extracutneas en tejidos con epitelio estratificado; entre otras, erosiones de la crnea y en el epitelio de
la trquea. La epidermolisis bullosa se ha dividido en varias categoras clnicas, que incluyen las variantes simple,
hemidesmosomal, juncional y distrfica. En cada uno de
estos casos, la zona afectada, o la regin por donde se produce la separacin dermis-epidermis, es diferente.

La gama de colgenos que se encuentra en estas localizaciones es variada: en la membrana del queratinocito
aparece el colgeno de tipo XVII, y en el basamento membranoso, el colgeno de tipo IV. Los manojos de colgeno de tipo VII, que forman las fibras de anclaje, conectan
la lmina densa del basamento membranoso con las placas de anclaje. Entrelazndose con las fibras de anclaje se
localizan fibras de colgenos intersticiales (I, III y V) y
microfibrillas de colgeno de tipo VI.
Se han descrito mutaciones en diez genes distintos que
codifican diferentes molculas implicadas en el mantenimiento de las uniones dermoepiteliales; esto puede dar
cuenta de la heterogeneidad clnica de esta enfermedad. Entre estos genes se encuentran dos que codifican para cadenas a de colgeno. Ciertas mutaciones en el gen de colgeno de tipo Vil (COL7A1) parecen ser las responsables
de los casos de epidermolisis bullosa distrfica. Los tipos de
mutaciones detectadas son muy variables, como mutaciones sin sentido, mutaciones puntuales o pequeas
135

M.a ANTONIA LIZARBE IRACHETA

inserciones o deleciones. Frecuentemente se producen sustituciones de residuos de glicocola de la regin en triple

hlice. En las variantes desmosomales y en formas no letales de la juncional se han detectado mutaciones en el
gen COL17A1 del colgeno de tipo XVII.

de edad, muy alta, con dedos, brazos y piernas largos que

presentaba otras anormalidades esquelticas y trastornos
de diversa severidad. En un diagnstico retrospectivo,
por el aspecto caracterstico de los pacientes con este sndrome, se especula que el msico italiano Nicols Paganini (1782-1840) y el presidente de Estados Unidos Abraham Lincoln (1809-1865) pudieron haber sufrido esta
Condrodisplasias
enfermedad. Segn alguna tesis, Paganini, uno de los granEn 1 878, Parrot acu el trmino acondroplasia para des virtuosos del violn, debe su incomparable virtuosismo
identificar a personas de baja estatura y proporciones cor- a coincidencias fortuitas y afortunadas de tres factores: un
porales anormales. Hasta 1990 no se elucidaron las mu- inmenso genio musical, una aptitud o instinto para la drataciones responsables ni se caracterizaron los mecanismos matizacin, y una destreza manual conferida por haber napatognicos por los que se altera el crecimiento del hueso. cido con los dedos largos y la hiperextensibilidad de las arLas condrodisplasias, de nomenclatura confusa y clasi- ticulaciones del sndrome de Marfan. Los grabados del artista
ficacin realmente compleja, son un conjunto de enfer- muestran un fsico delgado, con rasgos angulares, largas
extermidades y manos con dedos largos, delgados e hipemedades caracterizadas por alteraciones en la formacin
del esqueleto durante el crecimiento. Por ello, se produ- rextensibles. La posibilidad de que Abraham Lincoln sucen deformaciones esquelticas y prdida de la propor- friera el sndrome de Marfan se discute y debate actualcin entre la longitud del tronco y la de los brazos y pier- mente; los que apoyan esta hiptesis lo hacen considerando
nas. La severidad vara desde formas letales, incompatibles principalmente su aspecto fsico (figura 15).
con la vida, a formas tan benignas que son difciles de
Los sntomas de sndrome de Marfan pueden ser leves
detectar. Las principales alteraciones detectadas son las o graves: es un modelo variable de anormalidades que
modificaciones que se producen en los componentes del pueden afectar al sistema esqueltico (huesos y ligamencartlago de los huesos en crecimiento.
tos), al cardiovascular (corazn y vasos sanguneos), y proLas condrodisplasias son el resultado de la mutacin de vocar trastornos oculares. La sintomatologa clnica se
genes cuyos productos defectuosos no permiten que trans- puede manifestar al nacer o bien aparecer en la vida adulta.
curra de forma correcta el proceso de osificacin endo- Es una enfermedad de carcter autosmico dominante
condral, responsable de la formacin de hueso. En con- que tiene una incidencia de una de cada 10 000 personas.
diciones normales, clulas mesenquimales poco
Los individuos afectados presentan un aspecto caractersdiferenciadas se diferencian a condrocitos, las clulas del tico, debido a las anormalidades esquelticas que padecen,
cartlago. Estas clulas producen las protenas de la matriz siendo altos, delgados y con articulaciones hiperextensibles.
cartilaginosa que, posteriormente, se convertir en hueso.
Los brazos y las piernas suelen ser inusualmente largos en
Para ello, el condrocito se diferencia a un fenotipo hiper- proporcin al torso. La espina dorsal puede presentar curtrfico, el cual altera y cambia la composicin y organi- vaturas (escoliosis) y el esternn puede sobresalir o parezacin del cartlago. Esto permite la vascularizacin del cer hundido. Los dedos son muy largos, con apariencia de
cartlago y, adems, en esta remodelacin se forma el hue- patas de araa (aranodactilia), y, por lo general, la cara
so. Los colgenos de cartlago que participan en todos es- suele ser larga y estrecha. Pueden presentar un cuadro
tos cambios son los de tipo II, IX y XI (figura 8).
dental caracterizado por unas quijadas estrechas, paladar
Entre otras mutaciones, las que afectan a varios genes de alto y deformado, y el apiamiento de los dientes. Los
colgeno se han considerado como las potenciales res- defectos dentales no revisten gravedad alguna, y no dejan
ponsables de que los cambios cartlago-hueso no se pro- de ser un inconveniente meramente esttico que puede
duzcan de forma adecuada. En la tabla III se recogen los corregirse mediante ortodoncia. En algunos pacientes con
genes de colgeno en los que se han detectado mutacio- esta enfermedad se ha descrito la fragmentacin de las
nes que generan esta patologa. Algunas de stas producen
fibras elsticas de la aorta y una disminucin en el conteuna reduccin en la secrecin de colgeno de tipo II, el nido en desmosina, reflejo de una deficiencia en los enlaprincipal componente de la matriz cartilaginosa. Las mu- ces de entrecruzamiento que estabilizan la fibra elstica.
taciones en el colgeno de tipo X producen distorsiones
El principal peligro para los pacientes se produce cuanen la zona hipertrfica, ya que la sntesis de este colgeno do se ve afectado el sistema cardiovascular. Las vlvulas
est limitada a esta regin.
del corazn, grandes y blandas, son la causa de los soplos
cardacos y del murmullo del corazn. Se ha detectado
Sndrome de Marfan
tambin dilatacin de la aorta, aneurismas, diseccin de
la aorta y alteraciones en las vlvulas cardacas y de la aorUno de los ejemplos claros de patognesis gentica- ta. Los trastornos oculares afectan al 50 % de las personas
mente heterognea lo constituye el sndrome de Marfan. con este sndrome, que presentan subluxacin o dislocaEsta patologa lleva el nombre del doctor Antoine-Ber- cin del cristalino; el cristalino est descentrado como renard Marfan (1858-1942), profesor de Pediatra en Pars sultado de un defecto en el ligamento de suspensin. La
que, en 1896, describi el caso de una nia de cinco aos miopa es otro sntoma comn, independientemente de

136

EL COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y PLASTICIDAD TISULAR?

fibra elstica. La heterogeneidad clnica de esta patologa hizo que se considerasen a numerosos genes de protenas de la matriz extracelular (elastina, fibronectina,
genes de los colgenos de tipo I, II y III y de las cadenas
proa, (V) y proa, (VI), y fibrillinas) como potenciales
candidatos del defecto molecular bsico del sndrome
de Marfan.
Con los estudios y conocimientos sobre los componentes de la fibra elstica, en 1991 se asoci el sndrome
de Marfan a deficiencias en un gen del cromosoma 15. Una
gran variedad de mutaciones en el gen FBN1 seran las
responsables de la enfermedad. Dependiendo del tipo y localizacin de la mutacin, se podra explicar la distinta
gravedad que pueden revestir los sntomas. El gen FBN1
codifica para un componente estructural mayoritario de
las microfibrillas extracelulares elsticas, la fibrillina-1, un
componente esencial de la fibra elstica responsable de las
propiedades biomecnicas de rganos y tejidos, y que proporciona fuerza y elasticidad al tejido conjuntivo. Las microfibrillas pueden existir como estructuras individuales,
o bien asociadas con la elastina formando fibras elsticas.
En tejidos de personas afectadas por el sndrome de Marfan, la fibrillina escasea o es defectuosa, lo que provoca
incapacidad para tolerar fuerzas normales de tensin. El
tejido pierde su elasticidad, se alarga y no recupera su tamao natural para satisfacer las necesidades y funciones del
cuerpo. La dilatacin artica est asociada a la aparicin
de fibras elsticas fragmentadas y la acumulacin de elementos amorfos de la matriz. La alteracin de otra molcula
de la fibra elstica, la fibrillina-2, origina un fenotipo clnico diferente, solapado con los sntomas anteriores, el de
la aranodactilia congnita contractural. Se postula que la
fibrillina-2 sea la encargada de guiar la elastognesis y la fibrillina-1, a su vez, la que proporcione el soporte estructural.

Fig. 15.- Escultura de Abraham Lincoln. Considerando principalmente el aspecto fsico de Abraham Lincoln, se ha sugerido que
pudo sufrir el sndrome de Marfan. Esta enfermedad se asoci a una
disfuncin del metabolismo del colgeno pero, actualmente, el defecto molecular bsico se ha asociado a mutaciones en el gen de la
fibrillina-1, un componente de las fibras elsticas.

que el cristalino est centrado o no. Tambin la retina,

sensible a la luz, tiene tendencia al desprendimiento, y es
corriente el estrabismo y el desarrollo de glaucoma.
Defecto molecular

Hasta la dcada de los ochenta del siglo pasado, el defecto molecular del sndrome de Marfan se asociaba con
anormalidades en la molcula de colgeno, ya que ste
se extraa fcilmente de tejidos afectados. Los primeros
datos del defecto molecular de esta patologa mostraron
una insercin mutacional en la cadena proa, del colgeno
de tipo I, lo que provoca la inclusin de alrededor de 25
residuos en la regin en triple hlice (posiblemente por
duplicacin de un segmento codificado) y conduce a
una anormal estabilizacin de las fibras de colgeno por
un entrecruzamiento anmalo. Otras alteraciones en la
cadena proa, del colgeno de tipo I, como la sustitucin de la arginina 618 (que ocupa la posicin Y de un
triplete) por un glutmico, tambin se propusieron como
responsables de las alteraciones observadas. El incremento en la solubilidad del colgeno tisular se debe a
deficiencias en el entrecruzamiento qumico estable del
colgeno. Tambin se detectaron alteraciones en otros
componentes de la matriz extracelular, como los proteoglicanos y los glicosaminoglicanos. Adems, todas estas
alteraciones estaban asociadas a trastornos en los tejidos
elsticos ya que, en algunos pacientes con esta enfermedad, se observaron otros sntomas, como la fragmentacin de las fibras elsticas de la aorta y una disminucin
en el contenido en desmosina, reflejo de una deficiencia en los enlaces de entrecruzamiento que estabilizan la

Aunque la secuencia patognica responsable del colapso mecnico de las paredes vasculares de la aorta an no
se conoce bien, las modificaciones en la fibrillina-1 pueden disminuir la capacidad de la pared elstica de los vasos para soportar el estrs hemodinmico, al impedir el
ensamblaje microfibrilar. Tambin se ha propuesto que
puede existir un umbral crtico en el nmero de microfibrillas funcionales necesarias para la correcta biomecnica de los tejidos.
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